Diazepam uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Diazepam HF, 2 mg, tableta
Diazepam HF, 5 mg, tableta
Diazepam HF, 10 mg, tableta
INN: diazepam
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Diazepam HF, 2 mg, tableta:
Jedna tableta sadrži 2 mg diazepama.
Diazepam HF, 5 mg, tableta:
Jedna tableta sadrži 5 mg diazepama.
Diazepam HF, 10 mg, tableta:
Jedna tableta sadrži 10 mg diazepama.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza monohidrat.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Diazepam HF, 2 mg, tableta: okrugle, bikonveksne tablete
svijetlonarandžaste boje.
Diazepam HF, 5 mg, tableta: okrugle, bikonveksne tablete svijetlozelene
boje.
Diazepam HF, 10 mg, tableta: okrugle, bikonveksne tablete bijele boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Odrasli
- Za kratkoročno smanjenje simptoma (samo 2-4 nedjelje) kod teškog
oblika anksioznosti, koja onesposobljava pacijenta ili izaziva
neprihvatljive tegobe, a javlja se ili sama ili udružena sa nesanicom
ili kratkotrajnim psihosomatskim, organskim ili psihičkim oboljenjem.
- Cerebralna paraliza.
- Mišićni spazam.
- Kao dodatna terapija u pojedinim vrstama epilepsije (npr. mioklonus).
- Simptomatsko liječenje akutne alkoholne apstinencije.
- Oralna premedikacija nervoznih pacijenata kod stomatoloških
intervencija.
- Premedikacija kod hirurških intervencija.
Djeca
- Kontrola napetosti i razdražljivosti u cerebralnoj spastičnosti u
određenim slučajevima.
- Kao dodatna terapija u kontroli mišićnih spazama kod tetanusa.
- Oralna premedikacija (pogledati dio 4.4).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Za postizanje anksiolitičkog efekta treba dati najmanju efektivnu dozu;
terapija ne treba da traje duže od 4 nedjelje i lijek treba postepeno
povlačiti iz terapije. Kod pacijenata kod kojih je duže trajala terapija
benzodiazepinima može biti potreban i duži period za povlačenje lijeka
iz terapije. Ne preporučuje se dugotrajna hronična upotreba lijeka.
Odrasli
Anksiozna stanja, opsesivno-kompulsivne neuroze i drugi psihijatrijski
poremećaji: 5 mg - 30 mg dnevno u podijeljenim dozama.
Insomnija udružena sa anksioznošću: 5 mg - 15 mg prije spavanja.
Cerebralna paraliza: 5 mg - 60 mg dnevno u podijeljenim dozama.
Spasticitet gornjeg motornog neurona: 5 mg - 60 mg dnevno u podijeljenim
dozama.
Mišićni spazam različite etiologije, fibrozitis, cervikalni spondilitis:
5 mg - 15 mg dnevno u podijeljenim dozama.
Dodatna terapija pojedinih tipova epilepsije: 2 mg - 60 mg dnevno u
podijeljenim dozama.
Alkoholna apstinencija: 5 mg - 20 mg, ponoviti ukoliko je neophodno za 2
do 4 sata.
Oralna premedikacija kod stomatoloških intervencija: 5 mg noć uoči
intervencije, 5 mg ujutru i 5 mg dva sata prije intervencije.
Oralna premedikacija prije hirurške intervencije: 5 mg - 20 mg.
Djeca
Preporučuje se primjena alternativnih farmaceutskih oblika kod djece,
kako bi se olakšala primjena doza manjih od 5 mg.
Spasticitet kod djece sa minimalnim oštećenjem mozga: 5 mg - 40 mg
dnevno u podijeljenim dozama.
Oralna premedikacija prije hirurške intervencije (pogledati dio 4.4):
2 mg - 10 mg.
Stariji i iscrpljeni pacijenti
Doze je potrebno prepoloviti u odnosu na one preporučene u tekstu iznad.
Oštećena funkcija bubrega i jetre (pogledati dio 4.4)
Upotreba diazepama kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre može
dovesti do kome, pa je zato potrebno smanjiti dozu ili razmotriti
primjenu drugog lijeka. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
bubrega takođe treba smanjiti dozu.
Način primjene
Oralna upotreba.
4.3. Kontraindikacije
- Poznata preosjetljivost na diazepam, druge benzodiazepine ili na bilo
koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.,
- Stanja fobije i opsesije; hronična psihoza, hiperkinezija (mogu se
javiti paradoksalne reakcije),
- Akutna plućna insuficijencija; respiratorna depresija, akutna ili
hronična teška respiratorna insuficijencija (insuficijencija
ventilacije se može pogoršati),
- Apnea u snu (stanje se može pogoršati),
- Miastenija gravis (stanje se može pogoršati),
- Teško oštećenje funkcije jetre (poluvrijeme eliminacije može biti
produženo),
- Akutna porfirija,
- Diazepam se ne smije propisivati kao monoterapija u terapiji depresije
i anksioznosti udružene sa depresijom, jer kod ove grupe pacijenata
može uzrokovati pojavu suicida,
- Planirana trudnoća i trudnoća (osim ukoliko ne postoje opravdani
razlozi za primjenu, pogledati dio 4.6)
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Istovremena primjena sa alkoholom i/ili depresorima CNS-a
Treba izbjegavati istovremenu primjenu diazepama sa alkoholom i/ili
depresorima CNS-a. Istovremena primjena ovih ljekova može pojačati
kliničke efekte diazepama, uključujući tešku sedaciju, klinički značajnu
respiratornu i/ili kardiovaskularnu depresiju (pogledati dio 4.5).
Diazepam treba koristiti sa krajnjim oprezom kod pacijenata koji u
istoriji bolesti imaju zloupotrebu alkohola i ljekova, pošto ovi
pacijenti imaju predispoziciju ka zloupotrebi i zavisnosti. Konzumaciju
alkohola treba izbjegavati tokom terapije diazepamom zbog aditivne CNS
depresije.
Trajanje terapije
Trajanje terapije treba da je što je moguće kraće, u zavisnosti od
indikacije. Stanje pacijenta se mora procijeniti nakon perioda ne dužeg
od 4 nedjelje, a potom u redovnim vremenskim intervalima, da bi se
procijenila potreba za daljim liječenjem, posebno ukoliko pacijent više
nema simptome. U principu, liječenje ne bi smjelo da traje duže od 8 do
12 nedjelja, uključujući i period postepene obustave lijeka. Liječenje
se ne smije produžavati bez prethodne reevaluacije stanja pacijenta.
Može biti od koristi obavijestiti pacijenta na početku terapije da je
liječenje vremenski ograničeno i precizno mu objasniti kako će se doze
lijeka postepeno smanjivati. Veoma je važno upozoriti pacijenta na
mogućnost pojave rebound fenomena kako bi se smanjila strepnja pacijenta
od pojave ovih simptoma tokom perioda obustave lijeka. Postoje naznake
da, u slučaju uzimanja benzodiazepina kratkog dejstva, apstinencijalni
simptomi mogu da se manifestuju unutar doznog intervala, naročito kada
su doze velike.
Kada se uzimaju benzodiazepini dugog dejstva, važno je upozoriti da se
ne prelazi na primjenu terapije benzodiazepina kratkog dejstva, jer mogu
da se razviju apstinencijalni simptomi.
Zavisnost i obustava
Simptomi obustave se javljaju kada se benzodiazepini primjenjuju u
normalnim terapijskim dozama tokom kratkog vremenskog perioda.
Primjena diazepama može dovesti do razvoja psihičke i fizičke
zavisnosti.
Rizik od pojave zavisnosti raste sa porastom doze i trajanja terapije, i
veći je kod pacijenata koji u anamnezi imaju alkoholizam i zloupotrebu
ljekova ili kod pacijenata sa izraženim poremećajem ličnosti. Neophodno
je redovno praćenje ovih pacijenata, treba izbjegavati rutinsko
obnavljanje recepata, a terapiju treba postepeno obustavljati.
Ukoliko se razvila psihička zavisnost, naglu obustavu terapije prate
simptomi obustave (pogledati dio 4.8 Neželjena dejstva). Ona obuhvataju
glavobolju, bol u mišićima, izraženu anksioznost, napetost, nemir,
konfuziju
i iritabilnost. U težim slučajevima se mogu javiti sljedeći simptomi:
derealizacija, depersonalizacija, hiperakuzija, umrtvljenost i peckanje
u ekstremitetima, preosjetljivost na svjetlost, buku i fizički kontakt,
halucinacije ili epileptični napadi.
Rebound nesanica i anksioznost
Po prestanku terapije može se javiti prolazni sindrom u okviru koga se
vraćaju simptomi koji su bili razlog za primjenu benzodiazepina, i to u
pojačanoj formi. Oni mogu biti udruženi sa drugim neželjenim reakcijama
uključujući promjene raspoloženja, anksioznost ili poremećaje spavanja i
uznemirenost. S obzirom na to da je rizik od pojave fenomena
obustave/rebound fenomena veći ukoliko se terapija naglo prekine,
preporučuje se postepeno smanjivanje doze.
Epilepsija
Pošto nagla obustava terapije benzodiazepinima može izazvati konvulzije,
potreban je naročit oprez kod pacijenata sa epilepsijom i drugih
pacijenata koji u anamnezi imaju konvulzije ili zloupotrebu alkohola ili
ljekova.
Tolerancija
Granice tolerancije kod pacijenata sa organskim promjenama na mozgu
(posebno aterosklerozom) ili kardiorespiratornom insuficijencijom, mogu
biti veoma široke; kod takvih pacijenata doza se mora pažljivo
prilagoditi. Nakon ponavljane primjene lijeka tokom nekoliko nedjelja
može doći do određenog gubitka hipnotičkih efekata.
Amnezija
Diazepam može izazvati anterogradnu amneziju. Ovo stanje se najčešće
javlja nekoliko sati nakon uzimanja lijeka i zbog toga, da bi se smanjio
rizik, pacijent treba da ima 7-8 sati neprekidnog sna nakon primjene
lijeka (pogledati dio 4.8). Anterogradna amnezija se može javiti i pri
uzimanju terapijskih doza, iako se naročito uočava pri primjeni velikih
doza.
Hipoalbuminemija
Hipoalbuminemija može predisponirati pacijenta ka povećanoj incidenci
sedativnih neželjenih dejstava.
Rizik pri istovremenoj primeni opioida
Istovremena primjena diazepama i opioida može dovesti do sedacije,
respiratorne depresije, kome i smrti. Usljed
ovih rizika, istovremeno propisivanje sedativnih ljekova poput
benzodiazepina ili sličnih ljekova kao što je diazepam sa opioidima
treba rezervisati za pacijente kod kojih alternativne terapijske opcije
nijesu moguće.
Ukoliko je donijeta odluka o propisivanju diazepama istovremeno sa
opioidima, treba primjenjivati najmanju efektivnu dozu, a trajanje
terapije treba ograničiti na što kraće vrijeme (pogledati i opšte
preporuke doziranja u dijelu 4.2).
Pacijente treba pažljivo pratiti u cilju prepoznavanja znakova i
simptoma respiratorne depresije i sedacije.
U ovom pogledu se preporučuje informisanje pacijenata i njihovih
staratelja (kada je to primjenljivo) o značajnosti prepoznavanja ovih
simptoma (pogledati dio 4.5).
Psihijatrijske i „paradoksalne“ reakcije
Može doći do pojave reakcija kao što su uznemirenost, agitacija,
razdražljivost, agresivnost, uzbuđenost, konfuzija, deluzije, bijes,
košmari, halucinacije, psihoze, neprikladno ponašanje i drugi poremećaji
ponašanja.
Veća je vjerovatnoća da se ove reakcije jave kod djece i starijih osoba.
Ukoliko dođe do pojave ovih reakcija, liječenje benzodiazepinima treba
prekinuti.
Treba biti oprezan pri peri-operativnoj primjeni diazepama kod djece,
pošto dejstvo i vrijeme ispoljavanja odgovora mogu biti nepredvidljivi i
mogu se javiti paradoksalni efekti.
Posebne grupe pacijenata
Benzodiazepine ne treba davati djeci bez prethodne pažljive procjene;
dužina liječenja se mora svesti na minimum. Bezbjednost i efikasnost
primjene diazepama kod djece mlađe od 6 mjeseci nije dokazana.
Stariji i iznemogli pacijenti treba da uzimaju smanjene doze lijeka
(pogledati dio 4.2). Usljed miorelaksantnog dejstva postoji rizik od
padova i posljedičnih fraktura kuka kod starijih osoba.
Primjenu hipnotika treba izbjegavati kod starijih pacijenata koji imaju
povećan rizik od ataksije i stanja konfuzije, usljed čega su skloni
padovima i povredama. Ukoliko se, na osnovu kliničkog stanja pacijenta,
donese odluka o uvođenju diazepama u terapiju, liječenje treba započeti
sa manjom dozom (pogledati dio 4.2).
Manje doze diazepama se preporučuju pacijentima sa hroničnom
respiratornom insuficijencijom, zbog rizika od nastanka respiratorne
depresije.
Kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom bubrega treba primjenjivati
opšte mjere opreza. Kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega
poluvrijeme eliminacije diazepama nije klinički značajno promijenjeno,
pa obično nije neophodno prilagođavanje doze kod ovih pacijenata.
Cerebralna osjetljivost je povećana kod teškog oštećenja bubrega; zbog
toga treba primjenjivati manje doze (pogledati dio 4.2).
Benzodiazepini nijesu indikovani kod pacijenata sa teškom
insuficijencijom jetre, s obzirom na to da mogu da izazovu nastanak
encefalopatije. Kod pacijenata sa hroničnim oboljenjem jetre, može biti
neophodno smanjiti dozu lijeka.
Pacijenti sa psihičkim oboljenjima
Benzodiazepini se ne preporučuju kao početna terapija kod pacijenata sa
psihotičnim poremećajem.
Diazepam ne treba uzimati kao monoterapiju u terapiji depresije ili
anksioznosti udružene sa depresijom, jer kod ovih pacijenata diazepam
može da izazove suicidalne misli i postupke.
Osobe koje pokazuju sklonost suicidnim idejama ne smiju imati pristup
većim količinama diazepama zbog rizika od predoziranja.
U slučaju gubitka ili ožalošćenosti, psihološko prilagođavanje može biti
inhibirano primjenom benzodiazepina.
Potreban je izuzetan oprez pri propisivanju diazepama pacijentima sa
poremećajima ličnosti.
Pomoćne supstance
Lijek Diazepam HF, tablete sadrže laktozu monohidrat. Pacijenti sa
rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom
laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj
lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nije preporučena istovremena upotreba sa:
- alkoholom:
diazepam ne treba uzimati istovremeno sa alkoholom (pojačan sedativni
efekat: negativan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i/ili
rukovanja mašinama).
- natrijum oksibatom:
izbjegavati istovremenu upotrebu (pojačan efekat natrijum oksibata).
- inhibitorima HIV-proteaze:
izbjegavati istovremeno uzimanje (povećan rizik od produžene sedacije) -
vidjeti u nastavku za zidovudin.
Razmotriti istovremenu upotrebu
Farmakodinamske interakcije
Ukoliko se diazepam primjenjuje istovremeno sa drugim ljekovima sa
centralnim dejstvom neophodno je imati u vidu farmakološka svojstva
ljekova; poseban oprez je neophodan ako su u pitanju supstance koji mogu
pojačati dejstvo ili biti pojačane dejstvom diazepama kao što su
neuroleptici, anksiolitici/sedativi, hipnotici, antidepresivi,
antikonvulzivi, sedativni antihistaminici, antipsihotici, anestetici za
opštu anesteziju i narkotički analgetici. Istovremena primjena sa ovim
ljekovima može pojačati sedativni efekat i uzrokovati depresiju
respiratorne i kardiovaskularne funkcije. Istovremena primjena sa
narkotičkim analgeticima može pospješiti psihičku zavisnost zbog
pojačavanja euforičnog efekta.
Antiepileptici
Rezultati farmakokinetičkih studija potencijalnih interakcija diazepama
i antiepileptika su u suprotnosti. Prijavljene su i smanjene i povećane,
ali i nepromijenjene vrijednosti koncentracije ljekova u krvi.
Fenobarbital uzet istovremeno može dovesti do aditivnog efekta na CNS.
Povećan je rizik od sedacije i respiratorne depresije. Poznato je da
fenobarbital indukuje CYP3A4 enzim i ubrzava metabolizam diazepama u
jetri, što smanjuje efekat diazepama.
U početnim fazama liječenja doze treba prilagoditi uz poseban oprez.
Neželjena dejstva mogu biti izraženija prilikom upotrebe hidantoina ili
barbiturata.
Prijavljeno je da natrijum-valproat istiskuje diazepam sa mjesta
vezivanja za proteine plazme (povišena koncentracija u serumu: povećan
rizik od pospanosti).
Narkotički analgetici
Pojačanje euforije može voditi povećanoj psihičkoj zavisnosti.
Drugi ljekovi koji pojačavaju sedativno dejstvo diazepama
Cisaprid, lofeksidin, nabilon, disulfiram i mišićni relaksansi-baklofen,
tizanidin, suksametonijum i tubokurarin.
Opioidi
Istovremena primjena ljekova sa sedativnim efektom poput benzodiazepina
ili sličnih ljekova kao što je diazepam sa opioidima povećava rizik od
sedacije, respiratorne depresije, kome i smrti, usljed aditivnih
depresivnih efekata na CNS. Treba ograničiti doziranje i trajanje
istovremene terapije (pogledati dio 4.4).
Ljekovi koji utiču na enzime jetre (posebno na citohrom P450)
Inhibitori (npr. cimetidin, izoniazid, eritromicin, omeprazol,
esomeprazol) smanjuju klirens i mogu potencirati dejstvo benzodiazepina.
Itrakonazol, ketokonazol i u manjoj mjeri flukonazol i vorikonazol su
snažni inhibitori izoenzima CYP3A4 citohroma P450 i mogu povećati
koncentraciju benzodiazepina u plazmi. Dejstvo benzodiazepina može biti
pojačano i produženo prilikom istovremene upotrebe. Može biti potrebno
smanjenje doze benzodiazepina.
Rifampicin
Rifampicin je snažan induktor enzima CYP3A4 i značajno ubrzava hepatički
metabolizam i povećava klirens diazepama. U studiji na zdravim
dobrovoljcima koji su primjenjivali 600 mg ili 1,2 g rifampicina dnevno
tokom 7 dana, klirens diazepama se uvećao približno četiri puta.
Istovremena primjena sa rifampicinom značajno smanjuje koncentraciju
diazepama, što smanjuje njegov efekat. Potrebno je izbjegavati
istovremenu primjenu rifampicina i diazepama.
Antihipertenzivi, vazodilatatori i diuretici
Pojačan hipotenzivni efekat nastaje prilikom istovremene upotrebe ACE
inhibitora, alfa-blokatora, antagonista angiotenzin II receptora,
antagonista kalcijumskih kanala, blokatora adrenergičkih neurona,
beta-blokatora, moksonidina, nitrata, hidralazina, minoksidila,
natrijum-nitroprusida i diuretika. Pojačano sedativno dejstvo nastaje
prilikom upotrebe sa alfa-blokatorima ili moksonidinom.
Dopaminergici
Moguć antagonizam na dejstvo levodope.
Antacidi
Istovremena upotreba može odložiti resorpciju diazepama.
Antivirusni lekovi (atazanavir, ritonavir, delavirdin, efavirenc,
indinavir, nelfinavir, sakvinavir)
Antivirusni ljekovi inhibiraju CYP3A4 metabolički put diazepama. Povećan
je rizik od sedacije i respiratorne depresije. Zbog toga treba
izbjegavati istovremenu primjenu.
Zidovudin
Diazepam povećava klirens zidovudina.
Oralni kontraceptivi
Inhibicija oksidativnog metabolizma diazepama. Pojačano dejstvo
diazepama.
Poznato je da istovremena primjena diazepama i kombinovanih oralnih
kontraceptiva može dovesti do probojnog krvarenja. Mehanizam ove
reakcije nije poznat. Nijesu prijavljeni slučajevi neuspjele
kontracepcije.
Teofilin
Predloženi mehanizam interakcije je kompetitivno vezivanje teofilina za
adenozinske receptore u mozgu. Na taj način onemogućava se
farmakodinamsko dejstvo diazepama, dolazi do npr. smanjenja sedativnog i
psihomotornog dejstva diazepama.
Kofein
Istovremena upotreba može dovesti do smanjenog sedativnog i
anksiolitičkog dejstva diazepama.
Sok od grejpfruta
Inhibicija CYP3A4 može povećati koncentracije diazepama u plazmi (sa
mogućim pojačanjem sedacije i amnezijom). Vrijednost C_(max) je povećana
1,5 puta, a PIK 3,2 puta. Moguće je pojačanje dejstva diazepama.
Ova interakcija je od malog značaja kod zdravih osoba, ali nije jasno da
li drugi faktori kao što su starije životno doba ili ciroza jetre
povećavaju rizik od pojave neželjenih dejstava prilikom istovremene
upotrebe.
Klozapin
Mehanizam: Farmakodinamički sinergizam.
Efekti: Teška hipotenzija, respiratorna depresija, gubitak svijesti i
potencijalno životno ugrožavajući respiratorni
i/ili srčani zastoj. Zbog toga se ne preporučuje istovremena upotreba i
treba je izbjegavati
Farmakokinetičke interakcije
Diazepam se uglavnom metaboliše do farmakološki aktivnih metabolita:
N-demetildiazepama, temazepama i oksazepama. Oksidativni metabolizam
diazepama posredovan je CYP3A4 i CYP2C19 izoenzimima. Oksazepam i
temazepam se dalje konjuguju do glukuronske kiseline. Inhibitori enzima
CYP3A4 i/ili CYP2C19 mogu dovesti do povećanja koncentracije diazepama,
dok ljekovi koji indukuju ove enzime kao što su rifampicin, kantarion i
pojedini antiepileptici mogu značajno smanjiti koncentracije diazepama u
plazmi.
Karbamazepin
Karbamazepin je poznati induktor CYP3A4 i ubrzava metabolizam diazepama
u jetri. Ovo može rezultirati trostrukim povećanjem klirensa iz plazme i
skraćenjem poluvremena eliminacije diazepama. Smanjeno dejstvo
diazepama.
Fenitoin
Fenitoin je poznati induktor CYP3A4 i ubrzava metabolizam diazepama u
jetri. Smanjeno dejstvo diazepama. Diazepam djeluje na metabolizam
fenitoina na nepredvidiv način: metabolizam fenitoina pod dejstvom
diazepama može biti ubrzan ili usporen, ili ostati nepromijenjen.
Smanjenje ili povećanje koncentracije fenitoina u serumu. Neophodno je
pažljivo pratiti koncentracije fenitoina pri uvođenju ili obustavi
diazepama.
Azoli (flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol)
Usljed inhibicije CYP3A4 i/ili CYP2C19 metaboličkih puteva, povećana je
koncentracija benzodiazepina u plazmi.
Flukonazol: Flukonazol u dozi od 400 mg prvog dana i 200 mg drugog dana,
primijenjen sa pojedinačnom dozom diazepama od 5 mg, povećava
vrijednosti PIK diazepama 2,5 puta i produžava poluvrijeme eliminacije
sa 31 na 73 sata.
Vorikonazol: Studija kod zdravih dobrovoljaca je pokazala da uzimanje
400 mg vorikonazola dva puta dnevno prvog dana i 200 mg dva puta dnevno
drugog dana sa pojedinačnom oralnom dozom diazepama od 5 mg povećava
vrijednosti PIK diazepama 2,2 puta i produžava poluvrijeme eliminacije
sa 31 na 61 sat.
Povećan je rizik od neželjenih reakcija i toksičnosti benzodiazepina.
Izbjegavati istovremenu primjenu ili smanjiti dozu diazepama.
Fluvoksamin
Fluvoksamin inhibira i CYP3A4 i CYP2C19 što dovodi do inhibicije
oksidativnog metabolizma diazepama. Istovremena primjena fluvoksamina
produžava poluvrijeme eliminacije i povećava koncentraciju u plazmi
(PIK) diazepama za približno 190%. Moguća je pojava pospanosti,
smanjenja psihomotornih performansi i slabljenje pamćenja. Stoga se
preporučuje primjena benzodiazepina koji se ne metabolišu oksidativnim
metaboličkim putevima.
Kortikosteroidi
Hronična upotreba kortikosteroida ubrzava metabolizam diazepama tako što
indukuje izoenzim CYP3A4 citohroma P450 ili enzime odgovorne za
glukuronidaciju. Smanjeno dejstvo diazepama.
Cimetidin
Cimetidin inhibira hepatični metabolizam diazepama, smanjuje klirens
kreatinina i produžava poluvrijeme eliminacije. U studiji u kojoj je
primjenjivano 300 mg cimetidina 4 puta dnevno tokom 2 nedjelje,
kombinovane vrijednosti koncentracija diazepama i njegovog aktivnog
metabolita, demetildiazepama, u plazmi su bile povećane za 57%, ali nije
bilo uticaja na vrijeme reakcije i druge motorne i intelektualne
testove. Moguće je pojačano dejstvo diazepama i povećan rizik od
pospanosti. Može biti neophodno smanjenje doze diazepama.
Omeprazol
Omeprazol inhibira CYP2C19 metabolički put diazepama. Omeprazol
produžava poluvrijeme eliminacije i povećava vrijednosti PIK diazepama
za 30 do 120%. Ovaj efekat vidljiv je kod CYP2C19 snažnih metabolizera,
ali ne i kod sporih metabolizera, sa manjim klirensom diazepama.
Pojačano je dejstvo diazepama. Može biti neophodno smanjenje doze
diazepama.
Esomeprazol
Esomeprazol inhibira CYP2C19 metabolički put diazepama. Istovremena
primjena esomeprazola produžava poluvrijeme eliminacije i povećava
vrijednosti PIK diazepama za približno 80%. Pojačano je dejstvo
diazepama. Može biti neophodno smanjenje doze diazepama.
Izoniazid
Izoniazid inhibira CYP3A4 i CYP2C19 metaboličke puteve diazepama.
Istovremena primjena 90 mg izoniazida 2 puta dnevno tokom 3 dana dovela
je do produženog poluvremena eliminacije i povećanja vrijednosti PIK
diazepama za 35%. Pojačan je efekat diazepama.
Itrakonazol
Povećana je koncentracija diazepama u plazmi usljed inhibicije CYP3A4
metaboličkog puta. U studiji kod zdravih dobrovoljaca primjena 200 mg
itrakonazola dnevno tokom 4 dana povećala je vrijednost PIK pojedinačne
oralne doze od 5 mg diazepama za oko 15%, ali ova interakcija nije bila
od kliničkog značaja, što je potvrđeno psihomotornim testovima. Moguće
je pojačano dejstvo diazepama.
Fluoksetin
Fluoksetin inhibira metabolizam diazepama preko CYP2C19 i ostalih
metaboličkih puteva, što dovodi do povećanja koncentracije i smanjenja
klirensa diazepama. Pojačano je dejstvo diazepama. Potreban je pojačan
nadzor pri istovremenoj primjeni.
Disulfiram
Usporen metabolizam diazepama dovodi do produženja poluvremena
eliminacije i povećanja koncentracije diazepama u plazmi. Usporena je
eliminacija N-demetil metabolita diazepama, što može značajno pojačati
sedativni efekat. Povećan je rizik od inhibicije CNS, npr. sedacije.
Cisaprid
Ubrzava resorpciju diazepama. Privremeno pojačanje sedativnog efekta
oralno primijenjenog diazepama.
Levodopa
U malom broju slučajeva prijavljeno je da je istovremena primjena sa
diazepamom smanjila dejstvo levodope.
Ketamin
Zbog sličnosti oksidativnih procesa, diazepam kompetitivno inhibira
metabolizam ketamina. Premedikacija sa diazepamom dovodi do produženog
poluvremena eliminacije ketamina, što za rezultat ima njegovo pojačano
dejstvo. Pojačana sedacija.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Nije potvrđena bezbjednost primjene diazepama tokom trudnoće. Diazepam
ne treba uzimati u prvom i trećem trimestru trudnoće. Primjena
benzodiazepina u prvom trimestru može malo povećati rizik od
kongenitalnih malformacija, naročito rascijepa usne i nepca. Međutim,
nije uspostavljena uzročno-posljedična veza.
Ukoliko je lijek propisan ženi u reproduktivnom periodu, treba je
upozoriti da se obrati svom ljekaru radi obustave terapije ukoliko
planira trudnoću ili sumnja da je već trudna.
Trudnoća
Ukoliko se lijek primjenjuje iz medicinski opravdanih razloga u kasnim
stadijumima trudnoće, ili tokom porođaja u velikim dozama, usljed
farmakoloških efekata lijeka mogu se očekivati efekti na novorođenče
poput hipotermije, hipotonije (»sindrom mlitavog djeteta, engl. Floppy
Infant Syndrome«), nepravilnosti srčanog ritma, poremećaja ishrane –
slabog sisanja i umjerene respiratorne depresije.
Dodatno, novorođenčad čije su majke hronično uzimale benzodiazepine u
toku kasnijih stadijuma trudnoće, mogu razviti fizičku zavisnost i mogu
biti u riziku od pojave simptoma obustave u postnatalnom periodu.
Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (pogledati
dio 5.3).
Dojenje
Diazepam je detektovan u majčinom mlijeku. Pokazano je da odnos
koncentracija u mlijeku i plazmi varira između 0,2 i 2,7. Zbog toga
postoji rizik od akumulacije lijeka kod odojčadi. Benzodiazepine ne
treba propisivati ženama koje doje.
Plodnost
Studije na životinjama pokazale su manju stopu trudnoća i smanjeno
preživljavanje kod mladunčadi pacova pri
primjeni velikih doza. Nema dostupnih podataka koji se odnose na ljude.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Diazepam snažno utiče na psihofizičke sposobnosti pacijenata i smanjuje
sposobnost upravljanja motornim vozilima i mašinama.
Sedacija, amnezija, nedovoljna koncentracija i oslabljena mišićna
funkcija mogu imati negativan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima
i rukovanja mašinama. U slučaju nedovoljnog sna, još je veća
vjerovatnoća smanjenja opreza (pogledati dio „Interakcije sa drugim
ljekovima i druge vrste interakcija”).
Slabost psihofizičkih sposobnosti i sedacija se mogu javiti i narednog
jutra i nekoliko dana kasnije poslije primjene lijeka. Pacijente treba
upozoriti da uticaj na centralni nervni sistem može trajati i narednog
dana od dana primjene lijeka čak i nakon primjene samo jedne doze
lijeka.
4.8. Neželjena dejstva
Pospanost, otupjelost emocija, smanjena pažnja, konfuzija, umor,
glavobolja, vrtoglavica, mišićna slabost, ataksija i pojava duplih slika
u vidnom polju javljaju se uglavnom na početku liječenja i obično
nestaju nakon ponavljane primjene lijeka. Kod starijih pacijenata može
se javiti stanje konfuzije pri primjeni većih doza. Povećan je i rizik
od pada i preloma kod starijih pacijenata koji koriste benzodiazepine.
Prijavljeni su i pojačana salivacija i bronhijalna sekrecija, posebno
kod djece.
Amnezija
Pri primjeni terapijskih doza lijeka može se javiti anterogradna
amnezija, rizik je povećan pri primjeni većih doza. Efekat amnezije može
biti udružen sa neprikladnim ponašanjem (pogledati dio 4.4).
Zavisnost
Hronična upotreba (čak i terapijskih doza) može dovesti do razvoja
fizičke i psihičke zavisnosti: prekid terapije može dovesti do pojave
rebound fenomena ili fenomena obustave (pogledati dio 4.4). Prijavljena
je i zloupotreba benzodiazepina.
Učestalost neželjenih događaja prikazana je na sljedeći način:
Veoma često (≥1/10)
Često (≥1/100 do <1/10)
Povremeno (≥1/1000 do <1/100)
Rijetko (≥1/10000 do <1/1000)
Veoma rijetko (<1/10000)
Nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka)
+:----------------------+:----------------------+:----------------------+
| Sistem organa | Učestalost | Neželjena dejstva |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji krvi i | Rijetko | Krvne diskrazije |
| limfnog sistema | | |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Veoma rijetko | Leukopenija |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji imunskog | Veoma rijetko | Anafilaksa |
| sistema | | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Psihijatrijski | Često | Konfuzija |
| poremećaji | | |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Rijetko | Psihijatrijske i |
| | | paradoksalne reakcije |
| | | kao što su |
| | | uzbuđenost, nemir, |
| | | agitacija, |
| | | razdražljivost, |
| | | agresivnost, deluzije |
| | | (pogrešna mišljenja i |
| | | uvjerenja), bijes, |
| | | halucinacije, |
| | | psihoze, gubitak |
| | | pamćenja, košmari, |
| | | neprikladno ponašanje |
| | | i drugi poremećaji |
| | | ponašanja. ^(a) |
| | | |
| | | Emocionalna |
| | | otupjelost, smanjena |
| | | pažnja i depresija. |
| | | ^(b) |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma često | Pospanost |
| sistema | | |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Često | Ataksija, smanjena |
| | | motorna sposobnost, |
| | | tremor |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Povremeno | Anterogradna |
| | | amnezija.^(c) |
| | | |
| | | Otežana |
| | | koncentracija, |
| | | poremećaj ravnoteže, |
| | | vrtoglavica, |
| | | glavobolja, |
| | | nerazgovjetan govor |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Rijetko | Gubitak svijesti, |
| | | nesanica, dizartrija |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji oka | Nepoznato | Prolazni poremećaji |
| | | vida: zamućen vid, |
| | | pojava duplih slika u |
| | | vidnom polju, |
| | | nistagmus |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Kardiološki | Rijetko | Bradikardija, srčana |
| poremećaji | | slabost uključujući |
| | | zastoj srca |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Vaskularni poremećaji | Rijetko | Hipotenzija, sinkopa |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Respiratorni, | Povremeno | Respiratorna |
| torakalni i | | depresija |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Rijetko | Respiratorni zastoj, |
| | | pojačana bronhijalna |
| | | sekrecija |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Nepoznato | Apnea |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Gastrointestinalni | Povremeno | Gastrointestinalni |
| poremećaji | | poremećaji (mučnina, |
| | | povraćanje, |
| | | konstipacija, |
| | | dijareja), pojačano |
| | | lučenje pljuvačke |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Rijetko | Suvoća usta, pojačan |
| | | apetit |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Hepatobilijarni | Rijetko | Žutica, izmijenjene |
| poremećaji | | vrijednosti |
| | | parametara testova |
| | | funkcije jetre |
| | | (povećane vrijednosti |
| | | ALT, AST, alkalne |
| | | fosfataze) |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji kože i | Povremeno | Alergijske reakcije |
| potkožnog tkiva | | na koži (svrab, |
| | | eritem, osip) |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji | Povremeno | Miastenija |
| mišićno-koštanog | | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji bubrega i | Rijetko | Retencija urina, |
| urinarnog sistema | | inkontinencija |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji | Rijetko | Ginekomastija, |
| reproduktivnog | | impotencija, povećan |
| sistema i dojki | | ili smanjen libido |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Opšti poremećaji i | Često | Umor, simptomi |
| reakcije na mjestu | | obustave |
| primjene | | (anksioznost, panika, |
| | | palpitacije, |
| | | preznojavanje, |
| | | tremor, |
| | | gastrointestinalne |
| | | tegobe, uznemirenost, |
| | | agresija, poremećaj |
| | | senzorne percepcije, |
| | | grčevi mišića, opšta |
| | | slabost, gubitak |
| | | apetita, paranoidna |
| | | psihoza, delirijum, |
| | | epileptički napadi). |
| | | ^(d) |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Ispitivanja | Veoma rijetko | Povećane vrijednosti |
| | | transaminaza |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
^(a) poznata reakcija na benzodiazepine i slične ljekove. Ove reakcije
mogu biti veoma ozbiljne. Češće se javljaju kod djece i starijih osoba.
U slučaju pojave simptoma prekinuti primjenu diazepama (pogledati dio
4.4),
^(b) već postojeća depresija može se ispoljiti pri primjeni
benzodiazepina,
^(c) može se javiti i pri primjeni terapijskih doza; rizik je veći sa
primjenom većih doza. Amnezija može biti udružena sa neprikladnim
ponašanjem (pogledati dio 4.4),
^(d) vjerovatnoća pojave i težina simptoma obustave zavise od dužine
liječenja, doze lijeka i stepena zavisnosti.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Simptomi
Simptomi predoziranja benzodiazepinima su uglavnom pojačani terapijski
efekti (ataksija, pospanost, dizartrija, sedacija, mišićna slabost,
dubok san, hipotenzija, bradikardija, nistagmus) ili paradoksalna
ekscitacija. U većini slučajeva je potrebno samo praćenje vitalnih
funkcija.
Izrazita predoziranost može dovesti do kome, arefleksije,
kardio-respiratorne depresije i apneje, što zahtijeva adekvatne
protivmjere (ventilacija, kardiovaskularne suportivne mjere).
Respiratorni depresorni efekti benzodiazepina su teži kod osoba sa
teškim hroničnim opstruktivnim bolestima disajnih puteva. Kod teških
oblika predoziranja može doći i do rabdomiolize i hipotermije.
Liječenje
Održavati prohodnost disajnih puteva i adekvatnu ventilaciju.
Razmotriti primjenu aktivnog uglja (50 g kod odraslih, 1 g/kg kod djece)
kod odraslih koji su uzeli više od 100 mg ili kod djece koja su uzela
više od 1 mg/kg, u roku od jednog sata, pod uslovom da nijesu previše
pospani.
Potrebno je praćenje stanja svijesti, respiracije, pulsne oksimetrije i
krvnog pritiska kod pacijenata sa simptomima.
Kod osoba sa smanjenim nivoom svijesti (GKS<8; AVPU skala P ili U) ili
smanjenim nivoom saturacije kiseonikom na pulsnoj oksimetriji, treba
razmotriti gasnu analizu arterijske krvi.
Za liječenje hipotenzije potrebno je pacijenta postaviti u ležeći
položaj, podići noge u krevetu i obezbijediti adekvatnu nadoknadu
tečnosti. Ukoliko se smatra da je uzrok hipotenzije smanjen sistemski
vaskularni otpor, od koristi mogu biti ljekovi sa alfa-adrenergičkom
aktivnošću kao što je noradrenalin ili dopamin u velikoj dozi (10-30
mikrograma/kg/min). Dozu inotropnog lijeka treba titrirati u skladu sa
krvnim pritiskom.
Ukoliko je i pored svih preduzetih mjera i dalje prisutna hipotenzija,
razmotriti monitoring centralnog venskog pritiska.
U zavisnosti od kliničkog stanja pacijenta mogu biti indikovane
suportivne mjere.
Benzodiazepini se ne uklanjaju hemodijalizom u značajnoj mjeri.
Flumazenil, antagonist benzodiazepina, se rutinski ne koristi kao
dijagnostički test kod osoba sa smanjenim nivoom svijesti. Ponekad se
može koristiti kao alternativa vještačkoj ventilaciji kod djece kod koje
ranije nijesu bili korišćeni benzodiazepini ili kod pacijenata sa
hroničnom opstruktivnom bolešću pluća da bi se izbjegla vještačka
ventilacija. Nije neophodno ili primjereno da se u slučajevima trovanja
u potpunosti antagonizuje dejstvo benzodiazepina.
Flumazenil ima kratko poluvrijeme eliminacije (oko sat vremena) i u ovoj
situaciji može biti potrebna primjena infuzije. Flumazenil je
kontraindikovan kod pacijenata koji su uzeli više ljekova, naročito
nakon istovremenog trovanja benzodiazepinima i tricikličnim
antidepresivima ili nekim drugim lijekom koji uzrokuje epileptične
napade. Razlog je u tome što benzodiazepini mogu da suzbiju napade
indukovane drugim lijekom, pa antagonističko dejstvo flumazenila može
izazvati težak oblik statusa epileptikusa koji je veoma teško
kontrolisati.
Kontraindikacije za upotrebu flumazenila uključuju simptome
karakteristične za trovanje tricikličnim antidepresivima kao što su
široki QRS kompleks ili proširene zjenice. Kontraindikovana je primjena
i kod pacijenata nakon srčanog zastoja.
Treba ga sa oprezom koristiti kod pacijenata koji u anamnezi imaju
epileptične napade, povredu glave ili hronično koriste benzodiazepine.
Povremeno može biti potrebna upotreba respiratora, pri čijem je
korišćenju generalno bilo malo problema, mada su kod djece moguće
promjene u ponašanju.
U slučaju ekscitacije, ne koristiti barbiturate.
Efekti predoziranja su ozbiljniji ukoliko su korišćeni ljekovi sa
centralnim dejstvom, naročito ukoliko je korišćen alkohol i u slučaju
nepreduzimanja suportivnih mjera, može doći do smrtnog ishoda.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Anksiolitici; derivati benzodiazepina
ATC kod: N05BA01
Diazepam je lijek iz grupe benzodiazepina koji ima antikonvulzivno,
sedativno, hipnotičko i miorelaksantno dejstvo. Može izazvati i
amneziju.
Benzodiazepini, poput diazepama, se vezuju za receptore u različitim
regijama mozga i kičmene moždine. Ovo vezivanje pojačava inhibitorna
dejstva gama-aminobuterne kiseline (GABA). GABA je uključena u indukciju
sna od strane CNS. Takođe je uključena u kontrolu hipnoze, pamćenja,
anksioznosti, epilepsije i ekscitabilnosti neurona.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Diazepam se brzo i potpuno resorbuje iz gastrointestinalnog trakta.
Maksimalne koncentracije lijeka u plazmi se
postižu 30-90 minuta nakon oralne primjene, uz postizanje ravnotežnih
koncentracija u plazmi nakon 5-6 dana,
što direktno zavisi od primijenjene doze.
Distribucija
Diazepam prolazi krvno-moždanu barijeru i visoko je liposolubilan. Zbog
toga dolazi do brzog smanjenja inicijalnih efekata usljed redistribucije
u masno tkivo. Diazepam se u velikom obimu vezuje za proteine plazme
(98-99%). Diazepam i njegovi metaboliti se takođe izlučuju u majčino
mlijeko i prolaze placentu, pa može doći do akumuliranja kod
novorođenčadi ili ploda.
Metabolizam
Diazepam se u velikoj mjeri metaboliše u jetri, i pored
demetildiazepama, od aktivnih metabolita nastaju i oksazepam i
temazepam. Diazepam ima bifazno poluvreme eliminacije sa početnom fazom
brze distribucije koju
prati produženo terminalno poluvrijeme eliminacije u trajanju od 1-2
dana; njegovo dejstvo traje još duže zahvaljujući dugom poluvremenu
eliminacije njegovog glavnog aktivnog metabolita demetildiazepama
(nordiazepama), od 2-5 dana, čiji se relativni udio povećava u organizmu
tokom dugotrajne primjene.
Poluvrijeme eliminacije diazepama produženo je kod novorođenčadi, kod
starijih pacijenata i kod pacijenata sa oboljenjem jetre ili bubrega.
Eliminacija
Ekskretuje se putem urina, dominatno u formi njegovih metabolita, u
slobodnom ili konjugovanom obliku.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nije primjenljivo.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Diazepam HF, 2 mg, tableta
Celuloza mikrokristalna
Laktoza monohidrat
Skrob kukuruzni
Talk
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Magnezijum stearat
FDC Yellow No. 6 lack C.I. 15985:1 (11%).
Diazepam HF, 5 mg, tableta
Celuloza mikrokristalna
Laktoza monohidrat
Skrob kukuruzni
Talk
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Magnezijum stearat
Green Lack 8% C.I. 73015:1/47005:1
Neelilake Quinoline Yellow Lake C.I. 47005:1.
Diazepam HF, 10 mg, tableta
Celuloza mikrokristalna
Laktoza monohidrat
Skrob kukuruzni
Talk
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Magnezijum stearat.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
5 godina.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju radi zaštite od
svjetlosti i vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC-aluminijumski blister koji sadrži 10
tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera
sa po 10 tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hemomont d.o.o.
8. marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJEVI DOZVOLA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Diazepam HF, tableta, 2 mg, blister, 30 tableta: 2030/24/6924 - 8195
Diazepam HF, tableta, 5 mg, blister, 30 tableta: 2030/24/6927 - 8196
Diazepam HF, tableta, 10 mg, blister, 30 tableta: 2030/24/6925 - 8197
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 12.11.2009. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 25.12.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Diazepam HF, 2 mg, tableta
Diazepam HF, 5 mg, tableta
Diazepam HF, 10 mg, tableta
INN: diazepam
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Diazepam HF, 2 mg, tableta:
Jedna tableta sadrži 2 mg diazepama.
Diazepam HF, 5 mg, tableta:
Jedna tableta sadrži 5 mg diazepama.
Diazepam HF, 10 mg, tableta:
Jedna tableta sadrži 10 mg diazepama.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza monohidrat.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Diazepam HF, 2 mg, tableta: okrugle, bikonveksne tablete
svijetlonarandžaste boje.
Diazepam HF, 5 mg, tableta: okrugle, bikonveksne tablete svijetlozelene
boje.
Diazepam HF, 10 mg, tableta: okrugle, bikonveksne tablete bijele boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Odrasli
- Za kratkoročno smanjenje simptoma (samo 2-4 nedjelje) kod teškog
oblika anksioznosti, koja onesposobljava pacijenta ili izaziva
neprihvatljive tegobe, a javlja se ili sama ili udružena sa nesanicom
ili kratkotrajnim psihosomatskim, organskim ili psihičkim oboljenjem.
- Cerebralna paraliza.
- Mišićni spazam.
- Kao dodatna terapija u pojedinim vrstama epilepsije (npr. mioklonus).
- Simptomatsko liječenje akutne alkoholne apstinencije.
- Oralna premedikacija nervoznih pacijenata kod stomatoloških
intervencija.
- Premedikacija kod hirurških intervencija.
Djeca
- Kontrola napetosti i razdražljivosti u cerebralnoj spastičnosti u
određenim slučajevima.
- Kao dodatna terapija u kontroli mišićnih spazama kod tetanusa.
- Oralna premedikacija (pogledati dio 4.4).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Za postizanje anksiolitičkog efekta treba dati najmanju efektivnu dozu;
terapija ne treba da traje duže od 4 nedjelje i lijek treba postepeno
povlačiti iz terapije. Kod pacijenata kod kojih je duže trajala terapija
benzodiazepinima može biti potreban i duži period za povlačenje lijeka
iz terapije. Ne preporučuje se dugotrajna hronična upotreba lijeka.
Odrasli
Anksiozna stanja, opsesivno-kompulsivne neuroze i drugi psihijatrijski
poremećaji: 5 mg - 30 mg dnevno u podijeljenim dozama.
Insomnija udružena sa anksioznošću: 5 mg - 15 mg prije spavanja.
Cerebralna paraliza: 5 mg - 60 mg dnevno u podijeljenim dozama.
Spasticitet gornjeg motornog neurona: 5 mg - 60 mg dnevno u podijeljenim
dozama.
Mišićni spazam različite etiologije, fibrozitis, cervikalni spondilitis:
5 mg - 15 mg dnevno u podijeljenim dozama.
Dodatna terapija pojedinih tipova epilepsije: 2 mg - 60 mg dnevno u
podijeljenim dozama.
Alkoholna apstinencija: 5 mg - 20 mg, ponoviti ukoliko je neophodno za 2
do 4 sata.
Oralna premedikacija kod stomatoloških intervencija: 5 mg noć uoči
intervencije, 5 mg ujutru i 5 mg dva sata prije intervencije.
Oralna premedikacija prije hirurške intervencije: 5 mg - 20 mg.
Djeca
Preporučuje se primjena alternativnih farmaceutskih oblika kod djece,
kako bi se olakšala primjena doza manjih od 5 mg.
Spasticitet kod djece sa minimalnim oštećenjem mozga: 5 mg - 40 mg
dnevno u podijeljenim dozama.
Oralna premedikacija prije hirurške intervencije (pogledati dio 4.4):
2 mg - 10 mg.
Stariji i iscrpljeni pacijenti
Doze je potrebno prepoloviti u odnosu na one preporučene u tekstu iznad.
Oštećena funkcija bubrega i jetre (pogledati dio 4.4)
Upotreba diazepama kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre može
dovesti do kome, pa je zato potrebno smanjiti dozu ili razmotriti
primjenu drugog lijeka. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
bubrega takođe treba smanjiti dozu.
Način primjene
Oralna upotreba.
4.3. Kontraindikacije
- Poznata preosjetljivost na diazepam, druge benzodiazepine ili na bilo
koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.,
- Stanja fobije i opsesije; hronična psihoza, hiperkinezija (mogu se
javiti paradoksalne reakcije),
- Akutna plućna insuficijencija; respiratorna depresija, akutna ili
hronična teška respiratorna insuficijencija (insuficijencija
ventilacije se može pogoršati),
- Apnea u snu (stanje se može pogoršati),
- Miastenija gravis (stanje se može pogoršati),
- Teško oštećenje funkcije jetre (poluvrijeme eliminacije može biti
produženo),
- Akutna porfirija,
- Diazepam se ne smije propisivati kao monoterapija u terapiji depresije
i anksioznosti udružene sa depresijom, jer kod ove grupe pacijenata
može uzrokovati pojavu suicida,
- Planirana trudnoća i trudnoća (osim ukoliko ne postoje opravdani
razlozi za primjenu, pogledati dio 4.6)
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Istovremena primjena sa alkoholom i/ili depresorima CNS-a
Treba izbjegavati istovremenu primjenu diazepama sa alkoholom i/ili
depresorima CNS-a. Istovremena primjena ovih ljekova može pojačati
kliničke efekte diazepama, uključujući tešku sedaciju, klinički značajnu
respiratornu i/ili kardiovaskularnu depresiju (pogledati dio 4.5).
Diazepam treba koristiti sa krajnjim oprezom kod pacijenata koji u
istoriji bolesti imaju zloupotrebu alkohola i ljekova, pošto ovi
pacijenti imaju predispoziciju ka zloupotrebi i zavisnosti. Konzumaciju
alkohola treba izbjegavati tokom terapije diazepamom zbog aditivne CNS
depresije.
Trajanje terapije
Trajanje terapije treba da je što je moguće kraće, u zavisnosti od
indikacije. Stanje pacijenta se mora procijeniti nakon perioda ne dužeg
od 4 nedjelje, a potom u redovnim vremenskim intervalima, da bi se
procijenila potreba za daljim liječenjem, posebno ukoliko pacijent više
nema simptome. U principu, liječenje ne bi smjelo da traje duže od 8 do
12 nedjelja, uključujući i period postepene obustave lijeka. Liječenje
se ne smije produžavati bez prethodne reevaluacije stanja pacijenta.
Može biti od koristi obavijestiti pacijenta na početku terapije da je
liječenje vremenski ograničeno i precizno mu objasniti kako će se doze
lijeka postepeno smanjivati. Veoma je važno upozoriti pacijenta na
mogućnost pojave rebound fenomena kako bi se smanjila strepnja pacijenta
od pojave ovih simptoma tokom perioda obustave lijeka. Postoje naznake
da, u slučaju uzimanja benzodiazepina kratkog dejstva, apstinencijalni
simptomi mogu da se manifestuju unutar doznog intervala, naročito kada
su doze velike.
Kada se uzimaju benzodiazepini dugog dejstva, važno je upozoriti da se
ne prelazi na primjenu terapije benzodiazepina kratkog dejstva, jer mogu
da se razviju apstinencijalni simptomi.
Zavisnost i obustava
Simptomi obustave se javljaju kada se benzodiazepini primjenjuju u
normalnim terapijskim dozama tokom kratkog vremenskog perioda.
Primjena diazepama može dovesti do razvoja psihičke i fizičke
zavisnosti.
Rizik od pojave zavisnosti raste sa porastom doze i trajanja terapije, i
veći je kod pacijenata koji u anamnezi imaju alkoholizam i zloupotrebu
ljekova ili kod pacijenata sa izraženim poremećajem ličnosti. Neophodno
je redovno praćenje ovih pacijenata, treba izbjegavati rutinsko
obnavljanje recepata, a terapiju treba postepeno obustavljati.
Ukoliko se razvila psihička zavisnost, naglu obustavu terapije prate
simptomi obustave (pogledati dio 4.8 Neželjena dejstva). Ona obuhvataju
glavobolju, bol u mišićima, izraženu anksioznost, napetost, nemir,
konfuziju
i iritabilnost. U težim slučajevima se mogu javiti sljedeći simptomi:
derealizacija, depersonalizacija, hiperakuzija, umrtvljenost i peckanje
u ekstremitetima, preosjetljivost na svjetlost, buku i fizički kontakt,
halucinacije ili epileptični napadi.
Rebound nesanica i anksioznost
Po prestanku terapije može se javiti prolazni sindrom u okviru koga se
vraćaju simptomi koji su bili razlog za primjenu benzodiazepina, i to u
pojačanoj formi. Oni mogu biti udruženi sa drugim neželjenim reakcijama
uključujući promjene raspoloženja, anksioznost ili poremećaje spavanja i
uznemirenost. S obzirom na to da je rizik od pojave fenomena
obustave/rebound fenomena veći ukoliko se terapija naglo prekine,
preporučuje se postepeno smanjivanje doze.
Epilepsija
Pošto nagla obustava terapije benzodiazepinima može izazvati konvulzije,
potreban je naročit oprez kod pacijenata sa epilepsijom i drugih
pacijenata koji u anamnezi imaju konvulzije ili zloupotrebu alkohola ili
ljekova.
Tolerancija
Granice tolerancije kod pacijenata sa organskim promjenama na mozgu
(posebno aterosklerozom) ili kardiorespiratornom insuficijencijom, mogu
biti veoma široke; kod takvih pacijenata doza se mora pažljivo
prilagoditi. Nakon ponavljane primjene lijeka tokom nekoliko nedjelja
može doći do određenog gubitka hipnotičkih efekata.
Amnezija
Diazepam može izazvati anterogradnu amneziju. Ovo stanje se najčešće
javlja nekoliko sati nakon uzimanja lijeka i zbog toga, da bi se smanjio
rizik, pacijent treba da ima 7-8 sati neprekidnog sna nakon primjene
lijeka (pogledati dio 4.8). Anterogradna amnezija se može javiti i pri
uzimanju terapijskih doza, iako se naročito uočava pri primjeni velikih
doza.
Hipoalbuminemija
Hipoalbuminemija može predisponirati pacijenta ka povećanoj incidenci
sedativnih neželjenih dejstava.
Rizik pri istovremenoj primeni opioida
Istovremena primjena diazepama i opioida može dovesti do sedacije,
respiratorne depresije, kome i smrti. Usljed
ovih rizika, istovremeno propisivanje sedativnih ljekova poput
benzodiazepina ili sličnih ljekova kao što je diazepam sa opioidima
treba rezervisati za pacijente kod kojih alternativne terapijske opcije
nijesu moguće.
Ukoliko je donijeta odluka o propisivanju diazepama istovremeno sa
opioidima, treba primjenjivati najmanju efektivnu dozu, a trajanje
terapije treba ograničiti na što kraće vrijeme (pogledati i opšte
preporuke doziranja u dijelu 4.2).
Pacijente treba pažljivo pratiti u cilju prepoznavanja znakova i
simptoma respiratorne depresije i sedacije.
U ovom pogledu se preporučuje informisanje pacijenata i njihovih
staratelja (kada je to primjenljivo) o značajnosti prepoznavanja ovih
simptoma (pogledati dio 4.5).
Psihijatrijske i „paradoksalne“ reakcije
Može doći do pojave reakcija kao što su uznemirenost, agitacija,
razdražljivost, agresivnost, uzbuđenost, konfuzija, deluzije, bijes,
košmari, halucinacije, psihoze, neprikladno ponašanje i drugi poremećaji
ponašanja.
Veća je vjerovatnoća da se ove reakcije jave kod djece i starijih osoba.
Ukoliko dođe do pojave ovih reakcija, liječenje benzodiazepinima treba
prekinuti.
Treba biti oprezan pri peri-operativnoj primjeni diazepama kod djece,
pošto dejstvo i vrijeme ispoljavanja odgovora mogu biti nepredvidljivi i
mogu se javiti paradoksalni efekti.
Posebne grupe pacijenata
Benzodiazepine ne treba davati djeci bez prethodne pažljive procjene;
dužina liječenja se mora svesti na minimum. Bezbjednost i efikasnost
primjene diazepama kod djece mlađe od 6 mjeseci nije dokazana.
Stariji i iznemogli pacijenti treba da uzimaju smanjene doze lijeka
(pogledati dio 4.2). Usljed miorelaksantnog dejstva postoji rizik od
padova i posljedičnih fraktura kuka kod starijih osoba.
Primjenu hipnotika treba izbjegavati kod starijih pacijenata koji imaju
povećan rizik od ataksije i stanja konfuzije, usljed čega su skloni
padovima i povredama. Ukoliko se, na osnovu kliničkog stanja pacijenta,
donese odluka o uvođenju diazepama u terapiju, liječenje treba započeti
sa manjom dozom (pogledati dio 4.2).
Manje doze diazepama se preporučuju pacijentima sa hroničnom
respiratornom insuficijencijom, zbog rizika od nastanka respiratorne
depresije.
Kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom bubrega treba primjenjivati
opšte mjere opreza. Kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega
poluvrijeme eliminacije diazepama nije klinički značajno promijenjeno,
pa obično nije neophodno prilagođavanje doze kod ovih pacijenata.
Cerebralna osjetljivost je povećana kod teškog oštećenja bubrega; zbog
toga treba primjenjivati manje doze (pogledati dio 4.2).
Benzodiazepini nijesu indikovani kod pacijenata sa teškom
insuficijencijom jetre, s obzirom na to da mogu da izazovu nastanak
encefalopatije. Kod pacijenata sa hroničnim oboljenjem jetre, može biti
neophodno smanjiti dozu lijeka.
Pacijenti sa psihičkim oboljenjima
Benzodiazepini se ne preporučuju kao početna terapija kod pacijenata sa
psihotičnim poremećajem.
Diazepam ne treba uzimati kao monoterapiju u terapiji depresije ili
anksioznosti udružene sa depresijom, jer kod ovih pacijenata diazepam
može da izazove suicidalne misli i postupke.
Osobe koje pokazuju sklonost suicidnim idejama ne smiju imati pristup
većim količinama diazepama zbog rizika od predoziranja.
U slučaju gubitka ili ožalošćenosti, psihološko prilagođavanje može biti
inhibirano primjenom benzodiazepina.
Potreban je izuzetan oprez pri propisivanju diazepama pacijentima sa
poremećajima ličnosti.
Pomoćne supstance
Lijek Diazepam HF, tablete sadrže laktozu monohidrat. Pacijenti sa
rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom
laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj
lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nije preporučena istovremena upotreba sa:
- alkoholom:
diazepam ne treba uzimati istovremeno sa alkoholom (pojačan sedativni
efekat: negativan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i/ili
rukovanja mašinama).
- natrijum oksibatom:
izbjegavati istovremenu upotrebu (pojačan efekat natrijum oksibata).
- inhibitorima HIV-proteaze:
izbjegavati istovremeno uzimanje (povećan rizik od produžene sedacije) -
vidjeti u nastavku za zidovudin.
Razmotriti istovremenu upotrebu
Farmakodinamske interakcije
Ukoliko se diazepam primjenjuje istovremeno sa drugim ljekovima sa
centralnim dejstvom neophodno je imati u vidu farmakološka svojstva
ljekova; poseban oprez je neophodan ako su u pitanju supstance koji mogu
pojačati dejstvo ili biti pojačane dejstvom diazepama kao što su
neuroleptici, anksiolitici/sedativi, hipnotici, antidepresivi,
antikonvulzivi, sedativni antihistaminici, antipsihotici, anestetici za
opštu anesteziju i narkotički analgetici. Istovremena primjena sa ovim
ljekovima može pojačati sedativni efekat i uzrokovati depresiju
respiratorne i kardiovaskularne funkcije. Istovremena primjena sa
narkotičkim analgeticima može pospješiti psihičku zavisnost zbog
pojačavanja euforičnog efekta.
Antiepileptici
Rezultati farmakokinetičkih studija potencijalnih interakcija diazepama
i antiepileptika su u suprotnosti. Prijavljene su i smanjene i povećane,
ali i nepromijenjene vrijednosti koncentracije ljekova u krvi.
Fenobarbital uzet istovremeno može dovesti do aditivnog efekta na CNS.
Povećan je rizik od sedacije i respiratorne depresije. Poznato je da
fenobarbital indukuje CYP3A4 enzim i ubrzava metabolizam diazepama u
jetri, što smanjuje efekat diazepama.
U početnim fazama liječenja doze treba prilagoditi uz poseban oprez.
Neželjena dejstva mogu biti izraženija prilikom upotrebe hidantoina ili
barbiturata.
Prijavljeno je da natrijum-valproat istiskuje diazepam sa mjesta
vezivanja za proteine plazme (povišena koncentracija u serumu: povećan
rizik od pospanosti).
Narkotički analgetici
Pojačanje euforije može voditi povećanoj psihičkoj zavisnosti.
Drugi ljekovi koji pojačavaju sedativno dejstvo diazepama
Cisaprid, lofeksidin, nabilon, disulfiram i mišićni relaksansi-baklofen,
tizanidin, suksametonijum i tubokurarin.
Opioidi
Istovremena primjena ljekova sa sedativnim efektom poput benzodiazepina
ili sličnih ljekova kao što je diazepam sa opioidima povećava rizik od
sedacije, respiratorne depresije, kome i smrti, usljed aditivnih
depresivnih efekata na CNS. Treba ograničiti doziranje i trajanje
istovremene terapije (pogledati dio 4.4).
Ljekovi koji utiču na enzime jetre (posebno na citohrom P450)
Inhibitori (npr. cimetidin, izoniazid, eritromicin, omeprazol,
esomeprazol) smanjuju klirens i mogu potencirati dejstvo benzodiazepina.
Itrakonazol, ketokonazol i u manjoj mjeri flukonazol i vorikonazol su
snažni inhibitori izoenzima CYP3A4 citohroma P450 i mogu povećati
koncentraciju benzodiazepina u plazmi. Dejstvo benzodiazepina može biti
pojačano i produženo prilikom istovremene upotrebe. Može biti potrebno
smanjenje doze benzodiazepina.
Rifampicin
Rifampicin je snažan induktor enzima CYP3A4 i značajno ubrzava hepatički
metabolizam i povećava klirens diazepama. U studiji na zdravim
dobrovoljcima koji su primjenjivali 600 mg ili 1,2 g rifampicina dnevno
tokom 7 dana, klirens diazepama se uvećao približno četiri puta.
Istovremena primjena sa rifampicinom značajno smanjuje koncentraciju
diazepama, što smanjuje njegov efekat. Potrebno je izbjegavati
istovremenu primjenu rifampicina i diazepama.
Antihipertenzivi, vazodilatatori i diuretici
Pojačan hipotenzivni efekat nastaje prilikom istovremene upotrebe ACE
inhibitora, alfa-blokatora, antagonista angiotenzin II receptora,
antagonista kalcijumskih kanala, blokatora adrenergičkih neurona,
beta-blokatora, moksonidina, nitrata, hidralazina, minoksidila,
natrijum-nitroprusida i diuretika. Pojačano sedativno dejstvo nastaje
prilikom upotrebe sa alfa-blokatorima ili moksonidinom.
Dopaminergici
Moguć antagonizam na dejstvo levodope.
Antacidi
Istovremena upotreba može odložiti resorpciju diazepama.
Antivirusni lekovi (atazanavir, ritonavir, delavirdin, efavirenc,
indinavir, nelfinavir, sakvinavir)
Antivirusni ljekovi inhibiraju CYP3A4 metabolički put diazepama. Povećan
je rizik od sedacije i respiratorne depresije. Zbog toga treba
izbjegavati istovremenu primjenu.
Zidovudin
Diazepam povećava klirens zidovudina.
Oralni kontraceptivi
Inhibicija oksidativnog metabolizma diazepama. Pojačano dejstvo
diazepama.
Poznato je da istovremena primjena diazepama i kombinovanih oralnih
kontraceptiva može dovesti do probojnog krvarenja. Mehanizam ove
reakcije nije poznat. Nijesu prijavljeni slučajevi neuspjele
kontracepcije.
Teofilin
Predloženi mehanizam interakcije je kompetitivno vezivanje teofilina za
adenozinske receptore u mozgu. Na taj način onemogućava se
farmakodinamsko dejstvo diazepama, dolazi do npr. smanjenja sedativnog i
psihomotornog dejstva diazepama.
Kofein
Istovremena upotreba može dovesti do smanjenog sedativnog i
anksiolitičkog dejstva diazepama.
Sok od grejpfruta
Inhibicija CYP3A4 može povećati koncentracije diazepama u plazmi (sa
mogućim pojačanjem sedacije i amnezijom). Vrijednost C_(max) je povećana
1,5 puta, a PIK 3,2 puta. Moguće je pojačanje dejstva diazepama.
Ova interakcija je od malog značaja kod zdravih osoba, ali nije jasno da
li drugi faktori kao što su starije životno doba ili ciroza jetre
povećavaju rizik od pojave neželjenih dejstava prilikom istovremene
upotrebe.
Klozapin
Mehanizam: Farmakodinamički sinergizam.
Efekti: Teška hipotenzija, respiratorna depresija, gubitak svijesti i
potencijalno životno ugrožavajući respiratorni
i/ili srčani zastoj. Zbog toga se ne preporučuje istovremena upotreba i
treba je izbjegavati
Farmakokinetičke interakcije
Diazepam se uglavnom metaboliše do farmakološki aktivnih metabolita:
N-demetildiazepama, temazepama i oksazepama. Oksidativni metabolizam
diazepama posredovan je CYP3A4 i CYP2C19 izoenzimima. Oksazepam i
temazepam se dalje konjuguju do glukuronske kiseline. Inhibitori enzima
CYP3A4 i/ili CYP2C19 mogu dovesti do povećanja koncentracije diazepama,
dok ljekovi koji indukuju ove enzime kao što su rifampicin, kantarion i
pojedini antiepileptici mogu značajno smanjiti koncentracije diazepama u
plazmi.
Karbamazepin
Karbamazepin je poznati induktor CYP3A4 i ubrzava metabolizam diazepama
u jetri. Ovo može rezultirati trostrukim povećanjem klirensa iz plazme i
skraćenjem poluvremena eliminacije diazepama. Smanjeno dejstvo
diazepama.
Fenitoin
Fenitoin je poznati induktor CYP3A4 i ubrzava metabolizam diazepama u
jetri. Smanjeno dejstvo diazepama. Diazepam djeluje na metabolizam
fenitoina na nepredvidiv način: metabolizam fenitoina pod dejstvom
diazepama može biti ubrzan ili usporen, ili ostati nepromijenjen.
Smanjenje ili povećanje koncentracije fenitoina u serumu. Neophodno je
pažljivo pratiti koncentracije fenitoina pri uvođenju ili obustavi
diazepama.
Azoli (flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol)
Usljed inhibicije CYP3A4 i/ili CYP2C19 metaboličkih puteva, povećana je
koncentracija benzodiazepina u plazmi.
Flukonazol: Flukonazol u dozi od 400 mg prvog dana i 200 mg drugog dana,
primijenjen sa pojedinačnom dozom diazepama od 5 mg, povećava
vrijednosti PIK diazepama 2,5 puta i produžava poluvrijeme eliminacije
sa 31 na 73 sata.
Vorikonazol: Studija kod zdravih dobrovoljaca je pokazala da uzimanje
400 mg vorikonazola dva puta dnevno prvog dana i 200 mg dva puta dnevno
drugog dana sa pojedinačnom oralnom dozom diazepama od 5 mg povećava
vrijednosti PIK diazepama 2,2 puta i produžava poluvrijeme eliminacije
sa 31 na 61 sat.
Povećan je rizik od neželjenih reakcija i toksičnosti benzodiazepina.
Izbjegavati istovremenu primjenu ili smanjiti dozu diazepama.
Fluvoksamin
Fluvoksamin inhibira i CYP3A4 i CYP2C19 što dovodi do inhibicije
oksidativnog metabolizma diazepama. Istovremena primjena fluvoksamina
produžava poluvrijeme eliminacije i povećava koncentraciju u plazmi
(PIK) diazepama za približno 190%. Moguća je pojava pospanosti,
smanjenja psihomotornih performansi i slabljenje pamćenja. Stoga se
preporučuje primjena benzodiazepina koji se ne metabolišu oksidativnim
metaboličkim putevima.
Kortikosteroidi
Hronična upotreba kortikosteroida ubrzava metabolizam diazepama tako što
indukuje izoenzim CYP3A4 citohroma P450 ili enzime odgovorne za
glukuronidaciju. Smanjeno dejstvo diazepama.
Cimetidin
Cimetidin inhibira hepatični metabolizam diazepama, smanjuje klirens
kreatinina i produžava poluvrijeme eliminacije. U studiji u kojoj je
primjenjivano 300 mg cimetidina 4 puta dnevno tokom 2 nedjelje,
kombinovane vrijednosti koncentracija diazepama i njegovog aktivnog
metabolita, demetildiazepama, u plazmi su bile povećane za 57%, ali nije
bilo uticaja na vrijeme reakcije i druge motorne i intelektualne
testove. Moguće je pojačano dejstvo diazepama i povećan rizik od
pospanosti. Može biti neophodno smanjenje doze diazepama.
Omeprazol
Omeprazol inhibira CYP2C19 metabolički put diazepama. Omeprazol
produžava poluvrijeme eliminacije i povećava vrijednosti PIK diazepama
za 30 do 120%. Ovaj efekat vidljiv je kod CYP2C19 snažnih metabolizera,
ali ne i kod sporih metabolizera, sa manjim klirensom diazepama.
Pojačano je dejstvo diazepama. Može biti neophodno smanjenje doze
diazepama.
Esomeprazol
Esomeprazol inhibira CYP2C19 metabolički put diazepama. Istovremena
primjena esomeprazola produžava poluvrijeme eliminacije i povećava
vrijednosti PIK diazepama za približno 80%. Pojačano je dejstvo
diazepama. Može biti neophodno smanjenje doze diazepama.
Izoniazid
Izoniazid inhibira CYP3A4 i CYP2C19 metaboličke puteve diazepama.
Istovremena primjena 90 mg izoniazida 2 puta dnevno tokom 3 dana dovela
je do produženog poluvremena eliminacije i povećanja vrijednosti PIK
diazepama za 35%. Pojačan je efekat diazepama.
Itrakonazol
Povećana je koncentracija diazepama u plazmi usljed inhibicije CYP3A4
metaboličkog puta. U studiji kod zdravih dobrovoljaca primjena 200 mg
itrakonazola dnevno tokom 4 dana povećala je vrijednost PIK pojedinačne
oralne doze od 5 mg diazepama za oko 15%, ali ova interakcija nije bila
od kliničkog značaja, što je potvrđeno psihomotornim testovima. Moguće
je pojačano dejstvo diazepama.
Fluoksetin
Fluoksetin inhibira metabolizam diazepama preko CYP2C19 i ostalih
metaboličkih puteva, što dovodi do povećanja koncentracije i smanjenja
klirensa diazepama. Pojačano je dejstvo diazepama. Potreban je pojačan
nadzor pri istovremenoj primjeni.
Disulfiram
Usporen metabolizam diazepama dovodi do produženja poluvremena
eliminacije i povećanja koncentracije diazepama u plazmi. Usporena je
eliminacija N-demetil metabolita diazepama, što može značajno pojačati
sedativni efekat. Povećan je rizik od inhibicije CNS, npr. sedacije.
Cisaprid
Ubrzava resorpciju diazepama. Privremeno pojačanje sedativnog efekta
oralno primijenjenog diazepama.
Levodopa
U malom broju slučajeva prijavljeno je da je istovremena primjena sa
diazepamom smanjila dejstvo levodope.
Ketamin
Zbog sličnosti oksidativnih procesa, diazepam kompetitivno inhibira
metabolizam ketamina. Premedikacija sa diazepamom dovodi do produženog
poluvremena eliminacije ketamina, što za rezultat ima njegovo pojačano
dejstvo. Pojačana sedacija.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Nije potvrđena bezbjednost primjene diazepama tokom trudnoće. Diazepam
ne treba uzimati u prvom i trećem trimestru trudnoće. Primjena
benzodiazepina u prvom trimestru može malo povećati rizik od
kongenitalnih malformacija, naročito rascijepa usne i nepca. Međutim,
nije uspostavljena uzročno-posljedična veza.
Ukoliko je lijek propisan ženi u reproduktivnom periodu, treba je
upozoriti da se obrati svom ljekaru radi obustave terapije ukoliko
planira trudnoću ili sumnja da je već trudna.
Trudnoća
Ukoliko se lijek primjenjuje iz medicinski opravdanih razloga u kasnim
stadijumima trudnoće, ili tokom porođaja u velikim dozama, usljed
farmakoloških efekata lijeka mogu se očekivati efekti na novorođenče
poput hipotermije, hipotonije (»sindrom mlitavog djeteta, engl. Floppy
Infant Syndrome«), nepravilnosti srčanog ritma, poremećaja ishrane –
slabog sisanja i umjerene respiratorne depresije.
Dodatno, novorođenčad čije su majke hronično uzimale benzodiazepine u
toku kasnijih stadijuma trudnoće, mogu razviti fizičku zavisnost i mogu
biti u riziku od pojave simptoma obustave u postnatalnom periodu.
Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (pogledati
dio 5.3).
Dojenje
Diazepam je detektovan u majčinom mlijeku. Pokazano je da odnos
koncentracija u mlijeku i plazmi varira između 0,2 i 2,7. Zbog toga
postoji rizik od akumulacije lijeka kod odojčadi. Benzodiazepine ne
treba propisivati ženama koje doje.
Plodnost
Studije na životinjama pokazale su manju stopu trudnoća i smanjeno
preživljavanje kod mladunčadi pacova pri
primjeni velikih doza. Nema dostupnih podataka koji se odnose na ljude.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Diazepam snažno utiče na psihofizičke sposobnosti pacijenata i smanjuje
sposobnost upravljanja motornim vozilima i mašinama.
Sedacija, amnezija, nedovoljna koncentracija i oslabljena mišićna
funkcija mogu imati negativan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima
i rukovanja mašinama. U slučaju nedovoljnog sna, još je veća
vjerovatnoća smanjenja opreza (pogledati dio „Interakcije sa drugim
ljekovima i druge vrste interakcija”).
Slabost psihofizičkih sposobnosti i sedacija se mogu javiti i narednog
jutra i nekoliko dana kasnije poslije primjene lijeka. Pacijente treba
upozoriti da uticaj na centralni nervni sistem može trajati i narednog
dana od dana primjene lijeka čak i nakon primjene samo jedne doze
lijeka.
4.8. Neželjena dejstva
Pospanost, otupjelost emocija, smanjena pažnja, konfuzija, umor,
glavobolja, vrtoglavica, mišićna slabost, ataksija i pojava duplih slika
u vidnom polju javljaju se uglavnom na početku liječenja i obično
nestaju nakon ponavljane primjene lijeka. Kod starijih pacijenata može
se javiti stanje konfuzije pri primjeni većih doza. Povećan je i rizik
od pada i preloma kod starijih pacijenata koji koriste benzodiazepine.
Prijavljeni su i pojačana salivacija i bronhijalna sekrecija, posebno
kod djece.
Amnezija
Pri primjeni terapijskih doza lijeka može se javiti anterogradna
amnezija, rizik je povećan pri primjeni većih doza. Efekat amnezije može
biti udružen sa neprikladnim ponašanjem (pogledati dio 4.4).
Zavisnost
Hronična upotreba (čak i terapijskih doza) može dovesti do razvoja
fizičke i psihičke zavisnosti: prekid terapije može dovesti do pojave
rebound fenomena ili fenomena obustave (pogledati dio 4.4). Prijavljena
je i zloupotreba benzodiazepina.
Učestalost neželjenih događaja prikazana je na sljedeći način:
Veoma često (≥1/10)
Često (≥1/100 do <1/10)
Povremeno (≥1/1000 do <1/100)
Rijetko (≥1/10000 do <1/1000)
Veoma rijetko (<1/10000)
Nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka)
+:----------------------+:----------------------+:----------------------+
| Sistem organa | Učestalost | Neželjena dejstva |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji krvi i | Rijetko | Krvne diskrazije |
| limfnog sistema | | |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Veoma rijetko | Leukopenija |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji imunskog | Veoma rijetko | Anafilaksa |
| sistema | | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Psihijatrijski | Često | Konfuzija |
| poremećaji | | |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Rijetko | Psihijatrijske i |
| | | paradoksalne reakcije |
| | | kao što su |
| | | uzbuđenost, nemir, |
| | | agitacija, |
| | | razdražljivost, |
| | | agresivnost, deluzije |
| | | (pogrešna mišljenja i |
| | | uvjerenja), bijes, |
| | | halucinacije, |
| | | psihoze, gubitak |
| | | pamćenja, košmari, |
| | | neprikladno ponašanje |
| | | i drugi poremećaji |
| | | ponašanja. ^(a) |
| | | |
| | | Emocionalna |
| | | otupjelost, smanjena |
| | | pažnja i depresija. |
| | | ^(b) |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma često | Pospanost |
| sistema | | |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Često | Ataksija, smanjena |
| | | motorna sposobnost, |
| | | tremor |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Povremeno | Anterogradna |
| | | amnezija.^(c) |
| | | |
| | | Otežana |
| | | koncentracija, |
| | | poremećaj ravnoteže, |
| | | vrtoglavica, |
| | | glavobolja, |
| | | nerazgovjetan govor |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Rijetko | Gubitak svijesti, |
| | | nesanica, dizartrija |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji oka | Nepoznato | Prolazni poremećaji |
| | | vida: zamućen vid, |
| | | pojava duplih slika u |
| | | vidnom polju, |
| | | nistagmus |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Kardiološki | Rijetko | Bradikardija, srčana |
| poremećaji | | slabost uključujući |
| | | zastoj srca |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Vaskularni poremećaji | Rijetko | Hipotenzija, sinkopa |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Respiratorni, | Povremeno | Respiratorna |
| torakalni i | | depresija |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Rijetko | Respiratorni zastoj, |
| | | pojačana bronhijalna |
| | | sekrecija |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Nepoznato | Apnea |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Gastrointestinalni | Povremeno | Gastrointestinalni |
| poremećaji | | poremećaji (mučnina, |
| | | povraćanje, |
| | | konstipacija, |
| | | dijareja), pojačano |
| | | lučenje pljuvačke |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Rijetko | Suvoća usta, pojačan |
| | | apetit |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Hepatobilijarni | Rijetko | Žutica, izmijenjene |
| poremećaji | | vrijednosti |
| | | parametara testova |
| | | funkcije jetre |
| | | (povećane vrijednosti |
| | | ALT, AST, alkalne |
| | | fosfataze) |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji kože i | Povremeno | Alergijske reakcije |
| potkožnog tkiva | | na koži (svrab, |
| | | eritem, osip) |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji | Povremeno | Miastenija |
| mišićno-koštanog | | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji bubrega i | Rijetko | Retencija urina, |
| urinarnog sistema | | inkontinencija |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji | Rijetko | Ginekomastija, |
| reproduktivnog | | impotencija, povećan |
| sistema i dojki | | ili smanjen libido |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Opšti poremećaji i | Često | Umor, simptomi |
| reakcije na mjestu | | obustave |
| primjene | | (anksioznost, panika, |
| | | palpitacije, |
| | | preznojavanje, |
| | | tremor, |
| | | gastrointestinalne |
| | | tegobe, uznemirenost, |
| | | agresija, poremećaj |
| | | senzorne percepcije, |
| | | grčevi mišića, opšta |
| | | slabost, gubitak |
| | | apetita, paranoidna |
| | | psihoza, delirijum, |
| | | epileptički napadi). |
| | | ^(d) |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Ispitivanja | Veoma rijetko | Povećane vrijednosti |
| | | transaminaza |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
^(a) poznata reakcija na benzodiazepine i slične ljekove. Ove reakcije
mogu biti veoma ozbiljne. Češće se javljaju kod djece i starijih osoba.
U slučaju pojave simptoma prekinuti primjenu diazepama (pogledati dio
4.4),
^(b) već postojeća depresija može se ispoljiti pri primjeni
benzodiazepina,
^(c) može se javiti i pri primjeni terapijskih doza; rizik je veći sa
primjenom većih doza. Amnezija može biti udružena sa neprikladnim
ponašanjem (pogledati dio 4.4),
^(d) vjerovatnoća pojave i težina simptoma obustave zavise od dužine
liječenja, doze lijeka i stepena zavisnosti.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Simptomi
Simptomi predoziranja benzodiazepinima su uglavnom pojačani terapijski
efekti (ataksija, pospanost, dizartrija, sedacija, mišićna slabost,
dubok san, hipotenzija, bradikardija, nistagmus) ili paradoksalna
ekscitacija. U većini slučajeva je potrebno samo praćenje vitalnih
funkcija.
Izrazita predoziranost može dovesti do kome, arefleksije,
kardio-respiratorne depresije i apneje, što zahtijeva adekvatne
protivmjere (ventilacija, kardiovaskularne suportivne mjere).
Respiratorni depresorni efekti benzodiazepina su teži kod osoba sa
teškim hroničnim opstruktivnim bolestima disajnih puteva. Kod teških
oblika predoziranja može doći i do rabdomiolize i hipotermije.
Liječenje
Održavati prohodnost disajnih puteva i adekvatnu ventilaciju.
Razmotriti primjenu aktivnog uglja (50 g kod odraslih, 1 g/kg kod djece)
kod odraslih koji su uzeli više od 100 mg ili kod djece koja su uzela
više od 1 mg/kg, u roku od jednog sata, pod uslovom da nijesu previše
pospani.
Potrebno je praćenje stanja svijesti, respiracije, pulsne oksimetrije i
krvnog pritiska kod pacijenata sa simptomima.
Kod osoba sa smanjenim nivoom svijesti (GKS<8; AVPU skala P ili U) ili
smanjenim nivoom saturacije kiseonikom na pulsnoj oksimetriji, treba
razmotriti gasnu analizu arterijske krvi.
Za liječenje hipotenzije potrebno je pacijenta postaviti u ležeći
položaj, podići noge u krevetu i obezbijediti adekvatnu nadoknadu
tečnosti. Ukoliko se smatra da je uzrok hipotenzije smanjen sistemski
vaskularni otpor, od koristi mogu biti ljekovi sa alfa-adrenergičkom
aktivnošću kao što je noradrenalin ili dopamin u velikoj dozi (10-30
mikrograma/kg/min). Dozu inotropnog lijeka treba titrirati u skladu sa
krvnim pritiskom.
Ukoliko je i pored svih preduzetih mjera i dalje prisutna hipotenzija,
razmotriti monitoring centralnog venskog pritiska.
U zavisnosti od kliničkog stanja pacijenta mogu biti indikovane
suportivne mjere.
Benzodiazepini se ne uklanjaju hemodijalizom u značajnoj mjeri.
Flumazenil, antagonist benzodiazepina, se rutinski ne koristi kao
dijagnostički test kod osoba sa smanjenim nivoom svijesti. Ponekad se
može koristiti kao alternativa vještačkoj ventilaciji kod djece kod koje
ranije nijesu bili korišćeni benzodiazepini ili kod pacijenata sa
hroničnom opstruktivnom bolešću pluća da bi se izbjegla vještačka
ventilacija. Nije neophodno ili primjereno da se u slučajevima trovanja
u potpunosti antagonizuje dejstvo benzodiazepina.
Flumazenil ima kratko poluvrijeme eliminacije (oko sat vremena) i u ovoj
situaciji može biti potrebna primjena infuzije. Flumazenil je
kontraindikovan kod pacijenata koji su uzeli više ljekova, naročito
nakon istovremenog trovanja benzodiazepinima i tricikličnim
antidepresivima ili nekim drugim lijekom koji uzrokuje epileptične
napade. Razlog je u tome što benzodiazepini mogu da suzbiju napade
indukovane drugim lijekom, pa antagonističko dejstvo flumazenila može
izazvati težak oblik statusa epileptikusa koji je veoma teško
kontrolisati.
Kontraindikacije za upotrebu flumazenila uključuju simptome
karakteristične za trovanje tricikličnim antidepresivima kao što su
široki QRS kompleks ili proširene zjenice. Kontraindikovana je primjena
i kod pacijenata nakon srčanog zastoja.
Treba ga sa oprezom koristiti kod pacijenata koji u anamnezi imaju
epileptične napade, povredu glave ili hronično koriste benzodiazepine.
Povremeno može biti potrebna upotreba respiratora, pri čijem je
korišćenju generalno bilo malo problema, mada su kod djece moguće
promjene u ponašanju.
U slučaju ekscitacije, ne koristiti barbiturate.
Efekti predoziranja su ozbiljniji ukoliko su korišćeni ljekovi sa
centralnim dejstvom, naročito ukoliko je korišćen alkohol i u slučaju
nepreduzimanja suportivnih mjera, može doći do smrtnog ishoda.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Anksiolitici; derivati benzodiazepina
ATC kod: N05BA01
Diazepam je lijek iz grupe benzodiazepina koji ima antikonvulzivno,
sedativno, hipnotičko i miorelaksantno dejstvo. Može izazvati i
amneziju.
Benzodiazepini, poput diazepama, se vezuju za receptore u različitim
regijama mozga i kičmene moždine. Ovo vezivanje pojačava inhibitorna
dejstva gama-aminobuterne kiseline (GABA). GABA je uključena u indukciju
sna od strane CNS. Takođe je uključena u kontrolu hipnoze, pamćenja,
anksioznosti, epilepsije i ekscitabilnosti neurona.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Diazepam se brzo i potpuno resorbuje iz gastrointestinalnog trakta.
Maksimalne koncentracije lijeka u plazmi se
postižu 30-90 minuta nakon oralne primjene, uz postizanje ravnotežnih
koncentracija u plazmi nakon 5-6 dana,
što direktno zavisi od primijenjene doze.
Distribucija
Diazepam prolazi krvno-moždanu barijeru i visoko je liposolubilan. Zbog
toga dolazi do brzog smanjenja inicijalnih efekata usljed redistribucije
u masno tkivo. Diazepam se u velikom obimu vezuje za proteine plazme
(98-99%). Diazepam i njegovi metaboliti se takođe izlučuju u majčino
mlijeko i prolaze placentu, pa može doći do akumuliranja kod
novorođenčadi ili ploda.
Metabolizam
Diazepam se u velikoj mjeri metaboliše u jetri, i pored
demetildiazepama, od aktivnih metabolita nastaju i oksazepam i
temazepam. Diazepam ima bifazno poluvreme eliminacije sa početnom fazom
brze distribucije koju
prati produženo terminalno poluvrijeme eliminacije u trajanju od 1-2
dana; njegovo dejstvo traje još duže zahvaljujući dugom poluvremenu
eliminacije njegovog glavnog aktivnog metabolita demetildiazepama
(nordiazepama), od 2-5 dana, čiji se relativni udio povećava u organizmu
tokom dugotrajne primjene.
Poluvrijeme eliminacije diazepama produženo je kod novorođenčadi, kod
starijih pacijenata i kod pacijenata sa oboljenjem jetre ili bubrega.
Eliminacija
Ekskretuje se putem urina, dominatno u formi njegovih metabolita, u
slobodnom ili konjugovanom obliku.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nije primjenljivo.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Diazepam HF, 2 mg, tableta
Celuloza mikrokristalna
Laktoza monohidrat
Skrob kukuruzni
Talk
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Magnezijum stearat
FDC Yellow No. 6 lack C.I. 15985:1 (11%).
Diazepam HF, 5 mg, tableta
Celuloza mikrokristalna
Laktoza monohidrat
Skrob kukuruzni
Talk
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Magnezijum stearat
Green Lack 8% C.I. 73015:1/47005:1
Neelilake Quinoline Yellow Lake C.I. 47005:1.
Diazepam HF, 10 mg, tableta
Celuloza mikrokristalna
Laktoza monohidrat
Skrob kukuruzni
Talk
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Magnezijum stearat.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
5 godina.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju radi zaštite od
svjetlosti i vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC-aluminijumski blister koji sadrži 10
tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera
sa po 10 tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hemomont d.o.o.
8. marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJEVI DOZVOLA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Diazepam HF, tableta, 2 mg, blister, 30 tableta: 2030/24/6924 - 8195
Diazepam HF, tableta, 5 mg, blister, 30 tableta: 2030/24/6927 - 8196
Diazepam HF, tableta, 10 mg, blister, 30 tableta: 2030/24/6925 - 8197
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 12.11.2009. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 25.12.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2024. godine