Detrusitol uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
Detrusitol^(®) 1mg film tableta
Pakovanje: ukupno 28 film tableta; blister; 2x14 fim tableta
Detrusitol^(®) 2 mg film tableta
Pakovanje: ukupno 28 film tableta; blister; 2x14 fim tableta
Proizvođač : Pfizer Italia S.r.l.,
Adresa : Marino del Tronto, Via del Commercio, Ascoli Piceno, Italija
Podnosilac zahteva : FARMEGRA d.o.o.
Adresa : Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
1. IME LIJEKA
Detrusitol^(®) 1 mg film tableta
Detrusitol^(®) 2 mg film tableta
INN: tolterodin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 1 mg tolterodin l-tartarata (što odgovara 0,68 mg tolterodina) ili 2 mg tolterodin l- tartarata (što odgovara 1,37 mg tolterodina).
Za listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. Farmaceutski oblik
Film tablete.
Film tablete su bijele, okrugle i bikonveksne. Tablete jačine 1 mg sa
jedne strane imaju oznaku TO, a iznad i ispod ove oznake nalaze se
urezani lukovi. Tablete jačine 2 mg sa jedne strane imaju oznaku DT, a
iznad i ispod ove oznake nalaze se urezani lukovi.
4. KliničkI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Simptomatska terapija urinarne inkontinencije bez mogućnosti odlaganja
mokrenja i/ili povećane učestalosti mokrenja i nagona na mokrenje koji
se mogu javiti kod pacijenata sa sindromom hiperaktivne bešike.
4.2. Doziranje i način primjene
Odrasli (uključujući i starije osobe)
Preporučena doza iznosi 2 mg dva puta dnevno, izuzev kod pacijenata sa
oštećenom funkcijom jetre ili sa teškim oštećenjem funkcije bubrega
(brzina glomerularne filtracije ≤30 ml/min) za koje se preporučuje doza
od 1 mg dva puta dnevno (vidjeti odjeljak 4.4). U slučaju pojave
neprijatnih neželjenih dejstava doza se može smanjiti sa 2 mg na 1 mg
dva puta dnevno.
Nakon 2-3 mjeseca potrebno je ponovo procijeniti efekat terapije
(vidjeti odjeljak 5.1).
Pedijatrijski pacijenti:
Efikasnost primjene lijeka Detrusitol nije dokazana kod djece (vidjeti
odjeljak 5.1). Stoga se primjena lijeka Detrusitol kod djece ne
preporučuje.
4.3. Kontraindikacije
Tolterodin je kontraindikovan kod pacijenata sa:
- urinarnom retencijom
- neregulisanim glaukomom zatvorenog ugla
- miastenijom gravis
- poznatom preosjetljivošću na tolterodin ili bilo koju od pomoćnih
supstanci lijeka
- teškim oblikom ulceroznog kolitisa
- toksičnim megakolonom.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Tolterodin treba da se primjenjuje sa oprezom kod bolesnika:
- koji su pod rizikom za nastanak urinarne retencije usljed značajne
opstrukcije odvoda iz bešike
- sa opstruktivnim poremećajima gastrointestinalnog trakta (npr. stenoza
pilorusa)
- sa oštećenom funkcijom bubrega (videti odjeljak 4.2)
- sa oboljenjem jetre (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.2)
- sa autonomnom neuropatijom
- sa hijatus hernijom
- koji su pod rizikom za pojavu smanjenog gastrointestinalnog
motiliteta.
Pokazano je da višestruka oralna primjena ukupne dnevne doze tolterodina
sa trenutnim oslobađanjem od 4 mg (terapijska doza) i 8 mg
(supraterapijska doza) produžava QTc interval (vidjeti odjeljak 5.1).
Klinički značaj ovih nalaza nije jasan i zavisi od prisutstva
individualnih faktora rizika i osjetljivosti pacijenta. Tolterodin treba
primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa faktorima rizika za
produženje QT intervala, kao što su:
1. kongenitalno ili dokazano stečeno produženje QT intervala
2. poremećaji elektrolita kao što su hipokalemija, hiopomagnezemija i
hipokalcemija
3. bradikardija
4. relevantna oboljenja srca (npr. kardiomiopatija, ishemija miokarda,
aritmija, kongestivna srčana insuficijencija)
5. istovremena upotreba ljekova koji produžavaju QT interval uklj.
klasu IA antiaritimika (hinidin, prokainamid) ili klasu III
(sotalol, amjodaron).
Ovo se posebno odnosi na primjenu snažnih CYP3A4 inhibitora (vidjeti
odjeljak 5.1). Treba izbjegavati istovremenu terapiju snažnim CYP3A4
inhibitorima (vidjeti odjeljak 4.5 Interakcije).
Kod pacijenata sa učestalim i nekontrolisanim mokrenjem svakako treba
isključiti organske razloge za nastajanje simptoma prije otpočinjanja
liječenja tolterodinom.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Ne preporučuje se istovremena sistemska primjena snažnih CYP3A4
inhibitora, kao što su makrolidni antibiotici (npr. eritromicin i
klaritromicin), antifungalni ljekovi (npr. ketokonazol i itrakonazol) i
antiproteaze, zbog povišenja koncentracije tolterodina u plazmi kada se
ovi ljekovi istovremeno primjene kod sporih metabolizatora (osobe koje
nemaju CYP2D6 metabolički put), sa (posljedičnim) rizikom od
predoziranja (vidjeti odjeljak 4.4).
Istovremena primjena ljekova koji imaju antimuskarinska svojstva mogu
dovesti do izraženijih terapijskih efekata i neželjenih dejstava. S
druge strane, terapijski efekti tolterodina mogu biti smanjeni
istovremenom primjenom agonista muskarinskih holinergičkih receptora.
Efekti prokinetika kao što su metoklopramid i cisaprid mogu biti
smanjeni pri istovremenoj primjeni tolterodina.
Istovremena primjena sa fluoksetinom (potentni CYP2D6 inhibitor) ne
rezultira pojavom klinički značajnih interakcija, obzirom da su
tolterodin i njegov CYP2D6-zavisni metabolit 5-hidroksimetil tolterodin
ekvipotentni.
Kliničke studije nijesu pokazale da postoji interakcija sa varfarinom i
kombinovanim oralnim kontraceptivima (etinil estradiol/levonorgestrel).
Klinička studija je pokazala da tolterodin nije metabolički inhibitor
CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 i 1A2. Stoga se ne očekuje porast koncentracija u
plazmi ljekova koji se metabolišu ovim izoenzimima kada se primjenjuju
istovremeno sa tolterodinom.
4.6. Primjena u peridu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Nema adekvatnih podataka o primjeni tolterodina kod trudnica.
Ispitivanja na životinjama ukazuju na reproduktivnu toksičnost (vidjeti
odjeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Stoga se
primjena lijeka Detrusitol tokom trudnoće ne preporučuje.
Dojenje
Ne postoje podaci o izlučivanju tolterodina putem majčinog mlijeka, pa
njegovu primjenu treba izbjegavati za vrijeme dojenja.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnost prilikom upravljanja motornim
vozilom i rukovanja mašinama
Sposobnost za vožnju i upravljanje mašinama može biti smanjena zbog
poremećaja akomodacije i uticanja na brzinu reagovanja.
4.8. Neželjena dejstva
Zbog svojih farmakoloških dejstava, tolterodin može prouzrokovati blage
i umjerene antimuskarinske efekte, kao što su suvoća usta, dispepsija i
suvoća oka.
U donjoj tabeli prikazani su podaci o neželjenim dejstvima tolterodina
iz kliničkih ispitivanja i postmarketinškog praćenja. Najčešće
prijavljivana neželjena rekcija je bila suvoća usta, koja se javila kod
35% pacijenata liječenih ovim lijekom, i 10% ispitanika u kontrolnoj
grupi liječenih placebom. Glavobolja je takođe veoma često prijavljivana
i javljala se kod 10,1% pacijenata liječenih lijekom Detrusitol i kod
7,4% pacijenata koji su primali placebo.
+:-------------------+:-----------+:--------------+:------------------+:-----------------+
| | Veoma | Česta | Povremena | Nepoznata (ne |
| | česta | | | može se |
| | (≥1/10) | (≥1/100 i | (≥1/1000 i | procijeniti na |
| | | <1/10) | <1/100) | osnovu dostupnih |
| | | | | podataka) |
+--------------------+------------+---------------+-------------------+------------------+
| Infekcije i | | Bronhitis | | |
| infestacije | | | | |
+--------------------+------------+---------------+-------------------+------------------+
| Imunološki | | | Preosjetljivost | Anafilaktoidne |
| poremećaji | | | koja nije na | reakcije |
| | | | drugi način | |
| | | | opisana | |
+--------------------+------------+---------------+-------------------+------------------+
| Psihijatrijski | | | Nervoza | Zbunjenost, |
| poremećaji | | | | Halucinacije, |
| | | | | dezorjentisanost |
+--------------------+------------+---------------+-------------------+------------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja | Vrtoglavica, | Poremećaj | |
| sistema | | pospanost, | pamćenja | |
| | | parestezija | | |
+--------------------+------------+---------------+-------------------+------------------+
| Poremećaji na | | Suvoća očiju, | | |
| nivou oka | | poremećaj | | |
| | | vida | | |
| | | uključujući | | |
| | | poremećaj | | |
| | | akomodacije | | |
+--------------------+------------+---------------+-------------------+------------------+
| Poremećaji na | | Vertigo | | |
| nivou uha i | | | | |
| labirinta | | | | |
+--------------------+------------+---------------+-------------------+------------------+
| Kadiološki | | Palpitacije | Tahikardija, | |
| poremećaji | | | insuficijencija | |
| | | | srca, aritmija | |
+--------------------+------------+---------------+-------------------+------------------+
| Vaskularni | | | | Naleti crvenila |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+------------+---------------+-------------------+------------------+
| Gastrointestinalni | Suvoća | Dispepsija, | Gastroezofagealni | |
| poremećaji | usta | opstipacija, | refluks | |
| | | abdominalni | | |
| | | bol, | | |
| | | flatulencija, | | |
| | | povraćanje, | | |
| | | dijareja | | |
+--------------------+------------+---------------+-------------------+------------------+
| Poremećaji na | | Suva koža | | Angioedem |
| nivou kože i | | | | |
| potkožnog tkiva | | | | |
+--------------------+------------+---------------+-------------------+------------------+
| Poremećaji na | | Dizurija, | | |
| nivou bubrega i | | retencija | | |
| urinarnog sistema | | urina | | |
+--------------------+------------+---------------+-------------------+------------------+
| Opšti poremećaji i | | Zamor, bol u | | |
| stanja na mjestu | | grudima, | | |
| primjene | | periferni | | |
| | | edem | | |
+--------------------+------------+---------------+-------------------+------------------+
| Ispitivanja | | Povećanje | | |
| | | tjelesne mase | | |
+--------------------+------------+---------------+-------------------+------------------+
Slučajevi pogoršanja simptoma demencije (npr. zbunjenost,
dezorijentisanost, sumanutost) zabilježeni su nakon započinjanja
terapije tolterodinom kod pacijenata koji primaju inhibitore
holinesteraze u terapiji demencije.
Pedijatrijski pacijenti
U dva pedijatrijska, randomizovana, placebo kontrolisana, dvostruko
slijepa ispitivanja faze III sprovedena u trajanju od 12 nedjelja sa
ukupno 710 uključenih pedijatrijskih pacijenata, procenat pacijenata sa
infekcijom urinarnog trakta, dijarejom i poremećajem ponašanja bio je
veći u grupi pacijenata liječenih tolterodinom u odnosu na onu koja je
primala placebo (infekcija urinarnog trakta: tolterodin 6,8%, placebo
3,6%; dijareja: tolterodin 3,3%, placebo 0,9%; poremećaj ponašanja:
tolterodin 1,6%, placebo 0,4%) (vidjeti odjeljak 5.1).
4.9. Predoziranje
Najveća pojedinačna doza tolterodina koja je primjenjena kod zdravih
dobrovoljaca je 12.8 mg. Najteža neželjena dejstva su bila poremećaj
akomodacije i otežano mokrenje.
U slučaju predoziranja tolterodinom primjeniti gastričku lavažu i
aktivni ugalj. Simptome treba liječiti na sljedeći način:
- Teški centralni antiholinergički efekti (npr. halucinacije, teška
ekscitacija): fizostigmin
- Konvulzije ili izražena ekscitacija: benzodiazepini
- Respiratorna insuficijencija: vještačko disanje – respirator
- Tahikardija: beta blokatori
- Retencija urina: kateterizacija bešike
- Midrijaza: pilokarpin kapi za oči ili staviti pacijenta u tamnu sobu.
Produženje QT intervala zabilježeno je pri primjeni ukupne dnevne doze
od 8 mg tolterodina sa trenutnim oslobađanjem (dva puta više od
preporučene dnevne doze za formulaciju sa trenutnim oslobađanjem i
ekvivalentno trostrukoj maksimalnoj izloženosti prilikom primjene
formulacije u vidu kapsula sa produženim oslobađanjem), tokom perioda od
četiri dana. U slučaju predoziranja tolterodinom potrebno je primjeniti
standardne suportivne mjere za zbrinjavanje produženja QT intervala.
5. Farmakološki podaci
5.1. Farmakodinamski podaci
-------------------- --------------------------------------------------
Farmakoterapijska Urološki ljekovi, urinarni spazmolitici
grupa:
-------------------- --------------------------------------------------
ATC kod: G04B D07
Tolterodin je kompetitivni, selektivni antagonista muskarinskih
receptora. In vivo selektivnost tolterodina za mokraćnu bešiku je veća
od selektivnosti za pljuvačne žlijezde. Jedan od metabolita tolterodina
(5-hidroksimetil derivat) ima farmakološke osobine iste kao osnovni
lijek. Kod bolesnika sa ubrzanim metabolizmom, ovaj metabolit značajno
doprinosi dejstvu lijeka (vidi poglavlje 5.2.).
Terapijski efekti se mogu postići tokom 4 nedjelje.
Efekat terapije lijekom Detrusitol od 2 mg primjenjenim dva puta dnevno,
poslije 4 i 12 nedjelja, u poređenju s placebom (zbirni podaci).
Apsolutna promjena i promjena u procentima u odnosu na početne
vrijednosti.
+----------------+-------------+----------+----------+--------------+---------+----------+
| Parametar | 4-nedjeljna | | | 12-nedjeljna | | |
| | studija | | | studija | | |
+----------------+-------------+----------+----------+--------------+---------+----------+
| | Detrusitol | Placebo | Statist. | Detrusitol | Placebo | Statist. |
| | | | signif. | | | signif. |
| | 2 mg dva | | prema | 2 mg dva | | |
| | puta dnevno | | | puta dnevno | | prema |
| | | | placebu | | | placebu |
+----------------+-------------+----------+----------+--------------+---------+----------+
| Broj mikcija u | -1.6 (-14%) | -0.9 | * | -2.3 (-20%) | -1.4 | ** |
| toku 24 sata | | (-8%) | | | (-12%) | |
| | n=392 | | | n=354 | | |
| | | n=189 | | | n=176 | |
+----------------+-------------+----------+----------+--------------+---------+----------+
| Broj epizoda | -1.3 (-38%) | -1.0 | ns | -1.6 (-47%) | -1.1 | * |
| | | (-26%) | | | (-32%) | |
| inkontinencije | n=288 | | | n=299 | | |
| | | n=151 | | | n=145 | |
| u toku 24 sata | | | | | | |
+----------------+-------------+----------+----------+--------------+---------+----------+
| Srednji | +25 (+17%) | +12 (+8) | *** | +35 (+22%) | +10 | *** |
| volumen | | | | | (+6%) | |
| | n=385 | n=185 | | n=354 | | |
| pražnjenja po | | | | | n=176 | |
| | | | | | | |
| mikciji (ml) | | | | | | |
+----------------+-------------+----------+----------+--------------+---------+----------+
| Broj | 16% | 7% | ** | 19% | 15% | ns |
| pacijenata bez | | | | | | |
| ili sa | n=394 | n=190 | | n=356 | n=177 | |
| minimalnim | | | | | | |
| urinarnim | | | | | | |
| problemima po | | | | | | |
| završetku | | | | | | |
| terapije (%) | | | | | | |
+----------------+-------------+----------+----------+--------------+---------+----------+
ns=nesignifikantno; ** P< 0.05;** P < 0.01; *** P<0.001
Efekti tolterodina su ispitivani kod bolesnika koji su na osnovu
urodinamskih ispitivanja klasifikovani u dvije grupe: urodinamski
pozitivne (motorna hitnost) i urodinamski negativne (senzorna hitnost).
Potom su bolesnici obje grupe randomizirani u okviru placebo i
tolterodin grupe. Ova studija nije pružila ubjedljive dokaze da
tolterodin djeluje efikasnije od placeba kod pacijenata sa senzornom
hitnošću.
Klinički uticaj tolterodina na QT interval ispitivan je na EKG zapisima
dobijenim od 600 liječenih pacijenata, uključujući starije pacijente i
pacijente sa već postojećim kardiovaskularnim oboljenjem. Promjene u QT
intervalima nijesu se značajno razlikovale između grupe koja je primala
placebo i terapijske grupe.
Uticaj tolterodina na produženje QT intervala dalje je ispitivan kod 48
zdravih muških i ženskih dobrovoljaca starosti od 18 do 55 godina.
Ispitanicima je davan tolterodin u dozi od 2 mg i 4 mg dva puta dnevno
kao formulacija sa trenutnim oslobađanjem. Rezultati (Fridericia
korekcija) pri maksimalnoj koncentraciji tolterodina (1 sat nakon
primjene), pokazali su srednje povećanje QTc intervala od 5,0 msec za
dozu tolterodina od 2 mg dva puta dnevno i 11,8 msec za dozu tolterodina
od 4 mg dva puta dnevno, kao i povećanje od 19,3 msec za moksifloksacin
(400 mg) koji je primjenjivan kao aktivna, interna kontrola. Na osnovu
farmakokinetičkog/farmakodinamskog modela je procjenjeno da se povećanje
QTc intervala kod pacijenata sa sporim metabolizmom (bez CYP2D6) koji su
liječeni sa 2 mg tolterodina dva puta dnevno može uporediti sa onim
zabilježenim kod pacijenata sa ekstenzivnim metabolizmom koji su primali
4 mg dva puta dnevno. Kod obe doze tolterodina, ni jedan ispitanik,
nezavisno od njegovog metaboličkog profila, nije premašio vrijednost od
500 msec za apsolutni QTcF ili 60 msec u odnosu na početnu vrijednost, a
koje se smatraju graničnim vrijednostima i koje zahtijevaju naročitu
pažnju. Doza od 4 mg dva puta dnevno odgovara trostrukoj maksimalnoj
izloženosti (C_(max)) koja se dobija prilikom primjene najviše
terapijske doze Detrusitol kapsula sa produženim oslobađanjem.
Pedijatrijski pacijenti
Nije pokazana efikasnost u pedijatrijskoj populaciji. Sprovedena su dva
pedijatrijska, randomizovana, placebo kontrolisana, dvostruko slijepa,
dvanaestonedjeljna ispitivanja faze 3 u kojima su primjenjivane kapsule
tolterodina sa produženim oslobađanjem. Ispitivano je ukupno 710
pedijatrijskih pacijenata (486 koji su primali tolterodin i 224 koji su
primali placebo), uzrasta 5-10 godina, sa učestalim mokrenjem i
nagonskom inkontinencijom urina. Nije zabilježena značajna razlika
između dvije grupe ni u jednom od ispitivanja u pogledu promjene u
odnosu na početne vrijednosti broja epizoda inkontinencije nedjeljno
(vidjeti odjeljak 4.8).
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetičke osobine specifične za ovaj preparat (formulaciju):
Tolterodin se brzo resorbuje. Tolterodin i njegov aktivni
5-hidroksimetil metabolit dostižu maksimalnu koncentraciju u serumu
poslije 1-3 sata od uzimanja lijeka. Poluvrijeme eliminacije tolterodina
primjenjenog u obliku tableta je od 2-3 sata kod bolesnika sa brzim
metabolizmom i oko 10 sati kod onih sa sporim metabolizmom (bez CYP2D6).
Stabilna koncentracija lijeka se postiže u toku dva dana od primjene
tableta.
Hrana nema uticaja na ukupni nivo nevezanog tolterodina aktivnog
5-hidroksimetil metabolita kod brzih metabolizatora iako je nivo
tolterodina povećan sa uzimanjem hrane. Ova promjena ne utiče značajno
na bezbjednost lijeka i korigovanje doze nije neophodno. Kod sporih
metabolizatora se ne očekuju klinički relevantne promjene.
Resorpcija: Nakon oralne primene tolterodin podliježe metabolizmu prvog
prolaza u jetri koji katalizuje CYP2D6, što dovodi do stvaranja
5-hidroksimetil derivata, glavnog farmakološki ekvipotentnog metabolita.
Apsolutna bioraspoloživost tolterodina je 17% kod brzih metabolizatora,
što čini većinu bolesnika i 65% kod sporih metabolizatora (bez CYP2D6).
Distribucija: Tolterodin i 5-hidroksimetil metabolit primarno se vezuju
za orosomukoid. Frakcije koje nijesu vezane iznose, redom, 3,7% i 36%.
Volumen distribucije tolterodina iznosi 113 l.
Eliminacija: Tolterodin se nakon oralnog doziranja ekstenzivno
metaboliše u jetri. Primarni metabolički put je posredovan polimorfnim
enzimom CYP2D6 i dovodi do stvaranja 5-hidroksimetil metabolita. Dalji
metabolizam dovodi do stvaranja 5-karboksilne kiseline i N-dealkilovanih
metabolita 5-karboksilne kiseline, koji čine, redom, 51% i 29%
metabolita koji se mogu naći u urinu. Dio populacije (oko 7%) je bez
CYP2D6 aktivnosti. Identifikovani metabolički put za ove pojedince
(osobe sa sporim metabolizmom) je dealkilacija putem CYP3A4 do
N-dealkilovanog tolterodina, koji ne doprinosi kliničkom efektu. Ostatak
populacije smatra se osobama sa brzim metabolizmom. Sistemski klirens
tolterodina kod osoba sa brzim metabolizmom iznosi oko 30 l/h. Kod osoba
sa sporim metabolizmom smanjeni klirens dovodi do značajno viših
koncentracija tolterodina u serumu (oko 7 puta) i zabilježene su
zanemarljive koncentracije 5-hidroksimetil metabolita.
5-hidroksimetil metabolit je farmakološki aktivan i ekvipotentan sa
tolterodinom. Zbog razlika u vezivanju tolterodina i 5-hidroksimetil
metabolita za proteine, izloženost (PIK) nevezanog tolterodina kod
sporih metabolizatora je slična kombinovanoj izloženosti slobodnom
tolterodinu i 5-hidroksimetil metabolitu kod pacijenata sa CYP2D6
aktivnošću koje su na istom terapijskom režimu. Bezbjednost,
podnošljivost i klinička efikasnost su slični bez obzira na fenotip.
Eliminacija radioaktivnog [¹⁴C]-tolterodina je oko 77% putem urina i 17%
stolicom. Manje od 1% lijeka je u nepromjenjenom obliku, a 4% je u
obliku 5-hidroksimetil metabolita. U urinu se nalazi oko 51%
karboksilovanih metabolita i oko 29% dealkilovanih metabolita.
Farmakokinetika je linearna kod primjene terapijskih doza.
Specijalne populacije bolesnika:
Oštećena funkcija jetre: dva puta veća izloženost nevezanom tolterodinu
i pet puta veća izloženost 5-hidroksimetil metabolita su otkrivene kod
bolesnika sa cirozom jetre (vidi dio 4.2. i 4.4).
Oštećena funkcija bubrega: Srednja izloženost nevezanom tolterodinu i
njegovom 5-hidroksimetil metabolitu je dvostruko veća kod bolesnika sa
teško oštećenom funkcijom bubrega (klirens inulina GFR < 30 ml/min).
Nivo drugih metabolita u plazmi je 12-puta povećan. Klinički značaj ovog
nalaza nije poznat. Ne postoje podaci koji se odnose na blago i umjereno
oštećenje bubrežne funkcije funkcije (vidi poglavlja 4.2. i 4.4.).
Pedijatrijski pacijenti
Izloženost aktivnom delu po mg doze je slična kod odraslih i
adolescenata. Srednja izloženost aktivnom dijelu po mg doze je oko dva
puta veća kod djece uzrasta 5-10 godina nego kod odraslih (vidjeti
odjeljke 4.2 i 5.1).
5. 3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
U studijama toksičnosti, genotoksičnosti, kancerogenosti i bezbjednosti
primjene lijeka nijesu primjećeni klinički relevantni efekti, osim
farmakoloških efekata lijeka.
Reproduktivne studije su sprovedene na miševima i kunićima.
Kod miševa, tolterodin nije uticao na fertilitet i reproduktivni
potencijal. U plazma koncentraciji većoj 20 ili 7 puta nego kod ljudi
(C_(max) ili PIK) tolterodin je prouzrokovao smrt i malformacije
embriona (redom).
Kod kunića, nijesu opisane malformacije embriona, ali u ovim studijama
su koncentracije lijeka (C_(max) ili PIK) bile veće 20 ili 3 puta nego
kod ljudi.
Tolterodin, kao i njegov aktivni metabolit produžavaju trajanje akcionog
potencijala (90 % repolarizacija) purkinijevih vlakana psa (14-75
terapijskih koncentracija) i blokiraju K⁺ struju kod kloniranih humanih
hERG kanala (0.5 – 26.1 terapijskih koncentracija). Kod pasa produženje
QT intervala je primjećeno poslije primjene tolterodina i njegovog
aktivnog metabolita (3.1 – 61.0 terapijskih koncentracija). Klinički
značaj ovih nalaza je nepoznat.
6. Farmaceutski podaci
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Jezgro:
Celuloza, mikrokristalna
Kalcijum hidrogenfosfat, dihidrat
Natrijum skrob glikolat (Tip B)
Magnezijum stearat
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Film:
Hipermeloza
Mikrokristalna celuloza
Stearinska kiselina
Titanium dioksid (E171)
6.2. Inkompatibilnost
Nije opisana.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju
Proizvod ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Priroda i sadržaj kontakte ambalaže
Unutrašnje pakovanje lijeka je blister od PVC/PVDC/Al materijala.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2
blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta).
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrijebljen lijek uništiti u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.
7. Nosilac dozole za stavljanje lijeka u promet
FARMEGRA d.o.o.
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica , Crna Gora
8. Broj PRVE dozvole I OBNOVE DOZVOLE
Detrusitol® 1 mg, film tableta, blister, 2x14 fim tableta: 2030/13/451 –
690
Detrusitol® 2 mg, film tableta, blister, 2x14 fim tableta: 2030/13/452 –
691
9. Datum prve dozvole i datum obnove dozvole
Detrusitol® 1 mg, film tableta, blister, 2x14 fim tableta: 04.10.2013.
godine
Detrusitol® 2 mg, film tableta, blister, 2x14 fim tableta: 04.10.2013.
godine
10. Datum revizije teksta
Oktobar, 2013. godine
Detrusitol^(®) 1mg film tableta
Pakovanje: ukupno 28 film tableta; blister; 2x14 fim tableta
Detrusitol^(®) 2 mg film tableta
Pakovanje: ukupno 28 film tableta; blister; 2x14 fim tableta
Proizvođač : Pfizer Italia S.r.l.,
Adresa : Marino del Tronto, Via del Commercio, Ascoli Piceno, Italija
Podnosilac zahteva : FARMEGRA d.o.o.
Adresa : Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
1. IME LIJEKA
Detrusitol^(®) 1 mg film tableta
Detrusitol^(®) 2 mg film tableta
INN: tolterodin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 1 mg tolterodin l-tartarata (što odgovara 0,68 mg tolterodina) ili 2 mg tolterodin l- tartarata (što odgovara 1,37 mg tolterodina).
Za listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. Farmaceutski oblik
Film tablete.
Film tablete su bijele, okrugle i bikonveksne. Tablete jačine 1 mg sa
jedne strane imaju oznaku TO, a iznad i ispod ove oznake nalaze se
urezani lukovi. Tablete jačine 2 mg sa jedne strane imaju oznaku DT, a
iznad i ispod ove oznake nalaze se urezani lukovi.
4. KliničkI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Simptomatska terapija urinarne inkontinencije bez mogućnosti odlaganja
mokrenja i/ili povećane učestalosti mokrenja i nagona na mokrenje koji
se mogu javiti kod pacijenata sa sindromom hiperaktivne bešike.
4.2. Doziranje i način primjene
Odrasli (uključujući i starije osobe)
Preporučena doza iznosi 2 mg dva puta dnevno, izuzev kod pacijenata sa
oštećenom funkcijom jetre ili sa teškim oštećenjem funkcije bubrega
(brzina glomerularne filtracije ≤30 ml/min) za koje se preporučuje doza
od 1 mg dva puta dnevno (vidjeti odjeljak 4.4). U slučaju pojave
neprijatnih neželjenih dejstava doza se može smanjiti sa 2 mg na 1 mg
dva puta dnevno.
Nakon 2-3 mjeseca potrebno je ponovo procijeniti efekat terapije
(vidjeti odjeljak 5.1).
Pedijatrijski pacijenti:
Efikasnost primjene lijeka Detrusitol nije dokazana kod djece (vidjeti
odjeljak 5.1). Stoga se primjena lijeka Detrusitol kod djece ne
preporučuje.
4.3. Kontraindikacije
Tolterodin je kontraindikovan kod pacijenata sa:
- urinarnom retencijom
- neregulisanim glaukomom zatvorenog ugla
- miastenijom gravis
- poznatom preosjetljivošću na tolterodin ili bilo koju od pomoćnih
supstanci lijeka
- teškim oblikom ulceroznog kolitisa
- toksičnim megakolonom.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Tolterodin treba da se primjenjuje sa oprezom kod bolesnika:
- koji su pod rizikom za nastanak urinarne retencije usljed značajne
opstrukcije odvoda iz bešike
- sa opstruktivnim poremećajima gastrointestinalnog trakta (npr. stenoza
pilorusa)
- sa oštećenom funkcijom bubrega (videti odjeljak 4.2)
- sa oboljenjem jetre (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.2)
- sa autonomnom neuropatijom
- sa hijatus hernijom
- koji su pod rizikom za pojavu smanjenog gastrointestinalnog
motiliteta.
Pokazano je da višestruka oralna primjena ukupne dnevne doze tolterodina
sa trenutnim oslobađanjem od 4 mg (terapijska doza) i 8 mg
(supraterapijska doza) produžava QTc interval (vidjeti odjeljak 5.1).
Klinički značaj ovih nalaza nije jasan i zavisi od prisutstva
individualnih faktora rizika i osjetljivosti pacijenta. Tolterodin treba
primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa faktorima rizika za
produženje QT intervala, kao što su:
1. kongenitalno ili dokazano stečeno produženje QT intervala
2. poremećaji elektrolita kao što su hipokalemija, hiopomagnezemija i
hipokalcemija
3. bradikardija
4. relevantna oboljenja srca (npr. kardiomiopatija, ishemija miokarda,
aritmija, kongestivna srčana insuficijencija)
5. istovremena upotreba ljekova koji produžavaju QT interval uklj.
klasu IA antiaritimika (hinidin, prokainamid) ili klasu III
(sotalol, amjodaron).
Ovo se posebno odnosi na primjenu snažnih CYP3A4 inhibitora (vidjeti
odjeljak 5.1). Treba izbjegavati istovremenu terapiju snažnim CYP3A4
inhibitorima (vidjeti odjeljak 4.5 Interakcije).
Kod pacijenata sa učestalim i nekontrolisanim mokrenjem svakako treba
isključiti organske razloge za nastajanje simptoma prije otpočinjanja
liječenja tolterodinom.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Ne preporučuje se istovremena sistemska primjena snažnih CYP3A4
inhibitora, kao što su makrolidni antibiotici (npr. eritromicin i
klaritromicin), antifungalni ljekovi (npr. ketokonazol i itrakonazol) i
antiproteaze, zbog povišenja koncentracije tolterodina u plazmi kada se
ovi ljekovi istovremeno primjene kod sporih metabolizatora (osobe koje
nemaju CYP2D6 metabolički put), sa (posljedičnim) rizikom od
predoziranja (vidjeti odjeljak 4.4).
Istovremena primjena ljekova koji imaju antimuskarinska svojstva mogu
dovesti do izraženijih terapijskih efekata i neželjenih dejstava. S
druge strane, terapijski efekti tolterodina mogu biti smanjeni
istovremenom primjenom agonista muskarinskih holinergičkih receptora.
Efekti prokinetika kao što su metoklopramid i cisaprid mogu biti
smanjeni pri istovremenoj primjeni tolterodina.
Istovremena primjena sa fluoksetinom (potentni CYP2D6 inhibitor) ne
rezultira pojavom klinički značajnih interakcija, obzirom da su
tolterodin i njegov CYP2D6-zavisni metabolit 5-hidroksimetil tolterodin
ekvipotentni.
Kliničke studije nijesu pokazale da postoji interakcija sa varfarinom i
kombinovanim oralnim kontraceptivima (etinil estradiol/levonorgestrel).
Klinička studija je pokazala da tolterodin nije metabolički inhibitor
CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 i 1A2. Stoga se ne očekuje porast koncentracija u
plazmi ljekova koji se metabolišu ovim izoenzimima kada se primjenjuju
istovremeno sa tolterodinom.
4.6. Primjena u peridu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Nema adekvatnih podataka o primjeni tolterodina kod trudnica.
Ispitivanja na životinjama ukazuju na reproduktivnu toksičnost (vidjeti
odjeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Stoga se
primjena lijeka Detrusitol tokom trudnoće ne preporučuje.
Dojenje
Ne postoje podaci o izlučivanju tolterodina putem majčinog mlijeka, pa
njegovu primjenu treba izbjegavati za vrijeme dojenja.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnost prilikom upravljanja motornim
vozilom i rukovanja mašinama
Sposobnost za vožnju i upravljanje mašinama može biti smanjena zbog
poremećaja akomodacije i uticanja na brzinu reagovanja.
4.8. Neželjena dejstva
Zbog svojih farmakoloških dejstava, tolterodin može prouzrokovati blage
i umjerene antimuskarinske efekte, kao što su suvoća usta, dispepsija i
suvoća oka.
U donjoj tabeli prikazani su podaci o neželjenim dejstvima tolterodina
iz kliničkih ispitivanja i postmarketinškog praćenja. Najčešće
prijavljivana neželjena rekcija je bila suvoća usta, koja se javila kod
35% pacijenata liječenih ovim lijekom, i 10% ispitanika u kontrolnoj
grupi liječenih placebom. Glavobolja je takođe veoma često prijavljivana
i javljala se kod 10,1% pacijenata liječenih lijekom Detrusitol i kod
7,4% pacijenata koji su primali placebo.
+:-------------------+:-----------+:--------------+:------------------+:-----------------+
| | Veoma | Česta | Povremena | Nepoznata (ne |
| | česta | | | može se |
| | (≥1/10) | (≥1/100 i | (≥1/1000 i | procijeniti na |
| | | <1/10) | <1/100) | osnovu dostupnih |
| | | | | podataka) |
+--------------------+------------+---------------+-------------------+------------------+
| Infekcije i | | Bronhitis | | |
| infestacije | | | | |
+--------------------+------------+---------------+-------------------+------------------+
| Imunološki | | | Preosjetljivost | Anafilaktoidne |
| poremećaji | | | koja nije na | reakcije |
| | | | drugi način | |
| | | | opisana | |
+--------------------+------------+---------------+-------------------+------------------+
| Psihijatrijski | | | Nervoza | Zbunjenost, |
| poremećaji | | | | Halucinacije, |
| | | | | dezorjentisanost |
+--------------------+------------+---------------+-------------------+------------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja | Vrtoglavica, | Poremećaj | |
| sistema | | pospanost, | pamćenja | |
| | | parestezija | | |
+--------------------+------------+---------------+-------------------+------------------+
| Poremećaji na | | Suvoća očiju, | | |
| nivou oka | | poremećaj | | |
| | | vida | | |
| | | uključujući | | |
| | | poremećaj | | |
| | | akomodacije | | |
+--------------------+------------+---------------+-------------------+------------------+
| Poremećaji na | | Vertigo | | |
| nivou uha i | | | | |
| labirinta | | | | |
+--------------------+------------+---------------+-------------------+------------------+
| Kadiološki | | Palpitacije | Tahikardija, | |
| poremećaji | | | insuficijencija | |
| | | | srca, aritmija | |
+--------------------+------------+---------------+-------------------+------------------+
| Vaskularni | | | | Naleti crvenila |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+------------+---------------+-------------------+------------------+
| Gastrointestinalni | Suvoća | Dispepsija, | Gastroezofagealni | |
| poremećaji | usta | opstipacija, | refluks | |
| | | abdominalni | | |
| | | bol, | | |
| | | flatulencija, | | |
| | | povraćanje, | | |
| | | dijareja | | |
+--------------------+------------+---------------+-------------------+------------------+
| Poremećaji na | | Suva koža | | Angioedem |
| nivou kože i | | | | |
| potkožnog tkiva | | | | |
+--------------------+------------+---------------+-------------------+------------------+
| Poremećaji na | | Dizurija, | | |
| nivou bubrega i | | retencija | | |
| urinarnog sistema | | urina | | |
+--------------------+------------+---------------+-------------------+------------------+
| Opšti poremećaji i | | Zamor, bol u | | |
| stanja na mjestu | | grudima, | | |
| primjene | | periferni | | |
| | | edem | | |
+--------------------+------------+---------------+-------------------+------------------+
| Ispitivanja | | Povećanje | | |
| | | tjelesne mase | | |
+--------------------+------------+---------------+-------------------+------------------+
Slučajevi pogoršanja simptoma demencije (npr. zbunjenost,
dezorijentisanost, sumanutost) zabilježeni su nakon započinjanja
terapije tolterodinom kod pacijenata koji primaju inhibitore
holinesteraze u terapiji demencije.
Pedijatrijski pacijenti
U dva pedijatrijska, randomizovana, placebo kontrolisana, dvostruko
slijepa ispitivanja faze III sprovedena u trajanju od 12 nedjelja sa
ukupno 710 uključenih pedijatrijskih pacijenata, procenat pacijenata sa
infekcijom urinarnog trakta, dijarejom i poremećajem ponašanja bio je
veći u grupi pacijenata liječenih tolterodinom u odnosu na onu koja je
primala placebo (infekcija urinarnog trakta: tolterodin 6,8%, placebo
3,6%; dijareja: tolterodin 3,3%, placebo 0,9%; poremećaj ponašanja:
tolterodin 1,6%, placebo 0,4%) (vidjeti odjeljak 5.1).
4.9. Predoziranje
Najveća pojedinačna doza tolterodina koja je primjenjena kod zdravih
dobrovoljaca je 12.8 mg. Najteža neželjena dejstva su bila poremećaj
akomodacije i otežano mokrenje.
U slučaju predoziranja tolterodinom primjeniti gastričku lavažu i
aktivni ugalj. Simptome treba liječiti na sljedeći način:
- Teški centralni antiholinergički efekti (npr. halucinacije, teška
ekscitacija): fizostigmin
- Konvulzije ili izražena ekscitacija: benzodiazepini
- Respiratorna insuficijencija: vještačko disanje – respirator
- Tahikardija: beta blokatori
- Retencija urina: kateterizacija bešike
- Midrijaza: pilokarpin kapi za oči ili staviti pacijenta u tamnu sobu.
Produženje QT intervala zabilježeno je pri primjeni ukupne dnevne doze
od 8 mg tolterodina sa trenutnim oslobađanjem (dva puta više od
preporučene dnevne doze za formulaciju sa trenutnim oslobađanjem i
ekvivalentno trostrukoj maksimalnoj izloženosti prilikom primjene
formulacije u vidu kapsula sa produženim oslobađanjem), tokom perioda od
četiri dana. U slučaju predoziranja tolterodinom potrebno je primjeniti
standardne suportivne mjere za zbrinjavanje produženja QT intervala.
5. Farmakološki podaci
5.1. Farmakodinamski podaci
-------------------- --------------------------------------------------
Farmakoterapijska Urološki ljekovi, urinarni spazmolitici
grupa:
-------------------- --------------------------------------------------
ATC kod: G04B D07
Tolterodin je kompetitivni, selektivni antagonista muskarinskih
receptora. In vivo selektivnost tolterodina za mokraćnu bešiku je veća
od selektivnosti za pljuvačne žlijezde. Jedan od metabolita tolterodina
(5-hidroksimetil derivat) ima farmakološke osobine iste kao osnovni
lijek. Kod bolesnika sa ubrzanim metabolizmom, ovaj metabolit značajno
doprinosi dejstvu lijeka (vidi poglavlje 5.2.).
Terapijski efekti se mogu postići tokom 4 nedjelje.
Efekat terapije lijekom Detrusitol od 2 mg primjenjenim dva puta dnevno,
poslije 4 i 12 nedjelja, u poređenju s placebom (zbirni podaci).
Apsolutna promjena i promjena u procentima u odnosu na početne
vrijednosti.
+----------------+-------------+----------+----------+--------------+---------+----------+
| Parametar | 4-nedjeljna | | | 12-nedjeljna | | |
| | studija | | | studija | | |
+----------------+-------------+----------+----------+--------------+---------+----------+
| | Detrusitol | Placebo | Statist. | Detrusitol | Placebo | Statist. |
| | | | signif. | | | signif. |
| | 2 mg dva | | prema | 2 mg dva | | |
| | puta dnevno | | | puta dnevno | | prema |
| | | | placebu | | | placebu |
+----------------+-------------+----------+----------+--------------+---------+----------+
| Broj mikcija u | -1.6 (-14%) | -0.9 | * | -2.3 (-20%) | -1.4 | ** |
| toku 24 sata | | (-8%) | | | (-12%) | |
| | n=392 | | | n=354 | | |
| | | n=189 | | | n=176 | |
+----------------+-------------+----------+----------+--------------+---------+----------+
| Broj epizoda | -1.3 (-38%) | -1.0 | ns | -1.6 (-47%) | -1.1 | * |
| | | (-26%) | | | (-32%) | |
| inkontinencije | n=288 | | | n=299 | | |
| | | n=151 | | | n=145 | |
| u toku 24 sata | | | | | | |
+----------------+-------------+----------+----------+--------------+---------+----------+
| Srednji | +25 (+17%) | +12 (+8) | *** | +35 (+22%) | +10 | *** |
| volumen | | | | | (+6%) | |
| | n=385 | n=185 | | n=354 | | |
| pražnjenja po | | | | | n=176 | |
| | | | | | | |
| mikciji (ml) | | | | | | |
+----------------+-------------+----------+----------+--------------+---------+----------+
| Broj | 16% | 7% | ** | 19% | 15% | ns |
| pacijenata bez | | | | | | |
| ili sa | n=394 | n=190 | | n=356 | n=177 | |
| minimalnim | | | | | | |
| urinarnim | | | | | | |
| problemima po | | | | | | |
| završetku | | | | | | |
| terapije (%) | | | | | | |
+----------------+-------------+----------+----------+--------------+---------+----------+
ns=nesignifikantno; ** P< 0.05;** P < 0.01; *** P<0.001
Efekti tolterodina su ispitivani kod bolesnika koji su na osnovu
urodinamskih ispitivanja klasifikovani u dvije grupe: urodinamski
pozitivne (motorna hitnost) i urodinamski negativne (senzorna hitnost).
Potom su bolesnici obje grupe randomizirani u okviru placebo i
tolterodin grupe. Ova studija nije pružila ubjedljive dokaze da
tolterodin djeluje efikasnije od placeba kod pacijenata sa senzornom
hitnošću.
Klinički uticaj tolterodina na QT interval ispitivan je na EKG zapisima
dobijenim od 600 liječenih pacijenata, uključujući starije pacijente i
pacijente sa već postojećim kardiovaskularnim oboljenjem. Promjene u QT
intervalima nijesu se značajno razlikovale između grupe koja je primala
placebo i terapijske grupe.
Uticaj tolterodina na produženje QT intervala dalje je ispitivan kod 48
zdravih muških i ženskih dobrovoljaca starosti od 18 do 55 godina.
Ispitanicima je davan tolterodin u dozi od 2 mg i 4 mg dva puta dnevno
kao formulacija sa trenutnim oslobađanjem. Rezultati (Fridericia
korekcija) pri maksimalnoj koncentraciji tolterodina (1 sat nakon
primjene), pokazali su srednje povećanje QTc intervala od 5,0 msec za
dozu tolterodina od 2 mg dva puta dnevno i 11,8 msec za dozu tolterodina
od 4 mg dva puta dnevno, kao i povećanje od 19,3 msec za moksifloksacin
(400 mg) koji je primjenjivan kao aktivna, interna kontrola. Na osnovu
farmakokinetičkog/farmakodinamskog modela je procjenjeno da se povećanje
QTc intervala kod pacijenata sa sporim metabolizmom (bez CYP2D6) koji su
liječeni sa 2 mg tolterodina dva puta dnevno može uporediti sa onim
zabilježenim kod pacijenata sa ekstenzivnim metabolizmom koji su primali
4 mg dva puta dnevno. Kod obe doze tolterodina, ni jedan ispitanik,
nezavisno od njegovog metaboličkog profila, nije premašio vrijednost od
500 msec za apsolutni QTcF ili 60 msec u odnosu na početnu vrijednost, a
koje se smatraju graničnim vrijednostima i koje zahtijevaju naročitu
pažnju. Doza od 4 mg dva puta dnevno odgovara trostrukoj maksimalnoj
izloženosti (C_(max)) koja se dobija prilikom primjene najviše
terapijske doze Detrusitol kapsula sa produženim oslobađanjem.
Pedijatrijski pacijenti
Nije pokazana efikasnost u pedijatrijskoj populaciji. Sprovedena su dva
pedijatrijska, randomizovana, placebo kontrolisana, dvostruko slijepa,
dvanaestonedjeljna ispitivanja faze 3 u kojima su primjenjivane kapsule
tolterodina sa produženim oslobađanjem. Ispitivano je ukupno 710
pedijatrijskih pacijenata (486 koji su primali tolterodin i 224 koji su
primali placebo), uzrasta 5-10 godina, sa učestalim mokrenjem i
nagonskom inkontinencijom urina. Nije zabilježena značajna razlika
između dvije grupe ni u jednom od ispitivanja u pogledu promjene u
odnosu na početne vrijednosti broja epizoda inkontinencije nedjeljno
(vidjeti odjeljak 4.8).
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetičke osobine specifične za ovaj preparat (formulaciju):
Tolterodin se brzo resorbuje. Tolterodin i njegov aktivni
5-hidroksimetil metabolit dostižu maksimalnu koncentraciju u serumu
poslije 1-3 sata od uzimanja lijeka. Poluvrijeme eliminacije tolterodina
primjenjenog u obliku tableta je od 2-3 sata kod bolesnika sa brzim
metabolizmom i oko 10 sati kod onih sa sporim metabolizmom (bez CYP2D6).
Stabilna koncentracija lijeka se postiže u toku dva dana od primjene
tableta.
Hrana nema uticaja na ukupni nivo nevezanog tolterodina aktivnog
5-hidroksimetil metabolita kod brzih metabolizatora iako je nivo
tolterodina povećan sa uzimanjem hrane. Ova promjena ne utiče značajno
na bezbjednost lijeka i korigovanje doze nije neophodno. Kod sporih
metabolizatora se ne očekuju klinički relevantne promjene.
Resorpcija: Nakon oralne primene tolterodin podliježe metabolizmu prvog
prolaza u jetri koji katalizuje CYP2D6, što dovodi do stvaranja
5-hidroksimetil derivata, glavnog farmakološki ekvipotentnog metabolita.
Apsolutna bioraspoloživost tolterodina je 17% kod brzih metabolizatora,
što čini većinu bolesnika i 65% kod sporih metabolizatora (bez CYP2D6).
Distribucija: Tolterodin i 5-hidroksimetil metabolit primarno se vezuju
za orosomukoid. Frakcije koje nijesu vezane iznose, redom, 3,7% i 36%.
Volumen distribucije tolterodina iznosi 113 l.
Eliminacija: Tolterodin se nakon oralnog doziranja ekstenzivno
metaboliše u jetri. Primarni metabolički put je posredovan polimorfnim
enzimom CYP2D6 i dovodi do stvaranja 5-hidroksimetil metabolita. Dalji
metabolizam dovodi do stvaranja 5-karboksilne kiseline i N-dealkilovanih
metabolita 5-karboksilne kiseline, koji čine, redom, 51% i 29%
metabolita koji se mogu naći u urinu. Dio populacije (oko 7%) je bez
CYP2D6 aktivnosti. Identifikovani metabolički put za ove pojedince
(osobe sa sporim metabolizmom) je dealkilacija putem CYP3A4 do
N-dealkilovanog tolterodina, koji ne doprinosi kliničkom efektu. Ostatak
populacije smatra se osobama sa brzim metabolizmom. Sistemski klirens
tolterodina kod osoba sa brzim metabolizmom iznosi oko 30 l/h. Kod osoba
sa sporim metabolizmom smanjeni klirens dovodi do značajno viših
koncentracija tolterodina u serumu (oko 7 puta) i zabilježene su
zanemarljive koncentracije 5-hidroksimetil metabolita.
5-hidroksimetil metabolit je farmakološki aktivan i ekvipotentan sa
tolterodinom. Zbog razlika u vezivanju tolterodina i 5-hidroksimetil
metabolita za proteine, izloženost (PIK) nevezanog tolterodina kod
sporih metabolizatora je slična kombinovanoj izloženosti slobodnom
tolterodinu i 5-hidroksimetil metabolitu kod pacijenata sa CYP2D6
aktivnošću koje su na istom terapijskom režimu. Bezbjednost,
podnošljivost i klinička efikasnost su slični bez obzira na fenotip.
Eliminacija radioaktivnog [¹⁴C]-tolterodina je oko 77% putem urina i 17%
stolicom. Manje od 1% lijeka je u nepromjenjenom obliku, a 4% je u
obliku 5-hidroksimetil metabolita. U urinu se nalazi oko 51%
karboksilovanih metabolita i oko 29% dealkilovanih metabolita.
Farmakokinetika je linearna kod primjene terapijskih doza.
Specijalne populacije bolesnika:
Oštećena funkcija jetre: dva puta veća izloženost nevezanom tolterodinu
i pet puta veća izloženost 5-hidroksimetil metabolita su otkrivene kod
bolesnika sa cirozom jetre (vidi dio 4.2. i 4.4).
Oštećena funkcija bubrega: Srednja izloženost nevezanom tolterodinu i
njegovom 5-hidroksimetil metabolitu je dvostruko veća kod bolesnika sa
teško oštećenom funkcijom bubrega (klirens inulina GFR < 30 ml/min).
Nivo drugih metabolita u plazmi je 12-puta povećan. Klinički značaj ovog
nalaza nije poznat. Ne postoje podaci koji se odnose na blago i umjereno
oštećenje bubrežne funkcije funkcije (vidi poglavlja 4.2. i 4.4.).
Pedijatrijski pacijenti
Izloženost aktivnom delu po mg doze je slična kod odraslih i
adolescenata. Srednja izloženost aktivnom dijelu po mg doze je oko dva
puta veća kod djece uzrasta 5-10 godina nego kod odraslih (vidjeti
odjeljke 4.2 i 5.1).
5. 3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
U studijama toksičnosti, genotoksičnosti, kancerogenosti i bezbjednosti
primjene lijeka nijesu primjećeni klinički relevantni efekti, osim
farmakoloških efekata lijeka.
Reproduktivne studije su sprovedene na miševima i kunićima.
Kod miševa, tolterodin nije uticao na fertilitet i reproduktivni
potencijal. U plazma koncentraciji većoj 20 ili 7 puta nego kod ljudi
(C_(max) ili PIK) tolterodin je prouzrokovao smrt i malformacije
embriona (redom).
Kod kunića, nijesu opisane malformacije embriona, ali u ovim studijama
su koncentracije lijeka (C_(max) ili PIK) bile veće 20 ili 3 puta nego
kod ljudi.
Tolterodin, kao i njegov aktivni metabolit produžavaju trajanje akcionog
potencijala (90 % repolarizacija) purkinijevih vlakana psa (14-75
terapijskih koncentracija) i blokiraju K⁺ struju kod kloniranih humanih
hERG kanala (0.5 – 26.1 terapijskih koncentracija). Kod pasa produženje
QT intervala je primjećeno poslije primjene tolterodina i njegovog
aktivnog metabolita (3.1 – 61.0 terapijskih koncentracija). Klinički
značaj ovih nalaza je nepoznat.
6. Farmaceutski podaci
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Jezgro:
Celuloza, mikrokristalna
Kalcijum hidrogenfosfat, dihidrat
Natrijum skrob glikolat (Tip B)
Magnezijum stearat
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Film:
Hipermeloza
Mikrokristalna celuloza
Stearinska kiselina
Titanium dioksid (E171)
6.2. Inkompatibilnost
Nije opisana.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju
Proizvod ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Priroda i sadržaj kontakte ambalaže
Unutrašnje pakovanje lijeka je blister od PVC/PVDC/Al materijala.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2
blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta).
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrijebljen lijek uništiti u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.
7. Nosilac dozole za stavljanje lijeka u promet
FARMEGRA d.o.o.
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica , Crna Gora
8. Broj PRVE dozvole I OBNOVE DOZVOLE
Detrusitol® 1 mg, film tableta, blister, 2x14 fim tableta: 2030/13/451 –
690
Detrusitol® 2 mg, film tableta, blister, 2x14 fim tableta: 2030/13/452 –
691
9. Datum prve dozvole i datum obnove dozvole
Detrusitol® 1 mg, film tableta, blister, 2x14 fim tableta: 04.10.2013.
godine
Detrusitol® 2 mg, film tableta, blister, 2x14 fim tableta: 04.10.2013.
godine
10. Datum revizije teksta
Oktobar, 2013. godine