Dexilant uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Dexilant^(®), 30 mg, kapsula sa modifikovanim oslobađanjem, tvrda
Dexilant^(®), 60 mg, kapsula sa modifikovanim oslobađanjem, tvrda
INN: dekslansoprazol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka kapsula sa modifikovanim oslobađanjem, tvrda sadrži 30 mg
dekslansoprazola.
Svaka kapsula sa modifikovanim oslobađanjem, tvrda sadrži 60 mg
dekslansoprazola.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Svaka kapsula sa modifikovanim oslobađanjem, tvrda od 30 mg sadrži 68 mg
saharoze.
Svaka kapsula sa modifikovanim oslobađanjem, tvrda od 60 mg sadrži 76 mg
saharoze.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula sa modifikovanim oslobađanjem, tvrda.
Dexilant, kapsula sa modifikovanim oslobađanjem, tvrda, 30 mg:
Kapsule sa plavom neprovidnom kapom sa odštampanom oznakom "TAP" tamno
sive boje i sivim neprovidnim tijelom sa odštampanom oznakom "30" tamno
sive boje, punjene bijelim do skoro bijelim granulama.
Dexilant, kapsula sa modifikovanim oslobađanjem, tvrda, 60 mg:
Kapsule sa plavom neprovidnom kapom sa odštampanom oznakom "TAP" tamno
sive boje i plavim neprovidnim tijelom sa odštampanom oznakom "60" tamno
sive boje, punjene bijelim do skoro bijelim granulama.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Dexilant je indikovan kod odraslih pacijenata i adolescenata
uzrasta od 12 do 17 godina za:
• Liječenje erozivnog refluksnog ezofagitisa
• Terapiju održavanja izliječenog erozivnog refluksnog ezofagitisa i
prevenciju ponovnog javljanja gorušice
• Kratkotrajno liječenje gorušice i regurgitacije kisjeline povezanih sa
simptomatskom neerozivnom gastro-ezofagealnom refluksnom bolešću (GERB)
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Liječenje erozivnog refluksnog ezofagitisa
Odrasli i adolescenti uzrasta od 12 do 17 godina - Preporučena doza je
60 mg jednom dnevno u trajanju od 4 nedjelje. Kod pacijenata kod kojih
nakon tog vremena ne dođe do izlječenja, liječenje istom dozom se može
nastaviti još dodatne 4 nedjelje.
Održavanje izliječenog erozivnog refluksnog ezofagitisa i prevencija
ponovnog javljanja gorušice
Odrasli - Preporučena doza je 30 mg jednom dnevno u trajanju do 6
mjeseci kod pacijenata kod kojih je potrebna produžena supresija lučenja
kisjeline.
Adolescenti uzrasta od 12 do 17 godina – Preporučena doza je 30 mg
jednom dnevno. Postojeći dokazi ne podržavaju poseban vremenski period
trajanja terapije. Odluku o dužini trajanja terapije bi trebalo da
donese ljekar od slučaja do slučaja.
Simptomatska neerozivna gastro-ezofagealna refluksna bolest (GERB)
Odrasli i adolescenti uzrasta od 12 do 17 godina - Preporučena doza je
30 mg jednom dnevno u trajanju do 4 nedjelje.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Zbog smanjenog klirensa dekslansoprazola kod starijih pacijenata može
biti potrebno prilagođavanje doze na osnovu individualnih potreba.
Dnevna doza od 60 mg ne treba da bude prekoračena kod starijih
pacijenata, osim u slučaju jasnih kliničkih indikacija (vidjeti dio
5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno
prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno
prilagođavanje doze. Pacijenti sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre
treba da budu pod stalnim nadzorom, uz primjenu maksimalne dnevne doze
od 30 mg. Nijesu sprovedene studije na pacijentima sa teškim oštećenjem
funkcije jetre (vidjeti djelove 4.4 i 5.2), pa se primjena
dekslansoprazola kod ove grupe pacijenata ne preporučuje.
Pedijatrijska populacija
Adolescenti uzrasta od 12 do 17 godina
Liječenje erozivnog refluksnog ezofagitisa
Doziranje lijeka Dexilant kod adolescenata uzrasta od 12 do 17 godina je
isto kao i za odrasle.
Održavanje izliječenog erozivnog refluksnog ezofagitisa i prevencija
ponovnog javljanja gorušice
Doza lijeka Dexilant kod adolescenata uzrasta od 12 do 17 godina je ista
kao i za odrasle.
Simptomatska neerozivna gastro-ezofagealna refluksna bolest (GERB)
Doziranje lijeka Dexilant kod adolescenata uzrasta od 12 do 17 godina je
isto kao i za odrasle.
Djeca ispod 12 godina starosti
Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Dexilant kod djece ispod 12
godina starosti nijesu utvrđene. Podaci nijesu dostupni.
Način primjene
Lijek je namijenjen za oralnu upotrebu.
Kapsule treba progutati cijele sa dovoljnom količinom tečnosti. Mogu da
se uzimaju sa ili bez hrane (vidjeti dio 5.2).
Kapsule se mogu otvoriti, a granule iz kapsule pomješati sa 1 kašikom
soka od jabuke. Mješavinu primijeniti odmah nakon pripreme.
Granule ne treba žvakati.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Prilikom upotrebe lijeka Dexilant neophodno je isključiti mogućnost
postojanja malignog gastričnog tumora jer dekslansoprazol može da
maskira simptome i odloži pravovremeno dijagnostikovanje.
Ne preporučuje se istovremena primjena dekslansoprazola i inhibitora HIV
proteaze čija je resorpcija zavisna od pH želudačnog sadržaja, kao što
je atazanavir ili nelfinavir, a uslijed značajnog smanjenja
bioraspoloživosti (vidjeti dio 4.5).
Dekslansoprazol treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa umjerenim
oštećenjem funkcije jetre. Dekslansoprazol se ne preporučuje pacijentima
sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
Smanjen aciditet želuca iz bilo kog razloga, uključujući i djelovanje
inhibitora protonske pumpe (IPP) poput dekslansoprazola, povećava broj
bakterija normalno prisutnih u gastrointestinalnom traktu. Liječenje
inhibitorima protonske pumpe može u manjoj mjeri da poveća rizik od
gastrointestinalnih infekcija poput infekcija bakterijama iz rodova
Salmonella, Campylobacter i Clostridium difficile.
Zbog ograničenih podataka o bezbjednosti kod primjene duže od godinu
dana, neophodna je redovna revizija liječenja i temeljna procjena odnosa
koristi i rizika kod ovih pacijenata.
Kod pacijenata koji su liječeni ljekovima IPP poput dekslansoprazola u
trajanju od najmanje tri mjeseca, a u većem broju slučajeva u trajanju
od godinu dana, prijavljeni su slučajevi teške hipomagnezijemije. U
takvim slučajevima moguća je pojava težih simptoma poput umora,
delirijuma, konvulzija, vrtoglavice i ventrikularne aritmije, koji se
mogu javiti podmuklo, pa ih je moguće previdjeti. Kod većine ovih
pacijenata, hipomagnezijemija se poboljšava nakon nadoknađivanja
izgubljenog magnezijuma i prekida terapije IPP. Kod pacijenata kod kojih
se očekuje produženo liječenje ili kod pacijenata koji uzimaju IPP sa
digoksinom ili drugim ljekovima koji mogu izazvati hipomagnezijemiju
(npr. diuretici), potrebno je odrediti nivoe magnezijuma prije početka
liječenja sa IPP, kao i periodično tokom terapije.
Uticaj na resorpciju vitamina B12
Dekslansoprazol, kao i svi ljekovi koji blokiraju sekreciju želudačne
kiseline, mogu smanjiti resorpciju vitamina B-12 (cijanokobalamin)
usljed hipo- ili ahlorhidrije. Ovo treba imati u vidu kod pacijenata sa
niskim rezervama ili faktorima rizika za smanjenu resorpciju vitamina
B-12, koji su na dugotrajnoj terapiji ili kada se kod njih primijete
posljedični klinički simptomi smanjene resorpcije vitamina B-12.
Kod pacijenata koji uzimaju lansoprazol rijetko su prijavljeni slučajevi
kolitisa. Slični efekti se mogu očekivati i sa dekslansoprazolom. Zbog
toga je, u slučajevima teške i/ili učestale dijareje, potrebno
razmotriti prekid terapije.
Inhibitori protonske pumpe, posebno u visokim dozama i tokom dugotrajne
primjene (duže od godinu dana), umjereno povećavaju rizik od frakture
kuka, ručnog zgloba i kičme, pretežno kod starijih pacijenata ili ako su
prisutni drugi faktora rizika. Opservacione studije upućuju na zaključak
da inhibitori protonske pumpe mogu da povećaju ukupni rizik od fraktura
za 10–40%. Ovom riziku djelimično doprinose i drugi faktori rizika.
Pacijenti kod kojih postoji rizik od osteoporoze moraju se liječiti u
skladu sa važećim kliničkim smjernicama i potrebno im je obezbijediti
adekvatan unos vitamina D i kalcijuma.
Kada se primjenjuje istovremeno sa IPP, prijavljeni su slučajevi
povećanja nivoa metotreksata kod nekih pacijenata. Prilikom primjene
visokih doza metotreksata, potrebno je razmotriti privremeni prekid
terapije dekslansoprazolom.
Lijek Dexilant sadrži saharozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
oboljenjem intolerancije na fruktozu, glukozno-galaktoznom
malapsorpcijom ili nedostatkom saharoza-izomaltaze, ne smiju koristiti
ovaj lijjek.
Subakutni kožni lupus eritematodes (SCLE)
Primjena inhibitora protonske pumpe je povezana sa vrlo nefrekventnom
pojavom slučajeva SCLE. Ukoliko se pojave lezije, posebno na mjestima
koja su izložena suncu, i ukoliko su povezane sa pojavom artralgije,
pacijentu je potrebno odmah ukazati medicinsku pomoć i ljekar bi trebalo
da prekine terapiju lijekom Dexilant. Pojava SCLE pri prethodnoj
primjeni inhibitora protonske pumpe može povećati rizik od pojave SCLE
sa sljedećom primjenom inhibitora protonske pumpe.
Interferencija sa laboratorijskim testovima
Povišen nivo Chromogranin A (CgA) može interferirati sa testovima za
otkrivanje neuroendokrinih tumora. Kako bi se izbjegla ova
interferencija, porebno je prekinuti terapiju lijekom Dexilant najmanje
5 dana prije mjerenja CgA (vidjeti odjeljak 5.1). Ukoliko se nakon
inicijalnog mjerenja, nivoi CgA i gastrina ne vrate na referentne
vrijednosti, potrebno je ponoviti mjerenje 14 dana nakon obustavljanja
terapije inhibitorom protonske pumpe.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Studije interakcija su sprovedene samo na odraslima
Uticaj drugih ljekova na djelovanje dekslansoprazola
Pokazano je da su u metabolizam dekslansoprazola uključeni enzimi
CYP2C19 i CYP3A4.
Ljekovi koji inhibiraju enzim CYP2C19
Inhibitori enzima CYP2C19 (kao što je fluvoksamin) će vjerovatno
povećati sistemsku izloženost djelovanju dekslansoprazola.
Ljekovi koji indukuju CYP2C19 i CYP3A4
Induktori enzima CYP2C19 i CYP3A4, poput rifampicina i kantariona
(Hypericum perforatum), mogu da smanje koncentraciju dekslansoprazola u
plazmi.
Drugi
Sukralfat/antacidi
Sukralfat/antacidi mogu da umanje bioraspoloživost dekslansoprazola.
Zbog toga, dekslansoprazol treba uzimati najmanje 1 sat nakon uzimanja
ovih ljekova.
Uticaj dekslansoprazola na djelovanje drugih ljekova
Ljekovi čija resorpcija zavisi od pH vrijednosti
Dekslansoprazol može da utiče na resorpciju ljekova kojima je želudačni
pH kritični faktor bioraspoloživosti.
Inhibitori HIV proteaze
Ne preporučuje se istovremena primjena dekslansoprazola i inhibitora HIV
proteaze čija je resorpcija zavisna od pH želudačnog sadržaja, kao što
je atazanavir ili nelfinavir, a usljed značajnog smanjenja
bioraspoloživosti (vidjeti dio 4.4).
Ketokonazol, itrakonazol i erlotinib
Želudačna kisjelina pospješuje resorpciju ketokonazola, itrakonazola i
erlotiniba iz gastrointestinalnog trakta. Upotreba dekslansoprazola može
da ima za posljedicu supterapijske koncentracije ketokonazola,
itrakonazola i erlotiniba, pa iz tog razloga treba izbjegavati
istovremenu upotrebu.
Digoksin
Istovremena upotreba dekslansoprazola i digoksina može da poveća nivoe
digoksina u plazmi. Nivoe digoksina u plazmi iz tog razloga treba
kontolisati i, ukoliko je potrebno, prilagoditi dozu digoksina prilikom
uvođenja i nakon prekida liječenja dekslansoprazolom.
Ljekovi koji se metabolišu djelovanjem enzima P450
Rezultati in vitro studija ukazuju da lijek Dexilant ne utiče na CYP
izoforme 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1 i 3A4. Zato se ne
očekuju klinički značajne interakcije sa ljekovima koji se metabolišu
djelovanjem enzima CYP sistema. Takođe, rezultati in vivo studija su
pokazali da lijek Dexilant nije imao uticaja na farmakokinetiku
istovremeno primijenjenog fenitoina (supstrat za CYP2C9) ili teofilina
(supstrat za CYP1A2). CYP1A2 genotip dobrovoljaca nije određivan u
studijama interakcija lijeka sa teofilinom. Iako su rezultati in vitro
studija pokazali da lijek Dexilant ima potencijal inhibicije enzima
CYP2C19, rezultati in vivo studija interakcija lijeka, posebno kod
snažnih i umjerenih CYP2C19 metabolizera, pokazali su da lijek Dexilant
ne utiče na farmakokinetiku diazepama (supstrat za CYP2C19).
Takrolimus
Istovremena upotreba dekslansoprazola može da poveća koncentracije
takrolimusa u plazmi (supstrat za CYP3A i P-glikoprotein, P-gp), posebno
kod pacijenata podvrgnutih transplantaciji, koji su umjereni ili slabi
CYP2C19 metabolizeri. Preporučuje se praćenje koncentracija takrolimusa
u plazmi prilikom uvođenja ili nakon prekida istovremene primjene
dekslansoprazola.
Varfarin
U studiji u kojoj se istovremeno primjenjivao lijek Dexilant i varfarin,
nije uočena značajna razlika u farmakokinetici varfarina niti
vrijednosti INR (internacionalni normalizovani odnos), u poređenju sa
primjenom varfarina sa placebom. Međutim, prijavljeni su slučajevi
povišenih vrijednosti INR i protrombinskog vremena kod pacijenata koji
su istovremeno primali IPP i varfarin. Kod pacijenata na uporednoj
terapiji IPP i varfarinom možda će biti potrebno da se prati povećanje
vrijednost INR i protrombinsko vrijeme, posebno kada se započinje ili
završava istovremena primjena.
Klopidogrel
Rezultati jedne studije istovremene primjene dekslansoprazola (60 mg
jednom dnevno) i klopidogrela 75 mg na zdravim dobrovoljcima ukazuju na
smanjenu izloženost aktivnom metabolitu klopidogrela (približno 9%
smanjenje vrijednosti PIK i 27% smanjenje vrijednosti C_(max)).
Istovremena primjena dekslansoprazola nije imala klinički značajan
efekat na farmakodinamiku klopidogrela. Nije potrebno prilagođavanje
doze klopidogrela kada se primjenjuje istovremeno sa preporučenom dozom
lijeka Dexilant.
Metotreksat
Studije slučaja, objavljene studije populacione farmakokinetike i
retrospektivne analize upućuju da istovremena primjena IPP i
metotreksata (prvenstveno u visokim dozama; vidjeti uputstvo za lijek
metotreksat) može da povisi nivoe i produži zadržavanje metotreksata
i/ili njegovog metabolita hidroksimetotreksata u serumu, što može voditi
ka toksičnosti metotreksatom. Usljed toga, kada je neophodno primijeniti
visoke doze metotreksata, potrebno je uzeti u obzir privremen prestanak
terapije dekslansoprazolom. Međutim, formalne studije interakcija
prilikom primjene metotreksata u visokim dozama istovremeno sa IPP
nijesu sprovedene.
Ljekovi koji se transportuju preko P-glikoproteina
Uočeno je da lansoprazol inhibira transportni protein P-gp, in vitro.
Sličan efekat može da se očekuje i prilikom primjene dekslansoprazola.
Klinički značaj ove inhibicije nije poznat.
Drugi ljekovi
Nijesu pokazane klinički značajne interakcije dekslansoprazola i
nesteroidnih anti-inflamatornih ljekova (NSAIL), mada formalne studije
interakcije nijesu sprovedene.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
U studijama na životinjama nema dokaza o smanjenju plodnosti nakon
primjene lansoprazola (vidjeti dio 5.3). Slični rezultati se mogu
očekivati i prilikom primjene dekslansoprazola.
Trudnoća
Dostupni su ograničeni podaci o primjeni dekslansoprazola kod trudnica.
Studije na životinjama ne upućuju na direktna ili indirektna neželjena
dejstva u odnosu na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Kao
mjera opreza, preporučuje se izbjegavanje primjene lijeka Dexilant tokom
trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se dekslansoprazol izlučuje u majčino mlijeko kod
ljudi. Studije na životinjama su pokazale da se lansoprazol izlučuje u
mlijeko.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Mogu se javiti neželjena dejstva poput ošamućenosti, vrtoglavice,
poremećaja vida i pospanosti (vidjeti dio 4.8). U tim slučajevima
sposobnost reagovanja može biti smanjena.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednost primjene lijeka Dexilant u dozama od 30, 60 ili 90 mg je
procjenjivana u kliničkim studijama kod pacijenata liječenih u periodu
do 1 godine. Neželjene reakcije povezane sa primjenom lijeka Dexilant,
primjećene u ovim kliničkim studijama, su bile uglavnom blage ili
umjerene, sa ukupnom incidencom sličnom kao prilikom primjene placeba i
lansoprazola. Najčešće prijavljivane neželjene reakcije su bile
dijareja, abdominalni bol, glavobolja, mučnina, abdominalna nelagodnost,
nadutost i konstipacija. Incidenca ovih neželjenih reakcija je nezavisna
u odnosu na pol, starost ili rasu.
Tabelarni spisak neželjenih reakcija
Neželjene reakcije prilikom primjene lijeka Dexilant (30 mg, 60 mg ili
90 mg) uočene u kliničkim studijama, kao i nakon stavljanja lijeka u
promet, navedene su prema MedDRA terminologiji, prema organskim
sistemima i učestalosti. Učestalost se definiše na sljedeći način: veoma
često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do <
1/100); rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10000);
nepoznato (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih
podataka). Neželjene reakcije su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti
u okviru svake grupe učestalosti.
+--------------------+--------------+--------------+--------------+-----------------------+
| Sistem organa | Često | Povremeno | Rijetko | Nepoznato |
+====================+==============+==============+==============+=======================+
| Poremećaji krvi i | | | | Autoimuna hemolitička |
| limfnog sistema | | | | anemija^(1,2) |
| | | | | |
| | | | | Idiopatska |
| | | | | trombocitopenijska |
| | | | | purpura² |
+--------------------+--------------+--------------+--------------+-----------------------+
| Imunološki | | | | Anafilaktička |
| poremećaji | | | | reakcija² |
| | | | | |
| | | | | Preosjetljivost^(1,2) |
| | | | | |
| | | | | Anafilaktički šok² |
+--------------------+--------------+--------------+--------------+-----------------------+
| Poremećaji | | | | Hipomagnezemija² |
| metabolizma i | | | | (vidjeti dio 4.4 |
| ishrane | | | | Posebna upozorenja i |
| | | | | mjere opreza pri |
| | | | | upotrebi lijeka) |
+--------------------+--------------+--------------+--------------+-----------------------+
| Poremećaji | | Fraktura | | |
| mišićno-skeletnog, | | kuka, ručnog | | |
| vezivnog i | | zgloba ili | | |
| koštanog tkiva | | kičme | | |
| | | (vidjeti dio | | |
| | | 4.4) | | |
+--------------------+--------------+--------------+--------------+-----------------------+
| Poremećaji bubrega | | | | akutni |
| i urinarnog sistem | | | | intersticijalni |
| | | | | nefritis² |
+--------------------+--------------+--------------+--------------+-----------------------+
| Psihijatrijski | | Nesanica | Čulne | Vizuelne halucinacije |
| poremećaji | | | halucinacije | |
| | | Depresija | | |
+--------------------+--------------+--------------+--------------+-----------------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja | Ošamućenost | Konvulzije | |
| sistema | | | | |
| | | Poremećaji | Parestezija | |
| | | ukusa | | |
+--------------------+--------------+--------------+--------------+-----------------------+
| Poremećaji oka | | | Vizualni | Zamućen vid² |
| | | | poremećaji | |
+--------------------+--------------+--------------+--------------+-----------------------+
| Poremećaji uha i | | | Vertigo | Gluvoća² |
| centra za | | | | |
| ravnotežu | | | | |
+--------------------+--------------+--------------+--------------+-----------------------+
| Vaskularni | | Hipertenzija | | |
| poremećaji | | | | |
| | | Valunzi | | |
+--------------------+--------------+--------------+--------------+-----------------------+
| Respiratorni, | | Kašalj | | |
| torakalni i | | | | |
| medijastinalni | | | | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+--------------+--------------+--------------+-----------------------+
| Gastrointestinalni | Dijareja | Povraćanje | Kandidijaza | |
| poremećaji | | | | |
| | Abdominalni | Suva usta | | |
| | bol | | | |
| | | | | |
| | Mučnina | | | |
| | | | | |
| | Abdominalna | | | |
| | nelagodnost | | | |
| | | | | |
| | Nadutost | | | |
| | | | | |
| | Konstipacija | | | |
| | | | | |
| | Polipi | | | |
| | fundusnih | | | |
| | žlijezda | | | |
| | (benigni) | | | |
+--------------------+--------------+--------------+--------------+-----------------------+
| Hepatobilijarni | | Poremećeni | | Hepatitis izazvan |
| poremećaji | | funkcionalni | | lijekom² |
| | | testovi | | |
| | | jetre | | |
+--------------------+--------------+--------------+--------------+-----------------------+
| Poremećaji kože i | | Koprivnjača | | Subakutni kožni lupus |
| potkožnog tkiva | | | | eritematodes (vidjeti |
| | | Svrab | | dio 4.4) |
| | | | | |
| | | Osip | | Steven-Johnson |
| | | | | sindrom² |
| | | | | |
| | | | | Toksična epidermalna |
| | | | | nekroliza² |
+--------------------+--------------+--------------+--------------+-----------------------+
| Opšti poremećaji i | | Astenija | | |
| reakcije na mjestu | | | | |
| primjene | | Poremećaji | | |
| | | apetita | | |
+--------------------+--------------+--------------+--------------+-----------------------+
¹ vidjeti dio „Opis pojedinih neželjenih reakcija“
² neželjene reakcije koje su uočene nakon stavljanja dekslansoprazola u
promet (kako su ove neželjene reakcije prijavljene dobrovoljno od strane
populacije neodređene veličine, učestalost nije moguće procijeniti iz
raspoloživih podataka)
Opis pojedinih neželjenih reakcija
Dijareja i abdominalni bol
U fazi 3 kliničkih studija, najčešće prijavljivana neželjena reakcija je
bila dijareja (isključujući infektivnu dijareju), i u većini slučajeva
se nije radilo o ozbiljnoj neželjenoj reakciji. Ukupno, mali broj
dobrovoljaca (2,4%) je prijevremeno prekinuo terapiju dekslansoprazolom
zbog pojave neželjene reakcije. Najčešće neželjene reakcije (≥ 0,5%)
koje su uzrokovale prijevremeni prekid terapije su bile dijareja,
gastrointestinalni i abdominalni bolovi. Inicijalna pojava dijareje i
abdominalnog bola je bila nezavisna od dužine trajanja terapije, i u
većini slučajeva se radilo o slučajevima blagih ili umjereno teških
događaja. Dozna zavisnost incidence neželjenih događaja dekslansoprazola
nije uočena.
Preosjetljivost
Slučajevi ozbiljnih reakcija preosjetljivosti prijavljivani su nakon
stavljanja lijeka u promet. Reakcije preosjetljivosti su češće
prijavljivane kod ženskih pacijenata (74%). Većina slučajeva ozbiljnih
reakcija preosjetljivosti je liječena steroidima i/ili antihistaminicima
i prekidom primjene lijeka. Kod malog broja pacijenata prijavljeni su
ozbiljni slučajevi Stevens-Johnson-ovog sindroma (SJS) i toksične
epidermalne nekroze (TEN).
Hemolitička anemija
Nakon stavljanja lijeka u promet, nekoliko težih slučajeva hemolitičke
anemije prijavljeno je kod pacijenata koji su primali 60 mg
dekslansoprazola dnevno, u trajanju od 4 do 7 mjeseci.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednosni profil lijeka pri primjeni lijeka kod adolescenata uzrasta
od 12 do 17 godina je isti kao kod odraslih. U kliničkim studijama
sprovedenim na 166 pacijenata adolescentnog uzrasta, jedina neželjena
reakcija koja je evidentirana kod više od jednog pacijenta je bio
abdominalni bol. Dodatne neželjene reakcije koje su se pojavile svaka
posebno kod jednog pacijenta su dijareja, urtikarija, osjećaj suvoće
usta i glavobolja.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Efekti predoziranja dekslansoprazolom kod ljudi nijesu poznati (iako je
akutna toksičnost vjerovatno niska), pa se stoga ne mogu dati uputstva
za terapiju predoziranja.
Slučajevi značajnog predoziranja lijekom Dexilant nijesu prijavljeni.
Višestruke doze lijeka Dexilant od 120 mg, kao i pojedinačna doza lijeka
Dexilant od 300 mg nijesu rezultovali smrću, niti ozbiljnim neželjenim
događajima. Hipertenzija kao teška neželjena reakcija prijavljena je
nakon terapije lijekom Dexilant u dozi od 60 mg, dva puta dnevno.
Neželjene reakcije nakon terapije lijekom Dexilant u dozi od 60 mg dva
puta dnevno, koje se ne mogu klasifikovati kao ozbiljne uključuju
valunge (nalete vrućine), kontuzije, orofaringealni bol i gubitak mase.
U slučaju sumnje na predoziranje, pacijenta treba pažljivo pratiti.
Dekslansoprazol se ne eliminiše hemodijalizom u značajnoj mjeri. Ukoliko
je neophodno, preporučuje se ispiranje želuca, aktivni ugalj i
simptomatska terapija.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi za poremećaje aciditeta, inhibitori
protonske pumpe
ATC kod: A02BC06
Mehanizam djelovanja
Dekslansoprazol je R-enantiomer lansoprazola. Djeluje kao inhibitor
protonske pumpe (IPP) u želucu. Dekslansoprazol inhibira posljednju fazu
stvaranja želudačne kisjeline inhibicijom H⁺/K⁺ ATP-aze u parijetalnim
ćelijama želuca. Inhibicija je dozno zavisna i reverzibilna, a dejstvo
se ispoljava i na bazalno i na stimulisano lučenje želudačne kisjeline.
Dekslansoprazol se koncentriše u parijetalnim ćelijama i aktivira se u
kisjeloj sredini, reagujući sa sulfhidrilnom grupom H⁺/K⁺ ATP-aze, što
ima za rezultat inhibiciju enzimske aktivnosti.
Farmakodinamsko dejstvo
Antisekretorna aktivnost
Antisekretorna aktivnost lijeka Dexilant je ispitivana kod zdravih
dobrovoljaca, koji su uzimali 60 mg dekslansoprazola ili 30 mg
lansoprazola jednom dnevno tokom 5 dana. Prosječna intragastrična pH
vrijednost je iznosila približno 4.55 nakon uzimanja lijeka Dexilant,
odnosno 4.13 nakon uzimanja lansoprazola. Prosječno vrijeme tokom jednog
dana, u kojem je vrijednost intragastrične pH održavana iznad 4,
izraženo procentualno, iznosilo je 71% (odnosno 17h) nakon uzimanja
lijeka Dexilant, u odnosu na 60% (14h) nakon uzimanja lansoprazola.
Dejstvo na nivo gastrina u serumu
Dejstvo lijeka Dexilant na koncentraciju gastrina u serumu je
procjenjivano kod pacijenata uključenih u kliničko ispitivanje u
trajanju do 12 mjeseci. Srednje vrijednosti koncentracije gastrina
natašte povećale su se iznad bazalnog nivoa tokom terapije lijekom
Dexilant od 30 mg i 60 mg. Kod pacijenata liječenih duže od 6 mjeseci,
srednja koncentracija gastrina u serumu povećala se tokom približno prva
3 mjeseca terapije i zadržala se na istom nivou do kraja terapije.
Srednja koncentracija gastrina u serumu vratila se na vrijednost prije
terapije lijekom Dexilant u toku jednog mjeseca nakon prekida terapije.
Tokom terapije antisekretornim medicinskim proizvodima, nivo gastrina u
serumu se povećava kao odgovor na smanjenu sekreciju gastične kisjeline.
Takođe, nivo CgA se povećava uslijed smanjenja gastrične kisjelosti.
Povišeni nivo CgA može interferisati sa laboratorijskim pretragama
neuroendokrinih tumora.
Dostupni, publikovani podaci sugerišu da terapiju inhibitorima protonske
pumpe treba prekinuti između 5 dana i 2 nedjelje prije mjerenja CgA
nivoa. Ovo će omogućiti nivoima CgA koji su moguće lažno povećani nakon
terpije IPP, da se vrate na referentne vrijednosti.
Dejstvo na enterohromafin-slične ćelije (eng. enterocromaffin-like, ECL)
Nije bilo izvještaja o hiperplaziji ECL ćelija u uzorcima biopsije
želuca uzetih od pacijenata liječenih lijekom Dexilant od 30 mg, 60 mg
ili 90 mg, u trajanju do 12 mjeseci.
Dejstvo na srčanu repolarizaciju
Potencijalno dejstvo lijeka Dexilant na produženje QT/QTc intervala je
procjenjivano u studiji sprovedenoj na zdravim, odraslim ispitanicima.
Lijek Dexilant u dozi od 90 mg ili 300 mg u odnosu na placebo nije
odložio srčanu repolarizaciju. Pozitivna kontrola (moksifloksacin)
izazvala je statistički značajno duže vrijeme maksimalnog i srednjeg
QT/QTc intervala u odnosu na placebo.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Terapija erozivnog refluksnog ezofagitisa
Dvije multicentrične, dvostruko slijepe, aktivno kontrolisane,
randomizovane studije u trajanju od 8 nedjelja, sprovedene su na
pacijentima sa endoskopski potvrđenim erozivnim refluksnim ezofagitisom.
Težina bolesti je klasifikovana prema LACG sistemu (eng. Los Angeles
Classification Grading System, sa stepenom A – D). Pacijenti su
nasumično podijeljeni u jednu od sljedeće tri grupe: lijek Dexilant u
dozi od 60 mg dnevno, lijek Dexilant u dozi od 90 mg dnevno ili
lansoprazol u dozi od 30 mg dnevno. U ispitivanju je učestvovalo ukupno
4092 pacijenta, uzrasta između 18 i 90 godina (prosječna starost 48
godina), od kojih su 54% činili muškarci. Na osnovu navedenog sistema
klasifikacije, prije terapije 71% pacijenata je imalo stepen težine A i
B (blagi erozivni refluksni ezofagitis), dok je 29% pacijenata imalo
stepen težine C i D (umjereni do teški erozivni refluksni ezofagitis).
Procenat izliječenih pacijenata utvrđen analitičkom metodom uz primjenu
tabela mortaliteta, nakon 8-nedjeljne terapije lijekom Dexilant od 60 mg
je iznosio 92,3% do 93,1%, u odnosu na 86,1% do 91,5% pacijenata
izliječenih nakon 8-nedjeljne terapije (primarno) lansoprazolom od 30
mg. Obje studije su pokazale da dekslansoprazol nije inferiorniji u
odnosu na lansoprazol. Statistička superiornost nije ustanovljena
korišćenjem log-rank testova.
Nakon 4 nedjelje terapije (sekundarno), stopa izlječenja prema metodi
tabela mortaliteta iznosila je 77,0% do 80,1% pri primjeni lijeka
Dexilant od 60 mg, u odnosu na 76,5% do 77,0% pri primjeni lansoprazola
od 30 mg.
Stopa izlječenja u 8. nedjelji u prvoj studiji, prema metodi tabela
mortaliteta, kod pacijenata sa umjerenim do teškim erozivnim
(sekundarnim) refluksnim ezofagitisom, iznosila je 88,9% pri primjeni
lijeka Dexilant od 60 mg, odnosno 74,5% pri primjeni lansoprazola od 30
mg. Razlika je bila statistički značajna (p=0,011). U drugoj studiji,
stopa izlječenja prema metodi tabela mortaliteta u 8. nedjelji iznosila
je 87,6% pri primjeni lijeka Dexilant od 60 mg, odnosno 87,7% pri
primjeni lansoprazola od 30 mg, što ukazuje da nije postojala
statistički značajna razlika.
Lijek Dexilant u dozi od 90 mg je takođe ispitivan i utvrđeno je da ne
pruža dodatne kliničke koristi u odnosu na lijek Dexilant u dozi od 60
mg.
Održavanje izliječenog erozivnog refluksnog ezofagitisa
Multicentrična, dvostruko slijepa, placebom kontrolisana, randomizovana
studija sprovedena je na pacijentima koji su uspješno prošli studiju
erozivnog refluksnog ezofagitisa i kod kojih je endoskopski potvrđeno
izlječenje erozivnog refluksnog ezofagitisa. Održavanje izliječenog
erozivnog refluksnog ezofagitisa i poboljšanje simptoma tokom 6 mjeseci
procjenjivano je za lijek Dexilant u dozi od 30 mg ili 60 mg jednom
dnevno, u odnosu na placebo. Ukupno 445 pacijenata je bilo uključeno u
studiju, uzrasta između 18 i 85 godina (prosječna starost 49 godina), od
čega su 52% činile žene.
Prema analitičkoj metodi tabela mortaliteta, lijek Dexilant od 30 mg i
od 60 mg pokazao je statistički značajno veće stope održavanja
izliječenog erozivnog refluksnog ezofagitisa (74,9%, odnosno 82,5%) u
odnosu na placebo (27,2%) nakon 6 mjeseci (p<0,00001).
Kod pacijenta sa težim oblikom erozivnog refluksnog ezofagitisa (stepen
težine C ili D) prije liječenja, nakon uzimanja lijeka Dexilant od 30 mg
i 60 mg takođe je postignuta statistički značajno veća stopa održavanja
izliječenog erozivnog refluksnog ezofagitisa u odnosu na placebo nakon 6
mjeseci, primjenom analitičke metode tabela mortaliteta.
Primjenom lijeka Dexilant u dozi od 30 mg i 60 mg postiže se statistički
značajno veća stopa (p<0,00001) ublažavanja gorušice tokom trajanja
studije. Srednji procenat dana u toku 24 sata sa izostankom gorušice,
tokom trajanja studije iznosio je 96,1% pri primjeni lijeka Dexilant od
30 mg, 90,9% pri primjeni lijeka Dexilant od 60 mg, u odnosu na 28,6%
pri primjeni placeba. Srednji procenat broja noći bez gorušice iznosio
je 98,9% pri primjeni lijeka Dexilant od 30 mg, 96,2% pri primjeni
lijeka Dexilant od 60 mg, u odnosu na 71,7% pri primjeni placeba.
U drugoj studiji (N=451), gdje su ispitivana dejstva lijeka Dexilant od
60 mg i 90 mg, u odnosu na placebo, Dexilant od 60 mg pokazao je slične
rezultate kao u prvoj, u vezi sa održavanjem izliječenog erozivnog
refluksnog ezofagitisa i ublažavanjem gorušice. Lijek Dexilant u dozi od
90 mg nije pokazao dodatne kliničke prednosti u odnosu na lijek Dexilant
od 60 mg.
Simptomatski neerozivni GERB
Multicentrična, dvostruko slijepa, placebom kontrolisana, randomizovana
studija, u trajanju od 4 nedjelje, sprovedena je na pacijentima kod
kojih je dijagnoza GERB postavljena primarno na osnovu prisutnih
simptoma. Ovi pacijenti su identifikovali gorušicu kao primarni simptom,
prisutan unazad 6 mjeseci ili duže, koji se javio u najmanje 4 od 7 dana
neposredno prije randomizacije i endoskopijom potvrđeno odsustvo
ezofagealnih erozija. Međutim, na osnovu ovih kriterijuma nije bilo
moguće isključiti pacijente kod kojih simptomi nijesu bili vezani za
želudačnu kisjelinu. Pacijenti su randomizovani u jednu od sljedeće 3
grupe: lijek Dexilant u dozi od 30 mg dnevno, lijek Dexilant u dozi od
60 mg dnevno ili placebo. Ukupno 947 pacijenata je bilo uključeno u
studiju, uzrasta od 18 do 86 godina (prosječna starost 48 godina), od
čega su 71% činile žene.
Terapija lijekom Dexilant u dozi od 30 mg procijenjena praćenjem
svakodnevno, tokom 4 nedjelje, je pokazala statistički značajno veći
procenat dana bez gorušice (olakšanje u toku 24 h), kao i noći bez
gorušice (54,9%, odnosno 80,8%) u odnosu na placebo (18,5%, odnosno
51,7%). Veći procenat pacijenata koji su upotrebljavali lijek Dexilant
30 mg je imao periode dana bez gorušice u toku 24 h u poređenju sa
placebo grupom, tokom 4 nedjelje terapije. Lijek Dexilant od 60 mg je
takođe ispitivan, ali nije pokazao dodatnu kliničku korist u odnosu na
lijek Dexilant od 30 mg.
Druga multicentrična, dvostruko slijepa, placebom kontrolisana,
randomizovana studija, u trajanju od 4 nedjelje, sprovedena je na
pacijentima sa istorijom noćne gorušice, kao i poremećaja spavanja
povezanih sa GERB-om tokom najmanje 3 od 7 noći neposredno prije
randomizacije. Pacijenti su randomizovani u 2 grupe: lijek Dexilant u
dozi od 30 mg ili placebo jednom dnevno. Ukupno 305 pacijenata je bilo
uključeno u studiju, uzrasta od 18 do 66 godina (prosječna starost 45
godina), od čega su 69,3% bile žene. Nakon terapije, u grupi koja je
primala lijek Dexilant od 30 mg došlo je do statistički značajnog
povećanja procenta noći bez gorušice (73,1%) u odnosu na placebo
(35,7%), mjereno svakodnevno, tokom 4 nedjelje.
Treća multicentrična, slijepa studija sprovedena je na 178 pacijenata sa
istorijom simptomatskog GERB-a. Kod pacijenata uključenih u studiju
simptomi GERB-a su bili dobro kontrolisani tokom test perioda nekim
drugim IPP osim lijekom Dexilant, koji su primali dva puta dnevno. Tim
pacijentima je umjesto drugog IPP uključen lijek Dexilant od 30 mg
(ujutru) i placebo (uveče), u trajanju od 6 nedjelja. Dobra kontrola
simptoma GERB-a definisana je kao pojava ≤ 1 epizode gorušice prosječno
nedjeljno, tokom posljednje 4 nedjelje, što se odnosilo i na test period
od 6 nedjelja, kao i na period terapije. Ukupno 142 pacijenta su bila
uključena u studiju. Njihov uzrast je bio između 22 i 90 godina
(prosječna starost 53 godine), od čega su 56% bile žene. Nakon promjene
terapije sa režima dvije doze IPP dnevno na režim jedne doze lijeka
Dexilant 30 mg dnevno, kod 88% pacijenata gorušica je i dalje bila pod
kontrolom.
Pedijatrijska populacija
Liječenje erozivnog refluksnog ezofagitisa, održavanje izliječenog
erozivnog refluksnog ezofagitisa i olakšanje gorušice
Sprovedena je multicentrična, 24-nedjeljna studija na 62 adolescenta sa
dokumentovanom istorijom GERB u trajanju od najmanje 3 mjeseca i
endoskopski dokazanim erozivnim refluksnim ezofagitisom koji su bili
liječeni lijekom Dexilant 60 mg jednom dnevno, tokom 8 nedjelja kako bi
se procijenila bezbjednost i efikasnost lijeka. Bolesnici koji su
uključeni u studiju su bili uzrasta od 12 do 17 godina starosti (srednja
vrijednost 15 godina) i 61% su bili muškog pola. Na osnovu Los Angeles
Classification Grading Scale 96,8% bolesnika sa erozivnim refluksnim
ezofagitisom su imali blagi erozivni refluksni ezofagitis (gradus A i
B), a 3,2% njih su imali umjereni do teški oblik erozivnog refluksnog
ezofagitisa (gradus C i D) prije liječenja. Kod adolescentnih bolesnika
stopa izlječenja erozivnog refluksnog ezofagitisa je iznosila 87,9%
tokom 8 nedjelja terapije, što je isto kao i kod odraslih bolesnika.
Nakon 8-nedjeljnog inicijalnog liječenja, pacijenti sa endoskopski
potvrđenim izliječenim erozivnim refluksnim ezofagitisom su
randomizovani kako bi primili ili lijek Dexilant 30 mg ili placebo,
jednom dnevno tokom dodatnih 16 nedjelja. Osamdesetdva odsto bolesnika
liječenih sa 30 mg lijeka Dexilant su ostali izliječeni tokom 4 mjeseca
liječenja, što je potvrđeno endoskopski, u poređenju sa 58% liječenih
placebom.
Tokom 16-nedjeljnog perioda održavanja, srednja vrijednost izražena u
procentima 24-časovnog perioda bez osjećaja gorušice iznosila je 86,6%
za one bolesnike koji su primali lijek Dexilant 30 mg u poređenju sa
68,1% onih koji su primali placebo.
Rezultati održavanja izlječenja i oslobađanja od gorušice je ista kao i
kod odraslih bolesnika.
Simptomatska neerozivna GERB
U nekontrolisanoj, otvorenoj, multicentričnoj studiji, 104 adolescentna
bolesnika sa simptomima neerozivne GERB su liječeni lijekom Dexilant 30
mg jednom dnevno, tokom 4 nedjelje kako bi se procjenila bezbjednost i
efikasnost primijenjene terapije. Bolesnici su imali dokumentovanu
istoriju simptoma GERB tokom najmanje 3 mjeseca prije započinjanja
sreening-a, prijavljenu gorušicu najmanje 3 od 7 dana tokom sreening-a i
nijesu imali endoskopski potvrđene ezofagealne erozije. Bolesnici su se
kretali od 12 do 17 godina starosti (srednja vrijednost 15 godina), sa
70% muških ispitanika. Tokom 4-nedjeljnog liječenja, srednja vrijednost
izražena u procentima sa 24-časovnim periodima bez osjećaja gorušice
iznosila je 47,3% bolesnika, što je isto kao i u populaciji odraslih
bolesnika.
5.2. Farmakokinetički podaci
U formulaciji lijeka Dexilant korišćena je tehnologija dvostrukog
produženog (modifikovanog) oslobađanja, što ima za rezultat specifični
koncentracioni profil dekslansoprazola u plazmi, sa 2 odvojena PIK-a,
prvim koji se javlja 1 do 2 sata nakon primjene i drugim koji se javlja
4 do 5 sati nakon primjene lijeka.
Resorpcija
Nakon oralne primjene lijeka Dexilant od 30 mg ili od 60 mg zdravim
dobrovoljcima, prosječne vrijednosti C_(max) i PIK dekslansoprazola se
povećavaju i to približno proporcionalno. Nivoi PIK-a u plazmi postižu
se unutar 4 do 6 sati.
Distribucija
Procenat vezivanja dekslansoprazola za proteine plazme se kreće između
96,1% i 98,8% kod zdravih ispitanika i nezavisna je od koncentracije
između 0,01 do 20 mikrograma/ml. Volumen distribucije nakon višestruke
doze u terapiji simptomatskog GERB-a iznosio je 40,3 l.
Metabolizam
Dekslansoprazol se obilno metaboliše u jetri, kroz procese oksidacije,
redukcije, kao i kasnijeg formiranja konjugata sulfata, glukuronida i
glutationskih konjugata do neaktivnih metabolita. Oksidativni metaboliti
se formiraju djelovanjem citohrom P450 enzimskog sistema, uključujući
hidroksilaciju, najčešće djelovanjem CYP2C19 i oksidacijom do sulfona
djelovanjem CYP3A4. CYP2C19 je polimorfni enzim jetre sa tri fenotipa
metabolizma supstrata za CYP2C19: brzi metabolizeri (*1/*1), umjereni
metabolizeri (*1/mutant) i spori metabolizeri (mutant/mutant). Sistemska
izloženost djelovanju dekslansoprazola veća je kod umjerenih i sporih
metabolizera. Nezavisno od fenotipa CYP2C19, glavna cirkulišića
komponenta u plazmi je dekslansoprazol. Kod umjerenih i brzih
metabolizera CYP2C19, glavni metabolit u plazmi je
5-hidroksi-dekslansoprazol i njegov konjugat sa glukuronskom kisjelinom,
dok je kod CYP2C19 sporih metabolizera glavni metabolit u plazmi
dekslansoprazol sulfon.
Eliminacija
Nakon primjene lijeka Dexilant, u urin se ne izlučuje nepromijenjeni
dekslansoprazol. Nakon primjene [¹⁴C]-dekslansoprazola zdravim
ispitanicima, u prosjeku se 50,7% radioaktivnog spoja izlučivalo urinom,
a 47,6% fecesom. Vrijednost klirensa kod zdravih ispitanika je iznosila
11,4 do 11,6 l/h, nakon petodnevne primjene lijeka Dexilant u dozi od 30
ili 60 mg jednom dnevno.
Linearnost/nelinearnost
Nakon pojedinačne i višestruke dnevne doze dekslansoprazola od 30 do 120
mg primjenjene na zdravim ispitanicima, prosječne vrijednosti C_(max) i
PIK dekslansoprazola se povećavaju, i to približno proporcionalno, u
čitavom rasponu doza. Farmakokinetika dekslansoprazola je dozno i
vremenski nezavisna, sa procijenjenim terminalnim poluvremenom
eliminacije od prosječno 1 do 2 sata. Zbog toga se malo ili nimalo
aktivne supstance akumulira nakon pojedinačne dnevne doze
dekslansoprazola, čemu govore u prilog i slične vrijednosti C_(max) i
PIK, nakon pojedinačne i višestruke doze jednom dnevno, u stanju
ravnoteže.
Uticaj hrane
Lijek Dexilant može da se uzima bez obzira na vrstu hrane ili na vrijeme
u koje se hrana unosi. U studijama uticaja hrane na djelovanje
dekslansoprazola, kod zdravih dobrovoljaca je došlo do povećanja
vrijednosti C_(max) između 12% i 55%, i do povećanja vrijednosti PIK
između 9% i 37%, u odnosu na vrijednosti u periodu gladovanja. Međutim,
nijesu uočene značajne razlike vrijednosti u pogledu intragastričnog pH.
Dodatna ispitivanja su pokazala da primjena lijeka Dexilant u dozi od 60
mg prije doručka, ručka, večere ili noćne užine nije rezultovalo
promjenom u izloženosti dekslansoprazolu, niti je imalo klinički
značajan uticaj na kontrolu intragastričnog pH u toku 24 h.
Posebne populacije pacijenata
Stariji pacijenti
U studiji sprovedenoj na zdravim dobrovoljcma oba pola koji su primali
oralno pojedinačnu dozu lijeka Dexilant od 60 mg, terminalno poluvrijeme
eliminacije dekslansoprazola je bilo statistički značajno duže kod
starijih u odnosu na pacijente mlađeg životnog doba (2,23h, u odnosu na
1,5h). Uz to, sistemska izloženost dekslansoprazolu (PIK) je bila za
34,5% veća kod starijih u odnosu na mlađe učesnike studije. Ove razlike
nijesu bile klinički značajne. Dnevnu dozu od 60 mg, kod starijih
pacijenata ne treba prekoračivati, osim u slučaju jasnih kliničkih
indikacija.
Oštećenje funkcije bubrega
Dekslansoprazol se obilno metaboliše u jetri do inaktivnih metabolita,
pa se nepromjenjena aktivna supstanca ne izlučuje urinom nakon oralne
doze dekslansoprazola. Zbog toga se ne očekuju promjene u
farmakokinetici dekslansoprazola kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega i nijesu sprovedene studije na ispitanicima sa oštećenjem
funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
U studiji sprovedenoj na pacijentima sa umjerenim oštećenjem funkcije
jetre, nakon primljene pojedinačne oralne doze lijeka Dexilant od 60 mg,
izloženost dekslansoprazolu u plazmi (PIK), u vezanom i slobodnom
obliku, bila je približno 2 puta veća kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije jetre u odnosu na pojedince sa normalnom funkcijom jetre.
Razlika u izloženosti dekslansoprazola nije rezultat razlike u stopi
vezivanja za proteine između dvije grupe ispitanika funkcije jetre. Nije
potrebno prilagođavanje doze lijeka Dexilant kod pacijenata sa blagim
oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem
funkcije jetre preporučuje se lijek Dexilant u dozi od 30 mg. Nijesu
sprovedene studije kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre,
pa se iz tog razloga ne preporučuje primjena dekslansoprazola kod ovih
pacijenata (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika dekslansoprazola je ispitivana u multicentričnoj studiji
sprovdenoj na 36 bolesnika sa simptomatskom GERB uzrasta od 12 do 17
godina starosti. Bolesnici su randomizovani kako bi primali lijek
Dexilant 30 mg ili 60 mg jednom dnevno tokom 7 dana. Kod adolescentnih
bolesnika, srednja vrijednost Cmax dekslansoprazola iznosila je od 81%
do 105% srednje vrijednosti Cmax kod odraslih, srednja vrijednost PIK
iznosila je od 78% do 88% srednje vrijednosti PIK kod odraslih, dok je
srednja vrijednost CL/F iznosila 112% do 132% srednje vrijednosti CL/F
kod odraslih. Sveukupno, farmakokinetika dekslansoprazola kod bolesnika
uzrasta od 12 do 17 godina starosti je ista kao i ona primijećena kod
zdravih odraslih ispitanika.
Pol
Rezultati studije sprovedene na zdravim ispitanicima oba pola, nakon
oralne primjene pojedinačne doze lijeka Dexilant u dozi od 60 mg,
pokazali su za 42,8% veću sistemsku izloženost (PIK) kod žena u odnosu
na muškarce. Nije potrebno prilagođavati dozu u odnosu na pol pacijenta.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci iz konvencionalnih studija farmakološke
bezbjednosti, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i
reproduktivne i razvojne toksičnosti, ne ukazuju na posebnu opasnost
primjene lijeka kod ljudi.
Lansoprazol je racemska smješa R- i S-enantiomera. Nakon primjene
lansoprazola kod ljudi i životinja, glavna cirkulišuća komponenta u
plazmi je dekslansoprazol, odnosno R-enantiomer lansoprazola. Zbog toga
se karcinogeni potencijal dekslansoprazola procenjuje na osnovu
postojećih rezultata studija sa lansoprazolom.
U studijama karcinogenosti, sprovedenim na pacovima, lansoprazol je
izazvao dozno-zavisnu hiperplaziju i tumore ECL ćelija, povezane sa
hipergastrinemijom zbog inhibicije lučenja želudačne kisjeline. Takođe
su primjećene intestinalna metaplazija, hiperplazija i benigni tumori
Leydig-ovih ćelija u testisima. Nakon terapije u trajanju od 18 mjeseci,
primjećena je retinalna atrofija. Ove promjene nijesu primijećene kod
majmuna, pasa niti miševa.
U studijama karcinogenosti na miševima, uočene su dozno zavisna
hiperplazija ECL ćelija želuca, kao i tumori jetre i adenom testikularne
mrežice (eng. rete testis).
Klinički značaj ovih nalaza nije poznat.
Primjena lansoprazola rezultuje pozitivnim nalazima Ames testa i in
vitro ispitivanja hromozomskih aberacija u humanim limfocitima.
Lansoprazol nije pokazao genotoksično djelovanje u ex vivo UDS testu
(eng. Unscheduled DNA Synthesis Test, UDS) u hepatocitima miševa, in
vivo mikronuklearnom testu na miševima i testu hromozomskih aberacija u
ćelijama kostne srži kod miševa.
Primjena dekslansoprazola rezultuje pozitivnim nalazima Ames testa i in
vitro ispitivanja hromozomskih aberacija u ćelijama pluća kineskog
hrčka. Dekslansoprazol rezultuje negativnim nalazima u in vivo
mikronuklearnom testu na miševima.
Reproduktivna studija je sprovedena na kunićima, koji su na osnovu
površine tijela primali približno 9 puta veću dozu od preporučene
maksimalne dnevne doze dekslansoprazola za ljude (60 mg dnevno).
Rezultati studije nijesu pokazali opasnost primjene dekslansoprazola za
fetus. Dodatno, sprovedene su studije na gravidnim pacovima, koji su na
osnovu površine tijela, primali oralno lansoprazol u dozama do 40 puta
većim u odnosu na preporučene doze lansoprazola za ljude, i na gravidnim
kunićima koji su na osnovu površine tijela primali oralno lansoprazol u
dozama do 16 puta većim u odnosu na preporučene doze za ljude. Rezultati
ovih studija nijesu pokazali štetno djelovanje na plodnost ili oštećenje
fetusa, kao rezultat primjene lansoprazola.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sadržaj kapsule
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Hidroksipropilceluloza
Hipromeloza
Hidroksipropilceluloza, niskosupstituisana
Magnezijum karbonat, teški
Metakrilna kiselina etilakrilat kopolimer (1:1) disperzija 30%
(metakrilna kiselina, etilakrilat, natrijum laurilsulfat, polisorbat 80)
Metakrilna kiselina metilmetakrilat kopolimer (1:1)
Metakrilna kiselina metilmetakrilat kopolimer (1:2)
Makrogol 8000
Polisorbat 80
Saharoza
Šećerne sfere (saharoza, skrob, kukuruzni)
Talk
Titan dioksid (E171)
Trietil citrat
Omotač kapsule od 30 mg
Karaginan (E407)
Titan dioksid (E171)
Hipromeloza
Kalijum hlorid
Voda, prečišćena
Indigotin (E132)
Gvožđe (III) oksid, crni (E172)
Omotač kapsule od 60 mg
Karaginan (E407)
Titan dioksid (E171)
Hipromeloza
Kalijum hlorid
Voda, prečišćena
Indigotin (E132)
Mastilo za štampu
Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
Indigotin (E132)
Karnauba vosak
Šelak, bijeljeni
Glicerol monooleat
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 25°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC/PE/PCTFE-Al blister sa 14 kapsula sa
modifikovanim oslobađanjem, tvrdih.
Spoljnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi
1 ili 2 blistera sa po 14 kapsula i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Dexilant^(®), kapsula sa modifikovanim oslobađanjem, tvrda, 30 mg,
blister, 14 (1x14) kapsula:
2030/20/1039 - 1853
Dexilant^(®), kapsula sa modifikovanim oslobađanjem, tvrda, 30 mg,
blister, 28 (2x14) kapsula:
2030/20/1040 - 1852
Dexilant^(®), kapsula sa modifikovanim oslobađanjem, tvrda, 60 mg,
blister, 14 (1x14) kapsula:
2030/20/1041 - 1854
Dexilant^(®), kapsula sa modifikovanim oslobađanjem, tvrda, 60 mg,
blister, 28 (2x14) kapsula:
2030/20/1042 - 1855
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Dexilant^(®), kapsula sa modifikovanim oslobađanjem, tvrda, 30 mg,
blister, 14 (1x14) kapsula:
20.10.2020. godine
Dexilant^(®), kapsula sa modifikovanim oslobađanjem, tvrda, 30 mg,
blister, 28 (2x14) kapsula:
20.10.2020. godine
Dexilant^(®), kapsula sa modifikovanim oslobađanjem, tvrda, 60 mg,
blister, 14 (1x14) kapsula:
20.10.2020. godine
Dexilant^(®), kapsula sa modifikovanim oslobađanjem, tvrda, 60 mg,
blister, 28 (2x14) kapsula:
20.10.2020. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2020. godine
1. NAZIV LIJEKA
Dexilant^(®), 30 mg, kapsula sa modifikovanim oslobađanjem, tvrda
Dexilant^(®), 60 mg, kapsula sa modifikovanim oslobađanjem, tvrda
INN: dekslansoprazol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka kapsula sa modifikovanim oslobađanjem, tvrda sadrži 30 mg
dekslansoprazola.
Svaka kapsula sa modifikovanim oslobađanjem, tvrda sadrži 60 mg
dekslansoprazola.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Svaka kapsula sa modifikovanim oslobađanjem, tvrda od 30 mg sadrži 68 mg
saharoze.
Svaka kapsula sa modifikovanim oslobađanjem, tvrda od 60 mg sadrži 76 mg
saharoze.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula sa modifikovanim oslobađanjem, tvrda.
Dexilant, kapsula sa modifikovanim oslobađanjem, tvrda, 30 mg:
Kapsule sa plavom neprovidnom kapom sa odštampanom oznakom "TAP" tamno
sive boje i sivim neprovidnim tijelom sa odštampanom oznakom "30" tamno
sive boje, punjene bijelim do skoro bijelim granulama.
Dexilant, kapsula sa modifikovanim oslobađanjem, tvrda, 60 mg:
Kapsule sa plavom neprovidnom kapom sa odštampanom oznakom "TAP" tamno
sive boje i plavim neprovidnim tijelom sa odštampanom oznakom "60" tamno
sive boje, punjene bijelim do skoro bijelim granulama.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Dexilant je indikovan kod odraslih pacijenata i adolescenata
uzrasta od 12 do 17 godina za:
• Liječenje erozivnog refluksnog ezofagitisa
• Terapiju održavanja izliječenog erozivnog refluksnog ezofagitisa i
prevenciju ponovnog javljanja gorušice
• Kratkotrajno liječenje gorušice i regurgitacije kisjeline povezanih sa
simptomatskom neerozivnom gastro-ezofagealnom refluksnom bolešću (GERB)
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Liječenje erozivnog refluksnog ezofagitisa
Odrasli i adolescenti uzrasta od 12 do 17 godina - Preporučena doza je
60 mg jednom dnevno u trajanju od 4 nedjelje. Kod pacijenata kod kojih
nakon tog vremena ne dođe do izlječenja, liječenje istom dozom se može
nastaviti još dodatne 4 nedjelje.
Održavanje izliječenog erozivnog refluksnog ezofagitisa i prevencija
ponovnog javljanja gorušice
Odrasli - Preporučena doza je 30 mg jednom dnevno u trajanju do 6
mjeseci kod pacijenata kod kojih je potrebna produžena supresija lučenja
kisjeline.
Adolescenti uzrasta od 12 do 17 godina – Preporučena doza je 30 mg
jednom dnevno. Postojeći dokazi ne podržavaju poseban vremenski period
trajanja terapije. Odluku o dužini trajanja terapije bi trebalo da
donese ljekar od slučaja do slučaja.
Simptomatska neerozivna gastro-ezofagealna refluksna bolest (GERB)
Odrasli i adolescenti uzrasta od 12 do 17 godina - Preporučena doza je
30 mg jednom dnevno u trajanju do 4 nedjelje.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Zbog smanjenog klirensa dekslansoprazola kod starijih pacijenata može
biti potrebno prilagođavanje doze na osnovu individualnih potreba.
Dnevna doza od 60 mg ne treba da bude prekoračena kod starijih
pacijenata, osim u slučaju jasnih kliničkih indikacija (vidjeti dio
5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno
prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno
prilagođavanje doze. Pacijenti sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre
treba da budu pod stalnim nadzorom, uz primjenu maksimalne dnevne doze
od 30 mg. Nijesu sprovedene studije na pacijentima sa teškim oštećenjem
funkcije jetre (vidjeti djelove 4.4 i 5.2), pa se primjena
dekslansoprazola kod ove grupe pacijenata ne preporučuje.
Pedijatrijska populacija
Adolescenti uzrasta od 12 do 17 godina
Liječenje erozivnog refluksnog ezofagitisa
Doziranje lijeka Dexilant kod adolescenata uzrasta od 12 do 17 godina je
isto kao i za odrasle.
Održavanje izliječenog erozivnog refluksnog ezofagitisa i prevencija
ponovnog javljanja gorušice
Doza lijeka Dexilant kod adolescenata uzrasta od 12 do 17 godina je ista
kao i za odrasle.
Simptomatska neerozivna gastro-ezofagealna refluksna bolest (GERB)
Doziranje lijeka Dexilant kod adolescenata uzrasta od 12 do 17 godina je
isto kao i za odrasle.
Djeca ispod 12 godina starosti
Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Dexilant kod djece ispod 12
godina starosti nijesu utvrđene. Podaci nijesu dostupni.
Način primjene
Lijek je namijenjen za oralnu upotrebu.
Kapsule treba progutati cijele sa dovoljnom količinom tečnosti. Mogu da
se uzimaju sa ili bez hrane (vidjeti dio 5.2).
Kapsule se mogu otvoriti, a granule iz kapsule pomješati sa 1 kašikom
soka od jabuke. Mješavinu primijeniti odmah nakon pripreme.
Granule ne treba žvakati.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Prilikom upotrebe lijeka Dexilant neophodno je isključiti mogućnost
postojanja malignog gastričnog tumora jer dekslansoprazol može da
maskira simptome i odloži pravovremeno dijagnostikovanje.
Ne preporučuje se istovremena primjena dekslansoprazola i inhibitora HIV
proteaze čija je resorpcija zavisna od pH želudačnog sadržaja, kao što
je atazanavir ili nelfinavir, a uslijed značajnog smanjenja
bioraspoloživosti (vidjeti dio 4.5).
Dekslansoprazol treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa umjerenim
oštećenjem funkcije jetre. Dekslansoprazol se ne preporučuje pacijentima
sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
Smanjen aciditet želuca iz bilo kog razloga, uključujući i djelovanje
inhibitora protonske pumpe (IPP) poput dekslansoprazola, povećava broj
bakterija normalno prisutnih u gastrointestinalnom traktu. Liječenje
inhibitorima protonske pumpe može u manjoj mjeri da poveća rizik od
gastrointestinalnih infekcija poput infekcija bakterijama iz rodova
Salmonella, Campylobacter i Clostridium difficile.
Zbog ograničenih podataka o bezbjednosti kod primjene duže od godinu
dana, neophodna je redovna revizija liječenja i temeljna procjena odnosa
koristi i rizika kod ovih pacijenata.
Kod pacijenata koji su liječeni ljekovima IPP poput dekslansoprazola u
trajanju od najmanje tri mjeseca, a u većem broju slučajeva u trajanju
od godinu dana, prijavljeni su slučajevi teške hipomagnezijemije. U
takvim slučajevima moguća je pojava težih simptoma poput umora,
delirijuma, konvulzija, vrtoglavice i ventrikularne aritmije, koji se
mogu javiti podmuklo, pa ih je moguće previdjeti. Kod većine ovih
pacijenata, hipomagnezijemija se poboljšava nakon nadoknađivanja
izgubljenog magnezijuma i prekida terapije IPP. Kod pacijenata kod kojih
se očekuje produženo liječenje ili kod pacijenata koji uzimaju IPP sa
digoksinom ili drugim ljekovima koji mogu izazvati hipomagnezijemiju
(npr. diuretici), potrebno je odrediti nivoe magnezijuma prije početka
liječenja sa IPP, kao i periodično tokom terapije.
Uticaj na resorpciju vitamina B12
Dekslansoprazol, kao i svi ljekovi koji blokiraju sekreciju želudačne
kiseline, mogu smanjiti resorpciju vitamina B-12 (cijanokobalamin)
usljed hipo- ili ahlorhidrije. Ovo treba imati u vidu kod pacijenata sa
niskim rezervama ili faktorima rizika za smanjenu resorpciju vitamina
B-12, koji su na dugotrajnoj terapiji ili kada se kod njih primijete
posljedični klinički simptomi smanjene resorpcije vitamina B-12.
Kod pacijenata koji uzimaju lansoprazol rijetko su prijavljeni slučajevi
kolitisa. Slični efekti se mogu očekivati i sa dekslansoprazolom. Zbog
toga je, u slučajevima teške i/ili učestale dijareje, potrebno
razmotriti prekid terapije.
Inhibitori protonske pumpe, posebno u visokim dozama i tokom dugotrajne
primjene (duže od godinu dana), umjereno povećavaju rizik od frakture
kuka, ručnog zgloba i kičme, pretežno kod starijih pacijenata ili ako su
prisutni drugi faktora rizika. Opservacione studije upućuju na zaključak
da inhibitori protonske pumpe mogu da povećaju ukupni rizik od fraktura
za 10–40%. Ovom riziku djelimično doprinose i drugi faktori rizika.
Pacijenti kod kojih postoji rizik od osteoporoze moraju se liječiti u
skladu sa važećim kliničkim smjernicama i potrebno im je obezbijediti
adekvatan unos vitamina D i kalcijuma.
Kada se primjenjuje istovremeno sa IPP, prijavljeni su slučajevi
povećanja nivoa metotreksata kod nekih pacijenata. Prilikom primjene
visokih doza metotreksata, potrebno je razmotriti privremeni prekid
terapije dekslansoprazolom.
Lijek Dexilant sadrži saharozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
oboljenjem intolerancije na fruktozu, glukozno-galaktoznom
malapsorpcijom ili nedostatkom saharoza-izomaltaze, ne smiju koristiti
ovaj lijjek.
Subakutni kožni lupus eritematodes (SCLE)
Primjena inhibitora protonske pumpe je povezana sa vrlo nefrekventnom
pojavom slučajeva SCLE. Ukoliko se pojave lezije, posebno na mjestima
koja su izložena suncu, i ukoliko su povezane sa pojavom artralgije,
pacijentu je potrebno odmah ukazati medicinsku pomoć i ljekar bi trebalo
da prekine terapiju lijekom Dexilant. Pojava SCLE pri prethodnoj
primjeni inhibitora protonske pumpe može povećati rizik od pojave SCLE
sa sljedećom primjenom inhibitora protonske pumpe.
Interferencija sa laboratorijskim testovima
Povišen nivo Chromogranin A (CgA) može interferirati sa testovima za
otkrivanje neuroendokrinih tumora. Kako bi se izbjegla ova
interferencija, porebno je prekinuti terapiju lijekom Dexilant najmanje
5 dana prije mjerenja CgA (vidjeti odjeljak 5.1). Ukoliko se nakon
inicijalnog mjerenja, nivoi CgA i gastrina ne vrate na referentne
vrijednosti, potrebno je ponoviti mjerenje 14 dana nakon obustavljanja
terapije inhibitorom protonske pumpe.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Studije interakcija su sprovedene samo na odraslima
Uticaj drugih ljekova na djelovanje dekslansoprazola
Pokazano je da su u metabolizam dekslansoprazola uključeni enzimi
CYP2C19 i CYP3A4.
Ljekovi koji inhibiraju enzim CYP2C19
Inhibitori enzima CYP2C19 (kao što je fluvoksamin) će vjerovatno
povećati sistemsku izloženost djelovanju dekslansoprazola.
Ljekovi koji indukuju CYP2C19 i CYP3A4
Induktori enzima CYP2C19 i CYP3A4, poput rifampicina i kantariona
(Hypericum perforatum), mogu da smanje koncentraciju dekslansoprazola u
plazmi.
Drugi
Sukralfat/antacidi
Sukralfat/antacidi mogu da umanje bioraspoloživost dekslansoprazola.
Zbog toga, dekslansoprazol treba uzimati najmanje 1 sat nakon uzimanja
ovih ljekova.
Uticaj dekslansoprazola na djelovanje drugih ljekova
Ljekovi čija resorpcija zavisi od pH vrijednosti
Dekslansoprazol može da utiče na resorpciju ljekova kojima je želudačni
pH kritični faktor bioraspoloživosti.
Inhibitori HIV proteaze
Ne preporučuje se istovremena primjena dekslansoprazola i inhibitora HIV
proteaze čija je resorpcija zavisna od pH želudačnog sadržaja, kao što
je atazanavir ili nelfinavir, a usljed značajnog smanjenja
bioraspoloživosti (vidjeti dio 4.4).
Ketokonazol, itrakonazol i erlotinib
Želudačna kisjelina pospješuje resorpciju ketokonazola, itrakonazola i
erlotiniba iz gastrointestinalnog trakta. Upotreba dekslansoprazola može
da ima za posljedicu supterapijske koncentracije ketokonazola,
itrakonazola i erlotiniba, pa iz tog razloga treba izbjegavati
istovremenu upotrebu.
Digoksin
Istovremena upotreba dekslansoprazola i digoksina može da poveća nivoe
digoksina u plazmi. Nivoe digoksina u plazmi iz tog razloga treba
kontolisati i, ukoliko je potrebno, prilagoditi dozu digoksina prilikom
uvođenja i nakon prekida liječenja dekslansoprazolom.
Ljekovi koji se metabolišu djelovanjem enzima P450
Rezultati in vitro studija ukazuju da lijek Dexilant ne utiče na CYP
izoforme 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1 i 3A4. Zato se ne
očekuju klinički značajne interakcije sa ljekovima koji se metabolišu
djelovanjem enzima CYP sistema. Takođe, rezultati in vivo studija su
pokazali da lijek Dexilant nije imao uticaja na farmakokinetiku
istovremeno primijenjenog fenitoina (supstrat za CYP2C9) ili teofilina
(supstrat za CYP1A2). CYP1A2 genotip dobrovoljaca nije određivan u
studijama interakcija lijeka sa teofilinom. Iako su rezultati in vitro
studija pokazali da lijek Dexilant ima potencijal inhibicije enzima
CYP2C19, rezultati in vivo studija interakcija lijeka, posebno kod
snažnih i umjerenih CYP2C19 metabolizera, pokazali su da lijek Dexilant
ne utiče na farmakokinetiku diazepama (supstrat za CYP2C19).
Takrolimus
Istovremena upotreba dekslansoprazola može da poveća koncentracije
takrolimusa u plazmi (supstrat za CYP3A i P-glikoprotein, P-gp), posebno
kod pacijenata podvrgnutih transplantaciji, koji su umjereni ili slabi
CYP2C19 metabolizeri. Preporučuje se praćenje koncentracija takrolimusa
u plazmi prilikom uvođenja ili nakon prekida istovremene primjene
dekslansoprazola.
Varfarin
U studiji u kojoj se istovremeno primjenjivao lijek Dexilant i varfarin,
nije uočena značajna razlika u farmakokinetici varfarina niti
vrijednosti INR (internacionalni normalizovani odnos), u poređenju sa
primjenom varfarina sa placebom. Međutim, prijavljeni su slučajevi
povišenih vrijednosti INR i protrombinskog vremena kod pacijenata koji
su istovremeno primali IPP i varfarin. Kod pacijenata na uporednoj
terapiji IPP i varfarinom možda će biti potrebno da se prati povećanje
vrijednost INR i protrombinsko vrijeme, posebno kada se započinje ili
završava istovremena primjena.
Klopidogrel
Rezultati jedne studije istovremene primjene dekslansoprazola (60 mg
jednom dnevno) i klopidogrela 75 mg na zdravim dobrovoljcima ukazuju na
smanjenu izloženost aktivnom metabolitu klopidogrela (približno 9%
smanjenje vrijednosti PIK i 27% smanjenje vrijednosti C_(max)).
Istovremena primjena dekslansoprazola nije imala klinički značajan
efekat na farmakodinamiku klopidogrela. Nije potrebno prilagođavanje
doze klopidogrela kada se primjenjuje istovremeno sa preporučenom dozom
lijeka Dexilant.
Metotreksat
Studije slučaja, objavljene studije populacione farmakokinetike i
retrospektivne analize upućuju da istovremena primjena IPP i
metotreksata (prvenstveno u visokim dozama; vidjeti uputstvo za lijek
metotreksat) može da povisi nivoe i produži zadržavanje metotreksata
i/ili njegovog metabolita hidroksimetotreksata u serumu, što može voditi
ka toksičnosti metotreksatom. Usljed toga, kada je neophodno primijeniti
visoke doze metotreksata, potrebno je uzeti u obzir privremen prestanak
terapije dekslansoprazolom. Međutim, formalne studije interakcija
prilikom primjene metotreksata u visokim dozama istovremeno sa IPP
nijesu sprovedene.
Ljekovi koji se transportuju preko P-glikoproteina
Uočeno je da lansoprazol inhibira transportni protein P-gp, in vitro.
Sličan efekat može da se očekuje i prilikom primjene dekslansoprazola.
Klinički značaj ove inhibicije nije poznat.
Drugi ljekovi
Nijesu pokazane klinički značajne interakcije dekslansoprazola i
nesteroidnih anti-inflamatornih ljekova (NSAIL), mada formalne studije
interakcije nijesu sprovedene.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
U studijama na životinjama nema dokaza o smanjenju plodnosti nakon
primjene lansoprazola (vidjeti dio 5.3). Slični rezultati se mogu
očekivati i prilikom primjene dekslansoprazola.
Trudnoća
Dostupni su ograničeni podaci o primjeni dekslansoprazola kod trudnica.
Studije na životinjama ne upućuju na direktna ili indirektna neželjena
dejstva u odnosu na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Kao
mjera opreza, preporučuje se izbjegavanje primjene lijeka Dexilant tokom
trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se dekslansoprazol izlučuje u majčino mlijeko kod
ljudi. Studije na životinjama su pokazale da se lansoprazol izlučuje u
mlijeko.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Mogu se javiti neželjena dejstva poput ošamućenosti, vrtoglavice,
poremećaja vida i pospanosti (vidjeti dio 4.8). U tim slučajevima
sposobnost reagovanja može biti smanjena.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednost primjene lijeka Dexilant u dozama od 30, 60 ili 90 mg je
procjenjivana u kliničkim studijama kod pacijenata liječenih u periodu
do 1 godine. Neželjene reakcije povezane sa primjenom lijeka Dexilant,
primjećene u ovim kliničkim studijama, su bile uglavnom blage ili
umjerene, sa ukupnom incidencom sličnom kao prilikom primjene placeba i
lansoprazola. Najčešće prijavljivane neželjene reakcije su bile
dijareja, abdominalni bol, glavobolja, mučnina, abdominalna nelagodnost,
nadutost i konstipacija. Incidenca ovih neželjenih reakcija je nezavisna
u odnosu na pol, starost ili rasu.
Tabelarni spisak neželjenih reakcija
Neželjene reakcije prilikom primjene lijeka Dexilant (30 mg, 60 mg ili
90 mg) uočene u kliničkim studijama, kao i nakon stavljanja lijeka u
promet, navedene su prema MedDRA terminologiji, prema organskim
sistemima i učestalosti. Učestalost se definiše na sljedeći način: veoma
često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do <
1/100); rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10000);
nepoznato (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih
podataka). Neželjene reakcije su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti
u okviru svake grupe učestalosti.
+--------------------+--------------+--------------+--------------+-----------------------+
| Sistem organa | Često | Povremeno | Rijetko | Nepoznato |
+====================+==============+==============+==============+=======================+
| Poremećaji krvi i | | | | Autoimuna hemolitička |
| limfnog sistema | | | | anemija^(1,2) |
| | | | | |
| | | | | Idiopatska |
| | | | | trombocitopenijska |
| | | | | purpura² |
+--------------------+--------------+--------------+--------------+-----------------------+
| Imunološki | | | | Anafilaktička |
| poremećaji | | | | reakcija² |
| | | | | |
| | | | | Preosjetljivost^(1,2) |
| | | | | |
| | | | | Anafilaktički šok² |
+--------------------+--------------+--------------+--------------+-----------------------+
| Poremećaji | | | | Hipomagnezemija² |
| metabolizma i | | | | (vidjeti dio 4.4 |
| ishrane | | | | Posebna upozorenja i |
| | | | | mjere opreza pri |
| | | | | upotrebi lijeka) |
+--------------------+--------------+--------------+--------------+-----------------------+
| Poremećaji | | Fraktura | | |
| mišićno-skeletnog, | | kuka, ručnog | | |
| vezivnog i | | zgloba ili | | |
| koštanog tkiva | | kičme | | |
| | | (vidjeti dio | | |
| | | 4.4) | | |
+--------------------+--------------+--------------+--------------+-----------------------+
| Poremećaji bubrega | | | | akutni |
| i urinarnog sistem | | | | intersticijalni |
| | | | | nefritis² |
+--------------------+--------------+--------------+--------------+-----------------------+
| Psihijatrijski | | Nesanica | Čulne | Vizuelne halucinacije |
| poremećaji | | | halucinacije | |
| | | Depresija | | |
+--------------------+--------------+--------------+--------------+-----------------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja | Ošamućenost | Konvulzije | |
| sistema | | | | |
| | | Poremećaji | Parestezija | |
| | | ukusa | | |
+--------------------+--------------+--------------+--------------+-----------------------+
| Poremećaji oka | | | Vizualni | Zamućen vid² |
| | | | poremećaji | |
+--------------------+--------------+--------------+--------------+-----------------------+
| Poremećaji uha i | | | Vertigo | Gluvoća² |
| centra za | | | | |
| ravnotežu | | | | |
+--------------------+--------------+--------------+--------------+-----------------------+
| Vaskularni | | Hipertenzija | | |
| poremećaji | | | | |
| | | Valunzi | | |
+--------------------+--------------+--------------+--------------+-----------------------+
| Respiratorni, | | Kašalj | | |
| torakalni i | | | | |
| medijastinalni | | | | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+--------------+--------------+--------------+-----------------------+
| Gastrointestinalni | Dijareja | Povraćanje | Kandidijaza | |
| poremećaji | | | | |
| | Abdominalni | Suva usta | | |
| | bol | | | |
| | | | | |
| | Mučnina | | | |
| | | | | |
| | Abdominalna | | | |
| | nelagodnost | | | |
| | | | | |
| | Nadutost | | | |
| | | | | |
| | Konstipacija | | | |
| | | | | |
| | Polipi | | | |
| | fundusnih | | | |
| | žlijezda | | | |
| | (benigni) | | | |
+--------------------+--------------+--------------+--------------+-----------------------+
| Hepatobilijarni | | Poremećeni | | Hepatitis izazvan |
| poremećaji | | funkcionalni | | lijekom² |
| | | testovi | | |
| | | jetre | | |
+--------------------+--------------+--------------+--------------+-----------------------+
| Poremećaji kože i | | Koprivnjača | | Subakutni kožni lupus |
| potkožnog tkiva | | | | eritematodes (vidjeti |
| | | Svrab | | dio 4.4) |
| | | | | |
| | | Osip | | Steven-Johnson |
| | | | | sindrom² |
| | | | | |
| | | | | Toksična epidermalna |
| | | | | nekroliza² |
+--------------------+--------------+--------------+--------------+-----------------------+
| Opšti poremećaji i | | Astenija | | |
| reakcije na mjestu | | | | |
| primjene | | Poremećaji | | |
| | | apetita | | |
+--------------------+--------------+--------------+--------------+-----------------------+
¹ vidjeti dio „Opis pojedinih neželjenih reakcija“
² neželjene reakcije koje su uočene nakon stavljanja dekslansoprazola u
promet (kako su ove neželjene reakcije prijavljene dobrovoljno od strane
populacije neodređene veličine, učestalost nije moguće procijeniti iz
raspoloživih podataka)
Opis pojedinih neželjenih reakcija
Dijareja i abdominalni bol
U fazi 3 kliničkih studija, najčešće prijavljivana neželjena reakcija je
bila dijareja (isključujući infektivnu dijareju), i u većini slučajeva
se nije radilo o ozbiljnoj neželjenoj reakciji. Ukupno, mali broj
dobrovoljaca (2,4%) je prijevremeno prekinuo terapiju dekslansoprazolom
zbog pojave neželjene reakcije. Najčešće neželjene reakcije (≥ 0,5%)
koje su uzrokovale prijevremeni prekid terapije su bile dijareja,
gastrointestinalni i abdominalni bolovi. Inicijalna pojava dijareje i
abdominalnog bola je bila nezavisna od dužine trajanja terapije, i u
većini slučajeva se radilo o slučajevima blagih ili umjereno teških
događaja. Dozna zavisnost incidence neželjenih događaja dekslansoprazola
nije uočena.
Preosjetljivost
Slučajevi ozbiljnih reakcija preosjetljivosti prijavljivani su nakon
stavljanja lijeka u promet. Reakcije preosjetljivosti su češće
prijavljivane kod ženskih pacijenata (74%). Većina slučajeva ozbiljnih
reakcija preosjetljivosti je liječena steroidima i/ili antihistaminicima
i prekidom primjene lijeka. Kod malog broja pacijenata prijavljeni su
ozbiljni slučajevi Stevens-Johnson-ovog sindroma (SJS) i toksične
epidermalne nekroze (TEN).
Hemolitička anemija
Nakon stavljanja lijeka u promet, nekoliko težih slučajeva hemolitičke
anemije prijavljeno je kod pacijenata koji su primali 60 mg
dekslansoprazola dnevno, u trajanju od 4 do 7 mjeseci.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednosni profil lijeka pri primjeni lijeka kod adolescenata uzrasta
od 12 do 17 godina je isti kao kod odraslih. U kliničkim studijama
sprovedenim na 166 pacijenata adolescentnog uzrasta, jedina neželjena
reakcija koja je evidentirana kod više od jednog pacijenta je bio
abdominalni bol. Dodatne neželjene reakcije koje su se pojavile svaka
posebno kod jednog pacijenta su dijareja, urtikarija, osjećaj suvoće
usta i glavobolja.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Efekti predoziranja dekslansoprazolom kod ljudi nijesu poznati (iako je
akutna toksičnost vjerovatno niska), pa se stoga ne mogu dati uputstva
za terapiju predoziranja.
Slučajevi značajnog predoziranja lijekom Dexilant nijesu prijavljeni.
Višestruke doze lijeka Dexilant od 120 mg, kao i pojedinačna doza lijeka
Dexilant od 300 mg nijesu rezultovali smrću, niti ozbiljnim neželjenim
događajima. Hipertenzija kao teška neželjena reakcija prijavljena je
nakon terapije lijekom Dexilant u dozi od 60 mg, dva puta dnevno.
Neželjene reakcije nakon terapije lijekom Dexilant u dozi od 60 mg dva
puta dnevno, koje se ne mogu klasifikovati kao ozbiljne uključuju
valunge (nalete vrućine), kontuzije, orofaringealni bol i gubitak mase.
U slučaju sumnje na predoziranje, pacijenta treba pažljivo pratiti.
Dekslansoprazol se ne eliminiše hemodijalizom u značajnoj mjeri. Ukoliko
je neophodno, preporučuje se ispiranje želuca, aktivni ugalj i
simptomatska terapija.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi za poremećaje aciditeta, inhibitori
protonske pumpe
ATC kod: A02BC06
Mehanizam djelovanja
Dekslansoprazol je R-enantiomer lansoprazola. Djeluje kao inhibitor
protonske pumpe (IPP) u želucu. Dekslansoprazol inhibira posljednju fazu
stvaranja želudačne kisjeline inhibicijom H⁺/K⁺ ATP-aze u parijetalnim
ćelijama želuca. Inhibicija je dozno zavisna i reverzibilna, a dejstvo
se ispoljava i na bazalno i na stimulisano lučenje želudačne kisjeline.
Dekslansoprazol se koncentriše u parijetalnim ćelijama i aktivira se u
kisjeloj sredini, reagujući sa sulfhidrilnom grupom H⁺/K⁺ ATP-aze, što
ima za rezultat inhibiciju enzimske aktivnosti.
Farmakodinamsko dejstvo
Antisekretorna aktivnost
Antisekretorna aktivnost lijeka Dexilant je ispitivana kod zdravih
dobrovoljaca, koji su uzimali 60 mg dekslansoprazola ili 30 mg
lansoprazola jednom dnevno tokom 5 dana. Prosječna intragastrična pH
vrijednost je iznosila približno 4.55 nakon uzimanja lijeka Dexilant,
odnosno 4.13 nakon uzimanja lansoprazola. Prosječno vrijeme tokom jednog
dana, u kojem je vrijednost intragastrične pH održavana iznad 4,
izraženo procentualno, iznosilo je 71% (odnosno 17h) nakon uzimanja
lijeka Dexilant, u odnosu na 60% (14h) nakon uzimanja lansoprazola.
Dejstvo na nivo gastrina u serumu
Dejstvo lijeka Dexilant na koncentraciju gastrina u serumu je
procjenjivano kod pacijenata uključenih u kliničko ispitivanje u
trajanju do 12 mjeseci. Srednje vrijednosti koncentracije gastrina
natašte povećale su se iznad bazalnog nivoa tokom terapije lijekom
Dexilant od 30 mg i 60 mg. Kod pacijenata liječenih duže od 6 mjeseci,
srednja koncentracija gastrina u serumu povećala se tokom približno prva
3 mjeseca terapije i zadržala se na istom nivou do kraja terapije.
Srednja koncentracija gastrina u serumu vratila se na vrijednost prije
terapije lijekom Dexilant u toku jednog mjeseca nakon prekida terapije.
Tokom terapije antisekretornim medicinskim proizvodima, nivo gastrina u
serumu se povećava kao odgovor na smanjenu sekreciju gastične kisjeline.
Takođe, nivo CgA se povećava uslijed smanjenja gastrične kisjelosti.
Povišeni nivo CgA može interferisati sa laboratorijskim pretragama
neuroendokrinih tumora.
Dostupni, publikovani podaci sugerišu da terapiju inhibitorima protonske
pumpe treba prekinuti između 5 dana i 2 nedjelje prije mjerenja CgA
nivoa. Ovo će omogućiti nivoima CgA koji su moguće lažno povećani nakon
terpije IPP, da se vrate na referentne vrijednosti.
Dejstvo na enterohromafin-slične ćelije (eng. enterocromaffin-like, ECL)
Nije bilo izvještaja o hiperplaziji ECL ćelija u uzorcima biopsije
želuca uzetih od pacijenata liječenih lijekom Dexilant od 30 mg, 60 mg
ili 90 mg, u trajanju do 12 mjeseci.
Dejstvo na srčanu repolarizaciju
Potencijalno dejstvo lijeka Dexilant na produženje QT/QTc intervala je
procjenjivano u studiji sprovedenoj na zdravim, odraslim ispitanicima.
Lijek Dexilant u dozi od 90 mg ili 300 mg u odnosu na placebo nije
odložio srčanu repolarizaciju. Pozitivna kontrola (moksifloksacin)
izazvala je statistički značajno duže vrijeme maksimalnog i srednjeg
QT/QTc intervala u odnosu na placebo.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Terapija erozivnog refluksnog ezofagitisa
Dvije multicentrične, dvostruko slijepe, aktivno kontrolisane,
randomizovane studije u trajanju od 8 nedjelja, sprovedene su na
pacijentima sa endoskopski potvrđenim erozivnim refluksnim ezofagitisom.
Težina bolesti je klasifikovana prema LACG sistemu (eng. Los Angeles
Classification Grading System, sa stepenom A – D). Pacijenti su
nasumično podijeljeni u jednu od sljedeće tri grupe: lijek Dexilant u
dozi od 60 mg dnevno, lijek Dexilant u dozi od 90 mg dnevno ili
lansoprazol u dozi od 30 mg dnevno. U ispitivanju je učestvovalo ukupno
4092 pacijenta, uzrasta između 18 i 90 godina (prosječna starost 48
godina), od kojih su 54% činili muškarci. Na osnovu navedenog sistema
klasifikacije, prije terapije 71% pacijenata je imalo stepen težine A i
B (blagi erozivni refluksni ezofagitis), dok je 29% pacijenata imalo
stepen težine C i D (umjereni do teški erozivni refluksni ezofagitis).
Procenat izliječenih pacijenata utvrđen analitičkom metodom uz primjenu
tabela mortaliteta, nakon 8-nedjeljne terapije lijekom Dexilant od 60 mg
je iznosio 92,3% do 93,1%, u odnosu na 86,1% do 91,5% pacijenata
izliječenih nakon 8-nedjeljne terapije (primarno) lansoprazolom od 30
mg. Obje studije su pokazale da dekslansoprazol nije inferiorniji u
odnosu na lansoprazol. Statistička superiornost nije ustanovljena
korišćenjem log-rank testova.
Nakon 4 nedjelje terapije (sekundarno), stopa izlječenja prema metodi
tabela mortaliteta iznosila je 77,0% do 80,1% pri primjeni lijeka
Dexilant od 60 mg, u odnosu na 76,5% do 77,0% pri primjeni lansoprazola
od 30 mg.
Stopa izlječenja u 8. nedjelji u prvoj studiji, prema metodi tabela
mortaliteta, kod pacijenata sa umjerenim do teškim erozivnim
(sekundarnim) refluksnim ezofagitisom, iznosila je 88,9% pri primjeni
lijeka Dexilant od 60 mg, odnosno 74,5% pri primjeni lansoprazola od 30
mg. Razlika je bila statistički značajna (p=0,011). U drugoj studiji,
stopa izlječenja prema metodi tabela mortaliteta u 8. nedjelji iznosila
je 87,6% pri primjeni lijeka Dexilant od 60 mg, odnosno 87,7% pri
primjeni lansoprazola od 30 mg, što ukazuje da nije postojala
statistički značajna razlika.
Lijek Dexilant u dozi od 90 mg je takođe ispitivan i utvrđeno je da ne
pruža dodatne kliničke koristi u odnosu na lijek Dexilant u dozi od 60
mg.
Održavanje izliječenog erozivnog refluksnog ezofagitisa
Multicentrična, dvostruko slijepa, placebom kontrolisana, randomizovana
studija sprovedena je na pacijentima koji su uspješno prošli studiju
erozivnog refluksnog ezofagitisa i kod kojih je endoskopski potvrđeno
izlječenje erozivnog refluksnog ezofagitisa. Održavanje izliječenog
erozivnog refluksnog ezofagitisa i poboljšanje simptoma tokom 6 mjeseci
procjenjivano je za lijek Dexilant u dozi od 30 mg ili 60 mg jednom
dnevno, u odnosu na placebo. Ukupno 445 pacijenata je bilo uključeno u
studiju, uzrasta između 18 i 85 godina (prosječna starost 49 godina), od
čega su 52% činile žene.
Prema analitičkoj metodi tabela mortaliteta, lijek Dexilant od 30 mg i
od 60 mg pokazao je statistički značajno veće stope održavanja
izliječenog erozivnog refluksnog ezofagitisa (74,9%, odnosno 82,5%) u
odnosu na placebo (27,2%) nakon 6 mjeseci (p<0,00001).
Kod pacijenta sa težim oblikom erozivnog refluksnog ezofagitisa (stepen
težine C ili D) prije liječenja, nakon uzimanja lijeka Dexilant od 30 mg
i 60 mg takođe je postignuta statistički značajno veća stopa održavanja
izliječenog erozivnog refluksnog ezofagitisa u odnosu na placebo nakon 6
mjeseci, primjenom analitičke metode tabela mortaliteta.
Primjenom lijeka Dexilant u dozi od 30 mg i 60 mg postiže se statistički
značajno veća stopa (p<0,00001) ublažavanja gorušice tokom trajanja
studije. Srednji procenat dana u toku 24 sata sa izostankom gorušice,
tokom trajanja studije iznosio je 96,1% pri primjeni lijeka Dexilant od
30 mg, 90,9% pri primjeni lijeka Dexilant od 60 mg, u odnosu na 28,6%
pri primjeni placeba. Srednji procenat broja noći bez gorušice iznosio
je 98,9% pri primjeni lijeka Dexilant od 30 mg, 96,2% pri primjeni
lijeka Dexilant od 60 mg, u odnosu na 71,7% pri primjeni placeba.
U drugoj studiji (N=451), gdje su ispitivana dejstva lijeka Dexilant od
60 mg i 90 mg, u odnosu na placebo, Dexilant od 60 mg pokazao je slične
rezultate kao u prvoj, u vezi sa održavanjem izliječenog erozivnog
refluksnog ezofagitisa i ublažavanjem gorušice. Lijek Dexilant u dozi od
90 mg nije pokazao dodatne kliničke prednosti u odnosu na lijek Dexilant
od 60 mg.
Simptomatski neerozivni GERB
Multicentrična, dvostruko slijepa, placebom kontrolisana, randomizovana
studija, u trajanju od 4 nedjelje, sprovedena je na pacijentima kod
kojih je dijagnoza GERB postavljena primarno na osnovu prisutnih
simptoma. Ovi pacijenti su identifikovali gorušicu kao primarni simptom,
prisutan unazad 6 mjeseci ili duže, koji se javio u najmanje 4 od 7 dana
neposredno prije randomizacije i endoskopijom potvrđeno odsustvo
ezofagealnih erozija. Međutim, na osnovu ovih kriterijuma nije bilo
moguće isključiti pacijente kod kojih simptomi nijesu bili vezani za
želudačnu kisjelinu. Pacijenti su randomizovani u jednu od sljedeće 3
grupe: lijek Dexilant u dozi od 30 mg dnevno, lijek Dexilant u dozi od
60 mg dnevno ili placebo. Ukupno 947 pacijenata je bilo uključeno u
studiju, uzrasta od 18 do 86 godina (prosječna starost 48 godina), od
čega su 71% činile žene.
Terapija lijekom Dexilant u dozi od 30 mg procijenjena praćenjem
svakodnevno, tokom 4 nedjelje, je pokazala statistički značajno veći
procenat dana bez gorušice (olakšanje u toku 24 h), kao i noći bez
gorušice (54,9%, odnosno 80,8%) u odnosu na placebo (18,5%, odnosno
51,7%). Veći procenat pacijenata koji su upotrebljavali lijek Dexilant
30 mg je imao periode dana bez gorušice u toku 24 h u poređenju sa
placebo grupom, tokom 4 nedjelje terapije. Lijek Dexilant od 60 mg je
takođe ispitivan, ali nije pokazao dodatnu kliničku korist u odnosu na
lijek Dexilant od 30 mg.
Druga multicentrična, dvostruko slijepa, placebom kontrolisana,
randomizovana studija, u trajanju od 4 nedjelje, sprovedena je na
pacijentima sa istorijom noćne gorušice, kao i poremećaja spavanja
povezanih sa GERB-om tokom najmanje 3 od 7 noći neposredno prije
randomizacije. Pacijenti su randomizovani u 2 grupe: lijek Dexilant u
dozi od 30 mg ili placebo jednom dnevno. Ukupno 305 pacijenata je bilo
uključeno u studiju, uzrasta od 18 do 66 godina (prosječna starost 45
godina), od čega su 69,3% bile žene. Nakon terapije, u grupi koja je
primala lijek Dexilant od 30 mg došlo je do statistički značajnog
povećanja procenta noći bez gorušice (73,1%) u odnosu na placebo
(35,7%), mjereno svakodnevno, tokom 4 nedjelje.
Treća multicentrična, slijepa studija sprovedena je na 178 pacijenata sa
istorijom simptomatskog GERB-a. Kod pacijenata uključenih u studiju
simptomi GERB-a su bili dobro kontrolisani tokom test perioda nekim
drugim IPP osim lijekom Dexilant, koji su primali dva puta dnevno. Tim
pacijentima je umjesto drugog IPP uključen lijek Dexilant od 30 mg
(ujutru) i placebo (uveče), u trajanju od 6 nedjelja. Dobra kontrola
simptoma GERB-a definisana je kao pojava ≤ 1 epizode gorušice prosječno
nedjeljno, tokom posljednje 4 nedjelje, što se odnosilo i na test period
od 6 nedjelja, kao i na period terapije. Ukupno 142 pacijenta su bila
uključena u studiju. Njihov uzrast je bio između 22 i 90 godina
(prosječna starost 53 godine), od čega su 56% bile žene. Nakon promjene
terapije sa režima dvije doze IPP dnevno na režim jedne doze lijeka
Dexilant 30 mg dnevno, kod 88% pacijenata gorušica je i dalje bila pod
kontrolom.
Pedijatrijska populacija
Liječenje erozivnog refluksnog ezofagitisa, održavanje izliječenog
erozivnog refluksnog ezofagitisa i olakšanje gorušice
Sprovedena je multicentrična, 24-nedjeljna studija na 62 adolescenta sa
dokumentovanom istorijom GERB u trajanju od najmanje 3 mjeseca i
endoskopski dokazanim erozivnim refluksnim ezofagitisom koji su bili
liječeni lijekom Dexilant 60 mg jednom dnevno, tokom 8 nedjelja kako bi
se procijenila bezbjednost i efikasnost lijeka. Bolesnici koji su
uključeni u studiju su bili uzrasta od 12 do 17 godina starosti (srednja
vrijednost 15 godina) i 61% su bili muškog pola. Na osnovu Los Angeles
Classification Grading Scale 96,8% bolesnika sa erozivnim refluksnim
ezofagitisom su imali blagi erozivni refluksni ezofagitis (gradus A i
B), a 3,2% njih su imali umjereni do teški oblik erozivnog refluksnog
ezofagitisa (gradus C i D) prije liječenja. Kod adolescentnih bolesnika
stopa izlječenja erozivnog refluksnog ezofagitisa je iznosila 87,9%
tokom 8 nedjelja terapije, što je isto kao i kod odraslih bolesnika.
Nakon 8-nedjeljnog inicijalnog liječenja, pacijenti sa endoskopski
potvrđenim izliječenim erozivnim refluksnim ezofagitisom su
randomizovani kako bi primili ili lijek Dexilant 30 mg ili placebo,
jednom dnevno tokom dodatnih 16 nedjelja. Osamdesetdva odsto bolesnika
liječenih sa 30 mg lijeka Dexilant su ostali izliječeni tokom 4 mjeseca
liječenja, što je potvrđeno endoskopski, u poređenju sa 58% liječenih
placebom.
Tokom 16-nedjeljnog perioda održavanja, srednja vrijednost izražena u
procentima 24-časovnog perioda bez osjećaja gorušice iznosila je 86,6%
za one bolesnike koji su primali lijek Dexilant 30 mg u poređenju sa
68,1% onih koji su primali placebo.
Rezultati održavanja izlječenja i oslobađanja od gorušice je ista kao i
kod odraslih bolesnika.
Simptomatska neerozivna GERB
U nekontrolisanoj, otvorenoj, multicentričnoj studiji, 104 adolescentna
bolesnika sa simptomima neerozivne GERB su liječeni lijekom Dexilant 30
mg jednom dnevno, tokom 4 nedjelje kako bi se procjenila bezbjednost i
efikasnost primijenjene terapije. Bolesnici su imali dokumentovanu
istoriju simptoma GERB tokom najmanje 3 mjeseca prije započinjanja
sreening-a, prijavljenu gorušicu najmanje 3 od 7 dana tokom sreening-a i
nijesu imali endoskopski potvrđene ezofagealne erozije. Bolesnici su se
kretali od 12 do 17 godina starosti (srednja vrijednost 15 godina), sa
70% muških ispitanika. Tokom 4-nedjeljnog liječenja, srednja vrijednost
izražena u procentima sa 24-časovnim periodima bez osjećaja gorušice
iznosila je 47,3% bolesnika, što je isto kao i u populaciji odraslih
bolesnika.
5.2. Farmakokinetički podaci
U formulaciji lijeka Dexilant korišćena je tehnologija dvostrukog
produženog (modifikovanog) oslobađanja, što ima za rezultat specifični
koncentracioni profil dekslansoprazola u plazmi, sa 2 odvojena PIK-a,
prvim koji se javlja 1 do 2 sata nakon primjene i drugim koji se javlja
4 do 5 sati nakon primjene lijeka.
Resorpcija
Nakon oralne primjene lijeka Dexilant od 30 mg ili od 60 mg zdravim
dobrovoljcima, prosječne vrijednosti C_(max) i PIK dekslansoprazola se
povećavaju i to približno proporcionalno. Nivoi PIK-a u plazmi postižu
se unutar 4 do 6 sati.
Distribucija
Procenat vezivanja dekslansoprazola za proteine plazme se kreće između
96,1% i 98,8% kod zdravih ispitanika i nezavisna je od koncentracije
između 0,01 do 20 mikrograma/ml. Volumen distribucije nakon višestruke
doze u terapiji simptomatskog GERB-a iznosio je 40,3 l.
Metabolizam
Dekslansoprazol se obilno metaboliše u jetri, kroz procese oksidacije,
redukcije, kao i kasnijeg formiranja konjugata sulfata, glukuronida i
glutationskih konjugata do neaktivnih metabolita. Oksidativni metaboliti
se formiraju djelovanjem citohrom P450 enzimskog sistema, uključujući
hidroksilaciju, najčešće djelovanjem CYP2C19 i oksidacijom do sulfona
djelovanjem CYP3A4. CYP2C19 je polimorfni enzim jetre sa tri fenotipa
metabolizma supstrata za CYP2C19: brzi metabolizeri (*1/*1), umjereni
metabolizeri (*1/mutant) i spori metabolizeri (mutant/mutant). Sistemska
izloženost djelovanju dekslansoprazola veća je kod umjerenih i sporih
metabolizera. Nezavisno od fenotipa CYP2C19, glavna cirkulišića
komponenta u plazmi je dekslansoprazol. Kod umjerenih i brzih
metabolizera CYP2C19, glavni metabolit u plazmi je
5-hidroksi-dekslansoprazol i njegov konjugat sa glukuronskom kisjelinom,
dok je kod CYP2C19 sporih metabolizera glavni metabolit u plazmi
dekslansoprazol sulfon.
Eliminacija
Nakon primjene lijeka Dexilant, u urin se ne izlučuje nepromijenjeni
dekslansoprazol. Nakon primjene [¹⁴C]-dekslansoprazola zdravim
ispitanicima, u prosjeku se 50,7% radioaktivnog spoja izlučivalo urinom,
a 47,6% fecesom. Vrijednost klirensa kod zdravih ispitanika je iznosila
11,4 do 11,6 l/h, nakon petodnevne primjene lijeka Dexilant u dozi od 30
ili 60 mg jednom dnevno.
Linearnost/nelinearnost
Nakon pojedinačne i višestruke dnevne doze dekslansoprazola od 30 do 120
mg primjenjene na zdravim ispitanicima, prosječne vrijednosti C_(max) i
PIK dekslansoprazola se povećavaju, i to približno proporcionalno, u
čitavom rasponu doza. Farmakokinetika dekslansoprazola je dozno i
vremenski nezavisna, sa procijenjenim terminalnim poluvremenom
eliminacije od prosječno 1 do 2 sata. Zbog toga se malo ili nimalo
aktivne supstance akumulira nakon pojedinačne dnevne doze
dekslansoprazola, čemu govore u prilog i slične vrijednosti C_(max) i
PIK, nakon pojedinačne i višestruke doze jednom dnevno, u stanju
ravnoteže.
Uticaj hrane
Lijek Dexilant može da se uzima bez obzira na vrstu hrane ili na vrijeme
u koje se hrana unosi. U studijama uticaja hrane na djelovanje
dekslansoprazola, kod zdravih dobrovoljaca je došlo do povećanja
vrijednosti C_(max) između 12% i 55%, i do povećanja vrijednosti PIK
između 9% i 37%, u odnosu na vrijednosti u periodu gladovanja. Međutim,
nijesu uočene značajne razlike vrijednosti u pogledu intragastričnog pH.
Dodatna ispitivanja su pokazala da primjena lijeka Dexilant u dozi od 60
mg prije doručka, ručka, večere ili noćne užine nije rezultovalo
promjenom u izloženosti dekslansoprazolu, niti je imalo klinički
značajan uticaj na kontrolu intragastričnog pH u toku 24 h.
Posebne populacije pacijenata
Stariji pacijenti
U studiji sprovedenoj na zdravim dobrovoljcma oba pola koji su primali
oralno pojedinačnu dozu lijeka Dexilant od 60 mg, terminalno poluvrijeme
eliminacije dekslansoprazola je bilo statistički značajno duže kod
starijih u odnosu na pacijente mlađeg životnog doba (2,23h, u odnosu na
1,5h). Uz to, sistemska izloženost dekslansoprazolu (PIK) je bila za
34,5% veća kod starijih u odnosu na mlađe učesnike studije. Ove razlike
nijesu bile klinički značajne. Dnevnu dozu od 60 mg, kod starijih
pacijenata ne treba prekoračivati, osim u slučaju jasnih kliničkih
indikacija.
Oštećenje funkcije bubrega
Dekslansoprazol se obilno metaboliše u jetri do inaktivnih metabolita,
pa se nepromjenjena aktivna supstanca ne izlučuje urinom nakon oralne
doze dekslansoprazola. Zbog toga se ne očekuju promjene u
farmakokinetici dekslansoprazola kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega i nijesu sprovedene studije na ispitanicima sa oštećenjem
funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
U studiji sprovedenoj na pacijentima sa umjerenim oštećenjem funkcije
jetre, nakon primljene pojedinačne oralne doze lijeka Dexilant od 60 mg,
izloženost dekslansoprazolu u plazmi (PIK), u vezanom i slobodnom
obliku, bila je približno 2 puta veća kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije jetre u odnosu na pojedince sa normalnom funkcijom jetre.
Razlika u izloženosti dekslansoprazola nije rezultat razlike u stopi
vezivanja za proteine između dvije grupe ispitanika funkcije jetre. Nije
potrebno prilagođavanje doze lijeka Dexilant kod pacijenata sa blagim
oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem
funkcije jetre preporučuje se lijek Dexilant u dozi od 30 mg. Nijesu
sprovedene studije kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre,
pa se iz tog razloga ne preporučuje primjena dekslansoprazola kod ovih
pacijenata (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika dekslansoprazola je ispitivana u multicentričnoj studiji
sprovdenoj na 36 bolesnika sa simptomatskom GERB uzrasta od 12 do 17
godina starosti. Bolesnici su randomizovani kako bi primali lijek
Dexilant 30 mg ili 60 mg jednom dnevno tokom 7 dana. Kod adolescentnih
bolesnika, srednja vrijednost Cmax dekslansoprazola iznosila je od 81%
do 105% srednje vrijednosti Cmax kod odraslih, srednja vrijednost PIK
iznosila je od 78% do 88% srednje vrijednosti PIK kod odraslih, dok je
srednja vrijednost CL/F iznosila 112% do 132% srednje vrijednosti CL/F
kod odraslih. Sveukupno, farmakokinetika dekslansoprazola kod bolesnika
uzrasta od 12 do 17 godina starosti je ista kao i ona primijećena kod
zdravih odraslih ispitanika.
Pol
Rezultati studije sprovedene na zdravim ispitanicima oba pola, nakon
oralne primjene pojedinačne doze lijeka Dexilant u dozi od 60 mg,
pokazali su za 42,8% veću sistemsku izloženost (PIK) kod žena u odnosu
na muškarce. Nije potrebno prilagođavati dozu u odnosu na pol pacijenta.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci iz konvencionalnih studija farmakološke
bezbjednosti, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i
reproduktivne i razvojne toksičnosti, ne ukazuju na posebnu opasnost
primjene lijeka kod ljudi.
Lansoprazol je racemska smješa R- i S-enantiomera. Nakon primjene
lansoprazola kod ljudi i životinja, glavna cirkulišuća komponenta u
plazmi je dekslansoprazol, odnosno R-enantiomer lansoprazola. Zbog toga
se karcinogeni potencijal dekslansoprazola procenjuje na osnovu
postojećih rezultata studija sa lansoprazolom.
U studijama karcinogenosti, sprovedenim na pacovima, lansoprazol je
izazvao dozno-zavisnu hiperplaziju i tumore ECL ćelija, povezane sa
hipergastrinemijom zbog inhibicije lučenja želudačne kisjeline. Takođe
su primjećene intestinalna metaplazija, hiperplazija i benigni tumori
Leydig-ovih ćelija u testisima. Nakon terapije u trajanju od 18 mjeseci,
primjećena je retinalna atrofija. Ove promjene nijesu primijećene kod
majmuna, pasa niti miševa.
U studijama karcinogenosti na miševima, uočene su dozno zavisna
hiperplazija ECL ćelija želuca, kao i tumori jetre i adenom testikularne
mrežice (eng. rete testis).
Klinički značaj ovih nalaza nije poznat.
Primjena lansoprazola rezultuje pozitivnim nalazima Ames testa i in
vitro ispitivanja hromozomskih aberacija u humanim limfocitima.
Lansoprazol nije pokazao genotoksično djelovanje u ex vivo UDS testu
(eng. Unscheduled DNA Synthesis Test, UDS) u hepatocitima miševa, in
vivo mikronuklearnom testu na miševima i testu hromozomskih aberacija u
ćelijama kostne srži kod miševa.
Primjena dekslansoprazola rezultuje pozitivnim nalazima Ames testa i in
vitro ispitivanja hromozomskih aberacija u ćelijama pluća kineskog
hrčka. Dekslansoprazol rezultuje negativnim nalazima u in vivo
mikronuklearnom testu na miševima.
Reproduktivna studija je sprovedena na kunićima, koji su na osnovu
površine tijela primali približno 9 puta veću dozu od preporučene
maksimalne dnevne doze dekslansoprazola za ljude (60 mg dnevno).
Rezultati studije nijesu pokazali opasnost primjene dekslansoprazola za
fetus. Dodatno, sprovedene su studije na gravidnim pacovima, koji su na
osnovu površine tijela, primali oralno lansoprazol u dozama do 40 puta
većim u odnosu na preporučene doze lansoprazola za ljude, i na gravidnim
kunićima koji su na osnovu površine tijela primali oralno lansoprazol u
dozama do 16 puta većim u odnosu na preporučene doze za ljude. Rezultati
ovih studija nijesu pokazali štetno djelovanje na plodnost ili oštećenje
fetusa, kao rezultat primjene lansoprazola.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sadržaj kapsule
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Hidroksipropilceluloza
Hipromeloza
Hidroksipropilceluloza, niskosupstituisana
Magnezijum karbonat, teški
Metakrilna kiselina etilakrilat kopolimer (1:1) disperzija 30%
(metakrilna kiselina, etilakrilat, natrijum laurilsulfat, polisorbat 80)
Metakrilna kiselina metilmetakrilat kopolimer (1:1)
Metakrilna kiselina metilmetakrilat kopolimer (1:2)
Makrogol 8000
Polisorbat 80
Saharoza
Šećerne sfere (saharoza, skrob, kukuruzni)
Talk
Titan dioksid (E171)
Trietil citrat
Omotač kapsule od 30 mg
Karaginan (E407)
Titan dioksid (E171)
Hipromeloza
Kalijum hlorid
Voda, prečišćena
Indigotin (E132)
Gvožđe (III) oksid, crni (E172)
Omotač kapsule od 60 mg
Karaginan (E407)
Titan dioksid (E171)
Hipromeloza
Kalijum hlorid
Voda, prečišćena
Indigotin (E132)
Mastilo za štampu
Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
Indigotin (E132)
Karnauba vosak
Šelak, bijeljeni
Glicerol monooleat
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 25°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC/PE/PCTFE-Al blister sa 14 kapsula sa
modifikovanim oslobađanjem, tvrdih.
Spoljnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi
1 ili 2 blistera sa po 14 kapsula i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Dexilant^(®), kapsula sa modifikovanim oslobađanjem, tvrda, 30 mg,
blister, 14 (1x14) kapsula:
2030/20/1039 - 1853
Dexilant^(®), kapsula sa modifikovanim oslobađanjem, tvrda, 30 mg,
blister, 28 (2x14) kapsula:
2030/20/1040 - 1852
Dexilant^(®), kapsula sa modifikovanim oslobađanjem, tvrda, 60 mg,
blister, 14 (1x14) kapsula:
2030/20/1041 - 1854
Dexilant^(®), kapsula sa modifikovanim oslobađanjem, tvrda, 60 mg,
blister, 28 (2x14) kapsula:
2030/20/1042 - 1855
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Dexilant^(®), kapsula sa modifikovanim oslobađanjem, tvrda, 30 mg,
blister, 14 (1x14) kapsula:
20.10.2020. godine
Dexilant^(®), kapsula sa modifikovanim oslobađanjem, tvrda, 30 mg,
blister, 28 (2x14) kapsula:
20.10.2020. godine
Dexilant^(®), kapsula sa modifikovanim oslobađanjem, tvrda, 60 mg,
blister, 14 (1x14) kapsula:
20.10.2020. godine
Dexilant^(®), kapsula sa modifikovanim oslobađanjem, tvrda, 60 mg,
blister, 28 (2x14) kapsula:
20.10.2020. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2020. godine