Daxanlo uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Daxanlo, 110 mg, kapsula, tvrda
INN: dabigatran eteksilat
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka kapsula, tvrda sadrži 110 mg dabigatran eteksilata (u obliku
dabigatran eteksilat mesilata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
Plava kapsula, tvrda, dužine približno 19 mm, s uzdužno utisnutom crnom
oznakom 110 na tijelu kapsule, koja sadrži žućkasto-bijele do
svijetložute pelete.
4. KLINIČKI PODACI
1. Terapijske indikacije
Primarna prevencija venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata
koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu totalne zamjene kuka
ili totalne zamjene koljena.
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata
sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF), sa jednim ili više
faktora rizika, kao što su prethodni moždani udar ili tranzitorni
ishemijski atak (TIA); starost ≥ 75 godina; srčana insuficijencija (NYHA
klasa ≥ II); dijabetes melitus; hipertenzija.
Liječenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) i
prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih.
Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata
uzrasta od rođenja do 18 godina.
Za dozne oblike koji odgovaraju uzrastu pogledajte dio 4.2.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Lijek Daxanlo, kapsule mogu da se koriste kod odraslih i pedijatrijskih
pacijenata uzrasta 8 godina ili starijih, koji mogu da progutaju cijele
kapsule. Postoje i drugi dozni oblici koji su odgovarajući za liječenje
djece ispod 8 godina.
Prilikom mijenjanja formulacije možda će biti potrebno promijeniti
propisanu dozu. Dozu navedenu u odgovarajućoj tabeli za doziranje
potrebno je propisati na osnovu tjelesne mase i uzrasta djeteta.
Primarna prevencija VTE u ortopedskoj hirurgiji
Preporučene doze dabigatran eteksilata i trajanje terapije kod primarne
prevencije VTE u ortopedskoj hirurgiji su prikazani u tabeli 1.
Tabela 1: Preporučene doze i trajanje terapije kod primarne prevencije
VTE u ortopedskoj hirurgiji
+-------------------------+--------------+--------------+-------------+
| | Početak | Doza | Trajanje |
| | terapije na | održavanja | primjene |
| | dan | počevši od | doze |
| | hirurškog | prvog dana | održavanja |
| | zahvata | nakon | |
| | | hirurškog | |
| | 1-4 sata | zahvata | |
| | nakon | | |
| | završetka | | |
| | | | |
| | hirurškog | | |
| | zahvata | | |
+=========================+==============+:============:+:===========:+
| Pacijenti nakon | jedna | 220 mg | 10 dana |
| elektivnog hirurškog | kapsula | dabigatran | |
| | dabigatran | eteksilata | |
| zahvata totalne zamjene | eteksilata | uzetog | |
| koljena | od 110 mg | jednom | |
| | | dnevno u | |
| | | obliku | |
| | | | |
| | | 2 kapsule od | |
| | | | |
| | | 110 mg | |
+-------------------------+ | +-------------+
| Pacijenti nakon | | | 28-35 dana |
| elektivnog hirurškog | | | |
| zahvata totalne zamjene | | | |
| kuka | | | |
+-------------------------+--------------+--------------+-------------+
| Preporučeno smanjenje | | | |
| doze | | | |
+-------------------------+--------------+--------------+-------------+
| Pacijenti sa umjerenim | jedna | 150 mg | 10 dana |
| oštećenjem | kapsula | dabigatran | (hirurški |
| | dabigatran | eteksilata | zahvat |
| funkcije bubrega | eteksilata | uzetog | totalne |
| (klirens kreatinina | od 75 mg | jednom | zamjene |
| (CrCL) 30-50 ml/min) | | dnevno u | koljena) |
| | | obliku 2 | ili 28-35 |
| | | kapsule od | dana |
| | | | (hirurški |
| | | 75 mg | zahvat |
| | | | totalne |
| | | | zamjene |
| | | | |
| | | | kuka) |
+-------------------------+ | | |
| Pacijenti koji | | | |
| istovremeno primaju | | | |
| | | | |
| verapamil*, amjodaron, | | | |
| hinidin | | | |
+-------------------------+ | | |
| Pacijenti stari 75 | | | |
| godina ili više | | | |
+-------------------------+--------------+--------------+-------------+
*Za pacijente sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega koji se
istovremeno liječe verapamilom vidjeti „Posebne populacije“.
Ukoliko hemostaza nije postignuta, kod oba hirurška zahvata potrebno je
odložiti početak terapije. Ukoliko se sa terapijom ne počne na dan
hirurškog zahvata tada terapiju treba započeti sa 2 kapsule jednom
dnevno.
Procjena bubrežne funkcije prije i tokom terapije dabigatran eteksilatom
Kod svih pacijenata, a posebno kod starijih osoba (> 75 godina), jer
oštećenje funkcije bubrega može biti često u ovoj starosnoj grupi:
- Bubrežnu funkciju treba procjenjivati izračunavanjem klirensa
kreatinina (CrCL) prije započinjanja terapije dabigatran eteksilatom,
kako bi se isključili pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega
(tj. CrCL < 30 ml/min) (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.2).
- Bubrežnu funkciju takođe treba procjenjivati kada se sumnja na
slabljenje funkcije bubrega tokom terapije (npr. hipovolemija,
dehidratacija i u slučaju istovremene primjene određenih ljekova).
Za procjenu funkcije bubrega (CrCL u ml/min) koristi se metoda
Cockcroft-Gault.
Propuštena doza
Preporučuje se da se nastavi sa preostalim dnevnim dozama dabigatran
eteksilata u isto vrijeme sljedećeg dana.
Ne treba uzimati dvostruku dozu kako bi se nadoknadile propuštene
pojedinačne doze.
Prekid primjene dabigatran eteksilata
Terapiju dabigatran eteksilatom ne treba prekidati bez ljekarskog
savjeta. Pacijente je potrebno uputiti da se obrate ordinirajućem
ljekaru ako razviju gastrointestinalne simptome, kao što je dispepsija
(vidjeti dio 4.8).
Promjena terapije
Prelazak sa terapije dabigatran eteksilatom na parenteralni
antikoagulans:
Preporučuje se da se sačeka 24 sata nakon posljednje doze prije nego što
se pređe sa dabigatran eteksilata na parenteralni antikoagulans (vidjeti
dio 4.5).
Prelazak sa terapije parenteralnim antikoagulansom na dabigatran
eteksilat:
Potrebno je prekinuti primjenu parenteralnog antikoagulansa i započeti
sa dabigatran eteksilatom 0-2 sata prije vremena kada bi trebalo dati
sljedeću dozu dosadašnje terapije ili u trenutku prekida u slučaju
kontinuirane terapije (npr. intravenski nefrakcionisani heparin (eng.
Unfractionated Heparin, UFH)) (vidjeti dio 4.5).
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Terapija dabigatran eteksilatom kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega (CrCL < 30 ml/min) je kontraindikovana (vidjeti dio
4.3).
Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 30-50
ml/min) preporučuje se smanjenje doze (vidjeti tabelu 1 iznad i djelove
4.4 i 5.1).
Istovremena primjena dabigatran eteksilata sa blagim do umjerenim
inhibitorima P-glikoproteina (P-gp), tj. amjodaronom, hinidinom ili
verapamilom
Doziranje treba smanjiti kako je naznačeno u tabeli 1 (vidjeti takođe
djelove 4.4 i 4.5). U ovoj situaciji dabigatran eteksilat i spomenuti
ljekovi treba da se uzimaju u isto vrijeme.
Za pacijente sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega koji se
istovremeno liječe verapamilom potrebno je razmotriti smanjenje doze
dabigatran eteksilata na 75 mg dnevno (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata > 75 godina, preporučuje se smanjenje doze
(vidjeti tabelu 1 iznad i djelove 4.4 i 5.1).
Tjelesna masa
Kliničko iskustvo kod pacijenata sa tjelesnom masom < 50 kg ili > 110 kg
pri preporučenom načinu doziranja je veoma ograničeno. Imajući u vidu
raspoložive kliničke i kinetičke podatke, nije potrebno prilagođavanje
doze (vidjeti dio 5.2), ali se preporučuje pažljiv klinički nadzor
(vidjeti dio 4.4).
Pol
Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene dabigatran eteksilata u pedijatrijskoj
populaciji za indikaciju primarne prevencije VTE kod pacijenata koji su
bili podvrgnuti elektivnom hirurškom zahvatu totalne zamjene kuka ili
totalne zamjene koljena.
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata
sa NVAF sa jednim ili više faktora rizika (SPAF)
Liječenje DVT i PE i prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih osoba
(DVT/PE)
Preporučene doze dabigatran eteksilata u indikacijama SPAF, DVT i PE su
prikazane u tabeli 2.
Tabela 2: Preporučene doze za SPAF, DVT i PE
+-------------------------------+--------------------------------------+
| | Preporučena doza |
+===============================+:====================================:+
| Prevencija moždanog udara ili | 300 mg dabigatran eteksilata uzetog |
| sistemske embolije kod | u obliku jedne kapsule od 150 mg dva |
| odraslih pacijenata sa NVAF | puta dnevno |
| sa jednim ili više faktora | |
| rizika (SPAF) | |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Liječenje DVT i PE i | 300 mg dabigatran eteksilata uzetog |
| prevencija rekurentne DVT i | u obliku jedne kapsule od 150 mg dva |
| PE kod odraslih osoba | puta dnevno nakon terapije |
| (DVT/PE) | parenteralnim antikoagulansom u |
| | trajanju od najmanje |
| | |
| | 5 dana |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Preporučeno smanjenje doze | |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Pacijenti starosti ≥ 80 | dnevna doza od 220 mg dabigatran |
| godina | eteksilata uzeta u |
| | |
| | obliku jedne kapsule od 110 mg dva |
| | puta dnevno |
+-------------------------------+ |
| Pacijenti koji istovremeno | |
| primaju verapamil | |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Razmotriti smanjenje doze | |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Pacijenti između 75-80 godina | dnevna doza dabigatran eteksilata od |
| | 300 mg ili 220 mg treba da se odredi |
| | na osnovu individualne |
| | |
| | procjene rizika od tromboembolije i |
| | rizika od krvarenja |
+-------------------------------+ |
| Pacijenti sa umjerenim | |
| oštećenjem funkcije | |
| | |
| bubrega (CrCL 30-50 ml/min) | |
+-------------------------------+ |
| Pacijenti sa gastritisom, | |
| ezofagitisom ili | |
| | |
| gastroezofagealnim refluksom | |
+-------------------------------+ |
| Ostali pacijenti pod | |
| povećanim rizikom od | |
| | |
| krvarenja | |
+-------------------------------+--------------------------------------+
Kod DVT/PE preporuka za primjenu 220 mg dabigatran eteksilata u obliku
jedne kapsule od 110 mg dva puta dnevno je zasnovana na
farmakokinetičkim i farmakodinamskim analizama i nije ispitivana u
kliničkim uslovima. Vidjeti u nastavku teksta i djelove 4.4, 4.5, 5.1 i
5.2.
U slučaju nepodnošljivosti dabigatran eteksilata pacijente treba uputiti
da se odmah konsultuju sa ordinirajućim ljekarom sa ciljem da pređu na
druge prihvatljive terapijske opcije za prevenciju moždanog udara i
sistemske embolije povezanih sa atrijalnom fibrilacijom ili za DVT/PE.
Procjena funkcije bubrega prije i tokom terapije dabigatran eteksilatom
Kod svih pacijenata, a posebno kod starijih osoba (> 75 godina), jer
oštećenje funkcije bubrega može biti često u toj starosnoj grupi:
- Bubrežnu funkciju treba procjenjivati izračunavanjem klirensa
kreatinina (CrCL) prije početka terapije dabigatran eteksilatom kako bi
se isključili pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (tj. CrCL
<30 ml/min) (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.2).
- Bubrežnu funkciju takođe treba procjenjivati kada se posumnja na
slabljenje funkcije bubrega tokom terapije (npr. hipovolemija,
dehidratacija i u slučaju istovremene primjene određenih ljekova).
Dodatni zahtjevi kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem
funkcije bubrega kod pacijenata starosti preko 75 godina:
- Bubrežnu funkciju treba procjenjivati tokom terapije dabigatran
eteksilatom najmanje jednom godišnje ili češće, po potrebi, u određenim
kliničkim situacijama kada se sumnja da funkcija bubrega može da oslabi
ili da se pogorša (npr. hipovolemija, dehidratacija i u slučaju
istovremene primjene određenih ljekova).
Za procjenu funkcije bubrega (CrCL u ml/min) se koristi
Cockcroft-Gault-ova metoda.
Trajanje primjene
Trajanja primjene dabigatran eteksilata u indikacijama SPAF, DVT i PE
prikazano je u tabeli 3.
Tabela 3: Trajanje primjene kod SPAF i DVT/PE
+------------+------------------------------------------------------------+
| Indikacija | Trajanje primjene |
+============+============================================================+
| SPAF | Terapija treba da bude dugotrajna. |
+------------+------------------------------------------------------------+
| DVT/PE | Trajanje terapije mora da se prilagodi individualnim |
| | potrebama nakon pažljive procjene koristi liječenja u |
| | odnosu na rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4). |
| | |
| | Kratkotrajna terapija (najmanje 3 mjeseca) treba da se |
| | zasniva na prolaznim faktorima |
| | |
| | rizika (npr. nedavni hirurški zahvat, trauma, |
| | imobilizacija), a duže trajanje treba da se zasniva na |
| | trajnim faktorima rizika ili na idiopatskoj DVT ili PE. |
+------------+------------------------------------------------------------+
Propuštena doza
Propuštena doza dabigatran eteksilata se i dalje može uzeti do 6 sati
prije vremena za narednu redovnu dozu. Ako je do naredne doze ostalo
manje od 6 sati, propuštenu dozu treba izostaviti.
Ne treba uzimati dvostruku dozu da bi se nadoknadila propuštena
pojedinačna doza.
Prekid primjene dabigatran eteksilata
Terapiju dabigatran eteksilatom ne treba prekidati bez ljekarskog
savjeta. Pacijente je potrebno uputiti da se obrate ordinirajućem
ljekaru ako razviju gastrointestinalne simptome, kao što je dispepsija
(vidjeti dio 4.8).
Promjena terapije
Prelazak sa terapije dabigatran eteksilatom na parenteralni
antikoagulans:
Preporučuje se da se sačeka 12 sati nakon posljednje doze, prije nego
što se pređe sa dabigatran eteksilata na parenteralni antikoagulans
(vidjeti dio 4.5).
Prelazak sa parenteralnih antikoagulanasa na dabigatran eteksilat:
Potrebno je prekinuti primjenu parenteralnog antikoagulansa i započeti
sa dabigatran eteksilatom 0-2 sata prije vremena kada bi trebalo dati
sljedeću dozu dosadašnje terapije ili u trenutku prekida u slučaju
kontinuirane terapije (npr. intravenski nefrakcionisani heparin (engl.
Unfractionated Heparin, UFH)) (vidjeti dio 4.5).
Prelazak sa dabigatran eteksilata na antagoniste vitamina K (engl.
vitamin K antagonists, VKA):
Početak primjene VKA treba da se prilagodi na osnovu CrCL na sljedeći
način:
- CrCL ≥ 50 ml/min, primjenu VKA treba započeti 3 dana prije prekida
primjene dabigatran eteksilata,
- CrCL ≥ 30-<50 ml/min, primjenu VKA treba započeti 2 dana prije prekida
primjene dabigatran eteksilata.
Zbog toga što dabigatran eteksilat može da utiče na vrijednost
internacionalnog normalizovanog odnosa (eng. International Normalised
Ratio, INR), INR će bolje odražavati dejstvo VKA tek nakon što je prošlo
najmanje 2 dana od prekida primjene dabigatran eteksilata. Do tada INR
vrijednosti treba interpretirati sa oprezom.
Prelazak sa VKA na dabigatran eteksilat:
Primjenu VKA treba prekinuti. Dabigatran eteksilat se može davati čim
INR bude < 2,0.
Kardioverzija (SPAF)
Pacijenti mogu da ostanu na terapiji dabigatran eteksilatom dok su na
kardioverziji.
Kateterska ablacija zbog atrijalne fibrilacije (SPAF)
Nema dostupnih podataka za primjenu 110 mg dabigatran eteksilata dva
puta dnevno.
Perkutana koronarna intervencija (eng. Percutaneous Coronary
Intervention, PCI) sa ugradnjom stenta (SPAF)
Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju
PCI postupku sa ugradnjom stenta mogu da budu liječeni dabigatran
eteksilatom u kombinaciji sa antitrombocitnim ljekovima nakon što se
postigne hemostaza (vidjeti dio 5.1).
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Za modifikaciju doze u ovoj populaciji vidjeti tabelu 2 iznad.
Pacijenti pod rizikom od krvarenja
Pacijenti sa povećanim rizikom od krvarenja (vidjeti djelove 4.4, 4.5,
5.1 i 5.2) treba da budu klinički pažljivo praćeni (tražeći znakove
krvarenja ili anemije). Odluku o prilagođavanju doze donosi ljekar,
nakon procjene potencijalne koristi i rizika za svakog pojedinačnog
pacijenta (vidjeti tabelu 2 iznad). Test koagulacije (vidjeti dio 4.4)
može da pomogne da se prepoznaju pacijenti sa povećanim rizikom od
krvarenja izazvanim prevelikom izlaganju dabigatranu. Kada se prepozna
prevelika izloženost dabigatranu kod pacijenata pod visokim rizikom od
krvarenja, preporučuje se da se smanjena doza od 220 mg uzima u obliku
kapsule od 110 mg dva puta dnevno. Kada se pojavi klinički značajno
krvarenje, terapiju treba prekinuti.
Kod osoba sa gastritisom, ezofagitisom ili gastroezofagealnim refluksom
može se razmotriti smanjenje doze zbog povećanog rizika od obilnog
gastrointestinalnog krvarenja (vidjeti tabelu 2 iznad i dio 4.4).
Oštećenje funkcije bubrega
Terapija dabigatran eteksilatom kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega (CrCL < 30 ml/min) je kontraindikovana (vidjeti dio
4.3).
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem
funkcije bubrega (CrCL 50 - ≤ 80 ml/min). Kod pacijenata sa umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 30-50 ml/min) preporučena doza
dabigatran eteksilata je takođe 300 mg, u obliku jedne kapsule od 150 mg
dva puta dnevno. Međutim, kod pacijenata sa visokim rizikom od krvarenja
treba uzeti u obzir mogućnost smanjivanja doze dabigatran eteksilata na
220 mg, u obliku jedne kapsule od 110 mg dva puta dnevno (vidjeti
djelove 4.4 i 5.2). Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega
preporučuje se pažljivo kliničko praćenje.
Istovremena primjena dabigatran eteksilata sa blagim do umjerenim
inhibitorima P-glikoproteina (P- gp) tj. amjodaronom, hinidinom ili
verapamilom
Nije potrebno prilagođavanje doze kada se dabigatran eteksilat uzima
istovremeno sa amjodaronom ili hinidinom (vidjeti djelove 4.4, 4.5 i
5.2).
Preporučuje se smanjenje doze kod pacijenata koji istovremeno primaju i
verapamil (vidjeti tabelu 2 iznad i djelove 4.4 i 4.5). U toj situaciji
dabigatran eteksilat i verapamil bi trebalo uzimati istovremeno.
Tjelesna masa
Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2), ali se preporučuje
pažljivo kliničko praćenje kod pacijenata čija je tjelesna masa < 50 kg
(vidjeti dio 4.4).
Pol
Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene dabigatran eteksilata u pedijatrijskoj
populaciji u indikaciji prevencije moždanog udara i sistemske embolije
kod pacijenata sa NVAF.
Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata
Terapiju VTE kod pedijatrijskih pacijenata potrebno je započeti nakon
terapije parenteralnim antikoagulansom u trajanju od najmanje 5 dana. Za
prevenciju rekurentne VTE terapiju je potrebno započeti nakon prethodne
terapije.
Dabigatran eteksilat kapsule potrebno je uzimati dva puta dnevno, jednu
dozu ujutro i jednu dozu uveče, približno u isto vrijeme svakog dana.
Potrebno je da interval doziranja iznosi što je moguće bliže periodu od
12 sati.
Preporučena doza dabigatran eteksilat kapsula se zasniva na tjelesnoj
masi i uzrastu pacijenta, kao što je prikazano u tabeli 4. Sa
napredovanjem terapije potrebno je prilagoditi dozu prema tjelesnoj masi
i uzrastu.
Za kombinacije tjelesne mase i uzrasta koje nijesu navedene u tabeli
doziranja ne mogu se dati preporuke za doziranje.
Tabela 4: Pojedinačne i ukupne dnevne doze dabigatran eteksilata u
miligramima (mg) po tjelesnoj masi pacijenta u kilogramima (kg) i
njegovoj starosnoj dobi u godinama
+-------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Kombinacija tjelesna masa/starosna | Pojedinačna | Ukupna dnevna |
| dob | doza u mg | doza u mg |
+------------------+------------------+ | |
| Tjelesna masa u | Starosna dob u | | |
| kg | godinama | | |
+==================+==================+:===============:+:===============:+
| 11 do < 13 | 8 do < 9 | 75 | 150 |
+------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| 13 do < 16 | 8 do < 11 | 110 | 220 |
+------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| 16 do < 21 | 8 do < 14 | 110 | 220 |
+------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| 21 do < 26 | 8 do < 16 | 150 | 300 |
+------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| 26 do < 31 | 8 do < 18 | 150 | 300 |
+------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| 31 do < 41 | 8 do < 18 | 185 | 370 |
+------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| 41 do < 51 | 8 do < 18 | 220 | 440 |
+------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| 51 do < 61 | 8 do < 18 | 260 | 520 |
+------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| 61 do < 71 | 8 do < 18 | 300 | 600 |
+------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| 71 do < 81 | 8 do < 18 | 300 | 600 |
+------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| > 81 | 10 do < 18 | 300 | 600 |
+------------------+------------------+-----------------+-----------------+
Pojedinačne doze za koje su potrebne kombinacije više od jedne kapsule:
300 mg: dvije kapsule od 150 mg ili
četiri kapsule od 75 mg
260 mg: jedna kapsula od 110 mg plus jedna kapsula od 150 mg ili
jedna kapsula od 110 mg plus dvije kapsule od 75 mg
220 mg: dvije kapsule od 110 mg
185 mg: jedna kapsula od 75 mg plus jedna kapsula od 110 mg
150 mg: jedna kapsula od 150 mg ili
dvije kapsule od 75 mg
Procjena funkcije bubrega prije i tokom terapije
Prije početka terapije potrebno je odrediti procijenjenu brzinu
glomerularne filtracije (eng. estimated glomerular filtration rate,
eGFR) primjenom Schwartz-ove formule (provjeriti u nadležnoj
laboratoriji koja se metoda koristi za procjenu kreatinina).
Terapija dabigatran eteksilatom kod pedijatrijskih pacijenata sa eGFR
<50 ml/min/1,73 m² je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).
Pacijente sa eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m² potrebno je liječiti dozom prema
tabeli 4.
Tokom terapije potrebno je procijeniti funkciju bubrega u određenim
kliničkim situacijama kada se sumnja na mogućnost slabljenja ili
pogoršanja funkcije bubrega (kao kod hipovolemije, dehidratacije i
istovremene primjene određenih ljekova, itd.).
Trajanje primjene
Trajanje terapije treba da se prilagodi individualnim potrebama na
osnovu procjene odnosa koristi i rizika.
Propuštena doza
Zaboravljena doza dabigatran eteksilata može se i dalje uzeti do 6 sati
prije sljedeće planirane doze prema rasporedu doziranja. Ako je
preostalo vrijeme do sljedeće planirane doze kraće od 6 sati, propuštena
doza se preskače.
Nikad se ne smije uzeti dvostruka doza kako bi se nadoknadile propuštene
pojedinačne doze.
Prekid terapije dabigatran eteksilatom
Terapija dabigatran eteksilatom se ne smije prekinuti bez ljekarskog
savjeta. Pacijente ili njihove njegovatelje je potrebno uputiti da se
obrate ordinirajućem ljekaru ako razviju gastrointestinalne simptome,
kao što je dispepsija (vidjeti dio 4.8).
Prelazak na drugi lijek
Prelazak sa terapije dabigatran eteksilatom na parenteralni
antikoagulans:
Preporučuje se da se sačeka 12 sati nakon posljednje doze prije nego što
se pređe sa dabigatran eteksilata na parenteralni antikoagulans (vidjeti
dio 4.5).
Prelazak sa parenteralnih antikoagulanasa na dabigatran eteksilat:
Potrebno je prekinuti primjenu parenteralnog antikoagulansa i započeti
sa dabigatran eteksilatom 0-2 sata prije vremena kada bi trebalo dati
sljedeću dozu dosadašnje terapije ili u trenutku prekida u slučaju
kontinuirane terapije (npr. intravenski nefrakcionisani heparin (UFH)
(vidjeti dio 4.5).
Prelazak sa terapije dabigatran eteksilatom na antagoniste vitamina K
(VKA):
Pacijenti treba da započnu primjenu VKA 3 dana prije prekida primjene
dabigatran eteksilata.
Zbog toga što dabigatran eteksilat može da utiče na vrijednost
internacionalnog normalizovanog odnosa (INR), INR će bolje odražavati
dejstvo VKA tek nakon što je prošlo najmanje 2 dana od prekida primjene
dabigatran eteksilata. Do tada INR vrijednosti treba interpretirati sa
oprezom.
Prelazak sa VKA na dabigatran eteksilat:
Primjenu VKA treba prekinuti. Dabigatran eteksilat se može davati čim
INR dostigne vrijednost < 2,0.
Način primjene
Ovaj lijek je namijenjen za oralnu upotrebu.
Kapsule se mogu uzeti sa hranom ili bez nje. Kapsule treba progutati
cijele sa čašom vode, kako bi se olakšalo da dospiju do želuca.
Pacijente treba uputiti da ne otvaraju kapsulu jer to može da poveća
rizik od krvarenja (vidjeti 5.2).
3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci lijeka navedenih u dijelu 6.1
- Odrasli pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL < 30
ml/min),
- Vrijednost eGFR < 50 ml/min/1,73 m² kod pedijatrijskih pacijenata,
- Aktivno klinički značajno krvarenje,
- Lezija ili stanje, ako se smatra značajnim faktorom rizika za obilnije
krvarenje. Ovo može da uključuje postojeću ili nedavnu
gastrointestinalnu ulceraciju, prisustvo malignih neoplazmi sa visokim
rizikom od krvarenja, nedavnu povredu mozga ili kičmene moždine,
nedavni hirurški zahvat na mozgu, kičmenoj moždini ili očima, nedavnu
intrakranijalnu hemoragiju, prisustvo ezofagealnih variksa ili sumnja
na njih, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili veće
intraspinalne ili intracerebralne vaskularne abnormalnosti,
- Istovremena terapija sa bilo kojim drugim antikoagulansom npr.
nefrakcionisani heparin (UFH), heparini niske molekulske mase
(enoksaparin, dalteparin itd.), derivati heparina (fondaparinuks,
itd.), oralni antikoagulansi (varfarin, rivaroksaban, apiksaban itd.),
osim u specifičnim okolnostima. To su prelasci sa jedne na drugu
antikoagulacionu terapiju (vidjeti dio 4.2), kada se UFH primjenjuje u
dozi koja je neophodna za održavanje prohodnosti centralnog venskog
ili arterijskog katetera ili kada se UFH daje tokom kateterske
ablacije zbog atrijalne fibrilacije (vidjeti dio 4.5),
- Oštećenje funkcije jetre ili oboljenje jetre koje može da ima uticaj
na preživljavanje pacijenta,
- Istovremena primjena sa sljedećim snažnim P-gp inhibitorima: sistemski
primijenjenim ketokonazolom, ciklosporinom, itrakonazolom,
dronedaronom i fiksnom kombinacijom glekaprevir/pibrentasvir (vidjeti
dio 4.5),
- Prisustvo vještačkih srčanih zalistaka kod kojih je potrebna
antikoagulantna terapija (vidjeti dio 5.1).
3. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Rizik od krvarenja
Dabigatran eteksilat treba sa oprezom koristiti u stanjima sa povećanim
rizikom od krvarenja ili kada se istovremeno koriste ljekovi koji utiču
na hemostazu putem inhibicije agregacije trombocita. Krvarenje može da
se desi na bilo kom mjestu tokom terapije. Kod neobjašnjenog pada
hemoglobina i/ili hematokrita ili krvnog pritiska treba potražiti mjesto
krvarenja.
Kod odraslih pacijenata u situacijama po život opasnog ili
nekontrolisanog krvarenja, kada je potrebno brzo poništenje
antikoagulantnog dejstva dabigatrana, dostupan je specifičan antagonist
idarucizumab. Nije ustanovljena efikasnost i bezbjednost idarucizumaba
kod pedijatrijskih pacijenata. Dabigatran se može ukloniti
hemodijalizom. Za odrasle pacijente druge moguće opcije su svježa puna
krv ili svježa smrznuta plazma, koncentrati faktora koagulacije
(aktivirani ili neaktivirani), rekombinantni faktor VIIa ili koncentrati
trombocita (vidjeti takođe dio 4.9).
U kliničkim ispitivanjima dabigatran eteksilat je bio povezan sa većom
stopom obilnijeg gastrointestinalnog (GI) krvarenja. Ovaj povećani rizik
je bio uočen kod starijih osoba (≥ 75 godina) pri režimu doziranja od
150 mg dva puta dnevno. Dodatni faktori rizika (vidjeti takođe tabelu 5)
uključuju istovremenu terapiju sa inhibitorima agregacije trombocita kao
što su klopidogrel i acetilsalicilna kiselina (ASK) ili nesteroidnim
antiinflamatornim ljekovima (NSAIL), kao i prisustvo ezofagitisa,
gastritisa ili gastroezofagealnog refluksa.
Faktori rizika
U tabeli 5 prikazani su faktori koji mogu da povećaju rizik od
krvarenja.
Tabela 5: Faktori koji mogu da povećaju rizik od krvarenja
+--------------------------------+-------------------------------------+
| | Faktor rizika |
+================================+=====================================+
| Farmakodinamski i | Starost ≥ 75 godina |
| farmakokinetički faktori | |
+--------------------------------+-------------------------------------+
| Faktori koji povećavaju | Značajni: |
| koncentracije dabigatrana u | |
| plazmi | - Umjereno oštećenje funkcije |
| | bubrega kod odraslih pacijenata |
| | (30-50 ml/min CrCL) |
| | |
| | - Snažni P-gp inhibitori (vidjeti |
| | djelove 4.3 i 4.5) |
| | |
| | - Istovremena primjena blagih do |
| | umjerenih P-gp inhibitora (npr. |
| | amjodaron, verapamil, hinidin i |
| | tikagrelor; vidjeti dio 4.5) |
| | |
| | Manje značajni: |
| | |
| | - Mala tjelesna masa (< 50 kg) kod |
| | odraslih pacijenata |
+--------------------------------+-------------------------------------+
| Farmakodinamske interakcije | - ASK i drugi inhibitori agregacije |
| (vidjeti dio 4.5) | trombocita kao što je klopidogrel |
| | |
| | - NSAIL |
| | |
| | - SSRI ili SNRI |
| | |
| | - Ostali ljekovi koji mogu narušiti |
| | hemostazu |
+--------------------------------+-------------------------------------+
| Bolesti/postupci sa posebnim | - Kongenitalni ili stečeni |
| rizikom od krvarenja | poremećaji koagulacije |
| | |
| | - Trombocitopenija ili funkcionalni |
| | trombocitni deficiti |
| | |
| | - Skorija biopsija, velika trauma |
| | |
| | - Bakterijski endokarditis |
| | |
| | - Ezofagitis, gastritis ili |
| | gastroezofagealni refluks |
+--------------------------------+-------------------------------------+
Podaci za odrasle pacijente tjelesne mase < 50 kg su ograničeni (vidjeti
dio 5.2).
Nije ispitana istovremena primjena dabigatran eteksilata i P-gp
inhibitora kod pedijatrijskih pacijenata, ali ona može povećati rizik od
krvarenja (vidjeti dio 4.5).
Mjere opreza i zbrinjavanje rizika od krvarenja
Za zbrinjavanje komplikacija krvarenja vidjeti takođe dio 4.9.
Procjena odnosa koristi i rizika
Prisustvo lezija, stanja, postupaka i/ili farmakoloških terapija (kao
što su NSAIL, inhibitori agregacije trombocita, SSRI i SNRI, vidjeti dio
4.5), koji značajno povećavaju rizik od obilnijeg krvarenja, zahtijevaju
pažljivu procjenu odnosa koristi i rizika. Dabigatran eteksilat treba
primijeniti samo ako korist prevazilazi rizike od krvarenja.
Za pedijatrijske pacijente sa faktorima rizika, uključujući pacijente sa
aktivnim meningitisom, encefalitisom i intrakranijalnim apscesom,
dostupni su ograničeni klinički podaci (vidjeti dio 5.1). Kod tih
pacijenata dabigatran eteksilat treba dati samo ako očekivana korist
prevazilazi rizike od krvarenja.
Pažljivo kliničko praćenje
Preporučuje se pažljivo praćenje na znakove krvarenja ili anemiju tokom
trajanja terapije, posebno u slučaju kombinacije faktora rizika (vidjeti
tabelu 5 iznad). Poseban oprez je potreban kada se dabigatran eteksilat
primjenjuje istovremeno sa verapamilom, amjodaronom, hinidinom ili
klaritromicinom (P-gp inhibitori), posebno u slučaju krvarenja, naročito
kod pacijenta koji imaju smanjenu funkciju bubrega (vidjeti dio 4.5).
Preporučuje se pažljivo praćenje na znakove krvarenja kod pacijenata
koji istovremeno primaju NSAIL (vidjeti dio 4.5).
Prekid primjene dabigatran eteksila
Pacijenti kod kojih dođe do razvoja akutne bubrežne insuficijencije
moraju da prekinu primjenu dabigatran eteksilata (vidjeti takođe dio
4.3).
Ukoliko nastupi teško krvarenje, terapiju treba prekinuti i istražiti
izvor krvarenja, a može se razmotriti i primjena specifičnog antagoniste
(idarucizumab) kod odraslih pacijenata. Efikasnost i bezbjednost
idarucizumaba nije ustanovljena kod pedijatrijskih pacijenata.
Dabigatran se može ukloniti hemodijalizom.
Primjena inhibitora protonske pumpe
Da bi se spriječilo gastrointestinalno krvarenje, može se razmotriti
primjena inhibitora protonske pumpe (eng. proton-pump inhibitor, PPI). U
slučaju pedijatrijskih pacijenata moraju se slijediti preporuke koje se
nalaze u lokalnim informacijama o lijeku za inhibitore protonske pumpe.
Laboratorijski parametri koagulacije
Iako ovaj lijek generalno ne zahtijeva rutinsko praćenje
antikoagulantnog dejstva, mjerenje antikoagulantnog dejstva koje se
odnosi na dabigatran može da bude od pomoći u otkrivanju prekomjerno
velike izloženosti dabigatranu u prisustvu dodatnih faktora rizika.
Razblaženo trombinsko vrijeme (eng. diluted thrombin time, dTT),
ekarinsko vrijeme zgrušavanja (eng. ecarin clotting time, ECT) i
aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (eng. activated partial
thromboplastin time, aPTT) mogu da obezbijede korisne informacije, ali
njihove rezultate treba tumačiti sa oprezom zbog varijabilnosti između
testova (vidjeti dio 5.1).
Test za internacionalni normalizovani odnos (eng. International
Normalised Ratio, INR) je nepouzdan kod pacijenata koji primaju
dabigatran eteksilat i prijavljivana su lažno pozitivna povećanja INR
vrijednosti. Zbog toga INR ne treba raditi.
U tabeli 6 su predstavljene granične vrijednosti testa koagulacije na
kraju intervala doziranja za odrasle pacijente koji mogu biti povezani
sa povećanim rizikom od krvarenja. Odgovarajuće granične vrijednosti za
pedijatrijske pacijente nijesu poznate (vidjeti dio 5.1).
Tabela 6: Granične vrijednosti testa koagulacije na kraju intervala
doziranja za odrasle pacijente koje mogu biti povezane sa povećanim
rizikom od krvarenja
+-----------------------------+-------------------------------------------+
| Test (na kraju intervala | Indikacija |
| doziranja) | |
+=============================+=====================+=====================+
| | Primarna prevencija | SPAF i DVT/PE |
| | VTE u | |
| | | |
| | ortopedskoj | |
| | hirurgiji | |
+-----------------------------+---------------------+---------------------+
| dTT [ng/ml] | > 67 | > 200 |
+-----------------------------+---------------------+---------------------+
| ECT [x-puta od gornje | nema podataka | > 3 |
| granice normalne | | |
| | | |
| vrijednosti] | | |
+-----------------------------+---------------------+---------------------+
| aPTT [x-puta od gornje | > 1,3 | > 2 |
| granice normalne | | |
| | | |
| vrijednosti] | | |
+-----------------------------+---------------------+---------------------+
| INR | ne treba raditi | ne treba raditi |
+-----------------------------+---------------------+---------------------+
Primjena fibrinolitičkih ljekova u terapiji akutnog ishemijskog moždanog
udara
Primjena fibrinolitičkih ljekova u terapiji akutnog ishemijskog moždanog
udara se može razmotriti kod pacijenata čije vrijednosti dTT, ECT ili
aPTT ne prelaze gornju granicu normalne vrijednosti (GGN) prema lokalnim
referentnim vrijednostima.
Hirurške i druge intervencije
Pacijenti koji primaju dabigatrineteksilat i podvrgavaju se hirurškim
ili drugim invazivnim postupcima su u povećanom riziku od krvarenja.
Zbog toga hirurške intervencije mogu da iziskuju privremenu obustavu
dabigatrineteksilata.
U slučaju kardioverzije pacijenti mogu da ostanu na terapiji
dabigatrineteksilatom. Nema dostupnih podataka za terapiju
dabigatrineteksilatom 110 mg dva puta dnevno kod pacijenata podvrgnutih
kateterskoj ablaciji zbog atrijalne fibrilacije (vidjeti dio 4.2).
Kada se terapija privremeno obustavi zbog intervencije, potreban je
oprez i opravdano je praćenje antikoagulansa. Kod pacijenata sa
bubrežnom insuficijencijom klirens dabigatrana može da potraje duže
(vidjeti dio 5.2). Ovo treba uzeti u obzir prije svakog postupka. U
takvim slučajevima test koagulacije (vidjeti djelove 4.4 i 5.1) može da
pomogne da se utvrdi da li je hemostaza i dalje pogoršana.
Hitni hirurški zahvati ili hitni postupci
Primjenu dabigatran eteksilata treba privremeno prekinuti. U slučajevima
kada je potrebno brzo poništenje antikoagulantnog dejstva, dostupan je
specifičan antagonist za dabigatran (idarucizumab) za odrasle pacijente.
Nije ustanovljena efikasnosti i bezbjednost idarucizumaba kod
pedijatrijskih pacijenata. Dabigatran se može ukloniti hemodijalizom.
Poništenje terapije dabigatranom izlaže pacijente riziku od tromboze
zbog njihove osnovne bolesti. Terapija dabigatran eteksilatom može se
ponovo započeti 24 sata nakon primjene idarucizumaba ako je pacijent
klinički stabilan i ako je postignuta odgovarajuća hemostaza.
Subakutni hirurški zahvati/intervencije
Primjenu dabigatran eteksilata potrebno je privremeno prekinuti.
Hirurški zahvat/intervenciju je potrebno, ako je moguće, odložiti za
najmanje 12 sati nakon posljednje doze. Ako se hirurški zahvat ne može
odložiti, rizik od krvarenja se može povećati. Potrebno je procijeniti
rizik od krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.
Elektivni hirurški zahvati
Ako je moguće, primjenu dabigatran eteksilata je potrebno prekinuti
najmanje 24 sata prije invazivnih ili hirurških postupaka. Kod
pacijenata sa povećanim rizikom od krvarenja ili u slučaju velikog
hirurškog zahvata u kome može biti potrebna potpuna hemostaza,
razmotriti prekid primjene dabigatrineteksilata 2-4 dana prije hirurškog
zahvata.
U tabeli 7 su sažeta pravila za prekid terapije prije invazivnih ili
hirurških postupaka kod odraslih pacijenata.
Tabela 7: Pravila za prekid terapije prije invazivnih ili hirurških
postupaka kod odraslih pacijenata
+-----------+--------------+-----------------------------------------------+
| Funkcija | Procijenjeno | Dabigatran eteksilat treba obustaviti prije |
| | | elektivnog hirurškog zahvata |
| bubrega | poluvrijeme | |
| (CrCL | | |
| | eliminacije | |
| u ml/min) | (sati) | |
| | +-----------------------+-----------------------+
| | | Veliki rizik od | Standardni rizik |
| | | krvarenja ili veliki | |
| | | hirurški zahvat | |
+:=========:+:============:+=======================+=======================+
| ≥ 80 | ~ 13 | 2 dana prije | 24 sata prije |
+-----------+--------------+-----------------------+-----------------------+
| ≥ 50-<80 | ~ 15 | 2-3 dana prije | 1-2 dana prije |
+-----------+--------------+-----------------------+-----------------------+
| ≥ 30-<50 | ~ 18 | 4 dana prije | 2-3 dana prije (> 48 |
| | | | sati) |
+-----------+--------------+-----------------------+-----------------------+
Pravila za prekid terapije prije invazivnih ili hirurških postupaka kod
pedijatrijskih pacijenata sažeta su u tabeli 8.
Tabela 8: Pravila za prekid terapije prije invazivnih ili hirurških
postupaka kod pedijatrijskih pacijenata
+--------------------------+-------------------------------------------+
| Funkcija bubrega | Prekinuti primjenu dabigatrana prije |
| | elektivnog hirurškog |
| (eGFR u ml/min/1,73 m²) | |
| | Zahvata |
+==========================+===========================================+
| > 80 | 24 sata prije |
+--------------------------+-------------------------------------------+
| 50-80 | 2 dana prije |
+--------------------------+-------------------------------------------+
| < 50 | Ovi pacijenti nisu bili ispitivani |
| | (vidjeti dio 4.3). |
+--------------------------+-------------------------------------------+
Spinalna anestezija/epiduralna anestezija/lumbalna punkcija
Postupci kao što je spinalna anestezija mogu da zahtijevaju potpuno
uspostavljanje hemostatske funkcije.
Rizik od spinalnog ili epiduralnog hematoma može da bude povećan u
slučajevima traumatske ili ponavljane punkcije i produžene upotrebe
epiduralnih katetera. Poslije uklanjanja katetera potrebno je da prođe
interval od najmanje 2 sata prije primjene prve doze dabigatran
eteksilata. Ovi pacijenti iziskuju učestalu opservaciju kako bi se
prepoznali neurološki znaci i simptomi spinalnog ili epiduralnog
hematoma.
Postoperativna faza
Terapija dabigatran eteksilatom treba da se nastavi/započne poslije
invazivnog postupka ili hirurške intervencije što je prije moguće, pod
uslovom da to dopušta klinička situacija i da je uspostavljena
odgovarajuća hemostaza.
Pacijente sa rizikom od krvarenja ili pacijente sa rizikom od prevelike
izloženosti, naročito pacijente sa smanjenom funkcijom bubrega (vidjeti
takođe tabelu 5), treba liječiti oprezno (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Pacijenti pod visokim rizikom od intraoperativnog mortaliteta i sa
intrinzičnim faktorima rizika za tromboembolijske događaje
Podaci o efikasnosti i bezbjednosti dabigatran eteksilata za ovu grupu
pacijenata su ograničeni, pa je stoga potreban oprez pri njihovom
liječenju.
Hirurški zahvat kod preloma kuka
Nema podataka o upotrebi dabigatran eteksilata kod pacijenata koji se
podvrgavaju hirurškom zahvatu zbog preloma kuka. Stoga se ova terapija
ne preporučuje.
Oštećenje funkcije jetre
Pacijenti sa povećanim vrijednostima enzima jetre > 2 GGN bili su
isključeni iz glavnih ispitivanja. Ne postoji iskustvo za ovu
subpopulaciju pacijenata, te se stoga upotreba dabigatran eteksilata u
ovoj populaciji ne preporučuje. Dabigatran eteksilat je kontraindikovan
kod oštećenja funkcije jetre ili oboljenja jetre koja mogu imati uticaj
na preživljavanje (vidjeti 4.3).
Interakcije sa P-gp induktorima
Smatra se da istovremena primjena P-gp induktora može da izazove
smanjene koncentracija dabigatrana u plazmi i treba je izbjegavati
(vidjeti djelove 4.5 i 5.2).
Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom
Direktno djelujući oralni antikoagulansi (eng. Direct acting Oral
Anticoagulants, DOAC), uključujući dabigatran eteksilat, se ne
preporučuju kod pacijenata koji u istoriji bolesti imaju trombozu, a
dijagnostikovan im je antifosfolipidni sindrom. Naročito se ne
preporučuju kod pacijenata koji su trostruko pozitivni (na lupus
antikoagulans, antikardiolipinska antitijela i anti-beta 2-glikoprotein
I antitijela), kod kojih bi terapija sa DOAC mogla da bude povezana sa
povećanom stopom rekurentnih trombotičkih događaja, u poređenju sa
terapijom antagonistima vitamina K.
Infarkt miokarda (IM)
U studiji faze III RE-LY (SPAF, vidjeti odjeljak 5.1) sveukupna stopa IM
iznosila je 0,82% godišnje za dabigatran eteksilat 110 mg dva puta
dnevno, 0,81% godišnje za dabigatran eteksilat 150 mg dva puta dnevno i
0,64% godišnje za varfarin, gdje se bilježi povećanje relativnog rizika
za dabigatran od 29%, odnosno 27% u poređenju sa varfarinom. Nezavisno
od terapije najveći apsolutni rizik od IM je bio primijećen u sljedećim
podgrupama, i to sa sličnim relativnim rizikom: pacijenti koji su
prethodno imali IM, pacijenti starosti ≥ 65 godina koji imaju ili
dijabetes ili koronarnu arterijsku bolest, pacijenti sa ejekcionom
frakcijom lijeve komore < 40%, i pacijenti sa umjerenim poremećajem
funkcije bubrega. Pored toga, veći rizik od IM je bio primijećen kod
pacijenata koji istovremeno uzimaju ASK plus klopidogrel ili samo
klopidogrel.
U tri aktivno kontrolisane DVT/PE studije faze III prijavljena je veća
stopa IM kod pacijenata koji su primali dabigatran eteksilat nego kod
pacijenata koji su primali varfarin: 0,4% prema 0,2% u kratkotrajnim
studijama RE-COVER i RE-COVER II; i 0,8% prema 0,1% u dugotrajnom
ispitivanju RE-MEDY. U ovom ispitivanju povećanje je bilo statistički
značajno (p=0,022).
U studiji RE-SONATE, u kojoj je poređen dabigatran eteksilat sa
placebom, stopa IM je iznosila 0,1% kod pacijenata koji su primali
dabigatran eteksilat i 0,2% kod pacijenata koji su primali placebo.
Pacijenti sa karcinomom u aktivnoj fazi bolesti (DVT/PE, pedijatrijska
VTE)
Efikasnost i bezbjednost kod DVT/PE nisu utvrđene za pacijente sa
karcinomom u aktivnoj fazi bolesti. Postoje ograničeni podaci o
efikasnosti i bezbjednosti kod pedijatrijskih pacijenata sa karcinomom u
aktivnoj fazi bolesti.
Pedijatrijska populacija
Za neke veoma specifične pedijatrijske pacijente, npr. pacijente sa
bolešću tankog crijeva gdje je možda izmijenjena resorpcija, potrebno je
razmotriti primjenu antikoagulansa parenteralnim putem.
3. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Interakcije na nivou transportnih mehanizama
Dabigatran eteksilat je supstrat za efluksni transporter P-gp. Kod
istovremene primjene sa P-gp inhibitorima (vidjeti tabelu 9) se očekuje
da će doći do povećanih koncentracija dabigatrana u plazmi.
Ako nije drugačije posebno opisano, zahtijeva se pažljivo kliničko
praćenje (tražeći znakove krvarenja ili anemije) kada se dabigatran
primjenjuje istovremeno sa snažnim P-gp inhibitorima. Kod kombinacije sa
nekim P-gp inhibitorima može biti potrebno smanjenje doze (vidjeti
djelove 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).
Tabela 9: Interakcije na nivou transportnih mehanizama
+------------------------------------------------------------------------------------------------+
| P-gp inhibitori |
+=====================================+==========================================================+
| Istovremena primjena je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3) |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Ketokonazol | Ketokonazol je povećao ukupne vrijednosti PIK_(0-∞), i |
| | C_(max) dabigatrana 2,38 puta, odnosno 2,35 puta nakon |
| | pojedinačne doze od 400 mg, i 2,53 puta, odnosno |
| | |
| | 2,49 puta nakon višestrukih doza od 400 mg ketokonazola |
| | primijenjenih oralnim putem jednom dnevno. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Dronedaron | Kada su se dabigatran eteksilat i dronedaron |
| | primjenjivali istovremeno, ukupne vrijednosti PIK_(0-∞) |
| | i C_(max) dabigatrana su se povećavale 2,4 puta, odnosno |
| | 2,3 puta |
| | |
| | nakon višestrukih doza od 400 mg dronedarona dva puta |
| | dnevno, i za oko 2,1 puta, odnosno 1,9 puta nakon |
| | pojedinačne doze od 400 mg dronedarona. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Itrakonazol, | Na osnovu rezultata u in vitro uslovima može se |
| | očekivati slično dejstvo kao i sa |
| ciklosporin | |
| | ketokonazolom. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Glekaprevir/ pibrentasvir | Za istovremenu primjenu dabigatran eteksilata sa fiksnom |
| | kombinacijom P-gp inhibitora glekaprevir/pibrentasvir |
| | pokazano je da povećava izloženost |
| | |
| | dabigatranu i može da poveća rizik od krvarenja. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Istovremena primjena se ne preporučuje |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Takrolimus | U in vitro uslovima je pokazano da takrolimus ima slično |
| | inhibitorno dejstvo na P- gp kao itrakonazol i |
| | ciklosporin. Dabigatran eteksilat nije bio klinički |
| | ispitivan zajedno sa takrolimusom. Međutim, ograničeni |
| | klinički podaci sa drugim P-gp supstratom (everolimus) |
| | ukazuju na to da je inhibicija P-gp sa takrolimusom |
| | slabija od one uočene sa snažnim P-gp inhibitorima. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Potreban je oprez u slučaju istovremene primjene (vidjeti djelove 4.2 i 4.4) |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Verapamil | Kada se dabigatran eteksilat (150 mg) davao istovremeno |
| | sa oralno primijenjenim verapamilom, vrijednosti C_(max) |
| | i PIK dabigatrana su bile povećane, ali veličina ove |
| | promjene se razlikuje u zavisnosti od vremena primjene i |
| | formulacije verapamila (vidjeti djelove 4.2 i 4.4). |
| | |
| | Najveće povećanje izloženosti dabigatranu je bilo |
| | primijećeno sa prvom dozom verapamila primijenjenog kao |
| | formulacija sa trenutnim oslobađanjem supstance 1 sat |
| | prije uzimanja dabigatran eteksilata (povećanje |
| | vrijednosti C_(max) od oko 2,8 puta i PIK od oko 2,5 |
| | puta). Dejstvo je bilo progresivno smanjivano sa |
| | primjenom verapamil formulacije sa produženim |
| | oslobađanjem supstance (povećanje vrijednosti C_(max) od |
| | oko 1,90 puta i PIK od oko 1,7 puta) ili primjenom |
| | višestrukih doza verapamila (povećanje vrijednosti |
| | C_(max) od oko 1,6 puta i PIK od oko 1,5 puta). |
| | |
| | Nije primijećena značajna interakcija ukoliko se |
| | verapamil daje 2 sata poslije dabigatran eteksilata |
| | (povećanje vrijednosti C_(max) od oko 1,1 puta i PIK od |
| | oko 1,2 puta). Ovo je objašnjeno potpunom resorpcijom |
| | dabigatrana nakon 2 sata. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Amjodaron | Kada se dabigatran eteksilat primjenjivao zajedno sa |
| | pojedinačnom oralnom dozom amjodarona od 600 mg, |
| | veličina i stepen resorpcije amjodarona i njegovog |
| | aktivnog metabolita DEA se suštinski nijesu mijenjali. |
| | Vrijednosti PIK i C_(max) dabigatrana su bili povećani |
| | oko 1,6 puta, odnosno 1,5 puta. Zbog dugog poluvremena |
| | eliminacije amjodarona potencijal za interakcije sa |
| | ljekovima može da postoji nedjeljama nakon prekida |
| | terapije amjodaronom (vidjeti odjeljke 4.2. i 4.4). |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Hinidin | Hinidin je dat u dozi od 200 mg svaki drugi sat sve do |
| | ukupne doze od 1000 mg. Dabigatran eteksilat je dat dva |
| | puta dnevno tokom tri uzastopna dana, a trećeg dana je |
| | dat sa hinidinom ili bez njega. Vrijednosti PIK_(, ss) |
| | i C_(max) _(dabigatrana) su bile povećane u prosjeku za |
| | 1,53 puta, odnosno 1,56 puta tokom istovremene primjene |
| | sa hinidinom (vidjeti djelove 4.2 i 4.4). |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Klaritomicin | Kada se klaritromicin (500 mg dva puta dnevno) |
| | primjenjivao istovremeno sa |
| | |
| | dabigatran eteksilatom kod zdravih dobrovoljaca, |
| | primijećeno je povećanje vrijednosti PIK od otprilike |
| | 1,19 puta i C_(max) od oko 1,15 puta. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Tikagrelor | Kada se pojedinačna doza dabigatran eteksilata od 75 mg |
| | primjenjivala istovremeno sa udarnom dozom od 180 mg |
| | tikagrelora, vrijednosti PIK i C_(max) dabigatrana |
| | povećavale su se za 1,73 puta, odnosno 1,95 puta. Nakon |
| | višestrukih doza tikagrelora 90 mg dva puta dnevno, |
| | povećanje izloženosti dabigatranu je iznosilo 1,56 puta |
| | za C_(max) i 1,46 puta za PIK. |
| | |
| | Istovremena primjena udarne doze od 180 mg tikagrelora i |
| | 110 mg dabigatran eteksilata (u stanju ravnoteže) |
| | povećavala je vrijednost PIK_(τ, ss) i C_(max,ss) |
| | dabigatrana za 1,49 puta i 1,65 puta, u poređenju sa |
| | monoterapijom dabigatran eteksilatom. Kada se udarna |
| | doza od 180 mg tikagrelora primjenjivala 2 sata poslije |
| | primjene 110 mg dabigatran eteksilata (u stanju |
| | ravnoteže), povećanje vrijednosti PIK_(τ),_(ss) i |
| | C_(max,ss) dabigatrana bile su smanjene 1,27 puta i 1,23 |
| | puta u poređenju sa monoterapijom dabigatran |
| | eteksilatom. Ovakav raspored doziranja sa udarnom dozom |
| | se preporučuje za početak primjene tikagrelora. |
| | |
| | Istovremena primjena 90 mg tikagrelora dva puta dnevno |
| | (doza održavanja) sa 110 mg dabigatran eteksilata |
| | povećavala je prilagođeni PIK_(τ,ss) i C_(max,ss) |
| | dabigatrana za |
| | |
| | 1,26 puta, odnosno 1,29 puta u poređenju sa |
| | monoterapijom dabigatran eteksilatom. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Posakonazol | Posakonazol takođe inhibira P-gp u određenom stepenu, |
| | ali nije bio klinički |
| | |
| | ispitivan. Treba biti oprezan kada se dabigatran |
| | eteksilat primjenjuje istovremeno sa posakonazolom. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| P-gp induktori |
+------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Istovremenu primjenu treba izbjegavati |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| npr. rifampicin, kantarion | Očekuje se da istovremena primjena može da izazove |
| (Hypericum perforatum), | smanjene koncentracije dabigatrana. |
| karbamazepin ili fenitoin | |
| | Prethodna primjena induktora rifampicina u dozi od 600 |
| | mg jednom dnevno tokom 7 dana je smanjila ukupni pik |
| | dabigatrana i ukupnu izloženost lijeku za 65,5%, odnosno |
| | 67%. Induktorsko dejstvo je bilo smanjeno, što je dovelo |
| | do izloženosti dabigatranu koja je bila blizu referentne |
| | vrijednosti sedmog dana nakon prestanka terapije |
| | rifampicinom. Nije bilo primijećeno dalje povećanje |
| | bioraspoloživosti nakon dodatnih 7 dana. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Inhibitori proteaza kao što je ritonavir |
+------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Istovremena primjena se ne preporučuje |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| npr. ritonavir i njegove | Djeluju na P-gp (bilo kao inhibitor bilo kao induktor). |
| kombinacije sa drugim | Oni nisu bili proučavani i zbog toga se ne preporučuje |
| | njihova istovremena primjena sa dabigatran eteksilatom. |
| inhibitorima proteaze | |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Supstrati za P-glikoprotein |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Digoksin | U studiji u koju su bila uključena 24 zdrava ispitanika, |
| | pri primjeni dabigatran eteksilata zajedno sa |
| | digoksinom, nijesu bile primijećene promjene u |
| | izloženosti digoksinu, niti klinički značajne promjene u |
| | izloženosti dabigatranu. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
Antikoagulansi i inhibitori agregacije trombocita
Nema iskustva, ili su ona samo ograničena, sa sljedećim ljekovima koji
mogu da povećaju rizik od krvarenja kada se koriste istovremeno sa
dabigatrineteksilatom: antikoagulansi kao što su nefrakcionisani
heparini (eng. unfractionated heparin, UFH), niskomolekularni heparini
(eng. low molecular weight heparins, LMWH) i heparinski derivati
(fondaparinuks, desirudin), trombolitički ljekovi i antagonisti vitamina
K, rivaroksaban ili drugi oralni antikoagulansi (vidjeti dio 4.3) i
inhibitori agregacije trombocita kao što su antagonisti GPIIb/IIIa
receptora, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon
(vidjeti dio 4.4).
Na osnovu podatka prikupljenih u fazi III RE-LY studije (vidjeti dio
5.1) je primijećeno da istovremena upotreba drugih oralnih ili
parenteralnih antikoagulanasa povećava stope obilnijih krvarenja i sa
dabigatran eteksilatom i sa varfarinom za približno 2,5 puta, i ovo je
uglavnom bilo povezano sa situacijama kada se prelazilo sa jednog na
drugi antikoagulans (vidjeti dio 4.3). Pored toga, istovremena upotreba
inhibitora agregacije trombocita, ASK ili klopidogrela približno je
dvostruko povećavala stope obilnijih krvarenja i sa dabigatran
eteksilatom i sa varfarinom (vidjeti dio 4.4).
UFH mogu da se primjene u dozama neophodnim da se održi ugrađeni
centralni venski ili arterijski kateter ili tokom kateterske ablacije
zbog atrijalne fibrilacije (vidjeti dio 4.3).
Tabela 10: Interakcije sa antikoagulansima i inhibitorima agregacije
trombocita
+-------------+-------------------------------------------------------------+
| NSAIL | Pokazano je da NSAIL, kada se daju radi kratkotrajne |
| | analgezije, nijesu povezani sa povećanim rizikom od |
| | krvarenja kada se daju uz dabigatran eteksilat. Pri |
| | hroničnoj upotrebi u studiji RE-LY, NSAIL su povećavali |
| | rizik od krvarenja za otprilike 50% i uz |
| | |
| | dabigatran eteksilat i uz varfarin. |
+=============+:============================================================+
| Klopidogrel | Kod mladih, zdravih dobrovoljaca muškog pola, istovremena |
| | primjena dabigatran eteksilata i klopidogrela nije dovela |
| | do daljeg produženja vremena kapilarnog krvarenja u |
| | poređenju sa monoterapijom klopidogrelom. Pored toga, |
| | vrijednosti PIK_(τ,ss) i C_(max),_(ss) dabigatrana i |
| | testovi koagulacije kao mjera dejstva dabigatrana ili |
| | inhibicija agregacije trombocita kao mjera dejstva |
| | klopidogrela, ostali su suštinski neizmijenjeni pri |
| | poređenju kombinovane terapije sa odgovarajućim |
| | monoterapijama. Pri primjeni udarne doze od 300 mg ili 600 |
| | mg klopidogrela, vrijednosti PIK_(τ,ss) i C_(max),_(ss) |
| | dabigatrana povećali su se za oko 30-40% (vidjeti dio 4.4). |
+-------------+-------------------------------------------------------------+
| ASK | Istovremena primjena ASK i 150 mg dabigatran eteksilata dva |
| | puta dnevno može da poveća rizik od bilo kakvog krvarenja |
| | za 12% do 18% pri primjeni 81 mg ASK, odnosno za 24% pri |
| | primjeni 325 mg ASK (vidjeti dio 4.4). |
+-------------+-------------------------------------------------------------+
| LMWH | Istovremena primjena LMWH, kao što su enoksaparin i |
| | dabigatran eteksilat nije posebno ispitivana. Nakon |
| | prebacivanja sa trodnevne terapije u kojoj se daje jednom |
| | dnevno 40 mg enoksaparin s.c., 24 sata nakon posljednje |
| | doze enoksaparina izloženost dabigatranu je bila neznatno |
| | manja nego nakon davanja samo dabigatran eteksilata (jedna |
| | doza od 220 mg). Veća anti-FXa/FIIa aktivnost zabilježena |
| | je nakon primjene dabigatran eteksilata sa pred-terapijom |
| | enoksaparinom u poređenju sa primjenom samog dabigatran |
| | eteksilata. Ovo se smatra posljedicom prenošenja dejstva |
| | (eng. carry-over effect) enoksaparina i nije klinički |
| | značajno. Rezultati drugih testova antikoagulantnog dejstva |
| | dabigatrana nijesu bili značajno promijenjeni pod uticajem |
| | prethodne terapije enoksaparinom. |
+-------------+-------------------------------------------------------------+
Ostale interakcije
Tabela 11: Ostale interakcije
+------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (eng. selective serotonin re-uptake |
| inhibitors, SSRIs) ili selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina |
| (eng. selective serotonin norepinephrine re-uptake inhibitors, SNRIs) |
+=====================================+:=========================================================+
| SSRIs, | SSRIs i SNRIs su povećali rizik od krvarenja u studiji |
| | RE-LY u svim liječenim |
| SNRIs | |
| | grupama. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Supstance koje utiču na pH želuca |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Pantoprazol | Kada se dabigatran eteksilat istovremeno primjenjivao sa |
| | pantoprazolom, uočeno je smanjenje PIK vrijednosti |
| | dabigatrana za oko 30%. Pantoprazol i drugi inhibitori |
| | protonske pumpe (PPI) bili su istovremeno primjenjivani |
| | sa dabigatran eteksilatom u |
| | |
| | kliničkim ispitivanjima, a istovremena primjena PPI |
| | izgleda nije uticala na smanjenje efikasnosti dabigatran |
| | eteksilata. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Ranitidin | Ranitidin primijenjen zajedno sa dabigatran eteksilatom |
| | nije imao klinički značajno |
| | |
| | dejstvo na stepen resorpcije dabigatrana. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
Interakcije povezane sa metaboličkim profilom dabigatran eteksilata i
dabigatrana
Dabigatran eteksilat i dabigatran se ne metabolišu pomoću citohrom P450
sistema i nemaju in vitro dejstva na enzime humanog citohroma P450. Zbog
toga se ne očekuju interakcije srodnih ljekova sa dabigatranom.
Pedijatrijska populacija
Studije interakcija bile su sprovedene samo kod odraslih osoba.
4. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu treba da izbjegavaju trudnoću tokom
terapije dabigatranom.
Trudnoća
Podaci o primjeni dabigatrana kod trudnica su ograničeni.
Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti
dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.
Dabigatran ne treba koristiti tokom trudnoće, osim ukoliko za tim ne
postoji jasna potreba.
Dojenje
Ne postoje klinički podaci o dejstvu dabigatrana na odojčad tokom
dojenja. Dojenje treba prekinuti za vrijeme terapije dabigatranom.
Plodnost
Nema raspoloživih podataka za ljude.
U ispitivanjima na životinjama, uticaj na plodnost ženki je uočen u
obliku smanjenja implantacija embriona i u povećanju gubitka embriona u
preimplantaciji pri dozi od 70 mg/kg (što predstavlja 5 puta veći nivo
izloženosti u plazmi u poređenju sa pacijentima). Nijesu primijećena
druga dejstva na plodnost ženki. Nije bilo uticaja na plodnost mužjaka.
Pri dozama koje su bile toksične za majke (što predstavlja 5-10 puta
veću izloženost u plazmi nego kod pacijenata), smanjenje u fetalnoj
tjelesnoj masi i embriofetalnoj vijabilnosti, zajedno sa povećanjem u
fetalnim varijacijama su uočeni kod pacova i kunića. U pre-i
postnatalnoj studiji primijećeno je povećanje u fetalnom mortalitetu pri
dozama koje su bile toksične kod ženki (doza koja odgovara nivou
izloženosti u plazmi 4 puta većem od onog uočenog kod pacijenata).
5. Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje
mašinama
Dabigatran eteksilat nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
6. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Dabigatran eteksilat je bio procjenjivan u kliničkim ispitivanjima kod
ukupno približno 64000 pacijenata; od toga je približno 35000 pacijenata
bilo liječeno dabigatran eteksilatom.
Ukupno, oko 9% pacijenata liječenih zbog elektivnog hirurškog zahvata
kuka ili koljena (kratkotrajna terapija do 42 dana), 22% pacijenata sa
atrijalnom fibrilacijom liječenih zbog prevencije moždanog udara i
sistemske embolije (dugotrajna terapija do 3 godine), 14% pacijenata
liječenih zbog DVT/PE i 15% pacijenata liječenih zbog prevencije DVT/PE
je imalo neželjene reakcije.
Najčešće prijavljeni događaji su krvarenja koja su se pojavila kod oko
14% pacijenata kratkotrajno liječenih zbog elektivnog hirurškog zahvata
zamjene kuka ili koljena, 16,6% kod pacijenata sa atrijalnom
fibrilacijom koji su dugotrajno liječeni zbog prevencije moždanog udara
i sistemske embolije i kod 14,4% odraslih pacijenata liječenih zbog
DVT/PE. Pored toga, krvarenje se pojavilo kod 19,4% pacijenata liječenih
zbog prevencije DVT/PE u ispitivanju RE-MEDY (odrasli pacijenti) i kod
10,5% pacijenata liječenih zbog prevencije DVT/PE u ispitivanju
RE-SONATE (odrasli pacijenti).
Kako populacije pacijenata liječenih zbog ove tri indikacije nijesu
uporedive i događaji krvarenja su distribuirani u nekoliko klasa sistema
organa (eng. System Organ Classes, SOC), sažeti opis obilnog i bilo kog
krvarenja je podijeljen prema indikacijama i prikazan u tabelama 13-17 u
nastavku.
Iako rijetko po učestalosti u kliničkim ispitivanjima, može doći do
obilnijeg ili teškog krvarenja, koje, bez obzira na lokalizaciju, može
dovesti do onesposobljavajućih, opasnih po život ili čak smrtnih ishoda.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U tabeli 12 su prikazane neželjene reakcije prepoznate u studijama i
periodu nakon stavljanja lijeka u promet za indikacije primarne
prevencije VTE nakon hirurške zamjene kuka ili koljena, prevencije
tromboembolijskog moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa
atrijalnom fibrilacijom, tokom terapije DVT/PE i prevencije DVT/PE. One
su klasifikovane prema klasi sistema organa i učestalosti koristeći
sljedeću konvenciju: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do <1/10);
povremeno (≥ 1/1000 do <1/100), rijetko (≥ 1/10000 do <1/1000); veoma
rijetko (< 1/10000); nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na
osnovu dostupnih podataka).
Tabela 12: Neželjene reakcije
+----------------------+----------------------------------------------------------------+
| | Učestalost |
+======================+:===================:+:===================:+===================:+
| SOC / Preporučeni | Primarna prevencija | Prevencija moždanog | Terapija DVT/PE i |
| termin | VTE nakon hirurškog | udara i sistemske | prevencija DVT/PE |
| | zahvata zamjene | embolije kod | |
| | kuka ili koljena | pacijenata sa | |
| | | | |
| | | atrijalnom | |
| | | fibrilacijom | |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Anemija | povremeno | često | povremeno |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Smanjene vrijednosti | često | povremeno | nepoznata |
| | | | |
| hemoglobina | | | učestalost |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Trombocitopenija | rijetko | povremeno | rijetko |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Smanjene vrijednosti | povremeno | rijetko | nepoznata |
| | | | |
| hematokrita | | | učestalost |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Neutropenija | nepoznata | nepoznata | nepoznata |
| | učestalost | učestalost | učestalost |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Agranulocitoza | nepoznata | nepoznata | nepoznata |
| | učestalost | | |
| | | učestalost | učestalost |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Preosjetljivost na | povremeno | povremeno | povremeno |
| lijek | | | |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Osip | rijetko | povremeno | povremeno |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Pruritus | rijetko | povremeno | povremeno |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Anafilaktička | rijetko | rijetko | rijetko |
| reakcija | | | |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Angioedem | rijetko | rijetko | rijetko |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Urtikarija | rijetko | rijetko | rijetko |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Bronhospazam | nepoznata | nepoznata | nepoznata |
| | učestalost | | |
| | | učestalost | učestalost |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Intrakranijalna | rijetko | povremeno | rijetko |
| hemoragija | | | |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Hematom | povremeno | povremeno | povremeno |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Krvarenje | rijetko | povremeno | povremeno |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Krvarenje iz rane | povremeno | - | |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Epistaksa | povremeno | često | često |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Hemoptiza | rijetko | povremeno | povremeno |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Gastrointestinalna | povremeno | često | često |
| hemoragija | | | |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Bol u abdomenu | rijetko | često | povremeno |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Dijareja | povremeno | često | povremeno |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Dispepsija | rijetko | često | često |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Mučnina | povremeno | često | povremeno |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Rektalno krvarenje | povremeno | povremeno | često |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Hemoroidalno | povremeno | povremeno | povremeno |
| krvarenje | | | |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni | rijetko | povremeno | povremeno |
| ulkus, | | | |
| | | | |
| uključujući | | | |
| ezofagealni ulkus | | | |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Gastroezofagitis | rijetko | povremeno | povremeno |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Gastroezofagealna | rijetko | povremeno | povremeno |
| refluksna | | | |
| | | | |
| bolest | | | |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Povraćanje | povremeno | povremeno | povremeno |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Disfagija | rijetko | povremeno | rijetko |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Poremećena funkcija | često | povremeno | povremeno |
| | | | |
| jetre/izmijenjeni | | | |
| testovi funkcije | | | |
| jetre | | | |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Povećane vrijednosti | povremeno | povremeno | povremeno |
| alanin | | | |
| | | | |
| aminotransferaze | | | |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Povećane vrijednosti | povremeno | povremeno | povremeno |
| aspartat | | | |
| | | | |
| aminotransferaze | | | |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Povećane vrijednosti | povremeno | rijetko | povremeno |
| enzima | | | |
| | | | |
| jetre | | | |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Hiperbilirubinemija | povremeno | rijetko | nepoznata |
| | | | |
| | | | učestalost |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Krvarenje iz kože | povremeno | često | često |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Alopecija | nepoznata | nepoznata | nepoznata |
| | učestalost | | |
| | | učestalost | učestalost |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Hemartroza | povremeno | rijetko | povremeno |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Urogenitalno | povremeno | često | često |
| krvarenje, | | | |
| | | | |
| uključujući | | | |
| hematuriju | | | |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Krvarenje na mjestu | rijetko | rijetko | rijetko |
| injekcije | | | |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Krvarenje na mjestu | rijetko | rijetko | rijetko |
| katetera | | | |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Krvavi iscjedak | rijetko | - | |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Traumatsko krvarenje | povremeno | rijetko | povremeno |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Krvarenje na mjestu | rijetko | rijetko | rijetko |
| incizije | | | |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Postproceduralni | povremeno | - | - |
| hematom | | | |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Postproceduralno | povremeno | - | |
| krvarenje | | | |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Postoperativna | rijetko | - | - |
| anemija | | | |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Postproceduralni | povremeno | - | - |
| iscjedak | | | |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Sekrecija iz rane | povremeno | - | - |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Hirurške i medicinske procedure |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Drenaža rane | rijetko | - | - |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Postproceduralna | rijetko | - | - |
| drenaža | | | |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Reakcije krvarenja
Zbog farmakološkog načina dejstva primjena dabigatran eteksilata može da
bude povezana sa povećanim rizikom od okultnog ili vidljivog krvarenja
iz bilo kog tkiva ili organa. Znaci, simptomi i težina (uključujući
smrtni ishod) razlikovaće se zavisno od mjesta i stepena ili obimnosti
krvarenja i/ili anemije. U kliničkim studijama češća su bila krvarenja
iz sluzokože (npr. gastrointestinalno, urogenitalno) tokom dugotrajne
terapije dabigatran eteksilatom u poređenju sa terapijom antagonistima
vitamina K (VKA). Stoga, uz odgovarajuće kliničko praćenje, korisno je i
laboratorijsko određivanje hemoglobina/hematokrita za otkrivanje
okultnog krvarenja. Rizik od krvarenja može biti povećan kod određenih
grupa pacijenata, npr. pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije
bubrega i/ili na istovremenoj terapiji koja utiče na hemostazu ili na
terapiji snažnim P-gp inhibitorima (vidjeti dio 4.4 Rizik od krvarenja).
Hemoragijske komplikacije mogu se manifestovati kao slabost, bljedilo,
vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjeno oticanje, dispneja i
neobjašnjeni šok.
U terapiji dabigatran eteksilatom prijavljene su poznate komplikacije
krvarenja poput kompartment sindroma i akutne bubrežne insuficijencije
zbog hipoperfuzije i nefropatija povezana sa antikoagulansima kod
pacijenata sa predisponirajućim faktorima rizika. Stoga je prilikom
procjene stanja svakog pacijenta koji prima antikoagulantnu terapiju
potrebno uzeti u obzir mogućnost krvarenja. U slučaju krvarenja koje se
ne može kontrolisati, kod odraslih pacijenata dostupan je specifičan
antagonista dabigatran eteksilata koji poništava njegovo dejstvo,
idarucizumab (vidjeti dio 4.9).
Primarna prevencija VTE u ortopedskoj hirurgiji
Tabela 13 prikazuje broj (%) pacijenata koji su u dva pivotalna klinička
ispitivanja imali krvarenje kao neželjenu reakciju tokom terapije u
prevenciji VTE, prema dozi lijeka.
Tabela 13: Broj (%) pacijenata koji su imali krvarenje kao neželjenu
reakciju
+-------------------+----------------+----------------+--------------+
| | Dabigatran | Dabigatran | Enoksaparin |
| | eteksilat 150 | eteksilat 220 | N (%) |
| | mg jednom | mg jednom | |
| | dnevno | dnevno | |
| | | | |
| | N (%) | N (%) | |
+===================+:==============:+:==============:+:============:+
| Liječeni | 1866 (100,0) | 1825 (100,0) | 1848 (100,0) |
+-------------------+----------------+----------------+--------------+
| Obilnije | 24 (1,3) | 33 (1,8) | 27 (1,5) |
| krvarenje | | | |
+-------------------+----------------+----------------+--------------+
| Bilo koje | 258 (13,8) | 251 (13,8) | 247 (13,4) |
| krvarenje | | | |
+-------------------+----------------+----------------+--------------+
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata
sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom sa jednim ili više faktora
rizika
U Tabeli 14 su prikazani događaji krvarenja razloženi na obilnija i bilo
koja krvarenja u pivotalnoj studiji u kojoj je ispitivana prevencija
tromboembolijskog moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa
atrijalnom fibrilacijom.
Tabela 14: Događaji krvarenja u studiji u kojoj je ispitivana prevencija
tromboembolijskog moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa
atrijalnom fibrilacijom
+--------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Dabigatran | Dabigatran | Varfarin |
| | eteksilat 110 | eteksilat 150 | |
| | mg dva puta | mg dva puta | |
| | | | |
| | dnevno | dnevno | |
+====================+:=============:+:=============:+:=============:+
| Randomizovani | 6015 | 6076 | 6022 |
| ispitanici | | | |
+--------------------+---------------+---------------+---------------+
| Obilnije krvarenje | 347 (2,92%) | 409 (3,40%) | 426 (3,61%) |
+--------------------+---------------+---------------+---------------+
| Intrakranijalno | 27 (0,23%) | 39 (0,32%) | 91 (0,77%) |
| krvarenje | | | |
+--------------------+---------------+---------------+---------------+
| GI krvarenje | 134 (1,13%) | 192 (1,60%) | 128 (1,09%) |
+--------------------+---------------+---------------+---------------+
| Krvarenje sa | 26 (0,22%) | 30 (0,25%) | 42 (0,36%) |
| smrtnim | | | |
| | | | |
| ishodom | | | |
+--------------------+---------------+---------------+---------------+
| Manje krvarenje | 1566 (13,16%) | 1787 (14,85%) | 1931 (16,37%) |
+--------------------+---------------+---------------+---------------+
| Bilo koje | 1759 (14,78%) | 1997 (16,60%) | 2169 (18,39%) |
| krvarenje | | | |
+--------------------+---------------+---------------+---------------+
Ispitanici randomizovani da primaju dabigatran eteksilat 110 mg dva puta
dnevno ili 150 mg dva puta dnevno, imali su značajno niži rizik od
krvarenja opasnih po život i intrakranijalnog krvarenja u poređenju sa
varfarinom [p < 0,05]. Obije jačine doza dabigatran eteksilata su takođe
pokazale statistički značajno nižu ukupnu stopu krvarenja. Ispitanici
randomizovani da primaju dabigatran eteksilat 110 mg dva puta dnevno
imali su značajno manji rizik od obilnijih krvarenja u poređenju sa
varfarinom (hazard ratio 0,81 [p = 0,0027]). Ispitanici randomizovani da
primaju dabigatran eteksilat 150 mg dva puta dnevno imali su značajno
veći rizik od obilnijih GI krvarenja u poređenju sa varfarinom (hazard
ratio 1,48 [p = 0,0005]. Ovo dejstvo je prvenstveno uočeno kod
pacijenata starosti ≥ 75 godina.
Klinička korist dabigatrana u pogledu prevencije moždanog udara i
sistemske embolije i smanjenja rizika od intrakranijalne hemoragije
(IKH) u poređenju sa varfarinom očuvana je u svim pojedinačnim
podgrupama, npr. kod oštećenja funkcije bubrega, godina starosti,
istovremene upotrebe ljekova kao što su inhibitori agregacije trombocita
ili inhibitori P-glikoproteina. Iako su neke podgrupe pacijenata pod
povećanim rizikom od obilnijeg krvarenja kada se liječe
antikoagulansima, povećani rizik zbog dabigatrana je posljedica GI
krvarenja, koje se tipično viđa u prvih 3-6 mjeseci po započinjanju
terapije dabigatran eteksilatom.
Terapija DVT i PE i prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih (DVT/PE)
U Tabeli 15 su prikazani događaji krvarenja u objedinjenim pivotalnim
studijama, RE-COVER i RE- COVER II, u kojima je ispitivana terapija DVT
i PE. U objedinjenim studijama primarni bezbjednosni ishodi obilnijeg
krvarenja, obilnijeg ili klinički značajnog krvarenja, kao i bilo kog
krvarenja bili su značajno manji nego sa varfarinom na nominalnom
alfa-nivou od 5%.
Tabela 15: Događaji krvarenja u studijama RE-COVER i RE-COVER II u
kojima je ispitivana terapija DVT i PE
+---------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Dabigatran | Varfarin | Hazard ratio |
| | eteksilat 150 | | prema |
| | mg dva puta | | varfarinu |
| | dnevno | | |
| | | | (interval |
| | | | pouzdanosti |
| | | | |
| | | | 95%) |
+=====================+:=============:+:=============:+===============+
| Pacijenti uključeni | 2456 | 2462 | |
| u analizu | | | |
| | | | |
| bezbjednosti | | | |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+
| Događaji obilnijeg | 24 (1,0%) | 40 (1,6%) | 0,60 (0,36; |
| krvarenja | | | 0,99) |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+
| Intrakranijalno | 2 (0,1%) | 4 (0,2%) | 0,50 (0,09; |
| krvarenje | | | 2,74) |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+
| Obilnije GI | 10 (0,4%) | 12 (0,5%) | 0,83 (0,36; |
| krvarenje | | | 1,93) |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+
| Krvarenje opasno po | 4 (0,2%) | 6 (0,2%) | 0,66 (0,19; |
| život | | | 2,36) |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+
| Događaji obilnijeg | 109 (4,4%) | 189 (7,7%) | 0,56 (0,45; |
| krvarenja/ klinički | | | 0,71) |
| značajna krvarenja | | | |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+
| Bilo koje krvarenje | 354 (14,4%) | 503 (20,4%) | 0,67 (0,59; |
| | | | 0,77) |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+
| Bilo koje GI | 70 (2,9%) | 55 (2,2%) | 1,27 (0,90; |
| krvarenje | | | 1,82) |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+
Događaji krvarenja za obje terapije se računaju od prvog unosa
dabigatran eteksilata ili varfarina nakon prekida parenteralne terapije
(vremenski period isključivo oralne terapije). Ovo uključuje sve
događaje krvarenja koji su se javili za vrijeme terapije dabigatran
eteksilatom. Uključeni su svi događaji krvarenja koji su se javili za
vrijeme terapije varfarinom, osim onih koji su se javili za vrijeme
perioda preklapanja između varfarina i parenteralne terapije.
U Tabeli 16 su prikazani događaji krvarenja u pivotalnoj studiji RE-MEDY
u kojoj je ispitivana prevencija DVT i PE. Neki događaji krvarenja
(MBEs/CRBEs (eng. major bleeding events/clinically relevant bleeding
events); bilo koje krvarenje) su bili značajno manji na nominalnom
alfa-nivou od 5% kod pacijenata koji su primali dabigatran eteksilat u
poređenju sa onima koji su primali varfarin.
Tabela 16: Događaji krvarenja u studiji RE-MEDY u kojoj je ispitivana
prevencija DVT i PE
+----------------------+--------------+-----------+------------------+
| | Dabigatran | Varfarin | Hazard ratio |
| | eteksilat | | prema varfarinu |
| | 150 mg dva | | (interval |
| | puta | | |
| | | | pouzdanosti 95%) |
| | dnevno | | |
+======================+:============:+:=========:+==================+
| Liječeni pacijenti | 1430 | 1426 | |
+----------------------+--------------+-----------+------------------+
| Događaji obilnijeg | 13 (0,9%) | 25 (1,8%) | 0,54 (0,25; |
| krvarenja | | | 1,16) |
+----------------------+--------------+-----------+------------------+
| Intrakranijalno | 2 (0,1%) | 4 (0,3 %) | Ne može se |
| krvarenje | | | izračunati* |
+----------------------+--------------+-----------+------------------+
| Obilnije GI | 4 (0,3%) | 8 (0,5%) | Ne može se |
| krvarenje | | | izračunati* |
+----------------------+--------------+-----------+------------------+
| Krvarenje opasno po | 1 (0,1%) | 3 (0,2 %) | Ne može se |
| život | | | izračunati* |
+----------------------+--------------+-----------+------------------+
| Obilnije | 80 (5,6%) | 145 | 0,55 (0,41; |
| krvarenje/klinički | | (10,2%) | 0,72) |
| | | | |
| značajno krvarenje | | | |
+----------------------+--------------+-----------+------------------+
| Bilo koje krvarenje | 278 (19,4%) | 373 | 0,71 (0,61; |
| | | (26,2%) | 0,83) |
+----------------------+--------------+-----------+------------------+
| Bilo koje GI | 45 (3,1%) | 32 (2,2%) | 1,39 (0,87; |
| krvarenje | | | 2,20) |
+----------------------+--------------+-----------+------------------+
* HR (engl. hazard ratio) se ne može procijeniti zbog odsustva događaja
u svakoj kohorti/terapiji
U Tabeli 17 su prikazani događaji krvarenja u pivotalnoj studiji
RE-SONATE u kojoj je ispitivana prevencija DVT i PE. Stopa kombinacije
MBEs/CRBEs i stopa bilo kog krvarenja bila je značajno manja na
nominalnom alfa-nivou od 5% kod pacijenata koji su primali placebo u
poređenju sa onima koji su primali dabigatran eteksilat.
Tabela 17: Događaji krvarenja u studiji RE-SONATE u kojoj je ispitivana
prevencija DVT i PE
+---------------------+----------------+---------+--------------------+
| | Dabigatran | Placebo | Hazard ratio prema |
| | eteksilat 150 | | placebu (interval |
| | mg dva puta | | pouzdanosti 95%) |
| | | | |
| | dnevno | | |
+=====================+:==============:+:=======:+====================+
| Liječeni pacijenti | 684 | 659 | |
+---------------------+----------------+---------+--------------------+
| Događaji obilnijeg | 2 (0,3%) | 0 | Ne može se |
| krvarenja | | | izračunati* |
+---------------------+----------------+---------+--------------------+
| Intrakranijalno | 0 | 0 | Ne može se |
| krvarenje | | | izračunati* |
+---------------------+----------------+---------+--------------------+
| Obilnije GI | 2 (0,3%) | 0 | Ne može se |
| krvarenje | | | izračunati* |
+---------------------+----------------+---------+--------------------+
| Krvarenje opasno po | 0 | 0 | Ne može se |
| život | | | izračunati* |
+---------------------+----------------+---------+--------------------+
| Događaj obilnijeg | 36 (5,3%) | 13 | 2,69 (1,43; 5,07) |
| krvarenja/klinički | | (2,0%) | |
| značajna | | | |
| | | | |
| krvarenja | | | |
+---------------------+----------------+---------+--------------------+
| Bilo koje krvarenje | 72 (10,5%) | 40 | 1,77 (1,20; 2,61) |
| | | (6,1%) | |
+---------------------+----------------+---------+--------------------+
| Bilo koje GI | 5 (0,7%) | 2 | 2,38 (0,46; 12,27) |
| krvarenje | | (0,3%) | |
+---------------------+----------------+---------+--------------------+
*HR se ne može procijeniti zbog odsustva događaja u svakoj terapiji
Agranulocitoza i neutropenija
Agranulocitoza i neutropenija su bile veoma rijetko prijavljivane nakon
dobijanja dozvole za upotrebu dabigatran eteksilata. Zbog prijavljivanja
neželjenih reakcija u postmarketinškom praćenju kod populacije
nepouzdane veličine, nije moguće pouzdano odrediti njihovu učestalost.
Prijavljena stopa je bila procijenjena kao 7 događaja na 1 milion
pacijent - godina za agranulocitozu i 5 događaja na 1 milion pacijent -
godina za neutropeniju.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost dabigatran eteksilata u terapiji VTE i prevenciji rekurentne
VTE kod pedijatrijskih pacijenata je bila ispitivana u dva ispitivanja
faze III (DIVERSITY i 1160.108). Ukupno je 328 pedijatrijskih pacijenata
bilo liječeno dabigatran eteksilatom. Pacijenti su primali doze
prilagođene prema uzrastu i tjelesnoj masi u odgovarajućoj formulaciji
dabigatran eteksilata za njihov uzrast.
Sveukupno, očekuje se da će bezbjednosni profil kod djece biti isti kao
kod odraslih.
Ukupno 26% pedijatrijskih pacijenata liječenih dabigatran eteksilatom
zbog VTE i prevencije rekurentne VTE imalo je neželjene reakcije.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U tabeli 18 su prikazane neželjene reakcije prepoznate u kliničkim
studijama terapije VTE i prevencije rekurentne VTE kod pedijatrijskih
pacijenata. Klasifikovane su prema SOC terminima i učestalosti koristeći
sljedeću konvenciju: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10),
povremeno (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10000 do <1/1000), veoma
rijetko (<1/10000), nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na
osnovu dostupnih podataka).
Tabela 18: Neželjene reakcije
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| | Učestalost |
+=====================================+:===================================:+
| SOC / Preporučeni termin | Terapija VTE i prevencija |
| | rekurentne VTE kod |
| | |
| | pedijatrijskih pacijenata |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Anemija | često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Smanjene vrijednosti hemoglobina | povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Trombocitopenija | često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Smanjene vrijednosti hematokrita | povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Neutropenija | povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Agranulocitoza | nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Preosjetljivost na lijek | povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Osip | često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Pruritus | povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Anafilaktička reakcija | nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Angioedem | nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Urtikarija | često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Bronhospazam | nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Intrakranijalno krvarenje | povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Hematom | često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Krvarenje | nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Epistaksa | često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Hemoptiza | povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalno krvarenje | povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Bol u abdomenu | povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Dijareja | često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Dispepsija | često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Mučnina | često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rektalno krvarenje | povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Hemoroidalno krvarenje | nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni ulkus, | nepoznata učestalost |
| uključujući | |
| | |
| ezofagealni ulkus | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastroezofagitis | povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastroezofagealna refluksna bolest | često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povraćanje | često |
+=====================================+:===================================:+
| Disfagija | povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećena funkcija | nepoznata učestalost |
| jetre/izmijenjeni testovi | |
| | |
| funkcije jetre | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povećane vrijednosti alanin | povremeno |
| aminotransferaze | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povećane vrijednosti aspartat | povremeno |
| | |
| aminotransferaze | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povećane vrijednosti enzima jetre | često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Hiperbilirubinemija | povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Krvarenje iz kože | povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Alopecija | često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Hemartroza | nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Urogenitalno krvarenje, uključujući | povremeno |
| hematuriju | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Krvarenje na mjestu injekcije | nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Krvarenje na mjestu katetera | nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Traumatsko krvarenje | povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Krvarenje na mjestu incizije | nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
Reakcije krvarenja
U dva ispitivanja faze III za indikaciju terapije VTE i prevencije
rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata, ukupno 7 pacijenata (2,1%)
je imalo događaj obilnijeg krvarenja, 5 pacijenata (1,5%) je imalo
događaj klinički značajnog krvarenja koje nije obilno i 75 pacijenata
(22,9%) je imalo događaj manjeg krvarenja. Učestalost događaja krvarenja
je sveukupno bila veća u najstarijoj uzrasnoj grupi (12 do <18 godina:
28,6%) nego u mlađim uzrasnim grupama (od rođenja do < 2 godine: 23,3%;
2 do < 12 godina: 16,2%). Obilnije ili teško krvarenje, bez obzira na
lokalizaciju, može dovesti do onesposobljavajućih, opasnih po život ili
čak do smrtnih ishoda.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
7. Predoziranje
Doze dabigatran eteksilata koje premašuju preporučene doze izlažu
pacijenta povećanom riziku od krvarenja.
U slučaju sumnje na predoziranje testovi koagulacije mogu da pomognu da
se odredi rizik od krvarenja (vidjeti djelove 4.4. i 5.1). Kalibrisani
kvantitativni dTT test ili ponovljena dTT mjerenja omogućavaju
predviđanje vremena do kada će određene koncentracije dabigatrana biti
postignute (vidjeti dio 5.1), i u slučaju kada su započete dodatne mjere
npr. dijaliza.
Prekomjerna inhibicija koagulacije može da zahtijeva prekid terapije
dabigatran eteksilatom. S obzirom na to da se dabigatran izlučuje
uglavnom putem bubrega, mora se održavati odgovarajuća diureza. Kako je
vezivanje za proteine malo, dabigatran se može ukloniti dijalizom;
postoji ograničeno kliničko iskustvo koje bi pokazalo korisnost ovog
pristupa u kliničkim studijama (vidjeti dio 5.2).
Zbrinjavanje komplikacija krvarenja
U slučaju hemoragijskih komplikacija, terapija dabigatran eteksilatom
mora da se prekine, a izvor krvarenja mora da se istraži. Zavisno od
kliničke situacije, treba razmotriti uvođenje odgovarajuće suportivne
terapije kao što je hirurška hemostaza i nadoknada volumena krvi, prema
odluci ljekara koji propisuje lijek.
Kod odraslih pacijenata, u situacijama kada je potrebno brzo
poništavanje antikoagulantnog dejstva dabigatrana, dostupan je
specifičan antagonist (idarucizumab) koji antagonizuje farmakodinamsko
dejstvo dabigatrana. Efikasnost i bezbjednost idarucizumaba nije
ustanovljena kod pedijatrijskih pacijenata (vidjeti dio 4.4).
Mogu se uzeti u obzir koncentrati faktora koagulacije (aktivirani ili
neaktivirani) ili rekombinantni faktor VIIa. Postoje određeni
eksperimentalni dokazi koji podržavaju ulogu ovih ljekova u poništavanju
(reverziji) antikoagulantnog dejstva dabigatrana, ali podaci o njihovoj
korisnosti u kliničkim uslovima i mogućem riziku od povratne (eng.
rebound) tromboembolije su veoma ograničeni. Testovi koagulacije mogu da
postanu nepouzdani nakon davanja predloženih koncentrata faktora
koagulacije. Treba biti oprezan kada se tumače rezultati ovih testova.
Treba razmotriti mogućnost davanja koncentrata trombocita u slučajevima
u kojima postoji trombocitopenija ili ako su korišćeni antitrombocitni
ljekovi dugog dejstva. Svu simptomatsku terapiju treba dati prema odluci
ljekara.
Zavisno od lokalne raspoloživosti, u slučaju obilnijeg krvarenja, treba
konsultovati specijalistu za koagulaciju.
4. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antitrombotička sredstva (antikoagulansi),
direktni inhibitori trombina
ATC kod: B01AE07
Mehanizam dejstva
Dabigatran eteksilat je prolijek u obliku malog molekula koji ne
ispoljava nikakvu farmakološku aktivnost. Nakon oralne primjene
dabigatran eteksilat se brzo resorbuje i pretvara u dabigatran
hidrolizom katalizovanom esterazama u plazmi i jetri. Dabigatran je
snažan, kompetitivan, reverzibilan direktan inhibitor trombina i glavni
je aktivni princip u plazmi.
S obzirom na to da trombin (serin proteaza) tokom koagulacione kaskade
omogućava pretvaranje fibrinogena u fibrin, njegova inhibicija sprječava
stvaranje tromba. Dabigatran inhibira slobodni trombin, trombin vezan za
fibrin i agregaciju trombocita indukovanu trombinom.
Farmakodinamska dejstva
Studije na životinjama in vivo i ex vivo pokazale su antitrombotičnu
efikasnost i antikoagulantnu aktivnost dabigatrana nakon intravenske
primjene i dabigatran eteksilata nakon oralne primjene na raznim
životinjskim modelima tromboze.
Postoji jasna korelacija između koncentracije dabigatrana u plazmi i
stepena antikoagulantnog dejstva na osnovu podataka iz studija II faze.
Dabigatran produžava trombinsko vrijeme (TT), ECT i aPTT.
Test kalibrisanog kvantitativnog razblaženog trombinskog vremena (dTT)
obezbjeđuje procjenu koncentracije dabigatrana u plazmi koja može da se
uporedi sa očekivanim koncentracijama dabigatrana u plazmi. Kada
kalibrisano određivanje dTT daje rezultat koji je na ili ispod granice
kvantifikacije, potrebno je razmotriti uvođenje dodatnog određivanja
koagulacije kao što je TT, ECT ili aPTT.
ECT test može da omogući direktno mjerenje aktivnosti direktnih
inhibitora trombina.
Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTT) je široko dostupan
test koji pruža aproksimativnu indikaciju intenziteta antikoagulacije
postignutog sa dabigatranom. Međutim, aPTT test ima ograničenu
osjetljivost i nije pogodan za preciznu kvantifikaciju antikoagulantnog
dejstva, naročito pri velikim koncentracijama dabigatrana u plazmi. Mada
velike aPTT vrijednosti treba tumačiti sa oprezom, velike aPTT
vrijednosti ukazuju na antikoagulaciju kod pacijenta.
Generalno se može pretpostaviti da ova mjerenja antikoagulacione
aktivnosti mogu da odražavaju koncentracije dabigatrana i da mogu da
daju smjernice u procjeni rizika od krvarenja, tj. u slučaju da prelaze
90. percentil najmanjih koncentracija dabigatrana ili određivanje
koagulacije kao što je aPTT mjereno pri najmanjoj koncentraciji lijeka
(za aPTT granične vrijednosti vidjeti tabelu 6 u dijelu 4.4) i smatra se
da su povezana sa povećanim rizikom od krvarenja.
Primarna prevencija VTE u ortopedskoj hirurgiji
Geometrijska srednja vrijednost najveće koncentracije dabigatrana u
plazmi u stanju ravnoteže (poslije 3. dana), mjerena oko 2 sata nakon
primjene 220 mg dabigatran eteksilata iznosila je 70,8 nanograma/ml, sa
opsegom od 35,2 do 162 nanograma/ml (25. – 75. opseg percentila).
Geometrijska srednja vrijednost najmanje koncentracije dabigatrana,
mjerena na kraju intervala doziranja (tj. 24 sata nakon doze dabigatrana
od 220 mg) iznosila je u prosjeku oko 22,0 nanograma/ml, sa opsegom 13,0
– 35,7 nanograma/ml (25. – 75. opseg percentila).
U studiji sprovedenoj isključivo kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem
funkcije bubrega (klirens kreatinina, CrCl 30 – 50 ml/min) liječenih
dabigatran eteksilatom 150 mg jednom dnevno, geometrijska srednja
vrijednost najmanje koncentracije dabigatrana mjerena na kraju intervala
doziranja bila je u prosjeku 47,5 nanograma/ml, sa opsegom 29,6 – 72,2
nanograma/ml (25.-75. opseg percentila).
Kod pacijenata na terapiji sa 220 mg dabigatran eteksilata jednom dnevno
zbog prevencije VTE nakon hirurškog zahvata operacije zamjene kuka ili
koljena,
- 90. percentil koncentracije dabigatrana u plazmi iznosio je 67
nanograma/ml, mjereno pri najmanjoj koncentraciji (20 – 28 sati nakon
prethodne doze) (vidjeti djelove 4.4 i 4.9),
- 90. percentil aPTT pri najmanjoj koncentraciji (20 – 28 sati nakon
prethodne doze) iznosio je 51 sekundu, što predstavlja 1,3 puta
povećanje u odnosu na gornju granicu normalne vrijednosti.
ECT nije mjeren kod pacijenata na terapiji sa 220 mg dabigatran
eteksilata jednom dnevno zbog prevencije VTE nakon hirurškog zahvata
zamjene kuka ili koljena.
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata
sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom sa jednim ili više faktora
rizika (SPAF)
Geometrijska srednja vrijednost najveće koncetracije dabigatrana u
plazmi u stanju ravnoteže, mjerena oko 2 sata nakon primjene 150 mg
dabigatran eteksilata dva puta dnevno, iznosila je 175 nanograma/ml, sa
opsegom 117 – 275 nanograma/ml (25. – 75. opseg percentila).
Geometrijska srednja vrijednost najmanje koncentracije dabigatrana
mjerene ujutru, na kraju intervala doziranja (tj. 12 sati nakon večernje
doze dabigatrana od 150 mg), iznosila je u prosjeku 91,0 nanograma/ml,
sa opsegom 61,0 – 143 nanograma/ml (25. – 75. opseg percentila).
Kod pacijenata sa atrijalnom nevalvularnom fibrilacijom na terapiji zbog
prevencije moždanog udara i sistemske embolije sa 150 mg dabigatran
eteksilata dva puta dnevno,
- 90. percentil koncentracije dabigatrana u plazmi iznosio je 200
nanograma/ml, mjereno pri najmanjoj koncentraciji (10-16 sati nakon
prethodne doze),
- vrijednost ECT pri najmanjoj koncentraciji (10-16 sati nakon prethodne
doze), bila je povećana otprilike 3 puta iznad gornje granice normalne
vrijednosti, što je odgovaralo primijećenom 90. percentilu produženja
ECT od 103 sekunde,
- aPTT odnos dvostruko veći od GGN (produženje aPTT od oko 80 sekundi),
pri najmanjoj koncentraciji (10-16 sati nakon prethodne doze)
odgovarao je primijećenom 90. percentilu.
Terapija DVT i PE i prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih (DVT/
PE)
Kod pacijenata koji su na terapiji sa 150 mg dabigatran eteksilata dva
puta dnevno zbog DVT i PE, geometrijska srednja vrijednost najmanje
koncentracije dabigatrana, mjerena unutar 10−16 sati nakon primjene
doze, na kraju intervala doziranja (tj. 12 sati nakon večernje doze 150
mg dabigatrana), bila je 59,7 nanograma/ml, sa opsegom od 38,6 – 94,5
nanograma/ml (25.-75. opseg percentila). Za terapiju DVT i PE dabigatran
eteksilatom 150 mg dva puta dnevno,
- 90. percentil koncentracije dabigatrana u plazmi mjerene pri najmanjoj
koncentraciji (10-16 sati nakon prethodne doze) iznosio je oko 146
nanograma/ml,
- ECT pri najmanjoj koncentraciji (10-16 sati nakon prethodne doze)
povećan za oko 2,3 puta u poređenju sa početnom vrijednošću odnosi se
na primijećeni 90. percentil produženja ECT od 74 sekundi,
- 90. percentil aPTT pri najmanjoj koncentraciji (10-16 sati nakon
prethodne doze) bio je 62 sekunde, što bi bilo 1,8 puta više u
poređenju sa početnom vrijednošću.
Nijesu dostupni farmakokinetički podaci za pacijente koji su na terapiji
sa 150 mg dabigatran eteksilata dva puta dnevno zbog prevencije
rekurentne DVT i PE.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Etničko porijeklo
Nijesu uočene klinički značajne etničke razlike među pripadnicima bijele
rase, Afro-Amerikancima, Hispancima, Japancima ili Kinezima.
Klinička ispitivanja u profilaksi VTE poslije velikih hirurških zahvata
zamjene zgloba
U 2 velika randomizovana, dvostruko slijepa ispitivanja sa paralelnim
grupama za potvrđivanje adekvatnosti doza, pacijenti koji su predviđeni
za veliki elektivni ortopedski hirurški zahvat (jedna studija za
hirurški zahvat zamjene koljena, a druga za hirurški zahvat zamjene
kuka) primali su 75 mg ili 110 mg dabigatran eteksilata u roku od 1-4
sata nakon hirurškog zahvata, a zatim 150 mg ili 220 mg jednom dnevno, s
tim da je hemostaza bila osigurana ili enoksaparin od 40 mg na dan prije
hirurškog zahvata, a poslije toga svakog dana.
U studiji RE-MODEL (zamjena koljena), terapija je trajala 6-10 dana, a u
studiji RE-NOVATE (zamjena kuka) 28-35 dana. Liječeno je ukupno 2076
pacijenata (koljeno) i 3494 pacijenta (kuk).
Primarni ishod za obje studije je bio kompozitni i sastojao se iz ukupne
VTE (uključujući PE, proksimalnu i distalnu DVT, bilo simptomatsku ili
asimptomatsku detektovanu rutinskom venografijom) i mortaliteta zbog
svih uzroka. Sekundarni ishod je bio kompozitni i sastojao se iz teške
VTE (uključujući PE i proksimalnu DVT, bilo simptomatsku ili
asimptomatsku detektovanu rutinskom venografijom) i mortaliteta
povezanog sa VTE, a smatra se da ima veću kliničku relevantnost.
Rezultati obje studije su pokazali da je antitrombotično dejstvo 220 mg
i 150 mg dabigatran eteksilata bilo statistički neinferiorno u odnosu na
dejstvo enoksaparina na ukupnu VTE i mortalitet usljed svih uzroka.
Procjena incidence teške VTE i mortaliteta povezanog sa VTE za dozu od
150 mg je bila nešto lošija nego kod primjene enoksaparina (tabela 19).
Bolji rezultati su bili uočeni kod primjene doze od 220 mg gdje je
procijenjeni rezultat za teške VTE bio nešto bolji nego kod primjene
enoksaparina (tabela 19).
Kliničke studije su bile sprovedene kod pacijenata sa srednjom
vrijednošću starosti > 65 godina.
Nije bilo razlika u podacima o efikasnosti i bezbjednosti između
muškaraca i žena u fazi III kliničkih studija.
U ispitivanoj populaciji pacijenata u studijama RE-MODEL i RE-NOVATE
(5539 pacijenata liječeno), 51% je imalo pridruženu hipertenziju, 9%
dijabetes, 9% koronarnu arterijsku bolest i 20% je u istoriji bolesti
imalo vensku insuficijenciju. Nijedna od ovih bolesti nije pokazala
uticaj na dejstva dabigatrana na prevenciju VTE ili stope krvarenja.
Podaci za ishod teške VTE i mortaliteta povezanog sa VTE bili su
homogeni u pogledu primarnog ishoda efikasnosti, što je prikazano u
tabeli 19.
Podaci o ishodu ukupne VTE i mortaliteta usljed svih uzroka su prikazani
u tabeli 20.
Podaci o ishodima obilnijih krvarenja su prikazani u tabeli 21 u
nastavku.
Tabela 19: Analiza teške VTE i mortaliteta povezanog sa VTE tokom
terapijskog perioda u studijama ortopedske hirurgije RE-MODEL i
RE-NOVATE
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ispitivanje | Dabigatran | Dabigatran | Enoksaparin |
| | eteksilat | eteksilat | |
| | | | 40 mg |
| | 220 mg jednom | 150 mg jednom | |
| | dnevno | dnevno | |
+====================+====================+====================+====================+
| RE-NOVATE (kuk) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| N | 909 | 888 | 917 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Incidence % | 28 (3,1) | 38 (4,3) | 36 (3,9) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Risk ratio prema | 0,78 | 1,09 | |
| | | | |
| enoksaparinu | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 95% CI | 0,48; 1,27 | 0,70; 1,70 | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| RE-MODEL (koljeno) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| N | 506 | 527 | 511 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Incidence % | 13 (2,6) | 20 (3,8) | 18 (3,5) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Risk ratio prema | 0,73 | 1,08 | |
| | | | |
| enoksaparinu | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 95% CI | 0,36; 1,47 | 0,58; 2,01 | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
Tabela 20: Analiza ukupne VTE i mortaliteta usljed svih uzroka tokom
terapijskog perioda u studijama ortopedske hirurgije RE-NOVATE i
RE-MODEL
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ispitivanje | Dabigatran | Dabigatran | Enoksaparin 40 mg |
| | eteksilat | eteksilat | |
| | | | |
| | 220 mg jednom | 150 mg jednom | |
| | dnevno | dnevno | |
+====================+====================+====================+====================+
| RE-NOVATE (kuk) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| N | 880 | 874 | 897 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Incidence (%) | 53 (6,0) | 75 (8,6) | 60 (6,7) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Risk ratio prema | 0,9 | 1,28 | |
| | | | |
| enoksaparinu | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 95% CI | (0,63; 1,29) | (0,93; 1,78) | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| RE-MODEL (koljeno) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| N | 503 | 526 | 512 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Incidence (%) | 183 (36,4) | 213 (40,5) | 193 (37,7) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Risk ratio prema | 0,97 | 1,07 | |
| | | | |
| enoksaparinu | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 95% CI | (0,82; 1,13) | (0,92; 1,25) | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
Tabela 21: Događaji obilnijeg krvarenja prema terapiji u individualnim
studijama RE-MODEL i RE-NOVATE
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ispitivanje | Dabigatran | Dabigatran | Enoksaparin |
| | eteksilat | eteksilat | |
| | | | 40 mg |
| | 220 mg jednom | 150 mg jednom | |
| | dnevno | dnevno | |
+====================+====================+====================+====================+
| RE-NOVATE (kuk) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Broj pacijenata na | 1146 | 1163 | 1154 |
| | | | |
| terapiji N | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Broj događaja | 23 (2,0) | 15 (1,3) | 18 (1,6) |
| obilnijeg | | | |
| | | | |
| krvarenja N (%) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| RE-MODEL (koljeno) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Broj pacijenata na | 679 | 703 | 694 |
| | | | |
| terapiji N | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Broj događaja | 10 (1,5) | 9 (1,3) | 9 (1,3) |
| obilnijeg | | | |
| | | | |
| krvarenja N (%) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata
sa NVAF sa jednim ili više faktora rizika
Klinički dokazi o efikasnosti dabigatran eteksilata izvode se iz studije
RE-LY (Randomizovana procjena dugotrajne terapije antikoagulansima –
Randomised Evulation of Long-term anticoagulant therapy),
multicentrične, multinacionalne, randomizovane studije sa paralelnim
grupama u kojoj su ispitivane dvije maskirane doze dabigatran eteksilata
(110 mg i 150 mg dva puta dnevno), u poređenju sa otvorenim davanjem
varfarina kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom pod umjerenim do
visokim rizikom od moždanog udara i sistemske embolije. Primarni cilj
ove studije bio je da se utvrdi da li je dabigatran eteksilat
neinferioran u odnosu na varfarin u smanjenju pojave mješovitog
parametra praćenja, koji se sastoji od moždanog udara i sistemske
embolije. Analizirana je i statistička superiornost.
U studiji RE-LY ukupno je randomizovano 18113 pacijenata, kod kojih je
srednja vrijednost godina starosti bila 71,5 godina i sa srednjom
vrijednošću skora rizika od moždanog udara kod atrijalne fibrilacije
(CHADS₂) od 2,1. Populaciju pacijenata činilo je 64% muškaraca, 70%
pripadnika bijele rase i 16% azijske.
Kod pacijenata randomizovanih da primaju varfarin srednji procenat
vremena u terapijskom opsegu (eng. time in therapeutic range, TTR) (INR
2-3) iznosio je 64,4% (medijana TTR 67%). Studija RE-LY je pokazala da
dabigatran eteksilat, u dozi od 110 mg dva puta dnevno, nije inferioran
u odnosu na varfarin za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije
kod ispitanika sa atrijalnom fibrilacijom, sa smanjenim rizikom od
intrakranijalne hemoragije (IKH), ukupnog krvarenja i obilnijeg
krvarenja. Doza od 150 mg dva puta dnevno značajno smanjuje rizik od
ishemijskog i hemoragijskog moždanog udara, vaskularne smrti, IKH i
ukupnog krvarenja u odnosu na varfarin. Stope obilnijih krvarenja sa
ovom dozom bile su uporedive sa varfarinom. Stope infarkta miokarda su
bile blago povećane sa dabigatran eteksilatom 110 mg dva puta dnevno i
150 mg dva puta dnevno u poređenju sa varfarinom (hazard ratio 1,29; p =
0,0929, odnosno hazard ratio 1,27; p = 0,1240). Sa boljim praćenjem INR
uočene koristi od dabigatran eteksilata u poređenju sa varfarinom se
smanjuju.
U tabelama 22-24 prikazani su detalji ključnih rezultata u ukupnoj
populaciji:
Tabela 22: Analiza prve pojave moždanog udara ili sistemske embolije
(primarni ishod) tokom perioda ispitivanja u studiji RE-LY
+------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Dabigatran | Dabigatran | Varfarin |
| | eteksilat | eteksilat | |
| | | | |
| | 110 mg dva | 150 mg dva | |
| | puta dnevno | puta dnevno | |
+:================:+:==============:+:==============:+:==============:+
| Randomizovani | 6015 | 6076 | 6022 |
| ispitanici | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+
| Moždani udar | | | |
| i/ili | | | |
| | | | |
| sistemska | | | |
| embolija | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+
| Incidence (%) | 183 (1,54) | 135 (1,12) | 203 (1,72) |
+------------------+----------------+----------------+----------------+
| Hazard ratio | 0,89 (0,73; | 0,65 (0,52; | |
| prema | 1,09) | 0,81) | |
| | | | |
| varfarinu (95% | | | |
| CI) | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+
| p-vrijednost za | p=0,2721 | p=0,0001 | |
| superiornost | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+
% se odnosi na godišnju stopu događaja
Tabela 23: Analiza prve pojave ishemijskog ili hemoragijskog moždanog
udara tokom perioda ispitivanja u studiji RE-LY
+------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Dabigatran | Dabigatran | Varfarin |
| | eteksilat 110 | eteksilat 150 | |
| | mg dva puta | mg dva puta | |
| | | | |
| | dnevno | dnevno | |
+:================:+:==============:+:==============:+:==============:+
| Randomizovani | 6015 | 6076 | 6022 |
| ispitanici | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+
| Moždani udar | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+
| Incidence (%) | 171 (1,44) | 123 (1,02) | 187 (1,59) |
+------------------+----------------+----------------+----------------+
| Hazard ratio | 0,91 (0,74; | 0,64 (0,51; | |
| prema | 1,12) | 0,81) | |
| | | | |
| varfarinu (95% | | | |
| CI) | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+
| p-vrijednost | 0,3553 | 0,0001 | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+
| Sistemska | | | |
| embolija | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+
| Incidence (%) | 15 (0,13) | 13 (0,11) | 21 (0,18) |
+------------------+----------------+----------------+----------------+
| Hazard ratio | 0,71 (0,37; | 0,61 (0,30; | |
| prema | 1,38) | 1,21) | |
| | | | |
| varfarinu (95% | | | |
| CI) | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+
| p-vrijednost | 0,3099 | 0,1582 | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+
| Ishemijski | | | |
| moždani udar | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+
| Incidence (%) | 152 (1,28) | 104 (0,86) | 134 (1,14) |
+------------------+----------------+----------------+----------------+
| Hazard ratio | 1,13 (0,89; | 0,76 (0,59; | |
| prema | 1,42) | 0,98) | |
| | | | |
| varfarinu (95% | | | |
| CI) | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+
| p-vrijednost | 0,3138 | 0,0351 | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+
| Hemoragijski | | | |
| moždani | | | |
| | | | |
| Udar | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+
| Incidence (%) | 14 (0,12) | 12 (0,10) | 45 (0,38) |
+------------------+----------------+----------------+----------------+
| Hazard ratio | 0,31 (0,17; | 0,26 (0,14; | |
| prema | 0,56) | 0,49) | |
| | | | |
| varfarinu (95% | | | |
| CI) | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+
| p-vrijednost | 0,0001 | < 0,0001 | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+
% se odnosi na godišnju stopu događaja
Tabela 24: Analiza svih uzroka i kardiovaskularnog preživljavanja tokom
ispitivanog perioda u studiji RE-LY.
+------------------+-----------------+-----------------+---------------+
| | Dabigatran | Dabigatran | Varfarin |
| | eteksilat 110 | eteksilat 150 | |
| | mg dva puta | mg dva puta | |
| | | | |
| | dnevno | dnevno | |
+==================+:===============:+:===============:+:=============:+
| Randomizovani | 6015 | 6076 | 6022 |
| ispitanici | | | |
+------------------+-----------------+-----------------+---------------+
| Mortalitet | | | |
| usljed svih | | | |
| | | | |
| uzroka | | | |
+------------------+-----------------+-----------------+---------------+
| Incidence (%) | 446 (3,75) | 438 (3,64) | 487 (4,13) |
+------------------+-----------------+-----------------+---------------+
| Hazard ratio | 0,91 (0,80; | 0,88 (0,77; | |
| prema | 1,03) | 1,00) | |
| | | | |
| varfarinu (95% | | | |
| CI) | | | |
+------------------+-----------------+-----------------+---------------+
| p-vrijednost | 0,1308 | 0,0517 | |
+------------------+-----------------+-----------------+---------------+
| Vaskularni | | | |
| mortalitet | | | |
+------------------+-----------------+-----------------+---------------+
| Incidence (%) | 289 (2,43) | 274 (2,28) | 317 (2,69) |
+------------------+-----------------+-----------------+---------------+
| Hazard ratio | 0,90 (0,77; | 0,85 (0,72; | |
| prema | 1,06) | 0,99) | |
| | | | |
| varfarinu (95% | | | |
| CI) | | | |
+------------------+-----------------+-----------------+---------------+
| p-vrijednost | 0,2081 | 0,0430 | |
+------------------+-----------------+-----------------+---------------+
% se odnosi na godišnju stopu događaja
U tabelama 25-26 prikazani su rezultati za primarni ishod efikasnosti i
bezbjednosti u relevantnim subpopulacijama:
Za primarni ishod, moždani udar i sistemsku emboliju, primijećeno je da
nijedna podgrupa (tj. prema godinama starosti, tjelesnoj masi, polu,
funkciji bubrega, etničkom porijeklu, itd.) nije imala različit risk
ratio u poređenju sa varfarinom.
Tabela 25: Hazard ratio i 95% CI za moždani udar/sistemsku emboliju po
podgrupama
+---------------------+------------------------+-----------------------+
| Ishod | Dabigatran eteksilat | Dabigatran eteksilat |
| | | |
| | 110 mg dva puta dnevno | 150 mg dva puta |
| | prema varfarinu | dnevno prema |
| | | varfarinu |
+=====================+========================+=======================+
| Starost (godine) | | |
+---------------------+------------------------+-----------------------+
| < 65 | 1,10 (0,64; 1,87) | 0,51 (0,26; 0,98) |
+---------------------+------------------------+-----------------------+
| 65 ≤ i < 75 | 0,86 (0,62; 1,19) | 0,67 (0,47; 0,95) |
+---------------------+------------------------+-----------------------+
| ≥ 75 | 0,88 (0,66; 1,17) | 0,68 (0,50; 0,92) |
+---------------------+------------------------+-----------------------+
| ≥ 80 | 0,68 (0,44; 1,05) | 0,67 (0,44; 1,02) |
+---------------------+------------------------+-----------------------+
| CrCL (ml/min) | | |
+---------------------+------------------------+-----------------------+
| 30 ≤ i < 50 | 0,89 (0,61; 1,31) | 0,48 (0,31; 0,76) |
+---------------------+------------------------+-----------------------+
| 50 ≤ i < 80 | 0,91 (0,68; 1,20) | 0,65 (0,47; 0,88) |
+---------------------+------------------------+-----------------------+
| ≥ 80 | 0,81 (0,51; 1,28) | 0,69 (0,43; 1,12) |
+---------------------+------------------------+-----------------------+
Kod obilnijeg krvarenja kao primarnog ishoda bezbjednosti, postojala je
interakcija između dejstva terapije i godina starosti. Relativni rizik
od krvarenja sa dabigatranom u poređenju sa varfarinom rastao je sa
godinama. Relativni rizik bio je najveći kod pacijenata starosti ≥ 75
godina. Istovremena upotreba antitrombocitne terapije, ASK ili
klopidogrela približno udvostručuje stope obilnijih krvarenja i sa
dabigatran eteksilatom i sa varfarinom. Nije bilo značajne interakcije
terapijskih dejstava sa podgrupama prema funkciji bubrega i skoru
CHADS₂.
Tabela 26: Hazard ratio i 95% CI za obilnija krvarenja po podgrupama
+--------------------+------------------------+-----------------------+
| Ishod | Dabigatran eteksilat | Dabigatran eteksilat |
| | | |
| | 110 mg dva puta dnevno | 150 mg dva puta |
| | prema varfarinu | dnevno prema |
| | | varfarinu |
+====================+========================+=======================+
| Starost (godine) | | |
+--------------------+------------------------+-----------------------+
| < 65 | 0,32 (0,18; 0,57) | 0,35 (0,20; 0,61) |
+--------------------+------------------------+-----------------------+
| 65 ≤ i < 75 | 0,71 (0,56; 0,89) | 0,82 (0,66; 1,03) |
+--------------------+------------------------+-----------------------+
| ≥ 75 | 1,01 (0,84; 1,23) | 1,19 (0,99; 1,43) |
+--------------------+------------------------+-----------------------+
| ≥ 80 | 1,14 (0,86; 1,51) | 1,35 (1,03; 1,76) |
+--------------------+------------------------+-----------------------+
| CrCL (ml/min) | | |
+--------------------+------------------------+-----------------------+
| 30 ≤ i < 50 | 1,02 (0,79; 1,32) | 0,94 (0,73; 1,22) |
+--------------------+------------------------+-----------------------+
| 50 ≤ i < 80 | 0,75 (0,61; 0,92) | 0,90 (0,74; 1,09) |
+--------------------+------------------------+-----------------------+
| ≥ 80 | 0,59 (0,43; 0,82) | 0,87 (0,65; 1,17) |
+--------------------+------------------------+-----------------------+
| Primjena ASK | 0,84 (0,69; 1,03) | 0,97 (0,79; 1,18) |
+--------------------+------------------------+-----------------------+
| Primjena | 0,89 (0,55; 1,45) | 0,92 (0,57; 1,48) |
| klopidogrela | | |
+--------------------+------------------------+-----------------------+
RELY-ABLE (Dugotrajni, multicentrični produžetak terapije dabigatranom
kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom koji su završili učešće u
ispitivanju RE-LY)
Produžetak studije RE-LY (RELY-ABLE) pružio je dodatne bezbjednosne
informacije za kohortu pacijenata koja je nastavila da prima istu dozu
dabigatran eteksilata kao onu koja im je bila određena u ispitivanju
RE-LY. Pacijenti su bili pogodni za ispitivanje RELY-ABLE ako nijesu
trajno prekinuli primjenu ispitivanog lijeka u vrijeme njihove zaključne
posjete u sklopu ispitivanja RE-LY. Uključeni pacijenti su nastavili da
primaju istu dvostruko maskiranu dozu dabigatran eteksilata koja im je
nasumično dodijeljena u ispitivanju RE-LY, u trajanju do 43 mjeseca
praćenja nakon ispitivanja RE-LY (ukupna srednja vrijednost praćenja za
RE-LY + RELY-ABLE bila je 4,5 godine).
Uključeno je bilo 5897 pacijenata, koji su predstavljali 49% pacijenata
od prvobitno nasumično odabranih da primaju dabigatran eteksilat u
studiji RE-LY, kao i 86% pacijenata koji su bili pogodni za studiju
RELY-ABLE.
Tokom dodatne 2,5 godine terapije u studiji RELY-ABLE, uz maksimalnu
izloženost od preko 6 godina (ukupna izloženost u RELY + RELY-ABLE),
dugoročan profil bezbjednosti dabigatran eteksilata potvrđen je za obje
ispitivane doze, 110 mg dva puta dnevno i 150 mg dva puta dnevno. Nisu
primijećeni novi bezbjednosni nalazi.
Stope ishoda događaja, uključujući obilnije krvarenje i druge događaje
krvarenja, bile su u skladu sa onima zapaženim u ispitivanju RE-LY.
Podaci iz neintervencijskih studija
Neintervencijska studija (GLORIA-AF) je prospektivno prikupila (u svojoj
drugoj fazi) podatke o bezbjednosti i efektivnosti dabigatran eteksilata
u stvarnim uslovima liječenja kod novodijagnostikovanih pacijenata sa
NVAF. Studija je uključila 4859 pacijenata na dabigatran eteksilatu (55%
je bilo liječeno dozom od 150 mg dva puta dnevno, 43% bilo je liječeno
dozom od 110 mg dva puta dnevno, 2% bilo je liječeno dozom od 75 mg dva
puta dnevno). Pacijenti su praćeni tokom 2 godine. Srednja vrijednost
skorova CHADS₂ i HAS-BLED bila je 1,9, odnosno 1,2. Srednja vrijednost
vremena praćenja tokom terapije bila je 18,3 mjeseca. Obilnije krvarenje
javilo se kod 0,97 na 100 pacijent-godina. Krvarenje opasno po život je
prijavljeno kod 0,46 na 100 pacijent-godina, intrakranijalna hemoragija
kod 0,17 na 100 pacijent-godina i gastrointestinalno krvarenje kod 0,60
na 100 pacijent-godina. Moždani udar se javio kod 0,65 na 100
pacijent-godina.
Pored toga, u neintervencijskoj studiji [Graham DJ et al., Circulation.
2015;131:157-164] na više od 134000 starijih pacijenata sa NVAF u
Sjedinjenim Američkim Državama (što je rezultovalo vremenom praćenja od
više od 37500 pacijent-godina tokom terapije), dabigatran eteksilat (84%
pacijenata liječenih dozom od 150 mg dva puta dnevno, 16% pacijenata
liječenih dozom od 75 mg dva puta dnevno) je bio povezan sa smanjenim
rizikom od ishemijskog moždanog udara (hazard ratio 0,80, 95% interval
pouzdanosti [CI] 0,67 – 0,96), intrakranijalnog krvarenja (hazard ratio
0,34, CI 0,26 – 0,46) i mortaliteta (hazard ratio 0,86, CI 0,77 – 0,96)
i sa povećanim rizikom od gastrointestinalnog krvarenja (hazard ratio
1,28, CI 1,14 – 1,44) u poređenju sa varfarinom. Za obilnije krvarenje
nije bila pronađena razlika (hazard ratio 0,97, CI 0,88 – 1,07).
Ova zapažanja u stvarnim uslovima liječenja su u skladu sa profilom
bezbjednosti i efikasnosti dabigatran eteksilata ustanovljenim za ovu
indikaciju u studiji RE-LY.
Pacijenti koji se podvrgavaju perkutanoj koronarnoj intervenciji (eng.
percutaneous coronary intervention, PCI) sa ugradnjom stenta
Prospektivna, randomizovana, otvorena studija (faze IIIb) sa maskirnim
ishodom (PROBE) za procjenu dvojne terapije dabigatran eteksilatom (110
mg ili 150 mg dva puta dnevno) plus klopidogrel ili tikagrelor
(antagonisti receptora P2Y12) naspram trojne terapije varfarinom (uz
prilagođeni INR 2,0 – 3,0) plus klopidogrel ili tikagrelor i ASK, bila
je sprovedena kod 2725 pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom
fibrilacijom koji su bili podvrgnuti zahvatu PCI sa ugradnjom stenta
(RE-DUAL PCI). Pacijenti su bili randominizovani u grupu koja je primala
dvojnu terapiju dabigatran eteksilatom 110 mg dva puta dnevno, grupu
koja je primala dvojnu terapiju dabigatran eteksilatom 150 mg dva puta
dnevno ili grupu koja je primala trojnu terapiju varfarinom. Stariji
pacijenti izvan Sjedinjenih Američkih Država (≥ 80 godina starosti u
svim državama, ≥ 70 godina starosti za Japan) nasumično su bili
dodijeljeni u grupu koja je primala dvojnu terapiju dabigatran
eteksilatom 110 mg ili grupu koja je primala trojnu terapiju sa
varfarinom. Primarni ishod je bio kombinovan i uključivao je obilnija
krvarenja na osnovu definicije ISTH ili klinički značajan događaj
krvarenja koje nije bilo obilnije.
Incidenca primarnog ishoda bila je 15,4% (151 pacijent) u
dvojno-terapijskoj grupi sa dabigatran eteksilatom 110 mg u poređenju sa
26,9% (264 pacijenta) u trojno-terapijskoj grupi sa varfarinom (HR 0,52;
95% CI 0,42; 0,63; P < 0,0001 za neinferiornost i P < 0,0001 za
superiornost) i 20,2% (154 pacijenta) u dvojno-terapijskoj grupi sa
dabigatran eteksilatom 150 mg u poređenju sa 25,7% (196 pacijenta) u
odgovarajućoj trojno-terapijskoj grupi sa varfarinom (HR 0,72; 95% CI
0,58; 0,88; P < 0,0001 za neinferiornost i P = 0,002 za superiornost). U
deskriptivnom dijelu analize, tromboliza u infarktu miokarda (eng.
Thrombolysis in Myocardial Infarction, TIMI) kod događaja obilnijeg
krvarenja je bila manja u obje dvojno-terapijske grupe sa dabigatran
eteksilatom nego u trojno-terapijskoj grupi sa varfarinom: 14 događaja
(1,4%) u dvojno-terapijskoj grupi sa dabigatran eteksilatom 110 mg u
poređenju sa 37 događaja (3,8%) u trojno-terapijskoj grupi sa varfarinom
(HR 0,37; 95% CI 0,20; 0,68; P = 0,002) i 16 događaja (2,1%) u
dvojno-terapijskoj grupi sa dabigatran eteksilatom 150 mg u poređenju sa
30 događaja (3,9%) u odgovarajućoj trojno-terapijskoj grupi sa
varfarinom (HR 0,51; 95% CI 0,28; 0,93; P = 0,03). Obje
dvojno-terapijske grupe sa dabigatran eteksilatom imale su manje stope
intrakranijalne hemoragije od odgovarajuće trojno- terapijske grupe sa
varfarinom: 3 događaja (0,3%) u dvojno-terapijskoj grupi sa dabigatran
eteksilatom 110 mg u poređenju sa 10 događaja (1,0%) u
trojno-terapijskoj grupi sa varfarinom (HR 0,30; 95% CI 0,08; 1,07;
P=0,06) i 1 događaj (0,1%) u dvojno-terapijskoj grupi sa dabigatran
eteksilatom 150 mg u poređenju sa 8 događaja (1,0%) u odgovarajućoj
trojno-terapijskoj grupi sa varfarinom (HR 0,12; 95% CI 0,02; 0,98; P =
0,047). Incidenca kompozitnog ishoda efikasnosti, u vidu smrti,
tromboembolijskih događaja (infarkt miokarda, moždani udar ili sistemska
embolija) ili neplanirane revaskularizacije u kombinovane dvije
dvojno-terapijske grupe sa dabigatran eteksilatom, bila je neinferiorna
prema varfarinu u trojno-terapijskoj grupi (13,7% prema 13,4%; HR 1,04;
95% CI: 0,84; 1,29; P = 0,0047 za neinferiornost). Nije bilo
statističkih razlika u pojedinačnim komponentama kompozitnog ishoda
efikasnosti između bilo koje dvojno-terapijske grupe sa dabigatran
eteksilatom i trojno-terapijske grupe sa varfarinom.
Ova studija je pokazala da je dvojna terapija dabigatran eteksilatom i
antagonistom P2Y12 značajno smanjila rizik od krvarenja naspram trojne
terapije varfarinom, uz neinferiornost za kompozitni ishod u
tromboembolijskim događajima kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom
koji su bili podvrgnuti zahvatu PCI sa ugradnjom stenta.
Terapija DVT i PE kod odraslih (terapija DVT/PE)
Efikasnost i bezbjednost je ispitivana u dvije multicentrične,
randomizovane, dvostruko slijepe, ponovljene studije sa paralelnim
grupama, RE-COVER i RE-COVER II. Ove studije su upoređivale dabigatran
eteksilat (150 mg dva puta dnevno) sa varfarinom (ciljni INR 2,0-3,0)
kod pacijenata sa akutnom DVT i/ili PE. Primarni cilj ovih studija bio
je da se odredi da li je dabigatran eteksilat neinferioran u odnosu na
varfarin u smanjenju pojave kompozitnog primarnog ishoda koji se
sastojao od rekurentne simptomatske DVT i/ili PE i povezanih smrti tokom
perioda liječenja u trajanju od 6 mjeseci.
U objedinjenim studijama RE-COVER i RE-COVER II, ukupno je randomizovano
5153 pacijenta, a 5107 je liječeno.
Trajanje terapije fiksnom dozom dabigatrana bilo je 174,0 dana bez
praćenja koagulacije. Kod pacijenata koji su bili randomizovani da
primaju varfarin, medijana vremena u terapijskom opsegu (INR 2,0 do 3,0)
bila je 60,6%.
Ispitivanja su pokazala da liječenje dabigatran eteksilatom 150 mg dva
puta dnevno nije bilo inferiorno u odnosu na liječenje varfarinom
(granica neinferiornosti za RE-COVER i RE-COVER II: 3,6 za razliku
rizika i 2,75 za hazard ratio).
Tabela 27: Analiza primarnih i sekundarnih ishoda efikasnosti (VTE je
sastavljena od DVT i/ili PE) do kraja perioda nakon liječenja iz
objedinjenih studija RECOVER i RE-COVER II
+--------------------------+-----------------------+-------------------+
| | Dabigatran eteksilat | Varfarin |
| | | |
| | 150 mg dva puta | |
| | dnevno | |
+==========================+:=====================:+:=================:+
| Liječeni pacijenti | 2553 | 2554 |
+--------------------------+-----------------------+-------------------+
| Rekurentna simptomatska | 68 (2,7%) | 62 (2,4%) |
| VTE i | | |
| | | |
| smrt povezana sa VTE | | |
+--------------------------+-----------------------+-------------------+
| Hazard ratio prema | 1,09 (0,77; 1,54) | |
| varfarinu | | |
| | | |
| (interval pouzdanosti | | |
| 95%) | | |
+--------------------------+-----------------------+-------------------+
| Sekundarni ishodi | | |
| efikasnosti | | |
+--------------------------+-----------------------+-------------------+
| Rekurentna simptomatska | 109 (4,3%) | 104 (4,1%) |
| VTE i smrti usljed svih | | |
| uzroka | | |
+--------------------------+-----------------------+-------------------+
| Interval pouzdanosti 95% | 3,52; 5,13 | 3,34; 4,91 |
+--------------------------+-----------------------+-------------------+
| Simptomatska DVT | 45 (1,8%) | 39 (1,5%) |
+--------------------------+-----------------------+-------------------+
| Interval pouzdanosti 95% | 1,29, 2,35 | 1,09; 2,08 |
+--------------------------+-----------------------+-------------------+
| Simptomatska PE | 27 (1,1%) | 26 (1,0%) |
+--------------------------+-----------------------+-------------------+
| Interval pouzdanosti 95% | 0,70; 1,54 | 0,67; 1,49 |
+--------------------------+-----------------------+-------------------+
| Smrti povezane sa VTE | 4 (0,2%) | 3 (0,1%) |
+--------------------------+-----------------------+-------------------+
| Interval pouzdanosti 95% | 0,04; 0,40 | 0,02; 0,34 |
+--------------------------+-----------------------+-------------------+
| Smrti usljed svih uzroka | 51 (2,0%) | 52 (2,0%) |
+--------------------------+-----------------------+-------------------+
| Interval pouzdanosti 95% | 1,49; 2,62 | 1,52; 2,66 |
+--------------------------+-----------------------+-------------------+
Prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih (prevencija DVT/PE)
Dvije randomizovane, dvostruko slijepe studije sa paralelnim grupama
sprovedene su na pacijentima koji su prethodno bili liječeni
antikoagulacionom terapijom. RE-MEDY, varfarinom kontrolisana studija,
uključivala je pacijente koji su se već liječili od 3 do 12 mjeseci sa
potrebom daljnjeg antikoagulantnog liječenja, a RE-SONATE, placebom
kontrolisana studija, uključivala je pacijente koji su se već liječili
od 6 do 18 mjeseci antagonistima vitamina K.
Cilj studije RE-MEDY bio je da se uporedi bezbjednost i efikasnost
oralno primijenjenog dabigatran eteksilata (150 mg dva puta dnevno) sa
varfarinom (ciljni INR 2,0-3,0) u dugotrajnoj terapiji i prevenciji
rekurentne, simptomatske DVT i/ili PE. Ukupno je bilo randomizovano 2866
pacijenata, a 2856 pacijenata je bilo liječeno. Trajanje terapije
dabigatran eteksilatom variralo je od 6 do 36 mjeseci (medijana 534,0
dana). Kod pacijenta koji su bili randomizovani da primaju varfarin,
medijana vremena u terapijskom opsegu (INR 2,0-3,0) bila je 64,9%.
Studija RE-MEDY je pokazala da terapija dabigatran eteksilatom 150 mg
dva puta dnevno nije bila inferiorna u odnosu na varfarin (granica
neinferiornosti: 2,85 za hazard ratio i 2,8 za risk difference).
Tabela 28: Analiza primarnih i sekundarnih ishoda efikasnosti (VTE je
sastavljena od DVT i/ili PE) do kraja perioda nakon terapije u studiji
RE-MEDY
+-------------------------------+---------------------+------------------+
| | Dabigatrineteksilat | Varfarin |
| | | |
| | 150 mg dva puta | |
| | dnevno | |
+===============================+:===================:+:================:+
| Liječeni pacijenti | 1430 | 1426 |
+-------------------------------+---------------------+------------------+
| Rekurentna simptomatska VTE i | 26 (1,8%) | 18 (1,3%) |
| smrt | | |
| | | |
| povezana sa VTE | | |
+-------------------------------+---------------------+------------------+
| Hazard ratio prema varfarinu | 1,44 (0,78; 2,64) | |
| (interval | | |
| | | |
| pouzdanosti 95%) | | |
+-------------------------------+---------------------+------------------+
| Granica neinferiornosti | 2,85 | |
+-------------------------------+---------------------+------------------+
| Pacijenti sa događajem nakon | 22 | 17 |
| 18 mjeseci | | |
+-------------------------------+---------------------+------------------+
| Kumulativni rizik nakon 18 | 1,7 | 1,4 |
| mjeseci (%) | | |
+-------------------------------+---------------------+------------------+
| Risk difference u odnosu na | 0,4 | |
| varfarin (%) | | |
+-------------------------------+---------------------+------------------+
| Interval pouzdanosti 95% | | |
+-------------------------------+---------------------+------------------+
| Granica neinferiornosti | 2,8 | |
+-------------------------------+---------------------+------------------+
| Sekundarni ishodi efikasnosti | | |
+-------------------------------+---------------------+------------------+
| Rekurentna simptomatska VTE i | 42 (2,9%) | 36 (2,5%) |
| smrti usljed | | |
| | | |
| svih uzroka | | |
+-------------------------------+---------------------+------------------+
| Interval pouzdanosti 95% | 2,12; 3,95 | 1,77; 3,48 |
+-------------------------------+---------------------+------------------+
| Simptomatska DVT | 17 (1,2%) | 13 (0,9%) |
+-------------------------------+---------------------+------------------+
| Interval pouzdanosti 95% | 0,69; 1,90 | 0,49; 1,55 |
+-------------------------------+---------------------+------------------+
| Simptomatska PE | 10 (0,7%) | 5 (0,4%) |
+-------------------------------+---------------------+------------------+
| Interval pouzdanosti 95% | 0,34; 1,28 | 0,11; 0,82 |
+-------------------------------+---------------------+------------------+
| Smrti povezane sa VTE | 1 (0,1%) | 1 (0,1%) |
+-------------------------------+---------------------+------------------+
| Interval pouzdanosti 95% | 0,00; 0,39 | 0,00; 0,39 |
+-------------------------------+---------------------+------------------+
| Smrti usljed svih uzroka | 17 (1,2%) | 19 (1,3%) |
+-------------------------------+---------------------+------------------+
| Interval pouzdanosti 95% | 0,69; 1,90 | 0,80; 2,07 |
+-------------------------------+---------------------+------------------+
Cilj studije RE-SONATE bio je procjena superiornosti dabigatran
eteksilata u odnosu na placebo radi prevencije rekurentne simptomatske
DVT i/ili PE kod pacijenata koji su već završili od 6 do 18 mjeseci
liječenja sa VKA. Predviđena terapija je bila 6 mjeseci primjene
dabigatran eteksilata 150 mg dva puta dnevno bez potrebe za praćenjem.
Studija RE-SONATE je pokazala da je dabigatran eteksilat bio superioran
u odnosu na placebo u prevenciji rekurentnih simptomatskih događaja
DVT/PE uključujući neobjašnjene smrti, uz smanjenje rizika sa 5,6% na
0,4% (smanjenje relativnog rizika 92% na osnovu hazard ratio) tokom
perioda liječenja (p < 0,0001). Sve sekundarne i analize osjetljivosti
primarnog ishoda i svih sekundarnih ishoda pokazale su superiornost
dabigatran eteksilata u odnosu na placebo.
Studija je uključivala period opservacionog praćenja u trajanju od 12
mjeseci nakon završetka terapije. Nakon prekida primjene ispitivanog
lijeka dejstvo se održalo do kraja perioda praćenja, što ukazuje da je
početno terapijsko dejstvo dabigatran eteksilata bilo održano. Nije bio
primijećen povratni (eng. rebound) efekat. Na kraju praćenja stopa VTE
događaja kod pacijenata liječenih dabigatran eteksilatom bila je 6,9%
prema 10,7% u placebo grupi (hazard ratio 0,61 (95% CI 0,42; 0,88),
p=0,0082).
Tabela 29: Analiza primarnih i sekundarnih ishoda efikasnosti (VTE je
sastavljena od DVT i/ili PE) do kraja perioda nakon terapije u studiji
RE-SONATE
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
| | Dabigatran eteksilat | Placebo |
| | | |
| | 150 mg dva puta dnevno | |
+=======================+:========================:+:=================:+
| Liječeni pacijenti | 681 | 662 |
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
| Rekurentna | 3 (0,4%) | 37 (5,6%) |
| simptomatska VTE i | | |
| | | |
| povezane smrti | | |
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
| Hazard ratio prema | 0,08 (0,02; 0,25) | |
| placebu | | |
| | | |
| (interval pouzdanosti | | |
| 95%) | | |
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
| p-vrijednost za | < 0,0001 | |
| superiornost | | |
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
| Sekundarni ishodi | | |
| efikasnosti | | |
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
| Rekurentna | 3 (0,4%) | 37 (5,6%) |
| simptomatska VTE i | | |
| | | |
| smrti usljed svih | | |
| uzroka | | |
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
| Interval pouzdanosti | 0,09; 1,28 | 3,97; 7,62 |
| 95% | | |
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
| Simptomatska DVT | 2 (0,3%) | 23 (3,5%) |
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
| Interval pouzdanosti | 0,04; 1,06 | 2,21; 5,17 |
| 95% | | |
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
| Simptomatska PE | 1 (0,1%) | 14 (2,1%) |
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
| Interval pouzdanosti | 0,00; 0,82 | 1,16; 3,52 |
| 95% | | |
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
| Smrti povezane sa VTE | 0 (0) | 0 (0) |
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
| Interval pouzdanosti | 0,00; 0,54 | 0,00; 0,56 |
| 95% | | |
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
| Neobjašnjene smrti | 0 (0) | 2 (0,3%) |
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
| Interval pouzdanosti | 0,00; 0,54 | 0,04; 1,09 |
| 95% | | |
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
| Smrti usljed svih | 0 (0) | 2 (0,3%) |
| uzroka | | |
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
| Interval pouzdanosti | 0,00; 0,54 | 0,04; 1,09 |
| 95% | | |
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
Kliničke studije u prevenciji tromboembolije kod pacijenata sa
vještačkim srčanim zaliscima
Klinička studija faze II ispitivala je dabigatran eteksilat i varfarin
kod ukupno 252 pacijenta sa nedavno hirurški zamijenjenim mehaničkim
srčanim zaliscima (tj. tokom trenutne hospitalizacije) i kod pacijenata
kojima su mehanički srčani zalisci ugrađeni prije više od tri mjeseca.
Više tromboembolijskih događaja (uglavnom moždanih udara i
simptomatske/asimptomatske tromboze vještačkog zaliska) i više događaja
krvarenja uočeno je sa dabigatran eteksilatom nego sa varfarinom. Kod
pacijenata u ranoj postoperativnoj fazi, obilnije krvarenje se uglavnom
manifestovalo kao hemoragijski perikardijalni izlivi, naročito kod
pacijenata koji su rano započeli terapiju dabigatran eteksilatom (tj.
trećeg dana) nakon hirurške zamjene srčanog zaliska (vidjeti dio 4.3).
Pedijatrijska populacija
Klinička ispitivanja u profilaksi VTE nakon velikog hirurškog zahvata
zamjene zgloba
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata
sa NVAF sa jednim ili više faktora rizika
Evropska Agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenja rezultata
ispitivanja sa referentnim lijekom koji sadrži dabigatran eteksilat u
svim podgrupama pedijatrijske populacije za indikaciju primarne
prevencije VTE i kod pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom
zahvatu totalne zamjene kuka ili totalne zamjene koljena i za indikaciju
prevencije moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF
(vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata
Studija DIVERSITY bila je sprovedena kako bi se pokazala efikasnost i
bezbjednost dabigatran eteksilata u poređenju sa standardnim
zbrinjavanjem (eng. Standard of Care, SOC) VTE kod pedijatrijskih
pacijenata od rođenja do uzrasta manje od 18 godina. Studija je bila
osmišljena kao otvorena, randomizovana studija neinferiornosti sa
paralelnim grupama. Uključeni pacijenti su bili randomizovani prema šemi
2:1 u grupu kojoj je primjenjivana formulacija dabigatran eteksilata
odgovarajuća za njihov uzrast (kapsule, obložene granule ili oralni
rastvor) (doze prilagođene prema uzrastu i tjelesnoj masi) ili u SOC
grupu koja je obuhvatala primjenu niskomolekularnog heparina (eng. low
molecular weight heparins, LMWH) ili antagonista vitamina K (VKA) ili
fondaparinuksa (1 pacijent uzrasta 12 godina). Primarni ishod bio je
kompozitni ishod koji se sastojao od pacijenata sa potpunim razlaganjem
tromba, bez rekurentne VTE i bez mortaliteta povezanog sa VTE.
Kriterijumi isključenja obuhvatali su aktivni meningitis, encefalitis i
intrakranijalni apsces.
Ukupno je 267 pacijenata bilo randomizovano. Od toga je 176 pacijenata
bilo liječeno dabigatran eteksilatom, a 90 pacijenata prema SOC (1
randomizovani pacijent nije bio liječen). 168 pacijenata je bilo uzrasta
od 12 do manje od 18 godina, 64 pacijenta 2 do manje od 12 godina, a 35
pacijenata je bilo mlađe od 2 godine.
Od 267 randomizovanih pacijenata 81 pacijent (45,8%) u grupi koja je
primala dabigatran eteksilat i 38 pacijenata (42,2%) u SOC grupi,
ispunilo je kriterijume za kompozitni primarni ishod (potpuno razlaganje
tromba, bez rekurentne VTE i bez mortaliteta povezanog sa VTE).
Odgovarajuća stopa razlike pokazala je neinferiornost dabigatran
eteksilata u odnosu na SOC. Dosljedni rezultati takođe su generalno bili
uočeni u svim podgrupama: nije bilo značajnih razlika u terapijskom
dejstvu kod podgrupa prema uzrastu, polu, regionu i prisutnosti
određenih faktora rizika. Kod 3 različite starosne klase udjeli
pacijenata koji su ispunili primarni ishod efikasnosti u grupi
dabigatran eteksilata i SOC grupama bili su 13/22 (59,1%), odnosno 7/13
(53,8%) za pacijente od rođenja do < 2 godine, 21/43 (48,8%), odnosno
12/21 (57,1%) za pacijente uzrasta od 2 do < 12 godina i 47/112 (42,0%),
odnosno 19/56 (33,9%) za pacijente uzrasta od 12 < 18 godina.
Pojava obilnijih krvarenja bila je prijavljena kod 4 pacijenta (2,3%) u
grupi koja je primala dabigatran eteksilat i 2 pacijenta (2,2%) u SOC
grupi. Nije bilo statistički značajne razlike u vremenu do prvog
događaja obilnijeg krvarenja. Trideset i osam pacijenata (21,6%) u grupi
koja je primala dabigatran eteksilat i 22 pacijenta (24,4%) u SOC grupi
imalo je neki događaj krvarenja, većina njih je bila kategorisana kao
manje krvarenje. Kombinovan ishod pojave događaja obilnijeg krvarenja
ili klinički značajnog krvarenja koje nije obilno (tokom terapije) bio
je prijavljen kod 6 (3,4%) pacijenata u grupi koja je primala dabigatran
eteksilat i 3 (3,3%) pacijenta u SOC grupi.
Otvorena, multicentrična studija faze III sa jednom grupom prospektivne
kohorte (1160.108) sprovedena je radi procjene bezbjednosti primjene
dabigatran eteksilata za prevenciju rekurentne VTE kod pedijatrijskih
pacijenata od rođenja do manje od 18 godina. Pacijentima kojima je bila
potrebna dalja antikoagulacija zbog prisutnosti kliničkog faktora rizika
nakon završetka početne terapije za potvrđenu VTE (u trajanju od
najmanje 3 mjeseca) ili nakon završetka studije DIVERSITY, bilo je
dozvoljeno da budu uključeni u studiju. Pacijenti pogodni za
uključivanje primali su dabigatran eteksilat u formulaciji prikladnoj za
njihov uzrast (kapsule, obložene granule ili oralni rastvor) i u dozi
prilagođenoj prema njihovom uzrastu i tjelesnoj masi, sve dok se
klinički faktor rizika nije povukao, ili do maksimalno 12 mjeseci.
Primarni ishodi studije uključivali su ponovnu pojavu VTE, događaje
obilnijeg i manje obilnog krvarenja i mortalitet (ukupni i povezan sa
trombotskim ili tromboembolijskim događajima) u 6. i 12. mjesecu. O
događajima ishoda odlučivala je nezavisna slijepa komisija za procjenu
ishoda.
Ukupno je 214 pacijenta ušlo u studiju; od toga 162 pacijenta u uzrasnoj
klasi 1 (uzrast od 12 do manje od 18 godina), 43 pacijenta u uzrasnoj
klasi 2 (uzrast od 2 do manje od 12 godina) i 9 pacijenata u uzrasnoj
klasi 3 (od rođenja do manje od 2 godine). Tokom perioda terapije 3
pacijenta (1,4%) imalo je potvrđenu pojavu rekurentne VTE unutar prvih
12 mjeseci nakon početka terapije.
Potvrđena pojava događaja krvarenja tokom perioda terapije bila je
prijavljena kod 48 pacijenata (22,5%) unutar prvih 12 mjeseci. Većina
događaja krvarenja su bila manja krvarenja. Kod 3 pacijenta (1,4%) bila
je prijavljena potvrđena pojava događaja obilnijeg krvarenja unutar
prvih 12 mjeseci. Za 3 pacijenta (1,4%) prijavljena je potvrđena pojava
klinički značajnog krvarenja koje nije bilo obilno unutar prvih 12
mjeseci. Tokom terapije nije bilo smrtnih slučajeva. Tokom perioda
terapije kod 3 pacijenta (1,4%) razvio se posttrombotski sindrom (PTS)
ili pogoršanje PTS unutar prvih 12 mjeseci.
5.2. Farmakokinetički podaci
Nakon oralne primjene, dabigatran eteksilat se brzo i potpuno konvertuje
u dabigatran, koji je aktivni oblik lijeka u plazmi. Razlaganje
prolijeka dabigatran eteksilata hidrolizom katalizovanom esterazom u
aktivni princip dabigatran je predominantno metabolička reakcija.
Apsolutna bioraspoloživost dabigatrana nakon oralne primjene dabigatran
eteksilata je približno 6,5%.
Nakon oralne primjene dabigatran eteksilata kod zdravih dobrovoljaca
farmakokinetički profil dabigatrana u plazmi se karakteriše brzim
povećanjem koncentracija u plazmi sa C_(max) koja se dostiže unutar 0,5
i 2,0 sata nakon primjene.
Resorpcija
Studija za procjenu postoperativne resorpcije dabigatran eteksilata, 1-3
sata nakon hirurškog zahvata, pokazala je relativno sporu resorpciju u
poređenju sa onom kod zdravih dobrovoljaca, pokazujući ravan profil
koncentracije u plazmi u odnosu na vrijeme, bez velikih maksimalnih
koncentracija u plazmi. Maksimalne koncentracije u plazmi dostižu se 6
sati poslije primjene u postoperativnom periodu usljed faktora koji tome
doprinose, kao što su anestezija, GI pareza i hirurški efekti nezavisno
od formulacije oralno primijenjenog lijeka. U daljnjoj studiji je
pokazano da je spora i odložena resorpcija lijeka obično prisutna samo
na dan hirurškog zahvata. Tokom sljedećih dana resorpcija dabigatrana je
brza i sa maksimalnim koncentracijama u plazmi koje se postižu 2 sata
nakon primjene lijeka.
Hrana ne utiče na bioraspoloživost dabigatran eteksilata, ali odlaže
vrijeme do postizanja maksimalnih koncentracija u plazmi za 2 sata.
Vrijednosti C_(max) i PIK bile su proporcionalne dozi.
Oralna bioraspoloživost može da bude povećana za 75% nakon pojedinačne
doze i za 37% u stanju ravnoteže u poređenju sa referentnom formulacijom
kapsula kada se pelete uzimaju bez omotača kapsule napravljenog od
hidroksipropilmetilceluloze (HPMC). Stoga, integritet HPMC kapsule treba
uvijek da bude očuvan tokom kliničke primjene kako bi se izbjeglo
nenamjerno povećanje bioraspoloživosti dabigatran eteksilata (vidjeti
dio 4.2).
Distribucija
Zapažena je mala (34-35%) koncentracija nezavisnog vezivanja dabigatrana
za proteine plazme kod ljudi. Volumen distribucije dabigatrana od 60-70
l je prevazilazio volumen ukupne tjelesne vode, što ukazuje na umjerenu
tkivnu distribuciju dabigatrana.
Biotransformacija
Metabolizam i izlučivanje dabigatrana ispitivani su na zdravim muškim
ispitanicima nakon pojedinačne intravenske doze radioaktivno obilježenog
dabigatrana. Poslije intravenske doze radioaktivnost koja potiče od
dabigatrana primarno se eliminisala putem urina (85%). Izračunato je da
je 6% od primijenjene doze izlučeno putem fecesa. Ukupna pronađena
radioaktivnost se kretala od 88 do 94% od primijenjene doze do 168 sati
nakon doze.
Dabigatran podliježe konjugaciji pri čemu se formiraju farmakološki
aktivni acilglukuronidi. Postoje četiri poziciona izomera, 1-O, 2-O,
3-O, 4-O-acilglukuronid, a svaki iznosi manje od 10% od ukupnog
dabigatrana u plazmi. Tragovi drugih metabolita mogli su se otkriti samo
uz pomoć visokoosjetljivih analitičkih metoda. Dabigatran se eliminiše
uglavnom u neizmijenjenom obliku u urinu, brzinom od približno 100
ml/min, što odgovara brzini glomerularne filtracije.
Eliminacija
Koncentracije dabigatrana u plazmi su pokazale bieksponencijalni pad sa
srednjom vrijednošću terminalnog poluvremena eliminacije od 11 sati kod
zdravih starijih ispitanika. Nakon višestrukih doza zapaženo je
terminalno poluvrijeme eliminacije od oko 12-14 sati. Poluvrijeme
eliminacije je bilo nezavisno od doze. Ukoliko je funkcija bubrega
oštećena, poluvrijeme eliminacije je produženo, kao što je prikazano u
tabeli 30.
Posebne populacije
Bubrežna insuficijencija
U studijama faze I izloženost (PIK) dabigatrana poslije oralne primjene
dabigatran eteksilata je približno 2,7 puta veća kod odraslih
dobrovoljaca sa umjerenom bubrežnom insuficijencijom (CrCL između 30 i
50 ml/min) nego kod onih bez bubrežne insuficijencije.
Kod malog broja odraslih dobrovoljaca sa teškom bubrežnom
insuficijencijom (CrCL 10-30 ml/min), izloženost (PIK) dabigatrana bila
je približno 6 puta veća, a poluvrijeme eliminacije približno 2 puta
duže nego što je primijećeno u populaciji bez bubrežne insuficijencije
(vidjeti djelove 4.2, 4.3 i 4.4).
Tabela 30: Poluvrijeme eliminacije ukupnog dabigatrana kod zdravih
ispitanika i ispitanika sa oštećenom funkcijom bubrega
+--------------------+-------------------------------------------------+
| Brzina | Geometrijska srednja vrijednost (gCV %; opseg) |
| glomerularne | poluvrijeme eliminacije |
| filtracije (CrCL,) | |
| | [h] |
| [ml/min] | |
+:==================:+:===============================================:+
| ≥80 | 13,4 (25,7%; 11,0-21,6) |
+--------------------+-------------------------------------------------+
| ≥ 50-<80 | 15,3 (42,7%; 11,7-34,1) |
+--------------------+-------------------------------------------------+
| ≥ 30-<50 | 18,4 (18,5%; 13,3-23,0) |
+--------------------+-------------------------------------------------+
| < 30 | 27,2 (15,3%; 21,6-35,0) |
+--------------------+-------------------------------------------------+
Osim toga, izloženost dabigatranu (najmanja i maksimalna) bila je
procijenjena u prospektivnoj, otvorenoj, randomizovanoj
farmakokinetičkoj studiji kod pacijenata sa NVAF i teškim oštećenjem
funkcije bubrega (definisanim kao klirens kreatinina [CrCL] 15-30
ml/min) koji su primali 75 mg dabigatran eteksilata dva puta dnevno.
Ovaj režim doveo je do geometrijske srednje vrijednosti najmanje
koncentracije od 155 nanograma/ml (gCV od 76,9%), izmjerene neposredno
prije primjene sljedeće doze, i do geometrijske srednje vrijednosti
maksimalne koncentracije od 202 nanograma/ml (gCV od 70,6%), izmjerene
dva sata nakon primjene posljednje doze.
Klirens dabigatrana pri hemodijalizi bio je ispitivan kod 7 pacijenata
sa terminalnim stadijumom oboljenja bubrega (eng. end-stage renal
disease, ESRD) koji nijesu imali atrijalnu fibrilaciju. Dijaliza je
sprovedena sa stopom protoka dijalizata od 700 ml/min, u trajanju od
četiri sata, i sa stopom protoka krvi ili od 200 ml/min ili 350-390
ml/min. Ovo je imalo za posljedicu uklanjanje 50% do 60% koncentracija
dabigatrana. Količina supstance uklonjena dijalizom je bila
proporcionalna stopi protoka krvi sve do stope protoka krvi od 300
ml/min. Antikoagulaciona aktivnost dabigatrana se smanjivala sa
smanjenjem njegove koncentracije u plazmi, ali ovaj postupak nije uticao
na farmakokinetički/farmakodinamički odnos (PK/PD).
Medijana CrCL u studiji RE-LY bila je 68,4 ml/min. Skoro polovina
(45,8%) RE-LY pacijenata imala je CrCL > 50 - < 80 ml/min. Pacijenti sa
umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL između 30 i 50 ml/min) u
prosjeku su imali 2,29 puta odnosno 1,81 puta veće koncentracije
dabigatrana u plazmi prije i poslije doze, u poređenju sa pacijentima
bez oštećenja funkcije bubrega (CrCL ≥ 80 ml/min).
Medijana CrCL u studiji RE-COVER bila je 100,4 ml/min. Blago oštećenje
funkcije bubrega (CrCL > 50 - < 80 ml/min) je imalo 21,7% pacijenata, a
4,5% pacijenata imalo je umjereno oštećenje funkcije bubrega (CrCL
između 30 i 50 ml/min). Pacijenti sa blagim i umjerenim oštećenjem
funkcije bubrega imali su, u stanju ravnoteže, prosječno 1,8 puta
odnosno 3,6 puta veće koncentracije dabigatrana u plazmi prije
doziranja, u poređenju sa pacijentima sa CrCL > 80 ml/min. Slične
vrijednosti za CrCL pronađene su i u studiji RE-COVER II.
Medijane CrCL u studijama RE-MEDY i RE-SONATE bile su 99,0 ml/min,
odnosno 99,7 ml/min. 22,9% i 22,5% pacijenata imalo je CrCL >50 - <80
ml/min, a 4,1% i 4,8% imalo je CrCL između 30 i 50 ml/min u studijama
RE-MEDY i RE-SONATE.
Stariji pacijenti
Specifične farmakokinetičke studije faze I kod starijih ispitanika
pokazale su povećanje PIK vrijednosti od 40 do 60% i povećanje više od
25% za C_(max) u poređenju sa mladim ispitanicima.
Uticaj životnog doba na izloženost dabigatranu je bio potvrđen u studiji
RE-LY, sa oko 31% većom najmanjom koncentracijom kod ispitanika starih ≥
75 godina, a za oko 22% manjom najmanjom koncentracijom kod ispitanika <
65 godina u poređenju sa ispitanicima između 65 i 75 godina starosti
(vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
Nije uočena promjena izloženosti dabigatrana kod 12 odraslih ispitanika
sa umjerenom insuficijencijom jetre (Child Pugh B) u poređenju sa 12
kontrolnih ispitanika (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Tjelesna masa
Najmanje koncentracije dabigatrana su bile oko 20% manje kod odraslih
pacijenata sa tjelesnom masom > 100 kg u poređenju sa pacijentima sa
tjelesnom masom od 50 - 100 kg. Većina ispitanika (80,8%) je bila u
kategoriji tjelesne mase ≥ 50 kg i < 100 kg, bez jasno vidljivih razlika
(vidjeti djelove 4.2 i 4.4). Kliničko iskustvo sa odraslim pacijentima
sa tjelesnom masom < 50 kg je ograničeno.
Pol
U studijama primarne prevencije VTE izloženost aktivne supstance kod
pacijenata ženskog pola je bila oko 40% do 50% veća i ne preporučuje se
prilagođavanje doze. Kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom žene su u
prosjeku imale 30% veće najmanje koncentracije i koncentracije poslije
doze. Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 4.2).
Etničko porijeklo
Nijesu uočene klinički značajne međuetničke razlike među pacijentima
bijele rase, Afro-Amerikanacima, Hispancima, Japancima ili Kinezima u
pogledu farmakokinetike i farmakodinamike dabigatrana.
Pedijatrijska populacija
Oralna primjena dabigatran eteksilata prema algoritmu doziranja
definisanom u protokolu rezultovala je izloženošću unutar opsega
zapaženog kod odraslih sa DVT/PE. Na osnovu objedinjene analize
farmakokinetičkih podataka iz studija DIVERSITY i 1160.108, zapažene
geometrijske srednje vrijednosti najmanje izloženosti bile su 53,9
nanograma/ml, 63,0 nanograma/ml, odnosno 99,1 nanograma/ml u grupama
pedijatrijskih VTE pacijenata od 0 do 2 godine, 2 do < 12 godina,
odnosno 12 do < 18 godina.
Farmakokinetičke interakcije
Studije interakcija in vitro nijesu pokazale nikakvu inhibiciju ili
indukciju glavnih izoenzima citohroma P450. To su potvrdile studije in
vivo sa zdravim dobrovoljcima, kod kojih nije bilo nikakve interakcije
između ove terapije i sljedećih aktivnih supstanci: atorvastatina
(CYP3A4), digoksina (interakcija sa transportnim P-glikoproteinom) i
diklofenaka (CYP2C9).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija
bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i
genotoksičnosti ne ukazuju na posebne razlike pri primjeni lijeka kod
ljudi.
Do dejstava uočenih u studijama toksičnosti ponovljenih doza došlo je
zbog pretjeranog farmakodinamskog dejstva dabigatrana.
Uticaj na plodnost ženki primijećen je u obliku smanjenja broja
implantacija embriona i u povećanju gubitka embriona u preimplantacionom
periodu pri dozi od 70 mg/kg (5 puta veći stepen izloženosti nego u
plazmi pacijenata). Pri dozama koje su bile toksične za majke (5-10 puta
veća od izloženosti u plazmi kod pacijenata), smanjenje tjelesne mase
fetusa i vijabilnosti, zajedno sa povećanjem fetalnih varijacija je
uočeno kod pacova i kunića. U studijama pre- i postnatalne toksičnosti
povećanje mortaliteta fetusa je primijećeno pri dozama koje su bile
toksične za ženke (doza koja odgovara 4 puta većem nivou izloženosti u
plazmi od onog kod pacijenata).
U ispitivanjima juvenilne toksičnosti sprovedenom na pacovima Han
Wistar, smrtnost je bila povezana sa događajima krvarenja pri sličnim
izloženostima kod kojih je bilo zabilježeno krvarenje na odraslim
životinjama. I kod odraslih i kod juvenilnih pacova smatra se da je
smrtnost bila povezana sa pretjeranom farmakološkom aktivnošću
dabigatrana u kombinaciji sa djelovanjem mehaničkih sila tokom doziranja
i rukovanja. Podaci ispitivanja juvenilne toksičnosti nijesu ukazala ni
na povećanu osjetljivost na toksičnost, niti na bilo koju toksičnost
specifičnu za juvenilne životinje.
U ispitivanjima doživotne toksičnosti na pacovima i miševima nije bilo
dokaza tumorogenog potencijala dabigatrana pri maksimalnim dozama do 200
mg/kg.
Dabigatran, aktivni dio dabigatran eteksilat mesilata, se zadržava u
spoljašnjoj sredini.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sadržaj kapsule, tvrde
Vinska kiselina
Hipromeloza
Hidroksipropilceluloza
Talk
Omotač kapsule, tvrde
Titan dioksid (E171)
Boja Indigo carmine (E132)
Karagenan
Kalijum hlorid
Hipromeloza
Mastilo za štampu
Šelak
Gvožđe (III) oksid, crni (E172)
Kalijum hidroksid (E525)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.
Lijek čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti i vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je OPA/Alu/PE+DES//Alu/PE blister djeljiv na
pojedinačne doze koji sadrži 10 (10 x 1) kapsula, tvrdih.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 6
blistera sa po 10 kapsula, tvrdih (ukupno 60 kapsula, tvrdih), Uputstvo
za lijek i Karticu sa upozorenjima za pacijenta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
D.S.D. „KRKA d.d. Novo mesto“ Slovenija - predstavništvo Podgorica,
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/25/1085 – 7372
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
27.02.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Daxanlo, 110 mg, kapsula, tvrda
INN: dabigatran eteksilat
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka kapsula, tvrda sadrži 110 mg dabigatran eteksilata (u obliku
dabigatran eteksilat mesilata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
Plava kapsula, tvrda, dužine približno 19 mm, s uzdužno utisnutom crnom
oznakom 110 na tijelu kapsule, koja sadrži žućkasto-bijele do
svijetložute pelete.
4. KLINIČKI PODACI
1. Terapijske indikacije
Primarna prevencija venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata
koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu totalne zamjene kuka
ili totalne zamjene koljena.
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata
sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF), sa jednim ili više
faktora rizika, kao što su prethodni moždani udar ili tranzitorni
ishemijski atak (TIA); starost ≥ 75 godina; srčana insuficijencija (NYHA
klasa ≥ II); dijabetes melitus; hipertenzija.
Liječenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) i
prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih.
Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata
uzrasta od rođenja do 18 godina.
Za dozne oblike koji odgovaraju uzrastu pogledajte dio 4.2.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Lijek Daxanlo, kapsule mogu da se koriste kod odraslih i pedijatrijskih
pacijenata uzrasta 8 godina ili starijih, koji mogu da progutaju cijele
kapsule. Postoje i drugi dozni oblici koji su odgovarajući za liječenje
djece ispod 8 godina.
Prilikom mijenjanja formulacije možda će biti potrebno promijeniti
propisanu dozu. Dozu navedenu u odgovarajućoj tabeli za doziranje
potrebno je propisati na osnovu tjelesne mase i uzrasta djeteta.
Primarna prevencija VTE u ortopedskoj hirurgiji
Preporučene doze dabigatran eteksilata i trajanje terapije kod primarne
prevencije VTE u ortopedskoj hirurgiji su prikazani u tabeli 1.
Tabela 1: Preporučene doze i trajanje terapije kod primarne prevencije
VTE u ortopedskoj hirurgiji
+-------------------------+--------------+--------------+-------------+
| | Početak | Doza | Trajanje |
| | terapije na | održavanja | primjene |
| | dan | počevši od | doze |
| | hirurškog | prvog dana | održavanja |
| | zahvata | nakon | |
| | | hirurškog | |
| | 1-4 sata | zahvata | |
| | nakon | | |
| | završetka | | |
| | | | |
| | hirurškog | | |
| | zahvata | | |
+=========================+==============+:============:+:===========:+
| Pacijenti nakon | jedna | 220 mg | 10 dana |
| elektivnog hirurškog | kapsula | dabigatran | |
| | dabigatran | eteksilata | |
| zahvata totalne zamjene | eteksilata | uzetog | |
| koljena | od 110 mg | jednom | |
| | | dnevno u | |
| | | obliku | |
| | | | |
| | | 2 kapsule od | |
| | | | |
| | | 110 mg | |
+-------------------------+ | +-------------+
| Pacijenti nakon | | | 28-35 dana |
| elektivnog hirurškog | | | |
| zahvata totalne zamjene | | | |
| kuka | | | |
+-------------------------+--------------+--------------+-------------+
| Preporučeno smanjenje | | | |
| doze | | | |
+-------------------------+--------------+--------------+-------------+
| Pacijenti sa umjerenim | jedna | 150 mg | 10 dana |
| oštećenjem | kapsula | dabigatran | (hirurški |
| | dabigatran | eteksilata | zahvat |
| funkcije bubrega | eteksilata | uzetog | totalne |
| (klirens kreatinina | od 75 mg | jednom | zamjene |
| (CrCL) 30-50 ml/min) | | dnevno u | koljena) |
| | | obliku 2 | ili 28-35 |
| | | kapsule od | dana |
| | | | (hirurški |
| | | 75 mg | zahvat |
| | | | totalne |
| | | | zamjene |
| | | | |
| | | | kuka) |
+-------------------------+ | | |
| Pacijenti koji | | | |
| istovremeno primaju | | | |
| | | | |
| verapamil*, amjodaron, | | | |
| hinidin | | | |
+-------------------------+ | | |
| Pacijenti stari 75 | | | |
| godina ili više | | | |
+-------------------------+--------------+--------------+-------------+
*Za pacijente sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega koji se
istovremeno liječe verapamilom vidjeti „Posebne populacije“.
Ukoliko hemostaza nije postignuta, kod oba hirurška zahvata potrebno je
odložiti početak terapije. Ukoliko se sa terapijom ne počne na dan
hirurškog zahvata tada terapiju treba započeti sa 2 kapsule jednom
dnevno.
Procjena bubrežne funkcije prije i tokom terapije dabigatran eteksilatom
Kod svih pacijenata, a posebno kod starijih osoba (> 75 godina), jer
oštećenje funkcije bubrega može biti često u ovoj starosnoj grupi:
- Bubrežnu funkciju treba procjenjivati izračunavanjem klirensa
kreatinina (CrCL) prije započinjanja terapije dabigatran eteksilatom,
kako bi se isključili pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega
(tj. CrCL < 30 ml/min) (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.2).
- Bubrežnu funkciju takođe treba procjenjivati kada se sumnja na
slabljenje funkcije bubrega tokom terapije (npr. hipovolemija,
dehidratacija i u slučaju istovremene primjene određenih ljekova).
Za procjenu funkcije bubrega (CrCL u ml/min) koristi se metoda
Cockcroft-Gault.
Propuštena doza
Preporučuje se da se nastavi sa preostalim dnevnim dozama dabigatran
eteksilata u isto vrijeme sljedećeg dana.
Ne treba uzimati dvostruku dozu kako bi se nadoknadile propuštene
pojedinačne doze.
Prekid primjene dabigatran eteksilata
Terapiju dabigatran eteksilatom ne treba prekidati bez ljekarskog
savjeta. Pacijente je potrebno uputiti da se obrate ordinirajućem
ljekaru ako razviju gastrointestinalne simptome, kao što je dispepsija
(vidjeti dio 4.8).
Promjena terapije
Prelazak sa terapije dabigatran eteksilatom na parenteralni
antikoagulans:
Preporučuje se da se sačeka 24 sata nakon posljednje doze prije nego što
se pređe sa dabigatran eteksilata na parenteralni antikoagulans (vidjeti
dio 4.5).
Prelazak sa terapije parenteralnim antikoagulansom na dabigatran
eteksilat:
Potrebno je prekinuti primjenu parenteralnog antikoagulansa i započeti
sa dabigatran eteksilatom 0-2 sata prije vremena kada bi trebalo dati
sljedeću dozu dosadašnje terapije ili u trenutku prekida u slučaju
kontinuirane terapije (npr. intravenski nefrakcionisani heparin (eng.
Unfractionated Heparin, UFH)) (vidjeti dio 4.5).
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Terapija dabigatran eteksilatom kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega (CrCL < 30 ml/min) je kontraindikovana (vidjeti dio
4.3).
Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 30-50
ml/min) preporučuje se smanjenje doze (vidjeti tabelu 1 iznad i djelove
4.4 i 5.1).
Istovremena primjena dabigatran eteksilata sa blagim do umjerenim
inhibitorima P-glikoproteina (P-gp), tj. amjodaronom, hinidinom ili
verapamilom
Doziranje treba smanjiti kako je naznačeno u tabeli 1 (vidjeti takođe
djelove 4.4 i 4.5). U ovoj situaciji dabigatran eteksilat i spomenuti
ljekovi treba da se uzimaju u isto vrijeme.
Za pacijente sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega koji se
istovremeno liječe verapamilom potrebno je razmotriti smanjenje doze
dabigatran eteksilata na 75 mg dnevno (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata > 75 godina, preporučuje se smanjenje doze
(vidjeti tabelu 1 iznad i djelove 4.4 i 5.1).
Tjelesna masa
Kliničko iskustvo kod pacijenata sa tjelesnom masom < 50 kg ili > 110 kg
pri preporučenom načinu doziranja je veoma ograničeno. Imajući u vidu
raspoložive kliničke i kinetičke podatke, nije potrebno prilagođavanje
doze (vidjeti dio 5.2), ali se preporučuje pažljiv klinički nadzor
(vidjeti dio 4.4).
Pol
Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene dabigatran eteksilata u pedijatrijskoj
populaciji za indikaciju primarne prevencije VTE kod pacijenata koji su
bili podvrgnuti elektivnom hirurškom zahvatu totalne zamjene kuka ili
totalne zamjene koljena.
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata
sa NVAF sa jednim ili više faktora rizika (SPAF)
Liječenje DVT i PE i prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih osoba
(DVT/PE)
Preporučene doze dabigatran eteksilata u indikacijama SPAF, DVT i PE su
prikazane u tabeli 2.
Tabela 2: Preporučene doze za SPAF, DVT i PE
+-------------------------------+--------------------------------------+
| | Preporučena doza |
+===============================+:====================================:+
| Prevencija moždanog udara ili | 300 mg dabigatran eteksilata uzetog |
| sistemske embolije kod | u obliku jedne kapsule od 150 mg dva |
| odraslih pacijenata sa NVAF | puta dnevno |
| sa jednim ili više faktora | |
| rizika (SPAF) | |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Liječenje DVT i PE i | 300 mg dabigatran eteksilata uzetog |
| prevencija rekurentne DVT i | u obliku jedne kapsule od 150 mg dva |
| PE kod odraslih osoba | puta dnevno nakon terapije |
| (DVT/PE) | parenteralnim antikoagulansom u |
| | trajanju od najmanje |
| | |
| | 5 dana |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Preporučeno smanjenje doze | |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Pacijenti starosti ≥ 80 | dnevna doza od 220 mg dabigatran |
| godina | eteksilata uzeta u |
| | |
| | obliku jedne kapsule od 110 mg dva |
| | puta dnevno |
+-------------------------------+ |
| Pacijenti koji istovremeno | |
| primaju verapamil | |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Razmotriti smanjenje doze | |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Pacijenti između 75-80 godina | dnevna doza dabigatran eteksilata od |
| | 300 mg ili 220 mg treba da se odredi |
| | na osnovu individualne |
| | |
| | procjene rizika od tromboembolije i |
| | rizika od krvarenja |
+-------------------------------+ |
| Pacijenti sa umjerenim | |
| oštećenjem funkcije | |
| | |
| bubrega (CrCL 30-50 ml/min) | |
+-------------------------------+ |
| Pacijenti sa gastritisom, | |
| ezofagitisom ili | |
| | |
| gastroezofagealnim refluksom | |
+-------------------------------+ |
| Ostali pacijenti pod | |
| povećanim rizikom od | |
| | |
| krvarenja | |
+-------------------------------+--------------------------------------+
Kod DVT/PE preporuka za primjenu 220 mg dabigatran eteksilata u obliku
jedne kapsule od 110 mg dva puta dnevno je zasnovana na
farmakokinetičkim i farmakodinamskim analizama i nije ispitivana u
kliničkim uslovima. Vidjeti u nastavku teksta i djelove 4.4, 4.5, 5.1 i
5.2.
U slučaju nepodnošljivosti dabigatran eteksilata pacijente treba uputiti
da se odmah konsultuju sa ordinirajućim ljekarom sa ciljem da pređu na
druge prihvatljive terapijske opcije za prevenciju moždanog udara i
sistemske embolije povezanih sa atrijalnom fibrilacijom ili za DVT/PE.
Procjena funkcije bubrega prije i tokom terapije dabigatran eteksilatom
Kod svih pacijenata, a posebno kod starijih osoba (> 75 godina), jer
oštećenje funkcije bubrega može biti često u toj starosnoj grupi:
- Bubrežnu funkciju treba procjenjivati izračunavanjem klirensa
kreatinina (CrCL) prije početka terapije dabigatran eteksilatom kako bi
se isključili pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (tj. CrCL
<30 ml/min) (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.2).
- Bubrežnu funkciju takođe treba procjenjivati kada se posumnja na
slabljenje funkcije bubrega tokom terapije (npr. hipovolemija,
dehidratacija i u slučaju istovremene primjene određenih ljekova).
Dodatni zahtjevi kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem
funkcije bubrega kod pacijenata starosti preko 75 godina:
- Bubrežnu funkciju treba procjenjivati tokom terapije dabigatran
eteksilatom najmanje jednom godišnje ili češće, po potrebi, u određenim
kliničkim situacijama kada se sumnja da funkcija bubrega može da oslabi
ili da se pogorša (npr. hipovolemija, dehidratacija i u slučaju
istovremene primjene određenih ljekova).
Za procjenu funkcije bubrega (CrCL u ml/min) se koristi
Cockcroft-Gault-ova metoda.
Trajanje primjene
Trajanja primjene dabigatran eteksilata u indikacijama SPAF, DVT i PE
prikazano je u tabeli 3.
Tabela 3: Trajanje primjene kod SPAF i DVT/PE
+------------+------------------------------------------------------------+
| Indikacija | Trajanje primjene |
+============+============================================================+
| SPAF | Terapija treba da bude dugotrajna. |
+------------+------------------------------------------------------------+
| DVT/PE | Trajanje terapije mora da se prilagodi individualnim |
| | potrebama nakon pažljive procjene koristi liječenja u |
| | odnosu na rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4). |
| | |
| | Kratkotrajna terapija (najmanje 3 mjeseca) treba da se |
| | zasniva na prolaznim faktorima |
| | |
| | rizika (npr. nedavni hirurški zahvat, trauma, |
| | imobilizacija), a duže trajanje treba da se zasniva na |
| | trajnim faktorima rizika ili na idiopatskoj DVT ili PE. |
+------------+------------------------------------------------------------+
Propuštena doza
Propuštena doza dabigatran eteksilata se i dalje može uzeti do 6 sati
prije vremena za narednu redovnu dozu. Ako je do naredne doze ostalo
manje od 6 sati, propuštenu dozu treba izostaviti.
Ne treba uzimati dvostruku dozu da bi se nadoknadila propuštena
pojedinačna doza.
Prekid primjene dabigatran eteksilata
Terapiju dabigatran eteksilatom ne treba prekidati bez ljekarskog
savjeta. Pacijente je potrebno uputiti da se obrate ordinirajućem
ljekaru ako razviju gastrointestinalne simptome, kao što je dispepsija
(vidjeti dio 4.8).
Promjena terapije
Prelazak sa terapije dabigatran eteksilatom na parenteralni
antikoagulans:
Preporučuje se da se sačeka 12 sati nakon posljednje doze, prije nego
što se pređe sa dabigatran eteksilata na parenteralni antikoagulans
(vidjeti dio 4.5).
Prelazak sa parenteralnih antikoagulanasa na dabigatran eteksilat:
Potrebno je prekinuti primjenu parenteralnog antikoagulansa i započeti
sa dabigatran eteksilatom 0-2 sata prije vremena kada bi trebalo dati
sljedeću dozu dosadašnje terapije ili u trenutku prekida u slučaju
kontinuirane terapije (npr. intravenski nefrakcionisani heparin (engl.
Unfractionated Heparin, UFH)) (vidjeti dio 4.5).
Prelazak sa dabigatran eteksilata na antagoniste vitamina K (engl.
vitamin K antagonists, VKA):
Početak primjene VKA treba da se prilagodi na osnovu CrCL na sljedeći
način:
- CrCL ≥ 50 ml/min, primjenu VKA treba započeti 3 dana prije prekida
primjene dabigatran eteksilata,
- CrCL ≥ 30-<50 ml/min, primjenu VKA treba započeti 2 dana prije prekida
primjene dabigatran eteksilata.
Zbog toga što dabigatran eteksilat može da utiče na vrijednost
internacionalnog normalizovanog odnosa (eng. International Normalised
Ratio, INR), INR će bolje odražavati dejstvo VKA tek nakon što je prošlo
najmanje 2 dana od prekida primjene dabigatran eteksilata. Do tada INR
vrijednosti treba interpretirati sa oprezom.
Prelazak sa VKA na dabigatran eteksilat:
Primjenu VKA treba prekinuti. Dabigatran eteksilat se može davati čim
INR bude < 2,0.
Kardioverzija (SPAF)
Pacijenti mogu da ostanu na terapiji dabigatran eteksilatom dok su na
kardioverziji.
Kateterska ablacija zbog atrijalne fibrilacije (SPAF)
Nema dostupnih podataka za primjenu 110 mg dabigatran eteksilata dva
puta dnevno.
Perkutana koronarna intervencija (eng. Percutaneous Coronary
Intervention, PCI) sa ugradnjom stenta (SPAF)
Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju
PCI postupku sa ugradnjom stenta mogu da budu liječeni dabigatran
eteksilatom u kombinaciji sa antitrombocitnim ljekovima nakon što se
postigne hemostaza (vidjeti dio 5.1).
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Za modifikaciju doze u ovoj populaciji vidjeti tabelu 2 iznad.
Pacijenti pod rizikom od krvarenja
Pacijenti sa povećanim rizikom od krvarenja (vidjeti djelove 4.4, 4.5,
5.1 i 5.2) treba da budu klinički pažljivo praćeni (tražeći znakove
krvarenja ili anemije). Odluku o prilagođavanju doze donosi ljekar,
nakon procjene potencijalne koristi i rizika za svakog pojedinačnog
pacijenta (vidjeti tabelu 2 iznad). Test koagulacije (vidjeti dio 4.4)
može da pomogne da se prepoznaju pacijenti sa povećanim rizikom od
krvarenja izazvanim prevelikom izlaganju dabigatranu. Kada se prepozna
prevelika izloženost dabigatranu kod pacijenata pod visokim rizikom od
krvarenja, preporučuje se da se smanjena doza od 220 mg uzima u obliku
kapsule od 110 mg dva puta dnevno. Kada se pojavi klinički značajno
krvarenje, terapiju treba prekinuti.
Kod osoba sa gastritisom, ezofagitisom ili gastroezofagealnim refluksom
može se razmotriti smanjenje doze zbog povećanog rizika od obilnog
gastrointestinalnog krvarenja (vidjeti tabelu 2 iznad i dio 4.4).
Oštećenje funkcije bubrega
Terapija dabigatran eteksilatom kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega (CrCL < 30 ml/min) je kontraindikovana (vidjeti dio
4.3).
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem
funkcije bubrega (CrCL 50 - ≤ 80 ml/min). Kod pacijenata sa umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 30-50 ml/min) preporučena doza
dabigatran eteksilata je takođe 300 mg, u obliku jedne kapsule od 150 mg
dva puta dnevno. Međutim, kod pacijenata sa visokim rizikom od krvarenja
treba uzeti u obzir mogućnost smanjivanja doze dabigatran eteksilata na
220 mg, u obliku jedne kapsule od 110 mg dva puta dnevno (vidjeti
djelove 4.4 i 5.2). Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega
preporučuje se pažljivo kliničko praćenje.
Istovremena primjena dabigatran eteksilata sa blagim do umjerenim
inhibitorima P-glikoproteina (P- gp) tj. amjodaronom, hinidinom ili
verapamilom
Nije potrebno prilagođavanje doze kada se dabigatran eteksilat uzima
istovremeno sa amjodaronom ili hinidinom (vidjeti djelove 4.4, 4.5 i
5.2).
Preporučuje se smanjenje doze kod pacijenata koji istovremeno primaju i
verapamil (vidjeti tabelu 2 iznad i djelove 4.4 i 4.5). U toj situaciji
dabigatran eteksilat i verapamil bi trebalo uzimati istovremeno.
Tjelesna masa
Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2), ali se preporučuje
pažljivo kliničko praćenje kod pacijenata čija je tjelesna masa < 50 kg
(vidjeti dio 4.4).
Pol
Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene dabigatran eteksilata u pedijatrijskoj
populaciji u indikaciji prevencije moždanog udara i sistemske embolije
kod pacijenata sa NVAF.
Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata
Terapiju VTE kod pedijatrijskih pacijenata potrebno je započeti nakon
terapije parenteralnim antikoagulansom u trajanju od najmanje 5 dana. Za
prevenciju rekurentne VTE terapiju je potrebno započeti nakon prethodne
terapije.
Dabigatran eteksilat kapsule potrebno je uzimati dva puta dnevno, jednu
dozu ujutro i jednu dozu uveče, približno u isto vrijeme svakog dana.
Potrebno je da interval doziranja iznosi što je moguće bliže periodu od
12 sati.
Preporučena doza dabigatran eteksilat kapsula se zasniva na tjelesnoj
masi i uzrastu pacijenta, kao što je prikazano u tabeli 4. Sa
napredovanjem terapije potrebno je prilagoditi dozu prema tjelesnoj masi
i uzrastu.
Za kombinacije tjelesne mase i uzrasta koje nijesu navedene u tabeli
doziranja ne mogu se dati preporuke za doziranje.
Tabela 4: Pojedinačne i ukupne dnevne doze dabigatran eteksilata u
miligramima (mg) po tjelesnoj masi pacijenta u kilogramima (kg) i
njegovoj starosnoj dobi u godinama
+-------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Kombinacija tjelesna masa/starosna | Pojedinačna | Ukupna dnevna |
| dob | doza u mg | doza u mg |
+------------------+------------------+ | |
| Tjelesna masa u | Starosna dob u | | |
| kg | godinama | | |
+==================+==================+:===============:+:===============:+
| 11 do < 13 | 8 do < 9 | 75 | 150 |
+------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| 13 do < 16 | 8 do < 11 | 110 | 220 |
+------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| 16 do < 21 | 8 do < 14 | 110 | 220 |
+------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| 21 do < 26 | 8 do < 16 | 150 | 300 |
+------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| 26 do < 31 | 8 do < 18 | 150 | 300 |
+------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| 31 do < 41 | 8 do < 18 | 185 | 370 |
+------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| 41 do < 51 | 8 do < 18 | 220 | 440 |
+------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| 51 do < 61 | 8 do < 18 | 260 | 520 |
+------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| 61 do < 71 | 8 do < 18 | 300 | 600 |
+------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| 71 do < 81 | 8 do < 18 | 300 | 600 |
+------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| > 81 | 10 do < 18 | 300 | 600 |
+------------------+------------------+-----------------+-----------------+
Pojedinačne doze za koje su potrebne kombinacije više od jedne kapsule:
300 mg: dvije kapsule od 150 mg ili
četiri kapsule od 75 mg
260 mg: jedna kapsula od 110 mg plus jedna kapsula od 150 mg ili
jedna kapsula od 110 mg plus dvije kapsule od 75 mg
220 mg: dvije kapsule od 110 mg
185 mg: jedna kapsula od 75 mg plus jedna kapsula od 110 mg
150 mg: jedna kapsula od 150 mg ili
dvije kapsule od 75 mg
Procjena funkcije bubrega prije i tokom terapije
Prije početka terapije potrebno je odrediti procijenjenu brzinu
glomerularne filtracije (eng. estimated glomerular filtration rate,
eGFR) primjenom Schwartz-ove formule (provjeriti u nadležnoj
laboratoriji koja se metoda koristi za procjenu kreatinina).
Terapija dabigatran eteksilatom kod pedijatrijskih pacijenata sa eGFR
<50 ml/min/1,73 m² je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).
Pacijente sa eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m² potrebno je liječiti dozom prema
tabeli 4.
Tokom terapije potrebno je procijeniti funkciju bubrega u određenim
kliničkim situacijama kada se sumnja na mogućnost slabljenja ili
pogoršanja funkcije bubrega (kao kod hipovolemije, dehidratacije i
istovremene primjene određenih ljekova, itd.).
Trajanje primjene
Trajanje terapije treba da se prilagodi individualnim potrebama na
osnovu procjene odnosa koristi i rizika.
Propuštena doza
Zaboravljena doza dabigatran eteksilata može se i dalje uzeti do 6 sati
prije sljedeće planirane doze prema rasporedu doziranja. Ako je
preostalo vrijeme do sljedeće planirane doze kraće od 6 sati, propuštena
doza se preskače.
Nikad se ne smije uzeti dvostruka doza kako bi se nadoknadile propuštene
pojedinačne doze.
Prekid terapije dabigatran eteksilatom
Terapija dabigatran eteksilatom se ne smije prekinuti bez ljekarskog
savjeta. Pacijente ili njihove njegovatelje je potrebno uputiti da se
obrate ordinirajućem ljekaru ako razviju gastrointestinalne simptome,
kao što je dispepsija (vidjeti dio 4.8).
Prelazak na drugi lijek
Prelazak sa terapije dabigatran eteksilatom na parenteralni
antikoagulans:
Preporučuje se da se sačeka 12 sati nakon posljednje doze prije nego što
se pređe sa dabigatran eteksilata na parenteralni antikoagulans (vidjeti
dio 4.5).
Prelazak sa parenteralnih antikoagulanasa na dabigatran eteksilat:
Potrebno je prekinuti primjenu parenteralnog antikoagulansa i započeti
sa dabigatran eteksilatom 0-2 sata prije vremena kada bi trebalo dati
sljedeću dozu dosadašnje terapije ili u trenutku prekida u slučaju
kontinuirane terapije (npr. intravenski nefrakcionisani heparin (UFH)
(vidjeti dio 4.5).
Prelazak sa terapije dabigatran eteksilatom na antagoniste vitamina K
(VKA):
Pacijenti treba da započnu primjenu VKA 3 dana prije prekida primjene
dabigatran eteksilata.
Zbog toga što dabigatran eteksilat može da utiče na vrijednost
internacionalnog normalizovanog odnosa (INR), INR će bolje odražavati
dejstvo VKA tek nakon što je prošlo najmanje 2 dana od prekida primjene
dabigatran eteksilata. Do tada INR vrijednosti treba interpretirati sa
oprezom.
Prelazak sa VKA na dabigatran eteksilat:
Primjenu VKA treba prekinuti. Dabigatran eteksilat se može davati čim
INR dostigne vrijednost < 2,0.
Način primjene
Ovaj lijek je namijenjen za oralnu upotrebu.
Kapsule se mogu uzeti sa hranom ili bez nje. Kapsule treba progutati
cijele sa čašom vode, kako bi se olakšalo da dospiju do želuca.
Pacijente treba uputiti da ne otvaraju kapsulu jer to može da poveća
rizik od krvarenja (vidjeti 5.2).
3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci lijeka navedenih u dijelu 6.1
- Odrasli pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL < 30
ml/min),
- Vrijednost eGFR < 50 ml/min/1,73 m² kod pedijatrijskih pacijenata,
- Aktivno klinički značajno krvarenje,
- Lezija ili stanje, ako se smatra značajnim faktorom rizika za obilnije
krvarenje. Ovo može da uključuje postojeću ili nedavnu
gastrointestinalnu ulceraciju, prisustvo malignih neoplazmi sa visokim
rizikom od krvarenja, nedavnu povredu mozga ili kičmene moždine,
nedavni hirurški zahvat na mozgu, kičmenoj moždini ili očima, nedavnu
intrakranijalnu hemoragiju, prisustvo ezofagealnih variksa ili sumnja
na njih, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili veće
intraspinalne ili intracerebralne vaskularne abnormalnosti,
- Istovremena terapija sa bilo kojim drugim antikoagulansom npr.
nefrakcionisani heparin (UFH), heparini niske molekulske mase
(enoksaparin, dalteparin itd.), derivati heparina (fondaparinuks,
itd.), oralni antikoagulansi (varfarin, rivaroksaban, apiksaban itd.),
osim u specifičnim okolnostima. To su prelasci sa jedne na drugu
antikoagulacionu terapiju (vidjeti dio 4.2), kada se UFH primjenjuje u
dozi koja je neophodna za održavanje prohodnosti centralnog venskog
ili arterijskog katetera ili kada se UFH daje tokom kateterske
ablacije zbog atrijalne fibrilacije (vidjeti dio 4.5),
- Oštećenje funkcije jetre ili oboljenje jetre koje može da ima uticaj
na preživljavanje pacijenta,
- Istovremena primjena sa sljedećim snažnim P-gp inhibitorima: sistemski
primijenjenim ketokonazolom, ciklosporinom, itrakonazolom,
dronedaronom i fiksnom kombinacijom glekaprevir/pibrentasvir (vidjeti
dio 4.5),
- Prisustvo vještačkih srčanih zalistaka kod kojih je potrebna
antikoagulantna terapija (vidjeti dio 5.1).
3. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Rizik od krvarenja
Dabigatran eteksilat treba sa oprezom koristiti u stanjima sa povećanim
rizikom od krvarenja ili kada se istovremeno koriste ljekovi koji utiču
na hemostazu putem inhibicije agregacije trombocita. Krvarenje može da
se desi na bilo kom mjestu tokom terapije. Kod neobjašnjenog pada
hemoglobina i/ili hematokrita ili krvnog pritiska treba potražiti mjesto
krvarenja.
Kod odraslih pacijenata u situacijama po život opasnog ili
nekontrolisanog krvarenja, kada je potrebno brzo poništenje
antikoagulantnog dejstva dabigatrana, dostupan je specifičan antagonist
idarucizumab. Nije ustanovljena efikasnost i bezbjednost idarucizumaba
kod pedijatrijskih pacijenata. Dabigatran se može ukloniti
hemodijalizom. Za odrasle pacijente druge moguće opcije su svježa puna
krv ili svježa smrznuta plazma, koncentrati faktora koagulacije
(aktivirani ili neaktivirani), rekombinantni faktor VIIa ili koncentrati
trombocita (vidjeti takođe dio 4.9).
U kliničkim ispitivanjima dabigatran eteksilat je bio povezan sa većom
stopom obilnijeg gastrointestinalnog (GI) krvarenja. Ovaj povećani rizik
je bio uočen kod starijih osoba (≥ 75 godina) pri režimu doziranja od
150 mg dva puta dnevno. Dodatni faktori rizika (vidjeti takođe tabelu 5)
uključuju istovremenu terapiju sa inhibitorima agregacije trombocita kao
što su klopidogrel i acetilsalicilna kiselina (ASK) ili nesteroidnim
antiinflamatornim ljekovima (NSAIL), kao i prisustvo ezofagitisa,
gastritisa ili gastroezofagealnog refluksa.
Faktori rizika
U tabeli 5 prikazani su faktori koji mogu da povećaju rizik od
krvarenja.
Tabela 5: Faktori koji mogu da povećaju rizik od krvarenja
+--------------------------------+-------------------------------------+
| | Faktor rizika |
+================================+=====================================+
| Farmakodinamski i | Starost ≥ 75 godina |
| farmakokinetički faktori | |
+--------------------------------+-------------------------------------+
| Faktori koji povećavaju | Značajni: |
| koncentracije dabigatrana u | |
| plazmi | - Umjereno oštećenje funkcije |
| | bubrega kod odraslih pacijenata |
| | (30-50 ml/min CrCL) |
| | |
| | - Snažni P-gp inhibitori (vidjeti |
| | djelove 4.3 i 4.5) |
| | |
| | - Istovremena primjena blagih do |
| | umjerenih P-gp inhibitora (npr. |
| | amjodaron, verapamil, hinidin i |
| | tikagrelor; vidjeti dio 4.5) |
| | |
| | Manje značajni: |
| | |
| | - Mala tjelesna masa (< 50 kg) kod |
| | odraslih pacijenata |
+--------------------------------+-------------------------------------+
| Farmakodinamske interakcije | - ASK i drugi inhibitori agregacije |
| (vidjeti dio 4.5) | trombocita kao što je klopidogrel |
| | |
| | - NSAIL |
| | |
| | - SSRI ili SNRI |
| | |
| | - Ostali ljekovi koji mogu narušiti |
| | hemostazu |
+--------------------------------+-------------------------------------+
| Bolesti/postupci sa posebnim | - Kongenitalni ili stečeni |
| rizikom od krvarenja | poremećaji koagulacije |
| | |
| | - Trombocitopenija ili funkcionalni |
| | trombocitni deficiti |
| | |
| | - Skorija biopsija, velika trauma |
| | |
| | - Bakterijski endokarditis |
| | |
| | - Ezofagitis, gastritis ili |
| | gastroezofagealni refluks |
+--------------------------------+-------------------------------------+
Podaci za odrasle pacijente tjelesne mase < 50 kg su ograničeni (vidjeti
dio 5.2).
Nije ispitana istovremena primjena dabigatran eteksilata i P-gp
inhibitora kod pedijatrijskih pacijenata, ali ona može povećati rizik od
krvarenja (vidjeti dio 4.5).
Mjere opreza i zbrinjavanje rizika od krvarenja
Za zbrinjavanje komplikacija krvarenja vidjeti takođe dio 4.9.
Procjena odnosa koristi i rizika
Prisustvo lezija, stanja, postupaka i/ili farmakoloških terapija (kao
što su NSAIL, inhibitori agregacije trombocita, SSRI i SNRI, vidjeti dio
4.5), koji značajno povećavaju rizik od obilnijeg krvarenja, zahtijevaju
pažljivu procjenu odnosa koristi i rizika. Dabigatran eteksilat treba
primijeniti samo ako korist prevazilazi rizike od krvarenja.
Za pedijatrijske pacijente sa faktorima rizika, uključujući pacijente sa
aktivnim meningitisom, encefalitisom i intrakranijalnim apscesom,
dostupni su ograničeni klinički podaci (vidjeti dio 5.1). Kod tih
pacijenata dabigatran eteksilat treba dati samo ako očekivana korist
prevazilazi rizike od krvarenja.
Pažljivo kliničko praćenje
Preporučuje se pažljivo praćenje na znakove krvarenja ili anemiju tokom
trajanja terapije, posebno u slučaju kombinacije faktora rizika (vidjeti
tabelu 5 iznad). Poseban oprez je potreban kada se dabigatran eteksilat
primjenjuje istovremeno sa verapamilom, amjodaronom, hinidinom ili
klaritromicinom (P-gp inhibitori), posebno u slučaju krvarenja, naročito
kod pacijenta koji imaju smanjenu funkciju bubrega (vidjeti dio 4.5).
Preporučuje se pažljivo praćenje na znakove krvarenja kod pacijenata
koji istovremeno primaju NSAIL (vidjeti dio 4.5).
Prekid primjene dabigatran eteksila
Pacijenti kod kojih dođe do razvoja akutne bubrežne insuficijencije
moraju da prekinu primjenu dabigatran eteksilata (vidjeti takođe dio
4.3).
Ukoliko nastupi teško krvarenje, terapiju treba prekinuti i istražiti
izvor krvarenja, a može se razmotriti i primjena specifičnog antagoniste
(idarucizumab) kod odraslih pacijenata. Efikasnost i bezbjednost
idarucizumaba nije ustanovljena kod pedijatrijskih pacijenata.
Dabigatran se može ukloniti hemodijalizom.
Primjena inhibitora protonske pumpe
Da bi se spriječilo gastrointestinalno krvarenje, može se razmotriti
primjena inhibitora protonske pumpe (eng. proton-pump inhibitor, PPI). U
slučaju pedijatrijskih pacijenata moraju se slijediti preporuke koje se
nalaze u lokalnim informacijama o lijeku za inhibitore protonske pumpe.
Laboratorijski parametri koagulacije
Iako ovaj lijek generalno ne zahtijeva rutinsko praćenje
antikoagulantnog dejstva, mjerenje antikoagulantnog dejstva koje se
odnosi na dabigatran može da bude od pomoći u otkrivanju prekomjerno
velike izloženosti dabigatranu u prisustvu dodatnih faktora rizika.
Razblaženo trombinsko vrijeme (eng. diluted thrombin time, dTT),
ekarinsko vrijeme zgrušavanja (eng. ecarin clotting time, ECT) i
aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (eng. activated partial
thromboplastin time, aPTT) mogu da obezbijede korisne informacije, ali
njihove rezultate treba tumačiti sa oprezom zbog varijabilnosti između
testova (vidjeti dio 5.1).
Test za internacionalni normalizovani odnos (eng. International
Normalised Ratio, INR) je nepouzdan kod pacijenata koji primaju
dabigatran eteksilat i prijavljivana su lažno pozitivna povećanja INR
vrijednosti. Zbog toga INR ne treba raditi.
U tabeli 6 su predstavljene granične vrijednosti testa koagulacije na
kraju intervala doziranja za odrasle pacijente koji mogu biti povezani
sa povećanim rizikom od krvarenja. Odgovarajuće granične vrijednosti za
pedijatrijske pacijente nijesu poznate (vidjeti dio 5.1).
Tabela 6: Granične vrijednosti testa koagulacije na kraju intervala
doziranja za odrasle pacijente koje mogu biti povezane sa povećanim
rizikom od krvarenja
+-----------------------------+-------------------------------------------+
| Test (na kraju intervala | Indikacija |
| doziranja) | |
+=============================+=====================+=====================+
| | Primarna prevencija | SPAF i DVT/PE |
| | VTE u | |
| | | |
| | ortopedskoj | |
| | hirurgiji | |
+-----------------------------+---------------------+---------------------+
| dTT [ng/ml] | > 67 | > 200 |
+-----------------------------+---------------------+---------------------+
| ECT [x-puta od gornje | nema podataka | > 3 |
| granice normalne | | |
| | | |
| vrijednosti] | | |
+-----------------------------+---------------------+---------------------+
| aPTT [x-puta od gornje | > 1,3 | > 2 |
| granice normalne | | |
| | | |
| vrijednosti] | | |
+-----------------------------+---------------------+---------------------+
| INR | ne treba raditi | ne treba raditi |
+-----------------------------+---------------------+---------------------+
Primjena fibrinolitičkih ljekova u terapiji akutnog ishemijskog moždanog
udara
Primjena fibrinolitičkih ljekova u terapiji akutnog ishemijskog moždanog
udara se može razmotriti kod pacijenata čije vrijednosti dTT, ECT ili
aPTT ne prelaze gornju granicu normalne vrijednosti (GGN) prema lokalnim
referentnim vrijednostima.
Hirurške i druge intervencije
Pacijenti koji primaju dabigatrineteksilat i podvrgavaju se hirurškim
ili drugim invazivnim postupcima su u povećanom riziku od krvarenja.
Zbog toga hirurške intervencije mogu da iziskuju privremenu obustavu
dabigatrineteksilata.
U slučaju kardioverzije pacijenti mogu da ostanu na terapiji
dabigatrineteksilatom. Nema dostupnih podataka za terapiju
dabigatrineteksilatom 110 mg dva puta dnevno kod pacijenata podvrgnutih
kateterskoj ablaciji zbog atrijalne fibrilacije (vidjeti dio 4.2).
Kada se terapija privremeno obustavi zbog intervencije, potreban je
oprez i opravdano je praćenje antikoagulansa. Kod pacijenata sa
bubrežnom insuficijencijom klirens dabigatrana može da potraje duže
(vidjeti dio 5.2). Ovo treba uzeti u obzir prije svakog postupka. U
takvim slučajevima test koagulacije (vidjeti djelove 4.4 i 5.1) može da
pomogne da se utvrdi da li je hemostaza i dalje pogoršana.
Hitni hirurški zahvati ili hitni postupci
Primjenu dabigatran eteksilata treba privremeno prekinuti. U slučajevima
kada je potrebno brzo poništenje antikoagulantnog dejstva, dostupan je
specifičan antagonist za dabigatran (idarucizumab) za odrasle pacijente.
Nije ustanovljena efikasnosti i bezbjednost idarucizumaba kod
pedijatrijskih pacijenata. Dabigatran se može ukloniti hemodijalizom.
Poništenje terapije dabigatranom izlaže pacijente riziku od tromboze
zbog njihove osnovne bolesti. Terapija dabigatran eteksilatom može se
ponovo započeti 24 sata nakon primjene idarucizumaba ako je pacijent
klinički stabilan i ako je postignuta odgovarajuća hemostaza.
Subakutni hirurški zahvati/intervencije
Primjenu dabigatran eteksilata potrebno je privremeno prekinuti.
Hirurški zahvat/intervenciju je potrebno, ako je moguće, odložiti za
najmanje 12 sati nakon posljednje doze. Ako se hirurški zahvat ne može
odložiti, rizik od krvarenja se može povećati. Potrebno je procijeniti
rizik od krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.
Elektivni hirurški zahvati
Ako je moguće, primjenu dabigatran eteksilata je potrebno prekinuti
najmanje 24 sata prije invazivnih ili hirurških postupaka. Kod
pacijenata sa povećanim rizikom od krvarenja ili u slučaju velikog
hirurškog zahvata u kome može biti potrebna potpuna hemostaza,
razmotriti prekid primjene dabigatrineteksilata 2-4 dana prije hirurškog
zahvata.
U tabeli 7 su sažeta pravila za prekid terapije prije invazivnih ili
hirurških postupaka kod odraslih pacijenata.
Tabela 7: Pravila za prekid terapije prije invazivnih ili hirurških
postupaka kod odraslih pacijenata
+-----------+--------------+-----------------------------------------------+
| Funkcija | Procijenjeno | Dabigatran eteksilat treba obustaviti prije |
| | | elektivnog hirurškog zahvata |
| bubrega | poluvrijeme | |
| (CrCL | | |
| | eliminacije | |
| u ml/min) | (sati) | |
| | +-----------------------+-----------------------+
| | | Veliki rizik od | Standardni rizik |
| | | krvarenja ili veliki | |
| | | hirurški zahvat | |
+:=========:+:============:+=======================+=======================+
| ≥ 80 | ~ 13 | 2 dana prije | 24 sata prije |
+-----------+--------------+-----------------------+-----------------------+
| ≥ 50-<80 | ~ 15 | 2-3 dana prije | 1-2 dana prije |
+-----------+--------------+-----------------------+-----------------------+
| ≥ 30-<50 | ~ 18 | 4 dana prije | 2-3 dana prije (> 48 |
| | | | sati) |
+-----------+--------------+-----------------------+-----------------------+
Pravila za prekid terapije prije invazivnih ili hirurških postupaka kod
pedijatrijskih pacijenata sažeta su u tabeli 8.
Tabela 8: Pravila za prekid terapije prije invazivnih ili hirurških
postupaka kod pedijatrijskih pacijenata
+--------------------------+-------------------------------------------+
| Funkcija bubrega | Prekinuti primjenu dabigatrana prije |
| | elektivnog hirurškog |
| (eGFR u ml/min/1,73 m²) | |
| | Zahvata |
+==========================+===========================================+
| > 80 | 24 sata prije |
+--------------------------+-------------------------------------------+
| 50-80 | 2 dana prije |
+--------------------------+-------------------------------------------+
| < 50 | Ovi pacijenti nisu bili ispitivani |
| | (vidjeti dio 4.3). |
+--------------------------+-------------------------------------------+
Spinalna anestezija/epiduralna anestezija/lumbalna punkcija
Postupci kao što je spinalna anestezija mogu da zahtijevaju potpuno
uspostavljanje hemostatske funkcije.
Rizik od spinalnog ili epiduralnog hematoma može da bude povećan u
slučajevima traumatske ili ponavljane punkcije i produžene upotrebe
epiduralnih katetera. Poslije uklanjanja katetera potrebno je da prođe
interval od najmanje 2 sata prije primjene prve doze dabigatran
eteksilata. Ovi pacijenti iziskuju učestalu opservaciju kako bi se
prepoznali neurološki znaci i simptomi spinalnog ili epiduralnog
hematoma.
Postoperativna faza
Terapija dabigatran eteksilatom treba da se nastavi/započne poslije
invazivnog postupka ili hirurške intervencije što je prije moguće, pod
uslovom da to dopušta klinička situacija i da je uspostavljena
odgovarajuća hemostaza.
Pacijente sa rizikom od krvarenja ili pacijente sa rizikom od prevelike
izloženosti, naročito pacijente sa smanjenom funkcijom bubrega (vidjeti
takođe tabelu 5), treba liječiti oprezno (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Pacijenti pod visokim rizikom od intraoperativnog mortaliteta i sa
intrinzičnim faktorima rizika za tromboembolijske događaje
Podaci o efikasnosti i bezbjednosti dabigatran eteksilata za ovu grupu
pacijenata su ograničeni, pa je stoga potreban oprez pri njihovom
liječenju.
Hirurški zahvat kod preloma kuka
Nema podataka o upotrebi dabigatran eteksilata kod pacijenata koji se
podvrgavaju hirurškom zahvatu zbog preloma kuka. Stoga se ova terapija
ne preporučuje.
Oštećenje funkcije jetre
Pacijenti sa povećanim vrijednostima enzima jetre > 2 GGN bili su
isključeni iz glavnih ispitivanja. Ne postoji iskustvo za ovu
subpopulaciju pacijenata, te se stoga upotreba dabigatran eteksilata u
ovoj populaciji ne preporučuje. Dabigatran eteksilat je kontraindikovan
kod oštećenja funkcije jetre ili oboljenja jetre koja mogu imati uticaj
na preživljavanje (vidjeti 4.3).
Interakcije sa P-gp induktorima
Smatra se da istovremena primjena P-gp induktora može da izazove
smanjene koncentracija dabigatrana u plazmi i treba je izbjegavati
(vidjeti djelove 4.5 i 5.2).
Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom
Direktno djelujući oralni antikoagulansi (eng. Direct acting Oral
Anticoagulants, DOAC), uključujući dabigatran eteksilat, se ne
preporučuju kod pacijenata koji u istoriji bolesti imaju trombozu, a
dijagnostikovan im je antifosfolipidni sindrom. Naročito se ne
preporučuju kod pacijenata koji su trostruko pozitivni (na lupus
antikoagulans, antikardiolipinska antitijela i anti-beta 2-glikoprotein
I antitijela), kod kojih bi terapija sa DOAC mogla da bude povezana sa
povećanom stopom rekurentnih trombotičkih događaja, u poređenju sa
terapijom antagonistima vitamina K.
Infarkt miokarda (IM)
U studiji faze III RE-LY (SPAF, vidjeti odjeljak 5.1) sveukupna stopa IM
iznosila je 0,82% godišnje za dabigatran eteksilat 110 mg dva puta
dnevno, 0,81% godišnje za dabigatran eteksilat 150 mg dva puta dnevno i
0,64% godišnje za varfarin, gdje se bilježi povećanje relativnog rizika
za dabigatran od 29%, odnosno 27% u poređenju sa varfarinom. Nezavisno
od terapije najveći apsolutni rizik od IM je bio primijećen u sljedećim
podgrupama, i to sa sličnim relativnim rizikom: pacijenti koji su
prethodno imali IM, pacijenti starosti ≥ 65 godina koji imaju ili
dijabetes ili koronarnu arterijsku bolest, pacijenti sa ejekcionom
frakcijom lijeve komore < 40%, i pacijenti sa umjerenim poremećajem
funkcije bubrega. Pored toga, veći rizik od IM je bio primijećen kod
pacijenata koji istovremeno uzimaju ASK plus klopidogrel ili samo
klopidogrel.
U tri aktivno kontrolisane DVT/PE studije faze III prijavljena je veća
stopa IM kod pacijenata koji su primali dabigatran eteksilat nego kod
pacijenata koji su primali varfarin: 0,4% prema 0,2% u kratkotrajnim
studijama RE-COVER i RE-COVER II; i 0,8% prema 0,1% u dugotrajnom
ispitivanju RE-MEDY. U ovom ispitivanju povećanje je bilo statistički
značajno (p=0,022).
U studiji RE-SONATE, u kojoj je poređen dabigatran eteksilat sa
placebom, stopa IM je iznosila 0,1% kod pacijenata koji su primali
dabigatran eteksilat i 0,2% kod pacijenata koji su primali placebo.
Pacijenti sa karcinomom u aktivnoj fazi bolesti (DVT/PE, pedijatrijska
VTE)
Efikasnost i bezbjednost kod DVT/PE nisu utvrđene za pacijente sa
karcinomom u aktivnoj fazi bolesti. Postoje ograničeni podaci o
efikasnosti i bezbjednosti kod pedijatrijskih pacijenata sa karcinomom u
aktivnoj fazi bolesti.
Pedijatrijska populacija
Za neke veoma specifične pedijatrijske pacijente, npr. pacijente sa
bolešću tankog crijeva gdje je možda izmijenjena resorpcija, potrebno je
razmotriti primjenu antikoagulansa parenteralnim putem.
3. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Interakcije na nivou transportnih mehanizama
Dabigatran eteksilat je supstrat za efluksni transporter P-gp. Kod
istovremene primjene sa P-gp inhibitorima (vidjeti tabelu 9) se očekuje
da će doći do povećanih koncentracija dabigatrana u plazmi.
Ako nije drugačije posebno opisano, zahtijeva se pažljivo kliničko
praćenje (tražeći znakove krvarenja ili anemije) kada se dabigatran
primjenjuje istovremeno sa snažnim P-gp inhibitorima. Kod kombinacije sa
nekim P-gp inhibitorima može biti potrebno smanjenje doze (vidjeti
djelove 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).
Tabela 9: Interakcije na nivou transportnih mehanizama
+------------------------------------------------------------------------------------------------+
| P-gp inhibitori |
+=====================================+==========================================================+
| Istovremena primjena je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3) |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Ketokonazol | Ketokonazol je povećao ukupne vrijednosti PIK_(0-∞), i |
| | C_(max) dabigatrana 2,38 puta, odnosno 2,35 puta nakon |
| | pojedinačne doze od 400 mg, i 2,53 puta, odnosno |
| | |
| | 2,49 puta nakon višestrukih doza od 400 mg ketokonazola |
| | primijenjenih oralnim putem jednom dnevno. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Dronedaron | Kada su se dabigatran eteksilat i dronedaron |
| | primjenjivali istovremeno, ukupne vrijednosti PIK_(0-∞) |
| | i C_(max) dabigatrana su se povećavale 2,4 puta, odnosno |
| | 2,3 puta |
| | |
| | nakon višestrukih doza od 400 mg dronedarona dva puta |
| | dnevno, i za oko 2,1 puta, odnosno 1,9 puta nakon |
| | pojedinačne doze od 400 mg dronedarona. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Itrakonazol, | Na osnovu rezultata u in vitro uslovima može se |
| | očekivati slično dejstvo kao i sa |
| ciklosporin | |
| | ketokonazolom. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Glekaprevir/ pibrentasvir | Za istovremenu primjenu dabigatran eteksilata sa fiksnom |
| | kombinacijom P-gp inhibitora glekaprevir/pibrentasvir |
| | pokazano je da povećava izloženost |
| | |
| | dabigatranu i može da poveća rizik od krvarenja. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Istovremena primjena se ne preporučuje |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Takrolimus | U in vitro uslovima je pokazano da takrolimus ima slično |
| | inhibitorno dejstvo na P- gp kao itrakonazol i |
| | ciklosporin. Dabigatran eteksilat nije bio klinički |
| | ispitivan zajedno sa takrolimusom. Međutim, ograničeni |
| | klinički podaci sa drugim P-gp supstratom (everolimus) |
| | ukazuju na to da je inhibicija P-gp sa takrolimusom |
| | slabija od one uočene sa snažnim P-gp inhibitorima. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Potreban je oprez u slučaju istovremene primjene (vidjeti djelove 4.2 i 4.4) |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Verapamil | Kada se dabigatran eteksilat (150 mg) davao istovremeno |
| | sa oralno primijenjenim verapamilom, vrijednosti C_(max) |
| | i PIK dabigatrana su bile povećane, ali veličina ove |
| | promjene se razlikuje u zavisnosti od vremena primjene i |
| | formulacije verapamila (vidjeti djelove 4.2 i 4.4). |
| | |
| | Najveće povećanje izloženosti dabigatranu je bilo |
| | primijećeno sa prvom dozom verapamila primijenjenog kao |
| | formulacija sa trenutnim oslobađanjem supstance 1 sat |
| | prije uzimanja dabigatran eteksilata (povećanje |
| | vrijednosti C_(max) od oko 2,8 puta i PIK od oko 2,5 |
| | puta). Dejstvo je bilo progresivno smanjivano sa |
| | primjenom verapamil formulacije sa produženim |
| | oslobađanjem supstance (povećanje vrijednosti C_(max) od |
| | oko 1,90 puta i PIK od oko 1,7 puta) ili primjenom |
| | višestrukih doza verapamila (povećanje vrijednosti |
| | C_(max) od oko 1,6 puta i PIK od oko 1,5 puta). |
| | |
| | Nije primijećena značajna interakcija ukoliko se |
| | verapamil daje 2 sata poslije dabigatran eteksilata |
| | (povećanje vrijednosti C_(max) od oko 1,1 puta i PIK od |
| | oko 1,2 puta). Ovo je objašnjeno potpunom resorpcijom |
| | dabigatrana nakon 2 sata. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Amjodaron | Kada se dabigatran eteksilat primjenjivao zajedno sa |
| | pojedinačnom oralnom dozom amjodarona od 600 mg, |
| | veličina i stepen resorpcije amjodarona i njegovog |
| | aktivnog metabolita DEA se suštinski nijesu mijenjali. |
| | Vrijednosti PIK i C_(max) dabigatrana su bili povećani |
| | oko 1,6 puta, odnosno 1,5 puta. Zbog dugog poluvremena |
| | eliminacije amjodarona potencijal za interakcije sa |
| | ljekovima može da postoji nedjeljama nakon prekida |
| | terapije amjodaronom (vidjeti odjeljke 4.2. i 4.4). |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Hinidin | Hinidin je dat u dozi od 200 mg svaki drugi sat sve do |
| | ukupne doze od 1000 mg. Dabigatran eteksilat je dat dva |
| | puta dnevno tokom tri uzastopna dana, a trećeg dana je |
| | dat sa hinidinom ili bez njega. Vrijednosti PIK_(, ss) |
| | i C_(max) _(dabigatrana) su bile povećane u prosjeku za |
| | 1,53 puta, odnosno 1,56 puta tokom istovremene primjene |
| | sa hinidinom (vidjeti djelove 4.2 i 4.4). |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Klaritomicin | Kada se klaritromicin (500 mg dva puta dnevno) |
| | primjenjivao istovremeno sa |
| | |
| | dabigatran eteksilatom kod zdravih dobrovoljaca, |
| | primijećeno je povećanje vrijednosti PIK od otprilike |
| | 1,19 puta i C_(max) od oko 1,15 puta. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Tikagrelor | Kada se pojedinačna doza dabigatran eteksilata od 75 mg |
| | primjenjivala istovremeno sa udarnom dozom od 180 mg |
| | tikagrelora, vrijednosti PIK i C_(max) dabigatrana |
| | povećavale su se za 1,73 puta, odnosno 1,95 puta. Nakon |
| | višestrukih doza tikagrelora 90 mg dva puta dnevno, |
| | povećanje izloženosti dabigatranu je iznosilo 1,56 puta |
| | za C_(max) i 1,46 puta za PIK. |
| | |
| | Istovremena primjena udarne doze od 180 mg tikagrelora i |
| | 110 mg dabigatran eteksilata (u stanju ravnoteže) |
| | povećavala je vrijednost PIK_(τ, ss) i C_(max,ss) |
| | dabigatrana za 1,49 puta i 1,65 puta, u poređenju sa |
| | monoterapijom dabigatran eteksilatom. Kada se udarna |
| | doza od 180 mg tikagrelora primjenjivala 2 sata poslije |
| | primjene 110 mg dabigatran eteksilata (u stanju |
| | ravnoteže), povećanje vrijednosti PIK_(τ),_(ss) i |
| | C_(max,ss) dabigatrana bile su smanjene 1,27 puta i 1,23 |
| | puta u poređenju sa monoterapijom dabigatran |
| | eteksilatom. Ovakav raspored doziranja sa udarnom dozom |
| | se preporučuje za početak primjene tikagrelora. |
| | |
| | Istovremena primjena 90 mg tikagrelora dva puta dnevno |
| | (doza održavanja) sa 110 mg dabigatran eteksilata |
| | povećavala je prilagođeni PIK_(τ,ss) i C_(max,ss) |
| | dabigatrana za |
| | |
| | 1,26 puta, odnosno 1,29 puta u poređenju sa |
| | monoterapijom dabigatran eteksilatom. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Posakonazol | Posakonazol takođe inhibira P-gp u određenom stepenu, |
| | ali nije bio klinički |
| | |
| | ispitivan. Treba biti oprezan kada se dabigatran |
| | eteksilat primjenjuje istovremeno sa posakonazolom. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| P-gp induktori |
+------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Istovremenu primjenu treba izbjegavati |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| npr. rifampicin, kantarion | Očekuje se da istovremena primjena može da izazove |
| (Hypericum perforatum), | smanjene koncentracije dabigatrana. |
| karbamazepin ili fenitoin | |
| | Prethodna primjena induktora rifampicina u dozi od 600 |
| | mg jednom dnevno tokom 7 dana je smanjila ukupni pik |
| | dabigatrana i ukupnu izloženost lijeku za 65,5%, odnosno |
| | 67%. Induktorsko dejstvo je bilo smanjeno, što je dovelo |
| | do izloženosti dabigatranu koja je bila blizu referentne |
| | vrijednosti sedmog dana nakon prestanka terapije |
| | rifampicinom. Nije bilo primijećeno dalje povećanje |
| | bioraspoloživosti nakon dodatnih 7 dana. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Inhibitori proteaza kao što je ritonavir |
+------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Istovremena primjena se ne preporučuje |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| npr. ritonavir i njegove | Djeluju na P-gp (bilo kao inhibitor bilo kao induktor). |
| kombinacije sa drugim | Oni nisu bili proučavani i zbog toga se ne preporučuje |
| | njihova istovremena primjena sa dabigatran eteksilatom. |
| inhibitorima proteaze | |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Supstrati za P-glikoprotein |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Digoksin | U studiji u koju su bila uključena 24 zdrava ispitanika, |
| | pri primjeni dabigatran eteksilata zajedno sa |
| | digoksinom, nijesu bile primijećene promjene u |
| | izloženosti digoksinu, niti klinički značajne promjene u |
| | izloženosti dabigatranu. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
Antikoagulansi i inhibitori agregacije trombocita
Nema iskustva, ili su ona samo ograničena, sa sljedećim ljekovima koji
mogu da povećaju rizik od krvarenja kada se koriste istovremeno sa
dabigatrineteksilatom: antikoagulansi kao što su nefrakcionisani
heparini (eng. unfractionated heparin, UFH), niskomolekularni heparini
(eng. low molecular weight heparins, LMWH) i heparinski derivati
(fondaparinuks, desirudin), trombolitički ljekovi i antagonisti vitamina
K, rivaroksaban ili drugi oralni antikoagulansi (vidjeti dio 4.3) i
inhibitori agregacije trombocita kao što su antagonisti GPIIb/IIIa
receptora, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon
(vidjeti dio 4.4).
Na osnovu podatka prikupljenih u fazi III RE-LY studije (vidjeti dio
5.1) je primijećeno da istovremena upotreba drugih oralnih ili
parenteralnih antikoagulanasa povećava stope obilnijih krvarenja i sa
dabigatran eteksilatom i sa varfarinom za približno 2,5 puta, i ovo je
uglavnom bilo povezano sa situacijama kada se prelazilo sa jednog na
drugi antikoagulans (vidjeti dio 4.3). Pored toga, istovremena upotreba
inhibitora agregacije trombocita, ASK ili klopidogrela približno je
dvostruko povećavala stope obilnijih krvarenja i sa dabigatran
eteksilatom i sa varfarinom (vidjeti dio 4.4).
UFH mogu da se primjene u dozama neophodnim da se održi ugrađeni
centralni venski ili arterijski kateter ili tokom kateterske ablacije
zbog atrijalne fibrilacije (vidjeti dio 4.3).
Tabela 10: Interakcije sa antikoagulansima i inhibitorima agregacije
trombocita
+-------------+-------------------------------------------------------------+
| NSAIL | Pokazano je da NSAIL, kada se daju radi kratkotrajne |
| | analgezije, nijesu povezani sa povećanim rizikom od |
| | krvarenja kada se daju uz dabigatran eteksilat. Pri |
| | hroničnoj upotrebi u studiji RE-LY, NSAIL su povećavali |
| | rizik od krvarenja za otprilike 50% i uz |
| | |
| | dabigatran eteksilat i uz varfarin. |
+=============+:============================================================+
| Klopidogrel | Kod mladih, zdravih dobrovoljaca muškog pola, istovremena |
| | primjena dabigatran eteksilata i klopidogrela nije dovela |
| | do daljeg produženja vremena kapilarnog krvarenja u |
| | poređenju sa monoterapijom klopidogrelom. Pored toga, |
| | vrijednosti PIK_(τ,ss) i C_(max),_(ss) dabigatrana i |
| | testovi koagulacije kao mjera dejstva dabigatrana ili |
| | inhibicija agregacije trombocita kao mjera dejstva |
| | klopidogrela, ostali su suštinski neizmijenjeni pri |
| | poređenju kombinovane terapije sa odgovarajućim |
| | monoterapijama. Pri primjeni udarne doze od 300 mg ili 600 |
| | mg klopidogrela, vrijednosti PIK_(τ,ss) i C_(max),_(ss) |
| | dabigatrana povećali su se za oko 30-40% (vidjeti dio 4.4). |
+-------------+-------------------------------------------------------------+
| ASK | Istovremena primjena ASK i 150 mg dabigatran eteksilata dva |
| | puta dnevno može da poveća rizik od bilo kakvog krvarenja |
| | za 12% do 18% pri primjeni 81 mg ASK, odnosno za 24% pri |
| | primjeni 325 mg ASK (vidjeti dio 4.4). |
+-------------+-------------------------------------------------------------+
| LMWH | Istovremena primjena LMWH, kao što su enoksaparin i |
| | dabigatran eteksilat nije posebno ispitivana. Nakon |
| | prebacivanja sa trodnevne terapije u kojoj se daje jednom |
| | dnevno 40 mg enoksaparin s.c., 24 sata nakon posljednje |
| | doze enoksaparina izloženost dabigatranu je bila neznatno |
| | manja nego nakon davanja samo dabigatran eteksilata (jedna |
| | doza od 220 mg). Veća anti-FXa/FIIa aktivnost zabilježena |
| | je nakon primjene dabigatran eteksilata sa pred-terapijom |
| | enoksaparinom u poređenju sa primjenom samog dabigatran |
| | eteksilata. Ovo se smatra posljedicom prenošenja dejstva |
| | (eng. carry-over effect) enoksaparina i nije klinički |
| | značajno. Rezultati drugih testova antikoagulantnog dejstva |
| | dabigatrana nijesu bili značajno promijenjeni pod uticajem |
| | prethodne terapije enoksaparinom. |
+-------------+-------------------------------------------------------------+
Ostale interakcije
Tabela 11: Ostale interakcije
+------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (eng. selective serotonin re-uptake |
| inhibitors, SSRIs) ili selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina |
| (eng. selective serotonin norepinephrine re-uptake inhibitors, SNRIs) |
+=====================================+:=========================================================+
| SSRIs, | SSRIs i SNRIs su povećali rizik od krvarenja u studiji |
| | RE-LY u svim liječenim |
| SNRIs | |
| | grupama. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Supstance koje utiču na pH želuca |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Pantoprazol | Kada se dabigatran eteksilat istovremeno primjenjivao sa |
| | pantoprazolom, uočeno je smanjenje PIK vrijednosti |
| | dabigatrana za oko 30%. Pantoprazol i drugi inhibitori |
| | protonske pumpe (PPI) bili su istovremeno primjenjivani |
| | sa dabigatran eteksilatom u |
| | |
| | kliničkim ispitivanjima, a istovremena primjena PPI |
| | izgleda nije uticala na smanjenje efikasnosti dabigatran |
| | eteksilata. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Ranitidin | Ranitidin primijenjen zajedno sa dabigatran eteksilatom |
| | nije imao klinički značajno |
| | |
| | dejstvo na stepen resorpcije dabigatrana. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
Interakcije povezane sa metaboličkim profilom dabigatran eteksilata i
dabigatrana
Dabigatran eteksilat i dabigatran se ne metabolišu pomoću citohrom P450
sistema i nemaju in vitro dejstva na enzime humanog citohroma P450. Zbog
toga se ne očekuju interakcije srodnih ljekova sa dabigatranom.
Pedijatrijska populacija
Studije interakcija bile su sprovedene samo kod odraslih osoba.
4. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu treba da izbjegavaju trudnoću tokom
terapije dabigatranom.
Trudnoća
Podaci o primjeni dabigatrana kod trudnica su ograničeni.
Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti
dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.
Dabigatran ne treba koristiti tokom trudnoće, osim ukoliko za tim ne
postoji jasna potreba.
Dojenje
Ne postoje klinički podaci o dejstvu dabigatrana na odojčad tokom
dojenja. Dojenje treba prekinuti za vrijeme terapije dabigatranom.
Plodnost
Nema raspoloživih podataka za ljude.
U ispitivanjima na životinjama, uticaj na plodnost ženki je uočen u
obliku smanjenja implantacija embriona i u povećanju gubitka embriona u
preimplantaciji pri dozi od 70 mg/kg (što predstavlja 5 puta veći nivo
izloženosti u plazmi u poređenju sa pacijentima). Nijesu primijećena
druga dejstva na plodnost ženki. Nije bilo uticaja na plodnost mužjaka.
Pri dozama koje su bile toksične za majke (što predstavlja 5-10 puta
veću izloženost u plazmi nego kod pacijenata), smanjenje u fetalnoj
tjelesnoj masi i embriofetalnoj vijabilnosti, zajedno sa povećanjem u
fetalnim varijacijama su uočeni kod pacova i kunića. U pre-i
postnatalnoj studiji primijećeno je povećanje u fetalnom mortalitetu pri
dozama koje su bile toksične kod ženki (doza koja odgovara nivou
izloženosti u plazmi 4 puta većem od onog uočenog kod pacijenata).
5. Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje
mašinama
Dabigatran eteksilat nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
6. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Dabigatran eteksilat je bio procjenjivan u kliničkim ispitivanjima kod
ukupno približno 64000 pacijenata; od toga je približno 35000 pacijenata
bilo liječeno dabigatran eteksilatom.
Ukupno, oko 9% pacijenata liječenih zbog elektivnog hirurškog zahvata
kuka ili koljena (kratkotrajna terapija do 42 dana), 22% pacijenata sa
atrijalnom fibrilacijom liječenih zbog prevencije moždanog udara i
sistemske embolije (dugotrajna terapija do 3 godine), 14% pacijenata
liječenih zbog DVT/PE i 15% pacijenata liječenih zbog prevencije DVT/PE
je imalo neželjene reakcije.
Najčešće prijavljeni događaji su krvarenja koja su se pojavila kod oko
14% pacijenata kratkotrajno liječenih zbog elektivnog hirurškog zahvata
zamjene kuka ili koljena, 16,6% kod pacijenata sa atrijalnom
fibrilacijom koji su dugotrajno liječeni zbog prevencije moždanog udara
i sistemske embolije i kod 14,4% odraslih pacijenata liječenih zbog
DVT/PE. Pored toga, krvarenje se pojavilo kod 19,4% pacijenata liječenih
zbog prevencije DVT/PE u ispitivanju RE-MEDY (odrasli pacijenti) i kod
10,5% pacijenata liječenih zbog prevencije DVT/PE u ispitivanju
RE-SONATE (odrasli pacijenti).
Kako populacije pacijenata liječenih zbog ove tri indikacije nijesu
uporedive i događaji krvarenja su distribuirani u nekoliko klasa sistema
organa (eng. System Organ Classes, SOC), sažeti opis obilnog i bilo kog
krvarenja je podijeljen prema indikacijama i prikazan u tabelama 13-17 u
nastavku.
Iako rijetko po učestalosti u kliničkim ispitivanjima, može doći do
obilnijeg ili teškog krvarenja, koje, bez obzira na lokalizaciju, može
dovesti do onesposobljavajućih, opasnih po život ili čak smrtnih ishoda.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U tabeli 12 su prikazane neželjene reakcije prepoznate u studijama i
periodu nakon stavljanja lijeka u promet za indikacije primarne
prevencije VTE nakon hirurške zamjene kuka ili koljena, prevencije
tromboembolijskog moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa
atrijalnom fibrilacijom, tokom terapije DVT/PE i prevencije DVT/PE. One
su klasifikovane prema klasi sistema organa i učestalosti koristeći
sljedeću konvenciju: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do <1/10);
povremeno (≥ 1/1000 do <1/100), rijetko (≥ 1/10000 do <1/1000); veoma
rijetko (< 1/10000); nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na
osnovu dostupnih podataka).
Tabela 12: Neželjene reakcije
+----------------------+----------------------------------------------------------------+
| | Učestalost |
+======================+:===================:+:===================:+===================:+
| SOC / Preporučeni | Primarna prevencija | Prevencija moždanog | Terapija DVT/PE i |
| termin | VTE nakon hirurškog | udara i sistemske | prevencija DVT/PE |
| | zahvata zamjene | embolije kod | |
| | kuka ili koljena | pacijenata sa | |
| | | | |
| | | atrijalnom | |
| | | fibrilacijom | |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Anemija | povremeno | često | povremeno |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Smanjene vrijednosti | često | povremeno | nepoznata |
| | | | |
| hemoglobina | | | učestalost |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Trombocitopenija | rijetko | povremeno | rijetko |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Smanjene vrijednosti | povremeno | rijetko | nepoznata |
| | | | |
| hematokrita | | | učestalost |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Neutropenija | nepoznata | nepoznata | nepoznata |
| | učestalost | učestalost | učestalost |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Agranulocitoza | nepoznata | nepoznata | nepoznata |
| | učestalost | | |
| | | učestalost | učestalost |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Preosjetljivost na | povremeno | povremeno | povremeno |
| lijek | | | |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Osip | rijetko | povremeno | povremeno |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Pruritus | rijetko | povremeno | povremeno |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Anafilaktička | rijetko | rijetko | rijetko |
| reakcija | | | |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Angioedem | rijetko | rijetko | rijetko |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Urtikarija | rijetko | rijetko | rijetko |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Bronhospazam | nepoznata | nepoznata | nepoznata |
| | učestalost | | |
| | | učestalost | učestalost |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Intrakranijalna | rijetko | povremeno | rijetko |
| hemoragija | | | |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Hematom | povremeno | povremeno | povremeno |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Krvarenje | rijetko | povremeno | povremeno |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Krvarenje iz rane | povremeno | - | |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Epistaksa | povremeno | često | često |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Hemoptiza | rijetko | povremeno | povremeno |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Gastrointestinalna | povremeno | često | često |
| hemoragija | | | |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Bol u abdomenu | rijetko | često | povremeno |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Dijareja | povremeno | često | povremeno |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Dispepsija | rijetko | često | često |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Mučnina | povremeno | često | povremeno |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Rektalno krvarenje | povremeno | povremeno | često |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Hemoroidalno | povremeno | povremeno | povremeno |
| krvarenje | | | |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni | rijetko | povremeno | povremeno |
| ulkus, | | | |
| | | | |
| uključujući | | | |
| ezofagealni ulkus | | | |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Gastroezofagitis | rijetko | povremeno | povremeno |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Gastroezofagealna | rijetko | povremeno | povremeno |
| refluksna | | | |
| | | | |
| bolest | | | |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Povraćanje | povremeno | povremeno | povremeno |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Disfagija | rijetko | povremeno | rijetko |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Poremećena funkcija | često | povremeno | povremeno |
| | | | |
| jetre/izmijenjeni | | | |
| testovi funkcije | | | |
| jetre | | | |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Povećane vrijednosti | povremeno | povremeno | povremeno |
| alanin | | | |
| | | | |
| aminotransferaze | | | |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Povećane vrijednosti | povremeno | povremeno | povremeno |
| aspartat | | | |
| | | | |
| aminotransferaze | | | |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Povećane vrijednosti | povremeno | rijetko | povremeno |
| enzima | | | |
| | | | |
| jetre | | | |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Hiperbilirubinemija | povremeno | rijetko | nepoznata |
| | | | |
| | | | učestalost |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Krvarenje iz kože | povremeno | često | često |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Alopecija | nepoznata | nepoznata | nepoznata |
| | učestalost | | |
| | | učestalost | učestalost |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Hemartroza | povremeno | rijetko | povremeno |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Urogenitalno | povremeno | često | često |
| krvarenje, | | | |
| | | | |
| uključujući | | | |
| hematuriju | | | |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Krvarenje na mjestu | rijetko | rijetko | rijetko |
| injekcije | | | |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Krvarenje na mjestu | rijetko | rijetko | rijetko |
| katetera | | | |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Krvavi iscjedak | rijetko | - | |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Traumatsko krvarenje | povremeno | rijetko | povremeno |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Krvarenje na mjestu | rijetko | rijetko | rijetko |
| incizije | | | |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Postproceduralni | povremeno | - | - |
| hematom | | | |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Postproceduralno | povremeno | - | |
| krvarenje | | | |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Postoperativna | rijetko | - | - |
| anemija | | | |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Postproceduralni | povremeno | - | - |
| iscjedak | | | |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Sekrecija iz rane | povremeno | - | - |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Hirurške i medicinske procedure |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Drenaža rane | rijetko | - | - |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Postproceduralna | rijetko | - | - |
| drenaža | | | |
+----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Reakcije krvarenja
Zbog farmakološkog načina dejstva primjena dabigatran eteksilata može da
bude povezana sa povećanim rizikom od okultnog ili vidljivog krvarenja
iz bilo kog tkiva ili organa. Znaci, simptomi i težina (uključujući
smrtni ishod) razlikovaće se zavisno od mjesta i stepena ili obimnosti
krvarenja i/ili anemije. U kliničkim studijama češća su bila krvarenja
iz sluzokože (npr. gastrointestinalno, urogenitalno) tokom dugotrajne
terapije dabigatran eteksilatom u poređenju sa terapijom antagonistima
vitamina K (VKA). Stoga, uz odgovarajuće kliničko praćenje, korisno je i
laboratorijsko određivanje hemoglobina/hematokrita za otkrivanje
okultnog krvarenja. Rizik od krvarenja može biti povećan kod određenih
grupa pacijenata, npr. pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije
bubrega i/ili na istovremenoj terapiji koja utiče na hemostazu ili na
terapiji snažnim P-gp inhibitorima (vidjeti dio 4.4 Rizik od krvarenja).
Hemoragijske komplikacije mogu se manifestovati kao slabost, bljedilo,
vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjeno oticanje, dispneja i
neobjašnjeni šok.
U terapiji dabigatran eteksilatom prijavljene su poznate komplikacije
krvarenja poput kompartment sindroma i akutne bubrežne insuficijencije
zbog hipoperfuzije i nefropatija povezana sa antikoagulansima kod
pacijenata sa predisponirajućim faktorima rizika. Stoga je prilikom
procjene stanja svakog pacijenta koji prima antikoagulantnu terapiju
potrebno uzeti u obzir mogućnost krvarenja. U slučaju krvarenja koje se
ne može kontrolisati, kod odraslih pacijenata dostupan je specifičan
antagonista dabigatran eteksilata koji poništava njegovo dejstvo,
idarucizumab (vidjeti dio 4.9).
Primarna prevencija VTE u ortopedskoj hirurgiji
Tabela 13 prikazuje broj (%) pacijenata koji su u dva pivotalna klinička
ispitivanja imali krvarenje kao neželjenu reakciju tokom terapije u
prevenciji VTE, prema dozi lijeka.
Tabela 13: Broj (%) pacijenata koji su imali krvarenje kao neželjenu
reakciju
+-------------------+----------------+----------------+--------------+
| | Dabigatran | Dabigatran | Enoksaparin |
| | eteksilat 150 | eteksilat 220 | N (%) |
| | mg jednom | mg jednom | |
| | dnevno | dnevno | |
| | | | |
| | N (%) | N (%) | |
+===================+:==============:+:==============:+:============:+
| Liječeni | 1866 (100,0) | 1825 (100,0) | 1848 (100,0) |
+-------------------+----------------+----------------+--------------+
| Obilnije | 24 (1,3) | 33 (1,8) | 27 (1,5) |
| krvarenje | | | |
+-------------------+----------------+----------------+--------------+
| Bilo koje | 258 (13,8) | 251 (13,8) | 247 (13,4) |
| krvarenje | | | |
+-------------------+----------------+----------------+--------------+
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata
sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom sa jednim ili više faktora
rizika
U Tabeli 14 su prikazani događaji krvarenja razloženi na obilnija i bilo
koja krvarenja u pivotalnoj studiji u kojoj je ispitivana prevencija
tromboembolijskog moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa
atrijalnom fibrilacijom.
Tabela 14: Događaji krvarenja u studiji u kojoj je ispitivana prevencija
tromboembolijskog moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa
atrijalnom fibrilacijom
+--------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Dabigatran | Dabigatran | Varfarin |
| | eteksilat 110 | eteksilat 150 | |
| | mg dva puta | mg dva puta | |
| | | | |
| | dnevno | dnevno | |
+====================+:=============:+:=============:+:=============:+
| Randomizovani | 6015 | 6076 | 6022 |
| ispitanici | | | |
+--------------------+---------------+---------------+---------------+
| Obilnije krvarenje | 347 (2,92%) | 409 (3,40%) | 426 (3,61%) |
+--------------------+---------------+---------------+---------------+
| Intrakranijalno | 27 (0,23%) | 39 (0,32%) | 91 (0,77%) |
| krvarenje | | | |
+--------------------+---------------+---------------+---------------+
| GI krvarenje | 134 (1,13%) | 192 (1,60%) | 128 (1,09%) |
+--------------------+---------------+---------------+---------------+
| Krvarenje sa | 26 (0,22%) | 30 (0,25%) | 42 (0,36%) |
| smrtnim | | | |
| | | | |
| ishodom | | | |
+--------------------+---------------+---------------+---------------+
| Manje krvarenje | 1566 (13,16%) | 1787 (14,85%) | 1931 (16,37%) |
+--------------------+---------------+---------------+---------------+
| Bilo koje | 1759 (14,78%) | 1997 (16,60%) | 2169 (18,39%) |
| krvarenje | | | |
+--------------------+---------------+---------------+---------------+
Ispitanici randomizovani da primaju dabigatran eteksilat 110 mg dva puta
dnevno ili 150 mg dva puta dnevno, imali su značajno niži rizik od
krvarenja opasnih po život i intrakranijalnog krvarenja u poređenju sa
varfarinom [p < 0,05]. Obije jačine doza dabigatran eteksilata su takođe
pokazale statistički značajno nižu ukupnu stopu krvarenja. Ispitanici
randomizovani da primaju dabigatran eteksilat 110 mg dva puta dnevno
imali su značajno manji rizik od obilnijih krvarenja u poređenju sa
varfarinom (hazard ratio 0,81 [p = 0,0027]). Ispitanici randomizovani da
primaju dabigatran eteksilat 150 mg dva puta dnevno imali su značajno
veći rizik od obilnijih GI krvarenja u poređenju sa varfarinom (hazard
ratio 1,48 [p = 0,0005]. Ovo dejstvo je prvenstveno uočeno kod
pacijenata starosti ≥ 75 godina.
Klinička korist dabigatrana u pogledu prevencije moždanog udara i
sistemske embolije i smanjenja rizika od intrakranijalne hemoragije
(IKH) u poređenju sa varfarinom očuvana je u svim pojedinačnim
podgrupama, npr. kod oštećenja funkcije bubrega, godina starosti,
istovremene upotrebe ljekova kao što su inhibitori agregacije trombocita
ili inhibitori P-glikoproteina. Iako su neke podgrupe pacijenata pod
povećanim rizikom od obilnijeg krvarenja kada se liječe
antikoagulansima, povećani rizik zbog dabigatrana je posljedica GI
krvarenja, koje se tipično viđa u prvih 3-6 mjeseci po započinjanju
terapije dabigatran eteksilatom.
Terapija DVT i PE i prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih (DVT/PE)
U Tabeli 15 su prikazani događaji krvarenja u objedinjenim pivotalnim
studijama, RE-COVER i RE- COVER II, u kojima je ispitivana terapija DVT
i PE. U objedinjenim studijama primarni bezbjednosni ishodi obilnijeg
krvarenja, obilnijeg ili klinički značajnog krvarenja, kao i bilo kog
krvarenja bili su značajno manji nego sa varfarinom na nominalnom
alfa-nivou od 5%.
Tabela 15: Događaji krvarenja u studijama RE-COVER i RE-COVER II u
kojima je ispitivana terapija DVT i PE
+---------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Dabigatran | Varfarin | Hazard ratio |
| | eteksilat 150 | | prema |
| | mg dva puta | | varfarinu |
| | dnevno | | |
| | | | (interval |
| | | | pouzdanosti |
| | | | |
| | | | 95%) |
+=====================+:=============:+:=============:+===============+
| Pacijenti uključeni | 2456 | 2462 | |
| u analizu | | | |
| | | | |
| bezbjednosti | | | |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+
| Događaji obilnijeg | 24 (1,0%) | 40 (1,6%) | 0,60 (0,36; |
| krvarenja | | | 0,99) |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+
| Intrakranijalno | 2 (0,1%) | 4 (0,2%) | 0,50 (0,09; |
| krvarenje | | | 2,74) |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+
| Obilnije GI | 10 (0,4%) | 12 (0,5%) | 0,83 (0,36; |
| krvarenje | | | 1,93) |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+
| Krvarenje opasno po | 4 (0,2%) | 6 (0,2%) | 0,66 (0,19; |
| život | | | 2,36) |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+
| Događaji obilnijeg | 109 (4,4%) | 189 (7,7%) | 0,56 (0,45; |
| krvarenja/ klinički | | | 0,71) |
| značajna krvarenja | | | |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+
| Bilo koje krvarenje | 354 (14,4%) | 503 (20,4%) | 0,67 (0,59; |
| | | | 0,77) |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+
| Bilo koje GI | 70 (2,9%) | 55 (2,2%) | 1,27 (0,90; |
| krvarenje | | | 1,82) |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+
Događaji krvarenja za obje terapije se računaju od prvog unosa
dabigatran eteksilata ili varfarina nakon prekida parenteralne terapije
(vremenski period isključivo oralne terapije). Ovo uključuje sve
događaje krvarenja koji su se javili za vrijeme terapije dabigatran
eteksilatom. Uključeni su svi događaji krvarenja koji su se javili za
vrijeme terapije varfarinom, osim onih koji su se javili za vrijeme
perioda preklapanja između varfarina i parenteralne terapije.
U Tabeli 16 su prikazani događaji krvarenja u pivotalnoj studiji RE-MEDY
u kojoj je ispitivana prevencija DVT i PE. Neki događaji krvarenja
(MBEs/CRBEs (eng. major bleeding events/clinically relevant bleeding
events); bilo koje krvarenje) su bili značajno manji na nominalnom
alfa-nivou od 5% kod pacijenata koji su primali dabigatran eteksilat u
poređenju sa onima koji su primali varfarin.
Tabela 16: Događaji krvarenja u studiji RE-MEDY u kojoj je ispitivana
prevencija DVT i PE
+----------------------+--------------+-----------+------------------+
| | Dabigatran | Varfarin | Hazard ratio |
| | eteksilat | | prema varfarinu |
| | 150 mg dva | | (interval |
| | puta | | |
| | | | pouzdanosti 95%) |
| | dnevno | | |
+======================+:============:+:=========:+==================+
| Liječeni pacijenti | 1430 | 1426 | |
+----------------------+--------------+-----------+------------------+
| Događaji obilnijeg | 13 (0,9%) | 25 (1,8%) | 0,54 (0,25; |
| krvarenja | | | 1,16) |
+----------------------+--------------+-----------+------------------+
| Intrakranijalno | 2 (0,1%) | 4 (0,3 %) | Ne može se |
| krvarenje | | | izračunati* |
+----------------------+--------------+-----------+------------------+
| Obilnije GI | 4 (0,3%) | 8 (0,5%) | Ne može se |
| krvarenje | | | izračunati* |
+----------------------+--------------+-----------+------------------+
| Krvarenje opasno po | 1 (0,1%) | 3 (0,2 %) | Ne može se |
| život | | | izračunati* |
+----------------------+--------------+-----------+------------------+
| Obilnije | 80 (5,6%) | 145 | 0,55 (0,41; |
| krvarenje/klinički | | (10,2%) | 0,72) |
| | | | |
| značajno krvarenje | | | |
+----------------------+--------------+-----------+------------------+
| Bilo koje krvarenje | 278 (19,4%) | 373 | 0,71 (0,61; |
| | | (26,2%) | 0,83) |
+----------------------+--------------+-----------+------------------+
| Bilo koje GI | 45 (3,1%) | 32 (2,2%) | 1,39 (0,87; |
| krvarenje | | | 2,20) |
+----------------------+--------------+-----------+------------------+
* HR (engl. hazard ratio) se ne može procijeniti zbog odsustva događaja
u svakoj kohorti/terapiji
U Tabeli 17 su prikazani događaji krvarenja u pivotalnoj studiji
RE-SONATE u kojoj je ispitivana prevencija DVT i PE. Stopa kombinacije
MBEs/CRBEs i stopa bilo kog krvarenja bila je značajno manja na
nominalnom alfa-nivou od 5% kod pacijenata koji su primali placebo u
poređenju sa onima koji su primali dabigatran eteksilat.
Tabela 17: Događaji krvarenja u studiji RE-SONATE u kojoj je ispitivana
prevencija DVT i PE
+---------------------+----------------+---------+--------------------+
| | Dabigatran | Placebo | Hazard ratio prema |
| | eteksilat 150 | | placebu (interval |
| | mg dva puta | | pouzdanosti 95%) |
| | | | |
| | dnevno | | |
+=====================+:==============:+:=======:+====================+
| Liječeni pacijenti | 684 | 659 | |
+---------------------+----------------+---------+--------------------+
| Događaji obilnijeg | 2 (0,3%) | 0 | Ne može se |
| krvarenja | | | izračunati* |
+---------------------+----------------+---------+--------------------+
| Intrakranijalno | 0 | 0 | Ne može se |
| krvarenje | | | izračunati* |
+---------------------+----------------+---------+--------------------+
| Obilnije GI | 2 (0,3%) | 0 | Ne može se |
| krvarenje | | | izračunati* |
+---------------------+----------------+---------+--------------------+
| Krvarenje opasno po | 0 | 0 | Ne može se |
| život | | | izračunati* |
+---------------------+----------------+---------+--------------------+
| Događaj obilnijeg | 36 (5,3%) | 13 | 2,69 (1,43; 5,07) |
| krvarenja/klinički | | (2,0%) | |
| značajna | | | |
| | | | |
| krvarenja | | | |
+---------------------+----------------+---------+--------------------+
| Bilo koje krvarenje | 72 (10,5%) | 40 | 1,77 (1,20; 2,61) |
| | | (6,1%) | |
+---------------------+----------------+---------+--------------------+
| Bilo koje GI | 5 (0,7%) | 2 | 2,38 (0,46; 12,27) |
| krvarenje | | (0,3%) | |
+---------------------+----------------+---------+--------------------+
*HR se ne može procijeniti zbog odsustva događaja u svakoj terapiji
Agranulocitoza i neutropenija
Agranulocitoza i neutropenija su bile veoma rijetko prijavljivane nakon
dobijanja dozvole za upotrebu dabigatran eteksilata. Zbog prijavljivanja
neželjenih reakcija u postmarketinškom praćenju kod populacije
nepouzdane veličine, nije moguće pouzdano odrediti njihovu učestalost.
Prijavljena stopa je bila procijenjena kao 7 događaja na 1 milion
pacijent - godina za agranulocitozu i 5 događaja na 1 milion pacijent -
godina za neutropeniju.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost dabigatran eteksilata u terapiji VTE i prevenciji rekurentne
VTE kod pedijatrijskih pacijenata je bila ispitivana u dva ispitivanja
faze III (DIVERSITY i 1160.108). Ukupno je 328 pedijatrijskih pacijenata
bilo liječeno dabigatran eteksilatom. Pacijenti su primali doze
prilagođene prema uzrastu i tjelesnoj masi u odgovarajućoj formulaciji
dabigatran eteksilata za njihov uzrast.
Sveukupno, očekuje se da će bezbjednosni profil kod djece biti isti kao
kod odraslih.
Ukupno 26% pedijatrijskih pacijenata liječenih dabigatran eteksilatom
zbog VTE i prevencije rekurentne VTE imalo je neželjene reakcije.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U tabeli 18 su prikazane neželjene reakcije prepoznate u kliničkim
studijama terapije VTE i prevencije rekurentne VTE kod pedijatrijskih
pacijenata. Klasifikovane su prema SOC terminima i učestalosti koristeći
sljedeću konvenciju: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10),
povremeno (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10000 do <1/1000), veoma
rijetko (<1/10000), nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na
osnovu dostupnih podataka).
Tabela 18: Neželjene reakcije
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| | Učestalost |
+=====================================+:===================================:+
| SOC / Preporučeni termin | Terapija VTE i prevencija |
| | rekurentne VTE kod |
| | |
| | pedijatrijskih pacijenata |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Anemija | često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Smanjene vrijednosti hemoglobina | povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Trombocitopenija | često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Smanjene vrijednosti hematokrita | povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Neutropenija | povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Agranulocitoza | nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Preosjetljivost na lijek | povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Osip | često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Pruritus | povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Anafilaktička reakcija | nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Angioedem | nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Urtikarija | često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Bronhospazam | nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Intrakranijalno krvarenje | povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Hematom | često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Krvarenje | nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Epistaksa | često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Hemoptiza | povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalno krvarenje | povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Bol u abdomenu | povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Dijareja | često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Dispepsija | često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Mučnina | često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rektalno krvarenje | povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Hemoroidalno krvarenje | nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni ulkus, | nepoznata učestalost |
| uključujući | |
| | |
| ezofagealni ulkus | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastroezofagitis | povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastroezofagealna refluksna bolest | često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povraćanje | često |
+=====================================+:===================================:+
| Disfagija | povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećena funkcija | nepoznata učestalost |
| jetre/izmijenjeni testovi | |
| | |
| funkcije jetre | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povećane vrijednosti alanin | povremeno |
| aminotransferaze | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povećane vrijednosti aspartat | povremeno |
| | |
| aminotransferaze | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povećane vrijednosti enzima jetre | često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Hiperbilirubinemija | povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Krvarenje iz kože | povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Alopecija | često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Hemartroza | nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Urogenitalno krvarenje, uključujući | povremeno |
| hematuriju | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Krvarenje na mjestu injekcije | nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Krvarenje na mjestu katetera | nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Traumatsko krvarenje | povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Krvarenje na mjestu incizije | nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
Reakcije krvarenja
U dva ispitivanja faze III za indikaciju terapije VTE i prevencije
rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata, ukupno 7 pacijenata (2,1%)
je imalo događaj obilnijeg krvarenja, 5 pacijenata (1,5%) je imalo
događaj klinički značajnog krvarenja koje nije obilno i 75 pacijenata
(22,9%) je imalo događaj manjeg krvarenja. Učestalost događaja krvarenja
je sveukupno bila veća u najstarijoj uzrasnoj grupi (12 do <18 godina:
28,6%) nego u mlađim uzrasnim grupama (od rođenja do < 2 godine: 23,3%;
2 do < 12 godina: 16,2%). Obilnije ili teško krvarenje, bez obzira na
lokalizaciju, može dovesti do onesposobljavajućih, opasnih po život ili
čak do smrtnih ishoda.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
7. Predoziranje
Doze dabigatran eteksilata koje premašuju preporučene doze izlažu
pacijenta povećanom riziku od krvarenja.
U slučaju sumnje na predoziranje testovi koagulacije mogu da pomognu da
se odredi rizik od krvarenja (vidjeti djelove 4.4. i 5.1). Kalibrisani
kvantitativni dTT test ili ponovljena dTT mjerenja omogućavaju
predviđanje vremena do kada će određene koncentracije dabigatrana biti
postignute (vidjeti dio 5.1), i u slučaju kada su započete dodatne mjere
npr. dijaliza.
Prekomjerna inhibicija koagulacije može da zahtijeva prekid terapije
dabigatran eteksilatom. S obzirom na to da se dabigatran izlučuje
uglavnom putem bubrega, mora se održavati odgovarajuća diureza. Kako je
vezivanje za proteine malo, dabigatran se može ukloniti dijalizom;
postoji ograničeno kliničko iskustvo koje bi pokazalo korisnost ovog
pristupa u kliničkim studijama (vidjeti dio 5.2).
Zbrinjavanje komplikacija krvarenja
U slučaju hemoragijskih komplikacija, terapija dabigatran eteksilatom
mora da se prekine, a izvor krvarenja mora da se istraži. Zavisno od
kliničke situacije, treba razmotriti uvođenje odgovarajuće suportivne
terapije kao što je hirurška hemostaza i nadoknada volumena krvi, prema
odluci ljekara koji propisuje lijek.
Kod odraslih pacijenata, u situacijama kada je potrebno brzo
poništavanje antikoagulantnog dejstva dabigatrana, dostupan je
specifičan antagonist (idarucizumab) koji antagonizuje farmakodinamsko
dejstvo dabigatrana. Efikasnost i bezbjednost idarucizumaba nije
ustanovljena kod pedijatrijskih pacijenata (vidjeti dio 4.4).
Mogu se uzeti u obzir koncentrati faktora koagulacije (aktivirani ili
neaktivirani) ili rekombinantni faktor VIIa. Postoje određeni
eksperimentalni dokazi koji podržavaju ulogu ovih ljekova u poništavanju
(reverziji) antikoagulantnog dejstva dabigatrana, ali podaci o njihovoj
korisnosti u kliničkim uslovima i mogućem riziku od povratne (eng.
rebound) tromboembolije su veoma ograničeni. Testovi koagulacije mogu da
postanu nepouzdani nakon davanja predloženih koncentrata faktora
koagulacije. Treba biti oprezan kada se tumače rezultati ovih testova.
Treba razmotriti mogućnost davanja koncentrata trombocita u slučajevima
u kojima postoji trombocitopenija ili ako su korišćeni antitrombocitni
ljekovi dugog dejstva. Svu simptomatsku terapiju treba dati prema odluci
ljekara.
Zavisno od lokalne raspoloživosti, u slučaju obilnijeg krvarenja, treba
konsultovati specijalistu za koagulaciju.
4. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antitrombotička sredstva (antikoagulansi),
direktni inhibitori trombina
ATC kod: B01AE07
Mehanizam dejstva
Dabigatran eteksilat je prolijek u obliku malog molekula koji ne
ispoljava nikakvu farmakološku aktivnost. Nakon oralne primjene
dabigatran eteksilat se brzo resorbuje i pretvara u dabigatran
hidrolizom katalizovanom esterazama u plazmi i jetri. Dabigatran je
snažan, kompetitivan, reverzibilan direktan inhibitor trombina i glavni
je aktivni princip u plazmi.
S obzirom na to da trombin (serin proteaza) tokom koagulacione kaskade
omogućava pretvaranje fibrinogena u fibrin, njegova inhibicija sprječava
stvaranje tromba. Dabigatran inhibira slobodni trombin, trombin vezan za
fibrin i agregaciju trombocita indukovanu trombinom.
Farmakodinamska dejstva
Studije na životinjama in vivo i ex vivo pokazale su antitrombotičnu
efikasnost i antikoagulantnu aktivnost dabigatrana nakon intravenske
primjene i dabigatran eteksilata nakon oralne primjene na raznim
životinjskim modelima tromboze.
Postoji jasna korelacija između koncentracije dabigatrana u plazmi i
stepena antikoagulantnog dejstva na osnovu podataka iz studija II faze.
Dabigatran produžava trombinsko vrijeme (TT), ECT i aPTT.
Test kalibrisanog kvantitativnog razblaženog trombinskog vremena (dTT)
obezbjeđuje procjenu koncentracije dabigatrana u plazmi koja može da se
uporedi sa očekivanim koncentracijama dabigatrana u plazmi. Kada
kalibrisano određivanje dTT daje rezultat koji je na ili ispod granice
kvantifikacije, potrebno je razmotriti uvođenje dodatnog određivanja
koagulacije kao što je TT, ECT ili aPTT.
ECT test može da omogući direktno mjerenje aktivnosti direktnih
inhibitora trombina.
Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTT) je široko dostupan
test koji pruža aproksimativnu indikaciju intenziteta antikoagulacije
postignutog sa dabigatranom. Međutim, aPTT test ima ograničenu
osjetljivost i nije pogodan za preciznu kvantifikaciju antikoagulantnog
dejstva, naročito pri velikim koncentracijama dabigatrana u plazmi. Mada
velike aPTT vrijednosti treba tumačiti sa oprezom, velike aPTT
vrijednosti ukazuju na antikoagulaciju kod pacijenta.
Generalno se može pretpostaviti da ova mjerenja antikoagulacione
aktivnosti mogu da odražavaju koncentracije dabigatrana i da mogu da
daju smjernice u procjeni rizika od krvarenja, tj. u slučaju da prelaze
90. percentil najmanjih koncentracija dabigatrana ili određivanje
koagulacije kao što je aPTT mjereno pri najmanjoj koncentraciji lijeka
(za aPTT granične vrijednosti vidjeti tabelu 6 u dijelu 4.4) i smatra se
da su povezana sa povećanim rizikom od krvarenja.
Primarna prevencija VTE u ortopedskoj hirurgiji
Geometrijska srednja vrijednost najveće koncentracije dabigatrana u
plazmi u stanju ravnoteže (poslije 3. dana), mjerena oko 2 sata nakon
primjene 220 mg dabigatran eteksilata iznosila je 70,8 nanograma/ml, sa
opsegom od 35,2 do 162 nanograma/ml (25. – 75. opseg percentila).
Geometrijska srednja vrijednost najmanje koncentracije dabigatrana,
mjerena na kraju intervala doziranja (tj. 24 sata nakon doze dabigatrana
od 220 mg) iznosila je u prosjeku oko 22,0 nanograma/ml, sa opsegom 13,0
– 35,7 nanograma/ml (25. – 75. opseg percentila).
U studiji sprovedenoj isključivo kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem
funkcije bubrega (klirens kreatinina, CrCl 30 – 50 ml/min) liječenih
dabigatran eteksilatom 150 mg jednom dnevno, geometrijska srednja
vrijednost najmanje koncentracije dabigatrana mjerena na kraju intervala
doziranja bila je u prosjeku 47,5 nanograma/ml, sa opsegom 29,6 – 72,2
nanograma/ml (25.-75. opseg percentila).
Kod pacijenata na terapiji sa 220 mg dabigatran eteksilata jednom dnevno
zbog prevencije VTE nakon hirurškog zahvata operacije zamjene kuka ili
koljena,
- 90. percentil koncentracije dabigatrana u plazmi iznosio je 67
nanograma/ml, mjereno pri najmanjoj koncentraciji (20 – 28 sati nakon
prethodne doze) (vidjeti djelove 4.4 i 4.9),
- 90. percentil aPTT pri najmanjoj koncentraciji (20 – 28 sati nakon
prethodne doze) iznosio je 51 sekundu, što predstavlja 1,3 puta
povećanje u odnosu na gornju granicu normalne vrijednosti.
ECT nije mjeren kod pacijenata na terapiji sa 220 mg dabigatran
eteksilata jednom dnevno zbog prevencije VTE nakon hirurškog zahvata
zamjene kuka ili koljena.
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata
sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom sa jednim ili više faktora
rizika (SPAF)
Geometrijska srednja vrijednost najveće koncetracije dabigatrana u
plazmi u stanju ravnoteže, mjerena oko 2 sata nakon primjene 150 mg
dabigatran eteksilata dva puta dnevno, iznosila je 175 nanograma/ml, sa
opsegom 117 – 275 nanograma/ml (25. – 75. opseg percentila).
Geometrijska srednja vrijednost najmanje koncentracije dabigatrana
mjerene ujutru, na kraju intervala doziranja (tj. 12 sati nakon večernje
doze dabigatrana od 150 mg), iznosila je u prosjeku 91,0 nanograma/ml,
sa opsegom 61,0 – 143 nanograma/ml (25. – 75. opseg percentila).
Kod pacijenata sa atrijalnom nevalvularnom fibrilacijom na terapiji zbog
prevencije moždanog udara i sistemske embolije sa 150 mg dabigatran
eteksilata dva puta dnevno,
- 90. percentil koncentracije dabigatrana u plazmi iznosio je 200
nanograma/ml, mjereno pri najmanjoj koncentraciji (10-16 sati nakon
prethodne doze),
- vrijednost ECT pri najmanjoj koncentraciji (10-16 sati nakon prethodne
doze), bila je povećana otprilike 3 puta iznad gornje granice normalne
vrijednosti, što je odgovaralo primijećenom 90. percentilu produženja
ECT od 103 sekunde,
- aPTT odnos dvostruko veći od GGN (produženje aPTT od oko 80 sekundi),
pri najmanjoj koncentraciji (10-16 sati nakon prethodne doze)
odgovarao je primijećenom 90. percentilu.
Terapija DVT i PE i prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih (DVT/
PE)
Kod pacijenata koji su na terapiji sa 150 mg dabigatran eteksilata dva
puta dnevno zbog DVT i PE, geometrijska srednja vrijednost najmanje
koncentracije dabigatrana, mjerena unutar 10−16 sati nakon primjene
doze, na kraju intervala doziranja (tj. 12 sati nakon večernje doze 150
mg dabigatrana), bila je 59,7 nanograma/ml, sa opsegom od 38,6 – 94,5
nanograma/ml (25.-75. opseg percentila). Za terapiju DVT i PE dabigatran
eteksilatom 150 mg dva puta dnevno,
- 90. percentil koncentracije dabigatrana u plazmi mjerene pri najmanjoj
koncentraciji (10-16 sati nakon prethodne doze) iznosio je oko 146
nanograma/ml,
- ECT pri najmanjoj koncentraciji (10-16 sati nakon prethodne doze)
povećan za oko 2,3 puta u poređenju sa početnom vrijednošću odnosi se
na primijećeni 90. percentil produženja ECT od 74 sekundi,
- 90. percentil aPTT pri najmanjoj koncentraciji (10-16 sati nakon
prethodne doze) bio je 62 sekunde, što bi bilo 1,8 puta više u
poređenju sa početnom vrijednošću.
Nijesu dostupni farmakokinetički podaci za pacijente koji su na terapiji
sa 150 mg dabigatran eteksilata dva puta dnevno zbog prevencije
rekurentne DVT i PE.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Etničko porijeklo
Nijesu uočene klinički značajne etničke razlike među pripadnicima bijele
rase, Afro-Amerikancima, Hispancima, Japancima ili Kinezima.
Klinička ispitivanja u profilaksi VTE poslije velikih hirurških zahvata
zamjene zgloba
U 2 velika randomizovana, dvostruko slijepa ispitivanja sa paralelnim
grupama za potvrđivanje adekvatnosti doza, pacijenti koji su predviđeni
za veliki elektivni ortopedski hirurški zahvat (jedna studija za
hirurški zahvat zamjene koljena, a druga za hirurški zahvat zamjene
kuka) primali su 75 mg ili 110 mg dabigatran eteksilata u roku od 1-4
sata nakon hirurškog zahvata, a zatim 150 mg ili 220 mg jednom dnevno, s
tim da je hemostaza bila osigurana ili enoksaparin od 40 mg na dan prije
hirurškog zahvata, a poslije toga svakog dana.
U studiji RE-MODEL (zamjena koljena), terapija je trajala 6-10 dana, a u
studiji RE-NOVATE (zamjena kuka) 28-35 dana. Liječeno je ukupno 2076
pacijenata (koljeno) i 3494 pacijenta (kuk).
Primarni ishod za obje studije je bio kompozitni i sastojao se iz ukupne
VTE (uključujući PE, proksimalnu i distalnu DVT, bilo simptomatsku ili
asimptomatsku detektovanu rutinskom venografijom) i mortaliteta zbog
svih uzroka. Sekundarni ishod je bio kompozitni i sastojao se iz teške
VTE (uključujući PE i proksimalnu DVT, bilo simptomatsku ili
asimptomatsku detektovanu rutinskom venografijom) i mortaliteta
povezanog sa VTE, a smatra se da ima veću kliničku relevantnost.
Rezultati obje studije su pokazali da je antitrombotično dejstvo 220 mg
i 150 mg dabigatran eteksilata bilo statistički neinferiorno u odnosu na
dejstvo enoksaparina na ukupnu VTE i mortalitet usljed svih uzroka.
Procjena incidence teške VTE i mortaliteta povezanog sa VTE za dozu od
150 mg je bila nešto lošija nego kod primjene enoksaparina (tabela 19).
Bolji rezultati su bili uočeni kod primjene doze od 220 mg gdje je
procijenjeni rezultat za teške VTE bio nešto bolji nego kod primjene
enoksaparina (tabela 19).
Kliničke studije su bile sprovedene kod pacijenata sa srednjom
vrijednošću starosti > 65 godina.
Nije bilo razlika u podacima o efikasnosti i bezbjednosti između
muškaraca i žena u fazi III kliničkih studija.
U ispitivanoj populaciji pacijenata u studijama RE-MODEL i RE-NOVATE
(5539 pacijenata liječeno), 51% je imalo pridruženu hipertenziju, 9%
dijabetes, 9% koronarnu arterijsku bolest i 20% je u istoriji bolesti
imalo vensku insuficijenciju. Nijedna od ovih bolesti nije pokazala
uticaj na dejstva dabigatrana na prevenciju VTE ili stope krvarenja.
Podaci za ishod teške VTE i mortaliteta povezanog sa VTE bili su
homogeni u pogledu primarnog ishoda efikasnosti, što je prikazano u
tabeli 19.
Podaci o ishodu ukupne VTE i mortaliteta usljed svih uzroka su prikazani
u tabeli 20.
Podaci o ishodima obilnijih krvarenja su prikazani u tabeli 21 u
nastavku.
Tabela 19: Analiza teške VTE i mortaliteta povezanog sa VTE tokom
terapijskog perioda u studijama ortopedske hirurgije RE-MODEL i
RE-NOVATE
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ispitivanje | Dabigatran | Dabigatran | Enoksaparin |
| | eteksilat | eteksilat | |
| | | | 40 mg |
| | 220 mg jednom | 150 mg jednom | |
| | dnevno | dnevno | |
+====================+====================+====================+====================+
| RE-NOVATE (kuk) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| N | 909 | 888 | 917 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Incidence % | 28 (3,1) | 38 (4,3) | 36 (3,9) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Risk ratio prema | 0,78 | 1,09 | |
| | | | |
| enoksaparinu | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 95% CI | 0,48; 1,27 | 0,70; 1,70 | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| RE-MODEL (koljeno) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| N | 506 | 527 | 511 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Incidence % | 13 (2,6) | 20 (3,8) | 18 (3,5) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Risk ratio prema | 0,73 | 1,08 | |
| | | | |
| enoksaparinu | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 95% CI | 0,36; 1,47 | 0,58; 2,01 | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
Tabela 20: Analiza ukupne VTE i mortaliteta usljed svih uzroka tokom
terapijskog perioda u studijama ortopedske hirurgije RE-NOVATE i
RE-MODEL
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ispitivanje | Dabigatran | Dabigatran | Enoksaparin 40 mg |
| | eteksilat | eteksilat | |
| | | | |
| | 220 mg jednom | 150 mg jednom | |
| | dnevno | dnevno | |
+====================+====================+====================+====================+
| RE-NOVATE (kuk) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| N | 880 | 874 | 897 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Incidence (%) | 53 (6,0) | 75 (8,6) | 60 (6,7) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Risk ratio prema | 0,9 | 1,28 | |
| | | | |
| enoksaparinu | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 95% CI | (0,63; 1,29) | (0,93; 1,78) | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| RE-MODEL (koljeno) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| N | 503 | 526 | 512 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Incidence (%) | 183 (36,4) | 213 (40,5) | 193 (37,7) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Risk ratio prema | 0,97 | 1,07 | |
| | | | |
| enoksaparinu | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 95% CI | (0,82; 1,13) | (0,92; 1,25) | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
Tabela 21: Događaji obilnijeg krvarenja prema terapiji u individualnim
studijama RE-MODEL i RE-NOVATE
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ispitivanje | Dabigatran | Dabigatran | Enoksaparin |
| | eteksilat | eteksilat | |
| | | | 40 mg |
| | 220 mg jednom | 150 mg jednom | |
| | dnevno | dnevno | |
+====================+====================+====================+====================+
| RE-NOVATE (kuk) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Broj pacijenata na | 1146 | 1163 | 1154 |
| | | | |
| terapiji N | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Broj događaja | 23 (2,0) | 15 (1,3) | 18 (1,6) |
| obilnijeg | | | |
| | | | |
| krvarenja N (%) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| RE-MODEL (koljeno) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Broj pacijenata na | 679 | 703 | 694 |
| | | | |
| terapiji N | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Broj događaja | 10 (1,5) | 9 (1,3) | 9 (1,3) |
| obilnijeg | | | |
| | | | |
| krvarenja N (%) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata
sa NVAF sa jednim ili više faktora rizika
Klinički dokazi o efikasnosti dabigatran eteksilata izvode se iz studije
RE-LY (Randomizovana procjena dugotrajne terapije antikoagulansima –
Randomised Evulation of Long-term anticoagulant therapy),
multicentrične, multinacionalne, randomizovane studije sa paralelnim
grupama u kojoj su ispitivane dvije maskirane doze dabigatran eteksilata
(110 mg i 150 mg dva puta dnevno), u poređenju sa otvorenim davanjem
varfarina kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom pod umjerenim do
visokim rizikom od moždanog udara i sistemske embolije. Primarni cilj
ove studije bio je da se utvrdi da li je dabigatran eteksilat
neinferioran u odnosu na varfarin u smanjenju pojave mješovitog
parametra praćenja, koji se sastoji od moždanog udara i sistemske
embolije. Analizirana je i statistička superiornost.
U studiji RE-LY ukupno je randomizovano 18113 pacijenata, kod kojih je
srednja vrijednost godina starosti bila 71,5 godina i sa srednjom
vrijednošću skora rizika od moždanog udara kod atrijalne fibrilacije
(CHADS₂) od 2,1. Populaciju pacijenata činilo je 64% muškaraca, 70%
pripadnika bijele rase i 16% azijske.
Kod pacijenata randomizovanih da primaju varfarin srednji procenat
vremena u terapijskom opsegu (eng. time in therapeutic range, TTR) (INR
2-3) iznosio je 64,4% (medijana TTR 67%). Studija RE-LY je pokazala da
dabigatran eteksilat, u dozi od 110 mg dva puta dnevno, nije inferioran
u odnosu na varfarin za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije
kod ispitanika sa atrijalnom fibrilacijom, sa smanjenim rizikom od
intrakranijalne hemoragije (IKH), ukupnog krvarenja i obilnijeg
krvarenja. Doza od 150 mg dva puta dnevno značajno smanjuje rizik od
ishemijskog i hemoragijskog moždanog udara, vaskularne smrti, IKH i
ukupnog krvarenja u odnosu na varfarin. Stope obilnijih krvarenja sa
ovom dozom bile su uporedive sa varfarinom. Stope infarkta miokarda su
bile blago povećane sa dabigatran eteksilatom 110 mg dva puta dnevno i
150 mg dva puta dnevno u poređenju sa varfarinom (hazard ratio 1,29; p =
0,0929, odnosno hazard ratio 1,27; p = 0,1240). Sa boljim praćenjem INR
uočene koristi od dabigatran eteksilata u poređenju sa varfarinom se
smanjuju.
U tabelama 22-24 prikazani su detalji ključnih rezultata u ukupnoj
populaciji:
Tabela 22: Analiza prve pojave moždanog udara ili sistemske embolije
(primarni ishod) tokom perioda ispitivanja u studiji RE-LY
+------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Dabigatran | Dabigatran | Varfarin |
| | eteksilat | eteksilat | |
| | | | |
| | 110 mg dva | 150 mg dva | |
| | puta dnevno | puta dnevno | |
+:================:+:==============:+:==============:+:==============:+
| Randomizovani | 6015 | 6076 | 6022 |
| ispitanici | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+
| Moždani udar | | | |
| i/ili | | | |
| | | | |
| sistemska | | | |
| embolija | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+
| Incidence (%) | 183 (1,54) | 135 (1,12) | 203 (1,72) |
+------------------+----------------+----------------+----------------+
| Hazard ratio | 0,89 (0,73; | 0,65 (0,52; | |
| prema | 1,09) | 0,81) | |
| | | | |
| varfarinu (95% | | | |
| CI) | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+
| p-vrijednost za | p=0,2721 | p=0,0001 | |
| superiornost | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+
% se odnosi na godišnju stopu događaja
Tabela 23: Analiza prve pojave ishemijskog ili hemoragijskog moždanog
udara tokom perioda ispitivanja u studiji RE-LY
+------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Dabigatran | Dabigatran | Varfarin |
| | eteksilat 110 | eteksilat 150 | |
| | mg dva puta | mg dva puta | |
| | | | |
| | dnevno | dnevno | |
+:================:+:==============:+:==============:+:==============:+
| Randomizovani | 6015 | 6076 | 6022 |
| ispitanici | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+
| Moždani udar | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+
| Incidence (%) | 171 (1,44) | 123 (1,02) | 187 (1,59) |
+------------------+----------------+----------------+----------------+
| Hazard ratio | 0,91 (0,74; | 0,64 (0,51; | |
| prema | 1,12) | 0,81) | |
| | | | |
| varfarinu (95% | | | |
| CI) | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+
| p-vrijednost | 0,3553 | 0,0001 | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+
| Sistemska | | | |
| embolija | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+
| Incidence (%) | 15 (0,13) | 13 (0,11) | 21 (0,18) |
+------------------+----------------+----------------+----------------+
| Hazard ratio | 0,71 (0,37; | 0,61 (0,30; | |
| prema | 1,38) | 1,21) | |
| | | | |
| varfarinu (95% | | | |
| CI) | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+
| p-vrijednost | 0,3099 | 0,1582 | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+
| Ishemijski | | | |
| moždani udar | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+
| Incidence (%) | 152 (1,28) | 104 (0,86) | 134 (1,14) |
+------------------+----------------+----------------+----------------+
| Hazard ratio | 1,13 (0,89; | 0,76 (0,59; | |
| prema | 1,42) | 0,98) | |
| | | | |
| varfarinu (95% | | | |
| CI) | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+
| p-vrijednost | 0,3138 | 0,0351 | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+
| Hemoragijski | | | |
| moždani | | | |
| | | | |
| Udar | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+
| Incidence (%) | 14 (0,12) | 12 (0,10) | 45 (0,38) |
+------------------+----------------+----------------+----------------+
| Hazard ratio | 0,31 (0,17; | 0,26 (0,14; | |
| prema | 0,56) | 0,49) | |
| | | | |
| varfarinu (95% | | | |
| CI) | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+
| p-vrijednost | 0,0001 | < 0,0001 | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+
% se odnosi na godišnju stopu događaja
Tabela 24: Analiza svih uzroka i kardiovaskularnog preživljavanja tokom
ispitivanog perioda u studiji RE-LY.
+------------------+-----------------+-----------------+---------------+
| | Dabigatran | Dabigatran | Varfarin |
| | eteksilat 110 | eteksilat 150 | |
| | mg dva puta | mg dva puta | |
| | | | |
| | dnevno | dnevno | |
+==================+:===============:+:===============:+:=============:+
| Randomizovani | 6015 | 6076 | 6022 |
| ispitanici | | | |
+------------------+-----------------+-----------------+---------------+
| Mortalitet | | | |
| usljed svih | | | |
| | | | |
| uzroka | | | |
+------------------+-----------------+-----------------+---------------+
| Incidence (%) | 446 (3,75) | 438 (3,64) | 487 (4,13) |
+------------------+-----------------+-----------------+---------------+
| Hazard ratio | 0,91 (0,80; | 0,88 (0,77; | |
| prema | 1,03) | 1,00) | |
| | | | |
| varfarinu (95% | | | |
| CI) | | | |
+------------------+-----------------+-----------------+---------------+
| p-vrijednost | 0,1308 | 0,0517 | |
+------------------+-----------------+-----------------+---------------+
| Vaskularni | | | |
| mortalitet | | | |
+------------------+-----------------+-----------------+---------------+
| Incidence (%) | 289 (2,43) | 274 (2,28) | 317 (2,69) |
+------------------+-----------------+-----------------+---------------+
| Hazard ratio | 0,90 (0,77; | 0,85 (0,72; | |
| prema | 1,06) | 0,99) | |
| | | | |
| varfarinu (95% | | | |
| CI) | | | |
+------------------+-----------------+-----------------+---------------+
| p-vrijednost | 0,2081 | 0,0430 | |
+------------------+-----------------+-----------------+---------------+
% se odnosi na godišnju stopu događaja
U tabelama 25-26 prikazani su rezultati za primarni ishod efikasnosti i
bezbjednosti u relevantnim subpopulacijama:
Za primarni ishod, moždani udar i sistemsku emboliju, primijećeno je da
nijedna podgrupa (tj. prema godinama starosti, tjelesnoj masi, polu,
funkciji bubrega, etničkom porijeklu, itd.) nije imala različit risk
ratio u poređenju sa varfarinom.
Tabela 25: Hazard ratio i 95% CI za moždani udar/sistemsku emboliju po
podgrupama
+---------------------+------------------------+-----------------------+
| Ishod | Dabigatran eteksilat | Dabigatran eteksilat |
| | | |
| | 110 mg dva puta dnevno | 150 mg dva puta |
| | prema varfarinu | dnevno prema |
| | | varfarinu |
+=====================+========================+=======================+
| Starost (godine) | | |
+---------------------+------------------------+-----------------------+
| < 65 | 1,10 (0,64; 1,87) | 0,51 (0,26; 0,98) |
+---------------------+------------------------+-----------------------+
| 65 ≤ i < 75 | 0,86 (0,62; 1,19) | 0,67 (0,47; 0,95) |
+---------------------+------------------------+-----------------------+
| ≥ 75 | 0,88 (0,66; 1,17) | 0,68 (0,50; 0,92) |
+---------------------+------------------------+-----------------------+
| ≥ 80 | 0,68 (0,44; 1,05) | 0,67 (0,44; 1,02) |
+---------------------+------------------------+-----------------------+
| CrCL (ml/min) | | |
+---------------------+------------------------+-----------------------+
| 30 ≤ i < 50 | 0,89 (0,61; 1,31) | 0,48 (0,31; 0,76) |
+---------------------+------------------------+-----------------------+
| 50 ≤ i < 80 | 0,91 (0,68; 1,20) | 0,65 (0,47; 0,88) |
+---------------------+------------------------+-----------------------+
| ≥ 80 | 0,81 (0,51; 1,28) | 0,69 (0,43; 1,12) |
+---------------------+------------------------+-----------------------+
Kod obilnijeg krvarenja kao primarnog ishoda bezbjednosti, postojala je
interakcija između dejstva terapije i godina starosti. Relativni rizik
od krvarenja sa dabigatranom u poređenju sa varfarinom rastao je sa
godinama. Relativni rizik bio je najveći kod pacijenata starosti ≥ 75
godina. Istovremena upotreba antitrombocitne terapije, ASK ili
klopidogrela približno udvostručuje stope obilnijih krvarenja i sa
dabigatran eteksilatom i sa varfarinom. Nije bilo značajne interakcije
terapijskih dejstava sa podgrupama prema funkciji bubrega i skoru
CHADS₂.
Tabela 26: Hazard ratio i 95% CI za obilnija krvarenja po podgrupama
+--------------------+------------------------+-----------------------+
| Ishod | Dabigatran eteksilat | Dabigatran eteksilat |
| | | |
| | 110 mg dva puta dnevno | 150 mg dva puta |
| | prema varfarinu | dnevno prema |
| | | varfarinu |
+====================+========================+=======================+
| Starost (godine) | | |
+--------------------+------------------------+-----------------------+
| < 65 | 0,32 (0,18; 0,57) | 0,35 (0,20; 0,61) |
+--------------------+------------------------+-----------------------+
| 65 ≤ i < 75 | 0,71 (0,56; 0,89) | 0,82 (0,66; 1,03) |
+--------------------+------------------------+-----------------------+
| ≥ 75 | 1,01 (0,84; 1,23) | 1,19 (0,99; 1,43) |
+--------------------+------------------------+-----------------------+
| ≥ 80 | 1,14 (0,86; 1,51) | 1,35 (1,03; 1,76) |
+--------------------+------------------------+-----------------------+
| CrCL (ml/min) | | |
+--------------------+------------------------+-----------------------+
| 30 ≤ i < 50 | 1,02 (0,79; 1,32) | 0,94 (0,73; 1,22) |
+--------------------+------------------------+-----------------------+
| 50 ≤ i < 80 | 0,75 (0,61; 0,92) | 0,90 (0,74; 1,09) |
+--------------------+------------------------+-----------------------+
| ≥ 80 | 0,59 (0,43; 0,82) | 0,87 (0,65; 1,17) |
+--------------------+------------------------+-----------------------+
| Primjena ASK | 0,84 (0,69; 1,03) | 0,97 (0,79; 1,18) |
+--------------------+------------------------+-----------------------+
| Primjena | 0,89 (0,55; 1,45) | 0,92 (0,57; 1,48) |
| klopidogrela | | |
+--------------------+------------------------+-----------------------+
RELY-ABLE (Dugotrajni, multicentrični produžetak terapije dabigatranom
kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom koji su završili učešće u
ispitivanju RE-LY)
Produžetak studije RE-LY (RELY-ABLE) pružio je dodatne bezbjednosne
informacije za kohortu pacijenata koja je nastavila da prima istu dozu
dabigatran eteksilata kao onu koja im je bila određena u ispitivanju
RE-LY. Pacijenti su bili pogodni za ispitivanje RELY-ABLE ako nijesu
trajno prekinuli primjenu ispitivanog lijeka u vrijeme njihove zaključne
posjete u sklopu ispitivanja RE-LY. Uključeni pacijenti su nastavili da
primaju istu dvostruko maskiranu dozu dabigatran eteksilata koja im je
nasumično dodijeljena u ispitivanju RE-LY, u trajanju do 43 mjeseca
praćenja nakon ispitivanja RE-LY (ukupna srednja vrijednost praćenja za
RE-LY + RELY-ABLE bila je 4,5 godine).
Uključeno je bilo 5897 pacijenata, koji su predstavljali 49% pacijenata
od prvobitno nasumično odabranih da primaju dabigatran eteksilat u
studiji RE-LY, kao i 86% pacijenata koji su bili pogodni za studiju
RELY-ABLE.
Tokom dodatne 2,5 godine terapije u studiji RELY-ABLE, uz maksimalnu
izloženost od preko 6 godina (ukupna izloženost u RELY + RELY-ABLE),
dugoročan profil bezbjednosti dabigatran eteksilata potvrđen je za obje
ispitivane doze, 110 mg dva puta dnevno i 150 mg dva puta dnevno. Nisu
primijećeni novi bezbjednosni nalazi.
Stope ishoda događaja, uključujući obilnije krvarenje i druge događaje
krvarenja, bile su u skladu sa onima zapaženim u ispitivanju RE-LY.
Podaci iz neintervencijskih studija
Neintervencijska studija (GLORIA-AF) je prospektivno prikupila (u svojoj
drugoj fazi) podatke o bezbjednosti i efektivnosti dabigatran eteksilata
u stvarnim uslovima liječenja kod novodijagnostikovanih pacijenata sa
NVAF. Studija je uključila 4859 pacijenata na dabigatran eteksilatu (55%
je bilo liječeno dozom od 150 mg dva puta dnevno, 43% bilo je liječeno
dozom od 110 mg dva puta dnevno, 2% bilo je liječeno dozom od 75 mg dva
puta dnevno). Pacijenti su praćeni tokom 2 godine. Srednja vrijednost
skorova CHADS₂ i HAS-BLED bila je 1,9, odnosno 1,2. Srednja vrijednost
vremena praćenja tokom terapije bila je 18,3 mjeseca. Obilnije krvarenje
javilo se kod 0,97 na 100 pacijent-godina. Krvarenje opasno po život je
prijavljeno kod 0,46 na 100 pacijent-godina, intrakranijalna hemoragija
kod 0,17 na 100 pacijent-godina i gastrointestinalno krvarenje kod 0,60
na 100 pacijent-godina. Moždani udar se javio kod 0,65 na 100
pacijent-godina.
Pored toga, u neintervencijskoj studiji [Graham DJ et al., Circulation.
2015;131:157-164] na više od 134000 starijih pacijenata sa NVAF u
Sjedinjenim Američkim Državama (što je rezultovalo vremenom praćenja od
više od 37500 pacijent-godina tokom terapije), dabigatran eteksilat (84%
pacijenata liječenih dozom od 150 mg dva puta dnevno, 16% pacijenata
liječenih dozom od 75 mg dva puta dnevno) je bio povezan sa smanjenim
rizikom od ishemijskog moždanog udara (hazard ratio 0,80, 95% interval
pouzdanosti [CI] 0,67 – 0,96), intrakranijalnog krvarenja (hazard ratio
0,34, CI 0,26 – 0,46) i mortaliteta (hazard ratio 0,86, CI 0,77 – 0,96)
i sa povećanim rizikom od gastrointestinalnog krvarenja (hazard ratio
1,28, CI 1,14 – 1,44) u poređenju sa varfarinom. Za obilnije krvarenje
nije bila pronađena razlika (hazard ratio 0,97, CI 0,88 – 1,07).
Ova zapažanja u stvarnim uslovima liječenja su u skladu sa profilom
bezbjednosti i efikasnosti dabigatran eteksilata ustanovljenim za ovu
indikaciju u studiji RE-LY.
Pacijenti koji se podvrgavaju perkutanoj koronarnoj intervenciji (eng.
percutaneous coronary intervention, PCI) sa ugradnjom stenta
Prospektivna, randomizovana, otvorena studija (faze IIIb) sa maskirnim
ishodom (PROBE) za procjenu dvojne terapije dabigatran eteksilatom (110
mg ili 150 mg dva puta dnevno) plus klopidogrel ili tikagrelor
(antagonisti receptora P2Y12) naspram trojne terapije varfarinom (uz
prilagođeni INR 2,0 – 3,0) plus klopidogrel ili tikagrelor i ASK, bila
je sprovedena kod 2725 pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom
fibrilacijom koji su bili podvrgnuti zahvatu PCI sa ugradnjom stenta
(RE-DUAL PCI). Pacijenti su bili randominizovani u grupu koja je primala
dvojnu terapiju dabigatran eteksilatom 110 mg dva puta dnevno, grupu
koja je primala dvojnu terapiju dabigatran eteksilatom 150 mg dva puta
dnevno ili grupu koja je primala trojnu terapiju varfarinom. Stariji
pacijenti izvan Sjedinjenih Američkih Država (≥ 80 godina starosti u
svim državama, ≥ 70 godina starosti za Japan) nasumično su bili
dodijeljeni u grupu koja je primala dvojnu terapiju dabigatran
eteksilatom 110 mg ili grupu koja je primala trojnu terapiju sa
varfarinom. Primarni ishod je bio kombinovan i uključivao je obilnija
krvarenja na osnovu definicije ISTH ili klinički značajan događaj
krvarenja koje nije bilo obilnije.
Incidenca primarnog ishoda bila je 15,4% (151 pacijent) u
dvojno-terapijskoj grupi sa dabigatran eteksilatom 110 mg u poređenju sa
26,9% (264 pacijenta) u trojno-terapijskoj grupi sa varfarinom (HR 0,52;
95% CI 0,42; 0,63; P < 0,0001 za neinferiornost i P < 0,0001 za
superiornost) i 20,2% (154 pacijenta) u dvojno-terapijskoj grupi sa
dabigatran eteksilatom 150 mg u poređenju sa 25,7% (196 pacijenta) u
odgovarajućoj trojno-terapijskoj grupi sa varfarinom (HR 0,72; 95% CI
0,58; 0,88; P < 0,0001 za neinferiornost i P = 0,002 za superiornost). U
deskriptivnom dijelu analize, tromboliza u infarktu miokarda (eng.
Thrombolysis in Myocardial Infarction, TIMI) kod događaja obilnijeg
krvarenja je bila manja u obje dvojno-terapijske grupe sa dabigatran
eteksilatom nego u trojno-terapijskoj grupi sa varfarinom: 14 događaja
(1,4%) u dvojno-terapijskoj grupi sa dabigatran eteksilatom 110 mg u
poređenju sa 37 događaja (3,8%) u trojno-terapijskoj grupi sa varfarinom
(HR 0,37; 95% CI 0,20; 0,68; P = 0,002) i 16 događaja (2,1%) u
dvojno-terapijskoj grupi sa dabigatran eteksilatom 150 mg u poređenju sa
30 događaja (3,9%) u odgovarajućoj trojno-terapijskoj grupi sa
varfarinom (HR 0,51; 95% CI 0,28; 0,93; P = 0,03). Obje
dvojno-terapijske grupe sa dabigatran eteksilatom imale su manje stope
intrakranijalne hemoragije od odgovarajuće trojno- terapijske grupe sa
varfarinom: 3 događaja (0,3%) u dvojno-terapijskoj grupi sa dabigatran
eteksilatom 110 mg u poređenju sa 10 događaja (1,0%) u
trojno-terapijskoj grupi sa varfarinom (HR 0,30; 95% CI 0,08; 1,07;
P=0,06) i 1 događaj (0,1%) u dvojno-terapijskoj grupi sa dabigatran
eteksilatom 150 mg u poređenju sa 8 događaja (1,0%) u odgovarajućoj
trojno-terapijskoj grupi sa varfarinom (HR 0,12; 95% CI 0,02; 0,98; P =
0,047). Incidenca kompozitnog ishoda efikasnosti, u vidu smrti,
tromboembolijskih događaja (infarkt miokarda, moždani udar ili sistemska
embolija) ili neplanirane revaskularizacije u kombinovane dvije
dvojno-terapijske grupe sa dabigatran eteksilatom, bila je neinferiorna
prema varfarinu u trojno-terapijskoj grupi (13,7% prema 13,4%; HR 1,04;
95% CI: 0,84; 1,29; P = 0,0047 za neinferiornost). Nije bilo
statističkih razlika u pojedinačnim komponentama kompozitnog ishoda
efikasnosti između bilo koje dvojno-terapijske grupe sa dabigatran
eteksilatom i trojno-terapijske grupe sa varfarinom.
Ova studija je pokazala da je dvojna terapija dabigatran eteksilatom i
antagonistom P2Y12 značajno smanjila rizik od krvarenja naspram trojne
terapije varfarinom, uz neinferiornost za kompozitni ishod u
tromboembolijskim događajima kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom
koji su bili podvrgnuti zahvatu PCI sa ugradnjom stenta.
Terapija DVT i PE kod odraslih (terapija DVT/PE)
Efikasnost i bezbjednost je ispitivana u dvije multicentrične,
randomizovane, dvostruko slijepe, ponovljene studije sa paralelnim
grupama, RE-COVER i RE-COVER II. Ove studije su upoređivale dabigatran
eteksilat (150 mg dva puta dnevno) sa varfarinom (ciljni INR 2,0-3,0)
kod pacijenata sa akutnom DVT i/ili PE. Primarni cilj ovih studija bio
je da se odredi da li je dabigatran eteksilat neinferioran u odnosu na
varfarin u smanjenju pojave kompozitnog primarnog ishoda koji se
sastojao od rekurentne simptomatske DVT i/ili PE i povezanih smrti tokom
perioda liječenja u trajanju od 6 mjeseci.
U objedinjenim studijama RE-COVER i RE-COVER II, ukupno je randomizovano
5153 pacijenta, a 5107 je liječeno.
Trajanje terapije fiksnom dozom dabigatrana bilo je 174,0 dana bez
praćenja koagulacije. Kod pacijenata koji su bili randomizovani da
primaju varfarin, medijana vremena u terapijskom opsegu (INR 2,0 do 3,0)
bila je 60,6%.
Ispitivanja su pokazala da liječenje dabigatran eteksilatom 150 mg dva
puta dnevno nije bilo inferiorno u odnosu na liječenje varfarinom
(granica neinferiornosti za RE-COVER i RE-COVER II: 3,6 za razliku
rizika i 2,75 za hazard ratio).
Tabela 27: Analiza primarnih i sekundarnih ishoda efikasnosti (VTE je
sastavljena od DVT i/ili PE) do kraja perioda nakon liječenja iz
objedinjenih studija RECOVER i RE-COVER II
+--------------------------+-----------------------+-------------------+
| | Dabigatran eteksilat | Varfarin |
| | | |
| | 150 mg dva puta | |
| | dnevno | |
+==========================+:=====================:+:=================:+
| Liječeni pacijenti | 2553 | 2554 |
+--------------------------+-----------------------+-------------------+
| Rekurentna simptomatska | 68 (2,7%) | 62 (2,4%) |
| VTE i | | |
| | | |
| smrt povezana sa VTE | | |
+--------------------------+-----------------------+-------------------+
| Hazard ratio prema | 1,09 (0,77; 1,54) | |
| varfarinu | | |
| | | |
| (interval pouzdanosti | | |
| 95%) | | |
+--------------------------+-----------------------+-------------------+
| Sekundarni ishodi | | |
| efikasnosti | | |
+--------------------------+-----------------------+-------------------+
| Rekurentna simptomatska | 109 (4,3%) | 104 (4,1%) |
| VTE i smrti usljed svih | | |
| uzroka | | |
+--------------------------+-----------------------+-------------------+
| Interval pouzdanosti 95% | 3,52; 5,13 | 3,34; 4,91 |
+--------------------------+-----------------------+-------------------+
| Simptomatska DVT | 45 (1,8%) | 39 (1,5%) |
+--------------------------+-----------------------+-------------------+
| Interval pouzdanosti 95% | 1,29, 2,35 | 1,09; 2,08 |
+--------------------------+-----------------------+-------------------+
| Simptomatska PE | 27 (1,1%) | 26 (1,0%) |
+--------------------------+-----------------------+-------------------+
| Interval pouzdanosti 95% | 0,70; 1,54 | 0,67; 1,49 |
+--------------------------+-----------------------+-------------------+
| Smrti povezane sa VTE | 4 (0,2%) | 3 (0,1%) |
+--------------------------+-----------------------+-------------------+
| Interval pouzdanosti 95% | 0,04; 0,40 | 0,02; 0,34 |
+--------------------------+-----------------------+-------------------+
| Smrti usljed svih uzroka | 51 (2,0%) | 52 (2,0%) |
+--------------------------+-----------------------+-------------------+
| Interval pouzdanosti 95% | 1,49; 2,62 | 1,52; 2,66 |
+--------------------------+-----------------------+-------------------+
Prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih (prevencija DVT/PE)
Dvije randomizovane, dvostruko slijepe studije sa paralelnim grupama
sprovedene su na pacijentima koji su prethodno bili liječeni
antikoagulacionom terapijom. RE-MEDY, varfarinom kontrolisana studija,
uključivala je pacijente koji su se već liječili od 3 do 12 mjeseci sa
potrebom daljnjeg antikoagulantnog liječenja, a RE-SONATE, placebom
kontrolisana studija, uključivala je pacijente koji su se već liječili
od 6 do 18 mjeseci antagonistima vitamina K.
Cilj studije RE-MEDY bio je da se uporedi bezbjednost i efikasnost
oralno primijenjenog dabigatran eteksilata (150 mg dva puta dnevno) sa
varfarinom (ciljni INR 2,0-3,0) u dugotrajnoj terapiji i prevenciji
rekurentne, simptomatske DVT i/ili PE. Ukupno je bilo randomizovano 2866
pacijenata, a 2856 pacijenata je bilo liječeno. Trajanje terapije
dabigatran eteksilatom variralo je od 6 do 36 mjeseci (medijana 534,0
dana). Kod pacijenta koji su bili randomizovani da primaju varfarin,
medijana vremena u terapijskom opsegu (INR 2,0-3,0) bila je 64,9%.
Studija RE-MEDY je pokazala da terapija dabigatran eteksilatom 150 mg
dva puta dnevno nije bila inferiorna u odnosu na varfarin (granica
neinferiornosti: 2,85 za hazard ratio i 2,8 za risk difference).
Tabela 28: Analiza primarnih i sekundarnih ishoda efikasnosti (VTE je
sastavljena od DVT i/ili PE) do kraja perioda nakon terapije u studiji
RE-MEDY
+-------------------------------+---------------------+------------------+
| | Dabigatrineteksilat | Varfarin |
| | | |
| | 150 mg dva puta | |
| | dnevno | |
+===============================+:===================:+:================:+
| Liječeni pacijenti | 1430 | 1426 |
+-------------------------------+---------------------+------------------+
| Rekurentna simptomatska VTE i | 26 (1,8%) | 18 (1,3%) |
| smrt | | |
| | | |
| povezana sa VTE | | |
+-------------------------------+---------------------+------------------+
| Hazard ratio prema varfarinu | 1,44 (0,78; 2,64) | |
| (interval | | |
| | | |
| pouzdanosti 95%) | | |
+-------------------------------+---------------------+------------------+
| Granica neinferiornosti | 2,85 | |
+-------------------------------+---------------------+------------------+
| Pacijenti sa događajem nakon | 22 | 17 |
| 18 mjeseci | | |
+-------------------------------+---------------------+------------------+
| Kumulativni rizik nakon 18 | 1,7 | 1,4 |
| mjeseci (%) | | |
+-------------------------------+---------------------+------------------+
| Risk difference u odnosu na | 0,4 | |
| varfarin (%) | | |
+-------------------------------+---------------------+------------------+
| Interval pouzdanosti 95% | | |
+-------------------------------+---------------------+------------------+
| Granica neinferiornosti | 2,8 | |
+-------------------------------+---------------------+------------------+
| Sekundarni ishodi efikasnosti | | |
+-------------------------------+---------------------+------------------+
| Rekurentna simptomatska VTE i | 42 (2,9%) | 36 (2,5%) |
| smrti usljed | | |
| | | |
| svih uzroka | | |
+-------------------------------+---------------------+------------------+
| Interval pouzdanosti 95% | 2,12; 3,95 | 1,77; 3,48 |
+-------------------------------+---------------------+------------------+
| Simptomatska DVT | 17 (1,2%) | 13 (0,9%) |
+-------------------------------+---------------------+------------------+
| Interval pouzdanosti 95% | 0,69; 1,90 | 0,49; 1,55 |
+-------------------------------+---------------------+------------------+
| Simptomatska PE | 10 (0,7%) | 5 (0,4%) |
+-------------------------------+---------------------+------------------+
| Interval pouzdanosti 95% | 0,34; 1,28 | 0,11; 0,82 |
+-------------------------------+---------------------+------------------+
| Smrti povezane sa VTE | 1 (0,1%) | 1 (0,1%) |
+-------------------------------+---------------------+------------------+
| Interval pouzdanosti 95% | 0,00; 0,39 | 0,00; 0,39 |
+-------------------------------+---------------------+------------------+
| Smrti usljed svih uzroka | 17 (1,2%) | 19 (1,3%) |
+-------------------------------+---------------------+------------------+
| Interval pouzdanosti 95% | 0,69; 1,90 | 0,80; 2,07 |
+-------------------------------+---------------------+------------------+
Cilj studije RE-SONATE bio je procjena superiornosti dabigatran
eteksilata u odnosu na placebo radi prevencije rekurentne simptomatske
DVT i/ili PE kod pacijenata koji su već završili od 6 do 18 mjeseci
liječenja sa VKA. Predviđena terapija je bila 6 mjeseci primjene
dabigatran eteksilata 150 mg dva puta dnevno bez potrebe za praćenjem.
Studija RE-SONATE je pokazala da je dabigatran eteksilat bio superioran
u odnosu na placebo u prevenciji rekurentnih simptomatskih događaja
DVT/PE uključujući neobjašnjene smrti, uz smanjenje rizika sa 5,6% na
0,4% (smanjenje relativnog rizika 92% na osnovu hazard ratio) tokom
perioda liječenja (p < 0,0001). Sve sekundarne i analize osjetljivosti
primarnog ishoda i svih sekundarnih ishoda pokazale su superiornost
dabigatran eteksilata u odnosu na placebo.
Studija je uključivala period opservacionog praćenja u trajanju od 12
mjeseci nakon završetka terapije. Nakon prekida primjene ispitivanog
lijeka dejstvo se održalo do kraja perioda praćenja, što ukazuje da je
početno terapijsko dejstvo dabigatran eteksilata bilo održano. Nije bio
primijećen povratni (eng. rebound) efekat. Na kraju praćenja stopa VTE
događaja kod pacijenata liječenih dabigatran eteksilatom bila je 6,9%
prema 10,7% u placebo grupi (hazard ratio 0,61 (95% CI 0,42; 0,88),
p=0,0082).
Tabela 29: Analiza primarnih i sekundarnih ishoda efikasnosti (VTE je
sastavljena od DVT i/ili PE) do kraja perioda nakon terapije u studiji
RE-SONATE
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
| | Dabigatran eteksilat | Placebo |
| | | |
| | 150 mg dva puta dnevno | |
+=======================+:========================:+:=================:+
| Liječeni pacijenti | 681 | 662 |
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
| Rekurentna | 3 (0,4%) | 37 (5,6%) |
| simptomatska VTE i | | |
| | | |
| povezane smrti | | |
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
| Hazard ratio prema | 0,08 (0,02; 0,25) | |
| placebu | | |
| | | |
| (interval pouzdanosti | | |
| 95%) | | |
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
| p-vrijednost za | < 0,0001 | |
| superiornost | | |
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
| Sekundarni ishodi | | |
| efikasnosti | | |
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
| Rekurentna | 3 (0,4%) | 37 (5,6%) |
| simptomatska VTE i | | |
| | | |
| smrti usljed svih | | |
| uzroka | | |
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
| Interval pouzdanosti | 0,09; 1,28 | 3,97; 7,62 |
| 95% | | |
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
| Simptomatska DVT | 2 (0,3%) | 23 (3,5%) |
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
| Interval pouzdanosti | 0,04; 1,06 | 2,21; 5,17 |
| 95% | | |
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
| Simptomatska PE | 1 (0,1%) | 14 (2,1%) |
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
| Interval pouzdanosti | 0,00; 0,82 | 1,16; 3,52 |
| 95% | | |
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
| Smrti povezane sa VTE | 0 (0) | 0 (0) |
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
| Interval pouzdanosti | 0,00; 0,54 | 0,00; 0,56 |
| 95% | | |
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
| Neobjašnjene smrti | 0 (0) | 2 (0,3%) |
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
| Interval pouzdanosti | 0,00; 0,54 | 0,04; 1,09 |
| 95% | | |
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
| Smrti usljed svih | 0 (0) | 2 (0,3%) |
| uzroka | | |
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
| Interval pouzdanosti | 0,00; 0,54 | 0,04; 1,09 |
| 95% | | |
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
Kliničke studije u prevenciji tromboembolije kod pacijenata sa
vještačkim srčanim zaliscima
Klinička studija faze II ispitivala je dabigatran eteksilat i varfarin
kod ukupno 252 pacijenta sa nedavno hirurški zamijenjenim mehaničkim
srčanim zaliscima (tj. tokom trenutne hospitalizacije) i kod pacijenata
kojima su mehanički srčani zalisci ugrađeni prije više od tri mjeseca.
Više tromboembolijskih događaja (uglavnom moždanih udara i
simptomatske/asimptomatske tromboze vještačkog zaliska) i više događaja
krvarenja uočeno je sa dabigatran eteksilatom nego sa varfarinom. Kod
pacijenata u ranoj postoperativnoj fazi, obilnije krvarenje se uglavnom
manifestovalo kao hemoragijski perikardijalni izlivi, naročito kod
pacijenata koji su rano započeli terapiju dabigatran eteksilatom (tj.
trećeg dana) nakon hirurške zamjene srčanog zaliska (vidjeti dio 4.3).
Pedijatrijska populacija
Klinička ispitivanja u profilaksi VTE nakon velikog hirurškog zahvata
zamjene zgloba
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata
sa NVAF sa jednim ili više faktora rizika
Evropska Agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenja rezultata
ispitivanja sa referentnim lijekom koji sadrži dabigatran eteksilat u
svim podgrupama pedijatrijske populacije za indikaciju primarne
prevencije VTE i kod pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom
zahvatu totalne zamjene kuka ili totalne zamjene koljena i za indikaciju
prevencije moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF
(vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata
Studija DIVERSITY bila je sprovedena kako bi se pokazala efikasnost i
bezbjednost dabigatran eteksilata u poređenju sa standardnim
zbrinjavanjem (eng. Standard of Care, SOC) VTE kod pedijatrijskih
pacijenata od rođenja do uzrasta manje od 18 godina. Studija je bila
osmišljena kao otvorena, randomizovana studija neinferiornosti sa
paralelnim grupama. Uključeni pacijenti su bili randomizovani prema šemi
2:1 u grupu kojoj je primjenjivana formulacija dabigatran eteksilata
odgovarajuća za njihov uzrast (kapsule, obložene granule ili oralni
rastvor) (doze prilagođene prema uzrastu i tjelesnoj masi) ili u SOC
grupu koja je obuhvatala primjenu niskomolekularnog heparina (eng. low
molecular weight heparins, LMWH) ili antagonista vitamina K (VKA) ili
fondaparinuksa (1 pacijent uzrasta 12 godina). Primarni ishod bio je
kompozitni ishod koji se sastojao od pacijenata sa potpunim razlaganjem
tromba, bez rekurentne VTE i bez mortaliteta povezanog sa VTE.
Kriterijumi isključenja obuhvatali su aktivni meningitis, encefalitis i
intrakranijalni apsces.
Ukupno je 267 pacijenata bilo randomizovano. Od toga je 176 pacijenata
bilo liječeno dabigatran eteksilatom, a 90 pacijenata prema SOC (1
randomizovani pacijent nije bio liječen). 168 pacijenata je bilo uzrasta
od 12 do manje od 18 godina, 64 pacijenta 2 do manje od 12 godina, a 35
pacijenata je bilo mlađe od 2 godine.
Od 267 randomizovanih pacijenata 81 pacijent (45,8%) u grupi koja je
primala dabigatran eteksilat i 38 pacijenata (42,2%) u SOC grupi,
ispunilo je kriterijume za kompozitni primarni ishod (potpuno razlaganje
tromba, bez rekurentne VTE i bez mortaliteta povezanog sa VTE).
Odgovarajuća stopa razlike pokazala je neinferiornost dabigatran
eteksilata u odnosu na SOC. Dosljedni rezultati takođe su generalno bili
uočeni u svim podgrupama: nije bilo značajnih razlika u terapijskom
dejstvu kod podgrupa prema uzrastu, polu, regionu i prisutnosti
određenih faktora rizika. Kod 3 različite starosne klase udjeli
pacijenata koji su ispunili primarni ishod efikasnosti u grupi
dabigatran eteksilata i SOC grupama bili su 13/22 (59,1%), odnosno 7/13
(53,8%) za pacijente od rođenja do < 2 godine, 21/43 (48,8%), odnosno
12/21 (57,1%) za pacijente uzrasta od 2 do < 12 godina i 47/112 (42,0%),
odnosno 19/56 (33,9%) za pacijente uzrasta od 12 < 18 godina.
Pojava obilnijih krvarenja bila je prijavljena kod 4 pacijenta (2,3%) u
grupi koja je primala dabigatran eteksilat i 2 pacijenta (2,2%) u SOC
grupi. Nije bilo statistički značajne razlike u vremenu do prvog
događaja obilnijeg krvarenja. Trideset i osam pacijenata (21,6%) u grupi
koja je primala dabigatran eteksilat i 22 pacijenta (24,4%) u SOC grupi
imalo je neki događaj krvarenja, većina njih je bila kategorisana kao
manje krvarenje. Kombinovan ishod pojave događaja obilnijeg krvarenja
ili klinički značajnog krvarenja koje nije obilno (tokom terapije) bio
je prijavljen kod 6 (3,4%) pacijenata u grupi koja je primala dabigatran
eteksilat i 3 (3,3%) pacijenta u SOC grupi.
Otvorena, multicentrična studija faze III sa jednom grupom prospektivne
kohorte (1160.108) sprovedena je radi procjene bezbjednosti primjene
dabigatran eteksilata za prevenciju rekurentne VTE kod pedijatrijskih
pacijenata od rođenja do manje od 18 godina. Pacijentima kojima je bila
potrebna dalja antikoagulacija zbog prisutnosti kliničkog faktora rizika
nakon završetka početne terapije za potvrđenu VTE (u trajanju od
najmanje 3 mjeseca) ili nakon završetka studije DIVERSITY, bilo je
dozvoljeno da budu uključeni u studiju. Pacijenti pogodni za
uključivanje primali su dabigatran eteksilat u formulaciji prikladnoj za
njihov uzrast (kapsule, obložene granule ili oralni rastvor) i u dozi
prilagođenoj prema njihovom uzrastu i tjelesnoj masi, sve dok se
klinički faktor rizika nije povukao, ili do maksimalno 12 mjeseci.
Primarni ishodi studije uključivali su ponovnu pojavu VTE, događaje
obilnijeg i manje obilnog krvarenja i mortalitet (ukupni i povezan sa
trombotskim ili tromboembolijskim događajima) u 6. i 12. mjesecu. O
događajima ishoda odlučivala je nezavisna slijepa komisija za procjenu
ishoda.
Ukupno je 214 pacijenta ušlo u studiju; od toga 162 pacijenta u uzrasnoj
klasi 1 (uzrast od 12 do manje od 18 godina), 43 pacijenta u uzrasnoj
klasi 2 (uzrast od 2 do manje od 12 godina) i 9 pacijenata u uzrasnoj
klasi 3 (od rođenja do manje od 2 godine). Tokom perioda terapije 3
pacijenta (1,4%) imalo je potvrđenu pojavu rekurentne VTE unutar prvih
12 mjeseci nakon početka terapije.
Potvrđena pojava događaja krvarenja tokom perioda terapije bila je
prijavljena kod 48 pacijenata (22,5%) unutar prvih 12 mjeseci. Većina
događaja krvarenja su bila manja krvarenja. Kod 3 pacijenta (1,4%) bila
je prijavljena potvrđena pojava događaja obilnijeg krvarenja unutar
prvih 12 mjeseci. Za 3 pacijenta (1,4%) prijavljena je potvrđena pojava
klinički značajnog krvarenja koje nije bilo obilno unutar prvih 12
mjeseci. Tokom terapije nije bilo smrtnih slučajeva. Tokom perioda
terapije kod 3 pacijenta (1,4%) razvio se posttrombotski sindrom (PTS)
ili pogoršanje PTS unutar prvih 12 mjeseci.
5.2. Farmakokinetički podaci
Nakon oralne primjene, dabigatran eteksilat se brzo i potpuno konvertuje
u dabigatran, koji je aktivni oblik lijeka u plazmi. Razlaganje
prolijeka dabigatran eteksilata hidrolizom katalizovanom esterazom u
aktivni princip dabigatran je predominantno metabolička reakcija.
Apsolutna bioraspoloživost dabigatrana nakon oralne primjene dabigatran
eteksilata je približno 6,5%.
Nakon oralne primjene dabigatran eteksilata kod zdravih dobrovoljaca
farmakokinetički profil dabigatrana u plazmi se karakteriše brzim
povećanjem koncentracija u plazmi sa C_(max) koja se dostiže unutar 0,5
i 2,0 sata nakon primjene.
Resorpcija
Studija za procjenu postoperativne resorpcije dabigatran eteksilata, 1-3
sata nakon hirurškog zahvata, pokazala je relativno sporu resorpciju u
poređenju sa onom kod zdravih dobrovoljaca, pokazujući ravan profil
koncentracije u plazmi u odnosu na vrijeme, bez velikih maksimalnih
koncentracija u plazmi. Maksimalne koncentracije u plazmi dostižu se 6
sati poslije primjene u postoperativnom periodu usljed faktora koji tome
doprinose, kao što su anestezija, GI pareza i hirurški efekti nezavisno
od formulacije oralno primijenjenog lijeka. U daljnjoj studiji je
pokazano da je spora i odložena resorpcija lijeka obično prisutna samo
na dan hirurškog zahvata. Tokom sljedećih dana resorpcija dabigatrana je
brza i sa maksimalnim koncentracijama u plazmi koje se postižu 2 sata
nakon primjene lijeka.
Hrana ne utiče na bioraspoloživost dabigatran eteksilata, ali odlaže
vrijeme do postizanja maksimalnih koncentracija u plazmi za 2 sata.
Vrijednosti C_(max) i PIK bile su proporcionalne dozi.
Oralna bioraspoloživost može da bude povećana za 75% nakon pojedinačne
doze i za 37% u stanju ravnoteže u poređenju sa referentnom formulacijom
kapsula kada se pelete uzimaju bez omotača kapsule napravljenog od
hidroksipropilmetilceluloze (HPMC). Stoga, integritet HPMC kapsule treba
uvijek da bude očuvan tokom kliničke primjene kako bi se izbjeglo
nenamjerno povećanje bioraspoloživosti dabigatran eteksilata (vidjeti
dio 4.2).
Distribucija
Zapažena je mala (34-35%) koncentracija nezavisnog vezivanja dabigatrana
za proteine plazme kod ljudi. Volumen distribucije dabigatrana od 60-70
l je prevazilazio volumen ukupne tjelesne vode, što ukazuje na umjerenu
tkivnu distribuciju dabigatrana.
Biotransformacija
Metabolizam i izlučivanje dabigatrana ispitivani su na zdravim muškim
ispitanicima nakon pojedinačne intravenske doze radioaktivno obilježenog
dabigatrana. Poslije intravenske doze radioaktivnost koja potiče od
dabigatrana primarno se eliminisala putem urina (85%). Izračunato je da
je 6% od primijenjene doze izlučeno putem fecesa. Ukupna pronađena
radioaktivnost se kretala od 88 do 94% od primijenjene doze do 168 sati
nakon doze.
Dabigatran podliježe konjugaciji pri čemu se formiraju farmakološki
aktivni acilglukuronidi. Postoje četiri poziciona izomera, 1-O, 2-O,
3-O, 4-O-acilglukuronid, a svaki iznosi manje od 10% od ukupnog
dabigatrana u plazmi. Tragovi drugih metabolita mogli su se otkriti samo
uz pomoć visokoosjetljivih analitičkih metoda. Dabigatran se eliminiše
uglavnom u neizmijenjenom obliku u urinu, brzinom od približno 100
ml/min, što odgovara brzini glomerularne filtracije.
Eliminacija
Koncentracije dabigatrana u plazmi su pokazale bieksponencijalni pad sa
srednjom vrijednošću terminalnog poluvremena eliminacije od 11 sati kod
zdravih starijih ispitanika. Nakon višestrukih doza zapaženo je
terminalno poluvrijeme eliminacije od oko 12-14 sati. Poluvrijeme
eliminacije je bilo nezavisno od doze. Ukoliko je funkcija bubrega
oštećena, poluvrijeme eliminacije je produženo, kao što je prikazano u
tabeli 30.
Posebne populacije
Bubrežna insuficijencija
U studijama faze I izloženost (PIK) dabigatrana poslije oralne primjene
dabigatran eteksilata je približno 2,7 puta veća kod odraslih
dobrovoljaca sa umjerenom bubrežnom insuficijencijom (CrCL između 30 i
50 ml/min) nego kod onih bez bubrežne insuficijencije.
Kod malog broja odraslih dobrovoljaca sa teškom bubrežnom
insuficijencijom (CrCL 10-30 ml/min), izloženost (PIK) dabigatrana bila
je približno 6 puta veća, a poluvrijeme eliminacije približno 2 puta
duže nego što je primijećeno u populaciji bez bubrežne insuficijencije
(vidjeti djelove 4.2, 4.3 i 4.4).
Tabela 30: Poluvrijeme eliminacije ukupnog dabigatrana kod zdravih
ispitanika i ispitanika sa oštećenom funkcijom bubrega
+--------------------+-------------------------------------------------+
| Brzina | Geometrijska srednja vrijednost (gCV %; opseg) |
| glomerularne | poluvrijeme eliminacije |
| filtracije (CrCL,) | |
| | [h] |
| [ml/min] | |
+:==================:+:===============================================:+
| ≥80 | 13,4 (25,7%; 11,0-21,6) |
+--------------------+-------------------------------------------------+
| ≥ 50-<80 | 15,3 (42,7%; 11,7-34,1) |
+--------------------+-------------------------------------------------+
| ≥ 30-<50 | 18,4 (18,5%; 13,3-23,0) |
+--------------------+-------------------------------------------------+
| < 30 | 27,2 (15,3%; 21,6-35,0) |
+--------------------+-------------------------------------------------+
Osim toga, izloženost dabigatranu (najmanja i maksimalna) bila je
procijenjena u prospektivnoj, otvorenoj, randomizovanoj
farmakokinetičkoj studiji kod pacijenata sa NVAF i teškim oštećenjem
funkcije bubrega (definisanim kao klirens kreatinina [CrCL] 15-30
ml/min) koji su primali 75 mg dabigatran eteksilata dva puta dnevno.
Ovaj režim doveo je do geometrijske srednje vrijednosti najmanje
koncentracije od 155 nanograma/ml (gCV od 76,9%), izmjerene neposredno
prije primjene sljedeće doze, i do geometrijske srednje vrijednosti
maksimalne koncentracije od 202 nanograma/ml (gCV od 70,6%), izmjerene
dva sata nakon primjene posljednje doze.
Klirens dabigatrana pri hemodijalizi bio je ispitivan kod 7 pacijenata
sa terminalnim stadijumom oboljenja bubrega (eng. end-stage renal
disease, ESRD) koji nijesu imali atrijalnu fibrilaciju. Dijaliza je
sprovedena sa stopom protoka dijalizata od 700 ml/min, u trajanju od
četiri sata, i sa stopom protoka krvi ili od 200 ml/min ili 350-390
ml/min. Ovo je imalo za posljedicu uklanjanje 50% do 60% koncentracija
dabigatrana. Količina supstance uklonjena dijalizom je bila
proporcionalna stopi protoka krvi sve do stope protoka krvi od 300
ml/min. Antikoagulaciona aktivnost dabigatrana se smanjivala sa
smanjenjem njegove koncentracije u plazmi, ali ovaj postupak nije uticao
na farmakokinetički/farmakodinamički odnos (PK/PD).
Medijana CrCL u studiji RE-LY bila je 68,4 ml/min. Skoro polovina
(45,8%) RE-LY pacijenata imala je CrCL > 50 - < 80 ml/min. Pacijenti sa
umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL između 30 i 50 ml/min) u
prosjeku su imali 2,29 puta odnosno 1,81 puta veće koncentracije
dabigatrana u plazmi prije i poslije doze, u poređenju sa pacijentima
bez oštećenja funkcije bubrega (CrCL ≥ 80 ml/min).
Medijana CrCL u studiji RE-COVER bila je 100,4 ml/min. Blago oštećenje
funkcije bubrega (CrCL > 50 - < 80 ml/min) je imalo 21,7% pacijenata, a
4,5% pacijenata imalo je umjereno oštećenje funkcije bubrega (CrCL
između 30 i 50 ml/min). Pacijenti sa blagim i umjerenim oštećenjem
funkcije bubrega imali su, u stanju ravnoteže, prosječno 1,8 puta
odnosno 3,6 puta veće koncentracije dabigatrana u plazmi prije
doziranja, u poređenju sa pacijentima sa CrCL > 80 ml/min. Slične
vrijednosti za CrCL pronađene su i u studiji RE-COVER II.
Medijane CrCL u studijama RE-MEDY i RE-SONATE bile su 99,0 ml/min,
odnosno 99,7 ml/min. 22,9% i 22,5% pacijenata imalo je CrCL >50 - <80
ml/min, a 4,1% i 4,8% imalo je CrCL između 30 i 50 ml/min u studijama
RE-MEDY i RE-SONATE.
Stariji pacijenti
Specifične farmakokinetičke studije faze I kod starijih ispitanika
pokazale su povećanje PIK vrijednosti od 40 do 60% i povećanje više od
25% za C_(max) u poređenju sa mladim ispitanicima.
Uticaj životnog doba na izloženost dabigatranu je bio potvrđen u studiji
RE-LY, sa oko 31% većom najmanjom koncentracijom kod ispitanika starih ≥
75 godina, a za oko 22% manjom najmanjom koncentracijom kod ispitanika <
65 godina u poređenju sa ispitanicima između 65 i 75 godina starosti
(vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
Nije uočena promjena izloženosti dabigatrana kod 12 odraslih ispitanika
sa umjerenom insuficijencijom jetre (Child Pugh B) u poređenju sa 12
kontrolnih ispitanika (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Tjelesna masa
Najmanje koncentracije dabigatrana su bile oko 20% manje kod odraslih
pacijenata sa tjelesnom masom > 100 kg u poređenju sa pacijentima sa
tjelesnom masom od 50 - 100 kg. Većina ispitanika (80,8%) je bila u
kategoriji tjelesne mase ≥ 50 kg i < 100 kg, bez jasno vidljivih razlika
(vidjeti djelove 4.2 i 4.4). Kliničko iskustvo sa odraslim pacijentima
sa tjelesnom masom < 50 kg je ograničeno.
Pol
U studijama primarne prevencije VTE izloženost aktivne supstance kod
pacijenata ženskog pola je bila oko 40% do 50% veća i ne preporučuje se
prilagođavanje doze. Kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom žene su u
prosjeku imale 30% veće najmanje koncentracije i koncentracije poslije
doze. Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 4.2).
Etničko porijeklo
Nijesu uočene klinički značajne međuetničke razlike među pacijentima
bijele rase, Afro-Amerikanacima, Hispancima, Japancima ili Kinezima u
pogledu farmakokinetike i farmakodinamike dabigatrana.
Pedijatrijska populacija
Oralna primjena dabigatran eteksilata prema algoritmu doziranja
definisanom u protokolu rezultovala je izloženošću unutar opsega
zapaženog kod odraslih sa DVT/PE. Na osnovu objedinjene analize
farmakokinetičkih podataka iz studija DIVERSITY i 1160.108, zapažene
geometrijske srednje vrijednosti najmanje izloženosti bile su 53,9
nanograma/ml, 63,0 nanograma/ml, odnosno 99,1 nanograma/ml u grupama
pedijatrijskih VTE pacijenata od 0 do 2 godine, 2 do < 12 godina,
odnosno 12 do < 18 godina.
Farmakokinetičke interakcije
Studije interakcija in vitro nijesu pokazale nikakvu inhibiciju ili
indukciju glavnih izoenzima citohroma P450. To su potvrdile studije in
vivo sa zdravim dobrovoljcima, kod kojih nije bilo nikakve interakcije
između ove terapije i sljedećih aktivnih supstanci: atorvastatina
(CYP3A4), digoksina (interakcija sa transportnim P-glikoproteinom) i
diklofenaka (CYP2C9).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija
bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i
genotoksičnosti ne ukazuju na posebne razlike pri primjeni lijeka kod
ljudi.
Do dejstava uočenih u studijama toksičnosti ponovljenih doza došlo je
zbog pretjeranog farmakodinamskog dejstva dabigatrana.
Uticaj na plodnost ženki primijećen je u obliku smanjenja broja
implantacija embriona i u povećanju gubitka embriona u preimplantacionom
periodu pri dozi od 70 mg/kg (5 puta veći stepen izloženosti nego u
plazmi pacijenata). Pri dozama koje su bile toksične za majke (5-10 puta
veća od izloženosti u plazmi kod pacijenata), smanjenje tjelesne mase
fetusa i vijabilnosti, zajedno sa povećanjem fetalnih varijacija je
uočeno kod pacova i kunića. U studijama pre- i postnatalne toksičnosti
povećanje mortaliteta fetusa je primijećeno pri dozama koje su bile
toksične za ženke (doza koja odgovara 4 puta većem nivou izloženosti u
plazmi od onog kod pacijenata).
U ispitivanjima juvenilne toksičnosti sprovedenom na pacovima Han
Wistar, smrtnost je bila povezana sa događajima krvarenja pri sličnim
izloženostima kod kojih je bilo zabilježeno krvarenje na odraslim
životinjama. I kod odraslih i kod juvenilnih pacova smatra se da je
smrtnost bila povezana sa pretjeranom farmakološkom aktivnošću
dabigatrana u kombinaciji sa djelovanjem mehaničkih sila tokom doziranja
i rukovanja. Podaci ispitivanja juvenilne toksičnosti nijesu ukazala ni
na povećanu osjetljivost na toksičnost, niti na bilo koju toksičnost
specifičnu za juvenilne životinje.
U ispitivanjima doživotne toksičnosti na pacovima i miševima nije bilo
dokaza tumorogenog potencijala dabigatrana pri maksimalnim dozama do 200
mg/kg.
Dabigatran, aktivni dio dabigatran eteksilat mesilata, se zadržava u
spoljašnjoj sredini.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sadržaj kapsule, tvrde
Vinska kiselina
Hipromeloza
Hidroksipropilceluloza
Talk
Omotač kapsule, tvrde
Titan dioksid (E171)
Boja Indigo carmine (E132)
Karagenan
Kalijum hlorid
Hipromeloza
Mastilo za štampu
Šelak
Gvožđe (III) oksid, crni (E172)
Kalijum hidroksid (E525)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.
Lijek čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti i vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je OPA/Alu/PE+DES//Alu/PE blister djeljiv na
pojedinačne doze koji sadrži 10 (10 x 1) kapsula, tvrdih.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 6
blistera sa po 10 kapsula, tvrdih (ukupno 60 kapsula, tvrdih), Uputstvo
za lijek i Karticu sa upozorenjima za pacijenta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
D.S.D. „KRKA d.d. Novo mesto“ Slovenija - predstavništvo Podgorica,
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/25/1085 – 7372
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
27.02.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2025. godine