Diklofen uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Diklofen, 100 mg, tableta sa produženim oslobađanjem
INN: diklofenak
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tabletа sa produženim oslobađanjem sadrži 100 mg diklofenak
natrijuma.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 113,64 mg saharoze.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta sa produženim oslobađanjem.
Okrugle, bikonveksne filmom obložene tablete ružičaste boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Za ublažavanje bola i inflamacije različitog intenziteta koji prate
veliki broj stanja, uključujući:
- Inflamatorne i degenerativne reumatske bolesti: reumatoidni artritis,
ankilozirajući spondilitis, osteoartritis i spondiloartritis,
psorijatična artropatija, bolni sindromi kičmenog stuba, vanzglobni
reumatizam.
- Akutne mišićno-skeletne poremećaje kao što su periartritis (na primer
„smrznuto rame“), tendinitis, tenosinovitis, burzitis,
- Druga bolna stanja koja nastaju kao posljedica traume, uključujući
frakture, lumbalni bol, istegnuća, uganuća, dislokacije, ortopedske,
stomatološke i druge manje hirurške intervencije.
- Posttraumatski i postoperativni bol, upala i otok, npr. nakon
stomatološke ili ortopedske intervencije
- Bolna i/ili upalna stanja u ginekologiji, npr. primarna dismenoreja
ili adneksitis i menoragija
- Akutni giht
4.2. Doziranje i način primjene
Neželjena dejstva se mogu svesti na najmanju moguću mjeru korišćenjem
najmanje efektivne doze u najkraćem vremenskom periodu neophodnom za
kontrolu simptoma (vidjeti dio 4.4).
Tablete treba progutati cijele sa dovoljnom količinom tečnosti, poželjno
uz obroke i ne smiju se dijeliti niti žvakati.
Odrasli:
Preporučena početna dnevna doza je 100 do 150 mg. Potrebna doza može
biti primijenjena koriščenjem kombinacije različitih farmaceutskih
oblika npr. tablete i supozitorije.
Preporučena maksimalna dnevna doza diklofenaka je 150 mg.
U slučajevima kada su simptomi najizraženiji tokom noći ili ujutro,
preporučuje se uzimanje lijeka Diklofen 100 mg sa produženim
oslobađanjem u večernjim satima.
Posebne grupe pacijenata:
Stariji pacijenti:
Iako farmakokinetika diklofenaka nije klinički značajno izmijenjena kod
starijih pacijenata, nesteroidne antiinflamatorne ljekove (NSAIL) treba
sa posebnim oprezom koristiti kod ove grupe pacijenata, jer su
podložniji pojavi neželjenih reakcija. Posebno se preporučuje korišćenje
najmanje efektivne doze kod iznemoglih starijih pacijenata ili onih sa
malom tjelesnom masom (vidjeti dio 4.4). Procjenu efikasnosti terapije
treba vršiti u redovnim intervalima i prekinuti je ukoliko se ne uoči
poboljšanje ili dođe do pojave intolerancije.
Oštećenje funkcije bubrega:
Diklofenak je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega (vidjeti dio 4.3). Nisu sprovedene specifične studije
kod pacijenata sa oštećenjem bubrežne funkcije, pa nije moguće dati
odgovarajuće preporuke za podešavanje doze kod ovih pacijenata.
Preporučuje se oprez prilikom davanja diklofenaka pacijentima sa blagim
do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.3 i 4.4).
Oštećenje funkcije jetre:
Diklofenak je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije jetre (vidjeti dio 4.3). Nisu sprovedene specifične studije kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, pa nije moguće dati
odgovarajuće preporuke za prilagođavanje doze kod ovih pacijenata.
Preporučuje se oprez prilikom primjene diklofenaka pacijentima sa blagim
do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3 i 4.4).
Pacijente treba pratiti u redovnim vremenskim intervalima i prekinuti
liječenje ukoliko nema poboljšanja ili se primijeti loša podnošljivost
lijeka.
Pedijatrijska populacija:
Lijek Diklofen, 100 mg, tabletе sa produženim oslobađanjem zbog svoje
jačine, nisu prikladne za primjenu kod djece i adolescenata.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1,
- Aktivni, gastrični ili intestinalni ulkus, krvarenje ili perforacija,
- Gastrointestinalno krvarenje ili perforacija u anamnezi, povezani sa
prethodnom upotrebom NSAIL,
- Aktivni ili rekurentni peptički ulkus/krvarenje u anamnezi (dvije ili
više jasnih epizoda dokazanih ulceracija ili krvarenja),
- Posljednji trimestar trudnoće (vidjeti dio 4.6),
- Insuficijencija jetre,
- Hronična bolest bubrega 5. stepena (GFR <15 ml/min/1.73m²),
- Dijagnostikovana kongestivna srčana insuficijencija (NYHA II-IV),
ishemijska bolest srca, periferna arterijska bolest i/ili
cerebrovaskularna bolest.
- Kao i drugi NSAIL, diklofenak je takođe kontraindikovan kod pacijenata
kod kojih je nakon primjene acetilsalicilne kiseline ili drugih NSAIL,
došlo do pojave napada astme, angioedema, urtikarije ili akutnog
rinitisa (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Opšta upozorenja
Neželjena dejstva se mogu svesti na najmanju moguću mjeru korišćenjem
najmanje efektivne doze u najkraćem vremenskom periodu neophodnom za
kontrolu simptoma (vidjeti dio 4.2, kao i gastrointestinalni i
kardiovaskularni rizik u nastavku teksta).
Istovremenu upotrebu diklofenaka sa sistemskim NSAIL, uključujući
selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2, treba izbjegavati zbog odsustva
bilo kakvih dokaza koji ukazuju na prednosti sinergizma, a postojanja
potencijalnog rizika od dodatnih neželjenih dejstava.
Na osnovu elementarnih medicinskih podataka, oprez je potreban kod
starijih osoba, posebno kod iznemoglih starijih pacijenata ili onih sa
malom tjelesnom masom.
Kao i drugi NSAIL, diklofenak može da maskira znake i simptome
infekcije, zbog svojih farmakodinamskih svojstava.
Lijek Diklofen sadrži saharozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
oboljenjem intolerancije na fruktozu, glukozno-galaktoznom
malapsorpcijom ili nedostatkom saharaza-izomaltaze, ne smiju koristiti
ovaj lijek.
Upotreba diklofenaka može uticati na plodnost žena i ne preporučuje se
ženama koje pokušavaju da zatrudne. Kod žena koje imaju poteškoća sa
začećem ili koje se podvrgavaju ispitivanjima neplodnosti, treba
razmotriti obustavu primjene diklofenaka.
Gastrointestinalna dejstva:
Gastrointestinalno krvarenje (hematemeza, melena), ulceracije ili
perforacije, koje mogu biti smrtonosne, su prijavljene sa svim NSAIL,
uključujući diklofenak i mogu da nastanu u bilo koje vrijeme tokom
terapije, sa ili bez upozoravajućih simptoma ili prethodne pojave
ozbiljnih gastrointestinalnih neželjenih događaja. Teže posljedice se
generalno javljaju kod starijih osoba. Ukoliko za vrijeme primjene
diklofenaka dođe do gastrointestinalnog krvarenja ili ulceracije, treba
obustaviti primjenu lijeka.
Kao i sa ostalim NSAIL, uključujući diklofenak, neophodan je strog
medicinski nadzor i poseban oprez pri propisivanju diklofenaka kod
pacijenata sa simptomima koji ukazuju na gastrointestinalne poremećaje
ili kod kojih u anamnezi postoje podaci o gastričnim ili intestinalnim
ulceracijama, krvarenju ili perforaciji (vidjeti dio 4.8). Rizik od
gastrointestinalnog krvarenja, ulceracija ili perforacija je veći sa
povećanjem doza NSAIL, uključujući diklofenak, kao i kod pacijenata sa
ulkusom u anamnezi, posebno ukoliko je bio praćen komplikacijama u vidu
hemoragije ili perforacije (vidjeti dio 4.3).
Kod starijih osoba postoji povećan rizik od pojave neželjenih reakcija
na NSAIL, naročito gastrointestinalnog krvarenja i perforacije, koje
mogu imati smrtonosan ishod.
U cilju smanjenja rizika od gastrointestinalne toksičnosti kod
pacijenata sa ulkusom u anamnezi, posebno ako je bio praćen
komplikacijama u vidu hemoragije ili perforacije, kao i kod starijih
osoba, terapiju treba započeti i održavati najmanjom efektivnom dozom.
Kod ovih pacijenata, kao i kod pacijenata kod kojih je neophodna
istovremena upotreba ljekova koji sadrže acetilsalicilnu kiselinu u
malim dozama ili ljekova koji mogu povećati rizik od gastrointestinalnih
poremećaja, treba razmotriti kombinovanu terapiju protektivnim ljekovima
(npr. misoprostol ili inhibitori protonske pumpe). (Vidjeti dio 4.5).
Pacijente sa gastrointestinalnom toksičnošću u anamnezi, naročito
ukoliko su to starije osobe, treba savjetovati da prijave bilo koje
neuobičajene abdominalne simptome (posebno gastrointestinalno
krvarenje), posebno na početku liječenja.
Preporučuje se oprez kod pacijenata koji istovremeno primaju ljekove
koji mogu povećati rizik od ulceracije ili krvarenja kao što su oralni
kortikosteroidi, antikoagulantni ljekovi kao što je varfarin, selektivni
inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (engl. selective
serotonin-reuptake inhibitors, SSRI) ili antiagregacioni ljekovi kao što
je acetilsalicilna kiselina (vidjeti dio 4.5).
Preporučuje se oprez i pažljiv medicinski nadzor kod pacijenata sa
ulceroznim kolitisom ili Crohn-ovom bolešću, jer može doći do pogoršanja
ovih oboljenja (vidjeti dio 4.8).
NSAIL, uključujući diklofenak, mogu biti povezani s povećanim rizikom od
gastrointestinalnog curenja iz anastomoze. Preporučuje se pažljiv
medicinski nadzor i oprez pri primjeni diklofenaka nakon
gastrointestinalnog hirurškog zahvata.
Dejstva na jetru:
Potrebno je pažljivo praćenje pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre
kojima se propisuje diklofenak, jer se njihovo stanje može pogoršati.
Kao i kod primjene drugih NSAIL, i tokom primjene diklofenaka može doći
do porasta vrijednosti jednog ili više enzima jetre. Tokom produžene
terapije diklofenakom, redovno praćenje pokazatelja funkcije jetre se
preporučuje kao mjera opreza.
Ukoliko se neuobičajene vrijednosti enzima jetre održavaju ili
pogoršavaju, ukoliko se javljaju klinički znaci ili simptomi oštećenja
funkcije jetre ili nastaju druge reakcije (eozinofilija, osip), primjenu
diklofenaka treba prekinuti.
Hepatitis se može javiti tokom primjene diklofenaka i bez prodromalnih
simptoma.
Oprez je potreban kod pacijenata sa hepatičkom porfirijom, s obzirom da
primjena diklofenaka može indukovati napad.
Dejstva na bubrege:
S obzirom da nakon primjene NSAIL, uključujući i diklofenak, može doći
do retencije tečnosti i pojave edema, preporučuje se poseban oprez
prilikom primjene diklofenaka kod pacijenata sa oštećenom funkcijom srca
ili bubrega, hipertenzijom u anamnezi, starijih osoba, pacijenata na
istovremenoj terapiji diureticima ili ljekovima koji mogu značajno da
utiču na funkciju bubrega i kod pacijenata sa značajnim smanjenjem
volumena ekstracelularne tečnosti bilo kog uzroka, npr. prije ili
poslije velikih hirurških zahvata (vidjeti dio 4.3). U ovakvim
slučajevima se pri primjeni diklofenaka, kao mjera predostrožnosti
preporučuje praćenje bubrežne funkcije. Poremećaj bubrežne funkcije je
najčešće reverzibilan nakon prekida primjene diklofenaka.
Dejstva na kožu:
Kao i kod primjene drugih NSAIL, veoma rijetko i tokom primjene
diklofenaka je prijavljena pojava ozbiljnih, ponekad smrtonosnih
promjena na koži, uključujući eksfolijativni dermatitis,
Stevens-Johnson-ov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu (vidjeti dio
4.8). Izgleda da najveći rizik postoji na početku terapije, i u većini
slučajeva početak ovih reakcija je tokom prvog mjeseca terapije. Ukoliko
dođe do pojave osipa na koži, lezija sluzokože ili drugih znakova
preosjetljivosti, terapiju diklofenakom treba odmah prekinuti.
Kao i kod upotrebe drugih NSAIL, uključujući diklofenak, u rijetkim
slučajevima može doći do pojave alergijskih reakcija kao što su
anafilaktička/anafilaktoidna reakcija, i bez prethodne izloženosti
lijeku. Reakcije preosjetljivosti takođe mogu preći u Kounis-ov sindrom,
ozbiljnu alergijsku reakciju koja može dovesti do infarkta miokarda.
Simptomi takvih reakcija mogu uključivati bol u grudima koji se javlja
zajedno sa alergijskom reakcijom na diklofenak.
Kardiovaskularna i cerebrovaskularna dejstva:
Odgovarajuće praćenje i medicinsko savjetovanje su neophodni kod
pacijenata sa hipertenzijom i/ili blagom do umjerenom kongestivnom
srčanom insuficijencijom (NYHA-I), jer su retencija tečnosti i edem
prijavljeni tokom terapije NSAIL, uključujući i diklofenak.
Klinička ispitivanja i epidemiološki podaci ukazuju da upotreba
diklofenaka, posebno u većim dozama (150 mg na dan) i tokom dugotrajne
terapije, može biti povezana sa malim povećanjem rizika od arterijskih
trombotičkih događaja (na primjer infarkta miokarda ili moždanog udara).
Kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom (NYHA-I) i
pacijenata koji imaju značajne faktore rizika za nastanak
kardiovaskularnih događaja (npr. hipertenzija, hiperlipidemija,
dijabetes melitus, pušenje) terapiju diklofenakom treba započeti tek
nakon pažljive procjene. S obzirom da se kardiovaskularni rizik može
povećati sa povećanjem doze i trajanja terapije, diklofenak treba
primjenjivati u najmanjim efektivnim dnevnim dozama u najkraćem
vremenskom periodu. Potrebu pacijenta za simptomatskom terapijom, kao i
odgovor na terapiju, treba periodično ponovo procjenjivati.
Pacijente je potrebno upozoriti na znakove i simptome ozbiljnih
arterijskih trombotičkih događaja (npr. bol u grudima, kratak dah,
slabost, nerazgovetan govor), što se može dogoditi bez upozorenja.
Pacijente treba uputiti da se odmah jave ljekaru u slučaju takvog
događaja.
Hematološka dejstva:
Tokom produžene primjene diklofenaka, kao i drugih NSAIL, preporučuje se
redovno praćenje krvne slike.
Kao i drugi NSAIL, diklofenak može privremeno da inhibira agregaciju
trombocita. Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata sa poremećajima
hemostaze.
Postojeća astma:
Kod pacijenata sa astmom, sezonskim alergijskim rinitisom, otokom
nazalne sluzokože (npr. nazalnim polipima), hroničnom opstruktivnom
bolešću pluća ili hroničnim infekcijama respiratornog trakta (naročito
ukoliko su povezane sa simptomima sličnim alergijskom rinitisu), je
češća pojava neželjenih reakcija na NSAIL, poput egzacerbacije astme
(tzv. astma usljed intolerancije na analgetike/astma uzrokovana
analgeticima), Quincke-ovog edema i urtikarije, nego kod ostalih
pacijenata. Iz tog razloga je kod ovih pacijanata potreban poseban oprez
(spremnost da se brzo reaguje). Ovo se odnosi i na pacijente koji su
alergični na druge supstance npr. sa promjenama na koži, pruritusom ili
urtikarijom.
Dugotrajna terapija: Kod svih pacijenata koji uzimaju nesteroidne
antiinflamatorne ljekove kao mjeru predostrožnosti treba pratiti npr.
funkciju bubrega, funkciju jetre (može doći do povećanja vrijednosti
enzima jetre) i krvnu sliku. Ovo se posebno odnosi na starije pacijente.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Navedene interakcije obuhvataju one koje su primijećene pri upotrebi
diklofenaka u obliku tableta sa produženim oslobađanjem i/ili drugih
farmaceutskih oblika diklofenaka.
Primijećene interakcije koje treba uzeti u obzir
Inhibitori CYP2C9: preporučuje se oprez prilikom istovremenog
propisivanja diklofenaka sa inhibitorima CYP2C9 (kao što je
vorikonazol), jer može doći do značajnog povećanja maksimalne
koncentracije u plazmi i izloženosti diklofenaku.
CYP2C9 induktori: Preporučuje se oprez u slučaju kada se istovremeno
propisuju diklofenak sa CYP2C9 induktorima (kao što je rifampicin), jer
može dovesti do značajnog smanjenja koncentracija u plazmi i izloženosti
diklofenaku.
Litijum: pri istovremenoj primjeni, diklofenak može da utiče na porast
koncentracija litijuma u plazmi. Preporučuje se praćenje koncentracije
litijuma u serumu.
Digoksin: pri istovremenoj primjeni, diklofenak može da utiče na porast
koncentracija digoksina u plazmi. Preporučuje se praćenje koncentracije
digoksina u serumu.
Diuretici i antihipertenzivni ljekovi: pri istovremenoj primjeni
diklofenaka, kao i drugih NSAIL, sa diureticima i antihipertenzivnim
ljekovima (npr. beta-blokatori, ACE inhibitori) može da se smanji
njihovo antihipertenzivno dejstvo. Zbog toga se preporučuje oprez
prilikom njihove istovremene primjene i periodično praćenje krvnog
pritiska, naročito kod starijih osoba. Pacijenti treba da budu adekvatno
hidrirani, pri čemu se preporučuje praćenje bubrežne funkcije na početku
liječenja i periodično nakon toga, naročito prilikom istovremene
primjene sa diureticima i ACE inhibitorima, zbog povećanog rizika od
nefrotoksičnosti (vidjeti dio 4.4).
Ciklosporin: diklofenak, kao i drugi NSAIL, može da poveća
nefrotoksičnost ciklosporina usljed dejstva na prostaglandine bubrega.
Zbog toga je potrebna primjena manjih doza u odnosu na doze koje bi
primali pacijenti koji nisu na terapiji ciklosporinom.
Ljekovi za koje se zna da izazivaju hiperkalemiju: istovremena primjena
ljekova kao što su diuretici koji štede kalijum, ciklosporin, takrolimus
ili trimetoprim može dovesti do porasta koncentracija kalijuma u serumu,
zbog čega se preporučuje njegovo često kontrolisanje (vidjeti dio 4.4).
Hinolonski antibakterijski ljekovi: prijavljeni su izolovani slučajevi
konvulzija kao moguća posljedica interakcije između hinolona i NSAIL
Očekivane interakcije koje treba uzeti u obzir:
Ostali NSAIL i kortikosteroidi: istovremena primjena diklofenaka i
drugih sistemskih NSAIL ili kortikosteroida može da poveća rizik od
gastrointestinalnog krvarenja ili ulceracije (vidjeti dio 4.4).
Istovremena primjena acetilsalicilne kiseline smanjuje koncentracije u
plazmi oba lijeka, iako nije poznat klinički značaj.
Antikoagulansi i inhibitori agregacije trombocita: preporučuje se oprez
pri istovremenoj primjeni zbog povećanog rizika od krvarenja (vidjeti
dio 4.4). Iako klinička ispitivanja nisu pokazala da diklofenak utiče na
dejstvo antikoagulantnih ljekova, NSAIL mogu pojačati antikoagulantno
dejstvo ljekova kao što je varfarin (vidjeti dio 4.4.). Prijavljeni su
slučajevi kod kojih je istovremena primjena dikofenaka i
antikoagulantnih ljekova povećala rizik od krvarenja. Neophodno je
pažljivo praćenje ovih pacijenata.
Selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (engl. selective
serotonin reuptake inhibitors, SSRIs): istovremena primjena NSAIL sa
sistemskim dejstvom i SSRI može povećati rizik od gastrointestinalnog
krvarenja (vidjeti dio 4.4).
Antidijabetici: kliničke studije su pokazale da diklofenak može da se
primjenjuje istovremeno sa oralnim antidijabeticima bez uticaja na
njihovo kliničko dejstvo. Međutim, prijavljeni su izolovani slučajevi
hipoglikemije i hiperglikemije kod istovremene primjene oralnih
antidijabetika i diklofenaka, kada je bilo neophodno korigovati dozu
oralnih antidijabetika. Zbog toga se kao mjera opreza preporučuje
praćenje koncentracije glukoze u krvi tokom istovremene terapije.
Metotreksat: diklofenak može inhibirati tubularni bubrežni klirens
metotreksata i na taj način povećati koncentracije metotreksata.
Preporučuje se oprez ukoliko se NSAIL, uključujući diklofenak,
primjenjuju u periodu kraćem od 24 sata prije ili nakon terapije
metotreksatom, jer može doći do porasta koncentracija metotreksata u
krvi i povećanja njegove toksičnosti.
Holestipol i holestiramin: ovi ljekovi mogu indukovati odlaganje ili
smanjiti resorpciju diklofenaka. Zbog toga se preporučuje da se
diklofenak uzima bar jedan sat prije ili 4 – 6 sati nakon davanja
holestipola/ holestiramina.
Fenitoin: pri istovremenoj primjeni fenitoina sa diklofenakom,
preporučuje se praćenje koncentracija fenitoina u plazmi, zbog
očekivanog povećanja izloženosti fenitoinu.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Inhibicija sinteze prostaglandina može nepovoljno da utiče na trudnoću
i/ili embriofetalni razvoj. Podaci iz epidemioloških studija ukazuju na
postojanje povećanog rizika od pobačaja i/ili srčanih malformacija i
gastroshize nakon primjene inhibitora sinteze prostaglandina u ranoj
trudnoći. Apsolutni rizik od kardiovaskularnih malformacija je bio
povećan sa manje od 1% na otprilike 1,5%.
Vjeruje se da rizik raste sa povećanjem doze i dužinom trajanja
terapije. Kod eksperimentalnih životinja, primjena inhibitora sinteze
prostaglandina je dovela do povećanja pre- i postimplantacionih pobačaja
i embriofetalne smrtnosti.
Pored toga, povećana incidenca različitih malformacija, uključujući
kardiovaskularne, prijavljena je kod životinja kojima je davan inhibitor
sinteze prostaglandina tokom perioda organogeneze. Tokom prvog i drugog
trimestra trudnoće, diklofenak ne treba primjenjivati, osim ukoliko je
to zaista neophodno. Ukoliko se diklofenak primjenjuje kod žena koje
pokušavaju da zatrudne ili za vrijeme prvog i drugog trimestra trudnoće,
treba primijeniti najmanju dozu i trajanje terapije svesti na minimum.
Za vrijeme trećeg trimestra trudnoće, svi inhibitori sinteze
prostaglandina kod fetusa mogu prouzrokovati:
- kardiopulmonalnu toksičnost (sa preranim zatvaranjem ductus
arteriosus-a i pulmonalnom hipertenzijom),
- poremećaj funkcije bubrega koji može progredirati do bubrežne
insuficijencije sa oligohidramnionom.
Kod majke i neonatusa, na kraju trudnoće može doći do:
- mogućeg produženja vremena krvarenja, antiagregacionog dejstva koje se
može javiti čak i pri veoma malim dozama,
- inhibicije kontrakcija uterusa koja rezultira odloženim ili produženim
porođajem.
Posljedično, primjena diklofenaka je kontraindikovana u trećem trimestru
trudnoće.
Dojenje
Kao i drugi NSAIL, diklofenak se u malim količinama izlučuje u majčino
mlijeko. Iz tog razloga, da bi se izbjegla potencijalna neželjena
dejstva na novorođenče, ne preporučuje se primjena diklofenaka tokom
perioda dojenja.
Plodnost
Kao i drugi NSAIL, diklofenak može negativno da utiče na plodnost kod
žena i ne preporučuje se njegova primjena kod žena koje pokušavaju da
zatrudne. Kod žena koje imaju poteškoća da zatrudne ili su podvrgnute
ispitivanjima neplodnosti, treba razmotriti prestanak primjene
diklofenaka.
4.7. Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama
Pacijentima kod kojih se tokom primjene NSAIL jave, vrtoglavica,
vertigo, somnolencija ili drugi poremećaji centralnog nervnog sistema
uključujući smetnje vida, treba savjetovati da ne upravljaju vozilima,
niti da rukuju mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjene reakcije su navedene u Tabeli 1 prema klasi Sistema organa i
učestalosti MedDRA-е konvencije. U okviru svih grupa učestalosti
javljanja, neželjene reakcije su rangirane po opadajućoj ozbiljnosti.
Učestalost se definiše na sljedeći način: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥
1/100, < 1/10), povremena (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetka (≥ 1/10000 do <
1/1000), veoma rijetka (< 1/10000), nepoznate učestalosti (ne može se
procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
Najčešće primijećeni neželjeni događaji su gastrointestinalne prirode.
Mogu se javiti peptički ulkusi, perforacija ili gastrointestinalna
krvarenja, ponekad sa smrtnim ishodom, posebno kod starijih pacijenata
(vidjeti dio 4.4.). Nakon primjene prijavljeni su mučnina, povraćanje,
proliv, nadimanje, konstipacija, dispepsija, bol u abdomenu, melena,
hematemeza, ulcerozni stomatitis, pogoršanje koilitisa i Crohnova bolest
(vidjeti dio 4.4.). Gastritis je primijećen u manjoj učestalosti.
Sljedeća neželjena dejstva uključuju prijave tokom kratkotrajne ili
dugotrajne primjene lijeka.
Tabela 1.
+---------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+:====================================+:====================================+
| Veoma rijetka | Trombocitopenija, leukopenija, |
| | anemija (uključujući hemolitičku i |
| | aplastičnu anemiju), |
| | agranulocitoza. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji imunskog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetka | Preosjetljivost, anafilaktičke i |
| | anafilaktoidne reakcije |
| Veoma rijetka | (uključujući hipotenziju i šok). |
| | |
| | Angioedem (uključujući edem lica). |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma rijetka | Dezorijentacija, depresija, |
| | nesanica, košmari, razdražljivost, |
| | psihotični poremećaj. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Česta | Glavobolja, vrtoglavica. |
| | |
| Rijetka | Somnolencija. |
| | |
| Veoma rijetka | Parestezije, poremećaji pamćenja, |
| | konvulzije, anksioznost, tremor, |
| | aseptični meningitis, poremećaji |
| | čula ukusa, cerebrovaskularni |
| | događaj. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji oka |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma rijetka | Poremećaji vida (zamućen vid, |
| | diplopija). |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji uha i labirinta |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Česta | Vertigo. |
| | |
| Veoma rijetka | Tinitus, oštećenje sluha. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremena* | Infarkt miokarda, srčana |
| | insuficijencija, palpitacije, bol u |
| Nepoznata učestalost | grudima. |
| | |
| | Kounis-ov sindrom |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma rijetka | Hipertenzija, vaskulitis. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetka | Astma/bronhospazam (uključujući |
| | dispneu). |
| Veoma rijetka | |
| | Pneumonitis. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Česta | Mučnina, povraćanje, dijareja, |
| | dispepsija, abdominalni bol, |
| Rijetka | flatulencija, smanjen apetit. |
| | |
| Veoma retka | Gastritis, gastrointestinalno |
| | krvarenje, hematemeza, dijareja, |
| Nepoznata učestalost | hemoragična melena, |
| | gastrointestinalni ulkus (sa ili |
| | bez krvarenja ili perforacije). |
| | |
| | Kolitis (uključujući hemoragijski |
| | kolitis i egzacerbaciju ulceroznog |
| | kolitisa ili Kronove bolesti), |
| | konstipacija, stomatitis |
| | (uključujući ulcerozni stomatitis), |
| | glositis, ezofagealni poremećaji, |
| | intestinalne strikture nalik |
| | dijafragmi, pankreatitis. |
| | |
| | Ishemijski kolitis |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Česta | Povišene vrijednosti transaminaza. |
| | |
| Rijetka | Hepatitis, sa ili bez žutice, |
| | poremećaj funkcije jetre. |
| Veoma rijetka | |
| | Fulminantni hepatitis, nekroza |
| | jetre, insuficijencija jetre. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Česta | Osip. |
| | |
| Rijetka | Urtikarija. |
| | |
| Veoma rijetka | Bulozne erupcije, ekcem, eritem, |
| | erythema multiforme, |
| | Stevens-Jonhson-ov sindrom, |
| | toksična epidermalna nekroliza |
| | (Lyell-ov sindrom), eksfolijativni |
| | dermatitis, alopecija, |
| | fotosenzitivna reakcija, purpura, |
| | alergijska purpura, |
| | Henoch-Schonlein purpura, pruritus. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma rijetka | Akutna bubrežna insuficijencija, |
| | hematurija, proteinurija, nefrotski |
| | sindrom, tubulo-intersticijalni |
| | nefritis, renalna papilarna |
| | nekroza. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetka | Edem. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
*učestalost zasnovana na podacima primjene većih doza (150 mg/dan) tokom
dužeg vremenskog perioda.
Klinička ispitivanja i epidemiološki podaci dosljedno ukazuju da
upotreba diklofenaka, posebno u većim dozama (150 mg na dan) i u dužem
vremenskom periodu, povećava rizik od pojave arterijskih trombotičkih
događaja (na primjer infarkta miokarda ili moždanog udara) (vidjeti
djelove 4.3 i 4.4).
Zabilježena je pojava edema, hipertenzije i srčane insuficijencije
povezana sa primjenom NSAIL.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Simptomi
Ne postoji tipična klinička slika predoziranja diklofenakom. Simptomi
predoziranja mogu biti povraćanje, gastrointestinalno krvarenje,
dijareja, vrtoglavica, tinnitus ili konvulzije. Kod teškog trovanja može
doći do akutne bubrežne insuficijencije i oštećenja funkcije jetre.
Terapijske mjere
Liječenje akutnog trovanja NSAIL-a, uključujući diklofenak, se
prevashodno sastoji od suportivne i simptomatske terapije. Suportivne
mjere i simptomatsku terapiju treba primijeniti u slučaju nastanka
komplikacija kao sto su hipotenzija, bubrežna insuficijencija,
konvulzije, gastrointestinalni poremećaji i repiratorna depresija.
Posebne mjere kao što je forsirana diureza, dijaliza ili hemoperfuzija
vjerovatno nemaju nikakvog uticaja na eliminaciju NSAIL-a, uključujući
diklofenak, zbog njihovog velikog procenta vezivanja za proteine plazme
i opsježnog metabolizma.
Primjena aktivnog uglja se može razmotriti poslije unošenja potencijalno
toksične doze lijeka, a gastrična dekontaminacija (npr. povraćanje,
gastrična lavaža) poslije unošenja potencijalno smrtonosne doze lijeka.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Nesteroidni antiinflamatorni i antireumatski
ljekovi;
derivati sirćetne kiseline i srodne supstance
ATC kod: M01AB05
Mehanizam dejstva
Diklofenak je nesteroidni lijek sa izraženim antireumatskim,
antiinflamatornim, analgetičkim i antipiretičkim dejstvom. On je
inhibitor prostaglandin sintetaze (ciklo-oksigenaze), što je osnovni
mehanizam njegovog dejstva, i dokazano je eksperimentalnim podacima.
Prostaglandini imaju glavnu ulogu u izazivanju inflamacije, bola i
groznice (povišene tjelesne temperature).
Diklofenak natrijum in vitro ne suprimira biosintezu proteoglikana u
hrskavici pri koncentracijama ekvivalentnim onim koje se postižu kod
ljudi.
Farmakodinamsko dejstvo
Kod reumatskih bolesti antiinflamatorna i analgetska svojstva
diklofenaka izazivaju klinički odgovor koji dovodi do izrazitog
olakšanja znakova i simptoma kao što su bol u mirovanju, bol pri
pokretu, jutarnja ukočenost i oticanje zglobova, kao i do poboljšanja
opšteg funkcionisanja.
Kod posttraumatskih i postoperativnih inflamatornih stanja, diklofenak
brzo olakšava spontani bol i bol u toku kretanja i umanjuje oticanje u
inflamaciji i edem rane.
Diklofen 100 mg tablete sa produženim oslobađanjem posebno su pogodne za
pacijente kod kojih je dnevna doza od 100 mg pogodna zbog kliničke
slike. Mogućnost propisivanja lijeka u jednoj dnevnoj dozi znatno
pojednostavljuje dugotrajnu terapiju i pomaže da se izbjegnu moguće
greške u doziranju.
Postoje ograničena iskustva o upotrebi diklofenaka kod juvenilnog
reumatoidnog artritisa (JRA)/juvenilnog idiopatskog artritisa (JIA). U
randomizovanoj, dvostruko slijepoj, dvosedmičnoj, paralelnoj grupnoj
studiji kod djece uzrasta 3-15 godina sa JRA/JIA, efikasnost i
bezbjednost dnevnog unosa 2-3 mg/kg tjelesne mase diklofenaka je
poređena sa acetilsalicilnom kiselinom (ASS, 50-100 mg / kg tjelesne
mase dnevno) i placebom sa po 15 pacijenata u svakoj grupi. U opštoj
procjeni pokazano je poboljšanje kod 11 od 15 pacijenata na terapiji
diklofenakom, 6 od 12 pacijenata na terapiji acetilsalicidnom kiselinom
i 4 od 15 pacijenata sa placebom pokazali su poboljšanje sa statistički
značajnom razlikom (p <0,05). Broj pacijenata sa osjetljivošću zglobova
se smanjio pri terapiji diklofenakom i ASS-om, ali se povećavao sa
placebom. U drugoj randomizovanoj, dvostruko slijepoj, šestonedjeljnoj,
paralelnoj studiji kod djece uzrasta 4-15 godina sa JRA / JIA,
efikasnost diklofenaka (dnevno doza 2-3 mg / kg tjelesne mase, n = 22)
bila je uporediva sa dozom indometacina (dnevna doza 2-3 mg / kg
tjelesne mase, n = 23)
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Na osnovu vrijednosti nepromijenjenog diklofenaka izlučenog u urinu
(engl. urinary recovery) i njegovih hidroksilovanih metabolita, ista
količina aktivne supstance se oslobađa i resorbuje iz tableta sa
produženim oslobađanjem i gastrorezistentnih tableta. Međutim prosječna
sistemska raspoloživost diklofenaka iz ove formulacije iznosi približno
82% od one koja se postiže primjenom iste doze gastrorezistentnog oblika
(vjerovatno usljed stepena oslobađanja koji zavisi od metabolizma prvog
prolaza). Kao rezultat sporijeg oslobađanja aktivne supstance,
maksimalne koncentracije u plazmi su manje nego pri primjeni istih doza
gastrorezistentnih tableta.
Srednja vrijednost maksimalnih koncentracija od 0,5 mikrograma/ml (1,6
mikromola/l) se postiže prosječno nakon 4 sata od oralne primjene
tablete sa produženim oslobađanjem od 100 mg.
Hrana ne utiče na resorpciju lijeka.
Sa druge strane, srednje koncentracije diklofenaka u plazmi od 13
nanograma/ml (40 nanomola/l) se mogu uočiti 24 sata nakon primjene
lijeka Diklofen 100 mg tableta sa produženim oslobađanjem.
S obzirom na to da se otprilike polovina ukupne količine diklofenaka
metaboliše prilikom prvog prolaza kroz jetru (dejstvo prvog prolaza),
površina ispod krive (PIK) nakon oralne ili rektalne primjene iznosi
otprilike polovinu PIK postignute primjenom ekvivalentne doze
parenteralnim putem.
Koncentracije lijeka u krvi pred narednu dozu iznose otprilike 22
nanograma/ml (70 nanomola/l) u toku terapije diklofenakom, tableta sa
produženim oslobađanjem od 100 mg jednom dnevno.
Resorbovana količina je linearno srazmerna primijenjenoj dozi.
Farmakokinetika se ne mijenja nakon ponovljene primjene. Ne dolazi do
akumulacije, ukoliko se poštuje preporučeni interval doziranja.
Distribucija
Diklofenak se vezuje 99,7% za proteine plazme, najvećim dijelom za
albumine (99,4%).
Diklofenak prelazi u sinovijalnu tečnost, gdje se maksimalne
koncentracije postižu 2-4 sata nakon postizanja maksimalnih
koncentracija u plazmi. Prividno poluvrijeme eliminacije iz sinovijalne
tečnosti iznosi 3-6 sati. Dva sata nakon postizanja maksimalne
koncentracije u plazmi, koncentracije aktivne supstance su već veće u
sinovijalnoj tečnosti nego u plazmi, i ostaju više do 12 sati.
Diklofenak je u malim koncentracijama (100 nanograma/ml) detektovan u
majčinom mlijeku. Procijenjena količina koju unese odojče putem majčinog
mlijeka iznosi oko 0,03 mg/kg/dnevno (vidjeti dio 4.6).
Biotransformacija
Biotransformacija diklofenaka se odvija djelimično kroz glukuronidaciju
nepromijenjenog molekula, ali uglavnom pojedinačnom i višestrukom
hidroksilacijom i metoksilacijom, čime nastaje nekoliko fenolnih
metabolita koji se najvećim dijelom konvertuju u konjugate glukuronida.
Dva fenolna metabolita su biološki aktivna, ali u mnogo manjem stepenu
nego diklofenak.
Eliminacija
Ukupni sistemski klirens diklofenaka u plazmi iznosi 263 ± 56 ml/min
(srednja vrijednost ± SD). Terminalno poluvrijeme eliminacije iz plazme
iznosi 1-2 sata. Četiri metabolita, uključujući i dva aktivna, takođe
imaju kratko poluvrijeme eliminacije iz plazme, koje iznosi 1-3 sata.
Oko 60% primijenjene doze se izlučuje urinom u obliku glukuronidnih
konjugata nepromijenjenog molekula i u obliku metabolita, koji su takođe
većim dijelom konvertovani u glukuronidne konjugate. Manje od 1% se
izlučuje u nepromijenjenom obliku. Preostali dio doze se eliminiše u
obliku metabolita putem žuči i fecesa.
Posebne kategorije pacijenata
Starije osobe: nisu uočene značajne razlike u resorpciji, metabolizmu
ili izlučivanju koje bi bile zavisne od životne dobi, osim što je kod 5
starijih pacijenata, nakon i.v infuzije u trajanju od 15 minuta,
zabilježeno povećanje koncentracije u plazmi za 50% u odnosu na
očekivane vrijednosti kod mladih zdravih ispitanika.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega: kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije bubrega ne može se donijeti zaključak o akumulaciji
neizmijenjene aktivne supstance iz kinetike nakon primjene pojedinačne
doze, ukoliko se primjenjuje prema uobičajenom režimu doziranja. Kod
klirensa kreatinina manjeg od 10 ml/min, izračunate koncentracije
hidroksi metabolita u plazmi su oko 4 puta veće nego kod zdravih osoba.
Ipak, metaboliti se u potpunosti izlučuju putem žuči.
Pacijenti sa oboljenjem jetre: kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom
ili nekompenzovanom cirozom jetre kinetika i metabolizam diklofenaka su
isti kao kod pacijenata bez oboljenja jetre.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ispitivanja akutne toksičnosti i toksičnosti
ponovljenih doza, kao i podaci iz studija genotoksičnosti, mutagenosti i
karcinogenosti sa diklofenakom u terapijskim dozama nisu ukazali na
posebne rizike pri primjeni lijeka kod ljudi. U okviru standardnih
pretkliničkih studija na životinjama, nije bilo dokaza da je diklofenak
ispoljio teratogeni potencijal na miševima, pacovima ili kunićima.
Diklofenak nije imao uticaja na fertilitet odraslih pacova. Izuzev
minimalnih fetalnih efekata kod primjene doza toksičnih za ženku, nije
bilo uticaja na prenatalni, perinatalni i postnatalni razvoj potomaka.
Primjena NSAID-a (uključujući diklofenak) inhibira ovulaciju kod kunića
i implantaciju i placentaciju kod pacova i dovodi do privremenog
zatvaranja duktusa arteriosus kod gravidnih pacova. Toksične doze
diklofenaka povezane su sa otežanim porođajem, produženom gestacijom,
smanjenim preživljavanjem fetusa i intrauterinim zaostatkom rasta kod
pacova. Blagi uticaji diklofenaka na reproduktivne parametre i porođaj
kao i suženje duktusa arteriosusa in utero su farmakološke posljedice
ove klase inhibitora sinteze prostaglandina (vidjeti djelove 4.3. i
4.6.).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro:
Hipromeloza (K–100 M),
Hipromeloza (K–4 M),
Saharoza,
Talk,
Magnezijum stearat,
Film:
Hipromeloza E 5,
Glicerol,
Titan dioksid (E171, C.I. 77891),
Gvožđe (III) oksid, crveni (E172, C.I. 77491).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
5 godina.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju
Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju, radi zaštite od
svjetlosti i vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je blister od Alu/PVC trake i tvrde PVC
trake sa 10 tableta sa produženim oslobađanjem.
Spoljnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze
2 blistera sa po 10 tableta sa produženim oslobađanjem (ukupno 20
tableta sa produženim oslobađanjem) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
GLK pharma d.o.o. Podgorica, ul. Svetozara Markovića, br. 46, 81000
Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2020/20/1 - 02-868
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
11.02.2020. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Septembar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Diklofen, 100 mg, tableta sa produženim oslobađanjem
INN: diklofenak
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tabletа sa produženim oslobađanjem sadrži 100 mg diklofenak
natrijuma.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 113,64 mg saharoze.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta sa produženim oslobađanjem.
Okrugle, bikonveksne filmom obložene tablete ružičaste boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Za ublažavanje bola i inflamacije različitog intenziteta koji prate
veliki broj stanja, uključujući:
- Inflamatorne i degenerativne reumatske bolesti: reumatoidni artritis,
ankilozirajući spondilitis, osteoartritis i spondiloartritis,
psorijatična artropatija, bolni sindromi kičmenog stuba, vanzglobni
reumatizam.
- Akutne mišićno-skeletne poremećaje kao što su periartritis (na primer
„smrznuto rame“), tendinitis, tenosinovitis, burzitis,
- Druga bolna stanja koja nastaju kao posljedica traume, uključujući
frakture, lumbalni bol, istegnuća, uganuća, dislokacije, ortopedske,
stomatološke i druge manje hirurške intervencije.
- Posttraumatski i postoperativni bol, upala i otok, npr. nakon
stomatološke ili ortopedske intervencije
- Bolna i/ili upalna stanja u ginekologiji, npr. primarna dismenoreja
ili adneksitis i menoragija
- Akutni giht
4.2. Doziranje i način primjene
Neželjena dejstva se mogu svesti na najmanju moguću mjeru korišćenjem
najmanje efektivne doze u najkraćem vremenskom periodu neophodnom za
kontrolu simptoma (vidjeti dio 4.4).
Tablete treba progutati cijele sa dovoljnom količinom tečnosti, poželjno
uz obroke i ne smiju se dijeliti niti žvakati.
Odrasli:
Preporučena početna dnevna doza je 100 do 150 mg. Potrebna doza može
biti primijenjena koriščenjem kombinacije različitih farmaceutskih
oblika npr. tablete i supozitorije.
Preporučena maksimalna dnevna doza diklofenaka je 150 mg.
U slučajevima kada su simptomi najizraženiji tokom noći ili ujutro,
preporučuje se uzimanje lijeka Diklofen 100 mg sa produženim
oslobađanjem u večernjim satima.
Posebne grupe pacijenata:
Stariji pacijenti:
Iako farmakokinetika diklofenaka nije klinički značajno izmijenjena kod
starijih pacijenata, nesteroidne antiinflamatorne ljekove (NSAIL) treba
sa posebnim oprezom koristiti kod ove grupe pacijenata, jer su
podložniji pojavi neželjenih reakcija. Posebno se preporučuje korišćenje
najmanje efektivne doze kod iznemoglih starijih pacijenata ili onih sa
malom tjelesnom masom (vidjeti dio 4.4). Procjenu efikasnosti terapije
treba vršiti u redovnim intervalima i prekinuti je ukoliko se ne uoči
poboljšanje ili dođe do pojave intolerancije.
Oštećenje funkcije bubrega:
Diklofenak je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega (vidjeti dio 4.3). Nisu sprovedene specifične studije
kod pacijenata sa oštećenjem bubrežne funkcije, pa nije moguće dati
odgovarajuće preporuke za podešavanje doze kod ovih pacijenata.
Preporučuje se oprez prilikom davanja diklofenaka pacijentima sa blagim
do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.3 i 4.4).
Oštećenje funkcije jetre:
Diklofenak je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije jetre (vidjeti dio 4.3). Nisu sprovedene specifične studije kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, pa nije moguće dati
odgovarajuće preporuke za prilagođavanje doze kod ovih pacijenata.
Preporučuje se oprez prilikom primjene diklofenaka pacijentima sa blagim
do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3 i 4.4).
Pacijente treba pratiti u redovnim vremenskim intervalima i prekinuti
liječenje ukoliko nema poboljšanja ili se primijeti loša podnošljivost
lijeka.
Pedijatrijska populacija:
Lijek Diklofen, 100 mg, tabletе sa produženim oslobađanjem zbog svoje
jačine, nisu prikladne za primjenu kod djece i adolescenata.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1,
- Aktivni, gastrični ili intestinalni ulkus, krvarenje ili perforacija,
- Gastrointestinalno krvarenje ili perforacija u anamnezi, povezani sa
prethodnom upotrebom NSAIL,
- Aktivni ili rekurentni peptički ulkus/krvarenje u anamnezi (dvije ili
više jasnih epizoda dokazanih ulceracija ili krvarenja),
- Posljednji trimestar trudnoće (vidjeti dio 4.6),
- Insuficijencija jetre,
- Hronična bolest bubrega 5. stepena (GFR <15 ml/min/1.73m²),
- Dijagnostikovana kongestivna srčana insuficijencija (NYHA II-IV),
ishemijska bolest srca, periferna arterijska bolest i/ili
cerebrovaskularna bolest.
- Kao i drugi NSAIL, diklofenak je takođe kontraindikovan kod pacijenata
kod kojih je nakon primjene acetilsalicilne kiseline ili drugih NSAIL,
došlo do pojave napada astme, angioedema, urtikarije ili akutnog
rinitisa (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Opšta upozorenja
Neželjena dejstva se mogu svesti na najmanju moguću mjeru korišćenjem
najmanje efektivne doze u najkraćem vremenskom periodu neophodnom za
kontrolu simptoma (vidjeti dio 4.2, kao i gastrointestinalni i
kardiovaskularni rizik u nastavku teksta).
Istovremenu upotrebu diklofenaka sa sistemskim NSAIL, uključujući
selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2, treba izbjegavati zbog odsustva
bilo kakvih dokaza koji ukazuju na prednosti sinergizma, a postojanja
potencijalnog rizika od dodatnih neželjenih dejstava.
Na osnovu elementarnih medicinskih podataka, oprez je potreban kod
starijih osoba, posebno kod iznemoglih starijih pacijenata ili onih sa
malom tjelesnom masom.
Kao i drugi NSAIL, diklofenak može da maskira znake i simptome
infekcije, zbog svojih farmakodinamskih svojstava.
Lijek Diklofen sadrži saharozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
oboljenjem intolerancije na fruktozu, glukozno-galaktoznom
malapsorpcijom ili nedostatkom saharaza-izomaltaze, ne smiju koristiti
ovaj lijek.
Upotreba diklofenaka može uticati na plodnost žena i ne preporučuje se
ženama koje pokušavaju da zatrudne. Kod žena koje imaju poteškoća sa
začećem ili koje se podvrgavaju ispitivanjima neplodnosti, treba
razmotriti obustavu primjene diklofenaka.
Gastrointestinalna dejstva:
Gastrointestinalno krvarenje (hematemeza, melena), ulceracije ili
perforacije, koje mogu biti smrtonosne, su prijavljene sa svim NSAIL,
uključujući diklofenak i mogu da nastanu u bilo koje vrijeme tokom
terapije, sa ili bez upozoravajućih simptoma ili prethodne pojave
ozbiljnih gastrointestinalnih neželjenih događaja. Teže posljedice se
generalno javljaju kod starijih osoba. Ukoliko za vrijeme primjene
diklofenaka dođe do gastrointestinalnog krvarenja ili ulceracije, treba
obustaviti primjenu lijeka.
Kao i sa ostalim NSAIL, uključujući diklofenak, neophodan je strog
medicinski nadzor i poseban oprez pri propisivanju diklofenaka kod
pacijenata sa simptomima koji ukazuju na gastrointestinalne poremećaje
ili kod kojih u anamnezi postoje podaci o gastričnim ili intestinalnim
ulceracijama, krvarenju ili perforaciji (vidjeti dio 4.8). Rizik od
gastrointestinalnog krvarenja, ulceracija ili perforacija je veći sa
povećanjem doza NSAIL, uključujući diklofenak, kao i kod pacijenata sa
ulkusom u anamnezi, posebno ukoliko je bio praćen komplikacijama u vidu
hemoragije ili perforacije (vidjeti dio 4.3).
Kod starijih osoba postoji povećan rizik od pojave neželjenih reakcija
na NSAIL, naročito gastrointestinalnog krvarenja i perforacije, koje
mogu imati smrtonosan ishod.
U cilju smanjenja rizika od gastrointestinalne toksičnosti kod
pacijenata sa ulkusom u anamnezi, posebno ako je bio praćen
komplikacijama u vidu hemoragije ili perforacije, kao i kod starijih
osoba, terapiju treba započeti i održavati najmanjom efektivnom dozom.
Kod ovih pacijenata, kao i kod pacijenata kod kojih je neophodna
istovremena upotreba ljekova koji sadrže acetilsalicilnu kiselinu u
malim dozama ili ljekova koji mogu povećati rizik od gastrointestinalnih
poremećaja, treba razmotriti kombinovanu terapiju protektivnim ljekovima
(npr. misoprostol ili inhibitori protonske pumpe). (Vidjeti dio 4.5).
Pacijente sa gastrointestinalnom toksičnošću u anamnezi, naročito
ukoliko su to starije osobe, treba savjetovati da prijave bilo koje
neuobičajene abdominalne simptome (posebno gastrointestinalno
krvarenje), posebno na početku liječenja.
Preporučuje se oprez kod pacijenata koji istovremeno primaju ljekove
koji mogu povećati rizik od ulceracije ili krvarenja kao što su oralni
kortikosteroidi, antikoagulantni ljekovi kao što je varfarin, selektivni
inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (engl. selective
serotonin-reuptake inhibitors, SSRI) ili antiagregacioni ljekovi kao što
je acetilsalicilna kiselina (vidjeti dio 4.5).
Preporučuje se oprez i pažljiv medicinski nadzor kod pacijenata sa
ulceroznim kolitisom ili Crohn-ovom bolešću, jer može doći do pogoršanja
ovih oboljenja (vidjeti dio 4.8).
NSAIL, uključujući diklofenak, mogu biti povezani s povećanim rizikom od
gastrointestinalnog curenja iz anastomoze. Preporučuje se pažljiv
medicinski nadzor i oprez pri primjeni diklofenaka nakon
gastrointestinalnog hirurškog zahvata.
Dejstva na jetru:
Potrebno je pažljivo praćenje pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre
kojima se propisuje diklofenak, jer se njihovo stanje može pogoršati.
Kao i kod primjene drugih NSAIL, i tokom primjene diklofenaka može doći
do porasta vrijednosti jednog ili više enzima jetre. Tokom produžene
terapije diklofenakom, redovno praćenje pokazatelja funkcije jetre se
preporučuje kao mjera opreza.
Ukoliko se neuobičajene vrijednosti enzima jetre održavaju ili
pogoršavaju, ukoliko se javljaju klinički znaci ili simptomi oštećenja
funkcije jetre ili nastaju druge reakcije (eozinofilija, osip), primjenu
diklofenaka treba prekinuti.
Hepatitis se može javiti tokom primjene diklofenaka i bez prodromalnih
simptoma.
Oprez je potreban kod pacijenata sa hepatičkom porfirijom, s obzirom da
primjena diklofenaka može indukovati napad.
Dejstva na bubrege:
S obzirom da nakon primjene NSAIL, uključujući i diklofenak, može doći
do retencije tečnosti i pojave edema, preporučuje se poseban oprez
prilikom primjene diklofenaka kod pacijenata sa oštećenom funkcijom srca
ili bubrega, hipertenzijom u anamnezi, starijih osoba, pacijenata na
istovremenoj terapiji diureticima ili ljekovima koji mogu značajno da
utiču na funkciju bubrega i kod pacijenata sa značajnim smanjenjem
volumena ekstracelularne tečnosti bilo kog uzroka, npr. prije ili
poslije velikih hirurških zahvata (vidjeti dio 4.3). U ovakvim
slučajevima se pri primjeni diklofenaka, kao mjera predostrožnosti
preporučuje praćenje bubrežne funkcije. Poremećaj bubrežne funkcije je
najčešće reverzibilan nakon prekida primjene diklofenaka.
Dejstva na kožu:
Kao i kod primjene drugih NSAIL, veoma rijetko i tokom primjene
diklofenaka je prijavljena pojava ozbiljnih, ponekad smrtonosnih
promjena na koži, uključujući eksfolijativni dermatitis,
Stevens-Johnson-ov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu (vidjeti dio
4.8). Izgleda da najveći rizik postoji na početku terapije, i u većini
slučajeva početak ovih reakcija je tokom prvog mjeseca terapije. Ukoliko
dođe do pojave osipa na koži, lezija sluzokože ili drugih znakova
preosjetljivosti, terapiju diklofenakom treba odmah prekinuti.
Kao i kod upotrebe drugih NSAIL, uključujući diklofenak, u rijetkim
slučajevima može doći do pojave alergijskih reakcija kao što su
anafilaktička/anafilaktoidna reakcija, i bez prethodne izloženosti
lijeku. Reakcije preosjetljivosti takođe mogu preći u Kounis-ov sindrom,
ozbiljnu alergijsku reakciju koja može dovesti do infarkta miokarda.
Simptomi takvih reakcija mogu uključivati bol u grudima koji se javlja
zajedno sa alergijskom reakcijom na diklofenak.
Kardiovaskularna i cerebrovaskularna dejstva:
Odgovarajuće praćenje i medicinsko savjetovanje su neophodni kod
pacijenata sa hipertenzijom i/ili blagom do umjerenom kongestivnom
srčanom insuficijencijom (NYHA-I), jer su retencija tečnosti i edem
prijavljeni tokom terapije NSAIL, uključujući i diklofenak.
Klinička ispitivanja i epidemiološki podaci ukazuju da upotreba
diklofenaka, posebno u većim dozama (150 mg na dan) i tokom dugotrajne
terapije, može biti povezana sa malim povećanjem rizika od arterijskih
trombotičkih događaja (na primjer infarkta miokarda ili moždanog udara).
Kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom (NYHA-I) i
pacijenata koji imaju značajne faktore rizika za nastanak
kardiovaskularnih događaja (npr. hipertenzija, hiperlipidemija,
dijabetes melitus, pušenje) terapiju diklofenakom treba započeti tek
nakon pažljive procjene. S obzirom da se kardiovaskularni rizik može
povećati sa povećanjem doze i trajanja terapije, diklofenak treba
primjenjivati u najmanjim efektivnim dnevnim dozama u najkraćem
vremenskom periodu. Potrebu pacijenta za simptomatskom terapijom, kao i
odgovor na terapiju, treba periodično ponovo procjenjivati.
Pacijente je potrebno upozoriti na znakove i simptome ozbiljnih
arterijskih trombotičkih događaja (npr. bol u grudima, kratak dah,
slabost, nerazgovetan govor), što se može dogoditi bez upozorenja.
Pacijente treba uputiti da se odmah jave ljekaru u slučaju takvog
događaja.
Hematološka dejstva:
Tokom produžene primjene diklofenaka, kao i drugih NSAIL, preporučuje se
redovno praćenje krvne slike.
Kao i drugi NSAIL, diklofenak može privremeno da inhibira agregaciju
trombocita. Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata sa poremećajima
hemostaze.
Postojeća astma:
Kod pacijenata sa astmom, sezonskim alergijskim rinitisom, otokom
nazalne sluzokože (npr. nazalnim polipima), hroničnom opstruktivnom
bolešću pluća ili hroničnim infekcijama respiratornog trakta (naročito
ukoliko su povezane sa simptomima sličnim alergijskom rinitisu), je
češća pojava neželjenih reakcija na NSAIL, poput egzacerbacije astme
(tzv. astma usljed intolerancije na analgetike/astma uzrokovana
analgeticima), Quincke-ovog edema i urtikarije, nego kod ostalih
pacijenata. Iz tog razloga je kod ovih pacijanata potreban poseban oprez
(spremnost da se brzo reaguje). Ovo se odnosi i na pacijente koji su
alergični na druge supstance npr. sa promjenama na koži, pruritusom ili
urtikarijom.
Dugotrajna terapija: Kod svih pacijenata koji uzimaju nesteroidne
antiinflamatorne ljekove kao mjeru predostrožnosti treba pratiti npr.
funkciju bubrega, funkciju jetre (može doći do povećanja vrijednosti
enzima jetre) i krvnu sliku. Ovo se posebno odnosi na starije pacijente.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Navedene interakcije obuhvataju one koje su primijećene pri upotrebi
diklofenaka u obliku tableta sa produženim oslobađanjem i/ili drugih
farmaceutskih oblika diklofenaka.
Primijećene interakcije koje treba uzeti u obzir
Inhibitori CYP2C9: preporučuje se oprez prilikom istovremenog
propisivanja diklofenaka sa inhibitorima CYP2C9 (kao što je
vorikonazol), jer može doći do značajnog povećanja maksimalne
koncentracije u plazmi i izloženosti diklofenaku.
CYP2C9 induktori: Preporučuje se oprez u slučaju kada se istovremeno
propisuju diklofenak sa CYP2C9 induktorima (kao što je rifampicin), jer
može dovesti do značajnog smanjenja koncentracija u plazmi i izloženosti
diklofenaku.
Litijum: pri istovremenoj primjeni, diklofenak može da utiče na porast
koncentracija litijuma u plazmi. Preporučuje se praćenje koncentracije
litijuma u serumu.
Digoksin: pri istovremenoj primjeni, diklofenak može da utiče na porast
koncentracija digoksina u plazmi. Preporučuje se praćenje koncentracije
digoksina u serumu.
Diuretici i antihipertenzivni ljekovi: pri istovremenoj primjeni
diklofenaka, kao i drugih NSAIL, sa diureticima i antihipertenzivnim
ljekovima (npr. beta-blokatori, ACE inhibitori) može da se smanji
njihovo antihipertenzivno dejstvo. Zbog toga se preporučuje oprez
prilikom njihove istovremene primjene i periodično praćenje krvnog
pritiska, naročito kod starijih osoba. Pacijenti treba da budu adekvatno
hidrirani, pri čemu se preporučuje praćenje bubrežne funkcije na početku
liječenja i periodično nakon toga, naročito prilikom istovremene
primjene sa diureticima i ACE inhibitorima, zbog povećanog rizika od
nefrotoksičnosti (vidjeti dio 4.4).
Ciklosporin: diklofenak, kao i drugi NSAIL, može da poveća
nefrotoksičnost ciklosporina usljed dejstva na prostaglandine bubrega.
Zbog toga je potrebna primjena manjih doza u odnosu na doze koje bi
primali pacijenti koji nisu na terapiji ciklosporinom.
Ljekovi za koje se zna da izazivaju hiperkalemiju: istovremena primjena
ljekova kao što su diuretici koji štede kalijum, ciklosporin, takrolimus
ili trimetoprim može dovesti do porasta koncentracija kalijuma u serumu,
zbog čega se preporučuje njegovo često kontrolisanje (vidjeti dio 4.4).
Hinolonski antibakterijski ljekovi: prijavljeni su izolovani slučajevi
konvulzija kao moguća posljedica interakcije između hinolona i NSAIL
Očekivane interakcije koje treba uzeti u obzir:
Ostali NSAIL i kortikosteroidi: istovremena primjena diklofenaka i
drugih sistemskih NSAIL ili kortikosteroida može da poveća rizik od
gastrointestinalnog krvarenja ili ulceracije (vidjeti dio 4.4).
Istovremena primjena acetilsalicilne kiseline smanjuje koncentracije u
plazmi oba lijeka, iako nije poznat klinički značaj.
Antikoagulansi i inhibitori agregacije trombocita: preporučuje se oprez
pri istovremenoj primjeni zbog povećanog rizika od krvarenja (vidjeti
dio 4.4). Iako klinička ispitivanja nisu pokazala da diklofenak utiče na
dejstvo antikoagulantnih ljekova, NSAIL mogu pojačati antikoagulantno
dejstvo ljekova kao što je varfarin (vidjeti dio 4.4.). Prijavljeni su
slučajevi kod kojih je istovremena primjena dikofenaka i
antikoagulantnih ljekova povećala rizik od krvarenja. Neophodno je
pažljivo praćenje ovih pacijenata.
Selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (engl. selective
serotonin reuptake inhibitors, SSRIs): istovremena primjena NSAIL sa
sistemskim dejstvom i SSRI može povećati rizik od gastrointestinalnog
krvarenja (vidjeti dio 4.4).
Antidijabetici: kliničke studije su pokazale da diklofenak može da se
primjenjuje istovremeno sa oralnim antidijabeticima bez uticaja na
njihovo kliničko dejstvo. Međutim, prijavljeni su izolovani slučajevi
hipoglikemije i hiperglikemije kod istovremene primjene oralnih
antidijabetika i diklofenaka, kada je bilo neophodno korigovati dozu
oralnih antidijabetika. Zbog toga se kao mjera opreza preporučuje
praćenje koncentracije glukoze u krvi tokom istovremene terapije.
Metotreksat: diklofenak može inhibirati tubularni bubrežni klirens
metotreksata i na taj način povećati koncentracije metotreksata.
Preporučuje se oprez ukoliko se NSAIL, uključujući diklofenak,
primjenjuju u periodu kraćem od 24 sata prije ili nakon terapije
metotreksatom, jer može doći do porasta koncentracija metotreksata u
krvi i povećanja njegove toksičnosti.
Holestipol i holestiramin: ovi ljekovi mogu indukovati odlaganje ili
smanjiti resorpciju diklofenaka. Zbog toga se preporučuje da se
diklofenak uzima bar jedan sat prije ili 4 – 6 sati nakon davanja
holestipola/ holestiramina.
Fenitoin: pri istovremenoj primjeni fenitoina sa diklofenakom,
preporučuje se praćenje koncentracija fenitoina u plazmi, zbog
očekivanog povećanja izloženosti fenitoinu.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Inhibicija sinteze prostaglandina može nepovoljno da utiče na trudnoću
i/ili embriofetalni razvoj. Podaci iz epidemioloških studija ukazuju na
postojanje povećanog rizika od pobačaja i/ili srčanih malformacija i
gastroshize nakon primjene inhibitora sinteze prostaglandina u ranoj
trudnoći. Apsolutni rizik od kardiovaskularnih malformacija je bio
povećan sa manje od 1% na otprilike 1,5%.
Vjeruje se da rizik raste sa povećanjem doze i dužinom trajanja
terapije. Kod eksperimentalnih životinja, primjena inhibitora sinteze
prostaglandina je dovela do povećanja pre- i postimplantacionih pobačaja
i embriofetalne smrtnosti.
Pored toga, povećana incidenca različitih malformacija, uključujući
kardiovaskularne, prijavljena je kod životinja kojima je davan inhibitor
sinteze prostaglandina tokom perioda organogeneze. Tokom prvog i drugog
trimestra trudnoće, diklofenak ne treba primjenjivati, osim ukoliko je
to zaista neophodno. Ukoliko se diklofenak primjenjuje kod žena koje
pokušavaju da zatrudne ili za vrijeme prvog i drugog trimestra trudnoće,
treba primijeniti najmanju dozu i trajanje terapije svesti na minimum.
Za vrijeme trećeg trimestra trudnoće, svi inhibitori sinteze
prostaglandina kod fetusa mogu prouzrokovati:
- kardiopulmonalnu toksičnost (sa preranim zatvaranjem ductus
arteriosus-a i pulmonalnom hipertenzijom),
- poremećaj funkcije bubrega koji može progredirati do bubrežne
insuficijencije sa oligohidramnionom.
Kod majke i neonatusa, na kraju trudnoće može doći do:
- mogućeg produženja vremena krvarenja, antiagregacionog dejstva koje se
može javiti čak i pri veoma malim dozama,
- inhibicije kontrakcija uterusa koja rezultira odloženim ili produženim
porođajem.
Posljedično, primjena diklofenaka je kontraindikovana u trećem trimestru
trudnoće.
Dojenje
Kao i drugi NSAIL, diklofenak se u malim količinama izlučuje u majčino
mlijeko. Iz tog razloga, da bi se izbjegla potencijalna neželjena
dejstva na novorođenče, ne preporučuje se primjena diklofenaka tokom
perioda dojenja.
Plodnost
Kao i drugi NSAIL, diklofenak može negativno da utiče na plodnost kod
žena i ne preporučuje se njegova primjena kod žena koje pokušavaju da
zatrudne. Kod žena koje imaju poteškoća da zatrudne ili su podvrgnute
ispitivanjima neplodnosti, treba razmotriti prestanak primjene
diklofenaka.
4.7. Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama
Pacijentima kod kojih se tokom primjene NSAIL jave, vrtoglavica,
vertigo, somnolencija ili drugi poremećaji centralnog nervnog sistema
uključujući smetnje vida, treba savjetovati da ne upravljaju vozilima,
niti da rukuju mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjene reakcije su navedene u Tabeli 1 prema klasi Sistema organa i
učestalosti MedDRA-е konvencije. U okviru svih grupa učestalosti
javljanja, neželjene reakcije su rangirane po opadajućoj ozbiljnosti.
Učestalost se definiše na sljedeći način: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥
1/100, < 1/10), povremena (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetka (≥ 1/10000 do <
1/1000), veoma rijetka (< 1/10000), nepoznate učestalosti (ne može se
procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
Najčešće primijećeni neželjeni događaji su gastrointestinalne prirode.
Mogu se javiti peptički ulkusi, perforacija ili gastrointestinalna
krvarenja, ponekad sa smrtnim ishodom, posebno kod starijih pacijenata
(vidjeti dio 4.4.). Nakon primjene prijavljeni su mučnina, povraćanje,
proliv, nadimanje, konstipacija, dispepsija, bol u abdomenu, melena,
hematemeza, ulcerozni stomatitis, pogoršanje koilitisa i Crohnova bolest
(vidjeti dio 4.4.). Gastritis je primijećen u manjoj učestalosti.
Sljedeća neželjena dejstva uključuju prijave tokom kratkotrajne ili
dugotrajne primjene lijeka.
Tabela 1.
+---------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+:====================================+:====================================+
| Veoma rijetka | Trombocitopenija, leukopenija, |
| | anemija (uključujući hemolitičku i |
| | aplastičnu anemiju), |
| | agranulocitoza. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji imunskog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetka | Preosjetljivost, anafilaktičke i |
| | anafilaktoidne reakcije |
| Veoma rijetka | (uključujući hipotenziju i šok). |
| | |
| | Angioedem (uključujući edem lica). |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma rijetka | Dezorijentacija, depresija, |
| | nesanica, košmari, razdražljivost, |
| | psihotični poremećaj. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Česta | Glavobolja, vrtoglavica. |
| | |
| Rijetka | Somnolencija. |
| | |
| Veoma rijetka | Parestezije, poremećaji pamćenja, |
| | konvulzije, anksioznost, tremor, |
| | aseptični meningitis, poremećaji |
| | čula ukusa, cerebrovaskularni |
| | događaj. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji oka |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma rijetka | Poremećaji vida (zamućen vid, |
| | diplopija). |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji uha i labirinta |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Česta | Vertigo. |
| | |
| Veoma rijetka | Tinitus, oštećenje sluha. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremena* | Infarkt miokarda, srčana |
| | insuficijencija, palpitacije, bol u |
| Nepoznata učestalost | grudima. |
| | |
| | Kounis-ov sindrom |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma rijetka | Hipertenzija, vaskulitis. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetka | Astma/bronhospazam (uključujući |
| | dispneu). |
| Veoma rijetka | |
| | Pneumonitis. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Česta | Mučnina, povraćanje, dijareja, |
| | dispepsija, abdominalni bol, |
| Rijetka | flatulencija, smanjen apetit. |
| | |
| Veoma retka | Gastritis, gastrointestinalno |
| | krvarenje, hematemeza, dijareja, |
| Nepoznata učestalost | hemoragična melena, |
| | gastrointestinalni ulkus (sa ili |
| | bez krvarenja ili perforacije). |
| | |
| | Kolitis (uključujući hemoragijski |
| | kolitis i egzacerbaciju ulceroznog |
| | kolitisa ili Kronove bolesti), |
| | konstipacija, stomatitis |
| | (uključujući ulcerozni stomatitis), |
| | glositis, ezofagealni poremećaji, |
| | intestinalne strikture nalik |
| | dijafragmi, pankreatitis. |
| | |
| | Ishemijski kolitis |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Česta | Povišene vrijednosti transaminaza. |
| | |
| Rijetka | Hepatitis, sa ili bez žutice, |
| | poremećaj funkcije jetre. |
| Veoma rijetka | |
| | Fulminantni hepatitis, nekroza |
| | jetre, insuficijencija jetre. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Česta | Osip. |
| | |
| Rijetka | Urtikarija. |
| | |
| Veoma rijetka | Bulozne erupcije, ekcem, eritem, |
| | erythema multiforme, |
| | Stevens-Jonhson-ov sindrom, |
| | toksična epidermalna nekroliza |
| | (Lyell-ov sindrom), eksfolijativni |
| | dermatitis, alopecija, |
| | fotosenzitivna reakcija, purpura, |
| | alergijska purpura, |
| | Henoch-Schonlein purpura, pruritus. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma rijetka | Akutna bubrežna insuficijencija, |
| | hematurija, proteinurija, nefrotski |
| | sindrom, tubulo-intersticijalni |
| | nefritis, renalna papilarna |
| | nekroza. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetka | Edem. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
*učestalost zasnovana na podacima primjene većih doza (150 mg/dan) tokom
dužeg vremenskog perioda.
Klinička ispitivanja i epidemiološki podaci dosljedno ukazuju da
upotreba diklofenaka, posebno u većim dozama (150 mg na dan) i u dužem
vremenskom periodu, povećava rizik od pojave arterijskih trombotičkih
događaja (na primjer infarkta miokarda ili moždanog udara) (vidjeti
djelove 4.3 i 4.4).
Zabilježena je pojava edema, hipertenzije i srčane insuficijencije
povezana sa primjenom NSAIL.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Simptomi
Ne postoji tipična klinička slika predoziranja diklofenakom. Simptomi
predoziranja mogu biti povraćanje, gastrointestinalno krvarenje,
dijareja, vrtoglavica, tinnitus ili konvulzije. Kod teškog trovanja može
doći do akutne bubrežne insuficijencije i oštećenja funkcije jetre.
Terapijske mjere
Liječenje akutnog trovanja NSAIL-a, uključujući diklofenak, se
prevashodno sastoji od suportivne i simptomatske terapije. Suportivne
mjere i simptomatsku terapiju treba primijeniti u slučaju nastanka
komplikacija kao sto su hipotenzija, bubrežna insuficijencija,
konvulzije, gastrointestinalni poremećaji i repiratorna depresija.
Posebne mjere kao što je forsirana diureza, dijaliza ili hemoperfuzija
vjerovatno nemaju nikakvog uticaja na eliminaciju NSAIL-a, uključujući
diklofenak, zbog njihovog velikog procenta vezivanja za proteine plazme
i opsježnog metabolizma.
Primjena aktivnog uglja se može razmotriti poslije unošenja potencijalno
toksične doze lijeka, a gastrična dekontaminacija (npr. povraćanje,
gastrična lavaža) poslije unošenja potencijalno smrtonosne doze lijeka.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Nesteroidni antiinflamatorni i antireumatski
ljekovi;
derivati sirćetne kiseline i srodne supstance
ATC kod: M01AB05
Mehanizam dejstva
Diklofenak je nesteroidni lijek sa izraženim antireumatskim,
antiinflamatornim, analgetičkim i antipiretičkim dejstvom. On je
inhibitor prostaglandin sintetaze (ciklo-oksigenaze), što je osnovni
mehanizam njegovog dejstva, i dokazano je eksperimentalnim podacima.
Prostaglandini imaju glavnu ulogu u izazivanju inflamacije, bola i
groznice (povišene tjelesne temperature).
Diklofenak natrijum in vitro ne suprimira biosintezu proteoglikana u
hrskavici pri koncentracijama ekvivalentnim onim koje se postižu kod
ljudi.
Farmakodinamsko dejstvo
Kod reumatskih bolesti antiinflamatorna i analgetska svojstva
diklofenaka izazivaju klinički odgovor koji dovodi do izrazitog
olakšanja znakova i simptoma kao što su bol u mirovanju, bol pri
pokretu, jutarnja ukočenost i oticanje zglobova, kao i do poboljšanja
opšteg funkcionisanja.
Kod posttraumatskih i postoperativnih inflamatornih stanja, diklofenak
brzo olakšava spontani bol i bol u toku kretanja i umanjuje oticanje u
inflamaciji i edem rane.
Diklofen 100 mg tablete sa produženim oslobađanjem posebno su pogodne za
pacijente kod kojih je dnevna doza od 100 mg pogodna zbog kliničke
slike. Mogućnost propisivanja lijeka u jednoj dnevnoj dozi znatno
pojednostavljuje dugotrajnu terapiju i pomaže da se izbjegnu moguće
greške u doziranju.
Postoje ograničena iskustva o upotrebi diklofenaka kod juvenilnog
reumatoidnog artritisa (JRA)/juvenilnog idiopatskog artritisa (JIA). U
randomizovanoj, dvostruko slijepoj, dvosedmičnoj, paralelnoj grupnoj
studiji kod djece uzrasta 3-15 godina sa JRA/JIA, efikasnost i
bezbjednost dnevnog unosa 2-3 mg/kg tjelesne mase diklofenaka je
poređena sa acetilsalicilnom kiselinom (ASS, 50-100 mg / kg tjelesne
mase dnevno) i placebom sa po 15 pacijenata u svakoj grupi. U opštoj
procjeni pokazano je poboljšanje kod 11 od 15 pacijenata na terapiji
diklofenakom, 6 od 12 pacijenata na terapiji acetilsalicidnom kiselinom
i 4 od 15 pacijenata sa placebom pokazali su poboljšanje sa statistički
značajnom razlikom (p <0,05). Broj pacijenata sa osjetljivošću zglobova
se smanjio pri terapiji diklofenakom i ASS-om, ali se povećavao sa
placebom. U drugoj randomizovanoj, dvostruko slijepoj, šestonedjeljnoj,
paralelnoj studiji kod djece uzrasta 4-15 godina sa JRA / JIA,
efikasnost diklofenaka (dnevno doza 2-3 mg / kg tjelesne mase, n = 22)
bila je uporediva sa dozom indometacina (dnevna doza 2-3 mg / kg
tjelesne mase, n = 23)
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Na osnovu vrijednosti nepromijenjenog diklofenaka izlučenog u urinu
(engl. urinary recovery) i njegovih hidroksilovanih metabolita, ista
količina aktivne supstance se oslobađa i resorbuje iz tableta sa
produženim oslobađanjem i gastrorezistentnih tableta. Međutim prosječna
sistemska raspoloživost diklofenaka iz ove formulacije iznosi približno
82% od one koja se postiže primjenom iste doze gastrorezistentnog oblika
(vjerovatno usljed stepena oslobađanja koji zavisi od metabolizma prvog
prolaza). Kao rezultat sporijeg oslobađanja aktivne supstance,
maksimalne koncentracije u plazmi su manje nego pri primjeni istih doza
gastrorezistentnih tableta.
Srednja vrijednost maksimalnih koncentracija od 0,5 mikrograma/ml (1,6
mikromola/l) se postiže prosječno nakon 4 sata od oralne primjene
tablete sa produženim oslobađanjem od 100 mg.
Hrana ne utiče na resorpciju lijeka.
Sa druge strane, srednje koncentracije diklofenaka u plazmi od 13
nanograma/ml (40 nanomola/l) se mogu uočiti 24 sata nakon primjene
lijeka Diklofen 100 mg tableta sa produženim oslobađanjem.
S obzirom na to da se otprilike polovina ukupne količine diklofenaka
metaboliše prilikom prvog prolaza kroz jetru (dejstvo prvog prolaza),
površina ispod krive (PIK) nakon oralne ili rektalne primjene iznosi
otprilike polovinu PIK postignute primjenom ekvivalentne doze
parenteralnim putem.
Koncentracije lijeka u krvi pred narednu dozu iznose otprilike 22
nanograma/ml (70 nanomola/l) u toku terapije diklofenakom, tableta sa
produženim oslobađanjem od 100 mg jednom dnevno.
Resorbovana količina je linearno srazmerna primijenjenoj dozi.
Farmakokinetika se ne mijenja nakon ponovljene primjene. Ne dolazi do
akumulacije, ukoliko se poštuje preporučeni interval doziranja.
Distribucija
Diklofenak se vezuje 99,7% za proteine plazme, najvećim dijelom za
albumine (99,4%).
Diklofenak prelazi u sinovijalnu tečnost, gdje se maksimalne
koncentracije postižu 2-4 sata nakon postizanja maksimalnih
koncentracija u plazmi. Prividno poluvrijeme eliminacije iz sinovijalne
tečnosti iznosi 3-6 sati. Dva sata nakon postizanja maksimalne
koncentracije u plazmi, koncentracije aktivne supstance su već veće u
sinovijalnoj tečnosti nego u plazmi, i ostaju više do 12 sati.
Diklofenak je u malim koncentracijama (100 nanograma/ml) detektovan u
majčinom mlijeku. Procijenjena količina koju unese odojče putem majčinog
mlijeka iznosi oko 0,03 mg/kg/dnevno (vidjeti dio 4.6).
Biotransformacija
Biotransformacija diklofenaka se odvija djelimično kroz glukuronidaciju
nepromijenjenog molekula, ali uglavnom pojedinačnom i višestrukom
hidroksilacijom i metoksilacijom, čime nastaje nekoliko fenolnih
metabolita koji se najvećim dijelom konvertuju u konjugate glukuronida.
Dva fenolna metabolita su biološki aktivna, ali u mnogo manjem stepenu
nego diklofenak.
Eliminacija
Ukupni sistemski klirens diklofenaka u plazmi iznosi 263 ± 56 ml/min
(srednja vrijednost ± SD). Terminalno poluvrijeme eliminacije iz plazme
iznosi 1-2 sata. Četiri metabolita, uključujući i dva aktivna, takođe
imaju kratko poluvrijeme eliminacije iz plazme, koje iznosi 1-3 sata.
Oko 60% primijenjene doze se izlučuje urinom u obliku glukuronidnih
konjugata nepromijenjenog molekula i u obliku metabolita, koji su takođe
većim dijelom konvertovani u glukuronidne konjugate. Manje od 1% se
izlučuje u nepromijenjenom obliku. Preostali dio doze se eliminiše u
obliku metabolita putem žuči i fecesa.
Posebne kategorije pacijenata
Starije osobe: nisu uočene značajne razlike u resorpciji, metabolizmu
ili izlučivanju koje bi bile zavisne od životne dobi, osim što je kod 5
starijih pacijenata, nakon i.v infuzije u trajanju od 15 minuta,
zabilježeno povećanje koncentracije u plazmi za 50% u odnosu na
očekivane vrijednosti kod mladih zdravih ispitanika.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega: kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije bubrega ne može se donijeti zaključak o akumulaciji
neizmijenjene aktivne supstance iz kinetike nakon primjene pojedinačne
doze, ukoliko se primjenjuje prema uobičajenom režimu doziranja. Kod
klirensa kreatinina manjeg od 10 ml/min, izračunate koncentracije
hidroksi metabolita u plazmi su oko 4 puta veće nego kod zdravih osoba.
Ipak, metaboliti se u potpunosti izlučuju putem žuči.
Pacijenti sa oboljenjem jetre: kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom
ili nekompenzovanom cirozom jetre kinetika i metabolizam diklofenaka su
isti kao kod pacijenata bez oboljenja jetre.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ispitivanja akutne toksičnosti i toksičnosti
ponovljenih doza, kao i podaci iz studija genotoksičnosti, mutagenosti i
karcinogenosti sa diklofenakom u terapijskim dozama nisu ukazali na
posebne rizike pri primjeni lijeka kod ljudi. U okviru standardnih
pretkliničkih studija na životinjama, nije bilo dokaza da je diklofenak
ispoljio teratogeni potencijal na miševima, pacovima ili kunićima.
Diklofenak nije imao uticaja na fertilitet odraslih pacova. Izuzev
minimalnih fetalnih efekata kod primjene doza toksičnih za ženku, nije
bilo uticaja na prenatalni, perinatalni i postnatalni razvoj potomaka.
Primjena NSAID-a (uključujući diklofenak) inhibira ovulaciju kod kunića
i implantaciju i placentaciju kod pacova i dovodi do privremenog
zatvaranja duktusa arteriosus kod gravidnih pacova. Toksične doze
diklofenaka povezane su sa otežanim porođajem, produženom gestacijom,
smanjenim preživljavanjem fetusa i intrauterinim zaostatkom rasta kod
pacova. Blagi uticaji diklofenaka na reproduktivne parametre i porođaj
kao i suženje duktusa arteriosusa in utero su farmakološke posljedice
ove klase inhibitora sinteze prostaglandina (vidjeti djelove 4.3. i
4.6.).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro:
Hipromeloza (K–100 M),
Hipromeloza (K–4 M),
Saharoza,
Talk,
Magnezijum stearat,
Film:
Hipromeloza E 5,
Glicerol,
Titan dioksid (E171, C.I. 77891),
Gvožđe (III) oksid, crveni (E172, C.I. 77491).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
5 godina.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju
Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju, radi zaštite od
svjetlosti i vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je blister od Alu/PVC trake i tvrde PVC
trake sa 10 tableta sa produženim oslobađanjem.
Spoljnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze
2 blistera sa po 10 tableta sa produženim oslobađanjem (ukupno 20
tableta sa produženim oslobađanjem) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
GLK pharma d.o.o. Podgorica, ul. Svetozara Markovića, br. 46, 81000
Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2020/20/1 - 02-868
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
11.02.2020. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Septembar, 2024. godine