Dasatinib uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Dasatinib Pharmascience 20 mg film tableta
Dasatinib Pharmascience 100 mg film tableta
INN: dasatinib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tableta sadrži 20 mg dasatiniba (bezvodni oblik).
Jedna tableta sadrži 100 mg dasatiniba (bezvodni oblik).
Ekscipijensi sa poznatim dejstvom
Dasatinib Pharmascience 20 mg film tableta
Jedna tableta sadrži 27 mg laktoze (u obliku laktoza monohidrata).
Dasatinib Pharmascience 100 mg film tableta
Jedna tableta sadrži 135 mg laktoze (u obliku laktoza monohidrata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Dasatinib Pharmascience 20 mg film tableta
Bijele do gotovo bijele, okrugle film tablete, prečnika 5.6mm, sa
utisnutim “DAS” sa jedne i “20” sa druge strane.
Dasatinib Pharmascience 100 mg film tableta
Bijele do gotovo bijele, ovalne film tablete, dimenzija 7.1 x 14.5 mm,
sa utisnutim “DAS” sa jedne i “100” sa druge strane.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Dasatinib Pharmascience je indikovan za liječenje odraslih
pacijenta sa:
- novodijagnostikovanom Filadelfija hromozom pozitivnom (Ph+) hroničnom
mijeloidnom leukemijom (CML) u hroničnoj fazi.
- CML u hroničnoj fazi, ubrzanoj fazi ili fazi blastne krize uz
rezistenciju ili intoleranciju na prethodnu terapiju, uključujući
imatinib.
- Ph+ akutnom limfoblastnom leukemijom (ALL) i limfoidnom blastnom CML
uz rezistenciju ili intoleranciju na prethodnu terapiju.
Lijek Dasatinib Pharmascience je indikovan za liječenje pedijatrijskih
pacijenta sa:
- novodijagnostikovanom Ph+ CML u hroničnoj fazi ili Ph+ CML u hroničnoj
fazi kod pacijenta koji su rezistentni ili intolerantni na prethodnu
terapiju, uključujući imatinib.
- novodijagnostikovanom Ph+ ALL u kombinaciji sa hemioterapijom.
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje treba da započne ljekar koji ima iskustva u dijagnostikovanju
i liječenjkod pacijenta sa leukemijom.
Doziranje
Odrasli pacijenti
Preporučena početna doza dasatiniba u hroničnoj fazi CML iznosi 100 mg
jedanput dnevno.
Preporučena početna doza dasatiniba u fazi ubrzanja, fazi mijeloidne ili
limfoidne blastne krize (uznapredovala faza) CML ili Ph+ ALL iznosi 140
mg jedanput dnevno (vidjeti odjeljak 4.4).
Pedijatrijska populacija (Ph+ CML u hroničnoj fazi i Ph+ ALL)
Doziranje za djecu i adolescente zasniva se na tjelesnoj masi (vidjeti
Tabelu 1). Dasatinib se primjenjuje peroralno jedanput dnevno u obliku
lijeka Dasatinib Pharmascience film tableta. Svaka 3 mjeseca, a po
potrebi i češće, dozu treba ponovno izračunati na osnovu promjena u
tjelesnoj masi. Tableta se ne preporučuje za pacijente tjelesne mase
manje od 10 kg; kod tih pacijenta treba koristiti prašak za oralnu
suspenziju. Preporučuje se da se doza poveća ili smanji u zavisnosti od
individualnog odgovora pacijenta i podnošljivosti lijeka kod pojedinog
pacijenta. Nema iskustva sa liječenjem lijekom Dasatinib Pharmascience
kod djece mlađe od godinu dana.
Lijek Dasatinib Pharmascience film tablete i dasatinib prašak za oralnu
suspenziju nijesu bioekvivalentni. Pacijenti koji mogu progutati tablete
i žele da pređu sa dasatinib prašak za oralnu suspenziju na lijek
Dasatinib Pharmascience film tablete, odnosno pacijenti koji ne mogu
progutati tablete i žele da pređu sa tableta na oralnu suspenziju, mogu
to da učine pod uslovom da se slijede tačne preporuke za doziranje za
odabrani farmaceutski oblik.
Preporučena početna dnevna doza lijeka Dasatinib Pharmascience kod
pedijatrijskih pacijenta prikazana je u Tabeli 1.
Tabela 1: Doza lijeka Dasatinib Pharmascience film tableta za
pedijatrijske pacijente sa Ph+ CML u hroničnoj fazi ili Ph+ALL
+-----------------------------------------+----------------------------+
| Tjelesna masa(kg)^(a) | Dnevna doza (mg) |
+=========================================+:==========================:+
| od 10 do manje od 20 kg | 40 mg |
+-----------------------------------------+----------------------------+
| od 20 do manje od 30 kg | 60 mg |
+-----------------------------------------+----------------------------+
| od 30 do manje od 45 kg | 70 mg |
+-----------------------------------------+----------------------------+
| najmanje 45 kg | 100 mg |
+-----------------------------------------+----------------------------+
^(a) Tableta se ne preporučuje za pacijente tjelesne mase manje od 10
kg; kod ovih pacijenta treba koristiti prašak za oralnu suspenziju.
Trajanje liječenja
U kliničkim ispitivanjima liječenje dasatinibom kod odraslih sa Ph+ CML
u hroničnoj fazi, CML u fazi ubrzanja, fazi mijeloidne ili limfoidne
blastne krize (uznapredovala faza) ili Ph+ ALL i kod pedijatrijskih
pacijenta sa Ph+ CML u hroničnoj fazi, se nastavilo do progresije
bolesti ili dok ga pacijent više nije mogao podnositi. Efekat prekida
liječenja na dugotrajan ishod bolesti nakon postizanja citogenetskog ili
molekularnog odgovora [uključujući potpun citogenetski odgovor (engl.
complete cytogenetic response (CCyR), značajan molekularni odgovor
(engl. major molecular response, MMR) i MR 4.5] nije ispitivan.
U kliničkim ispitivanjima, liječenja dasatinibom kod pedijatrijskih
pacijenta sa Ph+ ALL se primjenjivalo kontinuirano, kao dodatak
uzastopnim blokovima osnovne hemioterapije, tokom najviše dvije
godine. Kod pacijenta koji se zatim podvrgnu transplataciji matičnih
ćelija dasatinib se može primjenjivati još godinu dana nakon
transplatacije.
Da bi se postigla preporučena doza, lijek Dasatinib Pharmascience je
dostupan u obliku film tableta od 20 mg, i 100 mg. Preporučuje se
povećanje ili smanjenje doze na osnovu odgovora pacijeta i
podnošljivosti lijeka.
Postupno povećanje doze
U kliničkim ispitivanjima kod odraslih pacijenta sa CML i Ph+ ALL,
povećanje doze na 140 mg jedanput dnevno (hronična faza CML) ili 180 mg
jedanput dnevno (uznapredovala faza CML ili Ph+ ALL) je bilo dopušteno
kod pacijenta koji nijesu postigli hematološki ili citogenetski odgovor
na preporučenu početnu dozu.
Postupno povećavanje doze prikazano je u Tabeli 2 i preporučuje se za
pedijatrijske pacijente sa Ph+ CML u hroničnoj fazi koji ne postignu
hematološki, citogenetski i molekularni odgovor u preporučenim
vremenskim tačkama prema trenutno važećim smjernicama za liječenje i
koji podnose liječenje.
Tabela 2: Povećanje doze za pedijatrijske pacijente sa Ph+ CML u
hroničnoj fazi
+-----------------------------+-------------------------------------------+
| | Doza (maksimalna dnevna doza) |
+=============================+:===================:+:===================:+
| | Početna doza | Povećanje doze |
+-----------------------------+---------------------+---------------------+
| Tablete | 40 mg | 50 mg |
+-----------------------------+---------------------+---------------------+
| | 60 mg | 70 mg |
+-----------------------------+---------------------+---------------------+
| | 70 mg | 90 mg |
+-----------------------------+---------------------+---------------------+
| | 100 mg | 120 mg |
+-----------------------------+---------------------+---------------------+
Postupno povećavanje doze kod pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ ALL se
ne preporučuje, jer se kod tih pacijenta lijek Dasatinib Pharmascience
primjenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom.
Prilagođavanje doze lijeka zbog neželjenih dejstava
Mijelosupresija
U kliničkim ispitivanjima je mijelosupresija zbrinjavana preskakanjem
doze, smanjenjem doze ili prekidom ispitivanja lijeka. Transfuzija
trombocita i transfuzija eritrocita primjenjivane su po potrebi.
Hematopoetski faktor rasta primjenjivan je kod pacijenta sa
rezistentnom mijelosupresijom. Smjernice za prilagođavanje doze kod
odraslih ukratko su prikazane u Tabeli 3, a za pedijatrijske pacijente
sa Ph+ CML u hroničnoj fazi u Tabeli 4. Smjernice za pedijatrijske
pacijente sa Ph+ ALL liječene u kombinaciji sa hemioterapijom navedene
su u zasebnom paragrafu ispod tabela.
Tabela 3: Prilagođavanje doze zbog neutropenije i trombocitopenije kod
odraslih
+-------------------+---------------+---------------------------------+
| Odrasli sa CML | ABN < 0.5 x | 1. Prekinuti liječenje dok ABN |
| u hroničnoj | 10⁹/l i/ili | ne bude≥ 1.0 x 10⁹/l i |
| fazi (početna | trombociti < | trombociti ≥ 50 x 10⁹/l. |
| doza od 100 mg | 50 x 10⁹/l | |
| jedanput | | 2. Nastaviti liječenje dozom |
| dnevno) | | kojom je i započeto. |
| | | |
| | | 3. Ako su trombociti < 25 x |
| | | 109/l i/ili se ABN smanjio |
| | | < 0.5 x 109/l tokom > 7 |
| | | ponoviti korak 1, a |
| | | liječenje nastaviti |
| | | redukovanom dozom od 80 mg |
| | | jedanput dnevno za drugu |
| | | epizodu. Kod treće epizode |
| | | potrebno je redukovati dozu |
| | | na 50 mg jedanput dnevno |
| | | (za novodijagnostikovane |
| | | pacijente ili prekidanje |
| | | terapije (kod pacijenta |
| | | koji su rezistentni ili |
| | | intolerantni na prethodnu |
| | | terapiju uključujući |
| | | imatinib). |
+:==================+:==============+:================================+
| Odrasli sa CML | ABC < 0.5 x | 1 Provjeriti povezanost |
| u fazi ubrzanja | 10⁹/l i/ili | citopenije sa leukemijom |
| i blastnoj fazi | | (aspirat ili biopsija kostne |
| i Ph+ ALL | trombociti | srži). |
| | < 10 x | |
| (početna doza | 10⁹/l | 2 Ako citopenija nije povezana |
| od 140 mg | | sa leukemijom, prekinuti |
| jedanput | | liječenje dok ABN ne bude |
| dnevno) | | ≥1,0×10⁹/l i trombociti |
| | | ≥20×10⁹/l pa nastaviti terapiju |
| | | dozom kojom je i započeta. |
| | | |
| | | 3 Ako se ponovno javi |
| | | citopenija, ponoviti prvi |
| | | korak, a liječenje nastaviti |
| | | dozom manjom od 100 mg jedanput |
| | | dnevno (druga epizoda) ili 80 |
| | | mg jedanput dnevno (treća |
| | | epizoda). |
| | | |
| | | 4 Ako je citopenija povezana sa |
| | | leukemijom, |
| | | |
| | | razmotriti povećanje doze na |
| | | 180 mg jedanput dnevno |
+-------------------+---------------+---------------------------------+
ABC: absolutni broj neutrofila
Tabela 4: Prilagođavanje doze zbog neutropenije i trombocitopenije kod
pedijatrjskih pacijenta sa Ph+ CML u hroničnoj fazi
+--------------------+-----------+-----------------------------------------------+
| 1. Ako | | Doza (maksimalna dnevna doza) |
| citopenija | | |
| potraje | | |
| | | |
| duže od 3 | | |
| nedjelje, | | |
| provjeriti je li | | |
| povezana sa | | |
| leukemijom | | |
| (aspirat ili | | |
| biopsija kostne | | |
| srži). | | |
| | | |
| 2. Ako | | |
| citopenija nije | | |
| | | |
| povezana sa | | |
| leukemijom, | | |
| | | |
| prekinuti | | |
| liječenje dok | | |
| ABN ne bude | | |
| ≥1,0×10⁹ | | |
| | | |
| /l i trombociti | | |
| ≥75×10⁹ | | |
| | | |
| /l pa nastaviti | | |
| liječenje | | |
| početnom dozom | | |
| ili smanjenom | | |
| dozom. | | |
| | | |
| 3. Ako se | | |
| citopenija | | |
| | | |
| ponovno javi, | | |
| ponoviti | | |
| | | |
| aspirat/biopsiju | | |
| kostne srži | | |
| | | |
| i nastaviti | | |
| liječenje | | |
| | | |
| smanjenom dozom. | | |
| +-----------+---------------+---------------+---------------+
| | | Prvobitna | Smanjenje | Smanjenje |
| | | početna doza | doze za jedan | doze za dva |
| | | | nivo | nivoa |
| +-----------+---------------+---------------+---------------+
| | Tablete | 40 mg 20 mg * |
| | | |
| | | 60 mg 40 mg 20 mg |
| | | |
| | | 70 mg 60 mg 50 mg |
| | | |
| | | 100 mg 80 mg 70 mg |
+====================+===========+===============+===============+===============+
ABN: absolutni broj neutrofila
*nije dostupna tableta u nižoj dozi.
Ako kod pedijatrijskih pacijenta sa Ph+ CML u hroničnoj fazi ponovno
nastupe neutropenija ili trombocitopenija stepena ≥ 3 tokom potpunog
hematološkog odgovora, primjenu lijeka Dasatinib Pharmascience je
potrebno privremeno prekinuti, a zatim nastaviti liječenje smanjenom
dozom. Po potrebi treba privremeno smanjiti dozu u slučaju citopenije
srednjeg stepena i odgovora bolesti.
Kod pedijatrijskih pacijenta sa Ph+ ALL se ne preporučuje prilagođavanje
doze u slučaju hematoloških toksičnosti 1. - 4. stepena. Ako se zbog
neutropenije i/ili trombocitopenije sljedeći blok terapije mora odložiti
za više od 14 dana, primjenu lijeka Dasatinib Pharmascience je potrebno
privremeno prekinuti, a zatim nastaviti sa primjenom iste doze kada se
započne novi blok terapije. Ako neutropenija i/ili trombocitopenija
potraju, pa se sljedeći blok terapije odloži za još 7 dana, potrebno je
sprovesti procjenu kostne srži kako bi se odredili celularnost i
procenat blasta. Ako je celularnost kostne srži < 10%, liječenje lijekom
Dasatinib Pharmascience je potrebno privremeno prekinuti dok ABN ne
bude > 500/μl (0,5 x 10⁹/l), kada se liječenje može nastaviti punom
dozom. Ako je celularnost koštne srži > 10%, može se razmotriti nastavak
liječenja lijekom Dastinib Pharmacience.
Nehematološke neželjene reakcije
Ako se javi umjerena, nehematološka neželjena reakcija 2. stepena na
dasatinib, liječenje treba obustaviti sve do povlačenja neželjene
reakcije ili povratka na početno stanje. Ako se neželjena reakcija
pojavila prvi put, liječenje treba nastaviti istom dozom, a ako se
radilo o ponovnom nastupu neželjene reakcije, dozu treba smanjiti. Ako
se uz liječenje dasatinibom razvije teška nehematološka neželjena
reakcija 3. ili 4. stepena, liječenje se mora obustaviti sve dok se
neželjena reakcija ne povuče. Nakon toga može se nastaviti sa liječenjem
na odgovarajući način uz manju dozu, zavisno od inicijalne težine
neželjene reakcije. Kod pacijente sa CML u hroničnoj fazi koji su
primali 100 mg jedanput dnevno, preporučuje se smanjiti doza na 80 mg
jedanput dnevno uz dalje smanjenje doze od 80 mg jedanput dnevno na 50
mg jedanput dnevno, ukoliko je preporučeno. Kod pacijenta sa CML u
uznapredovaloj fazi ili sa Ph+ ALL koji primaju 140 mg jedanput dnevno,
preporučuje se smanjenje doze na 100 mg jedanput dnevno uz dalje
smanjenje sa 100 mg jedanput dnevno na 50 mg jedanput dnevno, ako je
potrebno. Kod pedijatrijskih pacijenta sa CML u hroničnoj fazi, koji
imaju nehematološke neželjene reakcije treba se pridržavati prethodno
navedenih preporuka za smanjenje doze u slučaju hematoloških neželjenih
reakcija. Kod pedijatrijskih pacijenta sa Ph+ ALL koji imaju
nehematološke neželjene reakcije po potrebi treba smanjiti dozu za jedan
nivo, u skladu sa prethodno navedenim preporukama za smanjenje doze u
slučaju hematoloških neželjenih reakcija.
Pleuralna efuzija
Ako se dijagnostikuje pleuralna efuzija, treba prekinuti primjenu
dasatiniba sve dok se pacijent ne pregleda, do povlačenja simptoma ili
do povratka na početno stanje. Ako se ova epizoda ne poboljša u roku od
približno nedjelju dana, treba razmotriti primjenu diuretika ili
kortikosteroida ili oba istovremeno (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.8). Nakon
povlačenja prve epizode, treba razmotriti ponovno uvođenje dasatiniba u
istoj dozi. Nakon povlačenja naredne epizode, treba ponovno uvesti
dasatinib u dozi nižoj za jedan nivo. Nakon povlačenja teške (3. ili 4.
stepena) epizode, liječenje se može prema potrebi nastaviti smanjenom
dozom, zavisno od inicijalne težine neželjene rekcije.
Smanjenje doze kod istovremene primjene snažnih inhibitora CYP3A4
Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu snažnih inhibitora CYP3A4 i
uzimanje soka od grejpfruta zajedno sa lijekom Dasatinib Pharmacience
(vidjeti odjeljak 4.5). Ako je moguće, za istovremenu primjenu treba
odabrati neki drugi lijek, koji ne inhibira ili minimalno inhibira
enzimsku aktivnost. Ako se lijek Dasatinib Pharmacience mora
primjenjivati istovremeno sa snažnim inhibitorom CYP3A4, potrebno je
razmotriti smanjenje doze na:
- 40 mg na dan kod pacijenta koji uzimaju dasatinib u dozi od 140 mg
dnevno.
- 20 mg na dan kod pacijenta koji uzimaju dasatinib u dozi od 100 mg
dnevno.
- 20 mg na dan kod pacijenta koji uzimaju dasatinib u dozi od 70 mg
dnevno.
Kod pacijenta koji uzimaju lijek Dasatinib Pharmacience u dozi od 60 mg
ili 40 mg dnevno potrebno je razmotriti privremeni prekid primjene
lijeka Dasatinib Pharmacience do prestanka liječenja inhibitorom CYP3A4
ili prelazak na nižu dozu primjenom praška za oralnu suspenziju (vidjeti
Sažetak karakteristika lijeka dasatinib prašak za oralnu suspenziju).
Potreban je period ispiranja od približno 1 nedjelje između prekida
primjene inhibitora i ponovnog uvođenja lijeka Dasatinib Pharmacience.
Predviđa se da će tako smanjene doze lijeka Dasatinib Pharmacience
prilagoditi područje ispod krive (AUC) do raspona zabilježenog bez
inhibitora CYP3A4; međutim, nijesu dostupni klinički podaci za takve
prilagođene doze kod pacijenta koji primaju snažne inhibitore CYP3A4.
Ako pacijent ne podnosi lijek Dasatinib Pharmacience nakon smanjenja
doze, treba obustaviti primjenu snažnog inhibitora CYP3A4 ili privremeno
prekinuti primjenu lijeka Dasatinib Pharmacience do prestanka liječenja
inhibitorom. Nakon prekida liječenja inhibitorom potreban je period
ispiranja od približno jedne nedjelje prije nego što se poveća doza
lijeka Dasatinib Pharmacience.
Posebne populacije
Starije osobe
Kod starijih pacijenta nijesu zabilježene klinički relevantne u
farmakokinetici povezane sa godinama. Nije potrebna nikakva posebna
preporuka za doziranje kod starijih osoba.
Oštećenje funkcije jetre
Pacijenti sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem jetre mogu primiti
preporučenu početnu dozu.
Ipak, lijek Dasatinib Pharmacience se mora koristiti sa oprezom kod
pacijenta sa oštećenjem funkcije jetre (vidjeti odjeljak 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nijesu sprovedena klinička ispitivanja sa dasitinibom kod pacijenta sa
smanjenom funkcijom bubrega (ispitivanje kod pacijenta sa
novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi isključilo je pacijente sa
koncentracijom kreatinina u serumu koja je bila >3 puta veća od gornje
granice normalnog raspona, a ispitivanja kod pacijenta sa CML u
hroničnoj fazi koji su rezistentni ili intoleratni na prethodnu terapiju
imatinibom isključila su pacijente sa koncentracijom kreatinina u serumu
koja je bila >1,5 puta veća od gornje granice normalnog raspona). Budući
da je bubrežni klirens dasatiniba i njegovih metabolita <4%, kod
pacijenta sa bubrežnom insuficijencijom ne očekuje se smanjenje ukupnog
tjelesnog klirensa.
Način primjene
Lijek Dasatinib Pharmacience se mora primijeniti peroralno.
Film tablete se ne smiju drobiti, rezati niti žvakati, kako bi se
održala dosljednost doziranja i smanjio rizik od dermalne izloženosti;
moraju se progutati cijele. Film tablete se ne smiju rastvarati jer je
izloženost lijeku kod pacijenta koji uzmu rastopljenu tabletu manja nego
kod onih koji progutaju cijelu tabletu. Za pedijatrijske pacijente sa
Ph+ CML u hroničnoj fazi i Ph+ ALL i odrasle pacijente sa CML u
hroničnoj fazi koji ne mogu progutati tablete dostupan je dasatinib
prašak za oralnu suspenziju.
Lijek Dasatinib Pharmacience se može uzimati uz obrok ili bez njega, ali
se mora uzimati uvijek dosljedno ili ujutro ili uveče (vidjeti odjejak
5.2). Lijek Dasatinib Pharmacience se ne smije uzimati sa grejpfrutom ni
sokom od grejpfruta (vidjeti odjeljak 4.5).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u odjeljku 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Klinički značajne interakcije
Dasatinib je supstrat i inhibitor citohroma P450 (CYP) 3A4. Zbog toga
postoji mogućnost interakcije sa drugim istovremeno primijenjenim
ljekovima koji se metabolišu primarno preko CYP3A4 ili moduliraju
aktivnost tog enzima (vidjeti odjeljak 4.5).
Istovremena primjena dasatiniba i ljekova ili supstanci koje potentno
inhibiraju CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, eritromicin,
klaritromicin, ritonavir, telitromicin, sok od grejpfruta) može povećati
izloženost dasatinibu. Zbog toga se kod pacijenta koji primaju dasatinib
ne preporučuje istovremena primjena potentnih inhibitora CYP3A4 (vidjeti
odjeljak 4.5).
Istovremena primjena dasatiniba i ljekova koji indukuju CYP3A4 (npr.
deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital ili
biljni preparati koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum) mogu
znatno smanjiti izloženost dasatinibu i time povećati rizik od neuspjeha
liječenja. Zbog toga je kod pacijenta koji primaju dasatinib potrebno
odabrati alternativne ljekove sa manjim potencijalom za indukciju CYP3A4
(vidjeti odjeljak 4.5).
Istovremena primjena dasatiniba i supstrata CYP3A4 može povećati
izloženost supstratu CYP3A4. Zbog toga je potreban oprez kada se
dasatinib primjenjuje istovremeno sa supstratima CYP3A4 koji imaju uzak
terapijski indeks, kao što su astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid,
kinidin, bepridil ili ergot alkaloidi (ergotamin, dihidroergotamin)
(vidjeti odjeljak 4.5).
Istovremena primjena dasatiniba i antagonista histaminskih H2 receptora
(npr. famotidin), inhibitora protonske pumpe (npr. omeprazol) ili
aluminijum hidroksida/magnezijum hidroksida može smanjiti izloženost
dasatinibu. Zbog toga se ne preporučuje istovremena primjena antagonista
H2 receptora i inhibitora protonske pumpe, dok se preparati sa
aluminijum hidroksidom ili magnezijum hidroksidom moraju primijeniti
najmanje 2 sata prije ili 2 sata poslije primjene dasatiniba (vidjeti
odjeljak 4.5).
Posebne populacije
Prema podacima iz farmakokinetičkih ispitivanja pojedinačne doze
pacijenti sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem jetre mogu primiti
preporučenu početnu dozu (vidjeti odjeljak 5.2). Zbog ograničenja ovog
kliničkog ispitivanja, oprez je potreban pri primjeni dasatiniba kod
pacijenta sa oštećenom funkcijom jetre.
Važne neželjene reakcije
Mijelosupresija
Liječenje dasatinibom povezano je sa anemijom, neutropenijom i
trombocitopenijom. Njihova pojava je ranija i češća kod pacijenta u
uznapredovaloj fazi CML ili Ph+ ALL nego kod onih u hroničnoj fazi CML.
Kod odraslih pacijenta u uznapredovaloj fazi CML ili Ph+ ALL liječenih
dasatinibom u monoterapiji, potrebno je raditi pregled kompletne krvne
slike svake nedjelje tokom prva 2 mjeseca liječenja, a nakon toga
jedanput mjesečno ili prema kliničkoj indikaciji. Kod odraslih i
pedijatrijskih pacijenta sa CML u hroničnoj fazi, kompletna krvna slika
treba da se analizira svake 2 nedjelje tokom 12 nedjelja, a zatim svaka
3 mjeseca nakon toga ili prema kliničkoj indikaciji. Kod pedijatrijskih
pacijenta sa Ph+ ALL liječenih dasatinibom u kombinaciji sa
hemioterapijom kompletnu krvnu sliku treba napraviti prije početka
svakog bloka hemioterapije i prema kliničkoj indikaciji. Tokom
konsolidacijskih blokova hemioterapije kompletnu krvnu sliku treba
raditi svaka 2 dana do oporavka (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.8).
Mijelosupresija je obično reverzibilna i najčešće se rešava privremenim
prekidom primjene ili smanjenjem doze dasatiniba.
Krvarenje
Kod pacijenta sa CML u hroničnoj fazi (n=548), 5 pacijenta (1%) koji su
primali dasatinib imali su 3. ili 4. stepen krvarenja. U kliničkim
ispitivanjima kod pacijenta sa CML u uznapredovaloj fazi koji su primali
preporučenu dozu lijeka Dasatinib Pharmascience (n=304), teško krvarenje
u centralnomi nervnom sistemu (CNS) javilo se kod 1% pacijenta. Jedan je
slučaj imao smrtni ishod i bio je povezan sa trombocitopenijom 4.
stepena prema opštim kriterijima toksičnosti (engl. Common Toxicity
Criteria - CTC).
Gastrointestinalno krvarenje 3. ili 4. stepena javilo se kod 6%
pacijenta sa CML u uznapredovaloj fazi i generalno je zahtijevalo prekid
liječenja i primjenu transfuzije. Druga krvarenja 3. ili 4. stepena
javila su se kod 2% pacijenta sa CML u uznapredovaloj fazi. Kod tih
pacijenta većina neželjenih reakcija povezanih sa krvarenjima bila je
povezana sa trombocitopenijom 3. ili 4. stepena (vidjeti odjeljak 4.8).
Dodatno, određivanje trombocita in vitro i in vivo sugeriše da liječenje
lijekom Dasatinib Pharmascience reverzibilno utiče na aktivaciju
trombocita.
Neophodno je biti na oprezu ako pacijenti moraju uzimati ljekove koji
inhibiraju funkciju trombocita ili antikoagulanse.
Zadržavanje tečnosti
Dasatinib je udružen sa zadržavanjem tečnosti. U kliničkom ispitivanju
faze III kod pacijenta sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi,
nakon najmanje 60 mjeseci praćenja, zadržavanje tečnosti 3. ili 4.
stepena bilo je zabilježeno kod 13 pacijenta (5%) u grupi liječenoj
dasatinibom zatim kod 2 pacijenta (1%) u grupi liječenoj imatinibom
(vidjeti odjeljak 4.8). Među svim pacijentima sa CML u hroničnoj fazi
liječenima lijekom Dasatinib Pharmascience, teško zadržavanje tečnosti
primijećeno je kod 32 pacijenta (6%) koja su lijek Dasatinib
Pharmascience primali u preporučenoj dozi (n=548). U kliničkim
ispitivanjima kod pacijenta sa CML u uznapredovaloj fazi ili Ph+ ALL
koji su primali lijek Dasatinib Pharmascience u preporučenoj dozi
(n=304), zadržavanje tečnosti 3. ili 4. stepena bilo je prijavljeno kod
8% pacijenta, uključujući pleuralnu efuziju 3. ili 4. stepena kod 7% i
perikardijalni izliv 3. ili 4. stepena kod 1% pacijenta. Među tim
pacijentima plućni edem 3. ili 4. stepena bio je prijavljen kod 1%
pacijenta, jednako kao i plućna hipertenzija.
Kod pacijenta koji razviju simptome koji upućuju na pleuralnu efuziju,
kao što su dispneja ili suvi kašalj, potrebno je napraviti rendgenski
snimak pluća. Pleuralna efuzija 3. ili 4. stepena može zahtijevati
izvođenje torakocenteze i terapiju kiseonikom. Neželjene reakcije
zadržavanja tečnosti uglavnom su bile zbrinute uvođenjem potpornih mjera
koje su uključivale primjenu diuretika i kratkotrajnu primjenu steroida
(vidjeti odjeljke 4.2 i 4.8). Kod pacijenta starosti od 65 ili više
godina veća je vjerovatnoća pleuralne efuzije, dispneje, kašlja,
perikardijalnog izliva i kongestivne srčane insuficijencije nego kod
mlađih pacijenta, pa zbog toga stariji pacijenti moraju pažljivo
pratiti.
Plućna arterijska hipertenzija (PAH)
Prijavljena je PAH (prekapilarna plućna arterijska hipertenzija
potvrđena kateterizacijom desne strane srca) povezana sa liječenjem
dasatinibom (vidjeti odjeljak 4.8). U ovim slučajevima PAH je bila
zabilježena nakon početka terapije dasatinibom, uključujući i nakon više
od jedne godine liječenja.
Prije početka liječenja dasatinibom pacijent se mora pregledati na
znakove i simptome eventualnih osnovnih bolesti srca ili pluća. Na
početku liječenja mora se napraviti ultrazvuk srca kod svakog pacijenta
kod kojeg postoje simptomi bolesti srca i razmotriti potrebu ultrazvuka
srca kod pacijenta kod kojih postoje rizični faktori za bolesti srca ili
pluća. Kod pacijenta koji razviju dispneju i umor nakon početka terapije
mora se razmotriti uobičajena etiologija tih simptoma, uključujući
pleuralnu efuziju, plućni edem, anemiju ili infiltraciju pluća. U skladu
sa preporukama za liječenje nehematoloških neželjenih reakcija (vidjeti
odjeljak 4.2), za vrijeme ove evaluacije mora se smanjiti dozu
dasatiniba ili prekinuti njegovu primjenu. Ako se ne pronađe objašnjenje
ili uzrok ili ako nema poboljšanja na smanjenje doze ili prekid
terapije, mora se razmotriti dijagnoza PAH-a. Dijagnostička obrada mora
slijediti i biti u skladu sa standardnim smjernicama. Ako se potvrdi
PAH, primjena dasatiniba mora se trajno prekinuti. Praćenje pacijenta
mora biti u skladu sa standardnim smjernicama. Nakon prestanka terapije
dasatinibom kod pacijenta sa PAH-om koji su primali dasatinib
primijećena su poboljšanja hemodinamskih i kliničkih parametara.
Produženje QT intervala
Podaci iz ispitivanja in vitro pokazuju da dasatinib može produžiti
repolarizaciju srčane komore (QT interval) (vidjeti odjeljak 5.3). Od
258 pacijenta liječenih dasatinibom i 258 pacijenta liječenih imatinibom
u ispitivanju faze III terapije novodijagnostikovane CML u hroničnoj
fazi, nakon najmanje 60 mjeseci praćenja, po 1 pacijent (< 1%) u svakoj
grupi imao je produženje QTc intervala koje je bilo prijavljeno kao
neželjena reakcija. Medijana promjene QTcF u odnosu na početnu
vrijednost iznosila je 3,0 msec kod pacijenta liječenih dasatinibom u
odnosu na 8,2 msec kod pacijenta liječenih imatinibom. Po jedan pacijent
(<1%) u svakoj grupi imao je QTcF >500 msec. Kod 865 pacijenta sa
leukemijom koji su bili liječeni dasatinibom u kliničkim ispitivanjima
faze II, prosječne promjene od početnih vrijednosti QTc intervala prema
Fridericija metodi (QTcF) iznosile su 4-6 msec; gornje granice 95%
intervala pouzdanosti za sve prosječne promjene u odnosu na početne
vrijednosti bile su <7 msec (vidjeti odjeljak 4.8).
Produženja QTc intervala bila su prijavljena kao neželjena reakcija kod
15 (1%) od 2182 pacijenta koji su rezistentni ili intoleratni na
prethodnu terapiju imatinibom, a koji su primali dasatinib u kliničkim
ispitivanjima. Kod 21 pacijenta (<1%) zabilježen je QTcF >500 msec.
Dasatinib se mora primjenjivati sa oprezom kod pacijenta koji imaju ili
kod kojih se može razviti produženje QTc intervala. To uključuje
pacijente sa hipokalijemijom ili hipomagnezijemijom, pacijente sa
kongenitalnim sindromom dugog QT intervala, pacijente koji uzimaju
antiaritmike ili druge ljekove koji mogu dovesti do produženja QT
intervala i pacijente na kumulativno visokoj dozi terapije
antraciklinom. Hipokalijemija ili hipomagnezijemija moraju se korigovati
prije primjene dasatiniba.
Kardiološke neželjene reakcije
Dasatinib je ispitivan u randomizovanom kliničkom ispitivanju kod 519
pacijenta sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi u koje su bili
uključeni pacijenti sa postojećom srčanom bolešću. Kardiološke neželjene
reakcije kao što su kongestivna srčana insuficijencija/srčana
disfunkcija, perikardijalni izliv, aritmije, palpitacije, produženje QT
intervala i infarkt miokarda (uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom)
bile su zabilježene kod pacijenta koji su uzimali dasatinib. Kardiološke
neželjene reakcije su bile češće kod pacijenta sa rizičnim faktorima ili
srčanom bolešću u anamnezi. Pacijenti sa rizičnim faktorima (npr.
hipertenzija, hiperlipidemija, dijabetes) ili srčanom bolešću u anamnezi
(npr. prethodna perkutana koronarna intervencija, potvrđena bolest
koronarnih arterija) moraju se pažljivo nadgledati zbog kliničkih
znakova i simptoma koji upućuju na disfunkciju srca, kao što su bol u
grudima, nedostatak vazduha i dijaforeza.
Ako se razviju ti klinički znaci ili simptomi, ljekarima se savjetuje da
privremeno prekinu primjenu dasatiniba i razmotre potrebu za primjenom
neke druge terapije specifične za CML. Nakon povlačenja tih znakova i
simptoma, a prije nastavka liječenja dasatinibom, mora se izvršiti
procjena srčane funkcije. Dasatinib se može nastaviti primjenjivati u
prethodnoj dozi u slučaju da su neželjene reakcije bile blage/umjerene
(≤2 stepena) ili u smanjenoj dozi u slučaju teških neželjena reakcija
(≥3 stepena) (vidjeti odjeljak 4.2). Pacijenti kod kojih se nastavlja
liječenje se moraju periodično kontrolisati.
Pacijenti sa nekontrolisanom ili značajnom kardiovaskularnom bolešću
nijesu bili uključeni u klinička ispitivanja.
Trombotska mikroangiopatija (TMA)
Inhibitori BCR-ABL tirozin kinaze povezani su sa trombotskom
mikroangiopatijom (TMA), uključujući pojedinačne slučajeve prijavljene
kod primjene dasatiniba (vidjeti odjeljak 4.8). Ako laboratorijski ili
klinički nalazi kod pacijenta koji prima lijek Dasatinib Pharmascience
upućuju na TMA, potrebno je prekinuti liječenje lijekom Dasatinib
Pharmascience i sprovesti opsežnu ocjenu radi utvrđivanja TMA,
uključujući određivanje aktivnosti enzima ADAMTS13 i prisutnosti
antitjela na ADAMTS13. Ako je nivo antitijela na ADAMTS13 povišen, a
aktivnost enzima ADAMTS13 niska, liječenje lijekom Dasatinib
Pharmascience se ne smije nastaviti.
Reaktivacija hepatitisa B
Kod pacijenta koji su hronični nosioci virusa hepatitisa B pojavila se
reaktivacija tog virusa nakon primjene inhibitora BCR-ABL tirozin
kinaze. U nekim je slučajevima došlo do akutne insuficijencije jetre ili
fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili
smrtnog ishoda.
Pacijente je potrebno testirati na infekciju HBV-om prije početka
liječenja lijekom Dasatinib Pharmascience. Prije početka liječenja
pacijenta sa pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (uključujući
one sa aktivnom bolešću) kao i pacijenta za koje se pokaže da su
pozitivni na HBV tokom liječenja, potrebno je savjetovati se sa
stručnjacima za bolesti jetre i liječenje hepatitisa B. Nosioce virusa
HBV kojima je potrebno liječenje lijekom Dasatinib Pharmascience,
potrebno je pažljivo nadzirati radi utvrđivanja eventualnih znakova i
simptoma aktivne infekcije HBV-om tokom terapije i nekoliko mjeseci
nakon završetka terapije (vidjeti odjeljak 4.8).
Efekti na rast i razvoj kod pedijatrijskih pacijenta
U ispitivanjima lijeka dasatinib sprovedenima kod pedijatrijskih
pacijenta sa Ph+ CML u hroničnoj fazi koji su bili
rezistentni/intolerantni na imatinib i prethodno neliječenih
pedijatrijskih pacijenta sa Ph+ CML u hroničnoj fazi, lijekom uzrokovani
neželjeni događaji povezani sa rastom i razvojem kostiju su nakon
najmanje 2 godine liječenja prijavljeni kod 6 (4,6%) pacijenta, a jedan
od njih bio je teškog intenziteta (zastoj u rastu 3. stepena). Tih 6
slučajeva uključivalo je slučajeve kasnog srastanja epifize,
osteopenije, zastoja u rastu i ginekomastije (vidjeti odjeljak 5.1). Ove
je rezultate teško tumačiti u kontekstu hroničnih bolesti kao što je CML
i zahtijevaju dugotrajno praćenje.
U ispitivanjima lijeka dasatinib u kombinaciji sa hemioterapijom
sprovedenima kod pedijatrijskih pacijenta sa novodijagnostikovanim Ph+
ALL, neželjeni događaji uzrokovani lijekom povezani sa rastom i razvojem
kostiju su nakon najviše 2 godine liječenja prijavljeni kod 1 (0,6%)
pacijenta. Radilo se o osteopeniji 1. stepena.
Zaostajanje u rastu primijećeno je kod pedijatrijskih pacijenata
liječenih lijekom Dasatinib Pharmascience u kliničkim ispitivanjima
(vidjeti dio 4.8). Preporučuje se praćenje rasta i razvoja kostiju kod
pedijatrijskih pacijenata.
Laktoza
Ovaj lijek sadrži laktozu monohidrat. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
poremećajem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili
malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po film tableti, tj.
zanemariljive količine natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Aktivne supstance koje mogu povećati koncentraciju dasatiniba u plazmi
In vitro ispitivanja pokazuju da je dasatinib supstrat enzima CYP3A4.
Istovremena primjena dasatiniba i ljekova ili supstanci koje su potentni
inhibitori CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, eritromicin,
klaritromicin, ritonavir, telitromicin, sok od grejpfruta) može povećati
izloženost dasatinibu. Zbog toga se kod pacijenta koji primaju dasatinib
ne preporučuje sistemska primjena potentnog inhibitora CYP3A4 (vidjeti
odjeljak 4.2).
Na osnovu in vitro ispitivanja, vezivanje dasatiniba za proteine plazme
pri klinički značajnim koncentracijama iznosi oko 96%. Nijesu sprovedena
ispitivanja kojima bi se mogle utvrditi interakcije dasatiniba sa
ljekovima vezanima za proteine. Nije poznato u kojoj mjeri dasatinib
može istisnuti druge ljekove iz veze sa proteinima i obrnuto i koliki to
ima klinički značaj.
Aktivne supstance koje mogu smanjiti koncentraciju dasatiniba u plazmi
Kad se dasatinib primijenio nakon 8 dana svakodnevne primjene 600 mg
rifampicina, potentnog induktora CYP3A4, AUC dasatiniba se smanjio za
82%. Drugi ljekovi koji indukuju aktivnost CYP3A4 (npr. deksametazon,
fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ili biljni preparati koji sadrže
Hypericum perforatum ) takođe mogu pojačati metabolizam i smanjiti
koncentraciju dasatiniba u plazmi. Zbog toga se ne preporučuje
istovremena primjena potentnih induktora CYP3A4 i dasatiniba. Kod
pacijenta kod kojih je indkovana primjena rifampicina ili drugih
induktora CYP3A4 moraju se koristiti alternativni ljekovi koji slabije
indukuju taj enzim. Dozvoljena je istovremena primjena dasatiniba sa
deksametazonom, slabim induktorom CYP3A4; kod istovremena primjene sa
deksametazonom očekuje se smanjenje AUC dasatiniba za približno 25%, što
vjerovatno nije klinički značajno.
Antagonisti histaminskih H2 receptora i inhibitori protonske pumpe
Dugotrajna supresija sekrecije želudačne kiseline antagonistima H2
receptora ili inhibitorima protonske pumpe (npr. famotidin ili
omeprazol) vjerovatno će smanjiti izloženost dasatinibu. U ispitivanju
pojedinačne doze kod zdravih ispitanika, primjenom famotidina 10 sati
prije pojedinačne doze lijeka Dasatinib Pharmascience smanjila se
izloženost dasatinibu za 61%. U ispitivanju 14 zdravih ispitanika,
jednokratna primjena doze lijeka Dasatinib Pharmascience od 100 mg 22
sata nakon četvorodnevne primjene doze omeprazola od 40 mg u stanju
dinamičke ravnoteže smanjila je AUC dasatiniba za 43%, a C_(max)
dasatiniba za 42%.
Kod pacijenta koji primaju lijek Dasatinib Pharmascience mora se
razmotriti primjena antacida umjesto antagonista H2 receptora ili
inhibitora protonske pumpe (vidjeti odjeljak 4.4).
Antacidi
Pretklinički podaci pokazuju da solubilnost dasatiniba zavisi od pH. Kod
zdravih ispitanika istovremena primjena antacida aluminijum hidroksida
ili magnezijun hidroksida i dasatiniba je smanjila AUC dasatiniba nakon
pojedinačne doze za 55% i C_(max) za 58%. Međutim, kad su antacidi bili
primijenjeni 2 sata prije pojedinačne doze dasatiniba, nijesu bile
primijećene nikakve značajne promjene u koncentraciji dasatiniba ili
izloženosti dasatinibu. Zbog toga se antacidi mogu primijeniti najmanje
2 sata prije ili 2 sata poslije primjene lijeka Dasatinib Pharmascience
(vidjeti odjeljak 4.4).
Aktivne supstance čije su koncentracije u plazmi promijenjene zbog
dasatiniba
Istovremena primjena dasatiniba i supstrata CYP3A4 može povećati
izloženost supstratu CYP3A4. U ispitivanju kod zdravih ispitanika,
pojedinačna doza od 100 mg dasatiniba povećala je AUC i Cmax izloženosti
simvastatinu, poznatom supstratu CYP3A4, za 20% odnosno za 37%. Ne može
se isključiti mogućnost da su takvi efekti još veći nakon višestrukih
doza dasatiniba. Zbog toga se supstrate CYP3A4 za koje se zna da imaju
uzak terapijski indeks (npr. astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid,
kinidin, bepridil ili ergot alkaloidi [ergotamin, dihidroergotamin])
mora primjenjivati sa oprezom kod pacijenta koji primaju dasatinib
(vidjeti odjeljak 4.4). Podaci iz ispitivanja in vitro pokazuju da
postoji i potencijalni rizik od interakcije sa supstratima CYP2C8, kao
što su glitazoni.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
U ispitivanjima na životinjama liječenje dasatinibom nije uticalo na
plodnost mužjaka ni ženki pacova (vidjeti odjeljak 5.3). Ljekari i drugi
zdravstveni radnici trebaju savjetovati muškarce odgovarajuće dobi o
mogućim efektima lijeka Dasatinib Pharmascience na plodnost. To
savjetovanje može uključivati razmatranje mogućnosti čuvanja sperme.
Žene u reproduktivnoj dobi/kontracepcija kod muškaraca i žena
Muškarci i žene u reproduktivnoj dobi koji su seksualno aktivni trebaju
koristiti efektivne metode kontracepcije tokom liječenja.
Trudnoća
Iskustva ljudi ukazuju na sumnju da dasatinib uzrokuje kongenitalne
malformacije uključujući oštećenje neuralne cijevi i štetan farmakološki
efekat na fetus ako se primjenjuje tokom trudnoće.
Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti
odjeljak 5.3).
Lijek Dasatinib Pharmascience se ne smije uzimati tokom trudnoće osim
ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje dasatinibom. U slučaju
da se lijek Dasatinib Pharmascience primjenjuje tokom trudnoće,
pacijentkinja se mora informisati o potencijalnim rizicima za fetus.
Dojenje
Informacije o izlučivanju dasatiniba u majčino mlijeko kod ljudi ili
životinja nijesu dostupne ili su ograničene. Fizičko-hemijski i dostupni
farmakodinamski/toksikološki podaci ukazuju na to da se dasatinib kod
ljudi izlučuje u majčino mlijeko i ne može se isključiti rizik za
odojče. Za vrijeme liječenja lijekom Dasatinib Pharmascience dojenje se
mora prekinuti.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Dasatinib Pharmascience malo utiče na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanje mašinama. Pacijenti se moraju upozoriti na
neželjene reakcije kao što je vrtoglavica ili zamagljen vid, koje se
mogu javiti tokom liječenja dasatinibom. Zbog toga se mora preporučiti
oprez pri upravljanju vozilima i rukovanju mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Podaci navedeni u nastavku odražavaju izloženost dasatinibu u
monoterapiji u svim dozama koje su se ispitivale u kliničkim
ispitivanjima (N=2900), a obuhvataju 324 odrasla pacijenta sa
novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi, 2388 odraslih pacijenata sa
Ph+ ALL ili CML u hroničnoj ili uznapredovaloj fazi koji su bili
rezistentni ili intolerantni na imatinib i 188 pedijatrijskih
pacijenata.
Kod 2712 odraslih pacijenata sa CML u hroničnoj fazi, CML u
uznapredovaloj fazi ili Ph+ ALL, medijana trajanja liječenja iznosila je
19,2 mjeseca (raspon 0-93,2 mjeseca). U randomizovanom ispitivanju
sprovedenom kod pacijenata sa novodijagnostikovanim CML u hroničnoj
fazi, medijana trajanja liječenja iznosila je približno 60 mjeseci.
Medijana trajanja liječenja kod 1618 odraslih pacijenata sa CML u
hroničnoj fazi iznosila je 29 mjeseci (raspon 0-92,9 mjeseci). Medijana
trajanja liječenja kod 1094 odrasla pacijenta sa CML u uznapredovaloj
fazi ili Ph+ ALL iznosila je 6,2 mjeseca (raspon 0-93,2 mjeseca).
Medijana trajanja liječenja među 188 pacijenata u pedijatrijskim
ispitivanjima iznosila je 26,3 mjeseca (raspon 0-99,6 mjeseci). U
podgrupi od 130 pedijatrijskih pacijenta sa CML u hroničnoj fazi koji su
liječeni dasatinibom, medijana trajanja liječenja iznosila je 42,3
mjeseca (raspon 0,1-99,6 mjeseci).
Većina pacijenata koji su primali dasatinib u nekom su trenutku tokom
liječenja razvili neželjene reakcije.
U cjelokupnoj populaciji od 2712 odraslih ispitanika liječenih
dasatinibom, kod njih 520 (19%) nastupile su neželjene reakcije koje su
dovele do prekida liječenja.
Cjelokupan bezbjednosni profil dasatiniba u pedijatrijskoj populaciji sa
Ph+ CML u hroničnoj fazi bio je sličan onome u odrasloj populaciji,
nezavisno od formulacije, s time da kod pedijatrijskih pacijenata nijesu
prijavljeni slučajevi perikardijalnog izliva, pleuralne efuzije, plućnog
edema ni plućne hipertenzije. Od 130 pedijatrijskih ispitanika sa CML u
hroničnoj fazi liječenih dasatinibom, kod 2 (1,5%) pacijenta javile su
se neželjenih reakcija koje su dovele do prekida liječenja.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Sledeća neželjena dejstva, osim promjena u laboratorijskim nalazima, su
bila prijavljena kod pacijenata
liječenih dasatinibom kao monoterapijom u kliničkim ispitivanjima kao i
nakon stavljanja lijeka u promet (Tabela 5). Ova neželjena dejstva su
navedena prema klasifikaciji sistema organa i učestalosti.
Učestalost je definisana kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i <
1/10), povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000),
veoma rijetko (< 1/10 000), nepoznato (učestalost se ne može procijeniti
na osnovu dostupnih podataka).
Unutar svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana u
opadajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tabela 5: Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Infekcije i infestacije |
+=====================================+======================================================+
| Veoma često: | infekcije (uključujući bakterijske, virusne, |
| | gljivične, nespecifične) |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | pneumonija (uključujući bakterijsku, virusnu i |
| | gljivičnu), infekcije/inflamacije gornjeg |
| | respiratornog trakta, infekcije izazvane herpes |
| | virusom (uključujući citomegalovirus - CMV), |
| | infektivni enterokolitis, sepsa (uključujući |
| | povremene slučajeve sa smrtnim ishodima) |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Nepoznato | Reaktivacija virusa hepatitisa B |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Veoma često | mijelosupresija (uključujući anemiju, neutropeniju, |
| | trombocitopeniju) |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | febrilna neutropenija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | limfadenopatija, limfopenija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Rijetko | aplazija čiste crvene krvne loze |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | preosjetljivost (uključujući nodozni eritem) |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Rijetko | anafilaktički šok |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Endokrini poremećaji |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | hipotireoza |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Rijetko | hipertireoza, tireoiditis |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | poremećaji apetita^(a), hiperurikemija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | sindrom lize tumora, dehidracija, hipoalbuminemija, |
| | hiperholesterolemija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Rijetko | dijabetes melitus |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | depresija, insomnija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | anksioznost, konfuzno stanje, afektivna labilnost, |
| | smanjeni libido |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Veoma često | glavobolja |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | neuropatija (uključujući perifernu neuropatiju), |
| | vrtoglavica, disgeuzija somnolencija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | krvarenje u CNS-u^(*b), sinkopa, tremor, amnezija, |
| | poremećaj ravnoteže |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Rijetko | moždani udar, tranzitorni ishemijski napad, |
| | konvulzije, optički neuritis, paraliza VII nerva, |
| | neuropatija, demencija, ataksija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou oka |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | poremećaji vida (uključujući smetnje vida, zamućen |
| | vid, smanjena vidna oštrina), suvoća oka |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | smetnje vida, konjunktivitis, fotofobija, pojačano |
| | suzenje |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji uha i labirinta |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | tinitus |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | gubitak sluha, vertigo |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | kongestivna srčana insuficijencija/srčana |
| | disfunkcija^(*c), perikardijalna efuzija*, aritmije |
| | (uključujući tahikardiju), palpitacije |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | infarkt miokarda (uključujući smrtni ishod)*, |
| | elektrokardiografski vidljivo produženje QT |
| | intervala*, perikarditis, ventrikularna aritmija |
| | (uključujući ventrikularnu tahikardiju), angina |
| | pektoris, kardiomegalija, abnormalnosti T-talasa na |
| | elektrokardiogramu, povišene vrijednosti troponina |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Rijetko | plućno srce (cor pulmonale), miokarditis, akutni |
| | koronarni sindrom, srčani zastoj, produženje PR |
| | intervala na elektrokardiogramu, bolest koronarnih |
| | arterija, pleuroperikarditis |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Nepoznato | atrijalna fibrilacija/ atrijalni flater |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Veoma često | krvarenje^(*d) |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | hipertenzija, naleti crvenila |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | hipotenzija, tromboflebitis, tromboza |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Rijetko | duboka venska tromboza, embolija, livedo reticularis |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Nepoznato | trombotska mikroangiopatija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Veoma često | pleuralna efuzija*, dispneja |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | plućni edem, plućna hipertenzija, pulmonalna |
| | infiltracija, pneumonitis, kašalj |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | plućna arterijska hipertenzija, bronhospazam, astma |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Rijetko | plućna embolija, akutni respiratorni distres sindrom |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Nepoznato | Intersticijalna bolest pluća |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Veoma često | dijareja, povraćanje, mučnina, bol u abdomenu |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | gastrointestinalno krvarenje*, kolitis (uključujući |
| | neutropenijski kolitis), gastritis, zapaljenje |
| | sluznice (uključujući mukozitis/stomatitis), |
| | dispepsija, distenzija abdomena, konstipacija, |
| | poremećaji mekih tkiva usne šupljine |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | pankreatitis (uključujući akutni pankreatitis), |
| | ulkus u gornjem dijelu |
| | |
| | gastrointestinalnog trakta, ezofagitis, ascites*, |
| | analna fisura, disfagija, |
| | |
| | gastroezofagealna refluksna bolest |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Rijetko | gastroenteropatija sa gubitkom proteína, ileus, |
| | analna fistula |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Nepoznato | fatalno gastrointestinalno krvarenje* |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | hepatitis, holecistitis, holestaza |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Veoma često | kožni osip^(e) |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | Alopecija, dermatitis (uključujući ekcem), pruritus, |
| | akne, suva koža, urtikarija, |
| | |
| | hiperhidroza |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | neutrofilna dermatoza, fotosenzibilnost, poremećaj |
| | pigmentacije, panikulitis, kožni ulkus, bulozna |
| | stanja, poremećaj noktiju, sindrom palmarno |
| | plantarne |
| | |
| | eritrodizestezije (sindrom šake i stopala), |
| | poremećaj kose |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Rijetko | leukocitoklastični vaskulitis, kožna fibroza |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Nepoznato | Stevens-Johnson-ov sindrom^(f) |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-skeletnog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Veoma često | mišićno-skeletni bol^(g) |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | artralgija, mijalgija, slabost mišića, |
| | mišićno-skeletna ukočenost, spazam mišića |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | rabdomioliza, osteonekroza, upala mišića, |
| | tendinitis, artritis |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Rijetko | kasno srastanje epifiza^(,h), zastoj u rastu^(h) |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | oštećenje funkcije bubrega (uključujući |
| | insuficijenciju bubrega), učestalo mokrenje, |
| | proteinurija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Nepoznato | nefrotski sindrom |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Trudnoća, puerperium i perinatalna stanja |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Rijetko | abortus |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | ginekomastija, menstrualni poremećaj |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Veoma često | periferni edem^(i), umor, pireksija, edem lica^(j) |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | astenija, bol, bol u grudima, generalizovani |
| | edem*^(k),drhtavica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | malaksalost, drugi površinski edemi^(l) |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Rijetko | poremećaj hoda |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Ispitivanja |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | smanjenje tjelesne mase, povećanje tjelesne mase |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | povišen nivo kreatin fosfokinaze, povišen nivo gama |
| | glutamiltransferaze |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | kontuzije |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
a Uključuje smanjen apetit, brz nastup osjećaja sitosti, pojačan apetit
b Uključuje krvarenje u CNS, cerebralni hematom, cerebralno krvarenje,
ekstraduralni hematom, intrakranijalno krvarenje, hemoragijski moždani
udar, subarahnoidalno krvarenje, subduralni hematom i subduralno
krvarenje.
c Uključuje povišene vrijednosti natriuretskog peptida tipa B (moždani
natriuretski peptid), ventrikularnu disfunkciju,disfunkciju lijeve
komore, disfunkciju desne komore, srčanu insuficijenciju, akutnu srčanu
insuficijenciju, hroničnu srčanu insuficijenciju, kongestivnu srčanu
insuficijenciju, kardiomiopatiju, kongestivnu kardiomiopatiju,
dijastolnu disfunkciju, smanjenje ejekcijske frakcije i ventrikularnu
insuficijenciju, insuficijenciju lijeve komore, insuficijenciju desne
komore i ventrikularnu hipokineziju.
d Isključuje gastrointestinalno krvarenje i krvarenje u CNS; ova su
neželjena dejstva prijavljena prema klasi organskih sistema pod
gastrointestinalni poremećaji, odnosno poremećaji nervnog sistema.
e Uključuje medikamentoznu erupciju, eritem, multiformni eritem,
eritrozu, eksfolijativni osip, generalizovani eritem, genitalni osip,
toplotni osip, milia, milijariju, pustuloznu psorijazu, osip,
eritematozni osip, folikularni osip, generalovani osip, makularni osip,
makulopapulozni osip, papulozni osip, pruritički osip, pustulozni osip,
vezikularni osip, ljuštenje kože, nadraženost kože, toksičnu kožnu
erupciju, vezikularnu urtikariju i vaskulitični osip.
f Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su pojedinačni slučajevi
Stevens-Johnson sindroma. Nije se moglo utvrditi da li je ta mukokutana
neželjena reakcija direktno povezana sa dasatinibom ili sa istovremeno
primjenjivanim ljekovima.
g Mišićno koštana bol prijavljena tokom liječenja ili nakon njegovog
prekida.
h Prijavljeno često u pedijatrijskim ispitivanjima.
i Gravitacijski edem, lokalizovani edem, periferni edem.
j Edem konjunktiva, edem oka, oticanje oka, edem kapaka, edem lica, edem
usana, makularni edem, edem usta, orbitalni edem, periorbitalni edem,
oticanje lica.
k Preopterećenje tečnošću, zadržavanje tečnosti, gastrointestinalni
edem, generalizovani edem, periferno oticanje, edem, edem zbog srčane
bolesti, perinefritički izliv, postproceduralni edem, visceralni edem.
Oticanje genitalija, edem na mjestu incizije, genitalni edem, edem
penisa, oticanje penisa, edem skrotuma, oticanje kože, oticanje testisa,
vulvovaginalno oticanje.
* Za detaljnije informacije, vidjeti odjeljak Opis odabranih neželjenih
reakcija.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Mijelosupresija
Liječenje dasatinibom povezano je sa anemijom, neutropenijom i
trombocitopenijom. Ove se promjene ranije i češće javljaju kod
pacijenata sa CML u uznapredovaloj fazi i pacijenata sa Ph+ ALL nego kod
pacijenata sa CML u hroničnoj fazi (vidjeti odjeljak 4.4).
Krvarenje
Kod pacijenata koji su uzimali dasatinib zabilježene su neželjene
reakcije krvarenje povezano sa lijekom u rasponu od petehija i epistakse
do gastrointestinalnog krvarenja i krvarenja u CNS 3. ili 4. stepena
(vidjeti odjeljak 4.4).
Zadržavanje tečnosti
Razne neželjene reakcije poput pleuralne efuzije, ascitesa, plućnog
edema i perikardijalnog izliva sa ili bez površinskih edema mogu se
zajednički opisati kao “zadržavanje tečnosti”. Nakon najmanje 60 mjeseci
praćenja u ispitivanju sprovedenom kod pacijenta sa
novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi, neželjene reakcije
zadržavanja tečnosti uzrokovane primjenom dasatiniba uključivale su
pleuralnu efuziju (28%), površinski edem (14%), plućnu hipertenziju
(5%), generalizovani edem (4%) i perikardijalnu efuziju (4%).
Kongestivna srčana insuficijencija/srčana disfunkcija i plućni edem
prijavljeni su kod < 2% pacijenata. Kumulativna stopa pleuralne efuzije
(svih stepena) uzrokovana primjenom dasatiniba tokom vremena iznosila je
10% nakon 12 mjeseci, 14% nakon 24 mjeseca, 19% nakon 36 mjeseci, 24%
nakon 48 mjeseci i 28% nakon 60 mjeseci. Ukupno je 46 pacijenta
liječenih dasatinibom imalo rekurentne pleuralne efuzije. Kod 17
pacijenta zabilježene su 2 odvojene neželjene reakcije, kod njih 6
zabilježene su 3 neželjene reakcije, kod 18 pacijenta zabilježeno je 4 –
8 neželjenih reakcija, dok je kod 5 pacijenta zabilježeno > 8 epizoda
pleuralne efuzije.
Medijana vremena do nastupa prve pleuralne efuzije 1. ili 2. stepena
koja je izazvana primjenom dasatiniba iznosila je 114 nedjelja (raspon:
4 - 299 nedjelje). Manje od 10% pacijenta sa pleuralnom efuzijom imalo
je teške pleuralne efuzije (3. ili 4. stepena) uzrokovane primjenom
dasatiniba. Medijana vremena do nastupa prve pleurane efuzije ≥ 3.
stepena uzrokovanog primjenom dasatiniba iznosila je 175 nedjelja
(raspon: 114-274 nedjelja ). Medijana trajanja pleuralne efuzije (svih
stepena uzrokovanog primjenom dasatiniba iznosila je 283 dana (~40
nedjelja).
Pleuralna efuzija obično je bila reverzibilna, pa se zbrinjavala
privremenim prekidom liječenja dasatinibom i primjenom diuretika ili
drugim prikladnim mjerama suportivnog liječenja (vidjeti odjeljke 4.2 i
4.4). Među pacijentima liječenima dasatinibom koji su imali pleuralnu
efuziju uzrokovanu primjenom lijeka (n=73), kod njih 45 (62%) privremeno
je prekinuta primjena lijeka, dok je kod 30 pacijenata (41%) smanjena
doza. Uz to, 34 (47%) pacijenta primala su diuretike, 23 (32%)
kortikosteroide, a njih 20 (27%) i kortikosteroide i diuretike.
Devet (12%) pacijenata bilo je podvrgnuto terapijskoj torakocentezi.
Šest posto pacijenata liječenih dasatinibom prekinulo je liječenje zbog
pleuralne efuzije uzrokovane primjenom lijeka.
Pleuralna efuzija nije uticala na sposobnost pacijenata da postignu
odgovor. Među pacijentima sa pleuralnom efuzijom, liječenima
dasatinibom, njih 96% postiglo je cCCyR, 82% postiglo je MMR, a njih 50%
postiglo je MR4,5 uprkos privremenom prekidu primjene lijeka ili
prilagođavanju doze.
Vidjeti odjeljak 4.4 za više informacija o pacijentima sa CML u
hroničnoj fazi i CML u uznapredovaloj fazi ili Ph+ ALL.
Plućna arterijska hipertenzija (PAH)
Prijavljena je PAH (prekapilarna plućna arterijska hipertenzija
potvrđena kateterizacijom desnog srca) povezana sa izloženošću
dasatinibu. U tim je slučajevima PAH bila zabilježena nakon početka
terapije dasatinibom, pa čak i nakon više od godine dana liječenja.
Pacijenti sa PAH prijavljenom tokom liječenja dasatinibom često su
istovremeno uzimali druge lijekove ili imali komorbiditete uz osnovnu
malignu bolest. Nakon prekida primjene dasatiniba kod pacijenata sa
PAH-om zapažena su poboljšanja hemodinamskih i kliničkih parametara.
Produženje QT intervala
U ispitivanju faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML u
hroničnoj fazi, nakon najmanje
12 mjeseci praćenja (vidjeti odjeljak 4.4), jedan pacijent (<1%) u grupi
liječenoj dasatinibom imao je QTcF >500 msec. Nakon najmanje 60 mjeseci
praćenja nije bilo dodatnih pacijenta sa QTcF >500 msec. U 5 kliničkih
ispitivanja faze II kod pacijenata koji ne podnose prethodnu terapiju
imatinibom ili su rezistentni na imatinib urađeni su EKG pregledi prije
početka i za vrijeme trajanja liječenja u unaprijed određenim vremenskim
tačkama, uz centralno očitavanje nalaza, kod svih 865 pacijenta koji su
primali dasatinib u dozi od 70 mg dvaput dnevno. QT interval je bio
korigovan za srčanu frekvencu prema Fridericijinoj metodi. U svim
vremenskim tačkama nakon doze 8. dana, srednja promjena u dužini QTcF
intervala u odnosu na početnu iznosila je 4 -6 msec, uz gornju granicu
95% raspona pouzdanosti od <7 msec. Od 2182 pacijenta koji su
intolerantni na prethodnu terapiju imatinibom ili su rezistentni na
imatinib i koji su u kliničkim studijama dobijali dasatinib, 15 (1%) je
imalo produženje QTc intervala koje je zabilježeno kao neželjena
reakcija. Dvadeset jedan (1%) pacijent imao je QTcF > 500 msec (vidjeti
odjeljak 4.4).
Kardiološke neželjene reakcije
Pacijenti sa rizičnim faktorima ili srčanom bolešću u anamnezi moraju se
pažljivo pratiti radi eventualnih znakova i simptoma poremećaja srčane
funkcije i moraju se dijagnostički obraditi i liječiti na odgovarajući
način (vidjeti odjeljak 4.4).
Reaktivacija hepatitisa B
Reaktivacija hepatitisa B zabilježena je u vezi sa inhibitorima BCR-ABL
tirozin kinaze. U nekim
je slučajevima došlo do akutne insuficijencije jetre ili fulminantnog
hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda
(vidjeti odjeljak 4.4).
U ispitivanju optimizacije doze faze III kod pacijenata sa CML u
hroničnoj fazi koji su rezistentni ili intolerantni na prethodnu
terapiju imatinibom (medijana trajanja liječenja bila je 30 mjeseci),
incidenca pleuralne efuzije i kongestivne srčane insuficijencije/srčane
disfunkcije bila je manja u grupi koja je primala dasatinib u dozi od
100 mg jedanput dnevno nego u grupi koja je primala dasatinib u dozi od
70 mg dvaput dnevno. Manja učestalost mijelosupresije prijavljena je u
grupi liječenoj dozom od 100 mg jednom dnevno (vidjeti niže pod
Abmnormalnosti laboratorijskih testova). Medijana trajanja liječenja u
grupi liječenoj dozom od 100 mg jedanput dnevno iznosila je 37 mjeseci
(raspon: 1-91 mjesec). Kumulativne stope odabranih neželjena reakcija
prijavljenih u grupi liječenoj preporučenom početnom dozom od 100 mg
jedanput dnevno prikazane su u Tabeli 6a.
Tabela 6a: Odabrana neželjena dejstva prijavljena u ispitivanju
optimizacije doze faze 3 (pacijenti sa CML u hroničnoj fazi koji su
rezistentni ili intolerantni na imatinib)^(a)
+--------------------+---------------------------+---------------------------+---------------------------+
| | Minimalno 2 godine | Minimalno 5 godina | Minimalno 7 godina |
| | praćenja | praćenja | praćenja |
+====================+=============+=============+=============+=============+=============+=============+
| | Svi stepeni | Stepen 3/4 | Svi stepeni | Stepen 3/4 | Svi stepeni | Stepen 3/4 |
+--------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Preporučeni termin | Procenat (%) pacijenata |
+--------------------+---------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Dijareja | 27 2 | 28 2 | 28 2 |
| | | | |
| Zadržavanje | 34 4 | 42 6 | 48 7 |
| tečnosti | | | |
| | 18 0 | 21 0 | 22 0 |
| Površinski edem | | | |
| | 18 2 | 24 4 | 28 5 |
| Pleuralna efuzija | | | |
| | 3 0 | 4 0 | 4 0 |
| Generalizovani | | | |
| edem | 2 1 | 2 1 | 3 1 |
| | | | |
| Perikardijalni | 0 0 | 0 0 | 2 1 |
| izliv | | | |
| | 11 1 | 11 1 | 12 1 |
| Plućna | | | |
| hipertenzija | 2 1 | 2 1 | 2 1 |
| | | | |
| Hemoragija | | | |
| | | | |
| Gastrointestinalno | | | |
| krvarenje | | | |
+--------------------+---------------------------+---------------------------+---------------------------+
a Rezultati ispitivanja optimizacije doze faze 3 prijavljeni u
populaciji liječenoj preporučenom početnom dozom od 100 mg jedanput
dnevno (n=165)
U ispitivanju optimizacije doze faze III kod pacijenata u uznapredovaloj
fazi CML i Ph+ ALL, medijana trajanja liječenja bila je 14 mjeseci za
fazu ubrzanja CML, 3 mjeseca za mijeloidnu blastnu krizu CML, 4 mjeseca
za limfoidnu blastnu krizu CML i 3 mjeseca za Ph+ ALL. Odabrana
neželjena dejstva prijavljena uz primjenu preporučene početne doze od
140 mg jedanput dnevno prikazane su u Tabeli 6b. Ispitivan je i režim
liječenja dozom od 70 mg dvaput dnevno. Režim liječenja dozom od 140 mg
jedanput dnevno pokazao je sličan profil efikasnosti kao i režim
liječenja dozom od 70 mg dvaput dnevno, ali je imao povoljniji profil
bezbjednosti.
Tabela 6b: Odabrana neželjena dejstva prijavljena u ispitivanju
optimizacije doze faze 3: uznapredovala faza CML i Ph+ALL^(a)
+-------------------------------+---------+-----------------------------------+
| Preporučeni termin | | 140 mg jedanput dnevno n =304 |
| +---------+-----------------------------------+
| | Svi | Stepen3/4 |
| | stepeni | |
| +---------+-----------------+-----------------+
| | | Procenat (%) | |
| | | pacijenta | |
+===============================+:=======:+=================+=================+
| Dijareja | 28 | | 3 |
+-------------------------------+---------+-----------------+-----------------+
| Zadržavanje tečnosti | 33 | | 7 |
+-------------------------------+---------+-----------------+-----------------+
| Površinski edem | 15 | | < 1 |
+-------------------------------+---------+-----------------+-----------------+
| Pleuralna efuzija | 20 | | 6 |
+-------------------------------+---------+-----------------+-----------------+
| Generalizovani edem | 2 | | 0 |
+-------------------------------+---------+-----------------+-----------------+
| Kongestivna srčana | 1 | | 0 |
| insuficijencija/srčana | | | |
| disfunkcija ^(b) | | | |
+-------------------------------+---------+-----------------+-----------------+
| Perikardijalni izliv | 2 | | 1 |
+-------------------------------+---------+-----------------+-----------------+
| Edem pluća | 1 | | 1 |
+-------------------------------+---------+-----------------+-----------------+
| Hemoragija | 23 | | 8 |
+-------------------------------+---------+-----------------+-----------------+
| Gastrointestinalno krvarenje | 8 | | 6 |
+-------------------------------+---------+-----------------+-----------------+
a. a Rezultati ispitivanja optimizacije doze faze 3 prijavljeni u
populaciji liječenoj preporučenom početnom dozom od 140 mg jedanput
dnevno (n=304) prijavljeni nakon 2 godine praćenja u sklopu
ispitivanja
b. Uključuje ventrikularnu disfunkciju, srčanu insuficijenciju,
kongestivnu srčanu insuficijenciju, kardiomiopatiju,
kongestivnukardiomiopatiju, dijastolnu disfunkciju, smanjenje
ejekcijske frakcije iinsuficijenciju ventrikula.
Dodatno, sprovedena su dva ispitivanja sa ukupno 161 pacijentom sa Ph+
ALL, koji su primali dasatinib u kombinaciji sa hemioterapijom. U
pivotalnom ispitivanju učestvovalo je 106 pedijatrijskih pacijenata koji
su primali dasatinib u kombinaciji sa hemioterapijom prema režimu
kontinuirane primjene. U suportivnom ispitivanju, u kojem je učestvovalo
55 pedijatrijskih pacijenata, njih 35 primalo je dasatinib u kombinaciji
sa hemioterapijom prema režimu diskontinuirane primjene (dvije nedjelje
liječenja, a zatim jedna do dvije nedjelje bez liječenja), dok je 20
pacijenata primalo dasatinib u kombinaciji sa hemioterapijom prema
režimu kontinuirane primjene. Medijana trajanja liječenja među 126
pedijatrijskih pacijenta sa Ph+ ALL liječenih lijekom dasatinib prema
režimu kontinuirane primjene iznosila je 23,6 mjeseci (raspon 1,4 do 33
mjeseca).
Od 126 pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ ALL liječenih prema režimu
kontinuirane primjene, 2 (1,6%) pacijenta imala su neželjene reakcije
koje su dovele do prekida liječenja. Neželjene reakcije prijavljene u ta
dva pedijatrijska ispitivanja sa učestalošću od ≥ 10% kod pacijenta
liječenih prema režimu kontinuirane primjene prikazane su u Tabeli 7.
Treba napomenuti da je pleuralna efuzija prijavljena kod 7 (5,6%)
pacijenata u toj grupi i zbog toga nije uključena u tabelu.
Tabela 7: Neželjene reakcije prijavljene kod ≥ 10% pedijatrijskih
pacijenta sa Ph+ ALL liječenih dasatinibom prema režimu kontinuirane
primjene u kombinaciji sa hemioterapijom (N=126) ^(a)
+----------------------+---------------------------------------------------------------+
| | Procenat (%) pacijenata |
+======================+:====================:+:====================:+:===============:+
| Neželjena reakcija | Svi stepeni | Stepen 3/4 |
+----------------------+----------------------+----------------------+-----------------+
| Febrilna | 27.0 | 26.2 | |
| neutropenija | | | |
+----------------------+----------------------+----------------------+-----------------+
| Mučnina | 20.6 | 5.6 | |
+----------------------+----------------------+----------------------+-----------------+
| Povraćanje | 20.6 | 4.8 | |
+----------------------+----------------------+----------------------+-----------------+
| Bol u abdomenu | 14.3 | 3.2 | |
+----------------------+----------------------+----------------------+-----------------+
| Dijareja | 12.7 | 4.8 | |
+----------------------+----------------------+----------------------+-----------------+
| Pireksija | 12.7 | 5.6 | |
+----------------------+----------------------+----------------------+-----------------+
| Glavobolja | 11.1 | 4.8 | |
+----------------------+----------------------+----------------------+-----------------+
| Smanjen apetit | 10.3 | 4.8 | |
+----------------------+----------------------+----------------------+-----------------+
| Umor | 10.3 | 0 | |
+----------------------+----------------------+----------------------+-----------------+
^(a) Od ukupno 106 pacijenata u pivotalnom ispitivanju, 24 pacijenta su
primila prašak za oralnu suspenziju najmanje jednom, dok je njih 8
primalo isključivo prašak za oralnu suspenziju.
Poremećaj vrijednosti laboratorijskih nalaza
Hematologija
U ispitivanju faze III novodijagnostikovane CML u hroničnoj fazi, nakon
najmanje 12 mjeseci praćenja bili su zabilježeni sljedeći poremećaji
vrijednosti laboratorijskih nalaza 3. i 4. stepena kod pacijenata koji
su uzimali dasatinib: neutropenija (21%), trombocitopenija (19%) i
anemija (10%). Nakon najmanje 60 mjeseci praćenja, kumulativna stopa
pojave neutropenije bila je 29%, trombocitopenije 22% i anemije 13%.
Nakon najmanje 12 mjeseci praćenja pacijenata sa novodijagnostikovanom
CML u hroničnoj fazi, liječenih dastinibom kod kojih je nastupila
mijelosupresija 3. ili 4. stepena oporavak je generalno nastupio nakon
kratkog prekida terapije i/ili nakon smanjenja doze lijeka, dok je do
trajnog prekida liječenja došlo kod 1,6% pacijenata. Nakon najmanje 60
mjeseci praćenja kumulativna stopa trajnog prekida liječenja zbog
mijelosupresije 3. ili 4. stepena bila je 2,3%. Kod pacijenata sa CML
koji su rezistentni ili intolerantni na prethodnu terapiju imatinibom,
citopenije (trombocitopenija, neutropenija i anemija) su bile
konzistentan nalaz. Međutim, nastanak citopenija takođe je jasno zavisio
i od stadijuma bolesti. Učestalost hematoloških poremećaja 3. ili 4.
stepena prikazana je u Tabeli 8.
Table 8: Hematološki laboratorijski poremećaji 3./4. CTC stepena u
kliničkim ispitivanjima
kod pacijenata sa rezistencijom/intolerancijom na prethodnu
terapiju^(a)
+--------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| | Hronična | Ubrzana faza | Mijeloidna | Limfoidna |
| | faza (n= | | | blastna |
| | 165)^(b) | (n= 157)^(c) | blastna | kriza |
| | | | | |
| | | | kriza | i Ph+ ALL |
| | | | | |
| | | | (n= 74)^(c) | (n= 168)^(c) |
| +--------------+--------------+--------------+--------------+
| | Procenat (%) pacijenta |
+====================+==============+==============+==============+==============+
| Haematološki | | | | |
| parametri | | | | |
+--------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Neutropenija | 36 | 58 | 77 | 76 |
+--------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Trombocitopenija | 23 | 63 | 78 | 74 |
+--------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Anemija | 13 | 47 | 74 | 44 |
+--------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
^(a) Rezultati ispitivanja optimizacije doze faze 3 prijavljeni nakon
2 godine praćenja u sklopu ispitivanja.
^(b) Rezultati ispitivanja CA180-034 uz preporučenu početnu dozu od
100 mg jedanput dnevno
^(c) Rezultati ispitivanja CA180-035 uz preporučenu početnu dozu od
140 mg jedanput dnevno.
CTC stepeni: neutropenija (stepen 3 ≥ 0.5– < 1.0 × 10⁹/l, stepen4 < 0.5
× 10⁹/l); trombocitopenija (stepen 3 ≥ 25 – < 50
× 10⁹/l, stepen 4 < 25 × 10⁹/l); anemija (hemoglobin stepen 3 ≥ 65 – <
80 g/l, stepen 4 < 65 g/l).
Među pacijentima koji su liječeni dozom od 100 mg jednom dnevno
kumulativna incidenca citopenije 3. ili 4. stepena bila je slična u 2. i
5. godini, uključujući: neutropeniju (35% nasuprot 36%),
trombocitopeniju (23% nasuprot 24%) i anemiju (13% nasuprot 13%). Kod
pacijenata koji su razvili mijelosupresiju 3. ili 4. stepena, oporavak
je generalno nastupio nakon kratkih prekida davanja lijeka i/ili
smanjenja doze, dok je liječenje trajno prekinuto kod 5% pacijenata.
Većina pacijenata nastavila je sa liječenjem bez daljih znakova
mijelosupresije.
Biohemijske pretrage
U ispitivanju novodijagnostikovane CML u hroničnoj fazi, nakon najmanje
12 mjeseci praćenja, hipofosfatemija 3. ili 4. stepena bila je
zabilježena kod 4% pacijenata liječenih dasatinibom, dok su povišene
vrijednosti transaminaza, kreatinina i bilirubina 3. ili 4. stepena bile
zabilježene kod ≤1% pacijenata. Nakon najmanje 60 mjeseci praćenja
kumulativna stopa pojave hipofosfatemije 3. ili 4. stepena bila je 7%,
povišenja kreatinina 3. ili 4. stepena bila je 1%, a povišenja
transaminaza 3. ili 4. stepena je ostala 1%. Nije bilo prekida terapije
dasatinibom zbog ovih promjena biohemijskih laboratorijskih parametara.
Dvogodišnje praćenje
Povećanje u vrijednostima transaminaza ili bilirubina 3. ili 4. stepena
bilo je prijavljeno kod 1% pacijenata sa CML u hroničnoj fazi (koji su
rezistentni/intolerantni na prethodnu terapiju) ali uz zabilježenu
povišenu učestalost od 1 do 7% kod pacijenata u uznapredovaloj fazi CML
i Ph+ ALL. Vrijednosti su se obično normalizovale nakon smanjenja doze
ili privremenog prekida liječenja.
U ispitivanju optimizacije doze faze III, povišenje 3. ili 4. stepena
vrijednosti transaminaza ili bilirubina bilo je prijavljeno kod ≤1%
pacijenata sa CML u hroničnoj fazi uz slično nisku incidencu u sve
četiri liječene grupe. U ispitivanju optimizacije doze faze III u
uznapredovaloj fazi CML i Ph+ ALL, povećanje vrijednosti transaminaza
ili bilirubina 3. ili 4. stepena bilo je prijavljeno kod 1% do 5%
pacijenata u svim terapijskim grupama.
Kod približno 5% pacijenata liječenih dasatinibom, koji su imali
normalne početne vrijednosti kalcijuma, u nekom trenutku tokom trajanja
ispitivanja nastupila je prolazna hipokalcemija 3. ili 4. stepena.
Generalno, smanjene vrijednosti kalcijuma nisu bile povezane sa
kliničkim simptomima. Paijenti koji su razvili hipokalcemiju 3. ili 4.
stepena često bi se oporavili uz uzimanje oralnih preparata za nadoknadu
kalcijuma. Hipokalcemija, hipokalemija i hipofosfatemija 3. ili 4.
stepena prijavljene su kod pacijenta u svim fazama CML, ali češće kod
pacijenata u mijeloidnoj ili limfoidnoj blastnoj krizi CML i Ph+ ALL.
Povećanje kreatinina 3. ili 4. stepena bilo je prijavljeno kod <1%
pacijenta sa CML u hroničnoj fazi i uz povećanu učestalost od 1 do 4%
kod pacijenata u uznapredovaloj fazi CML.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednosni profil dasatiniba u monoterapiji kod pedijatrijskih
pacijenata sa Ph+ CML u hroničnoj fazi bio je uporediv sa bezbjednosnim
profilom kod odraslih.
Bezbjednosni profil dasatiniba koji se primjenjuje u kombinaciji sa
hemioterapijom kod pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ ALL bio je u skladu
sa poznatim bezbjednosnim profilom dasatiniba kod odraslih i očekivanim
efektima hemioterapije, uz izuzetak niže stope pleuralne efuzije kod
pedijatrijskih pacijenta u odnosu na odrasle.
U ispitivanjima liječenja CML kod pedijatrijskih pacijenata stope
odstupanja u laboratorijskim nalazima
odgovarale su poznatom profilu za laboratorijske parametre kod odraslih.
U ispitivanjima liječenja ALL kod pedijatrijskih pacijenata stope
odstupanja u laboratorijskim nalazima
odgovarale su poznatom profilu za laboratorijske parametre kod odraslih,
u kontekstu pacijenata sa akutnom leukemijom liječenog osnovnim
hemioterapijskim režimom.
Posebna populacija
Dok je bezbjednosni profil dasatiniba kod starijih osoba bio sličan
onome u mlađoj populaciji, kod pacijenata starosti od 65 i više godina
veća je vjerovatnoća javljanja često prijavljenih neželjenih dejstava
poput umora, pleuralne efuzije, dispneje, kašlja, krvarenja u donjem
dijelu gastrointestinalnog sistema i poremećaja apetita, kao i povremeno
prijavljenih neželjenih dejstava poput distenzije abdomena, vrtoglavice,
perikardijalnog izliva, kongestivne insuficijencije srca i smanjenja
tjelesne težine, pa zbog toga starije treba pažljivo pratiti (vidjeti
odjeljak 4.4).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Iskustvo sa predoziranjem dasatinibom u kliničkim ispitivanjima
ograničeno je na izolovane slučajeve. Najveće predoziranje od 280 mg
dnevno tokom jedne nedjelje prijavljeno je kod dva pacijenta kod kojih
je potom nastupilo značajno smanjenje broja trombocita. Budući da je
dasatinib povezan sa mijelosupresijom 3. ili 4. stepena (vidjeti dio
4.4), pacijenti koji uzmu dozu veću od preporučene moraju da budu strogo
nadgledani zbog moguće mijelosupresije i primiti odgovarajuću suportivnu
terapiju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, inhibitori protein kinaze.
ATC kod: L01EA02
Farmakodinamika
Dasatinib inhibira djelovanje BCR-ABL kinaze i porodice SRC kinaza, kao
i mnogih drugih pojedinih onkogenih kinaza, uključujući c-KIT, kinaze
receptora efrina (EPH) i receptora PDGFβ. Dasatinib je potentni,
subnanomolarni inhibitor BCR-ABL kinaze sa efikasnošću već pri
koncentraciji od samo 0,6-0,8 nM. Dasatinib se veže i za aktivni i za
neaktivni oblik BCR-ABL enzima.
Mehanizam djelovanja
Dasatinib in vitro djeluje na ćelijske linije leukemije koje
predstavljaju varijante bolesti osjetljive i rezistentne na imatinib.
Ove pretkliničke studije pokazuju da dasatinib može da prevaziđe
rezistentnost na imatinib koja proizlazi iz prekomjerne ekspresije
BCR-ABL, mutacija u domenu BCR-ABL kinaze, aktivacije alternativnih
puteva signalizacije koji uključuju porodicu SRC kinaza (LYN, HCK) i
prekomjerne ekspresije gena za rezistenciju na više ljekova (engl.
multidrug resistance gene overexpression). Dodatno, dasatinib inhibira
porodicu SRC kinaza pri subnanomolarnim koncentracijama.
In vivo, u posebnim eksperimentima na mišjem modelu CML, dasatinib je
zaustavio progresiju hronične CML do blastne krize i produžio
preživljavanje miša na kojem su uzgojene kulture ćelija CML-a pacijenta
u različitim organima, uključujući i CNS.
Klinička efikasnost i bezbjednost
U ispitivanju faze I zabilježen je hematološki i citogenetski odgovor u
svim fazama CML i Ph+ ALL kod prva 84 liječena pacijenta, koji su bili
praćeni do 27 mjeseci. Odgovor je trajao tokom svih faza CML i Ph+ ALL.
Sprovedena su četiri nekontrolisana otvorena klinička ispitivanja faze
II sa jednom grupom ispitanika da bi se utvrdila efikasnost i
bezbjednost primjene dasatiniba kod pacijenta sa CML u hroničnoj fazi,
fazi ubrzanja ili mijeloidnoj blastnoj krizi, koji su rezistentni ili
intolerantni na imatinib.
Jedno randomizovano nekomparativno ispitivanje sprovedeno je kod
pacijenta sa CML u hroničnoj fazi kod kojih prethodno liječenje
imatinibom u dozi od 400 ili 600 mg nije bilo uspješno. Početna doza
dasatiniba iznosila je 70 mg dvaput dnevno. Bilo je dopušteno
prilagođavanje doze radi poboljšanja efikasnosti i smanjenja toksičnosti
(vidjeti odjeljak 4.2).
Sprovedena su dva randomizovana, otvorena ispitivanja faze III za
procjenu efikasnosti dasatiniba kad se primjenjuje jedanput dnevno u
poređenju sa primjenom dasatiniba dvaput dnevno. Uz to je sprovedeno i
jedno otvoreno, randomizovano, komparativno ispitivanje faze III kod
odraslih pacijenta sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi.
Efikasnost dasatiniba određuje se na onovu stopa hematoloških i
citogenetskih odgovora. Trajnost odgovora i procjena stope
preživljavanja dodatni su dokazi povoljnog kliničkog djelovanja
dasatiniba.
Klinička ispitivanja su uključila ukupno 2712 pacijenta, od kojih je 23%
bilo starosti od ≥65 godina, a 5% starosti od ≥75 godina.
Hronična faza CML - novodijagnostikovana
Sprovedeno je međunarodno, otvoreno, multicentrično, randomizovano,
komparativno ispitivanje faze III kod odraslih pacijenta sa
novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi. Pacijenti su bili
randomizovani u grupu koja je primala dasatinib 100 mg jedanput dnevno
ili imatinib 400 mg jedanput dnevno. Primarna mjera ishoda bila je stopa
potvrđenog potpunog citogenetskog odgovora (cCCyR) u roku od 12 mjeseci.
Sekundarne mjere ishoda uključivale su vrijeme cCCyR (mjera trajanja
odgovora), vrijeme do nastupa cCCyR, stopa značajnog molekularnog
odgovora (MMR), vrijeme do MMR, preživljavanje bez progresije bolesti
(PFS) i ukupno preživljavanje (OS). Ostali važni rezultati mjerenja
efikasnosti uključivali su stope CCyR i potpunog molekularnog odgovora
(CMR). Ispitivanje je u toku.
Ukupno je 519 pacijenta bilo randomizovano u dvije terapijske grupe: 259
u grupi koja je primala dasatinib i 260 u grupi koja je primala
imatinib. Pacijenti u dvije terapijske grupe bili su slični u osnovnim
karakteristikama kao što su starost (medijana starosti iznosila je 46
godina u grupi koja je primala dasatinib, u kojoj je 10% pacijenta bilo
starosti od 65 ili više godina, i 49 godina u grupi koja je primala
imatinib, u kojoj je 11% pacijenta bilo starosti od 65 ili više godina),
pol (44% žena u grupi koja je primala dasatinib i 37% u grupi koja je
primala imatinib) i rasa (51% bijelca i 42% azijata u grupi koja je
primala dasatinib i 55% bijelaca i 37% azijata u grupi koja je primala
imatinib). Stratifikacija po Hasfordu na početku ispitivanja bila je
slična u obje terapijske grupe (niski rizik: 33% u grupi koja je primala
dasatinib i 34% u grupi koja je primala imatinib; umjereni rizik: 48% u
grupi koja je primala dasatinib i 47% u grupi koja je primala imatinib;
visoki rizik: 19% u grupi koja je primala dasatinib i 19% u grupi koja
je primala imatinib). Uz najmanje 12 mjeseci praćenja, 85% pacijenta
randomizovanih u grupu koja je primala dasatinib i 81% pacijenta
randomizovanih u grupu koja je primala imatinib i dalje je primalo
terapiju prve linije. Prekid liječenja unutar 12 mjeseci zbog
napredovanja bolesti dogodio se kod 3% pacijenta liječenih dasatinibom i
5% pacijenta liječenih imatinibom.
Sa najmanje 60 mjeseci praćenja, 60% pacijenta randomizovanih u grupu
koja je primala dasatinib i 63% pacijenta randomizovanih u grupu koja je
primala imatinib i dalje je primalo terapiju prve linije. Prekid
liječenja unutar 60 mjeseci zbog napredovanja bolesti dogodio se kod 11%
pacijenta liječenih dasatinibom i 14% pacijenta liječenih imatinibom.
Rezultati ispitivanja efikasnosti prikazani su u Tabeli 9. Procenat
pacijenta koji su postigli cCCyR bio je statistički značajno veći u
grupi koja je primala dasatinib nego u grupi koja je primala imatinib u
prvih 12 mjeseci liječenja. Efikasnost dasatiniba dosljedno je pokazana
u svim podgrupama prema starosti, polu i početnom skora rizika po
Hasfordu.
Tabela 9: Rezultati efikasnosti kod novodijagnostikovanih pacijenta sa
CML u hroničnoj fazi iz ispitivanja faze 3
+-------------------+---------------+---------------+---------------------+
| | Dasatinib | Imatinib | p-vrijednost |
| | | | |
| | n= 259 | n= 260 | |
+:=================:+:=============:+:=============:+=====================+
| | Stopa odgovora (95% CI) | |
+-------------------+---------------+---------------+---------------------+
| Citogenetski | | | |
| odgovor unutar 12 | | | |
| mjeeci | | | |
+-------------------+---------------+---------------+---------------------+
| cCCyR^(a) | 76.8% | 66.2% | p< 0.007* |
| | (71.2–81.8) | (60.1–71.9) | |
+-------------------+---------------+---------------+---------------------+
| CCyR^(b) | 85.3% | 73.5% | ⎯ |
| | (80.4-89.4) | (67.7-78.7) | |
+-------------------+---------------+---------------+---------------------+
| unutar 24 mjeseca | | | |
+-------------------+---------------+---------------+---------------------+
| cCCyR^(a) | 80.3% | 74.2% | ⎯ |
+-------------------+---------------+---------------+---------------------+
| CCyR^(b) | 87.3% | 82.3% | ⎯ |
+-------------------+---------------+---------------+---------------------+
| unutar 36 mjeseci | | | |
+-------------------+---------------+---------------+---------------------+
| cCCyR^(a) | 82.6% | 77.3% | ⎯ |
+-------------------+---------------+---------------+---------------------+
| CCyR^(b) | 88.0% | 83.5% | ⎯ |
+-------------------+---------------+---------------+---------------------+
| unutar 48 mjeseci | | | |
+-------------------+---------------+---------------+---------------------+
| cCCyR^(a) | 82.6% | 78.5% | ⎯ |
+-------------------+---------------+---------------+---------------------+
| CCyR^(b) | 87.6% | 83.8% | ⎯ |
+-------------------+---------------+---------------+---------------------+
| unutar 60 mjeseci | | | |
+-------------------+---------------+---------------+---------------------+
| cCCyR^(a) | 83.0% | 78.5% | ⎯ |
+-------------------+---------------+---------------+---------------------+
| CCyR^(b) | 88.0% | 83.8% | ⎯ |
+-------------------+---------------+---------------+---------------------+
| Značajni | | | |
| molekularni | | | |
| odgovor^(c) | | | |
+-------------------+---------------+---------------+---------------------+
| 12 mjeseci | 52.1% | 33.8% | p< 0.00003* |
| | (45.9–58.3) | (28.1–39.9) | |
+-------------------+---------------+---------------+---------------------+
| 24 mjeseca | 64.5% | 50% | ⎯ |
| | (58.3-70.3) | (43.8-56.2) | |
+-------------------+---------------+---------------+---------------------+
| 36 mjeseci | 69.1% | 56.2% | ⎯ |
| | (63.1-74.7) | (49.9-62.3) | |
+-------------------+---------------+---------------+---------------------+
| 48 mjeseci | 75.7% | 62.7% | ⎯ |
| | (70.0-80.8) | (56.5-68.6) | |
+-------------------+---------------+---------------+---------------------+
| 60 mjeseci | 76.4% | 64.2% | p=0.0021 |
| | (70.8-81.5) | (58.1-70.1) | |
+-------------------+---------------+---------------+---------------------+
| | Hazard ratio (HR) | |
| | | |
| | unutar 12 mjeseci (99.99% CI) | |
+-------------------+-------------------------------+---------------------+
| Vrijeme do cCCyR | 1.55 (1.0-2.3) | p< 0.0001* |
+-------------------+-------------------------------+---------------------+
| Vrijeme do MMR | 2.01 (1.2-3.4) | p< 0.0001* |
+-------------------+-------------------------------+---------------------+
| Trajanje cCCyR | 0.7 (0.4-1.4) | p< 0.035 |
+-------------------+-------------------------------+---------------------+
| | unutar 24 mjeseca (95% CI) | |
+-------------------+-------------------------------+---------------------+
| Vrijeme do cCCyR | 1.49 (1.22-1.82) | ⎯ |
+-------------------+-------------------------------+---------------------+
| Vrijeme do MMR | 1.69 (1.34-2.12) | ⎯ |
+-------------------+-------------------------------+---------------------+
| Trajanje cCCyR | 0.77 (0.55-1.10) | ⎯ |
+-------------------+-------------------------------+---------------------+
| | Unutar 36 mjeseci (95% CI) | |
+-------------------+-------------------------------+---------------------+
| Vrijeme do cCCyR | 1.48 (1.22-1.80) | ⎯ |
+-------------------+-------------------------------+---------------------+
| Vrijeme do MMR | 1.59 (1.28-1.99) | ⎯ |
+-------------------+-------------------------------+---------------------+
| Trajanje cCCyR | 0.77 (0.53-1.11) | ⎯ |
+-------------------+-------------------------------+---------------------+
| | unutar 48 mjeseci (95% CI) | |
+-------------------+-------------------------------+---------------------+
| Vrijeme do cCCyR | 1.45 (1.20-1.77) | ⎯ |
+-------------------+-------------------------------+---------------------+
| Vrijeme do MMR | 1.55 (1.26-1.91) | ⎯ |
+-------------------+-------------------------------+---------------------+
| Trajanje cCCyR | 0.81 (0.56-1.17) | ⎯ |
+-------------------+-------------------------------+---------------------+
| | unutar 60 mjeseci (95% CI) | |
+-------------------+-------------------------------+---------------------+
| Vrijeme do cCCyR | 1.46 (1.20-1.77) | p=0.0001 |
+-------------------+-------------------------------+---------------------+
| Vrijeme do MMR | 1.54 (1.25-1.89) | p<0.0001 |
+-------------------+-------------------------------+---------------------+
| Trajanje cCCyR | 0.79 (0.55-1.13) | p=0.1983 |
+-------------------+-------------------------------+---------------------+
a. Potvrđen potpuni citogenetski odgovor (cCCyR) definiše se kao
odgovor zabilježen na dva uzastopna pregleda (u razmaku
od najmanje 28 dana).
b. Potpuni citogenetski odgovor (CCyR) zasniva se na samo jednoj
citogenetskoj pretrazi kostne srži.
c. Značajni molekularni odgovor (u bilo kojem trenutku) definisao se
kao BCR-ABL odnosa ≤ 0,1% na RQ-PCR u uzorcima
periferne krvi standardizovan prema Međunarodnoj ljestvici. Ovo su
kumulativne vrijednosti koje predstavljaju minimum praćenja za
navedeni zadati rok. *
* Prilagođeno prema rezultatu po Hasfordu i navedena statistička
značajnost prema unaprijed određenoj nominalnoj vrijednosti
značajnosti.
CI = interval pouzdanosti
Kod pacijenta sa potvrđenim CCyR, nakon 60 mjeseci praćenja, medijana
vremena do cCCyR iznosila je 3,1 mjeseca u grupi koja je primala
dasatinib i 5,8 mjeseci u grupi koja je primala imatinib. Medijana
vremena do MMR nakon 60 mjeseci praćenja bila je 9,3 mjeseca u grupi
koja je primala dasatinib i 15,0 mjeseci u grupi koja je primala
imatinib kod pacijenta sa MMR. Ovi rezultati su dosljedni onima viđenim
nakon 12, 24 i 36 mjeseci. Vrijeme do MMR grafički je prikazano na
Slici 1. Vrijeme do MMR dosljedno je bilo kraće kod pacijenta liječenih
dasatinibom nego kod onih liječenih imatinibom.
Slika 1: Procjena vremena po Kaplan-Meieru do značajnog molekularnog
odgovora (MMR)
UDIO PACIJENTA SA ODGOVOROM
[]
Mjeseci
___ Dasatinib ------ Imatinib
[]Cenzurisano []Cenzurisano
-----------------------------------------------------------------------
GRUPA # PACIJENTI SA HAZARD RATIO (95% CI)
ODGOVOROM / #
RANDOMIZOVANO
----------------------- ----------------------- -----------------------
Dasatinib 198/259
Imatinib 167/260
Dasatinib prema 1.54 (1.25 - 1.89)
imatinib
-----------------------------------------------------------------------
Stope cCCyR u terapijskoj grupi koja je primala dasatinib odnosno
terapijskoj grupi koja je primala imatinib nakon 3 mjeseca (54% odnosno
30%), 6 mjeseci (70% odnosno 56%), 9 mjeseci (75% odnosno 63%), 24
mjeseca (80% i 74%), 36 mjeseci (83% i 77%), 48 mjeseci (83% i 79%) i 60
mjeseci (83% i 79%) bile su dosljedne primarnoj mjeri ishoda. Stope MMR
u terapijskoj grupi koja je primala dasatinib odnosno imatinib unutar 3
mjeseca (8% odnosno 0,4%), 6 mjeseci (27% odnosno 8%), 9 mjeseci (39%
odnosno 18%), 12 mjeseci (46% odnosno 28%), 24 mjeseca (64% i 46%), 36
mjeseci (67% i 55% ), 48 mjeseci (73% i 60%) i 60 mjeseci (76% i 64%)
takođe su bile konzistentne sa primarnim parametrom praćenja.
Stope MMR u specifičnim vremenskim tačkama grafički su prikazane na
Slici 2. Stope MMR dosljedno su bile veće kod pacijenta liječenih
dasatinibom nego kod onih liječenih imatinibom.
Slika 2: Stope MMR tokom vremena - svi randomizovani pacijenti u
ispitivanju faze 3 sprovedenom kod pacijenta sa novodijagnostikovanom
CML u hroničnoj fazi
% sa MMR
By 1 year
46
%, p<.0001
By 2 years
64
%, p<.0001
By 3 years
67
%, p<.0055
By 4 years
73
%, p<.0021
By 5 years
76
%, p<.0022
Mjeseci od randomizacije
N
______ Dasatinib 100 mg jedanput dnevno 259
--------- Imatinib 400 mg jedanput dnevno 260
Udio pacijenta koji su postigli odnos BCR-ABL ≤0,01% (smanjene 4-log) u
bilo koje vrijeme bio je veći u dasatinib grupi u poređenju sa imatinib
grupom (54,1% nasuprot 45%). Udio pacijenta koji su postigli odnos
BCR-ABL ≤0,0032% (smanjene 4,5-log) u bilo koje vrijeme bio je veći u
dasatinib grupi u poređenju sa imatinib grupom (44% nasuprot 34%). Stope
MR 4,5 tokom vremena grafički su prikazane na Slici 3.
Stope MR 4,5 dosljedno su bile veće kod pacijenta liječenih dasatinibom
nego kod onih liječenih imatinibom.
Slika 3: Stope MR 4,5 tokom vremena - svi randomizovani pacijenti u
ispitivanju faze 3
sprovedenom kod pacijenta sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi
By 5 years
42
%, p<.0251
By 1 year
5
%, p<.2394
By 2 years
19
%, p<.0008
By 3 years
24
%, p<.0013
By 4 years
34
%, p<.0055
% sa MR4.5
Mjeseci od randomizacije
N
______ Dasatinib 100 mg jedanput dnevno 259
--------- Imatinib 400 mg jedanput dnevno 260
Stopa MMR u bilo kojem trenutku u svakoj rizičnoj grupi bila je određena
Hasford rezultatom koji je bio veći u dasatinib grupi u poređenju sa
imatinib grupom (nizak rizik: 90% i 69%; srednji rizik: 71% i 65%; visok
rizik: 67% i 54%).
U dodatnoj analizi rani molekularni odgovor (definisan kao nivoi BCR-ABL
≤ 10% u 3. mjesecu) postigao je veći broj pacijenta liječenih
dasatinibom (84%) nego pacijenta liječenih imatinibom (64%). Kod
pacijenta koji su postigli rani molekularni odgovor postojao je manji
rizik od transformacije, veća stopa preživljavanja bez progresije
bolesti (PFS) i veća stopa ukupnog preživljavanja (OS), kao što je
prikazano u Tabeli 10.
+--------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 10: Pacijenti liječeni dasatinibom koji su imali BCR-ABL ≤ 10% i > 10% |
| u 3. mjesecu |
+============================+:=======================:+:=======================:+
| Dasatinib N = 235 | Pacijenti koji su imali | Pacijenti koji su imali |
| | BCR-ABL ≤ 10% u 3. | BCR-ABL > 10% u 3. |
| | mjesecu | mjesecu |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj pacijenta (%) | 198 (84.3) | 37 (15.7) |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Transformacija u 60. | 6/198 (3.0) | 5/37 (13.5) |
| mjesecu, n/N (%) | | |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa PFS u 60. mjesecu | 92.0% (89.6, 95.2) | 73.8% (52.0, 86.8) |
| (95% CI) | | |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa OS u 60. mjesecu | 93.8% (89.3, 96.4) | 80.6% (63.5, 90.2) |
| (95% CI) | | |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
Stopa OS u specifičnim vremenskim tačkama grafički je prikazana na Slici
4. Stopa OS dosljedno je bila veća kod pacijenta liječenih dasatinibom
koji su postigli nivo BCR-ABL ≤ 10% u 3. mjesecu nego kod onih koji
nijesu.
Slika 4: Grafikon ključnih vremenskih tačaka za ukupno preživljavanje uz
primjenu dasatiniba prema nivou BCR-ABL (≤ 10% ili > 10%) u 3. mjesecu u
ispitivanju faze 3 sprovedenom kod novodijagnostikovanih pacijenta sa
CML u hroničnoj fazi
UDIO ŽIVIH ISPITANIKA
MJESECI
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pacijenti pod rizikom |
+==================+==================+==================+==================+==================+==================+==================+==================+==================+==================+==================+==================+==================+==================+==================+==================+==================+==================+==================+==================+==================+==================+==================+==================+==================+==================+==================+
| <=10% | 198 | 198 | 197 | 196 | 195 | 193 | 193 | 191 | 191 | 190 | 188 | 187 | 187 | 184 | 182 | 181 | 180 | 179 | 179 | 177 | 171 | 96 | 54 | 29 | 3 | 0 |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| >10% | 37 | 37 | 37 | 35 | 34 | 34 | 34 | 33 | 33 | 31 | 30 | 29 | 29 | 29 | 28 | 28 | 28 | 27 | 27 | 27 | 26 | 15 | 10 | 6 | 0 | 0 |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
+-----------------------------------------+-----------------------------------+
| ___ ≤10% | ------ >10% |
| | |
| [] Cenzurisano | [] Cenzurisano |
+:==================:+:==================:+:===============:+:===============:+
| GRUPA | # SMRTI / # | MEDIJANA (95% | HAZARD RATIO |
| | PACIJENTA | CI) | (95% CI) |
+--------------------+--------------------+-----------------+-----------------+
| ≤10% | 14/198 | .(. - .) | |
+--------------------+--------------------+-----------------+-----------------+
| >10% | 8/37 | .(. - .) | 0.29 (0.12 - |
| | | | 0.69) |
+--------------------+--------------------+-----------------+-----------------+
Progresija bolesti bila je definisana kao povećanje broja bijelih krvnih
zrnaca uprkos odgovarajućem terapijskom liječenju, gubitak CHR,
djelimični CyR ili CCyR, napredovanje u ubrzanu fazu ili blastnu krizu
ili smrt. Procijenjena 60-mjesečna stopa PFS bila je 88,9% (CI: 84% -
92,4%) i u grupi liječenoj dasatinibom i u grupi liječenoj imatinibom. U
60. mjesecu, transformacija u ubrzanu ili blastnu fazu javila se kod
manje pacijenta liječenih dasatinibom (n=8; 3%) u poređenju sa
pacijentima liječenim imatinibom (n=15; 5,8%). Procijenjena 60-mjesečna
stopa preživljavanja za pacijente liječene dasatinibom i imatinibom bila
je 90,9% (CI: 86,6% - 93,8%) odnosno 89,6% (CI: 85,2% - 92,8%). Nije
primijećena razlika u OS (HR 1,01, 95% CI: 0,58-1,73, p=0,9800) ni PFS
(HR 1,00, 95% CI: 0,58-1,72, p=0,9998) između dasatiniba i imatiniba.
Kod pacijenta koji prijavljuju pogoršanje bolesti ili prekid liječenja
dasatinibom ili imatinibom, sprovedeno je BCR-ABL sekvencioniranje na
uzorcima krvi pacijenta gdje su uzorci bili dostupni. Zabilježene su
slične stope mutacija u obje grupe pacijenta. Mutacije T315I, F317I/L i
V299L otkrivene su među pacijentima liječenim dasatinibom, dok je u
grupi pacijenta liječenih imatinibom otkriven drugačiji spektar
mutacija. Na osnovu in vitro podataka, čini se da dasatinib nije aktivan
protiv T315I mutacija.
Hronična faza CML – rezistencija ili intolerancija na prethodno
liječenje imatinibom
Dva klinička ispitivanja sprovedena su kod pacijenta koji su rezistentni
ili intolerantni na imatinib primarni ishod za procjenu efikasnosti u
ovim ispitivanjima je bio značajni citogenetski odgovor (engl. Major
Cytogenetic Response - MCyR).
Ispitivanje 1
Randomizovano, multicentrično, nekomparativno ispitivanje otvorenog tipa
sprovedeno je kod pacijenta kod kojih početno liječenje imatinibom u
dozi od 400 ili 600 mg nije bilo uspješno. Pacijenti su bili
randomizovani (2:1) u dvije grupe, jednu koja je primala dasatinib (70
mg dvaput dnevno) i drugu koja je primala imatinib (400 mg dvaput
dnevno). Prelazak iz jedne u drugu terapijsku grupu bio je dopušten u
slučaju znakova progresije bolesti ili nepodnošenja lijeka koje se nije
moglo riješiti prilagođavanjem doze. Primarni ishod bio je značajni
citogenetski odgovor (MCyR) u 12. nedjelji liječenja. Rezultati su
dostupni za 150 pacijenta: 101 pacijenta u grupi koja je primala
dasatinib i 49 pacijenta u grupi koja je primala imatinib (svi
rezistentni na imatinib). Medijana vremena od dijagnoze do randomizacije
iznosila je 64 mjeseca u grupi koja je primala dasatinib odnosno 52
mjeseca u grupi koja je primala imatinib. Svi pacijenti su prethodno
bili opsežno liječeni. Potpuni hematološki odgovor (CHR - engl. complete
haematologic response) na prethodno liječenje imatinibom postiglo je 93%
svih pacijenta. Značajni citogenetski odgovor na prethodno liječenje
imatinibom postiglo je 28% pacijenta u grupi koja je primala dasatinib i
29% pacijenta u grupi koja je primala imatinib. Medijana trajanja
liječenja iznosila je 23 mjeseca za dasatinib (sa time da je do tada 44%
pacijenta bilo liječeno >24 mjeseca), a 3 mjeseca za imatinib (sa time
da je do tada 10% pacijenta bilo liječeno >24 mjeseca). Prije prelaska u
suprotnu grupu, 93% pacijenta koji su primali dasatinib i 82% pacijenta
koji su primali imatinib postiglo je potpuni hematološki odgovor.
Nakon 3 mjeseca, značajni citogenetski odgovor je bio češći u grupi koja
je primala dasatinib (36%) nego u grupi koja je primala imatinib (29%).
Naročito treba istaknuti da je potpuni citogenetski odgovor zabilježen
kod 22% pacijenta u grupi koja je primala dasatinib odnosno kod samo 8%
pacijenta u grupi na imatinibu. Nakon dugotrajnijeg liječenja i praćenja
(medijana trajanja, 24 mjeseca), značajni citogenetski odgovor postiglo
je 53% pacijenta liječenih dasatinibom (potpuni citogenetski odgovor u
44%) te 33% pacijenta liječenih imatinibom (potpuni citogenetski odgovor
u 18%) prije prelaska u suprotnu grupu. Među pacijentima koji su primali
imatinib u dozi od 400 mg prije uključenja u ispitivanje, značajni
citogenetski odgovor postiglo je 61% pacijenta u grupi koja je primala
dasatinib odnosno 50% pacijenta koji su primali imatinib.
Na osnovu procjene po Kaplan-Meieru, udio pacijenta kod kojih se održao
značajni citogenetski odgovor tokom 1 godine iznosio je 92% (95% CI:
[85%-100%]) za dasatinib (potpuni citogenetski odgovor, 97%; 95% CI:
[92%-100%]) te 74% (95% CI: [49%-100%]) u grupi za imatinib (potpuni
citogenetski odgovor, 100%). Udio pacijenta u kojih se održao značajni
citogenetski odgovor tokom 18 mjeseci iznosio je 90% (95% CI: [82%-98%])
za dasatinib (potpuni citogenetski odgovor, 94%; 95% CI: [87%-100%]) te
74% (95% CI: [49%-100%]) za imatinib (potpuni citogenetski odgovor,
100%).
Na osnovu procjene preživljavanja po Kaplan-Meieru, PFS tokom 1 godine
iznosilo je 91% (95% CI: [85%-97%]) za dasatinib i 73% (95% CI:
[54%-91%]) za imatinib. PFS nakon 2 godine iznosilo je 86% (95% CI:
[78%-93%]) za dasatinib i 65% (95% CI: [43%-87%]) za imatinib. Liječenje
nije uspjelo kod 43% pacijenta u grupi koja je primala dasatinib i kod
82% u grupi koja je primala imatinib, a neuspjeh liječenja definisao se
kao progresija bolesti ili prelazak u drugu terapijsku grupu (izostanak
odgovora, nepodnošenje ispitivanog lijeka, itd.). Stopa značajnog
molekularnog odgovora (definisanog kao BCR-ABL/kontrolni transkripti
≤0,1% po RQ-PCR u uzorcima periferne krvi) prije prelaska u drugu
terapijsku grupu iznosila je 29% za dasatinib i 12% za imatinib.
Ispitivanje 2
Sprovedeno je multicentrično ispitivanje otvorenog tipa u jednoj grupi
kod pacijenta koji su rezistentni ili intolerantni na imatinib (tj.
pacijenti kod kojih su značajni toksični efekti koji su nastali tokom
liječenja imatinibom onemogućili dalje liječenje). Ukupno je 387
pacijenta primilo dasatinib u dozi od 70 mg dvaput dnevno (288 sa
rezistencijom i 99 sa intolerancijom). Medijana vremena od dijagnoze do
početka liječenja iznosila je 61 mjesec. Većina pacijenta (53%)
prethodno je primala imatinib duže od 3 godine. Većina pacijenta sa
rezistencijom (72%) primala je >600 mg imatiniba. Uz imatinib, 35%
pacijenta prethodno je primilo citotoksičnu hemioterapiju, 65%
interferon, a 10% transplantaciju matičnih ćelija. Trideset i osam posto
pacijenta imalo je osnovne mutacije za koje se zna da uzrokuju
rezistenciju na imatinib. Medijana trajanja liječenja dasatinibom
iznosila je 24 mjeseca sa time da je 51% pacijenta do tada bilo
liječeno >24 mjeseca. Rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 11.
Značajni citogenetski odgovor postigao se u 55% pacijenta otpornih na
imatinib i 82% pacijenta koji nijesu podnosili imatinib. Nakon najmanje
24 mjeseca praćenja, progresija bolesti nastupila je u 21 od 240
pacijenta koji su postigli značajni citogenetski odgovor (MCyR) i kod
njih medijana trajanja MCyR nije dostignuta.
Na osnovu procjene preživljavanja po Kaplan-Meieru, 95% (95% CI:
[92%-98%]) pacijenta održalo je MCyR tokom 1 godine, dok je 88% (95% CI:
[83%-93%]) održalo MCyR tokom 2 godine. Potpuni citogenetski odgovor
(CCyR) tokom 1 godine održalo je 97% pacijenta (95% CI: [94%-99%]) a
tokom 2 godine 90% pacijenta (95% CI: [86%-95%]). Četrdeset i dva posto
pacijenta rezistentnih na imatinib koji prethodno nijesu postigli MCyR
na imatinib (n=188) postigli su MCyR na dasatinib.
Pronađeno 45 različitih BCR-ABL mutacija kod 38% pacijenta uključenih u
ovo ispitivanje. Potpuni hematološki odgovor (CHR) ili MCyR postigao se
kod pacijenta koji su imali niz raznih BCR-ABL mutacija povezanih sa
otpornošću na imatinib, osim T315I. Stope MCyR nakon 2 godine bile su
slične bez obzira na to jesu li pacijenti imali osnovnu BCR-ABL mutaciju
(63%), mutaciju P-petlje (61%) ili nijesu imali mutaciju (62%). Među
pacijentima otpornima na imatinib, procijenjena stopa preživljavanja bez
progresije bolesti (PFS) iznosila je 88% (95% CI: [84%-92%]) nakon 1
godine i 75% (95% CI: [69%-81%]) nakon 2 godine. Kod pacijenta koji
nijesu podnosili imatinib, procijenjena stopa PFS iznosila je 98% (95%
CI: [95%-100%]) nakon 1 godine i 94% (95% CI: [88%-99%]) nakon 2 godine.
Stopa značajnog molekularnog odgovora (MMR) nakon 24 mjeseca iznosila je
45% (35% za pacijente otporne na imatinib i 74% za pacijente koji su
intolerantni na imatinib).
Faza ubrzanja CML
Sprovedeno je multicentrično ispitivanje otvorenog tipa u jednoj grupi
kod pacijenta koji su rezistentni ili intolerantni na imatinib. Ukupno
su 174 pacijenta primila dasatinib u dozi od 70 mg dvaput dnevno (161 sa
rezistencijom i 13 sa intolerancijom na imatinib). Medijana vremena od
dijagnoze do početka liječenja iznosila je 82 mjeseca. Medijana trajanja
liječenja dasatinibom iznosila je 14 mjeseci s time da je 31% pacijenta
do tada bilo liječeno >24 mjeseca. Stopa MMR (određenog kod 41 pacijenta
sa CCyR) iznosila je 46% nakon 24 mjeseca. Dalji rezultati efikasnosti
prikazani su u Tabeli 11.
Mijeloidna blastna kriza CML
Sprovedeno je multicentrično ispitivanje otvorenog tipa u jednoj grupi
kod pacijenta koji su rezistentni ili intoleratni na imatinib. Ukupno je
109 pacijenta primilo dasatinib u dozi od 70 mg dvaput dnevno (99 sa
rezistencijom i 10 intolerancijom na imatinib). Medijana vremena od
dijagnoze do početka liječenja iznosila je 48 mjeseci. Medijana trajanja
liječenja dasatinibom iznosila je 3,5 mjeseci s time da je 12% pacijenta
do tada bilo liječeno >24 mjeseca. Stopa MMR (određenog kod 19 pacijenta
sa CCyR) iznosila je 68% nakon 24 mjeseca. Dalji rezultati efikasnosti
prikazani su u tabei 11.
Limfoidna blastna kriza CML i Ph+ ALL
Sprovedeno je multicentrično ispitivanje otvorenog tipa u jednoj grupi
sprovedeno je kod pacijenta u limfoidnoj blastnoj krizi CML ili Ph+ ALL
koji su rezistentni ili intolerantni na imatinib. Ukupno 48 pacijenta u
limfoidnoj blastnoj fazi CML primilo je dasatinib u dozi 70 mg dvaput
dnevno (42 sa rezistencijom na imatinib i 6 sa intolerancijom). Medijana
vremena od dijagnoze do početka liječenja iznosio je 28 mjeseci.
Medijana trajanja liječenja dasatinibom iznosila je 3 mjeseca, s time da
je do tada 2% pacijenta bilo liječeno >24 mjeseca. Stopa značajnog
molekularnog odgovora (sva 22 liječena pacijenta sa potpunim
citogenetskim odgovorom) iznosila je 50% nakon 24 mjeseca. Takođe, 46
pacijenta sa Ph+ ALL primila su dasatinib u dozi od 70 mg dvaput dnevno
(44 sa rezistencijom i 2 sa intolerancijom na imatinib). Medijana
vremena od dijagnoze do početka liječenja iznosila je 18 mjeseci.
Medijana trajanja liječenja dasatinibom iznosila je 3 mjeseca s tim što
je 7% pacijenta do tada bilo liječeno >24 mjeseca. Stopa značajnog
molekularnog odgovora (svih 25 liječenih pacijenta sa potpunim
citogenetskim odgovorom) iznosila je 52% nakon 24 mjeseca. Dalji
rezultati efikasnosti prikazani su u tabeli 11. Dodatna napomena:
značajan hematološki odgovor (engl. major hematologic response, MaHR) se
brzo dostigao (uglavnom unutar 35 dana od prve primjene dasatiniba kod
pacijenta sa CML u limfocitnoj blastnoj krizi i unutar 55 dana kod
pacijentas Ph+ ALL).
Tabela 11: Efikasnost dasatiniba u kliničkim ispitivanjima faze II sa
jednom grupom^(a)
+---------------------------------------+------------+-----------+------------------+
| Hronična Ubrzna | Mijeloidna | Limfoidna | Ph+ ALL |
| | blastna | blastna | |
| (n= 387) (n= 174) | blast | | (n= 46) |
| | | (n= 48) | |
| | (n= 109) | | |
+=============+============+============+============+===========+==================+
| Stopa haematološkog odgovora^(b) (%) | | | |
+---------------------------------------+------------+-----------+------------------+
| MaHR (95% CI) n/p 64% (57-72) | 33% | 35% | 41% (27-57) |
| | (24-43) | (22-51) | |
+---------------------------------------+------------+-----------+------------------+
| CHR (95% CI) 91% (88-94) 50% (42-58) | 26% | 29% | 35% (21-50) |
| | (18-35) | (17-44) | |
+---------------------------------------+------------+-----------+------------------+
| NEL (95% CI) n/a 14% (10-21) | 7% (3-14) | 6% (1-17) | 7% (1-18) |
+---------------------------------------+------------+-----------+------------------+
| Trajanje MaHR (%; Kaplan-Meier | 71% | 29% | 32% (8-56) |
| procjena) | (55-87) | (3-56) | |
| | | | |
| 1 godina n/p 79% (71-87) | | | |
+---------------------------------------+------------+-----------+------------------+
| 2 godine n/p 60% (50-70) | 41% | 10% | 24% (2-47) |
| | (21-60) | (0-28) | |
| Citogenetski odgovor^(c) (%) | | | |
+---------------------------------------+------------+-----------+------------------+
| MCyR (95% CI) 62% (57-67) 40% (33-48) | 34% | 52% | 57% (41-71) |
| | (25-44) | (37-67) | |
+---------------------------------------+------------+-----------+------------------+
| CCyR (95% CI) 54% (48-59) 33% (26-41) | 27% | 46% | 54% (39-69) |
| | (19-36) | (31-61) | |
+---------------------------------------+------------+-----------+------------------+
| Preživljavanje (%; Kaplan-Meier | | | |
| procjena) | | | |
+-------------+------------+------------+------------+-----------+------------------+
| Bez | 91% | 64% | 35% | 14% | 21% (9-34) |
| progresije | (88-94) | (57-72) | (25-45) | (3-25) | |
| | | | | | |
| 1 godina | | | | | |
+-------------+------------+------------+------------+-----------+------------------+
| 2 godine | 80% | 46% | 20% | 5% (0-13) | 12% (2-23) |
| | (75-84) | (38-54) | (11-29) | | |
+-------------+------------+------------+------------+-----------+------------------+
| Ukupno | 97% | 83% | 48% | 30% | 35% (20-51) |
| | (95-99) | (77-89) | (38-59) | (14-47) | |
| 1 godina | | | | | |
+-------------+------------+------------+------------+-----------+------------------+
| 2 godine | 94% | 72% | 38% | 26% | 31% (16-47) |
| | (91-97) | (64-79) | (27-50) | (10-42) | |
+-------------+------------+------------+------------+-----------+------------------+
Podaci prikazani u ovoj Tabeli su iz ispitivanja u kojima se kao početna
doza koristilo 70 mg dva puta dnevno. Vidjeti dio 4.2 za preporučenu
početnu dozu.
a Brojevi štampani bold slovima pokazuju rezultate primarnih parametara
praćenja.
b Kriterijumi hematološkog odgovora (svi odgovori potvrđeni nakon 4
nedjelje):
Značajan hematološki odgovor (MaHR) = potpun hematološki odgovor (CHR) +
nema dokaza leukemije (NEL, engl. no evidence of leukaemia).
CHR (hronična CML): Potpuni hematološki odgovor (CHR) (hronična CML):
broj leukocita ≤ institucionalna ULN,
trombociti < 450 000/mm3, bez blasta ili promijelocita u perifernoj
krvi, < 5% mijelocita plus metamijelociti u perifernoj krvi, bazofili u
perifernoj krvi < 20%, i bez ekstramedularne bolesti. CHR (uznapredovala
CML/Ph+ ALL): broj leukocita ≤ GGN za laboratoriju, ABN ≥ 1000/mm3,
trombociti ≥ 100 000/mm3, bez blasta ili promijelocita u perifernoj
krvi, blasti u kostnoj srži ≤ 5%, < 5% mijelociti plus metamijelociti u
perifernoj krvi, bazofili u perifernoj krvi < 20%, i bez ekstramedularne
bolesti.
Nema dokaza leukemije: isti kriterijumi kao i za CHR, ali ABN ≥ 500/mm3
i < 1000/mm3, ili trombociti ≥ 20 000/mm³ i
≤ 100 000/mm³.
c Kriterijumo citogenetskog odgovora: potpuni (0% Ph+ metafaze) ili
djelimični (> 0%-35%). MCyR (0%-35%) obuhvata i
potpuni i djelimični odgovor.
n/p = nije primjenjivo CI = raspon pouzdanosti; GGN = gornja granica
normalnog raspona.
Ishodi kod pacijenata sa transplantacijom kostne srži nakon terapije
dasatinibom nijesu još u potpunosti procijenjeni.
Klinička ispitivanja faze III kod pacijenta sa CML u hroničnoj fazi,
uznapredovaloj fazi ili fazi mijeloidne blastne krize i Ph+ ALL koji su
rezistentni ili intolerantni na prethodnu terapiju imatinibom
Sprovedena su dva randomizovana ispitivanja otvorenog tipa da bi se
ispitala efikasnostt primjene dasatiniba jedanput dnevno u poređenju sa
primjenom dvaput dnevno. Niže navedeni rezultati zasnivaju se na
podacima nakon najmanje 2 godine i 7 godina praćenja od početka
liječenja dasatinibom.
Ispitivanje 1
U ispitivanju CML u hroničnoj fazi, za primarni ishod ispitivanja
odabran je značajan citogenetski odgovor kod pacijenta koji su
rezistentni na imatinib. Glavni sekundarni ishodi bili su značajan
citogenetski odgovor prema ukupnom nivou dnevne doze kod pacijentao
rezistentnih na imatinib. Drugi sekundarni ishodi bili su trajanje
značajnog citogenetskog odgovora, PFS i ukupno preživljavanje. Ukupno je
bilo randomizovano 670 pacijenta, od kojih je 497 bilo rezistentno na
imatinib, u četiri grupe koje su primale sljedeće doze dasatiniba: 100
mg jedanput dnevno, 140 mg jedanput dnevno, 50 mg dvaput dnevno ili 70
mg dvaput dnevno. Medijana trajanja liječenja za sve pacijente koji su
još primali terapiju uz 70 najmanje 5 godina praćenja (n=205) iznosila
je 59 mjeseci (raspon: 28-66 mjeseci). Medijana trajanja liječenja za
sve pacijente u 7. godini praćenja iznosila je 29,8 mjeseci (raspon
<1-92,9 mjeseci).
Dasatinib se pokazao efikasnim u svim grupama koje su primale dozu
jedanput dnevno, s time da mu je efikasnost s obzirom na primarni ishod
(razlika u značajnom citogenetskom odgovoru 1,9%; 95% interval
pouzdanosti [-6,8% - 10,6%]); međutim, režim liječenja dozom od 100 mg
jedanput dnevno pokazao je bolju bezbjednost i podnošljivost. Rezultati
efikasnostti prikazani su u Tabelama 12 i 13.
Table 12: Efikasnost dasatiniba u ispitivanju optimizacije doze faze
III: pacijenti sa CML u hroničnoj fazi koji su rezistentni ili
intolerantni na imatinib (2-godišnji rezultati) ^(a)
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Svi pacijenti | n=167 |
| | |
| Pacijenti rezistentni na imatinib | |
| +-------------------------------------+
| | n=124 |
+=====================================+:===================================:+
| Stopa haematološkog odgovora^(b) | |
| (%) (95% CI) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Potpun hematološki odgovor CHR | 92% (86–95) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Citogenetski odgovor^(c) (%) (95% | |
| CI) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Značajan MCyR | 63% (56–71) |
| | |
| Svi pacijenti | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Pacijenti rezistentni na imatinib | 59% (50–68) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Potpun CCyR | 50% (42–58) |
| | |
| Svi pacijenti | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Pacijenti rezistentni na imatinib | 44% (35–53) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Značajan molekularni odgovor kod pacijenta koji su postigli CCyR^(d) (%) |
| (95% CI) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Svi pacijenti | 69% (58-79) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Pacijenti rezistentni na imatinib | 72% (58-83) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
^(a) Rezultati prijavljeni uz primjenu preporučene početne doze od 100
mg jedanput dnevno.
^(b) Kriterijumi i hematološkog odgovora (svi odgovori potvrđeni nakon 4
nedjelje): Potpun hematološki odgovor (hronična CML):
broj leukocita ≤ institucionalna ULN, trombociti < 450 000/mm3, bez
blasta ili promijelocita u perifernoj krvi, < 5% mijelocita plus
metamijelociti u perifernoj krvi, bazofili u perifernoj krvi < 20%, i
bez ekstramedularne bolesti.
^(c) Kriterijijumi citogenetskog odgovora: potpun (0% Ph+ metafaze) ili
djelimičan (> 0%-35%). Značajan citogenetski odgovor (0%-35%) obuhvata i
potpun i djelimičan odgovor.
^(d) Kriterijiumi značajnog molekularnog odgovora: Definisan kao
BCR-ABL/kontrolni transkripti ≤ 0,1% po RQ-PCR u uzorcima periferne
krvi.
Tabela 13: Dugotrajna efikasnost dasitiniba u ispitivanju optimizacije
doze faze 3: pacijenti sa CML u hroničnoj fazi koji su rezistentni ili
intolerantni na imatinib^(a)
Minimalni period praćenja
+-----------------------+---------+-----------+-------------+------------+
| | 1 | 2 godine | 5 godina | 7 godina |
| | godina | | | |
+=======================+:=======:+:=========:+:===========:+:==========:+
| Značajan molekulrni | NA | 37% | 44% | 46% |
| odgovor | | (57/154) | (71/160) | (73/160) |
| | | | | |
| Svi pacijenti | | | | |
+-----------------------+---------+-----------+-------------+------------+
| Imatinib-resistentni | NA | 35% | 42% | 43% |
| pacijenti | | (41/117) | (50/120) | (51/120) |
+-----------------------+---------+-----------+-------------+------------+
| Imatinib-intolerantni | NA | 43% | 53% (21/40) | 55% |
| pacijenti | | (16/37) | | (22/40) |
+-----------------------+---------+-----------+-------------+------------+
| Preživljavanje bez | 90% | 80% (73, | 51% (41, | 42% (33, |
| progresije | (86, | 87) | 60) | 51) |
| bolestil^(b) | 95) | | | |
| | | | | |
| Svi pacijenti | | | | |
+-----------------------+---------+-----------+-------------+------------+
| Imatinib-resistentni | 88% | 77% (68, | 49% (39, | 39% (29, |
| pacijenti | (82, | 85) | 59) | 49) |
| | 94) | | | |
+-----------------------+---------+-----------+-------------+------------+
| Imatinib-intolerantni | 97% | 87% (76, | 56% (37, | 51% (32, |
| pacijenti | (92, | 99) | 76) | 67) |
| | 100) | | | |
+-----------------------+---------+-----------+-------------+------------+
| Ukupno preživljavanje | 96% | 91% (86, | 78% (72, | 65% (56, |
| | (93, | 96) | 85) | 72) |
| Svi pacijenti | 99) | | | |
+-----------------------+---------+-----------+-------------+------------+
| Imatinib-resistentni | 94% | 89% (84, | 77% (69, | 63% (53, |
| pacijenti | (90, | 95) | 85) | 71) |
| | 98) | | | |
+-----------------------+---------+-----------+-------------+------------+
| Imatinib-intolerantni | 100% | 95% (88, | 82% (70, | 70% (52, |
| pacijenti | (100, | 100) | 94) | 82) |
| | 100) | | | |
+-----------------------+---------+-----------+-------------+------------+
^(a)Rezultati prijavljeni uz primjenu preporučene početne doze od 100 mg
jedanput dnevno.
^(b)Progresija se definisala povećanjem broja leukocita, gubitkom
potpunog hematološkog odgovora ili MCyR, povećanjem Ph+ metafaza od
≥30%, potvrđenom AP/BP bolešću ili smrću. PFS se analizirao na osnovu
broja pacijenta uključenih u ispitivanje sa ciljem liječenja pa su kod
pacijenta praćeni događaji, uključujući naknadnu terapiju.
Na osnovu procjene po Kaplan-Meieru, značajan citogenetski odgovor
održao se tokom 18 mjeseci u 93% (95% CI: [88%-98%]).
Efikasnostt se ocjenjivala i kod pacijenta intolerantnih na imatinib. U
toj populaciji pacijenta koji su primali dasatinib u dozi od 100 mg
jedanput dnevno, značajan citogenetski odgovor postigao se u 77% i
potpun citogenetski odgovor u 67%.
Ispitivanje 2
U ispitivanju uznapredovale faze CML i Ph+ ALL, primarni ishod
ispitivanja bio je značajan hematološki odgovor. Ukupno je randomizovano
611 pacijenta u dvije grupe, jednu koja je primala 140 mg dasatiniba
jedanput dnevno i drugu koja je primala 70 mg dasatiniba dvaput dnevno.
Medijana trajanja liječenja iznosila je oko 6 mjeseci (raspon, 0,03-31
mjeseci). Raspored doziranja jedanput dnevno imao je uporedivu
efikasnost (nije bio inferioran) sa doziranjem dvaput dnevno s obzirom
na primarni ishod ocjenjivanja efikasnostti (razlika u značajnom
hematološkom odgovoru 0,8%; 95% interval pouzdanosti [-7,1% - 8,7%]);
međutim, režim liječenja dozom od 140 mg jedanput dnevno pokazao je
bolju bezbjednost i podnošljivost. Stope odgovora prikazane su u Tabeli
14.
Table 14: Efikasnost dasatiniba u ispitivanju optimizacije doze faze
III: uznapredovala faza CML i Ph+ ALL (2-godišnji rezultati) ^(a)
+----------+------------+------------+--------------+----------------+
| | Faza | Mijeliodna | Limfoidna | Ph+ALL |
| | ubrzanja | blastna | blastna | |
| | (n= 158) | kriza | kriza | (n= 40) |
| | | | | |
| | | (n= 75) | (n= 33) | |
+:========:+:==========:+:==========:+:============:+:==============:+
| MaHR^(b) | 66% | 28% | 42% | 38% |
| | | | | |
| (95% CI) | (59-74) | (18-40) | (26-61) | (23-54) |
+----------+------------+------------+--------------+----------------+
| CHR^(b) | 47% | 17% | 21% | 33% |
| | | | | |
| (95% CI) | (40-56) | (10-28) | (9-39) | (19-49) |
+----------+------------+------------+--------------+----------------+
| NEL^(b) | 19% | 11% | 21% | 5% |
| | | | | |
| (95% CI) | (13-26) | (5-20) | (9-39) | (1-17) |
+----------+------------+------------+--------------+----------------+
| MCyR^(c) | 39% | 28% | 52% | 70% |
| | | | | |
| (95% CI) | (31-47) | (18-40) | (34-69) | (54-83) |
+----------+------------+------------+--------------+----------------+
| CCyR | 32% | 17% | 39% | 50% |
| | | | | |
| (95% CI) | (25-40) | (10-28) | (23-58) | (34-66) |
+----------+------------+------------+--------------+----------------+
^(a) Rezultati prijavljeni uz primjenu preporučene početne doze od 140
mg jedanput dnevno (vidjeti dio 4.2).
^(b) Kriterijumi hematološkog odgovora (svi odgovori potvrđeni nakon 4
nedjelje): Značajan hematološki odgovor (MaHR) = potpun hematološki
odgovor (CHR) + nema znakova leukemije (NEL, engl no evidence of
leukaemia). CHR: broj leukocita ≤ GGN za laboratoriju, ABN ≥ 1000/mm3 ,
trombociti ≥ 100 000/mm3, bez blasta ili promijelocita u perifernoj
krvi, blasti u kostnoj srži ≤ 5%, < 5% mijelocita plus metamijelocita u
perifernoj krvi, bazofili uperifernoj krvi < 20%, i bez ekstramedularne
infiltracije. Nema dokaza leukemije: isti kriterijumi kao i za CHR, ali
ABN ≥ 500/mm3 i < 1000/mm3, ili trombociti ≥ 20 000/mm3 i≤ 100 000/mm³.
^(c) MCyR uključuje i potpun (0% Ph+ metafaze) i djelimičan (> 0%-35%)
odgovor.
CI = interval pouzdanosti; GGN = gornja granica normalnog raspona. CHR:
Kod pacijenta CML u fazi ubrzanja liječenih dozom od 140 mg jedanput
dnevno nije postignut ni medijana trajanja MaHR ni medijana ukupnog
preživljenja, dok je medijana PFS iznosio 25 mjeseci.
Kod pacijenta sa CML u mijeloidnoj blastnoj krizi liječenih dozom od 140
mg jedanput dnevno, medijana trajanja MaHR iznosila je 8 mjeseci,
medijana PFS 4 mjeseca, a medijana ukupnog preživljavanja 8 mjeseci. Kod
pacijenta sa CML u limfoidnoj blastnoj krizi liječenih dozom od 140 mg
jedanput dnevno, medijana trajanja MaHR iznosila je 5 mjeseci, medijana
PFS 5 mjeseci, a medijana ukupnog preživljavanja 11 mjeseci.
Kod pacijentas Ph+ ALL liječenih dozom od 140 mg jedanput dnevno,
medijana trajanja MaHR iznosila je 5 mjeseci, medijana PFS 4 mjeseca, a
medijana ukupnog preživljenja 7 mjeseci.
Pedijatrijska populacija
Pedijatrijski pacijenti sa CML
Među 130 pacijenta sa CML u hroničnoj fazi liječenih u dva pedijatrijska
ispitivanja – otvorenom, nerandomizovanom ispitivanju faze I za
utvrđivanje raspona doze i otvorenom, nerandomizovanom ispitivanju faze
II – 84 pacijenta (isključivo iz ispitivanja faze II) imalo je
novodijagnostikovan CML u hroničnoj fazi, a 46 pacijenta (17 iz
ispitivanja faze I i 29 iz ispitivanja faze II) bilo je rezistentno ili
intolerantno na prethodno liječenje imatinibom. Devedeset i sedam od 130
pedijatrijskih pacijenta sa CML u hroničnoj fazi bilo je liječeno
dasatinibom u dozi od 60 mg/m2 jedanput dnevno (maksimalna doza od 100
mg jedanput dnevno za pacijente koji su imali veliku tjelesnu površinu).
Pacijenti su se liječili do progresije bolesti ili nastupa
neprihvatljive toksičnosti. Ključne mjere ishoda za efikasnost su bile
potpuni citogenetski odgovor (CCyR), značajni citogenetski odgovor
(MCyR) i značajni molekularni odgovor (MMR). Rezultati su prikazani u
Tabeli 15.
Tabela 15: Efikasnost dasatiniba kod pedijatrijskih pacijenta sa CML-CP
kumulativni odgovor tokom vremena prema minimalnom periodu praćenja
+----------------------+------------+------------+-----------+---------------+
| | 3 mjeseca | 6 mjeseci | 12 | 24 mjeseca |
| | | | mjeseci | |
+======================+:==========:+:==========:+:=========:+:=============:+
| CCyR | 43.1% | 66.7% | 96.1% | 96.1% |
| | | | | |
| (95% CI) | (29.3, | (52.1, | (86.5, | (86.5, 99.5) |
| | 57.8) | 79.2) | 99.5) | |
| Novodijagnostikovana | | | | |
| | | | | |
| (N = 51)^(a) | | | | |
+----------------------+------------+------------+-----------+---------------+
| Prethodno liječenje | 45.7% | 71.7% | 78.3% | 82.6% |
| imatinibom | | | | |
| | (30.9, | (56.5, | (63.6, | (68.6, 92.2) |
| (N = 46)^(b) | 61.0) | 84.0) | 89.1) | |
+----------------------+------------+------------+-----------+---------------+
| MCyR | 60.8% | 90.2% | 98.0% | 98.0% |
| | | | | |
| (95% CI) | (46.1, | (78.6, | (89.6, | (89.6, 100) |
| | 74.2) | 96.7) | 100) | |
| Novodijagnostikovana | | | | |
| (N = 51)^(a) | | | | |
+----------------------+------------+------------+-----------+---------------+
| Prethodno liječenje | 60.9% | 82.6% | 89.1% | 89.1% |
| imatinibom | | | | |
| | (45.4, | (68.6, | (76.4, | (76.4, 96.4) |
| (N = 46)^(b) | 74.9) | 92.2) | 96.4) | |
+----------------------+------------+------------+-----------+---------------+
| MMR | 7.8% | 31.4% | 56.9% | 74.5% |
| | | | | |
| (95% CI) | (2.2, | (19.1, | (42.2, | (60.4, 85.7) |
| | 18.9) | 45.9) | 70.7) | |
| Novodijagnostikovana | | | | |
| (N = 51)^(a) | | | | |
+----------------------+------------+------------+-----------+---------------+
| Prethodno liječenje | 15.2% | 26.1% | 39.1% | 52.2% |
| imatinibom | | | | |
| | (6.3, | (14.3, | (25.1, | (36.9, 67.1) |
| (N = 46)^(b) | 28.9) | 41.1) | 54.6) | |
+----------------------+------------+------------+-----------+---------------+
^(a) Pacijenti sa novodijagnostikovanim CML u hroničnoj fazi iz
pedijatrijskog ispitivanja faze II koji su primali lijek peroralno u
obliku tablete
^(b) Pacijenti sa CML u hroničnoj fazi iz pedijatrijskih ispitivanja
faze I i faze II koji su bili rezistentni ili otporni na liječenje
imatinibom, a primali su lijek perpralno u obliku tablete
Nakon minimalno 7 godina praćenja u pedijatrijskom ispitivanju faze I,
medijana trajanja PFS među 17 pacijenta sa CML u hroničnoj fazi koji su
bili rezistentni ili intolerantni na imatinib iznosila je 53,6 mjeseci,
dok je stopa OS iznosila 82,4%. Kod pacijenta koji su primali lijek u
obliku tableta u pedijatrijskom ispitivanju faze II, procijenjena
24-mjesečna stopa PFS u 51 pacijenta sa novodijagnostikovanim CML u
hroničnoj fazi iznosila je 94,0% (82,6; 98,0), dok je u 29 pacijenta sa
CML u hroničnoj fazi koji su bili rezistentni ili intolerantni imatinib
ta stopa iznosila 81,7% (61,4; 92,0). Nakon 24 mjeseca praćenja, OS je
iznosio 100% kod pacijenta sa novodijagnostikovanom bolešću i 96,6% u
onih koji su bili rezistentni ili intolerantni imatinib. U
pedijatrijskom ispitivanju faze II, kod 1 pacijenta sa
novodijagnostikovanom bolešću i 2 pacijenta koja su bila rezistentna na
imatinib ili ga nijesu podnosila došlo je do progresije CML do faze
blastne krize.
Bilo je 33 pedijatrijska pacijenta sa novodijagnostikovanim CML u
hroničnoj fazi koja su primala dasatinib prašak za oralnu suspenziju u
dozi od 72 mg/m². Pri primjeni te doze postignuta 30% manja izloženost
od one koja se postiže uz preporučenu dozu (vidjeti dio 5.2 Sažetka
karakteristika lijeka dasatinib prašak za oralnu suspenziju). Kod tih
pacijenta je CCyR nakon 12 mjeseci iznosio 87,9% [95% CI: (71,8 -
96,6)], a MMR 45,5% [95% CI: (28,1 - 63,6)].
Među pedijatrijskim pacijentima sa CML u hroničnoj fazi liječenima
dasatinibom koji su prethodno bili izloženi imatinibu, na kraju
terapijskog perioda utvrđene su sljedeće mutacije: T315A, E255K i F317L.
Međutim, mutacije E255K i F317L pronađene su i prije liječenja. Među
pacijentima sa novodijagnostikovanim CML u hroničnoj fazi nijesu
pronađene nikakve mutacije na kraju perioda liječenja.
Pedijatrijski pacijenti sa ALL
Efikasnost dasatiniba u kombinaciji sa hemioterapijom ocjenjivala se u
pivotalnom ispitivanju sprovedenom kod pedijatrijskih pacijenta starijih
od godinu dana sa novodijagnostikovanim Ph+ ALL.
U tom multicentričnom ispitivanju faze II kontrolisanom podacima iz
prethodnih ispitivanja, u kojem se ispitivao dasatinib kao dodatak
standardnoj hemioterapiji, 106 pedijatrijskih pacijenta sa
novodijagnostikovanim Ph+ ALL, od kojih su njih 104 imala potvrđen Ph+
ALL, primalo je dasatinib u dnevnoj dozi od 60 mg/m2 prema režimu
kontinuirane primjene tokom najviše 24 mjeseca, u kombinaciji sa
hemioterapijom. Osamdeset i dva pacijenta primala su isključivo tablete
dasatiniba, dok su 24 pacijenta primila dasatinib u obliku praška za
oralnu suspenziju najmanje jedanput, a njih 8 primalo je dasatinib
isključivo u obliku praška za oralnu suspenziju. Osnovni hemioterapijski
režim bio je jednak onom koji se primjenjivao u ispitivanju AIEOPBFM ALL
2000 (standardni hemioterapijski protokol sastavljen od više ljekova).
Primarna mjera ishoda za efikasnost bilo je 3 godišnje preživljavanje
bez događaja (EFS), čija je stopa iznosila 65,5% (55,5; 73,7).
Stopa negativnih nalaza na minimalnu rezidualnu bolest (engl. minimal
residual disease, MRD), utvrđena prema prerazmještaju baza u genu za
Ig/TCR do kraja konsolidacije, iznosila je 71,7% u svih liječenih
pacijenta. Kad se ta stopa izračunavala na osnovu 85 pacijenta kod kojih
su se mogli ocijeniti podaci za Ig/TCR, procijenjena je na 89,4%. Stopa
negativnih nalaza na MRD na kraju indukcije i konsolidacije izmjerena
protočnom citometrijom iznosila je 66,0% odnosno 84,0%.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika dasatiniba ispitana je kod 229 zdravih odraslih
ispitanika i 84 pacijenta.
Resorpcija
Dasatinib se brzo resorbuje kod pacijenta nakon peroralne primjene, a
maksimalnu koncentraciju postiže između 0,5-3 sata. Nakon peroralne
primjene, povećanje prosječne izloženosti (AUCτ) otprilike je
proporcionalno povećanju doze u doznom rasponu od 25 mg do 120 mg dvaput
dnevno. Ukupno prosječno terminalno poluvrijeme eliminacije dasatiniba
kod pacijenta iznosi oko 5-6 sati.
Podaci dobijeni kod zdravih ispitanika koji su primili pojedinačnu dozu
dasatiniba od 100 mg 30 minuta nakon obroka sa visokim sadržajem masti
ukazuju na 14%-tno povećanje prosječne AUC dasatiniba. Obrok sa niskim
sadržajem masti 30 minuta prije primjene dasatiniba rezultirao je
21%-tnim povećanjem prosječne AUC dasatiniba. Zabilježeni uticaji hrane
ne izazivaju klinički relevantne promjene u izloženosti. Varijabilnost u
izloženosti dasatinibu izraženija je nakon primjene natašte (47% CV)
nego nakon primjene uz obrok sa niskim sadržajem masti (39% CV) ili
obrok sa visokim sadržajem masti (32% CV).
Prema analizi populacijske farmakokinetike u populaciji pacijenta
procijenjeno je da je varijabilnost u izloženosti dasatinibu prvenstveno
posljedica intraindividualne varijabilnosti u bioraspoloživosti u
pojedinim vremenskim tačkama (44% CV) i u manjoj mjeri interindividualne
varijabilnosti u bioraspoloživosti i interindividualne varijabilnosti u
klirensu (30% odnosno 32% CV). Ne očekuje se da će ta nasumična
intraindividualna varijabilnost u izloženosti u pojedinim vremenskim
tačkama uticati na kumulativnu izloženost i efikasnost ili bezbjednost.
Distribucija
Dasatinib kod pacijenta ima veliki prividni volumen distribucije (2505
l) i koeficijent varijacije (CV% 93%), što ukazuje na to da se lijek
široko raspodjeljuje u ekstravaskularnom prostoru. Na osnovu in vitro
ispitivanja, vezivanje dasatiniba u klinički značajnim koncentracijama
za proteine plazme iznosilo je oko 96%
Biotransformacija
Dasatinib se kod ljudi opsežno metaboliše sa mnogim enzimima uključenim
u stvaranje njegovih metabolita. Kod zdravih ispitanika koji su primili
100 mg dasatiniba obilježenog izotopom ugljenika [¹⁴C], neizmijenjen
dasatinib činio je 29% cirkulišuće radioaktivnosti u plazmi.
Koncentracija u plazmi i aktivnost izmjerena in vitro pokazuju da
metaboliti dasatiniba najvjerovatnije ne igraju veliku ulogu u opaženoj
farmakologiji lijeka. CYP3A4 je glavni enzim za metabolizam dasatiniba.
Eliminacija
Srednja vrijednost terminalnog poluvremena eliminacije dasatiniba kreće
se u rasponu od 3 sata do 5 sati. Srednja vrijednost prividnog klirensa
nakon peroralne primjene iznosi 363,8 l/h (CV% 81, 3%).
Dasatinib se pretežno eliminiše u fecesu, uglavnom u obliku metabolita.
Nakon peroralne primjene pojedinačne doze dasatiniba obilježenog sa
[¹⁴C], oko 89% doze eliminisalo se u roku od 10 dana, s time da je 4%
radioaktivnosti bilo otkriveno u urinu, a 85% u fecesu. Neizmijenjeni
dasatinib činio je 0,1% doze u mokraći i 19% doze u fecesu, dok su
ostatak doze činili metaboliti.
Oštećenje funkcije jetre i bubrega
Efekat na farmakokinetiku dasatiniba u jednostrukoj dozi procjenjivan je
kod 8 pacijenta sa umjerenim oštećenjem jetre koji su primali dozu od 50
mg i 5 pacijenta sa teškim oštećenjem jetre koji su primali dozu od 20
mg u odnosu na odgovarajuće zdrave ljude koji su primali dozu od 70 mg
dasatiniba. Srednja vrijednost C_(max) i AUC dasatiniba prilagođenu za
dozu od 70 mg bila je smanjena za 47% kod pacijenta sa umjerenim
oštećenjem jetre u odnosu na 8% kod pacijenta sa normalnom jetrenom
funkcijom. Kod pacijenta sa teškim oštećenjem jetre, srednja vrijednost
Cmax i AUC prilagođena dozi od 70 mg smanjena je za 43% u odnosu na
pacijente sa normalnom funkcijom jetre, kod kojih je smanjenje bilo 28%
(vidjeti odjeljke 4.2. i 4.4.).
Dasatinib i njegovi metaboliti minimalno se izlučuju putem bubrega.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika dasatiniba ocjenjivala se kod 104 pedijatrijska
pacijenta sa leukemijom ili solidnim tumorima (72 su primala lijek u
obliku tablete, a 32 u obliku praška za oralnu suspenziju). U
ispitivanju farmakokinetike kod pedijatrijskih pacijenta izloženost
dasatinibu normalizovana za dozu (C_(avg), C_(min) i C_(max)) činila se
sličnom kod 21 pacijenta sa CML u hroničnoj fazi i 16 pacijenta sa Ph+
ALL.
Farmakokinetika dasatiniba u obliku tableta procjenjivana je kod 72
pedijatrijska pacijenata sa recidivom ili refraktornom leukemijom ili
solidnim tumorima u oralnim dozama u rasponu od 60 do 120 mg/m² jednom
dnevno i dozama od 50 do 110 mg/m² dva puta dnevno. Podaci su
objedinjeni iz dvije studije, a pokazali su da se dasatinib brzo
resorbuje. Srednja vrijednost T_(max) zabilježena je između 0,5 i 6 sati
nakon primjene, a srednja vrijednost poluvremena eliminacije kretala se
od 2 do 5 sati kod svih nivoa doza i kod svih starosnih grupa.
Farmakokinetika dasatiniba je bila proporcionalna sa dozom, a kod
pedijatrijskih pacijenata je zabilježeno povećanje izloženosti povezano
sa dozom. Nije bilo značajne razlike u farmakokinetici dasatiniba između
djece i adolescenata. Geometrijske srednje vrijednosti Cmax, PIK (0-T) i
PIK (INF) dasatiniba normalizovane za dozu bile su slične kod djece i
adolescenata pri različitim nivoima doza. Prema simulaciji zasnovanoj na
populacionom farmakokinetičkom (PPK) modelu, očekuje se da će
preporučeno doziranje tableta prema kategorijama tjelesne mase navedeno
u odjeljku 4.2 dovesti do slične izloženosti kao tablete u dozi od 60
mg/m². Te podatke treba uzeti u obzir ako se planira prebacivanje
pacijenata sa tableta na prašak za oralnu suspenziju ili obrnuto.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički bezbjednoni profil dasatiniba ocijenjen je u nizu
ispitivanja in vitro i in vivo kod miševa, pacova, majmuna i kunića.
Primarni toksični efekti nastupili su u gastrointestinalnom,
hematopoetskom i limfnom sistema. Toksični efekti na probavni sistem
ograničavaju doziranje kod pacova i majmuna, budući da je crijevo
redovno bilo ciljni organ. Kod pacova su minimalna do umjerena smanjenja
parametara eritrocita bila praćena promjenama u kostnoj srži; slične
promjene nastupile su kod majmuna, ali uz nižu incidencu. Limfoidna
toksičnost kod pacova sastojala se od limfoidne deplecije u limfnim
čvorovima, slezini i timusu, i smanjene težine limfnih organa. Promjene
u gastrointestinalnom, hematopoetskom i limfnom sistemu bile su
reverzibilne i povukle su se nakon prestanka liječenja.
Bubrežne promjene kod majmuna liječenih do 9 mjeseci bile su ograničene
na porast pozadinske mineralizacije u bubrezima. Krvarenja u kožu
zabilježena su u akutnom ispitivanju pojedinačne peroralne doze kod
majmuna, ali nijesu zabilježena u ispitivanjima ponovljene doze ni kod
majmuna ni kod pacova. Kod pacova je dasatinib inhibirao agregaciju
trombocita in vitro i produžio krvarenje iz kutikule in vivo, ali nije
izazivao spontana krvarenja.
Djelovanje dasatiniba in vitro na hERG i Purkinjeova vlakna pokazuje da
dasatinib ima potencijal produženja srčane ventrikularne repolarizacije
(QT interval). Međutim, u telemetrijskom ispitivanju in vivo pojedinačne
doze kod budnih majmuna nije bilo promjena u QT intervalu ili obliku EKG
valova.
Dasatinib nije pokazao mutageno djelovanje na bakterijske kulture in
vitro (Ames test) niti je imao genotoksične efekte u in vivo sprovedenom
mikronukleusnom testu kod pacova. Dasatinib je in vitro imao klastogeno
djelovanje na dijeljenje ćelija jajnika kineskog hrčka (CHO ćelije).
Dasatinib nije uticao na plodnost mužjaka i ženki pacova u
konvencionalnom ispitivanju plodnosti niti na rani embrionalni razvoj
kod pacova, ali je izazvao embrioletalne efekte pri dozama sličnim
kliničkim dozama kod ljudi. U ispitivanjima embriofetalnog razvoja,
dasatinib je imao embrioletalne efekte sa posljedičnim smanjenjem
veličine okota kod pacova i izazvao promjene u fetalnom kosturu kako
pacova, tako i kunića. Ti su se efekti javili pri dozama koje nijesu
imale toksične efekte na majku, što znači da dasatinib ima selektivne
toksične efekte na reprodukciju od faze implantacije do završetka
organogeneze.
Kod miševa dasatinib je izazivao imunosupresiju, koja je zavisila od
doze i efkasnosti rješavala se smanjenjem doze i/ili promjenama u
rasporedu doziranja. Dasatinib je imao fototoksični potencijal u jednom
in vitro ispitivanju na mišjim fibroblastima pomoću testa preuzimanja
neutralne crvene boje (engl. neutral red uptake phototoxicity assay).
Dasatinib se nije smatrao fototoksičnim in vivo nakon primjene
pojedinačne doze kod ženki denudiranih miševa, pri čemu je njihova
izloženost bila trostruko veća od izloženosti ljudi nakon primjene
preporučene terapijske doze (na osnovu AUC).
U dvogodišnjem ispitivanju karcinogenosti, pacovi su dobijali oralne
doze dasatiniba od 0,3; 1 i 3 mg/kg dnevno. Pri najvišoj dozi nivo
izloženosti lijeku u plazmi (AUC) generalno je odgovarala izloženosti
čovjeka pri preporučenom rasponu početne doze od 100 mg do 140 mg.
Zabilježeno je statistički značajno povećanje kombinovane incidencije
karcinoma trombocita i papiloma maternice i cerviksa kod ženki koje su
dobijle visoke doze i adenoma prostate kod mužjaka koji su primali niske
doze. Važnost ovih nalaza dobijenih u ispitivanjima kancerogenosti na
pacovima za ljude nije poznata.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
- laktoza monohirat
- hidroksipropil celuloza
- celuloza, mikrokristalna PH101 (E460)
- metakrilna kiselina – metilmetakrilat kopolimer (1:2),
- talk
- kroskarmeloza natrijum
- magnesijum stearat (E572)
Film tablete: Opadry white 05U180001:
- hipromeloza (E464)
- titan dioksid (E171)
- trigliceridi srednjeg lanca.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
30 mjeseci.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Alu/Alu blister
Dasatinib Pharmascience 20 mg sadrži 1 blister sa 60 film tableta u
kartonskoj kutiji.
Dasatinib Pharmascience 100 mg sadrži 1 blister sa 30 film tableta u
kartonskoj kutiji.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Film tablete se sastoje od jezgra tablete, oko koga se nalazi film
omotač kako bi se spriječilo izlaganje zdravstvenih radnika aktivnoj
supstanci.
Međutim, ukoliko se film tablete nenamjerno zdrobe ili prelome,
zdravstveni radnici treba da nose rukavice
od lateksa ili nitrila radi odgovarajućeg odlaganja kako bi se na
minimum sveo rizik od izlaganja kože.Svu neiskorišćenu količinu lijeka i
otpadnog materijala treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1
81000 Podgorica
Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Dasatinib Pharmascience 20 mg film tableta: 2030/22/1492 - 1792
Dasatinib Pharmascience 100 mg film tableta: 2030/22/1494 - 1791
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
06.07.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jul, 2022. godine
1. NAZIV LIJEKA
Dasatinib Pharmascience 20 mg film tableta
Dasatinib Pharmascience 100 mg film tableta
INN: dasatinib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tableta sadrži 20 mg dasatiniba (bezvodni oblik).
Jedna tableta sadrži 100 mg dasatiniba (bezvodni oblik).
Ekscipijensi sa poznatim dejstvom
Dasatinib Pharmascience 20 mg film tableta
Jedna tableta sadrži 27 mg laktoze (u obliku laktoza monohidrata).
Dasatinib Pharmascience 100 mg film tableta
Jedna tableta sadrži 135 mg laktoze (u obliku laktoza monohidrata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Dasatinib Pharmascience 20 mg film tableta
Bijele do gotovo bijele, okrugle film tablete, prečnika 5.6mm, sa
utisnutim “DAS” sa jedne i “20” sa druge strane.
Dasatinib Pharmascience 100 mg film tableta
Bijele do gotovo bijele, ovalne film tablete, dimenzija 7.1 x 14.5 mm,
sa utisnutim “DAS” sa jedne i “100” sa druge strane.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Dasatinib Pharmascience je indikovan za liječenje odraslih
pacijenta sa:
- novodijagnostikovanom Filadelfija hromozom pozitivnom (Ph+) hroničnom
mijeloidnom leukemijom (CML) u hroničnoj fazi.
- CML u hroničnoj fazi, ubrzanoj fazi ili fazi blastne krize uz
rezistenciju ili intoleranciju na prethodnu terapiju, uključujući
imatinib.
- Ph+ akutnom limfoblastnom leukemijom (ALL) i limfoidnom blastnom CML
uz rezistenciju ili intoleranciju na prethodnu terapiju.
Lijek Dasatinib Pharmascience je indikovan za liječenje pedijatrijskih
pacijenta sa:
- novodijagnostikovanom Ph+ CML u hroničnoj fazi ili Ph+ CML u hroničnoj
fazi kod pacijenta koji su rezistentni ili intolerantni na prethodnu
terapiju, uključujući imatinib.
- novodijagnostikovanom Ph+ ALL u kombinaciji sa hemioterapijom.
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje treba da započne ljekar koji ima iskustva u dijagnostikovanju
i liječenjkod pacijenta sa leukemijom.
Doziranje
Odrasli pacijenti
Preporučena početna doza dasatiniba u hroničnoj fazi CML iznosi 100 mg
jedanput dnevno.
Preporučena početna doza dasatiniba u fazi ubrzanja, fazi mijeloidne ili
limfoidne blastne krize (uznapredovala faza) CML ili Ph+ ALL iznosi 140
mg jedanput dnevno (vidjeti odjeljak 4.4).
Pedijatrijska populacija (Ph+ CML u hroničnoj fazi i Ph+ ALL)
Doziranje za djecu i adolescente zasniva se na tjelesnoj masi (vidjeti
Tabelu 1). Dasatinib se primjenjuje peroralno jedanput dnevno u obliku
lijeka Dasatinib Pharmascience film tableta. Svaka 3 mjeseca, a po
potrebi i češće, dozu treba ponovno izračunati na osnovu promjena u
tjelesnoj masi. Tableta se ne preporučuje za pacijente tjelesne mase
manje od 10 kg; kod tih pacijenta treba koristiti prašak za oralnu
suspenziju. Preporučuje se da se doza poveća ili smanji u zavisnosti od
individualnog odgovora pacijenta i podnošljivosti lijeka kod pojedinog
pacijenta. Nema iskustva sa liječenjem lijekom Dasatinib Pharmascience
kod djece mlađe od godinu dana.
Lijek Dasatinib Pharmascience film tablete i dasatinib prašak za oralnu
suspenziju nijesu bioekvivalentni. Pacijenti koji mogu progutati tablete
i žele da pređu sa dasatinib prašak za oralnu suspenziju na lijek
Dasatinib Pharmascience film tablete, odnosno pacijenti koji ne mogu
progutati tablete i žele da pređu sa tableta na oralnu suspenziju, mogu
to da učine pod uslovom da se slijede tačne preporuke za doziranje za
odabrani farmaceutski oblik.
Preporučena početna dnevna doza lijeka Dasatinib Pharmascience kod
pedijatrijskih pacijenta prikazana je u Tabeli 1.
Tabela 1: Doza lijeka Dasatinib Pharmascience film tableta za
pedijatrijske pacijente sa Ph+ CML u hroničnoj fazi ili Ph+ALL
+-----------------------------------------+----------------------------+
| Tjelesna masa(kg)^(a) | Dnevna doza (mg) |
+=========================================+:==========================:+
| od 10 do manje od 20 kg | 40 mg |
+-----------------------------------------+----------------------------+
| od 20 do manje od 30 kg | 60 mg |
+-----------------------------------------+----------------------------+
| od 30 do manje od 45 kg | 70 mg |
+-----------------------------------------+----------------------------+
| najmanje 45 kg | 100 mg |
+-----------------------------------------+----------------------------+
^(a) Tableta se ne preporučuje za pacijente tjelesne mase manje od 10
kg; kod ovih pacijenta treba koristiti prašak za oralnu suspenziju.
Trajanje liječenja
U kliničkim ispitivanjima liječenje dasatinibom kod odraslih sa Ph+ CML
u hroničnoj fazi, CML u fazi ubrzanja, fazi mijeloidne ili limfoidne
blastne krize (uznapredovala faza) ili Ph+ ALL i kod pedijatrijskih
pacijenta sa Ph+ CML u hroničnoj fazi, se nastavilo do progresije
bolesti ili dok ga pacijent više nije mogao podnositi. Efekat prekida
liječenja na dugotrajan ishod bolesti nakon postizanja citogenetskog ili
molekularnog odgovora [uključujući potpun citogenetski odgovor (engl.
complete cytogenetic response (CCyR), značajan molekularni odgovor
(engl. major molecular response, MMR) i MR 4.5] nije ispitivan.
U kliničkim ispitivanjima, liječenja dasatinibom kod pedijatrijskih
pacijenta sa Ph+ ALL se primjenjivalo kontinuirano, kao dodatak
uzastopnim blokovima osnovne hemioterapije, tokom najviše dvije
godine. Kod pacijenta koji se zatim podvrgnu transplataciji matičnih
ćelija dasatinib se može primjenjivati još godinu dana nakon
transplatacije.
Da bi se postigla preporučena doza, lijek Dasatinib Pharmascience je
dostupan u obliku film tableta od 20 mg, i 100 mg. Preporučuje se
povećanje ili smanjenje doze na osnovu odgovora pacijeta i
podnošljivosti lijeka.
Postupno povećanje doze
U kliničkim ispitivanjima kod odraslih pacijenta sa CML i Ph+ ALL,
povećanje doze na 140 mg jedanput dnevno (hronična faza CML) ili 180 mg
jedanput dnevno (uznapredovala faza CML ili Ph+ ALL) je bilo dopušteno
kod pacijenta koji nijesu postigli hematološki ili citogenetski odgovor
na preporučenu početnu dozu.
Postupno povećavanje doze prikazano je u Tabeli 2 i preporučuje se za
pedijatrijske pacijente sa Ph+ CML u hroničnoj fazi koji ne postignu
hematološki, citogenetski i molekularni odgovor u preporučenim
vremenskim tačkama prema trenutno važećim smjernicama za liječenje i
koji podnose liječenje.
Tabela 2: Povećanje doze za pedijatrijske pacijente sa Ph+ CML u
hroničnoj fazi
+-----------------------------+-------------------------------------------+
| | Doza (maksimalna dnevna doza) |
+=============================+:===================:+:===================:+
| | Početna doza | Povećanje doze |
+-----------------------------+---------------------+---------------------+
| Tablete | 40 mg | 50 mg |
+-----------------------------+---------------------+---------------------+
| | 60 mg | 70 mg |
+-----------------------------+---------------------+---------------------+
| | 70 mg | 90 mg |
+-----------------------------+---------------------+---------------------+
| | 100 mg | 120 mg |
+-----------------------------+---------------------+---------------------+
Postupno povećavanje doze kod pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ ALL se
ne preporučuje, jer se kod tih pacijenta lijek Dasatinib Pharmascience
primjenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom.
Prilagođavanje doze lijeka zbog neželjenih dejstava
Mijelosupresija
U kliničkim ispitivanjima je mijelosupresija zbrinjavana preskakanjem
doze, smanjenjem doze ili prekidom ispitivanja lijeka. Transfuzija
trombocita i transfuzija eritrocita primjenjivane su po potrebi.
Hematopoetski faktor rasta primjenjivan je kod pacijenta sa
rezistentnom mijelosupresijom. Smjernice za prilagođavanje doze kod
odraslih ukratko su prikazane u Tabeli 3, a za pedijatrijske pacijente
sa Ph+ CML u hroničnoj fazi u Tabeli 4. Smjernice za pedijatrijske
pacijente sa Ph+ ALL liječene u kombinaciji sa hemioterapijom navedene
su u zasebnom paragrafu ispod tabela.
Tabela 3: Prilagođavanje doze zbog neutropenije i trombocitopenije kod
odraslih
+-------------------+---------------+---------------------------------+
| Odrasli sa CML | ABN < 0.5 x | 1. Prekinuti liječenje dok ABN |
| u hroničnoj | 10⁹/l i/ili | ne bude≥ 1.0 x 10⁹/l i |
| fazi (početna | trombociti < | trombociti ≥ 50 x 10⁹/l. |
| doza od 100 mg | 50 x 10⁹/l | |
| jedanput | | 2. Nastaviti liječenje dozom |
| dnevno) | | kojom je i započeto. |
| | | |
| | | 3. Ako su trombociti < 25 x |
| | | 109/l i/ili se ABN smanjio |
| | | < 0.5 x 109/l tokom > 7 |
| | | ponoviti korak 1, a |
| | | liječenje nastaviti |
| | | redukovanom dozom od 80 mg |
| | | jedanput dnevno za drugu |
| | | epizodu. Kod treće epizode |
| | | potrebno je redukovati dozu |
| | | na 50 mg jedanput dnevno |
| | | (za novodijagnostikovane |
| | | pacijente ili prekidanje |
| | | terapije (kod pacijenta |
| | | koji su rezistentni ili |
| | | intolerantni na prethodnu |
| | | terapiju uključujući |
| | | imatinib). |
+:==================+:==============+:================================+
| Odrasli sa CML | ABC < 0.5 x | 1 Provjeriti povezanost |
| u fazi ubrzanja | 10⁹/l i/ili | citopenije sa leukemijom |
| i blastnoj fazi | | (aspirat ili biopsija kostne |
| i Ph+ ALL | trombociti | srži). |
| | < 10 x | |
| (početna doza | 10⁹/l | 2 Ako citopenija nije povezana |
| od 140 mg | | sa leukemijom, prekinuti |
| jedanput | | liječenje dok ABN ne bude |
| dnevno) | | ≥1,0×10⁹/l i trombociti |
| | | ≥20×10⁹/l pa nastaviti terapiju |
| | | dozom kojom je i započeta. |
| | | |
| | | 3 Ako se ponovno javi |
| | | citopenija, ponoviti prvi |
| | | korak, a liječenje nastaviti |
| | | dozom manjom od 100 mg jedanput |
| | | dnevno (druga epizoda) ili 80 |
| | | mg jedanput dnevno (treća |
| | | epizoda). |
| | | |
| | | 4 Ako je citopenija povezana sa |
| | | leukemijom, |
| | | |
| | | razmotriti povećanje doze na |
| | | 180 mg jedanput dnevno |
+-------------------+---------------+---------------------------------+
ABC: absolutni broj neutrofila
Tabela 4: Prilagođavanje doze zbog neutropenije i trombocitopenije kod
pedijatrjskih pacijenta sa Ph+ CML u hroničnoj fazi
+--------------------+-----------+-----------------------------------------------+
| 1. Ako | | Doza (maksimalna dnevna doza) |
| citopenija | | |
| potraje | | |
| | | |
| duže od 3 | | |
| nedjelje, | | |
| provjeriti je li | | |
| povezana sa | | |
| leukemijom | | |
| (aspirat ili | | |
| biopsija kostne | | |
| srži). | | |
| | | |
| 2. Ako | | |
| citopenija nije | | |
| | | |
| povezana sa | | |
| leukemijom, | | |
| | | |
| prekinuti | | |
| liječenje dok | | |
| ABN ne bude | | |
| ≥1,0×10⁹ | | |
| | | |
| /l i trombociti | | |
| ≥75×10⁹ | | |
| | | |
| /l pa nastaviti | | |
| liječenje | | |
| početnom dozom | | |
| ili smanjenom | | |
| dozom. | | |
| | | |
| 3. Ako se | | |
| citopenija | | |
| | | |
| ponovno javi, | | |
| ponoviti | | |
| | | |
| aspirat/biopsiju | | |
| kostne srži | | |
| | | |
| i nastaviti | | |
| liječenje | | |
| | | |
| smanjenom dozom. | | |
| +-----------+---------------+---------------+---------------+
| | | Prvobitna | Smanjenje | Smanjenje |
| | | početna doza | doze za jedan | doze za dva |
| | | | nivo | nivoa |
| +-----------+---------------+---------------+---------------+
| | Tablete | 40 mg 20 mg * |
| | | |
| | | 60 mg 40 mg 20 mg |
| | | |
| | | 70 mg 60 mg 50 mg |
| | | |
| | | 100 mg 80 mg 70 mg |
+====================+===========+===============+===============+===============+
ABN: absolutni broj neutrofila
*nije dostupna tableta u nižoj dozi.
Ako kod pedijatrijskih pacijenta sa Ph+ CML u hroničnoj fazi ponovno
nastupe neutropenija ili trombocitopenija stepena ≥ 3 tokom potpunog
hematološkog odgovora, primjenu lijeka Dasatinib Pharmascience je
potrebno privremeno prekinuti, a zatim nastaviti liječenje smanjenom
dozom. Po potrebi treba privremeno smanjiti dozu u slučaju citopenije
srednjeg stepena i odgovora bolesti.
Kod pedijatrijskih pacijenta sa Ph+ ALL se ne preporučuje prilagođavanje
doze u slučaju hematoloških toksičnosti 1. - 4. stepena. Ako se zbog
neutropenije i/ili trombocitopenije sljedeći blok terapije mora odložiti
za više od 14 dana, primjenu lijeka Dasatinib Pharmascience je potrebno
privremeno prekinuti, a zatim nastaviti sa primjenom iste doze kada se
započne novi blok terapije. Ako neutropenija i/ili trombocitopenija
potraju, pa se sljedeći blok terapije odloži za još 7 dana, potrebno je
sprovesti procjenu kostne srži kako bi se odredili celularnost i
procenat blasta. Ako je celularnost kostne srži < 10%, liječenje lijekom
Dasatinib Pharmascience je potrebno privremeno prekinuti dok ABN ne
bude > 500/μl (0,5 x 10⁹/l), kada se liječenje može nastaviti punom
dozom. Ako je celularnost koštne srži > 10%, može se razmotriti nastavak
liječenja lijekom Dastinib Pharmacience.
Nehematološke neželjene reakcije
Ako se javi umjerena, nehematološka neželjena reakcija 2. stepena na
dasatinib, liječenje treba obustaviti sve do povlačenja neželjene
reakcije ili povratka na početno stanje. Ako se neželjena reakcija
pojavila prvi put, liječenje treba nastaviti istom dozom, a ako se
radilo o ponovnom nastupu neželjene reakcije, dozu treba smanjiti. Ako
se uz liječenje dasatinibom razvije teška nehematološka neželjena
reakcija 3. ili 4. stepena, liječenje se mora obustaviti sve dok se
neželjena reakcija ne povuče. Nakon toga može se nastaviti sa liječenjem
na odgovarajući način uz manju dozu, zavisno od inicijalne težine
neželjene reakcije. Kod pacijente sa CML u hroničnoj fazi koji su
primali 100 mg jedanput dnevno, preporučuje se smanjiti doza na 80 mg
jedanput dnevno uz dalje smanjenje doze od 80 mg jedanput dnevno na 50
mg jedanput dnevno, ukoliko je preporučeno. Kod pacijenta sa CML u
uznapredovaloj fazi ili sa Ph+ ALL koji primaju 140 mg jedanput dnevno,
preporučuje se smanjenje doze na 100 mg jedanput dnevno uz dalje
smanjenje sa 100 mg jedanput dnevno na 50 mg jedanput dnevno, ako je
potrebno. Kod pedijatrijskih pacijenta sa CML u hroničnoj fazi, koji
imaju nehematološke neželjene reakcije treba se pridržavati prethodno
navedenih preporuka za smanjenje doze u slučaju hematoloških neželjenih
reakcija. Kod pedijatrijskih pacijenta sa Ph+ ALL koji imaju
nehematološke neželjene reakcije po potrebi treba smanjiti dozu za jedan
nivo, u skladu sa prethodno navedenim preporukama za smanjenje doze u
slučaju hematoloških neželjenih reakcija.
Pleuralna efuzija
Ako se dijagnostikuje pleuralna efuzija, treba prekinuti primjenu
dasatiniba sve dok se pacijent ne pregleda, do povlačenja simptoma ili
do povratka na početno stanje. Ako se ova epizoda ne poboljša u roku od
približno nedjelju dana, treba razmotriti primjenu diuretika ili
kortikosteroida ili oba istovremeno (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.8). Nakon
povlačenja prve epizode, treba razmotriti ponovno uvođenje dasatiniba u
istoj dozi. Nakon povlačenja naredne epizode, treba ponovno uvesti
dasatinib u dozi nižoj za jedan nivo. Nakon povlačenja teške (3. ili 4.
stepena) epizode, liječenje se može prema potrebi nastaviti smanjenom
dozom, zavisno od inicijalne težine neželjene rekcije.
Smanjenje doze kod istovremene primjene snažnih inhibitora CYP3A4
Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu snažnih inhibitora CYP3A4 i
uzimanje soka od grejpfruta zajedno sa lijekom Dasatinib Pharmacience
(vidjeti odjeljak 4.5). Ako je moguće, za istovremenu primjenu treba
odabrati neki drugi lijek, koji ne inhibira ili minimalno inhibira
enzimsku aktivnost. Ako se lijek Dasatinib Pharmacience mora
primjenjivati istovremeno sa snažnim inhibitorom CYP3A4, potrebno je
razmotriti smanjenje doze na:
- 40 mg na dan kod pacijenta koji uzimaju dasatinib u dozi od 140 mg
dnevno.
- 20 mg na dan kod pacijenta koji uzimaju dasatinib u dozi od 100 mg
dnevno.
- 20 mg na dan kod pacijenta koji uzimaju dasatinib u dozi od 70 mg
dnevno.
Kod pacijenta koji uzimaju lijek Dasatinib Pharmacience u dozi od 60 mg
ili 40 mg dnevno potrebno je razmotriti privremeni prekid primjene
lijeka Dasatinib Pharmacience do prestanka liječenja inhibitorom CYP3A4
ili prelazak na nižu dozu primjenom praška za oralnu suspenziju (vidjeti
Sažetak karakteristika lijeka dasatinib prašak za oralnu suspenziju).
Potreban je period ispiranja od približno 1 nedjelje između prekida
primjene inhibitora i ponovnog uvođenja lijeka Dasatinib Pharmacience.
Predviđa se da će tako smanjene doze lijeka Dasatinib Pharmacience
prilagoditi područje ispod krive (AUC) do raspona zabilježenog bez
inhibitora CYP3A4; međutim, nijesu dostupni klinički podaci za takve
prilagođene doze kod pacijenta koji primaju snažne inhibitore CYP3A4.
Ako pacijent ne podnosi lijek Dasatinib Pharmacience nakon smanjenja
doze, treba obustaviti primjenu snažnog inhibitora CYP3A4 ili privremeno
prekinuti primjenu lijeka Dasatinib Pharmacience do prestanka liječenja
inhibitorom. Nakon prekida liječenja inhibitorom potreban je period
ispiranja od približno jedne nedjelje prije nego što se poveća doza
lijeka Dasatinib Pharmacience.
Posebne populacije
Starije osobe
Kod starijih pacijenta nijesu zabilježene klinički relevantne u
farmakokinetici povezane sa godinama. Nije potrebna nikakva posebna
preporuka za doziranje kod starijih osoba.
Oštećenje funkcije jetre
Pacijenti sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem jetre mogu primiti
preporučenu početnu dozu.
Ipak, lijek Dasatinib Pharmacience se mora koristiti sa oprezom kod
pacijenta sa oštećenjem funkcije jetre (vidjeti odjeljak 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nijesu sprovedena klinička ispitivanja sa dasitinibom kod pacijenta sa
smanjenom funkcijom bubrega (ispitivanje kod pacijenta sa
novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi isključilo je pacijente sa
koncentracijom kreatinina u serumu koja je bila >3 puta veća od gornje
granice normalnog raspona, a ispitivanja kod pacijenta sa CML u
hroničnoj fazi koji su rezistentni ili intoleratni na prethodnu terapiju
imatinibom isključila su pacijente sa koncentracijom kreatinina u serumu
koja je bila >1,5 puta veća od gornje granice normalnog raspona). Budući
da je bubrežni klirens dasatiniba i njegovih metabolita <4%, kod
pacijenta sa bubrežnom insuficijencijom ne očekuje se smanjenje ukupnog
tjelesnog klirensa.
Način primjene
Lijek Dasatinib Pharmacience se mora primijeniti peroralno.
Film tablete se ne smiju drobiti, rezati niti žvakati, kako bi se
održala dosljednost doziranja i smanjio rizik od dermalne izloženosti;
moraju se progutati cijele. Film tablete se ne smiju rastvarati jer je
izloženost lijeku kod pacijenta koji uzmu rastopljenu tabletu manja nego
kod onih koji progutaju cijelu tabletu. Za pedijatrijske pacijente sa
Ph+ CML u hroničnoj fazi i Ph+ ALL i odrasle pacijente sa CML u
hroničnoj fazi koji ne mogu progutati tablete dostupan je dasatinib
prašak za oralnu suspenziju.
Lijek Dasatinib Pharmacience se može uzimati uz obrok ili bez njega, ali
se mora uzimati uvijek dosljedno ili ujutro ili uveče (vidjeti odjejak
5.2). Lijek Dasatinib Pharmacience se ne smije uzimati sa grejpfrutom ni
sokom od grejpfruta (vidjeti odjeljak 4.5).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u odjeljku 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Klinički značajne interakcije
Dasatinib je supstrat i inhibitor citohroma P450 (CYP) 3A4. Zbog toga
postoji mogućnost interakcije sa drugim istovremeno primijenjenim
ljekovima koji se metabolišu primarno preko CYP3A4 ili moduliraju
aktivnost tog enzima (vidjeti odjeljak 4.5).
Istovremena primjena dasatiniba i ljekova ili supstanci koje potentno
inhibiraju CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, eritromicin,
klaritromicin, ritonavir, telitromicin, sok od grejpfruta) može povećati
izloženost dasatinibu. Zbog toga se kod pacijenta koji primaju dasatinib
ne preporučuje istovremena primjena potentnih inhibitora CYP3A4 (vidjeti
odjeljak 4.5).
Istovremena primjena dasatiniba i ljekova koji indukuju CYP3A4 (npr.
deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital ili
biljni preparati koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum) mogu
znatno smanjiti izloženost dasatinibu i time povećati rizik od neuspjeha
liječenja. Zbog toga je kod pacijenta koji primaju dasatinib potrebno
odabrati alternativne ljekove sa manjim potencijalom za indukciju CYP3A4
(vidjeti odjeljak 4.5).
Istovremena primjena dasatiniba i supstrata CYP3A4 može povećati
izloženost supstratu CYP3A4. Zbog toga je potreban oprez kada se
dasatinib primjenjuje istovremeno sa supstratima CYP3A4 koji imaju uzak
terapijski indeks, kao što su astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid,
kinidin, bepridil ili ergot alkaloidi (ergotamin, dihidroergotamin)
(vidjeti odjeljak 4.5).
Istovremena primjena dasatiniba i antagonista histaminskih H2 receptora
(npr. famotidin), inhibitora protonske pumpe (npr. omeprazol) ili
aluminijum hidroksida/magnezijum hidroksida može smanjiti izloženost
dasatinibu. Zbog toga se ne preporučuje istovremena primjena antagonista
H2 receptora i inhibitora protonske pumpe, dok se preparati sa
aluminijum hidroksidom ili magnezijum hidroksidom moraju primijeniti
najmanje 2 sata prije ili 2 sata poslije primjene dasatiniba (vidjeti
odjeljak 4.5).
Posebne populacije
Prema podacima iz farmakokinetičkih ispitivanja pojedinačne doze
pacijenti sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem jetre mogu primiti
preporučenu početnu dozu (vidjeti odjeljak 5.2). Zbog ograničenja ovog
kliničkog ispitivanja, oprez je potreban pri primjeni dasatiniba kod
pacijenta sa oštećenom funkcijom jetre.
Važne neželjene reakcije
Mijelosupresija
Liječenje dasatinibom povezano je sa anemijom, neutropenijom i
trombocitopenijom. Njihova pojava je ranija i češća kod pacijenta u
uznapredovaloj fazi CML ili Ph+ ALL nego kod onih u hroničnoj fazi CML.
Kod odraslih pacijenta u uznapredovaloj fazi CML ili Ph+ ALL liječenih
dasatinibom u monoterapiji, potrebno je raditi pregled kompletne krvne
slike svake nedjelje tokom prva 2 mjeseca liječenja, a nakon toga
jedanput mjesečno ili prema kliničkoj indikaciji. Kod odraslih i
pedijatrijskih pacijenta sa CML u hroničnoj fazi, kompletna krvna slika
treba da se analizira svake 2 nedjelje tokom 12 nedjelja, a zatim svaka
3 mjeseca nakon toga ili prema kliničkoj indikaciji. Kod pedijatrijskih
pacijenta sa Ph+ ALL liječenih dasatinibom u kombinaciji sa
hemioterapijom kompletnu krvnu sliku treba napraviti prije početka
svakog bloka hemioterapije i prema kliničkoj indikaciji. Tokom
konsolidacijskih blokova hemioterapije kompletnu krvnu sliku treba
raditi svaka 2 dana do oporavka (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.8).
Mijelosupresija je obično reverzibilna i najčešće se rešava privremenim
prekidom primjene ili smanjenjem doze dasatiniba.
Krvarenje
Kod pacijenta sa CML u hroničnoj fazi (n=548), 5 pacijenta (1%) koji su
primali dasatinib imali su 3. ili 4. stepen krvarenja. U kliničkim
ispitivanjima kod pacijenta sa CML u uznapredovaloj fazi koji su primali
preporučenu dozu lijeka Dasatinib Pharmascience (n=304), teško krvarenje
u centralnomi nervnom sistemu (CNS) javilo se kod 1% pacijenta. Jedan je
slučaj imao smrtni ishod i bio je povezan sa trombocitopenijom 4.
stepena prema opštim kriterijima toksičnosti (engl. Common Toxicity
Criteria - CTC).
Gastrointestinalno krvarenje 3. ili 4. stepena javilo se kod 6%
pacijenta sa CML u uznapredovaloj fazi i generalno je zahtijevalo prekid
liječenja i primjenu transfuzije. Druga krvarenja 3. ili 4. stepena
javila su se kod 2% pacijenta sa CML u uznapredovaloj fazi. Kod tih
pacijenta većina neželjenih reakcija povezanih sa krvarenjima bila je
povezana sa trombocitopenijom 3. ili 4. stepena (vidjeti odjeljak 4.8).
Dodatno, određivanje trombocita in vitro i in vivo sugeriše da liječenje
lijekom Dasatinib Pharmascience reverzibilno utiče na aktivaciju
trombocita.
Neophodno je biti na oprezu ako pacijenti moraju uzimati ljekove koji
inhibiraju funkciju trombocita ili antikoagulanse.
Zadržavanje tečnosti
Dasatinib je udružen sa zadržavanjem tečnosti. U kliničkom ispitivanju
faze III kod pacijenta sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi,
nakon najmanje 60 mjeseci praćenja, zadržavanje tečnosti 3. ili 4.
stepena bilo je zabilježeno kod 13 pacijenta (5%) u grupi liječenoj
dasatinibom zatim kod 2 pacijenta (1%) u grupi liječenoj imatinibom
(vidjeti odjeljak 4.8). Među svim pacijentima sa CML u hroničnoj fazi
liječenima lijekom Dasatinib Pharmascience, teško zadržavanje tečnosti
primijećeno je kod 32 pacijenta (6%) koja su lijek Dasatinib
Pharmascience primali u preporučenoj dozi (n=548). U kliničkim
ispitivanjima kod pacijenta sa CML u uznapredovaloj fazi ili Ph+ ALL
koji su primali lijek Dasatinib Pharmascience u preporučenoj dozi
(n=304), zadržavanje tečnosti 3. ili 4. stepena bilo je prijavljeno kod
8% pacijenta, uključujući pleuralnu efuziju 3. ili 4. stepena kod 7% i
perikardijalni izliv 3. ili 4. stepena kod 1% pacijenta. Među tim
pacijentima plućni edem 3. ili 4. stepena bio je prijavljen kod 1%
pacijenta, jednako kao i plućna hipertenzija.
Kod pacijenta koji razviju simptome koji upućuju na pleuralnu efuziju,
kao što su dispneja ili suvi kašalj, potrebno je napraviti rendgenski
snimak pluća. Pleuralna efuzija 3. ili 4. stepena može zahtijevati
izvođenje torakocenteze i terapiju kiseonikom. Neželjene reakcije
zadržavanja tečnosti uglavnom su bile zbrinute uvođenjem potpornih mjera
koje su uključivale primjenu diuretika i kratkotrajnu primjenu steroida
(vidjeti odjeljke 4.2 i 4.8). Kod pacijenta starosti od 65 ili više
godina veća je vjerovatnoća pleuralne efuzije, dispneje, kašlja,
perikardijalnog izliva i kongestivne srčane insuficijencije nego kod
mlađih pacijenta, pa zbog toga stariji pacijenti moraju pažljivo
pratiti.
Plućna arterijska hipertenzija (PAH)
Prijavljena je PAH (prekapilarna plućna arterijska hipertenzija
potvrđena kateterizacijom desne strane srca) povezana sa liječenjem
dasatinibom (vidjeti odjeljak 4.8). U ovim slučajevima PAH je bila
zabilježena nakon početka terapije dasatinibom, uključujući i nakon više
od jedne godine liječenja.
Prije početka liječenja dasatinibom pacijent se mora pregledati na
znakove i simptome eventualnih osnovnih bolesti srca ili pluća. Na
početku liječenja mora se napraviti ultrazvuk srca kod svakog pacijenta
kod kojeg postoje simptomi bolesti srca i razmotriti potrebu ultrazvuka
srca kod pacijenta kod kojih postoje rizični faktori za bolesti srca ili
pluća. Kod pacijenta koji razviju dispneju i umor nakon početka terapije
mora se razmotriti uobičajena etiologija tih simptoma, uključujući
pleuralnu efuziju, plućni edem, anemiju ili infiltraciju pluća. U skladu
sa preporukama za liječenje nehematoloških neželjenih reakcija (vidjeti
odjeljak 4.2), za vrijeme ove evaluacije mora se smanjiti dozu
dasatiniba ili prekinuti njegovu primjenu. Ako se ne pronađe objašnjenje
ili uzrok ili ako nema poboljšanja na smanjenje doze ili prekid
terapije, mora se razmotriti dijagnoza PAH-a. Dijagnostička obrada mora
slijediti i biti u skladu sa standardnim smjernicama. Ako se potvrdi
PAH, primjena dasatiniba mora se trajno prekinuti. Praćenje pacijenta
mora biti u skladu sa standardnim smjernicama. Nakon prestanka terapije
dasatinibom kod pacijenta sa PAH-om koji su primali dasatinib
primijećena su poboljšanja hemodinamskih i kliničkih parametara.
Produženje QT intervala
Podaci iz ispitivanja in vitro pokazuju da dasatinib može produžiti
repolarizaciju srčane komore (QT interval) (vidjeti odjeljak 5.3). Od
258 pacijenta liječenih dasatinibom i 258 pacijenta liječenih imatinibom
u ispitivanju faze III terapije novodijagnostikovane CML u hroničnoj
fazi, nakon najmanje 60 mjeseci praćenja, po 1 pacijent (< 1%) u svakoj
grupi imao je produženje QTc intervala koje je bilo prijavljeno kao
neželjena reakcija. Medijana promjene QTcF u odnosu na početnu
vrijednost iznosila je 3,0 msec kod pacijenta liječenih dasatinibom u
odnosu na 8,2 msec kod pacijenta liječenih imatinibom. Po jedan pacijent
(<1%) u svakoj grupi imao je QTcF >500 msec. Kod 865 pacijenta sa
leukemijom koji su bili liječeni dasatinibom u kliničkim ispitivanjima
faze II, prosječne promjene od početnih vrijednosti QTc intervala prema
Fridericija metodi (QTcF) iznosile su 4-6 msec; gornje granice 95%
intervala pouzdanosti za sve prosječne promjene u odnosu na početne
vrijednosti bile su <7 msec (vidjeti odjeljak 4.8).
Produženja QTc intervala bila su prijavljena kao neželjena reakcija kod
15 (1%) od 2182 pacijenta koji su rezistentni ili intoleratni na
prethodnu terapiju imatinibom, a koji su primali dasatinib u kliničkim
ispitivanjima. Kod 21 pacijenta (<1%) zabilježen je QTcF >500 msec.
Dasatinib se mora primjenjivati sa oprezom kod pacijenta koji imaju ili
kod kojih se može razviti produženje QTc intervala. To uključuje
pacijente sa hipokalijemijom ili hipomagnezijemijom, pacijente sa
kongenitalnim sindromom dugog QT intervala, pacijente koji uzimaju
antiaritmike ili druge ljekove koji mogu dovesti do produženja QT
intervala i pacijente na kumulativno visokoj dozi terapije
antraciklinom. Hipokalijemija ili hipomagnezijemija moraju se korigovati
prije primjene dasatiniba.
Kardiološke neželjene reakcije
Dasatinib je ispitivan u randomizovanom kliničkom ispitivanju kod 519
pacijenta sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi u koje su bili
uključeni pacijenti sa postojećom srčanom bolešću. Kardiološke neželjene
reakcije kao što su kongestivna srčana insuficijencija/srčana
disfunkcija, perikardijalni izliv, aritmije, palpitacije, produženje QT
intervala i infarkt miokarda (uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom)
bile su zabilježene kod pacijenta koji su uzimali dasatinib. Kardiološke
neželjene reakcije su bile češće kod pacijenta sa rizičnim faktorima ili
srčanom bolešću u anamnezi. Pacijenti sa rizičnim faktorima (npr.
hipertenzija, hiperlipidemija, dijabetes) ili srčanom bolešću u anamnezi
(npr. prethodna perkutana koronarna intervencija, potvrđena bolest
koronarnih arterija) moraju se pažljivo nadgledati zbog kliničkih
znakova i simptoma koji upućuju na disfunkciju srca, kao što su bol u
grudima, nedostatak vazduha i dijaforeza.
Ako se razviju ti klinički znaci ili simptomi, ljekarima se savjetuje da
privremeno prekinu primjenu dasatiniba i razmotre potrebu za primjenom
neke druge terapije specifične za CML. Nakon povlačenja tih znakova i
simptoma, a prije nastavka liječenja dasatinibom, mora se izvršiti
procjena srčane funkcije. Dasatinib se može nastaviti primjenjivati u
prethodnoj dozi u slučaju da su neželjene reakcije bile blage/umjerene
(≤2 stepena) ili u smanjenoj dozi u slučaju teških neželjena reakcija
(≥3 stepena) (vidjeti odjeljak 4.2). Pacijenti kod kojih se nastavlja
liječenje se moraju periodično kontrolisati.
Pacijenti sa nekontrolisanom ili značajnom kardiovaskularnom bolešću
nijesu bili uključeni u klinička ispitivanja.
Trombotska mikroangiopatija (TMA)
Inhibitori BCR-ABL tirozin kinaze povezani su sa trombotskom
mikroangiopatijom (TMA), uključujući pojedinačne slučajeve prijavljene
kod primjene dasatiniba (vidjeti odjeljak 4.8). Ako laboratorijski ili
klinički nalazi kod pacijenta koji prima lijek Dasatinib Pharmascience
upućuju na TMA, potrebno je prekinuti liječenje lijekom Dasatinib
Pharmascience i sprovesti opsežnu ocjenu radi utvrđivanja TMA,
uključujući određivanje aktivnosti enzima ADAMTS13 i prisutnosti
antitjela na ADAMTS13. Ako je nivo antitijela na ADAMTS13 povišen, a
aktivnost enzima ADAMTS13 niska, liječenje lijekom Dasatinib
Pharmascience se ne smije nastaviti.
Reaktivacija hepatitisa B
Kod pacijenta koji su hronični nosioci virusa hepatitisa B pojavila se
reaktivacija tog virusa nakon primjene inhibitora BCR-ABL tirozin
kinaze. U nekim je slučajevima došlo do akutne insuficijencije jetre ili
fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili
smrtnog ishoda.
Pacijente je potrebno testirati na infekciju HBV-om prije početka
liječenja lijekom Dasatinib Pharmascience. Prije početka liječenja
pacijenta sa pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (uključujući
one sa aktivnom bolešću) kao i pacijenta za koje se pokaže da su
pozitivni na HBV tokom liječenja, potrebno je savjetovati se sa
stručnjacima za bolesti jetre i liječenje hepatitisa B. Nosioce virusa
HBV kojima je potrebno liječenje lijekom Dasatinib Pharmascience,
potrebno je pažljivo nadzirati radi utvrđivanja eventualnih znakova i
simptoma aktivne infekcije HBV-om tokom terapije i nekoliko mjeseci
nakon završetka terapije (vidjeti odjeljak 4.8).
Efekti na rast i razvoj kod pedijatrijskih pacijenta
U ispitivanjima lijeka dasatinib sprovedenima kod pedijatrijskih
pacijenta sa Ph+ CML u hroničnoj fazi koji su bili
rezistentni/intolerantni na imatinib i prethodno neliječenih
pedijatrijskih pacijenta sa Ph+ CML u hroničnoj fazi, lijekom uzrokovani
neželjeni događaji povezani sa rastom i razvojem kostiju su nakon
najmanje 2 godine liječenja prijavljeni kod 6 (4,6%) pacijenta, a jedan
od njih bio je teškog intenziteta (zastoj u rastu 3. stepena). Tih 6
slučajeva uključivalo je slučajeve kasnog srastanja epifize,
osteopenije, zastoja u rastu i ginekomastije (vidjeti odjeljak 5.1). Ove
je rezultate teško tumačiti u kontekstu hroničnih bolesti kao što je CML
i zahtijevaju dugotrajno praćenje.
U ispitivanjima lijeka dasatinib u kombinaciji sa hemioterapijom
sprovedenima kod pedijatrijskih pacijenta sa novodijagnostikovanim Ph+
ALL, neželjeni događaji uzrokovani lijekom povezani sa rastom i razvojem
kostiju su nakon najviše 2 godine liječenja prijavljeni kod 1 (0,6%)
pacijenta. Radilo se o osteopeniji 1. stepena.
Zaostajanje u rastu primijećeno je kod pedijatrijskih pacijenata
liječenih lijekom Dasatinib Pharmascience u kliničkim ispitivanjima
(vidjeti dio 4.8). Preporučuje se praćenje rasta i razvoja kostiju kod
pedijatrijskih pacijenata.
Laktoza
Ovaj lijek sadrži laktozu monohidrat. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
poremećajem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili
malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po film tableti, tj.
zanemariljive količine natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Aktivne supstance koje mogu povećati koncentraciju dasatiniba u plazmi
In vitro ispitivanja pokazuju da je dasatinib supstrat enzima CYP3A4.
Istovremena primjena dasatiniba i ljekova ili supstanci koje su potentni
inhibitori CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, eritromicin,
klaritromicin, ritonavir, telitromicin, sok od grejpfruta) može povećati
izloženost dasatinibu. Zbog toga se kod pacijenta koji primaju dasatinib
ne preporučuje sistemska primjena potentnog inhibitora CYP3A4 (vidjeti
odjeljak 4.2).
Na osnovu in vitro ispitivanja, vezivanje dasatiniba za proteine plazme
pri klinički značajnim koncentracijama iznosi oko 96%. Nijesu sprovedena
ispitivanja kojima bi se mogle utvrditi interakcije dasatiniba sa
ljekovima vezanima za proteine. Nije poznato u kojoj mjeri dasatinib
može istisnuti druge ljekove iz veze sa proteinima i obrnuto i koliki to
ima klinički značaj.
Aktivne supstance koje mogu smanjiti koncentraciju dasatiniba u plazmi
Kad se dasatinib primijenio nakon 8 dana svakodnevne primjene 600 mg
rifampicina, potentnog induktora CYP3A4, AUC dasatiniba se smanjio za
82%. Drugi ljekovi koji indukuju aktivnost CYP3A4 (npr. deksametazon,
fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ili biljni preparati koji sadrže
Hypericum perforatum ) takođe mogu pojačati metabolizam i smanjiti
koncentraciju dasatiniba u plazmi. Zbog toga se ne preporučuje
istovremena primjena potentnih induktora CYP3A4 i dasatiniba. Kod
pacijenta kod kojih je indkovana primjena rifampicina ili drugih
induktora CYP3A4 moraju se koristiti alternativni ljekovi koji slabije
indukuju taj enzim. Dozvoljena je istovremena primjena dasatiniba sa
deksametazonom, slabim induktorom CYP3A4; kod istovremena primjene sa
deksametazonom očekuje se smanjenje AUC dasatiniba za približno 25%, što
vjerovatno nije klinički značajno.
Antagonisti histaminskih H2 receptora i inhibitori protonske pumpe
Dugotrajna supresija sekrecije želudačne kiseline antagonistima H2
receptora ili inhibitorima protonske pumpe (npr. famotidin ili
omeprazol) vjerovatno će smanjiti izloženost dasatinibu. U ispitivanju
pojedinačne doze kod zdravih ispitanika, primjenom famotidina 10 sati
prije pojedinačne doze lijeka Dasatinib Pharmascience smanjila se
izloženost dasatinibu za 61%. U ispitivanju 14 zdravih ispitanika,
jednokratna primjena doze lijeka Dasatinib Pharmascience od 100 mg 22
sata nakon četvorodnevne primjene doze omeprazola od 40 mg u stanju
dinamičke ravnoteže smanjila je AUC dasatiniba za 43%, a C_(max)
dasatiniba za 42%.
Kod pacijenta koji primaju lijek Dasatinib Pharmascience mora se
razmotriti primjena antacida umjesto antagonista H2 receptora ili
inhibitora protonske pumpe (vidjeti odjeljak 4.4).
Antacidi
Pretklinički podaci pokazuju da solubilnost dasatiniba zavisi od pH. Kod
zdravih ispitanika istovremena primjena antacida aluminijum hidroksida
ili magnezijun hidroksida i dasatiniba je smanjila AUC dasatiniba nakon
pojedinačne doze za 55% i C_(max) za 58%. Međutim, kad su antacidi bili
primijenjeni 2 sata prije pojedinačne doze dasatiniba, nijesu bile
primijećene nikakve značajne promjene u koncentraciji dasatiniba ili
izloženosti dasatinibu. Zbog toga se antacidi mogu primijeniti najmanje
2 sata prije ili 2 sata poslije primjene lijeka Dasatinib Pharmascience
(vidjeti odjeljak 4.4).
Aktivne supstance čije su koncentracije u plazmi promijenjene zbog
dasatiniba
Istovremena primjena dasatiniba i supstrata CYP3A4 može povećati
izloženost supstratu CYP3A4. U ispitivanju kod zdravih ispitanika,
pojedinačna doza od 100 mg dasatiniba povećala je AUC i Cmax izloženosti
simvastatinu, poznatom supstratu CYP3A4, za 20% odnosno za 37%. Ne može
se isključiti mogućnost da su takvi efekti još veći nakon višestrukih
doza dasatiniba. Zbog toga se supstrate CYP3A4 za koje se zna da imaju
uzak terapijski indeks (npr. astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid,
kinidin, bepridil ili ergot alkaloidi [ergotamin, dihidroergotamin])
mora primjenjivati sa oprezom kod pacijenta koji primaju dasatinib
(vidjeti odjeljak 4.4). Podaci iz ispitivanja in vitro pokazuju da
postoji i potencijalni rizik od interakcije sa supstratima CYP2C8, kao
što su glitazoni.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
U ispitivanjima na životinjama liječenje dasatinibom nije uticalo na
plodnost mužjaka ni ženki pacova (vidjeti odjeljak 5.3). Ljekari i drugi
zdravstveni radnici trebaju savjetovati muškarce odgovarajuće dobi o
mogućim efektima lijeka Dasatinib Pharmascience na plodnost. To
savjetovanje može uključivati razmatranje mogućnosti čuvanja sperme.
Žene u reproduktivnoj dobi/kontracepcija kod muškaraca i žena
Muškarci i žene u reproduktivnoj dobi koji su seksualno aktivni trebaju
koristiti efektivne metode kontracepcije tokom liječenja.
Trudnoća
Iskustva ljudi ukazuju na sumnju da dasatinib uzrokuje kongenitalne
malformacije uključujući oštećenje neuralne cijevi i štetan farmakološki
efekat na fetus ako se primjenjuje tokom trudnoće.
Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti
odjeljak 5.3).
Lijek Dasatinib Pharmascience se ne smije uzimati tokom trudnoće osim
ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje dasatinibom. U slučaju
da se lijek Dasatinib Pharmascience primjenjuje tokom trudnoće,
pacijentkinja se mora informisati o potencijalnim rizicima za fetus.
Dojenje
Informacije o izlučivanju dasatiniba u majčino mlijeko kod ljudi ili
životinja nijesu dostupne ili su ograničene. Fizičko-hemijski i dostupni
farmakodinamski/toksikološki podaci ukazuju na to da se dasatinib kod
ljudi izlučuje u majčino mlijeko i ne može se isključiti rizik za
odojče. Za vrijeme liječenja lijekom Dasatinib Pharmascience dojenje se
mora prekinuti.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Dasatinib Pharmascience malo utiče na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanje mašinama. Pacijenti se moraju upozoriti na
neželjene reakcije kao što je vrtoglavica ili zamagljen vid, koje se
mogu javiti tokom liječenja dasatinibom. Zbog toga se mora preporučiti
oprez pri upravljanju vozilima i rukovanju mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Podaci navedeni u nastavku odražavaju izloženost dasatinibu u
monoterapiji u svim dozama koje su se ispitivale u kliničkim
ispitivanjima (N=2900), a obuhvataju 324 odrasla pacijenta sa
novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi, 2388 odraslih pacijenata sa
Ph+ ALL ili CML u hroničnoj ili uznapredovaloj fazi koji su bili
rezistentni ili intolerantni na imatinib i 188 pedijatrijskih
pacijenata.
Kod 2712 odraslih pacijenata sa CML u hroničnoj fazi, CML u
uznapredovaloj fazi ili Ph+ ALL, medijana trajanja liječenja iznosila je
19,2 mjeseca (raspon 0-93,2 mjeseca). U randomizovanom ispitivanju
sprovedenom kod pacijenata sa novodijagnostikovanim CML u hroničnoj
fazi, medijana trajanja liječenja iznosila je približno 60 mjeseci.
Medijana trajanja liječenja kod 1618 odraslih pacijenata sa CML u
hroničnoj fazi iznosila je 29 mjeseci (raspon 0-92,9 mjeseci). Medijana
trajanja liječenja kod 1094 odrasla pacijenta sa CML u uznapredovaloj
fazi ili Ph+ ALL iznosila je 6,2 mjeseca (raspon 0-93,2 mjeseca).
Medijana trajanja liječenja među 188 pacijenata u pedijatrijskim
ispitivanjima iznosila je 26,3 mjeseca (raspon 0-99,6 mjeseci). U
podgrupi od 130 pedijatrijskih pacijenta sa CML u hroničnoj fazi koji su
liječeni dasatinibom, medijana trajanja liječenja iznosila je 42,3
mjeseca (raspon 0,1-99,6 mjeseci).
Većina pacijenata koji su primali dasatinib u nekom su trenutku tokom
liječenja razvili neželjene reakcije.
U cjelokupnoj populaciji od 2712 odraslih ispitanika liječenih
dasatinibom, kod njih 520 (19%) nastupile su neželjene reakcije koje su
dovele do prekida liječenja.
Cjelokupan bezbjednosni profil dasatiniba u pedijatrijskoj populaciji sa
Ph+ CML u hroničnoj fazi bio je sličan onome u odrasloj populaciji,
nezavisno od formulacije, s time da kod pedijatrijskih pacijenata nijesu
prijavljeni slučajevi perikardijalnog izliva, pleuralne efuzije, plućnog
edema ni plućne hipertenzije. Od 130 pedijatrijskih ispitanika sa CML u
hroničnoj fazi liječenih dasatinibom, kod 2 (1,5%) pacijenta javile su
se neželjenih reakcija koje su dovele do prekida liječenja.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Sledeća neželjena dejstva, osim promjena u laboratorijskim nalazima, su
bila prijavljena kod pacijenata
liječenih dasatinibom kao monoterapijom u kliničkim ispitivanjima kao i
nakon stavljanja lijeka u promet (Tabela 5). Ova neželjena dejstva su
navedena prema klasifikaciji sistema organa i učestalosti.
Učestalost je definisana kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i <
1/10), povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000),
veoma rijetko (< 1/10 000), nepoznato (učestalost se ne može procijeniti
na osnovu dostupnih podataka).
Unutar svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana u
opadajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tabela 5: Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Infekcije i infestacije |
+=====================================+======================================================+
| Veoma često: | infekcije (uključujući bakterijske, virusne, |
| | gljivične, nespecifične) |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | pneumonija (uključujući bakterijsku, virusnu i |
| | gljivičnu), infekcije/inflamacije gornjeg |
| | respiratornog trakta, infekcije izazvane herpes |
| | virusom (uključujući citomegalovirus - CMV), |
| | infektivni enterokolitis, sepsa (uključujući |
| | povremene slučajeve sa smrtnim ishodima) |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Nepoznato | Reaktivacija virusa hepatitisa B |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Veoma često | mijelosupresija (uključujući anemiju, neutropeniju, |
| | trombocitopeniju) |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | febrilna neutropenija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | limfadenopatija, limfopenija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Rijetko | aplazija čiste crvene krvne loze |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | preosjetljivost (uključujući nodozni eritem) |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Rijetko | anafilaktički šok |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Endokrini poremećaji |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | hipotireoza |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Rijetko | hipertireoza, tireoiditis |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | poremećaji apetita^(a), hiperurikemija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | sindrom lize tumora, dehidracija, hipoalbuminemija, |
| | hiperholesterolemija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Rijetko | dijabetes melitus |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | depresija, insomnija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | anksioznost, konfuzno stanje, afektivna labilnost, |
| | smanjeni libido |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Veoma često | glavobolja |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | neuropatija (uključujući perifernu neuropatiju), |
| | vrtoglavica, disgeuzija somnolencija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | krvarenje u CNS-u^(*b), sinkopa, tremor, amnezija, |
| | poremećaj ravnoteže |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Rijetko | moždani udar, tranzitorni ishemijski napad, |
| | konvulzije, optički neuritis, paraliza VII nerva, |
| | neuropatija, demencija, ataksija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou oka |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | poremećaji vida (uključujući smetnje vida, zamućen |
| | vid, smanjena vidna oštrina), suvoća oka |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | smetnje vida, konjunktivitis, fotofobija, pojačano |
| | suzenje |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji uha i labirinta |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | tinitus |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | gubitak sluha, vertigo |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | kongestivna srčana insuficijencija/srčana |
| | disfunkcija^(*c), perikardijalna efuzija*, aritmije |
| | (uključujući tahikardiju), palpitacije |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | infarkt miokarda (uključujući smrtni ishod)*, |
| | elektrokardiografski vidljivo produženje QT |
| | intervala*, perikarditis, ventrikularna aritmija |
| | (uključujući ventrikularnu tahikardiju), angina |
| | pektoris, kardiomegalija, abnormalnosti T-talasa na |
| | elektrokardiogramu, povišene vrijednosti troponina |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Rijetko | plućno srce (cor pulmonale), miokarditis, akutni |
| | koronarni sindrom, srčani zastoj, produženje PR |
| | intervala na elektrokardiogramu, bolest koronarnih |
| | arterija, pleuroperikarditis |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Nepoznato | atrijalna fibrilacija/ atrijalni flater |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Veoma često | krvarenje^(*d) |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | hipertenzija, naleti crvenila |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | hipotenzija, tromboflebitis, tromboza |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Rijetko | duboka venska tromboza, embolija, livedo reticularis |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Nepoznato | trombotska mikroangiopatija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Veoma često | pleuralna efuzija*, dispneja |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | plućni edem, plućna hipertenzija, pulmonalna |
| | infiltracija, pneumonitis, kašalj |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | plućna arterijska hipertenzija, bronhospazam, astma |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Rijetko | plućna embolija, akutni respiratorni distres sindrom |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Nepoznato | Intersticijalna bolest pluća |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Veoma često | dijareja, povraćanje, mučnina, bol u abdomenu |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | gastrointestinalno krvarenje*, kolitis (uključujući |
| | neutropenijski kolitis), gastritis, zapaljenje |
| | sluznice (uključujući mukozitis/stomatitis), |
| | dispepsija, distenzija abdomena, konstipacija, |
| | poremećaji mekih tkiva usne šupljine |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | pankreatitis (uključujući akutni pankreatitis), |
| | ulkus u gornjem dijelu |
| | |
| | gastrointestinalnog trakta, ezofagitis, ascites*, |
| | analna fisura, disfagija, |
| | |
| | gastroezofagealna refluksna bolest |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Rijetko | gastroenteropatija sa gubitkom proteína, ileus, |
| | analna fistula |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Nepoznato | fatalno gastrointestinalno krvarenje* |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | hepatitis, holecistitis, holestaza |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Veoma često | kožni osip^(e) |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | Alopecija, dermatitis (uključujući ekcem), pruritus, |
| | akne, suva koža, urtikarija, |
| | |
| | hiperhidroza |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | neutrofilna dermatoza, fotosenzibilnost, poremećaj |
| | pigmentacije, panikulitis, kožni ulkus, bulozna |
| | stanja, poremećaj noktiju, sindrom palmarno |
| | plantarne |
| | |
| | eritrodizestezije (sindrom šake i stopala), |
| | poremećaj kose |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Rijetko | leukocitoklastični vaskulitis, kožna fibroza |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Nepoznato | Stevens-Johnson-ov sindrom^(f) |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-skeletnog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Veoma često | mišićno-skeletni bol^(g) |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | artralgija, mijalgija, slabost mišića, |
| | mišićno-skeletna ukočenost, spazam mišića |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | rabdomioliza, osteonekroza, upala mišića, |
| | tendinitis, artritis |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Rijetko | kasno srastanje epifiza^(,h), zastoj u rastu^(h) |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | oštećenje funkcije bubrega (uključujući |
| | insuficijenciju bubrega), učestalo mokrenje, |
| | proteinurija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Nepoznato | nefrotski sindrom |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Trudnoća, puerperium i perinatalna stanja |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Rijetko | abortus |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | ginekomastija, menstrualni poremećaj |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Veoma često | periferni edem^(i), umor, pireksija, edem lica^(j) |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | astenija, bol, bol u grudima, generalizovani |
| | edem*^(k),drhtavica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | malaksalost, drugi površinski edemi^(l) |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Rijetko | poremećaj hoda |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Ispitivanja |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | smanjenje tjelesne mase, povećanje tjelesne mase |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | povišen nivo kreatin fosfokinaze, povišen nivo gama |
| | glutamiltransferaze |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | kontuzije |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
a Uključuje smanjen apetit, brz nastup osjećaja sitosti, pojačan apetit
b Uključuje krvarenje u CNS, cerebralni hematom, cerebralno krvarenje,
ekstraduralni hematom, intrakranijalno krvarenje, hemoragijski moždani
udar, subarahnoidalno krvarenje, subduralni hematom i subduralno
krvarenje.
c Uključuje povišene vrijednosti natriuretskog peptida tipa B (moždani
natriuretski peptid), ventrikularnu disfunkciju,disfunkciju lijeve
komore, disfunkciju desne komore, srčanu insuficijenciju, akutnu srčanu
insuficijenciju, hroničnu srčanu insuficijenciju, kongestivnu srčanu
insuficijenciju, kardiomiopatiju, kongestivnu kardiomiopatiju,
dijastolnu disfunkciju, smanjenje ejekcijske frakcije i ventrikularnu
insuficijenciju, insuficijenciju lijeve komore, insuficijenciju desne
komore i ventrikularnu hipokineziju.
d Isključuje gastrointestinalno krvarenje i krvarenje u CNS; ova su
neželjena dejstva prijavljena prema klasi organskih sistema pod
gastrointestinalni poremećaji, odnosno poremećaji nervnog sistema.
e Uključuje medikamentoznu erupciju, eritem, multiformni eritem,
eritrozu, eksfolijativni osip, generalizovani eritem, genitalni osip,
toplotni osip, milia, milijariju, pustuloznu psorijazu, osip,
eritematozni osip, folikularni osip, generalovani osip, makularni osip,
makulopapulozni osip, papulozni osip, pruritički osip, pustulozni osip,
vezikularni osip, ljuštenje kože, nadraženost kože, toksičnu kožnu
erupciju, vezikularnu urtikariju i vaskulitični osip.
f Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su pojedinačni slučajevi
Stevens-Johnson sindroma. Nije se moglo utvrditi da li je ta mukokutana
neželjena reakcija direktno povezana sa dasatinibom ili sa istovremeno
primjenjivanim ljekovima.
g Mišićno koštana bol prijavljena tokom liječenja ili nakon njegovog
prekida.
h Prijavljeno često u pedijatrijskim ispitivanjima.
i Gravitacijski edem, lokalizovani edem, periferni edem.
j Edem konjunktiva, edem oka, oticanje oka, edem kapaka, edem lica, edem
usana, makularni edem, edem usta, orbitalni edem, periorbitalni edem,
oticanje lica.
k Preopterećenje tečnošću, zadržavanje tečnosti, gastrointestinalni
edem, generalizovani edem, periferno oticanje, edem, edem zbog srčane
bolesti, perinefritički izliv, postproceduralni edem, visceralni edem.
Oticanje genitalija, edem na mjestu incizije, genitalni edem, edem
penisa, oticanje penisa, edem skrotuma, oticanje kože, oticanje testisa,
vulvovaginalno oticanje.
* Za detaljnije informacije, vidjeti odjeljak Opis odabranih neželjenih
reakcija.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Mijelosupresija
Liječenje dasatinibom povezano je sa anemijom, neutropenijom i
trombocitopenijom. Ove se promjene ranije i češće javljaju kod
pacijenata sa CML u uznapredovaloj fazi i pacijenata sa Ph+ ALL nego kod
pacijenata sa CML u hroničnoj fazi (vidjeti odjeljak 4.4).
Krvarenje
Kod pacijenata koji su uzimali dasatinib zabilježene su neželjene
reakcije krvarenje povezano sa lijekom u rasponu od petehija i epistakse
do gastrointestinalnog krvarenja i krvarenja u CNS 3. ili 4. stepena
(vidjeti odjeljak 4.4).
Zadržavanje tečnosti
Razne neželjene reakcije poput pleuralne efuzije, ascitesa, plućnog
edema i perikardijalnog izliva sa ili bez površinskih edema mogu se
zajednički opisati kao “zadržavanje tečnosti”. Nakon najmanje 60 mjeseci
praćenja u ispitivanju sprovedenom kod pacijenta sa
novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi, neželjene reakcije
zadržavanja tečnosti uzrokovane primjenom dasatiniba uključivale su
pleuralnu efuziju (28%), površinski edem (14%), plućnu hipertenziju
(5%), generalizovani edem (4%) i perikardijalnu efuziju (4%).
Kongestivna srčana insuficijencija/srčana disfunkcija i plućni edem
prijavljeni su kod < 2% pacijenata. Kumulativna stopa pleuralne efuzije
(svih stepena) uzrokovana primjenom dasatiniba tokom vremena iznosila je
10% nakon 12 mjeseci, 14% nakon 24 mjeseca, 19% nakon 36 mjeseci, 24%
nakon 48 mjeseci i 28% nakon 60 mjeseci. Ukupno je 46 pacijenta
liječenih dasatinibom imalo rekurentne pleuralne efuzije. Kod 17
pacijenta zabilježene su 2 odvojene neželjene reakcije, kod njih 6
zabilježene su 3 neželjene reakcije, kod 18 pacijenta zabilježeno je 4 –
8 neželjenih reakcija, dok je kod 5 pacijenta zabilježeno > 8 epizoda
pleuralne efuzije.
Medijana vremena do nastupa prve pleuralne efuzije 1. ili 2. stepena
koja je izazvana primjenom dasatiniba iznosila je 114 nedjelja (raspon:
4 - 299 nedjelje). Manje od 10% pacijenta sa pleuralnom efuzijom imalo
je teške pleuralne efuzije (3. ili 4. stepena) uzrokovane primjenom
dasatiniba. Medijana vremena do nastupa prve pleurane efuzije ≥ 3.
stepena uzrokovanog primjenom dasatiniba iznosila je 175 nedjelja
(raspon: 114-274 nedjelja ). Medijana trajanja pleuralne efuzije (svih
stepena uzrokovanog primjenom dasatiniba iznosila je 283 dana (~40
nedjelja).
Pleuralna efuzija obično je bila reverzibilna, pa se zbrinjavala
privremenim prekidom liječenja dasatinibom i primjenom diuretika ili
drugim prikladnim mjerama suportivnog liječenja (vidjeti odjeljke 4.2 i
4.4). Među pacijentima liječenima dasatinibom koji su imali pleuralnu
efuziju uzrokovanu primjenom lijeka (n=73), kod njih 45 (62%) privremeno
je prekinuta primjena lijeka, dok je kod 30 pacijenata (41%) smanjena
doza. Uz to, 34 (47%) pacijenta primala su diuretike, 23 (32%)
kortikosteroide, a njih 20 (27%) i kortikosteroide i diuretike.
Devet (12%) pacijenata bilo je podvrgnuto terapijskoj torakocentezi.
Šest posto pacijenata liječenih dasatinibom prekinulo je liječenje zbog
pleuralne efuzije uzrokovane primjenom lijeka.
Pleuralna efuzija nije uticala na sposobnost pacijenata da postignu
odgovor. Među pacijentima sa pleuralnom efuzijom, liječenima
dasatinibom, njih 96% postiglo je cCCyR, 82% postiglo je MMR, a njih 50%
postiglo je MR4,5 uprkos privremenom prekidu primjene lijeka ili
prilagođavanju doze.
Vidjeti odjeljak 4.4 za više informacija o pacijentima sa CML u
hroničnoj fazi i CML u uznapredovaloj fazi ili Ph+ ALL.
Plućna arterijska hipertenzija (PAH)
Prijavljena je PAH (prekapilarna plućna arterijska hipertenzija
potvrđena kateterizacijom desnog srca) povezana sa izloženošću
dasatinibu. U tim je slučajevima PAH bila zabilježena nakon početka
terapije dasatinibom, pa čak i nakon više od godine dana liječenja.
Pacijenti sa PAH prijavljenom tokom liječenja dasatinibom često su
istovremeno uzimali druge lijekove ili imali komorbiditete uz osnovnu
malignu bolest. Nakon prekida primjene dasatiniba kod pacijenata sa
PAH-om zapažena su poboljšanja hemodinamskih i kliničkih parametara.
Produženje QT intervala
U ispitivanju faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML u
hroničnoj fazi, nakon najmanje
12 mjeseci praćenja (vidjeti odjeljak 4.4), jedan pacijent (<1%) u grupi
liječenoj dasatinibom imao je QTcF >500 msec. Nakon najmanje 60 mjeseci
praćenja nije bilo dodatnih pacijenta sa QTcF >500 msec. U 5 kliničkih
ispitivanja faze II kod pacijenata koji ne podnose prethodnu terapiju
imatinibom ili su rezistentni na imatinib urađeni su EKG pregledi prije
početka i za vrijeme trajanja liječenja u unaprijed određenim vremenskim
tačkama, uz centralno očitavanje nalaza, kod svih 865 pacijenta koji su
primali dasatinib u dozi od 70 mg dvaput dnevno. QT interval je bio
korigovan za srčanu frekvencu prema Fridericijinoj metodi. U svim
vremenskim tačkama nakon doze 8. dana, srednja promjena u dužini QTcF
intervala u odnosu na početnu iznosila je 4 -6 msec, uz gornju granicu
95% raspona pouzdanosti od <7 msec. Od 2182 pacijenta koji su
intolerantni na prethodnu terapiju imatinibom ili su rezistentni na
imatinib i koji su u kliničkim studijama dobijali dasatinib, 15 (1%) je
imalo produženje QTc intervala koje je zabilježeno kao neželjena
reakcija. Dvadeset jedan (1%) pacijent imao je QTcF > 500 msec (vidjeti
odjeljak 4.4).
Kardiološke neželjene reakcije
Pacijenti sa rizičnim faktorima ili srčanom bolešću u anamnezi moraju se
pažljivo pratiti radi eventualnih znakova i simptoma poremećaja srčane
funkcije i moraju se dijagnostički obraditi i liječiti na odgovarajući
način (vidjeti odjeljak 4.4).
Reaktivacija hepatitisa B
Reaktivacija hepatitisa B zabilježena je u vezi sa inhibitorima BCR-ABL
tirozin kinaze. U nekim
je slučajevima došlo do akutne insuficijencije jetre ili fulminantnog
hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda
(vidjeti odjeljak 4.4).
U ispitivanju optimizacije doze faze III kod pacijenata sa CML u
hroničnoj fazi koji su rezistentni ili intolerantni na prethodnu
terapiju imatinibom (medijana trajanja liječenja bila je 30 mjeseci),
incidenca pleuralne efuzije i kongestivne srčane insuficijencije/srčane
disfunkcije bila je manja u grupi koja je primala dasatinib u dozi od
100 mg jedanput dnevno nego u grupi koja je primala dasatinib u dozi od
70 mg dvaput dnevno. Manja učestalost mijelosupresije prijavljena je u
grupi liječenoj dozom od 100 mg jednom dnevno (vidjeti niže pod
Abmnormalnosti laboratorijskih testova). Medijana trajanja liječenja u
grupi liječenoj dozom od 100 mg jedanput dnevno iznosila je 37 mjeseci
(raspon: 1-91 mjesec). Kumulativne stope odabranih neželjena reakcija
prijavljenih u grupi liječenoj preporučenom početnom dozom od 100 mg
jedanput dnevno prikazane su u Tabeli 6a.
Tabela 6a: Odabrana neželjena dejstva prijavljena u ispitivanju
optimizacije doze faze 3 (pacijenti sa CML u hroničnoj fazi koji su
rezistentni ili intolerantni na imatinib)^(a)
+--------------------+---------------------------+---------------------------+---------------------------+
| | Minimalno 2 godine | Minimalno 5 godina | Minimalno 7 godina |
| | praćenja | praćenja | praćenja |
+====================+=============+=============+=============+=============+=============+=============+
| | Svi stepeni | Stepen 3/4 | Svi stepeni | Stepen 3/4 | Svi stepeni | Stepen 3/4 |
+--------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Preporučeni termin | Procenat (%) pacijenata |
+--------------------+---------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Dijareja | 27 2 | 28 2 | 28 2 |
| | | | |
| Zadržavanje | 34 4 | 42 6 | 48 7 |
| tečnosti | | | |
| | 18 0 | 21 0 | 22 0 |
| Površinski edem | | | |
| | 18 2 | 24 4 | 28 5 |
| Pleuralna efuzija | | | |
| | 3 0 | 4 0 | 4 0 |
| Generalizovani | | | |
| edem | 2 1 | 2 1 | 3 1 |
| | | | |
| Perikardijalni | 0 0 | 0 0 | 2 1 |
| izliv | | | |
| | 11 1 | 11 1 | 12 1 |
| Plućna | | | |
| hipertenzija | 2 1 | 2 1 | 2 1 |
| | | | |
| Hemoragija | | | |
| | | | |
| Gastrointestinalno | | | |
| krvarenje | | | |
+--------------------+---------------------------+---------------------------+---------------------------+
a Rezultati ispitivanja optimizacije doze faze 3 prijavljeni u
populaciji liječenoj preporučenom početnom dozom od 100 mg jedanput
dnevno (n=165)
U ispitivanju optimizacije doze faze III kod pacijenata u uznapredovaloj
fazi CML i Ph+ ALL, medijana trajanja liječenja bila je 14 mjeseci za
fazu ubrzanja CML, 3 mjeseca za mijeloidnu blastnu krizu CML, 4 mjeseca
za limfoidnu blastnu krizu CML i 3 mjeseca za Ph+ ALL. Odabrana
neželjena dejstva prijavljena uz primjenu preporučene početne doze od
140 mg jedanput dnevno prikazane su u Tabeli 6b. Ispitivan je i režim
liječenja dozom od 70 mg dvaput dnevno. Režim liječenja dozom od 140 mg
jedanput dnevno pokazao je sličan profil efikasnosti kao i režim
liječenja dozom od 70 mg dvaput dnevno, ali je imao povoljniji profil
bezbjednosti.
Tabela 6b: Odabrana neželjena dejstva prijavljena u ispitivanju
optimizacije doze faze 3: uznapredovala faza CML i Ph+ALL^(a)
+-------------------------------+---------+-----------------------------------+
| Preporučeni termin | | 140 mg jedanput dnevno n =304 |
| +---------+-----------------------------------+
| | Svi | Stepen3/4 |
| | stepeni | |
| +---------+-----------------+-----------------+
| | | Procenat (%) | |
| | | pacijenta | |
+===============================+:=======:+=================+=================+
| Dijareja | 28 | | 3 |
+-------------------------------+---------+-----------------+-----------------+
| Zadržavanje tečnosti | 33 | | 7 |
+-------------------------------+---------+-----------------+-----------------+
| Površinski edem | 15 | | < 1 |
+-------------------------------+---------+-----------------+-----------------+
| Pleuralna efuzija | 20 | | 6 |
+-------------------------------+---------+-----------------+-----------------+
| Generalizovani edem | 2 | | 0 |
+-------------------------------+---------+-----------------+-----------------+
| Kongestivna srčana | 1 | | 0 |
| insuficijencija/srčana | | | |
| disfunkcija ^(b) | | | |
+-------------------------------+---------+-----------------+-----------------+
| Perikardijalni izliv | 2 | | 1 |
+-------------------------------+---------+-----------------+-----------------+
| Edem pluća | 1 | | 1 |
+-------------------------------+---------+-----------------+-----------------+
| Hemoragija | 23 | | 8 |
+-------------------------------+---------+-----------------+-----------------+
| Gastrointestinalno krvarenje | 8 | | 6 |
+-------------------------------+---------+-----------------+-----------------+
a. a Rezultati ispitivanja optimizacije doze faze 3 prijavljeni u
populaciji liječenoj preporučenom početnom dozom od 140 mg jedanput
dnevno (n=304) prijavljeni nakon 2 godine praćenja u sklopu
ispitivanja
b. Uključuje ventrikularnu disfunkciju, srčanu insuficijenciju,
kongestivnu srčanu insuficijenciju, kardiomiopatiju,
kongestivnukardiomiopatiju, dijastolnu disfunkciju, smanjenje
ejekcijske frakcije iinsuficijenciju ventrikula.
Dodatno, sprovedena su dva ispitivanja sa ukupno 161 pacijentom sa Ph+
ALL, koji su primali dasatinib u kombinaciji sa hemioterapijom. U
pivotalnom ispitivanju učestvovalo je 106 pedijatrijskih pacijenata koji
su primali dasatinib u kombinaciji sa hemioterapijom prema režimu
kontinuirane primjene. U suportivnom ispitivanju, u kojem je učestvovalo
55 pedijatrijskih pacijenata, njih 35 primalo je dasatinib u kombinaciji
sa hemioterapijom prema režimu diskontinuirane primjene (dvije nedjelje
liječenja, a zatim jedna do dvije nedjelje bez liječenja), dok je 20
pacijenata primalo dasatinib u kombinaciji sa hemioterapijom prema
režimu kontinuirane primjene. Medijana trajanja liječenja među 126
pedijatrijskih pacijenta sa Ph+ ALL liječenih lijekom dasatinib prema
režimu kontinuirane primjene iznosila je 23,6 mjeseci (raspon 1,4 do 33
mjeseca).
Od 126 pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ ALL liječenih prema režimu
kontinuirane primjene, 2 (1,6%) pacijenta imala su neželjene reakcije
koje su dovele do prekida liječenja. Neželjene reakcije prijavljene u ta
dva pedijatrijska ispitivanja sa učestalošću od ≥ 10% kod pacijenta
liječenih prema režimu kontinuirane primjene prikazane su u Tabeli 7.
Treba napomenuti da je pleuralna efuzija prijavljena kod 7 (5,6%)
pacijenata u toj grupi i zbog toga nije uključena u tabelu.
Tabela 7: Neželjene reakcije prijavljene kod ≥ 10% pedijatrijskih
pacijenta sa Ph+ ALL liječenih dasatinibom prema režimu kontinuirane
primjene u kombinaciji sa hemioterapijom (N=126) ^(a)
+----------------------+---------------------------------------------------------------+
| | Procenat (%) pacijenata |
+======================+:====================:+:====================:+:===============:+
| Neželjena reakcija | Svi stepeni | Stepen 3/4 |
+----------------------+----------------------+----------------------+-----------------+
| Febrilna | 27.0 | 26.2 | |
| neutropenija | | | |
+----------------------+----------------------+----------------------+-----------------+
| Mučnina | 20.6 | 5.6 | |
+----------------------+----------------------+----------------------+-----------------+
| Povraćanje | 20.6 | 4.8 | |
+----------------------+----------------------+----------------------+-----------------+
| Bol u abdomenu | 14.3 | 3.2 | |
+----------------------+----------------------+----------------------+-----------------+
| Dijareja | 12.7 | 4.8 | |
+----------------------+----------------------+----------------------+-----------------+
| Pireksija | 12.7 | 5.6 | |
+----------------------+----------------------+----------------------+-----------------+
| Glavobolja | 11.1 | 4.8 | |
+----------------------+----------------------+----------------------+-----------------+
| Smanjen apetit | 10.3 | 4.8 | |
+----------------------+----------------------+----------------------+-----------------+
| Umor | 10.3 | 0 | |
+----------------------+----------------------+----------------------+-----------------+
^(a) Od ukupno 106 pacijenata u pivotalnom ispitivanju, 24 pacijenta su
primila prašak za oralnu suspenziju najmanje jednom, dok je njih 8
primalo isključivo prašak za oralnu suspenziju.
Poremećaj vrijednosti laboratorijskih nalaza
Hematologija
U ispitivanju faze III novodijagnostikovane CML u hroničnoj fazi, nakon
najmanje 12 mjeseci praćenja bili su zabilježeni sljedeći poremećaji
vrijednosti laboratorijskih nalaza 3. i 4. stepena kod pacijenata koji
su uzimali dasatinib: neutropenija (21%), trombocitopenija (19%) i
anemija (10%). Nakon najmanje 60 mjeseci praćenja, kumulativna stopa
pojave neutropenije bila je 29%, trombocitopenije 22% i anemije 13%.
Nakon najmanje 12 mjeseci praćenja pacijenata sa novodijagnostikovanom
CML u hroničnoj fazi, liječenih dastinibom kod kojih je nastupila
mijelosupresija 3. ili 4. stepena oporavak je generalno nastupio nakon
kratkog prekida terapije i/ili nakon smanjenja doze lijeka, dok je do
trajnog prekida liječenja došlo kod 1,6% pacijenata. Nakon najmanje 60
mjeseci praćenja kumulativna stopa trajnog prekida liječenja zbog
mijelosupresije 3. ili 4. stepena bila je 2,3%. Kod pacijenata sa CML
koji su rezistentni ili intolerantni na prethodnu terapiju imatinibom,
citopenije (trombocitopenija, neutropenija i anemija) su bile
konzistentan nalaz. Međutim, nastanak citopenija takođe je jasno zavisio
i od stadijuma bolesti. Učestalost hematoloških poremećaja 3. ili 4.
stepena prikazana je u Tabeli 8.
Table 8: Hematološki laboratorijski poremećaji 3./4. CTC stepena u
kliničkim ispitivanjima
kod pacijenata sa rezistencijom/intolerancijom na prethodnu
terapiju^(a)
+--------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| | Hronična | Ubrzana faza | Mijeloidna | Limfoidna |
| | faza (n= | | | blastna |
| | 165)^(b) | (n= 157)^(c) | blastna | kriza |
| | | | | |
| | | | kriza | i Ph+ ALL |
| | | | | |
| | | | (n= 74)^(c) | (n= 168)^(c) |
| +--------------+--------------+--------------+--------------+
| | Procenat (%) pacijenta |
+====================+==============+==============+==============+==============+
| Haematološki | | | | |
| parametri | | | | |
+--------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Neutropenija | 36 | 58 | 77 | 76 |
+--------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Trombocitopenija | 23 | 63 | 78 | 74 |
+--------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Anemija | 13 | 47 | 74 | 44 |
+--------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
^(a) Rezultati ispitivanja optimizacije doze faze 3 prijavljeni nakon
2 godine praćenja u sklopu ispitivanja.
^(b) Rezultati ispitivanja CA180-034 uz preporučenu početnu dozu od
100 mg jedanput dnevno
^(c) Rezultati ispitivanja CA180-035 uz preporučenu početnu dozu od
140 mg jedanput dnevno.
CTC stepeni: neutropenija (stepen 3 ≥ 0.5– < 1.0 × 10⁹/l, stepen4 < 0.5
× 10⁹/l); trombocitopenija (stepen 3 ≥ 25 – < 50
× 10⁹/l, stepen 4 < 25 × 10⁹/l); anemija (hemoglobin stepen 3 ≥ 65 – <
80 g/l, stepen 4 < 65 g/l).
Među pacijentima koji su liječeni dozom od 100 mg jednom dnevno
kumulativna incidenca citopenije 3. ili 4. stepena bila je slična u 2. i
5. godini, uključujući: neutropeniju (35% nasuprot 36%),
trombocitopeniju (23% nasuprot 24%) i anemiju (13% nasuprot 13%). Kod
pacijenata koji su razvili mijelosupresiju 3. ili 4. stepena, oporavak
je generalno nastupio nakon kratkih prekida davanja lijeka i/ili
smanjenja doze, dok je liječenje trajno prekinuto kod 5% pacijenata.
Većina pacijenata nastavila je sa liječenjem bez daljih znakova
mijelosupresije.
Biohemijske pretrage
U ispitivanju novodijagnostikovane CML u hroničnoj fazi, nakon najmanje
12 mjeseci praćenja, hipofosfatemija 3. ili 4. stepena bila je
zabilježena kod 4% pacijenata liječenih dasatinibom, dok su povišene
vrijednosti transaminaza, kreatinina i bilirubina 3. ili 4. stepena bile
zabilježene kod ≤1% pacijenata. Nakon najmanje 60 mjeseci praćenja
kumulativna stopa pojave hipofosfatemije 3. ili 4. stepena bila je 7%,
povišenja kreatinina 3. ili 4. stepena bila je 1%, a povišenja
transaminaza 3. ili 4. stepena je ostala 1%. Nije bilo prekida terapije
dasatinibom zbog ovih promjena biohemijskih laboratorijskih parametara.
Dvogodišnje praćenje
Povećanje u vrijednostima transaminaza ili bilirubina 3. ili 4. stepena
bilo je prijavljeno kod 1% pacijenata sa CML u hroničnoj fazi (koji su
rezistentni/intolerantni na prethodnu terapiju) ali uz zabilježenu
povišenu učestalost od 1 do 7% kod pacijenata u uznapredovaloj fazi CML
i Ph+ ALL. Vrijednosti su se obično normalizovale nakon smanjenja doze
ili privremenog prekida liječenja.
U ispitivanju optimizacije doze faze III, povišenje 3. ili 4. stepena
vrijednosti transaminaza ili bilirubina bilo je prijavljeno kod ≤1%
pacijenata sa CML u hroničnoj fazi uz slično nisku incidencu u sve
četiri liječene grupe. U ispitivanju optimizacije doze faze III u
uznapredovaloj fazi CML i Ph+ ALL, povećanje vrijednosti transaminaza
ili bilirubina 3. ili 4. stepena bilo je prijavljeno kod 1% do 5%
pacijenata u svim terapijskim grupama.
Kod približno 5% pacijenata liječenih dasatinibom, koji su imali
normalne početne vrijednosti kalcijuma, u nekom trenutku tokom trajanja
ispitivanja nastupila je prolazna hipokalcemija 3. ili 4. stepena.
Generalno, smanjene vrijednosti kalcijuma nisu bile povezane sa
kliničkim simptomima. Paijenti koji su razvili hipokalcemiju 3. ili 4.
stepena često bi se oporavili uz uzimanje oralnih preparata za nadoknadu
kalcijuma. Hipokalcemija, hipokalemija i hipofosfatemija 3. ili 4.
stepena prijavljene su kod pacijenta u svim fazama CML, ali češće kod
pacijenata u mijeloidnoj ili limfoidnoj blastnoj krizi CML i Ph+ ALL.
Povećanje kreatinina 3. ili 4. stepena bilo je prijavljeno kod <1%
pacijenta sa CML u hroničnoj fazi i uz povećanu učestalost od 1 do 4%
kod pacijenata u uznapredovaloj fazi CML.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednosni profil dasatiniba u monoterapiji kod pedijatrijskih
pacijenata sa Ph+ CML u hroničnoj fazi bio je uporediv sa bezbjednosnim
profilom kod odraslih.
Bezbjednosni profil dasatiniba koji se primjenjuje u kombinaciji sa
hemioterapijom kod pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ ALL bio je u skladu
sa poznatim bezbjednosnim profilom dasatiniba kod odraslih i očekivanim
efektima hemioterapije, uz izuzetak niže stope pleuralne efuzije kod
pedijatrijskih pacijenta u odnosu na odrasle.
U ispitivanjima liječenja CML kod pedijatrijskih pacijenata stope
odstupanja u laboratorijskim nalazima
odgovarale su poznatom profilu za laboratorijske parametre kod odraslih.
U ispitivanjima liječenja ALL kod pedijatrijskih pacijenata stope
odstupanja u laboratorijskim nalazima
odgovarale su poznatom profilu za laboratorijske parametre kod odraslih,
u kontekstu pacijenata sa akutnom leukemijom liječenog osnovnim
hemioterapijskim režimom.
Posebna populacija
Dok je bezbjednosni profil dasatiniba kod starijih osoba bio sličan
onome u mlađoj populaciji, kod pacijenata starosti od 65 i više godina
veća je vjerovatnoća javljanja često prijavljenih neželjenih dejstava
poput umora, pleuralne efuzije, dispneje, kašlja, krvarenja u donjem
dijelu gastrointestinalnog sistema i poremećaja apetita, kao i povremeno
prijavljenih neželjenih dejstava poput distenzije abdomena, vrtoglavice,
perikardijalnog izliva, kongestivne insuficijencije srca i smanjenja
tjelesne težine, pa zbog toga starije treba pažljivo pratiti (vidjeti
odjeljak 4.4).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Iskustvo sa predoziranjem dasatinibom u kliničkim ispitivanjima
ograničeno je na izolovane slučajeve. Najveće predoziranje od 280 mg
dnevno tokom jedne nedjelje prijavljeno je kod dva pacijenta kod kojih
je potom nastupilo značajno smanjenje broja trombocita. Budući da je
dasatinib povezan sa mijelosupresijom 3. ili 4. stepena (vidjeti dio
4.4), pacijenti koji uzmu dozu veću od preporučene moraju da budu strogo
nadgledani zbog moguće mijelosupresije i primiti odgovarajuću suportivnu
terapiju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, inhibitori protein kinaze.
ATC kod: L01EA02
Farmakodinamika
Dasatinib inhibira djelovanje BCR-ABL kinaze i porodice SRC kinaza, kao
i mnogih drugih pojedinih onkogenih kinaza, uključujući c-KIT, kinaze
receptora efrina (EPH) i receptora PDGFβ. Dasatinib je potentni,
subnanomolarni inhibitor BCR-ABL kinaze sa efikasnošću već pri
koncentraciji od samo 0,6-0,8 nM. Dasatinib se veže i za aktivni i za
neaktivni oblik BCR-ABL enzima.
Mehanizam djelovanja
Dasatinib in vitro djeluje na ćelijske linije leukemije koje
predstavljaju varijante bolesti osjetljive i rezistentne na imatinib.
Ove pretkliničke studije pokazuju da dasatinib može da prevaziđe
rezistentnost na imatinib koja proizlazi iz prekomjerne ekspresije
BCR-ABL, mutacija u domenu BCR-ABL kinaze, aktivacije alternativnih
puteva signalizacije koji uključuju porodicu SRC kinaza (LYN, HCK) i
prekomjerne ekspresije gena za rezistenciju na više ljekova (engl.
multidrug resistance gene overexpression). Dodatno, dasatinib inhibira
porodicu SRC kinaza pri subnanomolarnim koncentracijama.
In vivo, u posebnim eksperimentima na mišjem modelu CML, dasatinib je
zaustavio progresiju hronične CML do blastne krize i produžio
preživljavanje miša na kojem su uzgojene kulture ćelija CML-a pacijenta
u različitim organima, uključujući i CNS.
Klinička efikasnost i bezbjednost
U ispitivanju faze I zabilježen je hematološki i citogenetski odgovor u
svim fazama CML i Ph+ ALL kod prva 84 liječena pacijenta, koji su bili
praćeni do 27 mjeseci. Odgovor je trajao tokom svih faza CML i Ph+ ALL.
Sprovedena su četiri nekontrolisana otvorena klinička ispitivanja faze
II sa jednom grupom ispitanika da bi se utvrdila efikasnost i
bezbjednost primjene dasatiniba kod pacijenta sa CML u hroničnoj fazi,
fazi ubrzanja ili mijeloidnoj blastnoj krizi, koji su rezistentni ili
intolerantni na imatinib.
Jedno randomizovano nekomparativno ispitivanje sprovedeno je kod
pacijenta sa CML u hroničnoj fazi kod kojih prethodno liječenje
imatinibom u dozi od 400 ili 600 mg nije bilo uspješno. Početna doza
dasatiniba iznosila je 70 mg dvaput dnevno. Bilo je dopušteno
prilagođavanje doze radi poboljšanja efikasnosti i smanjenja toksičnosti
(vidjeti odjeljak 4.2).
Sprovedena su dva randomizovana, otvorena ispitivanja faze III za
procjenu efikasnosti dasatiniba kad se primjenjuje jedanput dnevno u
poređenju sa primjenom dasatiniba dvaput dnevno. Uz to je sprovedeno i
jedno otvoreno, randomizovano, komparativno ispitivanje faze III kod
odraslih pacijenta sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi.
Efikasnost dasatiniba određuje se na onovu stopa hematoloških i
citogenetskih odgovora. Trajnost odgovora i procjena stope
preživljavanja dodatni su dokazi povoljnog kliničkog djelovanja
dasatiniba.
Klinička ispitivanja su uključila ukupno 2712 pacijenta, od kojih je 23%
bilo starosti od ≥65 godina, a 5% starosti od ≥75 godina.
Hronična faza CML - novodijagnostikovana
Sprovedeno je međunarodno, otvoreno, multicentrično, randomizovano,
komparativno ispitivanje faze III kod odraslih pacijenta sa
novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi. Pacijenti su bili
randomizovani u grupu koja je primala dasatinib 100 mg jedanput dnevno
ili imatinib 400 mg jedanput dnevno. Primarna mjera ishoda bila je stopa
potvrđenog potpunog citogenetskog odgovora (cCCyR) u roku od 12 mjeseci.
Sekundarne mjere ishoda uključivale su vrijeme cCCyR (mjera trajanja
odgovora), vrijeme do nastupa cCCyR, stopa značajnog molekularnog
odgovora (MMR), vrijeme do MMR, preživljavanje bez progresije bolesti
(PFS) i ukupno preživljavanje (OS). Ostali važni rezultati mjerenja
efikasnosti uključivali su stope CCyR i potpunog molekularnog odgovora
(CMR). Ispitivanje je u toku.
Ukupno je 519 pacijenta bilo randomizovano u dvije terapijske grupe: 259
u grupi koja je primala dasatinib i 260 u grupi koja je primala
imatinib. Pacijenti u dvije terapijske grupe bili su slični u osnovnim
karakteristikama kao što su starost (medijana starosti iznosila je 46
godina u grupi koja je primala dasatinib, u kojoj je 10% pacijenta bilo
starosti od 65 ili više godina, i 49 godina u grupi koja je primala
imatinib, u kojoj je 11% pacijenta bilo starosti od 65 ili više godina),
pol (44% žena u grupi koja je primala dasatinib i 37% u grupi koja je
primala imatinib) i rasa (51% bijelca i 42% azijata u grupi koja je
primala dasatinib i 55% bijelaca i 37% azijata u grupi koja je primala
imatinib). Stratifikacija po Hasfordu na početku ispitivanja bila je
slična u obje terapijske grupe (niski rizik: 33% u grupi koja je primala
dasatinib i 34% u grupi koja je primala imatinib; umjereni rizik: 48% u
grupi koja je primala dasatinib i 47% u grupi koja je primala imatinib;
visoki rizik: 19% u grupi koja je primala dasatinib i 19% u grupi koja
je primala imatinib). Uz najmanje 12 mjeseci praćenja, 85% pacijenta
randomizovanih u grupu koja je primala dasatinib i 81% pacijenta
randomizovanih u grupu koja je primala imatinib i dalje je primalo
terapiju prve linije. Prekid liječenja unutar 12 mjeseci zbog
napredovanja bolesti dogodio se kod 3% pacijenta liječenih dasatinibom i
5% pacijenta liječenih imatinibom.
Sa najmanje 60 mjeseci praćenja, 60% pacijenta randomizovanih u grupu
koja je primala dasatinib i 63% pacijenta randomizovanih u grupu koja je
primala imatinib i dalje je primalo terapiju prve linije. Prekid
liječenja unutar 60 mjeseci zbog napredovanja bolesti dogodio se kod 11%
pacijenta liječenih dasatinibom i 14% pacijenta liječenih imatinibom.
Rezultati ispitivanja efikasnosti prikazani su u Tabeli 9. Procenat
pacijenta koji su postigli cCCyR bio je statistički značajno veći u
grupi koja je primala dasatinib nego u grupi koja je primala imatinib u
prvih 12 mjeseci liječenja. Efikasnost dasatiniba dosljedno je pokazana
u svim podgrupama prema starosti, polu i početnom skora rizika po
Hasfordu.
Tabela 9: Rezultati efikasnosti kod novodijagnostikovanih pacijenta sa
CML u hroničnoj fazi iz ispitivanja faze 3
+-------------------+---------------+---------------+---------------------+
| | Dasatinib | Imatinib | p-vrijednost |
| | | | |
| | n= 259 | n= 260 | |
+:=================:+:=============:+:=============:+=====================+
| | Stopa odgovora (95% CI) | |
+-------------------+---------------+---------------+---------------------+
| Citogenetski | | | |
| odgovor unutar 12 | | | |
| mjeeci | | | |
+-------------------+---------------+---------------+---------------------+
| cCCyR^(a) | 76.8% | 66.2% | p< 0.007* |
| | (71.2–81.8) | (60.1–71.9) | |
+-------------------+---------------+---------------+---------------------+
| CCyR^(b) | 85.3% | 73.5% | ⎯ |
| | (80.4-89.4) | (67.7-78.7) | |
+-------------------+---------------+---------------+---------------------+
| unutar 24 mjeseca | | | |
+-------------------+---------------+---------------+---------------------+
| cCCyR^(a) | 80.3% | 74.2% | ⎯ |
+-------------------+---------------+---------------+---------------------+
| CCyR^(b) | 87.3% | 82.3% | ⎯ |
+-------------------+---------------+---------------+---------------------+
| unutar 36 mjeseci | | | |
+-------------------+---------------+---------------+---------------------+
| cCCyR^(a) | 82.6% | 77.3% | ⎯ |
+-------------------+---------------+---------------+---------------------+
| CCyR^(b) | 88.0% | 83.5% | ⎯ |
+-------------------+---------------+---------------+---------------------+
| unutar 48 mjeseci | | | |
+-------------------+---------------+---------------+---------------------+
| cCCyR^(a) | 82.6% | 78.5% | ⎯ |
+-------------------+---------------+---------------+---------------------+
| CCyR^(b) | 87.6% | 83.8% | ⎯ |
+-------------------+---------------+---------------+---------------------+
| unutar 60 mjeseci | | | |
+-------------------+---------------+---------------+---------------------+
| cCCyR^(a) | 83.0% | 78.5% | ⎯ |
+-------------------+---------------+---------------+---------------------+
| CCyR^(b) | 88.0% | 83.8% | ⎯ |
+-------------------+---------------+---------------+---------------------+
| Značajni | | | |
| molekularni | | | |
| odgovor^(c) | | | |
+-------------------+---------------+---------------+---------------------+
| 12 mjeseci | 52.1% | 33.8% | p< 0.00003* |
| | (45.9–58.3) | (28.1–39.9) | |
+-------------------+---------------+---------------+---------------------+
| 24 mjeseca | 64.5% | 50% | ⎯ |
| | (58.3-70.3) | (43.8-56.2) | |
+-------------------+---------------+---------------+---------------------+
| 36 mjeseci | 69.1% | 56.2% | ⎯ |
| | (63.1-74.7) | (49.9-62.3) | |
+-------------------+---------------+---------------+---------------------+
| 48 mjeseci | 75.7% | 62.7% | ⎯ |
| | (70.0-80.8) | (56.5-68.6) | |
+-------------------+---------------+---------------+---------------------+
| 60 mjeseci | 76.4% | 64.2% | p=0.0021 |
| | (70.8-81.5) | (58.1-70.1) | |
+-------------------+---------------+---------------+---------------------+
| | Hazard ratio (HR) | |
| | | |
| | unutar 12 mjeseci (99.99% CI) | |
+-------------------+-------------------------------+---------------------+
| Vrijeme do cCCyR | 1.55 (1.0-2.3) | p< 0.0001* |
+-------------------+-------------------------------+---------------------+
| Vrijeme do MMR | 2.01 (1.2-3.4) | p< 0.0001* |
+-------------------+-------------------------------+---------------------+
| Trajanje cCCyR | 0.7 (0.4-1.4) | p< 0.035 |
+-------------------+-------------------------------+---------------------+
| | unutar 24 mjeseca (95% CI) | |
+-------------------+-------------------------------+---------------------+
| Vrijeme do cCCyR | 1.49 (1.22-1.82) | ⎯ |
+-------------------+-------------------------------+---------------------+
| Vrijeme do MMR | 1.69 (1.34-2.12) | ⎯ |
+-------------------+-------------------------------+---------------------+
| Trajanje cCCyR | 0.77 (0.55-1.10) | ⎯ |
+-------------------+-------------------------------+---------------------+
| | Unutar 36 mjeseci (95% CI) | |
+-------------------+-------------------------------+---------------------+
| Vrijeme do cCCyR | 1.48 (1.22-1.80) | ⎯ |
+-------------------+-------------------------------+---------------------+
| Vrijeme do MMR | 1.59 (1.28-1.99) | ⎯ |
+-------------------+-------------------------------+---------------------+
| Trajanje cCCyR | 0.77 (0.53-1.11) | ⎯ |
+-------------------+-------------------------------+---------------------+
| | unutar 48 mjeseci (95% CI) | |
+-------------------+-------------------------------+---------------------+
| Vrijeme do cCCyR | 1.45 (1.20-1.77) | ⎯ |
+-------------------+-------------------------------+---------------------+
| Vrijeme do MMR | 1.55 (1.26-1.91) | ⎯ |
+-------------------+-------------------------------+---------------------+
| Trajanje cCCyR | 0.81 (0.56-1.17) | ⎯ |
+-------------------+-------------------------------+---------------------+
| | unutar 60 mjeseci (95% CI) | |
+-------------------+-------------------------------+---------------------+
| Vrijeme do cCCyR | 1.46 (1.20-1.77) | p=0.0001 |
+-------------------+-------------------------------+---------------------+
| Vrijeme do MMR | 1.54 (1.25-1.89) | p<0.0001 |
+-------------------+-------------------------------+---------------------+
| Trajanje cCCyR | 0.79 (0.55-1.13) | p=0.1983 |
+-------------------+-------------------------------+---------------------+
a. Potvrđen potpuni citogenetski odgovor (cCCyR) definiše se kao
odgovor zabilježen na dva uzastopna pregleda (u razmaku
od najmanje 28 dana).
b. Potpuni citogenetski odgovor (CCyR) zasniva se na samo jednoj
citogenetskoj pretrazi kostne srži.
c. Značajni molekularni odgovor (u bilo kojem trenutku) definisao se
kao BCR-ABL odnosa ≤ 0,1% na RQ-PCR u uzorcima
periferne krvi standardizovan prema Međunarodnoj ljestvici. Ovo su
kumulativne vrijednosti koje predstavljaju minimum praćenja za
navedeni zadati rok. *
* Prilagođeno prema rezultatu po Hasfordu i navedena statistička
značajnost prema unaprijed određenoj nominalnoj vrijednosti
značajnosti.
CI = interval pouzdanosti
Kod pacijenta sa potvrđenim CCyR, nakon 60 mjeseci praćenja, medijana
vremena do cCCyR iznosila je 3,1 mjeseca u grupi koja je primala
dasatinib i 5,8 mjeseci u grupi koja je primala imatinib. Medijana
vremena do MMR nakon 60 mjeseci praćenja bila je 9,3 mjeseca u grupi
koja je primala dasatinib i 15,0 mjeseci u grupi koja je primala
imatinib kod pacijenta sa MMR. Ovi rezultati su dosljedni onima viđenim
nakon 12, 24 i 36 mjeseci. Vrijeme do MMR grafički je prikazano na
Slici 1. Vrijeme do MMR dosljedno je bilo kraće kod pacijenta liječenih
dasatinibom nego kod onih liječenih imatinibom.
Slika 1: Procjena vremena po Kaplan-Meieru do značajnog molekularnog
odgovora (MMR)
UDIO PACIJENTA SA ODGOVOROM
[]
Mjeseci
___ Dasatinib ------ Imatinib
[]Cenzurisano []Cenzurisano
-----------------------------------------------------------------------
GRUPA # PACIJENTI SA HAZARD RATIO (95% CI)
ODGOVOROM / #
RANDOMIZOVANO
----------------------- ----------------------- -----------------------
Dasatinib 198/259
Imatinib 167/260
Dasatinib prema 1.54 (1.25 - 1.89)
imatinib
-----------------------------------------------------------------------
Stope cCCyR u terapijskoj grupi koja je primala dasatinib odnosno
terapijskoj grupi koja je primala imatinib nakon 3 mjeseca (54% odnosno
30%), 6 mjeseci (70% odnosno 56%), 9 mjeseci (75% odnosno 63%), 24
mjeseca (80% i 74%), 36 mjeseci (83% i 77%), 48 mjeseci (83% i 79%) i 60
mjeseci (83% i 79%) bile su dosljedne primarnoj mjeri ishoda. Stope MMR
u terapijskoj grupi koja je primala dasatinib odnosno imatinib unutar 3
mjeseca (8% odnosno 0,4%), 6 mjeseci (27% odnosno 8%), 9 mjeseci (39%
odnosno 18%), 12 mjeseci (46% odnosno 28%), 24 mjeseca (64% i 46%), 36
mjeseci (67% i 55% ), 48 mjeseci (73% i 60%) i 60 mjeseci (76% i 64%)
takođe su bile konzistentne sa primarnim parametrom praćenja.
Stope MMR u specifičnim vremenskim tačkama grafički su prikazane na
Slici 2. Stope MMR dosljedno su bile veće kod pacijenta liječenih
dasatinibom nego kod onih liječenih imatinibom.
Slika 2: Stope MMR tokom vremena - svi randomizovani pacijenti u
ispitivanju faze 3 sprovedenom kod pacijenta sa novodijagnostikovanom
CML u hroničnoj fazi
% sa MMR
By 1 year
46
%, p<.0001
By 2 years
64
%, p<.0001
By 3 years
67
%, p<.0055
By 4 years
73
%, p<.0021
By 5 years
76
%, p<.0022
Mjeseci od randomizacije
N
______ Dasatinib 100 mg jedanput dnevno 259
--------- Imatinib 400 mg jedanput dnevno 260
Udio pacijenta koji su postigli odnos BCR-ABL ≤0,01% (smanjene 4-log) u
bilo koje vrijeme bio je veći u dasatinib grupi u poređenju sa imatinib
grupom (54,1% nasuprot 45%). Udio pacijenta koji su postigli odnos
BCR-ABL ≤0,0032% (smanjene 4,5-log) u bilo koje vrijeme bio je veći u
dasatinib grupi u poređenju sa imatinib grupom (44% nasuprot 34%). Stope
MR 4,5 tokom vremena grafički su prikazane na Slici 3.
Stope MR 4,5 dosljedno su bile veće kod pacijenta liječenih dasatinibom
nego kod onih liječenih imatinibom.
Slika 3: Stope MR 4,5 tokom vremena - svi randomizovani pacijenti u
ispitivanju faze 3
sprovedenom kod pacijenta sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi
By 5 years
42
%, p<.0251
By 1 year
5
%, p<.2394
By 2 years
19
%, p<.0008
By 3 years
24
%, p<.0013
By 4 years
34
%, p<.0055
% sa MR4.5
Mjeseci od randomizacije
N
______ Dasatinib 100 mg jedanput dnevno 259
--------- Imatinib 400 mg jedanput dnevno 260
Stopa MMR u bilo kojem trenutku u svakoj rizičnoj grupi bila je određena
Hasford rezultatom koji je bio veći u dasatinib grupi u poređenju sa
imatinib grupom (nizak rizik: 90% i 69%; srednji rizik: 71% i 65%; visok
rizik: 67% i 54%).
U dodatnoj analizi rani molekularni odgovor (definisan kao nivoi BCR-ABL
≤ 10% u 3. mjesecu) postigao je veći broj pacijenta liječenih
dasatinibom (84%) nego pacijenta liječenih imatinibom (64%). Kod
pacijenta koji su postigli rani molekularni odgovor postojao je manji
rizik od transformacije, veća stopa preživljavanja bez progresije
bolesti (PFS) i veća stopa ukupnog preživljavanja (OS), kao što je
prikazano u Tabeli 10.
+--------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 10: Pacijenti liječeni dasatinibom koji su imali BCR-ABL ≤ 10% i > 10% |
| u 3. mjesecu |
+============================+:=======================:+:=======================:+
| Dasatinib N = 235 | Pacijenti koji su imali | Pacijenti koji su imali |
| | BCR-ABL ≤ 10% u 3. | BCR-ABL > 10% u 3. |
| | mjesecu | mjesecu |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj pacijenta (%) | 198 (84.3) | 37 (15.7) |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Transformacija u 60. | 6/198 (3.0) | 5/37 (13.5) |
| mjesecu, n/N (%) | | |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa PFS u 60. mjesecu | 92.0% (89.6, 95.2) | 73.8% (52.0, 86.8) |
| (95% CI) | | |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa OS u 60. mjesecu | 93.8% (89.3, 96.4) | 80.6% (63.5, 90.2) |
| (95% CI) | | |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
Stopa OS u specifičnim vremenskim tačkama grafički je prikazana na Slici
4. Stopa OS dosljedno je bila veća kod pacijenta liječenih dasatinibom
koji su postigli nivo BCR-ABL ≤ 10% u 3. mjesecu nego kod onih koji
nijesu.
Slika 4: Grafikon ključnih vremenskih tačaka za ukupno preživljavanje uz
primjenu dasatiniba prema nivou BCR-ABL (≤ 10% ili > 10%) u 3. mjesecu u
ispitivanju faze 3 sprovedenom kod novodijagnostikovanih pacijenta sa
CML u hroničnoj fazi
UDIO ŽIVIH ISPITANIKA
MJESECI
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pacijenti pod rizikom |
+==================+==================+==================+==================+==================+==================+==================+==================+==================+==================+==================+==================+==================+==================+==================+==================+==================+==================+==================+==================+==================+==================+==================+==================+==================+==================+==================+
| <=10% | 198 | 198 | 197 | 196 | 195 | 193 | 193 | 191 | 191 | 190 | 188 | 187 | 187 | 184 | 182 | 181 | 180 | 179 | 179 | 177 | 171 | 96 | 54 | 29 | 3 | 0 |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| >10% | 37 | 37 | 37 | 35 | 34 | 34 | 34 | 33 | 33 | 31 | 30 | 29 | 29 | 29 | 28 | 28 | 28 | 27 | 27 | 27 | 26 | 15 | 10 | 6 | 0 | 0 |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
+-----------------------------------------+-----------------------------------+
| ___ ≤10% | ------ >10% |
| | |
| [] Cenzurisano | [] Cenzurisano |
+:==================:+:==================:+:===============:+:===============:+
| GRUPA | # SMRTI / # | MEDIJANA (95% | HAZARD RATIO |
| | PACIJENTA | CI) | (95% CI) |
+--------------------+--------------------+-----------------+-----------------+
| ≤10% | 14/198 | .(. - .) | |
+--------------------+--------------------+-----------------+-----------------+
| >10% | 8/37 | .(. - .) | 0.29 (0.12 - |
| | | | 0.69) |
+--------------------+--------------------+-----------------+-----------------+
Progresija bolesti bila je definisana kao povećanje broja bijelih krvnih
zrnaca uprkos odgovarajućem terapijskom liječenju, gubitak CHR,
djelimični CyR ili CCyR, napredovanje u ubrzanu fazu ili blastnu krizu
ili smrt. Procijenjena 60-mjesečna stopa PFS bila je 88,9% (CI: 84% -
92,4%) i u grupi liječenoj dasatinibom i u grupi liječenoj imatinibom. U
60. mjesecu, transformacija u ubrzanu ili blastnu fazu javila se kod
manje pacijenta liječenih dasatinibom (n=8; 3%) u poređenju sa
pacijentima liječenim imatinibom (n=15; 5,8%). Procijenjena 60-mjesečna
stopa preživljavanja za pacijente liječene dasatinibom i imatinibom bila
je 90,9% (CI: 86,6% - 93,8%) odnosno 89,6% (CI: 85,2% - 92,8%). Nije
primijećena razlika u OS (HR 1,01, 95% CI: 0,58-1,73, p=0,9800) ni PFS
(HR 1,00, 95% CI: 0,58-1,72, p=0,9998) između dasatiniba i imatiniba.
Kod pacijenta koji prijavljuju pogoršanje bolesti ili prekid liječenja
dasatinibom ili imatinibom, sprovedeno je BCR-ABL sekvencioniranje na
uzorcima krvi pacijenta gdje su uzorci bili dostupni. Zabilježene su
slične stope mutacija u obje grupe pacijenta. Mutacije T315I, F317I/L i
V299L otkrivene su među pacijentima liječenim dasatinibom, dok je u
grupi pacijenta liječenih imatinibom otkriven drugačiji spektar
mutacija. Na osnovu in vitro podataka, čini se da dasatinib nije aktivan
protiv T315I mutacija.
Hronična faza CML – rezistencija ili intolerancija na prethodno
liječenje imatinibom
Dva klinička ispitivanja sprovedena su kod pacijenta koji su rezistentni
ili intolerantni na imatinib primarni ishod za procjenu efikasnosti u
ovim ispitivanjima je bio značajni citogenetski odgovor (engl. Major
Cytogenetic Response - MCyR).
Ispitivanje 1
Randomizovano, multicentrično, nekomparativno ispitivanje otvorenog tipa
sprovedeno je kod pacijenta kod kojih početno liječenje imatinibom u
dozi od 400 ili 600 mg nije bilo uspješno. Pacijenti su bili
randomizovani (2:1) u dvije grupe, jednu koja je primala dasatinib (70
mg dvaput dnevno) i drugu koja je primala imatinib (400 mg dvaput
dnevno). Prelazak iz jedne u drugu terapijsku grupu bio je dopušten u
slučaju znakova progresije bolesti ili nepodnošenja lijeka koje se nije
moglo riješiti prilagođavanjem doze. Primarni ishod bio je značajni
citogenetski odgovor (MCyR) u 12. nedjelji liječenja. Rezultati su
dostupni za 150 pacijenta: 101 pacijenta u grupi koja je primala
dasatinib i 49 pacijenta u grupi koja je primala imatinib (svi
rezistentni na imatinib). Medijana vremena od dijagnoze do randomizacije
iznosila je 64 mjeseca u grupi koja je primala dasatinib odnosno 52
mjeseca u grupi koja je primala imatinib. Svi pacijenti su prethodno
bili opsežno liječeni. Potpuni hematološki odgovor (CHR - engl. complete
haematologic response) na prethodno liječenje imatinibom postiglo je 93%
svih pacijenta. Značajni citogenetski odgovor na prethodno liječenje
imatinibom postiglo je 28% pacijenta u grupi koja je primala dasatinib i
29% pacijenta u grupi koja je primala imatinib. Medijana trajanja
liječenja iznosila je 23 mjeseca za dasatinib (sa time da je do tada 44%
pacijenta bilo liječeno >24 mjeseca), a 3 mjeseca za imatinib (sa time
da je do tada 10% pacijenta bilo liječeno >24 mjeseca). Prije prelaska u
suprotnu grupu, 93% pacijenta koji su primali dasatinib i 82% pacijenta
koji su primali imatinib postiglo je potpuni hematološki odgovor.
Nakon 3 mjeseca, značajni citogenetski odgovor je bio češći u grupi koja
je primala dasatinib (36%) nego u grupi koja je primala imatinib (29%).
Naročito treba istaknuti da je potpuni citogenetski odgovor zabilježen
kod 22% pacijenta u grupi koja je primala dasatinib odnosno kod samo 8%
pacijenta u grupi na imatinibu. Nakon dugotrajnijeg liječenja i praćenja
(medijana trajanja, 24 mjeseca), značajni citogenetski odgovor postiglo
je 53% pacijenta liječenih dasatinibom (potpuni citogenetski odgovor u
44%) te 33% pacijenta liječenih imatinibom (potpuni citogenetski odgovor
u 18%) prije prelaska u suprotnu grupu. Među pacijentima koji su primali
imatinib u dozi od 400 mg prije uključenja u ispitivanje, značajni
citogenetski odgovor postiglo je 61% pacijenta u grupi koja je primala
dasatinib odnosno 50% pacijenta koji su primali imatinib.
Na osnovu procjene po Kaplan-Meieru, udio pacijenta kod kojih se održao
značajni citogenetski odgovor tokom 1 godine iznosio je 92% (95% CI:
[85%-100%]) za dasatinib (potpuni citogenetski odgovor, 97%; 95% CI:
[92%-100%]) te 74% (95% CI: [49%-100%]) u grupi za imatinib (potpuni
citogenetski odgovor, 100%). Udio pacijenta u kojih se održao značajni
citogenetski odgovor tokom 18 mjeseci iznosio je 90% (95% CI: [82%-98%])
za dasatinib (potpuni citogenetski odgovor, 94%; 95% CI: [87%-100%]) te
74% (95% CI: [49%-100%]) za imatinib (potpuni citogenetski odgovor,
100%).
Na osnovu procjene preživljavanja po Kaplan-Meieru, PFS tokom 1 godine
iznosilo je 91% (95% CI: [85%-97%]) za dasatinib i 73% (95% CI:
[54%-91%]) za imatinib. PFS nakon 2 godine iznosilo je 86% (95% CI:
[78%-93%]) za dasatinib i 65% (95% CI: [43%-87%]) za imatinib. Liječenje
nije uspjelo kod 43% pacijenta u grupi koja je primala dasatinib i kod
82% u grupi koja je primala imatinib, a neuspjeh liječenja definisao se
kao progresija bolesti ili prelazak u drugu terapijsku grupu (izostanak
odgovora, nepodnošenje ispitivanog lijeka, itd.). Stopa značajnog
molekularnog odgovora (definisanog kao BCR-ABL/kontrolni transkripti
≤0,1% po RQ-PCR u uzorcima periferne krvi) prije prelaska u drugu
terapijsku grupu iznosila je 29% za dasatinib i 12% za imatinib.
Ispitivanje 2
Sprovedeno je multicentrično ispitivanje otvorenog tipa u jednoj grupi
kod pacijenta koji su rezistentni ili intolerantni na imatinib (tj.
pacijenti kod kojih su značajni toksični efekti koji su nastali tokom
liječenja imatinibom onemogućili dalje liječenje). Ukupno je 387
pacijenta primilo dasatinib u dozi od 70 mg dvaput dnevno (288 sa
rezistencijom i 99 sa intolerancijom). Medijana vremena od dijagnoze do
početka liječenja iznosila je 61 mjesec. Većina pacijenta (53%)
prethodno je primala imatinib duže od 3 godine. Većina pacijenta sa
rezistencijom (72%) primala je >600 mg imatiniba. Uz imatinib, 35%
pacijenta prethodno je primilo citotoksičnu hemioterapiju, 65%
interferon, a 10% transplantaciju matičnih ćelija. Trideset i osam posto
pacijenta imalo je osnovne mutacije za koje se zna da uzrokuju
rezistenciju na imatinib. Medijana trajanja liječenja dasatinibom
iznosila je 24 mjeseca sa time da je 51% pacijenta do tada bilo
liječeno >24 mjeseca. Rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 11.
Značajni citogenetski odgovor postigao se u 55% pacijenta otpornih na
imatinib i 82% pacijenta koji nijesu podnosili imatinib. Nakon najmanje
24 mjeseca praćenja, progresija bolesti nastupila je u 21 od 240
pacijenta koji su postigli značajni citogenetski odgovor (MCyR) i kod
njih medijana trajanja MCyR nije dostignuta.
Na osnovu procjene preživljavanja po Kaplan-Meieru, 95% (95% CI:
[92%-98%]) pacijenta održalo je MCyR tokom 1 godine, dok je 88% (95% CI:
[83%-93%]) održalo MCyR tokom 2 godine. Potpuni citogenetski odgovor
(CCyR) tokom 1 godine održalo je 97% pacijenta (95% CI: [94%-99%]) a
tokom 2 godine 90% pacijenta (95% CI: [86%-95%]). Četrdeset i dva posto
pacijenta rezistentnih na imatinib koji prethodno nijesu postigli MCyR
na imatinib (n=188) postigli su MCyR na dasatinib.
Pronađeno 45 različitih BCR-ABL mutacija kod 38% pacijenta uključenih u
ovo ispitivanje. Potpuni hematološki odgovor (CHR) ili MCyR postigao se
kod pacijenta koji su imali niz raznih BCR-ABL mutacija povezanih sa
otpornošću na imatinib, osim T315I. Stope MCyR nakon 2 godine bile su
slične bez obzira na to jesu li pacijenti imali osnovnu BCR-ABL mutaciju
(63%), mutaciju P-petlje (61%) ili nijesu imali mutaciju (62%). Među
pacijentima otpornima na imatinib, procijenjena stopa preživljavanja bez
progresije bolesti (PFS) iznosila je 88% (95% CI: [84%-92%]) nakon 1
godine i 75% (95% CI: [69%-81%]) nakon 2 godine. Kod pacijenta koji
nijesu podnosili imatinib, procijenjena stopa PFS iznosila je 98% (95%
CI: [95%-100%]) nakon 1 godine i 94% (95% CI: [88%-99%]) nakon 2 godine.
Stopa značajnog molekularnog odgovora (MMR) nakon 24 mjeseca iznosila je
45% (35% za pacijente otporne na imatinib i 74% za pacijente koji su
intolerantni na imatinib).
Faza ubrzanja CML
Sprovedeno je multicentrično ispitivanje otvorenog tipa u jednoj grupi
kod pacijenta koji su rezistentni ili intolerantni na imatinib. Ukupno
su 174 pacijenta primila dasatinib u dozi od 70 mg dvaput dnevno (161 sa
rezistencijom i 13 sa intolerancijom na imatinib). Medijana vremena od
dijagnoze do početka liječenja iznosila je 82 mjeseca. Medijana trajanja
liječenja dasatinibom iznosila je 14 mjeseci s time da je 31% pacijenta
do tada bilo liječeno >24 mjeseca. Stopa MMR (određenog kod 41 pacijenta
sa CCyR) iznosila je 46% nakon 24 mjeseca. Dalji rezultati efikasnosti
prikazani su u Tabeli 11.
Mijeloidna blastna kriza CML
Sprovedeno je multicentrično ispitivanje otvorenog tipa u jednoj grupi
kod pacijenta koji su rezistentni ili intoleratni na imatinib. Ukupno je
109 pacijenta primilo dasatinib u dozi od 70 mg dvaput dnevno (99 sa
rezistencijom i 10 intolerancijom na imatinib). Medijana vremena od
dijagnoze do početka liječenja iznosila je 48 mjeseci. Medijana trajanja
liječenja dasatinibom iznosila je 3,5 mjeseci s time da je 12% pacijenta
do tada bilo liječeno >24 mjeseca. Stopa MMR (određenog kod 19 pacijenta
sa CCyR) iznosila je 68% nakon 24 mjeseca. Dalji rezultati efikasnosti
prikazani su u tabei 11.
Limfoidna blastna kriza CML i Ph+ ALL
Sprovedeno je multicentrično ispitivanje otvorenog tipa u jednoj grupi
sprovedeno je kod pacijenta u limfoidnoj blastnoj krizi CML ili Ph+ ALL
koji su rezistentni ili intolerantni na imatinib. Ukupno 48 pacijenta u
limfoidnoj blastnoj fazi CML primilo je dasatinib u dozi 70 mg dvaput
dnevno (42 sa rezistencijom na imatinib i 6 sa intolerancijom). Medijana
vremena od dijagnoze do početka liječenja iznosio je 28 mjeseci.
Medijana trajanja liječenja dasatinibom iznosila je 3 mjeseca, s time da
je do tada 2% pacijenta bilo liječeno >24 mjeseca. Stopa značajnog
molekularnog odgovora (sva 22 liječena pacijenta sa potpunim
citogenetskim odgovorom) iznosila je 50% nakon 24 mjeseca. Takođe, 46
pacijenta sa Ph+ ALL primila su dasatinib u dozi od 70 mg dvaput dnevno
(44 sa rezistencijom i 2 sa intolerancijom na imatinib). Medijana
vremena od dijagnoze do početka liječenja iznosila je 18 mjeseci.
Medijana trajanja liječenja dasatinibom iznosila je 3 mjeseca s tim što
je 7% pacijenta do tada bilo liječeno >24 mjeseca. Stopa značajnog
molekularnog odgovora (svih 25 liječenih pacijenta sa potpunim
citogenetskim odgovorom) iznosila je 52% nakon 24 mjeseca. Dalji
rezultati efikasnosti prikazani su u tabeli 11. Dodatna napomena:
značajan hematološki odgovor (engl. major hematologic response, MaHR) se
brzo dostigao (uglavnom unutar 35 dana od prve primjene dasatiniba kod
pacijenta sa CML u limfocitnoj blastnoj krizi i unutar 55 dana kod
pacijentas Ph+ ALL).
Tabela 11: Efikasnost dasatiniba u kliničkim ispitivanjima faze II sa
jednom grupom^(a)
+---------------------------------------+------------+-----------+------------------+
| Hronična Ubrzna | Mijeloidna | Limfoidna | Ph+ ALL |
| | blastna | blastna | |
| (n= 387) (n= 174) | blast | | (n= 46) |
| | | (n= 48) | |
| | (n= 109) | | |
+=============+============+============+============+===========+==================+
| Stopa haematološkog odgovora^(b) (%) | | | |
+---------------------------------------+------------+-----------+------------------+
| MaHR (95% CI) n/p 64% (57-72) | 33% | 35% | 41% (27-57) |
| | (24-43) | (22-51) | |
+---------------------------------------+------------+-----------+------------------+
| CHR (95% CI) 91% (88-94) 50% (42-58) | 26% | 29% | 35% (21-50) |
| | (18-35) | (17-44) | |
+---------------------------------------+------------+-----------+------------------+
| NEL (95% CI) n/a 14% (10-21) | 7% (3-14) | 6% (1-17) | 7% (1-18) |
+---------------------------------------+------------+-----------+------------------+
| Trajanje MaHR (%; Kaplan-Meier | 71% | 29% | 32% (8-56) |
| procjena) | (55-87) | (3-56) | |
| | | | |
| 1 godina n/p 79% (71-87) | | | |
+---------------------------------------+------------+-----------+------------------+
| 2 godine n/p 60% (50-70) | 41% | 10% | 24% (2-47) |
| | (21-60) | (0-28) | |
| Citogenetski odgovor^(c) (%) | | | |
+---------------------------------------+------------+-----------+------------------+
| MCyR (95% CI) 62% (57-67) 40% (33-48) | 34% | 52% | 57% (41-71) |
| | (25-44) | (37-67) | |
+---------------------------------------+------------+-----------+------------------+
| CCyR (95% CI) 54% (48-59) 33% (26-41) | 27% | 46% | 54% (39-69) |
| | (19-36) | (31-61) | |
+---------------------------------------+------------+-----------+------------------+
| Preživljavanje (%; Kaplan-Meier | | | |
| procjena) | | | |
+-------------+------------+------------+------------+-----------+------------------+
| Bez | 91% | 64% | 35% | 14% | 21% (9-34) |
| progresije | (88-94) | (57-72) | (25-45) | (3-25) | |
| | | | | | |
| 1 godina | | | | | |
+-------------+------------+------------+------------+-----------+------------------+
| 2 godine | 80% | 46% | 20% | 5% (0-13) | 12% (2-23) |
| | (75-84) | (38-54) | (11-29) | | |
+-------------+------------+------------+------------+-----------+------------------+
| Ukupno | 97% | 83% | 48% | 30% | 35% (20-51) |
| | (95-99) | (77-89) | (38-59) | (14-47) | |
| 1 godina | | | | | |
+-------------+------------+------------+------------+-----------+------------------+
| 2 godine | 94% | 72% | 38% | 26% | 31% (16-47) |
| | (91-97) | (64-79) | (27-50) | (10-42) | |
+-------------+------------+------------+------------+-----------+------------------+
Podaci prikazani u ovoj Tabeli su iz ispitivanja u kojima se kao početna
doza koristilo 70 mg dva puta dnevno. Vidjeti dio 4.2 za preporučenu
početnu dozu.
a Brojevi štampani bold slovima pokazuju rezultate primarnih parametara
praćenja.
b Kriterijumi hematološkog odgovora (svi odgovori potvrđeni nakon 4
nedjelje):
Značajan hematološki odgovor (MaHR) = potpun hematološki odgovor (CHR) +
nema dokaza leukemije (NEL, engl. no evidence of leukaemia).
CHR (hronična CML): Potpuni hematološki odgovor (CHR) (hronična CML):
broj leukocita ≤ institucionalna ULN,
trombociti < 450 000/mm3, bez blasta ili promijelocita u perifernoj
krvi, < 5% mijelocita plus metamijelociti u perifernoj krvi, bazofili u
perifernoj krvi < 20%, i bez ekstramedularne bolesti. CHR (uznapredovala
CML/Ph+ ALL): broj leukocita ≤ GGN za laboratoriju, ABN ≥ 1000/mm3,
trombociti ≥ 100 000/mm3, bez blasta ili promijelocita u perifernoj
krvi, blasti u kostnoj srži ≤ 5%, < 5% mijelociti plus metamijelociti u
perifernoj krvi, bazofili u perifernoj krvi < 20%, i bez ekstramedularne
bolesti.
Nema dokaza leukemije: isti kriterijumi kao i za CHR, ali ABN ≥ 500/mm3
i < 1000/mm3, ili trombociti ≥ 20 000/mm³ i
≤ 100 000/mm³.
c Kriterijumo citogenetskog odgovora: potpuni (0% Ph+ metafaze) ili
djelimični (> 0%-35%). MCyR (0%-35%) obuhvata i
potpuni i djelimični odgovor.
n/p = nije primjenjivo CI = raspon pouzdanosti; GGN = gornja granica
normalnog raspona.
Ishodi kod pacijenata sa transplantacijom kostne srži nakon terapije
dasatinibom nijesu još u potpunosti procijenjeni.
Klinička ispitivanja faze III kod pacijenta sa CML u hroničnoj fazi,
uznapredovaloj fazi ili fazi mijeloidne blastne krize i Ph+ ALL koji su
rezistentni ili intolerantni na prethodnu terapiju imatinibom
Sprovedena su dva randomizovana ispitivanja otvorenog tipa da bi se
ispitala efikasnostt primjene dasatiniba jedanput dnevno u poređenju sa
primjenom dvaput dnevno. Niže navedeni rezultati zasnivaju se na
podacima nakon najmanje 2 godine i 7 godina praćenja od početka
liječenja dasatinibom.
Ispitivanje 1
U ispitivanju CML u hroničnoj fazi, za primarni ishod ispitivanja
odabran je značajan citogenetski odgovor kod pacijenta koji su
rezistentni na imatinib. Glavni sekundarni ishodi bili su značajan
citogenetski odgovor prema ukupnom nivou dnevne doze kod pacijentao
rezistentnih na imatinib. Drugi sekundarni ishodi bili su trajanje
značajnog citogenetskog odgovora, PFS i ukupno preživljavanje. Ukupno je
bilo randomizovano 670 pacijenta, od kojih je 497 bilo rezistentno na
imatinib, u četiri grupe koje su primale sljedeće doze dasatiniba: 100
mg jedanput dnevno, 140 mg jedanput dnevno, 50 mg dvaput dnevno ili 70
mg dvaput dnevno. Medijana trajanja liječenja za sve pacijente koji su
još primali terapiju uz 70 najmanje 5 godina praćenja (n=205) iznosila
je 59 mjeseci (raspon: 28-66 mjeseci). Medijana trajanja liječenja za
sve pacijente u 7. godini praćenja iznosila je 29,8 mjeseci (raspon
<1-92,9 mjeseci).
Dasatinib se pokazao efikasnim u svim grupama koje su primale dozu
jedanput dnevno, s time da mu je efikasnost s obzirom na primarni ishod
(razlika u značajnom citogenetskom odgovoru 1,9%; 95% interval
pouzdanosti [-6,8% - 10,6%]); međutim, režim liječenja dozom od 100 mg
jedanput dnevno pokazao je bolju bezbjednost i podnošljivost. Rezultati
efikasnostti prikazani su u Tabelama 12 i 13.
Table 12: Efikasnost dasatiniba u ispitivanju optimizacije doze faze
III: pacijenti sa CML u hroničnoj fazi koji su rezistentni ili
intolerantni na imatinib (2-godišnji rezultati) ^(a)
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Svi pacijenti | n=167 |
| | |
| Pacijenti rezistentni na imatinib | |
| +-------------------------------------+
| | n=124 |
+=====================================+:===================================:+
| Stopa haematološkog odgovora^(b) | |
| (%) (95% CI) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Potpun hematološki odgovor CHR | 92% (86–95) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Citogenetski odgovor^(c) (%) (95% | |
| CI) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Značajan MCyR | 63% (56–71) |
| | |
| Svi pacijenti | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Pacijenti rezistentni na imatinib | 59% (50–68) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Potpun CCyR | 50% (42–58) |
| | |
| Svi pacijenti | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Pacijenti rezistentni na imatinib | 44% (35–53) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Značajan molekularni odgovor kod pacijenta koji su postigli CCyR^(d) (%) |
| (95% CI) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Svi pacijenti | 69% (58-79) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Pacijenti rezistentni na imatinib | 72% (58-83) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
^(a) Rezultati prijavljeni uz primjenu preporučene početne doze od 100
mg jedanput dnevno.
^(b) Kriterijumi i hematološkog odgovora (svi odgovori potvrđeni nakon 4
nedjelje): Potpun hematološki odgovor (hronična CML):
broj leukocita ≤ institucionalna ULN, trombociti < 450 000/mm3, bez
blasta ili promijelocita u perifernoj krvi, < 5% mijelocita plus
metamijelociti u perifernoj krvi, bazofili u perifernoj krvi < 20%, i
bez ekstramedularne bolesti.
^(c) Kriterijijumi citogenetskog odgovora: potpun (0% Ph+ metafaze) ili
djelimičan (> 0%-35%). Značajan citogenetski odgovor (0%-35%) obuhvata i
potpun i djelimičan odgovor.
^(d) Kriterijiumi značajnog molekularnog odgovora: Definisan kao
BCR-ABL/kontrolni transkripti ≤ 0,1% po RQ-PCR u uzorcima periferne
krvi.
Tabela 13: Dugotrajna efikasnost dasitiniba u ispitivanju optimizacije
doze faze 3: pacijenti sa CML u hroničnoj fazi koji su rezistentni ili
intolerantni na imatinib^(a)
Minimalni period praćenja
+-----------------------+---------+-----------+-------------+------------+
| | 1 | 2 godine | 5 godina | 7 godina |
| | godina | | | |
+=======================+:=======:+:=========:+:===========:+:==========:+
| Značajan molekulrni | NA | 37% | 44% | 46% |
| odgovor | | (57/154) | (71/160) | (73/160) |
| | | | | |
| Svi pacijenti | | | | |
+-----------------------+---------+-----------+-------------+------------+
| Imatinib-resistentni | NA | 35% | 42% | 43% |
| pacijenti | | (41/117) | (50/120) | (51/120) |
+-----------------------+---------+-----------+-------------+------------+
| Imatinib-intolerantni | NA | 43% | 53% (21/40) | 55% |
| pacijenti | | (16/37) | | (22/40) |
+-----------------------+---------+-----------+-------------+------------+
| Preživljavanje bez | 90% | 80% (73, | 51% (41, | 42% (33, |
| progresije | (86, | 87) | 60) | 51) |
| bolestil^(b) | 95) | | | |
| | | | | |
| Svi pacijenti | | | | |
+-----------------------+---------+-----------+-------------+------------+
| Imatinib-resistentni | 88% | 77% (68, | 49% (39, | 39% (29, |
| pacijenti | (82, | 85) | 59) | 49) |
| | 94) | | | |
+-----------------------+---------+-----------+-------------+------------+
| Imatinib-intolerantni | 97% | 87% (76, | 56% (37, | 51% (32, |
| pacijenti | (92, | 99) | 76) | 67) |
| | 100) | | | |
+-----------------------+---------+-----------+-------------+------------+
| Ukupno preživljavanje | 96% | 91% (86, | 78% (72, | 65% (56, |
| | (93, | 96) | 85) | 72) |
| Svi pacijenti | 99) | | | |
+-----------------------+---------+-----------+-------------+------------+
| Imatinib-resistentni | 94% | 89% (84, | 77% (69, | 63% (53, |
| pacijenti | (90, | 95) | 85) | 71) |
| | 98) | | | |
+-----------------------+---------+-----------+-------------+------------+
| Imatinib-intolerantni | 100% | 95% (88, | 82% (70, | 70% (52, |
| pacijenti | (100, | 100) | 94) | 82) |
| | 100) | | | |
+-----------------------+---------+-----------+-------------+------------+
^(a)Rezultati prijavljeni uz primjenu preporučene početne doze od 100 mg
jedanput dnevno.
^(b)Progresija se definisala povećanjem broja leukocita, gubitkom
potpunog hematološkog odgovora ili MCyR, povećanjem Ph+ metafaza od
≥30%, potvrđenom AP/BP bolešću ili smrću. PFS se analizirao na osnovu
broja pacijenta uključenih u ispitivanje sa ciljem liječenja pa su kod
pacijenta praćeni događaji, uključujući naknadnu terapiju.
Na osnovu procjene po Kaplan-Meieru, značajan citogenetski odgovor
održao se tokom 18 mjeseci u 93% (95% CI: [88%-98%]).
Efikasnostt se ocjenjivala i kod pacijenta intolerantnih na imatinib. U
toj populaciji pacijenta koji su primali dasatinib u dozi od 100 mg
jedanput dnevno, značajan citogenetski odgovor postigao se u 77% i
potpun citogenetski odgovor u 67%.
Ispitivanje 2
U ispitivanju uznapredovale faze CML i Ph+ ALL, primarni ishod
ispitivanja bio je značajan hematološki odgovor. Ukupno je randomizovano
611 pacijenta u dvije grupe, jednu koja je primala 140 mg dasatiniba
jedanput dnevno i drugu koja je primala 70 mg dasatiniba dvaput dnevno.
Medijana trajanja liječenja iznosila je oko 6 mjeseci (raspon, 0,03-31
mjeseci). Raspored doziranja jedanput dnevno imao je uporedivu
efikasnost (nije bio inferioran) sa doziranjem dvaput dnevno s obzirom
na primarni ishod ocjenjivanja efikasnostti (razlika u značajnom
hematološkom odgovoru 0,8%; 95% interval pouzdanosti [-7,1% - 8,7%]);
međutim, režim liječenja dozom od 140 mg jedanput dnevno pokazao je
bolju bezbjednost i podnošljivost. Stope odgovora prikazane su u Tabeli
14.
Table 14: Efikasnost dasatiniba u ispitivanju optimizacije doze faze
III: uznapredovala faza CML i Ph+ ALL (2-godišnji rezultati) ^(a)
+----------+------------+------------+--------------+----------------+
| | Faza | Mijeliodna | Limfoidna | Ph+ALL |
| | ubrzanja | blastna | blastna | |
| | (n= 158) | kriza | kriza | (n= 40) |
| | | | | |
| | | (n= 75) | (n= 33) | |
+:========:+:==========:+:==========:+:============:+:==============:+
| MaHR^(b) | 66% | 28% | 42% | 38% |
| | | | | |
| (95% CI) | (59-74) | (18-40) | (26-61) | (23-54) |
+----------+------------+------------+--------------+----------------+
| CHR^(b) | 47% | 17% | 21% | 33% |
| | | | | |
| (95% CI) | (40-56) | (10-28) | (9-39) | (19-49) |
+----------+------------+------------+--------------+----------------+
| NEL^(b) | 19% | 11% | 21% | 5% |
| | | | | |
| (95% CI) | (13-26) | (5-20) | (9-39) | (1-17) |
+----------+------------+------------+--------------+----------------+
| MCyR^(c) | 39% | 28% | 52% | 70% |
| | | | | |
| (95% CI) | (31-47) | (18-40) | (34-69) | (54-83) |
+----------+------------+------------+--------------+----------------+
| CCyR | 32% | 17% | 39% | 50% |
| | | | | |
| (95% CI) | (25-40) | (10-28) | (23-58) | (34-66) |
+----------+------------+------------+--------------+----------------+
^(a) Rezultati prijavljeni uz primjenu preporučene početne doze od 140
mg jedanput dnevno (vidjeti dio 4.2).
^(b) Kriterijumi hematološkog odgovora (svi odgovori potvrđeni nakon 4
nedjelje): Značajan hematološki odgovor (MaHR) = potpun hematološki
odgovor (CHR) + nema znakova leukemije (NEL, engl no evidence of
leukaemia). CHR: broj leukocita ≤ GGN za laboratoriju, ABN ≥ 1000/mm3 ,
trombociti ≥ 100 000/mm3, bez blasta ili promijelocita u perifernoj
krvi, blasti u kostnoj srži ≤ 5%, < 5% mijelocita plus metamijelocita u
perifernoj krvi, bazofili uperifernoj krvi < 20%, i bez ekstramedularne
infiltracije. Nema dokaza leukemije: isti kriterijumi kao i za CHR, ali
ABN ≥ 500/mm3 i < 1000/mm3, ili trombociti ≥ 20 000/mm3 i≤ 100 000/mm³.
^(c) MCyR uključuje i potpun (0% Ph+ metafaze) i djelimičan (> 0%-35%)
odgovor.
CI = interval pouzdanosti; GGN = gornja granica normalnog raspona. CHR:
Kod pacijenta CML u fazi ubrzanja liječenih dozom od 140 mg jedanput
dnevno nije postignut ni medijana trajanja MaHR ni medijana ukupnog
preživljenja, dok je medijana PFS iznosio 25 mjeseci.
Kod pacijenta sa CML u mijeloidnoj blastnoj krizi liječenih dozom od 140
mg jedanput dnevno, medijana trajanja MaHR iznosila je 8 mjeseci,
medijana PFS 4 mjeseca, a medijana ukupnog preživljavanja 8 mjeseci. Kod
pacijenta sa CML u limfoidnoj blastnoj krizi liječenih dozom od 140 mg
jedanput dnevno, medijana trajanja MaHR iznosila je 5 mjeseci, medijana
PFS 5 mjeseci, a medijana ukupnog preživljavanja 11 mjeseci.
Kod pacijentas Ph+ ALL liječenih dozom od 140 mg jedanput dnevno,
medijana trajanja MaHR iznosila je 5 mjeseci, medijana PFS 4 mjeseca, a
medijana ukupnog preživljenja 7 mjeseci.
Pedijatrijska populacija
Pedijatrijski pacijenti sa CML
Među 130 pacijenta sa CML u hroničnoj fazi liječenih u dva pedijatrijska
ispitivanja – otvorenom, nerandomizovanom ispitivanju faze I za
utvrđivanje raspona doze i otvorenom, nerandomizovanom ispitivanju faze
II – 84 pacijenta (isključivo iz ispitivanja faze II) imalo je
novodijagnostikovan CML u hroničnoj fazi, a 46 pacijenta (17 iz
ispitivanja faze I i 29 iz ispitivanja faze II) bilo je rezistentno ili
intolerantno na prethodno liječenje imatinibom. Devedeset i sedam od 130
pedijatrijskih pacijenta sa CML u hroničnoj fazi bilo je liječeno
dasatinibom u dozi od 60 mg/m2 jedanput dnevno (maksimalna doza od 100
mg jedanput dnevno za pacijente koji su imali veliku tjelesnu površinu).
Pacijenti su se liječili do progresije bolesti ili nastupa
neprihvatljive toksičnosti. Ključne mjere ishoda za efikasnost su bile
potpuni citogenetski odgovor (CCyR), značajni citogenetski odgovor
(MCyR) i značajni molekularni odgovor (MMR). Rezultati su prikazani u
Tabeli 15.
Tabela 15: Efikasnost dasatiniba kod pedijatrijskih pacijenta sa CML-CP
kumulativni odgovor tokom vremena prema minimalnom periodu praćenja
+----------------------+------------+------------+-----------+---------------+
| | 3 mjeseca | 6 mjeseci | 12 | 24 mjeseca |
| | | | mjeseci | |
+======================+:==========:+:==========:+:=========:+:=============:+
| CCyR | 43.1% | 66.7% | 96.1% | 96.1% |
| | | | | |
| (95% CI) | (29.3, | (52.1, | (86.5, | (86.5, 99.5) |
| | 57.8) | 79.2) | 99.5) | |
| Novodijagnostikovana | | | | |
| | | | | |
| (N = 51)^(a) | | | | |
+----------------------+------------+------------+-----------+---------------+
| Prethodno liječenje | 45.7% | 71.7% | 78.3% | 82.6% |
| imatinibom | | | | |
| | (30.9, | (56.5, | (63.6, | (68.6, 92.2) |
| (N = 46)^(b) | 61.0) | 84.0) | 89.1) | |
+----------------------+------------+------------+-----------+---------------+
| MCyR | 60.8% | 90.2% | 98.0% | 98.0% |
| | | | | |
| (95% CI) | (46.1, | (78.6, | (89.6, | (89.6, 100) |
| | 74.2) | 96.7) | 100) | |
| Novodijagnostikovana | | | | |
| (N = 51)^(a) | | | | |
+----------------------+------------+------------+-----------+---------------+
| Prethodno liječenje | 60.9% | 82.6% | 89.1% | 89.1% |
| imatinibom | | | | |
| | (45.4, | (68.6, | (76.4, | (76.4, 96.4) |
| (N = 46)^(b) | 74.9) | 92.2) | 96.4) | |
+----------------------+------------+------------+-----------+---------------+
| MMR | 7.8% | 31.4% | 56.9% | 74.5% |
| | | | | |
| (95% CI) | (2.2, | (19.1, | (42.2, | (60.4, 85.7) |
| | 18.9) | 45.9) | 70.7) | |
| Novodijagnostikovana | | | | |
| (N = 51)^(a) | | | | |
+----------------------+------------+------------+-----------+---------------+
| Prethodno liječenje | 15.2% | 26.1% | 39.1% | 52.2% |
| imatinibom | | | | |
| | (6.3, | (14.3, | (25.1, | (36.9, 67.1) |
| (N = 46)^(b) | 28.9) | 41.1) | 54.6) | |
+----------------------+------------+------------+-----------+---------------+
^(a) Pacijenti sa novodijagnostikovanim CML u hroničnoj fazi iz
pedijatrijskog ispitivanja faze II koji su primali lijek peroralno u
obliku tablete
^(b) Pacijenti sa CML u hroničnoj fazi iz pedijatrijskih ispitivanja
faze I i faze II koji su bili rezistentni ili otporni na liječenje
imatinibom, a primali su lijek perpralno u obliku tablete
Nakon minimalno 7 godina praćenja u pedijatrijskom ispitivanju faze I,
medijana trajanja PFS među 17 pacijenta sa CML u hroničnoj fazi koji su
bili rezistentni ili intolerantni na imatinib iznosila je 53,6 mjeseci,
dok je stopa OS iznosila 82,4%. Kod pacijenta koji su primali lijek u
obliku tableta u pedijatrijskom ispitivanju faze II, procijenjena
24-mjesečna stopa PFS u 51 pacijenta sa novodijagnostikovanim CML u
hroničnoj fazi iznosila je 94,0% (82,6; 98,0), dok je u 29 pacijenta sa
CML u hroničnoj fazi koji su bili rezistentni ili intolerantni imatinib
ta stopa iznosila 81,7% (61,4; 92,0). Nakon 24 mjeseca praćenja, OS je
iznosio 100% kod pacijenta sa novodijagnostikovanom bolešću i 96,6% u
onih koji su bili rezistentni ili intolerantni imatinib. U
pedijatrijskom ispitivanju faze II, kod 1 pacijenta sa
novodijagnostikovanom bolešću i 2 pacijenta koja su bila rezistentna na
imatinib ili ga nijesu podnosila došlo je do progresije CML do faze
blastne krize.
Bilo je 33 pedijatrijska pacijenta sa novodijagnostikovanim CML u
hroničnoj fazi koja su primala dasatinib prašak za oralnu suspenziju u
dozi od 72 mg/m². Pri primjeni te doze postignuta 30% manja izloženost
od one koja se postiže uz preporučenu dozu (vidjeti dio 5.2 Sažetka
karakteristika lijeka dasatinib prašak za oralnu suspenziju). Kod tih
pacijenta je CCyR nakon 12 mjeseci iznosio 87,9% [95% CI: (71,8 -
96,6)], a MMR 45,5% [95% CI: (28,1 - 63,6)].
Među pedijatrijskim pacijentima sa CML u hroničnoj fazi liječenima
dasatinibom koji su prethodno bili izloženi imatinibu, na kraju
terapijskog perioda utvrđene su sljedeće mutacije: T315A, E255K i F317L.
Međutim, mutacije E255K i F317L pronađene su i prije liječenja. Među
pacijentima sa novodijagnostikovanim CML u hroničnoj fazi nijesu
pronađene nikakve mutacije na kraju perioda liječenja.
Pedijatrijski pacijenti sa ALL
Efikasnost dasatiniba u kombinaciji sa hemioterapijom ocjenjivala se u
pivotalnom ispitivanju sprovedenom kod pedijatrijskih pacijenta starijih
od godinu dana sa novodijagnostikovanim Ph+ ALL.
U tom multicentričnom ispitivanju faze II kontrolisanom podacima iz
prethodnih ispitivanja, u kojem se ispitivao dasatinib kao dodatak
standardnoj hemioterapiji, 106 pedijatrijskih pacijenta sa
novodijagnostikovanim Ph+ ALL, od kojih su njih 104 imala potvrđen Ph+
ALL, primalo je dasatinib u dnevnoj dozi od 60 mg/m2 prema režimu
kontinuirane primjene tokom najviše 24 mjeseca, u kombinaciji sa
hemioterapijom. Osamdeset i dva pacijenta primala su isključivo tablete
dasatiniba, dok su 24 pacijenta primila dasatinib u obliku praška za
oralnu suspenziju najmanje jedanput, a njih 8 primalo je dasatinib
isključivo u obliku praška za oralnu suspenziju. Osnovni hemioterapijski
režim bio je jednak onom koji se primjenjivao u ispitivanju AIEOPBFM ALL
2000 (standardni hemioterapijski protokol sastavljen od više ljekova).
Primarna mjera ishoda za efikasnost bilo je 3 godišnje preživljavanje
bez događaja (EFS), čija je stopa iznosila 65,5% (55,5; 73,7).
Stopa negativnih nalaza na minimalnu rezidualnu bolest (engl. minimal
residual disease, MRD), utvrđena prema prerazmještaju baza u genu za
Ig/TCR do kraja konsolidacije, iznosila je 71,7% u svih liječenih
pacijenta. Kad se ta stopa izračunavala na osnovu 85 pacijenta kod kojih
su se mogli ocijeniti podaci za Ig/TCR, procijenjena je na 89,4%. Stopa
negativnih nalaza na MRD na kraju indukcije i konsolidacije izmjerena
protočnom citometrijom iznosila je 66,0% odnosno 84,0%.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika dasatiniba ispitana je kod 229 zdravih odraslih
ispitanika i 84 pacijenta.
Resorpcija
Dasatinib se brzo resorbuje kod pacijenta nakon peroralne primjene, a
maksimalnu koncentraciju postiže između 0,5-3 sata. Nakon peroralne
primjene, povećanje prosječne izloženosti (AUCτ) otprilike je
proporcionalno povećanju doze u doznom rasponu od 25 mg do 120 mg dvaput
dnevno. Ukupno prosječno terminalno poluvrijeme eliminacije dasatiniba
kod pacijenta iznosi oko 5-6 sati.
Podaci dobijeni kod zdravih ispitanika koji su primili pojedinačnu dozu
dasatiniba od 100 mg 30 minuta nakon obroka sa visokim sadržajem masti
ukazuju na 14%-tno povećanje prosječne AUC dasatiniba. Obrok sa niskim
sadržajem masti 30 minuta prije primjene dasatiniba rezultirao je
21%-tnim povećanjem prosječne AUC dasatiniba. Zabilježeni uticaji hrane
ne izazivaju klinički relevantne promjene u izloženosti. Varijabilnost u
izloženosti dasatinibu izraženija je nakon primjene natašte (47% CV)
nego nakon primjene uz obrok sa niskim sadržajem masti (39% CV) ili
obrok sa visokim sadržajem masti (32% CV).
Prema analizi populacijske farmakokinetike u populaciji pacijenta
procijenjeno je da je varijabilnost u izloženosti dasatinibu prvenstveno
posljedica intraindividualne varijabilnosti u bioraspoloživosti u
pojedinim vremenskim tačkama (44% CV) i u manjoj mjeri interindividualne
varijabilnosti u bioraspoloživosti i interindividualne varijabilnosti u
klirensu (30% odnosno 32% CV). Ne očekuje se da će ta nasumična
intraindividualna varijabilnost u izloženosti u pojedinim vremenskim
tačkama uticati na kumulativnu izloženost i efikasnost ili bezbjednost.
Distribucija
Dasatinib kod pacijenta ima veliki prividni volumen distribucije (2505
l) i koeficijent varijacije (CV% 93%), što ukazuje na to da se lijek
široko raspodjeljuje u ekstravaskularnom prostoru. Na osnovu in vitro
ispitivanja, vezivanje dasatiniba u klinički značajnim koncentracijama
za proteine plazme iznosilo je oko 96%
Biotransformacija
Dasatinib se kod ljudi opsežno metaboliše sa mnogim enzimima uključenim
u stvaranje njegovih metabolita. Kod zdravih ispitanika koji su primili
100 mg dasatiniba obilježenog izotopom ugljenika [¹⁴C], neizmijenjen
dasatinib činio je 29% cirkulišuće radioaktivnosti u plazmi.
Koncentracija u plazmi i aktivnost izmjerena in vitro pokazuju da
metaboliti dasatiniba najvjerovatnije ne igraju veliku ulogu u opaženoj
farmakologiji lijeka. CYP3A4 je glavni enzim za metabolizam dasatiniba.
Eliminacija
Srednja vrijednost terminalnog poluvremena eliminacije dasatiniba kreće
se u rasponu od 3 sata do 5 sati. Srednja vrijednost prividnog klirensa
nakon peroralne primjene iznosi 363,8 l/h (CV% 81, 3%).
Dasatinib se pretežno eliminiše u fecesu, uglavnom u obliku metabolita.
Nakon peroralne primjene pojedinačne doze dasatiniba obilježenog sa
[¹⁴C], oko 89% doze eliminisalo se u roku od 10 dana, s time da je 4%
radioaktivnosti bilo otkriveno u urinu, a 85% u fecesu. Neizmijenjeni
dasatinib činio je 0,1% doze u mokraći i 19% doze u fecesu, dok su
ostatak doze činili metaboliti.
Oštećenje funkcije jetre i bubrega
Efekat na farmakokinetiku dasatiniba u jednostrukoj dozi procjenjivan je
kod 8 pacijenta sa umjerenim oštećenjem jetre koji su primali dozu od 50
mg i 5 pacijenta sa teškim oštećenjem jetre koji su primali dozu od 20
mg u odnosu na odgovarajuće zdrave ljude koji su primali dozu od 70 mg
dasatiniba. Srednja vrijednost C_(max) i AUC dasatiniba prilagođenu za
dozu od 70 mg bila je smanjena za 47% kod pacijenta sa umjerenim
oštećenjem jetre u odnosu na 8% kod pacijenta sa normalnom jetrenom
funkcijom. Kod pacijenta sa teškim oštećenjem jetre, srednja vrijednost
Cmax i AUC prilagođena dozi od 70 mg smanjena je za 43% u odnosu na
pacijente sa normalnom funkcijom jetre, kod kojih je smanjenje bilo 28%
(vidjeti odjeljke 4.2. i 4.4.).
Dasatinib i njegovi metaboliti minimalno se izlučuju putem bubrega.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika dasatiniba ocjenjivala se kod 104 pedijatrijska
pacijenta sa leukemijom ili solidnim tumorima (72 su primala lijek u
obliku tablete, a 32 u obliku praška za oralnu suspenziju). U
ispitivanju farmakokinetike kod pedijatrijskih pacijenta izloženost
dasatinibu normalizovana za dozu (C_(avg), C_(min) i C_(max)) činila se
sličnom kod 21 pacijenta sa CML u hroničnoj fazi i 16 pacijenta sa Ph+
ALL.
Farmakokinetika dasatiniba u obliku tableta procjenjivana je kod 72
pedijatrijska pacijenata sa recidivom ili refraktornom leukemijom ili
solidnim tumorima u oralnim dozama u rasponu od 60 do 120 mg/m² jednom
dnevno i dozama od 50 do 110 mg/m² dva puta dnevno. Podaci su
objedinjeni iz dvije studije, a pokazali su da se dasatinib brzo
resorbuje. Srednja vrijednost T_(max) zabilježena je između 0,5 i 6 sati
nakon primjene, a srednja vrijednost poluvremena eliminacije kretala se
od 2 do 5 sati kod svih nivoa doza i kod svih starosnih grupa.
Farmakokinetika dasatiniba je bila proporcionalna sa dozom, a kod
pedijatrijskih pacijenata je zabilježeno povećanje izloženosti povezano
sa dozom. Nije bilo značajne razlike u farmakokinetici dasatiniba između
djece i adolescenata. Geometrijske srednje vrijednosti Cmax, PIK (0-T) i
PIK (INF) dasatiniba normalizovane za dozu bile su slične kod djece i
adolescenata pri različitim nivoima doza. Prema simulaciji zasnovanoj na
populacionom farmakokinetičkom (PPK) modelu, očekuje se da će
preporučeno doziranje tableta prema kategorijama tjelesne mase navedeno
u odjeljku 4.2 dovesti do slične izloženosti kao tablete u dozi od 60
mg/m². Te podatke treba uzeti u obzir ako se planira prebacivanje
pacijenata sa tableta na prašak za oralnu suspenziju ili obrnuto.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički bezbjednoni profil dasatiniba ocijenjen je u nizu
ispitivanja in vitro i in vivo kod miševa, pacova, majmuna i kunića.
Primarni toksični efekti nastupili su u gastrointestinalnom,
hematopoetskom i limfnom sistema. Toksični efekti na probavni sistem
ograničavaju doziranje kod pacova i majmuna, budući da je crijevo
redovno bilo ciljni organ. Kod pacova su minimalna do umjerena smanjenja
parametara eritrocita bila praćena promjenama u kostnoj srži; slične
promjene nastupile su kod majmuna, ali uz nižu incidencu. Limfoidna
toksičnost kod pacova sastojala se od limfoidne deplecije u limfnim
čvorovima, slezini i timusu, i smanjene težine limfnih organa. Promjene
u gastrointestinalnom, hematopoetskom i limfnom sistemu bile su
reverzibilne i povukle su se nakon prestanka liječenja.
Bubrežne promjene kod majmuna liječenih do 9 mjeseci bile su ograničene
na porast pozadinske mineralizacije u bubrezima. Krvarenja u kožu
zabilježena su u akutnom ispitivanju pojedinačne peroralne doze kod
majmuna, ali nijesu zabilježena u ispitivanjima ponovljene doze ni kod
majmuna ni kod pacova. Kod pacova je dasatinib inhibirao agregaciju
trombocita in vitro i produžio krvarenje iz kutikule in vivo, ali nije
izazivao spontana krvarenja.
Djelovanje dasatiniba in vitro na hERG i Purkinjeova vlakna pokazuje da
dasatinib ima potencijal produženja srčane ventrikularne repolarizacije
(QT interval). Međutim, u telemetrijskom ispitivanju in vivo pojedinačne
doze kod budnih majmuna nije bilo promjena u QT intervalu ili obliku EKG
valova.
Dasatinib nije pokazao mutageno djelovanje na bakterijske kulture in
vitro (Ames test) niti je imao genotoksične efekte u in vivo sprovedenom
mikronukleusnom testu kod pacova. Dasatinib je in vitro imao klastogeno
djelovanje na dijeljenje ćelija jajnika kineskog hrčka (CHO ćelije).
Dasatinib nije uticao na plodnost mužjaka i ženki pacova u
konvencionalnom ispitivanju plodnosti niti na rani embrionalni razvoj
kod pacova, ali je izazvao embrioletalne efekte pri dozama sličnim
kliničkim dozama kod ljudi. U ispitivanjima embriofetalnog razvoja,
dasatinib je imao embrioletalne efekte sa posljedičnim smanjenjem
veličine okota kod pacova i izazvao promjene u fetalnom kosturu kako
pacova, tako i kunića. Ti su se efekti javili pri dozama koje nijesu
imale toksične efekte na majku, što znači da dasatinib ima selektivne
toksične efekte na reprodukciju od faze implantacije do završetka
organogeneze.
Kod miševa dasatinib je izazivao imunosupresiju, koja je zavisila od
doze i efkasnosti rješavala se smanjenjem doze i/ili promjenama u
rasporedu doziranja. Dasatinib je imao fototoksični potencijal u jednom
in vitro ispitivanju na mišjim fibroblastima pomoću testa preuzimanja
neutralne crvene boje (engl. neutral red uptake phototoxicity assay).
Dasatinib se nije smatrao fototoksičnim in vivo nakon primjene
pojedinačne doze kod ženki denudiranih miševa, pri čemu je njihova
izloženost bila trostruko veća od izloženosti ljudi nakon primjene
preporučene terapijske doze (na osnovu AUC).
U dvogodišnjem ispitivanju karcinogenosti, pacovi su dobijali oralne
doze dasatiniba od 0,3; 1 i 3 mg/kg dnevno. Pri najvišoj dozi nivo
izloženosti lijeku u plazmi (AUC) generalno je odgovarala izloženosti
čovjeka pri preporučenom rasponu početne doze od 100 mg do 140 mg.
Zabilježeno je statistički značajno povećanje kombinovane incidencije
karcinoma trombocita i papiloma maternice i cerviksa kod ženki koje su
dobijle visoke doze i adenoma prostate kod mužjaka koji su primali niske
doze. Važnost ovih nalaza dobijenih u ispitivanjima kancerogenosti na
pacovima za ljude nije poznata.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
- laktoza monohirat
- hidroksipropil celuloza
- celuloza, mikrokristalna PH101 (E460)
- metakrilna kiselina – metilmetakrilat kopolimer (1:2),
- talk
- kroskarmeloza natrijum
- magnesijum stearat (E572)
Film tablete: Opadry white 05U180001:
- hipromeloza (E464)
- titan dioksid (E171)
- trigliceridi srednjeg lanca.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
30 mjeseci.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Alu/Alu blister
Dasatinib Pharmascience 20 mg sadrži 1 blister sa 60 film tableta u
kartonskoj kutiji.
Dasatinib Pharmascience 100 mg sadrži 1 blister sa 30 film tableta u
kartonskoj kutiji.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Film tablete se sastoje od jezgra tablete, oko koga se nalazi film
omotač kako bi se spriječilo izlaganje zdravstvenih radnika aktivnoj
supstanci.
Međutim, ukoliko se film tablete nenamjerno zdrobe ili prelome,
zdravstveni radnici treba da nose rukavice
od lateksa ili nitrila radi odgovarajućeg odlaganja kako bi se na
minimum sveo rizik od izlaganja kože.Svu neiskorišćenu količinu lijeka i
otpadnog materijala treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1
81000 Podgorica
Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Dasatinib Pharmascience 20 mg film tableta: 2030/22/1492 - 1792
Dasatinib Pharmascience 100 mg film tableta: 2030/22/1494 - 1791
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
06.07.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jul, 2022. godine