Delstrigo uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

Delstrigo, 100 mg + 300 mg + 245 mg, film tablete

INN: doravirin, lamivudin, tenofovir dizoproksil

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna film tableta sadrži 100 mg doravirina, 300 mg lamivudina (3TC) i
245 mg tenofovirdizoproksila kao tenofovir dizoproksil fumarata.

Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:

Jedna film tableta sadrži 8,6 mg laktoze u obliku monohidrata.

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Film tableta (tableta).

Žuta, ovalna tableta, dimenzija 21,59 mm x 11,30 mm, sa utisnutim
logotipom proizvođača i oznakom „776“ na jednoj strani i bez oznake na
drugoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Lijek Delstrigo je indikovan za liječenje odraslih osoba sa infekcijom
virusom humane imunodeficijencije tipa 1 (HIV‑1) bez prethodnih ili
trenutnih dokaza rezistencije na ljekove iz grupe nenukleozidnih
inhibitora reverzne transkriptaze (engl. non‑nucleoside reverse
transcriptase inhibitors, NNRTI), lamivudin ili tenofovir (vidjeti
djelove 4.4 i 5.1)

Lijek Delstrigo je takođe indikovan i za liječenje adolescenata uzrasta
od 12 godina i starijih i tjelesne mase od najmanje 35 kg koji imaju
HIV-1 infekciju bez prethodnih ili trenutnih dokaza rezistencije na
ljekove iz grupe NNRTI, lamivudin ili tenofovir i kod kojih su se javile
toksičnosti koje onemogućavaju primjenu drugih režima koji ne sadrže
tenofovirdizoproksil (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

4.2. Doziranje i način primjene

Terapiju mora da započne ljekar koji ima iskustvo u liječenju HIV
infekcije.

Doziranje

Preporučena doza lijeka Delstrigo je jedna tableta od
100 mg/300 mg/245 mg koja se uzima peroralno jednom dnevno, sa hranom
ili bez nje.

Prilagođavanje doze

Ako se Delstrigo primjenjuje istovremeno sa rifabutinom, potrebno je
povećati dozu doravirina na 100 mg dva puta dnevno. To se postiže
dodavanjem jedne tablete doravirina od 100 mg (kao monoterapije),
približno 12 sati nakon doze lijeka Delstrigo (vidjeti dio 4.5).

Istovremena primjena doravirina sa drugim umjerenim induktorima CYP3A
nije se ispitivala, ali očekuju se smanjene koncentracije doravirina.
Ako se istovremena primjena sa drugim umjerenim induktorima CYP3A (npr.,
dabrafenib, lesinurad, bosentan, tioridazin, nafcilin, modafinil,
etiltelotristat) ne može izbjeći, potrebno je uzimati jednu tabletu
doravirina od 100 mg na dan, približno 12 sati nakon doze lijeka
Delstrigo (vidjeti dio 4.5).

Propuštena doza

Ako je pacijent propustio da uzme dozu lijeka Delstrigo, a od propuštene
doze je prošlo manje od 12 sati, treba je uzeti što je prije moguće i
zatim nastaviti sa primjenom prema uobičajenom rasporedu. Ako je od
propuštene doze prošlo više od 12 sati, pacijent ne smije uzeti
propuštenu dozu, nego treba uzeti sljedeću predviđenu dozu prema
uobičajenom rasporedu. Pacijent ne smije uzeti 2 doze odjednom.

Posebne populacije

Starije osobe

Dostupni su ograničeni podaci o primjeni doravirina, lamivudina i
tenofovir dizoproksila kod pacijenata starosti od 65 i više godina. Nema
dokaza da je starijim pacijentima potrebna drugačija doza nego mlađim
odraslim pacijentima (vidjeti dio 5.2). U ovoj starosnoj grupi se
preporučuje poseban oprez zbog promjena povezanih sa starošću, kao što
je smanjenje funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka Delstrigo kod pacijenata sa
procijenjenim klirensom kreatinina (CrCl) ≥ 50 ml/min.

Lijek Delstrigo se ne smije uvoditi u liječenje pacijentima kojima je
procijenjeni CrCl < 50 ml/min (vidjeti djelove 4.4 i 5.2). Primjenu
lijeka Delstrigo treba prekinuti ako procijenjeni CrCl padne ispod
50 ml/min (vidjeti dio 4.4). Pacijentima sa umjerenim ili teškim
oštećenjem funkcije bubrega potrebno je prilagođavanje intervala
doziranja lamivudina i tenofovir dizoproksila koji se ne može postići
kombinovanom tabletom (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu doravirina/lamivudina/tenofovir
dizoproksila kod pacijenata sa blagim (Child‑Pugh stadijum A) ili
umjerenim (Child‑Pugh stadijum B) oštećenjem funkcije jetre. Doravirin
se nije ispitivao kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre
(Child‑Pugh stadijum C). Nije poznato hoće li se izloženost doravirinu
povećati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Stoga se
preporučuje oprez kada se doravirin/lamivudin/tenofovir dizoproksil
primjenjuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti
dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Delstrigo kod djece mlađe od 12 godina
ili tjelesne mase manje od 35 kg nijesu ustanovljene. Nema dostupnih
podataka.

Način primjene

Lijek Delstrigo se mora uzimati peroralno, jednom dnevno, sa hranom ili
bez nje, a tableta se mora progutati cijela (vidjeti dio 5.2).

4.3. Kontraindikacije

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Istovremena primjena sa ljekovima koji su snažni induktori enzima
citohroma P450 CYP3A je kontraindikovana jer se očekuju značajna
sniženja koncentracija doravirina u plazmi, koja mogu smanjiti
efikasnost lijeka Delstrigo (vidjeti djelove 4.4 i 4.5). Ti ljekovi
uključuju, između ostalih:

- karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin

- rifampicin, rifapentin

- kantarion (Hypericum perforatum)

- mitotan

- enzalutamid

- lumakaftor

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Supstitucije povezane sa rezistencijom na NNRTI‑je i primjena doravirina

Doravirin nije ispitivan kod pacijenata sa izostankom virološkog
odgovora tokom prethodnog liječenja bilo kojom drugom antiretrovirusnom
terapijom. Mutacije povezane sa rezistencijom na NNRTI‑je utvrđene tokom
skrininga bile su dio isključujućih kriterijuma u ispitivanjima
faze IIb/III. Nije utvrđena granična vrijednost za smanjenje
osjetljivosti, uzrokovano različitim supstitucijama koje dovode do
rezistencije na NNRTI‑je, koje bi bilo povezano sa smanjenjem kliničke
efikasnosti (vidjeti dio 5.1). Nema dovoljno kliničkih dokaza koji bi
podržali primjenu doravirina kod pacijenata inficiranih HIV-1, a kod
kojih je dokazana rezistencija na NNRTI-je.

Teške kožne neželjene reakcije (engl. severe cutaneous adverse
reactions, SCARs)

Teške kožne neželjene reakcije (SCARs), uključujući Stevens-Johnson-ov
sindrom (SJS)/toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), prijavljene su tokom
postmarketinškog iskustva sa režimima koji sadrže doravirin (vidjeti dio
4.8). Prilikom propisivanja lijeka, pacijente treba savjetovati o
znacima i simptomima i pažljivo ih pratiti zbog kožnih reakcija. Ukoliko
se pojave znaci i simptomi koji ukazuju na ove reakcije, režime koji
sadrže doravirin treba odmah prekinuti i razmotriti alternativnu
terapiju (ukoliko je odgovarajuće). Klinički status treba pažljivo
pratiti i započeti odgovarajuću terapiju. Ako je pri upotrebi režima
koji sadrže doravirin pacijent razvio ozbiljnu reakciju kao što je TEN,
liječenje režimima koji sadrže doravirin ne smije se ponovo započeti kod
ovog pacijenta.

Teška akutna egzacerbacija hepatitisa B kod pacijenata sa istovremenom
infekcijom virusom HIV‑1 i HBV‑om

Sve pacijente sa HIV‑1 infekcijom potrebno je testirati na prisustvo
virusa hepatitisa B (HBV) prije uvođenja antiretrovirusne terapije.

Kod pacijenata sa istovremenom infekcijom virusom HIV‑1 i HBV‑om koji su
prekinuli primjenu lamivudina ili tenofovir dizoproksila, dva sastojka
lijeka Delstrigo, prijavljene su teške akutne egzacerbacije hepatitisa B
(npr. dekompenzacija jetre i otkazivanje jetre). Pacijente sa
istovremenom infekcijom virusom HIV‑1 i HBV‑om treba pažljivo nadzirati
kliničkim i laboratorijskim praćenjem tokom najmanje nekoliko mjeseci
nakon prekida liječenja lijekom Delstrigo. Ako to bude prikladno, možda
će biti potrebno uvesti terapiju za hepatitis B, posebno kod pacijenata
sa uznapredovalom bolesti jetre ili cirozom, jer egzacerbacija
hepatitisa nakon liječenja može dovesti do dekompenzacije jetre i
otkazivanja jetre.

Razvoj ili pogoršanje oštećenja funkcije bubrega

Kod primjene tenofovir dizoproksila, sastojka lijeka Delstrigo,
prijavljeno je oštećenje funkcije bubrega, uključujući slučajeve akutne
insuficijencije bubrega i Fankonijevog sindroma (oštećenja bubrežnih
tubula praćenog teškom hipofosfatemijom).

Potrebno je izbjegavati primjenu lijeka Delstrigo istovremeno ili
neposredno nakon primjene nefrotoksičnih ljekova (npr. primjena visokih
doza ili više različitih nesteroidnih antiinflamatornih ljekova [NSAIL]
istovremeno) (vidjeti dio 4.5). Kod pacijenata sa HIV infekcijom i
faktorima rizika za poremećaj funkcije bubrega čije se stanje činilo
stabilnim uz tenofovir dizoproksil prijavljeni su slučajevi akutne
bubrežne insuficijencije nakon uvođenja visokih doza ili većeg broja
NSAIL‑ova. Nekim pacijentima je bila potrebna hospitalizacija i bubrežna
zamjenska terapija. Ako je potrebno, kod pacijenata kod kojih postoji
rizik od poremećaja funkcije bubrega treba razmotriti zamjenske ljekove
umjesto NSAIL‑ova.

Bol u kostima koja perzistira ili se pogoršava, bol u ekstremitetima,
prelomi i/ili bol u mišićima ili slabost mišića mogu biti manifestacije
proksimalne bubrežne tubulopatije i ukazuju na potrebu ispitivanja
funkcije bubrega kod rizičnih pacijenata.

Preporučuje se utvđivanje procijenjenog CrCl kod svih pacijenata prije
uvođenja terapije, kao i prema kliničkoj potrebi tokom liječenja lijekom
Delstrigo. Kod pacijenata kod kojih postoji rizik od poremećaja funkcije
bubrega, uključujući pacijente koji su prethodno imali bubrežne događaje
tokom liječenja adefovirdipivoksilom, preporučuje se prije uvođenja
lijeka Delstrigo ispitivanje vrijednosti procijenjenog CrCl, vrijednosti
fosfora u serumu, vrijednosti glukoze u urinu i vrijednosti proteina u
urinu , kao i po potrebi češće kontrolisati funkciju bubrega tokom
liječenja lijekom Delstrigo, u skladu sa medicinskim stanjem pacijenta.

Lamivudin i tenofovir dizoproksil primarno se izlučuju putem bubrega.
Primjenu lijeka Delstrigo treba prekinuti ako procijenjeni CrCl padne
ispod 50 ml/min, jer se potrebno prilagođavanje intervala doziranja
lamivudina i tenofovir dizoproksila ne može postići tabletom sa fiksnom
kombinacijom doza (vidjeti dio 4.2).

Gubitak kosti i poremećaji mineralizacije

Mineralna gustina kostiju

U kliničkim ispitivanjima sprovedenim na odraslim osobama sa
HIV‑1 infekcijom, tenofovir dizoproksil bio je povezan sa nešto većim
smanjenjima mineralne gustine kostiju (engl. Bone mineral density, BMD)
i povećanjima vrijednosti biohemijskih markera koštanog metabolizma, što
ukazuje na pojačanu koštanu razgradnju u odnosu na upoređivane ljekove.
Serumske vrijednosti paratiroidnog hormona i vrijednosti 1,25‑vitamina D
takođe su bile više kod ispitanika koji su primali tenofovir
dizoproksil. U drugim ispitivanjima (prospektivnim i studijama presjeka)
najizraženija smanjenja BMD-a zapažena su kod pacijenata liječenih
tenofovir dizoproksilom kao dijelom režima liječenja koji je uključivao
pojačan inhibitor proteaze.

Abnormalnosti kostiju (koje rijetko doprinosee prelomima) mogu biti
povezane sa proksimalnom bubrežnom tubulopatijom.

Efekti promjena BMD-a i biohemijskih markera povezanih sa tenofovir
dizoproksilom na dugoročno zdravlje kostiju i budući rizik od preloma
nijesu poznati. Vrijednost BMD-a treba razmotriti kod odraslih
pacijenata sa HIV‑1 infekcijom koji u anamnezi imaju patološke prelome
kostiju ili druge faktore rizika za osteoporozu ili gubitak kosti. Iako
se efikasnost primjene suplementacije kalcijuma i vitamina D nije
ispitivala, takvi suplementi bi mogli biti korisni svim pacijentima. U
slučaju sumnje na abnormalnosti kostiju, potrebno je konsultovati se sa
odgovarajućim specijalistom.

Poremećaji mineralizacije

Kod primjene tenofovir dizoproksila prijavljeni su slučajevi
osteomalacije povezane sa proksimalnom bubrežnom tubulopatijom, koja se
manifestovala kao bol u kostima ili bol u ekstremitetima i koja može
doprinijeti prelomima. U slučajevima proksimalne renalne tubulopatije
prijavljene su i artralgije, kao i bol u mišićima ili slabost mišića.
Kod pacijenata pod rizikom od poremećaja funkcije bubrega kod kojih se
tokom liječenja ljekovima koji sadrže tenofovir dizoproksil razviju
koštani ili mišićni simptomi koji perzistiraju ili se pogoršavaju treba
razmotriti mogućnost hipofosfatemije i osteomalacije kao posljedice
proksimalne renalne tubulopatije (vidjeti dio 4.4).

Istovremena primjena sa drugim antivirusnim ljekovima

Doravirin/lamivudin/tenofovir dizoproksil ne smije se primjenjivati
istovremeno sa drugim ljekovima koji sadrže lamivudin, ljekovima koji
sadrže tenofovir dizoproksil ili tenofoviralafenamid ni
adefovirdipivoksilom (vidjeti dio 4.5). Doravirin/lamivudin/tenofovir
dizoproksil ne smije se primjenjivati u kombinaciji sa doravirinom, osim
u slučajevima kada je to potrebno zbog prilagođavanja doze (npr. kod
primjene istovremeno sa rifabutinom) (vidjeti djelove 4.2 i 4.5).

Primjena sa induktorima CYP3A

Potreban je oprez pri propisivanju doravirina zajedno sa ljekovima koji
mogu smanjiti izloženost doravirinu (vidjeti djelove 4.3 i 4.5).

Sindrom imunološke reaktivacije

Kod pacijenata liječenih kombinovanom antiretrovirusnom terapijom
prijavljen je sindrom imunološke reaktivacije. Tokom početne faze
kombinovanog antiretrovirusnog liječenja, kod pacijenata čiji imunski
sistem odgovori na liječenje može se razviti inflamatorni odgovor na
indolentne ili rezidualne oportunističke infekcije (kao što su infekcija
izazvana Mycobacterium avium, citomegalovirus, pneumonija izazvana
Pneumocystis jirovecii [PCP] ili tuberkuloza), što može zahtjevati dalja
ispitivanja i liječenje.

U uslovima imunološke reaktivacije prijavljeni su i autoimuni poremećaji
(kao što su Gravesova bolest, autoimuni hepatitis, polimiozitis i
Guillain‑Barréov sindrom); međutim, vrijeme do pojave je različito i ti
poremećaji se mogu javiti više mjeseci nakon uvođenja liječenja.

Laktoza

Lijek Delstrigo sadrži laktozu monohidrat. Pacijenti sa rijetkim
nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom
laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli da uzimaju
ovaj lijek.

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Lijek Delstrigo predstavlja cjelokupan režim za liječenje
HIV‑1 infekcije; stoga se lijek Delstrigo ne smije primjenjivati sa
drugim antiretrovirusnim ljekovima. Ne navode se informacije o mogućim
interakcijama ovog lijeka sa drugim antiretrovirusnim ljekovima.
Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.

Budući da lijek Delstrigo sadrži doravirin, lamivudin i tenofovir
dizoproksil, sve interakcije utvrđene za svaku od tih aktivnih supstanci
pojedinačno relevantne su i za Delstrigo pa se u skladu sa time navode u
Tabeli 1.

Uticaj drugih ljekova na doravirin, lamivudin i tenofovir dizoproksil

Doravirin

Budući da se doravirin primarno metaboliše putem CYP3A, očekuje se da će
ljekovi koji indukuju ili inhibiraju CYP3A uticati na klirens doravirina
(vidjeti dio 5.2). Doravirin/lamivudin/tenofovir dizoproksil ne smije se
primjenjivati istovremeno sa ljekovima koji su snažni induktori enzima
CYP3A jer se očekuju značajna sniženja koncentracija doravirina u
plazmi, koja mogu smanjiti efikasnost doravirina/lamivudina/tenofovir
dizoproksila (vidjeti djelove 4.3 i 5.2).

Istovremena primjena sa umjerenim induktorom CYP3A rifabutinom snizila
je koncentracije doravirina (vidjeti Tabelu 1). Kada se lijek Delstrigo
istovremeno primjenjuje sa rifabutinom, potrebno je primijeniti dozu
doravirina od 100 mg na dan, približno 12 sati nakon doze
doravirina/lamivudina/tenofovir dizoproksila (vidjeti dio 4.2).

Istovremena primjena doravirina/lamivudina/tenofovir dizoproksila sa
drugim umjerenim induktorima CYP3A nije procijenjena, ali očekuju se
smanjene koncentracije doravirina. Ako se istovremena primjena sa drugim
umjerenim induktorima CYP3A (npr. dabrafenibom, lesinuradom, bosentanom,
tioridazinom, nafcilinom, modafinilom, etiltelotristatom) ne može
izbjeći, potrebno je primijeniti dozu doravirina od 100 mg na dan,
približno 12 sati nakon doze doravirina/lamivudina/tenofovir
dizoproksila (vidjeti dio 4.2).

Istovremena primjena doravirina/lamivudina/tenofovir dizoproksila i
ljekova koji su inhibitori CYP3A može povećati koncentracije doravirina
u plazmi. Međutim, nije potrebno prilagođavati dozu kada se doravirin
primjenjuje istovremeno sa inhibitorima CYP3A.

Lamivudin

Budući da se lamivudin primarno eliminiše putem bubrega kombinacijom
glomerularne filtracije i aktivne tubularne sekrecije (vidjeti dio 5.2),
istovremena primjena doravirina/lamivudina/tenofovir dizoproksila sa
ljekovima koji smanjuju funkciju bubrega ili se takmiče za aktivnu
tubularnu sekreciju može povećati koncentracije lamivudina u serumu.

Tenofovir dizoproksil

Budući da se tenofovir primarno eliminiše putem bubrega kombinacijom
glomerularne filtracije i aktivne tubularne sekrecije (vidjeti dio 5.2),
istovremena primjena doravirina/lamivudina/tenofovir dizoproksila sa
ljekovima koji smanjuju funkciju bubrega ili se takmiče za aktivnu
tubularnu sekreciju putem transportera OAT1, OAT3 ili MRP4 može povećati
koncentracije tenofovira u serumu.

Budući da lijek sadrži tenofovir dizoproksil, potrebno je izbjegavati
primjenu doravirina/lamivudina/tenofovir dizoproksila istovremeno ili
neposredno nakon primjene nefrotoksičnih ljekova. Neki primjeri
uključuju, ali ne isključivo, aciklovir, cidofovir, ganciklovir,
valaciklovir, valganciklovir, aminoglikozide (npr. gentamicin) i visoke
doze ili više NSAIL‑ova primijenjenih istovremeno (vidjeti dio 4.4).

Uticaj doravirina, lamivudina i tenofovir dizoproksila na druge ljekove

Doravirin

Nije vjerovatno da će doza doravirina od 100 mg jedanput na dan klinički
značajno uticati na koncentracije ljekova u plazmi čija apsorpcija i/ili
eliminacija zavise od transportnih proteina ili koji se metabolišu putem
CYP enzima.

Međutim, istovremena primjena doravirina i CYP3A osjetljivog supstrata
midazolama smanjila je izloženost midazolamu za 18%, što ukazuje na to
da bi doravirin mogao biti slab induktor CYP3A. Stoga je potreban oprez
kada se doravirin primjenjuje istovremeno sa ljekovima koji su CYP3A
osjetljivi supstrati i koji uz to imaju i usku terapijsku širinu (npr.
takrolimus i sirolimus).

Lamivudin

Lamivudin ne inhibira niti indukuje CYP enzime.

Tenofovir

Na osnovu rezultata ispitivanja in vitro i poznatog puta eliminacije
tenofovira, potencijal za interakcije posredovane CYP enzimima između
tenofovira i drugih ljekova je nizak.

Tabela interakcija

U Tabeli 1 navode se utvrđene i druge potencijalne interakcije između
pojedinačnih sastojaka lijeka Delstrigo i drugih ljekova, ali ona ne
uključuje sve moguće interakcije (povećanje je označeno kao ↑, smanjenje
kao ↓, a stanje bez promjene kao ↔). Za moguće interakcije tenofovir
dizoproksila i lamivudina sa drugim ljekovima (vidjeti
djelove 4.4 i 5.2).

Tabela 1: Interakcije između pojedinačnih sastojaka lijeka Delstrigo i
drugih ljekova

+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| Ljekovi po terapijskim | Efekti na srednji | Preporuka za istovremenu |
| oblastima | geometrijski odnos | primjenu sa doravirinom/ |
| | koncentracije lijeka | lamivudinom/ tenofovir |
| | (90% CI)* | dizoproksilom |
+:===========================:+:===========================:+:==========================:+
| Ljekovi koji smanjuju količinu želudačne kiseline |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| antacid (aluminijum i | ↔ doravirin | Nije potrebno |
| magnezijum hidroksid u | | prilagođavati dozu. |
| obliku oralne suspenzije) | PIK 1,01 (0,92; 1,11) | |
| | | |
| (20 ml SD, | C_(max) 0,86 (0,74; 1,01) | |
| | | |
| doravirin 100 mg SD) | C₂₄ 1,03 (0,94; 1,12) | |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| pantoprazol | ↓ doravirin | Nije potrebno |
| | | prilagođavati dozu. |
| (40 mg QD, | PIK 0,83 (0,76; 0,91) | |
| | | |
| doravirin 100 mg SD) | C_(max) 0,88 (0,76; 1,01) | |
| | | |
| | C₂₄ 0,84 (0,77; 0,92) | |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| omeprazol | Nije se ispitivala | Nije potrebno |
| | interakcija sa doravirinom | prilagođavati dozu. |
| | ni doravirinom/lamivudinom/ | |
| | tenofovir dizoproksilom. | |
| | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↔ doravirin | |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| Inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| lizinopril | Nije se ispitivala | Nije potrebno |
| | interakcija sa doravirinom | prilagođavati dozu. |
| | ni doravirinom/lamivudinom/ | |
| | tenofovir dizoproksilom. | |
| | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↔ lizinopril | |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| Antiandrogeni |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| enzalutamid | Nije se ispitivala | Istovremena primjena je |
| | interakcija sa doravirinom | kontraindikovana. |
| | ni doravirinom/lamivudinom/ | |
| | tenofovir dizoproksilom. | |
| | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↓ doravirin | |
| | | |
| | (indukcija CYP3A) | |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| Antibiotici |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| nafcilin | Nije se ispitivala | Potrebno je izbjegavati |
| | interakcija sa doravirinom | istovremenu primjenu. Ako |
| | ni doravirinom/lamivudinom/ | se istovremena primjena ne |
| | tenofovir dizoproksilom. | može izbjeći, treba |
| | | uzimati dozu doravirina od |
| | Očekivano: | 100 mg na dan, približno |
| | | 12 sati nakon doze |
| | ↓ doravirin | doravirina/ |
| | | lamivudina/tenofovir |
| | (indukcija CYP3A) | dizoproksila. |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| Antikonvulzivi |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| karbamazepin | Nije se ispitivala | Istovremena primjena je |
| | interakcija sa doravirinom | kontraindikovana. |
| okskarbazepin | ni doravirinom/lamivudinom/ | |
| | tenofovir dizoproksilom. | |
| fenobarbital | | |
| | Očekivano: | |
| fenitoin | | |
| | ↓ doravirin | |
| | | |
| | (indukcija CYP3A) | |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| Antidijabetici |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| metformin | ↔ metformin | Nije potrebno |
| | | prilagođavati dozu. |
| (1000 mg SD, | PIK 0,94 (0,88; 1,00) | |
| | | |
| doravirin 100 mg QD) | C_(max) 0,94 (0,86; 1,03) | |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| kanagliflozin | Nije se ispitivala | Nije potrebno |
| | interakcija sa doravirinom | prilagođavati dozu. |
| liraglutid | ni doravirinom/lamivudinom/ | |
| | tenofovir dizoproksilom. | |
| sitagliptin | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↔ kanagliflozin | |
| | | |
| | ↔ liraglutid | |
| | | |
| | ↔ sitagliptin | |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| Antidijaroici |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| etiltelotristat | Nije se ispitivala | Potrebno je izbjegavati |
| | interakcija sa doravirinom | istovremenu primjenu. Ako |
| | ni doravirinom/lamivudinom/ | se istovremena primjena ne |
| | tenofovir dizoproksilom. | može izbjeći, treba |
| | | uzimati dozu doravirina od |
| | Očekivano: | 100 mg na dan, približno |
| | | 12 sati nakon doze |
| | ↓ doravirin | doravirina/ |
| | | lamivudina/tenofovir |
| | (indukcija CYP3A) | dizoproksila. |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| Ljekovi za liječenje gihta i urikozurici |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| lesinurad | Nije se ispitivala | Potrebno je izbjegavati |
| | interakcija sa doravirinom | istovremenu primjenu. Ako |
| | ni doravirinom/lamivudinom/ | se istovremena primjena ne |
| | tenofovir dizoproksilom. | može izbjeći, treba |
| | | uzimati dozu doravirina od |
| | Očekivano: | 100 mg na dan, približno |
| | | 12 sati nakon doze |
| | ↓ doravirin | doravirina/ |
| | | lamivudina/tenofovir |
| | (indukcija CYP3A) | dizoproksila. |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| Antimikobakterijski ljekovi |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| jednokratna doza | ↔ doravirin | Istovremena primjena je |
| rifampicina | | kontraindikovana. |
| | PIK 0,91 (0,78; 1,06) | |
| (600 mg SD, | | |
| | C_(max) 1,40 (1,21; 1,63) | |
| doravirin 100 mg SD) | | |
| | C₂₄ 0,90 (0,80; 1,01) | |
| višestruke doze rifampicina | | |
| | ↓ doravirin | |
| (600 mg QD, | | |
| | PIK 0,12 (0,10; 0,15) | |
| doravirin 100 mg SD) | | |
| | C_(max) 0,43 (0,35; 0,52) | |
| | | |
| | C₂₄ 0,03 (0,02; 0,04) | |
| | | |
| | (indukcija CYP3A) | |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| rifapentin | Nije se ispitivala | Istovremena primjena je |
| | interakcija sa doravirinom | kontraindikovana. |
| | ni doravirinom/lamivudinom/ | |
| | tenofovir dizoproksilom. | |
| | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↓ doravirin | |
| | | |
| | (indukcija CYP3A) | |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| rifabutin | ↓ doravirin | Ako se |
| | | doravirin/lamivudin/ |
| (300 mg QD, | PIK 0,50 (0,45; 0,55) | tenofovir dizoproksil |
| | | primjenjuje istovremeno sa |
| doravirin 100 mg SD) | C_(max) 0,99 (0,85; 1,15) | rifabutinom, treba uzimati |
| | | dozu doravirina od 100 mg |
| | C₂₄ 0,32 (0,28; 0,35) | na dan, približno 12 sati |
| | | nakon doze doravirina/ |
| | (indukcija CYP3A) | lamivudina/tenofovir |
| | | dizoproksila. |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| Antineoplastici |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| mitotan | Nije se ispitivala | Istovremena primjena je |
| | interakcija sa doravirinom | kontraindikovana. |
| | ni doravirinom/lamivudinom/ | |
| | tenofovir dizoproksilom. | |
| | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↓ doravirin | |
| | | |
| | (indukcija CYP3A) | |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| Antipsihotici |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| tioridazin | Nije se ispitivala | Potrebno je izbjegavati |
| | interakcija sa doravirinom | istovremenu primjenu. Ako |
| | ni doravirinom/lamivudinom/ | se istovremena primjena ne |
| | tenofovir dizoproksilom. | može izbjeći, treba |
| | | uzimati dozu doravirina od |
| | Očekivano: | 100 mg na dan, približno |
| | | 12 sati nakon doze |
| | ↓ doravirin | doravirina/ |
| | | lamivudina/tenofovir |
| | (indukcija CYP3A) | dizoproksila. |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| Azolni antimikotici |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| ketokonazol | ↑ doravirin | Nije potrebno |
| | | prilagođavati dozu. |
| (400 mg QD, | PIK 3,06 (2,85; 3,29) | |
| | | |
| doravirin 100 mg SD) | C_(max) 1,25 (1,05; 1,49) | |
| | | |
| | C₂₄ 2,75 (2,54; 2,98) | |
| | | |
| | (inhibicija CYP3A) | |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| flukonazol | Nije se ispitivala | Nije potrebno |
| | interakcija sa doravirinom | prilagođavati dozu. |
| itrakonazol | ni doravirinom/lamivudinom/ | |
| | tenofovir dizoproksilom. | |
| posakonazol | | |
| | Očekivano: | |
| vorikonazol | | |
| | ↑ doravirin | |
| | | |
| | (inhibicija CYP3A) | |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| Blokatori kalcijumovih kanala |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| diltiazem | Nije se ispitivala | Nije potrebno |
| | interakcija sa doravirinom | prilagođavati dozu. |
| verapamil | ni doravirinom/lamivudinom/ | |
| | tenofovir dizoproksilom. | |
| | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↑ doravirin | |
| | | |
| | (inhibicija CYP3A) | |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| Terapija za cističnu fibrozu |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| lumakaftor | Nije se ispitivala | Istovremena primjena je |
| | interakcija sa doravirinom | kontraindikovana. |
| | ni doravirinom/lamivudinom/ | |
| | tenofovir dizoproksilom. | |
| | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↓ doravirin | |
| | | |
| | (indukcija CYP3A) | |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| Antagonisti endotelinskih receptora |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| bosentan | Nije se ispitivala | Potrebno je izbjegavati |
| | interakcija sa doravirinom | istovremenu primjenu. Ako |
| | ni doravirinom/lamivudinom/ | se istovremena primjena ne |
| | tenofovir dizoproksilom. | može izbjeći, treba |
| | | uzimati dozu doravirina od |
| | Očekivano: | 100 mg na dan, približno |
| | | 12 sati nakon doze |
| | ↓ doravirin | doravirina/ |
| | | lamivudina/tenofovir |
| | (indukcija CYP3A) | dizoproksila. |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| Antivirotici za liječenje hepatitisa C |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| elbasvir + grazoprevir | ↑ doravirin | Nije potrebno |
| | | prilagođavati dozu. |
| (elbasvir 50 mg QD + | PIK 1,56 (1,45; 1,68) | |
| grazoprevir 200 mg QD, | | |
| | C_(max) 1,41 (1,25; 1,58) | |
| doravirin 100 mg QD) | | |
| | C₂₄ 1,61 (1,45; 1,79) | |
| | | |
| | (inhibicija CYP3A) | |
| | | |
| | ↔ elbasvir | |
| | | |
| | PIK 0,96 (0,90; 1,02) | |
| | | |
| | C_(max) 0,96 (0,91; 1,01) | |
| | | |
| | C₂₄ 0,96 (0,89; 1,04) | |
| | | |
| | ↔ grazoprevir | |
| | | |
| | PIK 1,07 (0,94; 1,23) | |
| | | |
| | C_(max) 1,22 (1,01; 1,47) | |
| | | |
| | C₂₄ 0,90 (0,83; 0,96) | |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| ledipasvir + sofosbuvir | ↑ doravirin | Potrebno je pratiti |
| | | pacijente koji primaju |
| (ledipasvir 90 mg SD + | PIK 1,15 (1,07; 1,24) | doravirin/lamivudin/ |
| sofosbuvir 400 mg SD, | | tenofovir dizoproksil |
| | C_(max) 1,11 (0,97; 1,27) | istovremeno sa |
| doravirin 100 mg SD) | | ledipasvirom/sofosbuvirom |
| | C₂₄ 1,24 (1,13; 1,36) | zbog mogućih neželjenih |
| | | reakcija povezanih sa |
| | ↔ ledipasvir | tenofovir dizoproksilom. |
| | | |
| | PIK 0,92 (0,80; 1,06) | |
| | | |
| | C_(max) 0,91 (0,80; 1,02) | |
| | | |
| | ↔ sofosbuvir | |
| | | |
| | PIK 1,04 (0,91; 1,18) | |
| | | |
| | C_(max) 0,89 (0,79; 1,00) | |
| | | |
| | ↔ GS‑331007 | |
| | | |
| | PIK 1,03 (0,98; 1,09) | |
| | | |
| | C_(max) 1,03 (0,97; 1,09) | |
| | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↑ tenofovir | |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| sofosbuvir/velpatasvir | Nije se ispitivala | Potrebno je pratiti |
| | interakcija sa doravirinom | pacijente koji primaju |
| | ni doravirinom/lamivudinom/ | doravirin/lamivudin/ |
| | tenofovir dizoproksilom. | tenofovir dizoproksil |
| | | istovremeno sa |
| | Očekivano: | sofosbuvirom/velpatasvirom |
| | | zbog mogućih neželjenih |
| | ↔ doravirin | reakcija povezanih sa |
| | | tenofovir dizoproksilom. |
| | ↑ tenofovir | |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| sofosbuvir | Nije se ispitivala | Nije potrebno |
| | interakcija sa doravirinom | prilagođavati dozu. |
| | ni doravirinom/lamivudinom/ | |
| | tenofovir dizoproksilom. | |
| | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↔ doravirin | |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| daklatazvir | Nije se ispitivala | Nije potrebno |
| | interakcija sa doravirinom | prilagođavati dozu. |
| | ili | |
| | doravirinom/lamivudinom/ | |
| | tenofovir dizoproksilom. | |
| | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↔ doravirin | |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| ombitasvir/ | Nije se ispitivala | Nije potrebno |
| paritaprevir/ritonavir i | interakcija sa doravirinom | prilagođavati dozu. |
| dasabuvir +/- ritonavir | ni doravirinom/lamivudinom/ | |
| | tenofovir dizoproksilom. | |
| | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↑ doravirin | |
| | | |
| | (inhibicija CYP3A zbog | |
| | ritonavira) | |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| dasabuvir | Nije se ispitivala | Nije potrebno |
| | interakcija sa doravirinom | prilagođavati dozu. |
| | ni doravirinom/lamivudinom/ | |
| | tenofovir dizoproksilom. | |
| | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↔ doravirin | |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| glekaprevir, pibrentasvir | Nije se ispitivala | Nije potrebno |
| | interakcija sa doravirinom | prilagođavati dozu. |
| | ni doravirinom/lamivudinom/ | |
| | tenofovir dizoproksilom. | |
| | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↑ doravirin | |
| | | |
| | (inhibicija CYP3A) | |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| ribavirin | Nije se ispitivala | Nije potrebno |
| | interakcija sa doravirinom | prilagođavati dozu. |
| | ni doravirinom/lamivudinom/ | |
| | tenofovir dizoproksilom. | |
| | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↔ doravirin | |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| Biljni preparati |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| kantarion | Nije se ispitivala | Istovremena primjena je |
| | interakcija sa doravirinom | kontraindikovana. |
| (Hypericum perforatum) | ni doravirinom/lamivudinom/ | |
| | tenofovir dizoproksilom. | |
| | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↓ doravirin | |
| | | |
| | (indukcija CYP3A) | |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| Antivirotici za liječenje HIV infekcije |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| tenofovir dizoproksil | ↔ doravirin | Nije potrebno |
| | | prilagođavati dozu. |
| (300 mg QD, | PIK 0,95 (0,80; 1,12) | |
| | | |
| doravirin 100 mg SD) | C_(max) 0,80 (0,64; 1,01) | |
| | | |
| | C₂₄ 0,94 (0,78; 1,12) | |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| lamivudin + tenofovir | ↔ doravirin | Nije potrebno |
| dizoproksil | | prilagođavati dozu. |
| | PIK 0,96 (0,87; 1,06) | |
| (lamivudin 300 mg SD + | | |
| tenofovir dizoproksil | C_(max) 0,97 (0,88; 1,07) | |
| 245 mg SD, | | |
| | C₂₄ 0,94 (0,83; 1,06) | |
| doravirin 100 mg SD) | | |
| | ↔ lamivudin | |
| | | |
| | PIK 0,94 (0,88; 1,00) | |
| | | |
| | C_(max) 0,92 (0,81; 1,05) | |
| | | |
| | ↔ tenofovir | |
| | | |
| | PIK 1,11 (0,97; 1,28) | |
| | | |
| | C_(max) 1,17 (0,96; 1,42) | |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| Imunosupresivi |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| takrolimus | Nije se ispitivala | Potrebno je pratiti |
| | interakcija sa doravirinom | koncentracije takrolimusa |
| sirolimus | ni doravirinom/lamivudinom/ | i sirolimusa u krvi jer će |
| | tenofovir dizoproksilom. | možda biti potrebno |
| | | prilagoditi doze tih |
| | Očekivano: | ljekova. |
| | | |
| | ↔ doravirin | |
| | | |
| | ↓ takrolimus, sirolimus | |
| | | |
| | (indukcija CYP3A) | |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| Inhibitori kinaze |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| dabrafenib | Nije se ispitivala | Potrebno je izbjegavati |
| | interakcija sa doravirinom | istovremenu primjenu. Ako |
| | ni doravirinom/lamivudinom/ | se istovremena primjena ne |
| | tenofovir dizoproksilom. | može izbjeći, treba |
| | | uzimati dozu doravirina od |
| | Očekivano: | 100 mg na dan, približno |
| | | 12 sati nakon doze |
| | ↓ doravirin | doravirina/ |
| | | lamivudina/tenofovir |
| | (indukcija CYP3A) | dizoproksila. |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| Razno |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| rastvor sorbitola (3,2 g; | Jednokratna doza oralnog | Kada je to moguće, |
| 10,2 g; 13,4 g)/lamivudin | rastvora lamivudina od | potrebno je izbjegavati |
| | 300 mg | dugoročnu primjenu |
| | | doravirina/lamivudina/ |
| | lamivudin | tenofovir dizoproksila sa |
| | | ljekovima koji sadrže |
| | PIK ↓ 14%; 32%; 35% | sorbitol ili druge |
| | | polialkohole sa osmotskim |
| | C_(max) ↓ 28%; 52%; 55% | dejstvom (npr. ksilitol, |
| | | manitol, laktitol, |
| | | maltitol). Kada se |
| | | dugotrajna istovremena |
| | | primjena ne može izbjeći, |
| | | potrebno je razmotriti |
| | | češće praćenje virusnog |
| | | opterećenja HIV‑1. |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| Opioidni analgetici |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| metadon | ↓ doravirin | Nije potrebno |
| | | prilagođavati dozu. |
| (individualizovana doza od | PIK 0,74 (0,61; 0,90) | |
| 20 ‑ 200 mg QD, | | |
| | C_(max) 0,76 (0,63; 0,91) | |
| doravirin 100 mg QD) | | |
| | C₂₄ 0,80 (0,63; 1,03) | |
| | | |
| | ↔ R‑metadon | |
| | | |
| | PIK 0,95 (0,90; 1,01) | |
| | | |
| | C_(max) 0,98 (0,93; 1,03) | |
| | | |
| | C₂₄ 0,95 (0,88; 1,03) | |
| | | |
| | ↔ S‑metadon | |
| | | |
| | PIK 0,98 (0,90; 1,06) | |
| | | |
| | C_(max) 0,97 (0,91; 1,04) | |
| | | |
| | C₂₄ 0,97 (0,86; 1,10) | |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| buprenorfin | Nije se ispitivala | Nije potrebno |
| | interakcija sa doravirinom | prilagođavati dozu. |
| nalokson | ni doravirinom/lamivudinom/ | |
| | tenofovir dizoproksilom. | |
| | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↔ buprenorfin | |
| | | |
| | ↔ nalokson | |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| Oralni kontraceptivi |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| etinilestradiol 0,03 mg + | ↔ etinilestradiol | Nije potrebno |
| levonorgestrel 0,15 mg SD, | | prilagođavati dozu. |
| | PIK 0,98 (0,94; 1,03) | |
| doravirin 100 mg QD | | |
| | C_(max) 0,83 (0,80; 0,87) | |
| | | |
| | ↑ levonorgestrel | |
| | | |
| | PIK 1,21 (1,14; 1,28) | |
| | | |
| | C_(max) 0,96 (0,88; 1,05) | |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| norgestimat/etinilestradiol | Nije se ispitivala | Nije potrebno |
| | interakcija sa doravirinom | prilagođavati dozu. |
| | ni doravirinom/lamivudinom/ | |
| | tenofovir dizoproksilom. | |
| | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↔ | |
| | norgestimat/etinilestradiol | |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| Psihostimulansi |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| modafinil | Nije se ispitivala | Potrebno je izbjegavati |
| | interakcija sa doravirinom | istovremenu primjenu. Ako |
| | ni doravirinom/lamivudinom/ | se istovremena primjena ne |
| | tenofovir dizoproksilom. | može izbjeći, treba |
| | | uzimati dozu doravirina od |
| | Očekivano: | 100 mg na dan, približno |
| | | 12 sati nakon doze |
| | ↓ doravirin | doravirina/ |
| | | lamivudina/tenofovir |
| | (indukcija CYP3A) | dizoproksila. |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| Sedativi/hipnotici |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| midazolam | ↓ midazolam | Nije potrebno |
| | | prilagođavati dozu. |
| (2 mg SD, | PIK 0,82 (0,70; 0,97) | |
| | | |
| doravirin 120 mg QD) | C_(max) 1,02 (0,81; 1,28) | |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| Statini |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| atorvastatin | ↔ atorvastatin | Nije potrebno |
| | | prilagođavati dozu. |
| (20 mg SD, | PIK 0,98 (0,90; 1,06) | |
| | | |
| doravirin 100 mg QD) | C_(max) 0,67 (0,52; 0,85) | |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| rosuvastatin | Nije se ispitivala | Nije potrebno |
| | interakcija sa doravirinom | prilagođavati dozu. |
| simvastatin | ni doravirinom/lamivudinom/ | |
| | tenofovir dizoproksilom. | |
| | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↔ rosuvastatin | |
| | | |
| | ↔ simvastatin | |
+-----------------------------+-----------------------------+----------------------------+
| ↑ = povećanje, ↓ = smanjenje, ↔ = nema promjene |
| |
| CI (engl. Confidence Interval) = interval pouzdanosti; SD = jednokratna doza; QD = |
| doziranje jedanput na dan; BID = doziranje dvaput na dan |
| |
| * PIK _(0-∞) za jednokratnu dozu, PIK ₀₋₂₄ za primjenu jedanput na dan. |
+----------------------------------------------------------------------------------------+

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Plodnost

Nema dostupnih podataka o uticaju lijeka Delstrigo na plodnost kod
ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetne efekte
doravirina, lamivudina ili tenofovir dizoproksila na plodnost pri
nivoima izloženosti višim od onih koje se postižu kod ljudi kod primjene
preporučene kliničke doze (vidjeti dio 5.3)

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni doravirina kod trudnica
ograničeni. Velika količina podataka o trudnicama (više od 3000 ishoda
trudnoća nakon izloženosti u prvom tromjesečju) liječenih lamivudinom
kao zasebnom aktivnom supstancom u kombinaciji sa drugim
antiretroviroticima ne ukazuje na malformacijsku toksičnost. Umjerena
količina podataka o trudnicama (između 300 i 1000 ishoda trudnoća) ne
ukazuje na malformacije ni fetalnu/neonatalnu toksičnost povezanu sa
tenofovir dizoproksilom.

Registar trudnica liječenih antiretrovirusnim ljekovima

Radi praćenja ishoda trudnoće za majku i fetus kod pacijentkinja koje su
tokom trudnoće bile izložene antiretrovirusnim ljekovima, uspostavljen
je Registar trudnica liječenih antiretrovirusnim ljekovima. Pozivaju se
ljekari da takve pacijente prijave u registar.

Studije na životinjama sa doravirinom ne ukazuju na direktne ili
indirektne štetne efekte na reprodukciju (vidjeti dio 5.3).

Ispitivanja tenofovir dizoproksila na životinjama ne ukazuju na direktne
ili indirektne štetne efekte tenofovir dizoproksila na reprodukciju
(vidjeti dio 5.3).

Ispitivanja lamivudina na životinjama pokazala su porast stope rane
smrti ploda kod kunića, ali ne i kod pacova (vidjeti dio 5.3). Pokazalo
se da lamivudin prolazi kroz placentu kod ljudi. Lamivudin može
inhibirati replikaciju ćelijske DNK (vidjeti dio 5.3). Klinički značaj
tog nalaza nije poznat.

Kao mjera opreza, poželjno je izbjegavati primjenu lijeka Delstrigo u
trudnoći.

Dojenje

Nije poznato da li se doravirin izlučuje u majčino mlijeko. Raspoloživi
farmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni ispitivanjem na životinjama
pokazuju da se doravirin izlučuje u mlijeko (vidjeti dio 5.3).

Lamivudin je pronađen kod odojčadi liječenih žena. Na osnovu više od
200 parova majka/dijete liječenih zbog HIV infekcije utvrđeno je da su
koncentracije lamivudina u serumu odojčadi čije su majke liječene zbog
HIV infekcije vrlo niske (< 4% koncentracija u serumu majke) i
progresivno se smanjuju do nemerljivih nivoa kada odojče navrši 24
nedjelje. Nijesu dostupni podaci o bezbjednosti primjene lamivudina kod
djece mlađe od tri mjeseca.

Tenofovir se izlučuje u majčino mlijeko. Nema dovoljno podataka o
uticaju tenofovira na novorođenčad/odojčad.

Preporučuje se da žene koje žive sa HIV-om ne doje svoju odojčad kako bi
se izbjeglo prenošenje HIV-a.

4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Delstrigo ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i
rada sa mašinama. Pacijente je potrebno obavijestiti o tome da su tokom
liječenja lijekom Delstrigo prijavljeni umor, vrtoglavica i somnolencija
(vidjeti dio 4.8). O tome treba voditi računa kada se procjenjuje
sposobnost pacijenta da upravljanja vozilima ili radi sa mašinama.

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

U kliničkim ispitivanjima faze 3 sa doravirinom plus 2 nukleozida,
inhibitora reverzne transkriptaze (engl. nucleoside analogue reverse
transcriptase inhibitors, NRTI), najčešće prijavljena neželjena dejstva
bile su mučnina (4%) i glavobolja (3%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije iz kliničkih ispitivanja faze 3 sa doravirinom plus 2
NRTI-a (DRIVE FORWARD, DRIVE SHIFT i DRIVE AHEAD) i iz postmarketinškog
iskustva navedene su u nastavku prema klasifikaciji sistema organa i
učestalosti. Unutar svake grupe učestalosti neželjene reakcije su
prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Učestalost je definisana
kao veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), povremeno (≥ 1/1000
i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), veoma rijetko (< 10 000),
ili nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih
podataka).

Tabela 2: Tabelarni prikaz neželjenih reakcija povezanih sa primjenom
doravirina/lamivudina/ tenofovir dizoproksila

+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Učestalost | Neželjene reakcije |
+:====================================+:=========================================================+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Infekcije i infestacije |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| rijetko | pustularni osip |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| povremeno | neutropenija*, anemija*, trombocitopenija* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| veoma rijetko | aplazija crvenih krvnih zrnaca* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| | |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| povremeno | hipofosfatemija, hipokalijemija* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| rijetko | hipomagnezijemija, laktoacidoza* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| često | neuobičajeni snovi, nesanica¹ |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| povremeno | noćna mora, depresija², anksioznost³, razdražljivost, |
| | konfuzno stanje, suicidalne misli |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| rijetko | agresivnost, halucinacija, poremećaj prilagođavanja, |
| | promjena raspoloženja, somnambulizam |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| često | glavobolja, vrtoglavica, somnolencija |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| povremeno | poremećaj pažnje, poremećaj pamćenja, parestezija, |
| | hipertonija, loš kvalitet sna |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| veoma rijetko | periferna neuropatija (ili parestezija)* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| povremeno | hipertenzija |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| često | kašalj*, nazalni simptomi* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| rijetko | dispneja, hipertrofija tonzila |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Poremećaji digestivnog sistema |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| često | mučnina, dijareja, bol u abdomenu⁴, povraćanje, |
| | flatulencija |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| povremeno | konstipacija, nelagodnost u abdomenu⁵, distenzija |
| | abdomena, dispepsija, mekana stolica⁶, poremećaj |
| | gastrointestinalnog motiliteta⁷, pankreatitis* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| rijetko | rektalni tenezmus |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| rijetko | steatoza jetre*, hepatitis* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| često | alopecija*, osip⁸ |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| povremeno | pruritus |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| rijetko | alergijski dermatitis, rozacea, angioedem* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| nepoznata učestalost | toksična epidermalna nekroliza |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno‑koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| često | mišićni poremećaji* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| povremeno | mialgija, artralgija, rabdomioliza*^(†), slabost u |
| | mišićima*^(†) |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| rijetko | bol u mišićima i kostima, osteomalacija (koja se |
| | manifestuje kao bol u kostima i ponekad doprinosi |
| | prelomima)*, miopatija* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| povremeno | povišene vrijednosti kreatinina*, proksimalna bubrežna |
| | tubulopatija (uključujući Fankonijev sindrom)* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| rijetko | akutno oštećenje bubrega, poremećaj bubrega, mokraćni |
| | kamenac, nefrolitijaza, akutna insuficijencija bubrega*, |
| | insuficijencija bubrega*, akutna tubularna nekroza*, |
| | nefritis (uključujući akutni intersticijski)*, nefrogeni |
| | dijabetes insipidus* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primjene |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| često | umor, groznica* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| povremeno | astenija, malaksalost |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| rijetko | bol u grudnom košu, jeza, bol, žeđ |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Ispitivanja |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| često | povišene vrijednosti alanin aminotransferaze⁹ |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| povremeno | povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze, povišene |
| | vrijednosti lipaze, povišene vrijednosti amilaze, |
| | snižene vrijednosti hemoglobina |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| rijetko | povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze u krvi |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| *Ova neželjena reakcija nije identifikovana kao neželjena reakcija povezana sa doravirinom u |
| kliničkim ispitivanjima faze 3 (DRIVE-FORWARD, DRIVE-AHEAD, DRIVE-SHIFT), ali je kao neželjena |
| reakcija uključena u ovu tabelu prema sažetku karakteristika lijeka za lamivudin (3TC) i/ili |
| tenofovir dizoproksilfumarat (TDF). Navedena je najveća učestalost prijavljena u sažetku |
| karakteristika lijeka za 3TC ili TDF. |
| |
| ^(†)Ova neželjena reakcija se može javiti kao posljedica proksimalne bubrežne tubulopatije. Ne |
| smatra se da je uzročno povezana sa tenofovir dizoproksilom ako nije prisutno navedeno stanje. |
| |
| ¹Nesanica uključuje: nesanicu, početnu nesanicu i poremećaj spavanja. |
| |
| ²Depresija uključuje: depresiju, depresivno raspoloženje, veliki depresivni poremećaj i |
| perzistirajući depresivni poremećaj. |
| |
| ³Anksioznost uključuje: anksioznost i generalizirani anksiozni poremećaj. |
| |
| ⁴Bol u abdomenu uključuje: bol u abdomenu i bol u gornjem dijelu abdomena. |
| |
| ⁵Nelagodnost u abdomenu uključuje: nelagodnost u abdomenu i nelagodnost u epigastriju. |
| |
| ⁶Mekana stolica uključuje: mekanu stolicu i abnormalnu stolicu. |
| |
| ⁷Poremećaj gastrointestinalnog motiliteta uključuje: poremećaj gastrointestinalnog motiliteta |
| i učestala pražnjenja crijeva. |
| |
| ⁸Osip uključuje: osip, makularni osip, eritemski osip, generalizirani osip, makulopapularni |
| osip, papularni osip i urtikariju. |
| |
| ⁹Povišene vrijednosti alanin aminotransferaze uključuju: povišene vrijednosti alanin |
| aminotransferaze i hepatocelularnu povredu. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------+

Opis odabranih neželjenih reakcija

Sindrom imunološke reaktivacije

Kod pacijenata inficiranih HIV-om sa teškom imunodeficijencijom u
vrijeme započinjanja liječenja kombinovanom antiretrovirusnom terapijom
(engl. Combination antiretroviral therapy, CART) može nastati
zapaljenska reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke
patogene. Pojava autoimunih poremećaja (poput Gravesove bolesti i
autoimunog hepatitisa) takođe je bila prijavljena; međutim, prijavljeno
vrijeme do nastanka je jako varijabilno, pa ovi događaji mogu nastati
mnogo mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).

Laktoacidoza

Slučajevi laktoacidoze prijavljeni su kod primjene tenofovir
dizoproksila samog ili u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim
ljekovima. Pacijenti sa predisponirajućim faktorima, kao što su
pacijenti sa dekompenzovanom bolešću jetre ili pacijenti koji
istovremeno primaju ljekove za koje je poznato da izazivaju
laktoacidozu, izloženi su povećanom riziku od pojave teške laktoacidoze
tokom liječenja tenofovir dizoproksilom, uključujući smrtne ishode.

Teške kožne neželjene reakcije (SCARs)

Prijavljene su teške kožne neželjene reakcije (SCARs), kao što je
toksična epidermalna nekroliza (TEN), povezane sa terapijskim režimima
koji sadrže doravirin (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila procjenjivana je
tokom 48 nedjelja u okviru otvorenog ispitivanja (IMPAACT 2014 (Protokol
027)), sprovedenog kod 45 pedijatrijskih ispitanika sa HIV-1 infekcijom,
uzrasta od 12 do < 18 godina koji su postigli virološku supresiju ili
koji nijesu prethodno liječeni. Bezbjednosni profil kod pedijatrijskih
pacijenata bio je sličan onom kod odraslih.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



[]

4.9. Predoziranje

Doravirin

Nema informacija o mogućim akutnim simptomima i znakovima predoziranja
doravirinom.

Lamivudin

Budući da je (4‑satnom) hemodijalizom, kontinuiranom ambulantnom
peritonealnom dijalizom i automatiziovanom peritonealnom dijalizom
uklonjena zanemarljiva količina lamivudina, nije poznato da li bi
kontinuirana hemodijaliza bila klinički korisna u slučaju predoziranja
lamivudinom.

Tenofovir dizoproksil

Tenofovir dizoproksil se efikasno uklanja hemodijalizom, uz koeficijent
ekstrakcije od približno 54%. Nakon primjene jednokratne doze tenofovir
dizoproksila od 245 mg, 4‑satnom hemodijalizom uklonjeno je približno
10% primijenjene doze tenofovir dizoproksila.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Ljekovi za liječenje sistemskih virusnih
infekcija

ATC kod: J05AR24

Mehanizam dejstva

Doravirin

Doravirin je piridinonski nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze
HIV‑1 koji inhibira replikaciju HIV‑1 nekompetitivnom inhibicijom
reverzne transkriptaze (RT) HIV‑1. Doravirin ne inhibira humane ćelijske
DNK polimeraze α i ß ni mitohondrijsku DNK polimerazu γ.

Lamivudin
Lamivudin je nukleozidni analog. Unutar ćelije lamivudin se fosforiliše
do svog aktivnog 5´‑trifosfatnog metabolita, lamivudintrifosfata
(3TC‑TP). Osnovni mehanizam djelovanja metabolita 3TC‑TP je inhibicija
reverzne transkriptaze prekidanjem lanca DNK nakon ugradnje nukleotidnog
analoga.

Tenofovir dizoproksil
Tenofovir dizoproksil je aciklični nukleozidni fosfonatni diesterski
analog adenozinfosfata. Tenofovir dizoproksilu je najprije potrebna
hidroliza diestera da bi se pretvorio u tenofovir, a zatim fosforilacija
djelovanjem ćelijskih enzima da bi nastao tenofovirdifosfat.
Tenofovirdifosfat inhibira djelovanje reverzne transkriptaze HIV‑1
kompeticijom sa prirodnim supstratom deoksiadenozin 5´‑trifosfatom te,
nakon ugradnje u DNK, prekidanjem lanca DNK. Tenofovirdifosfat je slab
inhibitor DNK polimeraza α i β kod odojčadi, pa samim tim i
mitohondrijske DNK polimeraze γ.

Antivirusna aktivnost u ćelijskoj kulturi

Doravirin

Doravirin je pokazao vrijednost EC₅₀ od 12,0 ± 4,4 nM protiv
laboratorijskih sojeva HIV‑1 divljeg tipa kada se ispitivao u
prisutnosti 100%‑tnog normalnog humanog seruma primjenom reporterskih
ćelija MT4‑GFP. Doravirin je pokazao antivirusnu aktivnost protiv
širokog panela primarnih izolata virusa HIV‑1 (A, A1, AE, AG, B, BF, C,
D, G, H), uz vrijednosti EC₅₀ u rasponu od 1,2 nM do 10,0 nM.
Antivirusna aktivnost doravirina nije bila antagonistička kada se on
primjenjivao u kombinaciji sa lamivudinom i tenofovir dizoproksilom.

Lamivudin
Antivirusna aktivnost lamivudina protiv HIV-1 ispitivala se u nizu
ćelijskih kultura, uključujući monocite i mononuklearne ćelije iz
periferne krvi, korišćenjem standardnih testova osjetljivosti.
Vrijednosti EC₅₀ kretale su se u rasponu od 0,003 do 15 µM
(1 µM=0,23 mikrograma/mlmedijana vrijednost EC₅₀ za lamivudin iznosila
je 60 nM (raspon: 20 ‑ 70 nM), 35 nM (raspon: 30 ‑ 40 nM), 30 nM
(raspon: 20 ‑ 90 nM), 20 nM (raspon: 3 ‑ 40 nM), 30 nM (raspon:
1 ‑ 60 nM), 30 nM (raspon: 20 ‑ 70 nM), 30 nM (raspon: 3 ‑ 70 nM) i
30 nM (raspon: 20 ‑ 90 nM) protiv podtipova A ‑ G virusa HIV-1 i virusa
iz grupe O (n=3, osim n=2 za podtip B). Ribavirin (50 µM) primijenjen za
liječenje hronične HCV infekcije smanjio je aktivnosti lamivudina protiv
HIV-1 za 3,5 puta u MT‑4 ćelijama.

Tenofovir dizoproksil
Antivirusna aktivnost tenofovir dizoproksila protiv laboratorijskih i
kliničkih izolata HIV‑1 testirala se u T‑limfoblastoidnim ćelijskim
linijama, prvenstveno monocitima/makrofagima i limfocitima iz periferne
krvi. Vrijednosti EC₅₀ za tenofovir kretale su se u rasponu od
0,04 do 8,5 µM. Tenofovir je u ćelijskoj kulturi pokazao antivirusnu
aktivnost protiv virusa HIV-1 podtipa A, B, C, D, E, F, G i O
(vrijednosti EC₅₀ kretale su se u rasponu od 0,5 do 2,2 µM).

Rezistencija

U ćelijskoj kulturi

Doravirin

Sojevi rezistentni na doravirin izdvojeni su u ćelijskoj kulturi,
počevši od HIV‑1 divljeg tipa različitog porijekla i podtipova te HIV‑1
rezistentnog na NNRTI‑je. Opažene aminokiselinske supstitucije u
reverznoj transkriptazi koje su se pojavile tokom liječenja uključivale
su sljedeće: V106A, V106M, V106I, V108I, F227L, F227C, F227I, F227V,
H221Y, M230I, L234I, P236L i Y318F. Supstitucije V106A, V106M, V108I,
H221Y, F227C, M230I, P236L i Y318F smanjile su osjetljivost na doravirin
3,4-70 puta. Supstitucija Y318F u kombinaciji sa supstitucijama V106A,
V106M, V108I ili F227C dovela je do većeg smanjenja osjetljivosti na
doravirin nego samo supstitucija Y318F, koja je smanjila osjetljivost na
doravirin 10 puta. U ispitivanju in vitro nijesu izdvojene uobičajene
mutacije koje uzrokuju rezistenciju na NNRTI‑je (K103N, Y181C). Mutacija
V106A (koja je dovela do promjene od približno 19 puta u odnosu na
početnu vrijednost) javila se kao početna supstitucija kod virusa
podtipa B, a mutacija V106A ili M kod virusa podtipa A i C. Nakon toga
se uz supstitucije V106 javila i mutacija F227(L/C/V) ili L234I
(dvostruke mutacije koje su dovele do promjene > 100 puta u odnosu na
početnu vrijednost).

Lamivudin
Varijante HIV‑1 rezistentne na lamivudin izdvojene su u ćelijskoj
kulturi i kod ispitanika liječenih lamivudinom. Genotipska analiza
pokazala je da je rezistencija uzrokovana specifičnom aminokiselinskom
supstitucijom u reverznoj transkriptazi HIV‑1 na kodonu 184, kojom je
metionin zamijenjen izoleucinom ili valinom (M184V/I).

Tenofovir dizoproksil
Izolati HIV-1 izdvojeni tenofovirom eksprimirali su supstituciju K65R u
reverznoj transkriptazi HIV‑1 te su pokazivali 2 ‑ 4 puta smanjenu
osjetljivost na tenofovir. Osim toga, tenofovirom je izdvojena i
supstitucija K70E u reverznoj transkriptazi HIV‑1, koja blago smanjuje
osjetljivost na abakavir, emtricitabin, lamivudin i tenofovir.

U kliničkim ispitivanjima

Prethodno neliječeni odrasli ispitanici

Doravirin

U ispitivanjima faze 3 DRIVE‑FORWARD i DRIVE‑AHEAD učestvovali su
prethodno neliječeni pacijenti (n = 747), a sljedeće supstitucije
povezane sa rezistencijom na NNRTI‑je bile su dio kriterijuma za
izuzeće: L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I,
E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C,Y181I, Y181V, Y188C,
Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L, P225H, F227C,
F227L, F227V.

U podgrupi u kojoj je sprovedena analiza rezistencije (ispitanici kojima
je nivo HIV‑1 RNK bio veći od 400 kopija/ml u trenutku izostanka
virološkog odgovora ili prevremenog povlačenja iz ispitivanja i za koje
su postojali podaci o rezistenciji) zapažena je sljedeća de novo
rezistencija.

Tabela 3: Razvoj rezistencije do 96. nedjelje u populaciji sa izostankom
virološkog odgovora definisanog planom ispitivanja i populaciji koja se
prijevremeno povukla iz ispitivanja

+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| | DRIVE‑FORWARD | DRIVE‑AHEAD |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | DOR + | DRV+r + | DOR/TDF/3TC | EFV/TDF/FTC |
| | | | (364) | (364) |
| | NRTI‑ji* | NRTI‑ji* | | |
| | | | | |
| | (383) | (383) | | |
+:==================+:==================+:==================+:==================+:==================+
| Uspješno | 15 | 18 | 32 | 33 |
| sprovedena | | | | |
| genotipizacija, n | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Genotipska | | | | |
| rezistencija na | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| DOR ili kontrola | 2 (DOR) | 0 (DRV) | 8 (DOR) | 14 (EFV) |
| (DRV ili EFV) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| NRTI osnovica | 2** | 0 | 6 | 5 |
| | | | | |
| samo M184I/V | 2 | 0 | 4 | 4 |
| | | | | |
| samo K65R | 0 | 0 | 1 | 0 |
| | | | | |
| K65R + M184I/V | 0 | 0 | 1 | 1 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| *NRTI u grupi koja je primala doravirin (DOR): FTC/TDF (333) ili ABC/3TC (50); NRTI u grupi koja |
| je primala darunavir pojačan ritonavirom (DRV+r): FTC/TDF (335) ili ABC/3TC (48) |
| |
| **Ispitanici su primili FTC/TDF |
| |
| ABC=abakavir; FTC=emtricitabin; DRV=darunavir; r=ritonavir |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+

Supstitucije u reverznoj transkriptazi povezane sa rezistencijom na
doravirin koje su se pojavile tokom liječenja uključivale su jednu ili
više sljedećih supstitucija: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y,
P225H, F227C, F227C/R i Y318Y/F.

Odrasli ispitanici kod kojih je postignuta virološka supresija

Ispitivanje DRIVE-SHIFT uključilo je pacijente kod kojih je postignuta
virološka supresija (N=670) i koji u anamnezi nemaju neuspješno
liječenje (vidjeti dio Kliničko iskustvo). Dokumentovana odsutnost
genotipske rezistencije (prije uvođenja prve terapije) na doravirin,
lamivudin i tenofovir bila je dio kriterijuma uključivanja za pacijente
koji su prešli sa režima zasnovanog na inhibitoru proteaze ili
inhibitoru integraze. Isključujuće supstitucije povezane sa
rezistencijom na NNRTI-je bile su one navedene gore (ispitivanja
DRIVE-FORWARD i DRIVE-AHEAD), uz izuzetak supstitucija u reverznoj
transkriptazi K103N, G190A i Y181C (prihvaćene u ispitivanju
DRIVE-SHIFT). Dokumentacija o genotipizaciji rezistencije prije
liječenja nije bila potrebna za pacijente koji su prešli sa režima
zasnovanog na NNRTI-jima.

U kliničkom ispitivanju DRIVE-SHIFT, nijedan ispitanik nije razvio
genotipsku ili fenotipsku rezistenciju na DOR, 3TC ili TDF uz liječenje
lijekom Delstrigo tokom početnih 48 nedjelja (prelazak bez odlaganja,
N=447) ili tokom 24 nedjelje (odloženi prelazak, N=209). Jedan ispitanik
je razvio mutaciju M184M/I u reverznoj transkriptazi i fenotipsku
rezistenciju na 3TC i FTC tokom liječenja početnim režimom. Ni kod
jednog od 24 ispitanika (11 u grupi sa prelaskom bez odlaganja, 13 u
grupi sa odloženim prelaskom) sa početnim mutacijama povezanim sa
rezistencijom na NNRTI-je (K103N, G190A ili Y181C u reverznoj
transkriptazi) nije došlo do izostanka virološkog odgovora do
48. nedjelje ili u trenutku prekida liječenja.

Pedijatrijski ispitanici

U kliničkom ispitivanju IMPAACT 2014 (Protokol 027), nijedan ispitanik
koji je na početku ispitivanja postigao virološku supresiju nije ispunio
kriterijume za analizu rezistencije. Razvoj rezistencije je procijenjen
kod jednog prethodno neliječenog ispitanika koji je ispunio protokolom
definisane kriterijume za izostanak virološkog odgovora (definisan kao
nivo HIV-1 RNK u plazmi ≥ 200 kopija/ml na 2 uzastopna mjerenja u 24.
nedjelji ili poslije 24. nedjelje). Nije otkrivena pojava genotipske ili
fenotipske rezistencije na doravirin, lamivudin ili tenofovir.

Ukrštena rezistencija

Nije utvrđena značajna ukrštena rezistencija između varijanti HIV‑1
rezistentnih na doravirin i lamivudina/emtricitabina ili tenofovira ni
između varijanti rezistentnih na lamivudin ili tenofovir i doravirina.

Doravirin

Doravirin se ispitivao kod ograničenog broja pacijenata sa rezistencijom
na NNRTI‑je (K103N n=7, G190A n=1); svim pacijentima je nivo HIV‑1 RNK u
48. nedjelji bio suprimiran na < 40 kopija/ml. Nije utvrđena granična
vrijednost za smanjenje osjetljivosti, uzrokovano različitim
supstitucijama koje dovode do rezistencije na NNRTI‑je, koje bi bilo
povezano sa smanjenjem kliničke efikasnosti.

Laboratorijski sojevi HIV‑1 koji nose česte mutacije povezane sa
rezistencijom na NNRTI‑je (K103N, Y181C) ili supstitucije K103N/Y181C u
reverznoj transkriptazi pokazuju manje nego trostruko smanjenje
osjetljivosti na doravirin u odnosu na virus divljeg tipa kada su se
ispitivali u prisutnosti 100%‑tnog normalnog humanog seruma. U
ispitivanjima in vitro doravirin je u klinički značajnim koncentracijama
uspio da suprimira sljedeće supstitucije povezane sa rezistencijom na
NNRTI‑je: K103N, Y181C i G190A.

Kako bi se utvrdila osjetljivost na doravirin u prisustvu 10%‑tnog
fetalnog goveđeg seruma, ispitan je panel od 96 različitih kliničkih
izolata koji su obuhvatali mutacije povezane sa rezistencijom na
NNRTI-je. Klinički izolati koji su obuhvatali supstituciju Y188L ili
supstitucije V106 u kombinaciji sa mutacijama A98G, H221Y, P225H, F227C
ili Y318F pokazali su više od sto puta smanjenu osjetljivost na
doravirin. Uz ostale supstitucije zabilježena je promjena 5 – 10 puta
(G190S [5,7 puta], K103N/P225H [7,9 puta], V108I/Y181C [6,9 puta], Y181V
[5,1 put]). Klinički značaj smanjenja osjetljivosti za 5 ‑ 10 puta nije
poznat.

Supstitucije povezane sa rezistencijom na doravirin koje se javljaju
tokom liječenja mogu dovesti do ukrštene rezistencije na efavirenz,
rilpivirin, nevirapin i etravirin. Od 8 ispitanika kod kojih se razvila
izražena rezistencija na doravirin u pivotalnim ispitivanjima, 6 je
pokazivalo fenotipsku rezistenciju na efavirenz i nevirapin, 3 na
rilpivirin, dok su 3 ispitanika pokazivala djelimičnu rezistenciju na
etravirin, što je utvrđeno testom Monogram Phenosense.

Lamivudin
Među NRTI‑jima je zapažena ukrštena rezistencija. Supstitucija M184I/V,
koja uzrokuje rezistenciju na lamivudin, dovodi do rezistencije na
emtricitabin. Mutirani oblici HIV‑1 rezistentni na lamivudin takođe su
pokazali ukrštenu rezistenciju i na didanozin. Kod nekih ispitanika
liječenih zidovudinom plus didanozinom pojavili su se izolati
rezistentni na više inhibitora reverzne transkriptaze, uključujući
lamivudin.

Tenofovir dizoproksil
Među NRTI‑jima je zapažena ukrštena rezistencija. Supstitucija K65R u
reverznoj transkriptazi HIV‑1 izdvojena tenofovirom izdvojena je i kod
nekih pacijenata sa HIV‑1 infekcijom liječenih abakavirom ili
didanozinom. Izolati HIV‑1 sa supstitucijom K65R pokazali su i smanjenu
osjetljivost na emtricitabin te lamivudin. Iz tog razloga je kod
pacijenata zaraženih virusom koji sadrži supstituciju K65R moguća
ukrštena rezistencija između tih NRTI‑ja. Supstitucija K70E klinički
izdvojena tenofovir dizoproksilom smanjuje osjetljivost na abakavir,
didanozin, emtricitabin, lamivudin i tenofovir. Izolati HIV‑1 kod
pacijenata (n=20) čiji HIV‑1 eksprimira srednju vrijednost od
3 aminokiselinske supstitucije u reverznoj transkriptazi povezane s
rezistencijom na zidovudin (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F ili
K219Q/E/N) pokazali su 3,1 puta smanjenu osjetljivost na tenofovir.
Ispitanici čiji je virus eksprimirao supstituciju L74V u reverznoj
transkriptazi, bez supstitucija povezanih sa rezistencijom na zidovudin
(n=8), imali su smanjen odgovor na tenofovir dizoproksil. Dostupni su
ograničeni podaci za pacijente čiji je virus eksprimirao supstituciju
Y115F (n=3), supstituciju Q151M (n=2) ili inserciju T69 (n=4) u
reverznoj transkriptazi HIV‑1, koji su svi imali smanjen odgovor u
kliničkim ispitivanjima.

Kliničko iskustvo

Prethodno neliječeni odrasli ispitanici

Efikasnost doravirina zasniva se na analizama 96‑nedjeljnih podataka iz
dviju randomizovanih, multicentričnih, dvostruko slijepih, aktivnim
lijekom kontroliranih ispitivanja faze 3 (DRIVE‑FORWARD i DRIVE‑AHEAD),
sprovedenih kod ispitanika sa HIV‑1 infekcijom koji prethodno nijesu
bili liječeni antiretroviroticima (n=1494). Vidjeti odlomak
„Rezistencija“ za supstitucije povezane sa rezistencijom na NNRTI‑je
koje su bile dio isključujućih kriterijuma.

U ispitivanju DRIVE-FORWARD, randomizovano je 766 ispitanika koji su
primili najmanje 1 dozu doravirina od 100 mg jedanput na dan ili
darunavira + ritonavira u dozi od 800+100 mg jedanput na dan, svaki u
kombinaciji sa emtricitabinom/tenofovir dizoproksilom (FTC/TDF) ili
abakavirom/lamivudinom (ABC/3TC), prema izboru ispitivača. Medijana
starosti ispitanika na početku ispitivanja iznosila je 33 godine
(raspon: 18 – 69 godina), 86% imalo je broj CD4⁺ T-ćelija veći od
200 ćelija/mm³, 84% bili su muškarci, 27% ispitanika nije bilo bijele
rase, 4% istovremeno je imalo infekciju virusom hepatitisa B i/ili C,
10% imalo je AIDS u anamnezi, 20% imalo je nivo HIV‑1 RNK viši od
100 000 kopija/ml, 13% primilo je ABC/3TC te 87% primilo je FTC/TDF; te
su karakteristike bile slične u obije liječene grupe.

U ispitivanju DRIVE‑AHEAD randomizovano je 728 ispitanika, koji su
primili najmanje 1 dozu doravirina/lamivudina/tenofovir dizoproksila
100/300/245 mg (DOR/3TC/TDF) ili efavirenza/emtricitabina/tenofovir
dizoproksila (EFV/FTC/TDF) jedanput na dan. Medijana starosti ispitanika
na početku ispitivanja iznosila je 31 godinu (raspon: 18 ‑ 70 godina),
85% bili su muškarci, 52% ispitanika nije bilo bijele rase,
3% istovremeno je imalo infekciju virusom hepatitisa B ili C, 14% imalo
je AIDS u anamnezi, 21% imalo je nivo HIV‑1 RNK viši od
100 000 kopija/ml, a 12% ih je imalo broj CD4⁺ T‑ćelija
< 200 ćelija/mm³; u skladu sa time su karakteristike bile slične u obije
liječene grupe.

Ishodi u 48. i 96. nedjelji ispitivanja DRIVE-FORWARD i DRIVE-AHEAD
prikazani su u Tabeli 4. Režimi temeljeni na doravirinu pokazali su
dosljednu efikasnost kod svih demografskih, kao i početnih prognostičkih
faktora.

Tabela 4: Odgovor sa obzirom na efikasnost (< 40 kopija/ml, pristup
zasnovan na algoritmu za globalni snimak distribuiranog sistema, engl.
Snapshot approach) u pivotalnim ispitivanjima

+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| | DRIVE-FORWARD | DRIVE-AHEAD |
+:==================+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| | DOR + 2 NRTI-ja | DRV+r + 2 NRTI-ja | DOR/3TC/TDF | EFV/FTC/TDF |
| | (383) | (383) | | |
| | | | (364) | (364) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 48. nedjelja | 83% | 79% | 84% | 80% |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Razlika (95 % CI) | 4,2% (-1,4%; 9,7 %) | 4,1% (-1,5 %; 9,7 %) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 96. nedjelja* | 72% (N=379) | 64% (N=376) | 76% (N=364) | 73% (N=364) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Razlika (95 % CI) | 7,6% (1,0%; 14,2%) | 3,3% (-3,1%; 9,6%) |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Ishod u 48. nedjelji (<40 kopija/ml) prema početnim faktorima |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| HIV-1 RNK kopija/ml |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ≤  100 000 | 256/285 (90%) | 248/282 (88%) | 251/277 (91%) | 234/258 (91%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| > 100 000 | 63/79 (80%) | 54/72 (75%) | 54/69 (78%) | 56/73 (77%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Broj CD4 ćelija, ćelija/µl |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ≤ 200 | 34/41 (83%) | 43/61 (70%) | 27/42 (64%) | 35/43 (81%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| > 200 | 285/323 (88%) | 260/294 (88%) | 278/304 (91%) | 255/288 (89%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Osnovna terapija NRTI-jima |
+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| TDF/FTC | 276/316 (87%) | 267/312 (86%) | NA |
+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| ABC/3TC | 43/48 (90%) | 36/43 (84%) | NA |
+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| Podtip virusa |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| B | 222/254 (87%) | 219/255 (86%) | 194/222 (87%) | 199/226 (88%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ne-B | 97/110 (88%) | 84/100 (84%) | 109/122 (89%) | 91/105 (87%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Srednja vrijednost promjene broja CD4 ćelija od početka ispitivanja |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 48. nedjelja | 193 | 186 | 198 | 188 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 96. nedjelja | 224 | 207 | 238 | 223 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+

*Za 96 nedjelja, određeni ispitanici kojima je nedostajao HIV-1 RNK bili
su isključeni iz analize.

Odrasli ispitanici kod kojih je postignuta virološka supresija

Efikasnost prelaska na lijek Delstrigo sa početnog režima koji se
sastojao od dva nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze u
kombinaciji sa inhibitorom proteaze pojačanim ritonavirom ili
kobicistatom ili elvitegravirom pojačanim kobicistatom, ili od NNRTI-ja,
procijenjena je u randomizovanom ispitivanju otvorenog tipa
(DRIVE-SHIFT) kod odraslih ispitanika zaraženih HIV-om kod kojih je
postignuta virološka supresija. Virološka supresija (HIV-1 RNK
< 40 kopija/ml) morala je biti postignuta početnim režimom kod
ispitanika tokom najmanje 6 mjeseci prije ulaska u ispitivanje, pri čemu
u anamnezi nije zabilježen izostanak virološkog odgovora, uz
dokumentovanu odsutnost supstitucija u reverznoj transkriptazi koje
donose rezistenciju na doravirin, lamivudin i tenofovir (vidjeti dio
Rezistencija). Ispitanici su bili randomizovani ili na prelazak na
Delstrigo na početku [N=447, grupa sa prelaskom bez odlaganja, engl.
Immediate Switch Group (ISG)] ili su ostali pri svom početnom režimu do
24. nedjelje, nakon čega su prešli na Delstrigo [N=223, grupa sa
odloženim prelaskom, engl. Delayed Switch Group (DSG)]. Na početku
ispitivanja medijana starosti ispitanika bila je 43 godine, 16% bile su
žene, a 24% ispitanika nijesu bili bijele rase.

U ispitivanju DRIVE-SHIFT, prelazak na lijek Delstrigo bez odlaganja
pokazao se neinferiornim u 48. nedjelji u komparaciji sa nastavkom
početnog režima u 24. nedjelji, što je procijenjeno prema odnosu
ispitanika sa HIV-1 RNK < 40 kopija/ml. Rezultati liječenja prikazani su
u Tabeli 5. Prilikom poređenja u 24. nedjelji ispitivanja, primijećeni
su dosljedni rezultati u obije liječene grupe.

Tabela 5: Odgovor s obzirom na efikasnost (Pristup zasnovan na algoritmu
za globalni snimak distribuiranog sistema, engl. Snapshot approach) u
ispitivanju DRIVE-SHIFT

+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ishod | Delstrigo | Početni režim |
| | | DSG |
| | doziranje jedanput na | |
| | dan ISG | 24. nedjelja |
| | | |
| | 48. nedjelja | N=223 |
| | | |
| | N=447 | |
+:=====================================+:=======================:+:=======================:+
| HIV-1 RNK < 40 kopija/ml | 90% | 93% |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ISG-DSG, razlika (95 % CI)* | -3,6% (-8,0%; 0,9%) |
+--------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Odnos (%) ispitanika s HIV-1 RNK < 40 kopija/ml prema primljenom početnom režimu |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Inhibitor proteaze pojačan | 280/316 (89%) | 145/156 (93%) |
| ritonavirom ili kobicistatom | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Elvitegravir pojačan kobicistatom | 23/25 (92%) | 11/12 (92%) |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| NNRTI | 98/106 (92%) | 52/55 (95%) |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos (%) ispitanika s HIV-1 RNK < 40 kopija/ml prema broju CD4⁺ T-ćelija od početka |
| ispitivanja (broj ćelija/mm³) |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| < 200 ćelija/mm³ | 10/13 (77%) | 3/4 (75%) |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ≥ 200 ćelija/mm³ | 384/426 (90%) | 202/216 (94%) |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HIV-1 RNK ≥ 40 kopija/ml^(†) | 3% | 4% |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Bez viroloških podataka u okviru | 8% | 3% |
| vremena ispitivanja | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Prekid ispitivanja zbog štetnog | 3% | 0 |
| događaja ili smrti^(‡) | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Prekid ispitivanja zbog drugih | 4% | 3% |
| uzroka^(§) | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Podaci iz okvira ispitivanja | 0 | 0 |
| nedostaju, ali je ispitivani lijek | | |
| primijenjivan u ispitivanju | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| *Interval pouzdanosti od 95% (95% CI) za razliku u liječenju izračunat je koristeći |
| Mantel-Haenszel metodu prilagođenu stratumu. |
| |
| ^(†)Uključuje ispitanike koji su prekinuli ispitivanje terapije prije 48. nedjelje za |
| ISG ili prije 24. nedjelje za DSG zbog nedovoljne ili gubitka efikasnosti, kao i |
| ispitanike koji su imali HIV-1 RNK ≥ 40 kopija/ml u 48. nedjelji za ISG okvir i u |
| 24. nedjelji za DSG okvir. |
| |
| ^(‡)Uključuje ispitanike koji su prekinuli ispitivanje zbog štetnog događaja (engl. |
| Adverse event, AE) ili smrti, ako je ovakav ishod rezultiraonedostatkom viroloških |
| podataka o liječenju u određenom vremenskom okviru. |
| |
| ^(§)Drugi uzroci uključuju: gubitak praćenja, neusklađenost sa terapijom u ispitivanju, |
| odluku ljekara, odstupanje od protokola, povlačenje ispitanika. |
| |
| Početni režim = inhibitor proteaze pojačan ritonavirom ili kobicistatom (posebno |
| atazanavir, darunavir ili lopinavir), ili |
| |
| elvitegravir pojačan kobicistatom, ili NNRTI (posebno efavirenz, nevirapin ili |
| rilpivirin), svaki primijenjen sa dva NRTI-ja. |
+------------------------------------------------------------------------------------------+

Prekid liječenja zbog neželjenih dejstava

U ispitivanju DRIVE‑AHEAD zabilježen je manji udio ispitanika koji su
prekinuli liječenje zbog neželjenih dejstava do 48. nedjelje u grupi
liječenoj lijekom Delstrigo (3,0%) u poređenju sa onom koja je primala
EFV/FTC/TDF (6,6%).

Pedijatrijska populacija

Efikasnost lijeka DOR/3TC/TDF je procjenjivana u otvorenom ispitivanju
sa jednom grupom kod pedijatrijskih pacijenata sa HIV-1 infekcijom
uzrasta od 12 do < 18 godina (IMPAACT 2014 (Protokol 027)).

Na početku ispitivanja, medijana starosti ispitanika bila je 15 godina
(raspon: 12-17 godina), 58% su bile žene, 78% su bili Azijati, a 22% su
bili crnci, a medijana broja CD4+ T ćelija je iznosila 713 ćelija/mm³
(opseg: 84 – 1397). Nakon prelaska na DOR/3TC/TDF, 95% (41/43)
ispitanika koji su postigli virološku supresiju održalo je supresiju
(HIV-1 RNK < 50 kopija/ml) u 24. nedjelji, a 93% (40/43) je održalo
supresiju (HIV-1 RNK < 50 kopija/ml) u 48. nedjelji.

Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka Delstrigo u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije u liječenju infekcije virusom humane imunodeficijencije 1
(HIV‑1). Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

5.2. Farmakokinetički podaci

Jednokratna primjena jedne tablete doravirina/lamivudina/tenofovir
dizoproksila zdravim ispitanicima (N=24) natašte dovela je do uporedivih
nivoa izloženosti doravirinu, lamivudinu i tenofoviru kao i primjena
zasebnih tableta doravirina (100 mg) plus lamivudina (300 mg) plus
tenofovir dizoproksila (245 mg). Primjena jedne tablete lijeka Delstrigo
uz obrok sa visokim udjelom masti kod zdravih ispitanika povećala je C₂₄
doravirina za 26%, dok na PIK i C_(max) nije značajno uticala. C_(max)
lamivudina se uz obrok sa visokim udjelom masnoća smanjio za 19%, dok se
PIK nije značajno promijenio. C_(max) tenofovira se uz obrok sa visokim
udjelom masnoća smanjio za 12%, dok se PIK povećao za 27%. Te razlike u
farmakokinetici nijesu klinički značajne.

Doravirin

Farmakokinetika doravirina ispitivala se kod zdravih ispitanika i
ispitanika sa HIV‑1 infekcijom. Farmakokinetika doravirina slična je kod
zdravih ispitanika i onih sa HIV‑1 infekcijom. Stanje dinamičke
ravnoteže obično se postiglo do 2. dana primjene jedanput na dan, uz
odnose kumulacije od 1,2 do 1,4 za PIK₀₋₂₄, C_(max) i C₂₄. U nastavku se
navode podaci temeljeni na populacijskoj farmakokinetičkoj analizi
farmakokinetike doravirina u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene
doze od 100 mg jedanput na dan kod ispitanika sa HIV‑1 infekcijom.

+------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Parametar | PIK₀₋₂₄ | C_(max) | C₂₄ |
| | | | |
| GM (% CV) | µg•h/ml | µg/ml | μg/ml |
+:=============================+:===================+:===================+:===================+
| Doravirin 100 mg jedanput na | 16,1 (29) | 0,962 (19) | 0,396 (63) |
| dan | | | |
+------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| GM (engl. Geometric mean): geometrijska srednja vrijednost, % CV (engl. Geometric |
| coefficient of variation): geometrijski koeficijent varijacije |
+---------------------------------------------------------------------------------------------+

Apsorpcija

Maksimalne koncentracije u plazmi nakon peroralne primjene postižu se
2 sata nakon primjene. Procijenjena apsolutna bioraspoloživost
doravirina iznosi približno 64% za tabletu od 100 mg.

Distribucija

Na osnovu primjene intravenske mikrodoze utvrđeno je da volumen
distribucije doravirina iznosi 60,5 l. Vezivanje doravirina za proteine
u plazmi iznosi približno 76%.

Biotransformacija

Prema podacima in vitro, doravirin se primarno metaboliše putem enzima
CYP3A.

Eliminacija

Doravirin

Doravirin ima terminalni poluživot (t_(1/2)) od približno 15 sati.
Doravirin se primarno eliminiše oksidacijskim metabolizmom u kojem
posreduje CYP3A4. Izlučivanje lijeka kroz žuč u nepromijenjenom obliku
može doprinijeti eliminaciji doravirina, ali ne očekuje se da će taj put
eliminacije biti značajan. Izlučivanje nepromijenjenog lijeka kroz
mokraću je beznačajno.

Lamivudin
Lamivudin se nakon peroralne primjene brzo apsorbuje i produženo
distribuira. Nakon višestrukih doza lamivudina od 300 mg primijenjenih
peroralno jedanput na dan tokom 7 dana kod 60 zdravih ispitanika,
C_(max) u stanju dinamičke ravnoteže (C_(max,ss)) iznosila je
2,04 ± 0,54 μg/ml (srednja vrijednost ± standardno odstupanje ) dok je
24‑satni PIK u stanju dinamičke ravnoteže (PIK_(24,ss)) iznosio
8,87 ± 1,83 μg•h/ml. Lamivudin se u maloj mjeri vezuje za proteine u
plazmi. Približno 71% intravenski primenjene doze lamivudina pronalazi
se u obliku nepromijenjenog lijeka u mokraći. Metabolizam lamivudina je
sporedni put eliminacije. Jedini poznati metabolit kod ljudi je
trans‑sulfoksidni metabolit (približno 5% peroralne doze nakon 12 sati).
U većini ispitivanja jednokratne doze sprovedenih kod ispitanika sa
HIV‑1 infekcijom ili zdravih ispitanika kojima su se uzorci seruma
uzimali tokom 24 sata nakon primjene, izmjerena srednja vrijednost
poluvremena eliminacije (t_(½)) kretala se između 5 i 7 sati. Ukupni
klirens kod ispitanika sa HIV‑1 infekcijom iznosio je
398,5 ± 69,1 ml/min (srednja vrijednost ± standardno odstupanje).

Tenofovir dizoproksil

Nakon peroralne primjene jednokratne doze tenofovir dizoproksila od
245 mg natašte kod ispitanika s HIV‑1 infekcijom, C_(max) je postignuta
za sat vremena. C_(max) je iznosila 0,30 ± 0,09 μg/ml, a PIK
2,29 ± 0,69 µg•h/ml. Bioraspoloživost tenofovira iz tenofovir
dizoproksila nakon peroralne primjene iznosi približno 25%. Manje od
0,7% tenofovira vezuje se za proteine u plazmi ljudi in vitro u rasponu
od 0,01 do 25 μg/ml. Približno 70 ‑ 80% intravenski primijenjene doze
tenofovira pronalazi se u obliku nepromijenjenog lijeka u mokraći unutar
72 sata od primjene. Tenofovir se eliminiše kombinacijom glomerularne
filtracije i aktivne tubularne sekrecije, uz bubrežni klirens od
243,5 ± 33,3 ml/min (srednja vrijednost ± standardno odstupanje) kod
odraslih osoba kojima je CrCl veći od 80 ml/min. Terminalni poluživot
tenofovira nakon peroralne primjene iznosi približno 12 ‑ 18 sati. U
ispitivanjima in vitro utvrđeno je da ni tenofovir dizoproksil ni
tenofovir nijesu supstrati za enzime CYP450.

Oštećenje funkcije bubrega

Doravirin

Doravirin se u maloj mjeri izlučuje kroz bubrege. U ispitivanju u kojem
se 8 ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega poredilo sa
8 ispitanika bez oštećenja funkcije bubrega izloženost doravirinu nakon
primjene jednokratne doze bila je 31% veća kod ispitanika sa teškim
oštećenjem funkcije bubrega. U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi,
koja je uključivala ispitanike kojima je klirens kreatinina (CrCl) bio
između 17 i 317 ml/min, funkcija bubrega nije klinički značajno uticala
na farmakokinetiku doravirina. Nije potrebno prilagođavati dozu kod
pacijenata sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega.
Doravirin se nije ispitivao kod pacijenata u završnom stadijumu bubrežne
bolesti niti kod pacijenata na dijalizi (vidjeti dio 4.2).

Lamivudin

Ispitivanja lamivudina pokazuju da su koncentracije u plazmi (PIK)
povišene kod pacijenata sa poremećajem rada bubrega, zbog smanjenog
klirensa. S obzirom na podatke o lamivudinu, ne preporučuje se primjena
lijeka Delstrigo kod pacijenata kojima je CrCl < 50 ml/min.

Tenofovir dizoproksil

Farmakokinetički parametri tenofovira određivali su se nakon primjene
jednokratne doze tenofovir dizoproksila od 245 mg kod 40 odraslih
ispitanika bez HIV infekcije koji su imali različite stepene oštećenja
funkcije bubrega definisanog prema početnom klirensu kreatinina
(normalna funkcija bubrega: CrCl > 80 ml/min; blago oštećenje:
CrCl=50 ‑ 79 ml/min; umjereno oštećenje: CrCl=30 ‑ 49 ml/min; teško
oštećenje: CrCl=10 ‑ 29 ml/min). U poređenju sa ispitanicima s normalnom
funkcijom bubrega, srednja vrijednost (% CV) izloženosti tenofoviru
porasla je sa 2185 (12%) ng·h/ml kod ispitanika kojima je CrCl
iznosio > 80 ml/min na 3064 (30%) ng·h/ml, 6009 (42%) ng·h/ml i
15 985 (45%) ng·h/ml kod ispitanika sa blagim, umjerenim odnosno teškim
oštećenjem funkcije bubrega.

Farmakokinetika tenofovira nije se ispitivala kod odraslih ispitanika
kojima je CrCl < 10 ml/min i koji nijesu na hemodijalizi niti kod
ispitanika u terminalnoj fazi bubrežne bolesti liječenih peritonealnom
dijalizom ili nekom drugom vrstom dijalize.

Oštećenje funkcije jetre

Doravirin

Doravirin se primarno metaboliše i eliminiše putem jetre. Nije bilo
klinički značajne razlike u farmakokinetici doravirina u ispitivanju u
kojem se 8 ispitanika sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (svrstanih
u kategoriju „Child‑Pugh stadijum B“ prvenstveno zbog povišenih
rezultata za encefalopatiju i ascites) upoređivalo sa 8 ispitanika bez
oštećenja funkcije jetre. Nije potrebno prilagođavati dozu kod
pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Doravirin
se nije ispitivao kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre
(Child‑Pugh stadijum C) (vidjeti dio 4.2).

Lamivudin
Farmakokinetičke karakteristike lamivudina određivale su se kod
ispitanika sa umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre. Smanjenje
funkcije jetre nije uticalo na farmakokinetičke parametre. Nijesu
ustanovljeni bezbjednost i efikasnost lamivudina u priustvu
dekompenzovane bolesti jetre.

Tenofovir dizoproksil
Farmakokinetika tenofovira nakon doze tenofovir dizoproksila od 245 mg
ispitivala se kod ispitanika bez HIV infekcije sa umjerenim do teškim
oštećenjem funkcije jetre. Nijesu zapažene klinički značajne razlike u
farmakokinetici tenofovira među ispitanicima sa oštećenjem funkcije
jetre i ispitanicima bez oštećenja.

Pedijatrijska populacija

Srednje vrijednosti izloženosti doravirinu kod 54 pedijatrijska
pacijenta uzrasta od 12 do < 18 godina i tjelesne mase od najmanje 35 kg
liječenih doravirinom ili doravirinom/lamivudinom/tenofovirdizoproksilom
u ispitivanju IMPAACT 2014 (Protokol 027) bile su slične onima kod
odraslih pacijenata nakon primjene doravirina ili
doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila. Izloženosti lamivudinu i
tenofoviru kod pedijatrijskih ispitanika nakon primjene
doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila bile su slične onima kod
odraslih pacijenata nakon primjene lamivudina i tenofovirdizoproksila
(Tabela 6).

+--------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 6: Farmakokinetika doravirina, lamivudina i tenofovira u stanju dinamičke |
| ravnoteže nakon primjene doravirina ili doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila |
| kod pedijatrijskih pacijenata sa HIV infekcijom uzrasta od 12 do < 18 godina i |
| tjelesne mase od najmanje 35 kg |
+:========================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| Parametar* | Doravirin^(†) | Lamivudin^(‡) | Tenofovir^(‡) |
+--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| PIK₀₋₂₄ | 16,4 (24) | 11,3 (28) | 2,55 (14) |
| | | | |
| (µg•h/ml) | | | |
+--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| C_(max) | 1,03 (16) | 2,1 (24) | 0,293 (37) |
| | | | |
| (µg/ml) | | | |
+--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| C₂₄ | 0,379 (42) | 0,0663 (55) | 0,0502 (9) |
| | | | |
| (µg/ml) | | | |
+--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| *Izražen kao geometrijska srednja vrijednost (% CV: geometrijski koeficijent |
| varijacije) |
| |
| ^(†)Iz populacione farmakokinetičke analize (n=54) |
| |
| ^(‡)Iz intenzivne farmakokinetičke analize (n=10) |
| |
| Skraćenice: PIK=površina ispod krive koncentracija vrijeme; C_(max)=maksimalna |
| koncentracija; C₂₄=koncentracija nakon 24 sata |
+--------------------------------------------------------------------------------------+

Starije osobe

Iako je u ispitivanje faze 1 i populacijsku farmakokinetičku analizu bio
uključen ograničen broj ispitanika starosti od 65 ili više godina
(n=36), nijesu utvrđene klinički značajne razlike u farmakokinetici
doravirina kod ispitanika starosti od najmanje 65 godina u poređenju sa
onima mlađima od 65 godina. Farmakokinetika lamivudina i tenofovira nije
se ocjenjivala kod ispitanika starijih od 65 godina. Nije potrebno
prilagođavati dozu.

Pol

Nijesu utvrđene klinički značajne razlike u farmakokinetici doravirina,
lamivudina i tenofovira između muškaraca i žena.

Rasa

Doravirin

U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi podataka o primjeni doravirina
kod zdravih ispitanika i ispitanika sa HIV‑1 infekcijom nijesu utvrđene
klinički značajne razlike u farmakokinetici doravirina s obzirom na
rasu.

Lamivudin
Nema značajnih ni klinički značajnih razlika u farmakokinetici
lamivudina s obzirom na rasu.

Tenofovir dizoproksil

Nije bilo dovoljno pripadnika drugih rasnih i etničkih grupa osim
bijelaca da bi se adekvatno odredile moguće farmakokinetičke razlike
između tih populacija nakon primjene tenofovir dizoproksila.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Reproduktivna toksičnost

Doravirin

Ispitivanja uticaja peroralno primijenjenog doravirina na reprodukciju
sprovedena su na pacovima i kunićima pri nivoima izloženosti približno
9 puta (pacovi) i 8 puta (kunići) većima od onih koje se postižu kod
ljudi kod primijene preporučene doze za ljude, bez uticaja na
embriofetalni razvoj (pacovi i kunići) ili prenatalni/postnatalni razvoj
(pacovi). Ispitivanja sprovedena na skotnim ženkama pacova i kunića
pokazala su da se doravirin prenosi na plod kroz placentu i dostiže
koncentracije u plazmi ploda koje iznose do 40% (kunići) odnosno 52%
(pacovi) koncentracija zabilježenih kod skotnih ženki 20. dana
gestacije.

Doravirin se nakon peroralne primjene izlučivao u mlijeku ženki pacova u
laktaciji, a koncentracije u mlijeku bile su približno 1,5 puta veće od
koncentracija u plazmi skotne ženke.

Lamivudin
Lamivudin nije bio teratogen u ispitivanjima na životinjama, ali bilo je
pokazatelja porasta stope rane smrti embriona kod kunića pri relativno
niskim nivoima sistemske izloženosti, uporedivima sa onima koje se
postižu kod ljudi. Sličan učinak nije zapažen kod pacova čak ni pri vrlo
visokim nivoima sistemske izloženosti.

Tenofovir dizoproksil
Ispitivanja reproduktivne toksičnosti kod pacova i kunića nijesu
pokazala uticaj na parenje, plodnost, skotnost ni fetalne parametre.
Međutim, tenofovir dizoproksil smanjio je indeks vijabilnosti i tjelesnu
težinu mladunčadi u ispitivanju perinatalne i postnatalne toksičnosti
pri dozama koje su bile toksične za skotnu ženku.

Kancerogeneza

Doravirin

Dugoročna ispitivanja kancerogenosti peroralno primijenjenog doravirina
na miševima i pacovima nijesu pokazala dokaze kancerogenog potencijala
pri procijenjenim nivoima izloženosti do 6 puta (miševi) i 7 puta
(pacovi) većima od onih koje se postižu kod ljudi nakon primjene
preporučene doze.

Lamivudin
Dugoročna ispitivanja kancerogenosti lamivudina na miševima i pacovima
nijesu pokazala dokaze kancerogenog potencijala pri nivoima izloženosti
do 12 puta (miševi) odnosno 57 puta (pacovi) većima od onih koje se
postižu kod ljudi nakon primjene preporučene doze.

Tenofovir dizoproksil

Ispitivanja kancerogenosti nakon peroralne primjene sprovedena na
pacovima i miševima pokazala su samo nisku incidenciju duodenalnog
tumora pri ekstremno visokim dozama kod miševa. Mala je vjerovatnoća da
su ti tumori relevantni za ljude.

Mutageneza

Doravirin

Doravirin nije bio genotoksičan u nizu testova in vitro ili in vivo.

Lamivudin
Lamivudin je bio mutagen u testu na ćelijama mišjeg limfoma L5178Y i
klastogen u citogenetskom testu na kulturi humanih limfocita. Lamivudin
nije bio mutagen u testu mikrobne mutagenosti, testu ćelijske
transformacije in vitro, mikronukleusnom testu na pacovima,
citogenetskom testu na koštanoj srži pacova, kao ni u testu neplanirane
sinteze DNK u jetri pacova.

Tenofovir dizoproksil
Tenofovir dizoproksil bio je mutagen u testu na mišjem limfomu in vitro,
a negativan u testu bakterijske mutagenosti (Amesov test) in vitro. U
mišjem mikronukleusnom testu in vivo tenofovir dizoproksil je bio
negativan kada je primijenjen na mužjacima miševa.

Poremećaj plodnosti

Doravirin

Nije bilo uticaja na plodnost, sposobnost parenja ni rani razvoj
embriona kada se doravirin primjenjivao kod pacova u dozama pri kojima
su postignuti nivoi izloženosti do 7 puta veći od onih koje se postižu
kod ljudi nakon primjene preporučene doze.

Lamivudin
Lamivudin nije uticao na plodnost mužjaka niti ženki pacova.

Tenofovir dizoproksil
Ispitivanja toksičnih uticaja na plodnost pacova i kunića nijesu
pokazala uticaj na parenje, plodnost, skotnost ni fetalne parametre.

Toksičnost ponovljenih doza

Doravirin
Primjena doravirina u ispitivanjima toksičnosti na životinjama nije bila
povezana sa toksičnošću.

Lamivudin
Primjena visokih doza lamivudina u ispitivanjima toksičnosti na
životinjama nije bila povezana sa toksičnošću nijednog važnog organa.
Pri najvišim primijenjenim dozama zapaženi su manji uticaji na
pokazatelje funkcije jetre i bubrega, uz povremena smanjenja mase jetre.
Zapaženi klinički značajni uticaji bili su smanjenje broja eritrocita i
neutropenija.

Tenofovir dizoproksil

Rezultati ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza sprovedenih na
pacovima, psima i majmunima pri nivoima izloženosti većima ili jednakima
kliničkim nivoima izloženosti koji bi mogli biti značajni za kliničku
primjenu uključivali su promjene na bubrezima i kostima, kao i sniženje
koncentracije fosfata u serumu. Toksičnost za kosti dijagnostikovana je
kao osteomalacija (kod majmuna) i smanjena mineralna gustina kostiju
(kod pacova i pasa). Kod mladih odraslih pacova i pasa toksičnost za
kosti nastupila je pri izloženosti ≥ 5 puta većoj od izloženosti kod
pedijatrijskih ili odraslih pacijenata; toksičnost za kosti pojavila se
kod mladih zaraženih majmuna pri vrlo visokim nivoima izloženosti nakon
subkutane primjene (izloženost ≥ 40 puta veća od one koja se postiže kod
pacijenata). Nalazi dobijeni u ispitivanjima na pacovima i majmunima
ukazali su na smanjenje apsorpcije fosfata u crijevima povezano sa
primjenom aktivne supstance, uz potencijalno sekundarno smanjenje BMD-a.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Jezgro tablete

kroskarmeloza natrijum (E468)

hipromeloza acetat sukcinat

magnezijum stearat (E470b)

celuloza, mikrokristalna (E460)

silicijum dioksid, koloidni, bezvodni (E551)

natrijum stearil fumarat

Film ovojnica

karnauba vosak (E903)

hipromeloza (E464)

gvožđe (III) oksid, žuti (E172)

laktoza, monohidrat

titan dioksid (E171)

triacetin (E1518)

6.2. Inkompatibilnosti

Nije primjenljivo.

6.3. Rok upotrebe

30 mjeseci.

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnoj boci, a bocu držati čvrsto zatvorenom radi zaštite
od vlage. Ne uklanjati sredstvo za sušenje. Lijek ne zahtijeva čuvanje
na određenoj temperaturi.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Pakovanje sadrži bocu od polietilena visoke gustine (HDPE), zatvorenu
polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu, koja sadrži silica gel
kao sredstvo za sušenje.

Dostupna je veličina pakovanja: 1 boca sa 30 film tableta.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

2030/22/2408 - 5563

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

29.09.2022.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Februar, 2025. godine