Deksametazon uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Dexamethason Krka, rastvor za injekciju, 4 mg/ml, |
| |
| ampula, 25x1 ml |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | KRKA, d. d., Novo mesto |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | D.S.D. „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo |
| | Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna |
| | Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Dexamethason Krka 4 mg/ml rastvor za injekciju
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 ml rastvora za injekciju (1 ampula) sadrži 4 mg deksametazon fosfata u
obliku deksametazon natrijum fosfata.
Pomoćna supstanca:
- natrijum: 0,026 mmol (0,6 mg)
Za kompletnu listu pomoćnih supstanci vidjeti dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju.
Bezbojni do svijetlo žuti, bistri rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Deksametazon se daje intravenski ili intramuskularno u hitnim
slučajevima ili kada peroralna primjena nije moguća.
Endokrine bolesti:
- supstituciona terapija primarne i sekundarne (hipofizne)
insuficijencije kore nadbubrežnih žlijezda (osim pri akutnoj
insuficijenciji nadbubrežnih žlijezda, gdje su zbog jačeg
mineralokortikoidnog dejstva primjereniji kortizon i hidrokortizon),
- kongenitalna adrenalna hiperplazija,
- subakutni tiroiditis i teži oblici radijacijskog tiroiditisa.
Reumatske bolesti:
- reumatoidni artritis, uključujući juvenilni hronični artritis i
vanzglobne manifestacije juvenilnog artritisa (reumatska pluća,
promjene na srcu, očima, kožni vaskulitis), premostivo liječenje (u
periodu kada osnovni ljekovi još ne djeluju i to kod bolesnika kod
kojih nesteroidnim antireumaticima nije dostignuto zadovoljavajuće
analgetsko i protivupalno dejstvo).
Sistemske bolesti vezivnog tkiva, vaskulitisni sindromi
Kožne bolesti:
- pemfigus;
- teški oblik multiformnog eritema (Stevens-Johnsonov sindrom);
- eksfolijativni dermatitis;
- herpetiformni bulozni dermatitis;
- eksudativni eritem (teži oblici);
- nodozni eritem;
- seboroični dermatitis (teži oblici);
- psorijaza (teži oblici);
- urtikarija (koja ne reaguje na standardno liječenje);
- fungoidna mikoza;
- dermatomiozitis;
- sklerodermija;
- Quinckeov edem.
Alergijske bolesti (koje ne reaguju na konvencionalno liječenje):
- astma;
- kontaktni dermatitis;
- atopijski dermatitis;
- serumska bolest;
- alergijski rinitis;
- alergija na ljekove;
- urtikarija nakon transfuzije krvi.
Očne bolesti:
- bolesti pri kojima je ugrožen vid (akutni središnji korioretinitis,
neuritis optičkog živca);
- alergijske bolesti (konjunktivitis, uveitis, skleritis, keratitis,
iritis);
- sistemske imunološke bolesti sa okularnom manifestacijom (sarkoidoza,
temporalni arteitis);
- proliferativne promjene u orbiti (endokrina oftalmopatija,
pseudotumor);
- simpatička oftalmija;
- imunosupresivno liječenje pri presađivanju rožnjače.
Lijek se primjenjuje sistemski ili lokalno (subkonjunktivalno,
retrobulbarno ili parabulbarno).
Bolesti probavnih organa:
- ulcerozni kolitis (teški napadi);
- Crohnova bolest (teški napadi);
- hronični autoimuni hepatitis;
- reakcija odbacivanja nakon presađivanja jetre.
Bolesti disajnih organa:
- sarkoidoza (simptomatska);
- akutni toksični bronhiolitis;
- hronični bronhitis i astma (akutna pogoršanja);
- plućna tuberkuloza s teškom opštom kliničkom slikom (uz primjereno
antituberkulozno liječenje);
- berilioza (granulomska upala);
- radijacijski ili aspiracijski pneumonitis.
Hematološke bolesti:
- urođena ili stečena hronična čista aplastična anemija;
- autoimunološka hemolitička anemija;
- sekundarna trombocitopenija odraslih;
- eritroblastopenija;
- akutna limfoblastična leukemija (indukcijsko liječenje);
- idiopatska trombocitopenična purpura (samo intravenski,
intramuskularno davanje je kontraindikovano);
Bolesti bubrega:
- imunosupresivno liječenje pri presađivanju bubrega;
- indukcija diureze ili smanjenje proteinurije kod idiopatskog
nefrotskog sindroma (bez uremije) i oštećenja bubrega kod sistemskog
eritemskog lupusa.
Maligne bolesti:
- palijativno liječenje leukemija i limfoma kod odraslih;
- akutna leukemija kod djece;
- hiperkalcemija pri malignim bolestima.
Moždani edem:
- moždani edem zbog primarnih ili metastatskih moždanih tumora,
kraniotomije ili ozljeda glave.
Šok:
- šok koji ne reaguje na klasično liječenje;
- šok kod bolesnika sa insuficijencijom kore nadbubrežnih žlijezda;
- anafilaktički šok (intravenski, ali nakon adrenalina);
- preoperativno za sprečavanje šoka pri sumnji na insuficijenciju kore
nadbubrežnih žlijezda ili pri već prisutnoj insuficijenciji.
Druge indikacije:
- tuberkulozni meningitis sa subarahnoidalnim blokom (uz primjereno
antituberkulozno liječenje);
- trihinoza s neurološkim simptomima ili trihinoza miokarda;
- cistični tumor aponeuroze ili tetive (ganglion).
Indikacije za davanje deksametazona u zglob ili u meko tkivo:
- reumatoidni artritis (jaka upala pojedinačnog zgloba);
- ankilozirajući spondilitis (kada upaljeni zglobovi ne reaguju na
uobičajeno liječenje);
- psorijatički artritis (oligoartikularna oboljelost i tendosinovitis);
- monoartritis (nakon ispražnjavanja zgloba);
- osteoartroza zglobova (samo pri sinovitisu i izlivu);
- vanzglobni reumatizam (epikondilitis, tendosinovitis, burzitis).
Lokalno davanje (injekcija u leziju):
- keloidi;
- hipertrofične, upaljene i infiltrirane lezije kod lichena, psorijaze,
anularnog granuloma, sklerozirajućeg folikulitisa, diskoidnog lupusa i
kožne sarkoidoze;
- lokalizirana alopecija.
2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Za ispravnu sistemsku i lokalnu primjenu deksametazona potrebno je
poznavanje farmakoterapijskih smjernica za primjenu farmakoloških doza
glukokortikoida. Opseg i učestalost primjene zavisi od vrste i težini
bolesti, kao i od individualne podnošljivosti i odgovora bolesnika na
liječenje.
Sistemska primjena
Rastvor za injekciju ili infuziju daje se intravenski, intramuskularno
ili kao intravenska infuzija (sa glukozom ili fiziološkim rastvorom).
Preporučene prosječne početne dnevne doze za intravensko ili
intramuskularno liječenje su od 0,5 do 9 mg, po potrebi i više. Početne
doze deksametazona moraju se davati dok se ne pojavi kliničko dejstvo,
zatim se moraju postepeno smanjivati sve dok se ne nađe najmanja doza
lijeka koja još održava primjereno kliničko dejstvo. Kada liječenje
velikim dozama traje duže od nekoliko dana, prilikom završetka liječenja
dozu treba smanjivati postepeno tokom više dana ili je čak potrebno duže
razdoblje, kako bi se izbjegla pojava simptoma povlačenja (vidjeti
djelove 4.4. i 4.8).
Doze od 0,25 mg do 1,25 mg deksametazona su obično dovoljne za hormonsku
zamjenu. U nekim slučajevima može biti potrebna primjena
mineralokortikoida (kao što je fludrokortizon).
Preporučena intraartikularna jednokratna doza deksametazona je od 0,4 do
4 mg. Doza zavisi od veličine oboljelog zgloba. U velike zglobove obično
se daje 2 do 4 mg deksametazona, a u male 0,8 do 1 mg. Davanje u zglob
može se ponoviti nakon tri do četiri mjeseca. Injekcija se može dati
najviše 3 do 4 puta u životu u pojedinačni zglob i ne u više od dva
zgloba istovremeno. Češće davanje može uzrokovati oštećenje zglobne
hrskavice i nekrozu koštanog tkiva.
U burze se obično daje 2 do 3 mg deksametazona, u ovojnice tetiva 0,4 do
1 mg, u tetive 1 do 2 mg.
U lezije se deksametazon daje u jednakim dozama kao za intraartikularno
liječenje.
Istovremeno se lijek smije infiltrirati u najviše dvije lezije.
Za infiltraciju u meka tkiva (periartikularno) preporučuje se 2 do 6 mg
deksametazona.
Pedijatrijska populacija
Pri intramuskularnoj primjeni, doza za supstitucionu terapiju je 0,02 mg
na kg tjelesne mase, odnosno 0,67 mg na m² tjelesne površine,
podijeljeno u tri doze svaki treći dan, ili 0,008 do 0,01 mg na kg
tjelesne mase, tj. 0,2 do 0,3 mg na m² tjelesne površine na dan.
Za druge indikacije preporučuje se primjena 0,02 do 0,1 mg na kg
tjelesne mase, odnosno 0,8 do 5 mg na m² tjelesne površine svakih 12 do
24 sata.
Ekvivalentne doze glukokortikoida:
Doza od 0,75 mg deksametazona terapijski je ekvivalentna:
- istoj dozi betametazona
- dozama od 4 mg metilprednizolona i triamcinolona
- dozama od 5 mg prednizona i prednizolona
- dozi od 20 mg hidrokortizona
- dozi 25 mg kortizona.
4.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na deksametazon fosfat ili neku od pomoćnih supstanci.
Deksametazon je takođe kontraindikovan pri akutnim virusnim,
bakterijskim i sistemskim gljivičnim infekcijama (bez primjerenog
liječenja), Cushingovu sindromu, vakcinaciji sa živim vakcinama i pri
dojenju (osim u hitnim stanjima).
Intramuskularno davanje je kontraindikovano kod bolesnika sa težim
poremećajima hemostaze.
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Tokom parenteralne primjene glukokortikoida može doći (iako rijetko) do
reakcija preosjetljivosti. Stoga se treba prije početka liječenja
(posebno kod bolesnika koji u anamnezi imaju preosjetljivost na bilo
koji lijek) na tu mogućnost odgovarajuće pripremiti.
Kod bolesnika koji su se duže vremena liječili deksametazonom može se
nakon prekida liječenja pojaviti (i bez očiglednih znakova nadbubrežne
insuficijencije) apstinencijalni sindrom (povišena tjelesna temperatura,
iscjedak iz nosa, crvenilo očnih kapaka, glavobolja, vrtoglavica,
pospanost ili razdražljivost, bolovi u mišićima i zglobovima,
povraćanje, mršavljenje, opšta slabost, često i grčevi). Zato se doza
deksametazona mora postepeno smanjivati (vidjeti djelove 4.2 i 4.8).
Nagli prekid primjene lijeka može uzrokovati letalni ishod.
Dođe li tokom liječenja ili tokom postupnog prekida primjene lijeka do
težeg stresa (ozljeda, operacija ili teška bolest), doza deksametazona
mora se povećati ili dati hidrokortizon ili kortizon. Bolesnicima koji
su duže vrijeme uzimali deksametazon i koji su nakon prekida liječenja
doživjeli teži stres treba ponovo početi davati deksametazon, budući da
indukovana nadbubrežna insuficijencija može potrajati još nekoliko
mjeseci nakon prekida liječenja.
Liječenje deksametazonom ili prirodnim glukokortikoidima može prikriti
znakove već prisutne ili nove infekcije, kao i znakove perforacije
crijeva.
Deksametazon može uzrokovati egzacerbaciju sistemske gljivične
infekcije, prikrivene amebijaze ili plućne tuberkuloze.
Bolesnicima sa aktivnom plućnom tuberkulozom daje se deksametazon
(zajedno s antituberkuloticima) samo pri fulminantnoj ili veoma
raširenoj plućnoj tuberkulozi. Bolesnike s neaktivnom plućnom
tuberkulozom koji se liječe deksametazonom ili bolesnike s pozitivnom
tuberkulinskom reakcijom treba zaštititi hemoprofilaktički.
Poseban oprez i brižan ljekarski nadzor potrebni su kod osteoporoze,
hipertenzije, srčane insuficijencije, tuberkuloze, glaukoma,
insuficijencije jetre i bubrega, šećerne bolesti, aktivnog peptičkog
ulkusa, svježih intestinalnih anastomoza, ulceroznog kolitisa i
epilepsije. Oprez je potreban kod bolesnika u prvim nedjeljama nakon
infarkta miokarda, kod bolesnika s tromboembolijama, miastenijom gravis,
glaukomom, hipotireozom, psihozom ili psihoneurozom i kod starijih
bolesnika.
Tokom liječenja deksametazonom može doći do pogoršanja šećerne bolesti
odnosno prelaza latentne u klinički manifestnu bolest.
Pri dugotrajnom liječenju treba pratiti koncentraciju kalijuma u serumu.
Vakcinacija živim vakcinama tokom liječenja deksametazonom je
kontraindikovana. Imunizacija mrtvim virusnim ili bakterijskim vakcinama
ne uzrokuje očekivani porast antitijela i nema očekivano zaštitno
dejstvo. Ne preporučuje se primjena deksametazona 8 nedjelja prije i 2
nedjelje nakon vakcinacije.
Bolesnici koji duže vrijeme dobijaju odnosno uzimaju veće doze
deksametazona trebaju da izbjegavaju bolesnike sa boginjama; dođe li
ipak do dodira, preporučuje se profilaksa imunoglobulinom.
Oprez je potreban kod bolesnika nakon svježih hirurških zahvata i
lomova, jer deksametazon može usporiti zacjeljenje rana i lomova.
Kod bolesnika sa cirozom jetre ili hipotireozom dejstvo
glukokortikosteroida je pojačano.
Davanje kortikosteroida u zglob može imati lokalno i sistemsko dejstvo.
Češće davanje može uzrokovati oštećenje zglobne hrskavice i koštanu
nekrozu.
Prije davanja injekcije u zglob treba isprazniti zglob i pregledati
zglobnu tečnost (da nije možda inficirana). Davanje kortikosteroida u
inficirani zglob treba izbjegavati. Dođe li nakon injekcije do septične
upale zgloba, potrebno je početi s primjerenim antibiotskim liječenjem.
Bolesnika treba upozoriti da ne opterećuje zglobove u koje je dobio
injekciju sve dok se upalni proces potpuno ne izliječi.
Ne preporučuje se davanje injekcija u nestabilne zglobove.
Kortikosteroidi mogu ometati kožne testove preosjetljivosti.
Pedijatrijska populacija
Djeca i adolescenti liječe se deksametazonom samo kod stroge indikacije.
Tokom liječenja treba brižno pratiti rast i razvoj djeteta, odnosno
adolescenta.
Nakon početka liječenja (< 96 sati nakon porođaja) nedonoščadi sa
hroničnom bolesti pluća pri početnoj dozi od 0,25 mg/kg dva puta dnevno,
dostupni dokaz ukazuje na pojavu dugotrajnih neurorazvojnih štetnih
događaja.
Ovaj lijek sadrži natrijum, manje od 1 mmola (23 mg) po jednoj dozi, što
znači da u suštini ne sadrži natrijum.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Istovremeno davanje deksametazona i nesteroidnih protivupalnih ljekova
povećava rizik od krvarenja iz probavnih organa i nastanak ulkusa.
Efikasnost deksametazona je smanjena pri istovremenom uzimanju
rifampicina, karbamazepina, fenobarbitona, fenitoina (difenilhidantoin),
primidona, efedrina i aminoglutetimida, te je stoga u tim slučajevima
potrebno povećati dozu deksametazona. Interakcije između deksametazona i
navedenih ljekova mogu ometati deksametazonski supresijski test. Ukoliko
je test napravljen tokom istovremenog liječenja deksametazonom i nekim
od navedenih ljekova, treba to imati u vidu pri tumačenju nalaza.
Ljekovi koji inhibiraju CYP 3A4 (npr. ketokonazol, makrolidni
antibiotici) imaju potencijal da dovedu do povišenja koncentracija
kortikosteroida u plazmi. Deksametazon je umjereni induktor CYP 3A4.
Istovremena primjena s drugim ljekovima koji se metabolišu putem CYP 3A4
(npr. indinavir, sakvinavir, eritromicin) može povećati njihov klirens,
rezultujući sniženjem koncentracije u plazmi.
Ketokonazol inhibira enzimsku aktivnost CYP 3A4, te stoga ima potencijal
za povišenje koncentracija deksametazona u plazmi. Pored toga, sam
ketokonazol može inhibirati adrenalnu sintezu kortikosteroida i
prouzrokovati adrenalnu insuficijenciju tokom ukidanja kortikosteroida.
Deksametazon slabi terapijsko dejstvo antidijabetika, antihipertenziva,
prazikvantela i natriuretika (treba povećati dozu navedenih ljekova), a
jača djelovanje heparina, albendazola i kaliuretika (po potrebi se
moraju smanjiti doze navedenih ljekova).
Deksametazon može promijeniti dejstvo kumarinskih antikoagulansa, zato
se tokom istovremenog liječenja preporučuje češća provjera
protrombinskoga vremena.
Istovremena primjena velikih doza glukokortikosteroida i agonista β₂
–receptora povećava rizik od hipokalemije. Kod bolesnika sa
hipokalemijom povećavaju se aritmogenost i toksičnost srčanih glikozida.
Glukokortikosteroidi povećavaju bubrežni klirens salicilata, zato je
ponekad teško dostići terapijsku koncentraciju salicilata u serumu.
Oprez je potreban kod bolesnika kod kojih se postepeno smanjuje doza
kortikosteroida, budući da može doći do povećanja koncentracija
salicilata u serumu i intoksikacije salicilatima.
Pri istovremenom davanju oralnih kontraceptiva može se produžiti
poluvrijeme eliminacije glukokortikoida, što jača njihovo biološko
dejstvo i povećava učestalost neželjenih dejstava.
Istovremeno davanje ritodrina i deksametazona tokom porođaja je
kontraindikovano, budući da može uzrokovati smrt majke zbog plućnog
edema.
Potreban je oprez prilikom istovremenog uzimanja s talidomidom, s
obzirom na to da je toksična epidermalna nekroliza prijavljena kod
istovremene primjene.
Potencijalno korisne interakcije: Istovremena primjena deksametazona i
metoklopramida, difenhidramina, prohlorperazina ili antagonista 5-HT₃ -
receptora (serotoninskih odnosno 5-hidroksitriptaminskih receptora tipa
3, kao što su ondansetron i granisetron) efikasno sprečava mučninu i
povraćanje koje uzrokuje hemoterapija (cisplatin, ciklofosfamid,
metotreksat, fluorouracil).
4.6 Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Štetno dejstvo na plod i novorođenče nije moguće isključiti. Lijek koči
intrauterini rast djeteta. Trudnicama se deksametazon propisuje u
slučajevima kada je glukokortikoidom potrebno liječiti plod, dok se za
liječenje trudnica primjenjuju glukokortikoidi kratkog djelovanja koji u
manjoj mjeri prolaze kroz posteljicu (prednizon, prednizolon,
metilprednizolon). Poseban se oprez savjetuje pri pre-eklampsiji. Za
liječenje glukokortikoidima tokom trudnoće uopšteno se savjetuju
najmanje efikasne doze kojima je još moguće nadzirati osnovnu bolest.
Djecu majki koje su tokom trudnoće dobijale duže vrijeme veće doze
glukokortikoida treba pažljivo nadgledati zbog moguće insuficijencije
nadbubrežnih žlijezda.
Glukokortikoidi prolaze kroz posteljicu u plod i u njemu mogu biti u
velikoj koncentraciji. Budući da se deksametazon u posteljici manje
efikasno metaboliše od npr. prednizona, koncentracije deksametazona u
plazmi ploda mogu biti visoke. Neki podaci pokazuju da glukokortikoidi i
u farmakološkim dozama mogu povećati rizik za insuficijenciju
posteljice, oligohidroamnion, usporeni rast ploda ili intrauterinu smrt,
povećanje broja djetetovih leukocita (neutrofila) i insuficijenciju
nadbubrežnih žlijezda.
Primjena kortikosteroida kod gravidnih životinja može uzrokovati
abnormalnosti u fetalnom razvoju uključujući rascjep nepca, intrauterini
zastoj u rastu i negativne efekte na rast i razvoj mozga. Ne postoji
dokaz da kortikosteroidi dovode do povećane pojave kongenitalnih
abnormalnosti, poput rascjepa nepca/usne kod ljudi (vidjeti dio 5.3).
Dojenje
Kortikosteroidi se u malim količinama izlučuju u majčino mlijeko. Zato
se majkama koje se liječe deksametazonom (naročito suprafiziološkim
dozama) ne savjetuje dojenje, budući da to može uzrokovati usporeni rast
djeteta i smanjeno izlučivanje endogenih kortikosteroida.
4.7 Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Deksametazon nema uticaja na psihofizičke sposobnosti prilikom
upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.
8. Neželjena dejstva
Uočena neželjena dejstva tokom liječenja deksametazonom svrstana su
prema sljedećoj učestalosti:
- vrlo često (≥1/10),
- često (≥1/100 do <1/10),
- povremeno (≥1/1000 do <1/100),
- rijetko (≥1/10,000 do <1/1000),
- vrlo rijetko (<1/10,000),
- nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Učestalost neželjenih dejstava zavisi od doze i trajanja liječenja.
Česta neželjena dejstva kratkotrajnog liječenja su: pojačan apetit i
povećanje tjelesne mase, psihički poremećaji, intolerancija glukoze i
prolazna insuficijencija nadbubrežnih žlijezda. Povremena neželjena
dejstva su reakcije preosjetljivosti, hipertrigliceridemija, peptički
ukus i akutni pankreatitis.
Tokom dugotrajnog liječenja često se pojavljuju pretilost centralnog
tipa, ranjivost kože, mišićna atrofija, osteoporoza, usporen rast i
dugotrajna insuficijencija nadbubrežnih žlijezda, a povremeno aseptična
nekroza kostiju, katarakta, glaukom, hipertenzija, oslabljen imunitet,
kao i povećana sklonost infekcijama.
Kod bolesnika koji su se duže vrijeme liječili deksametazonom, nakon
prekida liječenja može se pojaviti (bez očiglednih znakova
insuficijencije nadbubrežnih žlijezda) apstinencijalni sindrom (povišena
tjelesna temperatura, iscjedak iz nosa, crvenilo očnih kapaka,
glavobolja, vrtoglavica, pospanost ili razdražljivost, bolovi u mišićima
ili zglobovima, povraćanje, mršavljenje, slabost, često i grčevi).
Neželjena dejstva prema organskim sistemima:
Poremećaji krvi i limfnog sistema: leukocitoza, eozinofilija (kao i kod
drugih kortikosteroida), smanjen broj monocita i/ili limfocita,
tromboembolijske komplikacije, rjeđe trombocitopenija i
netrombocitopenična purpura.
Srčani poremećaji: multifokalna ventrikularna ekstrasistola,
intermitentna bradikardija, hipertenzija, hipertenzivna encefalopatija,
insuficijencija srca, a moguća je i ruptura srca kod bolesnika sa
nedavnim infarktom miokarda.
Poremećaji nervnog sistema: nakon završenog liječenja može doći do edema
papile optičkog nerva i povećanja intrakranijalnog pritiska (moždani
pseudotumor). Mogu se pojaviti i neurološka neželjena dejstva kao što su
vrtoglavica, grčevi, glavobolja.
Psihijatrijski poremećaji: promjene ličnosti i ponašanja koje se
najčešće pokazuju kao euforija, nesanica, razdražljivost, hiperkinezija,
depresija, psihoze.
Endokrini poremećaji: supresija i atrofija nadbubrežnih žlijezda
(smanjeni odgovor na stres), Cushingov sindrom, hirzutizam.
Metabolički poremećaji: smanjena tolerancija na ugljene hidrate,
povećana potreba za insulinom ili oralnim antidijabeticima kod bolesnika
sa šećernom bolešću, prelaz latentne šećerne bolesti u klinički
manifestnu bolest, negativni bilans kiseonika zbog katabolizma
bjelančevina, zadržavanje natrijuma i vode, povećano izlučivanje
kalijuma, edemi, hipokalemijska alkaloza, usporen rast djece i
adolescenata.
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki: menstrualne smetnje,
impotencija.
Poremećaji probavnog sistema: mučnina, štucanje, ezofagitis, peptički
ulkusi želuca ili dvanaestopalačnog crijeva; moguće su i perforacije
ulkusa i krvarenja iz probavnih organa (hematemeza, melena),
pankreatitis, perforacija žučne kese i perforacija crijeva (naročito kod
bolesnika sa hroničnom upalnom bolešću crijeva).
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva: slabost, steroidna
miopatija (mišićna slabost zbog katabolizma mišića), osteoporoza
(povećano izlučivanje kalcijuma) i kompresivne frakture kičmenih
pršljenova, aseptična nekroza kosti (najčešće aseptična nekroza glave
bedrene i nadlaktične kosti), rupture tetiva (naročito pri istovremenom
uzimanju nekih hinolona), oštećenje zglobne hrskavice i nekroza koštanog
tkiva (kod čestih intraartikularnih injekcija).
Poremećaji kože i potkožnog tkiva: usporeno zacjeljivanje rana, stanjena
i ranjiva koža, strije, petehije i ekhimoze, eritem, obilnije znojenje,
akne. Mogući su i alergijski dermatitis, urtikarija, angioedem.
Poremećaji oka: povećan očni pritisak, glaukom, katarakta ili
egzoftalmus.
Poremećaji imunološkog sistema: Reakcije preosjetljivosti su rijetke, a
manifestuju se u vidu osipa, koprivnjače, angioedema, bronhospazama i
kao anafilaktička reakcija.
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene: hiperpigmentacija ili
hipopigmentacija kože, atrofija kože ili potkožnog tkiva, sterilni
apsces ili crvenilo kože.
Ispitivanja: ometanje kožnih alergijskih testova.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9 Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Izvještaji o akutnom predoziranju sa posljedičnim smrtnim ishodom su
rijetki. Pri predoziranju, obično tek nakon višenedjeljne primjene, može
se pojaviti većina neželjenih dejstava (vidjeti dio 4.8), naročito
Cushingov sindrom.
Jednokratna primjena veće količine deksametazona ne uzrokuje klinički
značajnu intoksikaciju. Specifični antidot nije poznat. Liječenje je
održavajuće i simptomatsko. Hemodijaliza nije efikasna metoda za ubrzanu
eliminaciju deksametazona iz plazme.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Kortikosteroidi za sistemsku primjenu,
glukokortikoidi.
ATC kod: H02AB02
Deksametazon je sintetski hormon kore nadbubrežne žlijezde
(kortikosteroid) sa glukokortikoidnim djelovanjem i blagim
mineralokortikoidnim djelovanjem. Djeluje protivupalno i
imunosupresivno, a djeluje i na energetski metabolizam i homeostazu
glukoze, te (preko negativne povratne sprege) na izlučivanje
hipotalamičkog indukujućeg činioca i tropnog hormona iz adenohipofize.
Djelovanje glukokortikoida još nije do kraja istraženo. Danas ima
dovoljno dokaza da je osnovni mehanizam njihovog djelovanja na ćelijskom
nivou. Postoje dva dobro definisana glukokortikoidna receptorska sistema
koji se nalaze u citoplazmi ćelija. Preko tih receptora glukokortikoidi
regulišu upalne i imunološke reakcije i homeostazu glukoze, a preko
mineralokortikoidnih metabolizam natrijuma i kalijuma i ravnotežu
elektrolita i vode.
Glukokortikoidi su liposolubilni i bez teškoća prolaze kroz ćelijsku
membranu. Vezivanje hormona na receptor uzrokuje konformacijsku promjenu
receptora, što povećava njegov afinitet prema DNK. Kompleks
hormon-receptor prelazi u ćelijsko jedro i veže se na regulacijski dio
molekule DNK koji odgovara na glukokortikoide (eng. glucocorticoid
response element-GRE). Aktivirani receptor vezan na GRE ili specifične
gene, reguliše transkripciju mRNK tako što je može povećati ili
smanjiti. Nova mRNK putuje do ribozoma čemu slijedi stvaranje novih
bjelančevina. U zavisnosti od ciljnih ćelija i ćelijskih procesa,
stvaranje novih bjelančevina može biti povećano (npr.
tirozin-transaminaza u jetrenim ćelijama) ili smanjeno (npr. IL-2 u
limfocitima). Budući da se glukokortikoidni receptori nalaze u svim
tkivima, može se očekivati da će djelovati na većinu tjelesnih ćelija.
Djelovanje na energetski metabolizam i homeostazu glukoze: Deksametazon
uz insulin, glukagon i kateholamine reguliše skladištenje i
iskorištavanje energije. U jetri povećava stvaranje glukoze iz piruvata
ili aminokiselina i stvaranje glikogena. U perifernim tkivima, naročito
u mišićima, smanjuje iskorištavanje glukoze i mobiliše aminokiseline (iz
bjelančevina) koje su u jetri supstrat glukoneogeneze. Neposredno
dejstvo na metabolizam masti je centripetalna redistribucija masnog
tkiva i povećani lipolitički odgovor na kateholamine.
Preko receptora u bubrežnim proksimalnim tubulima povećava protok krvi u
bubrezima i glomerularnu filtraciju, inhibira stvaranje i izlučivanje
vazopresina i povećava sposobnost bubrega da izlučuje kiseline.
Povećanjem broja i afiniteta adrenergičkih β-receptora koji prenose
pozitivne inotropne učinke kateholamina, neposredno povećava
kontraktilnost srčanog mišića i periferni tonus krvnih sudova.
U visokim dozama deksametazon inhibira fibroblastično stvaranje kolagena
tipa I i III te stvaranje glikozaminoglikana, zato inhibicijom stvaranja
ekstracelularnog kolagena i matriksa usporava zarastanje rana. Visoke
doze nakon duže primjene posredno uzrokuju progresivnu resorpciju kosti
(povećano izlučivanje paratiroidnog hormona i smanjeno izlučivanje
tireokalcitonina), a neposredno smanjenje stvaranja kosti. Deksametazon
uzrokuje i negativnu ravnotežu kalcijuma – smanjenu resorpciju kalcijuma
u crijevima i pojačano izlučivanje urinom. To obično uzrokuje sekundarni
hiperparatiroidizam i fosfaturiju.
Djelovanje na hipotalamus i hipofizu: Deksametazon ima 30 puta jače
glukokortikoidno dejstvo od kortizola. Zbog toga jače inhibira
izlučivanje CRF (eng. Corticotropin Releasing Factor) i ACTH (eng.
Adenocorticotropic Hormone) nego endogeni kortizol. Posljedica toga je
smanjeno izlučivanje kortizola, a nakon duže supresije izlučivanja CRF i
ACTH, te atrofija nadbubrežnih žlijezda. Adrenokortikalna
insuficijencija može se pojaviti već nakon 5 do 7 dana primjene
deksametazona u dnevnim dozama koje su ekvivalentne dozama od 20 do
30 mg prednizona ili nakon 30 dana primjene niskih doza. Nakon prekida
kratkotrajnog liječenja (do 5 dana) visokim dozama, funkcija kore
nadbubrežne žlijezde može se normalizovati tokom jedne nedjelje, a nakon
dugotrajnog liječenja za obnovu normalne funkcije potrebno je duže
vrijeme, obično do jedne godine. Kod nekih bolesnika može doći do trajne
adrenokortikalne atrofije s insuficijencijom.
Protivupalno i imunosupresivno djelovanje glukokortikoida zasniva se na
molekularnim i biohemijskim dejstvima. Molekularna protivupalna dejstva
posljedica su vezanja glukokortikoida na glukokortikoidne receptore i
promjene brojnih gena koji regulišu stvaranje različitih informacijskih
molekula u upalnoj reakciji. Biohemijska protivupalna dejstva
glukokortikoida posljedica su inhibicije humoralnih upalnih medijatora:
prostaglandina, tromboksana, citokina i leukotriena. Deksametazon
smanjuje stvaranje leukotriena smanjivanjem oslobađanja arahidonske
kiseline iz ćelijskih fosfolipida, što je posljedica inhibiranja dejstva
fosfolipaze A₂. Na fosfolipazu ne djeluje neposredno nego povećanjem
koncentracije lipokortina (makrokortina) koji inhibira fosfolipazu A₂.
Stvaranje prostaglandina i tromboksana inhibira smanjenjem stvaranje
specifične mDNK, a time i opsega stvaranja ciklooksigenaze. Pored toga,
povećanjem koncentracije lipokortina smanjuje i nastanak PAF (eng.
Platlet-activating factor). Druga biohemijska protivupalna dejstva jesu
smanjenje stvaranja TNF (eng. Tumor necrosis factor) i IL-1
(Interleukin-1).
5.2 Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Deksametazon fosfat dostiže maksimalnu koncentraciju u plazmi nakon
intravenske primjene već u pet minuta, a nakon intramuskularne primjene
nakon 1 sata. Nakon lokalne primjene u zglob ili meka tkiva (lezije),
resorpcija je sporija nego nakon intramuskularne injekcije. Nakon
intravenske primjene počinje djelovati brzo, a nakon intramuskularne
primjene do kliničkog dejstva dolazi nakon 8 sati. Djelovanje je
dugotrajno, nakon intramuskularne primjene 17 do 28 dana, nakon lokalne
primjene od 3 dana do 3 nedjelje. Biološko poluvrijeme eliminacije je od
24 do 72 sata. Promjena deksametazon fosfata u deksametazon u plazmi i
sinovijalnoj tečnosti je brza.
Distribucija
U plazmi se oko 77% deksametazona veže na bjelančevine u plazmi,
naročito na albumin, a samo se mala količina deksametazona veže na
nealbuminske bjelančevine. Deksametazon je liposolubilan, pa zato može
prelaziti u međućelijski i unutarćelijski prostor. U centralnom nervnom
sistemu (hipotalamus, hipofiza) veže se i djeluje preko membranskih
receptora, a u perifernim tkivima se veže na citoplazmatske receptore i
djeluje preko njih.
Biotransformacija i eliminacija
Razgrađuje se na mjestu djelovanja, u ćelijama. Metaboliše se uglavnom u
jetri, zatim u bubrezima i drugim tkivima. Izlučuje se uglavnom urinom.
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Peroralna LD₅₀ za ženke miševa je 6,5 g/kg, a za pacove više od 3 g/kg.
Intraperitonealne i intravenske vrijednosti LD₅₀ kod pacova iznosile su
54 odnosno >64 mg/kg, dok je intraperitonealna primjena lijeka kod
miševa rezultovala vrijednošću LD₅₀ od 410 mg/kg. Subkutana primjena
deksametazona kod miševa, pacova i zečeva dala je vrijednosti LD₅₀ od
4400, 14 i 7 mg/kg.
Ponovljeno davanje deksametazona kod pacova dovelo je do redukcije u
rastu tijela, promjena težine slezine i timusa, promjena u krvi, dok je
kod zečeva uzrokovalo multifokalnu nekrozu jetre. Deksametazon je
indukovao hipertrofiju miokarda kod neonatusa pacova.
Kao i drugi kortikosteroidi, deksametazon može povećati broj
kongenitalnih anomalija kod različitih životinja.
U ispitivanjima embriotoksičnosti na životinjama, rascjep nepca uočen je
kod pacova, miševa, hrčaka, kunića, pasa i primata; kod konja i ovaca
nije uočen. U nekim su slučajevima ova odstupanja kombinovana sa
oštećenjima centralnog nervnog sistema i srca. Kod primata su nakon
izloženosti gravidnih ženki uočena negativna dejstva na postnatalni
razvoj mozga potomaka. Osim toga, može doći do zastoja u intrauterinom
rastu. Sva ova dejstva uočena su pri visokim dozama.
Kod miševa su najčešće ustanovljeni vučje ždrijelo (pri dozama 4 do 10
puta većim od najveće preporučene doze za ljude), a usporen rast ploda i
imunološki deficit kod terapijskih doza za ljude. Većina istraživača
smatra da je vučje ždrijelo posljedica inhibicije stvaranja
prostaglandina.
Kod pacova je (pri terapijskim dozama za ljude ili nekoliko puta većim)
ustanovljena veća učestalost urođenog oštećenja mekog nepca, srca i
trbušne maramice, usporen rast plodova i mladunčadi, promjene
imunološkog statusa i ponašanja. Tokom eksperimenta na pacovima
ustanovljeno je da prenatalna primjena deksametazona usporava srčani
ritam i postsinaptičku beta-adrenergičku reakciju, iako kliničko
značenje tih saznanja nije do kraja istraženo.
Kod zečeva je (nakon perkutane primjene masti s deksametazonom u
terapijskim dozama) ustanovljena veća učestalost usporenog rasta ploda.
Urođenu miopatiju i usporen rast ploda nalazili su kod mladunčadi ženki
mini prasića koje su tokom trudnoće primale deksametazon u dozama
približno jednakim terapijskim dozama za ljude.
Kod mladunčadi Rhesus majmunica koje su tokom rane trudnoće primale
deksametazon u dozama približno jednakim ili većim od terapijskih doza
za ljude, nalazili su aplaziju skalpa, a u jednom slučaju i cranium
bifidum. Cranium bifidum i urođenu aplaziju kože nalazili su kod
mladunčadi majmunica koje su od 22. do 50. dana trudnoće primale 10 mg
deksametazona na kg na dan. Kod Rhesus majmunica koje su deksametazon
primale u kasnoj trudnoći nalazili su smanjen obim lobanje, manju težinu
ploda i promjene strukture i histologije mozga.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci
glicerol
dinatrijum edetat
natrijum hidrogenfosfat dihidrat
voda za injekcije
6.2 Inkompatibilnosti
Do stvaranja precipitata dolazi miješanjem deksametazona i
hlorpromazina, difenhidramina, doksaprama, doksorubicina, daunorubicina,
idarubicina, hidromorfana, ondansetrona, prohlorperazina, galijevog
nitrata i vankomicina.
Približno 16% deksametazona razgrađuje se u 2,5%-tnom rastvoru glukoze i
0,9%-tnom rastvoru NaCl s amikacinom.
Neke je ljekove, npr. lorazepam, potrebno miješati sa deksametazonom u
staklenim bočicama, a ne u plastičnim vrećicama (koncentracija
lorazepama snizila se ispod 90% u 3–4 sata ukoliko je rastvor bio
pakovan u polivinilhloridnim vrećicama na sobnoj temperaturi).
Neki ljekovi, npr. metaraminol, u 24 sata razviju tzv."inkompatibilnost
koja sporo nastaje" ako se pomiješaju sa deksametazonom.
Deksametazon i glikopirolat: konačna pH vrijednost rastvora je 6,4, što
je izvan područja stabilnosti.
6.3 Rok upotrebe
5 godina
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi ispod 25°C. Čuvati van pogleda i domašaja djece.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Ampula (staklo): 25 ampula sa po 1 ml rastvora za injekcije, u blister
pakovanju, u kutiji.
6.6 Posebne mjere pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon
primjene lijeka
Nema posebnih zahtjeva.
Rastvor za injekciju ili infuziju može se davati intravenski (kao
injekciju ili kao infuziju s glukozom ili fiziološkim rastvorom),
intramuskularno i lokalno (intraartikularno, u kožne lezije,
infiltracijom mekih tkiva).
6.7. Režim izdavanja lijeka
Ograničen recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
D.S.D. „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Dexamethason Krka, rastvor za injekciju, 4 mg/ml, ampula, 25x1 ml:
2030/17/86 - 4858
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Dexamethason Krka, rastvor za injekciju, 4 mg/ml, ampula, 25x1 ml:
28.02.2017. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Februar, 2017.
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Dexamethason Krka, rastvor za injekciju, 4 mg/ml, |
| |
| ampula, 25x1 ml |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | KRKA, d. d., Novo mesto |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | D.S.D. „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo |
| | Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna |
| | Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Dexamethason Krka 4 mg/ml rastvor za injekciju
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 ml rastvora za injekciju (1 ampula) sadrži 4 mg deksametazon fosfata u
obliku deksametazon natrijum fosfata.
Pomoćna supstanca:
- natrijum: 0,026 mmol (0,6 mg)
Za kompletnu listu pomoćnih supstanci vidjeti dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju.
Bezbojni do svijetlo žuti, bistri rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Deksametazon se daje intravenski ili intramuskularno u hitnim
slučajevima ili kada peroralna primjena nije moguća.
Endokrine bolesti:
- supstituciona terapija primarne i sekundarne (hipofizne)
insuficijencije kore nadbubrežnih žlijezda (osim pri akutnoj
insuficijenciji nadbubrežnih žlijezda, gdje su zbog jačeg
mineralokortikoidnog dejstva primjereniji kortizon i hidrokortizon),
- kongenitalna adrenalna hiperplazija,
- subakutni tiroiditis i teži oblici radijacijskog tiroiditisa.
Reumatske bolesti:
- reumatoidni artritis, uključujući juvenilni hronični artritis i
vanzglobne manifestacije juvenilnog artritisa (reumatska pluća,
promjene na srcu, očima, kožni vaskulitis), premostivo liječenje (u
periodu kada osnovni ljekovi još ne djeluju i to kod bolesnika kod
kojih nesteroidnim antireumaticima nije dostignuto zadovoljavajuće
analgetsko i protivupalno dejstvo).
Sistemske bolesti vezivnog tkiva, vaskulitisni sindromi
Kožne bolesti:
- pemfigus;
- teški oblik multiformnog eritema (Stevens-Johnsonov sindrom);
- eksfolijativni dermatitis;
- herpetiformni bulozni dermatitis;
- eksudativni eritem (teži oblici);
- nodozni eritem;
- seboroični dermatitis (teži oblici);
- psorijaza (teži oblici);
- urtikarija (koja ne reaguje na standardno liječenje);
- fungoidna mikoza;
- dermatomiozitis;
- sklerodermija;
- Quinckeov edem.
Alergijske bolesti (koje ne reaguju na konvencionalno liječenje):
- astma;
- kontaktni dermatitis;
- atopijski dermatitis;
- serumska bolest;
- alergijski rinitis;
- alergija na ljekove;
- urtikarija nakon transfuzije krvi.
Očne bolesti:
- bolesti pri kojima je ugrožen vid (akutni središnji korioretinitis,
neuritis optičkog živca);
- alergijske bolesti (konjunktivitis, uveitis, skleritis, keratitis,
iritis);
- sistemske imunološke bolesti sa okularnom manifestacijom (sarkoidoza,
temporalni arteitis);
- proliferativne promjene u orbiti (endokrina oftalmopatija,
pseudotumor);
- simpatička oftalmija;
- imunosupresivno liječenje pri presađivanju rožnjače.
Lijek se primjenjuje sistemski ili lokalno (subkonjunktivalno,
retrobulbarno ili parabulbarno).
Bolesti probavnih organa:
- ulcerozni kolitis (teški napadi);
- Crohnova bolest (teški napadi);
- hronični autoimuni hepatitis;
- reakcija odbacivanja nakon presađivanja jetre.
Bolesti disajnih organa:
- sarkoidoza (simptomatska);
- akutni toksični bronhiolitis;
- hronični bronhitis i astma (akutna pogoršanja);
- plućna tuberkuloza s teškom opštom kliničkom slikom (uz primjereno
antituberkulozno liječenje);
- berilioza (granulomska upala);
- radijacijski ili aspiracijski pneumonitis.
Hematološke bolesti:
- urođena ili stečena hronična čista aplastična anemija;
- autoimunološka hemolitička anemija;
- sekundarna trombocitopenija odraslih;
- eritroblastopenija;
- akutna limfoblastična leukemija (indukcijsko liječenje);
- idiopatska trombocitopenična purpura (samo intravenski,
intramuskularno davanje je kontraindikovano);
Bolesti bubrega:
- imunosupresivno liječenje pri presađivanju bubrega;
- indukcija diureze ili smanjenje proteinurije kod idiopatskog
nefrotskog sindroma (bez uremije) i oštećenja bubrega kod sistemskog
eritemskog lupusa.
Maligne bolesti:
- palijativno liječenje leukemija i limfoma kod odraslih;
- akutna leukemija kod djece;
- hiperkalcemija pri malignim bolestima.
Moždani edem:
- moždani edem zbog primarnih ili metastatskih moždanih tumora,
kraniotomije ili ozljeda glave.
Šok:
- šok koji ne reaguje na klasično liječenje;
- šok kod bolesnika sa insuficijencijom kore nadbubrežnih žlijezda;
- anafilaktički šok (intravenski, ali nakon adrenalina);
- preoperativno za sprečavanje šoka pri sumnji na insuficijenciju kore
nadbubrežnih žlijezda ili pri već prisutnoj insuficijenciji.
Druge indikacije:
- tuberkulozni meningitis sa subarahnoidalnim blokom (uz primjereno
antituberkulozno liječenje);
- trihinoza s neurološkim simptomima ili trihinoza miokarda;
- cistični tumor aponeuroze ili tetive (ganglion).
Indikacije za davanje deksametazona u zglob ili u meko tkivo:
- reumatoidni artritis (jaka upala pojedinačnog zgloba);
- ankilozirajući spondilitis (kada upaljeni zglobovi ne reaguju na
uobičajeno liječenje);
- psorijatički artritis (oligoartikularna oboljelost i tendosinovitis);
- monoartritis (nakon ispražnjavanja zgloba);
- osteoartroza zglobova (samo pri sinovitisu i izlivu);
- vanzglobni reumatizam (epikondilitis, tendosinovitis, burzitis).
Lokalno davanje (injekcija u leziju):
- keloidi;
- hipertrofične, upaljene i infiltrirane lezije kod lichena, psorijaze,
anularnog granuloma, sklerozirajućeg folikulitisa, diskoidnog lupusa i
kožne sarkoidoze;
- lokalizirana alopecija.
2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Za ispravnu sistemsku i lokalnu primjenu deksametazona potrebno je
poznavanje farmakoterapijskih smjernica za primjenu farmakoloških doza
glukokortikoida. Opseg i učestalost primjene zavisi od vrste i težini
bolesti, kao i od individualne podnošljivosti i odgovora bolesnika na
liječenje.
Sistemska primjena
Rastvor za injekciju ili infuziju daje se intravenski, intramuskularno
ili kao intravenska infuzija (sa glukozom ili fiziološkim rastvorom).
Preporučene prosječne početne dnevne doze za intravensko ili
intramuskularno liječenje su od 0,5 do 9 mg, po potrebi i više. Početne
doze deksametazona moraju se davati dok se ne pojavi kliničko dejstvo,
zatim se moraju postepeno smanjivati sve dok se ne nađe najmanja doza
lijeka koja još održava primjereno kliničko dejstvo. Kada liječenje
velikim dozama traje duže od nekoliko dana, prilikom završetka liječenja
dozu treba smanjivati postepeno tokom više dana ili je čak potrebno duže
razdoblje, kako bi se izbjegla pojava simptoma povlačenja (vidjeti
djelove 4.4. i 4.8).
Doze od 0,25 mg do 1,25 mg deksametazona su obično dovoljne za hormonsku
zamjenu. U nekim slučajevima može biti potrebna primjena
mineralokortikoida (kao što je fludrokortizon).
Preporučena intraartikularna jednokratna doza deksametazona je od 0,4 do
4 mg. Doza zavisi od veličine oboljelog zgloba. U velike zglobove obično
se daje 2 do 4 mg deksametazona, a u male 0,8 do 1 mg. Davanje u zglob
može se ponoviti nakon tri do četiri mjeseca. Injekcija se može dati
najviše 3 do 4 puta u životu u pojedinačni zglob i ne u više od dva
zgloba istovremeno. Češće davanje može uzrokovati oštećenje zglobne
hrskavice i nekrozu koštanog tkiva.
U burze se obično daje 2 do 3 mg deksametazona, u ovojnice tetiva 0,4 do
1 mg, u tetive 1 do 2 mg.
U lezije se deksametazon daje u jednakim dozama kao za intraartikularno
liječenje.
Istovremeno se lijek smije infiltrirati u najviše dvije lezije.
Za infiltraciju u meka tkiva (periartikularno) preporučuje se 2 do 6 mg
deksametazona.
Pedijatrijska populacija
Pri intramuskularnoj primjeni, doza za supstitucionu terapiju je 0,02 mg
na kg tjelesne mase, odnosno 0,67 mg na m² tjelesne površine,
podijeljeno u tri doze svaki treći dan, ili 0,008 do 0,01 mg na kg
tjelesne mase, tj. 0,2 do 0,3 mg na m² tjelesne površine na dan.
Za druge indikacije preporučuje se primjena 0,02 do 0,1 mg na kg
tjelesne mase, odnosno 0,8 do 5 mg na m² tjelesne površine svakih 12 do
24 sata.
Ekvivalentne doze glukokortikoida:
Doza od 0,75 mg deksametazona terapijski je ekvivalentna:
- istoj dozi betametazona
- dozama od 4 mg metilprednizolona i triamcinolona
- dozama od 5 mg prednizona i prednizolona
- dozi od 20 mg hidrokortizona
- dozi 25 mg kortizona.
4.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na deksametazon fosfat ili neku od pomoćnih supstanci.
Deksametazon je takođe kontraindikovan pri akutnim virusnim,
bakterijskim i sistemskim gljivičnim infekcijama (bez primjerenog
liječenja), Cushingovu sindromu, vakcinaciji sa živim vakcinama i pri
dojenju (osim u hitnim stanjima).
Intramuskularno davanje je kontraindikovano kod bolesnika sa težim
poremećajima hemostaze.
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Tokom parenteralne primjene glukokortikoida može doći (iako rijetko) do
reakcija preosjetljivosti. Stoga se treba prije početka liječenja
(posebno kod bolesnika koji u anamnezi imaju preosjetljivost na bilo
koji lijek) na tu mogućnost odgovarajuće pripremiti.
Kod bolesnika koji su se duže vremena liječili deksametazonom može se
nakon prekida liječenja pojaviti (i bez očiglednih znakova nadbubrežne
insuficijencije) apstinencijalni sindrom (povišena tjelesna temperatura,
iscjedak iz nosa, crvenilo očnih kapaka, glavobolja, vrtoglavica,
pospanost ili razdražljivost, bolovi u mišićima i zglobovima,
povraćanje, mršavljenje, opšta slabost, često i grčevi). Zato se doza
deksametazona mora postepeno smanjivati (vidjeti djelove 4.2 i 4.8).
Nagli prekid primjene lijeka može uzrokovati letalni ishod.
Dođe li tokom liječenja ili tokom postupnog prekida primjene lijeka do
težeg stresa (ozljeda, operacija ili teška bolest), doza deksametazona
mora se povećati ili dati hidrokortizon ili kortizon. Bolesnicima koji
su duže vrijeme uzimali deksametazon i koji su nakon prekida liječenja
doživjeli teži stres treba ponovo početi davati deksametazon, budući da
indukovana nadbubrežna insuficijencija može potrajati još nekoliko
mjeseci nakon prekida liječenja.
Liječenje deksametazonom ili prirodnim glukokortikoidima može prikriti
znakove već prisutne ili nove infekcije, kao i znakove perforacije
crijeva.
Deksametazon može uzrokovati egzacerbaciju sistemske gljivične
infekcije, prikrivene amebijaze ili plućne tuberkuloze.
Bolesnicima sa aktivnom plućnom tuberkulozom daje se deksametazon
(zajedno s antituberkuloticima) samo pri fulminantnoj ili veoma
raširenoj plućnoj tuberkulozi. Bolesnike s neaktivnom plućnom
tuberkulozom koji se liječe deksametazonom ili bolesnike s pozitivnom
tuberkulinskom reakcijom treba zaštititi hemoprofilaktički.
Poseban oprez i brižan ljekarski nadzor potrebni su kod osteoporoze,
hipertenzije, srčane insuficijencije, tuberkuloze, glaukoma,
insuficijencije jetre i bubrega, šećerne bolesti, aktivnog peptičkog
ulkusa, svježih intestinalnih anastomoza, ulceroznog kolitisa i
epilepsije. Oprez je potreban kod bolesnika u prvim nedjeljama nakon
infarkta miokarda, kod bolesnika s tromboembolijama, miastenijom gravis,
glaukomom, hipotireozom, psihozom ili psihoneurozom i kod starijih
bolesnika.
Tokom liječenja deksametazonom može doći do pogoršanja šećerne bolesti
odnosno prelaza latentne u klinički manifestnu bolest.
Pri dugotrajnom liječenju treba pratiti koncentraciju kalijuma u serumu.
Vakcinacija živim vakcinama tokom liječenja deksametazonom je
kontraindikovana. Imunizacija mrtvim virusnim ili bakterijskim vakcinama
ne uzrokuje očekivani porast antitijela i nema očekivano zaštitno
dejstvo. Ne preporučuje se primjena deksametazona 8 nedjelja prije i 2
nedjelje nakon vakcinacije.
Bolesnici koji duže vrijeme dobijaju odnosno uzimaju veće doze
deksametazona trebaju da izbjegavaju bolesnike sa boginjama; dođe li
ipak do dodira, preporučuje se profilaksa imunoglobulinom.
Oprez je potreban kod bolesnika nakon svježih hirurških zahvata i
lomova, jer deksametazon može usporiti zacjeljenje rana i lomova.
Kod bolesnika sa cirozom jetre ili hipotireozom dejstvo
glukokortikosteroida je pojačano.
Davanje kortikosteroida u zglob može imati lokalno i sistemsko dejstvo.
Češće davanje može uzrokovati oštećenje zglobne hrskavice i koštanu
nekrozu.
Prije davanja injekcije u zglob treba isprazniti zglob i pregledati
zglobnu tečnost (da nije možda inficirana). Davanje kortikosteroida u
inficirani zglob treba izbjegavati. Dođe li nakon injekcije do septične
upale zgloba, potrebno je početi s primjerenim antibiotskim liječenjem.
Bolesnika treba upozoriti da ne opterećuje zglobove u koje je dobio
injekciju sve dok se upalni proces potpuno ne izliječi.
Ne preporučuje se davanje injekcija u nestabilne zglobove.
Kortikosteroidi mogu ometati kožne testove preosjetljivosti.
Pedijatrijska populacija
Djeca i adolescenti liječe se deksametazonom samo kod stroge indikacije.
Tokom liječenja treba brižno pratiti rast i razvoj djeteta, odnosno
adolescenta.
Nakon početka liječenja (< 96 sati nakon porođaja) nedonoščadi sa
hroničnom bolesti pluća pri početnoj dozi od 0,25 mg/kg dva puta dnevno,
dostupni dokaz ukazuje na pojavu dugotrajnih neurorazvojnih štetnih
događaja.
Ovaj lijek sadrži natrijum, manje od 1 mmola (23 mg) po jednoj dozi, što
znači da u suštini ne sadrži natrijum.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Istovremeno davanje deksametazona i nesteroidnih protivupalnih ljekova
povećava rizik od krvarenja iz probavnih organa i nastanak ulkusa.
Efikasnost deksametazona je smanjena pri istovremenom uzimanju
rifampicina, karbamazepina, fenobarbitona, fenitoina (difenilhidantoin),
primidona, efedrina i aminoglutetimida, te je stoga u tim slučajevima
potrebno povećati dozu deksametazona. Interakcije između deksametazona i
navedenih ljekova mogu ometati deksametazonski supresijski test. Ukoliko
je test napravljen tokom istovremenog liječenja deksametazonom i nekim
od navedenih ljekova, treba to imati u vidu pri tumačenju nalaza.
Ljekovi koji inhibiraju CYP 3A4 (npr. ketokonazol, makrolidni
antibiotici) imaju potencijal da dovedu do povišenja koncentracija
kortikosteroida u plazmi. Deksametazon je umjereni induktor CYP 3A4.
Istovremena primjena s drugim ljekovima koji se metabolišu putem CYP 3A4
(npr. indinavir, sakvinavir, eritromicin) može povećati njihov klirens,
rezultujući sniženjem koncentracije u plazmi.
Ketokonazol inhibira enzimsku aktivnost CYP 3A4, te stoga ima potencijal
za povišenje koncentracija deksametazona u plazmi. Pored toga, sam
ketokonazol može inhibirati adrenalnu sintezu kortikosteroida i
prouzrokovati adrenalnu insuficijenciju tokom ukidanja kortikosteroida.
Deksametazon slabi terapijsko dejstvo antidijabetika, antihipertenziva,
prazikvantela i natriuretika (treba povećati dozu navedenih ljekova), a
jača djelovanje heparina, albendazola i kaliuretika (po potrebi se
moraju smanjiti doze navedenih ljekova).
Deksametazon može promijeniti dejstvo kumarinskih antikoagulansa, zato
se tokom istovremenog liječenja preporučuje češća provjera
protrombinskoga vremena.
Istovremena primjena velikih doza glukokortikosteroida i agonista β₂
–receptora povećava rizik od hipokalemije. Kod bolesnika sa
hipokalemijom povećavaju se aritmogenost i toksičnost srčanih glikozida.
Glukokortikosteroidi povećavaju bubrežni klirens salicilata, zato je
ponekad teško dostići terapijsku koncentraciju salicilata u serumu.
Oprez je potreban kod bolesnika kod kojih se postepeno smanjuje doza
kortikosteroida, budući da može doći do povećanja koncentracija
salicilata u serumu i intoksikacije salicilatima.
Pri istovremenom davanju oralnih kontraceptiva može se produžiti
poluvrijeme eliminacije glukokortikoida, što jača njihovo biološko
dejstvo i povećava učestalost neželjenih dejstava.
Istovremeno davanje ritodrina i deksametazona tokom porođaja je
kontraindikovano, budući da može uzrokovati smrt majke zbog plućnog
edema.
Potreban je oprez prilikom istovremenog uzimanja s talidomidom, s
obzirom na to da je toksična epidermalna nekroliza prijavljena kod
istovremene primjene.
Potencijalno korisne interakcije: Istovremena primjena deksametazona i
metoklopramida, difenhidramina, prohlorperazina ili antagonista 5-HT₃ -
receptora (serotoninskih odnosno 5-hidroksitriptaminskih receptora tipa
3, kao što su ondansetron i granisetron) efikasno sprečava mučninu i
povraćanje koje uzrokuje hemoterapija (cisplatin, ciklofosfamid,
metotreksat, fluorouracil).
4.6 Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Štetno dejstvo na plod i novorođenče nije moguće isključiti. Lijek koči
intrauterini rast djeteta. Trudnicama se deksametazon propisuje u
slučajevima kada je glukokortikoidom potrebno liječiti plod, dok se za
liječenje trudnica primjenjuju glukokortikoidi kratkog djelovanja koji u
manjoj mjeri prolaze kroz posteljicu (prednizon, prednizolon,
metilprednizolon). Poseban se oprez savjetuje pri pre-eklampsiji. Za
liječenje glukokortikoidima tokom trudnoće uopšteno se savjetuju
najmanje efikasne doze kojima je još moguće nadzirati osnovnu bolest.
Djecu majki koje su tokom trudnoće dobijale duže vrijeme veće doze
glukokortikoida treba pažljivo nadgledati zbog moguće insuficijencije
nadbubrežnih žlijezda.
Glukokortikoidi prolaze kroz posteljicu u plod i u njemu mogu biti u
velikoj koncentraciji. Budući da se deksametazon u posteljici manje
efikasno metaboliše od npr. prednizona, koncentracije deksametazona u
plazmi ploda mogu biti visoke. Neki podaci pokazuju da glukokortikoidi i
u farmakološkim dozama mogu povećati rizik za insuficijenciju
posteljice, oligohidroamnion, usporeni rast ploda ili intrauterinu smrt,
povećanje broja djetetovih leukocita (neutrofila) i insuficijenciju
nadbubrežnih žlijezda.
Primjena kortikosteroida kod gravidnih životinja može uzrokovati
abnormalnosti u fetalnom razvoju uključujući rascjep nepca, intrauterini
zastoj u rastu i negativne efekte na rast i razvoj mozga. Ne postoji
dokaz da kortikosteroidi dovode do povećane pojave kongenitalnih
abnormalnosti, poput rascjepa nepca/usne kod ljudi (vidjeti dio 5.3).
Dojenje
Kortikosteroidi se u malim količinama izlučuju u majčino mlijeko. Zato
se majkama koje se liječe deksametazonom (naročito suprafiziološkim
dozama) ne savjetuje dojenje, budući da to može uzrokovati usporeni rast
djeteta i smanjeno izlučivanje endogenih kortikosteroida.
4.7 Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Deksametazon nema uticaja na psihofizičke sposobnosti prilikom
upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.
8. Neželjena dejstva
Uočena neželjena dejstva tokom liječenja deksametazonom svrstana su
prema sljedećoj učestalosti:
- vrlo često (≥1/10),
- često (≥1/100 do <1/10),
- povremeno (≥1/1000 do <1/100),
- rijetko (≥1/10,000 do <1/1000),
- vrlo rijetko (<1/10,000),
- nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Učestalost neželjenih dejstava zavisi od doze i trajanja liječenja.
Česta neželjena dejstva kratkotrajnog liječenja su: pojačan apetit i
povećanje tjelesne mase, psihički poremećaji, intolerancija glukoze i
prolazna insuficijencija nadbubrežnih žlijezda. Povremena neželjena
dejstva su reakcije preosjetljivosti, hipertrigliceridemija, peptički
ukus i akutni pankreatitis.
Tokom dugotrajnog liječenja često se pojavljuju pretilost centralnog
tipa, ranjivost kože, mišićna atrofija, osteoporoza, usporen rast i
dugotrajna insuficijencija nadbubrežnih žlijezda, a povremeno aseptična
nekroza kostiju, katarakta, glaukom, hipertenzija, oslabljen imunitet,
kao i povećana sklonost infekcijama.
Kod bolesnika koji su se duže vrijeme liječili deksametazonom, nakon
prekida liječenja može se pojaviti (bez očiglednih znakova
insuficijencije nadbubrežnih žlijezda) apstinencijalni sindrom (povišena
tjelesna temperatura, iscjedak iz nosa, crvenilo očnih kapaka,
glavobolja, vrtoglavica, pospanost ili razdražljivost, bolovi u mišićima
ili zglobovima, povraćanje, mršavljenje, slabost, često i grčevi).
Neželjena dejstva prema organskim sistemima:
Poremećaji krvi i limfnog sistema: leukocitoza, eozinofilija (kao i kod
drugih kortikosteroida), smanjen broj monocita i/ili limfocita,
tromboembolijske komplikacije, rjeđe trombocitopenija i
netrombocitopenična purpura.
Srčani poremećaji: multifokalna ventrikularna ekstrasistola,
intermitentna bradikardija, hipertenzija, hipertenzivna encefalopatija,
insuficijencija srca, a moguća je i ruptura srca kod bolesnika sa
nedavnim infarktom miokarda.
Poremećaji nervnog sistema: nakon završenog liječenja može doći do edema
papile optičkog nerva i povećanja intrakranijalnog pritiska (moždani
pseudotumor). Mogu se pojaviti i neurološka neželjena dejstva kao što su
vrtoglavica, grčevi, glavobolja.
Psihijatrijski poremećaji: promjene ličnosti i ponašanja koje se
najčešće pokazuju kao euforija, nesanica, razdražljivost, hiperkinezija,
depresija, psihoze.
Endokrini poremećaji: supresija i atrofija nadbubrežnih žlijezda
(smanjeni odgovor na stres), Cushingov sindrom, hirzutizam.
Metabolički poremećaji: smanjena tolerancija na ugljene hidrate,
povećana potreba za insulinom ili oralnim antidijabeticima kod bolesnika
sa šećernom bolešću, prelaz latentne šećerne bolesti u klinički
manifestnu bolest, negativni bilans kiseonika zbog katabolizma
bjelančevina, zadržavanje natrijuma i vode, povećano izlučivanje
kalijuma, edemi, hipokalemijska alkaloza, usporen rast djece i
adolescenata.
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki: menstrualne smetnje,
impotencija.
Poremećaji probavnog sistema: mučnina, štucanje, ezofagitis, peptički
ulkusi želuca ili dvanaestopalačnog crijeva; moguće su i perforacije
ulkusa i krvarenja iz probavnih organa (hematemeza, melena),
pankreatitis, perforacija žučne kese i perforacija crijeva (naročito kod
bolesnika sa hroničnom upalnom bolešću crijeva).
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva: slabost, steroidna
miopatija (mišićna slabost zbog katabolizma mišića), osteoporoza
(povećano izlučivanje kalcijuma) i kompresivne frakture kičmenih
pršljenova, aseptična nekroza kosti (najčešće aseptična nekroza glave
bedrene i nadlaktične kosti), rupture tetiva (naročito pri istovremenom
uzimanju nekih hinolona), oštećenje zglobne hrskavice i nekroza koštanog
tkiva (kod čestih intraartikularnih injekcija).
Poremećaji kože i potkožnog tkiva: usporeno zacjeljivanje rana, stanjena
i ranjiva koža, strije, petehije i ekhimoze, eritem, obilnije znojenje,
akne. Mogući su i alergijski dermatitis, urtikarija, angioedem.
Poremećaji oka: povećan očni pritisak, glaukom, katarakta ili
egzoftalmus.
Poremećaji imunološkog sistema: Reakcije preosjetljivosti su rijetke, a
manifestuju se u vidu osipa, koprivnjače, angioedema, bronhospazama i
kao anafilaktička reakcija.
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene: hiperpigmentacija ili
hipopigmentacija kože, atrofija kože ili potkožnog tkiva, sterilni
apsces ili crvenilo kože.
Ispitivanja: ometanje kožnih alergijskih testova.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9 Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Izvještaji o akutnom predoziranju sa posljedičnim smrtnim ishodom su
rijetki. Pri predoziranju, obično tek nakon višenedjeljne primjene, može
se pojaviti većina neželjenih dejstava (vidjeti dio 4.8), naročito
Cushingov sindrom.
Jednokratna primjena veće količine deksametazona ne uzrokuje klinički
značajnu intoksikaciju. Specifični antidot nije poznat. Liječenje je
održavajuće i simptomatsko. Hemodijaliza nije efikasna metoda za ubrzanu
eliminaciju deksametazona iz plazme.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Kortikosteroidi za sistemsku primjenu,
glukokortikoidi.
ATC kod: H02AB02
Deksametazon je sintetski hormon kore nadbubrežne žlijezde
(kortikosteroid) sa glukokortikoidnim djelovanjem i blagim
mineralokortikoidnim djelovanjem. Djeluje protivupalno i
imunosupresivno, a djeluje i na energetski metabolizam i homeostazu
glukoze, te (preko negativne povratne sprege) na izlučivanje
hipotalamičkog indukujućeg činioca i tropnog hormona iz adenohipofize.
Djelovanje glukokortikoida još nije do kraja istraženo. Danas ima
dovoljno dokaza da je osnovni mehanizam njihovog djelovanja na ćelijskom
nivou. Postoje dva dobro definisana glukokortikoidna receptorska sistema
koji se nalaze u citoplazmi ćelija. Preko tih receptora glukokortikoidi
regulišu upalne i imunološke reakcije i homeostazu glukoze, a preko
mineralokortikoidnih metabolizam natrijuma i kalijuma i ravnotežu
elektrolita i vode.
Glukokortikoidi su liposolubilni i bez teškoća prolaze kroz ćelijsku
membranu. Vezivanje hormona na receptor uzrokuje konformacijsku promjenu
receptora, što povećava njegov afinitet prema DNK. Kompleks
hormon-receptor prelazi u ćelijsko jedro i veže se na regulacijski dio
molekule DNK koji odgovara na glukokortikoide (eng. glucocorticoid
response element-GRE). Aktivirani receptor vezan na GRE ili specifične
gene, reguliše transkripciju mRNK tako što je može povećati ili
smanjiti. Nova mRNK putuje do ribozoma čemu slijedi stvaranje novih
bjelančevina. U zavisnosti od ciljnih ćelija i ćelijskih procesa,
stvaranje novih bjelančevina može biti povećano (npr.
tirozin-transaminaza u jetrenim ćelijama) ili smanjeno (npr. IL-2 u
limfocitima). Budući da se glukokortikoidni receptori nalaze u svim
tkivima, može se očekivati da će djelovati na većinu tjelesnih ćelija.
Djelovanje na energetski metabolizam i homeostazu glukoze: Deksametazon
uz insulin, glukagon i kateholamine reguliše skladištenje i
iskorištavanje energije. U jetri povećava stvaranje glukoze iz piruvata
ili aminokiselina i stvaranje glikogena. U perifernim tkivima, naročito
u mišićima, smanjuje iskorištavanje glukoze i mobiliše aminokiseline (iz
bjelančevina) koje su u jetri supstrat glukoneogeneze. Neposredno
dejstvo na metabolizam masti je centripetalna redistribucija masnog
tkiva i povećani lipolitički odgovor na kateholamine.
Preko receptora u bubrežnim proksimalnim tubulima povećava protok krvi u
bubrezima i glomerularnu filtraciju, inhibira stvaranje i izlučivanje
vazopresina i povećava sposobnost bubrega da izlučuje kiseline.
Povećanjem broja i afiniteta adrenergičkih β-receptora koji prenose
pozitivne inotropne učinke kateholamina, neposredno povećava
kontraktilnost srčanog mišića i periferni tonus krvnih sudova.
U visokim dozama deksametazon inhibira fibroblastično stvaranje kolagena
tipa I i III te stvaranje glikozaminoglikana, zato inhibicijom stvaranja
ekstracelularnog kolagena i matriksa usporava zarastanje rana. Visoke
doze nakon duže primjene posredno uzrokuju progresivnu resorpciju kosti
(povećano izlučivanje paratiroidnog hormona i smanjeno izlučivanje
tireokalcitonina), a neposredno smanjenje stvaranja kosti. Deksametazon
uzrokuje i negativnu ravnotežu kalcijuma – smanjenu resorpciju kalcijuma
u crijevima i pojačano izlučivanje urinom. To obično uzrokuje sekundarni
hiperparatiroidizam i fosfaturiju.
Djelovanje na hipotalamus i hipofizu: Deksametazon ima 30 puta jače
glukokortikoidno dejstvo od kortizola. Zbog toga jače inhibira
izlučivanje CRF (eng. Corticotropin Releasing Factor) i ACTH (eng.
Adenocorticotropic Hormone) nego endogeni kortizol. Posljedica toga je
smanjeno izlučivanje kortizola, a nakon duže supresije izlučivanja CRF i
ACTH, te atrofija nadbubrežnih žlijezda. Adrenokortikalna
insuficijencija može se pojaviti već nakon 5 do 7 dana primjene
deksametazona u dnevnim dozama koje su ekvivalentne dozama od 20 do
30 mg prednizona ili nakon 30 dana primjene niskih doza. Nakon prekida
kratkotrajnog liječenja (do 5 dana) visokim dozama, funkcija kore
nadbubrežne žlijezde može se normalizovati tokom jedne nedjelje, a nakon
dugotrajnog liječenja za obnovu normalne funkcije potrebno je duže
vrijeme, obično do jedne godine. Kod nekih bolesnika može doći do trajne
adrenokortikalne atrofije s insuficijencijom.
Protivupalno i imunosupresivno djelovanje glukokortikoida zasniva se na
molekularnim i biohemijskim dejstvima. Molekularna protivupalna dejstva
posljedica su vezanja glukokortikoida na glukokortikoidne receptore i
promjene brojnih gena koji regulišu stvaranje različitih informacijskih
molekula u upalnoj reakciji. Biohemijska protivupalna dejstva
glukokortikoida posljedica su inhibicije humoralnih upalnih medijatora:
prostaglandina, tromboksana, citokina i leukotriena. Deksametazon
smanjuje stvaranje leukotriena smanjivanjem oslobađanja arahidonske
kiseline iz ćelijskih fosfolipida, što je posljedica inhibiranja dejstva
fosfolipaze A₂. Na fosfolipazu ne djeluje neposredno nego povećanjem
koncentracije lipokortina (makrokortina) koji inhibira fosfolipazu A₂.
Stvaranje prostaglandina i tromboksana inhibira smanjenjem stvaranje
specifične mDNK, a time i opsega stvaranja ciklooksigenaze. Pored toga,
povećanjem koncentracije lipokortina smanjuje i nastanak PAF (eng.
Platlet-activating factor). Druga biohemijska protivupalna dejstva jesu
smanjenje stvaranja TNF (eng. Tumor necrosis factor) i IL-1
(Interleukin-1).
5.2 Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Deksametazon fosfat dostiže maksimalnu koncentraciju u plazmi nakon
intravenske primjene već u pet minuta, a nakon intramuskularne primjene
nakon 1 sata. Nakon lokalne primjene u zglob ili meka tkiva (lezije),
resorpcija je sporija nego nakon intramuskularne injekcije. Nakon
intravenske primjene počinje djelovati brzo, a nakon intramuskularne
primjene do kliničkog dejstva dolazi nakon 8 sati. Djelovanje je
dugotrajno, nakon intramuskularne primjene 17 do 28 dana, nakon lokalne
primjene od 3 dana do 3 nedjelje. Biološko poluvrijeme eliminacije je od
24 do 72 sata. Promjena deksametazon fosfata u deksametazon u plazmi i
sinovijalnoj tečnosti je brza.
Distribucija
U plazmi se oko 77% deksametazona veže na bjelančevine u plazmi,
naročito na albumin, a samo se mala količina deksametazona veže na
nealbuminske bjelančevine. Deksametazon je liposolubilan, pa zato može
prelaziti u međućelijski i unutarćelijski prostor. U centralnom nervnom
sistemu (hipotalamus, hipofiza) veže se i djeluje preko membranskih
receptora, a u perifernim tkivima se veže na citoplazmatske receptore i
djeluje preko njih.
Biotransformacija i eliminacija
Razgrađuje se na mjestu djelovanja, u ćelijama. Metaboliše se uglavnom u
jetri, zatim u bubrezima i drugim tkivima. Izlučuje se uglavnom urinom.
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Peroralna LD₅₀ za ženke miševa je 6,5 g/kg, a za pacove više od 3 g/kg.
Intraperitonealne i intravenske vrijednosti LD₅₀ kod pacova iznosile su
54 odnosno >64 mg/kg, dok je intraperitonealna primjena lijeka kod
miševa rezultovala vrijednošću LD₅₀ od 410 mg/kg. Subkutana primjena
deksametazona kod miševa, pacova i zečeva dala je vrijednosti LD₅₀ od
4400, 14 i 7 mg/kg.
Ponovljeno davanje deksametazona kod pacova dovelo je do redukcije u
rastu tijela, promjena težine slezine i timusa, promjena u krvi, dok je
kod zečeva uzrokovalo multifokalnu nekrozu jetre. Deksametazon je
indukovao hipertrofiju miokarda kod neonatusa pacova.
Kao i drugi kortikosteroidi, deksametazon može povećati broj
kongenitalnih anomalija kod različitih životinja.
U ispitivanjima embriotoksičnosti na životinjama, rascjep nepca uočen je
kod pacova, miševa, hrčaka, kunića, pasa i primata; kod konja i ovaca
nije uočen. U nekim su slučajevima ova odstupanja kombinovana sa
oštećenjima centralnog nervnog sistema i srca. Kod primata su nakon
izloženosti gravidnih ženki uočena negativna dejstva na postnatalni
razvoj mozga potomaka. Osim toga, može doći do zastoja u intrauterinom
rastu. Sva ova dejstva uočena su pri visokim dozama.
Kod miševa su najčešće ustanovljeni vučje ždrijelo (pri dozama 4 do 10
puta većim od najveće preporučene doze za ljude), a usporen rast ploda i
imunološki deficit kod terapijskih doza za ljude. Većina istraživača
smatra da je vučje ždrijelo posljedica inhibicije stvaranja
prostaglandina.
Kod pacova je (pri terapijskim dozama za ljude ili nekoliko puta većim)
ustanovljena veća učestalost urođenog oštećenja mekog nepca, srca i
trbušne maramice, usporen rast plodova i mladunčadi, promjene
imunološkog statusa i ponašanja. Tokom eksperimenta na pacovima
ustanovljeno je da prenatalna primjena deksametazona usporava srčani
ritam i postsinaptičku beta-adrenergičku reakciju, iako kliničko
značenje tih saznanja nije do kraja istraženo.
Kod zečeva je (nakon perkutane primjene masti s deksametazonom u
terapijskim dozama) ustanovljena veća učestalost usporenog rasta ploda.
Urođenu miopatiju i usporen rast ploda nalazili su kod mladunčadi ženki
mini prasića koje su tokom trudnoće primale deksametazon u dozama
približno jednakim terapijskim dozama za ljude.
Kod mladunčadi Rhesus majmunica koje su tokom rane trudnoće primale
deksametazon u dozama približno jednakim ili većim od terapijskih doza
za ljude, nalazili su aplaziju skalpa, a u jednom slučaju i cranium
bifidum. Cranium bifidum i urođenu aplaziju kože nalazili su kod
mladunčadi majmunica koje su od 22. do 50. dana trudnoće primale 10 mg
deksametazona na kg na dan. Kod Rhesus majmunica koje su deksametazon
primale u kasnoj trudnoći nalazili su smanjen obim lobanje, manju težinu
ploda i promjene strukture i histologije mozga.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci
glicerol
dinatrijum edetat
natrijum hidrogenfosfat dihidrat
voda za injekcije
6.2 Inkompatibilnosti
Do stvaranja precipitata dolazi miješanjem deksametazona i
hlorpromazina, difenhidramina, doksaprama, doksorubicina, daunorubicina,
idarubicina, hidromorfana, ondansetrona, prohlorperazina, galijevog
nitrata i vankomicina.
Približno 16% deksametazona razgrađuje se u 2,5%-tnom rastvoru glukoze i
0,9%-tnom rastvoru NaCl s amikacinom.
Neke je ljekove, npr. lorazepam, potrebno miješati sa deksametazonom u
staklenim bočicama, a ne u plastičnim vrećicama (koncentracija
lorazepama snizila se ispod 90% u 3–4 sata ukoliko je rastvor bio
pakovan u polivinilhloridnim vrećicama na sobnoj temperaturi).
Neki ljekovi, npr. metaraminol, u 24 sata razviju tzv."inkompatibilnost
koja sporo nastaje" ako se pomiješaju sa deksametazonom.
Deksametazon i glikopirolat: konačna pH vrijednost rastvora je 6,4, što
je izvan područja stabilnosti.
6.3 Rok upotrebe
5 godina
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi ispod 25°C. Čuvati van pogleda i domašaja djece.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Ampula (staklo): 25 ampula sa po 1 ml rastvora za injekcije, u blister
pakovanju, u kutiji.
6.6 Posebne mjere pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon
primjene lijeka
Nema posebnih zahtjeva.
Rastvor za injekciju ili infuziju može se davati intravenski (kao
injekciju ili kao infuziju s glukozom ili fiziološkim rastvorom),
intramuskularno i lokalno (intraartikularno, u kožne lezije,
infiltracijom mekih tkiva).
6.7. Režim izdavanja lijeka
Ograničen recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
D.S.D. „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Dexamethason Krka, rastvor za injekciju, 4 mg/ml, ampula, 25x1 ml:
2030/17/86 - 4858
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Dexamethason Krka, rastvor za injekciju, 4 mg/ml, ampula, 25x1 ml:
28.02.2017. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Februar, 2017.