Diclopram uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Diclopram, 75 mg + 20 mg, kapsula sa modifikovanim oslobađanjem, tvrda
INN: diklofenak, omeprazol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna kapsula sa modifikovanim oslobađanjem, tvrda sadrži:
diklofenak natrijum 75 mg
(25 mg diklofenak natrijuma u obliku gastrorezistentnih peleta i 50 mg
diklofenak natrijuma u obliku peleta sa produženim oslobađanjem)
omeprazol 20 mg
(u obliku gastrorezistentnih peleta).
Jedna kapsula sa modifikovanim oslobađanjem, tvrda sadrži 1,0 mg
propilenglikola.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula sa modifikovanim oslobađanjem, tvrda.
Dvodijelne, tvrde, neprovidne, želatinske kapsule veličine 1, kapa
kapsule je ružičaste boje i tijelo kapsule žute boje.
Kapsule su punjene peletama bijele do svjetložute boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Diclopram je indikovan za simptomatsku terapiju reumatoidnog
artritisa, osteoartritisa i ankilozirajućeg spondilitisa kod pacijenata
kod kojih postoji rizik od pojave gastričnih i/ili duodenalnih ulkusa,
povezanih sa primjenom nesteroidnih antiinflamatornih ljekova (NSAIL).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Doziranje kod odraslih
Jedna kapsula dnevno.
Ukoliko nije moguće kontrolisati simptome primjenom jedne kapsule
dnevno, potrebno je zamijeniti terapiju drugim lijekom ili ljekovima. Ne
smije se uzimati više od jedne kapsule dnevno, jer bi to dovelo do
predoziranja omeprazolom.
Neželjena dejstva se mogu svesti na minimum korišćenjem u najkraćem
vremenskom periodu potrebnom za kontrolu simptoma (vidjeti dio 4.4).
Terapiju treba nastaviti do postizanja pojedinačnih ciljeva u terapiji,
procjenjivati u redovnim intervalima i obustaviti ukoliko nema koristi
od terapije.
Način primjene
Za oralnu primjenu.
Progutati cijelu kapsulu sa dosta tečnosti, poželjno u vrijeme obroka.
Posebne populacije
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega
Diklofenak se djelimično izlučuje putem bubrega, tako da je rizik od
pojave toksičnih reakcija veći kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
bubrega. Potreban je oprez i redovno praćenje funkcije bubrega prilikom
primjene lijeka Diclopram kod pacijenata sa blagim do umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega.
Lijek Diclopram je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre
Potreban je oprez i redovno praćenje funkcije jetre prilikom primjene
lijeka Diclopram kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem
funkcije jetre.
Lijek Diclopram je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije jetre (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
Stariji pacijenti (>65 godina)
Kod starijih osoba postoji povećan rizik od pojave ozbiljnih posljedica
neželjenih reakcija. Ukoliko je neophodna primjena NSAIL, treba
primijeniti najnižu efektivnu dozu u što kraćem vremenskom periodu.
Tokom primjene NSAIL, neophodno je pratiti pacijente zbog moguće pojave
gastrointestinalnog krvarenja (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija (≤ 18 godina)
Ne preporučuje se primjena lijeka Diclopram kod djece, usljed nedostatka
podataka o bezbjednosti i efikasnosti.
4.3. Kontraindikacije
- preosjetljivost na aktivne supstance, supstituisane benzimidazole ili
na bilo koju od pomoćnih supstanci lijeka navedenih u dijelu 6.1;
- poznate reakcije preosjetljivosti (npr. astma, urtikarija, angioedem
ili rinitis), koje su bile povezane sa primjenom ibuprofena, aspirina
ili drugih NSAIL;
- teška insuficijencija jetre, bubrega i srca (vidjeti dio 4.4);
- posljednji trimestar trudnoće (vidjeti dio 4.6);
- aktivan ili rekurentni peptički ulkus/hemoragija u anamnezi (dvije ili
više dokazanih epizoda ulceracije ili krvarenja);
- pozitivni anamnestički podaci o ranijem gastrointestinalnom krvarenju
ili perforaciji, koji su bili povezani sa primjenom NSAIL;
- omeprazol se, kao i druge inhibitore protonske pumpe (PPI), ne smije
primjenjivati istovremeno sa nelfinavirom (vidjeti dio 4.5);
- potvrđena kongestivna srčana insuficijencija (NYHA II-IV), ishemijska
bolest srca, bolest perifernih arterija i/ili cerebrovaskularna
bolest.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Diklofenak (NSAIL)
Kod svih pacijenata:
Neželjena dejstva se mogu svesti na minimum korišćenjem najmanje
efektivne doze u najkraćem vremenskom periodu potrebnom za kontrolu
simptoma (vidjeti dio 4.2 i gastointestinalne i kardiovaskularne rizike
opisane ispod).
Kao i sa drugim nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima, rijetko se
mogu javiti alergijske reakcije, uključujući
anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije, i bez prethodnog izlaganja ovom
lijeku.
Reakcije preosjetljivosti takođe mogu napredovati u Kounis-ov sindrom,
ozbiljnu alergijsku reakciju koja može dovesti do infarkta miokarda.
Simptomi takvih reakcija mogu uključivati bol u grudima koji se javlja u
vezi sa alergijskom reakcijom na diklofenak.
Usljed farmakodinamskih svojstava, lijek Diclopram može da prikrije
znake i simptome infektivnih bolesti.
Treba izbjegavati istovremenu upotrebu lijeka Diclopram sa drugim
ljekovima iz grupe NSAIL, uključujući selektivne inhibitore
ciklooksigenaze-2, jer ne postoje dokazi o sinergizmu njihovog dejstva,
a pri tome postoji potencijalna opasnost od pojave dodatnih neželjenih
dejstava (vidjeti dio 4.5).
Stariji pacijenti:
Na osnovu medicinskih podataka, savjetuje se oprez kod starije
populacije. Kod starijih pacijenata je povećana učestalost neželjenih
reakcija povezanih sa primjenom NSAIL, posebno gastrointestinalno
krvarenje i perforacija, koji mogu biti fatalni (vidjeti dio 4.2).
Preporučuje se primjena najniže efektivne doze kod iscrpljenih starijih
pacijenata ili onih sa malom tjelesnom masom.
Respiratorni poremećaji:
Kod pacijenata sa astmom, sezonskim alergijskim rinitisom, oticanjem
sluznice nosa (npr. nazalni polipi), hroničnom opstruktivnom bolešću
pluća ili hroničnim infekcijama respiratornog trakta (naročito ukoliko
su povezane sa simptomima sličnim alergijskom rinitisu), učestalije su
reakcije na NSAIL, poput egzacerbacije astme (tzv. astma intolerancije
na analgetike), Quincke-ov edem ili urtikarija. Stoga se kod ovih
pacijenata preporučuje naročit oprez (spremnost na urgentno reagovanje).
Ovo se odnosi i na pacijente koji su alergični na druge supstance i koji
su ranije imali kožne reakcije, svrab ili urtikariju.
Oštećena funkcija srca, bubrega i jetre:
Pacijenti sa značajnim faktorima rizika za pojavu kardiovaskularnih
događaja (npr. hipertenzija, hiperlipidemija, dijabetes melitus,
pušenje) bi trebalo da primjenjuju diklofenak tek nakon pažljive
procjene od strane ljekara.
S obzirom na to da rizik od pojave kardiovaskularnih događaja raste sa
povećanjem doze i sa dužinom trajanja terapije, neophodno je da terapija
traje što kraće uz primjenu najmanje efektivne dnevne doze. Potrebno je
periodično procijeniti potrebu pacijenta za simptomatskom terapijom, kao
i odgovor na nju.
Preporučuje se redovno praćenje pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre,
jer može doći do egzacerbacije osnovne bolesti.
U toku primjene NSAIL, uključujući diklofenak, moguće je povećanje
vrijednosti jednog ili više enzima jetre. U toku dugotrajne terapije
diklofenakom, preporučuje se kontrola funkcije jetre kao mjera
predostrožnosti. Ukoliko perzistiraju ili se pogoršaju poremećene
vrijednosti testova funkcije jetre, ako se razviju klinički znaci i
simptomi bolesti jetre ili ako se pojave neke druge manifestacije
(eozinofilija, osip), treba prekinuti sa primjenom diklofenaka. U toku
terapije diklofenakom, moguć je nastanak hepatitisa i to bez
prodromalnih simptoma. Oprez je potreban kod pacijenata sa hepatičkom
porfirijom, jer je diklofenak potencijalni "okidač" za egzacerbaciju
bolesti.
S obzirom na to da ljekovi iz grupe NSAIL, uključujući i diklofenak,
mogu da dovedu do retencije tečnosti i edema, poseban oprez je neophodan
kod pacijenata sa oštećenom funkcijom srca ili bubrega, kod pacijenata
sa hipertenzijom, kod starijih pacijenata, kod pacijenata koji
istovremeno dobijaju diuretike ili neke druge ljekove koji znatno utiču
na funkciju bubrega, kod pacijenata sa značajnim smanjenjem volumena
ekstracelularne tečnosti iz bilo kog razloga, npr. prije ili u toku
oporavka od većih hirurških zahvata (vidjeti dio 4.3). Kao posebna mjera
predostrožnosti, u ovakvim slučajevima se preporučuje praćenje
parametara funkcije bubrega. Prekidanje terapije diklofenakom je obično
praćeno oporavkom funkcije bubrega.
Primjena NSAIL može da izazove dozno zavisno smanjenje sinteze
prostaglandina i oštećenu funkciju bubrega. Pacijenti sa povećanim
rizikom od ove reakcije su pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega,
srca, jetre, pacijenti koji uzimaju diuretike i starije osobe. Kod ovih
pacijenata je potrebno praćenje funkcije bubrega (vidjeti dio 4.3).
Kardiovaskularni i cerebrovaskularni efekti:
Neophodno je odgovarajuće praćenje i savjetovanje pacijenata sa
hipertenzijom i/ili blagom do umjerenom kongestivnom srčanom
insuficijencijom, zato što su zabilježeni slučajevi zadržavanja tečnosti
i edema, povezani sa terapijom ljekovima iz grupe NSAIL.
Klinička ispitivanja i epidemiološki podaci ukazuju na to da upotreba
diklofenaka, naročito pri visokim dozama (150 mg dnevno) i kod
dugotrajne terapije, može biti povezana sa malim povećanjem rizika od
arterijskih trombotičkih događaja (na primjer infarkt miokarda ili
moždani udar).
Pacijenti kod kojih hipertenzija nije pod kontrolom, oni sa kongestivnom
srčanom insuficijencijom, ishemijskom bolešću srca, perifernim
arterijskim oboljenjima i/ili cerebrovaskularnim oboljenjima, mogu da
koriste ovaj lijek nakon pažljive procjene od strane ljekara. Sličnu
procjenu treba obaviti prije započinjanja dugotrajnije primjene kod
pacijenata sa faktorima rizika od pojave kardiovaskularnih događaja
(npr. hipertenzija, hiperlipidemija, dijabetes melitus, pušenje).
Gastrointestinalni efekti:
Kod terapije svim ljekovima iz grupe NSAIL može doći do pojave
gastrointestinalnog krvarenja, ulceracija ili perforacija koje mogu biti
fatalne. Ova neželjena dejstva mogu da nastanu u bilo koje vrijeme sa
ili bez upozoravajućih simptoma i kod pacijenata koji ranije nisu imali
slične simptome.
Rizik od gastrointestinalnog krvarenja, ulceracije i perforacije je veći
sa povećanjem doze NSAIL, zatim kod pacijenata sa anamnezom ulkusa,
naročito ukoliko je bila komplikovana hemoragijom ili perforacijom
(vidjeti dio 4.3), i kod starijih osoba. Kod ovih pacijenata se terapija
počinje i održava primjenom najmanje efektivne doze.
Pacijenti sa istorijom gastrointestinalne toksičnosti, posebno ako su
stariji, treba da prijave bilo koji neuobičajeni abdominalni simptom
(naročito gastrointestinalno krvarenje), posebno u početnim fazama
terapije.
Savjetuje se oprez u liječenju pacijenata koji istovremeno primaju
ljekove koji mogu da povećaju rizik od ulceracije ili krvarenja, kao što
su kortikosteroidi za oralnu primjenu, antikoagulansi kao što je
varfarin, selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI)
ili antitrombocitni agensi kao što je aspirin (vidjeti dio 4.5).
Ukoliko se pri primjeni lijeka Diclopram javi gastrointestinalno
krvarenje ili ulceracija, dalja primjena lijeka se obustavlja.
Potreban je oprez pri primjeni NSAIL kod pacijenata sa anamnezom
gastrointestinalnih bolesti (ulcerozni kolitis, Kronova bolest), jer
može da dođe do egzacerbacije bolesti (vidjeti dio 4.8).
NSAIL, uključujući diklofenak, mogu biti povezani sa povećanim rizikom
od gastrointestinalnog curenja iz anastomoze. Preporučuje se pažljiv
medicinski nadzor i oprez kada se diklofenak koristi nakon
gastrointestinalnih operacija.
Sistemski lupus eritematozus (SLE) i mješoviti poremećaji vezivnog
tkiva:
Kod pacijenata sa SLE i mješovitim poremećajima vezivnog tkiva može biti
povećan rizik od aseptičnog meningitisa (vidjeti dio 4.8).
Dermatološki efekti:
Veoma rijetko su zabilježene ozbiljne reakcije na koži, od kojih su neke
bile i fatalne, povezane sa upotrebom ljekova iz grupe NSAIL, kao što su
eksfolijativni dermatitis, Stivens-Johnson-ov sindrom i toksična
epidermalna nekroliza (vidjeti dio 4.8). Uočeno je da kod pacijenata
postoji veći rizik od ovih reakcija u ranijem toku terapije. U većini
slučajeva, ove reakcije su se javile u toku prvog mjeseca terapije.
Terapiju lijekom Diclopram treba prekinuti čim se pojave prvi znaci
osipa na koži, mukoznih lezija ili bilo koji drugi znaci
preosjetljivosti.
Plodnost kod žena:
Upotreba lijeka Diclopram može da umanji plodnost kod žena i ne
preporučuje se njegova primjena kod žena koje pokušavaju da zatrudne.
Kod žena koje imaju poteškoća sa začećem ili ispituju uzrok neplodnosti,
treba razmotriti obustavu primjene lijeka Diclopram.
Hematološki efekti:
Lijek Diclopram, kao što je slučaj i kod drugih NSAIL, može reverzibilno
da inhibira agregaciju trombocita.
Omeprazol
U slučaju postojanja alarmantnih simptoma (npr. značajan nenamjeran
gubitak tjelesne mase, rekurentno povraćanje, disfagija, hematemeza ili
melena) i kada se sumnja ili je potvrđeno postojanje ulkusa želuca,
potrebno je isključiti mogućnost maligniteta, jer omeprazol može
prikriti simptome i otežati dijagnozu.
Istovremena primjena atazanavira sa inhibitorima protonske pumpe nije
preporučljiva (vidjeti dio 4.5). Ukoliko se ipak istovremena primjena
ovih ljekova smatra neophodnom, potrebno je kliničko praćenje (npr.
virusni titar), sa povećanjem doze atazanavira do 400 mg sa 100 mg
ritonavira; omeprazol ne bi trebalo da bude dat u dozi većoj od 20 mg.
Omeprazol, kao i svi ljekovi koji smanjuju sekreciju želudačne kiseline,
može da smanji resorpciju vitamina B₁₂ (cijanokobalamina) zbog hipo- ili
ahlorhidrije. Na ovo posebno treba obratiti pažnju kod pacijenata sa
smanjenim rezervama vitamina B₁₂ i kod onih na dugotrajnoj terapiji koji
imaju povećani rizik od smanjene resorpcije vitamina B₁₂.
Omeprazol je inhibitor enzima CYP2C19. Pri započinjanju ili prestanku
terapije omeprazolom treba uzeti u obzir mogućnosti interakcije sa
ljekovima koji se metabolišu posredstvom CYP2C19. Primijećena je
interakcija prilikom istovremene primjene klopidogrela i omeprazola
(vidjeti dio 4.5). Klinički značaj ove interakcije nije utvrđen, ali iz
predostrožnosti istovremenu primjenu ova dva lijeka treba izbjegavati.
Kod pacijenata liječenih inhibitorima protonske pumpe, kao što je
omeprazol, u periodu od najmanje tri mjeseca ili, u većini slučajeva, od
godinu dana, može se javiti težak oblik hipomagnezijemije. Mogu se
javiti ozbiljni znaci hipomagnezijemije, kao što su umor, grčevi,
delirijum, konvulzije, vrtoglavica i ventrikularne aritmije. Ovi znaci u
početku mogu biti neprimjetni i mogu se lako previdjeti. Kod većine
pacijenata kod kojih se javi, hipomagnezijemija se koriguje nadoknadom
magnezijuma i prestankom terapije inhibitorima protonske pumpe. Kod
pacijenata kod kojih se pretpostavlja da će biti na dužoj terapiji
inhibitorima protonske pumpe ili koji istovremeno uzimaju digoksin ili
ljekove koji mogu dovesti do hipomagnezijemije (npr. diuretici),
zdravstveni stručnjaci treba da razmotre mjerenje nivoa magnezijuma,
prije započinjanja terapije i periodično u toku same terapije.
Inhibitori protonske pumpe, posebno ukoliko se koriste u visokim dozama
ili tokom dužeg vremenskog perioda (duže od jedne godine), mogu blago
povećati rizik od preloma kuka, ručnog zgloba i kičme, naročito kod
starijih pacijenata ili u prisustvu drugih poznatih faktora rizika.
Opservacione studije sugerišu da je ukupni rizik od preloma povećan za
10 – 40 %. Rizik može biti povećan i zbog drugih faktora. Pacijenti sa
povećanim rizikom od osteoporoze treba da imaju posebnu njegu, u skladu
sa kliničkim vodičima, i adekvatni unos vitamina D i kalcijuma.
Oštećenje bubrega
Akutni tubulointersticijalni nefritis (TIN) je primijećen kod pacijenata
koji uzimaju omeprazol i može se javiti u bilo kom trenutku tokom
terapije omeprazolom (vidjeti dio 4.8). Akutni tubulointersticijalni
nefritis može napredovati do bubrežne insuficijencije.
Omeprazol treba prekinuti u slučaju sumnje na TIN i odmah započeti
odgovarajuću terapiju.
Subakutni sistemski lupus eritematozus (SCLE)
Inhibitori protonske pumpe su povezani sa veoma rijetkim slučajevima
SCLE. Ukoliko se pojave lezije, posebno na djelovima kože izloženim
suncu, i ukoliko su praćene artralgijom, pacijent treba odmah da potraži
medicinsku pomoć, a zdravstveni stručnjak treba da razmotri prekid
terapije lijekom Diclopram.
Pojava SCLE nakon primjene inhibitora protonske pumpe može da poveća
rizik od pojave SCLE sa drugim inhibitorima protonske pumpe.
Terapija inhibitorima protonske pumpe može da dovede do blagog povećanja
rizika od gastrointestinalnih infekcija bakterijama kao što su
Salmonella i Campylobacter (vidjeti dio 5.1).
Kao kod svake dugotrajne terapije, posebno ukoliko se lijek primjenjuje
duže od jedne godine, pacijente treba redovno nadgledati.
Uticaj na laboratorijske testove
Povećani nivoi hromogranina A (CgA) ometaju dijagnozu neuroendokrinih
tumora. Da bi se izbjegao uticaj omeprazola, terapiju omeprazolom treba
privremeno obustaviti najmanje pet dana prije merenja nivoa CgA (vidjeti
dio 5.1). Ukoliko se nivoi CgA i gastrina ne vrate u referentni opseg
nakon početnog mjerenja, mjerenje treba ponoviti 14 dana nakon prekida
terapije inhibitorom protonske pumpe.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom
Lijek Diclopram sadrži 1,0 mg propilenglikola po kapsuli.
Lijek Diclopram sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po kapsuli,
odnosno suštinski je “bez natrijuma”.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Diklofenak (NSAIL)
Drugi analgetici, uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2:
Potrebno je izbjegavati istovremenu upotrebu dva ili više ljekova iz
grupe NSAIL (uključujući aspirin) usljed povećanog rizika od neželjenih
reakcija (vidjeti dio 4.4).
Diuretici i antihipertenzivni ljekovi: Može se uočiti smanjeno dejstvo
diuretika i antihipertenziva.
Ovu kombinaciju treba primjenjivati sa oprezom, posebno kod starijih
pacijenata koji zahtijevaju i periodičnu kontrolu krvnog pritiska.
Pažnju treba usmjeriti na hidriranost pacijenata i na njihovu bubrežnu
funkciju, naročito kod istovremene primjene sa diureticima i ACE
inhibitorima, zbog povećanog rizika od nefrotoksičnosti.
Diuretici mogu da povećaju rizik od nefrotoksičnosti NSAIL. Istovremena
primjena sa diureticima koji štede kalijum može biti povezana sa
povećanim nivoima kalijuma u serumu, tako da je potrebno praćenje nivoa
kalijuma u serumu.
Digoksin: Može doći do porasta koncentracije digoksina u plazmi; zbog
toga se preporučuje redovno praćenje koncentracija digoksina u serumu.
Kardiotonični glikozidi: Istovremena primjena srčanih glikozida i NSAIL
kod pacijenta može da dovede do pogoršanja srčane insuficijencije,
redukcije brzine glomerularne filtracije (engl. glomerular filtratioin
rate, GFR) i povećanja nivoa glikozida u plazmi.
Litijum: Može doći do smanjene eliminacije litijuma, tako da se
preporučuje redovno praćenje koncentracija litijuma u serumu.
Metotreksat: Potreban je oprez kada se NSAIL i metotreksat primjenjuju u
vremenskom razmaku od 24 sata.
Diklofenak može da inhibira tubularni bubrežni klirens metotreksata i na
taj način poveća njegovu koncentraciju, što može dovesti do toksičnog
dejstva.
Ciklosporin: Povećan je rizik od nefrotoksičnosti, tako da je potrebno
primjenjivati diklofenak u nižim dozama u odnosu na doze koje primaju
pacijenti koji nisu na terapiji ciklosporinom.
Mifepriston: NSAIL ne treba da se koriste 8-12 dana nakon primjene
mifepristona, jer mogu da smanje njegovo dejstvo.
Kortikosteroidi: Povećan je rizik od gastrointestinalnih ulceracija i
krvarenja (vidjeti dio 4.4).
Antikoagulansi i antitrombocitni ljekovi: Preporučuje se oprez, pošto
istovremena terapija može povećati rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4).
Iako klinička ispitivanja ne ukazuju na to da diklofenak utiče na
antikoagulantni efekat, prijavljeni su slučajevi kod kojih je
istovremena primjena dikofenaka i antikoagulantnih ljekova povećala
rizik od krvarenja. Neophodno je pažljivo praćenje ovih pacijenata.
Hinolonski antibiotici: Podaci na životinjama ukazuju da NSAIL mogu da
povećaju rizik od pojave konvulzija povezanih sa primjenom hinolonskih
antibiotika. Kod pacijenata koji primaju NSAIL i hinolone povećan je
rizik od pojave konvulzija.
Selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI): Povećan je
rizik od gastrointestinalnog krvarenja (vidjeti dio 4.4).
Takrolimus: Moguć je porast rizika od nefrotoksičnosti kod istovremene
primjene NSAIL sa takrolimusom.
Zidovudin: Povećan je rizik od hematološke toksičnosti kada se NSAIL
primjenjuju sa zidovudinom. Postoji dokaz za povećan rizik od hemartroza
i hematoma kod HIV (+) hemofiličara koji istovremeno primaju zidovudin i
ibuprofen.
Fenitoin: Preporučuje se praćenje koncentracija fenitoina u plazmi, zbog
očekivanog povećanja nivoa fenitoina.
Holestipol i holestiramin: Ovi ljekovi mogu da indukuju odlaganje ili
smanjenje resorpcije diklofenaka, te se preporučuje primjena diklofenaka
najmanje 1 sat prije ili 4-6 sati nakon primjene
holestipola/holestiramina.
Snažni inhibitori CYP2C9: Preporučuje se oprez u slučaju kada se
istovremeno propisuju diklofenak i snažni inhibitori CYP2C9 (kao što su
sulfinpirazon i vorikonazol), što može dovesti do značajnog porasta
koncentracije u plazmi i raspoloživosti diklofenaka usljed inhibicije
metabolizma diklofenaka.
Antidijabetici: Kliničke studije su pokazale da diklofenak može da se
primjenjuje istovremeno sa oralnim antidijabeticima bez uticaja na
njihovo kliničko dejstvo. Međutim, prijavljeni su izolovani slučajevi
pojave hiperglikemije i hipoglikemije kod istovremene primjene oralnih
antidijabetika i diklofenaka, kada je bilo neophodno korigovati dozu
oralnih antidijabetika. Preporučuje se praćenje nivoa glukoze u krvi kao
mjera predostrožnosti kod istovremene primjene ovih ljekova.
Omeprazol
Uticaj omeprazola na farmakokinetiku drugih aktivnih supstanci
Aktivne supstance čija resorpcija zavisi od pH vrijednosti
Smanjena želudačna kiselost tokom terapije omeprazolom može povećati ili
smanjiti resorpciju aktivnih supstanci čija resorpcija zavisi od
vrijednosti pH u želucu.
Nelfinavir, atazanavir
Prilikom istovremene primjene nelfinavira i atazanavira sa omeprazolom
dolazi do smanjene koncentracije nelfinavira i atazanavira u plazmi.
Istovremena primjena omeprazola i nelfinavira je kontraindikovana
(vidjeti dio 4.3). Istovremena primjena omeprazola (40 mg jednom dnevno)
smanjuje raspoloživost nelfinavira za 40 %, a njegovog glavnog
metabolita M8 za 75 – 90 %. Interakcija može ići preko inhibicije
CYP2C19.
Istovremena primjena omeprazola sa atazanavirom nije preporučljiva
(vidjeti dio 4.4). Istovremena primjena omeprazola (40 mg jednom dnevno)
i atazanavira 300 mg/ritonavira 100 mg kod zdravih dobrovoljaca dovodilo
je do smanjenja raspoloživosti atazanavira za 75 %. Povećanje doze
atazanavira na 400 mg nije kompenzovalo uticaj omeprazola na
raspoloživost atazanavira. Istovremena primjena omeprazola (20 mg jednom
dnevno) sa atazanavirom 400 mg/ritonavirom 100 mg kod zdravih
dobrovoljaca rezultiralo je u smanjenju raspoloživosti atazanavira za 30
% u poređenju sa atazanavirom 300 mg/ritonavirom 100 mg jednom dnevno.
Digoksin
Istovremena primjena sa omeprazolom (20 mg dnevno) kod zdravih
dobrovoljaca dovodila je do povećanja biološke raspoloživosti digoksina
za 10 %. Toksičnost digoksina rijetko je primijećena. Ipak, oprez je
potreban kod starijih osoba koje uzimaju veće doze omeprazola. Potrebno
je terapijsko praćenje koncentracije digoksina.
Klopidogrel
U ukrštenoj kliničkoj studiji, klopidogrel (300 mg početna doza, 75
mg/dan doza održavanja) sam i sa omeprazolom (80 mg oralno dnevno
istovremeno sa klopidogrelom) su primjenjivani 5 dana. Raspoloživost
aktivnog metabolita klopidogrela je smanjena za 46 % (prvog dana) i 42 %
(petog dana) pri istovremenoj primjeni sa omeprazolom. Prosječna
inhibicija agregacije trombocita je smanjena za 47 % (24 sata) i 30 %
(petog dana) pri istovremenoj primjeni klopidogrela i omeprazola. Druga
studija ukazuje da primjena klopidogrela i omeprazola u različitim
intervalima nije spriječila njihovu interakciju, vjerovatno izazvanu
inhibitornim efektom omeprazola na CYP2C19. Rezultati opservacionih i
kliničkih studija daju nekonzistentne podatke u vezi sa kliničkim
implikacijama PK/PD interakcije omeprazola u pogledu značajnih
kardiovaskularnih događaja. U cilju predostrožnosti, ne preporučuje se
istovremena primjena omeprazola i klopidogrela (vidjeti dio 4.4).
Druge aktivne supstance
Resorpcija posakonazola, erlotiniba, ketokonazola i itrakonazola se
značajno smanjuje, tako da im može biti smanjena i klinička efikasnost.
Treba izbjegavati istovremenu primjenu omeprazola sa posakonazolom i
erlotinibom.
Aktivne supstance koje se metabolišu posredstvom CYP2C19
Omeprazol je umjereni inhibitor CYP2C19, glavnog enzima preko kog se
metaboliše. Stoga metabolizam druge aktivne supstance primijenjene
istovremeno koja se takođe metaboliše posredstvom CYP2C19 može biti
umanjen, a sistemska raspoloživost ove supstance povećana. Primjeri
takvih ljekova su R-varfarin i drugi antagonisti vitamina K, cilostazol,
diazepam i fenitoin.
Cilostazol
Omeprazol, dat u dozi od 40 mg zdravim dobrovoljcima u ukrštenoj
studiji, uticao je na povećanje C_(max) i PIK cilostazola za 18 %,
odnosno 26 %, a jednog njegovog aktivnog metabolita za 29 %, odnosno 69
%.
Fenitoin
Praćenje koncentracije fenitoina u plazmi je preporučeno prve dvije
nedjelje od početka terapije omeprazolom, i ukoliko je bilo
prilagođavanja doze fenitoina, potrebno je praćenje i dalje
prilagođavanje doze nakon završetka terapije omeprazolom.
Nepoznat mehanizam
Sakvinavir
Istovremena primjena omeprazola sa sakvinavirom/ritonavirom dovodi do
povećanja nivoa sakvinavira u plazmi za 70 %, kod sakvinavira koji je
imao dobru podnošljivost kod HIV-pozitivnih pacijenata.
Takrolimus
Istovremena primjena omeprazola i takrolimusa dovodi do povećanja
koncentracije takrolimusa u serumu. Potrebno je terapijsko praćenje
koncentracije takrolimusa, kao i funkcije bubrega (klirensa kreatinina)
i po potrebi prilagođavanje doze takrolimusa.
Metotreksat
Kod nekih pacijenata je prijavljen porast nivoa metotreksata, kada se
primijeni istovremeno sa inhibitorima protonske pumpe. Kada je potrebna
primjena visokih doza metotreksata, treba razmotriti privremeni prekid
primjene omeprazola.
Uticaj drugih aktivnih supstanci na farmakokinetiku omeprazola
Inhibitori CYP2C19 i/ili CYP3A4
S obzirom na to da se omeprazol metaboliše posredstvom CYP2C19 i CYP3A4,
aktivne supstance za koje se zna da inhibiraju pomenute enzime (kao što
su klaritromicin i vorikonazol) mogu dovesti do povećanja koncentracija
omeprazola u serumu, time što smanjuju stepen njegovog metabolizma.
Istovremena primjena sa vorikonazolom dovodi do više nego dvostruko veće
raspoloživosti omeprazola. Budući da je podnošljivost visokih doza
omeprazola dobra, nije potrebno prilagođavanje doze. Ipak, podešavanje
doza je potrebno razmotriti kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
jetre, kao i onih na dugotrajnoj terapiji.
Induktori CYP2C19 i/ili CYP3A4
Aktivne supstance za koje se zna da indukuju CYP2C19 i/iliCYP3A4 (kao
što su rifampicin i kantarion) mogu dovesti do smanjenja koncentracije
omeprazola u serumu time što utiču na povećanje stepena metabolizma ovog
lijeka.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Diklofenak
Trudnoća
Inhibicija sinteze prostaglandina može nepovoljno da utiče na trudnoću
i/ili na embriofetalni razvoj. Rezultati epidemioloških studija ukazuju
na povećan rizik od pobačaja, kao i od srčanih malformacija i
gastroshize nakon upotrebe inhibitora sinteze prostaglandina u ranoj
trudnoći. Apsolutni rizik od nastanka srčanih malformacija, koji je
inače manji od 1 %, bio je povišen do 1,5 %. Rizik se povećava sa dozom
i dužinom trajanja terapije. Primjena inhibitora sinteze prostaglandina
kod eksperimentalnih životinja je rezultirala povećanim prije i
postimplantacionim gubitkom i embriofetalnim letalitetom.
Osim toga, povećana incidenca različitih malformacija, uključujući
kardiovaskularne, zabilježena je pri primjeni inhibitora sinteze
prostaglandina kod eksperimentalnih životinja tokom organogeneze.
Od 20. nedjelje trudnoće nadalje, primjena diklofenaka može uzrokovati
oligohidramnion koji je posljedica bubrežne disfunkcije kod fetusa. To
se može dogoditi ubrzo nakon početka terapije i obično je reverzibilno
nakon prekida terapije. U toku prvog i drugog trimestra trudnoće,
diklofenak treba primijeniti samo ukoliko je neophodno. Ukoliko se
diklofenak primjenjuje kod žene koja pokušava da zatrudni ili u toku
prvog i drugog trimestra trudnoće, trebalo bi upotrijebiti najnižu
efektivnu dozu i trajanje terapije ograničiti na najkraći mogući period.
Antenatalno praćenje radi otkrivanja moguće pojave oligohidramniona
treba razmotriti nakon izloženosti diklofenaku tokom nekoliko dana od
20. gestacijske nedjelje nadalje. Primjena diklofenaka mora se prekinuti
ako se utvrdi oligohidramnion.
U toku trećeg trimestra trudnoće, svi inhibitori sinteze prostaglandina
mogu izložiti plod:
- kardiopulmonalnoj toksičnosti (prevremeno zatvaranje ductus
arteriosus-a i plućna hipertenzija),
- bubrežnoj disfunkciji (vidjeti prethodni dio teksta).
Kod majke i novorođenčeta, na kraju trudnoće mogu dovesti do:
- mogućeg produženja vremena krvarenja, anti-agregacijskog efekta koji
se može javiti čak i nakon primjene veoma niskih doza;
- inhibicije kontrakcije uterusa koja dovodi do odloženog ili produženog
porođaja.
Usljed toga, lijek Diclopram je kontraindikovan u trećem trimestru
trudnoće (vidjeti djelove 4.3 i 5.3).
Dojenje
U ograničenim, do sada dostupnim studijama, uočeno je da se NSAIL mogu
pojaviti u majčinom mlijeku u veoma niskim koncentracijama. NSAIL treba,
ako je moguće, izbjegavati tokom dojenja.
Plodnost
Vidjeti dio 4.4.
Omeprazol
Trudnoća
Rezultati tri prospektivne epidemiološke studije (više od 1000
razmatranih slučajeva) nisu ukazali na neželjena dejstva omeprazola na
trudnoću ili na zdravlje fetusa/novorođenčeta. Omeprazol se može
koristiti tokom trudnoće.
Dojenje
Omeprazol se izlučuje u majčino mlijeko, ali je mala vjerovatnoća da će
primjena terapijskih doza uticati na dijete.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nakon primjene NSAIL moguća je pojava neželjenih dejstava kao što su
vrtoglavica, nesvjestica, zamor, smetnje vida, glavobolja, pospanost
i/ili druga neželjena dejstva na centralni nervni sistem. Nakon primjene
omeprazola mogu da se jave nesvjestica i poremećaji vida (vidjeti dio
4.8). Ukoliko se ove reakcije ispolje kod pacijenata, oni ne treba da
upravljaju vozilima ili da rukuju mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Diklofenak
Ukoliko se jave ozbiljne neželjene reakcije, treba prekinuti sa
primjenom lijeka Diclopram.
Najučestaliji neželjeni događaji su gastrointestinalnog tipa.
Neželjene reakcije diklofenaka zabilježena u kliničkim ispitivanja i
epidemiološki podaci predstavljeni su u donjoj tabeli.
Za klasifikaciju učestalosti neželjenih reakcija korišćena je sledeća
terminologija:
- veoma često (≥ 1/10),
- često (≥ 1/100 do < 1/10),
- povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100),
- rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000),
- veoma rijetko (< 1/10000),
- nepoznato (učestalost se ne može procijeniti na osnovu raspoloživih
podataka).
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Klasa sistema organa | Neželjena reakcija | Učestalost |
+:======================+:======================+:=====================+
| Poremećaji krvi i | leukopenija, | veoma rijetko |
| limfnog sistema | neutropenija, | |
| | trombocitopenija, | |
| | hemolitička anemija, | |
| | aplastična anemija, | |
| | agranulocitoza | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji imunog | nespecifične reakcije | rijetko |
| sistema | preosjetljivosti, | |
| | anafilaktoidne | |
| | reakcije (uključujući | |
| | hipotenziju i šok) i | |
| | anafilaksa; reakcije | |
| | respiratornog trakta | |
| | uključujući astmu, | |
| | pogoršanje astme, | |
| | bronhospazam ili | |
| | dispneju | |
| +-----------------------+----------------------+
| | angioedem, | veoma rijetko |
| | angioneurotski edem | |
| | (uključujući edem | |
| | lica) | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Psihijatrijski | depresija, | veoma rijetko |
| poremećaji | dezorijentisanost, | |
| | nesanica, | |
| | iritabilnost, | |
| | psihotične reakcije, | |
| | noćne more | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji nervnog | glavobolja, | često |
| sistema | vrtoglavica | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| | pospanost | rijetko |
| +-----------------------+----------------------+
| | poremećaj pamćenja, | veoma rijetko |
| | parestezija, | |
| | aseptični meningitis | |
| | (posebno kod | |
| | pacijenata sa | |
| | autoimunim | |
| | oboljenjima, kao što | |
| | su lupus | |
| | eritematozus, | |
| | mješoviti poremećaji | |
| | vezivnog tkiva), sa | |
| | simptomima kao što je | |
| | ukočen vrat, | |
| | glavobolja, mučnina, | |
| | povraćanje, groznica | |
| | ili | |
| | dezorijentisanost; | |
| | konfuzija, | |
| | halucinacije, | |
| | malaksalost, zamor i | |
| | pospanost, poremećaji | |
| | čula ukusa, tremor, | |
| | konvulzije, | |
| | anksioznost, | |
| | cerebrovaskularni | |
| | akcident | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji oka | poremećaji vida | veoma rijetko |
| | (zamućen vid), | |
| | diplopija, optički | |
| | neuritis | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji uha i | vertigo | često |
| labirinta | | |
| +-----------------------+----------------------+
| | oštećen sluh, tinitus | veoma rijetko |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Kardiološki | edem | rijetko |
| poremećaji | | |
| +-----------------------+----------------------+
| | hipertenzija, | veoma rijetko |
| | vaskulitis, | |
| | palpitacije, bol u | |
| | grudima, srčana | |
| | insuficijencija | |
| +-----------------------+----------------------+
| | Kounis-ov sindrom | nepoznato |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Vaskularni poremećaji | malo povećan rizik od | veoma rijetko |
| | arterijskih | |
| | trombotičkih događaja | |
| | (na primjer infarkt | |
| | miokarda ili moždani | |
| | udar) | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Respiratorni, | astma (uključujući | rijetko |
| torakalni i | dispneju) | |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
| +-----------------------+----------------------+
| | pneumonitis | veoma rijetko |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Gastrointestinalni | mučnina, povraćanje, | često |
| poremećaji | dijareja, dispepsija, | |
| | abdominalni bol, | |
| | nadimanje, anoreksija | |
| +-----------------------+----------------------+
| | gastritis, | rijetko |
| | hematemeza, krvava | |
| | dijareja, melena, | |
| | gastrointestinalni | |
| | ulkusi (sa ili bez | |
| | krvarenja ili | |
| | perforacije), | |
| | peptički uklusi, | |
| | perforacija ili | |
| | gastrointestinalno | |
| | krvarenje, ponekad | |
| | fatalni, posebno kod | |
| | starijih osoba | |
| +-----------------------+----------------------+
| | pogoršanje kolitisa i | veoma rijetko |
| | Kronove bolesti, | |
| | opstipacija, | |
| | ulcerozni stomatitis, | |
| | glositis, ezofagealne | |
| | lezije, formiranje | |
| | struktura sličnih | |
| | dijafragmi u | |
| | crijevima, | |
| | pankreatitis | |
| +-----------------------+----------------------+
| | ishemijski kolitis | nepoznato |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Hepatobilijarni | porast vrijednosti | često |
| poremećaji | transaminaza | |
| +-----------------------+----------------------+
| | žutica, poremećaj | rijetko |
| | funkcije jetre, | |
| | hepatitis (u | |
| | pojedinim slučajevima | |
| | fulminantni) | |
| +-----------------------+----------------------+
| | nekroza jetre, | veoma rijetko |
| | insuficijencija jetre | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji kože i | osip | često |
| potkožnog tkiva | | |
| +-----------------------+----------------------+
| | urtikarija | rijetko |
| +-----------------------+----------------------+
| | reakcije | veoma rijetko |
| | fotosenzitivnosti, | |
| | erupcije kože, | |
| | bulozne erupcije, | |
| | ekcem, multiformni | |
| | eritem, | |
| | Stivens-Johnsonov | |
| | sindrom, toksična | |
| | epidermalna nekroliza | |
| | (eng: Lyell's | |
| | syndrome), opadanje | |
| | kose, eksfolijativni | |
| | dermatitis, purpura, | |
| | alergijska purpura, | |
| | pruritus | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji bubrega i | nefrotoksičnost u | veoma rijetko |
| urinarnog sistema | različitim oblicima, | |
| | uključujući | |
| | intersticijalni | |
| | nefritis, | |
| | proteinuriju, | |
| | bubrežnu papilarnu | |
| | nekrozu, nefrotski | |
| | sindrom, akutnu | |
| | bubrežnu | |
| | insuficijenciju, | |
| | poremećaj urina | |
| | (hematurija) | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
Podaci iz kliničkih ispitivanja i epidemiološki podaci ukazuju na
povećan rizik od pojave arterijskih trombotičkih događaja (infarkt
miokarda ili moždani udar) u vezi sa primjenom diklofenaka, posebno u
visokim dozama (150 mg dnevno) u dužem vremenskom periodu (vidjeti
djelove 4.3. i 4.4).
Omeprazol
Najčešće neželjene reakcije (1 – 10 % pacijenata) su glavobolja, bol u
abdomenu, opstipacija, dijareja, nadutost i mučnina/povraćanje.
U kliničkim studijama i tokom postmarketinškog praćenja identifikovane
su sljedeće neželjene reakcije ili se sumnjalo na njih. Nijedna nije
bila dozno zavisna. Neželjene reakcije navedene u nastavku su
klasifikovane prema učestalosti i prema MedDRA klasifikaciji sistema
organa. Neželjene reakcije se po učestalosti klasifikuju na sljedeći
način: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100, <1/10); povremeno (≥
1/1000, < 1/100); rijetko (≥ 1/10000, < 1/1000), veoma rijetko (<
1/10000) i nepoznato (učestalost se ne može procijeniti na osnovu
raspoloživih podataka).
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Klasa sistema organa | Neželjena reakcija | Učestalost |
+:======================+:======================+:=====================+
| Poremećaji krvi i | leukopenija, | rijetko |
| limfnog sistema | trombocitopenija | |
| +-----------------------+----------------------+
| | agranulocitoza, | veoma rijetko |
| | pancitopenija | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji imunog | reakcije | rijetko |
| sistema | preosjetljivosti npr. | |
| | groznica, angioedem, | |
| | anafilaktička | |
| | reakcija/šok | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji | hiponatrijemija | rijetko |
| metabolizma i ishrane | | |
| +-----------------------+----------------------+
| | hipomagnezijemija, | nepoznato |
| | teži oblik | |
| | hipomagnezijemije | |
| | može da dovede do | |
| | hipokalcemije | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Psihijatrijski | nesanica | povremeno |
| poremećaji | | |
| +-----------------------+----------------------+
| | uznemirenost, | rijetko |
| | zbunjenost, depresija | |
| +-----------------------+----------------------+
| | agresivnost, | veoma rijetko |
| | halucinacije | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji nervnog | glavobolja | često |
| sistema | | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| | vrtoglavica, | povremeno |
| | parestezija, | |
| | pospanost | |
| +-----------------------+----------------------+
| | poremećaj čula ukusa | rijetko |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji oka | zamućen vid | rijetko |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji uha i | vertigo | povremeno |
| labirinta | | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Respiratorni, | bronhospazam | rijetko |
| torakalni i | | |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Gastrointestinalni | bol u abdomenu, | često |
| poremećaji | opstipacija, | |
| | dijareja, nadutost, | |
| | mučnina/povraćanje, | |
| | polipi želuca | |
| | (benigni) | |
| +-----------------------+----------------------+
| | suvoća usta, | rijetko |
| | stomatitis, | |
| | gastrointestinalna | |
| | kandidijaza | |
| +-----------------------+----------------------+
| | mikroskopski kolitis | nepoznato |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Hepatobilijarni | povišen nivo enzima | povremeno |
| poremećaji | jetre | |
| +-----------------------+----------------------+
| | hepatitis bez žutice | rijetko |
| | ili praćen žuticom | |
| +-----------------------+----------------------+
| | insuficijencija | veoma rijetko |
| | jetre, encefalopatija | |
| | kod već postojeće | |
| | bolesti jetre | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji kože i | dermatitis, pruritus, | povremeno |
| potkožnog tkiva | osip, urtikarija | |
| +-----------------------+----------------------+
| | alopecija, | rijetko |
| | fotosenzitivnost | |
| +-----------------------+----------------------+
| | multiformni eritem, | veoma rijetko |
| | Stevens-Johnsonov | |
| | sindrom, toksična | |
| | epidermalna nekroliza | |
| | (TEN) | |
| +-----------------------+----------------------+
| | subakutni kutani | nepoznato |
| | lupus eritematozus | |
| | (vidjeti dio 4.4) | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji bubrega i | Tubulointersticijalni | rijetko |
| urinarnog sistema | nefritis (sa mogućom | |
| | progresijom do | |
| | bubrežne | |
| | insuficijencije) | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji | prelomi kuka, ručnog | povremeno |
| mišićno-skeletnog i | zgloba ili kičme | |
| vezivnog tkiva | | |
| +-----------------------+----------------------+
| | artralgija, mijalgija | rijetko |
| +-----------------------+----------------------+
| | mišićna slabost | veoma rijetko |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji | ginekomastija | veoma rijetko |
| reproduktivnog | | |
| sistema i dojki | | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Opšti poremećaji i | malaksalost, | povremeno |
| reakcije na mjestu | periferni edem | |
| primjene | | |
| +-----------------------+----------------------+
| | pojačano znojenje | rijetko |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Diklofenak
Simptomi
Može se javiti glavobolja, mučnina, povraćanje, bol u epigastrijumu,
gastrointestinalno krvarenje, rijetko dijareja, dezorijentisanost,
uznemirenost, koma, pospanost, vrtoglavica, tinitus, gubitak svijesti
ili povremeno konvulzije. Kod značajnog trovanja, mogu nastati akutna
bubrežna insuficijencija i oštećenje funkcije jetre.
Terapijske mjere
Tretman akutnog trovanja ljekovima iz grupe NSAIL sastoji se od
suportivnih mjera i simptomatske terapije. U toku jednog sata od
uzimanja potencijalno toksične doze treba razmotriti upotrebu aktivnog
uglja. Alternativno, kod odraslih, nakon unošenja doza koje su
potencijalno opasne po život potrebno je uraditi lavažu želuca u toku
jednog sata od uzimanja lijeka.
Treba obezbijediti adekvatnu diurezu.
Potrebno je praćenje funkcije bubrega i jetre.
Pacijente je potrebno nadgledati najmanje tokom četiri sata od uzimanja
potencijalno toksične doze.
Učestale ili produžene konvulzije treba tretirati intravenskim
diazepamom.
U zavisnosti od kliničkog stanja pacijenta, mogu biti indikovane i druge
mjere. Posebne mjere, kao što su forsirana diureza, dijaliza ili
hemoperfuzija, vjerovatno ne omogućavaju eliminaciju NSAIL, zbog
njihovog vezivanja za proteine plazme i brzog metabolizma.
Suportivne mjere i simptomatsko liječenje treba primijeniti onda kada
postoje komplikacije, kao što su hipotenzija, bubrežna insuficijencija,
konvulzije, gastrointestinalni poremećaji i respiratorna depresija.
Omeprazol
Postoje ograničeni podaci o efektima predoziranja omeprazolom kod ljudi.
U literaturi su opisane primjene doza do 560 mg, a postoje i pojedinačni
slučajevi primjene i do 2400 mg omeprazola (120 puta veće od preporučene
klinički efikasne doze). Prijavljeni su mučnina, povraćanje,
vrtoglavica, bol u stomaku, dijareja i glavobolja. Apatija, depresija i
konfuznost su opisane u pojedinačnim slučajevima.
Simptomi predoziranja omeprazolom su uglavnom prolazni i nije
prijavljeno da izazivaju ozbiljne posljedice. Sa povećanjem doza brzina
eliminacije je ostala nepromijenjena (kinetika prvog reda). Ukoliko je
neophodno, primjenjuje se simptomatska terapija.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Derivati sirćetne kiseline i srodne supstance
ATC kod: M01AB55 (diklofenak, kombinacije)
Diklofenak
Diklofenak je nesteroidni lijek sa značajnim analgetskim i
antiinflamatornim svojstvima. Inhibira prostaglandin sintetazu
(ciklooksigenazu).
Omeprazol
Mehanizam dejstva
Omeprazol, racemska smješa dva enantiomera, smanjuje sekreciju želudačne
kiseline uz pomoć visoko specifičnog mehanizma dejstva. Omeprazol je
specifičan inhibitor protonske pumpe u parijetalnim ćelijama.
Primijenjen jednom dnevno djeluje brzo i omogućava reverzibilnu
inhibiciju izlučivanja želudačne kiseline.
Omeprazol je slaba baza koja se koncentriše i prelazi u aktivan oblik u
kiseloj sredini intracelularnih kanalikula parijetalnih ćelija, gdje
inhibira enzim H⁺/K⁺ - ATP-azu tj. protonsku pumpu. Uticaj omeprazola na
završnu fazu stvaranja želudačne kiseline je dozno zavisan i omogućava
uspješnu inhibiciju i bazalne i stimulisane sekrecije želudačne
kiseline, nezavisno od stimulusa.
Farmakodinamski efekti
Svi primijećeni farmakodinamski efekti su posljedica uticaja omeprazola
na lučenje želudačne kiseline.
Uticaj na lučenje želudačne kiseline
Oralna primjena omeprazola jednom dnevno obezbjeđuje brzu i efikasnu
inhibiciju dnevne i noćne sekrecije želudačne kiseline sa maksimalnim
efektom nakon 4 dana od početka terapije. Primjenom 20 mg omeprazola,
kod pacijenata sa duodenalnim ulkusom se održava smanjenje 24-časovnog
želudačnog aciditeta u prosjeku za 80 %, sa prosječnim smanjenjem
maksimuma koncentracije želudačne kiseline za 70 % nakon stimulacije
pentagastrinom 24 časa poslije primjene doze omeprazola.
Oralna primjena 20 mg omeprazola kod pacijenata sa duodenalnim ulkusom
održava gastrične vrijednosti pH ≥ 3 u trajanju od 17 sati, u toku
perioda od 24 časa.
Kao posljedica smanjene sekrecije želudačne kiseline i smanjenog
aciditeta želuca, omeprazol u zavisnosti od doze smanjuje/normalizuje
izloženost jednjaka želudačnoj kiselini kod pacijenata koji imaju
gastroezofagealnu refluksnu bolest.
Inhibicija sekrecije želudačne kiseline je u korelaciji sa PIK-om
(površina ispod krive koncentracija-vrijeme) omeprazola, a ne sa
stvarnom koncentracijom u plazmi u datom vremenu.
Nije primijećena tahifilaksija tokom primjene omeprazola.
Ostali efekti smanjenog lučenja želudačne kiseline
Tokom dugotrajnih terapija omeprazolom nešto učestalije su primijećeni
slučajevi pojave cista želudačnih žlijezda. Ove promjene su fiziološka
posljedica izražene inhibicije lučenja želudačne kiseline, benigne su i
reverzibilne.
Smanjenje aciditeta želuca iz bilo kog razloga, pa i usljed korišćenja
inhibitora protonske pumpe, utiče na povećanje broja bakterija u želucu
koje su inače prisutne u gastrointestinalnom traktu. Terapija ljekovima
koji snižavaju želudačnu kiselost vodi blagom povećanju rizika od
infekcija bakterijama kao što su Salmonella i Campylobacter.
Tokom terapije antisekretornim ljekovima, kao posljedica smanjene
sekrecije želudačne kiseline dolazi do porasta gastrina u serumu.
Povišen nivo CgA može da utiče na ispitivanja neuroendokrinih tumora.
Dostupni objavljeni dokazi ukazuju na to da treba prekinuti primjenu
inhibitora protonske pumpe između 5 dana i 2 nedjelje prije mjerenja
nivoa CgA. To treba da omogući da se nivo CgA, koji je mogao biti lažno
povišen nakon primjene PPI, vrati u referentni opseg.
Povećan broj ECL ćelija, vjerovatno povezan sa povećanom koncentracijom
gastrina u serumu, je uočen kod nekih pacijenata (i djeca i odrasli)
tokom dugotrajne primjene omeprazola. Ne smatra se da to ima neki
klinički značaj.
5.2. Farmakokinetički podaci
Diklofenak
Nakon oralne primjene, diklofenak natrijum se brzo resorbuje i podliježe
metabolizmu prvog prolaza. Terapijske koncentracije u plazmi se javljaju
oko 30 minuta nakon primjene diklofenaka. Stepen vezivanja za proteine
plazme iznosi 99,7 %, i terminalno poluvrijeme eliminacije iz plazme
iznosi 1-2 sata.
Oko 60 % primijenjene doze izlučuje se urinom u obliku metabolita, i
manje od 1 % se izluči u nepromijenjenom obliku. Ostatak doze se
eliminiše u obliku metabolita putem žuči.
Nakon brzog prolaska kroz želudac, gastrorezistentne pelete koje ulaze u
sastav kapsule obezbjeđuju trenutnu raspoloživost diklofenaka u
krvotoku. Pelete sa produženim oslobađanjem koje ulaze u sastav kapsule
omogućavaju odloženo oslobađanje aktivne supstance, što znači da je
dovoljno doziranje jednom dnevno.
Omeprazol
Resorpcija
Omeprazol i omeprazol magnezijum su nestabilni u kiseloj sredini, pa se
iz tog razloga primjenjuju oralno u vidu gastrorezistentnih granula u
kapsulama ili tabletama. Resorpcija omeprazola je brza, maksimalne
koncentracije se dostižu za oko 1-2 sata nakon primjene doze. Resorpcija
omeprazola se dešava u tankom crijevu i najčešće je potpuna u roku 3-6
sati. Uzimanje hrane nema uticaja na bioraspoloživost omeprazola.
Sistemska bioraspoloživost kod pojedinačne oralne doze je približno 40
%. Poslije ponovljenog doziranja jednom dnevno, bioraspoloživost raste
na približno 60 %.
Distribucija
Prividni volumen distribucije kod zdravih dobrovoljaca je približno 0,3
l/kg tjelesne težine. Vezivanje omeprazola za proteine plazme iznosi 97
%.
Metabolizam
Omeprazol se potpuno metaboliše preko citohroma P450 (CYP). Veći dio
metabolizma zavisi od polimorfno izraženog CYP2C19, koji je odgovoran za
nastanak hidroksiomeprazola, glavnog metabolita u plazmi. Preostali dio
omeprazola se metaboliše preko CYP3A4, kada nastaje omeprazol sulfon.
Kao posljedica velikog afiniteta omeprazola za CYP2C19, postoji
mogućnost za kompetitivnu inhibiciju i pojavu interakcija među ljekovima
koji su supstrati CYP2C19 enzima. Međutim, kao posljedica malog
afiniteta prema CYP3A4, omeprazol ne inhibira metabolizam drugih CYP3A4
supstrata. Pored toga, omeprazol nema inhibitorni efekat na glavne CYP
enzime.
Oko 3 % populacije bijelaca, kao i 15-20 % populacije azijskog porijekla
nemaju funkcionalni CYP2C19 enzim i nazivaju se slabi metabolizeri. Kod
njih se omeprazol metaboliše uglavnom preko CYP3A4. Poslije ponovljene
primjene 20 mg omeprazola jednom dnevno, prosječna vrijednost PIK je
bila 5 do 10 puta veća kod ovih pacijenata nego kod osoba koje imaju
funkcionalni CYP2C19 enzim (ekstenzivni metabolizeri). Srednje
vrijednosti maksimalnih koncentracija u plazmi kod ovih pacijenata su
bile više 3-5 puta. Ovi nalazi nemaju uticaja na doziranje omeprazola.
Eliminacija
Poluvrijeme eliminacije omeprazola iz plazme iznosi manje od sat
vremena, kako nakon pojedinačne doze, tako i nakon ponovljene primjene
jednom dnevno. Omeprazol se potpuno eliminiše iz plazme u periodu između
dvije doze, bez tendencije akumuliranja prilikom doziranja jednom
dnevno. Skoro 80 % oralne doze omeprazola se izlučuje u vidu metabolita
urinom, a ostatak fecesom, uglavnom putem bilijarne sekrecije.
PIK omeprazola se povećava kod ponovljene primjene. Porast je
dozno-zavisan i dovodi do nelinearne povezanosti primijenjene doze i
površine ispod krive kod ponovljene primjene. Zavisnost dužine terapije
i primijenjenih doza posljedica je smanjenog metabolizma prvog prolaza i
sistemskog klirensa usljed inhibicije CYP2C19 enzima omeprazolom i/ili
njegovim metabolitima (npr. sulfonom).
Nije utvrđeno da metaboliti imaju uticaj na sekreciju želudačne
kiseline.
Posebne populacije pacijenata
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre
Metabolizam omeprazola kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre je
umanjen, pa dovodi do porasta PIK. Omeprazol nije pokazao tendenciju
akumulacije prilikom doziranja jednom dnevno.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega
Farmakokinetika omeprazola, uključujući sistemsku bioraspoloživost i
stepen eliminacije, nepromijenjeni su kod pacijenata sa smanjenom
funkcijom bubrega.
Stariji pacijenti
Stepen metabolizma je neznatno smanjen kod pacijenata starijeg životnog
doba (75-79 godina starosti).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Diklofenak
Nema pretkliničkih podataka značajnih za propisivanje ovog lijeka u
odnosu na već navedene u drugim djelovima ovog teksta.
Omeprazol
Gastrična hiperplazija enterohromafinih (ECL) ćelija i karcinoidni
tumori primijećeni su u doživotnim studijama na pacovima koji su primali
omeprazol. Navedene promjene su rezultat stalne hipergastrinemije
nastale kao posljedica inhibicije lučenja želudačne kiseline. Slične
promjene su primijećene i nakon terapije antagonistima H₂-receptora,
inhibitorima protonske pumpe i nakon parcijalne fundektomije. Dakle, ove
promjene nisu posljedica direktnog djelovanja bilo koje aktivne
supstance posebno.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sastav peleta:
celuloza, mikrokristalna
povidon K25
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
metakrilna kiselina - etilakrilat kopolimer (1:1), tip A, neutralisan sa
(6 mol %) natrijum hidroksidom
propilenglikol
amonijum - metakrilat kopolimer, tip A
amonijum - metakrilat kopolimer, tip B
manitol (E 421)
magnezijum karbonat, teški
hidroksipropilceluloza (75-150 mPas/5 % rastvor)
natrijum laurilsulfat
hipromeloza (6mPas)
metakrilna kiselina - etilakrilat kopolimer (1:1), disperzija 30 %
polisorbat 80
trietilcitrat
talk
Sastav omotača :
tijelo: titan dioksid (E171), gvožđe (III) oksid, žuti (E172), želatin
kapa: titan dioksid (E171), gvožđe (III) oksid, crveni (E172), želatin
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
4 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC-aluminijumski blister sa 5 kapsula.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 2, 4
ili 6 blistera sa po 5 kapsula i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
PharmaSwiss - Montenegro, PharmaSwiss d.o.o. Beograd, dio stranog
društva u Podgorici
Rimski trg br. 16, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Diclopram, kapsula sa modifikovanim oslobađanjem, tvrda, 75 mg + 20 mg,
blister,
10 (2x5) kapsula, tvrdih: 2030/22/666 - 837
Diclopram, kapsula sa modifikovanim oslobađanjem, tvrda, 75 mg + 20 mg,
blister,
20 (4x5) kapsula, tvrdih: 2030/22/678 - 838
Diclopram, kapsula sa modifikovanim oslobađanjem, tvrda, 75 mg + 20 mg,
blister,
30 (6x5) kapsula, tvrdih: 2030/22/679 - 839
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
29.03.2022.
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Diclopram, 75 mg + 20 mg, kapsula sa modifikovanim oslobađanjem, tvrda
INN: diklofenak, omeprazol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna kapsula sa modifikovanim oslobađanjem, tvrda sadrži:
diklofenak natrijum 75 mg
(25 mg diklofenak natrijuma u obliku gastrorezistentnih peleta i 50 mg
diklofenak natrijuma u obliku peleta sa produženim oslobađanjem)
omeprazol 20 mg
(u obliku gastrorezistentnih peleta).
Jedna kapsula sa modifikovanim oslobađanjem, tvrda sadrži 1,0 mg
propilenglikola.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula sa modifikovanim oslobađanjem, tvrda.
Dvodijelne, tvrde, neprovidne, želatinske kapsule veličine 1, kapa
kapsule je ružičaste boje i tijelo kapsule žute boje.
Kapsule su punjene peletama bijele do svjetložute boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Diclopram je indikovan za simptomatsku terapiju reumatoidnog
artritisa, osteoartritisa i ankilozirajućeg spondilitisa kod pacijenata
kod kojih postoji rizik od pojave gastričnih i/ili duodenalnih ulkusa,
povezanih sa primjenom nesteroidnih antiinflamatornih ljekova (NSAIL).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Doziranje kod odraslih
Jedna kapsula dnevno.
Ukoliko nije moguće kontrolisati simptome primjenom jedne kapsule
dnevno, potrebno je zamijeniti terapiju drugim lijekom ili ljekovima. Ne
smije se uzimati više od jedne kapsule dnevno, jer bi to dovelo do
predoziranja omeprazolom.
Neželjena dejstva se mogu svesti na minimum korišćenjem u najkraćem
vremenskom periodu potrebnom za kontrolu simptoma (vidjeti dio 4.4).
Terapiju treba nastaviti do postizanja pojedinačnih ciljeva u terapiji,
procjenjivati u redovnim intervalima i obustaviti ukoliko nema koristi
od terapije.
Način primjene
Za oralnu primjenu.
Progutati cijelu kapsulu sa dosta tečnosti, poželjno u vrijeme obroka.
Posebne populacije
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega
Diklofenak se djelimično izlučuje putem bubrega, tako da je rizik od
pojave toksičnih reakcija veći kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
bubrega. Potreban je oprez i redovno praćenje funkcije bubrega prilikom
primjene lijeka Diclopram kod pacijenata sa blagim do umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega.
Lijek Diclopram je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre
Potreban je oprez i redovno praćenje funkcije jetre prilikom primjene
lijeka Diclopram kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem
funkcije jetre.
Lijek Diclopram je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije jetre (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
Stariji pacijenti (>65 godina)
Kod starijih osoba postoji povećan rizik od pojave ozbiljnih posljedica
neželjenih reakcija. Ukoliko je neophodna primjena NSAIL, treba
primijeniti najnižu efektivnu dozu u što kraćem vremenskom periodu.
Tokom primjene NSAIL, neophodno je pratiti pacijente zbog moguće pojave
gastrointestinalnog krvarenja (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija (≤ 18 godina)
Ne preporučuje se primjena lijeka Diclopram kod djece, usljed nedostatka
podataka o bezbjednosti i efikasnosti.
4.3. Kontraindikacije
- preosjetljivost na aktivne supstance, supstituisane benzimidazole ili
na bilo koju od pomoćnih supstanci lijeka navedenih u dijelu 6.1;
- poznate reakcije preosjetljivosti (npr. astma, urtikarija, angioedem
ili rinitis), koje su bile povezane sa primjenom ibuprofena, aspirina
ili drugih NSAIL;
- teška insuficijencija jetre, bubrega i srca (vidjeti dio 4.4);
- posljednji trimestar trudnoće (vidjeti dio 4.6);
- aktivan ili rekurentni peptički ulkus/hemoragija u anamnezi (dvije ili
više dokazanih epizoda ulceracije ili krvarenja);
- pozitivni anamnestički podaci o ranijem gastrointestinalnom krvarenju
ili perforaciji, koji su bili povezani sa primjenom NSAIL;
- omeprazol se, kao i druge inhibitore protonske pumpe (PPI), ne smije
primjenjivati istovremeno sa nelfinavirom (vidjeti dio 4.5);
- potvrđena kongestivna srčana insuficijencija (NYHA II-IV), ishemijska
bolest srca, bolest perifernih arterija i/ili cerebrovaskularna
bolest.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Diklofenak (NSAIL)
Kod svih pacijenata:
Neželjena dejstva se mogu svesti na minimum korišćenjem najmanje
efektivne doze u najkraćem vremenskom periodu potrebnom za kontrolu
simptoma (vidjeti dio 4.2 i gastointestinalne i kardiovaskularne rizike
opisane ispod).
Kao i sa drugim nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima, rijetko se
mogu javiti alergijske reakcije, uključujući
anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije, i bez prethodnog izlaganja ovom
lijeku.
Reakcije preosjetljivosti takođe mogu napredovati u Kounis-ov sindrom,
ozbiljnu alergijsku reakciju koja može dovesti do infarkta miokarda.
Simptomi takvih reakcija mogu uključivati bol u grudima koji se javlja u
vezi sa alergijskom reakcijom na diklofenak.
Usljed farmakodinamskih svojstava, lijek Diclopram može da prikrije
znake i simptome infektivnih bolesti.
Treba izbjegavati istovremenu upotrebu lijeka Diclopram sa drugim
ljekovima iz grupe NSAIL, uključujući selektivne inhibitore
ciklooksigenaze-2, jer ne postoje dokazi o sinergizmu njihovog dejstva,
a pri tome postoji potencijalna opasnost od pojave dodatnih neželjenih
dejstava (vidjeti dio 4.5).
Stariji pacijenti:
Na osnovu medicinskih podataka, savjetuje se oprez kod starije
populacije. Kod starijih pacijenata je povećana učestalost neželjenih
reakcija povezanih sa primjenom NSAIL, posebno gastrointestinalno
krvarenje i perforacija, koji mogu biti fatalni (vidjeti dio 4.2).
Preporučuje se primjena najniže efektivne doze kod iscrpljenih starijih
pacijenata ili onih sa malom tjelesnom masom.
Respiratorni poremećaji:
Kod pacijenata sa astmom, sezonskim alergijskim rinitisom, oticanjem
sluznice nosa (npr. nazalni polipi), hroničnom opstruktivnom bolešću
pluća ili hroničnim infekcijama respiratornog trakta (naročito ukoliko
su povezane sa simptomima sličnim alergijskom rinitisu), učestalije su
reakcije na NSAIL, poput egzacerbacije astme (tzv. astma intolerancije
na analgetike), Quincke-ov edem ili urtikarija. Stoga se kod ovih
pacijenata preporučuje naročit oprez (spremnost na urgentno reagovanje).
Ovo se odnosi i na pacijente koji su alergični na druge supstance i koji
su ranije imali kožne reakcije, svrab ili urtikariju.
Oštećena funkcija srca, bubrega i jetre:
Pacijenti sa značajnim faktorima rizika za pojavu kardiovaskularnih
događaja (npr. hipertenzija, hiperlipidemija, dijabetes melitus,
pušenje) bi trebalo da primjenjuju diklofenak tek nakon pažljive
procjene od strane ljekara.
S obzirom na to da rizik od pojave kardiovaskularnih događaja raste sa
povećanjem doze i sa dužinom trajanja terapije, neophodno je da terapija
traje što kraće uz primjenu najmanje efektivne dnevne doze. Potrebno je
periodično procijeniti potrebu pacijenta za simptomatskom terapijom, kao
i odgovor na nju.
Preporučuje se redovno praćenje pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre,
jer može doći do egzacerbacije osnovne bolesti.
U toku primjene NSAIL, uključujući diklofenak, moguće je povećanje
vrijednosti jednog ili više enzima jetre. U toku dugotrajne terapije
diklofenakom, preporučuje se kontrola funkcije jetre kao mjera
predostrožnosti. Ukoliko perzistiraju ili se pogoršaju poremećene
vrijednosti testova funkcije jetre, ako se razviju klinički znaci i
simptomi bolesti jetre ili ako se pojave neke druge manifestacije
(eozinofilija, osip), treba prekinuti sa primjenom diklofenaka. U toku
terapije diklofenakom, moguć je nastanak hepatitisa i to bez
prodromalnih simptoma. Oprez je potreban kod pacijenata sa hepatičkom
porfirijom, jer je diklofenak potencijalni "okidač" za egzacerbaciju
bolesti.
S obzirom na to da ljekovi iz grupe NSAIL, uključujući i diklofenak,
mogu da dovedu do retencije tečnosti i edema, poseban oprez je neophodan
kod pacijenata sa oštećenom funkcijom srca ili bubrega, kod pacijenata
sa hipertenzijom, kod starijih pacijenata, kod pacijenata koji
istovremeno dobijaju diuretike ili neke druge ljekove koji znatno utiču
na funkciju bubrega, kod pacijenata sa značajnim smanjenjem volumena
ekstracelularne tečnosti iz bilo kog razloga, npr. prije ili u toku
oporavka od većih hirurških zahvata (vidjeti dio 4.3). Kao posebna mjera
predostrožnosti, u ovakvim slučajevima se preporučuje praćenje
parametara funkcije bubrega. Prekidanje terapije diklofenakom je obično
praćeno oporavkom funkcije bubrega.
Primjena NSAIL može da izazove dozno zavisno smanjenje sinteze
prostaglandina i oštećenu funkciju bubrega. Pacijenti sa povećanim
rizikom od ove reakcije su pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega,
srca, jetre, pacijenti koji uzimaju diuretike i starije osobe. Kod ovih
pacijenata je potrebno praćenje funkcije bubrega (vidjeti dio 4.3).
Kardiovaskularni i cerebrovaskularni efekti:
Neophodno je odgovarajuće praćenje i savjetovanje pacijenata sa
hipertenzijom i/ili blagom do umjerenom kongestivnom srčanom
insuficijencijom, zato što su zabilježeni slučajevi zadržavanja tečnosti
i edema, povezani sa terapijom ljekovima iz grupe NSAIL.
Klinička ispitivanja i epidemiološki podaci ukazuju na to da upotreba
diklofenaka, naročito pri visokim dozama (150 mg dnevno) i kod
dugotrajne terapije, može biti povezana sa malim povećanjem rizika od
arterijskih trombotičkih događaja (na primjer infarkt miokarda ili
moždani udar).
Pacijenti kod kojih hipertenzija nije pod kontrolom, oni sa kongestivnom
srčanom insuficijencijom, ishemijskom bolešću srca, perifernim
arterijskim oboljenjima i/ili cerebrovaskularnim oboljenjima, mogu da
koriste ovaj lijek nakon pažljive procjene od strane ljekara. Sličnu
procjenu treba obaviti prije započinjanja dugotrajnije primjene kod
pacijenata sa faktorima rizika od pojave kardiovaskularnih događaja
(npr. hipertenzija, hiperlipidemija, dijabetes melitus, pušenje).
Gastrointestinalni efekti:
Kod terapije svim ljekovima iz grupe NSAIL može doći do pojave
gastrointestinalnog krvarenja, ulceracija ili perforacija koje mogu biti
fatalne. Ova neželjena dejstva mogu da nastanu u bilo koje vrijeme sa
ili bez upozoravajućih simptoma i kod pacijenata koji ranije nisu imali
slične simptome.
Rizik od gastrointestinalnog krvarenja, ulceracije i perforacije je veći
sa povećanjem doze NSAIL, zatim kod pacijenata sa anamnezom ulkusa,
naročito ukoliko je bila komplikovana hemoragijom ili perforacijom
(vidjeti dio 4.3), i kod starijih osoba. Kod ovih pacijenata se terapija
počinje i održava primjenom najmanje efektivne doze.
Pacijenti sa istorijom gastrointestinalne toksičnosti, posebno ako su
stariji, treba da prijave bilo koji neuobičajeni abdominalni simptom
(naročito gastrointestinalno krvarenje), posebno u početnim fazama
terapije.
Savjetuje se oprez u liječenju pacijenata koji istovremeno primaju
ljekove koji mogu da povećaju rizik od ulceracije ili krvarenja, kao što
su kortikosteroidi za oralnu primjenu, antikoagulansi kao što je
varfarin, selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI)
ili antitrombocitni agensi kao što je aspirin (vidjeti dio 4.5).
Ukoliko se pri primjeni lijeka Diclopram javi gastrointestinalno
krvarenje ili ulceracija, dalja primjena lijeka se obustavlja.
Potreban je oprez pri primjeni NSAIL kod pacijenata sa anamnezom
gastrointestinalnih bolesti (ulcerozni kolitis, Kronova bolest), jer
može da dođe do egzacerbacije bolesti (vidjeti dio 4.8).
NSAIL, uključujući diklofenak, mogu biti povezani sa povećanim rizikom
od gastrointestinalnog curenja iz anastomoze. Preporučuje se pažljiv
medicinski nadzor i oprez kada se diklofenak koristi nakon
gastrointestinalnih operacija.
Sistemski lupus eritematozus (SLE) i mješoviti poremećaji vezivnog
tkiva:
Kod pacijenata sa SLE i mješovitim poremećajima vezivnog tkiva može biti
povećan rizik od aseptičnog meningitisa (vidjeti dio 4.8).
Dermatološki efekti:
Veoma rijetko su zabilježene ozbiljne reakcije na koži, od kojih su neke
bile i fatalne, povezane sa upotrebom ljekova iz grupe NSAIL, kao što su
eksfolijativni dermatitis, Stivens-Johnson-ov sindrom i toksična
epidermalna nekroliza (vidjeti dio 4.8). Uočeno je da kod pacijenata
postoji veći rizik od ovih reakcija u ranijem toku terapije. U većini
slučajeva, ove reakcije su se javile u toku prvog mjeseca terapije.
Terapiju lijekom Diclopram treba prekinuti čim se pojave prvi znaci
osipa na koži, mukoznih lezija ili bilo koji drugi znaci
preosjetljivosti.
Plodnost kod žena:
Upotreba lijeka Diclopram može da umanji plodnost kod žena i ne
preporučuje se njegova primjena kod žena koje pokušavaju da zatrudne.
Kod žena koje imaju poteškoća sa začećem ili ispituju uzrok neplodnosti,
treba razmotriti obustavu primjene lijeka Diclopram.
Hematološki efekti:
Lijek Diclopram, kao što je slučaj i kod drugih NSAIL, može reverzibilno
da inhibira agregaciju trombocita.
Omeprazol
U slučaju postojanja alarmantnih simptoma (npr. značajan nenamjeran
gubitak tjelesne mase, rekurentno povraćanje, disfagija, hematemeza ili
melena) i kada se sumnja ili je potvrđeno postojanje ulkusa želuca,
potrebno je isključiti mogućnost maligniteta, jer omeprazol može
prikriti simptome i otežati dijagnozu.
Istovremena primjena atazanavira sa inhibitorima protonske pumpe nije
preporučljiva (vidjeti dio 4.5). Ukoliko se ipak istovremena primjena
ovih ljekova smatra neophodnom, potrebno je kliničko praćenje (npr.
virusni titar), sa povećanjem doze atazanavira do 400 mg sa 100 mg
ritonavira; omeprazol ne bi trebalo da bude dat u dozi većoj od 20 mg.
Omeprazol, kao i svi ljekovi koji smanjuju sekreciju želudačne kiseline,
može da smanji resorpciju vitamina B₁₂ (cijanokobalamina) zbog hipo- ili
ahlorhidrije. Na ovo posebno treba obratiti pažnju kod pacijenata sa
smanjenim rezervama vitamina B₁₂ i kod onih na dugotrajnoj terapiji koji
imaju povećani rizik od smanjene resorpcije vitamina B₁₂.
Omeprazol je inhibitor enzima CYP2C19. Pri započinjanju ili prestanku
terapije omeprazolom treba uzeti u obzir mogućnosti interakcije sa
ljekovima koji se metabolišu posredstvom CYP2C19. Primijećena je
interakcija prilikom istovremene primjene klopidogrela i omeprazola
(vidjeti dio 4.5). Klinički značaj ove interakcije nije utvrđen, ali iz
predostrožnosti istovremenu primjenu ova dva lijeka treba izbjegavati.
Kod pacijenata liječenih inhibitorima protonske pumpe, kao što je
omeprazol, u periodu od najmanje tri mjeseca ili, u većini slučajeva, od
godinu dana, može se javiti težak oblik hipomagnezijemije. Mogu se
javiti ozbiljni znaci hipomagnezijemije, kao što su umor, grčevi,
delirijum, konvulzije, vrtoglavica i ventrikularne aritmije. Ovi znaci u
početku mogu biti neprimjetni i mogu se lako previdjeti. Kod većine
pacijenata kod kojih se javi, hipomagnezijemija se koriguje nadoknadom
magnezijuma i prestankom terapije inhibitorima protonske pumpe. Kod
pacijenata kod kojih se pretpostavlja da će biti na dužoj terapiji
inhibitorima protonske pumpe ili koji istovremeno uzimaju digoksin ili
ljekove koji mogu dovesti do hipomagnezijemije (npr. diuretici),
zdravstveni stručnjaci treba da razmotre mjerenje nivoa magnezijuma,
prije započinjanja terapije i periodično u toku same terapije.
Inhibitori protonske pumpe, posebno ukoliko se koriste u visokim dozama
ili tokom dužeg vremenskog perioda (duže od jedne godine), mogu blago
povećati rizik od preloma kuka, ručnog zgloba i kičme, naročito kod
starijih pacijenata ili u prisustvu drugih poznatih faktora rizika.
Opservacione studije sugerišu da je ukupni rizik od preloma povećan za
10 – 40 %. Rizik može biti povećan i zbog drugih faktora. Pacijenti sa
povećanim rizikom od osteoporoze treba da imaju posebnu njegu, u skladu
sa kliničkim vodičima, i adekvatni unos vitamina D i kalcijuma.
Oštećenje bubrega
Akutni tubulointersticijalni nefritis (TIN) je primijećen kod pacijenata
koji uzimaju omeprazol i može se javiti u bilo kom trenutku tokom
terapije omeprazolom (vidjeti dio 4.8). Akutni tubulointersticijalni
nefritis može napredovati do bubrežne insuficijencije.
Omeprazol treba prekinuti u slučaju sumnje na TIN i odmah započeti
odgovarajuću terapiju.
Subakutni sistemski lupus eritematozus (SCLE)
Inhibitori protonske pumpe su povezani sa veoma rijetkim slučajevima
SCLE. Ukoliko se pojave lezije, posebno na djelovima kože izloženim
suncu, i ukoliko su praćene artralgijom, pacijent treba odmah da potraži
medicinsku pomoć, a zdravstveni stručnjak treba da razmotri prekid
terapije lijekom Diclopram.
Pojava SCLE nakon primjene inhibitora protonske pumpe može da poveća
rizik od pojave SCLE sa drugim inhibitorima protonske pumpe.
Terapija inhibitorima protonske pumpe može da dovede do blagog povećanja
rizika od gastrointestinalnih infekcija bakterijama kao što su
Salmonella i Campylobacter (vidjeti dio 5.1).
Kao kod svake dugotrajne terapije, posebno ukoliko se lijek primjenjuje
duže od jedne godine, pacijente treba redovno nadgledati.
Uticaj na laboratorijske testove
Povećani nivoi hromogranina A (CgA) ometaju dijagnozu neuroendokrinih
tumora. Da bi se izbjegao uticaj omeprazola, terapiju omeprazolom treba
privremeno obustaviti najmanje pet dana prije merenja nivoa CgA (vidjeti
dio 5.1). Ukoliko se nivoi CgA i gastrina ne vrate u referentni opseg
nakon početnog mjerenja, mjerenje treba ponoviti 14 dana nakon prekida
terapije inhibitorom protonske pumpe.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom
Lijek Diclopram sadrži 1,0 mg propilenglikola po kapsuli.
Lijek Diclopram sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po kapsuli,
odnosno suštinski je “bez natrijuma”.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Diklofenak (NSAIL)
Drugi analgetici, uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2:
Potrebno je izbjegavati istovremenu upotrebu dva ili više ljekova iz
grupe NSAIL (uključujući aspirin) usljed povećanog rizika od neželjenih
reakcija (vidjeti dio 4.4).
Diuretici i antihipertenzivni ljekovi: Može se uočiti smanjeno dejstvo
diuretika i antihipertenziva.
Ovu kombinaciju treba primjenjivati sa oprezom, posebno kod starijih
pacijenata koji zahtijevaju i periodičnu kontrolu krvnog pritiska.
Pažnju treba usmjeriti na hidriranost pacijenata i na njihovu bubrežnu
funkciju, naročito kod istovremene primjene sa diureticima i ACE
inhibitorima, zbog povećanog rizika od nefrotoksičnosti.
Diuretici mogu da povećaju rizik od nefrotoksičnosti NSAIL. Istovremena
primjena sa diureticima koji štede kalijum može biti povezana sa
povećanim nivoima kalijuma u serumu, tako da je potrebno praćenje nivoa
kalijuma u serumu.
Digoksin: Može doći do porasta koncentracije digoksina u plazmi; zbog
toga se preporučuje redovno praćenje koncentracija digoksina u serumu.
Kardiotonični glikozidi: Istovremena primjena srčanih glikozida i NSAIL
kod pacijenta može da dovede do pogoršanja srčane insuficijencije,
redukcije brzine glomerularne filtracije (engl. glomerular filtratioin
rate, GFR) i povećanja nivoa glikozida u plazmi.
Litijum: Može doći do smanjene eliminacije litijuma, tako da se
preporučuje redovno praćenje koncentracija litijuma u serumu.
Metotreksat: Potreban je oprez kada se NSAIL i metotreksat primjenjuju u
vremenskom razmaku od 24 sata.
Diklofenak može da inhibira tubularni bubrežni klirens metotreksata i na
taj način poveća njegovu koncentraciju, što može dovesti do toksičnog
dejstva.
Ciklosporin: Povećan je rizik od nefrotoksičnosti, tako da je potrebno
primjenjivati diklofenak u nižim dozama u odnosu na doze koje primaju
pacijenti koji nisu na terapiji ciklosporinom.
Mifepriston: NSAIL ne treba da se koriste 8-12 dana nakon primjene
mifepristona, jer mogu da smanje njegovo dejstvo.
Kortikosteroidi: Povećan je rizik od gastrointestinalnih ulceracija i
krvarenja (vidjeti dio 4.4).
Antikoagulansi i antitrombocitni ljekovi: Preporučuje se oprez, pošto
istovremena terapija može povećati rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4).
Iako klinička ispitivanja ne ukazuju na to da diklofenak utiče na
antikoagulantni efekat, prijavljeni su slučajevi kod kojih je
istovremena primjena dikofenaka i antikoagulantnih ljekova povećala
rizik od krvarenja. Neophodno je pažljivo praćenje ovih pacijenata.
Hinolonski antibiotici: Podaci na životinjama ukazuju da NSAIL mogu da
povećaju rizik od pojave konvulzija povezanih sa primjenom hinolonskih
antibiotika. Kod pacijenata koji primaju NSAIL i hinolone povećan je
rizik od pojave konvulzija.
Selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI): Povećan je
rizik od gastrointestinalnog krvarenja (vidjeti dio 4.4).
Takrolimus: Moguć je porast rizika od nefrotoksičnosti kod istovremene
primjene NSAIL sa takrolimusom.
Zidovudin: Povećan je rizik od hematološke toksičnosti kada se NSAIL
primjenjuju sa zidovudinom. Postoji dokaz za povećan rizik od hemartroza
i hematoma kod HIV (+) hemofiličara koji istovremeno primaju zidovudin i
ibuprofen.
Fenitoin: Preporučuje se praćenje koncentracija fenitoina u plazmi, zbog
očekivanog povećanja nivoa fenitoina.
Holestipol i holestiramin: Ovi ljekovi mogu da indukuju odlaganje ili
smanjenje resorpcije diklofenaka, te se preporučuje primjena diklofenaka
najmanje 1 sat prije ili 4-6 sati nakon primjene
holestipola/holestiramina.
Snažni inhibitori CYP2C9: Preporučuje se oprez u slučaju kada se
istovremeno propisuju diklofenak i snažni inhibitori CYP2C9 (kao što su
sulfinpirazon i vorikonazol), što može dovesti do značajnog porasta
koncentracije u plazmi i raspoloživosti diklofenaka usljed inhibicije
metabolizma diklofenaka.
Antidijabetici: Kliničke studije su pokazale da diklofenak može da se
primjenjuje istovremeno sa oralnim antidijabeticima bez uticaja na
njihovo kliničko dejstvo. Međutim, prijavljeni su izolovani slučajevi
pojave hiperglikemije i hipoglikemije kod istovremene primjene oralnih
antidijabetika i diklofenaka, kada je bilo neophodno korigovati dozu
oralnih antidijabetika. Preporučuje se praćenje nivoa glukoze u krvi kao
mjera predostrožnosti kod istovremene primjene ovih ljekova.
Omeprazol
Uticaj omeprazola na farmakokinetiku drugih aktivnih supstanci
Aktivne supstance čija resorpcija zavisi od pH vrijednosti
Smanjena želudačna kiselost tokom terapije omeprazolom može povećati ili
smanjiti resorpciju aktivnih supstanci čija resorpcija zavisi od
vrijednosti pH u želucu.
Nelfinavir, atazanavir
Prilikom istovremene primjene nelfinavira i atazanavira sa omeprazolom
dolazi do smanjene koncentracije nelfinavira i atazanavira u plazmi.
Istovremena primjena omeprazola i nelfinavira je kontraindikovana
(vidjeti dio 4.3). Istovremena primjena omeprazola (40 mg jednom dnevno)
smanjuje raspoloživost nelfinavira za 40 %, a njegovog glavnog
metabolita M8 za 75 – 90 %. Interakcija može ići preko inhibicije
CYP2C19.
Istovremena primjena omeprazola sa atazanavirom nije preporučljiva
(vidjeti dio 4.4). Istovremena primjena omeprazola (40 mg jednom dnevno)
i atazanavira 300 mg/ritonavira 100 mg kod zdravih dobrovoljaca dovodilo
je do smanjenja raspoloživosti atazanavira za 75 %. Povećanje doze
atazanavira na 400 mg nije kompenzovalo uticaj omeprazola na
raspoloživost atazanavira. Istovremena primjena omeprazola (20 mg jednom
dnevno) sa atazanavirom 400 mg/ritonavirom 100 mg kod zdravih
dobrovoljaca rezultiralo je u smanjenju raspoloživosti atazanavira za 30
% u poređenju sa atazanavirom 300 mg/ritonavirom 100 mg jednom dnevno.
Digoksin
Istovremena primjena sa omeprazolom (20 mg dnevno) kod zdravih
dobrovoljaca dovodila je do povećanja biološke raspoloživosti digoksina
za 10 %. Toksičnost digoksina rijetko je primijećena. Ipak, oprez je
potreban kod starijih osoba koje uzimaju veće doze omeprazola. Potrebno
je terapijsko praćenje koncentracije digoksina.
Klopidogrel
U ukrštenoj kliničkoj studiji, klopidogrel (300 mg početna doza, 75
mg/dan doza održavanja) sam i sa omeprazolom (80 mg oralno dnevno
istovremeno sa klopidogrelom) su primjenjivani 5 dana. Raspoloživost
aktivnog metabolita klopidogrela je smanjena za 46 % (prvog dana) i 42 %
(petog dana) pri istovremenoj primjeni sa omeprazolom. Prosječna
inhibicija agregacije trombocita je smanjena za 47 % (24 sata) i 30 %
(petog dana) pri istovremenoj primjeni klopidogrela i omeprazola. Druga
studija ukazuje da primjena klopidogrela i omeprazola u različitim
intervalima nije spriječila njihovu interakciju, vjerovatno izazvanu
inhibitornim efektom omeprazola na CYP2C19. Rezultati opservacionih i
kliničkih studija daju nekonzistentne podatke u vezi sa kliničkim
implikacijama PK/PD interakcije omeprazola u pogledu značajnih
kardiovaskularnih događaja. U cilju predostrožnosti, ne preporučuje se
istovremena primjena omeprazola i klopidogrela (vidjeti dio 4.4).
Druge aktivne supstance
Resorpcija posakonazola, erlotiniba, ketokonazola i itrakonazola se
značajno smanjuje, tako da im može biti smanjena i klinička efikasnost.
Treba izbjegavati istovremenu primjenu omeprazola sa posakonazolom i
erlotinibom.
Aktivne supstance koje se metabolišu posredstvom CYP2C19
Omeprazol je umjereni inhibitor CYP2C19, glavnog enzima preko kog se
metaboliše. Stoga metabolizam druge aktivne supstance primijenjene
istovremeno koja se takođe metaboliše posredstvom CYP2C19 može biti
umanjen, a sistemska raspoloživost ove supstance povećana. Primjeri
takvih ljekova su R-varfarin i drugi antagonisti vitamina K, cilostazol,
diazepam i fenitoin.
Cilostazol
Omeprazol, dat u dozi od 40 mg zdravim dobrovoljcima u ukrštenoj
studiji, uticao je na povećanje C_(max) i PIK cilostazola za 18 %,
odnosno 26 %, a jednog njegovog aktivnog metabolita za 29 %, odnosno 69
%.
Fenitoin
Praćenje koncentracije fenitoina u plazmi je preporučeno prve dvije
nedjelje od početka terapije omeprazolom, i ukoliko je bilo
prilagođavanja doze fenitoina, potrebno je praćenje i dalje
prilagođavanje doze nakon završetka terapije omeprazolom.
Nepoznat mehanizam
Sakvinavir
Istovremena primjena omeprazola sa sakvinavirom/ritonavirom dovodi do
povećanja nivoa sakvinavira u plazmi za 70 %, kod sakvinavira koji je
imao dobru podnošljivost kod HIV-pozitivnih pacijenata.
Takrolimus
Istovremena primjena omeprazola i takrolimusa dovodi do povećanja
koncentracije takrolimusa u serumu. Potrebno je terapijsko praćenje
koncentracije takrolimusa, kao i funkcije bubrega (klirensa kreatinina)
i po potrebi prilagođavanje doze takrolimusa.
Metotreksat
Kod nekih pacijenata je prijavljen porast nivoa metotreksata, kada se
primijeni istovremeno sa inhibitorima protonske pumpe. Kada je potrebna
primjena visokih doza metotreksata, treba razmotriti privremeni prekid
primjene omeprazola.
Uticaj drugih aktivnih supstanci na farmakokinetiku omeprazola
Inhibitori CYP2C19 i/ili CYP3A4
S obzirom na to da se omeprazol metaboliše posredstvom CYP2C19 i CYP3A4,
aktivne supstance za koje se zna da inhibiraju pomenute enzime (kao što
su klaritromicin i vorikonazol) mogu dovesti do povećanja koncentracija
omeprazola u serumu, time što smanjuju stepen njegovog metabolizma.
Istovremena primjena sa vorikonazolom dovodi do više nego dvostruko veće
raspoloživosti omeprazola. Budući da je podnošljivost visokih doza
omeprazola dobra, nije potrebno prilagođavanje doze. Ipak, podešavanje
doza je potrebno razmotriti kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
jetre, kao i onih na dugotrajnoj terapiji.
Induktori CYP2C19 i/ili CYP3A4
Aktivne supstance za koje se zna da indukuju CYP2C19 i/iliCYP3A4 (kao
što su rifampicin i kantarion) mogu dovesti do smanjenja koncentracije
omeprazola u serumu time što utiču na povećanje stepena metabolizma ovog
lijeka.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Diklofenak
Trudnoća
Inhibicija sinteze prostaglandina može nepovoljno da utiče na trudnoću
i/ili na embriofetalni razvoj. Rezultati epidemioloških studija ukazuju
na povećan rizik od pobačaja, kao i od srčanih malformacija i
gastroshize nakon upotrebe inhibitora sinteze prostaglandina u ranoj
trudnoći. Apsolutni rizik od nastanka srčanih malformacija, koji je
inače manji od 1 %, bio je povišen do 1,5 %. Rizik se povećava sa dozom
i dužinom trajanja terapije. Primjena inhibitora sinteze prostaglandina
kod eksperimentalnih životinja je rezultirala povećanim prije i
postimplantacionim gubitkom i embriofetalnim letalitetom.
Osim toga, povećana incidenca različitih malformacija, uključujući
kardiovaskularne, zabilježena je pri primjeni inhibitora sinteze
prostaglandina kod eksperimentalnih životinja tokom organogeneze.
Od 20. nedjelje trudnoće nadalje, primjena diklofenaka može uzrokovati
oligohidramnion koji je posljedica bubrežne disfunkcije kod fetusa. To
se može dogoditi ubrzo nakon početka terapije i obično je reverzibilno
nakon prekida terapije. U toku prvog i drugog trimestra trudnoće,
diklofenak treba primijeniti samo ukoliko je neophodno. Ukoliko se
diklofenak primjenjuje kod žene koja pokušava da zatrudni ili u toku
prvog i drugog trimestra trudnoće, trebalo bi upotrijebiti najnižu
efektivnu dozu i trajanje terapije ograničiti na najkraći mogući period.
Antenatalno praćenje radi otkrivanja moguće pojave oligohidramniona
treba razmotriti nakon izloženosti diklofenaku tokom nekoliko dana od
20. gestacijske nedjelje nadalje. Primjena diklofenaka mora se prekinuti
ako se utvrdi oligohidramnion.
U toku trećeg trimestra trudnoće, svi inhibitori sinteze prostaglandina
mogu izložiti plod:
- kardiopulmonalnoj toksičnosti (prevremeno zatvaranje ductus
arteriosus-a i plućna hipertenzija),
- bubrežnoj disfunkciji (vidjeti prethodni dio teksta).
Kod majke i novorođenčeta, na kraju trudnoće mogu dovesti do:
- mogućeg produženja vremena krvarenja, anti-agregacijskog efekta koji
se može javiti čak i nakon primjene veoma niskih doza;
- inhibicije kontrakcije uterusa koja dovodi do odloženog ili produženog
porođaja.
Usljed toga, lijek Diclopram je kontraindikovan u trećem trimestru
trudnoće (vidjeti djelove 4.3 i 5.3).
Dojenje
U ograničenim, do sada dostupnim studijama, uočeno je da se NSAIL mogu
pojaviti u majčinom mlijeku u veoma niskim koncentracijama. NSAIL treba,
ako je moguće, izbjegavati tokom dojenja.
Plodnost
Vidjeti dio 4.4.
Omeprazol
Trudnoća
Rezultati tri prospektivne epidemiološke studije (više od 1000
razmatranih slučajeva) nisu ukazali na neželjena dejstva omeprazola na
trudnoću ili na zdravlje fetusa/novorođenčeta. Omeprazol se može
koristiti tokom trudnoće.
Dojenje
Omeprazol se izlučuje u majčino mlijeko, ali je mala vjerovatnoća da će
primjena terapijskih doza uticati na dijete.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nakon primjene NSAIL moguća je pojava neželjenih dejstava kao što su
vrtoglavica, nesvjestica, zamor, smetnje vida, glavobolja, pospanost
i/ili druga neželjena dejstva na centralni nervni sistem. Nakon primjene
omeprazola mogu da se jave nesvjestica i poremećaji vida (vidjeti dio
4.8). Ukoliko se ove reakcije ispolje kod pacijenata, oni ne treba da
upravljaju vozilima ili da rukuju mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Diklofenak
Ukoliko se jave ozbiljne neželjene reakcije, treba prekinuti sa
primjenom lijeka Diclopram.
Najučestaliji neželjeni događaji su gastrointestinalnog tipa.
Neželjene reakcije diklofenaka zabilježena u kliničkim ispitivanja i
epidemiološki podaci predstavljeni su u donjoj tabeli.
Za klasifikaciju učestalosti neželjenih reakcija korišćena je sledeća
terminologija:
- veoma često (≥ 1/10),
- često (≥ 1/100 do < 1/10),
- povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100),
- rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000),
- veoma rijetko (< 1/10000),
- nepoznato (učestalost se ne može procijeniti na osnovu raspoloživih
podataka).
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Klasa sistema organa | Neželjena reakcija | Učestalost |
+:======================+:======================+:=====================+
| Poremećaji krvi i | leukopenija, | veoma rijetko |
| limfnog sistema | neutropenija, | |
| | trombocitopenija, | |
| | hemolitička anemija, | |
| | aplastična anemija, | |
| | agranulocitoza | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji imunog | nespecifične reakcije | rijetko |
| sistema | preosjetljivosti, | |
| | anafilaktoidne | |
| | reakcije (uključujući | |
| | hipotenziju i šok) i | |
| | anafilaksa; reakcije | |
| | respiratornog trakta | |
| | uključujući astmu, | |
| | pogoršanje astme, | |
| | bronhospazam ili | |
| | dispneju | |
| +-----------------------+----------------------+
| | angioedem, | veoma rijetko |
| | angioneurotski edem | |
| | (uključujući edem | |
| | lica) | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Psihijatrijski | depresija, | veoma rijetko |
| poremećaji | dezorijentisanost, | |
| | nesanica, | |
| | iritabilnost, | |
| | psihotične reakcije, | |
| | noćne more | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji nervnog | glavobolja, | često |
| sistema | vrtoglavica | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| | pospanost | rijetko |
| +-----------------------+----------------------+
| | poremećaj pamćenja, | veoma rijetko |
| | parestezija, | |
| | aseptični meningitis | |
| | (posebno kod | |
| | pacijenata sa | |
| | autoimunim | |
| | oboljenjima, kao što | |
| | su lupus | |
| | eritematozus, | |
| | mješoviti poremećaji | |
| | vezivnog tkiva), sa | |
| | simptomima kao što je | |
| | ukočen vrat, | |
| | glavobolja, mučnina, | |
| | povraćanje, groznica | |
| | ili | |
| | dezorijentisanost; | |
| | konfuzija, | |
| | halucinacije, | |
| | malaksalost, zamor i | |
| | pospanost, poremećaji | |
| | čula ukusa, tremor, | |
| | konvulzije, | |
| | anksioznost, | |
| | cerebrovaskularni | |
| | akcident | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji oka | poremećaji vida | veoma rijetko |
| | (zamućen vid), | |
| | diplopija, optički | |
| | neuritis | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji uha i | vertigo | često |
| labirinta | | |
| +-----------------------+----------------------+
| | oštećen sluh, tinitus | veoma rijetko |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Kardiološki | edem | rijetko |
| poremećaji | | |
| +-----------------------+----------------------+
| | hipertenzija, | veoma rijetko |
| | vaskulitis, | |
| | palpitacije, bol u | |
| | grudima, srčana | |
| | insuficijencija | |
| +-----------------------+----------------------+
| | Kounis-ov sindrom | nepoznato |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Vaskularni poremećaji | malo povećan rizik od | veoma rijetko |
| | arterijskih | |
| | trombotičkih događaja | |
| | (na primjer infarkt | |
| | miokarda ili moždani | |
| | udar) | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Respiratorni, | astma (uključujući | rijetko |
| torakalni i | dispneju) | |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
| +-----------------------+----------------------+
| | pneumonitis | veoma rijetko |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Gastrointestinalni | mučnina, povraćanje, | često |
| poremećaji | dijareja, dispepsija, | |
| | abdominalni bol, | |
| | nadimanje, anoreksija | |
| +-----------------------+----------------------+
| | gastritis, | rijetko |
| | hematemeza, krvava | |
| | dijareja, melena, | |
| | gastrointestinalni | |
| | ulkusi (sa ili bez | |
| | krvarenja ili | |
| | perforacije), | |
| | peptički uklusi, | |
| | perforacija ili | |
| | gastrointestinalno | |
| | krvarenje, ponekad | |
| | fatalni, posebno kod | |
| | starijih osoba | |
| +-----------------------+----------------------+
| | pogoršanje kolitisa i | veoma rijetko |
| | Kronove bolesti, | |
| | opstipacija, | |
| | ulcerozni stomatitis, | |
| | glositis, ezofagealne | |
| | lezije, formiranje | |
| | struktura sličnih | |
| | dijafragmi u | |
| | crijevima, | |
| | pankreatitis | |
| +-----------------------+----------------------+
| | ishemijski kolitis | nepoznato |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Hepatobilijarni | porast vrijednosti | često |
| poremećaji | transaminaza | |
| +-----------------------+----------------------+
| | žutica, poremećaj | rijetko |
| | funkcije jetre, | |
| | hepatitis (u | |
| | pojedinim slučajevima | |
| | fulminantni) | |
| +-----------------------+----------------------+
| | nekroza jetre, | veoma rijetko |
| | insuficijencija jetre | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji kože i | osip | često |
| potkožnog tkiva | | |
| +-----------------------+----------------------+
| | urtikarija | rijetko |
| +-----------------------+----------------------+
| | reakcije | veoma rijetko |
| | fotosenzitivnosti, | |
| | erupcije kože, | |
| | bulozne erupcije, | |
| | ekcem, multiformni | |
| | eritem, | |
| | Stivens-Johnsonov | |
| | sindrom, toksična | |
| | epidermalna nekroliza | |
| | (eng: Lyell's | |
| | syndrome), opadanje | |
| | kose, eksfolijativni | |
| | dermatitis, purpura, | |
| | alergijska purpura, | |
| | pruritus | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji bubrega i | nefrotoksičnost u | veoma rijetko |
| urinarnog sistema | različitim oblicima, | |
| | uključujući | |
| | intersticijalni | |
| | nefritis, | |
| | proteinuriju, | |
| | bubrežnu papilarnu | |
| | nekrozu, nefrotski | |
| | sindrom, akutnu | |
| | bubrežnu | |
| | insuficijenciju, | |
| | poremećaj urina | |
| | (hematurija) | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
Podaci iz kliničkih ispitivanja i epidemiološki podaci ukazuju na
povećan rizik od pojave arterijskih trombotičkih događaja (infarkt
miokarda ili moždani udar) u vezi sa primjenom diklofenaka, posebno u
visokim dozama (150 mg dnevno) u dužem vremenskom periodu (vidjeti
djelove 4.3. i 4.4).
Omeprazol
Najčešće neželjene reakcije (1 – 10 % pacijenata) su glavobolja, bol u
abdomenu, opstipacija, dijareja, nadutost i mučnina/povraćanje.
U kliničkim studijama i tokom postmarketinškog praćenja identifikovane
su sljedeće neželjene reakcije ili se sumnjalo na njih. Nijedna nije
bila dozno zavisna. Neželjene reakcije navedene u nastavku su
klasifikovane prema učestalosti i prema MedDRA klasifikaciji sistema
organa. Neželjene reakcije se po učestalosti klasifikuju na sljedeći
način: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100, <1/10); povremeno (≥
1/1000, < 1/100); rijetko (≥ 1/10000, < 1/1000), veoma rijetko (<
1/10000) i nepoznato (učestalost se ne može procijeniti na osnovu
raspoloživih podataka).
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Klasa sistema organa | Neželjena reakcija | Učestalost |
+:======================+:======================+:=====================+
| Poremećaji krvi i | leukopenija, | rijetko |
| limfnog sistema | trombocitopenija | |
| +-----------------------+----------------------+
| | agranulocitoza, | veoma rijetko |
| | pancitopenija | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji imunog | reakcije | rijetko |
| sistema | preosjetljivosti npr. | |
| | groznica, angioedem, | |
| | anafilaktička | |
| | reakcija/šok | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji | hiponatrijemija | rijetko |
| metabolizma i ishrane | | |
| +-----------------------+----------------------+
| | hipomagnezijemija, | nepoznato |
| | teži oblik | |
| | hipomagnezijemije | |
| | može da dovede do | |
| | hipokalcemije | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Psihijatrijski | nesanica | povremeno |
| poremećaji | | |
| +-----------------------+----------------------+
| | uznemirenost, | rijetko |
| | zbunjenost, depresija | |
| +-----------------------+----------------------+
| | agresivnost, | veoma rijetko |
| | halucinacije | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji nervnog | glavobolja | često |
| sistema | | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| | vrtoglavica, | povremeno |
| | parestezija, | |
| | pospanost | |
| +-----------------------+----------------------+
| | poremećaj čula ukusa | rijetko |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji oka | zamućen vid | rijetko |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji uha i | vertigo | povremeno |
| labirinta | | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Respiratorni, | bronhospazam | rijetko |
| torakalni i | | |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Gastrointestinalni | bol u abdomenu, | često |
| poremećaji | opstipacija, | |
| | dijareja, nadutost, | |
| | mučnina/povraćanje, | |
| | polipi želuca | |
| | (benigni) | |
| +-----------------------+----------------------+
| | suvoća usta, | rijetko |
| | stomatitis, | |
| | gastrointestinalna | |
| | kandidijaza | |
| +-----------------------+----------------------+
| | mikroskopski kolitis | nepoznato |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Hepatobilijarni | povišen nivo enzima | povremeno |
| poremećaji | jetre | |
| +-----------------------+----------------------+
| | hepatitis bez žutice | rijetko |
| | ili praćen žuticom | |
| +-----------------------+----------------------+
| | insuficijencija | veoma rijetko |
| | jetre, encefalopatija | |
| | kod već postojeće | |
| | bolesti jetre | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji kože i | dermatitis, pruritus, | povremeno |
| potkožnog tkiva | osip, urtikarija | |
| +-----------------------+----------------------+
| | alopecija, | rijetko |
| | fotosenzitivnost | |
| +-----------------------+----------------------+
| | multiformni eritem, | veoma rijetko |
| | Stevens-Johnsonov | |
| | sindrom, toksična | |
| | epidermalna nekroliza | |
| | (TEN) | |
| +-----------------------+----------------------+
| | subakutni kutani | nepoznato |
| | lupus eritematozus | |
| | (vidjeti dio 4.4) | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji bubrega i | Tubulointersticijalni | rijetko |
| urinarnog sistema | nefritis (sa mogućom | |
| | progresijom do | |
| | bubrežne | |
| | insuficijencije) | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji | prelomi kuka, ručnog | povremeno |
| mišićno-skeletnog i | zgloba ili kičme | |
| vezivnog tkiva | | |
| +-----------------------+----------------------+
| | artralgija, mijalgija | rijetko |
| +-----------------------+----------------------+
| | mišićna slabost | veoma rijetko |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji | ginekomastija | veoma rijetko |
| reproduktivnog | | |
| sistema i dojki | | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Opšti poremećaji i | malaksalost, | povremeno |
| reakcije na mjestu | periferni edem | |
| primjene | | |
| +-----------------------+----------------------+
| | pojačano znojenje | rijetko |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Diklofenak
Simptomi
Može se javiti glavobolja, mučnina, povraćanje, bol u epigastrijumu,
gastrointestinalno krvarenje, rijetko dijareja, dezorijentisanost,
uznemirenost, koma, pospanost, vrtoglavica, tinitus, gubitak svijesti
ili povremeno konvulzije. Kod značajnog trovanja, mogu nastati akutna
bubrežna insuficijencija i oštećenje funkcije jetre.
Terapijske mjere
Tretman akutnog trovanja ljekovima iz grupe NSAIL sastoji se od
suportivnih mjera i simptomatske terapije. U toku jednog sata od
uzimanja potencijalno toksične doze treba razmotriti upotrebu aktivnog
uglja. Alternativno, kod odraslih, nakon unošenja doza koje su
potencijalno opasne po život potrebno je uraditi lavažu želuca u toku
jednog sata od uzimanja lijeka.
Treba obezbijediti adekvatnu diurezu.
Potrebno je praćenje funkcije bubrega i jetre.
Pacijente je potrebno nadgledati najmanje tokom četiri sata od uzimanja
potencijalno toksične doze.
Učestale ili produžene konvulzije treba tretirati intravenskim
diazepamom.
U zavisnosti od kliničkog stanja pacijenta, mogu biti indikovane i druge
mjere. Posebne mjere, kao što su forsirana diureza, dijaliza ili
hemoperfuzija, vjerovatno ne omogućavaju eliminaciju NSAIL, zbog
njihovog vezivanja za proteine plazme i brzog metabolizma.
Suportivne mjere i simptomatsko liječenje treba primijeniti onda kada
postoje komplikacije, kao što su hipotenzija, bubrežna insuficijencija,
konvulzije, gastrointestinalni poremećaji i respiratorna depresija.
Omeprazol
Postoje ograničeni podaci o efektima predoziranja omeprazolom kod ljudi.
U literaturi su opisane primjene doza do 560 mg, a postoje i pojedinačni
slučajevi primjene i do 2400 mg omeprazola (120 puta veće od preporučene
klinički efikasne doze). Prijavljeni su mučnina, povraćanje,
vrtoglavica, bol u stomaku, dijareja i glavobolja. Apatija, depresija i
konfuznost su opisane u pojedinačnim slučajevima.
Simptomi predoziranja omeprazolom su uglavnom prolazni i nije
prijavljeno da izazivaju ozbiljne posljedice. Sa povećanjem doza brzina
eliminacije je ostala nepromijenjena (kinetika prvog reda). Ukoliko je
neophodno, primjenjuje se simptomatska terapija.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Derivati sirćetne kiseline i srodne supstance
ATC kod: M01AB55 (diklofenak, kombinacije)
Diklofenak
Diklofenak je nesteroidni lijek sa značajnim analgetskim i
antiinflamatornim svojstvima. Inhibira prostaglandin sintetazu
(ciklooksigenazu).
Omeprazol
Mehanizam dejstva
Omeprazol, racemska smješa dva enantiomera, smanjuje sekreciju želudačne
kiseline uz pomoć visoko specifičnog mehanizma dejstva. Omeprazol je
specifičan inhibitor protonske pumpe u parijetalnim ćelijama.
Primijenjen jednom dnevno djeluje brzo i omogućava reverzibilnu
inhibiciju izlučivanja želudačne kiseline.
Omeprazol je slaba baza koja se koncentriše i prelazi u aktivan oblik u
kiseloj sredini intracelularnih kanalikula parijetalnih ćelija, gdje
inhibira enzim H⁺/K⁺ - ATP-azu tj. protonsku pumpu. Uticaj omeprazola na
završnu fazu stvaranja želudačne kiseline je dozno zavisan i omogućava
uspješnu inhibiciju i bazalne i stimulisane sekrecije želudačne
kiseline, nezavisno od stimulusa.
Farmakodinamski efekti
Svi primijećeni farmakodinamski efekti su posljedica uticaja omeprazola
na lučenje želudačne kiseline.
Uticaj na lučenje želudačne kiseline
Oralna primjena omeprazola jednom dnevno obezbjeđuje brzu i efikasnu
inhibiciju dnevne i noćne sekrecije želudačne kiseline sa maksimalnim
efektom nakon 4 dana od početka terapije. Primjenom 20 mg omeprazola,
kod pacijenata sa duodenalnim ulkusom se održava smanjenje 24-časovnog
želudačnog aciditeta u prosjeku za 80 %, sa prosječnim smanjenjem
maksimuma koncentracije želudačne kiseline za 70 % nakon stimulacije
pentagastrinom 24 časa poslije primjene doze omeprazola.
Oralna primjena 20 mg omeprazola kod pacijenata sa duodenalnim ulkusom
održava gastrične vrijednosti pH ≥ 3 u trajanju od 17 sati, u toku
perioda od 24 časa.
Kao posljedica smanjene sekrecije želudačne kiseline i smanjenog
aciditeta želuca, omeprazol u zavisnosti od doze smanjuje/normalizuje
izloženost jednjaka želudačnoj kiselini kod pacijenata koji imaju
gastroezofagealnu refluksnu bolest.
Inhibicija sekrecije želudačne kiseline je u korelaciji sa PIK-om
(površina ispod krive koncentracija-vrijeme) omeprazola, a ne sa
stvarnom koncentracijom u plazmi u datom vremenu.
Nije primijećena tahifilaksija tokom primjene omeprazola.
Ostali efekti smanjenog lučenja želudačne kiseline
Tokom dugotrajnih terapija omeprazolom nešto učestalije su primijećeni
slučajevi pojave cista želudačnih žlijezda. Ove promjene su fiziološka
posljedica izražene inhibicije lučenja želudačne kiseline, benigne su i
reverzibilne.
Smanjenje aciditeta želuca iz bilo kog razloga, pa i usljed korišćenja
inhibitora protonske pumpe, utiče na povećanje broja bakterija u želucu
koje su inače prisutne u gastrointestinalnom traktu. Terapija ljekovima
koji snižavaju želudačnu kiselost vodi blagom povećanju rizika od
infekcija bakterijama kao što su Salmonella i Campylobacter.
Tokom terapije antisekretornim ljekovima, kao posljedica smanjene
sekrecije želudačne kiseline dolazi do porasta gastrina u serumu.
Povišen nivo CgA može da utiče na ispitivanja neuroendokrinih tumora.
Dostupni objavljeni dokazi ukazuju na to da treba prekinuti primjenu
inhibitora protonske pumpe između 5 dana i 2 nedjelje prije mjerenja
nivoa CgA. To treba da omogući da se nivo CgA, koji je mogao biti lažno
povišen nakon primjene PPI, vrati u referentni opseg.
Povećan broj ECL ćelija, vjerovatno povezan sa povećanom koncentracijom
gastrina u serumu, je uočen kod nekih pacijenata (i djeca i odrasli)
tokom dugotrajne primjene omeprazola. Ne smatra se da to ima neki
klinički značaj.
5.2. Farmakokinetički podaci
Diklofenak
Nakon oralne primjene, diklofenak natrijum se brzo resorbuje i podliježe
metabolizmu prvog prolaza. Terapijske koncentracije u plazmi se javljaju
oko 30 minuta nakon primjene diklofenaka. Stepen vezivanja za proteine
plazme iznosi 99,7 %, i terminalno poluvrijeme eliminacije iz plazme
iznosi 1-2 sata.
Oko 60 % primijenjene doze izlučuje se urinom u obliku metabolita, i
manje od 1 % se izluči u nepromijenjenom obliku. Ostatak doze se
eliminiše u obliku metabolita putem žuči.
Nakon brzog prolaska kroz želudac, gastrorezistentne pelete koje ulaze u
sastav kapsule obezbjeđuju trenutnu raspoloživost diklofenaka u
krvotoku. Pelete sa produženim oslobađanjem koje ulaze u sastav kapsule
omogućavaju odloženo oslobađanje aktivne supstance, što znači da je
dovoljno doziranje jednom dnevno.
Omeprazol
Resorpcija
Omeprazol i omeprazol magnezijum su nestabilni u kiseloj sredini, pa se
iz tog razloga primjenjuju oralno u vidu gastrorezistentnih granula u
kapsulama ili tabletama. Resorpcija omeprazola je brza, maksimalne
koncentracije se dostižu za oko 1-2 sata nakon primjene doze. Resorpcija
omeprazola se dešava u tankom crijevu i najčešće je potpuna u roku 3-6
sati. Uzimanje hrane nema uticaja na bioraspoloživost omeprazola.
Sistemska bioraspoloživost kod pojedinačne oralne doze je približno 40
%. Poslije ponovljenog doziranja jednom dnevno, bioraspoloživost raste
na približno 60 %.
Distribucija
Prividni volumen distribucije kod zdravih dobrovoljaca je približno 0,3
l/kg tjelesne težine. Vezivanje omeprazola za proteine plazme iznosi 97
%.
Metabolizam
Omeprazol se potpuno metaboliše preko citohroma P450 (CYP). Veći dio
metabolizma zavisi od polimorfno izraženog CYP2C19, koji je odgovoran za
nastanak hidroksiomeprazola, glavnog metabolita u plazmi. Preostali dio
omeprazola se metaboliše preko CYP3A4, kada nastaje omeprazol sulfon.
Kao posljedica velikog afiniteta omeprazola za CYP2C19, postoji
mogućnost za kompetitivnu inhibiciju i pojavu interakcija među ljekovima
koji su supstrati CYP2C19 enzima. Međutim, kao posljedica malog
afiniteta prema CYP3A4, omeprazol ne inhibira metabolizam drugih CYP3A4
supstrata. Pored toga, omeprazol nema inhibitorni efekat na glavne CYP
enzime.
Oko 3 % populacije bijelaca, kao i 15-20 % populacije azijskog porijekla
nemaju funkcionalni CYP2C19 enzim i nazivaju se slabi metabolizeri. Kod
njih se omeprazol metaboliše uglavnom preko CYP3A4. Poslije ponovljene
primjene 20 mg omeprazola jednom dnevno, prosječna vrijednost PIK je
bila 5 do 10 puta veća kod ovih pacijenata nego kod osoba koje imaju
funkcionalni CYP2C19 enzim (ekstenzivni metabolizeri). Srednje
vrijednosti maksimalnih koncentracija u plazmi kod ovih pacijenata su
bile više 3-5 puta. Ovi nalazi nemaju uticaja na doziranje omeprazola.
Eliminacija
Poluvrijeme eliminacije omeprazola iz plazme iznosi manje od sat
vremena, kako nakon pojedinačne doze, tako i nakon ponovljene primjene
jednom dnevno. Omeprazol se potpuno eliminiše iz plazme u periodu između
dvije doze, bez tendencije akumuliranja prilikom doziranja jednom
dnevno. Skoro 80 % oralne doze omeprazola se izlučuje u vidu metabolita
urinom, a ostatak fecesom, uglavnom putem bilijarne sekrecije.
PIK omeprazola se povećava kod ponovljene primjene. Porast je
dozno-zavisan i dovodi do nelinearne povezanosti primijenjene doze i
površine ispod krive kod ponovljene primjene. Zavisnost dužine terapije
i primijenjenih doza posljedica je smanjenog metabolizma prvog prolaza i
sistemskog klirensa usljed inhibicije CYP2C19 enzima omeprazolom i/ili
njegovim metabolitima (npr. sulfonom).
Nije utvrđeno da metaboliti imaju uticaj na sekreciju želudačne
kiseline.
Posebne populacije pacijenata
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre
Metabolizam omeprazola kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre je
umanjen, pa dovodi do porasta PIK. Omeprazol nije pokazao tendenciju
akumulacije prilikom doziranja jednom dnevno.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega
Farmakokinetika omeprazola, uključujući sistemsku bioraspoloživost i
stepen eliminacije, nepromijenjeni su kod pacijenata sa smanjenom
funkcijom bubrega.
Stariji pacijenti
Stepen metabolizma je neznatno smanjen kod pacijenata starijeg životnog
doba (75-79 godina starosti).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Diklofenak
Nema pretkliničkih podataka značajnih za propisivanje ovog lijeka u
odnosu na već navedene u drugim djelovima ovog teksta.
Omeprazol
Gastrična hiperplazija enterohromafinih (ECL) ćelija i karcinoidni
tumori primijećeni su u doživotnim studijama na pacovima koji su primali
omeprazol. Navedene promjene su rezultat stalne hipergastrinemije
nastale kao posljedica inhibicije lučenja želudačne kiseline. Slične
promjene su primijećene i nakon terapije antagonistima H₂-receptora,
inhibitorima protonske pumpe i nakon parcijalne fundektomije. Dakle, ove
promjene nisu posljedica direktnog djelovanja bilo koje aktivne
supstance posebno.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sastav peleta:
celuloza, mikrokristalna
povidon K25
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
metakrilna kiselina - etilakrilat kopolimer (1:1), tip A, neutralisan sa
(6 mol %) natrijum hidroksidom
propilenglikol
amonijum - metakrilat kopolimer, tip A
amonijum - metakrilat kopolimer, tip B
manitol (E 421)
magnezijum karbonat, teški
hidroksipropilceluloza (75-150 mPas/5 % rastvor)
natrijum laurilsulfat
hipromeloza (6mPas)
metakrilna kiselina - etilakrilat kopolimer (1:1), disperzija 30 %
polisorbat 80
trietilcitrat
talk
Sastav omotača :
tijelo: titan dioksid (E171), gvožđe (III) oksid, žuti (E172), želatin
kapa: titan dioksid (E171), gvožđe (III) oksid, crveni (E172), želatin
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
4 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC-aluminijumski blister sa 5 kapsula.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 2, 4
ili 6 blistera sa po 5 kapsula i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
PharmaSwiss - Montenegro, PharmaSwiss d.o.o. Beograd, dio stranog
društva u Podgorici
Rimski trg br. 16, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Diclopram, kapsula sa modifikovanim oslobađanjem, tvrda, 75 mg + 20 mg,
blister,
10 (2x5) kapsula, tvrdih: 2030/22/666 - 837
Diclopram, kapsula sa modifikovanim oslobađanjem, tvrda, 75 mg + 20 mg,
blister,
20 (4x5) kapsula, tvrdih: 2030/22/678 - 838
Diclopram, kapsula sa modifikovanim oslobađanjem, tvrda, 75 mg + 20 mg,
blister,
30 (6x5) kapsula, tvrdih: 2030/22/679 - 839
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
29.03.2022.
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2024. godine