Diflucan uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Diflucan, 50 mg, kapsula, tvrda
Diflucan, 150 mg, kapsula, tvrda
INN: flukonazol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Diflucan, 50 mg, kapsula, tvrda
Jedna kapsula, tvrda sadrži 50 mg flukonazola.
Pomoćna supstanca sa poznatim dejstvom: Jedna kapsula, tvrda sadrži
49,70 mg laktoze, monohidrat.
Diflucan, 150 mg, kapsula, tvrda
Jedna kapsula, tvrda sadrži 150 mg flukonazola.
Pomoćna supstanca sa poznatim dejstvom: Jedna kapsula, tvrda sadrži
149,12 mg laktoze, monohidrat.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
Diflucan, 50 mg, kapsula, tvrda
Tvrda želatinska kapsula bijelog tijela i svijetlotirkiznoplave kape, sa
crnom oznakom „Pfizer“ na kapi i „FLU-50“ na tijelu, koja sadrži prašak
bijele boje. Veličina kapsule je N^(o)4.
Diflucan, 150 mg, kapsula, tvrda
Tvrda želatinska kapsula svijetlotirkiznoplavog tijela i kape, sa crnom
oznakom „Pfizer“ na kapi i „FLU-150“ na tijelu, koja sadrži prašak
bijele boje. Veličina kapsule je N^(o)1.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Diflucan je indikovan za liječenje sljedećih gljivičnih infekcija
(vidjeti odjeljak 5.1).
Diflucan je indikovan kod odraslih za liječenje:
- Kriptokoknog meningitisa (vidjeti odjeljak 4.4).
- Kokcidioidomikoze (vidjeti odjeljak 4.4).
- Invazivne kandidijaze
- Mukozne kandidijaze, uključujući orofaringealnu, ezofagealnu
kandidijazu, kandiduriju i hroničnu mukokutanu kandidijazu.
- Hronične oralne atrofične kandidijaze (zapaljenje povezano sa zubnim
protezama) ukoliko oralna higijena ili lokalna terapija ne pokazuju
efikasnost.
- Vaginalne kandidijaze, akutne ili rekurentne; kada lokalna terapija
nije prikladna
- Balanitis izazvan kandidom kada lokalna terapija nije odgovarajuća
- Dermatomikoze uključujući tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris,
tinea versicolor i kožne infekcije kandidom kada je indikovana
sistemska terapija.
- Tinea unguinium (onihomikoza) kada se primjena drugih ljekova smatra
neodgovarajućim.
Diflucan je indikovan kod odraslih za profilaksu:
- Ponovne pojave kriptokoknog meningitisa kod pacijenata sa visokim
rizikom od recidiva
- Ponovne pojave orofaringealne ili ezofagealne kandidijaze kod
pacijenata zaraženih HIV-om koji imaju visok rizik od pojave relapsa
- Smanjenje incidencije rekurentne vaginalne kandidijaze (4 ili više
epizoda godišnje).
- Profilaksu infekcija kandidom kod pacijenata sa produženom
neutropenijom (kao što su pacijenti sa hematološkim malignitetima koji
su na hemoterapiji ili pacijenti koji su imali transplantaciju
hematopoetskih matičnih ćelija (vidjeti odjeljak 5.1)).
Diflucan je indikovan kod novorođenčadi rođenih u terminu, odojčadi,
male djece, djece i adolescenata uzrasta od 0 do 17 godina:
Diflucan se primjenjuje za liječenje mukozne kandidijaze
(orofaringealne, ezofagealne), invanzivne kandidijaze, kriptokoknog
meningitisa i profilakse infekcija kandidom kod imunokompromitovanih
pacijenata. Diflucan se može koristiti kao preventivna terapija relapsa
kriptokoknog meningitisa kod djece pod visokim rizikom od ponovne pojave
bolesti (vidjeti odjeljak 4.4).
Terapija se može započeti prije nego što rezultati kultura i drugih
laboratorijskih ispitivanja budu poznati; ali, kada ovi rezultati
postanu dostupni, antiinfektivna terapija se mora uskladiti sa dobijenim
rezultatima.
Treba uzeti u obzir zvanične smjernice za odgovarajuću primjenu
antigljivičnih ljekova.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Doziranje se zasniva na prirodi i težini gljivične infekcije. Terapija
infekcija koje zahtijevaju liječenje ponovljenim dozama treba da se
nastavi sve dok klinički parametri ili laboratorijski testovi ne pokažu
da se aktivna gljivična infekcija povukla. Neodgovarajuće trajanje
terapije može dovesti do recidiva aktivne infekcije.
Odrasli
+:------------------+:----------------+:--------------+:---------------------+
| Indikacije | Doziranje | Trajanje terapije |
+-------------------+-----------------+---------------+----------------------+
| Kriptokokoza | -Terapija | Udarna doza: | Obično najmanje 6 do |
| | kriptokoknog | 400 mg prvog | 8 nedjelja. Kod |
| | meningitisa | dana | životno |
| | | | ugrožavajućih |
| | | Naredne doze: | infekcija dnevna |
| | | 200 mg do | doza može se |
| | | 400 mg jednom | povećati na 800 mg |
| | | dnevno | |
| +-----------------+---------------+----------------------+
| | -Terapija | 200 mg jednom | Neograničeno u |
| | održavanja radi | dnevno | dnevnoj dozi od |
| | sprječavanja | | 200 mg |
| | relapsa | | |
| | kriptokoknog | | |
| | meningitisa kod | | |
| | pacijenata sa | | |
| | visokim rizikom | | |
| | od recidiva. | | |
+-------------------+-----------------+---------------+----------------------+
| Kokcidioidomikoza | | 200 mg do | 11 mjeseci do |
| | | 400 mg jednom | 24 mjeseca i duže, u |
| | | dnevno | zavisnosti od |
| | | | pacijenta. Kod nekih |
| | | | infekcija može se |
| | | | razmatrati 800 mg |
| | | | dnevno, a naročito |
| | | | ako su zahvaćene |
| | | | moždane ovojnice |
+-------------------+-----------------+---------------+----------------------+
| Invazivna | | Udarna doza: | Uglavnom, |
| kandidijaza | | 800 mg | preporučeno trajanje |
| | | prvog dana | terapije za |
| | | | kandidemiju iznosi |
| | | Naredne doze: | 2 nedjelje nakon |
| | | 400 mg dnevno | prvog negativnog |
| | | | rezultata kulture |
| | | | krvi i povlačenja |
| | | | znakova i simptoma |
| | | | koji se mogu |
| | | | pripisati |
| | | | kandidemiji. |
+-------------------+-----------------+---------------+----------------------+
| Terapija mukozne | - | Udarna doza: | 7 do 21 dan (sve dok |
| kandidijaze | Orofaringealna | 200 mg do | orofaringealna |
| | kandidijaza | 400 mg prvog | kandidijaza ne bude |
| | | dana | u remisiji). Lijek |
| | | | se može |
| | | Naredne doze: | primjenjivati tokom |
| | | | dužeg vremenskog |
| | | 100 mg do | perioda kod |
| | | 200 mg dnevno | pacijenata sa |
| | | | ozbiljno |
| | | | kompromitovanim |
| | | | imunitetom. |
| +-----------------+---------------+----------------------+
| | - Ezofagealna | Udarna doza: | 14 do 30 dana (sve |
| | kandidijaza | 200 mg do | dok ezofagealna |
| | | 400 mg prvog | kandidijaza ne bude |
| | | dana | u remisiji). Lijek |
| | | | se može |
| | | Naredne doze: | primjenjivati tokom |
| | | 100 mg do | dužeg vremenskog |
| | | 200 mg dnevno | perioda kod |
| | | | pacijenata sa |
| | | | ozbiljno |
| | | | kompromitovanim |
| | | | imunitetom. |
| +-----------------+---------------+----------------------+
| | - Kandidurija | 200 mg do | 7 do 21 dan. Lijek |
| | | 400 mg jednom | se može |
| | | dnevno | primjenjivati tokom |
| | | | dužeg vremenskog |
| | | | perioda kod |
| | | | pacijenata sa |
| | | | ozbiljno |
| | | | kompromitovanim |
| | | | imunitetom |
| +-----------------+---------------+----------------------+
| | - Hronična | 50 mg jednom | 14 dana |
| | atrofična | dnevno | |
| | kandidijaza | | |
| +-----------------+---------------+----------------------+
| | - Hronična | 50 mg do | Do 28 dana. Lijek se |
| | mukokutana | 100 mg jednom | može primjenjivati |
| | kandidijaza | dnevno | tokom dužeg |
| | | | vremenskog perioda u |
| | | | zavisnosti od težine |
| | | | infekcije, |
| | | | kompromitovanog |
| | | | imunog sistema i |
| | | | postojeće infekcije |
+-------------------+-----------------+---------------+----------------------+
| Prevencija | - | 100 mg do | Tokom neograničenog |
| relapsa mukozne | Orofaringealna | 200 mg dnevno | vremenskog perioda |
| kandidijaze kod | kandidijaza | ili 200 mg 3 | kod pacijenata sa |
| HIV zaraženih | | puta | hroničnom imunom |
| pacijenata sa | | nedjeljno | supresijom |
| visokim rizikom | | | |
| od relapsa | | | |
| +-----------------+---------------+----------------------+
| | - Ezofagealna | 100 mg do | Tokom neograničenog |
| | kandidijaza | 200 mg dnevno | vremenskog perioda |
| | | ili 200 mg | kod pacijenata sa |
| | | 3 puta | hroničnom imunom |
| | | nedjeljno | supresijom |
+-------------------+-----------------+---------------+----------------------+
| Genitalna | - Akutna | 150 mg | Pojedinačna doza |
| kandidijaza | vaginalna | | |
| | kandidijaza | | |
| | | | |
| | - Balantitis | | |
| | izazvan | | |
| | kandidom | | |
| +-----------------+---------------+----------------------+
| | - Terapija i | 150 mg svakog | Doza održavanja: 6 |
| | profilaksa | trećeg dana, | mjeseci. |
| | rekurentne | ukupno 3 doze | |
| | vaginalne | (1., 4. i 7. | |
| | kandidijaze (4 | dan), praćeno | |
| | ili više | sa dozom | |
| | epizoda | održavanja od | |
| | godišnje). | 150 mg jednom | |
| | | nedjeljno | |
+-------------------+-----------------+---------------+----------------------+
| Dermatomikoza | - tinea pedis, | 150 mg jednom | 2 do 4 nedjelje, |
| | | nedjeljno ili | tinea pedis može |
| | - tinea | 50 mg jednom | zahtijevati terapiju |
| | corporis, | dnevno | u trajanju do 6 |
| | | | nedjelja |
| | - tinea cruris, | | |
| | | | |
| | - candida | | |
| | infekcije | | |
| +-----------------+---------------+----------------------+
| | - tinea | 300 mg do | 1 do 3 nedjelje |
| | versicolor | 400 mg jednom | |
| | | nedjeljno | |
| | +---------------+----------------------+
| | | 50 mg jednom | 2 do 4 nedjelje |
| | | dnevno | |
| +-----------------+---------------+----------------------+
| | - tinea unguium | 150 mg jednom | Terapija treba da |
| | | nedjeljno | traje sve dok |
| | (onihomikoza) | | inficirani nokat ne |
| | | | bude u potpunosti |
| | | | zamijenjen (dok ne |
| | | | izraste neinficirani |
| | | | nokat). Ponovno |
| | | | izrastanje noktiju |
| | | | na rukama obično |
| | | | traje 3 do 6 |
| | | | mjeseci, a na nogama |
| | | | 6 do 12 mjeseci. |
| | | | Međutim, brzina |
| | | | rasta kod pojedinaca |
| | | | može varirati u |
| | | | velikoj mjeri, a |
| | | | zavisi i od |
| | | | starosti. Nakon |
| | | | uspješne terapije |
| | | | dugotrajnih |
| | | | hroničnih infekcija |
| | | | nokti ponekad ostanu |
| | | | izmijenjenog oblika. |
+-------------------+-----------------+---------------+----------------------+
| Profilaksa | | 200 mg do | Terapiju treba |
| infekcije | | 400 mg | započeti nekoliko |
| kandidom kod | | | dana prije |
| pacijenata sa | | | očekivanog nastanka |
| produženom | | | neutropenije i |
| neutropenijom | | | nastaviti je još 7 |
| | | | dana nakon oporavka |
| | | | od neutropenije, |
| | | | nakon što broj |
| | | | neutrofila premaši |
| | | | 1000 ćelija po mm³. |
+-------------------+-----------------+---------------+----------------------+
Posebne populacije
Starije osobe
Doziranje treba prilagoditi na osnovu funkcije bubrega (vidjeti
„Oštećenje funkcije bubrega“).
Oštećenje funkcije bubrega
Lijek Diflucan se uglavnom izlučuje putem urina kao aktivna supstanca u
nepromijenjenom obliku. U terapiji pojedinačnom dozom lijeka nije
potrebno prilagođavanje doze. Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
bubrega (uključujući pedijatrijsku populaciju) koji će primiti više doza
flukonazola, potrebno je primijeniti početnu dozu od 50 mg do 400 mg na
osnovu preporučene dnevne doze za indikaciju. Nakon ove početne udarne
doze, dnevna doza (prema indikaciji) treba da bude zasnovana na
sljedećoj tabeli:
----------------------------------- -----------------------------------
Klirens kreatinina (ml/min) Procenat preporučene doze
>50 100%
≤50 (bez hemodijalize) 50%
Hemodijaliza 100% nakon svake hemodijalize
----------------------------------- -----------------------------------
Pacijenti koji su na hemodijalizi treba da prime 100% preporučene doze
nakon svake hemodijalize; danima kada nijesu na dijalizi, pacijenti
treba da prime dozu koja je u skladu sa njihovim klirensom kreatinina.
Oštećenje funkcije jetre
Podaci o pacijentima sa oštećenom funkcijom jetre su ograničeni, i stoga
je flukonazol potrebno primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa
poremećajem funkcije jetre (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.8).
Pedijatrijska populacija
U pedijatrijskoj populaciji ne smije se prekoračiti maksimalna doza od
400 mg dnevno.
Kao i kod sličnih infekcija kod odraslih, trajanje terapije se zasniva
na kliničkom i mikološkom odgovoru. Diflucan se primjenjuje kao
pojedinačna dnevna doza.
Za pedijatrijske pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega vidjeti
doziranje u odjeljku „Oštećenje funkcije bubrega“. Farmakokinetika
flukonazola nije ispitivana u pedijatrijskoj populaciji sa
insuficijencijom bubrega (za „Novorođenčad rođenu u terminu“ koja obično
ispoljavaju primarnu nezrelost bubrega vidjeti nastavak).
Odojčad, mala djeca i djeca (starosti od 28 dana do 11 godina):
+----------------------+--------------------+---------------------------+
| Indikacija | Doziranje | Preporuke |
+----------------------+--------------------+---------------------------+
| Mukozna kandidijaza | Početna doza: | Početna doza može biti |
| | 6 mg/kg | primijenjena prvog dana |
| | | da bi se brže postigle |
| | Naredne doze: | koncentracije u stanju |
| | 3 mg/kg jednom | ravnoteže |
| | dnevno | |
+----------------------+--------------------+---------------------------+
| Invazivna | Doza: 6 do | U zavisnosti od težine |
| kandidijaza | 12 mg/kg jednom | oboljenja |
| | dnevno | |
| Kriptokokni | | |
| meningitis | | |
+----------------------+--------------------+---------------------------+
| Terapija održavanja | Doza: 6 mg/kg | U zavisnosti od težine |
| da bi se spriječio | jednom dnevno | oboljenja |
| relaps kriptokoknog | | |
| meningitisa kod | | |
| djece sa visokim | | |
| rizikom od recidiva | | |
+----------------------+--------------------+---------------------------+
| Profilaksa Candida | Doza: 3 do | U zavisnosti od obima i |
| infekcije kod | 12 mg/kg jednom | trajanja indukovane |
| imunokompromitovanih | dnevno | neutropenije (vidjeti |
| pacijenata | | doziranje za odrasle) |
+----------------------+--------------------+---------------------------+
Adolescenti (starosti od 12 do 17 godina):
U zavisnosti od tjelesne mase i razvoja puberteta, ljekar koji propisuje
lijek trebalo bi da procijeni koje doziranje (za odrasle ili djecu)
najviše odgovara. Klinički podaci ukazuju da djeca imaju viši klirens
flukonazola od onog zabilježenog kod odraslih. Doze od 100, 200 i 400 mg
kod odraslih odgovaraju dozama od 3, 6 i 12 mg/kg kod djece kako bi se
postigla uporediva sistemska izloženost.
Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka u pedijatrijskoj populaciji za
indikaciju genitalne kandidijaze nije utvrđena. Trenutno dostupni podaci
o bezbjednosti za druge pedijatrijske indikacije opisani su u odjeljku
4.8. Ukoliko je terapija genitalne kandidijaze neophodna kod
adolescenata (starosti od 12 do 17 godina), doziranje treba da bude isto
kao za odrasle osobe.
Novorođenčad rođena u terminu (0 do 27 dana):
Novorođenčad sporo izlučuju flukonazol. Postoji malo farmakokinetičkih
podataka u prilog ovom doziranju kod novorođenčadi rođene u terminu
(vidjeti odjeljak 5.2).
--------------------- --------------------- ---------------------------
Starosna grupa Doziranje Preporuke
Novorođenčad rođena u Istu dozu u mg/kg kao Ne smije se prekoračiti
terminu (0 do za odojčad, malu maksimalna doza od 12 mg/kg
14 dana) djecu i djecu treba na svaka 72 časa
primijeniti na svaka
72 časa
Novorođenčad rođena u Istu dozu u mg/kg kao Ne smije se prekoračiti
terminu (od 15 do za odojčad i djecu maksimalna doza od 12 mg/kg
27 dana) treba primijeniti na na svakih 48 časova
svakih 48 časova
--------------------- --------------------- ---------------------------
Način primjene
Diflucan se može primjenjivati oralno (u vidu kapsula) ili putem
intravenske infuzije (rastvor za infuziju), a način primjene zavisi od
kliničkog stanja pacijenta. Prilikom prelaska sa intravenskog na oralni
način primjene, ili obrnuto, nema potrebe za promjenom dnevne doze.
Ljekar treba da propiše najprikladniji farmaceutski oblik i jačinu u
skladu sa starošću, tjelesnom masom i dozom. Formulacija kapsule nije
prilagođena za upotrebu kod odojčadi i male djece.
Kapsule treba progutati cijele i nezavisno od obroka.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu, druge supstance iz grupe azola ili
bilo koju od pomoćnih supstanci (navedeno u odjeljku 6.1).
Istovremena primjena terfenadina kontraindikovana je kod pacijenata koji
primaju Diflucan u ponovljenim dozama od 400 mg dnevno ili višim,
zasnovano na rezultatima studije interakcija pri ponovljenom doziranju.
Istovremena primjena drugih ljekova za koje je poznato da produžavaju QT
interval i koji se metabolišu putem citohroma P450 (CYP) 3A4, kao što su
cisaprid, astemizol, pimozid, hinidin i eritromicin, kontraindikovana je
kod pacijenata koji primaju flukonazol (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
+:----------------------------------------------------------------------+
| Tinea capitis |
| |
| Flukonazol je ispitivan u terapiji tinea capitis kod djece. Pokazano |
| je da nije superioran u poređenju sa griseofulvinom, a ukupna stopa |
| uspješnosti bila je manja od 20%. Stoga, Diflucan ne treba |
| primjenjivati u liječenju tinea capitis. |
| |
| Kriptokokoza |
| |
| Dokazi za efikasnost flukonazola u terapiji kriptokokoze druge |
| lokalizacije (npr. plućna i kožna kriptokokoza) su ograničeni, što |
| ograničava davanje preporuka za doziranje. |
| |
| Duboke endemske mikoze |
| |
| Dokazi za efikasnost flukonazola u terapiji drugih oblika endemske |
| mikoze, kao što su parakokcidioidomikoza, limfokutana sporotrihoza i |
| histoplazmoza su ograničeni, što spriječava davanje specifičnih |
| preporuka za doziranje. |
| |
| Renalni sistem |
| |
| Diflucan treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa poremećajem |
| funkcije bubrega (vidjeti odjeljak 4.2). |
| |
| Insuficijencija nadbubrežnih žlijezda |
| |
| Poznato je da primjena ketokonazola dovodi do insuficijencije |
| nadbubrežnih žlijezda, i iako se rijetko javlja, to može biti |
| primjenljivo i na flukonazol. Za insuficijenciju nadbubrežnih |
| žlijezda koja se javlja prilikom istovremene primjene flukonazola i |
| prednizona, vidjeti odjeljak 4.5 „Uticaj flukonazola na druge |
| lijekove“. |
| |
| Hepatobilijarni sistem |
| |
| Diflucan treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa poremećajem |
| funkcije jetre. |
| |
| Diflucan se dovodi u vezu sa rijetkim slučajevima teške |
| hepatotoksičnosti uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom, |
| prvenstveno kod pacijenata sa teškim osnovnim oboljenjima. Nema |
| jasnih dokaza da je hepatotoksičnost flukonazola uslovljena ukupnom |
| dnevnom dozom, trajanjem terapije, polom ili starošću pacijenata. |
| Hepatotoksičnost flukonazola je obično reverzibilna po prekidu |
| terapije. |
| |
| Pacijente kod kojih dođe do poremećaja funkcionalnih testova jetre |
| tokom terapije flukonazolom treba pratiti da bi se prepoznao razvoj |
| težeg oštećenja jetre. |
| |
| Pacijente treba uputiti koji simptomi ukazuju na ozbiljan uticaj |
| lijeka na jetru (važni su astenija, anoreksija, dugotrajna mučnina, |
| povraćanje i žutica). Terapiju flukonazolom treba odmah obustaviti a |
| pacijent treba da se javi ljekaru. |
| |
| Kardiovaskularni sistem |
| |
| Neki azoli, uključujući i flukonazol, dovedeni su u vezu sa |
| produženjem QT intervala na elektrokardiogramu. Flukonazol izaziva |
| produženje QT intervala putem inhibicije jonskih struja kalijumskih |
| kanala (Ikr). Produženje QT intervala koje izazivaju drugi ljekovi |
| (poput amjodarona) može biti pojačano putem inhibicije citohroma P450 |
| (CYP) 3A4. Tokom praćenja lijeka nakon stavljanja u promet, |
| zabilježeni su veoma rijetki slučajevi produženja QT intervala i |
| torsade de pointes kod pacijenata koji su primali Diflucan. Ovi |
| slučajevi uključivali su pacijente sa višestrukim faktorima rizika, |
| kao što je strukturno oboljenje srca, poremećaj elektrolita i |
| istovremena terapija, koji su mogli doprinijeti pojavi ovih promjena. |
| Pacijenti sa hipokalemijom i uznapredovalom srčanom insuficijencijom |
| izloženi su povećanom riziku od pojave životno ugrožavajućih |
| ventrikularnih aritmija i torsade de pointes. |
| |
| Diflucan se mora primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa |
| predispozicijom aritmijskih stanja. |
| |
| Istovremena primjena drugih ljekova za koje je poznato da produžavaju |
| QT interval i koji se metabolišu putem citohroma P450 (CYP) 3A4 je |
| kontraindikovana (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.5). |
| |
| Halofantrin |
| |
| Pokazano je da halofantrin produžava QTc interval u preporučenoj |
| terapijskoj dozi, a supstrat je CYP3A4. Stoga, ne preporučuje se |
| istovremena primjena flukonazola i halofantrina (vidjeti odjeljak |
| 4.5). |
| |
| Dermatološke reakcije |
| |
| Kod pacijenata su se tokom terapije flukonazolom rijetko razvile |
| eksfolijativne reakcije kože, kao što je Stevens-Johnson-ov sindrom i |
| toksična epidermalna nekroliza. Prijavljena je reakcija na lijek sa |
| eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug reaction with |
| eosinophilia and systemic symptoms - DRESS). Pacijenti oboljeli od |
| AIDS-a su više skloni razvoju teških kožnih reakcija na mnoge |
| ljekove. Ako se osip koji bi se mogao pripisati flukonazolu razvije |
| kod pacijenta sa površinskom gljivičnom infekcijom, treba prekinuti |
| dalju terapiju ovim lijekom. Ako se osip pojavi kod pacijenata sa |
| invazivnom/sistemskom gljivičnom infekcijom, treba ih pažljivo |
| pratiti i prekinuti terapiju flukonazolom ako se razviju bulozne |
| lezije ili multiformni eritem. |
| |
| Preosjetljivost |
| |
| U rijetkim slučajevima prijavljena je anafilaksa (vidjeti odjeljak |
| 4.3). |
| |
| Citohrom P450 |
| |
| Flukonazol je umjeren inhibitor CYP2C9 i CYP3A4. Flukonazol je takođe |
| snažan inhibitor CYP2C19. Potrebno je pratiti pacijente liječene |
| lijekom Diflucan, koji su istovremeno liječeni ljekovima sa malom |
| terapijskom širinom, a koji se metabolišu putem CYP2C9, CYP2C19 i |
| CYP3A4 (vidjeti odjeljak 4.5). |
| |
| Terfenadin |
| |
| Potrebno je pažljivo pratiti istovremenu primjenu flukonazola u |
| dozama nižim od 400 mg dnevno sa terfenadinom (vidjeti odjeljke 4.3 i |
| 4.5). |
| |
| Kandidijaza |
| |
| Studije su pokazale provećanu prevalencu gljivičnih infekcija Candida |
| vrstama koje nisu C. albicans. One su često inherentno rezistentne |
| (npr. C. krusei i C. auris) ili pokazuju smanjenu osjetljivost na |
| flukonazol (C. glabrata). Za takve infekcije možda će biti potrebne |
| alternativne antigljivične terapije u slučaju neuspjeha liječenja. |
| Dakle, ljekarima se savjetuje da uzmu u obzir rasprostranjenost |
| rezistencije kod različitih gljivica vrste roda Candida na |
| flukonazol. |
| |
| Pomoćne supstance |
| |
| Kapsule sadrže laktozu monohidrat. Pacijenti sa rijetkim nasljednim |
| poremećajima kao što su netolerancija na galaktozu, totalna |
| deficijencija laktaze ili malapsorpcija glukoze-galaktoze ne smiju da |
| uzimaju ovaj lijek. |
| |
| Lijek Diflucan sadrže manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po kapsuli, |
| to jest, suštinski je bez natrijuma. |
+-----------------------------------------------------------------------+
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Istovremena primjena sljedećih ljekova je kontraindikovana:
Cisaprid: postoje izvještaji o kardiološkim događajima, uključujući
torsade de pointes kod pacijenata koji su istovremeno primali flukonazol
i cisaprid. Kontrolisano ispitivanje je otkrilo da su istovremeno
primijenjeni flukonazol u dozi od 200 mg jednom dnevno i cisaprid u dozi
od 20 mg četiri puta dnevno doveli do značajnog povećanja koncentracije
cisaprida u plazmi i produženja QTc intervala. Istovremena terapija
cisapridom i flukonazolom je kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3).
Terfenadin: ispitivanja interakcija sprovedena su zbog pojave ozbiljnih
srčanih aritmija koje su posljedica produženja QTc intervala kod
pacijenata koji su primali antimikotike iz grupe azola zajedno sa
terfenadinom. Jedno ispitivanje flukonazola primijenjenog u dozi od
200 mg dnevno nije pokazalo produženje QTc intervala. Drugo ispitivanje
sa dnevnim dozama flukonazola od 400 mg i 800 mg pokazalo je da
flukonazol primijenjen u dozi od 400 mg dnevno ili višoj značajno
povećava koncentracije terfenadina u plazmi, kada su primijenjene
istovremeno. Kontraindikovana je kombinovana primjena flukonazola u
dozama od 400 mg i višim sa terfenadinom (vidjeti odjeljak 4.3).
Istovremenu primjenu flukonazola u dozama nižim od 400 mg dnevno sa
terfenadinom potrebno je pažljivo pratiti.
Astemizol: istovremena primjena flukonazola i astemizola može smanjiti
klirens astemizola. Kao rezultat toga, povišene koncentracije astemizola
u plazmi mogu dovesti do produženja QT intervala i rijetko do pojave
torsade de pointes. Kontaindikovana je istovremena primjena flukonazola
i astemizola (vidjeti odjeljak 4.3).
Pimozid: iako nije ispitivano in vitro ili in vivo, istovremena primjena
flukonazola i pimozida može dovesti do inhibicije metabolizma pimozida.
Povišenje koncentracije pimozida u plazmi može dovesti do produženja QT
intervala i rijetko do pojave torsade de pointes. Kontaindikovana je
istovremena primjena flukonazola i pimozida-(vidjeti odjeljak 4.3).
Hinidin: iako nije ispitivano in vitro ili in vivo, istovremena primjena
flukonazola i hinidina može dovesti do inhibicije metabolizma hinidina.
Primjena hinidina povezana je sa produženjem QT intervala i rijetko sa
pojavom torsade de pointes. Kontraindikovana je istovremena primjena
flukonazola i hinidina (vidjeti odjeljak 4.3).
Eritromicin: istovremena primjena flukonazola i eritromicina
potencijalno može povećati rizik od kardiotoksičnosti (produženi QT
interval, torsade de pointes) i posljedično dovesti do iznenadne srčane
smrti. Kontaindikovana je istovremena primjena flukonazola i
eritromicina (vidjeti odjeljak 4.3).
Istovremena primjena sljedećih ljekova se ne preporučuje:
Halofantrin: flukonazol može povećati koncentraciju halofantrina u
plazmi uslijed inhibitornog efekta na CYP 3A4. Istovremena primjena
flukonazola i halofantrina potencijalno može povećati rizik od
kardiotoksičnosti (produženi QT interval, torsade de pointes) i
posljedično dovesti do iznenadne srčane smrti. Ovu kombinaciju treba
izbjegavati (vidjeti odjeljak 4.4).
Istovremena primjena koja zahtijeva oprez:
Amjodaron: istovremena primjena flukonazola sa amjodaronom može izazvati
produženje QT intervala. Treba biti oprezan ukoliko je neophodna
istovremena upotreba flukonazola i amjodarona, naročito pri visokoj dozi
flukonazola (800 mg).
Istovremena primjena sljedećih ljekova zahtijeva oprez i prilagođavanje
doze:
Uticaj drugih ljekova na flukonazol
Rifampicin: istovremena primjena flukonazola i rifampicina dovela je do
smanjenja PIK od 25% i 20% kraćeg poluvremena eliminacije flukonazola.
Kod pacijenata koji istovremeno primaju rifampicin potrebno je
razmotriti povećanje doze flukonazola.
Ispitivanja interakcija pokazala su da kada se oralni flukonazol
primjenjuje istovremeno sa hranom, cimetidinom, antacidima ili nakon
zračenja cijelog tijela radi transplantacije koštane srži, ne dolazi do
klinički značajnog smanjenja resorpcije flukonazola.
Hidrohlortiazid: u studiji farmakokinetičke interakcije kod zdravih
dobrovoljaca koji su uzimali flukonazol, istovremena primjena
ponovljenih doza hidrohlortiazida, dovela je do povećanja koncentracije
flukonazola u plazmi za 40%. Ovakav uticaj ne zahtijeva promjenu režima
doziranja flukonazola kod ispitanika koji istovremeno koriste diuretike.
Uticaj flukonazola na druge ljekove
Flukonazol je umjeren inhibitor citohrom P450 (CYP) izoenzima 2C9 i 3A4.
Takođe, flukonazol je snažan inhibitor izoenzima CYP2C19. Pored dolje
navedenih zabilježenih/dokumentovanih interakcija, postoji rizik od
povišenja koncentracija u plazmi drugih supstanci koje se metabolišu
putem CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4, ukoliko se primjene istovremeno sa
flukonazolom. Stoga, ove kombinacije potrebno je primjenjivati sa
oprezom, a pacijente pažljivo pratiti. Zbog dugog poluvremena
eliminacije flukonazola, efekat flukonazola u vidu inhibicije enzima
traje 4-5 dana nakon prekida terapije flukonazolom (vidjeti odjeljak
4.3).
Alfentanil: tokom istovremene primjene flukonazola (400 mg) i
intravenskog alfentanila (20 µg/kg) kod zdravih dobrovoljaca, PIK
alfentanila povećala se 2 puta, vjerovatno zbog inhibicije CYP3A4.
Prilagođavanje doze alfentanila može biti potrebno.
Amitriptilin, nortriptilin: flukonazol pojačava efekat amitriptilina i
nortriptilina. Koncentracije 5-nortriptilina i/ili S-amitriptilina treba
izmjeriti na početku kombinovane terapije i nakon jedne nedjelje.
Ukoliko je potrebno, dozu amitriptilina/nortriptilina treba prilagoditi.
Amfotericin B: istovremena primjena flukonazola i amfotericina B kod
inficiranih normalnih i imunosuprimiranih miševa dala je sljedeće
rezultate: mali aditivni antigljivični efekat kod sistemske infekcije sa
C. albicans, bez interakcije kod intrakranijalne infekcije sa
Cryptococcus neoformans i antagonizam ova dva lijeka kod sistemske
infekcije sa Aspergillus fumigatus. Klinički značaj rezultata dobijenih
u ovim ispitivanjima nije poznat.
Antikoagulansi: tokom iskustva nakon stavljanja lijeka u promet, kao i
kod ostalih azola koji djeluju antifungalno, zabilježene su epizode
krvarenja (modrice, epistaksa, gastrointestinalno krvarenje, hematurija
i melena), sa produžetkom protrombinskog vremena kod pacijenata koji
primaju flukonazol paralelno sa varfarinom. Protrombinsko vrijeme bilo
je produženo do 2 puta tokom istovremene primjene flukonazola i
varfarina, vjerovatno zbog inhibicije metabolizma varfarina putem
CYP2C9. Treba pažljivo pratiti protrombinsko vrijeme kod pacijenata koji
primaju kumarinske ili indandionske antikoagulanse. Prilagođavanje doze
antikoagulansa može biti potrebno.
Benzodiazepini (kratkog dejstva), npr. midazolam, triazolam: nakon
oralne primjene midazolama, flukonazol je doveo do znatnog povećanja
koncentracije midazolama i njegovog psihomotornog dejstva. Istovremena
oralna primjena 200 mg flukonazola i 7,5 mg midazolama dovela je do
povećanja PIK midazolama za 3,7 puta i poluvremena eliminacije za 2,2
puta. Flukonazol u dozi od 200 mg dnevno, primijenjen istovremeno sa
0,25 mg triazolama, oralno, povećao je PIK triazolama za 4,4 puta, a
poluvrijeme eliminacije za 2,3 puta. Potencirani i produženi efekti
triazolama zabilježeni su prilikom istovremene terapije flukonazolom.
Ako je neophodna istovremena terapija benzodiazepinima kod pacijenata
koji primaju flukonazol, treba razmisliti o smanjenju doze
benzodiazepina, a pacijente treba pratiti.
Karbamazepin: flukonazol inhibira metabolizam karbamazepina i
zabilježeno je povećanje koncentracije karbamazepina u serumu od 30%.
Postoji rizik od razvoja toksičnosti karbamazepina. Prilagođavanje doze
karbamazepina može biti potrebno u zavisnosti od izmjerene
koncentracije/efekta lijeka.
Blokatori kalcijumskih kanala: određeni antagonisti kalcijumskih kanala
(nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil i felodipin) metabolišu se
putem CYP3A4. Flukonazol potencijalno može povećati sistemsku izloženost
antagonistima kalcijumskih kanala. Preporučuje se često praćenje u cilju
otkrivanja neželjenih događaja.
Celekoksib: tokom istovremene terapije flukonazolom (200 mg dnevno) i
celekoksibom (200 mg), C_(max) i PIK celekoksiba porasle su, redom, za
68%, odnosno 134%. Kada se kombinuje sa flukonazolom, može biti potrebno
smanjenje doze celekoksiba za polovinu.
Ciklofosfamid: kombinovana terapija ciklofosfamidom i flukonazolom
dovodi do porasta bilirubina i kreatinina u serumu. Ova kombinacija može
se primjenjivati uz pojačan oprez zbog rizika od povišenja bilirubina i
kreatinina u serumu.
Fentanil: zabilježen je jedan slučaj smrtonosne intoksikacije fentanilom
kao posljedica moguće interakcije fentanila i flukonazola. Pored toga,
pokazano je kod zdravih dobrovoljaca da flukonazol značajno odlaže
eliminaciju fentanila. Povišena koncentracija fentanila može dovesti do
depresije disanja. Pacijente je potrebno pažljivo pratiti zbog
potencijalnog rizika od depresije disanja. Prilagođavanje doze fentanila
može biti potrebno.
Inhibitori HMG-CoA reduktaze: Rizik od miopatije i rabdomiolize raste
(zavisno od doze) kada se flukonazol primjenjuje sa inhibitorima HMG-CoA
reduktaze koji se metabolišu putem CYP3A4, kao što su atorvastatin i
simvastatin, ili putem CYP2C9, kao što je fluvastatin (smanjen hepatički
metabolizam statina). Ukoliko je istovremena terapija neophodna,
pacijenta treba pratiti u cilju otkrivanja simptoma miopatije i
rabdomiolize i treba pratiti nivo kreatin kinaze. Liječenje inhibitorima
HMG-CoA reduktaze mora se prekinuti ako se uoči značajno povećanje
vrijednosti kreatin kinaze ili se dijagnostikuje ili posumnja na
miopatiju/rabdomiolizu. Niže doze inhibitora HMG‑CoA reduktaze mogu biti
neophodne u skladu sa protokolima o propisivanju statina.
Ibrutinib: umjereni inhibitori CYP3A4, poput flukonazola, povećavaju
koncentraciju ibrutiniba u plazmi i mogu povećati rizik od toksičnosti.
Ako nije moguće izbjeći ovu kombinaciju, treba smanjiti dozu ibrutiniba
na 280 mg jednom dnevno (dvije kapsule) u toku perioda primjene
inhibitora i obezbijediti pažljivo kliničko praćenje.
Ivakaftor (primijenjen samostalno ili u kombinaciji sa ljekovima iz iste
terapijske grupe): prilikom istovremene primjene sa ivakaftorom,
potencijatorom CFTR (regulator transmembranske provodljivosti u
cističnoj fibrozi, eng. cystic fibrosis transmembrane conductance
regulator), izloženost ivakaftoru je povećana 3 puta, a izloženost
hidroksimetil ivakaftoru (M1) 1,9 puta. Neophodno je smanjenje doze
ivakaftora (primijenjen samostalno ili u kombinaciji sa drugim
ljekovima) u skladu sa protokolima o propisivanju ivakaftora
(primijenjen samostalno ili u kombinaciji sa drugim ljekovima).
Olaparib: umjereni inhibitori CYP3A4, poput flukonazola, povećavaju
koncentracije olapariba u plazmi; istovremena primjena se ne
preporučuje. Ako nije moguće izbjeći ovu kombinaciju, treba ograničiti
dozu olapariba na 200 mg dva puta dnevno.
Imunosupresivi (tj. ciklosporin, everolimus, sirolimus i takrolimus):
Ciklosporin: flukonazol značajno povećava koncentraciju i PIK
ciklosporina. Tokom istovremene primjene flukonazola u dozi od 200 mg
dnevno i ciklosporina (2,7 mg/kg/dnevno), zabilježeno je povećanje PIK
ciklosporina od 1,8 puta. Ova kombinacija može se primjenjivati uz
smanjenje doze ciklosporina, u zavisnosti od koncentracije ciklosporina.
Everolimus: iako ova interakcija nije ispitivana in vivo ili in vitro,
flukonazol može dovesti do povećanja koncentracije everolimusa u serumu
putem inhibicije CYP3A4.
Sirolimus: flukonazol povećava koncentracije sirolimusa u plazmi,
pretpostavlja se zbog inhibicije metabolizma sirolimusa putem CYP3A4 i
P-glikoproteina. Ova kombinacija može se primjenjivati uz prilagođavanje
doze sirolimusa, u zavisnosti od efekta, odnosno izmjerenoj
koncentraciji.
Takrolimus: flukonazol može povećati koncentracije oralno primijenjenog
takrolimusa u serumu do 5 puta, zbog inhibicije metabolizma takrolimusa
putem CYP3A4 u crijevima. Kada je takrolimus primijenjen intravenski,
nijesu zabilježene značajne farmakokinetičke promjene. Povišene
koncentracije takrolimusa povezane su sa slučajevima nefrotoksičnosti.
Dozu oralno primijenjenog takrolimusa potrebno je smanjiti u zavisnosti
od njegove koncentracije.
Losartan: flukonazol inhibira metabolizam losartana do njegovog aktivnog
metabolita (E-31 74), koji je odgovoran za najveći dio antagonističkog
djelovanja prema angiotenzin II-receptorima do kojeg dolazi tokom
terapije losartanom. Potrebno je stalno praćenje krvnog pritiska kod
pacijenata.
Lurazidon: umjereni inhibitori CYP3A4, poput flukonazola, mogu povećati
koncentracije lurazidona u plazmi. Ako nije moguće izbjeći istovremenu
primjenu, treba smanjiti dozu lurazidona u skladu sa protokolima o
propisivanju lurazidona.
Metadon: flukonazol može povećati koncentraciju metadona u serumu.
Prilagođavanje doze metadona može biti potrebno.
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi: C_(max) i PIK flurbiprofena
povećali su se za 23% odnosno 81%, kada je flurbiprofen primijenjen
istovremeno sa flukonazolom, u poređenju sa samostalno primijenjenim
flurbiprofenom. Slično tome, C_(max) i PIK farmakološki aktivnog izomera
[S-(+)-ibuprofena] povećani su za 15%, odnosno 82% kada je flukonazol
primijenjen sa ibuprofenom racematom (400 mg) u poređenju sa samostalno
primijenjenim ibuprofenom racematom.
Iako nije posebno ispitivano, flukonazol potencijalno može povećati
sistemsku izloženost drugih NSAIL koji se metabolišu putem CYP2C9 (npr.
naproksen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak). Preporučuje se često
praćenje u cilju otkrivanja neželjenih događaja i toksičnosti povezanih
sa NSAIL. Prilagođavanje doze NSAIL može biti potrebno.
Fenitoin: flukonazol inhibira hepatički metabolizam fenitoina.
Istovremena ponovljena primjena 200 mg flukonazola i 250 mg fenitoina
intravenski dovela je do povećanja PIK₂₄ fenitoina za 75% i C_(min) za
128%. Prilikom istovremene primjene potrebno je pratiti serumsku
koncentraciju fenitoina da bi se izbegla toksičnost fenitoina.
Prednizon: objavljen je izvještaj o slučaju kod jednog pacijenta sa
transplantiranom jetrom, koji je liječen prednizonom, kod koga se javila
akutna insuficijencija kore nadbubrežnih žlijezda, kada je prekinuta
tromjesečna terapija flukonazolom. Pretpostavlja se da je prekid
terapije flukonazolom izazvao pojačanu CYP3A4 aktivnost koja je dovela
do povećanja metabolizma prednizona. Potrebno je pažljivo praćenje
pacijenata na dugotrajnoj terapiji flukonazolom i prednizonom, prilikom
prekida terapije flukonazolom, zbog moguće pojave insuficijencije kore
nadbubrežnih žlijezda.
Rifabutin: flukonazol povećava koncentracije rifabutina u serumu, što
dovodi do povećanja PIK rifabutina do 80%. Zabilježeni su slučajevi
uveitisa kod pacijenata koji su istovremeno primali flukonazol i
rifabutin. Kod kombinovane terapije treba imati u vidu simptome
toksičnosti rifabutina.
Sakvinavir: flukonazol povećava PIK i C_(max) sakvinavira za, redom 50%
i 55%, zbog inhibicije metabolizma sakvinavira u jetri od strane CYP3A4
i inhibicije P-glikoproteina. Interakcija sa sakvinavirom/ritonavirom
nije ispitivana i možda je treba podrobnije ispitati. Prilagođavanje
doze sakvinavira može biti potrebno.
Derivati sulfoniluree: pokazano je da flukonazol produžava poluvrijeme
eliminacije iz seruma istovremeno primijenjenih oralnih derivata
sulfoniluree (npr. hlorpropamid, glibenklamid, glipizid, tolbutamid) kod
zdravih dobrovoljaca. Često praćenje nivoa glukoze u krvi i odgovarajuće
smanjenje doze sufoniluree preporučuje se prilikom istovremene primjene.
Teofilin: u jednom placebo-kontrolisanom ispitivanju interakcija,
primjena 200 mg flukonazola tokom 14 dana dovela je do 18% smanjenja
prosječne brzine eliminacije teofilina iz plazme. Pacijente koji primaju
visoke doze teofilina ili koji su inače izloženi visokom riziku od
toksičnosti teofilina treba pratiti ako istovremeno uzimaju i flukonazol
da bi se prepoznali znaci toksičnosti teofilina. Ako se znaci
toksičnosti razviju, terapiju treba podesiti na odgovarajući način.
Tofacitinib: izloženost tofacitinibu se povećava kada se tofacitinib
istovremeno primijenjuje sa ljekovima koji izazivaju umjerenu inhibiciju
CYP3A4 i snažnu inhibiciju CYP2C19 (npr. flukonazol). Dakle, preporučuje
se smanjenje doze tofacitiniba na 5 mg jednom dnevno ukoliko se
kombinuje sa ovakvim ljekovima.
Tolvaptan: izloženost tolvaptanu značajno se povećava (200% u PIK; 80% u
Cmax) kada se tolvaptan, supstrat CYP3A4, istovremeno primijeni sa
flukonazolom, umjerenim inhibitorom CYP3A4, uz rizik od značajnog
pogoršanja neželjenih reakcija, naročito u vidu obilne diureze,
dehidratacije i akutne insuficijencije bubrega. U slučaju istovremene
primjene, dozu tolvaptana treba smanjiti u skladu sa protokolima o
propisivanju tolvaptana i pacijenta treba često nadzirati u pogledu
neželjenih reakcija u vezi sa tolvaptanom.
Vinka alkaloidi: iako nije ispitivano, flukonazol može povećati
koncentracije vinka alkaloida u plazmi (npr. vinkristin i vinblastin) i
dovesti do pojave neurotoksičnosti, koja se vjerovatno javlja zbog
inhibitornog efekta na CYP3A4.
Vitamin A: na osnovu izvještaja o slučaju jednog pacijenta koji je
primao kombinovanu terapiju sa all-trans-retinoinskom kiselinom (kiseli
oblik vitamina A) i flukonazolom, došlo je do razvoja neželjenih
dejstava povezanih sa CNS-om, u obliku pseudotumor cerebri, koji je
nestao nakon prekida terapije flukonazolom. Ova kombinacija se može
koristiti, ali treba imati u vidu incidenciju neželjenih dejstava
povezanih sa CNS-om
Vorikonazol (CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 inhibitor): istovremena primjena
oralnog vorikonazola (400 mg na svakih 12 sati tokom 1 dana, a zatim
200 mg na svakih 12 sati tokom 2,5 dana) i oralnog flukonazola
(400 mg 1. dana, a zatim 200 mg na svaka 24 sata tokom 4 dana) kod 8
zdravih ispitanika muškog pola dovela je do povećanja C_(max) i PIK _(τ)
vorikonazola za prosječno, 57% (90% interval pouzdanosti: 20%, 107%),
odnosno 79% (90% interval pouzdanosti: 40%, 128%). Smanjena doza i/ili
učestalost primjene vorikonazola i flukonazola koja bi eliminisala ovaj
efekat nijesu utvrđene. Praćenje neželjenih događaja povezanih sa
vorikonazolom preporučuje se ukoliko se vorikonazol primjenjuje
sekvencijalno nakon flukonazola.
Zidovudin: flukonazol povećava C_(max) i PIK zidovudina za 84%, odnosno
74%, zbog smanjenja klirensa oralnog zidovudina za približno 45%.
Takođe, poluvrijeme eliminacije zidovudina je produženo za oko 128%
nakon kombinovane terapije sa flukonazolom. Potrebno je pratiti
pacijente koji primaju ovu kombinaciju u cilju otkrivanja neželjenih
reakcija povezanih sa zidovudinom. Može se razmotriti smanjenje doze
zidovudina.
Azitromicin: u otvorenom, randomizovanom, trostruko unakrsnom
ispitivanju na 18 zdravih dobrovoljaca procjenjivano je dejstvo jedne
oralne doze azitromicina od 1200 mg na farmakokinetiku jedne oralne doze
flukonazola od 800 mg, kao i dejstvo flukonazola na farmakokinetiku
azitromicina. Nije bilo značajnih farmakokinetičkih interakcija između
flukonazola i azitromicina.
Oralni kontraceptivi: sprovedene su dvije farmakokinetičke studije sa
kombinovanim oralnim kontraceptivima i paralelnom primjenom ponovljenih
doza flukonazola. Nije bilo značajnog dejstva na nivoe hormona u studiji
gdje je korišćeno 50 mg flukonazola, dok je pri dozi od 200 mg dnevno,
PIK etinil-estradiola bila povećana za 40%, a levonorgestrela za 24%.
Prema tome, nije vjerovatno da će upotreba flukonazola u ponovljenim
dozama imati dejstva na efikasnost kombinovane oralne kontraceptivne
terapije.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Flukonazol nije uticao na plodnost mužjaka ili ženki pacova (vidjeti
odjeljak 5.3).
Trudnoća
Rezultati jednog opservacionog ispitivanja ukazuju na povećani rizik od
spontanog pobačaja kod žena liječenih flukonazolom u toku prvog
trimestra trudnoće.
Podaci dobijeni za nekoliko hiljada trudnica liječenih ukupnom dozom od
≤ 150 mg flukonazola, primijenjenog u prvom trimestru, ne pokazuju
povećanje ukupnog rizika od razvoja malformacija kod fetusa. U jednom
velikom opservacionom kohortnom ispitivanju, izloženost oralnom
flukonazolu u prvom trimestru dovedena je u vezu sa blago povišenim
rizikom od deformacija koštano-mišićnog sistema, što približno odgovara
jednom dodatnom slučaju na 1000 žena koje su liječene lijekom u ukupnoj
dozi ≤ 450 mg, u poređenju sa ženama koje su liječene topikalnim
azolima, odnosno, četiri dodatna slučaja na 1000 žena koje su liječene
lijekom u ukupnoj dozi preko 450 mg. Prilagođeni relativni rizik iznosio
je 1,29 (95% CI 1,05 do 1,58) za 150 mg oralnog flukonazola, odnosno,
1,98 (95% CI 1,23 do 3,17) za doze flukonazola preko 450 mg.
Postoje izvještaji o višestrukim kongenitalnim anomalijama (uključujući
brahicefaliju, displaziju ušiju, gigantsku anteriornu fontanelu,
femoralnu anteverziju i radio-humeralnu sinostozu) kod odojčadi čije su
majke liječene najmanje tri ili više mjeseci sa visokim dozama
(400-800 mg dnevno) flukonazola zbog kokcidioidomikoze. Veza između
primjene flukonazola i ovih događaja nije jasna.
Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti
odjeljak 5.3).
Prije ostajanja u drugom stanju, preporučuje se period eliminisanja
lijeka iz organizma (eng. washout period) u trajanju od približno 1
nedjelje (što odgovara periodu od 5-6 poluvremena eliminacije) nakon
jedne doze lijeka ili prekid dalje terapije (vidjeti odjeljak 5.2).
Flukonazol u standardnim dozama i u kratkotrajnim terapijama ne smije se
primjenjivati u trudnoći, osim ako to nije neophodno.
Flukonazol se u visokim dozama i/ili produženim terapijskim režimima ne
smije primjenjivati u trudnoći, izuzev u slučaju potencijalno
životno-ugrožavajućih infekcija.
Dojenje
Flukonazol prelazi u majčino mlijeko i dostiže koncentracije slične
onima u plazmi (vidjeti odjeljak 5.2). Dojenje se može nastaviti nakon
pojedinačne doze od 150 mg flukonazola. Dojenje se ne preporučuje nakon
ponovljene primjene ili nakon visoke doze flukonazola. Treba uzeti u
obzir povoljan uticaj dojenja na mentalni razvoj i zdravlje djeteta,
korist od terapije lijekom Diflucan za majku, kao i moguće neželjene
efekte lijeka Diflucan ili primarnog stanja majke na dijete.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedena ispitivanja uticaja lijeka Diflucan na sposobnost
upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama.
Pacijente treba upozoriti na potencijalnu pojavu vrtoglavice ili
konvulzija (vidjeti odjeljak 4.8) dok uzimaju lijek Diflucan i treba ih
savjetovati da ne upravljaju motornim vozilom ili rukuju mašinama
ukoliko se javi bilo koji od ovih simptoma.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Reakcija na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS)
prijavljena je u vezi sa terapijom flukonazolom (vidjeti odjeljak 4.4).
Najčešće (≥1/100 do <1/10) prijavljene neželjene reakcije su glavobolja,
bol u stomaku, dijareja, mučnina, povraćanje, povećane vrijednosti
alanin-aminotransferaze, aspartat-aminotransferaze i alkalne-fosfataze u
krvi, kao i osip.
Sljedeće neželjene reakcije zabilježene su i prijavljene tokom terapije
lijekom Diflucan sa sljedećom učestalošću: veoma česte (≥1/10); česte
(≥1/100 do <1/10); povremene (≥1/1000 do <1/100); rijetke (≥1/10000 do
<1/1000); veoma rijetke (<1/10000), nepoznata učestalost (ne može se
procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
+:-------------------+:----------------:+:------------:+:----------------------:+:-------------:+
| Klasa sistema | Česte | Povremene | Rijetke | Nepoznato |
| organa | | | | |
+--------------------+------------------+--------------+------------------------+---------------+
| Poremećaji na | | Anemija | Agranulocitoza, | |
| nivou krvi i | | | leukopenija, | |
| limfnog sistema | | | trombocitopenija, | |
| | | | neutropenija | |
+--------------------+------------------+--------------+------------------------+---------------+
| Imunološki | | | Anafilaksa | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+------------------+--------------+------------------------+---------------+
| Poremećaji | | Smanjen | Hiperholesterolemija, | |
| metabolizma i | | apetit | hipertrigliceridemija, | |
| ishrane | | | hipokalemija | |
+--------------------+------------------+--------------+------------------------+---------------+
| Psihijatrijski | | Pospanost, | | |
| poremećaji | | nesanica | | |
+--------------------+------------------+--------------+------------------------+---------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja | Napadi, | Tremor | |
| sistema | | parestezija, | | |
| | | vrtoglavica, | | |
| | | poremećaj | | |
| | | ukusa | | |
+--------------------+------------------+--------------+------------------------+---------------+
| Poremećaji na | | Vrtoglavica | | |
| nivou uha i centra | | | | |
| za ravnotežu | | | | |
+--------------------+------------------+--------------+------------------------+---------------+
| Kardiološki | | | Torsade de pointes | |
| poremećaji | | | (vidjeti odjeljak | |
| | | | 4.4), produženje QT | |
| | | | intervala (vidjeti | |
| | | | odjeljak 4.4) | |
+--------------------+------------------+--------------+------------------------+---------------+
| Gastrointestinalni | Abdominalni bol, | Opstipacija, | | |
| poremećaji | povraćanje, | dispepsija, | | |
| | dijareja, | gasovi, | | |
| | mučnina | suvoća usta | | |
+--------------------+------------------+--------------+------------------------+---------------+
| Hepatobilijarni | Povišeni nivo | Holestaza | Insuficijencija jetre | |
| poremećaji | alanin | (vidjeti | (vidjeti odjeljak | |
| | aminotranferaze | odjeljak | 4.4), hepatocelularna | |
| | (vidjeti | 4.4), žutica | nekroza (vidjeti | |
| | odjeljak 4.4), | (vidjeti | odjeljak 4.4), | |
| | | odjeljak | hepatitis (vidjeti | |
| | povišeni nivo | 4.4), | odjeljak 4.4), | |
| | aspartat | povećanje | hepatocelularno | |
| | aminotransferaze | nivoa | oštećenje (vidjeti | |
| | (vidjeti | bilirubina | odjeljak 4.4) | |
| | odjeljak 4.4), | (vidjeti | | |
| | povišeni nivo | odjeljak | | |
| | alkalne | 4.4) | | |
| | fosfataze u krvi | | | |
| | (vidjeti | | | |
| | odjeljak 4.4) | | | |
+--------------------+------------------+--------------+------------------------+---------------+
| Poremećaji na | Osip (vidjeti | Erupcija | Toksična epidermalna | Reakcija na |
| nivou kože i | odjeljak 4.4) | izazvana | nekroliza (vidjeti | lijek sa |
| potkožnog tkiva | | lijekom* | odjeljak 4.4), | eozinofilijom |
| | | (vidjeti | Stevens-Johnson-ov | i sistemskim |
| | | odjeljak | sindrom (vidjeti | simptomima |
| | | 4.4), | odjeljak 4.4), akutna | (DRESS) |
| | | urtikarija | generalizovana | |
| | | (vidjeti | egzantematozna | |
| | | odjeljak | pustuloza (vidjeti | |
| | | 4.4), | odjeljak 4.4), | |
| | | pruritus, | eksfolijativni | |
| | | pojačano | dermatitis, angioedem, | |
| | | znojenje | edem lica, alopecija | |
+--------------------+------------------+--------------+------------------------+---------------+
| Poremećaji | | Mijalgija | | |
| mišićno-skeletnog, | | | | |
| vezivnog i | | | | |
| koštanog tkiva | | | | |
+--------------------+------------------+--------------+------------------------+---------------+
| Opšti poremećaji i | | Zamor, | | |
| reakcije na mjestu | | slabost, | | |
| primjene | | astenija, | | |
| | | groznica | | |
+--------------------+------------------+--------------+------------------------+---------------+
* uključujući reakciju na koži koja se javlja uvijek na istoj
lokalizaciji pri ponovljenoj primjeni lijeka (eng. fixed drug eruption)
Pedijatrijska populacija
Obrazac i učestalost neželjenih reakcija i laboratorijskih poremećaja
zabilježenih tokom kliničkih ispitivanja na pedijatrijskoj populaciji,
izuzev indikacije genitalna kandidijaza, su slični onima zabilježenim
kod odraslih osoba.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax:+382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Zabilježeni su slučajevi predoziranja lijekom Diflucan. Istovremeno su
zabilježene halucinacije i paranoidno ponašanje.
U slučaju predoziranja, treba primijeniti simptomatsku terapiju (uz
suportivne mjere i ispiranje želuca ako je neophodno).
Flukonazol se uglavnom izlučuje urinom; forsirana diureza bi vjerovatno
ubrzala eliminaciju. Tročasovna dijaliza smanjuje nivoe u plazmi za oko
50%.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antimikotici za sistemsku primjenu, derivati
triazola
ATC kod: J02AC01
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Mehanizam dejstva |
| |
| Flukonazol je antimikotik iz grupe triazola. Njegov primarni mehanizam dejstva zasniva se na inhibiciji fungalne |
| demetilacije 14-alfa-lanosterola posredovane citohromom P-450, neophodnom koraku u fungalnoj biosintezi |
| ergosterola. Nakupljanje 14-alfa-metil sterola je u korelaciji sa posljedičnim gubitkom ergosterola u ćelijskoj |
| membrani gljivica i može biti odgovorno za antigljivično djelovanje flukonazola. Pokazano je da je flukonazol |
| selektivniji za fungalne citohrom P-450 enzime u odnosu na različite citohrom P-450 enzimske sisteme sisara. |
| |
| Utvrđeno je da primjena flukonazola u dozi od 50 mg dnevno u periodu do 28 dana ne utiče na koncentracije |
| testosterona u plazmi muškaraca, niti na koncentracije steroida u plazmi žena u reproduktivnom periodu. Flukonazol |
| u dozi od 200 mg do 400 mg dnevno nema klinički značajan uticaj na nivoe endogenih steroida kao ni na reakciju |
| stimulisanu ACTH-om kod zdravih dobrovoljaca muškog pola. Ispitivanja interakcije sa antipirinom ukazuju da |
| pojedinačne ili ponovljene doze flukonazola od 50 mg ne utiču na njegov metabolizam. |
| |
| Osjetljivost in vitro |
| |
| In vitro, flukonazol ispoljava antigljivičnu aktivnost protiv klinički čestih vrsta roda Candida (uključujući C. |
| albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata pokazuje smanjenu osjetljivost na flukonazol, dok su C. |
| krusei i C. auris rezistentne na flukonazol. Minimalne inhibitorne koncentracije (MIC) i epidemiološke tačke |
| presjeka (ECOFF) flukonazola za C. Guilliermondii veće su nego kod C. albicans. |
| |
| Flukonazol takođe ispoljava aktivnost in vitro protiv Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, kao i |
| endemskih plijesni Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum i Paracoccidioides |
| brasiliensis. |
| |
| Farmakokinetički/farmakodinamski odnos |
| |
| U ispitivanjima na životinjama ustanovljena je korelacija između vrijednosti MIC i efikasnosti protiv |
| eksperimentalnih mikoza izazvanih vrstama roda Candida spp. U kliničkim ispitivanjima ustanovljena je skoro 1:1 |
| linearna veza između PIK i doze flukonazola. Takođe, postoji direktna ali nesavršena veza između PIK ili doze i |
| uspješnog kliničkog odgovora na oralnu kandidijazu i u manjoj mjeri, veza između kandidemije i terapije. Prema |
| tome, izliječenje je manje vjerovatno kod infekcija prouzrokovanih sojevima sa višim MIC vrijednostima za |
| flukonazol. |
| |
| Mehanizmi rezistencije |
| |
| Candida spp. su razvile više sistema rezistencije na antigljivične ljekove iz grupe azola. Poznato je da sojevi |
| gljivica koji su razvili jedan ili više ovih mehanizama rezistencije imaju visoku minimalnu inhibitornu |
| koncentraciju (MIC) za flukonazol, što negativno utiče na efikasnost in vivo i u kliničkoj praksi. |
| |
| Među vrstama roda Candida koje su uobičajeno osjetljive, najčešće viđeni mehanizam nastanka rezistencije obuhvata |
| ciljne enzime azola, koji su odgovorni za biosintezu ergosterola. Rezistencija može da bude posljedica mutacije, |
| povećane proizvodnje enzima, mehanizama efluksa lijeka ili razvoja kompenzatornih puteva. |
| |
| Postoje izvještaji o slučajevima superinfekcije drugim vrstama roda Candida osim C. albicans, koje su često |
| smanjeno osjetljive na flukonazol (C. glabrata) ili rezistentne na flukonazol (npr. C. krusei, C. auris). Takve |
| infekcije mogu zahtijevati alternativnu antigljivičnu terapiju. Mehanizmi rezistencije nisu u potpunosti objašnjeni |
| kod nekih intrinzično rezistentnih (C. krusei) ili nastajuće rezistentnih (C. auris) vrsta roda Candida. |
| |
| Granične vrijednosti prema EUCAST |
| |
| Na osnovu analize farmakokinetičkih/farmakodinamskih (PK/PD) podataka, osjetljivosti in vitro i kliničkog odgovora, |
| EUCAST-AFST (Evropska komisija za ispitivanje antimikrobne osjetljivosti – podkomitet za ispitivanje antigljivične |
| osjetljivosti) je odredio granične vrijednosti za flukonazol za vrste roda Candida (EUCAST Fluconazole rationale |
| document (2020)-verzija 3; European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, Antifungal Agents, |
| Breakpoint tables for interpretation of MICs, verzija 10.0, važi od 04. 02. 2020.). One su podijeljene na granične |
| vrijednosti koje nijesu povezane sa vrstom; koje su određene uglavnom na osnovu PK/PD podataka i ne zavise od MIC |
| distribucije za specifične vrste, i granične vrijednosti koje su povezane sa vrstom, za one vrste koje se najčešće |
| vezuju za infekciju kod ljudi. Ove granične vrijednosti su navedene u sljedećoj tabeli: |
| |
| +:------------+:-----------:+:------------:+:-----------:+:-----------:+:------------:+:-----------:+:------------+ |
| | Antimikotik | Granične vrijednosti povezane sa vrstom (S≤/R>) u mg/l | Granične | |
| | | | vrijednosti | |
| | | | koje nijesu | |
| | | | povezane sa | |
| | | | vrstom^(A) | |
| | | | | |
| | | | S≤/R> u | |
| | | | mg/l | |
| +-------------+-------------+--------------+-------------+-------------+--------------+-------------+-------------+ |
| | | Candida | Candida | Candida | Candida | Candida | Candida | | |
| | | albicans | dubliniensis | glabrata | krusei | parapsilosis | tropicalis | | |
| +-------------+-------------+--------------+-------------+-------------+--------------+-------------+-------------+ |
| | Flukonazol | 2/4 | 2/4 | 0,001*/16 | -- | 2/4 | 2/4 | 2/4 | |
| +-------------+-------------+--------------+-------------+-------------+--------------+-------------+-------------+ |
| |
| S = osjetljiv, R = rezistentan |
| |
| A = Granične vrijednosti koje nijesu povezane sa vrstom određene su uglavnom na osnovu PK/PD podataka i ne zavise |
| od distribucije MIC-a za specifične vrste. One se koriste samo za vrste koje nemaju specifične granične |
| vrijednosti. |
| |
| -- = Ispitivanje osjetljivosti se ne preporučuje zbog toga što lijek nema adekvatno dejstvo na ovu vrstu. |
| |
| * = Čitava vrsta C. glabrata spada u kategoriju I. MIC vrijednosti za C. glabrata treba tumačiti kao rezistentne u |
| koncentracijama preko 16 mg/l. Kategorija osjetljivosti (≤0,001 mg/l) koristi se samo radi izbjegavanja pogrešne |
| klasifikacije sojeva „I“ kao sojeva „S“. I – osjetljiv, povećana izloženost: mikroorganizam se kategoriše kao |
| „osjetljiv, povećana izloženost“, kada postoji velika vjerovatnoća uspješnosti terapije zato što je izloženost |
| lijeku povećana putem prilagođavanja režima doziranja ili koncentracijom lijeka na mjestu infekcije. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetička svojstva flukonazola su slična bez obzira da li se
primjenjuje oralno ili intravenski.
Resorpcija
Flukonazol se dobro resorbuje nakon oralne primjene, a postignute
koncentracije lijeka u plazmi (i sistemska biološka raspoloživost)
iznose preko 90% od koncentracija koje se postižu nakon intravenske
primjene. Istovremeno uzimanje hrane ne utiče na resorpciju nakon oralne
primjene. Maksimalne koncentracije u plazmi u stanju gladovanja postižu
se 0,5 do 1,5 časova po uzimanju doze. Koncentracije lijeka u plazmi su
proporcionalne primijenjenoj dozi. Od koncentracija koje se postižu u
stanju ravnoteže, 90% se dostigne za 4 do 5 dana svakodnevnom primjenom
jedne doze. Primjena udarne doze (prvog dana) koja je dvostruko veća od
uobičajene dnevne doze omogućava da koncentracije lijeka u plazmi
dostignu približno 90% ravnotežne koncentracije do drugog dana.
Distribucija
Prividni volumen distribucije jednak je ukupnoj količini vode u
organizmu. Vezivanje za proteine plazme je slabo (11-12%).
Flukonazol dobro prodire u sve ispitivane tjelesne tečnosti.
Koncentracije flukonazola u pljuvački i u sputumu su slične
koncentracijama u plazmi. Kod pacijenata sa gljivičnim meningitisom,
koncentracije flukonazola u cerebrospinalnoj tečnosti iznose otprilike
80% od odgovarajućih koncentracija u plazmi.
Visoke koncentracije flukonazola u koži, više od onih u serumu, postižu
se u stratumu corneum-u, epiderimsu-dermisu i u ekrinom znoju.
Flukonazol se nagomilava u stratum corneum-u. Pri dozama od 50 mg jednom
dnevno, koncentracija flukonazola poslije 12 dana iznosila je 73 µg/g, a
7 dana po obustavljanju terapije koncentracija je i dalje bila 5,8 µg/g.
Pri doziranju 150 mg jednom nedjeljno, koncentracija flukonazola u
stratum corneum-u sedmog dana iznosila je 23,4 µg/g, a 7 dana po drugoj
dozi bila je i dalje 7,1 µg/g.
Koncentracija flukonazola u noktima poslije 4 mjeseca uzimanja 150 mg
jednom nedjeljno iznosila je 4,05 µg/g u zdravim i 1,8 µg/g u oboljelim
noktima. Štaviše, mjerljivi nivoi flukonazola nalaženi su u uzorcima
noktiju 6 mjeseci po prekidu terapije.
Biotransformacija
Flukonazol se metaboliše samo u manjoj mjeri. Od radioaktivne doze, samo
11% se izluči urinom u promijenjenom obliku. Flukonazol je umjeren
inhibitor izoenzima CYP2C9 i CYP3A4 (vidjeti odjeljak 4.5). Takođe,
flukonazol je snažan inhibitor izoenzima CYP2C19.
Eliminacija
Poluvrijeme eliminacije flukonazola iz plazme iznosi oko 30 časova.
Glavni put izlučivanja je preko bubrega. U urinu se pojavljuje približno
80% unijete doze u obliku nepromijenjenog lijeka. Klirens flukonazola je
proporcionalan klirensu kreatinina. Nema podataka o metabolitima u
cirkulaciji.
Dugo poluvrijeme eliminacije iz plazme daje osnovu za terapiju jednom
dozom u slučajevima vaginalne kandidijaze, a jednom dnevno i jednom
nedjeljno za sve druge indikacije.
Farmakokinetika kod oštećenja funkcije bubrega
Kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega, (brzina glomerularne
filtracije, GFR< 20 ml/min), poluvrijeme eliminacije je produženo sa 30
na 98 časova. Posljedično je potrebno smanjenje doze. Flukonazol se
uklanja hemodijalizom i u manjoj mjeri peritonealnom dijalizom. Nakon
tročasovne hemodijalize, oko 50% flukonazola se eliminiše iz krvi.
Farmakokinetika tokom dojenja
U farmakokinetičkom ispitivanju sa deset žena u laktaciji, koje su
privremeno ili trajno prestale da doje novorođenčad, koncentracije
flukonazola su procijenjene u plazmi i majčinom mlijeku tokom 48 časova
nakon jedne doze lijeka Diflucan od 150 mg. Flukonazol je otkriven u
majčinom mlijeku u prosječnoj koncentraciji od približno 98% u odnosu na
onu u majčinoj plazmi. Srednja maksimalna koncentracija u majčinom
mlijeku iznosila je 2,61 mg/l u periodu od 5,2 časova nakon uzimanja
doze. Procijenjena dnevna doza flukonazola koju je novorođenče dobilo iz
majčinog mlijeka (s pretpostavkom da novorođenče konzumira prosječno 150
ml/kg/dnevno), na osnovu srednje vršne koncentracije u mlijeku, iznosila
je 0,39 mg/kg/dnevno, što je približno 40% preporučene doze za
novorođenče (<2 nedjelje starosti), odnosno, 13% preporučene doze za
novorođenče za mukoznu kandidijazu.
Farmakokinetika kod djece
Farmakokinetički podaci procjenjivani su za 113 pedijatrijskih
pacijenata u 5 kliničkih ispitivanja: 2 ispitivanja sa pojedinačnom
dozom, 2 ispitivanja sa ponovljenim dozama i ispitivanje kod
prijevremeno rođene djece. Podaci iz jednog ispitivanja ne mogu se
interpretirati zbog promjena u predviđenoj formulaciji tokom
ispitivanja. Dodatni podaci bili su dostupni iz compassionate use
ispitivanja.
Nakon primjene 2–8 mg/kg flukonazola djeci starosti od 9 mjeseci do
15 godina, izmjeren je PIK od oko 38 µg·h/ml po doznoj jedinici od
1 mg/kg. Prosječno poluvrijeme eliminacije flukonazola iz plazme je
variralo između 15 i 18 časova, a volumen distribucije bio je oko
880 ml/kg nakon ponovljenih doza. Duže poluvrijeme eliminacije
flukonazola iz plazme od oko 24 časa zabilježeno je nakon pojedinačne
doze. Ovo se može uporediti sa poluvremenom eliminacije flukonazola
nakon pojedinačne primjene 3 mg/kg i.v. kod djece starosti od 11 dana do
11 mjeseci. Volumen distribucije u ovoj starosnoj grupi iznosio je oko
950 ml/kg.
Iskustvo sa flukonazolom kod novorođenčadi ograničeno je na
farmakokinetička ispitivanja kod prijevremeno rođene djece. Prosječna
starost u vrijeme primjene prve doze iznosila je 24 časa (raspon od 9 do
36 časova) a prosječna težina na rođenju iznosila je 0,9 kg (raspon
od 0,75 do 1,10 kg) za 12 prijevremeno rođenih beba sa prosječnim
trajanjem gestacije od oko 28 nedjelja. Sedam pacijenata je završilo
protokol; maksimalno pet intravenskih infuzija flukonazola od 6 mg/kg
primijenjeno je na svaka 72 časa. Prosječno poluvrijeme eliminacije u
časovima iznosilo je 74 (raspon od 44–185) prvog dana koje se smanjivalo
tokom vremena do prosječne vrijednosti od 53 (raspon od 30–131) sedmog
dana i 47 (raspon od 27–68) trinaestog dana. Površina ispod krive
(µg·h/ml) iznosila je 271 (raspon od 173–385) prvog dana i rasla je do
prosječne vrijednosti od 490 (raspon od 292–734) sedmog dana, a zatim
opadala do prosječne vrijednosti od 360 (raspon 167–566)
trinaestog dana. Volumen distribucije (ml/kg) iznosio je 1183 (raspon
od 1070–1470) prvog dana i rastao tokom vremena do prosječne vrijednosti
od 1184 (raspon od 510–2130) sedmog dana i 1328 (raspon od 1040–1680)
trinaestog dana.
Farmakokinetika kod starijih osoba
Farmakokinetičko ispitivanje sprovedeno je na 22 ispitanika starosti
65 ili više godina, koji su primali pojedinačnu oralnu dozu od 50 mg
flukonazola. Deset od ovih pacijenata istovremeno je primalo diuretike.
C_(max) iznosila je 1,54 µg /ml i javila se 1,3 časova nakon doze.
Prosječan PIK iznosio je 76,4 ± 20,3 µg·h/ml, a prosječno terminalno
poluvrijeme eliminacije iznosilo je 46,2 časa. Ove vrijednosti
farmakokinetičkih parametara više su od analognih vrijednosti
zabilježenih kod normalnih mladih dobrovoljaca muškog pola. Istovremena
primjena diuretika nije značajno mijenjala PIK ili C_(max). Pored toga,
klirens kreatinina (74 ml/min), procenat nepromijenjenog lijeka koji je
detektovan u urinu (0–24 h, 22%) i procijenjena vrijednost renalnog
klirensa flukonazola (0,124 ml/min/kg) kod starijih osoba, koji su se
pokazali niži u odnosu na rezultate kod mladih dobrovoljaca, izgleda da
su povezani sa smanjenom funkcijom bubrega koja je karakteristična za
ovu grupu.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Efekti u pretkliničkim ispitivanjima zabilježeni su samo prilikom
izloženosti koja se smatra značajno većom od izloženosti kod ljudi, što
ukazuje da nemaju veliki značaj za kliničku primjenu.
Kancerogenost
Nema dokaza o kancerogenom potencijalu flukonazola kod miševa i pacova
koji su tretirani oralno tokom 24 mjeseca dozama od 2,5, 5 ili
10 mg/kg/dan (približno 2-7 puta većim od preporučenih humanih doza).
Kod pacova muškog pola koji su tretirani dozama od 5 i 10 mg/kg/dan
zabilježena je povećana incidencija hepatocelularnih adenoma.
Mutageneza
Flukonazol je, uz metaboličku aktivaciju ili bez nje, bio negativan u
ispitivanjima mutagenosti na 4 soja bakterije Salmonella typhimurium i
sistemu mišjeg limfoma L5178Y. Citogenetska ispitivanja in vivo (na
ćelijama koštane srži miševa nakon peroralne primjene flukonazola) i in
vitro (na ljudskim limfocitima izloženim flukonazolu u dozi od 1000 µg
/ml) nisu pokazala znakove hromozomskih mutacija.
Reproduktivna toksičnost
Flukonazol nije uticao na plodnost pacova muškog i ženskog pola koji su
tretirani oralno dnevnim dozama od 5, 10 ili 20 mg/kg ili parenteralnim
dozama od 5, 25 ili 75 mg/kg.
Nije bilo uticaja na fetus u dozama od 5 ili 10 mg/kg; povećana
učestalost fetalnih anatomskih varijanti (veći broj rebara, dilatacija
bubrežne karlice) i odložena osifikacija zabilježeni su prilikom
primjene doza od 25 i 50 mg/kg i viših. Prilikom primjene doza u rasponu
od 80 mg/kg do 320 mg/kg zabilježeno je povećanje embrioletaliteta i
abnormalnosti fetusa koje su uključivale talasasta rebra, rascijep nepca
i poremećaj kranio-facijalne osifikacije.
Neznatno odlaganje okota zabilježeno je pri dozi od 20 mg/kg oralno, a
distocija i produženo trajanje okota zabilježeni su kod nekoliko ženki
koje su tretirane intravenski sa dozama od 20 mg/kg i 40 mg/kg.
Poremećaji pri okotu su se manifestovali u blagom porastu broja
mrtvorođenih mladunaca i slabijem neonatalnom preživljavanju pri ovim
doznim nivoima. Dejstvo na okot je u skladu sa specifičnim dejstvom
flukonazola da u visokim dozama snižava nivo estrogena. Ovakva hormonska
promjena nije zapažena kod žena liječenih flukonazolom (vidjeti
odjeljak 5.1).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Diflucan, 50 mg, kapsula, tvrda
Sadržaj kapsule:
laktoza, monohidrat
skrob, kukuruzni
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
magnezijum stearat
natrijum laurilsulfat
Sastav kape kapsule:
želatin (E441)
titan dioksid (E171)
patent blue V (E131)
Sastav tijela kapsule:
želatin (E441)
titan dioksid (E171)
Sastav mastila za štampanje:
Oznaka na kapsuli 1028 (S-1-27794 Opacode black):
šelak
gvožđe III oksid, crni (E172)
n-butanol
voda, prečišćena
propilen glikol (E1520)
izopropanol
industrijski metilovani alkohol
ili
Capsugel oznaka 1014 (TekPrint SW-9008 Black ink):
šelak
gvožđe III oksid, crni (E172)
n-butanol
voda, prečišćena
propilen glikol (E1520)
izopropanol
alkohol, bezvodni
amonijum hidroksid
kalijum hidroksid (E525)
Diflucan, 150 mg, kapsula, tvrda
Sadržaj kapsule:
laktoza, monohidrat
skrob, kukuruzni
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
magnezijum stearat
natrijum laurilsulfat
Sastav kape i tijela kapsule:
želatin (E441)
titan dioksid (E171)
patent blue V (E131)
Sastav mastila za štampanje:
Oznaka kapsule 1028 (S-1-27794 Opacode black):
šelak
gvožđe III oksid, crni (E172)
n-butanol
voda, prečišćena
propilen glikol (E1520)
izopropanol
industrijski metilovani alkohol
ili
Capsugel oznaka 1014 (TekPrint SW-9008 Black ink):
šelak
gvožđe III oksid, crni (E172)
n-butanol
voda, prečišćena
propilen glikol (E1520)
izopropanol
alkohol, bezvodni
amonijum hidroksid
kalijum hidroksid (E525)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
Pet (5) godina.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30 °C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Diflucan, 50 mg, kapsula, tvrda
Unutrašnje pakovanje je PVC/aluminijumski blister sa 7 kapsula, tvrdih.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jedan
blister sa 7 kapsula, tvrdih (ukupno 7 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za
lijek.
Diflucan, 150 mg, kapsula, tvrda
Unutrašnje pakovanje je PVC/aluminijumski blister sa 1 kapsulom, tvrdom.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jedan
blister sa 1 kapsulom (ukupno 1 kapsula, tvrda) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
(i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa lokalnim zahtjevima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Diflucan, 50 mg, kapsula, tvrda, blister, 7 (1x7) kapsula, tvrdih:
2030/23/2564 - 835
Diflucan, 150 mg, kapsula, tvrda, blister, 1 (1x1) kapsula, tvrda:
2030/23/2565 - 836
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 15.08.2014. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 07.07.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jul, 2023. godine
1. NAZIV LIJEKA
Diflucan, 50 mg, kapsula, tvrda
Diflucan, 150 mg, kapsula, tvrda
INN: flukonazol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Diflucan, 50 mg, kapsula, tvrda
Jedna kapsula, tvrda sadrži 50 mg flukonazola.
Pomoćna supstanca sa poznatim dejstvom: Jedna kapsula, tvrda sadrži
49,70 mg laktoze, monohidrat.
Diflucan, 150 mg, kapsula, tvrda
Jedna kapsula, tvrda sadrži 150 mg flukonazola.
Pomoćna supstanca sa poznatim dejstvom: Jedna kapsula, tvrda sadrži
149,12 mg laktoze, monohidrat.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
Diflucan, 50 mg, kapsula, tvrda
Tvrda želatinska kapsula bijelog tijela i svijetlotirkiznoplave kape, sa
crnom oznakom „Pfizer“ na kapi i „FLU-50“ na tijelu, koja sadrži prašak
bijele boje. Veličina kapsule je N^(o)4.
Diflucan, 150 mg, kapsula, tvrda
Tvrda želatinska kapsula svijetlotirkiznoplavog tijela i kape, sa crnom
oznakom „Pfizer“ na kapi i „FLU-150“ na tijelu, koja sadrži prašak
bijele boje. Veličina kapsule je N^(o)1.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Diflucan je indikovan za liječenje sljedećih gljivičnih infekcija
(vidjeti odjeljak 5.1).
Diflucan je indikovan kod odraslih za liječenje:
- Kriptokoknog meningitisa (vidjeti odjeljak 4.4).
- Kokcidioidomikoze (vidjeti odjeljak 4.4).
- Invazivne kandidijaze
- Mukozne kandidijaze, uključujući orofaringealnu, ezofagealnu
kandidijazu, kandiduriju i hroničnu mukokutanu kandidijazu.
- Hronične oralne atrofične kandidijaze (zapaljenje povezano sa zubnim
protezama) ukoliko oralna higijena ili lokalna terapija ne pokazuju
efikasnost.
- Vaginalne kandidijaze, akutne ili rekurentne; kada lokalna terapija
nije prikladna
- Balanitis izazvan kandidom kada lokalna terapija nije odgovarajuća
- Dermatomikoze uključujući tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris,
tinea versicolor i kožne infekcije kandidom kada je indikovana
sistemska terapija.
- Tinea unguinium (onihomikoza) kada se primjena drugih ljekova smatra
neodgovarajućim.
Diflucan je indikovan kod odraslih za profilaksu:
- Ponovne pojave kriptokoknog meningitisa kod pacijenata sa visokim
rizikom od recidiva
- Ponovne pojave orofaringealne ili ezofagealne kandidijaze kod
pacijenata zaraženih HIV-om koji imaju visok rizik od pojave relapsa
- Smanjenje incidencije rekurentne vaginalne kandidijaze (4 ili više
epizoda godišnje).
- Profilaksu infekcija kandidom kod pacijenata sa produženom
neutropenijom (kao što su pacijenti sa hematološkim malignitetima koji
su na hemoterapiji ili pacijenti koji su imali transplantaciju
hematopoetskih matičnih ćelija (vidjeti odjeljak 5.1)).
Diflucan je indikovan kod novorođenčadi rođenih u terminu, odojčadi,
male djece, djece i adolescenata uzrasta od 0 do 17 godina:
Diflucan se primjenjuje za liječenje mukozne kandidijaze
(orofaringealne, ezofagealne), invanzivne kandidijaze, kriptokoknog
meningitisa i profilakse infekcija kandidom kod imunokompromitovanih
pacijenata. Diflucan se može koristiti kao preventivna terapija relapsa
kriptokoknog meningitisa kod djece pod visokim rizikom od ponovne pojave
bolesti (vidjeti odjeljak 4.4).
Terapija se može započeti prije nego što rezultati kultura i drugih
laboratorijskih ispitivanja budu poznati; ali, kada ovi rezultati
postanu dostupni, antiinfektivna terapija se mora uskladiti sa dobijenim
rezultatima.
Treba uzeti u obzir zvanične smjernice za odgovarajuću primjenu
antigljivičnih ljekova.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Doziranje se zasniva na prirodi i težini gljivične infekcije. Terapija
infekcija koje zahtijevaju liječenje ponovljenim dozama treba da se
nastavi sve dok klinički parametri ili laboratorijski testovi ne pokažu
da se aktivna gljivična infekcija povukla. Neodgovarajuće trajanje
terapije može dovesti do recidiva aktivne infekcije.
Odrasli
+:------------------+:----------------+:--------------+:---------------------+
| Indikacije | Doziranje | Trajanje terapije |
+-------------------+-----------------+---------------+----------------------+
| Kriptokokoza | -Terapija | Udarna doza: | Obično najmanje 6 do |
| | kriptokoknog | 400 mg prvog | 8 nedjelja. Kod |
| | meningitisa | dana | životno |
| | | | ugrožavajućih |
| | | Naredne doze: | infekcija dnevna |
| | | 200 mg do | doza može se |
| | | 400 mg jednom | povećati na 800 mg |
| | | dnevno | |
| +-----------------+---------------+----------------------+
| | -Terapija | 200 mg jednom | Neograničeno u |
| | održavanja radi | dnevno | dnevnoj dozi od |
| | sprječavanja | | 200 mg |
| | relapsa | | |
| | kriptokoknog | | |
| | meningitisa kod | | |
| | pacijenata sa | | |
| | visokim rizikom | | |
| | od recidiva. | | |
+-------------------+-----------------+---------------+----------------------+
| Kokcidioidomikoza | | 200 mg do | 11 mjeseci do |
| | | 400 mg jednom | 24 mjeseca i duže, u |
| | | dnevno | zavisnosti od |
| | | | pacijenta. Kod nekih |
| | | | infekcija može se |
| | | | razmatrati 800 mg |
| | | | dnevno, a naročito |
| | | | ako su zahvaćene |
| | | | moždane ovojnice |
+-------------------+-----------------+---------------+----------------------+
| Invazivna | | Udarna doza: | Uglavnom, |
| kandidijaza | | 800 mg | preporučeno trajanje |
| | | prvog dana | terapije za |
| | | | kandidemiju iznosi |
| | | Naredne doze: | 2 nedjelje nakon |
| | | 400 mg dnevno | prvog negativnog |
| | | | rezultata kulture |
| | | | krvi i povlačenja |
| | | | znakova i simptoma |
| | | | koji se mogu |
| | | | pripisati |
| | | | kandidemiji. |
+-------------------+-----------------+---------------+----------------------+
| Terapija mukozne | - | Udarna doza: | 7 do 21 dan (sve dok |
| kandidijaze | Orofaringealna | 200 mg do | orofaringealna |
| | kandidijaza | 400 mg prvog | kandidijaza ne bude |
| | | dana | u remisiji). Lijek |
| | | | se može |
| | | Naredne doze: | primjenjivati tokom |
| | | | dužeg vremenskog |
| | | 100 mg do | perioda kod |
| | | 200 mg dnevno | pacijenata sa |
| | | | ozbiljno |
| | | | kompromitovanim |
| | | | imunitetom. |
| +-----------------+---------------+----------------------+
| | - Ezofagealna | Udarna doza: | 14 do 30 dana (sve |
| | kandidijaza | 200 mg do | dok ezofagealna |
| | | 400 mg prvog | kandidijaza ne bude |
| | | dana | u remisiji). Lijek |
| | | | se može |
| | | Naredne doze: | primjenjivati tokom |
| | | 100 mg do | dužeg vremenskog |
| | | 200 mg dnevno | perioda kod |
| | | | pacijenata sa |
| | | | ozbiljno |
| | | | kompromitovanim |
| | | | imunitetom. |
| +-----------------+---------------+----------------------+
| | - Kandidurija | 200 mg do | 7 do 21 dan. Lijek |
| | | 400 mg jednom | se može |
| | | dnevno | primjenjivati tokom |
| | | | dužeg vremenskog |
| | | | perioda kod |
| | | | pacijenata sa |
| | | | ozbiljno |
| | | | kompromitovanim |
| | | | imunitetom |
| +-----------------+---------------+----------------------+
| | - Hronična | 50 mg jednom | 14 dana |
| | atrofična | dnevno | |
| | kandidijaza | | |
| +-----------------+---------------+----------------------+
| | - Hronična | 50 mg do | Do 28 dana. Lijek se |
| | mukokutana | 100 mg jednom | može primjenjivati |
| | kandidijaza | dnevno | tokom dužeg |
| | | | vremenskog perioda u |
| | | | zavisnosti od težine |
| | | | infekcije, |
| | | | kompromitovanog |
| | | | imunog sistema i |
| | | | postojeće infekcije |
+-------------------+-----------------+---------------+----------------------+
| Prevencija | - | 100 mg do | Tokom neograničenog |
| relapsa mukozne | Orofaringealna | 200 mg dnevno | vremenskog perioda |
| kandidijaze kod | kandidijaza | ili 200 mg 3 | kod pacijenata sa |
| HIV zaraženih | | puta | hroničnom imunom |
| pacijenata sa | | nedjeljno | supresijom |
| visokim rizikom | | | |
| od relapsa | | | |
| +-----------------+---------------+----------------------+
| | - Ezofagealna | 100 mg do | Tokom neograničenog |
| | kandidijaza | 200 mg dnevno | vremenskog perioda |
| | | ili 200 mg | kod pacijenata sa |
| | | 3 puta | hroničnom imunom |
| | | nedjeljno | supresijom |
+-------------------+-----------------+---------------+----------------------+
| Genitalna | - Akutna | 150 mg | Pojedinačna doza |
| kandidijaza | vaginalna | | |
| | kandidijaza | | |
| | | | |
| | - Balantitis | | |
| | izazvan | | |
| | kandidom | | |
| +-----------------+---------------+----------------------+
| | - Terapija i | 150 mg svakog | Doza održavanja: 6 |
| | profilaksa | trećeg dana, | mjeseci. |
| | rekurentne | ukupno 3 doze | |
| | vaginalne | (1., 4. i 7. | |
| | kandidijaze (4 | dan), praćeno | |
| | ili više | sa dozom | |
| | epizoda | održavanja od | |
| | godišnje). | 150 mg jednom | |
| | | nedjeljno | |
+-------------------+-----------------+---------------+----------------------+
| Dermatomikoza | - tinea pedis, | 150 mg jednom | 2 do 4 nedjelje, |
| | | nedjeljno ili | tinea pedis može |
| | - tinea | 50 mg jednom | zahtijevati terapiju |
| | corporis, | dnevno | u trajanju do 6 |
| | | | nedjelja |
| | - tinea cruris, | | |
| | | | |
| | - candida | | |
| | infekcije | | |
| +-----------------+---------------+----------------------+
| | - tinea | 300 mg do | 1 do 3 nedjelje |
| | versicolor | 400 mg jednom | |
| | | nedjeljno | |
| | +---------------+----------------------+
| | | 50 mg jednom | 2 do 4 nedjelje |
| | | dnevno | |
| +-----------------+---------------+----------------------+
| | - tinea unguium | 150 mg jednom | Terapija treba da |
| | | nedjeljno | traje sve dok |
| | (onihomikoza) | | inficirani nokat ne |
| | | | bude u potpunosti |
| | | | zamijenjen (dok ne |
| | | | izraste neinficirani |
| | | | nokat). Ponovno |
| | | | izrastanje noktiju |
| | | | na rukama obično |
| | | | traje 3 do 6 |
| | | | mjeseci, a na nogama |
| | | | 6 do 12 mjeseci. |
| | | | Međutim, brzina |
| | | | rasta kod pojedinaca |
| | | | može varirati u |
| | | | velikoj mjeri, a |
| | | | zavisi i od |
| | | | starosti. Nakon |
| | | | uspješne terapije |
| | | | dugotrajnih |
| | | | hroničnih infekcija |
| | | | nokti ponekad ostanu |
| | | | izmijenjenog oblika. |
+-------------------+-----------------+---------------+----------------------+
| Profilaksa | | 200 mg do | Terapiju treba |
| infekcije | | 400 mg | započeti nekoliko |
| kandidom kod | | | dana prije |
| pacijenata sa | | | očekivanog nastanka |
| produženom | | | neutropenije i |
| neutropenijom | | | nastaviti je još 7 |
| | | | dana nakon oporavka |
| | | | od neutropenije, |
| | | | nakon što broj |
| | | | neutrofila premaši |
| | | | 1000 ćelija po mm³. |
+-------------------+-----------------+---------------+----------------------+
Posebne populacije
Starije osobe
Doziranje treba prilagoditi na osnovu funkcije bubrega (vidjeti
„Oštećenje funkcije bubrega“).
Oštećenje funkcije bubrega
Lijek Diflucan se uglavnom izlučuje putem urina kao aktivna supstanca u
nepromijenjenom obliku. U terapiji pojedinačnom dozom lijeka nije
potrebno prilagođavanje doze. Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
bubrega (uključujući pedijatrijsku populaciju) koji će primiti više doza
flukonazola, potrebno je primijeniti početnu dozu od 50 mg do 400 mg na
osnovu preporučene dnevne doze za indikaciju. Nakon ove početne udarne
doze, dnevna doza (prema indikaciji) treba da bude zasnovana na
sljedećoj tabeli:
----------------------------------- -----------------------------------
Klirens kreatinina (ml/min) Procenat preporučene doze
>50 100%
≤50 (bez hemodijalize) 50%
Hemodijaliza 100% nakon svake hemodijalize
----------------------------------- -----------------------------------
Pacijenti koji su na hemodijalizi treba da prime 100% preporučene doze
nakon svake hemodijalize; danima kada nijesu na dijalizi, pacijenti
treba da prime dozu koja je u skladu sa njihovim klirensom kreatinina.
Oštećenje funkcije jetre
Podaci o pacijentima sa oštećenom funkcijom jetre su ograničeni, i stoga
je flukonazol potrebno primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa
poremećajem funkcije jetre (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.8).
Pedijatrijska populacija
U pedijatrijskoj populaciji ne smije se prekoračiti maksimalna doza od
400 mg dnevno.
Kao i kod sličnih infekcija kod odraslih, trajanje terapije se zasniva
na kliničkom i mikološkom odgovoru. Diflucan se primjenjuje kao
pojedinačna dnevna doza.
Za pedijatrijske pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega vidjeti
doziranje u odjeljku „Oštećenje funkcije bubrega“. Farmakokinetika
flukonazola nije ispitivana u pedijatrijskoj populaciji sa
insuficijencijom bubrega (za „Novorođenčad rođenu u terminu“ koja obično
ispoljavaju primarnu nezrelost bubrega vidjeti nastavak).
Odojčad, mala djeca i djeca (starosti od 28 dana do 11 godina):
+----------------------+--------------------+---------------------------+
| Indikacija | Doziranje | Preporuke |
+----------------------+--------------------+---------------------------+
| Mukozna kandidijaza | Početna doza: | Početna doza može biti |
| | 6 mg/kg | primijenjena prvog dana |
| | | da bi se brže postigle |
| | Naredne doze: | koncentracije u stanju |
| | 3 mg/kg jednom | ravnoteže |
| | dnevno | |
+----------------------+--------------------+---------------------------+
| Invazivna | Doza: 6 do | U zavisnosti od težine |
| kandidijaza | 12 mg/kg jednom | oboljenja |
| | dnevno | |
| Kriptokokni | | |
| meningitis | | |
+----------------------+--------------------+---------------------------+
| Terapija održavanja | Doza: 6 mg/kg | U zavisnosti od težine |
| da bi se spriječio | jednom dnevno | oboljenja |
| relaps kriptokoknog | | |
| meningitisa kod | | |
| djece sa visokim | | |
| rizikom od recidiva | | |
+----------------------+--------------------+---------------------------+
| Profilaksa Candida | Doza: 3 do | U zavisnosti od obima i |
| infekcije kod | 12 mg/kg jednom | trajanja indukovane |
| imunokompromitovanih | dnevno | neutropenije (vidjeti |
| pacijenata | | doziranje za odrasle) |
+----------------------+--------------------+---------------------------+
Adolescenti (starosti od 12 do 17 godina):
U zavisnosti od tjelesne mase i razvoja puberteta, ljekar koji propisuje
lijek trebalo bi da procijeni koje doziranje (za odrasle ili djecu)
najviše odgovara. Klinički podaci ukazuju da djeca imaju viši klirens
flukonazola od onog zabilježenog kod odraslih. Doze od 100, 200 i 400 mg
kod odraslih odgovaraju dozama od 3, 6 i 12 mg/kg kod djece kako bi se
postigla uporediva sistemska izloženost.
Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka u pedijatrijskoj populaciji za
indikaciju genitalne kandidijaze nije utvrđena. Trenutno dostupni podaci
o bezbjednosti za druge pedijatrijske indikacije opisani su u odjeljku
4.8. Ukoliko je terapija genitalne kandidijaze neophodna kod
adolescenata (starosti od 12 do 17 godina), doziranje treba da bude isto
kao za odrasle osobe.
Novorođenčad rođena u terminu (0 do 27 dana):
Novorođenčad sporo izlučuju flukonazol. Postoji malo farmakokinetičkih
podataka u prilog ovom doziranju kod novorođenčadi rođene u terminu
(vidjeti odjeljak 5.2).
--------------------- --------------------- ---------------------------
Starosna grupa Doziranje Preporuke
Novorođenčad rođena u Istu dozu u mg/kg kao Ne smije se prekoračiti
terminu (0 do za odojčad, malu maksimalna doza od 12 mg/kg
14 dana) djecu i djecu treba na svaka 72 časa
primijeniti na svaka
72 časa
Novorođenčad rođena u Istu dozu u mg/kg kao Ne smije se prekoračiti
terminu (od 15 do za odojčad i djecu maksimalna doza od 12 mg/kg
27 dana) treba primijeniti na na svakih 48 časova
svakih 48 časova
--------------------- --------------------- ---------------------------
Način primjene
Diflucan se može primjenjivati oralno (u vidu kapsula) ili putem
intravenske infuzije (rastvor za infuziju), a način primjene zavisi od
kliničkog stanja pacijenta. Prilikom prelaska sa intravenskog na oralni
način primjene, ili obrnuto, nema potrebe za promjenom dnevne doze.
Ljekar treba da propiše najprikladniji farmaceutski oblik i jačinu u
skladu sa starošću, tjelesnom masom i dozom. Formulacija kapsule nije
prilagođena za upotrebu kod odojčadi i male djece.
Kapsule treba progutati cijele i nezavisno od obroka.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu, druge supstance iz grupe azola ili
bilo koju od pomoćnih supstanci (navedeno u odjeljku 6.1).
Istovremena primjena terfenadina kontraindikovana je kod pacijenata koji
primaju Diflucan u ponovljenim dozama od 400 mg dnevno ili višim,
zasnovano na rezultatima studije interakcija pri ponovljenom doziranju.
Istovremena primjena drugih ljekova za koje je poznato da produžavaju QT
interval i koji se metabolišu putem citohroma P450 (CYP) 3A4, kao što su
cisaprid, astemizol, pimozid, hinidin i eritromicin, kontraindikovana je
kod pacijenata koji primaju flukonazol (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
+:----------------------------------------------------------------------+
| Tinea capitis |
| |
| Flukonazol je ispitivan u terapiji tinea capitis kod djece. Pokazano |
| je da nije superioran u poređenju sa griseofulvinom, a ukupna stopa |
| uspješnosti bila je manja od 20%. Stoga, Diflucan ne treba |
| primjenjivati u liječenju tinea capitis. |
| |
| Kriptokokoza |
| |
| Dokazi za efikasnost flukonazola u terapiji kriptokokoze druge |
| lokalizacije (npr. plućna i kožna kriptokokoza) su ograničeni, što |
| ograničava davanje preporuka za doziranje. |
| |
| Duboke endemske mikoze |
| |
| Dokazi za efikasnost flukonazola u terapiji drugih oblika endemske |
| mikoze, kao što su parakokcidioidomikoza, limfokutana sporotrihoza i |
| histoplazmoza su ograničeni, što spriječava davanje specifičnih |
| preporuka za doziranje. |
| |
| Renalni sistem |
| |
| Diflucan treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa poremećajem |
| funkcije bubrega (vidjeti odjeljak 4.2). |
| |
| Insuficijencija nadbubrežnih žlijezda |
| |
| Poznato je da primjena ketokonazola dovodi do insuficijencije |
| nadbubrežnih žlijezda, i iako se rijetko javlja, to može biti |
| primjenljivo i na flukonazol. Za insuficijenciju nadbubrežnih |
| žlijezda koja se javlja prilikom istovremene primjene flukonazola i |
| prednizona, vidjeti odjeljak 4.5 „Uticaj flukonazola na druge |
| lijekove“. |
| |
| Hepatobilijarni sistem |
| |
| Diflucan treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa poremećajem |
| funkcije jetre. |
| |
| Diflucan se dovodi u vezu sa rijetkim slučajevima teške |
| hepatotoksičnosti uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom, |
| prvenstveno kod pacijenata sa teškim osnovnim oboljenjima. Nema |
| jasnih dokaza da je hepatotoksičnost flukonazola uslovljena ukupnom |
| dnevnom dozom, trajanjem terapije, polom ili starošću pacijenata. |
| Hepatotoksičnost flukonazola je obično reverzibilna po prekidu |
| terapije. |
| |
| Pacijente kod kojih dođe do poremećaja funkcionalnih testova jetre |
| tokom terapije flukonazolom treba pratiti da bi se prepoznao razvoj |
| težeg oštećenja jetre. |
| |
| Pacijente treba uputiti koji simptomi ukazuju na ozbiljan uticaj |
| lijeka na jetru (važni su astenija, anoreksija, dugotrajna mučnina, |
| povraćanje i žutica). Terapiju flukonazolom treba odmah obustaviti a |
| pacijent treba da se javi ljekaru. |
| |
| Kardiovaskularni sistem |
| |
| Neki azoli, uključujući i flukonazol, dovedeni su u vezu sa |
| produženjem QT intervala na elektrokardiogramu. Flukonazol izaziva |
| produženje QT intervala putem inhibicije jonskih struja kalijumskih |
| kanala (Ikr). Produženje QT intervala koje izazivaju drugi ljekovi |
| (poput amjodarona) može biti pojačano putem inhibicije citohroma P450 |
| (CYP) 3A4. Tokom praćenja lijeka nakon stavljanja u promet, |
| zabilježeni su veoma rijetki slučajevi produženja QT intervala i |
| torsade de pointes kod pacijenata koji su primali Diflucan. Ovi |
| slučajevi uključivali su pacijente sa višestrukim faktorima rizika, |
| kao što je strukturno oboljenje srca, poremećaj elektrolita i |
| istovremena terapija, koji su mogli doprinijeti pojavi ovih promjena. |
| Pacijenti sa hipokalemijom i uznapredovalom srčanom insuficijencijom |
| izloženi su povećanom riziku od pojave životno ugrožavajućih |
| ventrikularnih aritmija i torsade de pointes. |
| |
| Diflucan se mora primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa |
| predispozicijom aritmijskih stanja. |
| |
| Istovremena primjena drugih ljekova za koje je poznato da produžavaju |
| QT interval i koji se metabolišu putem citohroma P450 (CYP) 3A4 je |
| kontraindikovana (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.5). |
| |
| Halofantrin |
| |
| Pokazano je da halofantrin produžava QTc interval u preporučenoj |
| terapijskoj dozi, a supstrat je CYP3A4. Stoga, ne preporučuje se |
| istovremena primjena flukonazola i halofantrina (vidjeti odjeljak |
| 4.5). |
| |
| Dermatološke reakcije |
| |
| Kod pacijenata su se tokom terapije flukonazolom rijetko razvile |
| eksfolijativne reakcije kože, kao što je Stevens-Johnson-ov sindrom i |
| toksična epidermalna nekroliza. Prijavljena je reakcija na lijek sa |
| eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug reaction with |
| eosinophilia and systemic symptoms - DRESS). Pacijenti oboljeli od |
| AIDS-a su više skloni razvoju teških kožnih reakcija na mnoge |
| ljekove. Ako se osip koji bi se mogao pripisati flukonazolu razvije |
| kod pacijenta sa površinskom gljivičnom infekcijom, treba prekinuti |
| dalju terapiju ovim lijekom. Ako se osip pojavi kod pacijenata sa |
| invazivnom/sistemskom gljivičnom infekcijom, treba ih pažljivo |
| pratiti i prekinuti terapiju flukonazolom ako se razviju bulozne |
| lezije ili multiformni eritem. |
| |
| Preosjetljivost |
| |
| U rijetkim slučajevima prijavljena je anafilaksa (vidjeti odjeljak |
| 4.3). |
| |
| Citohrom P450 |
| |
| Flukonazol je umjeren inhibitor CYP2C9 i CYP3A4. Flukonazol je takođe |
| snažan inhibitor CYP2C19. Potrebno je pratiti pacijente liječene |
| lijekom Diflucan, koji su istovremeno liječeni ljekovima sa malom |
| terapijskom širinom, a koji se metabolišu putem CYP2C9, CYP2C19 i |
| CYP3A4 (vidjeti odjeljak 4.5). |
| |
| Terfenadin |
| |
| Potrebno je pažljivo pratiti istovremenu primjenu flukonazola u |
| dozama nižim od 400 mg dnevno sa terfenadinom (vidjeti odjeljke 4.3 i |
| 4.5). |
| |
| Kandidijaza |
| |
| Studije su pokazale provećanu prevalencu gljivičnih infekcija Candida |
| vrstama koje nisu C. albicans. One su često inherentno rezistentne |
| (npr. C. krusei i C. auris) ili pokazuju smanjenu osjetljivost na |
| flukonazol (C. glabrata). Za takve infekcije možda će biti potrebne |
| alternativne antigljivične terapije u slučaju neuspjeha liječenja. |
| Dakle, ljekarima se savjetuje da uzmu u obzir rasprostranjenost |
| rezistencije kod različitih gljivica vrste roda Candida na |
| flukonazol. |
| |
| Pomoćne supstance |
| |
| Kapsule sadrže laktozu monohidrat. Pacijenti sa rijetkim nasljednim |
| poremećajima kao što su netolerancija na galaktozu, totalna |
| deficijencija laktaze ili malapsorpcija glukoze-galaktoze ne smiju da |
| uzimaju ovaj lijek. |
| |
| Lijek Diflucan sadrže manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po kapsuli, |
| to jest, suštinski je bez natrijuma. |
+-----------------------------------------------------------------------+
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Istovremena primjena sljedećih ljekova je kontraindikovana:
Cisaprid: postoje izvještaji o kardiološkim događajima, uključujući
torsade de pointes kod pacijenata koji su istovremeno primali flukonazol
i cisaprid. Kontrolisano ispitivanje je otkrilo da su istovremeno
primijenjeni flukonazol u dozi od 200 mg jednom dnevno i cisaprid u dozi
od 20 mg četiri puta dnevno doveli do značajnog povećanja koncentracije
cisaprida u plazmi i produženja QTc intervala. Istovremena terapija
cisapridom i flukonazolom je kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3).
Terfenadin: ispitivanja interakcija sprovedena su zbog pojave ozbiljnih
srčanih aritmija koje su posljedica produženja QTc intervala kod
pacijenata koji su primali antimikotike iz grupe azola zajedno sa
terfenadinom. Jedno ispitivanje flukonazola primijenjenog u dozi od
200 mg dnevno nije pokazalo produženje QTc intervala. Drugo ispitivanje
sa dnevnim dozama flukonazola od 400 mg i 800 mg pokazalo je da
flukonazol primijenjen u dozi od 400 mg dnevno ili višoj značajno
povećava koncentracije terfenadina u plazmi, kada su primijenjene
istovremeno. Kontraindikovana je kombinovana primjena flukonazola u
dozama od 400 mg i višim sa terfenadinom (vidjeti odjeljak 4.3).
Istovremenu primjenu flukonazola u dozama nižim od 400 mg dnevno sa
terfenadinom potrebno je pažljivo pratiti.
Astemizol: istovremena primjena flukonazola i astemizola može smanjiti
klirens astemizola. Kao rezultat toga, povišene koncentracije astemizola
u plazmi mogu dovesti do produženja QT intervala i rijetko do pojave
torsade de pointes. Kontaindikovana je istovremena primjena flukonazola
i astemizola (vidjeti odjeljak 4.3).
Pimozid: iako nije ispitivano in vitro ili in vivo, istovremena primjena
flukonazola i pimozida može dovesti do inhibicije metabolizma pimozida.
Povišenje koncentracije pimozida u plazmi može dovesti do produženja QT
intervala i rijetko do pojave torsade de pointes. Kontaindikovana je
istovremena primjena flukonazola i pimozida-(vidjeti odjeljak 4.3).
Hinidin: iako nije ispitivano in vitro ili in vivo, istovremena primjena
flukonazola i hinidina može dovesti do inhibicije metabolizma hinidina.
Primjena hinidina povezana je sa produženjem QT intervala i rijetko sa
pojavom torsade de pointes. Kontraindikovana je istovremena primjena
flukonazola i hinidina (vidjeti odjeljak 4.3).
Eritromicin: istovremena primjena flukonazola i eritromicina
potencijalno može povećati rizik od kardiotoksičnosti (produženi QT
interval, torsade de pointes) i posljedično dovesti do iznenadne srčane
smrti. Kontaindikovana je istovremena primjena flukonazola i
eritromicina (vidjeti odjeljak 4.3).
Istovremena primjena sljedećih ljekova se ne preporučuje:
Halofantrin: flukonazol može povećati koncentraciju halofantrina u
plazmi uslijed inhibitornog efekta na CYP 3A4. Istovremena primjena
flukonazola i halofantrina potencijalno može povećati rizik od
kardiotoksičnosti (produženi QT interval, torsade de pointes) i
posljedično dovesti do iznenadne srčane smrti. Ovu kombinaciju treba
izbjegavati (vidjeti odjeljak 4.4).
Istovremena primjena koja zahtijeva oprez:
Amjodaron: istovremena primjena flukonazola sa amjodaronom može izazvati
produženje QT intervala. Treba biti oprezan ukoliko je neophodna
istovremena upotreba flukonazola i amjodarona, naročito pri visokoj dozi
flukonazola (800 mg).
Istovremena primjena sljedećih ljekova zahtijeva oprez i prilagođavanje
doze:
Uticaj drugih ljekova na flukonazol
Rifampicin: istovremena primjena flukonazola i rifampicina dovela je do
smanjenja PIK od 25% i 20% kraćeg poluvremena eliminacije flukonazola.
Kod pacijenata koji istovremeno primaju rifampicin potrebno je
razmotriti povećanje doze flukonazola.
Ispitivanja interakcija pokazala su da kada se oralni flukonazol
primjenjuje istovremeno sa hranom, cimetidinom, antacidima ili nakon
zračenja cijelog tijela radi transplantacije koštane srži, ne dolazi do
klinički značajnog smanjenja resorpcije flukonazola.
Hidrohlortiazid: u studiji farmakokinetičke interakcije kod zdravih
dobrovoljaca koji su uzimali flukonazol, istovremena primjena
ponovljenih doza hidrohlortiazida, dovela je do povećanja koncentracije
flukonazola u plazmi za 40%. Ovakav uticaj ne zahtijeva promjenu režima
doziranja flukonazola kod ispitanika koji istovremeno koriste diuretike.
Uticaj flukonazola na druge ljekove
Flukonazol je umjeren inhibitor citohrom P450 (CYP) izoenzima 2C9 i 3A4.
Takođe, flukonazol je snažan inhibitor izoenzima CYP2C19. Pored dolje
navedenih zabilježenih/dokumentovanih interakcija, postoji rizik od
povišenja koncentracija u plazmi drugih supstanci koje se metabolišu
putem CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4, ukoliko se primjene istovremeno sa
flukonazolom. Stoga, ove kombinacije potrebno je primjenjivati sa
oprezom, a pacijente pažljivo pratiti. Zbog dugog poluvremena
eliminacije flukonazola, efekat flukonazola u vidu inhibicije enzima
traje 4-5 dana nakon prekida terapije flukonazolom (vidjeti odjeljak
4.3).
Alfentanil: tokom istovremene primjene flukonazola (400 mg) i
intravenskog alfentanila (20 µg/kg) kod zdravih dobrovoljaca, PIK
alfentanila povećala se 2 puta, vjerovatno zbog inhibicije CYP3A4.
Prilagođavanje doze alfentanila može biti potrebno.
Amitriptilin, nortriptilin: flukonazol pojačava efekat amitriptilina i
nortriptilina. Koncentracije 5-nortriptilina i/ili S-amitriptilina treba
izmjeriti na početku kombinovane terapije i nakon jedne nedjelje.
Ukoliko je potrebno, dozu amitriptilina/nortriptilina treba prilagoditi.
Amfotericin B: istovremena primjena flukonazola i amfotericina B kod
inficiranih normalnih i imunosuprimiranih miševa dala je sljedeće
rezultate: mali aditivni antigljivični efekat kod sistemske infekcije sa
C. albicans, bez interakcije kod intrakranijalne infekcije sa
Cryptococcus neoformans i antagonizam ova dva lijeka kod sistemske
infekcije sa Aspergillus fumigatus. Klinički značaj rezultata dobijenih
u ovim ispitivanjima nije poznat.
Antikoagulansi: tokom iskustva nakon stavljanja lijeka u promet, kao i
kod ostalih azola koji djeluju antifungalno, zabilježene su epizode
krvarenja (modrice, epistaksa, gastrointestinalno krvarenje, hematurija
i melena), sa produžetkom protrombinskog vremena kod pacijenata koji
primaju flukonazol paralelno sa varfarinom. Protrombinsko vrijeme bilo
je produženo do 2 puta tokom istovremene primjene flukonazola i
varfarina, vjerovatno zbog inhibicije metabolizma varfarina putem
CYP2C9. Treba pažljivo pratiti protrombinsko vrijeme kod pacijenata koji
primaju kumarinske ili indandionske antikoagulanse. Prilagođavanje doze
antikoagulansa može biti potrebno.
Benzodiazepini (kratkog dejstva), npr. midazolam, triazolam: nakon
oralne primjene midazolama, flukonazol je doveo do znatnog povećanja
koncentracije midazolama i njegovog psihomotornog dejstva. Istovremena
oralna primjena 200 mg flukonazola i 7,5 mg midazolama dovela je do
povećanja PIK midazolama za 3,7 puta i poluvremena eliminacije za 2,2
puta. Flukonazol u dozi od 200 mg dnevno, primijenjen istovremeno sa
0,25 mg triazolama, oralno, povećao je PIK triazolama za 4,4 puta, a
poluvrijeme eliminacije za 2,3 puta. Potencirani i produženi efekti
triazolama zabilježeni su prilikom istovremene terapije flukonazolom.
Ako je neophodna istovremena terapija benzodiazepinima kod pacijenata
koji primaju flukonazol, treba razmisliti o smanjenju doze
benzodiazepina, a pacijente treba pratiti.
Karbamazepin: flukonazol inhibira metabolizam karbamazepina i
zabilježeno je povećanje koncentracije karbamazepina u serumu od 30%.
Postoji rizik od razvoja toksičnosti karbamazepina. Prilagođavanje doze
karbamazepina može biti potrebno u zavisnosti od izmjerene
koncentracije/efekta lijeka.
Blokatori kalcijumskih kanala: određeni antagonisti kalcijumskih kanala
(nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil i felodipin) metabolišu se
putem CYP3A4. Flukonazol potencijalno može povećati sistemsku izloženost
antagonistima kalcijumskih kanala. Preporučuje se često praćenje u cilju
otkrivanja neželjenih događaja.
Celekoksib: tokom istovremene terapije flukonazolom (200 mg dnevno) i
celekoksibom (200 mg), C_(max) i PIK celekoksiba porasle su, redom, za
68%, odnosno 134%. Kada se kombinuje sa flukonazolom, može biti potrebno
smanjenje doze celekoksiba za polovinu.
Ciklofosfamid: kombinovana terapija ciklofosfamidom i flukonazolom
dovodi do porasta bilirubina i kreatinina u serumu. Ova kombinacija može
se primjenjivati uz pojačan oprez zbog rizika od povišenja bilirubina i
kreatinina u serumu.
Fentanil: zabilježen je jedan slučaj smrtonosne intoksikacije fentanilom
kao posljedica moguće interakcije fentanila i flukonazola. Pored toga,
pokazano je kod zdravih dobrovoljaca da flukonazol značajno odlaže
eliminaciju fentanila. Povišena koncentracija fentanila može dovesti do
depresije disanja. Pacijente je potrebno pažljivo pratiti zbog
potencijalnog rizika od depresije disanja. Prilagođavanje doze fentanila
može biti potrebno.
Inhibitori HMG-CoA reduktaze: Rizik od miopatije i rabdomiolize raste
(zavisno od doze) kada se flukonazol primjenjuje sa inhibitorima HMG-CoA
reduktaze koji se metabolišu putem CYP3A4, kao što su atorvastatin i
simvastatin, ili putem CYP2C9, kao što je fluvastatin (smanjen hepatički
metabolizam statina). Ukoliko je istovremena terapija neophodna,
pacijenta treba pratiti u cilju otkrivanja simptoma miopatije i
rabdomiolize i treba pratiti nivo kreatin kinaze. Liječenje inhibitorima
HMG-CoA reduktaze mora se prekinuti ako se uoči značajno povećanje
vrijednosti kreatin kinaze ili se dijagnostikuje ili posumnja na
miopatiju/rabdomiolizu. Niže doze inhibitora HMG‑CoA reduktaze mogu biti
neophodne u skladu sa protokolima o propisivanju statina.
Ibrutinib: umjereni inhibitori CYP3A4, poput flukonazola, povećavaju
koncentraciju ibrutiniba u plazmi i mogu povećati rizik od toksičnosti.
Ako nije moguće izbjeći ovu kombinaciju, treba smanjiti dozu ibrutiniba
na 280 mg jednom dnevno (dvije kapsule) u toku perioda primjene
inhibitora i obezbijediti pažljivo kliničko praćenje.
Ivakaftor (primijenjen samostalno ili u kombinaciji sa ljekovima iz iste
terapijske grupe): prilikom istovremene primjene sa ivakaftorom,
potencijatorom CFTR (regulator transmembranske provodljivosti u
cističnoj fibrozi, eng. cystic fibrosis transmembrane conductance
regulator), izloženost ivakaftoru je povećana 3 puta, a izloženost
hidroksimetil ivakaftoru (M1) 1,9 puta. Neophodno je smanjenje doze
ivakaftora (primijenjen samostalno ili u kombinaciji sa drugim
ljekovima) u skladu sa protokolima o propisivanju ivakaftora
(primijenjen samostalno ili u kombinaciji sa drugim ljekovima).
Olaparib: umjereni inhibitori CYP3A4, poput flukonazola, povećavaju
koncentracije olapariba u plazmi; istovremena primjena se ne
preporučuje. Ako nije moguće izbjeći ovu kombinaciju, treba ograničiti
dozu olapariba na 200 mg dva puta dnevno.
Imunosupresivi (tj. ciklosporin, everolimus, sirolimus i takrolimus):
Ciklosporin: flukonazol značajno povećava koncentraciju i PIK
ciklosporina. Tokom istovremene primjene flukonazola u dozi od 200 mg
dnevno i ciklosporina (2,7 mg/kg/dnevno), zabilježeno je povećanje PIK
ciklosporina od 1,8 puta. Ova kombinacija može se primjenjivati uz
smanjenje doze ciklosporina, u zavisnosti od koncentracije ciklosporina.
Everolimus: iako ova interakcija nije ispitivana in vivo ili in vitro,
flukonazol može dovesti do povećanja koncentracije everolimusa u serumu
putem inhibicije CYP3A4.
Sirolimus: flukonazol povećava koncentracije sirolimusa u plazmi,
pretpostavlja se zbog inhibicije metabolizma sirolimusa putem CYP3A4 i
P-glikoproteina. Ova kombinacija može se primjenjivati uz prilagođavanje
doze sirolimusa, u zavisnosti od efekta, odnosno izmjerenoj
koncentraciji.
Takrolimus: flukonazol može povećati koncentracije oralno primijenjenog
takrolimusa u serumu do 5 puta, zbog inhibicije metabolizma takrolimusa
putem CYP3A4 u crijevima. Kada je takrolimus primijenjen intravenski,
nijesu zabilježene značajne farmakokinetičke promjene. Povišene
koncentracije takrolimusa povezane su sa slučajevima nefrotoksičnosti.
Dozu oralno primijenjenog takrolimusa potrebno je smanjiti u zavisnosti
od njegove koncentracije.
Losartan: flukonazol inhibira metabolizam losartana do njegovog aktivnog
metabolita (E-31 74), koji je odgovoran za najveći dio antagonističkog
djelovanja prema angiotenzin II-receptorima do kojeg dolazi tokom
terapije losartanom. Potrebno je stalno praćenje krvnog pritiska kod
pacijenata.
Lurazidon: umjereni inhibitori CYP3A4, poput flukonazola, mogu povećati
koncentracije lurazidona u plazmi. Ako nije moguće izbjeći istovremenu
primjenu, treba smanjiti dozu lurazidona u skladu sa protokolima o
propisivanju lurazidona.
Metadon: flukonazol može povećati koncentraciju metadona u serumu.
Prilagođavanje doze metadona može biti potrebno.
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi: C_(max) i PIK flurbiprofena
povećali su se za 23% odnosno 81%, kada je flurbiprofen primijenjen
istovremeno sa flukonazolom, u poređenju sa samostalno primijenjenim
flurbiprofenom. Slično tome, C_(max) i PIK farmakološki aktivnog izomera
[S-(+)-ibuprofena] povećani su za 15%, odnosno 82% kada je flukonazol
primijenjen sa ibuprofenom racematom (400 mg) u poređenju sa samostalno
primijenjenim ibuprofenom racematom.
Iako nije posebno ispitivano, flukonazol potencijalno može povećati
sistemsku izloženost drugih NSAIL koji se metabolišu putem CYP2C9 (npr.
naproksen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak). Preporučuje se često
praćenje u cilju otkrivanja neželjenih događaja i toksičnosti povezanih
sa NSAIL. Prilagođavanje doze NSAIL može biti potrebno.
Fenitoin: flukonazol inhibira hepatički metabolizam fenitoina.
Istovremena ponovljena primjena 200 mg flukonazola i 250 mg fenitoina
intravenski dovela je do povećanja PIK₂₄ fenitoina za 75% i C_(min) za
128%. Prilikom istovremene primjene potrebno je pratiti serumsku
koncentraciju fenitoina da bi se izbegla toksičnost fenitoina.
Prednizon: objavljen je izvještaj o slučaju kod jednog pacijenta sa
transplantiranom jetrom, koji je liječen prednizonom, kod koga se javila
akutna insuficijencija kore nadbubrežnih žlijezda, kada je prekinuta
tromjesečna terapija flukonazolom. Pretpostavlja se da je prekid
terapije flukonazolom izazvao pojačanu CYP3A4 aktivnost koja je dovela
do povećanja metabolizma prednizona. Potrebno je pažljivo praćenje
pacijenata na dugotrajnoj terapiji flukonazolom i prednizonom, prilikom
prekida terapije flukonazolom, zbog moguće pojave insuficijencije kore
nadbubrežnih žlijezda.
Rifabutin: flukonazol povećava koncentracije rifabutina u serumu, što
dovodi do povećanja PIK rifabutina do 80%. Zabilježeni su slučajevi
uveitisa kod pacijenata koji su istovremeno primali flukonazol i
rifabutin. Kod kombinovane terapije treba imati u vidu simptome
toksičnosti rifabutina.
Sakvinavir: flukonazol povećava PIK i C_(max) sakvinavira za, redom 50%
i 55%, zbog inhibicije metabolizma sakvinavira u jetri od strane CYP3A4
i inhibicije P-glikoproteina. Interakcija sa sakvinavirom/ritonavirom
nije ispitivana i možda je treba podrobnije ispitati. Prilagođavanje
doze sakvinavira može biti potrebno.
Derivati sulfoniluree: pokazano je da flukonazol produžava poluvrijeme
eliminacije iz seruma istovremeno primijenjenih oralnih derivata
sulfoniluree (npr. hlorpropamid, glibenklamid, glipizid, tolbutamid) kod
zdravih dobrovoljaca. Često praćenje nivoa glukoze u krvi i odgovarajuće
smanjenje doze sufoniluree preporučuje se prilikom istovremene primjene.
Teofilin: u jednom placebo-kontrolisanom ispitivanju interakcija,
primjena 200 mg flukonazola tokom 14 dana dovela je do 18% smanjenja
prosječne brzine eliminacije teofilina iz plazme. Pacijente koji primaju
visoke doze teofilina ili koji su inače izloženi visokom riziku od
toksičnosti teofilina treba pratiti ako istovremeno uzimaju i flukonazol
da bi se prepoznali znaci toksičnosti teofilina. Ako se znaci
toksičnosti razviju, terapiju treba podesiti na odgovarajući način.
Tofacitinib: izloženost tofacitinibu se povećava kada se tofacitinib
istovremeno primijenjuje sa ljekovima koji izazivaju umjerenu inhibiciju
CYP3A4 i snažnu inhibiciju CYP2C19 (npr. flukonazol). Dakle, preporučuje
se smanjenje doze tofacitiniba na 5 mg jednom dnevno ukoliko se
kombinuje sa ovakvim ljekovima.
Tolvaptan: izloženost tolvaptanu značajno se povećava (200% u PIK; 80% u
Cmax) kada se tolvaptan, supstrat CYP3A4, istovremeno primijeni sa
flukonazolom, umjerenim inhibitorom CYP3A4, uz rizik od značajnog
pogoršanja neželjenih reakcija, naročito u vidu obilne diureze,
dehidratacije i akutne insuficijencije bubrega. U slučaju istovremene
primjene, dozu tolvaptana treba smanjiti u skladu sa protokolima o
propisivanju tolvaptana i pacijenta treba često nadzirati u pogledu
neželjenih reakcija u vezi sa tolvaptanom.
Vinka alkaloidi: iako nije ispitivano, flukonazol može povećati
koncentracije vinka alkaloida u plazmi (npr. vinkristin i vinblastin) i
dovesti do pojave neurotoksičnosti, koja se vjerovatno javlja zbog
inhibitornog efekta na CYP3A4.
Vitamin A: na osnovu izvještaja o slučaju jednog pacijenta koji je
primao kombinovanu terapiju sa all-trans-retinoinskom kiselinom (kiseli
oblik vitamina A) i flukonazolom, došlo je do razvoja neželjenih
dejstava povezanih sa CNS-om, u obliku pseudotumor cerebri, koji je
nestao nakon prekida terapije flukonazolom. Ova kombinacija se može
koristiti, ali treba imati u vidu incidenciju neželjenih dejstava
povezanih sa CNS-om
Vorikonazol (CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 inhibitor): istovremena primjena
oralnog vorikonazola (400 mg na svakih 12 sati tokom 1 dana, a zatim
200 mg na svakih 12 sati tokom 2,5 dana) i oralnog flukonazola
(400 mg 1. dana, a zatim 200 mg na svaka 24 sata tokom 4 dana) kod 8
zdravih ispitanika muškog pola dovela je do povećanja C_(max) i PIK _(τ)
vorikonazola za prosječno, 57% (90% interval pouzdanosti: 20%, 107%),
odnosno 79% (90% interval pouzdanosti: 40%, 128%). Smanjena doza i/ili
učestalost primjene vorikonazola i flukonazola koja bi eliminisala ovaj
efekat nijesu utvrđene. Praćenje neželjenih događaja povezanih sa
vorikonazolom preporučuje se ukoliko se vorikonazol primjenjuje
sekvencijalno nakon flukonazola.
Zidovudin: flukonazol povećava C_(max) i PIK zidovudina za 84%, odnosno
74%, zbog smanjenja klirensa oralnog zidovudina za približno 45%.
Takođe, poluvrijeme eliminacije zidovudina je produženo za oko 128%
nakon kombinovane terapije sa flukonazolom. Potrebno je pratiti
pacijente koji primaju ovu kombinaciju u cilju otkrivanja neželjenih
reakcija povezanih sa zidovudinom. Može se razmotriti smanjenje doze
zidovudina.
Azitromicin: u otvorenom, randomizovanom, trostruko unakrsnom
ispitivanju na 18 zdravih dobrovoljaca procjenjivano je dejstvo jedne
oralne doze azitromicina od 1200 mg na farmakokinetiku jedne oralne doze
flukonazola od 800 mg, kao i dejstvo flukonazola na farmakokinetiku
azitromicina. Nije bilo značajnih farmakokinetičkih interakcija između
flukonazola i azitromicina.
Oralni kontraceptivi: sprovedene su dvije farmakokinetičke studije sa
kombinovanim oralnim kontraceptivima i paralelnom primjenom ponovljenih
doza flukonazola. Nije bilo značajnog dejstva na nivoe hormona u studiji
gdje je korišćeno 50 mg flukonazola, dok je pri dozi od 200 mg dnevno,
PIK etinil-estradiola bila povećana za 40%, a levonorgestrela za 24%.
Prema tome, nije vjerovatno da će upotreba flukonazola u ponovljenim
dozama imati dejstva na efikasnost kombinovane oralne kontraceptivne
terapije.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Flukonazol nije uticao na plodnost mužjaka ili ženki pacova (vidjeti
odjeljak 5.3).
Trudnoća
Rezultati jednog opservacionog ispitivanja ukazuju na povećani rizik od
spontanog pobačaja kod žena liječenih flukonazolom u toku prvog
trimestra trudnoće.
Podaci dobijeni za nekoliko hiljada trudnica liječenih ukupnom dozom od
≤ 150 mg flukonazola, primijenjenog u prvom trimestru, ne pokazuju
povećanje ukupnog rizika od razvoja malformacija kod fetusa. U jednom
velikom opservacionom kohortnom ispitivanju, izloženost oralnom
flukonazolu u prvom trimestru dovedena je u vezu sa blago povišenim
rizikom od deformacija koštano-mišićnog sistema, što približno odgovara
jednom dodatnom slučaju na 1000 žena koje su liječene lijekom u ukupnoj
dozi ≤ 450 mg, u poređenju sa ženama koje su liječene topikalnim
azolima, odnosno, četiri dodatna slučaja na 1000 žena koje su liječene
lijekom u ukupnoj dozi preko 450 mg. Prilagođeni relativni rizik iznosio
je 1,29 (95% CI 1,05 do 1,58) za 150 mg oralnog flukonazola, odnosno,
1,98 (95% CI 1,23 do 3,17) za doze flukonazola preko 450 mg.
Postoje izvještaji o višestrukim kongenitalnim anomalijama (uključujući
brahicefaliju, displaziju ušiju, gigantsku anteriornu fontanelu,
femoralnu anteverziju i radio-humeralnu sinostozu) kod odojčadi čije su
majke liječene najmanje tri ili više mjeseci sa visokim dozama
(400-800 mg dnevno) flukonazola zbog kokcidioidomikoze. Veza između
primjene flukonazola i ovih događaja nije jasna.
Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti
odjeljak 5.3).
Prije ostajanja u drugom stanju, preporučuje se period eliminisanja
lijeka iz organizma (eng. washout period) u trajanju od približno 1
nedjelje (što odgovara periodu od 5-6 poluvremena eliminacije) nakon
jedne doze lijeka ili prekid dalje terapije (vidjeti odjeljak 5.2).
Flukonazol u standardnim dozama i u kratkotrajnim terapijama ne smije se
primjenjivati u trudnoći, osim ako to nije neophodno.
Flukonazol se u visokim dozama i/ili produženim terapijskim režimima ne
smije primjenjivati u trudnoći, izuzev u slučaju potencijalno
životno-ugrožavajućih infekcija.
Dojenje
Flukonazol prelazi u majčino mlijeko i dostiže koncentracije slične
onima u plazmi (vidjeti odjeljak 5.2). Dojenje se može nastaviti nakon
pojedinačne doze od 150 mg flukonazola. Dojenje se ne preporučuje nakon
ponovljene primjene ili nakon visoke doze flukonazola. Treba uzeti u
obzir povoljan uticaj dojenja na mentalni razvoj i zdravlje djeteta,
korist od terapije lijekom Diflucan za majku, kao i moguće neželjene
efekte lijeka Diflucan ili primarnog stanja majke na dijete.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedena ispitivanja uticaja lijeka Diflucan na sposobnost
upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama.
Pacijente treba upozoriti na potencijalnu pojavu vrtoglavice ili
konvulzija (vidjeti odjeljak 4.8) dok uzimaju lijek Diflucan i treba ih
savjetovati da ne upravljaju motornim vozilom ili rukuju mašinama
ukoliko se javi bilo koji od ovih simptoma.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Reakcija na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS)
prijavljena je u vezi sa terapijom flukonazolom (vidjeti odjeljak 4.4).
Najčešće (≥1/100 do <1/10) prijavljene neželjene reakcije su glavobolja,
bol u stomaku, dijareja, mučnina, povraćanje, povećane vrijednosti
alanin-aminotransferaze, aspartat-aminotransferaze i alkalne-fosfataze u
krvi, kao i osip.
Sljedeće neželjene reakcije zabilježene su i prijavljene tokom terapije
lijekom Diflucan sa sljedećom učestalošću: veoma česte (≥1/10); česte
(≥1/100 do <1/10); povremene (≥1/1000 do <1/100); rijetke (≥1/10000 do
<1/1000); veoma rijetke (<1/10000), nepoznata učestalost (ne može se
procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
+:-------------------+:----------------:+:------------:+:----------------------:+:-------------:+
| Klasa sistema | Česte | Povremene | Rijetke | Nepoznato |
| organa | | | | |
+--------------------+------------------+--------------+------------------------+---------------+
| Poremećaji na | | Anemija | Agranulocitoza, | |
| nivou krvi i | | | leukopenija, | |
| limfnog sistema | | | trombocitopenija, | |
| | | | neutropenija | |
+--------------------+------------------+--------------+------------------------+---------------+
| Imunološki | | | Anafilaksa | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+------------------+--------------+------------------------+---------------+
| Poremećaji | | Smanjen | Hiperholesterolemija, | |
| metabolizma i | | apetit | hipertrigliceridemija, | |
| ishrane | | | hipokalemija | |
+--------------------+------------------+--------------+------------------------+---------------+
| Psihijatrijski | | Pospanost, | | |
| poremećaji | | nesanica | | |
+--------------------+------------------+--------------+------------------------+---------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja | Napadi, | Tremor | |
| sistema | | parestezija, | | |
| | | vrtoglavica, | | |
| | | poremećaj | | |
| | | ukusa | | |
+--------------------+------------------+--------------+------------------------+---------------+
| Poremećaji na | | Vrtoglavica | | |
| nivou uha i centra | | | | |
| za ravnotežu | | | | |
+--------------------+------------------+--------------+------------------------+---------------+
| Kardiološki | | | Torsade de pointes | |
| poremećaji | | | (vidjeti odjeljak | |
| | | | 4.4), produženje QT | |
| | | | intervala (vidjeti | |
| | | | odjeljak 4.4) | |
+--------------------+------------------+--------------+------------------------+---------------+
| Gastrointestinalni | Abdominalni bol, | Opstipacija, | | |
| poremećaji | povraćanje, | dispepsija, | | |
| | dijareja, | gasovi, | | |
| | mučnina | suvoća usta | | |
+--------------------+------------------+--------------+------------------------+---------------+
| Hepatobilijarni | Povišeni nivo | Holestaza | Insuficijencija jetre | |
| poremećaji | alanin | (vidjeti | (vidjeti odjeljak | |
| | aminotranferaze | odjeljak | 4.4), hepatocelularna | |
| | (vidjeti | 4.4), žutica | nekroza (vidjeti | |
| | odjeljak 4.4), | (vidjeti | odjeljak 4.4), | |
| | | odjeljak | hepatitis (vidjeti | |
| | povišeni nivo | 4.4), | odjeljak 4.4), | |
| | aspartat | povećanje | hepatocelularno | |
| | aminotransferaze | nivoa | oštećenje (vidjeti | |
| | (vidjeti | bilirubina | odjeljak 4.4) | |
| | odjeljak 4.4), | (vidjeti | | |
| | povišeni nivo | odjeljak | | |
| | alkalne | 4.4) | | |
| | fosfataze u krvi | | | |
| | (vidjeti | | | |
| | odjeljak 4.4) | | | |
+--------------------+------------------+--------------+------------------------+---------------+
| Poremećaji na | Osip (vidjeti | Erupcija | Toksična epidermalna | Reakcija na |
| nivou kože i | odjeljak 4.4) | izazvana | nekroliza (vidjeti | lijek sa |
| potkožnog tkiva | | lijekom* | odjeljak 4.4), | eozinofilijom |
| | | (vidjeti | Stevens-Johnson-ov | i sistemskim |
| | | odjeljak | sindrom (vidjeti | simptomima |
| | | 4.4), | odjeljak 4.4), akutna | (DRESS) |
| | | urtikarija | generalizovana | |
| | | (vidjeti | egzantematozna | |
| | | odjeljak | pustuloza (vidjeti | |
| | | 4.4), | odjeljak 4.4), | |
| | | pruritus, | eksfolijativni | |
| | | pojačano | dermatitis, angioedem, | |
| | | znojenje | edem lica, alopecija | |
+--------------------+------------------+--------------+------------------------+---------------+
| Poremećaji | | Mijalgija | | |
| mišićno-skeletnog, | | | | |
| vezivnog i | | | | |
| koštanog tkiva | | | | |
+--------------------+------------------+--------------+------------------------+---------------+
| Opšti poremećaji i | | Zamor, | | |
| reakcije na mjestu | | slabost, | | |
| primjene | | astenija, | | |
| | | groznica | | |
+--------------------+------------------+--------------+------------------------+---------------+
* uključujući reakciju na koži koja se javlja uvijek na istoj
lokalizaciji pri ponovljenoj primjeni lijeka (eng. fixed drug eruption)
Pedijatrijska populacija
Obrazac i učestalost neželjenih reakcija i laboratorijskih poremećaja
zabilježenih tokom kliničkih ispitivanja na pedijatrijskoj populaciji,
izuzev indikacije genitalna kandidijaza, su slični onima zabilježenim
kod odraslih osoba.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax:+382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Zabilježeni su slučajevi predoziranja lijekom Diflucan. Istovremeno su
zabilježene halucinacije i paranoidno ponašanje.
U slučaju predoziranja, treba primijeniti simptomatsku terapiju (uz
suportivne mjere i ispiranje želuca ako je neophodno).
Flukonazol se uglavnom izlučuje urinom; forsirana diureza bi vjerovatno
ubrzala eliminaciju. Tročasovna dijaliza smanjuje nivoe u plazmi za oko
50%.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antimikotici za sistemsku primjenu, derivati
triazola
ATC kod: J02AC01
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Mehanizam dejstva |
| |
| Flukonazol je antimikotik iz grupe triazola. Njegov primarni mehanizam dejstva zasniva se na inhibiciji fungalne |
| demetilacije 14-alfa-lanosterola posredovane citohromom P-450, neophodnom koraku u fungalnoj biosintezi |
| ergosterola. Nakupljanje 14-alfa-metil sterola je u korelaciji sa posljedičnim gubitkom ergosterola u ćelijskoj |
| membrani gljivica i može biti odgovorno za antigljivično djelovanje flukonazola. Pokazano je da je flukonazol |
| selektivniji za fungalne citohrom P-450 enzime u odnosu na različite citohrom P-450 enzimske sisteme sisara. |
| |
| Utvrđeno je da primjena flukonazola u dozi od 50 mg dnevno u periodu do 28 dana ne utiče na koncentracije |
| testosterona u plazmi muškaraca, niti na koncentracije steroida u plazmi žena u reproduktivnom periodu. Flukonazol |
| u dozi od 200 mg do 400 mg dnevno nema klinički značajan uticaj na nivoe endogenih steroida kao ni na reakciju |
| stimulisanu ACTH-om kod zdravih dobrovoljaca muškog pola. Ispitivanja interakcije sa antipirinom ukazuju da |
| pojedinačne ili ponovljene doze flukonazola od 50 mg ne utiču na njegov metabolizam. |
| |
| Osjetljivost in vitro |
| |
| In vitro, flukonazol ispoljava antigljivičnu aktivnost protiv klinički čestih vrsta roda Candida (uključujući C. |
| albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata pokazuje smanjenu osjetljivost na flukonazol, dok su C. |
| krusei i C. auris rezistentne na flukonazol. Minimalne inhibitorne koncentracije (MIC) i epidemiološke tačke |
| presjeka (ECOFF) flukonazola za C. Guilliermondii veće su nego kod C. albicans. |
| |
| Flukonazol takođe ispoljava aktivnost in vitro protiv Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, kao i |
| endemskih plijesni Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum i Paracoccidioides |
| brasiliensis. |
| |
| Farmakokinetički/farmakodinamski odnos |
| |
| U ispitivanjima na životinjama ustanovljena je korelacija između vrijednosti MIC i efikasnosti protiv |
| eksperimentalnih mikoza izazvanih vrstama roda Candida spp. U kliničkim ispitivanjima ustanovljena je skoro 1:1 |
| linearna veza između PIK i doze flukonazola. Takođe, postoji direktna ali nesavršena veza između PIK ili doze i |
| uspješnog kliničkog odgovora na oralnu kandidijazu i u manjoj mjeri, veza između kandidemije i terapije. Prema |
| tome, izliječenje je manje vjerovatno kod infekcija prouzrokovanih sojevima sa višim MIC vrijednostima za |
| flukonazol. |
| |
| Mehanizmi rezistencije |
| |
| Candida spp. su razvile više sistema rezistencije na antigljivične ljekove iz grupe azola. Poznato je da sojevi |
| gljivica koji su razvili jedan ili više ovih mehanizama rezistencije imaju visoku minimalnu inhibitornu |
| koncentraciju (MIC) za flukonazol, što negativno utiče na efikasnost in vivo i u kliničkoj praksi. |
| |
| Među vrstama roda Candida koje su uobičajeno osjetljive, najčešće viđeni mehanizam nastanka rezistencije obuhvata |
| ciljne enzime azola, koji su odgovorni za biosintezu ergosterola. Rezistencija može da bude posljedica mutacije, |
| povećane proizvodnje enzima, mehanizama efluksa lijeka ili razvoja kompenzatornih puteva. |
| |
| Postoje izvještaji o slučajevima superinfekcije drugim vrstama roda Candida osim C. albicans, koje su često |
| smanjeno osjetljive na flukonazol (C. glabrata) ili rezistentne na flukonazol (npr. C. krusei, C. auris). Takve |
| infekcije mogu zahtijevati alternativnu antigljivičnu terapiju. Mehanizmi rezistencije nisu u potpunosti objašnjeni |
| kod nekih intrinzično rezistentnih (C. krusei) ili nastajuće rezistentnih (C. auris) vrsta roda Candida. |
| |
| Granične vrijednosti prema EUCAST |
| |
| Na osnovu analize farmakokinetičkih/farmakodinamskih (PK/PD) podataka, osjetljivosti in vitro i kliničkog odgovora, |
| EUCAST-AFST (Evropska komisija za ispitivanje antimikrobne osjetljivosti – podkomitet za ispitivanje antigljivične |
| osjetljivosti) je odredio granične vrijednosti za flukonazol za vrste roda Candida (EUCAST Fluconazole rationale |
| document (2020)-verzija 3; European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, Antifungal Agents, |
| Breakpoint tables for interpretation of MICs, verzija 10.0, važi od 04. 02. 2020.). One su podijeljene na granične |
| vrijednosti koje nijesu povezane sa vrstom; koje su određene uglavnom na osnovu PK/PD podataka i ne zavise od MIC |
| distribucije za specifične vrste, i granične vrijednosti koje su povezane sa vrstom, za one vrste koje se najčešće |
| vezuju za infekciju kod ljudi. Ove granične vrijednosti su navedene u sljedećoj tabeli: |
| |
| +:------------+:-----------:+:------------:+:-----------:+:-----------:+:------------:+:-----------:+:------------+ |
| | Antimikotik | Granične vrijednosti povezane sa vrstom (S≤/R>) u mg/l | Granične | |
| | | | vrijednosti | |
| | | | koje nijesu | |
| | | | povezane sa | |
| | | | vrstom^(A) | |
| | | | | |
| | | | S≤/R> u | |
| | | | mg/l | |
| +-------------+-------------+--------------+-------------+-------------+--------------+-------------+-------------+ |
| | | Candida | Candida | Candida | Candida | Candida | Candida | | |
| | | albicans | dubliniensis | glabrata | krusei | parapsilosis | tropicalis | | |
| +-------------+-------------+--------------+-------------+-------------+--------------+-------------+-------------+ |
| | Flukonazol | 2/4 | 2/4 | 0,001*/16 | -- | 2/4 | 2/4 | 2/4 | |
| +-------------+-------------+--------------+-------------+-------------+--------------+-------------+-------------+ |
| |
| S = osjetljiv, R = rezistentan |
| |
| A = Granične vrijednosti koje nijesu povezane sa vrstom određene su uglavnom na osnovu PK/PD podataka i ne zavise |
| od distribucije MIC-a za specifične vrste. One se koriste samo za vrste koje nemaju specifične granične |
| vrijednosti. |
| |
| -- = Ispitivanje osjetljivosti se ne preporučuje zbog toga što lijek nema adekvatno dejstvo na ovu vrstu. |
| |
| * = Čitava vrsta C. glabrata spada u kategoriju I. MIC vrijednosti za C. glabrata treba tumačiti kao rezistentne u |
| koncentracijama preko 16 mg/l. Kategorija osjetljivosti (≤0,001 mg/l) koristi se samo radi izbjegavanja pogrešne |
| klasifikacije sojeva „I“ kao sojeva „S“. I – osjetljiv, povećana izloženost: mikroorganizam se kategoriše kao |
| „osjetljiv, povećana izloženost“, kada postoji velika vjerovatnoća uspješnosti terapije zato što je izloženost |
| lijeku povećana putem prilagođavanja režima doziranja ili koncentracijom lijeka na mjestu infekcije. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetička svojstva flukonazola su slična bez obzira da li se
primjenjuje oralno ili intravenski.
Resorpcija
Flukonazol se dobro resorbuje nakon oralne primjene, a postignute
koncentracije lijeka u plazmi (i sistemska biološka raspoloživost)
iznose preko 90% od koncentracija koje se postižu nakon intravenske
primjene. Istovremeno uzimanje hrane ne utiče na resorpciju nakon oralne
primjene. Maksimalne koncentracije u plazmi u stanju gladovanja postižu
se 0,5 do 1,5 časova po uzimanju doze. Koncentracije lijeka u plazmi su
proporcionalne primijenjenoj dozi. Od koncentracija koje se postižu u
stanju ravnoteže, 90% se dostigne za 4 do 5 dana svakodnevnom primjenom
jedne doze. Primjena udarne doze (prvog dana) koja je dvostruko veća od
uobičajene dnevne doze omogućava da koncentracije lijeka u plazmi
dostignu približno 90% ravnotežne koncentracije do drugog dana.
Distribucija
Prividni volumen distribucije jednak je ukupnoj količini vode u
organizmu. Vezivanje za proteine plazme je slabo (11-12%).
Flukonazol dobro prodire u sve ispitivane tjelesne tečnosti.
Koncentracije flukonazola u pljuvački i u sputumu su slične
koncentracijama u plazmi. Kod pacijenata sa gljivičnim meningitisom,
koncentracije flukonazola u cerebrospinalnoj tečnosti iznose otprilike
80% od odgovarajućih koncentracija u plazmi.
Visoke koncentracije flukonazola u koži, više od onih u serumu, postižu
se u stratumu corneum-u, epiderimsu-dermisu i u ekrinom znoju.
Flukonazol se nagomilava u stratum corneum-u. Pri dozama od 50 mg jednom
dnevno, koncentracija flukonazola poslije 12 dana iznosila je 73 µg/g, a
7 dana po obustavljanju terapije koncentracija je i dalje bila 5,8 µg/g.
Pri doziranju 150 mg jednom nedjeljno, koncentracija flukonazola u
stratum corneum-u sedmog dana iznosila je 23,4 µg/g, a 7 dana po drugoj
dozi bila je i dalje 7,1 µg/g.
Koncentracija flukonazola u noktima poslije 4 mjeseca uzimanja 150 mg
jednom nedjeljno iznosila je 4,05 µg/g u zdravim i 1,8 µg/g u oboljelim
noktima. Štaviše, mjerljivi nivoi flukonazola nalaženi su u uzorcima
noktiju 6 mjeseci po prekidu terapije.
Biotransformacija
Flukonazol se metaboliše samo u manjoj mjeri. Od radioaktivne doze, samo
11% se izluči urinom u promijenjenom obliku. Flukonazol je umjeren
inhibitor izoenzima CYP2C9 i CYP3A4 (vidjeti odjeljak 4.5). Takođe,
flukonazol je snažan inhibitor izoenzima CYP2C19.
Eliminacija
Poluvrijeme eliminacije flukonazola iz plazme iznosi oko 30 časova.
Glavni put izlučivanja je preko bubrega. U urinu se pojavljuje približno
80% unijete doze u obliku nepromijenjenog lijeka. Klirens flukonazola je
proporcionalan klirensu kreatinina. Nema podataka o metabolitima u
cirkulaciji.
Dugo poluvrijeme eliminacije iz plazme daje osnovu za terapiju jednom
dozom u slučajevima vaginalne kandidijaze, a jednom dnevno i jednom
nedjeljno za sve druge indikacije.
Farmakokinetika kod oštećenja funkcije bubrega
Kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega, (brzina glomerularne
filtracije, GFR< 20 ml/min), poluvrijeme eliminacije je produženo sa 30
na 98 časova. Posljedično je potrebno smanjenje doze. Flukonazol se
uklanja hemodijalizom i u manjoj mjeri peritonealnom dijalizom. Nakon
tročasovne hemodijalize, oko 50% flukonazola se eliminiše iz krvi.
Farmakokinetika tokom dojenja
U farmakokinetičkom ispitivanju sa deset žena u laktaciji, koje su
privremeno ili trajno prestale da doje novorođenčad, koncentracije
flukonazola su procijenjene u plazmi i majčinom mlijeku tokom 48 časova
nakon jedne doze lijeka Diflucan od 150 mg. Flukonazol je otkriven u
majčinom mlijeku u prosječnoj koncentraciji od približno 98% u odnosu na
onu u majčinoj plazmi. Srednja maksimalna koncentracija u majčinom
mlijeku iznosila je 2,61 mg/l u periodu od 5,2 časova nakon uzimanja
doze. Procijenjena dnevna doza flukonazola koju je novorođenče dobilo iz
majčinog mlijeka (s pretpostavkom da novorođenče konzumira prosječno 150
ml/kg/dnevno), na osnovu srednje vršne koncentracije u mlijeku, iznosila
je 0,39 mg/kg/dnevno, što je približno 40% preporučene doze za
novorođenče (<2 nedjelje starosti), odnosno, 13% preporučene doze za
novorođenče za mukoznu kandidijazu.
Farmakokinetika kod djece
Farmakokinetički podaci procjenjivani su za 113 pedijatrijskih
pacijenata u 5 kliničkih ispitivanja: 2 ispitivanja sa pojedinačnom
dozom, 2 ispitivanja sa ponovljenim dozama i ispitivanje kod
prijevremeno rođene djece. Podaci iz jednog ispitivanja ne mogu se
interpretirati zbog promjena u predviđenoj formulaciji tokom
ispitivanja. Dodatni podaci bili su dostupni iz compassionate use
ispitivanja.
Nakon primjene 2–8 mg/kg flukonazola djeci starosti od 9 mjeseci do
15 godina, izmjeren je PIK od oko 38 µg·h/ml po doznoj jedinici od
1 mg/kg. Prosječno poluvrijeme eliminacije flukonazola iz plazme je
variralo između 15 i 18 časova, a volumen distribucije bio je oko
880 ml/kg nakon ponovljenih doza. Duže poluvrijeme eliminacije
flukonazola iz plazme od oko 24 časa zabilježeno je nakon pojedinačne
doze. Ovo se može uporediti sa poluvremenom eliminacije flukonazola
nakon pojedinačne primjene 3 mg/kg i.v. kod djece starosti od 11 dana do
11 mjeseci. Volumen distribucije u ovoj starosnoj grupi iznosio je oko
950 ml/kg.
Iskustvo sa flukonazolom kod novorođenčadi ograničeno je na
farmakokinetička ispitivanja kod prijevremeno rođene djece. Prosječna
starost u vrijeme primjene prve doze iznosila je 24 časa (raspon od 9 do
36 časova) a prosječna težina na rođenju iznosila je 0,9 kg (raspon
od 0,75 do 1,10 kg) za 12 prijevremeno rođenih beba sa prosječnim
trajanjem gestacije od oko 28 nedjelja. Sedam pacijenata je završilo
protokol; maksimalno pet intravenskih infuzija flukonazola od 6 mg/kg
primijenjeno je na svaka 72 časa. Prosječno poluvrijeme eliminacije u
časovima iznosilo je 74 (raspon od 44–185) prvog dana koje se smanjivalo
tokom vremena do prosječne vrijednosti od 53 (raspon od 30–131) sedmog
dana i 47 (raspon od 27–68) trinaestog dana. Površina ispod krive
(µg·h/ml) iznosila je 271 (raspon od 173–385) prvog dana i rasla je do
prosječne vrijednosti od 490 (raspon od 292–734) sedmog dana, a zatim
opadala do prosječne vrijednosti od 360 (raspon 167–566)
trinaestog dana. Volumen distribucije (ml/kg) iznosio je 1183 (raspon
od 1070–1470) prvog dana i rastao tokom vremena do prosječne vrijednosti
od 1184 (raspon od 510–2130) sedmog dana i 1328 (raspon od 1040–1680)
trinaestog dana.
Farmakokinetika kod starijih osoba
Farmakokinetičko ispitivanje sprovedeno je na 22 ispitanika starosti
65 ili više godina, koji su primali pojedinačnu oralnu dozu od 50 mg
flukonazola. Deset od ovih pacijenata istovremeno je primalo diuretike.
C_(max) iznosila je 1,54 µg /ml i javila se 1,3 časova nakon doze.
Prosječan PIK iznosio je 76,4 ± 20,3 µg·h/ml, a prosječno terminalno
poluvrijeme eliminacije iznosilo je 46,2 časa. Ove vrijednosti
farmakokinetičkih parametara više su od analognih vrijednosti
zabilježenih kod normalnih mladih dobrovoljaca muškog pola. Istovremena
primjena diuretika nije značajno mijenjala PIK ili C_(max). Pored toga,
klirens kreatinina (74 ml/min), procenat nepromijenjenog lijeka koji je
detektovan u urinu (0–24 h, 22%) i procijenjena vrijednost renalnog
klirensa flukonazola (0,124 ml/min/kg) kod starijih osoba, koji su se
pokazali niži u odnosu na rezultate kod mladih dobrovoljaca, izgleda da
su povezani sa smanjenom funkcijom bubrega koja je karakteristična za
ovu grupu.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Efekti u pretkliničkim ispitivanjima zabilježeni su samo prilikom
izloženosti koja se smatra značajno većom od izloženosti kod ljudi, što
ukazuje da nemaju veliki značaj za kliničku primjenu.
Kancerogenost
Nema dokaza o kancerogenom potencijalu flukonazola kod miševa i pacova
koji su tretirani oralno tokom 24 mjeseca dozama od 2,5, 5 ili
10 mg/kg/dan (približno 2-7 puta većim od preporučenih humanih doza).
Kod pacova muškog pola koji su tretirani dozama od 5 i 10 mg/kg/dan
zabilježena je povećana incidencija hepatocelularnih adenoma.
Mutageneza
Flukonazol je, uz metaboličku aktivaciju ili bez nje, bio negativan u
ispitivanjima mutagenosti na 4 soja bakterije Salmonella typhimurium i
sistemu mišjeg limfoma L5178Y. Citogenetska ispitivanja in vivo (na
ćelijama koštane srži miševa nakon peroralne primjene flukonazola) i in
vitro (na ljudskim limfocitima izloženim flukonazolu u dozi od 1000 µg
/ml) nisu pokazala znakove hromozomskih mutacija.
Reproduktivna toksičnost
Flukonazol nije uticao na plodnost pacova muškog i ženskog pola koji su
tretirani oralno dnevnim dozama od 5, 10 ili 20 mg/kg ili parenteralnim
dozama od 5, 25 ili 75 mg/kg.
Nije bilo uticaja na fetus u dozama od 5 ili 10 mg/kg; povećana
učestalost fetalnih anatomskih varijanti (veći broj rebara, dilatacija
bubrežne karlice) i odložena osifikacija zabilježeni su prilikom
primjene doza od 25 i 50 mg/kg i viših. Prilikom primjene doza u rasponu
od 80 mg/kg do 320 mg/kg zabilježeno je povećanje embrioletaliteta i
abnormalnosti fetusa koje su uključivale talasasta rebra, rascijep nepca
i poremećaj kranio-facijalne osifikacije.
Neznatno odlaganje okota zabilježeno je pri dozi od 20 mg/kg oralno, a
distocija i produženo trajanje okota zabilježeni su kod nekoliko ženki
koje su tretirane intravenski sa dozama od 20 mg/kg i 40 mg/kg.
Poremećaji pri okotu su se manifestovali u blagom porastu broja
mrtvorođenih mladunaca i slabijem neonatalnom preživljavanju pri ovim
doznim nivoima. Dejstvo na okot je u skladu sa specifičnim dejstvom
flukonazola da u visokim dozama snižava nivo estrogena. Ovakva hormonska
promjena nije zapažena kod žena liječenih flukonazolom (vidjeti
odjeljak 5.1).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Diflucan, 50 mg, kapsula, tvrda
Sadržaj kapsule:
laktoza, monohidrat
skrob, kukuruzni
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
magnezijum stearat
natrijum laurilsulfat
Sastav kape kapsule:
želatin (E441)
titan dioksid (E171)
patent blue V (E131)
Sastav tijela kapsule:
želatin (E441)
titan dioksid (E171)
Sastav mastila za štampanje:
Oznaka na kapsuli 1028 (S-1-27794 Opacode black):
šelak
gvožđe III oksid, crni (E172)
n-butanol
voda, prečišćena
propilen glikol (E1520)
izopropanol
industrijski metilovani alkohol
ili
Capsugel oznaka 1014 (TekPrint SW-9008 Black ink):
šelak
gvožđe III oksid, crni (E172)
n-butanol
voda, prečišćena
propilen glikol (E1520)
izopropanol
alkohol, bezvodni
amonijum hidroksid
kalijum hidroksid (E525)
Diflucan, 150 mg, kapsula, tvrda
Sadržaj kapsule:
laktoza, monohidrat
skrob, kukuruzni
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
magnezijum stearat
natrijum laurilsulfat
Sastav kape i tijela kapsule:
želatin (E441)
titan dioksid (E171)
patent blue V (E131)
Sastav mastila za štampanje:
Oznaka kapsule 1028 (S-1-27794 Opacode black):
šelak
gvožđe III oksid, crni (E172)
n-butanol
voda, prečišćena
propilen glikol (E1520)
izopropanol
industrijski metilovani alkohol
ili
Capsugel oznaka 1014 (TekPrint SW-9008 Black ink):
šelak
gvožđe III oksid, crni (E172)
n-butanol
voda, prečišćena
propilen glikol (E1520)
izopropanol
alkohol, bezvodni
amonijum hidroksid
kalijum hidroksid (E525)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
Pet (5) godina.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30 °C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Diflucan, 50 mg, kapsula, tvrda
Unutrašnje pakovanje je PVC/aluminijumski blister sa 7 kapsula, tvrdih.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jedan
blister sa 7 kapsula, tvrdih (ukupno 7 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za
lijek.
Diflucan, 150 mg, kapsula, tvrda
Unutrašnje pakovanje je PVC/aluminijumski blister sa 1 kapsulom, tvrdom.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jedan
blister sa 1 kapsulom (ukupno 1 kapsula, tvrda) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
(i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa lokalnim zahtjevima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Diflucan, 50 mg, kapsula, tvrda, blister, 7 (1x7) kapsula, tvrdih:
2030/23/2564 - 835
Diflucan, 150 mg, kapsula, tvrda, blister, 1 (1x1) kapsula, tvrda:
2030/23/2565 - 836
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 15.08.2014. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 07.07.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jul, 2023. godine