Didermal uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Didermal, 0,5 mg/g + 1 mg/g, mast
INN: betametazon, gentamicin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan gram masti sadrži 0,5 mg betametazona (u obliku betametazon
dipropionata) i 1 mg gentamicina (u obliku gentamicin sulfata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Mast.
Homogena mast, skoro bijele boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Didermal, mast je indikovana za liječenje lokalizovanih kožnih bolesti,
koje zahvataju malu površinu kože i koje je potrebno liječiti
glukokortikosteroidom jakog dejstva, kada je prisutna superinfekcija
mikroorganizmima osjetljivim na gentamicin.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Ako nije drugačije propisano, Didermal, mast se nanosi na oboljelu kožu
jedan do dva puta dnevno, a kod djece, jednom dnevno. Kako se stanje
poboljšava, učestalost primjene se može smanjiti.
Način primjene
Tanki sloj Didermal, masti treba nanijeti ravnomjerno na zahvaćena
područja kože i nježno utrljati.
Tretirano područje kože ne smije činiti više od 10% ukupne površine
tijela.
Didermal, mast se smije primjenjivati kod djece samo u kratkom
vremenskom periodu i na malim površinama tijela. Ne preporučuje se
primjena Didermal, masti bez pažljivog medicinskog nadzora kod djece
mlađe od 12 godina.
Generalno, potreban je povećan oprez kada se djeca liječe
kortikosteroidnim ljekovima, jer resorpcija kortikosteroida kroz dječju
kožu može biti veća od resorpcije kod odraslih.
Sa ovim lijekom se ne smije primjenjivati okluzivni zavoj, zbog mogućeg
rizika od resorpcije betametazon dipropionata.
Didermal, mast se primjenjuje za suvu kožu.
Didermal, krem je naročito pogodan za primjenu na masnoj koži i za
liječenje akutnih promjena na koži koje vlaže.
Trajanje terapije
Terapija ne smije da traje duže od 7 do 10 dana (5 - 7 dana kod djece)
zato što lijek Didermal, mast sadrži gentamicin.
Čim to bude medicinski opravdano (tj. kada dermatozu više ne treba
liječiti glukokortikosteroidom jakog dejstva ili kada superinfekcija
mikroorganizmima osjetljivim na gentamicin više nije prisutna), nastavak
liječenja treba da se zasniva na terapiji jednom aktivnom supstancom,
glukokortikosteroidom (po mogućstvu glukokortikosteroidom za lokalnu
primjenu slabijeg dejstva) ili antibiotikom.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1, kao i preosjetljivost na druge
glukokortikoide i/ili aminoglikozidne antibiotike.
Didermal, mast je kontraindikovan tokom trudnoće (vidjeti dio 4.6).
Didermal, mast se ne smije koristiti u sljedećim slučajevima:
- virusne infekcije, uključujući reakcije na vakcinaciju i varičele;
- tuberkuloza kože i kliničke manifestacije sifilisa na koži;
- virusne infekcije kože (npr. herpes simplex, herpes zoster);
- rozacea i dermatitis sličan rozacei;
- dermatomikoze;
- oboljenja očiju;
- istovremeno sistemska upotreba aminoglikozidnih antibiotika zbog
rizika od toksičnih koncentracija u serumu;
- uznapredovala insuficijencija bubrega;
- odojčad i djeca mlađa od 1 godine.
Didermal, mast ne smije se primjenjivati u spoljašnji ušni kanal, oči
ili na sluzokožu.
Didermal, mast se ne smije primjenjivati uz okluzivne zavoje.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Ljekove koji sadrže gentamicin, kao što je Didermal, mast, treba
odabrati uz oprez za određeno liječenje. Njih treba primjenjivati samo
kada ne nastane brz odgovor na primijenjene antiseptičke mjere, ako taj
odgovor nije dovoljan, ili ako je antiseptička terapija
kontraindikovana.
Potreban je poseban oprez ako se Didermal, mast nanosi na lice.
Zbog rizika od resorpcije aktivnih supstanci, treba izbjegavati
dugotrajnu primjenu i/ili liječenje velikih površina tijela.
Svako neželjeno dejstvo prijavljeno pri sistemskoj primjeni
glukokortikoida, uključujući supresiju adrenalne funkcije, može se
dogoditi i nakon sistemske resorpcije lokalno primijenjenih
glukokortikoida. Ovo se posebno odnosi na malu djecu i djecu.
Sistemska resorpcija lokalno primijenjenih glukokortikoida generalno se
povećava sa jačinom glukokortikoida, trajanjem terapije, površinom
tijela koja se liječi i kod liječenja intertriginoznih područja kože.
Lokalna primjena gentamicina kod kožnih infekcija nosi rizik od pojave
alergijskih reakcija. Gentamicin je kontaktni alergen, a učestalost
individualne senzibilizacije iznosi približno 1,4% i raste. Rizik od
senzibilizacije povećava se sa povećanjem dužine trajanja terapije.
Dokazana je ukrštena alergijska reakcija između gentamicina i drugih
aminoglikozida, kao što su neomicin i kanamicin. Stečena alergija na
lokalno primijenjen gentamicin isključuje kasniju sistemsku primjenu
kako gentamicina, tako i drugih aminoglikozida (vidjeti takođe djelove
4.3 i 4.8).
Dugotrajna ili produžena lokalna primjena antibiotika na velikim
površinama kože ponekad dovodi do pretjeranog rasta neosjetljivih
mikroorganizama, uključujući gljivice. U tom slučaju ili ako se razvije
iritacija kože, preosjetljivost ili superinfekcija, primjenu gentamicina
treba prekinuti i primijeniti odgovarajuće liječenje.
Sistemska resorpcija lokalno primijenjenog gentamicina može biti
povećana ako se liječi velika površina tijela, naročito tokom dužeg
vremenskog perioda ili ako postoje oštećenja kože. U ovim slučajevima,
posebno kod djece, potreban je oprez s obzirom na mogućnost pojave
neželjenih dejstva koja se inače javljuju nakon sistemske primjene
gentamicina.
Budući da sistemski resorbovani aminoglikozidi dovode do neuromuskularne
blokade, neophodan je oprez kod pacijenata sa miastenijom gravis,
Parkinsonovom bolešću, drugim stanjima povezanim sa slabošću mišića ili
kod osoba koje istovremeno uzimaju druge ljekove koji dovode do
neuromuskularne blokade.
Prilikom sistemske i lokalne upotrebe kortikosteroida (uključujući
intranazalnu, inhalacionu, intraokularnu upotrebu), može doći do pojave
vizuelnih poremećaja. Ukoliko kod pacijenata postoje simptomi kao što je
zamagljen vid ili drugi vizuelni poremećaji, pacijenta treba uputiti
oftalmologu na dalju procjenu mogućih uzroka vizuelnih poremećaja, koji
mogu uključiti kataraktu, glaukom ili rijetke bolesti kao što je
centralna serozna horioretinopatija (engl. central serous
chorioretinopathy, CSCR) koja je prijavljena nakon sistemske i lokalne
upotrebe kortikosteroida.
Didermal, mast se ne smije nanositi na rane ili ulkuse na nogama (engl.
ulcus cruris).
Budući da se među pomoćnim supstancama nalaze parafin bijeli, meki i
parafin, tečni, liječenje anogenitalnog područja lijekom Didermal, mast
može smanjiti stabilnost kondoma od lateksa. To može narušiti efikasnost
kondoma.
Pedijatrijska populacija
Djeca su, zbog veće površine kože u odnosu na tjelesnu masu,
osjetljivija od odraslih pacijenata na supresiju
hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda osovine izazvanu lokalno
primijenjenim glukokortikoidima i na dejstva egzogenih glukokortikoida.
Kod djece liječene lokalnom primjenom glukokortikoida zabilježena je
supresija hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda osovine, Cushing-ov
sindrom, usporen rast, odloženo povećanje tjelesne mase i povišen
intrakranijalni pritisak (intrakranijalna hipertenzija). Znaci supresije
hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda osovine kod djece uključuju
nisku vrijednost kortizola u plazmi i izostanak odgovora na ACTH
stimulaciju. Znaci intrakranijalne hipertenzije uključuju ispupčenje
fontanele, glavobolju i obostrani edem papile.
Lijek Didermal, mast ne smije da se primjenjuje za liječenje pelenskog
dermatitisa. Pelene (naročito plastične) djeluju kao okluzivni zavoj i
pomažu boljoj resorpciji lijeka.
Ne preporučuje se primjena lijeka Didermal, mast bez pažljivog
medicinskog nadzora kod djece mlađe od 12 godina.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Zbog moguće međusobne inaktivacije, Didermal, mast se nikad ne smije
primjenjivati istovremeno sa drugim dermatološkim preparatima za lokalnu
primjenu.
Gentamicin nije kompatibilan sa amfotericinom B, heparinom,
sulfadiazinom i beta-laktamskim antibioticima (npr. cefalosporinima).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema dovoljno dostupnih podataka o primjeni lijeka Didermal, mast kod
trudnica.
Gentamicin prolazi placentalnu barijeru i postiže mjerljive
koncentracije u fetalnom tkivu i plodovoj vodi. Ispitivanja na
životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
U ispitivanjima na životinjama, betametazon je pokazao embriotoksična i
teratogena dejstva nakon sistemske i lokalne primjene. U ispitivanjima
na životinjama drugih predstavnika iz grupe ljekova kojoj pripadaju
glukokortikoidi, javili su se tipični znakovi embriotoksičnosti i
teratogenosti kao što su rascjep njepca, deformiteti skeleta,
intrauterini zastoj u rastu i letalno dejstvo na embrione. Takođe se
pretpostavlja da je povećan rizik od nastanka rascjepa njepca fetusa kod
ljudi povezan sa sistemskom primjenom glukokortikoida tokom prvog
trimestra trudnoće.
Ispitivanja na životinjama pokazala su da primjena subteratogenih doza
glukokortikoida tokom gestacije pridonose povećanom riziku od
intrauterinog zastoja u rastu, kardiovaskularnih bolesti i/ili
metaboličkih bolesti koje se javljaju u odrasloj dobi i trajnim
promjenama gustine glukokortikoidnih receptora, stope sinteze
neurotransmitera i ponašanja.
Zbog toga je kontraindikovana primjena lijeka Didermal, mast u periodu
trudnoće (vidjeti dio 4.3).
Ukoliko je neophodno primijeniti glukokortikoide tokom trudnoće, treba
primjenjivati supstance kao što je hidrokortizon, prednizon ili
prednizolon, zato što ih enzim 11-ß-hidroksisteroid dehidrogenaza
(11-ß-HSD) u postjeljici metaboliše do inaktivnog oblika. Zbog toga
postjeljica nudi efikasniju zaštitu od tih supstanci nego od većine
sintetskih glukokortikoida.
Dojenje
Male količine gentamicina izlučuju se u majčino mlijeko. Nema dostupnih
podataka o izlučivanju betametazon dipropionata u majčino mlijeko. Drugi
glukokortikoidi se izlučuju u majčino mlijeko. Zbog toga, tokom dojenja
treba izbjegavati prekomjernu ili dugotrajnu primjenu lijeka Didermal,
mast. Treba izbjegavati kontakt odojčeta sa liječenim područjima kože.
4.7. Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama
Nema podataka o štetnom uticaju lijeka Didermal, mast na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Pri lokalnoj primjeni lijeka, veoma rijetko su prijavljena neželjena
dejstva, uključujući preosjetljivost i promjenu boje kože.
Tokom lokalne primjene kortikosteroida, naročito uz primjenu okluzivnih
zavoja, prijavljena su sljedeća neželjena dejstva:
-----------------------------------------------------------------------
Klasa sistema Neželjeno dejstvo
organa
----------------- -----------------------------------------------------
Poremećaji kože i peckanje, svrab, iritacija, suva koža, folikulitis,
potkožnog tkiva hipertrihoza, steroidne akne, akneiformni kožni osip,
promjena pigmentacije kože, (perioralni) dermatitis
sličan rozacei, alergijski kontaktni dermatitis,
dilatacija malih površinskih krvnih sudova kože,
maceracija kože, atrofija kože, strije i miliarija
Infekcije i sekundarne infekcije
infestacije
-----------------------------------------------------------------------
Pri liječenju velikih površina kože, pod okluzivnim zavojem ili tokom
dugotrajne terapije, mora se imati u vidu mogućnost povećane sistemske
resorpcije.
Zamagljen vid (vidjeti dio 4.4) je prijavljen prilikom primjene
kortikosteroida (učestalost pojave ovog neželjenog dejstva je
nepoznata).
Pedijatrijska populacija
Djeca su, zbog veće površine kože u odnosu na tjelesnu masu,
osjetljivija od odraslih pacijenata na supresiju
hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda osovine izazvanu lokalno
primijenjenim glukokortikoidima i na dejstva egzogenih glukokortikoida.
Kod djece liječene lokalnim glukokortikoidima zabilježena je supresija
hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda osovine, Cushing-ov sindrom,
linearno usporenje rasta, odloženo povećanje tjelesne mase i povišen
intrakranijalni pritisak (intrakranijalna hipertenzija). Znaci supresije
hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda osovine kod djece uključuju
nisku vrijednost kortizola u plazmi i izostanak odgovora na ACTH
stimulaciju. Znaci intrakranijalne hipertenzije uključuju ispupčenje
fontanele, glavobolju i obostrani edem papile.
Lokalno primijenjen gentamicin može negativno uticati na granulaciju
rane.
Takođe, gentamicin, čak i pri spoljašnjoj primjeni, može ponekad
prouzrokovati ototoksičnost, vestibularnu toksičnost i nefrotoksičnost,
naročito kod ponavljanog nanošenja gentamicina na rane velikih površina.
Liječenje gentamicinom izazvalo je prolaznu iritaciju kože (eritem i
pruritus).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Didermal, mast smije da se primjenjuje samo u preporučenoj dozi.
Simptomi predoziranja
Prekomjerno ili dugotrajno korišćenje glukokortikoida za lokalnu
primjenu (hronično predoziranje ili zloupotreba), može da dovede do
supresije funkcije hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda osovine i
posljedično do sekundarne adrenalne insuficijencije. Nadalje, javljaju
se simptomi prekomjerne primjene glukokortikoida, uključujući Cushing-ov
sindrom.
Prekomjerna ili dugotrajna lokalna primjena antibiotika može dovesti do
prekomjernog rasta gljivica ili rezistentnih mikroorganizama.
Terapija
Ako se lijek slučajno proguta ili se lokalno primjenjuje u prevelikim
količinama ili tokom previše dugog perioda, potrebno je odmah
obavijestiti ljekara. Treba započeti odgovarajuće simptomatsko
liječenje. Akutni hiperkortikoidni simptomi su obično reverzibilni.
Ukoliko je potrebno, treba liječiti poremećaj ravnoteže elektrolita.
U slučaju hronične toksičnosti preporučuje se postepeno ukidanje
glukokortikoida.
U slučaju prekomjernog rasta rezistentnih mikroorganizama potrebno je
prekinuti liječenje lijekom Didermal, mast i uvesti odgovarajuću
terapiju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Kortikosteroidi jakog djelovanja, kombinacije
sa antibioticima
ATC kod: D07CC01
Didermal, mast objedinjuje antiinflamatorno, antipruriginozno i
vazokonstriktivno dejstvo betametazona sa baktericidnom aktivnošću i
gentamicina - antibiotika širokog spektra.
Podaci o betametazonu
Betametazon dipropionat je sintetski fluorisani glukokortikosteroid za
lokalnu primjenu.
Betametazon, derivat prednizolona, ispoljava visok stepen
glukokortikoidne aktivnosti, uz neznatno mineralokortikoidno dejstvo.
Glukokortikoidi za lokalnu primjenu, kao što je betametazon dipropionat,
su zbog svog antiinflamatornog, antipruriginoznog i vazokonstriktornog
dejstva primarno indikovani za liječenje dermatoza osjetljivih na
glukokortikosteroide.
Za farmakodinamsko poređenje efikasnosti betametazon dipropionata i
drugih poznatih fluorisanih glukokortikosteroida za lokalnu primjenu,
može se upotrijebiti, između ostalih dostupnih metoda, McKenzie-jev test
vazokonstrikcije. Tako je u jednom testu, betametazon dipropionat imao
značajno veću stopu bljedila (p<0,05) u odnosu na fluocinolonacetonid,
fluokortolonkapronat, flumetazonpivalat i betametazon valerat.
Podaci o gentamicinu
Gentamicin je aminoglikozidni antibiotik. On je mješavina strukturno
jako sličnih homologa gentamicina C₁, C_(1a) i C₂.
Mehanizam dejstva
Baktericidno dejstvo gentamicina zasniva se na blokadi sinteze proteina
putem interakcije sa ribozomalnom RNK i naknadnom ugradnjom pogrešnih
aminokisjelina, što za posljedicu ima inhibiciju translacije.
Odnos farmakokinetičkih i farmakodinamskih osobina (PK/PD)
Efikasnost zavisi od odnosa maksimalne koncentracije na mjestu dejstva
(C_(max)) i minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) za mikroorganizam.
Mehanizam rezistencije
Rezistencija na gentamicin može biti posljedica sljedećih mehanizama:
- Enzimska inaktivacija: enzimska modifikacija molekula aminoglikozida
najčešći je mehanizam rezistencije. Za to su zaslužne
acetiltransferaze, fosfotransferaze ili nukleotidiltransferaze, od
kojih je većina kodirana plazmidom DNK.
- Smanjena penetracija i aktivno izbacivanje iz ćelije: ovi mehanizmi
rezistencije se uglavnom odnose na Pseudomonas aeruginosa.
- Promjena ciljne strukture: promjene unutar ribozoma bilo mutacijama
ili formiranjem metiltransferaza.
Gentamicin generalno pokazuje unakrsnu rezistencija sa drugim
aminoglikozidnim antibioticima.
Granične vrijednosti MIK
Gentamicin je ispitan pomoću serije standardnih rablaženja. Ustanovljene
su sljedeće minimalne inhibitorne koncentracije za osjetljive i
rezistentne mikroorganizme:
Granične vrijednosti prema Evropskom komitetu za testiranje
osjetljivosti na antibiotike (engl., European Committee on Antimicrobial
Susceptibility Testing, EUCAST)
------------------------------------------------------------------------
Mikroorganizam Osjetljiv Rezistentan
------------------------------------ ------------------- ---------------
Enterobacteriaceae ≤ 2 mg/l > 4 mg/l
Pseudomonas spp. ≤ 4 mg/l > 4 mg/l
Acinetobacter spp. ≤ 4 mg/l > 4 mg/l
Staphylococcus spp. ≤ 1 mg/l > 1 mg/l
Granične vrijednosti koje nisu ≤ 2 mg/l > 4 mg/l
specifične za vrstu*
------------------------------------------------------------------------
*Uglavnom zasnovano na farmakokinetici u serumu
Ovi se podaci uglavnom zasnivaju na realno postignutim farmakokinetičkim
vrijednostima u serumu. Međutim, ove granične vrijednosti prema EUCAST-u
nisu važne za lokalno primijenjen gentamicin, s obzirom na to da je
primjena krema/masti dovela do lokalnih koncentracija antibiotika koje
su bile 250 do 500 puta veće od ovih graničnih vrijednosti. Zbog velike
koncentracije antibiotika na ciljnom mjestu, rezistencija kod lokalne
primjene lijeka Didermal, krem/mast se vjerovatno neće razviti.
U in vitro multicentričnom ispitivanju rezistencije na gentamicin kod
mikroorganizama na koži, ustanovljeno je da su svi ispitani izolati S.
aureus i izolati S. pyogenes osetljivi već pri koncentraciji od 128
mg/l. Budući da se formulacijom u obliku krema/masti postižu
koncentracije od čak 1000 mg/l, nisu pronađeni sojevi S. aureus i S.
pyogenes koji bi bili rezistentni na gentamicin.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Farmakokinetički profil lokalno primijenjenih glukokortikosteroida nakon
penetracije kroz kožu sličan je profilu sistemski primijenjenih
glukokortikosteroida. Na stepen perkutane resorpcije lokalno
primijenjenog betametazona utiču mnogi činioci, uključujući vehikulum,
stanje epiderma i prisutnost okluzije.
Aktivna supstanca gentamicin može da se primijeni parenteralno ili
lokalno, a nije pogodna za oralnu primjenu jer je enteralna resorpcija
lijeka minimalna. Lokalno primijenjeni antibiotici metabolišu se nakon
prodiranja kroz kožu prema istom osnovnom obrascu kakav se vidi kod
parenteralne primjene.
Srednja vrijednost maksimalne koncentracije gentamicina od 3,5 do 6,4
mg/l može da se izmjeri 30 - 60 minuta nakon intramuskularne primjene 1
mg gentamicina/kg tjelesne mase.
Procenat resorpcije gentamicina kroz kožu nakon lokalne primjene
formulacije u obliku 0,1% krema na intaktnu kožu približno je 2%
primijenjenog volumena. Odgovarajuća vrijednost za formulaciju u obliku
0,1% masti približno je 0,5%. Iz formulacije u obliku krema prosječno se
resorbuje 6,9 mikrograma gentamicina po cm² površine rane, a iz
formulacije u obliku masti približno 1,5 mikrograma gentamicina. Ove
doze aktivne supstance mogu rezultirati koncentracijama u serumu do 1
mikrogram/ml, što odgovara približno 10% minimalne koncentracije sa
toksičnim dejstvom. Nakon lokalne primjene gentamicina na opekotine bile
su izmjerene koncentracije u serumu od 3 do 4,3 mikrograma/ml.
Studije kod ljudi pokazale su da je privremeno smanjenje vrijednosti
kortizola u plazmi nastupilo samo prilikom primjene u količini većoj od
60 g krema/masti dnevno na veliku površinu tijela tokom perioda od 4
nedjelje kod ispitanika sa psorijazom ili atopijskim ekcemom.
Distribucija
Glukokortikosteroidi se u različitom stepenu vezuju za proteine plazme.
Biotransformacija
Glukokortikosteroidi se uglavnom metabolišu u jetri. Utvrđeno je da su
betametazon-17-propionat i 6β- hidroksibetametazon-17-propionat glavni
metaboliti.
Zbog značajnog enzimskog mehanizma rezistencije na aminoglikozide,
postoje brojni primjeri nepotpune, jednostrane i potpune unakrsne
rezistencije mikroorganizama na razne aminoglikozidne antibiotike.
Eliminacija
Glukokortikosteroidi se obično izlučuju putem bubrega. Poluvrijeme
eliminacije gentamicina iznosi približno 2 sata tokom prvih 8 do 12
sati, nakon čega se gentamicin postepeno oslobađa iz dubokih tkiva uz
poluvrijeme eliminacije od 100 do 150 sati. Izlučuje se isključivo putem
bubrega - glomerularnom filtracijom u neizmijenjenom i biološki aktivnom
obliku.
Kada se betametazon dipropionat kod glodara primijeni intravenski, lijek
se izlučuje, kao i njegovi metaboliti, u stolici, što znači da se
metaboliše u jetri i eliminiše putem žuči.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Akutna toksičnost
Kao i svi aminoglikozidni antibiotici, gentamicin može biti ototoksičan
i nefrotoksičan.
Akutna toksičnost oralno primijenjenog betametazona ispitivana je na
miševima i pacovima.
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija akutne
toksičnosti betametazon dipropionata ne ukazuju na poseban rizik kod
ljudi prilikom primjene u kombinaciji sa gentamicinom u obliku
krema/masti.
Betametazon dipropionat
------------------------------------------------------------------------
Vrsta Način primjene LD₅₀* (mg/kg)
--------------- -------------------------------- -----------------------
Miš oralno 2000
Pacov oralno 6000
------------------------------------------------------------------------
* izračunat kao slobodni betametazon
Gentamicin
+--------------+-------------------------------+-----------------------+
| Vrsta | Način primjene | LD₅₀* (mg/kg) |
+==============+:=============================:+======================:+
| Miš | supkutano | 485 |
| | | |
| | oralno | 9050 |
| | | |
| | intraperitonealno | 430 |
| | | |
| | intravenski | 75 |
+--------------+-------------------------------+-----------------------+
| Pacov | supkutano | 850 |
| | | |
| | oralno | > 20000 |
| | | |
| | intraperitonealno | 980 |
| | | |
| | intravenski | 19 |
+--------------+-------------------------------+-----------------------+
| Kunić | supkutano | 1230 |
| | | |
| | intraperitonealno | 1350 |
| | | |
| | intravenski | 81 |
+--------------+-------------------------------+-----------------------+
Hronična toksičnost
Betametazon dipropionat
Ispitivanja hronične i subhronične toksičnosti betametazon dipropionata
pokazala su znake predoziranja glukokortikosteroidima koji su dozno
zavisni, nakon oralne ili lokalne primjene na koži (npr. povećane
vrijednosti glukoze i holesterola u serumu, smanjenje broja perifernih
limfocita, depresija koštane srži, atrofične promjene slezine, timusa i
nadbubrežne žlijezde i smanjenje dobijanja na tjelesnoj masi).
Gentamicin sulfat
Dostupan je veliki broj podataka o subakutnoj i hroničnoj toksičnosti
sistemski primijenjenog gentamicina. Kao i svi aminoglikozidni
antibiotici, gentamicin može biti ototoksičan i nefrotoksičan. U do sada
sprovedenim in vitro ispitivanjima gentamicina nije otkriven dokaz o
klinički značajnom genotoksičnom potencijalu.
S obzirom na prethodna iskustva, generalno se ne očekuju sistemska
neželjena dejstva uz ispravnu lokalnu primjenu gentamicina. Primjena na
ranama velikih površina i dugotrajna primjena povezana je sa rizikom od
pojave toksičnih koncentracija u serumu usljed povećane resorpcije,
naročito kod osoba koje istovremeno primaju sistemsku terapiju i kod
pacijenata sa insuficijencijom bubrega.
Mutagenost
U prethodnim ispitivanjima, gentamicin i glukokortikosteroidi nisu
pokazali mutagena dejstva.
Nisu sprovedena dugotrajna ispitivanja karcinogenosti.
Reproduktivna toksičnost
U ispitivanjima na životinjama, betametazon dipropionat je ispoljio
teratogeni efekat (npr. rascjep njepca, deformitete skeleta, malu
tjelesnu masu, smrtnost embriona). Nisu sprovedena ispitivanja
perinatalne i postnatalne toksičnosti i ispitivanja uticaja na plodnost.
Kod pacova, nakon intramuskularne primjene u veoma velikim dozama (75
mg/kg tjelesne mase) u različitim periodima gestacije, gentamicin je
pokazao transplacentalnu nefrotoksičnost. Svakodnevna intramuskularna
primjena gentamicina u dozi od 4 mg/kg tjelesne mase od 48. do 54. dana
gestacije prouzrokovala je privremenu transplacentalnu nefrotoksičnost
kod zamorčića. Poznato je da drugi aminoglikozidi mogu prouzrokovati
oštećenje unutrašnjeg uha kod fetusa.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Parafin, bijeli, meki
Parafin, tečni, laki
Parafin, čvrsti
Izopropil miristat
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe neotvorenog lijeka: 3 godine.
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: 28 dana. Čuvati na temperaturi do
25°C u originalnom pakovanju.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju, radi zaštite od
svjetlosti i vlage.
Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka, vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je aluminijumska tuba koja je dvostruko
lakirana sa guminiranim prstenom na otvoru plašta zatvorenog grla sa
plastičnim zatvaračem od polietilena bijele boje sa trnom i navojem.
Spoljnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi
1 tuba sa 15 g masti i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
GLK pharma d.o.o. Podgorica, ul. Svetozara Markovića br. 46, 81000
Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/2087 - 3912
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 14.02.2014. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 11.04.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Didermal, 0,5 mg/g + 1 mg/g, mast
INN: betametazon, gentamicin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan gram masti sadrži 0,5 mg betametazona (u obliku betametazon
dipropionata) i 1 mg gentamicina (u obliku gentamicin sulfata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Mast.
Homogena mast, skoro bijele boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Didermal, mast je indikovana za liječenje lokalizovanih kožnih bolesti,
koje zahvataju malu površinu kože i koje je potrebno liječiti
glukokortikosteroidom jakog dejstva, kada je prisutna superinfekcija
mikroorganizmima osjetljivim na gentamicin.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Ako nije drugačije propisano, Didermal, mast se nanosi na oboljelu kožu
jedan do dva puta dnevno, a kod djece, jednom dnevno. Kako se stanje
poboljšava, učestalost primjene se može smanjiti.
Način primjene
Tanki sloj Didermal, masti treba nanijeti ravnomjerno na zahvaćena
područja kože i nježno utrljati.
Tretirano područje kože ne smije činiti više od 10% ukupne površine
tijela.
Didermal, mast se smije primjenjivati kod djece samo u kratkom
vremenskom periodu i na malim površinama tijela. Ne preporučuje se
primjena Didermal, masti bez pažljivog medicinskog nadzora kod djece
mlađe od 12 godina.
Generalno, potreban je povećan oprez kada se djeca liječe
kortikosteroidnim ljekovima, jer resorpcija kortikosteroida kroz dječju
kožu može biti veća od resorpcije kod odraslih.
Sa ovim lijekom se ne smije primjenjivati okluzivni zavoj, zbog mogućeg
rizika od resorpcije betametazon dipropionata.
Didermal, mast se primjenjuje za suvu kožu.
Didermal, krem je naročito pogodan za primjenu na masnoj koži i za
liječenje akutnih promjena na koži koje vlaže.
Trajanje terapije
Terapija ne smije da traje duže od 7 do 10 dana (5 - 7 dana kod djece)
zato što lijek Didermal, mast sadrži gentamicin.
Čim to bude medicinski opravdano (tj. kada dermatozu više ne treba
liječiti glukokortikosteroidom jakog dejstva ili kada superinfekcija
mikroorganizmima osjetljivim na gentamicin više nije prisutna), nastavak
liječenja treba da se zasniva na terapiji jednom aktivnom supstancom,
glukokortikosteroidom (po mogućstvu glukokortikosteroidom za lokalnu
primjenu slabijeg dejstva) ili antibiotikom.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1, kao i preosjetljivost na druge
glukokortikoide i/ili aminoglikozidne antibiotike.
Didermal, mast je kontraindikovan tokom trudnoće (vidjeti dio 4.6).
Didermal, mast se ne smije koristiti u sljedećim slučajevima:
- virusne infekcije, uključujući reakcije na vakcinaciju i varičele;
- tuberkuloza kože i kliničke manifestacije sifilisa na koži;
- virusne infekcije kože (npr. herpes simplex, herpes zoster);
- rozacea i dermatitis sličan rozacei;
- dermatomikoze;
- oboljenja očiju;
- istovremeno sistemska upotreba aminoglikozidnih antibiotika zbog
rizika od toksičnih koncentracija u serumu;
- uznapredovala insuficijencija bubrega;
- odojčad i djeca mlađa od 1 godine.
Didermal, mast ne smije se primjenjivati u spoljašnji ušni kanal, oči
ili na sluzokožu.
Didermal, mast se ne smije primjenjivati uz okluzivne zavoje.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Ljekove koji sadrže gentamicin, kao što je Didermal, mast, treba
odabrati uz oprez za određeno liječenje. Njih treba primjenjivati samo
kada ne nastane brz odgovor na primijenjene antiseptičke mjere, ako taj
odgovor nije dovoljan, ili ako je antiseptička terapija
kontraindikovana.
Potreban je poseban oprez ako se Didermal, mast nanosi na lice.
Zbog rizika od resorpcije aktivnih supstanci, treba izbjegavati
dugotrajnu primjenu i/ili liječenje velikih površina tijela.
Svako neželjeno dejstvo prijavljeno pri sistemskoj primjeni
glukokortikoida, uključujući supresiju adrenalne funkcije, može se
dogoditi i nakon sistemske resorpcije lokalno primijenjenih
glukokortikoida. Ovo se posebno odnosi na malu djecu i djecu.
Sistemska resorpcija lokalno primijenjenih glukokortikoida generalno se
povećava sa jačinom glukokortikoida, trajanjem terapije, površinom
tijela koja se liječi i kod liječenja intertriginoznih područja kože.
Lokalna primjena gentamicina kod kožnih infekcija nosi rizik od pojave
alergijskih reakcija. Gentamicin je kontaktni alergen, a učestalost
individualne senzibilizacije iznosi približno 1,4% i raste. Rizik od
senzibilizacije povećava se sa povećanjem dužine trajanja terapije.
Dokazana je ukrštena alergijska reakcija između gentamicina i drugih
aminoglikozida, kao što su neomicin i kanamicin. Stečena alergija na
lokalno primijenjen gentamicin isključuje kasniju sistemsku primjenu
kako gentamicina, tako i drugih aminoglikozida (vidjeti takođe djelove
4.3 i 4.8).
Dugotrajna ili produžena lokalna primjena antibiotika na velikim
površinama kože ponekad dovodi do pretjeranog rasta neosjetljivih
mikroorganizama, uključujući gljivice. U tom slučaju ili ako se razvije
iritacija kože, preosjetljivost ili superinfekcija, primjenu gentamicina
treba prekinuti i primijeniti odgovarajuće liječenje.
Sistemska resorpcija lokalno primijenjenog gentamicina može biti
povećana ako se liječi velika površina tijela, naročito tokom dužeg
vremenskog perioda ili ako postoje oštećenja kože. U ovim slučajevima,
posebno kod djece, potreban je oprez s obzirom na mogućnost pojave
neželjenih dejstva koja se inače javljuju nakon sistemske primjene
gentamicina.
Budući da sistemski resorbovani aminoglikozidi dovode do neuromuskularne
blokade, neophodan je oprez kod pacijenata sa miastenijom gravis,
Parkinsonovom bolešću, drugim stanjima povezanim sa slabošću mišića ili
kod osoba koje istovremeno uzimaju druge ljekove koji dovode do
neuromuskularne blokade.
Prilikom sistemske i lokalne upotrebe kortikosteroida (uključujući
intranazalnu, inhalacionu, intraokularnu upotrebu), može doći do pojave
vizuelnih poremećaja. Ukoliko kod pacijenata postoje simptomi kao što je
zamagljen vid ili drugi vizuelni poremećaji, pacijenta treba uputiti
oftalmologu na dalju procjenu mogućih uzroka vizuelnih poremećaja, koji
mogu uključiti kataraktu, glaukom ili rijetke bolesti kao što je
centralna serozna horioretinopatija (engl. central serous
chorioretinopathy, CSCR) koja je prijavljena nakon sistemske i lokalne
upotrebe kortikosteroida.
Didermal, mast se ne smije nanositi na rane ili ulkuse na nogama (engl.
ulcus cruris).
Budući da se među pomoćnim supstancama nalaze parafin bijeli, meki i
parafin, tečni, liječenje anogenitalnog područja lijekom Didermal, mast
može smanjiti stabilnost kondoma od lateksa. To može narušiti efikasnost
kondoma.
Pedijatrijska populacija
Djeca su, zbog veće površine kože u odnosu na tjelesnu masu,
osjetljivija od odraslih pacijenata na supresiju
hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda osovine izazvanu lokalno
primijenjenim glukokortikoidima i na dejstva egzogenih glukokortikoida.
Kod djece liječene lokalnom primjenom glukokortikoida zabilježena je
supresija hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda osovine, Cushing-ov
sindrom, usporen rast, odloženo povećanje tjelesne mase i povišen
intrakranijalni pritisak (intrakranijalna hipertenzija). Znaci supresije
hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda osovine kod djece uključuju
nisku vrijednost kortizola u plazmi i izostanak odgovora na ACTH
stimulaciju. Znaci intrakranijalne hipertenzije uključuju ispupčenje
fontanele, glavobolju i obostrani edem papile.
Lijek Didermal, mast ne smije da se primjenjuje za liječenje pelenskog
dermatitisa. Pelene (naročito plastične) djeluju kao okluzivni zavoj i
pomažu boljoj resorpciji lijeka.
Ne preporučuje se primjena lijeka Didermal, mast bez pažljivog
medicinskog nadzora kod djece mlađe od 12 godina.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Zbog moguće međusobne inaktivacije, Didermal, mast se nikad ne smije
primjenjivati istovremeno sa drugim dermatološkim preparatima za lokalnu
primjenu.
Gentamicin nije kompatibilan sa amfotericinom B, heparinom,
sulfadiazinom i beta-laktamskim antibioticima (npr. cefalosporinima).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema dovoljno dostupnih podataka o primjeni lijeka Didermal, mast kod
trudnica.
Gentamicin prolazi placentalnu barijeru i postiže mjerljive
koncentracije u fetalnom tkivu i plodovoj vodi. Ispitivanja na
životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
U ispitivanjima na životinjama, betametazon je pokazao embriotoksična i
teratogena dejstva nakon sistemske i lokalne primjene. U ispitivanjima
na životinjama drugih predstavnika iz grupe ljekova kojoj pripadaju
glukokortikoidi, javili su se tipični znakovi embriotoksičnosti i
teratogenosti kao što su rascjep njepca, deformiteti skeleta,
intrauterini zastoj u rastu i letalno dejstvo na embrione. Takođe se
pretpostavlja da je povećan rizik od nastanka rascjepa njepca fetusa kod
ljudi povezan sa sistemskom primjenom glukokortikoida tokom prvog
trimestra trudnoće.
Ispitivanja na životinjama pokazala su da primjena subteratogenih doza
glukokortikoida tokom gestacije pridonose povećanom riziku od
intrauterinog zastoja u rastu, kardiovaskularnih bolesti i/ili
metaboličkih bolesti koje se javljaju u odrasloj dobi i trajnim
promjenama gustine glukokortikoidnih receptora, stope sinteze
neurotransmitera i ponašanja.
Zbog toga je kontraindikovana primjena lijeka Didermal, mast u periodu
trudnoće (vidjeti dio 4.3).
Ukoliko je neophodno primijeniti glukokortikoide tokom trudnoće, treba
primjenjivati supstance kao što je hidrokortizon, prednizon ili
prednizolon, zato što ih enzim 11-ß-hidroksisteroid dehidrogenaza
(11-ß-HSD) u postjeljici metaboliše do inaktivnog oblika. Zbog toga
postjeljica nudi efikasniju zaštitu od tih supstanci nego od većine
sintetskih glukokortikoida.
Dojenje
Male količine gentamicina izlučuju se u majčino mlijeko. Nema dostupnih
podataka o izlučivanju betametazon dipropionata u majčino mlijeko. Drugi
glukokortikoidi se izlučuju u majčino mlijeko. Zbog toga, tokom dojenja
treba izbjegavati prekomjernu ili dugotrajnu primjenu lijeka Didermal,
mast. Treba izbjegavati kontakt odojčeta sa liječenim područjima kože.
4.7. Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama
Nema podataka o štetnom uticaju lijeka Didermal, mast na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Pri lokalnoj primjeni lijeka, veoma rijetko su prijavljena neželjena
dejstva, uključujući preosjetljivost i promjenu boje kože.
Tokom lokalne primjene kortikosteroida, naročito uz primjenu okluzivnih
zavoja, prijavljena su sljedeća neželjena dejstva:
-----------------------------------------------------------------------
Klasa sistema Neželjeno dejstvo
organa
----------------- -----------------------------------------------------
Poremećaji kože i peckanje, svrab, iritacija, suva koža, folikulitis,
potkožnog tkiva hipertrihoza, steroidne akne, akneiformni kožni osip,
promjena pigmentacije kože, (perioralni) dermatitis
sličan rozacei, alergijski kontaktni dermatitis,
dilatacija malih površinskih krvnih sudova kože,
maceracija kože, atrofija kože, strije i miliarija
Infekcije i sekundarne infekcije
infestacije
-----------------------------------------------------------------------
Pri liječenju velikih površina kože, pod okluzivnim zavojem ili tokom
dugotrajne terapije, mora se imati u vidu mogućnost povećane sistemske
resorpcije.
Zamagljen vid (vidjeti dio 4.4) je prijavljen prilikom primjene
kortikosteroida (učestalost pojave ovog neželjenog dejstva je
nepoznata).
Pedijatrijska populacija
Djeca su, zbog veće površine kože u odnosu na tjelesnu masu,
osjetljivija od odraslih pacijenata na supresiju
hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda osovine izazvanu lokalno
primijenjenim glukokortikoidima i na dejstva egzogenih glukokortikoida.
Kod djece liječene lokalnim glukokortikoidima zabilježena je supresija
hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda osovine, Cushing-ov sindrom,
linearno usporenje rasta, odloženo povećanje tjelesne mase i povišen
intrakranijalni pritisak (intrakranijalna hipertenzija). Znaci supresije
hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda osovine kod djece uključuju
nisku vrijednost kortizola u plazmi i izostanak odgovora na ACTH
stimulaciju. Znaci intrakranijalne hipertenzije uključuju ispupčenje
fontanele, glavobolju i obostrani edem papile.
Lokalno primijenjen gentamicin može negativno uticati na granulaciju
rane.
Takođe, gentamicin, čak i pri spoljašnjoj primjeni, može ponekad
prouzrokovati ototoksičnost, vestibularnu toksičnost i nefrotoksičnost,
naročito kod ponavljanog nanošenja gentamicina na rane velikih površina.
Liječenje gentamicinom izazvalo je prolaznu iritaciju kože (eritem i
pruritus).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Didermal, mast smije da se primjenjuje samo u preporučenoj dozi.
Simptomi predoziranja
Prekomjerno ili dugotrajno korišćenje glukokortikoida za lokalnu
primjenu (hronično predoziranje ili zloupotreba), može da dovede do
supresije funkcije hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda osovine i
posljedično do sekundarne adrenalne insuficijencije. Nadalje, javljaju
se simptomi prekomjerne primjene glukokortikoida, uključujući Cushing-ov
sindrom.
Prekomjerna ili dugotrajna lokalna primjena antibiotika može dovesti do
prekomjernog rasta gljivica ili rezistentnih mikroorganizama.
Terapija
Ako se lijek slučajno proguta ili se lokalno primjenjuje u prevelikim
količinama ili tokom previše dugog perioda, potrebno je odmah
obavijestiti ljekara. Treba započeti odgovarajuće simptomatsko
liječenje. Akutni hiperkortikoidni simptomi su obično reverzibilni.
Ukoliko je potrebno, treba liječiti poremećaj ravnoteže elektrolita.
U slučaju hronične toksičnosti preporučuje se postepeno ukidanje
glukokortikoida.
U slučaju prekomjernog rasta rezistentnih mikroorganizama potrebno je
prekinuti liječenje lijekom Didermal, mast i uvesti odgovarajuću
terapiju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Kortikosteroidi jakog djelovanja, kombinacije
sa antibioticima
ATC kod: D07CC01
Didermal, mast objedinjuje antiinflamatorno, antipruriginozno i
vazokonstriktivno dejstvo betametazona sa baktericidnom aktivnošću i
gentamicina - antibiotika širokog spektra.
Podaci o betametazonu
Betametazon dipropionat je sintetski fluorisani glukokortikosteroid za
lokalnu primjenu.
Betametazon, derivat prednizolona, ispoljava visok stepen
glukokortikoidne aktivnosti, uz neznatno mineralokortikoidno dejstvo.
Glukokortikoidi za lokalnu primjenu, kao što je betametazon dipropionat,
su zbog svog antiinflamatornog, antipruriginoznog i vazokonstriktornog
dejstva primarno indikovani za liječenje dermatoza osjetljivih na
glukokortikosteroide.
Za farmakodinamsko poređenje efikasnosti betametazon dipropionata i
drugih poznatih fluorisanih glukokortikosteroida za lokalnu primjenu,
može se upotrijebiti, između ostalih dostupnih metoda, McKenzie-jev test
vazokonstrikcije. Tako je u jednom testu, betametazon dipropionat imao
značajno veću stopu bljedila (p<0,05) u odnosu na fluocinolonacetonid,
fluokortolonkapronat, flumetazonpivalat i betametazon valerat.
Podaci o gentamicinu
Gentamicin je aminoglikozidni antibiotik. On je mješavina strukturno
jako sličnih homologa gentamicina C₁, C_(1a) i C₂.
Mehanizam dejstva
Baktericidno dejstvo gentamicina zasniva se na blokadi sinteze proteina
putem interakcije sa ribozomalnom RNK i naknadnom ugradnjom pogrešnih
aminokisjelina, što za posljedicu ima inhibiciju translacije.
Odnos farmakokinetičkih i farmakodinamskih osobina (PK/PD)
Efikasnost zavisi od odnosa maksimalne koncentracije na mjestu dejstva
(C_(max)) i minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) za mikroorganizam.
Mehanizam rezistencije
Rezistencija na gentamicin može biti posljedica sljedećih mehanizama:
- Enzimska inaktivacija: enzimska modifikacija molekula aminoglikozida
najčešći je mehanizam rezistencije. Za to su zaslužne
acetiltransferaze, fosfotransferaze ili nukleotidiltransferaze, od
kojih je većina kodirana plazmidom DNK.
- Smanjena penetracija i aktivno izbacivanje iz ćelije: ovi mehanizmi
rezistencije se uglavnom odnose na Pseudomonas aeruginosa.
- Promjena ciljne strukture: promjene unutar ribozoma bilo mutacijama
ili formiranjem metiltransferaza.
Gentamicin generalno pokazuje unakrsnu rezistencija sa drugim
aminoglikozidnim antibioticima.
Granične vrijednosti MIK
Gentamicin je ispitan pomoću serije standardnih rablaženja. Ustanovljene
su sljedeće minimalne inhibitorne koncentracije za osjetljive i
rezistentne mikroorganizme:
Granične vrijednosti prema Evropskom komitetu za testiranje
osjetljivosti na antibiotike (engl., European Committee on Antimicrobial
Susceptibility Testing, EUCAST)
------------------------------------------------------------------------
Mikroorganizam Osjetljiv Rezistentan
------------------------------------ ------------------- ---------------
Enterobacteriaceae ≤ 2 mg/l > 4 mg/l
Pseudomonas spp. ≤ 4 mg/l > 4 mg/l
Acinetobacter spp. ≤ 4 mg/l > 4 mg/l
Staphylococcus spp. ≤ 1 mg/l > 1 mg/l
Granične vrijednosti koje nisu ≤ 2 mg/l > 4 mg/l
specifične za vrstu*
------------------------------------------------------------------------
*Uglavnom zasnovano na farmakokinetici u serumu
Ovi se podaci uglavnom zasnivaju na realno postignutim farmakokinetičkim
vrijednostima u serumu. Međutim, ove granične vrijednosti prema EUCAST-u
nisu važne za lokalno primijenjen gentamicin, s obzirom na to da je
primjena krema/masti dovela do lokalnih koncentracija antibiotika koje
su bile 250 do 500 puta veće od ovih graničnih vrijednosti. Zbog velike
koncentracije antibiotika na ciljnom mjestu, rezistencija kod lokalne
primjene lijeka Didermal, krem/mast se vjerovatno neće razviti.
U in vitro multicentričnom ispitivanju rezistencije na gentamicin kod
mikroorganizama na koži, ustanovljeno je da su svi ispitani izolati S.
aureus i izolati S. pyogenes osetljivi već pri koncentraciji od 128
mg/l. Budući da se formulacijom u obliku krema/masti postižu
koncentracije od čak 1000 mg/l, nisu pronađeni sojevi S. aureus i S.
pyogenes koji bi bili rezistentni na gentamicin.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Farmakokinetički profil lokalno primijenjenih glukokortikosteroida nakon
penetracije kroz kožu sličan je profilu sistemski primijenjenih
glukokortikosteroida. Na stepen perkutane resorpcije lokalno
primijenjenog betametazona utiču mnogi činioci, uključujući vehikulum,
stanje epiderma i prisutnost okluzije.
Aktivna supstanca gentamicin može da se primijeni parenteralno ili
lokalno, a nije pogodna za oralnu primjenu jer je enteralna resorpcija
lijeka minimalna. Lokalno primijenjeni antibiotici metabolišu se nakon
prodiranja kroz kožu prema istom osnovnom obrascu kakav se vidi kod
parenteralne primjene.
Srednja vrijednost maksimalne koncentracije gentamicina od 3,5 do 6,4
mg/l može da se izmjeri 30 - 60 minuta nakon intramuskularne primjene 1
mg gentamicina/kg tjelesne mase.
Procenat resorpcije gentamicina kroz kožu nakon lokalne primjene
formulacije u obliku 0,1% krema na intaktnu kožu približno je 2%
primijenjenog volumena. Odgovarajuća vrijednost za formulaciju u obliku
0,1% masti približno je 0,5%. Iz formulacije u obliku krema prosječno se
resorbuje 6,9 mikrograma gentamicina po cm² površine rane, a iz
formulacije u obliku masti približno 1,5 mikrograma gentamicina. Ove
doze aktivne supstance mogu rezultirati koncentracijama u serumu do 1
mikrogram/ml, što odgovara približno 10% minimalne koncentracije sa
toksičnim dejstvom. Nakon lokalne primjene gentamicina na opekotine bile
su izmjerene koncentracije u serumu od 3 do 4,3 mikrograma/ml.
Studije kod ljudi pokazale su da je privremeno smanjenje vrijednosti
kortizola u plazmi nastupilo samo prilikom primjene u količini većoj od
60 g krema/masti dnevno na veliku površinu tijela tokom perioda od 4
nedjelje kod ispitanika sa psorijazom ili atopijskim ekcemom.
Distribucija
Glukokortikosteroidi se u različitom stepenu vezuju za proteine plazme.
Biotransformacija
Glukokortikosteroidi se uglavnom metabolišu u jetri. Utvrđeno je da su
betametazon-17-propionat i 6β- hidroksibetametazon-17-propionat glavni
metaboliti.
Zbog značajnog enzimskog mehanizma rezistencije na aminoglikozide,
postoje brojni primjeri nepotpune, jednostrane i potpune unakrsne
rezistencije mikroorganizama na razne aminoglikozidne antibiotike.
Eliminacija
Glukokortikosteroidi se obično izlučuju putem bubrega. Poluvrijeme
eliminacije gentamicina iznosi približno 2 sata tokom prvih 8 do 12
sati, nakon čega se gentamicin postepeno oslobađa iz dubokih tkiva uz
poluvrijeme eliminacije od 100 do 150 sati. Izlučuje se isključivo putem
bubrega - glomerularnom filtracijom u neizmijenjenom i biološki aktivnom
obliku.
Kada se betametazon dipropionat kod glodara primijeni intravenski, lijek
se izlučuje, kao i njegovi metaboliti, u stolici, što znači da se
metaboliše u jetri i eliminiše putem žuči.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Akutna toksičnost
Kao i svi aminoglikozidni antibiotici, gentamicin može biti ototoksičan
i nefrotoksičan.
Akutna toksičnost oralno primijenjenog betametazona ispitivana je na
miševima i pacovima.
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija akutne
toksičnosti betametazon dipropionata ne ukazuju na poseban rizik kod
ljudi prilikom primjene u kombinaciji sa gentamicinom u obliku
krema/masti.
Betametazon dipropionat
------------------------------------------------------------------------
Vrsta Način primjene LD₅₀* (mg/kg)
--------------- -------------------------------- -----------------------
Miš oralno 2000
Pacov oralno 6000
------------------------------------------------------------------------
* izračunat kao slobodni betametazon
Gentamicin
+--------------+-------------------------------+-----------------------+
| Vrsta | Način primjene | LD₅₀* (mg/kg) |
+==============+:=============================:+======================:+
| Miš | supkutano | 485 |
| | | |
| | oralno | 9050 |
| | | |
| | intraperitonealno | 430 |
| | | |
| | intravenski | 75 |
+--------------+-------------------------------+-----------------------+
| Pacov | supkutano | 850 |
| | | |
| | oralno | > 20000 |
| | | |
| | intraperitonealno | 980 |
| | | |
| | intravenski | 19 |
+--------------+-------------------------------+-----------------------+
| Kunić | supkutano | 1230 |
| | | |
| | intraperitonealno | 1350 |
| | | |
| | intravenski | 81 |
+--------------+-------------------------------+-----------------------+
Hronična toksičnost
Betametazon dipropionat
Ispitivanja hronične i subhronične toksičnosti betametazon dipropionata
pokazala su znake predoziranja glukokortikosteroidima koji su dozno
zavisni, nakon oralne ili lokalne primjene na koži (npr. povećane
vrijednosti glukoze i holesterola u serumu, smanjenje broja perifernih
limfocita, depresija koštane srži, atrofične promjene slezine, timusa i
nadbubrežne žlijezde i smanjenje dobijanja na tjelesnoj masi).
Gentamicin sulfat
Dostupan je veliki broj podataka o subakutnoj i hroničnoj toksičnosti
sistemski primijenjenog gentamicina. Kao i svi aminoglikozidni
antibiotici, gentamicin može biti ototoksičan i nefrotoksičan. U do sada
sprovedenim in vitro ispitivanjima gentamicina nije otkriven dokaz o
klinički značajnom genotoksičnom potencijalu.
S obzirom na prethodna iskustva, generalno se ne očekuju sistemska
neželjena dejstva uz ispravnu lokalnu primjenu gentamicina. Primjena na
ranama velikih površina i dugotrajna primjena povezana je sa rizikom od
pojave toksičnih koncentracija u serumu usljed povećane resorpcije,
naročito kod osoba koje istovremeno primaju sistemsku terapiju i kod
pacijenata sa insuficijencijom bubrega.
Mutagenost
U prethodnim ispitivanjima, gentamicin i glukokortikosteroidi nisu
pokazali mutagena dejstva.
Nisu sprovedena dugotrajna ispitivanja karcinogenosti.
Reproduktivna toksičnost
U ispitivanjima na životinjama, betametazon dipropionat je ispoljio
teratogeni efekat (npr. rascjep njepca, deformitete skeleta, malu
tjelesnu masu, smrtnost embriona). Nisu sprovedena ispitivanja
perinatalne i postnatalne toksičnosti i ispitivanja uticaja na plodnost.
Kod pacova, nakon intramuskularne primjene u veoma velikim dozama (75
mg/kg tjelesne mase) u različitim periodima gestacije, gentamicin je
pokazao transplacentalnu nefrotoksičnost. Svakodnevna intramuskularna
primjena gentamicina u dozi od 4 mg/kg tjelesne mase od 48. do 54. dana
gestacije prouzrokovala je privremenu transplacentalnu nefrotoksičnost
kod zamorčića. Poznato je da drugi aminoglikozidi mogu prouzrokovati
oštećenje unutrašnjeg uha kod fetusa.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Parafin, bijeli, meki
Parafin, tečni, laki
Parafin, čvrsti
Izopropil miristat
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe neotvorenog lijeka: 3 godine.
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: 28 dana. Čuvati na temperaturi do
25°C u originalnom pakovanju.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju, radi zaštite od
svjetlosti i vlage.
Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka, vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je aluminijumska tuba koja je dvostruko
lakirana sa guminiranim prstenom na otvoru plašta zatvorenog grla sa
plastičnim zatvaračem od polietilena bijele boje sa trnom i navojem.
Spoljnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi
1 tuba sa 15 g masti i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
GLK pharma d.o.o. Podgorica, ul. Svetozara Markovića br. 46, 81000
Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/2087 - 3912
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 14.02.2014. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 11.04.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2024. godine