Dexamethason uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Dexamethason Krka, tableta, 0,5 mg, |
| |
| blister, 10 (1x10) tableta |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | KRKA, d.d., Novo mesto |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | D.S.D. „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo |
| | Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna |
| | Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Dexamethason Krka 0,5 mg tableta
INN: deksametazon
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tableta sadrži 0,5 mg deksametazona.
Pomoćna supstanca s potvrđenim djelovanjem (laktoza monohidrat
izračunata kao laktoza):
- laktoza: 40,38 mg/tableti
Za cjelokupan popis pomoćnih supstanci pogledajte dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Bijele ili gotovo bijele, okrugle tablete s ukošenim ivicama. Dimenzije
tablete: promjer 4,8-5,2 mm, debljina 1,4-2,2 mm.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Endokrinološke bolesti:
- supstituciono liječenje primarne i sekundarne (hipofizne)
insuficijencije kore nadbubrežnih žlijezda (osim kod akutne
insuficijencije nadbubrežnih žlijezda, gdje su zbog jačeg
mineralokortikoidnog djelovanja pogodniji kortizon i hidrokortizon),
- urođena adrenalna hiperplazija,
- subakutni tireoiditis i teži oblici radijacijskog tireoiditisa.
Reumatske bolesti:
- reumatoidni artritis (uključujući juvenilni hronični artritis) i
vanzglobna zahvaćenost kod reumatoidnog artritisa (reumatična pluća,
promjene na srcu, očima, kožni vaskulitis), za liječenje
premošćivanjem u periodu kad osnovni ljekovi još ne djeluju i kod
pacijenata gdje nesteroidnim antireumaticima nije dostignut
zadovoljavajući analgetski i protivupalni efekat.
Sistemske vezivno-tkivne bolesti, vaskularni sindromi i amiloidoza
(pomoćno i simptomatsko liječenje određenih stanja u toku osnovne
bolesti):
- sistemski lupus eritematozus (liječenje poliserozitisa i zahvaćenosti
unutrašnjih organa),
- Sjögren-ov sindrom (liječenje zahvaćenosti pluća, bubrega i mozga),
- sistemska skleroza (liječenje miozitisa, perikarditisa i alveolitisa),
- polimiozitis, dermatomiozitis,
- sistemski vaskulitisi,
- amiloidoza (supstituciono liječenje insuficijencije nadbubrežnih
žlijezda).
Kožne bolesti:
- pemfigus,
- herpetiformni bulozni dermatitis,
- eksfolijativni dermatitis,
- eksudativni eritem (teži oblici),
- nodozni eritem,
- seboroični dermatitis (teži oblici),
- psorijaza (teži oblici),
- lihen,
- urtikarija (koja ne reaguje na standardno liječenje),
- fungoidna mikoza,
- dermatomiozitis,
- sklerodermija,
- Quincke-ov edem.
Alergijske bolesti (koje ne reaguju na konvencionalno liječenje):
- astma,
- kontaktni dermatitis,
- atopijski dermatitis,
- serumska bolest,
- alergijski rinitis,
- preosjetljivost na ljekove,
- urtikarija nakon transfuzije krvi.
Očne bolesti:
- bolesti kod kojih je ugrožen vid (akutni centralni horioretinitis,
neuritis optičkog nerva),
- alergijske bolesti (konjunktivitis, uveitis, skleritis, keratitis,
iritis),
- sistemske imunološke bolesti s okularnom manifestacijom (sarkoidoza,
temporalni arteritis),
- proliferativne promjene u orbiti (endokrina oftalmopatija,
pseudotumor),
- simpatička oftalmija,
- imunosupresivno liječenje kod presađivanja rožnjače.
Lijek se primjenjuje sistemski ili lokalno (supkonjunktivalno,
retrobulbarno ili parabulbarno).
Bolesti digestivnog trakta:
- ulcerozni kolitis (jaki napadi),
- Chron-ova bolest (jaki napadi),
- hronični autoimuni hepatitis,
- reakcija odbacivanja nakon presađivanja jetre.
Bolesti respiratornog trakta:
- akutni toksični bronhiolitis,
- hronični bronhitis,
- astma (akutna pogoršanja),
- alergijska bronhopulmonalna aspergiloza,
- ekstrinzični alergijski alveolitis,
- idiopatski fibrozirajući alveolitis,
- sarkoidoza,
- eozinofilni infiltrat,
- plućna tuberkuloza sa težom opštom kliničkom slikom (uz odgovarajuće
antituberkulozno liječenje),
- tuberkulozni pleuritis (uz odgovarajuće antituberkulozno liječenje),
- pleuritisi kod sistemskih vezivno-tkivnih bolesti,
- plućni vaskulitisi,
- berilioza (granulomska upala),
- obliterantni bronhiolitis nakon trovanja toksičnim gasovima,
- radijacijski ili aspiracijski pneumonitis.
Hematološke bolesti:
- urođena i stečena hronična čista aplastična anemija,
- autoimuna hemolitička anemija,
- sekundarna trombocitopenija odraslih,
- eritroblastopenija,
- akutna limfoblastična leukemija (indukcijsko liječenje),
- mijelodisplastični sindrom,
- angioimunoblastični maligni limfom T-ćelija (u kombinaciji sa
citostaticima),
- plazmocitom (u kombinaciji sa citostaticima),
- teška anemija kod mijelofibroze sa mijeloidnom metaplazijom ili
limfoplazmocitoidnim imunocitomom,
- sistemska histiocitoza (sistemska zahvaćenost).
Bolesti bubrega:
- primarni i sekundarni glomerulonefritis (Goodpastuer-ov sindrom),
- bubrežna zahvaćenost kod sistemskih vezivno-tkivnih bolesti (sistemski
lupus eritematozus, Sjögren-ov sindrom),
- sistemski vaskulitisi (po pravilu u kombinaciji sa ciklofosfamidom),
- glomerulonefritis kod nodoznog poliarteritisa,
- Churg-Strauss-ov sindrom,
- Wegener-ova granulomatoza,
- Henoch-Schönlein-ova purpura,
- miješana krioglobulinemija,
- bubrežna zahvaćenost kod Takayasu-jevog arteritisa,
- intersticijski nefritis,
- imunosupresivno liječenje kod presađivanja bubrega,
- indukovanje diureze ili smanjivanje proteinurije kod idiopatskog
nefrotskog sindroma (bez uremije).
Maligne bolesti:
- palijativno liječenje leukemija i limfoma kod odraslih,
- akutna leukemija kod djece,
- hiperkalcijemija kod malignih bolesti.
Moždani edem:
- moždani edem zbog primarnih ili metastaznih tumora mozga, kraniotomije
ili povreda glave.
Druge indikacije:
- tuberkulozni meningitis sa subarahnoidnim blokom (uz odgovarajuće
antituberkulozno liječenje),
- trihineloza sa neurološkim simptomima ili trihineloza miokarda,
- dijagnostičko testiranje hiperfunkcije nadbubrežnih žlijezda.
4.2. Doziranje i način primjene
Veličina doze prilagođava se svakom pojedinom pacijentu sa obzirom na
njegovu bolest, predviđeno vrijeme liječenja, podnošenje lijeka i
odgovor na liječenje.
Peroralno liječenje
Preporučena početna doza za odrasle je od 0,5 mg do 9 mg na dan,
podijeljena u 2 do 4 doze. Doza održavanja je obično od 0,5 mg do 3 mg
na dan.
Doze od 0,25 mg do 1,25 mg deksametazona su obično dovoljne za hormonsku
zamjenu. U nekim slučajevima može biti potrebna primjena
mineralokortikoida (kao što je fludrokortizon).
Početne doze deksametazona moraju se davati dok se ne pojavi kliničko
dejstvo, a zatim se moraju postepeno smanjivati, dok se ne nađe najmanja
doza lijeka koja još održava odgovarajuće kliničko dejstvo. Kad
liječenje velikim dozama traje duže od nekoliko dana, dozu je potrebno
smanjivati postepeno više dana uzastopno ili čak duži period, kako bi se
izbjegla pojava simptoma naglog prekida terapije (vidjeti djelove 4.4. i
4.8.).
Tokom dužeg peroralnog liječenja velikim dozama, preporučujemo uzimanje
deksametazona sa hranom, a između obroka uzimanje antacida.
Pedijatrijska populacija
Za peroralno doziranje kod supstitucionog liječenja preporučuje se 0,02
mg na kg tjelesne mase ili 0,67 mg na m² tjelesne površine, podijeljeno
na tri doze, a za druge indikacije 0,08 mg do 0,3 mg na kg tjelesne mase
ili 2,5 mg do 10 mg na m² tjelesne površine, podijeljeno na 3 ili 4
doze.
Dijagnostičko testiranje hiperfunkcije nadbubrežnih žlijezda
Kratki 1-miligramski deksametazonski test: 1 mg deksametazona peroralno
u 23 sata uveče, a krv za određivanje serumske koncentracije kortizola
uzme se u 8 sati ujutru sljedećeg dana.
Specifični dvodnevni 2-miligramski deksametazonski test: dva dana po 2
mg deksametazona peroralno svakih 6 sati, a koncentraciju
17-hidroksikortikosteroida određuje se u 24-satnom urinu.
Doza 0,75 mg deksametazona terapijski je ekvivalentna dozama od 4 mg
metilprednizolona i triamcinolona; od 5 mg prednizona i prednizolona;
od 20 mg hidrokortizona i 25 mg kortizona.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu supstancu
navedenu u dijelu 6.1.
Akutne virusne, bakterijske i sistemske gljivične infekcije (bez
odgovarajućeg liječenja).
Cushing-ov sindrom.
Vakcinacija živim vakcinama.
Dojenje (osim u hitnim stanjima).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kod pacijenata koji su se duže vrijeme liječili deksametazonom može se
nakon prestanka liječenja pojaviti (i bez vidljivih znakova
insuficijencije nadbubrežnih žlijezda) sindrom naglog prekida terapije
glukokortkoidima (povišena tjelesna temperatura, iscjedak iz nosa,
crvene konjunktive, glavobolja, vrtoglavica, pospanost ili
razdražljivost, bolovi u mišićima i zglobovima, povraćanje, mršavljenje,
opšta slabost, često i konvulzije). Zato doza deksametazona mora da se
postepeno smanjuje (vidjeti djelove 4.2. i 4.8.). Naglo ukidanje lijeka
može biti opasno po život.
Ako za vrijeme liječenja ili za vrijeme postupnog prekida primjene
lijeka pacijent doživi teži stres (povredu, operaciju ili tešku bolest),
dozu deksametazona se mora povećati ili dati hidrokortizon ili kortizon.
Pacijentima koji su duže vrijeme uzimali deksametazon i nakon prestanka
liječenja doživjeli teži stres, treba ga ponovo početi davati jer
indukovana insuficijencija nadbubrežnih žljezda može biti prisutna još
nekoliko mjeseci nakon prestanka liječenja.
Liječenje deksametazonom ili prirodnim glukokortikoidima može prikriti
znakove već prisutne ili nove infekcije, kao i znakove perforacije
crijeva.
Deksametazon može uzrokovati egzacerbaciju sistemske gljivične
infekcije, prikrivene amebijaze ili plućne tuberkuloze.
Pacijentima sa aktivnom plućnom tuberkulozom deksametazon se daje
(zajedno sa antituberkuloticima) samo kod fulminantne ili veoma raširene
plućne tuberkuloze. Pacijenti sa neaktivnom plućnom tuberkulozom koji se
liječe deksametazonom ili pacijenti sa pozitivnom tuberkulinskom
reakcijom moraju se zaštititi hemoprofilaksom.
Poseban oprez i pažljiv ljekarski nadzor potrebni su kod pacijenata sa
osteoporozom, hipertenzijom, srčanom insuficijencijom, tuberkulozom,
glaukomom, insuficijencijom jetre ili bubrega, šećernom bolešću,
aktivnim ulkusom želuca, svježim crijevnim anastomozama, ulceroznim
kolitisom i epilepsijom. Oprez je potreban kod pacijenata u prvim
nedjeljama nakon infarkta miokarda, kod pacijenata sa tromboembolijama,
miastenijom gravis, glaukomom, hipotireozom, psihozom ili psihoneurozom,
i kod starijih pacijenata .
Tokom liječenja deksametazonom može se pogoršati šećerna bolest odnosno
može preći iz latentne u klinički manifestovanu bolest.
Kod dugotrajnog liječenja treba pratiti koncentraciju serumskog
kalijuma.
Vakcinacija živim vakcinama za vrijeme liječenja deksametazonom je
kontraindikovana. Imunizacija mrtvim virusnim ili bakterijskim vakcinama
ne uzrokuje očekivani porast antitijela i nema očekivano zaštitno
dejstvo. Deksametazon se ne preporučuje 8 nedjelja prije vakcinacije i 2
nedjelje nakon nje. Pacijenti koji duže vrijeme dobijaju odnosno uzimaju
veće doze deksametazona treba da izbjegavaju pacijente sa boginjama; kod
mogućeg dodira preporučuje se profilaksa imunoglobulinom.
Oprez je potreban kod pacijenata nakon svježih hirurških zahvata i
lomova jer deksametazon može usporiti zarastanje rana i preloma.
Kod pacijenata sa cirozom jetre ili hipotireozom dejstvo glukokortikoida
je pojačano.
Glukokortikoidi mogu ometati kožne testove preosjetljivosti.
Nakon stavljanja lijeka u promet, sindrom lize tumora (TLS, engl. tumour
lysis syndrome) prijavljen je kod pacijenata s hematološkim malignim
bolestima, nakon primjene deksametazona samog ili u kombinaciji s drugim
hemoterapijskim ljekovima. Pacijenti s visokim rizikom od razvoja TLS-a,
poput pacijenata s visokom stopom proliferacije, velikim tumorskim
opterećenjem i jakom osjetljivošću prema citotoksičnim ljekovima, treba
da budu pažljivo praćeni uz prikladne mjere opreza.
Poremećaj vida
Pri sistemskoj i topikalnoj upotrebi kortikosteroida moguća je pojava
poremećaja vida. Ako pacijent ima simptome kao što su zamućen vid ili
neke druge poremećaje vida, treba razmotriti potrebu da se uputi
oftalmologu radi procjene mogućih uzroka, koji mogu uključivati
kataraktu, glaukom ili rijetke bolesti kao što je centralna serozna
horioretinopatija (CSCR) koja je zabilježena nakon sistemske i topikalne
upotrebe kortikosteroida.
Pedijatrijska populacija
Djeca i adolescenti se liječe deksametazonom samo kod stroge indikacije.
Tokom liječenja treba pažljivo pratiti rast i razvoj djeteta odnosno
adolescenta.
Nakon početka liječenja (< 96 sati nakon porođaja) nedonoščadi s
hroničnom bolešću pluća pri početnoj dozi od 0,25 mg/kg dva puta dnevno,
dostupni dokaz ukazuje na pojavu dugotrajnih poremećaja u neurološkom
razvoju.
Posebne informacije o nekim sastojcima lijeka
Lijek Dexamethason Krka sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkom nasljednom
intolerancijom na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili
malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Istovremeno davanje deksametazona i nesteroidnih antiinflamatornih
ljekova povećava rizik za krvarenja iz digestivnog trakta i nastanak
ulkusa.
Budući da je dejstvo deksametazona smanjeno kod istovremenog uzimanja
rifampicina, karbamazepina, fenobarbitona, fenitoina (difenilhidantoin),
primidona, efedrina i aminoglutetimida, u takvim slučajevima treba
povećati dozu deksametazona.
Interakcije između deksametazona i nabrojenih ljekova mogu ometati
deksametazonski supresijski test.
Ako je test obavljen za vrijeme istovremenog liječenja deksametazonom i
nekim od nabrojenih ljekova, kod evaluacije nalaza treba to uzeti u
obzir.
Kod istovremenog uzimanja deksametazona i ljekova koji inhibiraju
aktivnost enzima CYP3A4 (npr. ketokonazol, makrolidni antibiotici) može
se povećati serumska koncentracija deksametazona. Deksametazon je
umjereni aktivator enzima CYP3A4. Tokom istovremenog uzimanja
deksametazona i drugih ljekova koji se metabolišu pomoću CYP3A4 (npr.
indinavir, sakvinavir, eritromicin), mogu se zbog povećanja klirensa
smanjiti serumske koncentracije tih ljekova.
Ketokonazol kočenjem aktivnosti enzima CYP3A4 može uzrokovati povećanje
serumske koncentracije deksametazona. Pored toga, ketokonazol može
inhibirati stvaranje glukokortikoida u nadbubrežnim žlijezdama, pa se
zato tokom prekida primjene deksametazona može pojaviti nadbubrežna
insuficijencija.
Očekuje se da će istovremena primjena inhibitora CYP3A, uključujući
ljekove koji sadrže kobicistat, povećati rizik od sistemskih neželjenih
dejstava. Kombinaciju treba izbjegavati, osim kada korist nadmašuje
povećani rizik od sistemskih neželjenih dejstava kortikosteroida, a u
tom slučaju je pacijente potrebno pratiti radi otkrivanja sistemskih
neželjenih dejstava kortikosteroida.
Deksametazon slabi terapijsko dejstvo antidijabetika, antihipertenziva,
prazikvantela i natriuretika (potrebno je povećati dozu nabrojenih
ljekova), a pojačava djelovanje heparina, albendazola i kaliuretika (po
potrebi se mora smanjiti doza nabrojenih ljekova).
Budući da deksametazon može promijeniti dejstvo kumarinskih
antikoagulansa, tokom istovremenog liječenja preporučuje se češće
provjeravanje protrombinskog vremena.
Istovremena upotreba velikih doza glukokortikoida i agonista
beta₂-receptora povećava rizik za hipokalijemiju. Kod pacijenata sa
hipokalijemijom povećavaju se aritmogenost i toksičnost srčanih
glikozida.
Antacidi smanjuju želudačnu resorpciju deksametazona. Budući da uticaj
istovremenog uzimanja deksametazona sa hranom ili sa alkoholom nije
istražen, ne preporučuje se istovremeno uzimanje ljekova i hrane sa
većim sadržajem natrijuma. Pušenje ne utiče na farmakokinetiku
deksametazona.
Glukokortikoidi povećavaju bubrežni klirens salicilata, zato je ponekad
teško dostići terapeutsku serumsku koncentraciju salicilata. Oprez je
potreban kod pacijenata kod kojih se postepeno smanjuje doza
kortikosteroida jer može doći do povećanja serumskih koncentracija
salicilata i intoksikacije salicilatima.
Kod istovremenog davanja oralnih kontraceptiva može se produžiti
poluvrijeme eliminacije glukokortikoida, što pojačava njihovo biološko
dejstvo i povećava učestalost neželjenih dejstava.
Istovremeno davanje ritondrina i deksametazona za vrijeme porođaja je
kontraindikovano jer može uzrokovati smrt majke zbog plućnog edema.
Istovremeno uzimanje s talidomidom mora se vršiti s oprezom, s obzirom
na to da je toksična epidermalna nekroliza prijavljena kod istovremene
primjene.
Potencijalno korisne interakcije:
Istovremeno davanje deksametazona i metoklopramida, difenhidramina,
prohlorperazina ili antagonista 5-HT₃ receptora (serotoninskih odnosno
5-hidroksitriptaminskih receptora tipa 3, kao što su ondasetron i
granisetron) efikasno sprječava mučninu i povraćanje koje uzrokuje
hemoterapija (cisplatin, ciklofosfamid, metotreksat, fluorouracil).
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Štetna dejstva na plod i novorođenče nije moguće isključiti. Lijek koči
intrauterini rast djeteta. Trudnicama se deksametazon propisuje u
slučajevima kada je glukokortikoidom potrebno liječiti plod, dok se za
liječenje trudnica primjenjuju glukokortikoidi kratkog djelovanja koji u
manjoj mjeri prolaze kroz posteljicu (prednizon, prednizolon,
metilprednizolon). Poseban oprez savjetuje se kod preeklampsije. Za
liječenje glukokortikoidima tokom trudnoće uopšteno se savjetuju
najmanje efikasne doze kojima je još moguće nadzirati osnovnu bolest.
Djecu majki koje su tokom trudnoće duže vrijeme dobijale veće doze
kortikosteroida treba pažljivo nadgledati sa obzirom na moguću
insuficijenciju nadbubrežnih žlijezda.
Glukokortikoidi prolaze kroz posteljicu u plod i u njemu mogu biti u
velikoj koncentraciji.
Budući da se deksametazon u posteljici manje djelotvorno metabolizuje od
npr. prednizona, serumske koncentracije deksametazona u plodu mogu biti
visoke. Neki podaci govore da glukokortikoidi i u farmakološkim dozama
mogu povećati rizik za insuficijenciju posteljice, oligohidramnion,
usporeni rast ploda ili intrauterinu smrt, povećanje broja leukocita
djeteta (neutrofila) i takođe insuficijenciju nadbubrežnih žlijezda.
Primjena kortikosteroida kod gravidnih životinja može uzrokovati
abnormalnosti u fetalnom razvoju, uključujući rascjep nepca,
intrauterini zastoj u rastu i negativna dejstva na rast i razvoj mozga.
Ne postoji dokaz da kortikosteroidi dovode do povećanog javljanja
kongenitalnih abnormalnosti, poput rascjepa nepca/usne, kod ljudi
(vidjeti dio 5.3.).
Dojenje
Budući da se glukokortikoidi u malim količinama izlučuju u majčino
mlijeko, majkama koje se liječe deksametazonom, naročito dozama većim od
fizioloških, ne savjetuje se dojenje jer to može uzrokovati usporeni
rast djeteta i smanjeno izlučivanje endogenih kortikosteroida.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Lijek Dexamethason Krka nema uticaja na sposobnost upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjena dejstva do kojih može doći za vrijeme liječenja deksametazonom
razvrstana su prema učestalosti u sljedeće grupe:
- veoma česta (≥ 1/10),
- česta (≥ 1/100 do < 1/10),
- povremena (≥ 1/1.000 do < 1/100),
- rijetka (≥ 1/10.000 do < 1/1.000),
- veoma rijetka (< 1/10.000),
- nepoznata učestalost (nije moguće ocijeniti iz raspoloživih podataka).
Učestalost neželjenih dejstava zavisi od trajanja liječenja i
primijenjene doze.
Česta neželjena dejstva kratkotrajnog liječenja su: pojačan apetit i
povećanje tjelesne mase, psihički poremećaji, intolerancija glukoze i
prolazna insuficijencija nadbubrežnih žlijezda. Povremena neželjena
dejstva su reakcije preosjetljivosti, hipertrigliceridemija, peptički
ulkus i akutni pankreatitis.
Tokom dugotrajnog liječenja često se pojavljuju gojaznost centralnog
tipa, ranjivost kože, mišićna atrofija, osteoporoza, usporen rast i
dugotrajna insuficijencija nadbubrežnih žlijezda, a povremeno aseptična
nekroza kostiju, katarakta, glaukom, hipertenzija, oslabljen imunitet
kao i povećana sklonost infekcijama.
Kod pacijenata koji su se duže vrijeme liječili deksametazonom, nakon
prekida liječenja može se pojaviti (bez vidljivih znakova
insuficijencije nadbubrežnih žlijezda) apstinencijski sindrom (povećana
temperatura, iscjedak iz nosa, crvenilo konjunktiva, glavobolja,
omaglica, pospanost ili razdražljivost, bolovi u mišićima ili
zglobovima, povraćanje, mršavljenje, slabost, često i grčevi).
U pojedinim organskim sistemima mogu se pojaviti sljedeća neželjena
dejstva liječenja deksametazonom:
Poremećaji krvi i limfnog sistema: leukocitoza, eozinofilija (isto kao
kod drugih glukokortikoida), smanjen broj monocita i/ili limfocita,
tromboembolijske komplikacije, rjeđe trombocitopenija i
netrombocitopenična purpura.
Poremećaji srca: multifokalna ventrikularna ekstrasistola, intermitentna
bradikardija, hipertenzija, hipertenzivna encefalopatija, srčana
insuficijencija, a moguća je i ruptura srca kod pacijenata sa svježim
infarktom miokarda.
Poremećaji nervnog sistema: nakon završenog liječenja može doći do
pojave edema papile očnog nerva i povećanja intrakranijalnog pritiska
(moždani pseudotumor). Mogu se pojaviti i neurološka neželjena dejstva
kao što su vrtoglavica, grčevi, glavobolja.
Psihijatrijski poremećaji: promjene ličnosti i ponašanja koja se
najčešće manifestuju kao euforija, nesanica, razdražljivost,
hiperkinezija, depresija, psihoze.
Endokrinološki poremećaji: supresija i atrofija nadbubrežnih žlijezda
(smanjena reaktivnost na stres), Cushingov sindrom, hirzutizam.
Poremećaji metabolizma: smanjena tolerancija ugljenih hidrata, povećana
potreba za insulinom ili oralnim antidijabeticima kod pacijenata sa
dijabetesom, prelaz latentne šećerne bolesti u klinički manifestovanu
bolest, negativan bilans azota zbog katabolizma bjelančevina,
zadržavanje natrijuma i vode, povećano izlučivanje kalijuma, edemi,
hipokalijemična alkaloza, usporen rast djece i adolescenata.
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki: menstrualni poremećaji,
impotencija.
Poremećaji organa za varenje: mučnina, štucanje, ezofagitis, peptički
ulkusi želuca ili dvanaestopalačnog crijeva; moguće su i perforacije
ulkusa i krvarenja iz probavnih organa (hematemeza, melena),
pankreatitis, perforacija žučne kese i perforacija crijeva (prije svega
kod pacijenata sa hroničnom upalnom bolesti crijeva).
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva: mišićna slabost,
steroidna miopatija (mišićna slabost zbog katabolizma mišića),
osteoporoza (povećano izlučivanje kalcijuma) i kompresivne frakture
pršljenova, aseptična nekroza kosti (najčešće aseptična nekroza glave
bedrene i nadlaktične kosti), rupture tetiva (naročito kod istovremenog
uzimanja nekih hinolona), oštećenje funkcije zglobne hrskavice i nekroza
koštanog tkiva (kod čestih intraartikularnih injekcija).
Poremećaji kože i potkožnog tkiva: usporeno zarastanje rana, istanjena i
ranjiva koža, strije, petehije i ekhimoze, eritem, pojačano znojenje,
akne. Mogući su i alergijski dermatitis, urtikarija, angioedem.
Poremećaji oka: povećan očni pritisak, glaukom, katarakta ili
egzoftalmus, korioretinopatija, zamućen vid (vidjeti dio 4.4.).
Poremećaji imunološkog sistema: reakcije preosjetljivosti su rijetke, a
manifestuju se kao osip, koprivnjača, angioedemi, bronhospazam i kao
anafilaktička reakcija.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Izvještaji o akutnom predoziranju ili smrti zbog toga su rijetki. Kod
predoziranja se može, obično tek nakon višenedjeljnog davanja, pojaviti
većina u tekstu nabrojenih neželjenih dejstava (vidjeti dio 4.8),
naročito Cushing-ov sindrom.
Jednokratno uzimanje veće količine deksametazona ne uzrokuje klinički
značajno trovanje.
Specifični antidot nije poznat. Liječenje je suportivno i simptomatsko.
Hemodijaliza nije efikasna metoda za ubrzano izlučivanje deksametazona
iz plazme.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: kortikosteroidi za sistemsku primjenu,
glukokortikoidi
ATC kod: H02AB02
Mehanizam djelovanja
Deksametazon je sintetički hormon kore nadbubrežnih žlijezda sa
glukokortikoidnim djelovanjem i blagim mineralokortikoidnim djelovanjem.
Djeluje protivupalno i imunosupresivno, djeluje takođe na energetski
metabolizam i homeostazu glukoze, te (preko negativne povratne sprege)
na izlučivanje hipotalamičkog indukujućeg faktora i tropnog hormona iz
adenohipofize.
Djelovanje glukokortikoida nije još do kraja istraženo. Danas postoji
dovoljno dokaza da je osnovni mehanizam njihovog djelovanja na ćelijskom
nivou. Postoje dva dobro definisana receptorska sistema koji se nalaze u
citoplazmi ćelija. Preko glukokortikoidnih receptora kortikosteroidi
regulišu protivupalne i imunosupresivne reakcije te homeostazu glukoze,
a preko mineralokortikoidnih metabolizam natrijuma i kalijuma i
ravnotežu elektrolita i vode.
Glukokortikoidi su liposolubilni i bez teškoća prolaze kroz ćelijsku
membranu. Vezivanje hormona na receptor uzrokuje konformacijsku promjenu
receptora, što povećava njegov afinitet za DNK. Kompleks hormon-receptor
prođe u ćelijsko jezgro i veže se na regulacijski dio molekula DNK. On
je poznat kao dio koji odgovara na glukokortikoide (engl. glucocorticoid
response element – GRE). Aktivirani receptor, vezan na GRE ili
specifične gene, reguliše transkripciju mRNK. Može je povećati ili
smanjiti. Nova mRNK putuje do ribozoma, čemu slijedi stvaranje novih
bjelančevina. Zavisno od ciljnih ćelija i ćelijskih procesa, i stvaranje
novih bjelančevina može biti povećano (npr. tirozin transaminaza u
ćelijama jetre) ili smanjena (npr. IL-2 u limfocitima). Budući da se
glukokortikoidni receptori nalaze u svim tkivima, može se očekivati da
će djelovati na većinu tjelesnih ćelija.
Djelovanje na energetski metabolizam i homeostazu glukoze:
Deksametazon u saradnji sa insulinom, glukagonom i kateholaminima
reguliše skladištenje i iskorištavanje energije. U jetri povećava
stvaranje glukoze iz piruvata ili aminokiselina i stvaranje glikogena. U
perifernim tkivima, naročito u mišićima, smanjuje iskorištavanje glukoze
i mobiliše aminokiseline (iz bjelančevina) koje su u jetri supstrat
glukoneogeneze. Neposredni efekat na metabolizam masti je centripetalna
redistribucija masnog tkiva i povećani lipolitički odgovor na
kateholamine.
Preko receptora u bubrežnim proksimalnim tubulima povećava protok krvi u
bubrezima i glomerularnu filtraciju, inhibiše stvaranje i izlučivanje
vazopresina i povećava sposobnost bubrega da izlučuje kiseline. Preko
povećanja broja i afiniteta β-adrenergičkih receptora, koji prenose
pozitivne inotropne efekte kateholamina, neposredno povećava
kontraktilnost srčanog mišića i periferni vaskularni tonus.
Budući da u velikim dozama deksametazon inhibira fibroblastično
stvaranje kolagena tipa I i III te stvaranje glikozaminoglikana, preko
inhibicije stvaranja ekstracelularnog kolagena i matriksa usporava
zarastanje rana. Velike doze nakon dužeg uzimanja posredno uzrokuju
progresivnu resorpciju kosti, a neposredno smanjeno stvaranje kosti
(povećano izlučivanje paratiroidnog hormona i smanjeno izlučivanje
tireokalcitonina). Uzrokuje i negativnu ravnotežu kalcijuma – smanjenu
resorpciju kalcijuma u crijevu i povećano izlučivanje urinom. Obično to
uzrokuje sekundarni hiperparatireoidizam i fosfaturiju.
Djelovanje na hipotalamus i hipofizu:
Deksametazon ima 30 puta jače glukokortikoidno dejstvo od kortizola.
Zbog toga i jače inhibira izlučivanje CRF (engl. Coticotropin Relesing
Factor) i ACTH (engl. Adenocorticotropic Hormone) od endogenog
kortizola. Posljedica toga je smanjeno izlučivanje kortizola, a nakon
duže supresije izlučivanja CRF i ACTH i atrofija nadbubrežnih žlijezda.
Adrenokortikalna insuficijencija se može pojaviti već nakon 5- do
7-dnevnog davanja deksametazona u dnevnim dozama koje su ekvivalentne
dozama od 20 mg do 30 mg prednizona ili nakon 30-dnevnog davanja malih
doza. Nakon prestanka kratkotrajnog liječenja (do 5 dana) velikim
dozama, funkcija kore nadbubrežnih žlijezda može se normalizovati nakon
jedne nedjelje, a nakon dugotrajnog liječenja je za povratak normalne
funkcije potrebno duže vrijeme, obično do jedne godine. Kod nekih ljudi
može doći do trajne adrenokortikalne atrofije sa insuficijencijom.
Protivupalno i imunosupresivno djelovanje glukokortikoida zasniva se na
molekularnim i biohemijskim dejstvima. Molekularna protivupalna dejstva
su posljedica vezivanja glukokortikoida na glukokortikoidne receptore i
mijenjanja izrazitosti brojnih gena koji regulišu stvaranje različitih
informacijskih molekula u upalnoj reakciji. Biohemijska protivupalna
dejstva glukokortikoida posljedica su inhibicije humoralnih upalnih
medijatora: prostaglandina, tromboksana, citokina i leukotrijena.
Deksametazon smanjuje stvaranje leukotrijena smanjivanjem oslobađanja
arahidonske kiseline iz ćelijskih fosfolipida, što je posljedica
inhibicije dejstva fosfolipaze A₂. Na fosfolipazu ne djeluje neposredno,
nego preko povećanja koncentracije lipokortina (makrokortina) koji
inhibiše fosfolipazu A₂. Stvaranje prostaglandina i tromboksana inhibira
preko smanjivanja stvaranja specifične mDNK, a time i opsjega stvaranja
ciklooksigenaze. Pored toga, preko povećanja koncentracije lipokortina
smanjuje i nastajanje PAF (engl. Platelet-activating factor). Druga
biohemijski protivupalna dejstva su smanjivanje stvaranja TNF (engl.
Tumor necrosis factor) i IL-I (Interleukin-1).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Deksametazon se nakon peroralnog davanja brzo i skoro potpuno resorbuje.
Apsolutna biološka raspoloživost tableta deksametazona je približno
80-postotna. Maksimalnu koncentraciju u plazmi nakon peroralnog davanja
dostiže nakon 1 do 2 sata, a nakon jednokratne doze djeluje oko 2,75
dana.
Distribucija
U plazmi se oko 77% deksametazona veže na bjelančevine plazme, uglavnom
na albumin, a samo mala količina deksametazona veže se na nealbuminske
bjelančevine. Deksametazon je liposolubilan, pa zato može da prelazi u
međućelijski i unutarćelijski prostor. U centralnom nervnom sistemu
(hipotalamus, hipofiza) veže se i djeluje preko membranskih receptora, a
u perifernim tkivima veže se na citoplazmatske receptore i djeluje preko
njih.
Biotransformacija i eliminacija
Razgrađuje se na mjestu djelovanja. Metaboliše se uglavnom u jetri,
zatim u bubrezima i drugim tkivima. Izlučuje se uglavnom urinom.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Peroralna LD₅₀ za ženke miševa je 6,5 g/kg, a za pacove više od 3 g/kg.
Intraperitonealne i intravenske vrijednosti LD₅₀ kod pacova iznosile su
54 odnosno > 64 mg/kg, dok je intraperitonealna primjena lijeka kod
miševa rezultirala vrijednošću LD₅₀ od 410 + mg/kg. Supkutana primjena
deksametazona kod miševa, pacova i kunića dala je vrijednosti LD₅₀ od
4400, 14 i 7 mg/kg.
Višekratna aplikacija deksametazona uzrokovala je kod pacova smanjeni
rast, promjene težine slezine i timusa, promjene u krvi, a kod kunića je
došlo do multifokalne nekroze jetre. Deksametazon je kod novorođenih
pacova uzrokovao hipertrofiju srčanog mišića.
Kao i drugi kortikosteroidi, deksametazon može povećati broj
kongenitalnih anomalija kod različitih životinja.
U ispitivanjima embriotoksičnosti na životinjama, rascjep nepca uočen je
kod pacova, miševa, hrčaka, kunića, pasa i primata; kod konja i ovaca
nije uočen. U nekim slučajevima, ova odstupanja su kombinovana sa
oštećenjima centralnog nervnog sistema i srca. Kod primata su nakon
izloženosti gravidnih ženki uočena negativna dejstva na postnatalni
razvoj mozga potomaka. Osim toga, može doći do zastoja u intrauterinom
rastu. Svi ovi efekti uočeni su pri visokim dozama.
Kod miševa su najčešće ustanovljeni vučje ždrijelo (pri dozama 4 do 10
puta većim od najveće preporučene doze za ljude), a usporen rast ploda i
imunološki deficit kod terapijskih doza za ljude.
Većina istraživača smatra da je vučje ždrijelo posljedica inhibicije
stvaranja prostaglandina.
Kod pacova je (pri terapijskim dozama za ljude ili nekoliko puta većim)
ustanovljena veća učestalost urođenog oštećenja mekog nepca, srca i
trbušnog zida, usporen rast plodova i mladunčadi, promjene imunološkog
statusa i ponašanja. Tokom eksperimenata na pacovima ustanovljeno je da
prenatalna primjena deksametazona usporava srčani ritam i postsinaptičku
beta-adrenergičku reakciju, iako kliničko značenje tih saznanja nije do
kraja istraženo.
Kod kunića je (nakon perkutane primjene masti s deksametazonom u
terapijskim dozama) ustanovljena veća učestalost usporenog rasta ploda.
Urođena miopatija i usporen rast ploda primijećeni su kod mladunčadi
ženki mini prasića koje su tokom trudnoće primale deksametazon u dozama
približno jednakim terapijskim dozama za ljude.
Kod mladunčadi Rhesus majmunica koje su tokom rane trudnoće primale
deksametazon u dozama približno jednakim ili većim od terapijskih doza
za ljude, primijećena je aplazija skalpa, a u jednom slučaju i cranium
bifidum. Cranium bifidum i urođena aplazija kože nađeni su kod
mladunčadi majmunica koje su od 22. do 50. dana trudnoće primale 10 mg
deksametazona na kg na dan. Kod Rhesus majmunica koje su deksametazon
primale u kasnoj trudnoći, primijećeni su smanjen obim lobanje, manja
težina ploda i promjene strukture i histologije mozga.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
laktoza monohidrat
kukuruzni skrob, preželatinizirani
magnezijum stearat
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 25°C.
Čuvajte u originalnoj ambalaži kako biste osigurali zaštitu od vlage i
svijetla.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Jedan blister (OPA/Al/PVC//Al) sa 10 tableta, u kutiji.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Nema posebnih zahtjeva.
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa lokalnim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Obnovljiv (višekratni) recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
D.S.D. „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Dexamethason Krka, tableta, 0,5 mg, blister, 10 (1x10) tableta:
2030/18/470 - 2026
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Dexamethason Krka, tableta, 0,5 mg, blister, 10 (1x10) tableta:
03.12.2018. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Decembar, 2018. godine
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Dexamethason Krka, tableta, 0,5 mg, |
| |
| blister, 10 (1x10) tableta |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | KRKA, d.d., Novo mesto |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | D.S.D. „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo |
| | Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna |
| | Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Dexamethason Krka 0,5 mg tableta
INN: deksametazon
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tableta sadrži 0,5 mg deksametazona.
Pomoćna supstanca s potvrđenim djelovanjem (laktoza monohidrat
izračunata kao laktoza):
- laktoza: 40,38 mg/tableti
Za cjelokupan popis pomoćnih supstanci pogledajte dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Bijele ili gotovo bijele, okrugle tablete s ukošenim ivicama. Dimenzije
tablete: promjer 4,8-5,2 mm, debljina 1,4-2,2 mm.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Endokrinološke bolesti:
- supstituciono liječenje primarne i sekundarne (hipofizne)
insuficijencije kore nadbubrežnih žlijezda (osim kod akutne
insuficijencije nadbubrežnih žlijezda, gdje su zbog jačeg
mineralokortikoidnog djelovanja pogodniji kortizon i hidrokortizon),
- urođena adrenalna hiperplazija,
- subakutni tireoiditis i teži oblici radijacijskog tireoiditisa.
Reumatske bolesti:
- reumatoidni artritis (uključujući juvenilni hronični artritis) i
vanzglobna zahvaćenost kod reumatoidnog artritisa (reumatična pluća,
promjene na srcu, očima, kožni vaskulitis), za liječenje
premošćivanjem u periodu kad osnovni ljekovi još ne djeluju i kod
pacijenata gdje nesteroidnim antireumaticima nije dostignut
zadovoljavajući analgetski i protivupalni efekat.
Sistemske vezivno-tkivne bolesti, vaskularni sindromi i amiloidoza
(pomoćno i simptomatsko liječenje određenih stanja u toku osnovne
bolesti):
- sistemski lupus eritematozus (liječenje poliserozitisa i zahvaćenosti
unutrašnjih organa),
- Sjögren-ov sindrom (liječenje zahvaćenosti pluća, bubrega i mozga),
- sistemska skleroza (liječenje miozitisa, perikarditisa i alveolitisa),
- polimiozitis, dermatomiozitis,
- sistemski vaskulitisi,
- amiloidoza (supstituciono liječenje insuficijencije nadbubrežnih
žlijezda).
Kožne bolesti:
- pemfigus,
- herpetiformni bulozni dermatitis,
- eksfolijativni dermatitis,
- eksudativni eritem (teži oblici),
- nodozni eritem,
- seboroični dermatitis (teži oblici),
- psorijaza (teži oblici),
- lihen,
- urtikarija (koja ne reaguje na standardno liječenje),
- fungoidna mikoza,
- dermatomiozitis,
- sklerodermija,
- Quincke-ov edem.
Alergijske bolesti (koje ne reaguju na konvencionalno liječenje):
- astma,
- kontaktni dermatitis,
- atopijski dermatitis,
- serumska bolest,
- alergijski rinitis,
- preosjetljivost na ljekove,
- urtikarija nakon transfuzije krvi.
Očne bolesti:
- bolesti kod kojih je ugrožen vid (akutni centralni horioretinitis,
neuritis optičkog nerva),
- alergijske bolesti (konjunktivitis, uveitis, skleritis, keratitis,
iritis),
- sistemske imunološke bolesti s okularnom manifestacijom (sarkoidoza,
temporalni arteritis),
- proliferativne promjene u orbiti (endokrina oftalmopatija,
pseudotumor),
- simpatička oftalmija,
- imunosupresivno liječenje kod presađivanja rožnjače.
Lijek se primjenjuje sistemski ili lokalno (supkonjunktivalno,
retrobulbarno ili parabulbarno).
Bolesti digestivnog trakta:
- ulcerozni kolitis (jaki napadi),
- Chron-ova bolest (jaki napadi),
- hronični autoimuni hepatitis,
- reakcija odbacivanja nakon presađivanja jetre.
Bolesti respiratornog trakta:
- akutni toksični bronhiolitis,
- hronični bronhitis,
- astma (akutna pogoršanja),
- alergijska bronhopulmonalna aspergiloza,
- ekstrinzični alergijski alveolitis,
- idiopatski fibrozirajući alveolitis,
- sarkoidoza,
- eozinofilni infiltrat,
- plućna tuberkuloza sa težom opštom kliničkom slikom (uz odgovarajuće
antituberkulozno liječenje),
- tuberkulozni pleuritis (uz odgovarajuće antituberkulozno liječenje),
- pleuritisi kod sistemskih vezivno-tkivnih bolesti,
- plućni vaskulitisi,
- berilioza (granulomska upala),
- obliterantni bronhiolitis nakon trovanja toksičnim gasovima,
- radijacijski ili aspiracijski pneumonitis.
Hematološke bolesti:
- urođena i stečena hronična čista aplastična anemija,
- autoimuna hemolitička anemija,
- sekundarna trombocitopenija odraslih,
- eritroblastopenija,
- akutna limfoblastična leukemija (indukcijsko liječenje),
- mijelodisplastični sindrom,
- angioimunoblastični maligni limfom T-ćelija (u kombinaciji sa
citostaticima),
- plazmocitom (u kombinaciji sa citostaticima),
- teška anemija kod mijelofibroze sa mijeloidnom metaplazijom ili
limfoplazmocitoidnim imunocitomom,
- sistemska histiocitoza (sistemska zahvaćenost).
Bolesti bubrega:
- primarni i sekundarni glomerulonefritis (Goodpastuer-ov sindrom),
- bubrežna zahvaćenost kod sistemskih vezivno-tkivnih bolesti (sistemski
lupus eritematozus, Sjögren-ov sindrom),
- sistemski vaskulitisi (po pravilu u kombinaciji sa ciklofosfamidom),
- glomerulonefritis kod nodoznog poliarteritisa,
- Churg-Strauss-ov sindrom,
- Wegener-ova granulomatoza,
- Henoch-Schönlein-ova purpura,
- miješana krioglobulinemija,
- bubrežna zahvaćenost kod Takayasu-jevog arteritisa,
- intersticijski nefritis,
- imunosupresivno liječenje kod presađivanja bubrega,
- indukovanje diureze ili smanjivanje proteinurije kod idiopatskog
nefrotskog sindroma (bez uremije).
Maligne bolesti:
- palijativno liječenje leukemija i limfoma kod odraslih,
- akutna leukemija kod djece,
- hiperkalcijemija kod malignih bolesti.
Moždani edem:
- moždani edem zbog primarnih ili metastaznih tumora mozga, kraniotomije
ili povreda glave.
Druge indikacije:
- tuberkulozni meningitis sa subarahnoidnim blokom (uz odgovarajuće
antituberkulozno liječenje),
- trihineloza sa neurološkim simptomima ili trihineloza miokarda,
- dijagnostičko testiranje hiperfunkcije nadbubrežnih žlijezda.
4.2. Doziranje i način primjene
Veličina doze prilagođava se svakom pojedinom pacijentu sa obzirom na
njegovu bolest, predviđeno vrijeme liječenja, podnošenje lijeka i
odgovor na liječenje.
Peroralno liječenje
Preporučena početna doza za odrasle je od 0,5 mg do 9 mg na dan,
podijeljena u 2 do 4 doze. Doza održavanja je obično od 0,5 mg do 3 mg
na dan.
Doze od 0,25 mg do 1,25 mg deksametazona su obično dovoljne za hormonsku
zamjenu. U nekim slučajevima može biti potrebna primjena
mineralokortikoida (kao što je fludrokortizon).
Početne doze deksametazona moraju se davati dok se ne pojavi kliničko
dejstvo, a zatim se moraju postepeno smanjivati, dok se ne nađe najmanja
doza lijeka koja još održava odgovarajuće kliničko dejstvo. Kad
liječenje velikim dozama traje duže od nekoliko dana, dozu je potrebno
smanjivati postepeno više dana uzastopno ili čak duži period, kako bi se
izbjegla pojava simptoma naglog prekida terapije (vidjeti djelove 4.4. i
4.8.).
Tokom dužeg peroralnog liječenja velikim dozama, preporučujemo uzimanje
deksametazona sa hranom, a između obroka uzimanje antacida.
Pedijatrijska populacija
Za peroralno doziranje kod supstitucionog liječenja preporučuje se 0,02
mg na kg tjelesne mase ili 0,67 mg na m² tjelesne površine, podijeljeno
na tri doze, a za druge indikacije 0,08 mg do 0,3 mg na kg tjelesne mase
ili 2,5 mg do 10 mg na m² tjelesne površine, podijeljeno na 3 ili 4
doze.
Dijagnostičko testiranje hiperfunkcije nadbubrežnih žlijezda
Kratki 1-miligramski deksametazonski test: 1 mg deksametazona peroralno
u 23 sata uveče, a krv za određivanje serumske koncentracije kortizola
uzme se u 8 sati ujutru sljedećeg dana.
Specifični dvodnevni 2-miligramski deksametazonski test: dva dana po 2
mg deksametazona peroralno svakih 6 sati, a koncentraciju
17-hidroksikortikosteroida određuje se u 24-satnom urinu.
Doza 0,75 mg deksametazona terapijski je ekvivalentna dozama od 4 mg
metilprednizolona i triamcinolona; od 5 mg prednizona i prednizolona;
od 20 mg hidrokortizona i 25 mg kortizona.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu supstancu
navedenu u dijelu 6.1.
Akutne virusne, bakterijske i sistemske gljivične infekcije (bez
odgovarajućeg liječenja).
Cushing-ov sindrom.
Vakcinacija živim vakcinama.
Dojenje (osim u hitnim stanjima).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kod pacijenata koji su se duže vrijeme liječili deksametazonom može se
nakon prestanka liječenja pojaviti (i bez vidljivih znakova
insuficijencije nadbubrežnih žlijezda) sindrom naglog prekida terapije
glukokortkoidima (povišena tjelesna temperatura, iscjedak iz nosa,
crvene konjunktive, glavobolja, vrtoglavica, pospanost ili
razdražljivost, bolovi u mišićima i zglobovima, povraćanje, mršavljenje,
opšta slabost, često i konvulzije). Zato doza deksametazona mora da se
postepeno smanjuje (vidjeti djelove 4.2. i 4.8.). Naglo ukidanje lijeka
može biti opasno po život.
Ako za vrijeme liječenja ili za vrijeme postupnog prekida primjene
lijeka pacijent doživi teži stres (povredu, operaciju ili tešku bolest),
dozu deksametazona se mora povećati ili dati hidrokortizon ili kortizon.
Pacijentima koji su duže vrijeme uzimali deksametazon i nakon prestanka
liječenja doživjeli teži stres, treba ga ponovo početi davati jer
indukovana insuficijencija nadbubrežnih žljezda može biti prisutna još
nekoliko mjeseci nakon prestanka liječenja.
Liječenje deksametazonom ili prirodnim glukokortikoidima može prikriti
znakove već prisutne ili nove infekcije, kao i znakove perforacije
crijeva.
Deksametazon može uzrokovati egzacerbaciju sistemske gljivične
infekcije, prikrivene amebijaze ili plućne tuberkuloze.
Pacijentima sa aktivnom plućnom tuberkulozom deksametazon se daje
(zajedno sa antituberkuloticima) samo kod fulminantne ili veoma raširene
plućne tuberkuloze. Pacijenti sa neaktivnom plućnom tuberkulozom koji se
liječe deksametazonom ili pacijenti sa pozitivnom tuberkulinskom
reakcijom moraju se zaštititi hemoprofilaksom.
Poseban oprez i pažljiv ljekarski nadzor potrebni su kod pacijenata sa
osteoporozom, hipertenzijom, srčanom insuficijencijom, tuberkulozom,
glaukomom, insuficijencijom jetre ili bubrega, šećernom bolešću,
aktivnim ulkusom želuca, svježim crijevnim anastomozama, ulceroznim
kolitisom i epilepsijom. Oprez je potreban kod pacijenata u prvim
nedjeljama nakon infarkta miokarda, kod pacijenata sa tromboembolijama,
miastenijom gravis, glaukomom, hipotireozom, psihozom ili psihoneurozom,
i kod starijih pacijenata .
Tokom liječenja deksametazonom može se pogoršati šećerna bolest odnosno
može preći iz latentne u klinički manifestovanu bolest.
Kod dugotrajnog liječenja treba pratiti koncentraciju serumskog
kalijuma.
Vakcinacija živim vakcinama za vrijeme liječenja deksametazonom je
kontraindikovana. Imunizacija mrtvim virusnim ili bakterijskim vakcinama
ne uzrokuje očekivani porast antitijela i nema očekivano zaštitno
dejstvo. Deksametazon se ne preporučuje 8 nedjelja prije vakcinacije i 2
nedjelje nakon nje. Pacijenti koji duže vrijeme dobijaju odnosno uzimaju
veće doze deksametazona treba da izbjegavaju pacijente sa boginjama; kod
mogućeg dodira preporučuje se profilaksa imunoglobulinom.
Oprez je potreban kod pacijenata nakon svježih hirurških zahvata i
lomova jer deksametazon može usporiti zarastanje rana i preloma.
Kod pacijenata sa cirozom jetre ili hipotireozom dejstvo glukokortikoida
je pojačano.
Glukokortikoidi mogu ometati kožne testove preosjetljivosti.
Nakon stavljanja lijeka u promet, sindrom lize tumora (TLS, engl. tumour
lysis syndrome) prijavljen je kod pacijenata s hematološkim malignim
bolestima, nakon primjene deksametazona samog ili u kombinaciji s drugim
hemoterapijskim ljekovima. Pacijenti s visokim rizikom od razvoja TLS-a,
poput pacijenata s visokom stopom proliferacije, velikim tumorskim
opterećenjem i jakom osjetljivošću prema citotoksičnim ljekovima, treba
da budu pažljivo praćeni uz prikladne mjere opreza.
Poremećaj vida
Pri sistemskoj i topikalnoj upotrebi kortikosteroida moguća je pojava
poremećaja vida. Ako pacijent ima simptome kao što su zamućen vid ili
neke druge poremećaje vida, treba razmotriti potrebu da se uputi
oftalmologu radi procjene mogućih uzroka, koji mogu uključivati
kataraktu, glaukom ili rijetke bolesti kao što je centralna serozna
horioretinopatija (CSCR) koja je zabilježena nakon sistemske i topikalne
upotrebe kortikosteroida.
Pedijatrijska populacija
Djeca i adolescenti se liječe deksametazonom samo kod stroge indikacije.
Tokom liječenja treba pažljivo pratiti rast i razvoj djeteta odnosno
adolescenta.
Nakon početka liječenja (< 96 sati nakon porođaja) nedonoščadi s
hroničnom bolešću pluća pri početnoj dozi od 0,25 mg/kg dva puta dnevno,
dostupni dokaz ukazuje na pojavu dugotrajnih poremećaja u neurološkom
razvoju.
Posebne informacije o nekim sastojcima lijeka
Lijek Dexamethason Krka sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkom nasljednom
intolerancijom na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili
malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Istovremeno davanje deksametazona i nesteroidnih antiinflamatornih
ljekova povećava rizik za krvarenja iz digestivnog trakta i nastanak
ulkusa.
Budući da je dejstvo deksametazona smanjeno kod istovremenog uzimanja
rifampicina, karbamazepina, fenobarbitona, fenitoina (difenilhidantoin),
primidona, efedrina i aminoglutetimida, u takvim slučajevima treba
povećati dozu deksametazona.
Interakcije između deksametazona i nabrojenih ljekova mogu ometati
deksametazonski supresijski test.
Ako je test obavljen za vrijeme istovremenog liječenja deksametazonom i
nekim od nabrojenih ljekova, kod evaluacije nalaza treba to uzeti u
obzir.
Kod istovremenog uzimanja deksametazona i ljekova koji inhibiraju
aktivnost enzima CYP3A4 (npr. ketokonazol, makrolidni antibiotici) može
se povećati serumska koncentracija deksametazona. Deksametazon je
umjereni aktivator enzima CYP3A4. Tokom istovremenog uzimanja
deksametazona i drugih ljekova koji se metabolišu pomoću CYP3A4 (npr.
indinavir, sakvinavir, eritromicin), mogu se zbog povećanja klirensa
smanjiti serumske koncentracije tih ljekova.
Ketokonazol kočenjem aktivnosti enzima CYP3A4 može uzrokovati povećanje
serumske koncentracije deksametazona. Pored toga, ketokonazol može
inhibirati stvaranje glukokortikoida u nadbubrežnim žlijezdama, pa se
zato tokom prekida primjene deksametazona može pojaviti nadbubrežna
insuficijencija.
Očekuje se da će istovremena primjena inhibitora CYP3A, uključujući
ljekove koji sadrže kobicistat, povećati rizik od sistemskih neželjenih
dejstava. Kombinaciju treba izbjegavati, osim kada korist nadmašuje
povećani rizik od sistemskih neželjenih dejstava kortikosteroida, a u
tom slučaju je pacijente potrebno pratiti radi otkrivanja sistemskih
neželjenih dejstava kortikosteroida.
Deksametazon slabi terapijsko dejstvo antidijabetika, antihipertenziva,
prazikvantela i natriuretika (potrebno je povećati dozu nabrojenih
ljekova), a pojačava djelovanje heparina, albendazola i kaliuretika (po
potrebi se mora smanjiti doza nabrojenih ljekova).
Budući da deksametazon može promijeniti dejstvo kumarinskih
antikoagulansa, tokom istovremenog liječenja preporučuje se češće
provjeravanje protrombinskog vremena.
Istovremena upotreba velikih doza glukokortikoida i agonista
beta₂-receptora povećava rizik za hipokalijemiju. Kod pacijenata sa
hipokalijemijom povećavaju se aritmogenost i toksičnost srčanih
glikozida.
Antacidi smanjuju želudačnu resorpciju deksametazona. Budući da uticaj
istovremenog uzimanja deksametazona sa hranom ili sa alkoholom nije
istražen, ne preporučuje se istovremeno uzimanje ljekova i hrane sa
većim sadržajem natrijuma. Pušenje ne utiče na farmakokinetiku
deksametazona.
Glukokortikoidi povećavaju bubrežni klirens salicilata, zato je ponekad
teško dostići terapeutsku serumsku koncentraciju salicilata. Oprez je
potreban kod pacijenata kod kojih se postepeno smanjuje doza
kortikosteroida jer može doći do povećanja serumskih koncentracija
salicilata i intoksikacije salicilatima.
Kod istovremenog davanja oralnih kontraceptiva može se produžiti
poluvrijeme eliminacije glukokortikoida, što pojačava njihovo biološko
dejstvo i povećava učestalost neželjenih dejstava.
Istovremeno davanje ritondrina i deksametazona za vrijeme porođaja je
kontraindikovano jer može uzrokovati smrt majke zbog plućnog edema.
Istovremeno uzimanje s talidomidom mora se vršiti s oprezom, s obzirom
na to da je toksična epidermalna nekroliza prijavljena kod istovremene
primjene.
Potencijalno korisne interakcije:
Istovremeno davanje deksametazona i metoklopramida, difenhidramina,
prohlorperazina ili antagonista 5-HT₃ receptora (serotoninskih odnosno
5-hidroksitriptaminskih receptora tipa 3, kao što su ondasetron i
granisetron) efikasno sprječava mučninu i povraćanje koje uzrokuje
hemoterapija (cisplatin, ciklofosfamid, metotreksat, fluorouracil).
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Štetna dejstva na plod i novorođenče nije moguće isključiti. Lijek koči
intrauterini rast djeteta. Trudnicama se deksametazon propisuje u
slučajevima kada je glukokortikoidom potrebno liječiti plod, dok se za
liječenje trudnica primjenjuju glukokortikoidi kratkog djelovanja koji u
manjoj mjeri prolaze kroz posteljicu (prednizon, prednizolon,
metilprednizolon). Poseban oprez savjetuje se kod preeklampsije. Za
liječenje glukokortikoidima tokom trudnoće uopšteno se savjetuju
najmanje efikasne doze kojima je još moguće nadzirati osnovnu bolest.
Djecu majki koje su tokom trudnoće duže vrijeme dobijale veće doze
kortikosteroida treba pažljivo nadgledati sa obzirom na moguću
insuficijenciju nadbubrežnih žlijezda.
Glukokortikoidi prolaze kroz posteljicu u plod i u njemu mogu biti u
velikoj koncentraciji.
Budući da se deksametazon u posteljici manje djelotvorno metabolizuje od
npr. prednizona, serumske koncentracije deksametazona u plodu mogu biti
visoke. Neki podaci govore da glukokortikoidi i u farmakološkim dozama
mogu povećati rizik za insuficijenciju posteljice, oligohidramnion,
usporeni rast ploda ili intrauterinu smrt, povećanje broja leukocita
djeteta (neutrofila) i takođe insuficijenciju nadbubrežnih žlijezda.
Primjena kortikosteroida kod gravidnih životinja može uzrokovati
abnormalnosti u fetalnom razvoju, uključujući rascjep nepca,
intrauterini zastoj u rastu i negativna dejstva na rast i razvoj mozga.
Ne postoji dokaz da kortikosteroidi dovode do povećanog javljanja
kongenitalnih abnormalnosti, poput rascjepa nepca/usne, kod ljudi
(vidjeti dio 5.3.).
Dojenje
Budući da se glukokortikoidi u malim količinama izlučuju u majčino
mlijeko, majkama koje se liječe deksametazonom, naročito dozama većim od
fizioloških, ne savjetuje se dojenje jer to može uzrokovati usporeni
rast djeteta i smanjeno izlučivanje endogenih kortikosteroida.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Lijek Dexamethason Krka nema uticaja na sposobnost upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjena dejstva do kojih može doći za vrijeme liječenja deksametazonom
razvrstana su prema učestalosti u sljedeće grupe:
- veoma česta (≥ 1/10),
- česta (≥ 1/100 do < 1/10),
- povremena (≥ 1/1.000 do < 1/100),
- rijetka (≥ 1/10.000 do < 1/1.000),
- veoma rijetka (< 1/10.000),
- nepoznata učestalost (nije moguće ocijeniti iz raspoloživih podataka).
Učestalost neželjenih dejstava zavisi od trajanja liječenja i
primijenjene doze.
Česta neželjena dejstva kratkotrajnog liječenja su: pojačan apetit i
povećanje tjelesne mase, psihički poremećaji, intolerancija glukoze i
prolazna insuficijencija nadbubrežnih žlijezda. Povremena neželjena
dejstva su reakcije preosjetljivosti, hipertrigliceridemija, peptički
ulkus i akutni pankreatitis.
Tokom dugotrajnog liječenja često se pojavljuju gojaznost centralnog
tipa, ranjivost kože, mišićna atrofija, osteoporoza, usporen rast i
dugotrajna insuficijencija nadbubrežnih žlijezda, a povremeno aseptična
nekroza kostiju, katarakta, glaukom, hipertenzija, oslabljen imunitet
kao i povećana sklonost infekcijama.
Kod pacijenata koji su se duže vrijeme liječili deksametazonom, nakon
prekida liječenja može se pojaviti (bez vidljivih znakova
insuficijencije nadbubrežnih žlijezda) apstinencijski sindrom (povećana
temperatura, iscjedak iz nosa, crvenilo konjunktiva, glavobolja,
omaglica, pospanost ili razdražljivost, bolovi u mišićima ili
zglobovima, povraćanje, mršavljenje, slabost, često i grčevi).
U pojedinim organskim sistemima mogu se pojaviti sljedeća neželjena
dejstva liječenja deksametazonom:
Poremećaji krvi i limfnog sistema: leukocitoza, eozinofilija (isto kao
kod drugih glukokortikoida), smanjen broj monocita i/ili limfocita,
tromboembolijske komplikacije, rjeđe trombocitopenija i
netrombocitopenična purpura.
Poremećaji srca: multifokalna ventrikularna ekstrasistola, intermitentna
bradikardija, hipertenzija, hipertenzivna encefalopatija, srčana
insuficijencija, a moguća je i ruptura srca kod pacijenata sa svježim
infarktom miokarda.
Poremećaji nervnog sistema: nakon završenog liječenja može doći do
pojave edema papile očnog nerva i povećanja intrakranijalnog pritiska
(moždani pseudotumor). Mogu se pojaviti i neurološka neželjena dejstva
kao što su vrtoglavica, grčevi, glavobolja.
Psihijatrijski poremećaji: promjene ličnosti i ponašanja koja se
najčešće manifestuju kao euforija, nesanica, razdražljivost,
hiperkinezija, depresija, psihoze.
Endokrinološki poremećaji: supresija i atrofija nadbubrežnih žlijezda
(smanjena reaktivnost na stres), Cushingov sindrom, hirzutizam.
Poremećaji metabolizma: smanjena tolerancija ugljenih hidrata, povećana
potreba za insulinom ili oralnim antidijabeticima kod pacijenata sa
dijabetesom, prelaz latentne šećerne bolesti u klinički manifestovanu
bolest, negativan bilans azota zbog katabolizma bjelančevina,
zadržavanje natrijuma i vode, povećano izlučivanje kalijuma, edemi,
hipokalijemična alkaloza, usporen rast djece i adolescenata.
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki: menstrualni poremećaji,
impotencija.
Poremećaji organa za varenje: mučnina, štucanje, ezofagitis, peptički
ulkusi želuca ili dvanaestopalačnog crijeva; moguće su i perforacije
ulkusa i krvarenja iz probavnih organa (hematemeza, melena),
pankreatitis, perforacija žučne kese i perforacija crijeva (prije svega
kod pacijenata sa hroničnom upalnom bolesti crijeva).
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva: mišićna slabost,
steroidna miopatija (mišićna slabost zbog katabolizma mišića),
osteoporoza (povećano izlučivanje kalcijuma) i kompresivne frakture
pršljenova, aseptična nekroza kosti (najčešće aseptična nekroza glave
bedrene i nadlaktične kosti), rupture tetiva (naročito kod istovremenog
uzimanja nekih hinolona), oštećenje funkcije zglobne hrskavice i nekroza
koštanog tkiva (kod čestih intraartikularnih injekcija).
Poremećaji kože i potkožnog tkiva: usporeno zarastanje rana, istanjena i
ranjiva koža, strije, petehije i ekhimoze, eritem, pojačano znojenje,
akne. Mogući su i alergijski dermatitis, urtikarija, angioedem.
Poremećaji oka: povećan očni pritisak, glaukom, katarakta ili
egzoftalmus, korioretinopatija, zamućen vid (vidjeti dio 4.4.).
Poremećaji imunološkog sistema: reakcije preosjetljivosti su rijetke, a
manifestuju se kao osip, koprivnjača, angioedemi, bronhospazam i kao
anafilaktička reakcija.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Izvještaji o akutnom predoziranju ili smrti zbog toga su rijetki. Kod
predoziranja se može, obično tek nakon višenedjeljnog davanja, pojaviti
većina u tekstu nabrojenih neželjenih dejstava (vidjeti dio 4.8),
naročito Cushing-ov sindrom.
Jednokratno uzimanje veće količine deksametazona ne uzrokuje klinički
značajno trovanje.
Specifični antidot nije poznat. Liječenje je suportivno i simptomatsko.
Hemodijaliza nije efikasna metoda za ubrzano izlučivanje deksametazona
iz plazme.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: kortikosteroidi za sistemsku primjenu,
glukokortikoidi
ATC kod: H02AB02
Mehanizam djelovanja
Deksametazon je sintetički hormon kore nadbubrežnih žlijezda sa
glukokortikoidnim djelovanjem i blagim mineralokortikoidnim djelovanjem.
Djeluje protivupalno i imunosupresivno, djeluje takođe na energetski
metabolizam i homeostazu glukoze, te (preko negativne povratne sprege)
na izlučivanje hipotalamičkog indukujućeg faktora i tropnog hormona iz
adenohipofize.
Djelovanje glukokortikoida nije još do kraja istraženo. Danas postoji
dovoljno dokaza da je osnovni mehanizam njihovog djelovanja na ćelijskom
nivou. Postoje dva dobro definisana receptorska sistema koji se nalaze u
citoplazmi ćelija. Preko glukokortikoidnih receptora kortikosteroidi
regulišu protivupalne i imunosupresivne reakcije te homeostazu glukoze,
a preko mineralokortikoidnih metabolizam natrijuma i kalijuma i
ravnotežu elektrolita i vode.
Glukokortikoidi su liposolubilni i bez teškoća prolaze kroz ćelijsku
membranu. Vezivanje hormona na receptor uzrokuje konformacijsku promjenu
receptora, što povećava njegov afinitet za DNK. Kompleks hormon-receptor
prođe u ćelijsko jezgro i veže se na regulacijski dio molekula DNK. On
je poznat kao dio koji odgovara na glukokortikoide (engl. glucocorticoid
response element – GRE). Aktivirani receptor, vezan na GRE ili
specifične gene, reguliše transkripciju mRNK. Može je povećati ili
smanjiti. Nova mRNK putuje do ribozoma, čemu slijedi stvaranje novih
bjelančevina. Zavisno od ciljnih ćelija i ćelijskih procesa, i stvaranje
novih bjelančevina može biti povećano (npr. tirozin transaminaza u
ćelijama jetre) ili smanjena (npr. IL-2 u limfocitima). Budući da se
glukokortikoidni receptori nalaze u svim tkivima, može se očekivati da
će djelovati na većinu tjelesnih ćelija.
Djelovanje na energetski metabolizam i homeostazu glukoze:
Deksametazon u saradnji sa insulinom, glukagonom i kateholaminima
reguliše skladištenje i iskorištavanje energije. U jetri povećava
stvaranje glukoze iz piruvata ili aminokiselina i stvaranje glikogena. U
perifernim tkivima, naročito u mišićima, smanjuje iskorištavanje glukoze
i mobiliše aminokiseline (iz bjelančevina) koje su u jetri supstrat
glukoneogeneze. Neposredni efekat na metabolizam masti je centripetalna
redistribucija masnog tkiva i povećani lipolitički odgovor na
kateholamine.
Preko receptora u bubrežnim proksimalnim tubulima povećava protok krvi u
bubrezima i glomerularnu filtraciju, inhibiše stvaranje i izlučivanje
vazopresina i povećava sposobnost bubrega da izlučuje kiseline. Preko
povećanja broja i afiniteta β-adrenergičkih receptora, koji prenose
pozitivne inotropne efekte kateholamina, neposredno povećava
kontraktilnost srčanog mišića i periferni vaskularni tonus.
Budući da u velikim dozama deksametazon inhibira fibroblastično
stvaranje kolagena tipa I i III te stvaranje glikozaminoglikana, preko
inhibicije stvaranja ekstracelularnog kolagena i matriksa usporava
zarastanje rana. Velike doze nakon dužeg uzimanja posredno uzrokuju
progresivnu resorpciju kosti, a neposredno smanjeno stvaranje kosti
(povećano izlučivanje paratiroidnog hormona i smanjeno izlučivanje
tireokalcitonina). Uzrokuje i negativnu ravnotežu kalcijuma – smanjenu
resorpciju kalcijuma u crijevu i povećano izlučivanje urinom. Obično to
uzrokuje sekundarni hiperparatireoidizam i fosfaturiju.
Djelovanje na hipotalamus i hipofizu:
Deksametazon ima 30 puta jače glukokortikoidno dejstvo od kortizola.
Zbog toga i jače inhibira izlučivanje CRF (engl. Coticotropin Relesing
Factor) i ACTH (engl. Adenocorticotropic Hormone) od endogenog
kortizola. Posljedica toga je smanjeno izlučivanje kortizola, a nakon
duže supresije izlučivanja CRF i ACTH i atrofija nadbubrežnih žlijezda.
Adrenokortikalna insuficijencija se može pojaviti već nakon 5- do
7-dnevnog davanja deksametazona u dnevnim dozama koje su ekvivalentne
dozama od 20 mg do 30 mg prednizona ili nakon 30-dnevnog davanja malih
doza. Nakon prestanka kratkotrajnog liječenja (do 5 dana) velikim
dozama, funkcija kore nadbubrežnih žlijezda može se normalizovati nakon
jedne nedjelje, a nakon dugotrajnog liječenja je za povratak normalne
funkcije potrebno duže vrijeme, obično do jedne godine. Kod nekih ljudi
može doći do trajne adrenokortikalne atrofije sa insuficijencijom.
Protivupalno i imunosupresivno djelovanje glukokortikoida zasniva se na
molekularnim i biohemijskim dejstvima. Molekularna protivupalna dejstva
su posljedica vezivanja glukokortikoida na glukokortikoidne receptore i
mijenjanja izrazitosti brojnih gena koji regulišu stvaranje različitih
informacijskih molekula u upalnoj reakciji. Biohemijska protivupalna
dejstva glukokortikoida posljedica su inhibicije humoralnih upalnih
medijatora: prostaglandina, tromboksana, citokina i leukotrijena.
Deksametazon smanjuje stvaranje leukotrijena smanjivanjem oslobađanja
arahidonske kiseline iz ćelijskih fosfolipida, što je posljedica
inhibicije dejstva fosfolipaze A₂. Na fosfolipazu ne djeluje neposredno,
nego preko povećanja koncentracije lipokortina (makrokortina) koji
inhibiše fosfolipazu A₂. Stvaranje prostaglandina i tromboksana inhibira
preko smanjivanja stvaranja specifične mDNK, a time i opsjega stvaranja
ciklooksigenaze. Pored toga, preko povećanja koncentracije lipokortina
smanjuje i nastajanje PAF (engl. Platelet-activating factor). Druga
biohemijski protivupalna dejstva su smanjivanje stvaranja TNF (engl.
Tumor necrosis factor) i IL-I (Interleukin-1).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Deksametazon se nakon peroralnog davanja brzo i skoro potpuno resorbuje.
Apsolutna biološka raspoloživost tableta deksametazona je približno
80-postotna. Maksimalnu koncentraciju u plazmi nakon peroralnog davanja
dostiže nakon 1 do 2 sata, a nakon jednokratne doze djeluje oko 2,75
dana.
Distribucija
U plazmi se oko 77% deksametazona veže na bjelančevine plazme, uglavnom
na albumin, a samo mala količina deksametazona veže se na nealbuminske
bjelančevine. Deksametazon je liposolubilan, pa zato može da prelazi u
međućelijski i unutarćelijski prostor. U centralnom nervnom sistemu
(hipotalamus, hipofiza) veže se i djeluje preko membranskih receptora, a
u perifernim tkivima veže se na citoplazmatske receptore i djeluje preko
njih.
Biotransformacija i eliminacija
Razgrađuje se na mjestu djelovanja. Metaboliše se uglavnom u jetri,
zatim u bubrezima i drugim tkivima. Izlučuje se uglavnom urinom.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Peroralna LD₅₀ za ženke miševa je 6,5 g/kg, a za pacove više od 3 g/kg.
Intraperitonealne i intravenske vrijednosti LD₅₀ kod pacova iznosile su
54 odnosno > 64 mg/kg, dok je intraperitonealna primjena lijeka kod
miševa rezultirala vrijednošću LD₅₀ od 410 + mg/kg. Supkutana primjena
deksametazona kod miševa, pacova i kunića dala je vrijednosti LD₅₀ od
4400, 14 i 7 mg/kg.
Višekratna aplikacija deksametazona uzrokovala je kod pacova smanjeni
rast, promjene težine slezine i timusa, promjene u krvi, a kod kunića je
došlo do multifokalne nekroze jetre. Deksametazon je kod novorođenih
pacova uzrokovao hipertrofiju srčanog mišića.
Kao i drugi kortikosteroidi, deksametazon može povećati broj
kongenitalnih anomalija kod različitih životinja.
U ispitivanjima embriotoksičnosti na životinjama, rascjep nepca uočen je
kod pacova, miševa, hrčaka, kunića, pasa i primata; kod konja i ovaca
nije uočen. U nekim slučajevima, ova odstupanja su kombinovana sa
oštećenjima centralnog nervnog sistema i srca. Kod primata su nakon
izloženosti gravidnih ženki uočena negativna dejstva na postnatalni
razvoj mozga potomaka. Osim toga, može doći do zastoja u intrauterinom
rastu. Svi ovi efekti uočeni su pri visokim dozama.
Kod miševa su najčešće ustanovljeni vučje ždrijelo (pri dozama 4 do 10
puta većim od najveće preporučene doze za ljude), a usporen rast ploda i
imunološki deficit kod terapijskih doza za ljude.
Većina istraživača smatra da je vučje ždrijelo posljedica inhibicije
stvaranja prostaglandina.
Kod pacova je (pri terapijskim dozama za ljude ili nekoliko puta većim)
ustanovljena veća učestalost urođenog oštećenja mekog nepca, srca i
trbušnog zida, usporen rast plodova i mladunčadi, promjene imunološkog
statusa i ponašanja. Tokom eksperimenata na pacovima ustanovljeno je da
prenatalna primjena deksametazona usporava srčani ritam i postsinaptičku
beta-adrenergičku reakciju, iako kliničko značenje tih saznanja nije do
kraja istraženo.
Kod kunića je (nakon perkutane primjene masti s deksametazonom u
terapijskim dozama) ustanovljena veća učestalost usporenog rasta ploda.
Urođena miopatija i usporen rast ploda primijećeni su kod mladunčadi
ženki mini prasića koje su tokom trudnoće primale deksametazon u dozama
približno jednakim terapijskim dozama za ljude.
Kod mladunčadi Rhesus majmunica koje su tokom rane trudnoće primale
deksametazon u dozama približno jednakim ili većim od terapijskih doza
za ljude, primijećena je aplazija skalpa, a u jednom slučaju i cranium
bifidum. Cranium bifidum i urođena aplazija kože nađeni su kod
mladunčadi majmunica koje su od 22. do 50. dana trudnoće primale 10 mg
deksametazona na kg na dan. Kod Rhesus majmunica koje su deksametazon
primale u kasnoj trudnoći, primijećeni su smanjen obim lobanje, manja
težina ploda i promjene strukture i histologije mozga.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
laktoza monohidrat
kukuruzni skrob, preželatinizirani
magnezijum stearat
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 25°C.
Čuvajte u originalnoj ambalaži kako biste osigurali zaštitu od vlage i
svijetla.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Jedan blister (OPA/Al/PVC//Al) sa 10 tableta, u kutiji.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Nema posebnih zahtjeva.
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa lokalnim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Obnovljiv (višekratni) recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
D.S.D. „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Dexamethason Krka, tableta, 0,5 mg, blister, 10 (1x10) tableta:
2030/18/470 - 2026
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Dexamethason Krka, tableta, 0,5 mg, blister, 10 (1x10) tableta:
03.12.2018. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Decembar, 2018. godine