Diane uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Diane-35, 2 mg + 0,035 mg, obložena tableta
INN: ciproteron, etinilestradiol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna obložena tableta sadrži 2 mg ciproteron acetata i 0,035 mg
etinilestradiola.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom: laktoza monohidrat 30,965 mg;
saharoza 19,371 mg.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Obložena tableta.
Okrugle, bikonveksne, šećerom obložene tablete bež boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Liječenje umjerenih do teških oblika akni povezanih sa osjetljivošću na
adrogene (sa ili bez seboreje) i/ili hirzutizma, kod žena u
reproduktivnom periodu.
Za liječenje akni, lijek Diane-35 treba da se primjenjuje samo nakon
neuspjeha liječenja lokalnom terapijom ili sistemskog liječenja
antibioticima.
S obzirom na to da je lijek Diane-35 takođe i hormonski kontraceptiv, ne
treba da se koristi u kombinaciji sa drugim kontraceptivima (vidjeti dio
4.3).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Lijek Diane-35 inhibira ovulaciju i na taj način spriječava začeće. Zbog
toga, žene koje uzimaju lijek Diane-35 ne treba da koriste dodatnu
hormonsku kontracepciju kako ne bi bile izložene prevelikoj dozi
hormona, a nije neophodno za efikasnost kontracepcije.
Prvi ciklus terapije: jedna tableta dnevno tokom 21 dana, počevši od
prvog dana menstrualnog ciklusa (prvi dan menstruacije je prvi dan
ciklusa).
Sljedeći ciklusi: svaki sljedeći ciklus se započinje nakon sedmodnevne
pauze u odnosu na prethodni ciklus.
Kada se lijek Diane-35 koristi i za kontracepciju važno je da se strogo
pridržavate gore navedenih uputstava. Ukoliko u toku sedmodnevne pauze
ne dođe do krvarenja, neophodno je isključiti trudnoću prije nego što se
počne sa primjenom sljedećeg pakovanja.
Kada se prelazi sa oralnih kontraceptiva i oslanja na kontraceptivno
dejstvo lijeka Diane-35, potrebno je strogo poštovati uputstva navedena
u nastavku:
Prelazak sa 21-dnevnih kombinovanih oralnih kontraceptiva:
Prvu tabletu lijeka Diane-35 treba uzeti odmah prvog dana nakon
završetka upotrebe prethodnog oralnog kontraceptiva. Nijesu potrebne
dodatne mjere kontracepcije.
Prelaz sa 28-dnevnih kombinovanih oralnih kontraceptiva:
Uzimanje lijeka Diane-35 počinje nakon uzimanja posljednje aktivne
tablete za kontracepciju (tableta koja sadrži hormone) iz pakovanja
tableta koje se koriste svaki dan (engl. every day pill). Prva tableta
lijeka Diane-35 uzima se sljedećeg dana. Nijesu potrebne dodatne mjere
kontracepcije.
Prelazak sa kontraceptiva koji sadrže samo progesteron (POP, engl.
progestogen-only pill):
Prva tableta lijeka Diane-35 uzima se prvog dana krvarenja, čak i ako je
tableta koja sadrži samo progesteron već uzeta istog dana. Nijesu
potrebne dodatne mjere kontracepcije. Preostale progestagenske tablete
treba odbaciti u skladu sa važećim propisima.
Primjena nakon porođaja i posle abortusa:
Poslije trudnoće, uzimanje lijeka Diane-35 počinje 21. dan poslije
vaginalnog porođaja, pod uslovom da je porodilja potpuno pokretna i da
ne postoje postporođajne komplikacije. Dodatna kontraceptivna zaštita je
potrebna u prvih 7 dana uzimanja lijeka. Pošto prva postpartalna
ovulacija može da prethodi prvom krvarenju, u periodu između porođaja i
početka uzimanja tablete za kontracepciju potrebno je da se koristiti i
dodatna kontraceptivna metoda. Dojenje je kontraindikovano tokom
primjene lijeka Diane-35. Lijek Diane-35 može da se uzima odmah nakon
abortusa u prvom trimestru trudnoće, pri čemu nije potrebna dodatna
kontraceptivna zaštita.
Dužina primjene
Vrijeme za koje dolazi do oslobađanja od simptoma je najmanje tri
mjeseca. Ljekar periodično treba da procjenjuje da li je potrebno
nastaviti liječenje.
Posebne okolnosti koje zahtijevaju dodatne mjere kontracepcije
Nepravilna primjena: ukoliko se zakasni sa uzimanjem jedne obložene
tablete, treba da se uzme što prije i ako se to učini u roku od 12 sati
od vrijemena kada je trebalo uzeti tabletu, kontraceptivna zaštita je
održana. Ako je kašnjenje duže, potrebna je dodatna kontraceptivna
zaštita. Samo posljednja propuštena tableta treba da se nadoknadi, dok
prethodno propuštene tablete treba odbaciti i narednih 7 dana koristiti
dodatne nehormonske metode kontracepcije (osim metode ritma i
temperature), dok se ne uzme sljedećih 7 tableta. Ukoliko je propuštena
tableta (tablete) u posljednjih 7 dana, ne treba praviti pauzu između
tekućeg i sljedećeg pakovanja. U ovom slučaju, ne očekuje se obustavno
krvarenje sve dok se ne završi drugo pakovanje. Može da dođe do
probojnog krvarenja u toku uzimanja tableta, ali ono nema klinički
značaj. Ukoliko kod pacijentkinje ne dođe do krvarenja tokom pauze nakon
završetka drugog pakovanja potrebno je da se, prije početka sljedećeg
pakovanja, ispita mogućnost nastanka trudnoće.
Gastrointestinalni poremećaji: povraćanje ili dijareja mogu da smanje
efikasnost tableta za kontracepciju jer je spriječena potpuna
resorpcija. Uzimanje tableta iz pakovanja koje se trenutno koristi treba
nastaviti.
Potrebno je da se koriste dodatne nehormonske metode kontracepcije (osim
metode ritma i temperature) dok traju gastrointestinalni poremećaji i
još 7 dana nakon toga. Ukoliko nema dovoljno tableta za ovih 7 dana u
pakovanju koje se trenutno koristi, treba započeti sa uzimanjem tableta
iz sljedećeg pakovanja bez pauze. U tom slučaju se ne očekuje krvarenje
sve do završetka drugog pakovanja. Ukoliko kod korisnice ne dođe do
krvarenja u pauzi posle drugog pakovanja tableta, potrebno je, pre nego
što se počne sljedeće pakovanje, ispitati mogućnost nastanka trudnoće.
Ukoliko su gastrointestinalni poremećaji dugotrajni, potrebno je
razmotriti druge metode kontracepcije.
Posebne populacije pacijenata
Djeca i adolescenti
Primjena lijeka Diane-35 je indikovana tek nakon menarhe.
Stariji pacijenti
Nije primjenjivo. Primjena lijeka Diane-35 nije indikovana nakon
menopauze.
Oštećenje funkcije jetre
Lijek Diane-35 je kontraindikovan kod žena sa teškim oboljenjima jetre,
sve dok se vrijednosti funkcije jetre ne vrate na normalu. Vidjeti
takođe dio 4.3.
Oštećenje funkcije bubrega
Lijek Diane-35 nije posebno ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije bubrega. Dostupni podaci ne ukazuju na potrebu za korekcijom
terapije kod ovih pacijenata.
Način primjene
Oralna upotreba.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Ljekovi koji sadrže kombinaciju estrogena/progestagena ne smiju da se
koriste u prisustvu bilo kojeg stanja koje je navedeno u nastavku.
Ukoliko se bilo koje stanje pojavi po prvi put tokom njihove primjene,
potrebno je odmah prekinuti uzimanje lijeka.
- Istovremena primjena sa drugim hormonskim kontraceptivima (vidjeti dio
4.1)
- Postojeća ili prethodna venska tromboza (duboka venska tromboza,
plućna embolija)
- Postojeća ili prethodna arterijska tromboza (npr. infarkt miokarda)
ili prodormalna stanja (npr. angina pektoris ili tranzitorni
ishemijski atak)
- Postojeći ili prethodni cerebrovaskularni događaj
- Prisustvo jednog ozbiljnog ili više faktora rizika za vensku ili
arterijsku trombozu (vidjeti dio 4.4), kao što su:
- dijabetes melitus sa vaskularnim simptomima
- teška hipertenzija
- teška dislipoproteinemija
- Nasljedna ili stečena predispozicija za vensku ili arterijsku
trombozu, kao rezistencija na aktiviranini protein C (APC),
deficijencija antitrombina-III, deficijencija proteina C,
deficijencija proteina S, hiperhomocisteinemija i
antifosfolipidna-antitela (antikardiolipinska-antitela, lupus
antikoagulans)
- Migrena u anamnezi sa fokalnim neurološkim sipmtomima
- Prisustvo ili ranije postojanje teškog oboljenja jetre npr. aktivni
virusni hepatitis i ozbiljna ciroza, sve dok se vrijednosti funkcije
jetre ne vrate na normalu
- Prisustvo ili ranije postojanje tumora jetre (benignih ili malignih)
- Trenutno ili ranije postojanje karcinoma dojke
- Meningeom ili ranije postojanje meningeoma
- Potvrđena trudnoća ili sumnja na trudnoću (vidjeti dio 4.6)
- Dojenje (vidjeti dio 4.6)
Istovremena primjena lijeka Diane-35 i ljekova koji sadrže
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i dasabuvir, kao i ljekova koji sadrže
glekaprevir/pibrentasvir ili sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir je
kontraindikovana (pogledati dio 4.5.).
Lijek Diane-35 nije namjenjen za primjenu kod muškaraca.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Medicinski pregled
Pregled žene prije početka primjene oralnih kontraceptiva (kao i nakog
toga u redovnim intervalima) mora uključivati za svaku ženu pojedinačno
ličnu i porodičnu anamnezu. Fizikalni pregled treba obaviti na osnovu
ovog teksta i kontraindikacija (dio 4.3) i upozorenja (dio 4.4) za ovaj
lijek. Učestalost i priroda ovih ispitivanja treba da bude zasnovana na
osnovu relevantnih vodiča i da budu prilagođena svakoj ženi pojedinačno.
Pregled treba da uključuje mjerenje krvnog pritiska i ukoliko ljekar
proceni potrebnim, pregled dojki, abdomena i predela karlice,
uključujući i cervikalnu cistologiju.
Potrebno je isključiti mogućnost trudnoće prije početka primjene lijeka.
Nedijagnostikovano vaginalno krvarenje za koje se sumnja da je povezano
sa nekim poremećajem treba ispitati.
Upozorenja:
Lijek Diane-35 se sastoji od progestagena ciproteronacetata i estrogena
etinilestradiola i primjenjuje se tokom 21 dana mjesečnog ciklusa.
Sastav je sličan sastavu kombinovanih oralnih kontraceptiva (KOK).
Dužina primjene
Vrijeme za koje dolazi do smanjenja simptoma je najmanje tri mjeseca.
Ljekar periodično treba da procjenjuje da li je potrebno nastaviti
lječenje (vidjeti dio 4.2).
Žene treba upozoriti da lijek Diane-35 ne štiti od HIV infekcije (AIDS)
i drugih polno prenosivih bolesti.
Stanja koja zahtijevaju strogi medicinski nadzor
Ukoliko je bilo koje od ovih stanja/faktora rizika navedenih u nastavku
prisutno, korist od primjene lijeka Diane- 35 treba da bude procjenjena
u odnosu na moguće rizike za svaku ženu pojedinačno i u razgovoru sa
ženom, prije njene odluke o početku primjene lijeka Diane-35. U slučaju
pogoršanja, egzacerbacije ili prvog pojavljivanja bilo kojeg od ovih
stanja ili faktora rizika, žena treba da se obrati svom ljekaru. Ljekar
će odlučiti da li treba obustaviti primjenu lijeka Diane-35.
• Dijabetes melitus sa blagim oštećenjem krvnih sudova ili blagom
nefropatijom, retinopatijom ili neuropatijom
• Dobro kontrolisana hipertenzija tj. sistolni pritisak > 140 do 159 mm
Hg ili dijastolni pritisak > 90 do 94 mm Hg (vidjeti takođe dio 4.4
“Razlozi zbog kojih treba odmah obustaviti primjenu lijeka Diane-35”)
• porfirija
• klinička depresija
• gojaznost
• migrena
• kardiovaskularne bolesti
• hloazma
Pacijenti koji u anamnezi imaju depresiju ili neko od gore navedenih
stanja, treba da budu praćeni tokom primjene lijeka Diane-35.
Depresivno raspoloženje i depresija su dobro poznata neželjena dejstva
koja se mogu javiti pri upotrebi hormonske kontracepcije (vidjeti dio
4.8). U toku upotrebe hormonskih kontraceptiva, može se javiti teška
depresija koja predstavlja rizik za suicidalno ponašanje i suicid. Žene
treba savjetovati da se obrate svom ljekaru u slučaju pojave promjena
raspoloženja i simptoma depresije, uključujući i pojavu ovih simptoma
ubrzo nakon početka terapije.
Razlozi zbog kojih odmah treba obustaviti primjenu lijeka Diane-35
Kada se prestaje sa primjenom oralnih kontraceptiva, ukoliko je
potrebno, treba koristiti nehormonske
metode kontracepcije kako bi se osiguralo da je kontracepcijska zaštita
održana, ako je potrebno.
1. Prva pojava ili pogoršanje migrenoznih glavobolja ili pojava
neuobičajeno čestih ili jakih glavobolja
2. Iznenadni poremećaji vida ili sluha ili drugi poremećaji percepcije
3. Prvi znaci tromboze ili krvnog ugruška (npr. neuobičajeni bol ili
oticanje noge/nogu, probadajući bolovi tokom disanja ili kašalj bez
jasnog razloga). Osjećaj bola i stezanja u grudima.
4. Najkasnije četiri nedjelje prije elektivne hirurške intervencije
(npr. abdomena, ortopedske operacije), bilo koje operacije nogu,
medicinskog liječenja varikoznih vena ili produžene imobilizacije,
npr. nakon nezgode ili operacije. Ne počinjati ponovo primjenu sve
dok se ne navrše dvije nedjelje potpune pokretljivosti. U slučaju
hitnih operacija, obično je indikovana profilaktička terapija za
spriječavanje tromboze npr. heparin primjenjen supkutano.
5. Pojava žutice, hepatitisa, svraba po celom tijelu.
6. Značajan porast krvnog pritiska.
7. Pojava teške depresije.
8. Jak bol u gornjem dijelu abdomena ili uvećanje jetre.
9. Jasno pogoršanje stanja za koja se zna da se pogoršavaju tokom
primjene hormonskih kontraceptiva ili tokom trudnoće (vidjeti dio
4.4 “Stanja koja se pogoršavaju tokom trudnoće ili tokom prethodne
primjene KOK ili lijeka Diane-35” pod “Druga stanja”).
10. Trudnoća je razlog za trenutnu obustavu lijeka (vidjeti dio 4.6)
Poremećaji cirkulacije
- Primjena lijeka Diane-35 nosi povećan rizik od pojave venske
tromboembolije (VTE), u odnosu na situaciju kada se ove vrste ljekova
ne primjenjuju. Rizik od pojave VTE je najveći u prvoj godini u kojoj
žena počinje da koristi lijek Diane-35 ili kad se ponovo započinje sa
primjenom ili prelazi sa drugog hormonskog oralnog kontraceptiva na
lijek Diane-35 nakon perioda bez uzimanja pilula od najmanje jednog
mjeseca. Venska tromboembolija može biti fatalna u 1-2% slučajeva.
- Epidemiloške studije su pokazale da je učestalost pojave VTE 1,5 do 2
puta veća kod korisnica koje uzimaju lijek Diane-35 nego kod korisnica
koje uzimaju kombinovane oralne kontraceptive (KOK) koji sadrže
levonorgestrel, i može biti slična riziku koji nosi primjena KOK-a
koji sadrže desogestrel/gestoden/drospirenon.
- Postoji vjerovatnoća da grupa pacijentkinja koje uzimaju lijek
Diane-35 pati i od nasljednog povećanog kardiovaskularnog rizika, koji
npr. postoji kod sindroma policističnih jajnika.
- Epidemiološke studije takođe ukazuju na povezanost primjene hormonskih
kontraceptiva sa povećanim rizikom za nastanak arterijske
tromboembolije (infarkt miokarda, tranzitorni ishemijski atak).
- Izuzetno rijetko je kod korisnica hormonskih kontraceptiva prijavljena
pojava tromboze u drugim krvnim sudovima, npr. hepatičkim,
mezenteričkim, renalnim, cerebralnim ili u arterijama i venama retine.
- Simptomi venske ili arterijske tromboze ili cerebrovaskularnog
događaja uključuju: neuobičajan unilateralni bol u nozi i/ili otok
noge; iznenadni jak bol u grudima, bilo da se širi kroz lijevu ruku
ili ne; iznenadni nedostatak daha; iznenadni napad kašlja;
neuobičajena, jaka, dugotrajna glavobolja; iznenadni delimični ili
potpuni gubitak vida; diplopija; nerazgovetan govor ili afazija;
vertigo; kolaps sa ili bez fokalnog epileptičnog napada; slabost ili
veoma izražena utrnulost koja je iznenada pogodila jednu stranu ili
jedan dio tijela; poremećaje motoričkih funkcija, ,,akutni” abdomen.
• Rizik za nastanak venskih tromboembolijskih događaja raste sa:
- godinama
- pušenjem (kod žena koje su aktivni pušači i koje su starije, rizik
dodatno raste, pogotovu kod žena koje imaju više od 35 godina. Ženama
preko 35 godina se strogo savetuje da ne puše ukoliko žele da koriste
lijek Diane-35).
- pozitivnom porodičnom anamnezom (npr. ukoliko je venska tromboembolija
bila pristuna kod brata/sestre ili roditelja u relativno mladom
uzrastu). Ukoliko se sumnja na nasljednu predispoziciju, prije odluke
o primjeni bilo kojeg hormonskog kontraceptiva, žena se mora uputiti
specijalisti radi savjeta.
- produženom imobilizacijom, velikim operacijama, bilo kojom operacijom
nogu ili velikom traumom. U ovim situacijama se savjetuje obustava
primjene (u slučaju elektivne operacije, najmanje četiri nedjelje
prije operacije), a ponovno uzimanje treba započeti poslije dvije
nedjelje od uspostavljanja kompletne pokretljivosti. Primjenu
antitrombotičke terapije treba uzeti u obzir ukoliko se primjena
lijeka Diane-35 nije obustavila unapred.
- gojaznošću (indeks tjelesne mase veći od 30 kg/m²).
Ne postoji saglasnot o mogućoj ulozi proširenih vena i superficijalnog
tromboflebitisa u nastajanju venske tromboembolije.
- Rizik za nastanak arterijskih tromboembolijskih komplikacija ili
cerebrovaskularnog događaja raste sa:
- godinama
- pušenjem (kod žena koje su aktivni pušači i koje su starije, rizik
dodatno raste, pogotovu kod žena koje imaju više od 35 godina. Ženama
preko 35 godina se strogo savjetuje da ne puše ukoliko žele da koriste
lijek Diane-35)
- dislipoproteinemijom
- gojaznošću (indeks tjelesne mase veći od 30 kg/m²)
- hipertenzijom
- migrenom
- prisustvom obolelih srčanih zalistaka
- atrijalnom fibrilacijom
- pozitivnom porodičnom anamnezom (ukoliko je arterijska tromboza bila
prisutna kod brata/sestre ili roditelja u relativno mladom uzrastu).
Ukoliko se sumnja na naslednu predispoziciju, prije odluke o primjeni
bilo kojeg hormonskog kontraceptiva, žena se mora uputiti specijalisti
radi savjeta.
Druga medicinska stanja, koja su povezana sa neželjenim
kardiovaskularnim događajima, uključuju: dijabetes melitus, sistemski
eritemski lupus, hemolitički uremijski sindrom, hroničnu inflamatornu
bolest crijeva (npr. Kronova bolest ili ulcerozni kolitis) i anemiju
srpastih ćelija.
Povećan rizik od tromboembolije nakon porođaja mora biti uzet u obzir
(za informacije o trudnoći i dojenju vidjeti dio 4.6).
Povećana učestalost i jačina migrene tokom primjene lijeka Diane-35 (što
može biti rani simptom cerebrovaskularnog događaja) može biti razlog za
trenutni prekid terapije lijekom Diane-35.
Ženama koje uzimaju lijek Diane-35 treba posebno naglasati da se obrate
svom ljekaru u slučaju pojave mogućih simptoma tromboze. U slučaju
sumnje ili potvrde tromboze, treba obustaviti primjenu lijeka Diane-35.
Treba primjeniti odgovarajuću kontracepciju zbog teratogenosti
antikoagulatne terapije (kumarini).
Drugi faktori koji utiču na kardiovaskularne događaje
Populacija koja uzima lijek Diane-35 za liječenje akni i umjereno teškog
hirzutizma verovatno uključuje osobe koje mogu imati nasljedno povećan
kardiovaskularni rizik, poput onog povezanog sa sindromom policističnih
jajnika.
Biohemijski parametri koji mogu da ukazuju na nasljednu ili stečenu
predispoziciju za vensku ili arterijsku trombozu uključuju rezistenciju
na aktivirani protein C (APC), hiperhomocisteinemiju, antitrombin-III-
deficijenciju, deficijenciju proteina C, deficijenciju proteina S,
antifosfolipidna antitela (antikardiolipinska antitela, lupus
antikoagulant).
Kada se razmatra odnos korist/rizik, ljekar treba da uzme u obzir da
odgovarajuće liječenje određenog stanja može da smanji pridružen rizik
od nastajanja tromboze, kao i da je rizik od tromboze povezan sa
trudnoćom veći od rizika povezanog sa primjenom kombinovanih oralnih
kontraceptiva ili lijeka Diane-35.
Tumori
Poput mnogih drugih steroida, pokazalo se da primjena lijeka Diane-35,
kada se daje u veoma velikim dozama i tokom većeg djela životnog veka
životinja, uzrokuje porast incidence tumora, uključujući kancer jetre
kod pacova. Relevantnost ovih podataka za ljude nije poznata.
Brojne epidemiološke studije su ukazale na rizik od kancera jajnika,
endometrijuma, grlića materice i dojki kod žena koje koriste kombinovane
oralne kontraceptive. Dokazano je da visoko-dozni kombinovani oralni
kontraceptivi pružaju značajnu zaštitu od kancera jajnika i
endometrijuma. Međutim, nije jasno da li nisko-dozni KOK ili lijek
Diane-35 imaju zaštitni efekat istog stepena.
• Karcinom dojke
Meta analiza 54 epidemiološke studije pokazuje da postoji blago povećan
relativni rizik (RR=1,24) od pojave kancera dojke kod žena koje trenutno
koriste kombinovane oralne kontraceptive. Opisani model povećanog rizika
može biti posljedica ranije dijagnostikovanog karcinoma dojke kod
pacijentkinja koje koriste kombinovane oralne kontraceptive (KOK),
biološkog efekta kombinovanih oralnih kontraceptiva ili kombinacije ova
dva faktora. Dodatne dijagnoze kancera dojke kod korisnica KOK-a koje ih
trenutno koriste ili kod žena koje su ih koristile u posljednjih 10
godina češće su nego kod žena koje nikada nijesu koristile kombinovane
oralne kontraceptive.
Karnceri dojke rijetki su kod žena mlađih od 40 godina, bez obzira da li
uzimaju kombinovane oralne kontraceptive ili ne. Bez obzira što ovaj
rizik raste sa godinama, povećani broj dijagnostikovanih kancera dojke
kod korisnica koje trenutno upotrebljavaju ili su donedavno koristile
kombinovane oralne kontraceptive, mali je u poređenju sa ukupnim rizikom
od nastanka karncera dojke (pogledajte grafikon, Slika 1).
Najvažniji faktor rizika za pojavu karncera dojke kod žena koje koriste
kombinovane oralne kontraceptive je životno doba u kom prestaju da ih
koriste. Što kasnije žena prestane da koristi kombinovane oralne
kontraceptive to je veći broj dijagnostikovanih kancera dojke. Ukupna
dužina upotrebe od manje je važnosti, a povećani rizik postepeno opada
tokom 10 godina nakon prestanka uzimanja kombinovanih oralnih
kontraceptiva, tako da 10 godina nakon prestanka uzimanja kombinovanih
oralnih kontraceptiva rizik, čini se, više nije povećan.
Korisnicama je potrebno objasniti mogućnost postojanja povećanog rizika
od pojave kancera dojke i odmeriti odnos rizika i koristi od upotrebe
kombinovanih oralnih kontraceptiva u smislu pružanja značajne zaštite od
pojave drugih vrsta kancera (npr. jajnika i endometrijuma).
[]
Slika 1. Procijenjeni kumulativni brojevi slučajeva karncera dojke na
10000 žena koji se dijagnostikuju
tokom 5 godina korišćenja i do 10 godina nakon prestanka korišćenja KOK,
u poređenju sa brojem kancera dojke dijagnostikovanim na 10000 žena koje
nikad nijesu koristile KOK.
• Kancer grlića materice
Najvažniji faktor rizika za nastanak karcinoma grlića materice je
perzistentna HPV infekcija. Neke epidemiološke studije ukazuju da
dugotrajna primjena KOK može doprineti daljem povećanju ovog rizika, ali
i dalje postoje kontroverze o obimu u kojem se ovaj nalaz može pripisati
pridruženim činiocima npr. skrining grlića metrice i seksualno ponašanje
uključujući i korišćenje tzv. barijerne kontracepcije.
• Kancer jetre
U rijetkim slučajevima primećeni su benigni, a u još ređim slučajevima i
maligni, karcinomi jetre koji su u izolovanim slučajevima doveli do
životno ugržavajućeg intraabdominalnog krvarenja, nakon upotrebe
hormonskih supstanci kao što su supstance koje sadrži lijek Diane-35.
Ukoliko se pojave ozbiljne tegobe u gornjem dijelu abdomena, uvećanje
jetre ili znaci intraabdominalnog krvarenja, mogućnost postojanja tumora
jetre treba da se uključi u diferencijalnoj dijagnozi.
• Meningeom
Prijavljena je pojava meningeoma (pojedinačnog ili multiplog) povezana
sa primjenom ciptoteronacetata, naročito u velikim dozama, od 25 mg i
velikim, tokom dužeg vremenskog perioda (vidjeti dio 5.1). Ako je
pacijentkinji dijagnostikovan meningeom, terapija bilo kojim lijekom
koji sadrži ciproteronacetat, uključujući i lijek Diane-35, iz
predostrožnosti, mora biti prekinuta.
Druga stanja
Ne može se isključiti mogućnost da se određene hronične bolesti mogu u
nekim slučajevima pogoršati tokom primjene lijeka Diane-35.
• Poznate hiperlipidemije
Žene koje imaju trenutno, ili u porodičnoj anamnezi,
hipertrigliceridemiju, mogu biti izložene povećanom riziku od razvoja
pankreatitisa tokom primjene KOK ili lijeka Diane-35.
Žene sa hiperlipidemijama izložene su povećanom riziku za razvoj
arterijskih bolesti (vidjeti dio „Poremećaji Cirkulacije“ u dijelu 4.4).
Međutim, rutinski pregledi kod žena koje koriste KOK ili lijek Diane-35
nijesu adekvatni.
• Krvni pritisak
Hipertenzija je faktor rizika za nastanak moždanog udara ili infarkta
miokarda (vidjeti dio „Stanja povezana sa arterijskom tromboembolijom“ u
dijelu 4.4). Iako je primećeno blago povećanje krvnog pritiska kod
mnogih žena koje koriste KOK ili kombinaciju estrogen/progestagen kao
lijek Diane-35, klinički značajna povećanja su rijetka. Međutim, ukoliko
tokom primjene lijeka Diane-35 dođe do razvoja stalne hipertenzije,
treba primjeniti antihipertenzivnu terapiju uobičajeno pri pritisku od
160/100 mm Hg kod pacijenatkinja sa nekomplikovanom hiperetenzijom ili
pri 140/90 mm Hg kod pacijenatkinja koji imaju oštećene funkcije ciljnih
organa, koji imaju ustanovljenu kardiovaskularnu bolest, dijabetes ili
imaju prisutne povećane kardiovaskularne faktore rizika. Odluku o
nastavku primjene lijeka Diane-35 treba razmatrati kada se postignu niže
vrijednosti krvnog pritiska, a moguće je predložiti i alternativnu
metodu kontracepcije.
• Stanja koja se pogoršavaju u trudnoći ili pri prethodnoj primjeni
kombinovanih oralnih kontraceptiva ili lijeka Diane-35:
Prijavljeno je da su se sljedeća stanja pojavila ili pogoršala tokom
trudnoće ili primjene KOK ili kombinacije estrogen/progestagen kao što
je lijek Diane-35. Potrebno je uzeti u obzir prekid uzimanja lijeka
Diane-35 ukoliko se tokom primjene javi neko od sljedećih stanja:
- žutica i/ili pruritus povezana sa holestazom
- KOK ili lijek Diane-35 mogu da povećaju rizik od formiranja žučnih
kamenaca i pogoršaju postojeću bolest
- sistemski eritematozni lupus
- gestacijski herpes
- gubitak sluha povezan sa otosklerozom
- anemija srpastih ćelija
- poremećaj funkcije bubrega
- nasledni angioedem
- epilepsija
- bilo koje drugo stanje koje se kod žena pojedinačno pogoršalo tokom
trudnoće ili prethodne primjene KOK ili leka Diane-35.
- Angioedem
Egzogeni estrogeni mogu izazvati ili dovesti do pogoršanja simptoma
nasljednog ili stečenog angioedema.
• Poremećaj funkcije jetre
Akutni ili hronični poremećaji funkcije jetre mogu zahtjevati prekid
primjene KOK ili lijeka Diane-35 sve dok se parametri funkcije jetre ne
vrate na normalu.
• Dijabetes (bez vaskularnih poremećaja)
Pacijentkinje sa dijabetesom tipa I (insulin-zavisnim dijabetesom) bez
vaskularnih poremećaja mogu da koriste lijek Diane-35. Međutim, treba
zapamtiti da svi pacijenti sa dijabetesom imaju povećan rizik od
arterijskih bolesti i da se to svakako treba uzeti u obzir pri
propisivanju KOK ili lijeka Diane-35. Primjena lijeka Diane-35 je
kontraindikovana kod pacijentkinja koje imaju dijabetes sa postojećom
vaskularnom bolešću (vidjeti dio 4.3).
Iako KOK ili kombinacije estrogen/progestagen poput lijeka Diane-35 mogu
da utiču na perifernu insulinsku rezistenciju i toleranciju glukoze,
nema dokaza da je potrebno prilagođavati režim doziranja kod pacijenata
sa dijabetesom koji koriste nisko-dozne KOK (koji sadrže < 0,05 mg
etinilestradiola). Ipak, treba pažljivo pratiti žene koje imaju
dijabetes tokom primene KOK ili lijeka Diane-35.
• Hloazma
Hloazma može povremeno da se javi, pogotovu kod žena kod kojih se
hloazma javila u trudnoći. Žene koje imaju sklonost ka pojavi hloazme
treba da izbjegavaju izlaganje suncu i utravioletnom zračenju tokom
primjene lijeka Diane-35.
• Menstrualne promjene
Smanjenje menstrualnog krvarenja: Ovo nije neuobičajeno i može se
očekivati kod nekih pacijentkinja. Šta više, ovo može biti korisno
ukoliko su se ranije javljale obilne menstruacije.
Propuštena menstruacija: Ponekad, menstrualno krvarenje može u
potpunosti da izostane. Ukoliko su tablete uzimane onako kako je
propisano, malo je vjerovatno da je došlo do trudnoće. Ukoliko se
krvarenje ne javi tokom intervala u kome se ne uzimaju tablete,
mogućnost trudnoće mora biti isključena, pre nego što se počne sa
primjenom sljedećeg pakovanja.
Intermenstrualno krvarenje: Neregularno krvarenje (tačkasto ili probojno
krvarenje) može da se javi, naročito tokom prvih nekoliko mjeseci
upotrebe. Zbog toga, procjena neregularnog krvarenja ima smisla tek
nakon perioda prilagođavanja, što je otprilike tri ciklusa. Ukoliko
neregularno krvarenje potraje ili se javi nakon prethodno regularnih
ciklusa, onda treba razmotriti mogućnost da postoje nehormonski uzroci i
treba uraditi odgovarajuća dijagnostička ispitivanja u cilju
isključivanja maligniteta ili trudnoće. Ovo može uključiti i kiretažu.
Kod nekih žena može da se javi amenoreja ili oligomenoreja nakon
obustave primjene lijeka Diane-35, pogotovu ukoliko su se ova stanja
javljala prije upotrebe lijeka. Žene treba unapred obavjestiti o ovoj
mogućnosti.
• Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom
Jedna tableta ovog lijeka sadrži 30,965 mg laktoze i 19,371 mg saharoze
po tableti. Pacijentkinje sa rijetkim nasljednim oboljenjem
intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze, intolerancijom na
fruktozu ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ili nedostatkom
saharoza-izomaltaze, ne smeju koristiti ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Napomena: Kako bi se identifikovale potencijalne interakcije potrebno je
konsultovati informacije o ljekovima (Sažetak karakteristika lijeka)
koji se primjenjuju istovremeno.
Induktori enzima
Kao posljedica interakcije sa ljekovima koji su induktori mikrozomalnih
enzima (naročito citohroma P450 3A4), može doći do povećanog klirensa
polnih hormona što dalje može da dovede do pojave probojnog krvarenja
i/ili neuspeha kontracepcije.
Indukcija enzima se može uočiti već nakon nekoliko dana terapije.
Maksimalna indukcija enzima se generalno viđa u periodu od nekoliko
nedjelja. Po prekidu terapije indukcija enzima može trajati oko 4
nedjelje.
Žene koje u kratkom vrijemenskom periodu treba da koriste bilo koji od
ovih ljekova, treba privremeno da primjene dodatnu, barijernu metodu
kontracepcije uz KOK ili da izaberu drugi metod kontracepcije. Barijerne
metode kontracepcije treba da se koriste tokom istovremene primjene ovih
ljekova kao i 28 dana nakon njihove obustave. Ukoliko period, tokom koga
se koristi barijerni metod, prevazilazi trenutno pakovanje lijeka, treba
započeti narednu kutiju lijeka bez pravljenja pauze. U tom slučaju,
obustavno krvarenje, ne treba očekivati prije završetka drugog pakovanja
lijeka. Ukoliko kod pacijentkinje po završetku primjene drugog pakovanja
lijeka, tokom intervala u kom ne uzima tablete, izostane obustavno
krvarenje, prvo se mora isključiti mogućnost trudnoće prije nego što se
nastavi sa primjenom sljedećeg pakovanja lijeka.
Žene, koje su na dugotrajnoj terapiji ljekovima koji indukuju hepatične
enzime, treba da koriste drugu metodu kontracepcije.
Za sljedeće supstance je pokazano da dovode do klinički značajnih
interakcija sa lijekom Diane-35:
Antikonvulzivi: barbiturati (uključujući fenobarbiton), primidon,
fenitoin, karbamazepin, okskarbazepin, topiramat
Antibiotici/antimikotici: grizeofulvin, rifampicin
Biljni ljekovi: kantarion (Hypericum perforatum)
Antiretrovirusni ljekovi: ritonavir, nelfinavir, nevirapin
Napomena: Postoje i drugi antiretrovirusni ljekovi koji mogu da dovedu
do povećanja koncentracije polnih hormona u plazmi.
Supstance koje smanjuju klirens KHK (inhibitori enzima)
Klinčki značaj potencijalnih interakcija sa inhibitorima enzima ostaje
nepoznat.
Istovrijemena primjena snažnih CYP3A4 inhibitora može da poveća
koncentracije estrogena ili progestina, ili oba, u plazmi.
Pokazano je da etorikoksib u dozama od 60 do 120 mg/dan povećava
koncentracije etinilestradiola od 1,4 do 1,6 puta, kada se uzima
istovremeno sa kombinovanim hormonskim kontraceptivima koji sadrže 0,035
mg etinilestradiola.
Uticaj estrogen/progestogen kombinacija na druge ljekove
Oralni kontraceptivi i kombinacije estrogen/progestagen poput lijeka
Diane-35 mogu da utiču na metabolizam određenih ljekova. Prema tome,
može doći do povećanja (npr. ciklosporin) ili smanjenja (npr.
lamotrigin) koncetracija lijeka u plazmi i tkivu.
Farmakodinamske interakcije
Tokom kliničkih ispitivanja na pacijentkinjama kod kojih su virusne
infekcije hepatitisom C (HCV) liječene ljekovima koji sadrže
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i dasabuvir, sa ili bez ribavirina,
zabilježene su povišene vrijednosti transaminaza (ALT) više od 5 puta
iznad gornje granice normalnih vrijednosti (engl. upper limit of normal,
ULN), koje su značajno učestalije kod žena koje primjenjuju ljekove koji
sadrže etinilestradiol, kao što su kombinovani hormonski kontraceptivi
(KHK). Dodatno, kod pacijentkinja koje su liječene ljekovima koji sadrže
glekaprevir/pibrentasvir ili sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir,
zabilježene su povišene vrijednosti transaminaza (ALT), kod onih žena
koje su primjenjivale ljekove koji sadrže etinilestradiol, kao što su
KHK (pogledati dio 4.3.).
Iz tog razloga, žene koje uzimaju lijek Diane-35 moraju preći na drugu
metodu kontracepcije (npr. kontracepcija samo progestagenom ili
nehormonska metoda) prije početka lječenja gore navedenom kombinacijom
ljekova. Primjena lijeka Diane-35 se može ponovo započeti 2 nedjelje
nakon završetka liječenja prethodno navedenom kombinacijom ljekova.
Klinički podaci ukazuju da etinilestradiol inhibira klirens CYP1A2
supstrata dovodeći do slabog (npr. teofilin) ili umjerenog (npr.
tiazidin) povećanja njihove koncentracije u plazmi.
Drugi oblici interakcija
Laboratorijska ispitivanja
Upotreba oralnih kontraceptiva može da utiče na rezultate određenih
laboratorijskih testova uključujući biohemijske parametre jetre,
tiroidee, funkcije nadbubrega i bubrega, vrijednosti transportnih
proteina u krvi i frakcije lipida/lipoproteina, parametre metabolizma
ugljenih hidrata, kao i parametre koagulacije i fibrinolize.
Laboratorijsko osoblje mora biti obaviješteno o korišćenju oralnih
kontraceptiva kada se rade laboratorijski testovi.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Primjena lijeka Diane-35 je kontraindikovana tokom trudnoće. Ukoliko
dođe do trudnoće tokom liječenja lijekom Diane-35, dalja primjena mora
biti obustavljena.
Studije na eksperimentalnim životinjama pokazale su da može doći do
feminizacije muškog fetusa, ako se ciproteronacetat primjenjuje tokom
faze embriogeneze, kada dolazi do diferenciranja spoljašnjih genitalija.
Iako to ne znači da su ovi rezultati relevantni za ljude, mora da se ima
u vidu mogućnost da primjena lijeka Diane-35 kod trudnica posle 45. dana
trudnoće može da izazove feminizaciju muškog fetusa. Stoga je trudnoća
apsolutna kontraindikacija za primjenu lijeka Diane-35 i mora da se
isključi prije nego što počne terapija.
Primjena lijeka Diane-35 tokom dojenja može dovesti do promjene količine
proizvedenog mlijeka i promjene u njegovom sastavu. Male količine
aktivnih susptanci se izlučuju u majčino mlijeko. Ove količine mogu da
utiču na dijete posebno tokom prvih 6 nedjelja nakon rođenja. Majke koje
doje treba savjetovati da ne uzimaju lijek Diane-35 sve dok doje dijete.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nije poznato da lijek utiče na psihofizičke sposobnosti prilikom
upravljanja vozilom i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljene neželjene reakcije tokom primjene lijeka Diane-35
su bile: nauzeja, bol u stomaku, povećanje težine, glavobolja,
depresivno raspoloženje, promjena raspoloženja, bol u dojkama,
osjetljivost dojki. Ove reakcije su se javljale kod ≥ 1% žena koje su
uzimale lijek.
Postoji povećan rizik od tromboembolizma kod svih žena koje uzimaju
lijek Diane-35 (vidjeti dio 4.4.)
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
+--------------------+---------------------------------------------------------+-----------------------+
| Klasa sistema | Neželjena dejstva prijavljena u kliničkim ispitivanjima | Neželjeni događaji |
| organa | | prijavljeni u |
| | | postmarketinškom |
| | | periodu |
| +--------------------+----------------+-------------------+ |
| | Često (≥1/100 do < | Povremeno | Rijetko | |
| | 1/10) | (≥1/1000 do | | |
| | | <1/100) | (≥1/10000 do < | |
| | | | 1/1000) | |
+====================+====================+================+===================+=======================+
| Poremećaji oka | | | nepodnošljivost | |
| | | | kontaktnih sočiva | |
+--------------------+--------------------+----------------+-------------------+-----------------------+
| Gastrointestinalni | mučnina, | povraćanje | | Kronova bolest, |
| poremećaji | abdominalni bol | | | ulcerozni kolitis |
| | | dijareja | | |
+--------------------+--------------------+----------------+-------------------+-----------------------+
| Poremećaji | | | hipersenzitivnost | pogoršanje simptoma |
| imunskog sistema | | | | nasljednog ili |
| | | | | stečenog angioedema |
+--------------------+--------------------+----------------+-------------------+-----------------------+
| Ispitivanja | povećanje tjelesne | | smanjenje | |
| | mase | | tjelesne mase | |
+--------------------+--------------------+----------------+-------------------+-----------------------+
| Poremećaji | | zadržavanje | | hipertrigliceridemija |
| metabolizma i | | tečnosti | | |
| ishrane | | | | |
+--------------------+--------------------+----------------+-------------------+-----------------------+
| Poremećaji nervnog | glavobolja | migrena | | pogoršanje horeje |
| sistema | | | | |
+--------------------+--------------------+----------------+-------------------+-----------------------+
| Hepatobilijarni | | | | poremećaji funkcije |
| poremećaji | | | | jetre |
+--------------------+--------------------+----------------+-------------------+-----------------------+
| Psihijatrijski | depresivno | smanjen libido | povećan libido | |
| poremećaji | raspoloženje, | | | |
| | promjene | | | |
| | | | | |
| | raspoloženja | | | |
+--------------------+--------------------+----------------+-------------------+-----------------------+
| Poremećaji | bol u dojkama, | hipertrofija | vaginalni | smanjeno menstrualno |
| reproduktivnog | osjetljivost u | dojki | iscjedak, | krvarenje, tačkasto |
| sistema i dojki | dojkama | | iscjedak iz dojki | krvarenje, probojno |
| | | | | krvarenje i izostalo |
| | | | | obustavno krvarenje, |
| | | | | amenoreja po |
| | | | | prestanku uzimanja |
| | | | | |
| | | | | lijeka |
+--------------------+--------------------+----------------+-------------------+-----------------------+
| Poremećaji kože i | | osip, | erythema nodosum, | hloazma |
| potkožnog tkiva | | urtikarija | erythema | |
| | | | multiforme | |
+--------------------+--------------------+----------------+-------------------+-----------------------+
| Vaskularni | | | tromboembolizam | povišen krvni |
| poremećaji | | | | pritisak |
+--------------------+--------------------+----------------+-------------------+-----------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
U postmarketinškom periodu registrovani su slučajevi teške depresije
(uključujući veoma rijetke prijave suicidalnih misli ili ponašanja) kod
pacijentkinja koje su koristile lijek Diane-35. Međutim, uzročna veza
između kliničke depresije i lijeka Diane-35 još uvek nije ustanovljena.
Povećan rizik od arterijskih i venskih trombotičkih i tromboembolijskih
događaja, koji uključuje i infarkt miokarda, moždani udar, tranzitorni
ishemijski atak, vensku trombozu i plućnu emboliju, uočen je kod žena
koje koriste KHK, što je detaljnije opisano u dijelu 4.4.
Sljedeći ozbiljni neželjeni događaji prijavljeni su kod žena tokom
primjene KHK, koji su već opisani u dijelu 4.4:
- venski tromboembolijski poremećaji;
- arterijski tromboembolijski poremećaji;
- hipertenzija;
- tumori jetre;
- pojava ili pogoršanje stanja za koja povezanost sa korišćenjem KOK
nije sa sigurnošću potvrđena: Kronova bolest, ulcerozni kolitis,
epilepsija, migrena, miom materice, porfirija, sistemski eritemski
lupus, gestacioni herpes, Sidenham-ova horea, hemolitički uremijski
sindrom, holestatska žutica;
- hloazma;
- akutni ili hronični poremećaji funkcije jetre mogu zahtijevati prekid
korišćenja KOK dok se markeri funkcije jetre ne vrate na normalu.
Učestalost dijagnoza karcinoma dojke je blago povećana kod korisnica
oralnih kontraceptiva. Kako je kancer dojke rijedak kod žena mlađih od
40 godina, povećan broj je manji u odnosu na ukupni rizik od kancera
dojke. Uticaj primjene KOK ili lijeka Diane-35 nije poznat. Za dalje
informacije, vidjeti dijelove 4.3 i 4.4.
Interakcije
Probojno krvarenje i/ili neuspeh kontracepcije mogu biti posljedica
interakcija drugih ljekova (induktora enzima) sa oralnim kontraceptivima
(vidjeti dio 4.5).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Predoziranje može da izazove mučninu, povraćanje i obustavno krvarenje
kod žena. Obustavno krvarenje se može javiti čak i kod devojčica koje
još uvek nijesu dobile menstruaciju, ako slučajno uzmu ovaj lijek.
Ne postoje posebni antidoti, pa je terapija simptomatska.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Polni hormoni i modulatori genitalnog sistema;
antiandrogeni i estrogeni
ATC kod: G03HB01
Lijek Diane-35 blokira androgene receptore. Takođe smanjuje sintezu
androgena putem negativne povratne sprege na
hipotalamo-hipofizno-ovarijumski sistem i inhibicijom enzima odgovornih
za sintezu androgena.
Iako lijek Diane-35 deluje kao oralni kontraceptiv, ne preporučuje se
isključivo za kontracepciju, već je rezervisan za one pacijentkinje
kojima je potrebna terapija androgen-zavisnih stanja na koži, opisanih
prethodno.
Meningeom
Na osnovu rezultata francuskog epidemiološkog kohortnog ispitivanja
uočena je kumulativna dozno-zavisna povezanost između primjene
ciproteronacetata i pojave meningeoma. Ispitivanje je bazirano na
podacima Francuskog zdravstvenog osiguranja (CNAM) i uključivalo je
populaciju od 253777 žena koje su koristile tablete sa 50 – 100 mg
ciproterona. Incidenca meningeoma koji je liječen hirurški ili
radioterapijom, poređena je kod žena koje su bile izložene velikim
dozama ciproteronacetata (kumulativna doza ≥ 3 g) i kod žena koje su
bile izložene manjim dozama ciproteronacetata (kumulativna doza < 3 g).
Pokazana je kumulativna dozno-zavisna veza.
-----------------------------------------------------------------------
Kumulativna doza Incidenca HR_(adj) (95%CI)^(a)
ciproteronacetata (pacijent-godina)
----------------------- ----------------------- -----------------------
Izloženi manjim dozama 4,5/100000 Ref.
(< 3 g)
Izloženi većim dozama ≥ 23,8/100000 6,6 [4,0-11,1]
3 g
12 do 36 g 26/100000 6,4 [3,6-11,5]
36 do 60 g 54,4/100000 11,3 [5,8-22,2]
Više od 60 g 129,1/100000 21,7 [10,8-43,5]
-----------------------------------------------------------------------
^(a)Podešeno prema godinama kao vrijeme-zavisna varijabla i estrogenu
pri uključivanju
Na primjer, kumulativna doza od 12 g odgovara jednogodišnjoj terapiji od
50 mg/dan tokom 20 dana mjesečno.
5.2. Farmakokinetički podaci
Ciproteronacetat: Nakon oralne primjene ciproteronacetat se potpuno
resorbuje u širokom rasponu doza. Poslije uzimanja lijeka Diane-35,
maksimalna koncentracija u serumu postiže se posle 1,6 sati i iznosi 15
nanograma ciproteronacetata/ml. Poslije toga koncentracija lijeka u
serumu opada u dvije faze koje karakteriše poluvreme eliminacije od 0,8
sati i 2,3 dana. Ukupni klirens ciproteronacetata iz seruma iznosi 3,6
ml/min/kg. Ciproteronacetat se metaboliše različitim putevima,
uključujući hidroksilaciju i konjugaciju. Glavni metabolit u humanoj
plazmi je 15β-hidroksi derivat.
Dio unete doze izlučuje se u nepromjenjenom obliku putem žuči. Najveći
dio doze izlučuje se u obliku metabolita putem urina, odnosno žuči, u
odnosu 3:7. Renalna i bilijarna ekskrecija se odvijaju sa poluvrijemenom
eliminacije od 1,9 dana. Metaboliti iz plazme eliminišu se sličnom
brzinom (poluvijreme eliminacije iznosi oko 1,7 dana). Ciproteronacetat
se skoro isključivo vezuje za albumin u plazmi. Oko 3,5 do 4,0% ukupne
količine lijeka u krvi je u slobodnom obliku. Zbog nespecifičnog
vezivanja za proteine, promjene u nivou glubulina za koji se vezuju
polni hormoni (SHBG) ne utiču na farmakokinetiku ciproteronacetata.
U skladu sa dugim poluvrijemenom eliminacije terminalne faze dispozicije
iz plazme (seruma) i svakodnevnog unosa ciproteronacetata dolazi do
njegovog nakupljanja u toku jednog terapijskog ciklusa. Prosječne
maksimalne koncentracije lijeka u serumu rastu od 15 nanograma/ml (prvog
dana) do 21 nanograma/ml na kraju jednomjesečnog ciklusa, odnosno na 24
nanograma/ml na kraju tromjesečnog ciklusa. Površina ispod krive (PIK)
koncentracija-vrijeme povećava se 2,2 puta na kraju prvog ciklusa i 2,4
na kraju trećeg ciklusa. Stanje ravnoteže postiže se nakon 16 dana. U
toku dugotrajne terapije ciproteronacetatom, lijek se nakuplja u toku
terapijskih ciklusa za faktor 2.
Apsolutna bioraspoloživost ciproteronacetata je skoro potpuna (88%
doze). Relativna bioraspoloživost ciproteronacetata iz lijeka Diane-35
iznosi 109% u poređenju sa vodenom mikrokristalnom suspenzijom.
Etinilestradiol: Primjenjen oralno, etinilestradiol se brzo i potpuno
resorbuje. Poslije uzimanja lijeka Diane-35, maksimalna koncentracija
lijeka u serumu iznosi oko 80 pikograma/mL i postiže se za 1,7 sati.
Posle toga koncentracija etinilestradiola u plazmi opada u dvije faze sa
poluvrijemenima eliminacije od 1-2 sata i 20 sati. Zbog analitičkih
razloga, ovi se parametri mogu izračunati samo za veće doze.
Za etinilestradiol volumen distribucije iznosi 5 l/kg, a brzina
metaboličkog klirensa iz plazme iznosi 5 ml/min/kg.
Etinilestradiol se u velikoj mjeri, ali nespecifično, vezuje za serumski
albumin: 2% lijeka je prisutno u slobodnom obliku. Etinilestradiol se
metaboliše poslije resorpcije i pri prvom prolasku kroz jetru, što je
razlog smanjenja apsolutne i relativne bioraspoloživosti oralno unetog
lijeka. Nepromjenjeni lijek se ne izlučuje. Metaboliti etinilestradiola
izlučuju se putem urina i putem žuči u odnosu 4:6, a njihovo poluvrijeme
eliminacije iznosi jedan dan.
U skladu sa poluvrijemenom eliminacije terminalne faze dispozicije iz
plazme i svakodnevnom primjenom lijeka, stanje ravnoteže se postiže
nakon 3-4 dana i veće je za 30-40% u odnosu na primjenu pojedinačne doze
lijeka. Relativna bioraspoloživost etinilestradiola je skoro potpuna (u
odnosu na mikrokristalnu suspenziju u vodi).
Na sistemsku bioraspoloživost etinilestradiola mogu uticati (povećavati
ili smanjivati) drugi ljekovi. Ipak, nema interakcija sa velikim dozama
vitamina C.
U toku kontinuirane upotrebe, etinilestradiol izaziva stvaranje SHBG u
jetri i globulina koji vezuju kortikosteroide (CBG). Stepen indukcije
SHBG zavisi od hemijske strukture i doze istovrijemeno primjenjenog
progestagena. U toku terapije lijekom Diane-35, koncentracije SHBG u
serumu rastu od oko 100 nanomola/l do 300 nanomola/l, a koncentracije
CBG u serumu rastu od oko 50 mikrograma/ml do 95 mikrograma/ml.
U in vitro uslovima, etinilestradiol je reverzni inhibitor enzima
CYP2C219, CYP1A1 i CYP1A2 kao i mehanizma djelovanja CYP3A4/5, CYP2C8 i
CYP2J2.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Ne postoje pretklinički podaci o bezbjednosti primjene lijeka koji bi
bili od značaja za propisivača, a koji već nijesu navedeni u drugim
odgovarajućim dijelovima ovog Sažetka karakteristika lijeka.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
laktoza monohidrat
skrob, kukuruzni
povidon 25
magnezijum stearat
talk
Omotač tablete:
saharoza
povidon 90
makrogol 6000
kalcijum karbonat
talk
glicerol 85%
titan dioksid (E 171)
gvožđe (III) oksid, žuti (E 172)
montan glikolni vosak
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
5 godina.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje gotovog lijeka je PVC/Alu blister (aluminijumska
folija ružičaste boje) koji sadrži 21 obloženu tabletu.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1
blister (ukupno 21 obložena tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica, Kritskog odreda 4/1, 81000
Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/5366 - 3769
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 15.05.2012. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 15.10.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Diane-35, 2 mg + 0,035 mg, obložena tableta
INN: ciproteron, etinilestradiol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna obložena tableta sadrži 2 mg ciproteron acetata i 0,035 mg
etinilestradiola.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom: laktoza monohidrat 30,965 mg;
saharoza 19,371 mg.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Obložena tableta.
Okrugle, bikonveksne, šećerom obložene tablete bež boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Liječenje umjerenih do teških oblika akni povezanih sa osjetljivošću na
adrogene (sa ili bez seboreje) i/ili hirzutizma, kod žena u
reproduktivnom periodu.
Za liječenje akni, lijek Diane-35 treba da se primjenjuje samo nakon
neuspjeha liječenja lokalnom terapijom ili sistemskog liječenja
antibioticima.
S obzirom na to da je lijek Diane-35 takođe i hormonski kontraceptiv, ne
treba da se koristi u kombinaciji sa drugim kontraceptivima (vidjeti dio
4.3).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Lijek Diane-35 inhibira ovulaciju i na taj način spriječava začeće. Zbog
toga, žene koje uzimaju lijek Diane-35 ne treba da koriste dodatnu
hormonsku kontracepciju kako ne bi bile izložene prevelikoj dozi
hormona, a nije neophodno za efikasnost kontracepcije.
Prvi ciklus terapije: jedna tableta dnevno tokom 21 dana, počevši od
prvog dana menstrualnog ciklusa (prvi dan menstruacije je prvi dan
ciklusa).
Sljedeći ciklusi: svaki sljedeći ciklus se započinje nakon sedmodnevne
pauze u odnosu na prethodni ciklus.
Kada se lijek Diane-35 koristi i za kontracepciju važno je da se strogo
pridržavate gore navedenih uputstava. Ukoliko u toku sedmodnevne pauze
ne dođe do krvarenja, neophodno je isključiti trudnoću prije nego što se
počne sa primjenom sljedećeg pakovanja.
Kada se prelazi sa oralnih kontraceptiva i oslanja na kontraceptivno
dejstvo lijeka Diane-35, potrebno je strogo poštovati uputstva navedena
u nastavku:
Prelazak sa 21-dnevnih kombinovanih oralnih kontraceptiva:
Prvu tabletu lijeka Diane-35 treba uzeti odmah prvog dana nakon
završetka upotrebe prethodnog oralnog kontraceptiva. Nijesu potrebne
dodatne mjere kontracepcije.
Prelaz sa 28-dnevnih kombinovanih oralnih kontraceptiva:
Uzimanje lijeka Diane-35 počinje nakon uzimanja posljednje aktivne
tablete za kontracepciju (tableta koja sadrži hormone) iz pakovanja
tableta koje se koriste svaki dan (engl. every day pill). Prva tableta
lijeka Diane-35 uzima se sljedećeg dana. Nijesu potrebne dodatne mjere
kontracepcije.
Prelazak sa kontraceptiva koji sadrže samo progesteron (POP, engl.
progestogen-only pill):
Prva tableta lijeka Diane-35 uzima se prvog dana krvarenja, čak i ako je
tableta koja sadrži samo progesteron već uzeta istog dana. Nijesu
potrebne dodatne mjere kontracepcije. Preostale progestagenske tablete
treba odbaciti u skladu sa važećim propisima.
Primjena nakon porođaja i posle abortusa:
Poslije trudnoće, uzimanje lijeka Diane-35 počinje 21. dan poslije
vaginalnog porođaja, pod uslovom da je porodilja potpuno pokretna i da
ne postoje postporođajne komplikacije. Dodatna kontraceptivna zaštita je
potrebna u prvih 7 dana uzimanja lijeka. Pošto prva postpartalna
ovulacija može da prethodi prvom krvarenju, u periodu između porođaja i
početka uzimanja tablete za kontracepciju potrebno je da se koristiti i
dodatna kontraceptivna metoda. Dojenje je kontraindikovano tokom
primjene lijeka Diane-35. Lijek Diane-35 može da se uzima odmah nakon
abortusa u prvom trimestru trudnoće, pri čemu nije potrebna dodatna
kontraceptivna zaštita.
Dužina primjene
Vrijeme za koje dolazi do oslobađanja od simptoma je najmanje tri
mjeseca. Ljekar periodično treba da procjenjuje da li je potrebno
nastaviti liječenje.
Posebne okolnosti koje zahtijevaju dodatne mjere kontracepcije
Nepravilna primjena: ukoliko se zakasni sa uzimanjem jedne obložene
tablete, treba da se uzme što prije i ako se to učini u roku od 12 sati
od vrijemena kada je trebalo uzeti tabletu, kontraceptivna zaštita je
održana. Ako je kašnjenje duže, potrebna je dodatna kontraceptivna
zaštita. Samo posljednja propuštena tableta treba da se nadoknadi, dok
prethodno propuštene tablete treba odbaciti i narednih 7 dana koristiti
dodatne nehormonske metode kontracepcije (osim metode ritma i
temperature), dok se ne uzme sljedećih 7 tableta. Ukoliko je propuštena
tableta (tablete) u posljednjih 7 dana, ne treba praviti pauzu između
tekućeg i sljedećeg pakovanja. U ovom slučaju, ne očekuje se obustavno
krvarenje sve dok se ne završi drugo pakovanje. Može da dođe do
probojnog krvarenja u toku uzimanja tableta, ali ono nema klinički
značaj. Ukoliko kod pacijentkinje ne dođe do krvarenja tokom pauze nakon
završetka drugog pakovanja potrebno je da se, prije početka sljedećeg
pakovanja, ispita mogućnost nastanka trudnoće.
Gastrointestinalni poremećaji: povraćanje ili dijareja mogu da smanje
efikasnost tableta za kontracepciju jer je spriječena potpuna
resorpcija. Uzimanje tableta iz pakovanja koje se trenutno koristi treba
nastaviti.
Potrebno je da se koriste dodatne nehormonske metode kontracepcije (osim
metode ritma i temperature) dok traju gastrointestinalni poremećaji i
još 7 dana nakon toga. Ukoliko nema dovoljno tableta za ovih 7 dana u
pakovanju koje se trenutno koristi, treba započeti sa uzimanjem tableta
iz sljedećeg pakovanja bez pauze. U tom slučaju se ne očekuje krvarenje
sve do završetka drugog pakovanja. Ukoliko kod korisnice ne dođe do
krvarenja u pauzi posle drugog pakovanja tableta, potrebno je, pre nego
što se počne sljedeće pakovanje, ispitati mogućnost nastanka trudnoće.
Ukoliko su gastrointestinalni poremećaji dugotrajni, potrebno je
razmotriti druge metode kontracepcije.
Posebne populacije pacijenata
Djeca i adolescenti
Primjena lijeka Diane-35 je indikovana tek nakon menarhe.
Stariji pacijenti
Nije primjenjivo. Primjena lijeka Diane-35 nije indikovana nakon
menopauze.
Oštećenje funkcije jetre
Lijek Diane-35 je kontraindikovan kod žena sa teškim oboljenjima jetre,
sve dok se vrijednosti funkcije jetre ne vrate na normalu. Vidjeti
takođe dio 4.3.
Oštećenje funkcije bubrega
Lijek Diane-35 nije posebno ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije bubrega. Dostupni podaci ne ukazuju na potrebu za korekcijom
terapije kod ovih pacijenata.
Način primjene
Oralna upotreba.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Ljekovi koji sadrže kombinaciju estrogena/progestagena ne smiju da se
koriste u prisustvu bilo kojeg stanja koje je navedeno u nastavku.
Ukoliko se bilo koje stanje pojavi po prvi put tokom njihove primjene,
potrebno je odmah prekinuti uzimanje lijeka.
- Istovremena primjena sa drugim hormonskim kontraceptivima (vidjeti dio
4.1)
- Postojeća ili prethodna venska tromboza (duboka venska tromboza,
plućna embolija)
- Postojeća ili prethodna arterijska tromboza (npr. infarkt miokarda)
ili prodormalna stanja (npr. angina pektoris ili tranzitorni
ishemijski atak)
- Postojeći ili prethodni cerebrovaskularni događaj
- Prisustvo jednog ozbiljnog ili više faktora rizika za vensku ili
arterijsku trombozu (vidjeti dio 4.4), kao što su:
- dijabetes melitus sa vaskularnim simptomima
- teška hipertenzija
- teška dislipoproteinemija
- Nasljedna ili stečena predispozicija za vensku ili arterijsku
trombozu, kao rezistencija na aktiviranini protein C (APC),
deficijencija antitrombina-III, deficijencija proteina C,
deficijencija proteina S, hiperhomocisteinemija i
antifosfolipidna-antitela (antikardiolipinska-antitela, lupus
antikoagulans)
- Migrena u anamnezi sa fokalnim neurološkim sipmtomima
- Prisustvo ili ranije postojanje teškog oboljenja jetre npr. aktivni
virusni hepatitis i ozbiljna ciroza, sve dok se vrijednosti funkcije
jetre ne vrate na normalu
- Prisustvo ili ranije postojanje tumora jetre (benignih ili malignih)
- Trenutno ili ranije postojanje karcinoma dojke
- Meningeom ili ranije postojanje meningeoma
- Potvrđena trudnoća ili sumnja na trudnoću (vidjeti dio 4.6)
- Dojenje (vidjeti dio 4.6)
Istovremena primjena lijeka Diane-35 i ljekova koji sadrže
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i dasabuvir, kao i ljekova koji sadrže
glekaprevir/pibrentasvir ili sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir je
kontraindikovana (pogledati dio 4.5.).
Lijek Diane-35 nije namjenjen za primjenu kod muškaraca.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Medicinski pregled
Pregled žene prije početka primjene oralnih kontraceptiva (kao i nakog
toga u redovnim intervalima) mora uključivati za svaku ženu pojedinačno
ličnu i porodičnu anamnezu. Fizikalni pregled treba obaviti na osnovu
ovog teksta i kontraindikacija (dio 4.3) i upozorenja (dio 4.4) za ovaj
lijek. Učestalost i priroda ovih ispitivanja treba da bude zasnovana na
osnovu relevantnih vodiča i da budu prilagođena svakoj ženi pojedinačno.
Pregled treba da uključuje mjerenje krvnog pritiska i ukoliko ljekar
proceni potrebnim, pregled dojki, abdomena i predela karlice,
uključujući i cervikalnu cistologiju.
Potrebno je isključiti mogućnost trudnoće prije početka primjene lijeka.
Nedijagnostikovano vaginalno krvarenje za koje se sumnja da je povezano
sa nekim poremećajem treba ispitati.
Upozorenja:
Lijek Diane-35 se sastoji od progestagena ciproteronacetata i estrogena
etinilestradiola i primjenjuje se tokom 21 dana mjesečnog ciklusa.
Sastav je sličan sastavu kombinovanih oralnih kontraceptiva (KOK).
Dužina primjene
Vrijeme za koje dolazi do smanjenja simptoma je najmanje tri mjeseca.
Ljekar periodično treba da procjenjuje da li je potrebno nastaviti
lječenje (vidjeti dio 4.2).
Žene treba upozoriti da lijek Diane-35 ne štiti od HIV infekcije (AIDS)
i drugih polno prenosivih bolesti.
Stanja koja zahtijevaju strogi medicinski nadzor
Ukoliko je bilo koje od ovih stanja/faktora rizika navedenih u nastavku
prisutno, korist od primjene lijeka Diane- 35 treba da bude procjenjena
u odnosu na moguće rizike za svaku ženu pojedinačno i u razgovoru sa
ženom, prije njene odluke o početku primjene lijeka Diane-35. U slučaju
pogoršanja, egzacerbacije ili prvog pojavljivanja bilo kojeg od ovih
stanja ili faktora rizika, žena treba da se obrati svom ljekaru. Ljekar
će odlučiti da li treba obustaviti primjenu lijeka Diane-35.
• Dijabetes melitus sa blagim oštećenjem krvnih sudova ili blagom
nefropatijom, retinopatijom ili neuropatijom
• Dobro kontrolisana hipertenzija tj. sistolni pritisak > 140 do 159 mm
Hg ili dijastolni pritisak > 90 do 94 mm Hg (vidjeti takođe dio 4.4
“Razlozi zbog kojih treba odmah obustaviti primjenu lijeka Diane-35”)
• porfirija
• klinička depresija
• gojaznost
• migrena
• kardiovaskularne bolesti
• hloazma
Pacijenti koji u anamnezi imaju depresiju ili neko od gore navedenih
stanja, treba da budu praćeni tokom primjene lijeka Diane-35.
Depresivno raspoloženje i depresija su dobro poznata neželjena dejstva
koja se mogu javiti pri upotrebi hormonske kontracepcije (vidjeti dio
4.8). U toku upotrebe hormonskih kontraceptiva, može se javiti teška
depresija koja predstavlja rizik za suicidalno ponašanje i suicid. Žene
treba savjetovati da se obrate svom ljekaru u slučaju pojave promjena
raspoloženja i simptoma depresije, uključujući i pojavu ovih simptoma
ubrzo nakon početka terapije.
Razlozi zbog kojih odmah treba obustaviti primjenu lijeka Diane-35
Kada se prestaje sa primjenom oralnih kontraceptiva, ukoliko je
potrebno, treba koristiti nehormonske
metode kontracepcije kako bi se osiguralo da je kontracepcijska zaštita
održana, ako je potrebno.
1. Prva pojava ili pogoršanje migrenoznih glavobolja ili pojava
neuobičajeno čestih ili jakih glavobolja
2. Iznenadni poremećaji vida ili sluha ili drugi poremećaji percepcije
3. Prvi znaci tromboze ili krvnog ugruška (npr. neuobičajeni bol ili
oticanje noge/nogu, probadajući bolovi tokom disanja ili kašalj bez
jasnog razloga). Osjećaj bola i stezanja u grudima.
4. Najkasnije četiri nedjelje prije elektivne hirurške intervencije
(npr. abdomena, ortopedske operacije), bilo koje operacije nogu,
medicinskog liječenja varikoznih vena ili produžene imobilizacije,
npr. nakon nezgode ili operacije. Ne počinjati ponovo primjenu sve
dok se ne navrše dvije nedjelje potpune pokretljivosti. U slučaju
hitnih operacija, obično je indikovana profilaktička terapija za
spriječavanje tromboze npr. heparin primjenjen supkutano.
5. Pojava žutice, hepatitisa, svraba po celom tijelu.
6. Značajan porast krvnog pritiska.
7. Pojava teške depresije.
8. Jak bol u gornjem dijelu abdomena ili uvećanje jetre.
9. Jasno pogoršanje stanja za koja se zna da se pogoršavaju tokom
primjene hormonskih kontraceptiva ili tokom trudnoće (vidjeti dio
4.4 “Stanja koja se pogoršavaju tokom trudnoće ili tokom prethodne
primjene KOK ili lijeka Diane-35” pod “Druga stanja”).
10. Trudnoća je razlog za trenutnu obustavu lijeka (vidjeti dio 4.6)
Poremećaji cirkulacije
- Primjena lijeka Diane-35 nosi povećan rizik od pojave venske
tromboembolije (VTE), u odnosu na situaciju kada se ove vrste ljekova
ne primjenjuju. Rizik od pojave VTE je najveći u prvoj godini u kojoj
žena počinje da koristi lijek Diane-35 ili kad se ponovo započinje sa
primjenom ili prelazi sa drugog hormonskog oralnog kontraceptiva na
lijek Diane-35 nakon perioda bez uzimanja pilula od najmanje jednog
mjeseca. Venska tromboembolija može biti fatalna u 1-2% slučajeva.
- Epidemiloške studije su pokazale da je učestalost pojave VTE 1,5 do 2
puta veća kod korisnica koje uzimaju lijek Diane-35 nego kod korisnica
koje uzimaju kombinovane oralne kontraceptive (KOK) koji sadrže
levonorgestrel, i može biti slična riziku koji nosi primjena KOK-a
koji sadrže desogestrel/gestoden/drospirenon.
- Postoji vjerovatnoća da grupa pacijentkinja koje uzimaju lijek
Diane-35 pati i od nasljednog povećanog kardiovaskularnog rizika, koji
npr. postoji kod sindroma policističnih jajnika.
- Epidemiološke studije takođe ukazuju na povezanost primjene hormonskih
kontraceptiva sa povećanim rizikom za nastanak arterijske
tromboembolije (infarkt miokarda, tranzitorni ishemijski atak).
- Izuzetno rijetko je kod korisnica hormonskih kontraceptiva prijavljena
pojava tromboze u drugim krvnim sudovima, npr. hepatičkim,
mezenteričkim, renalnim, cerebralnim ili u arterijama i venama retine.
- Simptomi venske ili arterijske tromboze ili cerebrovaskularnog
događaja uključuju: neuobičajan unilateralni bol u nozi i/ili otok
noge; iznenadni jak bol u grudima, bilo da se širi kroz lijevu ruku
ili ne; iznenadni nedostatak daha; iznenadni napad kašlja;
neuobičajena, jaka, dugotrajna glavobolja; iznenadni delimični ili
potpuni gubitak vida; diplopija; nerazgovetan govor ili afazija;
vertigo; kolaps sa ili bez fokalnog epileptičnog napada; slabost ili
veoma izražena utrnulost koja je iznenada pogodila jednu stranu ili
jedan dio tijela; poremećaje motoričkih funkcija, ,,akutni” abdomen.
• Rizik za nastanak venskih tromboembolijskih događaja raste sa:
- godinama
- pušenjem (kod žena koje su aktivni pušači i koje su starije, rizik
dodatno raste, pogotovu kod žena koje imaju više od 35 godina. Ženama
preko 35 godina se strogo savetuje da ne puše ukoliko žele da koriste
lijek Diane-35).
- pozitivnom porodičnom anamnezom (npr. ukoliko je venska tromboembolija
bila pristuna kod brata/sestre ili roditelja u relativno mladom
uzrastu). Ukoliko se sumnja na nasljednu predispoziciju, prije odluke
o primjeni bilo kojeg hormonskog kontraceptiva, žena se mora uputiti
specijalisti radi savjeta.
- produženom imobilizacijom, velikim operacijama, bilo kojom operacijom
nogu ili velikom traumom. U ovim situacijama se savjetuje obustava
primjene (u slučaju elektivne operacije, najmanje četiri nedjelje
prije operacije), a ponovno uzimanje treba započeti poslije dvije
nedjelje od uspostavljanja kompletne pokretljivosti. Primjenu
antitrombotičke terapije treba uzeti u obzir ukoliko se primjena
lijeka Diane-35 nije obustavila unapred.
- gojaznošću (indeks tjelesne mase veći od 30 kg/m²).
Ne postoji saglasnot o mogućoj ulozi proširenih vena i superficijalnog
tromboflebitisa u nastajanju venske tromboembolije.
- Rizik za nastanak arterijskih tromboembolijskih komplikacija ili
cerebrovaskularnog događaja raste sa:
- godinama
- pušenjem (kod žena koje su aktivni pušači i koje su starije, rizik
dodatno raste, pogotovu kod žena koje imaju više od 35 godina. Ženama
preko 35 godina se strogo savjetuje da ne puše ukoliko žele da koriste
lijek Diane-35)
- dislipoproteinemijom
- gojaznošću (indeks tjelesne mase veći od 30 kg/m²)
- hipertenzijom
- migrenom
- prisustvom obolelih srčanih zalistaka
- atrijalnom fibrilacijom
- pozitivnom porodičnom anamnezom (ukoliko je arterijska tromboza bila
prisutna kod brata/sestre ili roditelja u relativno mladom uzrastu).
Ukoliko se sumnja na naslednu predispoziciju, prije odluke o primjeni
bilo kojeg hormonskog kontraceptiva, žena se mora uputiti specijalisti
radi savjeta.
Druga medicinska stanja, koja su povezana sa neželjenim
kardiovaskularnim događajima, uključuju: dijabetes melitus, sistemski
eritemski lupus, hemolitički uremijski sindrom, hroničnu inflamatornu
bolest crijeva (npr. Kronova bolest ili ulcerozni kolitis) i anemiju
srpastih ćelija.
Povećan rizik od tromboembolije nakon porođaja mora biti uzet u obzir
(za informacije o trudnoći i dojenju vidjeti dio 4.6).
Povećana učestalost i jačina migrene tokom primjene lijeka Diane-35 (što
može biti rani simptom cerebrovaskularnog događaja) može biti razlog za
trenutni prekid terapije lijekom Diane-35.
Ženama koje uzimaju lijek Diane-35 treba posebno naglasati da se obrate
svom ljekaru u slučaju pojave mogućih simptoma tromboze. U slučaju
sumnje ili potvrde tromboze, treba obustaviti primjenu lijeka Diane-35.
Treba primjeniti odgovarajuću kontracepciju zbog teratogenosti
antikoagulatne terapije (kumarini).
Drugi faktori koji utiču na kardiovaskularne događaje
Populacija koja uzima lijek Diane-35 za liječenje akni i umjereno teškog
hirzutizma verovatno uključuje osobe koje mogu imati nasljedno povećan
kardiovaskularni rizik, poput onog povezanog sa sindromom policističnih
jajnika.
Biohemijski parametri koji mogu da ukazuju na nasljednu ili stečenu
predispoziciju za vensku ili arterijsku trombozu uključuju rezistenciju
na aktivirani protein C (APC), hiperhomocisteinemiju, antitrombin-III-
deficijenciju, deficijenciju proteina C, deficijenciju proteina S,
antifosfolipidna antitela (antikardiolipinska antitela, lupus
antikoagulant).
Kada se razmatra odnos korist/rizik, ljekar treba da uzme u obzir da
odgovarajuće liječenje određenog stanja može da smanji pridružen rizik
od nastajanja tromboze, kao i da je rizik od tromboze povezan sa
trudnoćom veći od rizika povezanog sa primjenom kombinovanih oralnih
kontraceptiva ili lijeka Diane-35.
Tumori
Poput mnogih drugih steroida, pokazalo se da primjena lijeka Diane-35,
kada se daje u veoma velikim dozama i tokom većeg djela životnog veka
životinja, uzrokuje porast incidence tumora, uključujući kancer jetre
kod pacova. Relevantnost ovih podataka za ljude nije poznata.
Brojne epidemiološke studije su ukazale na rizik od kancera jajnika,
endometrijuma, grlića materice i dojki kod žena koje koriste kombinovane
oralne kontraceptive. Dokazano je da visoko-dozni kombinovani oralni
kontraceptivi pružaju značajnu zaštitu od kancera jajnika i
endometrijuma. Međutim, nije jasno da li nisko-dozni KOK ili lijek
Diane-35 imaju zaštitni efekat istog stepena.
• Karcinom dojke
Meta analiza 54 epidemiološke studije pokazuje da postoji blago povećan
relativni rizik (RR=1,24) od pojave kancera dojke kod žena koje trenutno
koriste kombinovane oralne kontraceptive. Opisani model povećanog rizika
može biti posljedica ranije dijagnostikovanog karcinoma dojke kod
pacijentkinja koje koriste kombinovane oralne kontraceptive (KOK),
biološkog efekta kombinovanih oralnih kontraceptiva ili kombinacije ova
dva faktora. Dodatne dijagnoze kancera dojke kod korisnica KOK-a koje ih
trenutno koriste ili kod žena koje su ih koristile u posljednjih 10
godina češće su nego kod žena koje nikada nijesu koristile kombinovane
oralne kontraceptive.
Karnceri dojke rijetki su kod žena mlađih od 40 godina, bez obzira da li
uzimaju kombinovane oralne kontraceptive ili ne. Bez obzira što ovaj
rizik raste sa godinama, povećani broj dijagnostikovanih kancera dojke
kod korisnica koje trenutno upotrebljavaju ili su donedavno koristile
kombinovane oralne kontraceptive, mali je u poređenju sa ukupnim rizikom
od nastanka karncera dojke (pogledajte grafikon, Slika 1).
Najvažniji faktor rizika za pojavu karncera dojke kod žena koje koriste
kombinovane oralne kontraceptive je životno doba u kom prestaju da ih
koriste. Što kasnije žena prestane da koristi kombinovane oralne
kontraceptive to je veći broj dijagnostikovanih kancera dojke. Ukupna
dužina upotrebe od manje je važnosti, a povećani rizik postepeno opada
tokom 10 godina nakon prestanka uzimanja kombinovanih oralnih
kontraceptiva, tako da 10 godina nakon prestanka uzimanja kombinovanih
oralnih kontraceptiva rizik, čini se, više nije povećan.
Korisnicama je potrebno objasniti mogućnost postojanja povećanog rizika
od pojave kancera dojke i odmeriti odnos rizika i koristi od upotrebe
kombinovanih oralnih kontraceptiva u smislu pružanja značajne zaštite od
pojave drugih vrsta kancera (npr. jajnika i endometrijuma).
[]
Slika 1. Procijenjeni kumulativni brojevi slučajeva karncera dojke na
10000 žena koji se dijagnostikuju
tokom 5 godina korišćenja i do 10 godina nakon prestanka korišćenja KOK,
u poređenju sa brojem kancera dojke dijagnostikovanim na 10000 žena koje
nikad nijesu koristile KOK.
• Kancer grlića materice
Najvažniji faktor rizika za nastanak karcinoma grlića materice je
perzistentna HPV infekcija. Neke epidemiološke studije ukazuju da
dugotrajna primjena KOK može doprineti daljem povećanju ovog rizika, ali
i dalje postoje kontroverze o obimu u kojem se ovaj nalaz može pripisati
pridruženim činiocima npr. skrining grlića metrice i seksualno ponašanje
uključujući i korišćenje tzv. barijerne kontracepcije.
• Kancer jetre
U rijetkim slučajevima primećeni su benigni, a u još ređim slučajevima i
maligni, karcinomi jetre koji su u izolovanim slučajevima doveli do
životno ugržavajućeg intraabdominalnog krvarenja, nakon upotrebe
hormonskih supstanci kao što su supstance koje sadrži lijek Diane-35.
Ukoliko se pojave ozbiljne tegobe u gornjem dijelu abdomena, uvećanje
jetre ili znaci intraabdominalnog krvarenja, mogućnost postojanja tumora
jetre treba da se uključi u diferencijalnoj dijagnozi.
• Meningeom
Prijavljena je pojava meningeoma (pojedinačnog ili multiplog) povezana
sa primjenom ciptoteronacetata, naročito u velikim dozama, od 25 mg i
velikim, tokom dužeg vremenskog perioda (vidjeti dio 5.1). Ako je
pacijentkinji dijagnostikovan meningeom, terapija bilo kojim lijekom
koji sadrži ciproteronacetat, uključujući i lijek Diane-35, iz
predostrožnosti, mora biti prekinuta.
Druga stanja
Ne može se isključiti mogućnost da se određene hronične bolesti mogu u
nekim slučajevima pogoršati tokom primjene lijeka Diane-35.
• Poznate hiperlipidemije
Žene koje imaju trenutno, ili u porodičnoj anamnezi,
hipertrigliceridemiju, mogu biti izložene povećanom riziku od razvoja
pankreatitisa tokom primjene KOK ili lijeka Diane-35.
Žene sa hiperlipidemijama izložene su povećanom riziku za razvoj
arterijskih bolesti (vidjeti dio „Poremećaji Cirkulacije“ u dijelu 4.4).
Međutim, rutinski pregledi kod žena koje koriste KOK ili lijek Diane-35
nijesu adekvatni.
• Krvni pritisak
Hipertenzija je faktor rizika za nastanak moždanog udara ili infarkta
miokarda (vidjeti dio „Stanja povezana sa arterijskom tromboembolijom“ u
dijelu 4.4). Iako je primećeno blago povećanje krvnog pritiska kod
mnogih žena koje koriste KOK ili kombinaciju estrogen/progestagen kao
lijek Diane-35, klinički značajna povećanja su rijetka. Međutim, ukoliko
tokom primjene lijeka Diane-35 dođe do razvoja stalne hipertenzije,
treba primjeniti antihipertenzivnu terapiju uobičajeno pri pritisku od
160/100 mm Hg kod pacijenatkinja sa nekomplikovanom hiperetenzijom ili
pri 140/90 mm Hg kod pacijenatkinja koji imaju oštećene funkcije ciljnih
organa, koji imaju ustanovljenu kardiovaskularnu bolest, dijabetes ili
imaju prisutne povećane kardiovaskularne faktore rizika. Odluku o
nastavku primjene lijeka Diane-35 treba razmatrati kada se postignu niže
vrijednosti krvnog pritiska, a moguće je predložiti i alternativnu
metodu kontracepcije.
• Stanja koja se pogoršavaju u trudnoći ili pri prethodnoj primjeni
kombinovanih oralnih kontraceptiva ili lijeka Diane-35:
Prijavljeno je da su se sljedeća stanja pojavila ili pogoršala tokom
trudnoće ili primjene KOK ili kombinacije estrogen/progestagen kao što
je lijek Diane-35. Potrebno je uzeti u obzir prekid uzimanja lijeka
Diane-35 ukoliko se tokom primjene javi neko od sljedećih stanja:
- žutica i/ili pruritus povezana sa holestazom
- KOK ili lijek Diane-35 mogu da povećaju rizik od formiranja žučnih
kamenaca i pogoršaju postojeću bolest
- sistemski eritematozni lupus
- gestacijski herpes
- gubitak sluha povezan sa otosklerozom
- anemija srpastih ćelija
- poremećaj funkcije bubrega
- nasledni angioedem
- epilepsija
- bilo koje drugo stanje koje se kod žena pojedinačno pogoršalo tokom
trudnoće ili prethodne primjene KOK ili leka Diane-35.
- Angioedem
Egzogeni estrogeni mogu izazvati ili dovesti do pogoršanja simptoma
nasljednog ili stečenog angioedema.
• Poremećaj funkcije jetre
Akutni ili hronični poremećaji funkcije jetre mogu zahtjevati prekid
primjene KOK ili lijeka Diane-35 sve dok se parametri funkcije jetre ne
vrate na normalu.
• Dijabetes (bez vaskularnih poremećaja)
Pacijentkinje sa dijabetesom tipa I (insulin-zavisnim dijabetesom) bez
vaskularnih poremećaja mogu da koriste lijek Diane-35. Međutim, treba
zapamtiti da svi pacijenti sa dijabetesom imaju povećan rizik od
arterijskih bolesti i da se to svakako treba uzeti u obzir pri
propisivanju KOK ili lijeka Diane-35. Primjena lijeka Diane-35 je
kontraindikovana kod pacijentkinja koje imaju dijabetes sa postojećom
vaskularnom bolešću (vidjeti dio 4.3).
Iako KOK ili kombinacije estrogen/progestagen poput lijeka Diane-35 mogu
da utiču na perifernu insulinsku rezistenciju i toleranciju glukoze,
nema dokaza da je potrebno prilagođavati režim doziranja kod pacijenata
sa dijabetesom koji koriste nisko-dozne KOK (koji sadrže < 0,05 mg
etinilestradiola). Ipak, treba pažljivo pratiti žene koje imaju
dijabetes tokom primene KOK ili lijeka Diane-35.
• Hloazma
Hloazma može povremeno da se javi, pogotovu kod žena kod kojih se
hloazma javila u trudnoći. Žene koje imaju sklonost ka pojavi hloazme
treba da izbjegavaju izlaganje suncu i utravioletnom zračenju tokom
primjene lijeka Diane-35.
• Menstrualne promjene
Smanjenje menstrualnog krvarenja: Ovo nije neuobičajeno i može se
očekivati kod nekih pacijentkinja. Šta više, ovo može biti korisno
ukoliko su se ranije javljale obilne menstruacije.
Propuštena menstruacija: Ponekad, menstrualno krvarenje može u
potpunosti da izostane. Ukoliko su tablete uzimane onako kako je
propisano, malo je vjerovatno da je došlo do trudnoće. Ukoliko se
krvarenje ne javi tokom intervala u kome se ne uzimaju tablete,
mogućnost trudnoće mora biti isključena, pre nego što se počne sa
primjenom sljedećeg pakovanja.
Intermenstrualno krvarenje: Neregularno krvarenje (tačkasto ili probojno
krvarenje) može da se javi, naročito tokom prvih nekoliko mjeseci
upotrebe. Zbog toga, procjena neregularnog krvarenja ima smisla tek
nakon perioda prilagođavanja, što je otprilike tri ciklusa. Ukoliko
neregularno krvarenje potraje ili se javi nakon prethodno regularnih
ciklusa, onda treba razmotriti mogućnost da postoje nehormonski uzroci i
treba uraditi odgovarajuća dijagnostička ispitivanja u cilju
isključivanja maligniteta ili trudnoće. Ovo može uključiti i kiretažu.
Kod nekih žena može da se javi amenoreja ili oligomenoreja nakon
obustave primjene lijeka Diane-35, pogotovu ukoliko su se ova stanja
javljala prije upotrebe lijeka. Žene treba unapred obavjestiti o ovoj
mogućnosti.
• Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom
Jedna tableta ovog lijeka sadrži 30,965 mg laktoze i 19,371 mg saharoze
po tableti. Pacijentkinje sa rijetkim nasljednim oboljenjem
intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze, intolerancijom na
fruktozu ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ili nedostatkom
saharoza-izomaltaze, ne smeju koristiti ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Napomena: Kako bi se identifikovale potencijalne interakcije potrebno je
konsultovati informacije o ljekovima (Sažetak karakteristika lijeka)
koji se primjenjuju istovremeno.
Induktori enzima
Kao posljedica interakcije sa ljekovima koji su induktori mikrozomalnih
enzima (naročito citohroma P450 3A4), može doći do povećanog klirensa
polnih hormona što dalje može da dovede do pojave probojnog krvarenja
i/ili neuspeha kontracepcije.
Indukcija enzima se može uočiti već nakon nekoliko dana terapije.
Maksimalna indukcija enzima se generalno viđa u periodu od nekoliko
nedjelja. Po prekidu terapije indukcija enzima može trajati oko 4
nedjelje.
Žene koje u kratkom vrijemenskom periodu treba da koriste bilo koji od
ovih ljekova, treba privremeno da primjene dodatnu, barijernu metodu
kontracepcije uz KOK ili da izaberu drugi metod kontracepcije. Barijerne
metode kontracepcije treba da se koriste tokom istovremene primjene ovih
ljekova kao i 28 dana nakon njihove obustave. Ukoliko period, tokom koga
se koristi barijerni metod, prevazilazi trenutno pakovanje lijeka, treba
započeti narednu kutiju lijeka bez pravljenja pauze. U tom slučaju,
obustavno krvarenje, ne treba očekivati prije završetka drugog pakovanja
lijeka. Ukoliko kod pacijentkinje po završetku primjene drugog pakovanja
lijeka, tokom intervala u kom ne uzima tablete, izostane obustavno
krvarenje, prvo se mora isključiti mogućnost trudnoće prije nego što se
nastavi sa primjenom sljedećeg pakovanja lijeka.
Žene, koje su na dugotrajnoj terapiji ljekovima koji indukuju hepatične
enzime, treba da koriste drugu metodu kontracepcije.
Za sljedeće supstance je pokazano da dovode do klinički značajnih
interakcija sa lijekom Diane-35:
Antikonvulzivi: barbiturati (uključujući fenobarbiton), primidon,
fenitoin, karbamazepin, okskarbazepin, topiramat
Antibiotici/antimikotici: grizeofulvin, rifampicin
Biljni ljekovi: kantarion (Hypericum perforatum)
Antiretrovirusni ljekovi: ritonavir, nelfinavir, nevirapin
Napomena: Postoje i drugi antiretrovirusni ljekovi koji mogu da dovedu
do povećanja koncentracije polnih hormona u plazmi.
Supstance koje smanjuju klirens KHK (inhibitori enzima)
Klinčki značaj potencijalnih interakcija sa inhibitorima enzima ostaje
nepoznat.
Istovrijemena primjena snažnih CYP3A4 inhibitora može da poveća
koncentracije estrogena ili progestina, ili oba, u plazmi.
Pokazano je da etorikoksib u dozama od 60 do 120 mg/dan povećava
koncentracije etinilestradiola od 1,4 do 1,6 puta, kada se uzima
istovremeno sa kombinovanim hormonskim kontraceptivima koji sadrže 0,035
mg etinilestradiola.
Uticaj estrogen/progestogen kombinacija na druge ljekove
Oralni kontraceptivi i kombinacije estrogen/progestagen poput lijeka
Diane-35 mogu da utiču na metabolizam određenih ljekova. Prema tome,
može doći do povećanja (npr. ciklosporin) ili smanjenja (npr.
lamotrigin) koncetracija lijeka u plazmi i tkivu.
Farmakodinamske interakcije
Tokom kliničkih ispitivanja na pacijentkinjama kod kojih su virusne
infekcije hepatitisom C (HCV) liječene ljekovima koji sadrže
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i dasabuvir, sa ili bez ribavirina,
zabilježene su povišene vrijednosti transaminaza (ALT) više od 5 puta
iznad gornje granice normalnih vrijednosti (engl. upper limit of normal,
ULN), koje su značajno učestalije kod žena koje primjenjuju ljekove koji
sadrže etinilestradiol, kao što su kombinovani hormonski kontraceptivi
(KHK). Dodatno, kod pacijentkinja koje su liječene ljekovima koji sadrže
glekaprevir/pibrentasvir ili sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir,
zabilježene su povišene vrijednosti transaminaza (ALT), kod onih žena
koje su primjenjivale ljekove koji sadrže etinilestradiol, kao što su
KHK (pogledati dio 4.3.).
Iz tog razloga, žene koje uzimaju lijek Diane-35 moraju preći na drugu
metodu kontracepcije (npr. kontracepcija samo progestagenom ili
nehormonska metoda) prije početka lječenja gore navedenom kombinacijom
ljekova. Primjena lijeka Diane-35 se može ponovo započeti 2 nedjelje
nakon završetka liječenja prethodno navedenom kombinacijom ljekova.
Klinički podaci ukazuju da etinilestradiol inhibira klirens CYP1A2
supstrata dovodeći do slabog (npr. teofilin) ili umjerenog (npr.
tiazidin) povećanja njihove koncentracije u plazmi.
Drugi oblici interakcija
Laboratorijska ispitivanja
Upotreba oralnih kontraceptiva može da utiče na rezultate određenih
laboratorijskih testova uključujući biohemijske parametre jetre,
tiroidee, funkcije nadbubrega i bubrega, vrijednosti transportnih
proteina u krvi i frakcije lipida/lipoproteina, parametre metabolizma
ugljenih hidrata, kao i parametre koagulacije i fibrinolize.
Laboratorijsko osoblje mora biti obaviješteno o korišćenju oralnih
kontraceptiva kada se rade laboratorijski testovi.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Primjena lijeka Diane-35 je kontraindikovana tokom trudnoće. Ukoliko
dođe do trudnoće tokom liječenja lijekom Diane-35, dalja primjena mora
biti obustavljena.
Studije na eksperimentalnim životinjama pokazale su da može doći do
feminizacije muškog fetusa, ako se ciproteronacetat primjenjuje tokom
faze embriogeneze, kada dolazi do diferenciranja spoljašnjih genitalija.
Iako to ne znači da su ovi rezultati relevantni za ljude, mora da se ima
u vidu mogućnost da primjena lijeka Diane-35 kod trudnica posle 45. dana
trudnoće može da izazove feminizaciju muškog fetusa. Stoga je trudnoća
apsolutna kontraindikacija za primjenu lijeka Diane-35 i mora da se
isključi prije nego što počne terapija.
Primjena lijeka Diane-35 tokom dojenja može dovesti do promjene količine
proizvedenog mlijeka i promjene u njegovom sastavu. Male količine
aktivnih susptanci se izlučuju u majčino mlijeko. Ove količine mogu da
utiču na dijete posebno tokom prvih 6 nedjelja nakon rođenja. Majke koje
doje treba savjetovati da ne uzimaju lijek Diane-35 sve dok doje dijete.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nije poznato da lijek utiče na psihofizičke sposobnosti prilikom
upravljanja vozilom i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljene neželjene reakcije tokom primjene lijeka Diane-35
su bile: nauzeja, bol u stomaku, povećanje težine, glavobolja,
depresivno raspoloženje, promjena raspoloženja, bol u dojkama,
osjetljivost dojki. Ove reakcije su se javljale kod ≥ 1% žena koje su
uzimale lijek.
Postoji povećan rizik od tromboembolizma kod svih žena koje uzimaju
lijek Diane-35 (vidjeti dio 4.4.)
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
+--------------------+---------------------------------------------------------+-----------------------+
| Klasa sistema | Neželjena dejstva prijavljena u kliničkim ispitivanjima | Neželjeni događaji |
| organa | | prijavljeni u |
| | | postmarketinškom |
| | | periodu |
| +--------------------+----------------+-------------------+ |
| | Često (≥1/100 do < | Povremeno | Rijetko | |
| | 1/10) | (≥1/1000 do | | |
| | | <1/100) | (≥1/10000 do < | |
| | | | 1/1000) | |
+====================+====================+================+===================+=======================+
| Poremećaji oka | | | nepodnošljivost | |
| | | | kontaktnih sočiva | |
+--------------------+--------------------+----------------+-------------------+-----------------------+
| Gastrointestinalni | mučnina, | povraćanje | | Kronova bolest, |
| poremećaji | abdominalni bol | | | ulcerozni kolitis |
| | | dijareja | | |
+--------------------+--------------------+----------------+-------------------+-----------------------+
| Poremećaji | | | hipersenzitivnost | pogoršanje simptoma |
| imunskog sistema | | | | nasljednog ili |
| | | | | stečenog angioedema |
+--------------------+--------------------+----------------+-------------------+-----------------------+
| Ispitivanja | povećanje tjelesne | | smanjenje | |
| | mase | | tjelesne mase | |
+--------------------+--------------------+----------------+-------------------+-----------------------+
| Poremećaji | | zadržavanje | | hipertrigliceridemija |
| metabolizma i | | tečnosti | | |
| ishrane | | | | |
+--------------------+--------------------+----------------+-------------------+-----------------------+
| Poremećaji nervnog | glavobolja | migrena | | pogoršanje horeje |
| sistema | | | | |
+--------------------+--------------------+----------------+-------------------+-----------------------+
| Hepatobilijarni | | | | poremećaji funkcije |
| poremećaji | | | | jetre |
+--------------------+--------------------+----------------+-------------------+-----------------------+
| Psihijatrijski | depresivno | smanjen libido | povećan libido | |
| poremećaji | raspoloženje, | | | |
| | promjene | | | |
| | | | | |
| | raspoloženja | | | |
+--------------------+--------------------+----------------+-------------------+-----------------------+
| Poremećaji | bol u dojkama, | hipertrofija | vaginalni | smanjeno menstrualno |
| reproduktivnog | osjetljivost u | dojki | iscjedak, | krvarenje, tačkasto |
| sistema i dojki | dojkama | | iscjedak iz dojki | krvarenje, probojno |
| | | | | krvarenje i izostalo |
| | | | | obustavno krvarenje, |
| | | | | amenoreja po |
| | | | | prestanku uzimanja |
| | | | | |
| | | | | lijeka |
+--------------------+--------------------+----------------+-------------------+-----------------------+
| Poremećaji kože i | | osip, | erythema nodosum, | hloazma |
| potkožnog tkiva | | urtikarija | erythema | |
| | | | multiforme | |
+--------------------+--------------------+----------------+-------------------+-----------------------+
| Vaskularni | | | tromboembolizam | povišen krvni |
| poremećaji | | | | pritisak |
+--------------------+--------------------+----------------+-------------------+-----------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
U postmarketinškom periodu registrovani su slučajevi teške depresije
(uključujući veoma rijetke prijave suicidalnih misli ili ponašanja) kod
pacijentkinja koje su koristile lijek Diane-35. Međutim, uzročna veza
između kliničke depresije i lijeka Diane-35 još uvek nije ustanovljena.
Povećan rizik od arterijskih i venskih trombotičkih i tromboembolijskih
događaja, koji uključuje i infarkt miokarda, moždani udar, tranzitorni
ishemijski atak, vensku trombozu i plućnu emboliju, uočen je kod žena
koje koriste KHK, što je detaljnije opisano u dijelu 4.4.
Sljedeći ozbiljni neželjeni događaji prijavljeni su kod žena tokom
primjene KHK, koji su već opisani u dijelu 4.4:
- venski tromboembolijski poremećaji;
- arterijski tromboembolijski poremećaji;
- hipertenzija;
- tumori jetre;
- pojava ili pogoršanje stanja za koja povezanost sa korišćenjem KOK
nije sa sigurnošću potvrđena: Kronova bolest, ulcerozni kolitis,
epilepsija, migrena, miom materice, porfirija, sistemski eritemski
lupus, gestacioni herpes, Sidenham-ova horea, hemolitički uremijski
sindrom, holestatska žutica;
- hloazma;
- akutni ili hronični poremećaji funkcije jetre mogu zahtijevati prekid
korišćenja KOK dok se markeri funkcije jetre ne vrate na normalu.
Učestalost dijagnoza karcinoma dojke je blago povećana kod korisnica
oralnih kontraceptiva. Kako je kancer dojke rijedak kod žena mlađih od
40 godina, povećan broj je manji u odnosu na ukupni rizik od kancera
dojke. Uticaj primjene KOK ili lijeka Diane-35 nije poznat. Za dalje
informacije, vidjeti dijelove 4.3 i 4.4.
Interakcije
Probojno krvarenje i/ili neuspeh kontracepcije mogu biti posljedica
interakcija drugih ljekova (induktora enzima) sa oralnim kontraceptivima
(vidjeti dio 4.5).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Predoziranje može da izazove mučninu, povraćanje i obustavno krvarenje
kod žena. Obustavno krvarenje se može javiti čak i kod devojčica koje
još uvek nijesu dobile menstruaciju, ako slučajno uzmu ovaj lijek.
Ne postoje posebni antidoti, pa je terapija simptomatska.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Polni hormoni i modulatori genitalnog sistema;
antiandrogeni i estrogeni
ATC kod: G03HB01
Lijek Diane-35 blokira androgene receptore. Takođe smanjuje sintezu
androgena putem negativne povratne sprege na
hipotalamo-hipofizno-ovarijumski sistem i inhibicijom enzima odgovornih
za sintezu androgena.
Iako lijek Diane-35 deluje kao oralni kontraceptiv, ne preporučuje se
isključivo za kontracepciju, već je rezervisan za one pacijentkinje
kojima je potrebna terapija androgen-zavisnih stanja na koži, opisanih
prethodno.
Meningeom
Na osnovu rezultata francuskog epidemiološkog kohortnog ispitivanja
uočena je kumulativna dozno-zavisna povezanost između primjene
ciproteronacetata i pojave meningeoma. Ispitivanje je bazirano na
podacima Francuskog zdravstvenog osiguranja (CNAM) i uključivalo je
populaciju od 253777 žena koje su koristile tablete sa 50 – 100 mg
ciproterona. Incidenca meningeoma koji je liječen hirurški ili
radioterapijom, poređena je kod žena koje su bile izložene velikim
dozama ciproteronacetata (kumulativna doza ≥ 3 g) i kod žena koje su
bile izložene manjim dozama ciproteronacetata (kumulativna doza < 3 g).
Pokazana je kumulativna dozno-zavisna veza.
-----------------------------------------------------------------------
Kumulativna doza Incidenca HR_(adj) (95%CI)^(a)
ciproteronacetata (pacijent-godina)
----------------------- ----------------------- -----------------------
Izloženi manjim dozama 4,5/100000 Ref.
(< 3 g)
Izloženi većim dozama ≥ 23,8/100000 6,6 [4,0-11,1]
3 g
12 do 36 g 26/100000 6,4 [3,6-11,5]
36 do 60 g 54,4/100000 11,3 [5,8-22,2]
Više od 60 g 129,1/100000 21,7 [10,8-43,5]
-----------------------------------------------------------------------
^(a)Podešeno prema godinama kao vrijeme-zavisna varijabla i estrogenu
pri uključivanju
Na primjer, kumulativna doza od 12 g odgovara jednogodišnjoj terapiji od
50 mg/dan tokom 20 dana mjesečno.
5.2. Farmakokinetički podaci
Ciproteronacetat: Nakon oralne primjene ciproteronacetat se potpuno
resorbuje u širokom rasponu doza. Poslije uzimanja lijeka Diane-35,
maksimalna koncentracija u serumu postiže se posle 1,6 sati i iznosi 15
nanograma ciproteronacetata/ml. Poslije toga koncentracija lijeka u
serumu opada u dvije faze koje karakteriše poluvreme eliminacije od 0,8
sati i 2,3 dana. Ukupni klirens ciproteronacetata iz seruma iznosi 3,6
ml/min/kg. Ciproteronacetat se metaboliše različitim putevima,
uključujući hidroksilaciju i konjugaciju. Glavni metabolit u humanoj
plazmi je 15β-hidroksi derivat.
Dio unete doze izlučuje se u nepromjenjenom obliku putem žuči. Najveći
dio doze izlučuje se u obliku metabolita putem urina, odnosno žuči, u
odnosu 3:7. Renalna i bilijarna ekskrecija se odvijaju sa poluvrijemenom
eliminacije od 1,9 dana. Metaboliti iz plazme eliminišu se sličnom
brzinom (poluvijreme eliminacije iznosi oko 1,7 dana). Ciproteronacetat
se skoro isključivo vezuje za albumin u plazmi. Oko 3,5 do 4,0% ukupne
količine lijeka u krvi je u slobodnom obliku. Zbog nespecifičnog
vezivanja za proteine, promjene u nivou glubulina za koji se vezuju
polni hormoni (SHBG) ne utiču na farmakokinetiku ciproteronacetata.
U skladu sa dugim poluvrijemenom eliminacije terminalne faze dispozicije
iz plazme (seruma) i svakodnevnog unosa ciproteronacetata dolazi do
njegovog nakupljanja u toku jednog terapijskog ciklusa. Prosječne
maksimalne koncentracije lijeka u serumu rastu od 15 nanograma/ml (prvog
dana) do 21 nanograma/ml na kraju jednomjesečnog ciklusa, odnosno na 24
nanograma/ml na kraju tromjesečnog ciklusa. Površina ispod krive (PIK)
koncentracija-vrijeme povećava se 2,2 puta na kraju prvog ciklusa i 2,4
na kraju trećeg ciklusa. Stanje ravnoteže postiže se nakon 16 dana. U
toku dugotrajne terapije ciproteronacetatom, lijek se nakuplja u toku
terapijskih ciklusa za faktor 2.
Apsolutna bioraspoloživost ciproteronacetata je skoro potpuna (88%
doze). Relativna bioraspoloživost ciproteronacetata iz lijeka Diane-35
iznosi 109% u poređenju sa vodenom mikrokristalnom suspenzijom.
Etinilestradiol: Primjenjen oralno, etinilestradiol se brzo i potpuno
resorbuje. Poslije uzimanja lijeka Diane-35, maksimalna koncentracija
lijeka u serumu iznosi oko 80 pikograma/mL i postiže se za 1,7 sati.
Posle toga koncentracija etinilestradiola u plazmi opada u dvije faze sa
poluvrijemenima eliminacije od 1-2 sata i 20 sati. Zbog analitičkih
razloga, ovi se parametri mogu izračunati samo za veće doze.
Za etinilestradiol volumen distribucije iznosi 5 l/kg, a brzina
metaboličkog klirensa iz plazme iznosi 5 ml/min/kg.
Etinilestradiol se u velikoj mjeri, ali nespecifično, vezuje za serumski
albumin: 2% lijeka je prisutno u slobodnom obliku. Etinilestradiol se
metaboliše poslije resorpcije i pri prvom prolasku kroz jetru, što je
razlog smanjenja apsolutne i relativne bioraspoloživosti oralno unetog
lijeka. Nepromjenjeni lijek se ne izlučuje. Metaboliti etinilestradiola
izlučuju se putem urina i putem žuči u odnosu 4:6, a njihovo poluvrijeme
eliminacije iznosi jedan dan.
U skladu sa poluvrijemenom eliminacije terminalne faze dispozicije iz
plazme i svakodnevnom primjenom lijeka, stanje ravnoteže se postiže
nakon 3-4 dana i veće je za 30-40% u odnosu na primjenu pojedinačne doze
lijeka. Relativna bioraspoloživost etinilestradiola je skoro potpuna (u
odnosu na mikrokristalnu suspenziju u vodi).
Na sistemsku bioraspoloživost etinilestradiola mogu uticati (povećavati
ili smanjivati) drugi ljekovi. Ipak, nema interakcija sa velikim dozama
vitamina C.
U toku kontinuirane upotrebe, etinilestradiol izaziva stvaranje SHBG u
jetri i globulina koji vezuju kortikosteroide (CBG). Stepen indukcije
SHBG zavisi od hemijske strukture i doze istovrijemeno primjenjenog
progestagena. U toku terapije lijekom Diane-35, koncentracije SHBG u
serumu rastu od oko 100 nanomola/l do 300 nanomola/l, a koncentracije
CBG u serumu rastu od oko 50 mikrograma/ml do 95 mikrograma/ml.
U in vitro uslovima, etinilestradiol je reverzni inhibitor enzima
CYP2C219, CYP1A1 i CYP1A2 kao i mehanizma djelovanja CYP3A4/5, CYP2C8 i
CYP2J2.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Ne postoje pretklinički podaci o bezbjednosti primjene lijeka koji bi
bili od značaja za propisivača, a koji već nijesu navedeni u drugim
odgovarajućim dijelovima ovog Sažetka karakteristika lijeka.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
laktoza monohidrat
skrob, kukuruzni
povidon 25
magnezijum stearat
talk
Omotač tablete:
saharoza
povidon 90
makrogol 6000
kalcijum karbonat
talk
glicerol 85%
titan dioksid (E 171)
gvožđe (III) oksid, žuti (E 172)
montan glikolni vosak
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
5 godina.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje gotovog lijeka je PVC/Alu blister (aluminijumska
folija ružičaste boje) koji sadrži 21 obloženu tabletu.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1
blister (ukupno 21 obložena tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica, Kritskog odreda 4/1, 81000
Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/5366 - 3769
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 15.05.2012. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 15.10.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2024. godine