Daxas uputstvo za upotrebu

+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| DAXAS^(®) film tablete, 500 mikrograma |
| |
| Pakovanje: blister, 30 film tableta |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Takeda GmbH |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Lehnitzstraße 70 – 98, 16515 Oranienburg, Njemačka |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Glosarij d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Vojislavljevića br. 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+

1. NAZIV LIJEKA

DAXAS^(®), film tablete, 500 mikrograma

INN: Roflumilast

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka film tableta sadrži 500 mikrograma roflumilasta.

Pomoćne supstance:

Svaka film tableta sadrži 188,72 mg laktoze (u obliku monohidrata).

Spisak svih pomoćnih supstanci vidjeti u odjeljku 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Film tableta.

Film tableta u obliku latiničnog slova D promjera 9 mm, žute boje sa
utisnutim slovom “D” na jednoj strani sa bijelim ili skoro bijelim
jezgrom.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Lijek Daxas namijenjen je u kontroli teške hronične opstruktivne bolesti
pluća (HOPB), (FEV₁ poslije primjene bronhodilatatora manji od 50%
predviđene vrijednosti) udružene sa hroničnim bronhitisom sa
anamnestičkim podacima o čestim egzacerebacijama i primjenjuje se kao
dopuna terapije bronhodilatatorom.

4.2. Doziranje i način primjene

Doziranje

Preporučena doza je jedna tableta roflumilasta 500 mikrograma dnevno.

Nekada je potrebno uzimati Daxas više nedjelja kako bi se ispoljilo
dejstvo (vidjeti odjeljak 5.1). Lijek Daxas je klinički ispitivan godinu
dana.

Posebne grupe pacijenata

Stari pacijenti (65 godina i više)

Nije potrebno prilagođavanje doze.

Pacijenti sa bubrežnim poremećajima.

Nije potrebno prilagođavanje doze.

Pacijenti sa poremećajima jetre

Kod pacijenata sa blago smanjenom funkcijom jetre prema Child–Pugh A
klasifikaciji, lijek Daxas treba primjenjivati oprezno jer podaci iz
dosadašnjih kliničkih ispitivanja nijesu dovoljni da bi se dala
preporuka za prilagođavanje doze (vidjeti odjeljak 5.2).

Pacijenti sa umjerenim ili teškim poremećajem jetre prema Child–Pugh B
ili C klasifikaciji ne smiju da uzimaju Daxas (vidjeti odjeljak 4.3).

Djeca

Za sada nema dovoljno podataka u pogledu primjene lijeka Daxas kod djece
i adolescenata (do 18 godina starosti).

Način primjene

Za oralnu upotrebu.

Film tabletu treba progutati sa vodom i uzimati svakog dana u isto
vrijeme, sa ili bez hrane.

4.3. Kontraindikacije

Preosjetljivost na aktivnu supstancu roflumilast ili bilo koju od
pomoćnih supstanci (vidjeti odjeljak 6.1).

Umjereno ili teško oštećenje jetre (Child-Pugh B ili C) (vidjeti
odjeljak 4.2).

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Sve pacijente treba informisati o rizicima kod primjene lijeka Daxas i o
mjerama opreza za bezbjednu upotrebu i potrebno je da im se prije
upotrebe uruči Kartica za pacijenta.

Urgentna stanja

Roflumilast je antiinflamatorna supstanca namijenjena za održavanje
terapije teške HOBP praćeno hroničnim bronhitisom kod odraslih
pacijenata sa anamnestičkim podacima o čestim egzacerebacijama kao
dopuna terapiji bronhodilatatorom. Nije namijenjen kao lijek kod
urgentnih stanja za olakšavanje akutnog bronhospazma.

Gubitak tjelesne težine

U jednogodišnjim studijama (M2-124, M2-125), smanjenje tjelesne težine
se javljalo češće kod pacijenata na terapiji lijekom Daxas u odnosu na
placebo. Nakon prekida uzimanja lijeka Daxas većina pacijenata je
poslije tri mjeseca ponovo dobila na težini.

Težinu pothranjenih pacijenata treba provjeravati prilikom svake
posjete. Pacijente treba savjetovati da redovno provjeravaju svoju
težinu. U slučaju neobjašnjivog i klinički zabrinjavajućeg gubitka na
težini, uzimanje lijeka Daxas treba prekinuti, a težinu treba dalje
pratiti.

Posebna klinička stanja

Usljed nedostatka odgovarajućeg iskustva, terapiju lijekom Daxas ne
treba započeti, odnosno terapiju ovim lijekom treba prekinuti kod
pacijenata sa teškim imunološkim oboljenjima (na primjer HIV infekcija,
multipla skleroza, lupus eritematozus, progresivna multifokalna
leukoencefalopatija), kod pacijenata sa teškim akutnim infektivnim
bolestima, karcinomom (osim karcinoma bazalnih ćelija), ili kod
pacijenata koji su na imunosupresivnoj terapiji (tj. na terapiji
metotreksatom, azatioprinom, infliksimabom, etanerceptom ili na
dugotrajnoj upotrebi oralnih kortikosteroida, izuzev kod kratkotrajne
primjene sistemskih kortikostreroida). Iskustvo kod pacijenata sa
latentnim infekcijama kao što su tuberkuloza, virusni hepatitis, herpes
virusna infekcija i herpes zoster je ograničeno.

Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom (NYHA klase 3 i 4) ovaj lijek
nije ispitivan, stoga terapija lijekom Daxas kod ovih pacijenata se ne
preporučuje.

Psihijatrijski poremećaji

Lijek Daxas je povezan sa povećanim rizikom od psihijatrijskih
poremećaja kao što su nesanica, anksioznost, nervoza i depresija.
Rijetki primjeri suicidnih ideja i ponašanja, uključujući i suicid su
praćeni u kliničkim studijama (vidjeti odjeljak 4.8). Stoga, kod
pacijenata koji su prijavili ranije ili postojeće psihijatrijske
simptome, ili kada se namjerava istovremena primjena lijekova koji mogu
da prouzrokuju psihijatrijske poremećaje, treba pažljivo procijeniti
rizik i korist prije uvođenja ili nastavka terapije lijekom Daxas .

Pacijente treba uputiti da obavijeste svog ljekara o bilo kakvim
promjenama u ponašanju ili raspoloženju i bilo kojim samoubilačkim
mislima. Štaviše, lijek Daxas se ne preporučuje pacijentima sa
anamnestičkim podatkom o depresiji povezanoj sa samoubilačkim idejama
ili ponašanjem. Ako dođe do pojave novih ili pogoršanja postojećih
psihijatrijskih simptoma ili ako su uočene samoubilačke misli ili
ponašanje, preporučuje se prekid terapije lijekom Daxas.

Perzistenta intolerancija

Dok se neželjene reakcije kao što su dijareja, mučnina, bol u trbuhu i
glavobolja najčešće pojavljuju tokom prvih nedjelja terapije i najčešće
prestanu sa nastavkom terapije, terapiju lijekom Daxas treba preispitati
u slučaju perzistentne intolerancije. To može biti slučaj kod posebnih
populacija kod povećane izloženosti, na primjer kod žena crnaca nepušača
(vidjeti odjeljak 5.2) ili kod pacijenata koji su u isto vrijeme na
terapiji sa CYP1A2/2C19/3A4 (kao što su fluvoksamin i cimetidin) ili
inhibitorom CYP1A2/3A4 enoksacinom (vidjeti odjeljak 4.5).

Teofilin

Nema dovoljno kliničkih podataka koji bi podržali istovremenu primjenu
teofilinom za terapiju održavanja. Stoga se istovremena primjena
teofilina ne preporučuje.

Laktoza

Lijek Daxas sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim urođenim problemom
intolerancije galaktoze, deficitom Lapp laktaze ili malapsorpcijom
glukoze-galaktoze, ne bi trebalo da uzimaju ovaj lijek.

4.5. Interakcije sa drugim lijekovima i druge vrste interakcija

Interakcije su ispitivane kod odraslih.

Važan korak u metabolizmu je N-oksidacija roflumilasta i nastanak
roflumilast N-oksida posredstvom izoenzima CYP3A4 i CYP1A2A. I
roflumilast i roflumilast N-oksid su inhibitori fosfodiesteraze tipa 4
(PDE 4). Smatra se da je ukupna inhibicija PDE 4 poslije primjene
roflumilasta posljedica udruženog dejstva i roflumilasta i roflumilast
N-oksida. Klinička ispitivanja lijek-lijek interakcija u kojima su
ispitivani roflumilast i inhibitori izoenzima CYP1A/2C19/3A4 cimetidinom
i fluvoksaminom, pokazala su povećanje ukupne PDE4 inhibitorne
aktivnosti za 25% sa enoksacinom, 47% sa cimetidinom i 59% sa
fluvoksaminom. Ispitivana doza fluvoksamina je bila 50 mg. Istovremeno
uzimanje lijeka Daxas sa ovim aktivnim supstancama može da dovede do
povećanja izloženosti lijeku i perzistentne intolerancije. U ovom
slučaju treba preispitati terapiju lijekom Daxas (vidjeti odjeljak 4.4).

Primjena rifampicinina kao induktora enzima citohrom P450 dovodi do
smanjenja ukupne inhibitorne aktivnosti PDE4 od oko 60%. Stoga,
istovremena upotreba snažnih induktora enzima citohrom P450 (na primjer
fenobarbitona, karbamazepina, fenitoina) može da prouzrokuje smanjenje
terapijske efikasnosti roflumilasta. Zato se upotreba lijeka Daxas ne
preporučuje kod pacijenata koji uzimaju jake induktore enzima citohrom
P450.

Klinička ispitivanja interakcija sa CYP3A4 inhibitorima eritromicinom i
ketokonazolom su pokazala povećanje ukupne inhibitorne aktivnosti PDE4
za 9%. Istovremena upotreba sa teofilinom dovodi do povećanja ukupne
inhibitorne aktivnosti PDE4 od 8% (vidjeti odjeljak 4.4). U kliničkom
ispitivanju lijek-lijek interakcija u kojima su ispitivani roflumilast i
oralni kontraceptiv koji sadrži gestoden i etinil estradiol, PDE4
inhibitorna aktivnost roflumilasta je povećana za 17%. Kod pacijenata
koji uzimaju ove aktivne supstance, prilagođavanje doze nije neophodno.

Sa inhaliranim salbutamolom, formoterolom, budesonidom i oralno
primijenjenim montelukastom, digoksinom, varfarinom, sildenafilom i
midazolamom nijesu primijećene interakcije.

Primjena roflumilasta sa antacidom (kombinacija aluminijum-hidroksida i
magnezijum-hidroksida) nije uticala na apsorpciju ili farmakokinetiku
roflumilasta ili njegovog N-oksida.

4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja

Žene sa sposobnošću rađanja

Žene sa sposobnošću rađanja bi trebalo posavjetovati da tokom liječenja
koriste efikasne metode kontraceptcije. Daxas se ne preporučuje ženama
sa sposobnošću rađanja koje ne koriste kontracepciju.

Trudnoća

Broj podataka o primjeni lijeka roflumilast u trudnoći je ograničen.

Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti
odjeljak 5.3). Lijek Daxas se ne smije upotrebljavati kod trudnica.

Pokazano je da kod skotnih ženki pacova roflumilast prolazi placentu.

Dojenje

Dostupni farmakokinetički podaci na životinjama pokazuju da se
roflumilast ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko, pa rizik
po odojče ne može biti isključen. Lijek Daxas se ne smije upotrebljavati
tokom dojenja.

Reproduktivna sposobnost

U ispitivanju spermatogeneze kod ljudi u periodu od 3 mjeseca tokom
terapije i 3 mjeseca poslije terapije, 500 mikrograma roflumilasta nije
uticalo na parametre sperme ili polne hormone.

4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama

Lijek Daxas 500 mikrograma nema uticaja na sposobnosti prilikom
upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama.

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak profila bezbjednosti primjene lijeka Daxas

U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa HOPB, približno 16%
pacijenata imalo je neželjena dejstva na roflumilast (u poređenju sa 5%
u placebo grupi). Najčešće prijavljivana neželjena dejstva bila su
dijareja (5,9%), smanjenje težine (3,4%), mučnina (2,9%), bol u trbuhu
(1,9%) i glavobolja (1,7%). Većina ovih neželjenih dejstava bila je
blaga ili umjerena. Ova neželjena dejstva uglavnom su se pojavljivala
tokom prvih nedjelja uzimanja terapije i uglavnom su se povlačila sa
nastavkom terapije.

U sljedećoj tabeli, neželjena dejstva su svrstana prema MedDRA
klasifikaciji učestalosti:

veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100 do <1/10); povremena (≥1/1.000 do
<1/100); rijetka (≥1/10.000 do <1/1.000); veoma rijetka (<1/10.000);
nepoznata (prema dostupnim podacima nemoguće je odrediti učestalost).

U svakoj grupi učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema
opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela: neželjena dejstva na roflumilast u kliničkim ispitivanjima HOPB

+--------------------+:---------------:+:------------------:+:------------------:+
| Učestalost | Česta | Povremena | Rijetka |
| | | | |
| Sistem/organ/klasa | (>1/100,<1/10) | (>1/1000,<1/100) | (<1/1000,>1/10000) |
+--------------------+-----------------+--------------------+--------------------+
| Imunološki | | Preosjetljivost | Angioedem |
| poremećaji | | | |
+--------------------+-----------------+--------------------+--------------------+
| Endokrinološki | | | Ginekomastija |
| poremećaji | | | |
+--------------------+-----------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji | Smanjenje | | |
| metabolizma i | tjelesne težine | | |
| ishrane | | | |
| | Gubitak apetita | | |
+--------------------+-----------------+--------------------+--------------------+
| Psihijatrijski | Nesanica | Anksioznost | Suicidalne misli i |
| poremećaji | | | ponašanje* |
| | | | |
| | | | Depresija |
| | | | |
| | | | Nervoza |
+--------------------+-----------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja | Tremor | Gubitak ukusa |
| sistema | | | |
| | | Vertigo | |
| | | | |
| | | Vrtoglavica | |
+--------------------+-----------------+--------------------+--------------------+
| Kardiološki | | Palpitacije | |
| poremećaji | | | |
+--------------------+-----------------+--------------------+--------------------+
| Respiratorni, | | | Infekcije |
| torakalni i | | | respiratornog |
| medijastinalni | | | trakta (bez |
| poremećaji | | | pneumonije) |
+--------------------+-----------------+--------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni | Dijareja | Gastritis | Krvava stolica |
| poremećaji | | | |
| | Mučnina | Povraćanje | Zatvor |
| | | | |
| | Bol u trbuhu | Gastro-ezofagealni | |
| | | refluks | |
| | | | |
| | | Dispepsija | |
+--------------------+-----------------+--------------------+--------------------+
| Hepatobilijarni | | | Povećanje gama-GT |
| poremećaji | | | Povećanje aspartat |
| | | | aminotransferaze |
| | | | (AST) |
+--------------------+-----------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji na | | Osip | Urtikarija |
| nivou kože i | | | |
| potkožnog tkiva | | | |
+--------------------+-----------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji | | Mišićni spazmi i | Povećanje kreatin |
| mišićno-skeletnog | | slabost mišića | fosfokinaze (CPK) |
| i vezivnog tkiva | | | u krvi |
| | | Mijalgija | |
| | | | |
| | | Bol u leđima | |
+--------------------+-----------------+--------------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i | | Slabost | |
| reakcije na mjestu | | | |
| primjene | | Astenija | |
| | | | |
| | | Umor | |
+--------------------+-----------------+--------------------+--------------------+

Opis neželjenih dejstava

* U kliničkim ispitivanjima i iskustvu sa lijekom nakon stavljanja u
promet zabilježeni su rijetki primjeri suicidalnih misli i ponašanja
uključujući i samoubistvo. Pacijente i osobe koje se o njima staraju
potrebno je uputiti da se jave ljekaru u slučaju bilo kakvih suicidalnih
misli (vidjeti odjeljak 4.4).

Prijavljivanje sumnji na neželjeno dejstvo

Nakon dobijanja dozvole za stavljanje lijeka u promet, važno je
prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva na lijek. Od zdravstvenih
radnika se zahtijeva da svaku sumnju na neželjeno dejstvo lijeka prijave
Agenciji za lijekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS). Neželjeno
dejstvo lijeka zdravstveni radnici mogu prijaviti Agenciji direktno, ili
posredstvom predstavnika proizvođača lijeka (nosioca dozvole za lijek) u
Crnoj Gori.

4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti

Simptomi

U prvoj fazi kliničkih ispitivanja poslije primjene povećane pojedinačne
oralne doze od 2.500 mikrograma i pojedinačne doze od 5.000 mikrograma
(10 puta više od preporučene dnevne doze) primijećeni su sljedeći
simptomi: glavobolja, gastrointestinalni poremećaji, vrtoglavica,
palpitacije, ošamućenost, vlažna, hladna i ljepljiva koža i arterijska
hipotenzija.

Zbrinjavanje

U slučaju predoziranja, preporučuje se pružanje odgovarajuće potporne
medicinske njege. Pošto se u velikoj mjeri vezuje za proteine, čini se
da hemodijaliza nije efikasna metoda uklanjanja roflumilasta. Nije
poznato da li roflumilast može da se dijalizira peritonealnom dijalizom.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Ostali lijekovi za sistemsku primjenu u
opstruktivnim bolestima disajnih puteva.

ATC kod: R03DX07

Mehanizam dejstva

Roflumilast je inhibitor fosfodiesteraze tipa 4 (PDE4), nesteroidna,
antiinflamatorna supstanca osmišljena tako da djeluje na sistemsku i
plućnu inflamaciju povezanu sa hroničnom opstruktivnom bolesti pluća
(HOPB). Mehanizam dejstva je inhibicija PDE4, glavnog enzima koji
učestvuje u metabolizmu cikličnog adenozin monofosfata (cAMP) i koji se
nalazi u strukturnim i inflamatornim ćelijama važnim u patogenezi HOPB.
Roflumilast djeluje na PDE4A, 4B i 4D izoforme sa sličnom sposobnošću u
nanomolarnom opsegu. Afinitet prema PDE4C izoformi je 5 do 10 puta
manji. Ovaj mehanizam dejstva i selektivnost takođe se odnose na
roflumilast N-oksid, glavni aktivni metabolit roflumilasta.

Farmakodinamika

Inhibicija PDE4 kod eksperimentalnih modela dovodi do povećanja nivoa
intracelularnog cAMP i ublažava disfunkciju leukocita, glatkih mišićnih
ćelija u disajnim putevima i plućima, endotelnih i epitelnih ćelija
disajnih puteva i fibroblasta koje je povezano sa HOPB. Nakon in vitro
stimulacije humanih neutrofila, monocita, makrofaga ili limfocita,
roflumilast i roflumilast N-oksid suprimiraju oslobađanje medijatora
inflamacije kao što su leukotrien B4, reaktivni metaboliti kiseonika,
tumor nekrozis faktor α, interferon γ i granzim B.

Kod pacijenata sa HOPB, roflumilast smanjuje broj neutrofila u sputumu.
Štaviše, kod zdravih dobrovoljaca izloženih endotoksinu, roflumilast je
smanjio priliv neutrofila i eozinofila u disajne puteve.

Klinička efikasnost

Tokom dvije ponovljene potvrdne jednogodišnje studije (M2-124 i M2-125)
i dvije dopunske šestomjesečne studije (M2-127 i M2-128), na ukupnom
uzorku od 4.768 slučajno odabranih pacijenata, 2.374 pacijenta tretirano
je lijekom Daxas . Ova klinička ispitivanje bila su paralelna i
dvostruko slijepa, sa placebo kontrolnim grupama.

U jednogodišnjim studijama ispitivani su pacijenti sa istorijom teške,
do veoma teške HOBP (forsirani ekspiratorni volumen u prvoj sekundi,
FEV₁, ≤50% od predviđene vrijednosti), povezane sa hroničnim
bronhitisom, sa najmanje jednom registrovanom egzacerbacijom u
prethodnoj godini i sa simptomima koji su u osnovi određeni kašljem i
količinom sputuma. U ovim studijama bila je dozvoljena upotreba
dugodjelujućih ß-agonista što je koristilo oko 50% ispitanika. Upotreba
kratkodjelujućih antiholinergika bila je dozvoljena kod onih pacijenata
koji nijesu uzimali dugodjelujuće ß-agoniste. Po potrebi su bili
dozvoljeni lijekovi za hitne intervencije (salbutamol i albuterol).
Tokom ovih studija bila je zabranjena upotreba inhalatornih
kortikosteroida i teofilina. Ispitivanjima nijesu bili obuhvaćeni
pacijenti bez podataka o egzacerebacijama.

Analizom rezulata oba jednogodišnja ispitivanja M2-124 i M2-125,
uzimanje 500 mikrograma lijeka Daxas jednom dnevno značajno je
poboljšalo funkciju pluća u odnosu na placebo, u prosjeku 48 ml
(pre-bronhodilatator FEV₁, p<0.0001) i 55 ml (post-bronhodilatator FEV₁,
p<0.0001). Poboljšanje funkcije pluća bilo je očigledno prilikom prve
kontrole poslije 4 nedjelje i održano je do jedne godine (kraj
terapije). Učestalost (po pacijentu godišnje) umjerenih egzacerbacija
(koje zahtijevaju intervenciju sistemskim glukokortikosteroidima) ili
jakih egzacerbacija (koje dovode do hospitalizacije i/ili smrti),
poslije godinu dana bila je 1.142 sa roflumilastom i 1.374 sa placebom
što odgovara relativnom smanjenju rizika od 16,9% (95%CI: 8,2% do 24,8%)
(p=0.0003). Efekti su bili slični, nezavisno od prethodnog liječenja
kortikosteroidima za inhalaciju ili uzimanja dugodjelujućih ß-agonista
kao osnovne terapije. U podgrupi pacijenata sa istorijom učestalih
egzacerbacija (najmanje dvije tokom prethodne godine), učestalost
egzacerbacija bila je 1.526 kod grupe na terapiji roflumilastom i 1.941
kod kontrolne placebo grupe, što odgovara relativnom smanjenju rizika od
21,3% (95%CI: 7,5% do 33,1%). Roflumilast nije značajno smanjio
učestalost egzacerbacija u poređenju sa placebom u podgrupi pacijenata
sa umjerenom HOPB.

Smanjenje umjerenih ili teških egzacerbacija sa lijekom Daxas i
dugodelujućim ß-agonistima u poređenju sa placebom i dugodjelujućim
ß-agonistima bilo je u prosjeku 21% (p=0,0011). Smanjenje egzacerbacija
kod pacijenata bez prateće primjene dugodjelujućih ß-agonista bilo je u
prosjeku 15% (p=0,0387). Broj pacijenata koji su iz bilo kog razloga
umrli bio je isti, bez obzira da li su bili u placebo grupi ili grupi
koja je primala roflumilast (42 smrti u svakoj grupi; 2.7% u svakoj
grupi prema zbirnoj analizi).

Ukupno 2.690 nasumično izabranih pacijenata bilo je uključeno u 2
suportivne jednogodišnje studije (M2-111 i M2-112). Nasuprot potvrdnim
studijama, istorija hroničnog bronhitisa i egzacerbacija u hroničnoj
opstruktivnoj plućnoj bolesti nije bila zahtijevana kao kriterijum za
uključivanje pacijenata u ove studije. Kortikosteroide za inhlaciju je
koristilo 809 (61%) pacijenata koji su uzimali roflumilast, dok je
upotreba dugodjelujućih ß-agonista i teofilina bila zabranjena. Uzimanje
500 mikrograma lijeka Daxas jednom dnevno značajno je poboljšalo
funkciju pluća u poređenju sa placebom, u prosjeku za 51 ml
(pre-bronhodilator FEV₁, p<0,0001), i za 53 ml (post-bronhodilator FEV₁,
p<0,0001). Pojava egzacerbacija (kao što su definisane u protokolima),
nije bila značajno smanjena upotrebom roflumilasta u pojedinačnim
studijama (relativno smanjenje rizika: 13,5% u studiji M2-111 i 6,6% u
studiji M2-112; p=nije značajno). Učestalost pojava neželjenih događaja
bila je nezavisna od prateće terapije kortikosteroidima za inhalaciju.

U dvije suportivne šestomjesečne studije (M2-127 i M2-128) bili su
uključeni pacijenti sa istorijom HOPB od najmanje 12 mjeseci. U obje
studije bili su uključeni pacijenti sa umjerenim do teškim oboljenjem sa
nereverzibilnom opstrukcijom disajnih puteva i sa FEV₁ 40-70 % od
predviđenog. Roflumilast ili placebo bili su dodati na osnovnu terapiju
dugodjelujućim bronhodilatatorima, naročito salmeterolom u studiji
M2-127 ili tiotropijumom u studiji M2-128. U dvije šestomjesečne
studije, FEV₁ pre bronhodilatatora značajno je povećan: u studiji M2-127
za 49 ml (p<0,0001), više od bronhodilatacije usljed prateće terapije
salmeterolom i za 80 ml (p<0,0001) u studiji M2-128 više od prateće
terapije tiotropijumom.

Nije sprovedeno ispitivanje kojim bi se uporedio lijek Daxas u
kombinaciji sa dugodjelujućim ß-agonistima i kortikosteroidima za
inhalaciju, niti nakon kombinacije dugodjelujućih ß-agonista i
kortikosteroida za inhalaciju.

Djeca

Evropska agencija za lijekove odrekla se obaveze da dostavi rezultate
studija ispitivanja lijeka Daxas u svim grupama pedijatrijske populacije
sa hroničnim opstruktivnim plućnim bolestima (vidjeti odjeljak 4.2 u
vezi informacija o primjeni kod djece).

5.2. Farmakokinetički podaci

Roflumilast se kod ljudi u velikoj mjeri metaboliše, formirajući glavni,
farmakodinamski aktivni metabolit, roflumilast N-oksid. Pošto i
roflumilast i roflumilast N-oksid in vivo doprinose inhibiciji PDE4,
farmakokinetička razmatranja zasnovana su na ukupnoj PDE4 (tj. ukupnoj
izloženosti roflumilastu i roflumilast N-oksidu).

Resorpcija

Apsolutna bioraspoloživost roflumilasta poslije oralne doze od 500
mikrograma je približno 80%. Maksimalne koncentracije roflumilasta u
plazmi tipično se pojavljuju približno jedan sat poslije uzimanja (u
intervalu od 0,5 do 2 sata) u stanju gladovanja. Maksimalne
koncentracije N-oksid metabolita se postižu poslije otprilike osam sati
(u intervalu od 4 do 13 sati). Uzimanje hrane ne utiče na ukupnu PDE4
inhibitornu aktivnost, ali za jedan sat odlaže vrijeme do postizanja
maksimalne koncentracije (t_(max)) roflumilasta i smanjuje C_(max) za
približno 40%. Međutim, na C_(max) i t_(max) roflumilast N-oksida nema
uticaja.

Distribucija

Vezivanje roflumilasta i njegovog N-oksid metabolita za proteine plazme
iznosi približno 99% i 97% ponaosob.

Volumen distribucije pojedinačne doze od 500 mikrograma roflumilasta
iznosi oko 2,9 l/kg. Zbog svojih fizičko-hemijskih osobina roflumilast
se lako raspodjeljuje u organima i tkivima, uključujući masno tkivo kod
miša, hrčka i pacova. Rana faza distribucije sa znatnim prodiranjem u
tkiva, praćena je znatnom elimincijom iz masnog tkiva, najvjerovatnije
usljed naglašene biotransformacije roflumilasta do njegovog N-oksida.
Ove studije na pacovima sa radioaktivno obilježenim roflumilastom takođe
su ukazale na slabu penetraciju kroz hemato-encefalnu barijeru. Nema
dokaza za specifičnu akumulaciju ili retenciju roflumilasta ili njegovih
metabolita u organima i masnom tkivu.

Metabolizam

Roflumilast se u velikoj mjeri metaboliše preko reakcija faze I
(citohrom P450) i faze II (konjugacija). Metabolit N-oksid je
najznačajniji metabolit posmatran u humanoj plazmi. U prosjeku je
površina ispod krive (PIK) metabolita N-oksida približno 10 puta veća
nego PIK roflumilasta. Prema tome, smatra se da metabolit N-oksid
najviše doprinosi ukupnom PDE4 inhibitornom djelovanju in vivo.

In vitro studije i kliničke studije lijek-lijek interakcija su navele na
zaključak da u metabolizmu roflumilasta do njegovog metabolita N-oksida
posreduju izoenzimi CYP1A2 i 3A4. Na osnovu rezulata daljih enzimskih
ispitivanja na mikrozomima humane jetre in vitro, terapijske
koncentracije roflumilasta i roflumilast N-oksida u plazmi nijesu imale
inhibitorni uticaj na izoenzime CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6,
2E1, 3A4/5 ili 4A9/11. Stoga, mala je vjerovatnoća da postoje bitne
interakcije sa supstancama koje se metabolišu posredstvom ovih P450
enzima. Osim toga, u in vitro studijama pokazano je da roflumilast nije
induktor izoenzima CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, ili 3A4/5 i da je samo slab
indukutor CYP2B6.

Eliminacija

Klirens u plazmi poslije kratkotrajne intravenske infuzije roflumilasta
je približno 9,6 l/h. Poslije oralne doze, srednje poluvrijeme
eliminacije roflumilasta i njegovog N-oksid metabolita je približno 17,
tj. 30 sati. Kod ponovljenog doziranja lijeka (jedna doza dnevno),
stabilnost nivoa roflumilasta i roflumilast N-oksida u plazmi se postiže
poslije približno 4 dana za roflumilast i poslije 6 dana za roflumilast
N-oksid. Prateći intravensku ili oralnu primjenu radioaktivno
obilježenog roflumilasta, približno 20% radioaktivnosti ponovo je
otkriveno u fecesu i 70% u urinu kao neaktivni metaboliti.

Linearnost/Nelinearnost

Farmakokinetika roflumilasta i njegovog N-oksid metabolita su dozno
zavisne u opsegu doza od 250 mikrograma do 1.000 mikrograma.

Posebne grupe

Kod starijih, žena i onih koji nijesu bijele rase, ukupno inhibitorno
dejstvo na PDE4 je povećano.

Ukupno PDE4 inhibitorno dejstvo je blago smanjeno kod pušača, ali ovo
nema klinički značaj, te kod pomenutih pacijenata nije potrebno
prilagođavanje doze. Kombinacija faktora, kao na primjer kod žena crne
rase koje nijesu pušači, može dovesti do povećanja izloženosti lijeku i
perzistentne netolerancije. U ovom slučaju, terapiju lijekom Daxas treba
preispitati.

Bubrežni poremećaji

Ukupno PDE4 inhibitorno dejstvo je smanjeno za 9% kod pacijenata sa
teškim bubrežnim premećajima (klirens kreatinina 10-30 ml/min). Nije
potrebno prilagođavanje doze.

Premećaji jetre

Ispitivana je faramakokinetika lijeka Daxas kod 8 pacijenata sa blagim
do umjerenim poremećajem jetre klasifikovanim kao Child-Pugh A i B, koji
su jednom dnevno uzimali 250 mikrograma ovog lijeka. Kod ovih
pacijenata, ukupno PDE4 inhibitorno dejstvo bilo je povećano za oko 20%
kod pacijenata klasifikovanih kao Child-Pugh A i oko 90% od pacijenata
kalsifikovanih kao Child-Pugh B. Simulacija kod pacijenata sa blagim do
umjerenim poremećajima jetre sugeriše proporcionalnost između 250 i 500
mikrograma lijeka Daxas . Oprez je potreban kod pacijenata sa blagim
poremećajima jetre klasifikovanim Child-Pugh A, (vidjeti odjeljak 4.2).
Pacijenti sa umjerenim ili teškim poremećajima klasifikovanim Child-Pugh
B ili C ne treba da uzimaju lijek Daxas (vidjeti odjeljak 4.3).

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Nema dokaza o imunotoksičnom, dermalnom ili fototoksičnom potencijalu.

Blago smanjenje plodnosti mužjaka uočeno je u vezi sa epididimalnom
toksičnošću kod pacova. Uprkos većoj izloženosti, epididimalna
toksičnost ili promjene parametara sperme nijesu bile prisutne ni kod
jedne druge vrste glodara ili ostalih laboratorijskih životinja,
uključujući i majmune.

U jednom od dva ispitivanja embriofetalnog razvoja pacova, kod doza koje
su toksične za majku uočena je povećana učestalost nepotpune osifikacije
kostiju lobanje. U jednom od tri ispitivanja plodnosti i embriofetalnog
razvoja pacova, uočeni su gubici poslije implantacije. Gubici poslije
implantacije nijesu primijećeni kod kunića. Kod miševa je uočeno
produženje gestacije.

Značaj ovih zaključaka za ljude je nepoznat.

Najznačajniji zaključci tokom ispitivanja bezbjednosti u farmakološkim i
toksikološkim studijama pojavili su se pri većim dozama i dužoj
izloženosti lijeku od namijenjenih za kliničku upotrebu. Ovi zaključci
uglavnom su se sastojali od gastrointestinalnih nalaza (na primjer
povraćanje, povećana želudačna sekrecija, erozije želuca, zapaljenje
crijeva) i kardioloških nalaza (na primjer fokalne hemoragije,
deponovanje hemosiderina i infiltracija limfo-histiocitnih ćelija u
desnim pretkomorama kod pasa i snižen krvni pritisak i ubrzan puls kod
pacova, zamorčića i pasa).

Kod ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza i u studijama
kancerogenosti uočena je toksičnost za nazalnu mukozu koja je specifična
za glodare. Izgleda da do ovog dolazi usljed specifičnog N-oksid
intermedijera ADCP (4-amino-3,5-dihloropiridina) koji se formira u
olfaktornoj mukozi glodara, a koji ima specifičan afinitet vezivanja kod
ovih vrsta (na primjer miš, pacov, hrčak).

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci

Jezgro tablete:

Laktoza, monohidrat

Kukuruzni skrob

Povidon (K90)

Magnezijum stearat

Obloga tablete:

Hipromeloza 2910 5mPas

Makrogol 4000

Titan dioksid (E171)

Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)

6.2. Inkompatibilnosti

Nije primjenljivo.

6.3. Rok upotrebe

3 godine

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Gotov proizvod je pakovan u blistere od PVC/PVDC/Al folije.

Pakovanje: u kartonskoj kutiji se nalaze 3 blistera sa po 10 film
tableta.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

6.7. Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

7. NOSILAC DOZVOLE

Glosarij d.o.o., Vojislavljevića br. 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora

8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE

Daxas®, film tableta, 500 mikrograma, 30 tableta: 2030/13/389-4253

9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE

Daxas®, film tableta, 500 mikrograma, 30 tableta: 04.10.2013. godine

10. DATUM POSLJEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA

Oktobar, 2013.