Demolox uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Demolox, 40mg, prašak za rastvor za injekciju/infuziju
INN: esomeprazol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži esomeprazol 40 mg (u obliku esomeprazol natrijuma).
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna bočica sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23mg) tj. suštinski je
bez natrijuma.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za rastvor za injekciju/ infuziju.
Porozni kolač ili prašak, bijele do skoro bijele boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Demolox, prašak za rastvor za injekciju/infuziju, je indikovan:
Odrasli:
- gastričnu antisekretornu terapiju kada oralna primjena nije moguća,
kao za:
- gastroezofagealnu refluksnu bolest kod pacijenata sa ezofagitisom
i/ili teškim simptomima refluksa
- liječenje gastričnih ulkusa povezanih sa upotrebom NSAIL
- sprječavanje pojave gastričnih i duodenalnih ulkusa povezanih sa
terapijom NSAIL, kod pacijenata izloženih riziku
- prevencija ponovnog krvarenja kod pacijenata sa akutnim krvarenjem
želudačnog ili duodenalnog ulkusa nakon terapijske endoskopije.
Djeca i adolescenati uzrasta 1 – 18 godina
- gastričnu antisekretornu terapiju kada primjena lijeka oralnim putem
nije moguća, kao za:
- gastroezofagealnu refluksnu bolest kod pacijenata sa erozivnim
refluksnim ezofagitisom i/ili teškim simptomima refluksa.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli
Gastrična antisekretorna terapija, kada oralna primjena nije moguća
Pacijente koji ne mogu da primaju oralnu terapiju treba liječiti
parenteralno sa 20-40 mg jednom dnevno. Pacijente sa refluksnim
ezofagitisom treba liječiti sa 40 mg jednom dnevno. Pacijente koji se
liječe simptomatski od refluksne bolesti treba liječiti sa 20 mg jednom
dnevno.
Za liječenje gastričnih ulkusa povezanih sa terapijom NSAIL uobičajena
doza je 20 mg jednom dnevno. Za prevenciju gastričnih i duodenalnih
ulkusa povezanih sa terapijom NSAIL, pacijenti izloženi riziku treba da
primaju 20 mg jednom dnevno.
Uobičajeno je da intravenska terapija traje kratko i da se prelazi na
oralni način primjene čim to bude moguće.
Prevencija ponovnog krvarenja gastričnog i duodenalnog ulkusa
Nakon terapijske endoskopije kod akutnog krvarenja gastričnog ili
duodenalnog ulkusa, primijeniti dozu od 80 mg, kao bolus infuziju tokom
30 minuta, nakon toga kontinuirano primijeniti intravensku infuziju 8
mg/h tokom 3 dana (72 h).
Nakon parenteralne terapije treba primijeniti oralnu terapiju za
supresiju želudačne kiseline.
Način primjene
Za pripremu rekonstituisanog rastvora, vidjeti dio 6.6.
Injekcija
Doza od 40 mg
5 ml rekonstituisanog rastvora (8 mg/ml) treba dati kao intravensku
injekciju tokom perioda od najmanje 3 minuta.
Doza od 20 mg
2,5 ml ili polovinu rekonstituisanog rastvora (8 mg/ml) treba dati kao
intravensku injekciju tokom perioda od najmanje 3 minuta. Neiskorišćenu
količinu rastvora treba ukloniti.
Infuzija
Doza od 40 mg
Rekonstituisani rastvor treba dati kao intravensku infuziju tokom
perioda od 10-30 minuta.
Doza od 20 mg
Polovinu rekonstituisanog rastvora treba davati kao intravensku infuziju
tokom perioda od 10-30 minuta. Neiskorišćenu količinu rastvora treba
ukloniti.
Bolus doza od 80 mg
Rekonstituisani rastvor treba dati kao kontinuiranu intravensku infuziju
tokom 30 minuta.
Doza od 8 mg/h
Rekonstituisani rastvor treba dati kao kontinuiranu intravensku infuziju
tokom perioda od 71,5 h (podešena brzina infuzije je 8 mg/h), (vidjeti
poglavlje 6.3 u vezi roka upotrebe rekonstituisanog rastvora).
Oštećenje funkcije bubrega
Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega. Zbog ograničenog iskustva sa pacijentima koji boluju od teške
bubrežne insuficijencije, njih treba liječiti oprezno (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
GERB: Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa blagim do
umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Za pacijente sa teško oštećenom
funkcijom jetre, ne smije se prekoračiti dnevna doza od 20 mg lijeka
Demolox. (vidjeti dio 5.2).
Krvarenje ulkusa: Prilagođavanje doza nije potrebno kod pacijenata sa
blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Za pacijente sa sa teškim
oštećenjem funkcije jetre, nakon inicijalne bolus doze od 80 mg
esomeprazola i.v., kontinuirana intravenska infuzija u dozi od 4 mg/h za
71,5 h može biti dovoljna (vidjeti dio 5.2).
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.
Pedijatrijska populacija
Doziranje
Djeca i adolescenti uzrasta od 1 do 18 godina
Gastrična antisekretorna terapija, kada oralna primjena nije moguća
Pacijenti koji ne mogu da uzimaju oralnu terapiju mogu da dobijaju
parenteralnu terapiju jednom dnevno, kao dio cjelokupne terapije za GERB
(vidjeti doze u tabeli ispod).
Uobičajeno, trajanje intravenske terapije treba da je kratko, a prelazak
na oralnu primjenu u što kraćem roku.
Preporučene intravenske doze esomeprazola
+-------------+-----------------------------------+-------------------+
| Starosna | Terapija erozivnog refluksnog | Simptomatska |
| grupa | ezofagitisa | terapija GERB-a |
+:============+:==================================+:==================+
| 1-11 godina | Tjelesna masa < 20 kg: 10 mg | 10 mg jednom |
| | jednom dnevno | dnevno |
| | | |
| | Tjelesna masa ≥ 20 kg: 10 mg ili | |
| | 20 mg jednom dnevno | |
+-------------+-----------------------------------+-------------------+
| 12-18 | 40 mg jednom dnevno | 20 mg jednom |
| godina | | dnevno |
+-------------+-----------------------------------+-------------------+
Način primjene
Za pripremu rekonstituisanog rastvora, vidjeti dio 6.6.
Injekcija
Doza od 40 mg
5 ml rekonstituisanog rastvora (8 mg/ml) treba dati kao intravensku
injekciju u trajanju od najmanje 3 minuta.
Doza od 20 mg
2,5 ml ili polovinu rekonstituisanog rastvora (8 mg/ml) treba dati kao
intravensku injekciju u trajanju od najmanje 3 minuta. Neiskorišćenu
količinu rastvora treba ukloniti.
Doza od 10 mg
1,25 ml ili četvrtinu rekonstituisanog rastvora (8 mg/ml) treba dati kao
intravensku injekciju u trajanju od najmanje 3 minuta. Neiskorišćenu
količinu rastvora treba ukloniti.
Infuzija
Doza od 40 mg
Rekonstituisani rastvor treba dati kao intravensku infuziju tokom
perioda od 10-30 minuta.
Doza od 20 mg
Polovinu rekonstituisanog rastvora treba davati kao intravensku infuziju
tokom perioda od 10-30 minuta. Neiskorišćenu količinu rastvora treba
ukloniti.
Doza od 10 mg
Četvrtinu rekonstituisanog rastvora treba davati kao intravensku
infuziju tokom perioda od 10-30 minuta. Neiskorišćenu količinu rastvora
treba ukloniti.
4.3. Kontraindikacije
Poznata preosjetljivost na aktivnu supstancu esomeprazol, supstituisane
benzimidazole ili bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u dijelu 6.1.
Esomeprazol ne treba koristiti istovremeno sa nelfinavirom (vidjeti dio
4.5)
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
U prisustvu bilo kakvih alarmantnih simptoma (npr. značajni nenamjerni
gubitak tjelesne mase, često povraćanje, disfagija, hematemeza ili
melena) i kada se sumnja na čir na želucu ili kada je on potvrđen, treba
isključiti malignitet jer terapija lijekom Demolox može da ublaži
simptome i odloži dijagnozu.
Gastrointestinalne infekcije
Terapija inhibitorima protonske pumpe može da dovede do neznatno
povišenog rizika od gastrointestinalnih infekcija kao što su Salmonella
i Campylobacter (vidjeti dio 5.1).
Resorpcija vitamina B12
Esomeprazol, kao i svi ljekovi koji smanjuju lučenje želudačne kiseline,
može smanjiti resorpciju vitamina B12 (cijanokobalamin) usljed
hipohlorhidrije ili ahlorhidrije. To treba uzeti u obzir kod pacijenata
sa smanjenim depoima ili faktorima rizika za smanjenu resorpciju
vitamina B12 pri dugotrajnoj terapiji.
Hipomagnezemija
Prijavljeni su slučajevi teške hipomagnezijemije kod pacijenata
liječenih inhibitorima protonske pumpe, kao što je esomeprazol, u
trajanju od najmanje tri mjeseca, a u većini slučajeva do godinu dana.
Mogu se javiti ozbiljni znaci hipomagnezijemije kao što su iscrpljenost,
tetanija, delirijum, konvulzije, vrtoglavice i ventrikularne aritmije,
ovi znaci u početku mogu biti prikriveni, pa ih je lako previdjeti. Kod
većine pacijenata došlo je do poboljšanja hipomagnezijemije poslije
primjene suplemenata magnezijuma i prekida terapije inhibitorima. Kod
pacijenata za koje se očekuje da će biti na produženoj terapiji
inhibitorima protonske pumpe, ili koji uzimaju inhibitore protonske
pumpe sa digoksinom ili ljekovima koji izazivaju hipomagnezijemiju (npr.
diuretici), ljekari bi trebalo da razmotre određivanje koncentracije
magnezijuma prije terapije inhibitorima protonske pumpe, kao i
periodično u toku terapije.
Rizik od fraktura
Inhibitori protonske pumpe, posebno ako se koriste u visokim dozama i
tokom dužeg perioda (> 1 godine), mogu u manjoj mjeri povećati rizik od
fraktura kuka, ručnog zgloba i kičme, posebno kod starijih osoba ili ako
postoje drugi faktori rizika. U opservacionim studijama uočeno je da
inhibitori protonske pumpe mogu povećati ukupni rizik od fraktura za
10-40%. Djelimično, ovo povećanje rizika može biti posljedica drugih
faktora rizika. Pacijente sa rizikom od osteoporoze treba liječiti u
skladu sa važećim smjernicama uz adekvatnu suplementaciju vitaminom D i
kalcijumom.
Istovremena primjena sa drugim ljekovima
Istovremena primjena esomeprazola sa atazanavirom se ne preporučuje
(vidjeti dio 4.5). Ukoliko se procijeni da je primjena kombinacije
atazanavira sa inhibitorom protonske pumpe neophodna, preporučuje se
strog medicinski nadzor uz povećanje doze atazanavira na 400 mg sa 100
mg ritonavira, a doza esomeprazola od 20 mg se ne smije prekoračiti.
Esomeprazol je inhibitor izoenzima CYP2C19. Kada se započinje ili
završava terapija esomeprazolom, treba uzeti u obzir potencijal za
interakcije sa ljekovima koji se metabolišu putem CYP2C19. Primijećeno
je da postoji interakcija između klopidogrela i esomeprazola (vidjeti
dio 4.5). Klinički značaj ove interakcije nije izvjestan. Za svaki
slučaj, ne treba savjetovati istovremenu primjenu esomeprazola i
klopidogrela.
Uticaj na vrijednosti laboratorijskih analiza
Povećane vrijednosti humanog hromogranina A (CgA), koje se mogu javiti
tokom terapije esomeprazolom, može da utiče na rezultate analiza na
neuroendokrine tumore. Da bi se ovaj uticaj izbjegao, terapiju
esomeprazolom treba prekinuti najmanje 5 dana prije CgA analize (vidjeti
dio 5.1). Ukoliko se vrijednosti CgA i gastrina ne vrate na referentni
opseg vrijednosti nakon primijenjenih početnih mjerenja, mjerenje treba
ponoviti 14 dana nakon prekida terapije.
Subakutni kutani lupus erythematosus (SCLE)
Inhibitori protonske pumpe su povezani sa veoma rijetkim slučajevima
SCLE. Ako se pojave lezije, naročito na djelovima kože izloženih suncu i
ako su praćeni artlargijom, pacijent bi odmah trebao da zatraži
medicinsku pomoć, a ljekar treba da odluči o prekidu primjene lijeka
Demolox. SCLE nakon prethodnog tretmana inhibitorima protonske pumpe
može povećati rizik od SCLE sa drugim inhibitorima protonske pumpe.
Jedna bočica sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23mg) tj. suštinski je
bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Uticaj esomeprazola na farmakokinetiku drugih ljekova
Inhibitori proteaze
Zabilježene su interakcije omeprazola sa nekim inhibitorima proteaze.
Klinički značaj i mehanizam ovih interakcija nijesu uvijek poznati.
Povećana pH vrijednost u želucu za vrijeme terapije omeprazolom može da
utiče na resorpciju inhibitora proteaze. Drugi mogući mehanizam
interakcije je preko inhibicije CYP 2C19.
Kada su atazanavir i nelfinavir primjenjivani istovremeno sa
omeprazolom, primijećeno je smanjenje njihovih koncentracija u serumu i
stoga se ne preporučuje istovremena primjena ovih ljekova. Istovremena
primjena omeprazola (40 mg jednom dnevno) sa atazanavirom 300
mg/ritonavirom 100 mg kod zdravih dobrovoljaca dovela je do znatnog
smanjenja izloženosti atazanaviru (smanjenje od približno 75% u
parametrima PIK, Cmax i Cmin). Povećanje doze atazanavira do 400 mg nije
kompenzovalo uticaj omeprazola na izloženost atazanaviru. Istovremena
primjena omeprazola (20 mg dnevno) sa ljekovima atazanavir 400 mg/
ritonavir 100 mg kod zdravih dobrovoljaca je rezultirala smanjenjem
izloženosti atazanaviru za oko 30% u poređenju sa izloženošću
atazanaviru 300 mg/ ritonaviru 100 mg dnevno bez omeprazola 20 mg
dnevno.
Istovremena primjena omeprazola (40 mg dnevno) je dovela do smanjenja
srednjih vrijednosti PIK, Cmax i Cmin nelfinavira za 36-39%, dok su
srednje vrednosti PIK, Cmax i Cmin aktivnog metabolita M8 smanjene za
75-92%. Zbog sličnih farmakodinamskih efekata i farmakokinetskih osobina
omeprazola i esomeprazola, istovremena primjena esomeprazola i
atazanavira se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4), a istovremena primjena
esomeprazola i nelfinavira je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).
Kada je sakvinavir (zajedno sa ritonavirom) primjenjivan istovremeno sa
omeprazolom (40 mg jednom dnevno) zabilježeno je povećanje koncentracije
sakvinavira u plazmi (80-100%). Terapija omeprazolom 20 mg dnevno nije
imala uticaja na izloženost darunaviru (primijenjen zajedno sa
ritonavirom) i amprenaviru (primijenjen zajedno sa ritonavirom).
Terapija omeprazolom 20 mg dnevno nije imala uticaja na izloženost
amprenaviru (sa ili bez istovremene primjene ritonavira). Terapija
omeprazolom 40 mg dnevno nije imala uticaja na izloženost lopinaviru
(primijenjen zajedno sa ritonavirom).
Metotreksat
Kod nekih pacijenata je došlo do povećanja koncentracije metotreksata,
kada je primjenjivan sa inhibitorima protonske pumpe. Prilikom primjene
visokih doza metotreksata treba razmotriti privremeni prekid terapije
esomeprazolom.
Takrolimus
Prijavljeno je da istovremena primjena esomeprazola povećava serumski
nivo takrolimusa. Potrebno je sprovesti pojačano praćenje koncentracija
takrolimusa, kao i funkcije bubrega (klirens kreatinina) i prilagoditi
doziranje takrolimusa ako je potrebno.
Ljekovi čija resorpcija zavisi od pH
Supresija lučenja želudačne kiseline tokom terapije esomeprazolom i
drugim inhibitorima protonske pumpe može da poveća ili smanji resorpciju
ljekova čija resorpcija zavisi od pH vrijednosti u želucu. Kao i u
slučaju drugih ljekova koji smanjuju kiselost želuca, resorpcija
ketokonazola, itrakonazola i erlotiniba može da bude smanjena, a
resorpcija digoksina povećana tokom terapije esomeprazolom. Istovremena
terapija omeprazolom (20 mg dnevno) i digoksinom kod zdravih
dobrovoljaca je dovela do povećanja bioraspoloživosti digoksina za 10%
(čak i do 30% kod 2 od 10 učesnika). Toksičnost digoksina je bila
rijetko prijavljivana. Ipak, treba biti obazriv prilikom primjene
visokih doza esomeprazola kod starijih pacijenata. U tom slučaju treba
pratiti koncentracije digoksina u krvi.
Ljekovi koji se metabolišu pomoću CYP2C19
Esomeprazol inhibira CYP2C19, glavni enzim koji metaboliše esomeprazol.
Prema tome, kada se esomeprazol kombinuje sa ljekovima koji se
metabolišu pomoću CYP2C19, kao što su diazepam, citalopram, imipramin,
klomipramin, fenitoin itd., koncentracije ovih ljekova u plazmi mogu da
budu povećane i može da bude potrebno smanjenje doze. Nijesu sprovedene
in vivo studije u vezi interakcija ljekova sa visokim dozama lijeka
Demolox (80mg + 8mg/h). Efekat esomeprazola na ljekove koji se
metabolišu preko CYP2C19 može biti veoma izražen tokom ovog režima
davanja, pa je neophodno da tokom 3 dana intravenske terapije pacijenti
budu pažljivo praćeni zbog mogućnosti javljanja neželjenih reakcija na
lijek.
Diazepam
Istovremeno oralno davanje 30 mg esomeprazola dovodilo je do 45%
smanjenja klirensa CYP2C19 supstrata diazepama.
Fenitoin
Istovremena oralna primjena 40 mg esomeprazola i fenitoina dovodilo je
do 13% povećanja minimalnih nivoa fenitoina u plazmi za 13% kod
pacijenata sa epilepsijom. Preporučuje se praćenje koncentracija
fenitoina u plazmi kada se uvodi ili obustavlja terapija esomeprazolom.
Vorikonazol
Omeprazol (40 mg jednom dnevno) je povećavao i vrijednosti vorikonazola
(supstrata CYP2C19): C_(max) za 15%, a PIK τ za 41%.
Cilostazol
Omeprazol i esomeprazol djeluju kao inhibitori CYP2C19. Omeprazol,
primijenjen u dozi od 40 mg zdravim dobrovoljcima u studiji sa ukrštenim
dizajnom, povećao je C_(max) i PIK cilostazola za 18% i 26%, a C_(max) i
PIK njegovog aktivnog metabolita za 29% i 69%.
Cisaprid
Kod zdravih dobrovoljaca, istovremena oralna primjena 40 mg esomeprazola
i cisaprida dovodilo je do 32% povećanja površine ispod krive
koncentracije u plazmi u funkciji vremena (PIK) i do 31% produžetka
poluvremena eliminacije (t_(1/2)), ali ne i do značajnog povećanja
vršnih nivoa cisaprida u plazmi. Neznatno produženi QTc interval
zabilježen poslije primjene samog cisaprida nije dodatno produžavan kada
je cisaprid dat u kombinaciji sa esomeprazolom.
Varfarin
Istovremeno oralna primjena 40 mg esomeprazola pacijentima na terapiji
varfarinom u kliničkim ispitivanjima pokazalo je da su vremena
koagulacije ostajala u prihvatljivim rasponima. Međutim, izlaganje
oralnom esomeprazolu po puštanju lijeka u promet otkrilo je nekoliko
izolovanih slučajeva povišenih vrijednosti INR-a do klinički značajnog
nivoa kada su se ovi ljekovi davali istovremeno. Prema tome, preporučuje
se praćenje kada se uvodi i obustavlja istovremena terapija
esomeprazolom, dok pacijent prima varfarin ili neki drugi derivat
kumarina.
Klopidogrel
Rezultati studija na zdravim dobrovoljcima pokazali su da postoji
farmakokinetičko/farmakodinamička (PK/PD) interakcija između
klopidogrela (inicijalna doza od 300 mg/ doza održavanja od 75 mg/dan) i
esomeprazola (40 mg na dan, peroralno) koja rezultira smanjenjem
izloženosti aktivnom metabolitu klopidogrela za prosječno 40% i
posljedično smanjenjem maksimalne inhibicije (ADP-om indukovane)
agregacije trombocita za prosječno 14%.
Kada se klopidogrel primjenjivao zajedno sa fiksnom kombinacijom 20 mg
esomeprazola i 81 mg acetilsalicilatne kiseline (ASA) u poređenju sa
primjenom samo klopidogrela u studiji na zdravim dobrovoljcima,
zabilježeno je smanjenje izloženosti aktivnom metabolitu klopidogrela za
skoro 40%. Međutim, maksimalni nivoi inhibicije (ADP-om indukovane)
agregacije trombocita kod tih ispitanika bile su jednake u grupama koje
su primale klopidogrel i klopidogrel + kombinovani lijek (esomeprazol +
ASK).
Nekonzistentni podaci o kliničkim implikacijama ove PK/PD interakcije
esomeprazola u smislu ozbiljnih kardiovaskularnih događaja prijavljivani
su i u opservacijskim i u kliničkim studijama. Kao mjera opreza, treba
izbjegavati istovremenu primjenu klopidogrela.
Ispitivani ljekovi čije interakcije nemaju klinički značaj
Amoksicilin ili kinidin
Pokazano je da esomeprazol nema klinički relevantnih dejstava na
farmakokinetiku amoksicilina ili kinidina.
Naproksen ili rofekoksib
Studije koje su proučavale istovremenu primjenu esomeprazola i bilo
naproksena ili rofekoksiba nijesu
pokazale klinički relevantne farmakokinetičke interakcije tokom
kratkotrajnih studija.
Dejstva drugih ljekova na farmakokinetiku esomeprazola
Ljekovi koji inhibiraju CYP2C19 i/ili CYP3A4
Esomeprazol se metaboliše pomoću CYP2C19 i CYP3A4. Istovremena oralna
primjena esomeprazola i jednog inhibitora CYP3A4, klaritromicina (500 mg
2 puta dnevno), dovodilo je do udvostručavanja izloženosti (PIK)
esomeprazolu. Istovremena primjena esomeprazola i kombinovanog
inhibitora CYP2C19 i CYP3A4 može da dovede do više od dvostruko povećane
izloženosti esomeprazolu. Inhibitor CYP2C19 i CYP3A4, vorikonazol,
povećava PIK_(τ) omeprazola za 280%. Podešavanje doze esomeprazola nije
uvijek neophodno ni u jednoj od ovih situacija. Ali, treba ipak
razmisliti o podešavanju doze kod pacijenata sa težim oštećenjem
funkcije jetre ako je indikovana dugoročnija terapija.
Ljekovi koji indukuju CYP2C19 i/ili CYP3A4
Ljekovi za koje je poznato da indukuju izoenzime CYP2C19 ili CYP3A4 ili
oba (kao što su rifampicin i kantarion) mogu da dovede do smanjenja
koncentracija esomeprazola u serumu, tako što stabilišu metabolizam
esomeprazola.
Pedijatrijska populacija
Studije interakcije su rađene samo sa odraslima.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Studije na životinjama sa racemskom mješavinom omeprazola, koja je
primijenjena oralno, nijesu pokazale uticaj na fertilitet.
Trudnoća
Kada se radi o izlaganju esomeprazolu u trudnoći, nema dovoljno
podataka. Podaci dobijeni iz epidemioloških studija na velikom broju
izloženih trudnica ukazuju da racemska mješavina omeprazola ne utiče na
malformaciju niti ima fetotoksičan uticaj. Ispitivanja sa esomeprazolom
na životinjama nijesu ukazala ni na neposredna, niti na posredna štetna
dejstva na embriofetalni razvoj. Ispitivanja na životinjama sa racemskim
mješavinama ne ukazuju ni na neposredna, niti na posredna štetna dejstva
na trudnoću, porođaj ili postnatalni razvoj. Kada se lijek Demolox
koristi kod trudnica, treba biti oprezan.
Umjereni obim podataka koji su prikupljeni od trudnica (između 300-1000
ispitanih trudnoća), pokazuje da esomeprazol nema malformativni efekat
niti je toksičan za fetus i novorođenče.
Ispitivanja na životinjama nijesu ukazala ni na neposrednu, niti na
posrednu reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Dojenje
Nije poznato da li se esomeprazol izlučuje u mlijeko majki dojilja,
nedovoljno je informacija o uticaju esomeprazola na
novorođenčad/odojčad. Prema tome, lijek Demolox ne treba koristiti u
periodu dojenja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Esomeprazol ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanje mašinama. Zabilježene su neželjene reakcije kao što su
vrtoglavica (povremeno) i zamagljen vid (povremeno). (vidjeti dio 4.8)
Ukoliko se one jave pacijent ne treba da upravlja motornim vozilom niti
da rukuje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Glavobolja, abdominalni bol, dijareja i mučnina su među najčešće
prijavljenim neželjenim reakcijama tokom kliničkih studija (i takođe
tokom postmarketinškog praćenja). Dodatno, bezbjednosni profil je sličan
za različite formulacije ovog lijeka, indikaciona područja, uzrasne
grupe i populacije pacijenata. Nijesu ustanovljene neželjene reakcije u
zavisnosti od primijenjene doze.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Sljedeće neželjene reakcije na lijek su identifikovane ili se na njih
sumnjalo u programu kliničkog ispitivanja za esomeprazol (oralna ili
intravenska primjena) i po stavljanju lijeka u promet (oralna primjena).
Učestalosti su definisane prema sljedećoj konvenciji: veoma često
(≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); povremeno (≥1/1000 i <1/100); rijetko
(≥1/10 000 i <1/1000); veoma rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se
procijeniti iz dostupnih podataka).
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Sistem organa | Učestalost | Neželjeno dejstvo |
+:=====================+:=============+:==============================+
| Poremećaji krvi i | Rijetko | Leukopenija, trombocitopenija |
| limfnog sistema | | |
| +--------------+-------------------------------+
| | Veoma | Agranulocitoza, pancitopenija |
| | rijetko | |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Poremećaji imunskog | Rijetko | Reakcije preosetljivosti, |
| sistema | | npr. povišena tjelesna |
| | | temperatura, angioedem i |
| | | anafilaktička reakcija/šok |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Poremećaji | Povremeno | Periferni edem |
| metabolizma i | | |
| ishrane | | |
| +--------------+-------------------------------+
| | Rijetko | Hiponatremija |
| +--------------+-------------------------------+
| | Nepoznato | Hipomagnezijemija (vidjeti |
| | | dio 4.4); izražena |
| | | hipomagnezijemija može |
| | | korelirati sa hipokalcemijom. |
| | | Hipomagnezijemija se može |
| | | dovesti u vezu sa |
| | | hipokalemijom. |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Psihijatrijski | Povremeno | Nesanica |
| poremećaji | | |
| +--------------+-------------------------------+
| | Rijetko | Agitiranost, konfuzija, |
| | | depresija |
| +--------------+-------------------------------+
| | Veoma | Agresivnost, halucinacije |
| | rijetko | |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Često | Glavobolja |
| sistema | | |
| +--------------+-------------------------------+
| | Povremeno | Vrtoglavica, parestezija, |
| | | pospanost |
| +--------------+-------------------------------+
| | Rijetko | Poremećaj čula ukusa |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Poremećaji oka | Povremeno | Zamagljeni vid |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Poremećaji uha i | Povremeno | Vertigo |
| labirinta | | |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Respiratorni, | Rijetko | Bronhospazam |
| torakalni i | | |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Gastrointestinalni | Često | Abdominalni bol, |
| poremećaji | | konstipacija, dijareja, |
| | | flatulencija, |
| | | mučnina/povraćanje, polipi |
| | | |
| | | fundusnih žlijezda (benigni) |
| +--------------+-------------------------------+
| | Povremeno | Suva usta |
| +--------------+-------------------------------+
| | Rijetko | Stomatitis, |
| | | gastrointestinalna |
| | | kandidijaza |
| +--------------+-------------------------------+
| | Nepoznato | Mikroskopski kolitis |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Hepatobilijarni | Povremeno | Povećane vrijednosti enzima |
| poremećaji | | jetre |
| +--------------+-------------------------------+
| | Rijetko | Hepatitis sa žuticom ili bez |
| | | nje |
| +--------------+-------------------------------+
| | Veoma | Teška insuficijencija jetre, |
| | rijetko | encefalopacija kod pacijenata |
| | | koji su već imali oboljenje |
| | | jetre |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Poremećaji na nivou | Često | Reakcije na mjestu primjene* |
| kože i potkožnog | | |
| tkiva | | |
| +--------------+-------------------------------+
| | Povremeno | Dermatitis, pruritus, ospa, |
| | | urtikarija |
| +--------------+-------------------------------+
| | Rijetko | Alopecija, osetljivost na |
| | | svjetlost |
| +--------------+-------------------------------+
| | Veoma | Erythema multiforme, |
| | rijetko | Stevens-Johnson-ov sindrom, |
| | | toksična epidermalna |
| | | nekroliza (TEN) |
| +--------------+-------------------------------+
| | Nepoznato | Subakutni kožni lupus |
| | | eritematosis (vidjeti |
| | | |
| | | dio 4.4) |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Poremećaji | Povremeno | Prelom kuka, zgloba ruke ili |
| mišićnoskeletnog | | kičme (vidjeti |
| tkiva, vezivnog i | | |
| koštanog tkiva | | dio 4.4) |
| +--------------+-------------------------------+
| | Rijetko | Artralgija, mijalgija |
| +--------------+-------------------------------+
| | Veoma | Mišićna slabost |
| | rijetko | |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Poremećaji na nivou | Veoma | Intersticijalni nefritis; |
| bubrega i urinarnog | rijetko | prijavljeno je da je kod |
| sistema | | nekih pacijenata praćen |
| | | renalnom insuficijencijom. |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Poremećaji | Veoma | Ginekomastija |
| reproduktivnog | rijetko | |
| sistema i na nivou | | |
| dojki | | |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Rijetko | Slabost, pojačano znojenje |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
* reakcije na mjestu primjene su uglavnom bile primijećene u studiji sa
primjenom visokih doza, tokom 3 dana (72 h). Vidjeti dio 5.3.
Ireverzibilni poremećaj vida zabilježen je u izolovanim slučajevim
kritično oboljelih pacijenata koji su primali intravenske injekcije
omeprazola (racemata), posebno u visokim dozama, ali uzročna veza nije
potvrđena.
Pedijatrijska populacija
Randomizovana, otvorena, multinacionalna studija je sprovedena radi
procjene farmakokinetike ponovljenih intravenskih doza esomeprazola
jednom dnevno tokom 4 dana kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 0 -
18 godina (vidjeti dio 5.2). Procjena bezbjednosti je rađena na uzorku
od 57 pacijenata (od toga 8 djece je bilo uzrasta od 1 do 5 godina).
Rezultati su bili konzistentni sa poznatim bezbjednosnim profilom
esomeprazola i nijesu identifikovani novi bezbjednosni signali.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Postoje veoma ograničena iskustva sa namjernim predoziranjem. Simptomi
povezani sa oralnom dozom od 280 mg bili su gastrointestinalni simptomi
i slabost. Pojedinačne oralne doze od 80 mg esomeprazola i intravenske
doze od 308 mg esomeprazola tokom 24 h su prolazile bez posljedica.
Nema poznatog antidota. Esomeprazol se ekstenzivno vezuje za proteine
plazme, tako da se ne može ukloniti dijalizom. Kao u slučaju svakog
drugog predoziranja, terapija treba da bude simptomatska i treba
primijeniti opšte suportivne mjere.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: inhibitor protonske pumpe
ATC kod: A02BC05
Esomeprazol je S-izomer omeprazola i smanjuje sekreciju želudačne
kiseline posredstvom specifičnog, ciljnog mehanizma dejstva. On je
specifični inhibitor protonske pumpe u parijetalnim ćelijama. R- i S
izomer omeprazola imaju slično farmakodinamsko dejstvo.
Mehanizam dejstva
Esomeprazol je slaba baza i koncentruje se i konvertuje u aktivni oblik
u visoko kiseloj sredini sekretornih kanalikula parijetalnih ćelija gdje
inhibira enzim H +K + -ATPazu – kiselinske pumpe i inhibira i bazalno i
stimulisano lučenje kiseline.
Farmakodinamski efekti
Poslije 5 dana oralnog davanja 20 mg i 40 mg esomeprazola,
intragastrični pH održavan je na vrijednosti preko 4 tokom prosječno 13
odnosno 17 časova, tokom 24 časa praćenja kod simptomatskih pacijenata
sa GERB. Dejstvo je slično i nezavisno od toga da li se esomeprazol daje
oralno ili intravenski.
Korišćenjem PIK kao surogata parametra za koncentraciju u plazmi,
pokazan je odnos između inhibicije sekrecije kiseline i izloženosti
poslije oralne primjene esomeprazola.
Tokom 24 časovnog perioda intravenske primjene 80 mg esomeprazola u vidu
bolus infuzije tokom 30 minuta, nakon čega je uslijedila kontinuirana
intravenska infuzija od 8 mg/h za 23,5 h, pH vrijednost u želucu iznad 4
je održana tokom 21 sata, a pH vrijednost iznad 6 je održana tokom 11 do
13 sati, ukupno preko 24h, kod zdravih dobrovoljaca.
Kada se daje esomeprazol 40 mg do izliječenja refluksnog ezofagitisa
dolazi kod 78% pacijenata poslije 4 nedjelje i kod 93% poslije 8
nedjelja oralne terapije.
U randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji,
pacijenti sa endoskopski potvrđenim krvarenjem peptičkog ulkusa,
klasifikovani po Forrest klasifikaciji kao Ia, Ib, IIa ili IIb (9%, 43%,
38% i 10%) su randomizovani da prime esomeprazol rastvor za infuziju
(n=375) ili placebo (n=389). Nakon endoskopske hemostaze, pacijenti su
primili ili 80 mg esomeprazola kao intravensku infuziju tokom 30 minuta,
nakon čega je uslijedila infuzija od 8 mg/h ili placebo, u toku 72 sata.
Nakon inicijalnog perioda od 72 h, svi pacijenti su u otvorenom dijelu
studije primili 40 mg esomeprazola oralno tokom 27 dana radi supresije
želudačne kiseline. Pojavljivanje ponovnog krvarenja u toku 3 dana je
bilo 5,9% u grupi pacijenata liječenih esomeprazolom u poređenju sa
10,3% u grupi pacijenata koji su primali placebo. Nakon 30 dana
terapije, pojava ponovnog krvarenja u esomeprazol grupi je bila 7,7 % u
odnosu na 13,6 % u placebo grupi.
Tokom terapije antisekretornim ljekovima nivoi gastrina u serumu rastu
kao odgovor na smanjenu sekreciju kiseline. Nivo hromogranina A se
povećava zbog smanjene gastrične kiselosti. Povećanje nivoa CgA može
interferirati sa ispitivanjima na neuroendokrine tumore. U literaturi se
navodi da terapiju inhibitorima protonske pumpe treba prekinuti najmanje
5 dana prije određivanja CgA. Ako se nivoi CgA i gastrina ne normalizuju
u roku od 5 dana, određivanje treba ponoviti nakon 14 dana od prekida
terapije esomeprazolom.
Povećani broj ECL ćelija, koji je možda povezan sa povišenim nivoima
gastrina u serumu, zabilježen je kod djece i kod odraslih koji su na
dugotrajnoj terapiji esomeprazolom. Smatra se da ovi nalazi nemaju
klinički značaj.
Tokom dugoročne oralne terapije antisekretornim ljekovima, bilježi se
pojava gastričnih glandularnih cisti sa nešto povećanom učestalošću. Ove
promjene su fiziološka posljedica izražene inhibicije sekrecije
kiseline, benigne su i izgleda su ireverzibilne.
Smanjena kiselost želuca iz bilo kog razloga, uključujući i primjenu
inhibitora protonske pumpe, povećava broj bakterija u želucu koje su
inače normalno prisutne u gastrointestinalnom traktu. Terapija
inhibitorima protonske pumpe može da dovede do blagog povećanja rizika
od gastrointestinalnih infekcija kao što su infekcije bakterijama
Salmonella i Campylobacter i kod hospitalizovanih pacijenata bakterijom
Clostridium difficile.
Pedijatrijska populacija
U placebo-kontrolisanoj studiji (98 pacijenata uzrasta od 1 do 11
mjeseci) ispitivane su efikasnost i bezbjednost lijeka kod pacijenata sa
znakovima i simptomima GERB. Esomeprazol 1 mg/kg je primjenjivan oralno
tokom 2 nedjelje (otvorena faza studije), a 80 pacijenata je bilo
uključeno još 4 nedjelje (duplo-slijepa faza prekida terapije). Nije
bilo značajne razlike između esomeprazola i placeba u primarnom cilju
studije, a to je bilo vrijeme do prekida terapije zbog pogoršanja
simptoma.
U placebo-kontrolisanoj studiji (52 pacijenta uzrasta < 1 mjesec)
ispitivane su efikasnost i bezbjednost lijeka kod pacijenata sa
znakovima i simptomima GERB. Esomeprazol 0,5 mg/kg jednom dnevno je
primjenjivan oralno tokom najmanje 10 dana. Nije bilo značajne razlike
između esomeprazola i placeba u primarnom cilju studije, a to je bila
promjena u učestalosti pojave simptoma GERB.
Rezultati pedijatrijskih studija dalje pokazuju da je primjena 0,5 mg/kg
esomeprazola kod djece mlađe od 1 mjeseca i 1mg/kg kod djece uzrasta od
1 do 11 mjeseci smanjila prosječno vrijeme tokom koga je
intraezofagealni pH < 4.
Bezbjednosni profil se pokazao sličnim profilu zapaženom kod odraslih.
U studiji sprovedenoj sa pedijatrijskim pacijentima sa
gastroezofagealnom refluksnom bolešću (uzrasta od <1 do 17 godina) koji
su bili na dugotrajnoj terapiji inhibitorima protonske pumpe, 61% djece
je razvilo hiperplaziju ECL ćelija manjeg stepena, nepoznatog kliničkog
značaja i bez razvoja atrofičnog gastritisa ili karcinoidnih tumora.
5.2. Farmakokinetički podaci
Distribucija
Volumen distribucije u stanju ravnoteže kod zdravih ispitanika iznosi
približno 0.22 l/kg tjelesne mase. Esomeprazol se 97 % vezuje za
proteine plazme.
Biotransformacija
Esomeprazol se potpuno metaboliše pomoću sistema citohroma P450 (CYP).
Glavni dio metabolizma esomeprazola zavisi od polimorfnog CYP2C19, koji
je odgovoran za formiranje hidroksi- i desmetil metabolita esomeprazola.
Preostali dio zavisi od drugog specifičnog izoforma, CYP3A4, koji je
odgovoran za stvaranje esomeprazol sulfona, glavnog metabolita u plazmi.
Eliminacija
Dolje navedeni parametri odnose se uglavnom na farmakokinetiku kod
pojedinaca sa funkcionalnim CYP2C19 enzimom, koji lijek ekstenzivno
metabolišu.
Ukupni klirens iz plazme je oko 17 l/h poslije pojedinačne doze i oko 9
l/h poslije ponavljanih doza. Poluvrijeme eliminacije iz plazme iznosi
oko 1,3h poslije ponavljanog doziranja jednom dnevno.
Esomeprazol se potpuno eliminiše iz plazme između doza bez tendencije da
se nagomilava kada se daje jednom dnevno.
Glavni metaboliti esomeprazola nemaju dejstva na sekreciju želudačne
kiseline. Skoro 80% oralne doze esomeprazola izlučuje se u urinu u vidu
metabolita, a preostali dio u fecesu. U urinu se nalazi manje od 1%
osnovnog jedinjenja.
Linearnost/nelinearnost
Ukupna izloženost (PIK) povećava se sa ponavljanim davanjem
esomeprazola. Ovo povećanje je dozno zavisno i dovodi do nelinearnog
odnosa doze i PIK poslije ponavljanog davanja. Ova zavisnost od vremena
i visine doze posljedica je smanjenja metabolizma prvog prolaza i
sistemskog klirensa koja je vjerovatno izazvana inhibicijom enzima
CYP2C19 pomoću esomeprazola i/ili njegovog sulfonskog metabolita.
Nakon ponavljanog davanju doze od 40 mg u vidu intravenske injekcije,
postižu se srednje koncentracije u plazmi od oko 13,6 mikromol/l.
Srednje maksimalne koncentracije u plazmi poslije odgovarajuće oralne
doze su približno 4,6 mikromol/l. Manje povećanje (od oko 30%) može da
se vidi pri intravenskoj primjeni u poređenju sa oralno u ukupnoj
izloženosti pacijenata.
Postoji dozno-linearno povećanje ukupne izloženosti nakon intravenske
primjene esomeprazola u vidu 30- minutne infuzije (40 mg, 80 mg, 120 mg)
praćene kontinuiranom infuzijom (4mg/h ili 8mg/h) u toku 23,5 h.
Posebne populacije pacijenata
Slabi metabolizeri
Približno 2,9 ± 1,5 % populacije nema funkcionalni CYP2C19 enzim i oni
se nazivanju slabi metabolizeri. Kod ovih ljudi, metabolizam
esomeprazola je vjerovatno katalizovan pomoću CYP3A4. Poslije
ponavljanih doza od 40 mg oralno datog esomeprazola jednom dnevno,
srednje ukupno izlaganje bilo je otprilike 100 % veće kod slabih
metabolizera, nego kod onih koji imaju funkcionalni enzim CYP2C19 (oni
koji ekstenzivno metabolišu). Srednje koncentracije u plazmi bile su
povećane za oko 60 %. Slične razlike zabilježene su i kada se radi o
intravenskoj primjeni esomeprazola. Ovi nalazi nemaju nikakvih
implikacija na doziranje esomeprazole.
Pol
Poslije pojedinačne oralne doze od 40 mg esomeprazola, srednje ukupno
izlaganje je približno 30% veće kod žena nego kod muškaraca. Nijesu
zabilježene nikakve razlike između polova kada se doze ponavljaju jednom
dnevno. Slične razlike su zabilježene i kada se radi o intravenskom
davanju esomeprazola. Ovi nalazi nemaju nikakvih implikacija na
doziranje esomeprazola.
Oštećenje funkcije jetre
Metabolizam esomeprazola može da bude oslabljen kod pacijenata sa blagim
do umjerenim oboljenjem jetre. Brzina metabolisanja je umanjena kod
pacijenata sa teškim oboljenjem jetre što dovodi do udvostručenog
ukupnog izlaganja lijeku esomeprazol. Prema tome, kod pacijenata sa
teškim oboljenjem jetre ne treba prekoračivati dozu od 20 mg kod GERB-a.
Za pacijente sa krvarećim ulkusom i težim oštećenjem jetre, nakon
inicijalne bolus doze od 80 mg, maksimalna doza od 4 mg/h za 71,5 h,
data kontinuiranom intravenskom infuzijom može biti dovoljna.
Esomeprazol, a ni njegovi glavni metaboliti ne pokazuju tendenciju
nagomilavanja kada se daju jednom dnevno.
Oštećenje funkcije bubrega
Nijesu sprovedena ispitivanja kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom
bubrega. Budući da je bubreg odgovoran za izlučivanje metabolita
esomeprazola, ali ne i za osnovno jedinjenje, ne očekuje se da
metabolizam esomeprazola bude izmijenjen kod pacijenata sa oslabljenom
funkcijom bubrega.
Stariji pacijenti
Metabolizam esomeprazola nije značajnije promijenjen kod gerijatrijskih
pacijenata (starosti 71-80 godina).
Pedijatrijska populacija
U randomizovanoj, otvorenoj, multinacionalnoj studiji sa ponavljanim
dozama esomeprazol primjenjivanim jednom dnevno, kao injekcija u
trajanju od 3 minuta tokom 4 dana. U studiju je bilo uključeno 59
pacijenata od 0 do 18 godina, od kojih je 50 pacijenata (od toga 7 u
starosnoj grupi od 1 do 5 godina) završilo studiju i bilo je uključeno u
evaluaciju farmakokinetike esomeprazola.
U tabeli ispod je opisana sistemska izloženost esomeprazolu nakon
intravenske primjene 3-minutne injekcije jednom dnevno tokom 4 dana kod
pedijatrijskih pacijenata i odraslih zdravih dobrovoljaca. Vrijednosti
prikazane u tabeli su geometrijske vrijednosti (opseg vrijednosti).
C_(ss,max) je mjerena 5 minuta nakon primjene lijeka u svim
pedijatrijskim grupama, 7 minuta nakon primjene lijeka kod odraslih koji
su primali dozu od 40 mg, a po završenoj infuziji kod odraslih koji su
primali dozu od 20 mg.
+--------------+----------------+------------------+------------------------+
| Starosna | Dozna grupa | PIK | C_(ss,max)(mikromol/l) |
| grupa | | (mikromol*h/l) | |
+:=============+:===============+:=================+:=======================+
| 0 - 1 | 0,5 mg/kg | 7,5 (4,5-20,5) | 3,7 (2,7-5,8) |
| mjesec* | (n=6) | | |
+--------------+----------------+------------------+------------------------+
| 1 - 11 | 1,0 mg/kg | 10,5 (4,5-22,2) | 8,7 (4,5-14,0) |
| mjeseci* | (n=6) | | |
+--------------+----------------+------------------+------------------------+
| 1 - 5 godina | 10 mg (n=7) | 7,9 (2,9-16,6) | 9,4 (4,4-17,2) |
+--------------+----------------+------------------+------------------------+
| 6 - 11 | 10 mg (n=8) | 6,9 (3,5-10,9) | 5,6 (3,1-13,2) |
| godina | | | |
| +----------------+------------------+------------------------+
| | 20 mg (n=8) | 14,4 (7,2-42,3) | 8,8 (3,4-29,4) |
| +----------------+------------------+------------------------+
| | 20 mg (n=6)** | 10,1 (7,2-13,7) | 8,1 (3,4-29,4) |
+--------------+----------------+------------------+------------------------+
| 12 - 17 | 20 mg (n=6) | 8,1 (4,7-15,9) | 7,1 (4,8-9,0) |
| godina | | | |
| +----------------+------------------+------------------------+
| | 40 mg (n=8) | 17,6 (13,1-19,8) | 10,5 (7,8-14,2) |
+--------------+----------------+------------------+------------------------+
| Odrasli | 20 mg (n=22) | 5,1 (1,5-11,8) | 3,9 (1,5-6,7) |
| +----------------+------------------+------------------------+
| | 40 mg (n=41) | 12,6 (4,8-21,7) | 8,5 (5,4-17,9) |
+--------------+----------------+------------------+------------------------+
*Pacijent u starosnoj grupi 0 – 1 mjesec je bio definisan kao pacijent
starosti ≥ 32 pune nedjelje i < 44 pune nedjelje, gdje je korigovana
ukupna starost računata na osnovu sume gestacijske starosti i vremena
nakon rođenja, u punim nedjeljama. Pacijent u starosnoj grupi od 1 do 11
mjeseci je imao korektivnu starost ≥ 44 pune nedjelje.
**Dva pacijenta su isključena, jedan je najvjerovatnije bio u populaciji
bez funkcionalnog CYP2C19 izoenzima, a drugi je bio na istovremenoj
terapiji inhibitorom CYP3A4.
Model zavisna analiza da će C_(ss,max) nakon intravenske primjene
esomeprazola kao 10-minutne, 20-minutne i 30-minutne infuzije biti
smanjena prosječno za 37% do 49%, 54% do 66% i 61% do 72%, tim redom, u
svim starosnim i doznim grupama u odnosu na primjenu lijeka kao
3-minutne injekcije.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinička ispitivanja bezbjednosti ne otkrivaju nikakve posebne
opasnosti po ljudsku populaciju, na osnovu konvencionalnih ispitivanja
toksičnosti pojedinačnih i ponavljanih doza, embrio-fetalne toksičnosti
i mutagenosti. Ispitivanje oralne karcinogenosti sa racemskom smješom
pokazalo je hiperplaziju gastričnih ECL-ćelija i karcinoide. Ova
gastrična dejstva su rezultat održane, izražene hipergastrinemije usljed
smanjene produkcije želudačne kiseline i bilježe se poslije dugotrajne
terapije inhibitorima sekrecije želudačne kiseline kod pacova. U toku
pretkliničkog programa za intravensku formulaciju esomeprazola, nije
bilo dokaza o iritaciji krvnih sudova, ali je primijećena blaga
inflamatorna reakcija na mjestu primjene nakon subkutane injekcije.
Vidjeti poglavlje 4.8.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Dinatrijum edetat
Natrijum hidroksid (za podešavanje pH)
6.2. Inkompatibilnosti
Ovaj lijek se ne smije koristiti sa drugim ljekovima, osim onih koji su
navedeni u dijelu 6.6.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe neotvorenog lijeka: 2 godine.
Stabilnost nakon rekonstitucije: esomeprazol 40 mg prašak za rastvor za
injekciju/infuziju, nakon
rekonstitucije je stabilan u roku od 12 sati na temperaturi 30±2°C (RH
65 ±5%) kada je zaštićen od svjetlosti i tokom 6 sati na temperaturi
30±2°C (RH 65 ±5%) pod jakim vještačkim svjetlom, kada se rastvori u 5
ml 0,9% rastvora NaCl.
Stabilnost nakon razblaživanja: esomeprazol 40 mg prašak za rastvor za
injekciju/infuziju nakon rekonstitucije sa 5 ml 0,9% rastvora NaCl, i
razblaživanja do 50 ml i 100 ml rastvorom 0,9% NaCl, da bi se dobila
koncentracija esomeprazola 0,8 mg/ml i 0,4 mg/ml, stabilni su 12 sati na
temperaturi do 30°C.
Sa mikrobiološke tačke gledišta, pripremljeni rastvor nakon
rekonstitucije/razblaženja treba upotrijebiti odmah.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
Bočice se mogu čuvati pri jakoj vještačkoj svjetlosti van kutije do 24h.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je bezbojna staklena bočica, tip I, zatvorena čepom
od brombutil gume preko kojeg se nalazi aluminijumski zatvarač sa
plastičnim flip-off poklopcem.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10
staklenih bočica i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Uputstvo za pripremanje rastvora
Prije upotrebe, reskonstituisani rastvor treba pažljivo pregledati da
nema čestica ili prebojavanja. Samo bistar rastvor se smije koristiti.
Koristi se samo za jednokratnu primjenu.
Ako se ne upotrijebi cio rekonstituisani rastvor, svu količinu
neiskorišćenog lijeka treba ukloniti u skladu sa lokalnim propisima.
Injekcija 40mg
Rastvor za injekciju (8 mg/ml) se priprema dodavanjem 5 ml 0.9% rastvora
natrijum hlorida za intravensku upotrebu u bočicu sa esomeprazolom.
Rekonstituisani rastvor za injekcije je bistar i bezbojan do sasvim
blijedo žut.
Infuzija 40mg
Rastvor za infuziju se priprema rastvaranjem sadržaja jedne bočice
esomeprazola u najviše 100 ml 0,9% rastvora NaCl za injekciju/infuziju.
Rekonstituisani rastvor za infuzije je bistar i bezbojan do sasvim
blijedo žut.
Infuzija 80 mg
Rastvor za infuziju se priprema rastvaranjem sadržaja dvije bočice
esomeprazola od 40 mg u najviše 100 ml 0,9% rastvora natrijum hlorida za
intravensku upotrebu.
Rekonstituisani rastvor za infuzije je bistar i bezbojan do sasvim
blijedo žut.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1
81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/22/2627 – 687
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
14.10.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2022. godine
1. NAZIV LIJEKA
Demolox, 40mg, prašak za rastvor za injekciju/infuziju
INN: esomeprazol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži esomeprazol 40 mg (u obliku esomeprazol natrijuma).
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna bočica sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23mg) tj. suštinski je
bez natrijuma.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za rastvor za injekciju/ infuziju.
Porozni kolač ili prašak, bijele do skoro bijele boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Demolox, prašak za rastvor za injekciju/infuziju, je indikovan:
Odrasli:
- gastričnu antisekretornu terapiju kada oralna primjena nije moguća,
kao za:
- gastroezofagealnu refluksnu bolest kod pacijenata sa ezofagitisom
i/ili teškim simptomima refluksa
- liječenje gastričnih ulkusa povezanih sa upotrebom NSAIL
- sprječavanje pojave gastričnih i duodenalnih ulkusa povezanih sa
terapijom NSAIL, kod pacijenata izloženih riziku
- prevencija ponovnog krvarenja kod pacijenata sa akutnim krvarenjem
želudačnog ili duodenalnog ulkusa nakon terapijske endoskopije.
Djeca i adolescenati uzrasta 1 – 18 godina
- gastričnu antisekretornu terapiju kada primjena lijeka oralnim putem
nije moguća, kao za:
- gastroezofagealnu refluksnu bolest kod pacijenata sa erozivnim
refluksnim ezofagitisom i/ili teškim simptomima refluksa.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli
Gastrična antisekretorna terapija, kada oralna primjena nije moguća
Pacijente koji ne mogu da primaju oralnu terapiju treba liječiti
parenteralno sa 20-40 mg jednom dnevno. Pacijente sa refluksnim
ezofagitisom treba liječiti sa 40 mg jednom dnevno. Pacijente koji se
liječe simptomatski od refluksne bolesti treba liječiti sa 20 mg jednom
dnevno.
Za liječenje gastričnih ulkusa povezanih sa terapijom NSAIL uobičajena
doza je 20 mg jednom dnevno. Za prevenciju gastričnih i duodenalnih
ulkusa povezanih sa terapijom NSAIL, pacijenti izloženi riziku treba da
primaju 20 mg jednom dnevno.
Uobičajeno je da intravenska terapija traje kratko i da se prelazi na
oralni način primjene čim to bude moguće.
Prevencija ponovnog krvarenja gastričnog i duodenalnog ulkusa
Nakon terapijske endoskopije kod akutnog krvarenja gastričnog ili
duodenalnog ulkusa, primijeniti dozu od 80 mg, kao bolus infuziju tokom
30 minuta, nakon toga kontinuirano primijeniti intravensku infuziju 8
mg/h tokom 3 dana (72 h).
Nakon parenteralne terapije treba primijeniti oralnu terapiju za
supresiju želudačne kiseline.
Način primjene
Za pripremu rekonstituisanog rastvora, vidjeti dio 6.6.
Injekcija
Doza od 40 mg
5 ml rekonstituisanog rastvora (8 mg/ml) treba dati kao intravensku
injekciju tokom perioda od najmanje 3 minuta.
Doza od 20 mg
2,5 ml ili polovinu rekonstituisanog rastvora (8 mg/ml) treba dati kao
intravensku injekciju tokom perioda od najmanje 3 minuta. Neiskorišćenu
količinu rastvora treba ukloniti.
Infuzija
Doza od 40 mg
Rekonstituisani rastvor treba dati kao intravensku infuziju tokom
perioda od 10-30 minuta.
Doza od 20 mg
Polovinu rekonstituisanog rastvora treba davati kao intravensku infuziju
tokom perioda od 10-30 minuta. Neiskorišćenu količinu rastvora treba
ukloniti.
Bolus doza od 80 mg
Rekonstituisani rastvor treba dati kao kontinuiranu intravensku infuziju
tokom 30 minuta.
Doza od 8 mg/h
Rekonstituisani rastvor treba dati kao kontinuiranu intravensku infuziju
tokom perioda od 71,5 h (podešena brzina infuzije je 8 mg/h), (vidjeti
poglavlje 6.3 u vezi roka upotrebe rekonstituisanog rastvora).
Oštećenje funkcije bubrega
Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega. Zbog ograničenog iskustva sa pacijentima koji boluju od teške
bubrežne insuficijencije, njih treba liječiti oprezno (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
GERB: Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa blagim do
umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Za pacijente sa teško oštećenom
funkcijom jetre, ne smije se prekoračiti dnevna doza od 20 mg lijeka
Demolox. (vidjeti dio 5.2).
Krvarenje ulkusa: Prilagođavanje doza nije potrebno kod pacijenata sa
blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Za pacijente sa sa teškim
oštećenjem funkcije jetre, nakon inicijalne bolus doze od 80 mg
esomeprazola i.v., kontinuirana intravenska infuzija u dozi od 4 mg/h za
71,5 h može biti dovoljna (vidjeti dio 5.2).
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.
Pedijatrijska populacija
Doziranje
Djeca i adolescenti uzrasta od 1 do 18 godina
Gastrična antisekretorna terapija, kada oralna primjena nije moguća
Pacijenti koji ne mogu da uzimaju oralnu terapiju mogu da dobijaju
parenteralnu terapiju jednom dnevno, kao dio cjelokupne terapije za GERB
(vidjeti doze u tabeli ispod).
Uobičajeno, trajanje intravenske terapije treba da je kratko, a prelazak
na oralnu primjenu u što kraćem roku.
Preporučene intravenske doze esomeprazola
+-------------+-----------------------------------+-------------------+
| Starosna | Terapija erozivnog refluksnog | Simptomatska |
| grupa | ezofagitisa | terapija GERB-a |
+:============+:==================================+:==================+
| 1-11 godina | Tjelesna masa < 20 kg: 10 mg | 10 mg jednom |
| | jednom dnevno | dnevno |
| | | |
| | Tjelesna masa ≥ 20 kg: 10 mg ili | |
| | 20 mg jednom dnevno | |
+-------------+-----------------------------------+-------------------+
| 12-18 | 40 mg jednom dnevno | 20 mg jednom |
| godina | | dnevno |
+-------------+-----------------------------------+-------------------+
Način primjene
Za pripremu rekonstituisanog rastvora, vidjeti dio 6.6.
Injekcija
Doza od 40 mg
5 ml rekonstituisanog rastvora (8 mg/ml) treba dati kao intravensku
injekciju u trajanju od najmanje 3 minuta.
Doza od 20 mg
2,5 ml ili polovinu rekonstituisanog rastvora (8 mg/ml) treba dati kao
intravensku injekciju u trajanju od najmanje 3 minuta. Neiskorišćenu
količinu rastvora treba ukloniti.
Doza od 10 mg
1,25 ml ili četvrtinu rekonstituisanog rastvora (8 mg/ml) treba dati kao
intravensku injekciju u trajanju od najmanje 3 minuta. Neiskorišćenu
količinu rastvora treba ukloniti.
Infuzija
Doza od 40 mg
Rekonstituisani rastvor treba dati kao intravensku infuziju tokom
perioda od 10-30 minuta.
Doza od 20 mg
Polovinu rekonstituisanog rastvora treba davati kao intravensku infuziju
tokom perioda od 10-30 minuta. Neiskorišćenu količinu rastvora treba
ukloniti.
Doza od 10 mg
Četvrtinu rekonstituisanog rastvora treba davati kao intravensku
infuziju tokom perioda od 10-30 minuta. Neiskorišćenu količinu rastvora
treba ukloniti.
4.3. Kontraindikacije
Poznata preosjetljivost na aktivnu supstancu esomeprazol, supstituisane
benzimidazole ili bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u dijelu 6.1.
Esomeprazol ne treba koristiti istovremeno sa nelfinavirom (vidjeti dio
4.5)
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
U prisustvu bilo kakvih alarmantnih simptoma (npr. značajni nenamjerni
gubitak tjelesne mase, često povraćanje, disfagija, hematemeza ili
melena) i kada se sumnja na čir na želucu ili kada je on potvrđen, treba
isključiti malignitet jer terapija lijekom Demolox može da ublaži
simptome i odloži dijagnozu.
Gastrointestinalne infekcije
Terapija inhibitorima protonske pumpe može da dovede do neznatno
povišenog rizika od gastrointestinalnih infekcija kao što su Salmonella
i Campylobacter (vidjeti dio 5.1).
Resorpcija vitamina B12
Esomeprazol, kao i svi ljekovi koji smanjuju lučenje želudačne kiseline,
može smanjiti resorpciju vitamina B12 (cijanokobalamin) usljed
hipohlorhidrije ili ahlorhidrije. To treba uzeti u obzir kod pacijenata
sa smanjenim depoima ili faktorima rizika za smanjenu resorpciju
vitamina B12 pri dugotrajnoj terapiji.
Hipomagnezemija
Prijavljeni su slučajevi teške hipomagnezijemije kod pacijenata
liječenih inhibitorima protonske pumpe, kao što je esomeprazol, u
trajanju od najmanje tri mjeseca, a u većini slučajeva do godinu dana.
Mogu se javiti ozbiljni znaci hipomagnezijemije kao što su iscrpljenost,
tetanija, delirijum, konvulzije, vrtoglavice i ventrikularne aritmije,
ovi znaci u početku mogu biti prikriveni, pa ih je lako previdjeti. Kod
većine pacijenata došlo je do poboljšanja hipomagnezijemije poslije
primjene suplemenata magnezijuma i prekida terapije inhibitorima. Kod
pacijenata za koje se očekuje da će biti na produženoj terapiji
inhibitorima protonske pumpe, ili koji uzimaju inhibitore protonske
pumpe sa digoksinom ili ljekovima koji izazivaju hipomagnezijemiju (npr.
diuretici), ljekari bi trebalo da razmotre određivanje koncentracije
magnezijuma prije terapije inhibitorima protonske pumpe, kao i
periodično u toku terapije.
Rizik od fraktura
Inhibitori protonske pumpe, posebno ako se koriste u visokim dozama i
tokom dužeg perioda (> 1 godine), mogu u manjoj mjeri povećati rizik od
fraktura kuka, ručnog zgloba i kičme, posebno kod starijih osoba ili ako
postoje drugi faktori rizika. U opservacionim studijama uočeno je da
inhibitori protonske pumpe mogu povećati ukupni rizik od fraktura za
10-40%. Djelimično, ovo povećanje rizika može biti posljedica drugih
faktora rizika. Pacijente sa rizikom od osteoporoze treba liječiti u
skladu sa važećim smjernicama uz adekvatnu suplementaciju vitaminom D i
kalcijumom.
Istovremena primjena sa drugim ljekovima
Istovremena primjena esomeprazola sa atazanavirom se ne preporučuje
(vidjeti dio 4.5). Ukoliko se procijeni da je primjena kombinacije
atazanavira sa inhibitorom protonske pumpe neophodna, preporučuje se
strog medicinski nadzor uz povećanje doze atazanavira na 400 mg sa 100
mg ritonavira, a doza esomeprazola od 20 mg se ne smije prekoračiti.
Esomeprazol je inhibitor izoenzima CYP2C19. Kada se započinje ili
završava terapija esomeprazolom, treba uzeti u obzir potencijal za
interakcije sa ljekovima koji se metabolišu putem CYP2C19. Primijećeno
je da postoji interakcija između klopidogrela i esomeprazola (vidjeti
dio 4.5). Klinički značaj ove interakcije nije izvjestan. Za svaki
slučaj, ne treba savjetovati istovremenu primjenu esomeprazola i
klopidogrela.
Uticaj na vrijednosti laboratorijskih analiza
Povećane vrijednosti humanog hromogranina A (CgA), koje se mogu javiti
tokom terapije esomeprazolom, može da utiče na rezultate analiza na
neuroendokrine tumore. Da bi se ovaj uticaj izbjegao, terapiju
esomeprazolom treba prekinuti najmanje 5 dana prije CgA analize (vidjeti
dio 5.1). Ukoliko se vrijednosti CgA i gastrina ne vrate na referentni
opseg vrijednosti nakon primijenjenih početnih mjerenja, mjerenje treba
ponoviti 14 dana nakon prekida terapije.
Subakutni kutani lupus erythematosus (SCLE)
Inhibitori protonske pumpe su povezani sa veoma rijetkim slučajevima
SCLE. Ako se pojave lezije, naročito na djelovima kože izloženih suncu i
ako su praćeni artlargijom, pacijent bi odmah trebao da zatraži
medicinsku pomoć, a ljekar treba da odluči o prekidu primjene lijeka
Demolox. SCLE nakon prethodnog tretmana inhibitorima protonske pumpe
može povećati rizik od SCLE sa drugim inhibitorima protonske pumpe.
Jedna bočica sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23mg) tj. suštinski je
bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Uticaj esomeprazola na farmakokinetiku drugih ljekova
Inhibitori proteaze
Zabilježene su interakcije omeprazola sa nekim inhibitorima proteaze.
Klinički značaj i mehanizam ovih interakcija nijesu uvijek poznati.
Povećana pH vrijednost u želucu za vrijeme terapije omeprazolom može da
utiče na resorpciju inhibitora proteaze. Drugi mogući mehanizam
interakcije je preko inhibicije CYP 2C19.
Kada su atazanavir i nelfinavir primjenjivani istovremeno sa
omeprazolom, primijećeno je smanjenje njihovih koncentracija u serumu i
stoga se ne preporučuje istovremena primjena ovih ljekova. Istovremena
primjena omeprazola (40 mg jednom dnevno) sa atazanavirom 300
mg/ritonavirom 100 mg kod zdravih dobrovoljaca dovela je do znatnog
smanjenja izloženosti atazanaviru (smanjenje od približno 75% u
parametrima PIK, Cmax i Cmin). Povećanje doze atazanavira do 400 mg nije
kompenzovalo uticaj omeprazola na izloženost atazanaviru. Istovremena
primjena omeprazola (20 mg dnevno) sa ljekovima atazanavir 400 mg/
ritonavir 100 mg kod zdravih dobrovoljaca je rezultirala smanjenjem
izloženosti atazanaviru za oko 30% u poređenju sa izloženošću
atazanaviru 300 mg/ ritonaviru 100 mg dnevno bez omeprazola 20 mg
dnevno.
Istovremena primjena omeprazola (40 mg dnevno) je dovela do smanjenja
srednjih vrijednosti PIK, Cmax i Cmin nelfinavira za 36-39%, dok su
srednje vrednosti PIK, Cmax i Cmin aktivnog metabolita M8 smanjene za
75-92%. Zbog sličnih farmakodinamskih efekata i farmakokinetskih osobina
omeprazola i esomeprazola, istovremena primjena esomeprazola i
atazanavira se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4), a istovremena primjena
esomeprazola i nelfinavira je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).
Kada je sakvinavir (zajedno sa ritonavirom) primjenjivan istovremeno sa
omeprazolom (40 mg jednom dnevno) zabilježeno je povećanje koncentracije
sakvinavira u plazmi (80-100%). Terapija omeprazolom 20 mg dnevno nije
imala uticaja na izloženost darunaviru (primijenjen zajedno sa
ritonavirom) i amprenaviru (primijenjen zajedno sa ritonavirom).
Terapija omeprazolom 20 mg dnevno nije imala uticaja na izloženost
amprenaviru (sa ili bez istovremene primjene ritonavira). Terapija
omeprazolom 40 mg dnevno nije imala uticaja na izloženost lopinaviru
(primijenjen zajedno sa ritonavirom).
Metotreksat
Kod nekih pacijenata je došlo do povećanja koncentracije metotreksata,
kada je primjenjivan sa inhibitorima protonske pumpe. Prilikom primjene
visokih doza metotreksata treba razmotriti privremeni prekid terapije
esomeprazolom.
Takrolimus
Prijavljeno je da istovremena primjena esomeprazola povećava serumski
nivo takrolimusa. Potrebno je sprovesti pojačano praćenje koncentracija
takrolimusa, kao i funkcije bubrega (klirens kreatinina) i prilagoditi
doziranje takrolimusa ako je potrebno.
Ljekovi čija resorpcija zavisi od pH
Supresija lučenja želudačne kiseline tokom terapije esomeprazolom i
drugim inhibitorima protonske pumpe može da poveća ili smanji resorpciju
ljekova čija resorpcija zavisi od pH vrijednosti u želucu. Kao i u
slučaju drugih ljekova koji smanjuju kiselost želuca, resorpcija
ketokonazola, itrakonazola i erlotiniba može da bude smanjena, a
resorpcija digoksina povećana tokom terapije esomeprazolom. Istovremena
terapija omeprazolom (20 mg dnevno) i digoksinom kod zdravih
dobrovoljaca je dovela do povećanja bioraspoloživosti digoksina za 10%
(čak i do 30% kod 2 od 10 učesnika). Toksičnost digoksina je bila
rijetko prijavljivana. Ipak, treba biti obazriv prilikom primjene
visokih doza esomeprazola kod starijih pacijenata. U tom slučaju treba
pratiti koncentracije digoksina u krvi.
Ljekovi koji se metabolišu pomoću CYP2C19
Esomeprazol inhibira CYP2C19, glavni enzim koji metaboliše esomeprazol.
Prema tome, kada se esomeprazol kombinuje sa ljekovima koji se
metabolišu pomoću CYP2C19, kao što su diazepam, citalopram, imipramin,
klomipramin, fenitoin itd., koncentracije ovih ljekova u plazmi mogu da
budu povećane i može da bude potrebno smanjenje doze. Nijesu sprovedene
in vivo studije u vezi interakcija ljekova sa visokim dozama lijeka
Demolox (80mg + 8mg/h). Efekat esomeprazola na ljekove koji se
metabolišu preko CYP2C19 može biti veoma izražen tokom ovog režima
davanja, pa je neophodno da tokom 3 dana intravenske terapije pacijenti
budu pažljivo praćeni zbog mogućnosti javljanja neželjenih reakcija na
lijek.
Diazepam
Istovremeno oralno davanje 30 mg esomeprazola dovodilo je do 45%
smanjenja klirensa CYP2C19 supstrata diazepama.
Fenitoin
Istovremena oralna primjena 40 mg esomeprazola i fenitoina dovodilo je
do 13% povećanja minimalnih nivoa fenitoina u plazmi za 13% kod
pacijenata sa epilepsijom. Preporučuje se praćenje koncentracija
fenitoina u plazmi kada se uvodi ili obustavlja terapija esomeprazolom.
Vorikonazol
Omeprazol (40 mg jednom dnevno) je povećavao i vrijednosti vorikonazola
(supstrata CYP2C19): C_(max) za 15%, a PIK τ za 41%.
Cilostazol
Omeprazol i esomeprazol djeluju kao inhibitori CYP2C19. Omeprazol,
primijenjen u dozi od 40 mg zdravim dobrovoljcima u studiji sa ukrštenim
dizajnom, povećao je C_(max) i PIK cilostazola za 18% i 26%, a C_(max) i
PIK njegovog aktivnog metabolita za 29% i 69%.
Cisaprid
Kod zdravih dobrovoljaca, istovremena oralna primjena 40 mg esomeprazola
i cisaprida dovodilo je do 32% povećanja površine ispod krive
koncentracije u plazmi u funkciji vremena (PIK) i do 31% produžetka
poluvremena eliminacije (t_(1/2)), ali ne i do značajnog povećanja
vršnih nivoa cisaprida u plazmi. Neznatno produženi QTc interval
zabilježen poslije primjene samog cisaprida nije dodatno produžavan kada
je cisaprid dat u kombinaciji sa esomeprazolom.
Varfarin
Istovremeno oralna primjena 40 mg esomeprazola pacijentima na terapiji
varfarinom u kliničkim ispitivanjima pokazalo je da su vremena
koagulacije ostajala u prihvatljivim rasponima. Međutim, izlaganje
oralnom esomeprazolu po puštanju lijeka u promet otkrilo je nekoliko
izolovanih slučajeva povišenih vrijednosti INR-a do klinički značajnog
nivoa kada su se ovi ljekovi davali istovremeno. Prema tome, preporučuje
se praćenje kada se uvodi i obustavlja istovremena terapija
esomeprazolom, dok pacijent prima varfarin ili neki drugi derivat
kumarina.
Klopidogrel
Rezultati studija na zdravim dobrovoljcima pokazali su da postoji
farmakokinetičko/farmakodinamička (PK/PD) interakcija između
klopidogrela (inicijalna doza od 300 mg/ doza održavanja od 75 mg/dan) i
esomeprazola (40 mg na dan, peroralno) koja rezultira smanjenjem
izloženosti aktivnom metabolitu klopidogrela za prosječno 40% i
posljedično smanjenjem maksimalne inhibicije (ADP-om indukovane)
agregacije trombocita za prosječno 14%.
Kada se klopidogrel primjenjivao zajedno sa fiksnom kombinacijom 20 mg
esomeprazola i 81 mg acetilsalicilatne kiseline (ASA) u poređenju sa
primjenom samo klopidogrela u studiji na zdravim dobrovoljcima,
zabilježeno je smanjenje izloženosti aktivnom metabolitu klopidogrela za
skoro 40%. Međutim, maksimalni nivoi inhibicije (ADP-om indukovane)
agregacije trombocita kod tih ispitanika bile su jednake u grupama koje
su primale klopidogrel i klopidogrel + kombinovani lijek (esomeprazol +
ASK).
Nekonzistentni podaci o kliničkim implikacijama ove PK/PD interakcije
esomeprazola u smislu ozbiljnih kardiovaskularnih događaja prijavljivani
su i u opservacijskim i u kliničkim studijama. Kao mjera opreza, treba
izbjegavati istovremenu primjenu klopidogrela.
Ispitivani ljekovi čije interakcije nemaju klinički značaj
Amoksicilin ili kinidin
Pokazano je da esomeprazol nema klinički relevantnih dejstava na
farmakokinetiku amoksicilina ili kinidina.
Naproksen ili rofekoksib
Studije koje su proučavale istovremenu primjenu esomeprazola i bilo
naproksena ili rofekoksiba nijesu
pokazale klinički relevantne farmakokinetičke interakcije tokom
kratkotrajnih studija.
Dejstva drugih ljekova na farmakokinetiku esomeprazola
Ljekovi koji inhibiraju CYP2C19 i/ili CYP3A4
Esomeprazol se metaboliše pomoću CYP2C19 i CYP3A4. Istovremena oralna
primjena esomeprazola i jednog inhibitora CYP3A4, klaritromicina (500 mg
2 puta dnevno), dovodilo je do udvostručavanja izloženosti (PIK)
esomeprazolu. Istovremena primjena esomeprazola i kombinovanog
inhibitora CYP2C19 i CYP3A4 može da dovede do više od dvostruko povećane
izloženosti esomeprazolu. Inhibitor CYP2C19 i CYP3A4, vorikonazol,
povećava PIK_(τ) omeprazola za 280%. Podešavanje doze esomeprazola nije
uvijek neophodno ni u jednoj od ovih situacija. Ali, treba ipak
razmisliti o podešavanju doze kod pacijenata sa težim oštećenjem
funkcije jetre ako je indikovana dugoročnija terapija.
Ljekovi koji indukuju CYP2C19 i/ili CYP3A4
Ljekovi za koje je poznato da indukuju izoenzime CYP2C19 ili CYP3A4 ili
oba (kao što su rifampicin i kantarion) mogu da dovede do smanjenja
koncentracija esomeprazola u serumu, tako što stabilišu metabolizam
esomeprazola.
Pedijatrijska populacija
Studije interakcije su rađene samo sa odraslima.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Studije na životinjama sa racemskom mješavinom omeprazola, koja je
primijenjena oralno, nijesu pokazale uticaj na fertilitet.
Trudnoća
Kada se radi o izlaganju esomeprazolu u trudnoći, nema dovoljno
podataka. Podaci dobijeni iz epidemioloških studija na velikom broju
izloženih trudnica ukazuju da racemska mješavina omeprazola ne utiče na
malformaciju niti ima fetotoksičan uticaj. Ispitivanja sa esomeprazolom
na životinjama nijesu ukazala ni na neposredna, niti na posredna štetna
dejstva na embriofetalni razvoj. Ispitivanja na životinjama sa racemskim
mješavinama ne ukazuju ni na neposredna, niti na posredna štetna dejstva
na trudnoću, porođaj ili postnatalni razvoj. Kada se lijek Demolox
koristi kod trudnica, treba biti oprezan.
Umjereni obim podataka koji su prikupljeni od trudnica (između 300-1000
ispitanih trudnoća), pokazuje da esomeprazol nema malformativni efekat
niti je toksičan za fetus i novorođenče.
Ispitivanja na životinjama nijesu ukazala ni na neposrednu, niti na
posrednu reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Dojenje
Nije poznato da li se esomeprazol izlučuje u mlijeko majki dojilja,
nedovoljno je informacija o uticaju esomeprazola na
novorođenčad/odojčad. Prema tome, lijek Demolox ne treba koristiti u
periodu dojenja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Esomeprazol ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanje mašinama. Zabilježene su neželjene reakcije kao što su
vrtoglavica (povremeno) i zamagljen vid (povremeno). (vidjeti dio 4.8)
Ukoliko se one jave pacijent ne treba da upravlja motornim vozilom niti
da rukuje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Glavobolja, abdominalni bol, dijareja i mučnina su među najčešće
prijavljenim neželjenim reakcijama tokom kliničkih studija (i takođe
tokom postmarketinškog praćenja). Dodatno, bezbjednosni profil je sličan
za različite formulacije ovog lijeka, indikaciona područja, uzrasne
grupe i populacije pacijenata. Nijesu ustanovljene neželjene reakcije u
zavisnosti od primijenjene doze.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Sljedeće neželjene reakcije na lijek su identifikovane ili se na njih
sumnjalo u programu kliničkog ispitivanja za esomeprazol (oralna ili
intravenska primjena) i po stavljanju lijeka u promet (oralna primjena).
Učestalosti su definisane prema sljedećoj konvenciji: veoma često
(≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); povremeno (≥1/1000 i <1/100); rijetko
(≥1/10 000 i <1/1000); veoma rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se
procijeniti iz dostupnih podataka).
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Sistem organa | Učestalost | Neželjeno dejstvo |
+:=====================+:=============+:==============================+
| Poremećaji krvi i | Rijetko | Leukopenija, trombocitopenija |
| limfnog sistema | | |
| +--------------+-------------------------------+
| | Veoma | Agranulocitoza, pancitopenija |
| | rijetko | |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Poremećaji imunskog | Rijetko | Reakcije preosetljivosti, |
| sistema | | npr. povišena tjelesna |
| | | temperatura, angioedem i |
| | | anafilaktička reakcija/šok |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Poremećaji | Povremeno | Periferni edem |
| metabolizma i | | |
| ishrane | | |
| +--------------+-------------------------------+
| | Rijetko | Hiponatremija |
| +--------------+-------------------------------+
| | Nepoznato | Hipomagnezijemija (vidjeti |
| | | dio 4.4); izražena |
| | | hipomagnezijemija može |
| | | korelirati sa hipokalcemijom. |
| | | Hipomagnezijemija se može |
| | | dovesti u vezu sa |
| | | hipokalemijom. |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Psihijatrijski | Povremeno | Nesanica |
| poremećaji | | |
| +--------------+-------------------------------+
| | Rijetko | Agitiranost, konfuzija, |
| | | depresija |
| +--------------+-------------------------------+
| | Veoma | Agresivnost, halucinacije |
| | rijetko | |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Često | Glavobolja |
| sistema | | |
| +--------------+-------------------------------+
| | Povremeno | Vrtoglavica, parestezija, |
| | | pospanost |
| +--------------+-------------------------------+
| | Rijetko | Poremećaj čula ukusa |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Poremećaji oka | Povremeno | Zamagljeni vid |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Poremećaji uha i | Povremeno | Vertigo |
| labirinta | | |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Respiratorni, | Rijetko | Bronhospazam |
| torakalni i | | |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Gastrointestinalni | Često | Abdominalni bol, |
| poremećaji | | konstipacija, dijareja, |
| | | flatulencija, |
| | | mučnina/povraćanje, polipi |
| | | |
| | | fundusnih žlijezda (benigni) |
| +--------------+-------------------------------+
| | Povremeno | Suva usta |
| +--------------+-------------------------------+
| | Rijetko | Stomatitis, |
| | | gastrointestinalna |
| | | kandidijaza |
| +--------------+-------------------------------+
| | Nepoznato | Mikroskopski kolitis |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Hepatobilijarni | Povremeno | Povećane vrijednosti enzima |
| poremećaji | | jetre |
| +--------------+-------------------------------+
| | Rijetko | Hepatitis sa žuticom ili bez |
| | | nje |
| +--------------+-------------------------------+
| | Veoma | Teška insuficijencija jetre, |
| | rijetko | encefalopacija kod pacijenata |
| | | koji su već imali oboljenje |
| | | jetre |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Poremećaji na nivou | Često | Reakcije na mjestu primjene* |
| kože i potkožnog | | |
| tkiva | | |
| +--------------+-------------------------------+
| | Povremeno | Dermatitis, pruritus, ospa, |
| | | urtikarija |
| +--------------+-------------------------------+
| | Rijetko | Alopecija, osetljivost na |
| | | svjetlost |
| +--------------+-------------------------------+
| | Veoma | Erythema multiforme, |
| | rijetko | Stevens-Johnson-ov sindrom, |
| | | toksična epidermalna |
| | | nekroliza (TEN) |
| +--------------+-------------------------------+
| | Nepoznato | Subakutni kožni lupus |
| | | eritematosis (vidjeti |
| | | |
| | | dio 4.4) |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Poremećaji | Povremeno | Prelom kuka, zgloba ruke ili |
| mišićnoskeletnog | | kičme (vidjeti |
| tkiva, vezivnog i | | |
| koštanog tkiva | | dio 4.4) |
| +--------------+-------------------------------+
| | Rijetko | Artralgija, mijalgija |
| +--------------+-------------------------------+
| | Veoma | Mišićna slabost |
| | rijetko | |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Poremećaji na nivou | Veoma | Intersticijalni nefritis; |
| bubrega i urinarnog | rijetko | prijavljeno je da je kod |
| sistema | | nekih pacijenata praćen |
| | | renalnom insuficijencijom. |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Poremećaji | Veoma | Ginekomastija |
| reproduktivnog | rijetko | |
| sistema i na nivou | | |
| dojki | | |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Rijetko | Slabost, pojačano znojenje |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
* reakcije na mjestu primjene su uglavnom bile primijećene u studiji sa
primjenom visokih doza, tokom 3 dana (72 h). Vidjeti dio 5.3.
Ireverzibilni poremećaj vida zabilježen je u izolovanim slučajevim
kritično oboljelih pacijenata koji su primali intravenske injekcije
omeprazola (racemata), posebno u visokim dozama, ali uzročna veza nije
potvrđena.
Pedijatrijska populacija
Randomizovana, otvorena, multinacionalna studija je sprovedena radi
procjene farmakokinetike ponovljenih intravenskih doza esomeprazola
jednom dnevno tokom 4 dana kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 0 -
18 godina (vidjeti dio 5.2). Procjena bezbjednosti je rađena na uzorku
od 57 pacijenata (od toga 8 djece je bilo uzrasta od 1 do 5 godina).
Rezultati su bili konzistentni sa poznatim bezbjednosnim profilom
esomeprazola i nijesu identifikovani novi bezbjednosni signali.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Postoje veoma ograničena iskustva sa namjernim predoziranjem. Simptomi
povezani sa oralnom dozom od 280 mg bili su gastrointestinalni simptomi
i slabost. Pojedinačne oralne doze od 80 mg esomeprazola i intravenske
doze od 308 mg esomeprazola tokom 24 h su prolazile bez posljedica.
Nema poznatog antidota. Esomeprazol se ekstenzivno vezuje za proteine
plazme, tako da se ne može ukloniti dijalizom. Kao u slučaju svakog
drugog predoziranja, terapija treba da bude simptomatska i treba
primijeniti opšte suportivne mjere.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: inhibitor protonske pumpe
ATC kod: A02BC05
Esomeprazol je S-izomer omeprazola i smanjuje sekreciju želudačne
kiseline posredstvom specifičnog, ciljnog mehanizma dejstva. On je
specifični inhibitor protonske pumpe u parijetalnim ćelijama. R- i S
izomer omeprazola imaju slično farmakodinamsko dejstvo.
Mehanizam dejstva
Esomeprazol je slaba baza i koncentruje se i konvertuje u aktivni oblik
u visoko kiseloj sredini sekretornih kanalikula parijetalnih ćelija gdje
inhibira enzim H +K + -ATPazu – kiselinske pumpe i inhibira i bazalno i
stimulisano lučenje kiseline.
Farmakodinamski efekti
Poslije 5 dana oralnog davanja 20 mg i 40 mg esomeprazola,
intragastrični pH održavan je na vrijednosti preko 4 tokom prosječno 13
odnosno 17 časova, tokom 24 časa praćenja kod simptomatskih pacijenata
sa GERB. Dejstvo je slično i nezavisno od toga da li se esomeprazol daje
oralno ili intravenski.
Korišćenjem PIK kao surogata parametra za koncentraciju u plazmi,
pokazan je odnos između inhibicije sekrecije kiseline i izloženosti
poslije oralne primjene esomeprazola.
Tokom 24 časovnog perioda intravenske primjene 80 mg esomeprazola u vidu
bolus infuzije tokom 30 minuta, nakon čega je uslijedila kontinuirana
intravenska infuzija od 8 mg/h za 23,5 h, pH vrijednost u želucu iznad 4
je održana tokom 21 sata, a pH vrijednost iznad 6 je održana tokom 11 do
13 sati, ukupno preko 24h, kod zdravih dobrovoljaca.
Kada se daje esomeprazol 40 mg do izliječenja refluksnog ezofagitisa
dolazi kod 78% pacijenata poslije 4 nedjelje i kod 93% poslije 8
nedjelja oralne terapije.
U randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji,
pacijenti sa endoskopski potvrđenim krvarenjem peptičkog ulkusa,
klasifikovani po Forrest klasifikaciji kao Ia, Ib, IIa ili IIb (9%, 43%,
38% i 10%) su randomizovani da prime esomeprazol rastvor za infuziju
(n=375) ili placebo (n=389). Nakon endoskopske hemostaze, pacijenti su
primili ili 80 mg esomeprazola kao intravensku infuziju tokom 30 minuta,
nakon čega je uslijedila infuzija od 8 mg/h ili placebo, u toku 72 sata.
Nakon inicijalnog perioda od 72 h, svi pacijenti su u otvorenom dijelu
studije primili 40 mg esomeprazola oralno tokom 27 dana radi supresije
želudačne kiseline. Pojavljivanje ponovnog krvarenja u toku 3 dana je
bilo 5,9% u grupi pacijenata liječenih esomeprazolom u poređenju sa
10,3% u grupi pacijenata koji su primali placebo. Nakon 30 dana
terapije, pojava ponovnog krvarenja u esomeprazol grupi je bila 7,7 % u
odnosu na 13,6 % u placebo grupi.
Tokom terapije antisekretornim ljekovima nivoi gastrina u serumu rastu
kao odgovor na smanjenu sekreciju kiseline. Nivo hromogranina A se
povećava zbog smanjene gastrične kiselosti. Povećanje nivoa CgA može
interferirati sa ispitivanjima na neuroendokrine tumore. U literaturi se
navodi da terapiju inhibitorima protonske pumpe treba prekinuti najmanje
5 dana prije određivanja CgA. Ako se nivoi CgA i gastrina ne normalizuju
u roku od 5 dana, određivanje treba ponoviti nakon 14 dana od prekida
terapije esomeprazolom.
Povećani broj ECL ćelija, koji je možda povezan sa povišenim nivoima
gastrina u serumu, zabilježen je kod djece i kod odraslih koji su na
dugotrajnoj terapiji esomeprazolom. Smatra se da ovi nalazi nemaju
klinički značaj.
Tokom dugoročne oralne terapije antisekretornim ljekovima, bilježi se
pojava gastričnih glandularnih cisti sa nešto povećanom učestalošću. Ove
promjene su fiziološka posljedica izražene inhibicije sekrecije
kiseline, benigne su i izgleda su ireverzibilne.
Smanjena kiselost želuca iz bilo kog razloga, uključujući i primjenu
inhibitora protonske pumpe, povećava broj bakterija u želucu koje su
inače normalno prisutne u gastrointestinalnom traktu. Terapija
inhibitorima protonske pumpe može da dovede do blagog povećanja rizika
od gastrointestinalnih infekcija kao što su infekcije bakterijama
Salmonella i Campylobacter i kod hospitalizovanih pacijenata bakterijom
Clostridium difficile.
Pedijatrijska populacija
U placebo-kontrolisanoj studiji (98 pacijenata uzrasta od 1 do 11
mjeseci) ispitivane su efikasnost i bezbjednost lijeka kod pacijenata sa
znakovima i simptomima GERB. Esomeprazol 1 mg/kg je primjenjivan oralno
tokom 2 nedjelje (otvorena faza studije), a 80 pacijenata je bilo
uključeno još 4 nedjelje (duplo-slijepa faza prekida terapije). Nije
bilo značajne razlike između esomeprazola i placeba u primarnom cilju
studije, a to je bilo vrijeme do prekida terapije zbog pogoršanja
simptoma.
U placebo-kontrolisanoj studiji (52 pacijenta uzrasta < 1 mjesec)
ispitivane su efikasnost i bezbjednost lijeka kod pacijenata sa
znakovima i simptomima GERB. Esomeprazol 0,5 mg/kg jednom dnevno je
primjenjivan oralno tokom najmanje 10 dana. Nije bilo značajne razlike
između esomeprazola i placeba u primarnom cilju studije, a to je bila
promjena u učestalosti pojave simptoma GERB.
Rezultati pedijatrijskih studija dalje pokazuju da je primjena 0,5 mg/kg
esomeprazola kod djece mlađe od 1 mjeseca i 1mg/kg kod djece uzrasta od
1 do 11 mjeseci smanjila prosječno vrijeme tokom koga je
intraezofagealni pH < 4.
Bezbjednosni profil se pokazao sličnim profilu zapaženom kod odraslih.
U studiji sprovedenoj sa pedijatrijskim pacijentima sa
gastroezofagealnom refluksnom bolešću (uzrasta od <1 do 17 godina) koji
su bili na dugotrajnoj terapiji inhibitorima protonske pumpe, 61% djece
je razvilo hiperplaziju ECL ćelija manjeg stepena, nepoznatog kliničkog
značaja i bez razvoja atrofičnog gastritisa ili karcinoidnih tumora.
5.2. Farmakokinetički podaci
Distribucija
Volumen distribucije u stanju ravnoteže kod zdravih ispitanika iznosi
približno 0.22 l/kg tjelesne mase. Esomeprazol se 97 % vezuje za
proteine plazme.
Biotransformacija
Esomeprazol se potpuno metaboliše pomoću sistema citohroma P450 (CYP).
Glavni dio metabolizma esomeprazola zavisi od polimorfnog CYP2C19, koji
je odgovoran za formiranje hidroksi- i desmetil metabolita esomeprazola.
Preostali dio zavisi od drugog specifičnog izoforma, CYP3A4, koji je
odgovoran za stvaranje esomeprazol sulfona, glavnog metabolita u plazmi.
Eliminacija
Dolje navedeni parametri odnose se uglavnom na farmakokinetiku kod
pojedinaca sa funkcionalnim CYP2C19 enzimom, koji lijek ekstenzivno
metabolišu.
Ukupni klirens iz plazme je oko 17 l/h poslije pojedinačne doze i oko 9
l/h poslije ponavljanih doza. Poluvrijeme eliminacije iz plazme iznosi
oko 1,3h poslije ponavljanog doziranja jednom dnevno.
Esomeprazol se potpuno eliminiše iz plazme između doza bez tendencije da
se nagomilava kada se daje jednom dnevno.
Glavni metaboliti esomeprazola nemaju dejstva na sekreciju želudačne
kiseline. Skoro 80% oralne doze esomeprazola izlučuje se u urinu u vidu
metabolita, a preostali dio u fecesu. U urinu se nalazi manje od 1%
osnovnog jedinjenja.
Linearnost/nelinearnost
Ukupna izloženost (PIK) povećava se sa ponavljanim davanjem
esomeprazola. Ovo povećanje je dozno zavisno i dovodi do nelinearnog
odnosa doze i PIK poslije ponavljanog davanja. Ova zavisnost od vremena
i visine doze posljedica je smanjenja metabolizma prvog prolaza i
sistemskog klirensa koja je vjerovatno izazvana inhibicijom enzima
CYP2C19 pomoću esomeprazola i/ili njegovog sulfonskog metabolita.
Nakon ponavljanog davanju doze od 40 mg u vidu intravenske injekcije,
postižu se srednje koncentracije u plazmi od oko 13,6 mikromol/l.
Srednje maksimalne koncentracije u plazmi poslije odgovarajuće oralne
doze su približno 4,6 mikromol/l. Manje povećanje (od oko 30%) može da
se vidi pri intravenskoj primjeni u poređenju sa oralno u ukupnoj
izloženosti pacijenata.
Postoji dozno-linearno povećanje ukupne izloženosti nakon intravenske
primjene esomeprazola u vidu 30- minutne infuzije (40 mg, 80 mg, 120 mg)
praćene kontinuiranom infuzijom (4mg/h ili 8mg/h) u toku 23,5 h.
Posebne populacije pacijenata
Slabi metabolizeri
Približno 2,9 ± 1,5 % populacije nema funkcionalni CYP2C19 enzim i oni
se nazivanju slabi metabolizeri. Kod ovih ljudi, metabolizam
esomeprazola je vjerovatno katalizovan pomoću CYP3A4. Poslije
ponavljanih doza od 40 mg oralno datog esomeprazola jednom dnevno,
srednje ukupno izlaganje bilo je otprilike 100 % veće kod slabih
metabolizera, nego kod onih koji imaju funkcionalni enzim CYP2C19 (oni
koji ekstenzivno metabolišu). Srednje koncentracije u plazmi bile su
povećane za oko 60 %. Slične razlike zabilježene su i kada se radi o
intravenskoj primjeni esomeprazola. Ovi nalazi nemaju nikakvih
implikacija na doziranje esomeprazole.
Pol
Poslije pojedinačne oralne doze od 40 mg esomeprazola, srednje ukupno
izlaganje je približno 30% veće kod žena nego kod muškaraca. Nijesu
zabilježene nikakve razlike između polova kada se doze ponavljaju jednom
dnevno. Slične razlike su zabilježene i kada se radi o intravenskom
davanju esomeprazola. Ovi nalazi nemaju nikakvih implikacija na
doziranje esomeprazola.
Oštećenje funkcije jetre
Metabolizam esomeprazola može da bude oslabljen kod pacijenata sa blagim
do umjerenim oboljenjem jetre. Brzina metabolisanja je umanjena kod
pacijenata sa teškim oboljenjem jetre što dovodi do udvostručenog
ukupnog izlaganja lijeku esomeprazol. Prema tome, kod pacijenata sa
teškim oboljenjem jetre ne treba prekoračivati dozu od 20 mg kod GERB-a.
Za pacijente sa krvarećim ulkusom i težim oštećenjem jetre, nakon
inicijalne bolus doze od 80 mg, maksimalna doza od 4 mg/h za 71,5 h,
data kontinuiranom intravenskom infuzijom može biti dovoljna.
Esomeprazol, a ni njegovi glavni metaboliti ne pokazuju tendenciju
nagomilavanja kada se daju jednom dnevno.
Oštećenje funkcije bubrega
Nijesu sprovedena ispitivanja kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom
bubrega. Budući da je bubreg odgovoran za izlučivanje metabolita
esomeprazola, ali ne i za osnovno jedinjenje, ne očekuje se da
metabolizam esomeprazola bude izmijenjen kod pacijenata sa oslabljenom
funkcijom bubrega.
Stariji pacijenti
Metabolizam esomeprazola nije značajnije promijenjen kod gerijatrijskih
pacijenata (starosti 71-80 godina).
Pedijatrijska populacija
U randomizovanoj, otvorenoj, multinacionalnoj studiji sa ponavljanim
dozama esomeprazol primjenjivanim jednom dnevno, kao injekcija u
trajanju od 3 minuta tokom 4 dana. U studiju je bilo uključeno 59
pacijenata od 0 do 18 godina, od kojih je 50 pacijenata (od toga 7 u
starosnoj grupi od 1 do 5 godina) završilo studiju i bilo je uključeno u
evaluaciju farmakokinetike esomeprazola.
U tabeli ispod je opisana sistemska izloženost esomeprazolu nakon
intravenske primjene 3-minutne injekcije jednom dnevno tokom 4 dana kod
pedijatrijskih pacijenata i odraslih zdravih dobrovoljaca. Vrijednosti
prikazane u tabeli su geometrijske vrijednosti (opseg vrijednosti).
C_(ss,max) je mjerena 5 minuta nakon primjene lijeka u svim
pedijatrijskim grupama, 7 minuta nakon primjene lijeka kod odraslih koji
su primali dozu od 40 mg, a po završenoj infuziji kod odraslih koji su
primali dozu od 20 mg.
+--------------+----------------+------------------+------------------------+
| Starosna | Dozna grupa | PIK | C_(ss,max)(mikromol/l) |
| grupa | | (mikromol*h/l) | |
+:=============+:===============+:=================+:=======================+
| 0 - 1 | 0,5 mg/kg | 7,5 (4,5-20,5) | 3,7 (2,7-5,8) |
| mjesec* | (n=6) | | |
+--------------+----------------+------------------+------------------------+
| 1 - 11 | 1,0 mg/kg | 10,5 (4,5-22,2) | 8,7 (4,5-14,0) |
| mjeseci* | (n=6) | | |
+--------------+----------------+------------------+------------------------+
| 1 - 5 godina | 10 mg (n=7) | 7,9 (2,9-16,6) | 9,4 (4,4-17,2) |
+--------------+----------------+------------------+------------------------+
| 6 - 11 | 10 mg (n=8) | 6,9 (3,5-10,9) | 5,6 (3,1-13,2) |
| godina | | | |
| +----------------+------------------+------------------------+
| | 20 mg (n=8) | 14,4 (7,2-42,3) | 8,8 (3,4-29,4) |
| +----------------+------------------+------------------------+
| | 20 mg (n=6)** | 10,1 (7,2-13,7) | 8,1 (3,4-29,4) |
+--------------+----------------+------------------+------------------------+
| 12 - 17 | 20 mg (n=6) | 8,1 (4,7-15,9) | 7,1 (4,8-9,0) |
| godina | | | |
| +----------------+------------------+------------------------+
| | 40 mg (n=8) | 17,6 (13,1-19,8) | 10,5 (7,8-14,2) |
+--------------+----------------+------------------+------------------------+
| Odrasli | 20 mg (n=22) | 5,1 (1,5-11,8) | 3,9 (1,5-6,7) |
| +----------------+------------------+------------------------+
| | 40 mg (n=41) | 12,6 (4,8-21,7) | 8,5 (5,4-17,9) |
+--------------+----------------+------------------+------------------------+
*Pacijent u starosnoj grupi 0 – 1 mjesec je bio definisan kao pacijent
starosti ≥ 32 pune nedjelje i < 44 pune nedjelje, gdje je korigovana
ukupna starost računata na osnovu sume gestacijske starosti i vremena
nakon rođenja, u punim nedjeljama. Pacijent u starosnoj grupi od 1 do 11
mjeseci je imao korektivnu starost ≥ 44 pune nedjelje.
**Dva pacijenta su isključena, jedan je najvjerovatnije bio u populaciji
bez funkcionalnog CYP2C19 izoenzima, a drugi je bio na istovremenoj
terapiji inhibitorom CYP3A4.
Model zavisna analiza da će C_(ss,max) nakon intravenske primjene
esomeprazola kao 10-minutne, 20-minutne i 30-minutne infuzije biti
smanjena prosječno za 37% do 49%, 54% do 66% i 61% do 72%, tim redom, u
svim starosnim i doznim grupama u odnosu na primjenu lijeka kao
3-minutne injekcije.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinička ispitivanja bezbjednosti ne otkrivaju nikakve posebne
opasnosti po ljudsku populaciju, na osnovu konvencionalnih ispitivanja
toksičnosti pojedinačnih i ponavljanih doza, embrio-fetalne toksičnosti
i mutagenosti. Ispitivanje oralne karcinogenosti sa racemskom smješom
pokazalo je hiperplaziju gastričnih ECL-ćelija i karcinoide. Ova
gastrična dejstva su rezultat održane, izražene hipergastrinemije usljed
smanjene produkcije želudačne kiseline i bilježe se poslije dugotrajne
terapije inhibitorima sekrecije želudačne kiseline kod pacova. U toku
pretkliničkog programa za intravensku formulaciju esomeprazola, nije
bilo dokaza o iritaciji krvnih sudova, ali je primijećena blaga
inflamatorna reakcija na mjestu primjene nakon subkutane injekcije.
Vidjeti poglavlje 4.8.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Dinatrijum edetat
Natrijum hidroksid (za podešavanje pH)
6.2. Inkompatibilnosti
Ovaj lijek se ne smije koristiti sa drugim ljekovima, osim onih koji su
navedeni u dijelu 6.6.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe neotvorenog lijeka: 2 godine.
Stabilnost nakon rekonstitucije: esomeprazol 40 mg prašak za rastvor za
injekciju/infuziju, nakon
rekonstitucije je stabilan u roku od 12 sati na temperaturi 30±2°C (RH
65 ±5%) kada je zaštićen od svjetlosti i tokom 6 sati na temperaturi
30±2°C (RH 65 ±5%) pod jakim vještačkim svjetlom, kada se rastvori u 5
ml 0,9% rastvora NaCl.
Stabilnost nakon razblaživanja: esomeprazol 40 mg prašak za rastvor za
injekciju/infuziju nakon rekonstitucije sa 5 ml 0,9% rastvora NaCl, i
razblaživanja do 50 ml i 100 ml rastvorom 0,9% NaCl, da bi se dobila
koncentracija esomeprazola 0,8 mg/ml i 0,4 mg/ml, stabilni su 12 sati na
temperaturi do 30°C.
Sa mikrobiološke tačke gledišta, pripremljeni rastvor nakon
rekonstitucije/razblaženja treba upotrijebiti odmah.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
Bočice se mogu čuvati pri jakoj vještačkoj svjetlosti van kutije do 24h.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je bezbojna staklena bočica, tip I, zatvorena čepom
od brombutil gume preko kojeg se nalazi aluminijumski zatvarač sa
plastičnim flip-off poklopcem.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10
staklenih bočica i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Uputstvo za pripremanje rastvora
Prije upotrebe, reskonstituisani rastvor treba pažljivo pregledati da
nema čestica ili prebojavanja. Samo bistar rastvor se smije koristiti.
Koristi se samo za jednokratnu primjenu.
Ako se ne upotrijebi cio rekonstituisani rastvor, svu količinu
neiskorišćenog lijeka treba ukloniti u skladu sa lokalnim propisima.
Injekcija 40mg
Rastvor za injekciju (8 mg/ml) se priprema dodavanjem 5 ml 0.9% rastvora
natrijum hlorida za intravensku upotrebu u bočicu sa esomeprazolom.
Rekonstituisani rastvor za injekcije je bistar i bezbojan do sasvim
blijedo žut.
Infuzija 40mg
Rastvor za infuziju se priprema rastvaranjem sadržaja jedne bočice
esomeprazola u najviše 100 ml 0,9% rastvora NaCl za injekciju/infuziju.
Rekonstituisani rastvor za infuzije je bistar i bezbojan do sasvim
blijedo žut.
Infuzija 80 mg
Rastvor za infuziju se priprema rastvaranjem sadržaja dvije bočice
esomeprazola od 40 mg u najviše 100 ml 0,9% rastvora natrijum hlorida za
intravensku upotrebu.
Rekonstituisani rastvor za infuzije je bistar i bezbojan do sasvim
blijedo žut.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1
81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/22/2627 – 687
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
14.10.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2022. godine