Danoptin uputstvo za upotrebu

+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| ▲DANOPTIN^(®), tablete, 30 x 25 mg |
| |
| ▲DANOPTIN^(®), tablete, 30 x 50 mg |
| |
| ▲DANOPTIN^(®), tablete, 30 x 100 mg |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Pliva Hrvatska d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Prilaz baruna Filipovića 25, 10 000 Zagreb, Hrvatska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Farmegra d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | 4.jula br. 60, 81 000 Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+

+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 1. IME LIJEKA, INTERNACIONALNO NEZAŠTIĆENO IME LIJEKA (INN) |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| DANOPTIN^() |
| |
| 25mg, 50mg , 100mg |
| |
| tableta |
| |
| INN: Lamotrigin |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jedna tableta sadrži 25 mg lamotrigina. |
| |
| Pomoćne materije: 18 mg monohidrat laktoze u 1 tableti. |
| |
| Jedna tableta sadrži 50 mg lamotrigina. |
| |
| Pomoćne materije: 36 mg monohidrat laktoze u 1 tableti. |
| |
| Jedna tableta sadrži 100 mg lamotrigina. |
| |
| Pomoćne materije: 71.96 mg monohidrat laktoze u 1 tableti. |
| |
| Za popis svih pomoćnih materija, vidjeti odjeljak 6.1. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tablete. |
| |
| Danoptin® 25 mg tablete su bijele do skoro bijele, u obliku dijamanta, sa utisnutim brojem „93“ na jednoj strani i brojem „39“ sa razdjelnom crtom između dva broja, na drugoj strani tablete. |
| |
| Tablete se mogu dijeliti na dvije jednake polovine. |
| |
| Danoptin® 50 mg tablete su bijele do skoro bijele, okrugle tablete, sa utisnutim brojem „50“ jednoj strani i utisnutom oznakom „LT“ na drugoj strani tablete. |
| |
| Danoptin® 100 mg tablete su boje breskve, u obliku dijamanta, sa utisnutim brojem "93" na jednoj strani i brojem "463" sa razdjelnom crtom, na drugoj strani tablete. |
| |
| Razdjelna linija samo olakšava lomljenje radi lakšeg gutanja, a nije joj svrha podijela na jednake doze. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Epilepsija |
| |
| Odrasli i adolescenti stariji od 13 godina: |
| |
| - dodatna ili monoterapija parcijalnih i generalizovanih napada, uključujući i toničko-kloničke napade; |
| |
| - napadi povezani sa Lennox-Gastaut sindromom. Lamotrigin se daje kao dodatna terapija, mada može da bude i inicijalni antiepileptički lijek kojim se započinje terapija kod Lennox-Gastaut sindroma. |
| |
| Djeca i adolescenti uzrasta 2-12 godina: |
| |
| - dodatna terapija parcijalnih i generalizovanih napada, uključujući i toničko-kloničke napade, kao i napade povezane sa Lennox-Gastaut sindromom |
| |
| - monoterapija tipičnih apsans napada |
| |
| Bipolarni poremećaj |
| |
| Odrasli stariji od 18 godina: |
| |
| - Prevencija depresivnih epizoda kod bolesnika sa bipolarnim poremećajem tipa I kod kojih su dominantne depresivne epizode. (vidjeti odjeljak 5.1). |
| |
| Lamotrigin nije indikovan za akutnu terapiju maničnih ili depresivnih epizoda. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| +-----------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | DANOPTIN^(®) tablete treba progutati cijele sa malo tečnosti, ne treba ih žvakati ni lomiti. | |
| | | |
| | Ukoliko je izračunata doza lamotrigina (npr. kod djece koja imaju epilepsiju ili kod bolesnika sa | |
| | insuficijencijom jetre) ne odgovara cijelim tabletama, doza koju treba propisati je ona koja | |
| | odgovara najmanjem broju cijelih tableta. | |
| | | |
| | Ponovno započinjanje liječenja | |
| | | |
| | Kada se ponovo započinje liječenje lamotriginom kod bolesnika koji su iz bilo kog razloga prestali | |
| | da uzimaju lamotrigin, ljekar treba da procijeni da li postoji potreba za postepenim povećavanjem | |
| | doze do doze održavanja (eskalacija), budući da je rizik od pojave ozbiljnog osipa povezan sa | |
| | visokim početnim dozama i prekoračenjem preporučenog postepenog povećanja doze lamotrigina (vidjeti | |
| | odjeljak 4.4). Što je više vremena prošlo od prethodne doze, potreban je veći oprez pri postupnom | |
| | povećanju doze do doze održavanja.. Kada period prekida uzimanja lamotrigina premaši za pet puta | |
| | poluvrijeme eliminacije (vidjeti odjeljak 5.2), lamotrigin u principu treba povećavati do doze | |
| | održavanja prema odgovarajućoj šemi doziranja. | |
| | | |
| | Ne preporučuje se ponovna terapija lijekom DANOPTIN® kod bolesnika koji su liječenje prekinuli zbog | |
| | pojave osipa usljed primjene lamotrigina, osim ako potencijalna korist prevazilazi rizik za | |
| | bolesnika. | |
| | | |
| | Epilepsija | |
| | | |
| | Preporučeno povećanje doze i doza održavanja za odrasle i djecu stariju od 13 godina (Tebela 1) i | |
| | djece uzrasta 2-12 godina (Tabela 2) su date dolje. Početna doza kao i preporučeno povećavanje doze | |
| | ne smije se prekoračiti kako bi se rizik pojave osipa sveo na najmanju moguću mjeru (vidjeti | |
| | odjeljak 4.4). | |
| | | |
| | Kada se prateći antiepileptici isključuju ili dodaju terapiji koja sadrži lamotrigin, mora se | |
| | voditi računa o efektima koji utiču na farmakokinetiku lamotrigina (vidjeti odjeljak 4.5) | |
| | | |
| | Tabela 1. Preporučena šema doziranja lamotrigina u liječenju epilepsije kod odraslih i djece | |
| | starije od 13 godina | |
| | | |
| | +-------------------------+--------------------+--------------------+-----------------------------+ | |
| | | Šema doziranja | Nedjelje 1+2 | Nedjelje 3+4 | Uobičajena doza održavanja | | |
| | +-------------------------+--------------------+--------------------+-----------------------------+ | |
| | | Monoterapija | 25 mg/dan | 50 mg/dan | 100–200 mg | | |
| | | | | | | | |
| | | | (jednom dnevno) | (jednom dnevno) | (jednom dnevno ili | | |
| | | | | | podijeljeno u dvije doze) | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | Postizanje doze održavanja: | | |
| | | | | | dnevna doza može da se | | |
| | | | | | poveća za 50–100 mg svake | | |
| | | | | | 1-2 nedjelje do postizanja | | |
| | | | | | optimalnog terapijskog | | |
| | | | | | odgovora. | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | 500 mg/dan je potrebno kod | | |
| | | | | | nekih bolesnika da bi se | | |
| | | | | | postigao željeni odgovor. | | |
| | +-------------------------+--------------------+--------------------+-----------------------------+ | |
| | | Dodatna terapija sa valproatom (inhibitor glukuronidacije lamotrigina - vidjeti odjeljak 4.5) | | |
| | +-------------------------+--------------------+--------------------+-----------------------------+ | |
| | | Ova šema doziranja se | 12,5 mg/ dan | 25 mg/dan | 100–200 mg/dan | | |
| | | primjenjuje kad god se | | | | | |
| | | u terapiji koristi | (25 mg svaki drugi | (jednom dnevno) | (jednom dnevno ili | | |
| | | valproat bez obzira na | dan) | | podijeljeno u dvije doze). | | |
| | | drugu dodatnu terapiju | | | | | |
| | | | | | Postizanje doze održavanja: | | |
| | | | | | dnevna doza može se | | |
| | | | | | povećati za 25–50 mg svake | | |
| | | | | | 1-2 nedjelje, do postizanja | | |
| | | | | | optimalnog terapijskog | | |
| | | | | | odgovora. | | |
| | +-------------------------+--------------------+--------------------+-----------------------------+ | |
| | | Dodatna terapija BEZ valproata, a sa induktorima glukuronidacije lamotrigina (vidjeti odjeljak | | |
| | | 4.5) | | |
| | +-------------------------+--------------------+--------------------+-----------------------------+ | |
| | | Ova šema doziranja se | 50 mg/dan | 100 mg/dan | 200– 400 mg/dan | | |
| | | primjenjuje u terapiji | | | | | |
| | | bez valproata, ali sa: | (jednom dnevno) | (podijeljeno u | (podijeljeno u dvije doze). | | |
| | | fenitoinom, | | dvije doze) | | | |
| | | karbamazepinom, | | | Postizanje doze održavanja: | | |
| | | fenobarbitonom, | | | dnevna doza može se | | |
| | | primidonom, | | | povećati za 100 mg svake | | |
| | | rifampicinom | | | 1-2 nedjelje do postizanja | | |
| | | lopinavirom/ritonavirom | | | optimalnog terapijskog | | |
| | | | | | odgovora. | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | 700 mg/dan je potrebno kod | | |
| | | | | | nekih bolesnika da bi se | | |
| | | | | | postigao željeni odgovor. | | |
| | +-------------------------+--------------------+--------------------+-----------------------------+ | |
| | | Dodatna terapija BET valproata i BEZ induktora glukuronidacije lamotrigina (vidjeti odjeljak | | |
| | | 4.5) | | |
| | +-------------------------+--------------------+--------------------+-----------------------------+ | |
| | | Ova šema doziranja se | 25 mg/dan | 50 mg/dan | 100–200 mg | | |
| | | primjenjuje u terapiji | | | | | |
| | | sa drugim ljekovima | (jednom dnevno) | (jednom dnevno) | (jednom dnevno ili | | |
| | | koji značajno ne | | | podijeljeno u dvije doze) | | |
| | | inhibiraju ili indukuju | | | | | |
| | | glukuronidaciju | | | Postizanje doze održavanja: | | |
| | | lamotrigina | | | dnevna doza može da se | | |
| | | | | | poveća za 50–100 mg svake | | |
| | | | | | 1-2 nedjelje do postizanja | | |
| | | | | | optimalnog terapijskog | | |
| | | | | | odgovora. | | |
| | +-------------------------+--------------------+--------------------+-----------------------------+ | |
| | | Kod bolesnika koji uzimaju ljekove kod kojih su farmakokinetičke interakcije sa lamotriginom za | | |
| | | sada nepoznate (vidjeti odjeljak 4.5), primjenjuje se šema doziranja lamotrigina kao kod | | |
| | | valproata. | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------------------------+ | |
| | | |
| | Tabela 2. Preporučena šema doziranja lamotrigina u liječenju epilepsije kod djece uzrasta 2-12 | |
| | godina (ukupne dnevne doze izražene su u mg/kg tjelesne težine na dan) | |
| | | |
| | +-------------------------+--------------------+--------------------+-----------------------------+ | |
| | | Šema doziranja | Nedjelje 1+2 | Nedjelje 3+4 | Uobičajena doza održavanja | | |
| | +-------------------------+--------------------+--------------------+-----------------------------+ | |
| | | Monoterapija tipičnog | 0,3 mg/kg/dan | 0,6 mg/kg/dan | 1–15 mg/kg/dan | | |
| | | apsansa napada | | | | | |
| | | | (jednom dnevno ili | (jednom dnevno ili | (jednom dnevno ili | | |
| | | | podijeljeno u | podijeljeno u | podijeljeno u dvije doze) | | |
| | | | dvije doze) | dvije doze) | | | |
| | | | | | Postizanje doze održavanja: | | |
| | | | | | dnevna doza može da se | | |
| | | | | | poveća maksimalno za | | |
| | | | | | 0,6mg/kg/dan svake 1-2 | | |
| | | | | | nedjelje do postizanja | | |
| | | | | | optimalnog terapijskog | | |
| | | | | | odgovora, do najviše doze | | |
| | | | | | održavanja od 200 mg/dan | | |
| | +-------------------------+--------------------+--------------------+-----------------------------+ | |
| | | Dodatna terapija sa valproatom (inhibitor glukuronidacije lamotrigina - vidjeti odjeljak 4.5) | | |
| | +-------------------------+--------------------+--------------------+-----------------------------+ | |
| | | Ova šema doziranja se | 0,15 mg/kg/dan* | 0,3 mg/kg/dan | 1–5 mg/kg/dan | | |
| | | primjenjuje kad god se | | | | | |
| | | u terapiji koristi | (jednom dnevno) | (jednom dnevno) | (jednom dnevno ili | | |
| | | valproat bez obzira na | | | podijeljeno u dvije doze) | | |
| | | drugu dodatnu terapiju | | | | | |
| | | | | | Postizanje doze održavanja: | | |
| | | | | | dnevna doza može da se | | |
| | | | | | poveća maksimalno za 0,3 | | |
| | | | | | mg/kg/dan svake 1-2 | | |
| | | | | | nedjelje do postizanja | | |
| | | | | | optimalnog terapijskog | | |
| | | | | | odgovora, do najviše doze | | |
| | | | | | održavanja od 200 mg/dan. | | |
| | +-------------------------+--------------------+--------------------+-----------------------------+ | |
| | | Dodatna terapija BEZ valproata, a sa induktorima glukuronidacije lamotrigina (vidjeti odjeljak | | |
| | | 4.5) | | |
| | +-------------------------+--------------------+--------------------+-----------------------------+ | |
| | | Ova šema doziranja se | 0,6 mg/kg/dan | 1,2 mg/kg/dan | 5-15 mg/kg | | |
| | | primjenjuje u terapiji | | | | | |
| | | bez valproata, ali sa: | (podijeljeno u | (podijeljeno u | (jednom dnevno ili | | |
| | | fenitoinom, | dvije doze) | dvije doze) | podijeljeno u dvije doze) | | |
| | | karbamazepinom, | | | | | |
| | | fenobarbitonom, | | | Postizanje doze održavanja: | | |
| | | primidonom, | | | dnevna doza može da se | | |
| | | rifampicinom | | | poveća maksimalno za 1,2 | | |
| | | lopinavirom/ritonavirom | | | mg/kg/dan svake 1-2 | | |
| | | | | | nedjelje do postizanja | | |
| | | | | | optimalnog terapijskog | | |
| | | | | | odgovora, do najviše doze | | |
| | | | | | održavanja od 400 mg/dan. | | |
| | +-------------------------+--------------------+--------------------+-----------------------------+ | |
| | | Dodatna terapija BEZ valproata i BEZ induktora glukuronidacije lamotrigina (vidjeti odjeljak | | |
| | | 4.5) | | |
| | +-------------------------+--------------------+--------------------+-----------------------------+ | |
| | | Ova šema doziranja se | 0,3 mg/kg | 0,6 mg/kg | 1-10 mg/kg | | |
| | | primjenjuje u terapiji | | | | | |
| | | sa drugim ljekovima | (jednom dnevno ili | (jednom dnevno ili | (jednom dnevno ili | | |
| | | koji značajno ne | podijeljeno u | podijeljeno u | podijeljeno u dvije doze). | | |
| | | inhibiraju ili indukuju | dvije doze) | dvije doze) | | | |
| | | glukuronidaciju | | | Postizanje doze održavanja: | | |
| | | lamotrigina | | | dnevna doza može da se | | |
| | | | | | poveća maksimalno za | | |
| | | | | | 0,6mg/kg/dan svake 1-2 | | |
| | | | | | nedjelje do postizanja | | |
| | | | | | optimalnog terapijskog | | |
| | | | | | odgovora, do najviše doze | | |
| | | | | | održavanja od 200 mg/dan. | | |
| | +-------------------------+--------------------+--------------------+-----------------------------+ | |
| | | Kod bolesnika koji uzimaju ljekove kod kojih su farmakokinetičke interakcije sa lamotriginom za | | |
| | | sada nepoznate (vidjeti odjeljak 4.5), primjenjuje se šema doziranja lamotrigina kao kod | | |
| | | valproata. | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------------------------+ | |
| | | | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------------------------+ | |
| | | |
| | Kako bi se održala terapijska doza, treba pratiti tjelesnu težinu deteta i revidirati dozu ako dođe | |
| | do promjene tjelesne težine. Ponekad bolesnici starosti između 2-6 godina zahtijevaju veće doze | |
| | održavanja od preporučenih. | |
| | | |
| | Ako je kontrola epileptičkih napada uspostavljena sa dodatnom terapijom, prateći antiepileptici se | |
| | mogu isključiti iz terapije a bolesnici mogu nastaviti s monoterapijom lijekom Danoptin®. | |
| | | |
| | Djeca mlađa od 2 godine | |
| | | |
| | Nema dovoljno podataka o efikasnosti i bezbjednosti primjena lamotrigina kao dodatne terapije | |
| | parcijalnih napada kod djece uzrasta od 1 mjeseca do 2 godine (vidjeti odjeljak 4.4). Nema podataka | |
| | o primjeni lamotrigina kod djece mlađe od 1 mjeseca, pa se ne preporučuje primjena lamotrigina kod | |
| | djece mlađe od 2 godine. Ako je na osnovu kliničkih potreba neophodno primjeniti lamotrigin u ovom | |
| | uzrastu, vidjeti odjeljke 4.4., 5.1, 5.2. | |
| +-----------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| |
| Bipolarni poremećaj |
| |
| Preporučeno povećanje doze i doza održavanja za odrasle starije od 18 godina su date u tabeli dolje. |
| |
| Prelazni režim uključuje povećanje doze lamotrigina do doze održavanja u trajanju preko šest nedjelje (Tabela 3) poslije čega drugi psihotropni ljekovi i/ili antiepileptici, ako je to klinički indikovano mogu biti isključeni (Tabela 4). Doze prilagođavanja, sljedećim dodatnim psihotropnim ljekovima i/ili antiepilepticima su takođe dolje prikazane (Tabela 5). Početna doza kao i preporučeno povećavanje doze ne smije se prekoračiti kako bi se rizik od pojave ospe sveo na najmanju |
| moguću mjeru (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Tabela 3: Odrasli stariji od 18 godina – preporučene doze povećanja do doze održavanja u liječenju bipolarnog poremećaja |
| |
| +-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | | Nedjelje 1+2 | Nedjelje 3+4 | Nedjelja 5 | Uobičajena doza | |
| | | | | | održavanja (od 6. | |
| | | | | | nedjelje)^(*) | |
| +-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Monoterapija sa lamotriginom ILI dodatna terapija BEZ valproata i BEZ induktora glukuronidacije | |
| | lamotrigina (vidjeti odjeljak 4.5) | |
| +-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Ova šema doziranja se | 25 mg/dan | 50 mg/dan | 100 mg/dan | 200 mg/dan | |
| | primjenjuje u terapiji | | | | | |
| | sa drugim ljekovima | (jednom dnevno) | (jednom dnevno | (jednom dnevno | (jednom dnevno | |
| | koji značajno ne | | ili podijeljeno u | ili podijeljeno u | ili podijeljeno u | |
| | inhibiraju ili indukuju | | dvije doze) | dvije doze) | dvije doze) | |
| | glukuronidaciju | | | | uobičajena doza | |
| | lamotrigina | | | | koja dovodi do | |
| | | | | | optimalnog | |
| | | | | | terapijskog | |
| | | | | | odgovora. | |
| | | | | | | |
| | | | | | Raspon doza: | |
| | | | | | | |
| | | | | | 100-400 mg/dan, | |
| | | | | | primjenjene u | |
| | | | | | kliničkim | |
| | | | | | studijama | |
| +-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Dodatna terapija sa valproatom (inhibitor glukuronidacije lamotrigina - vidjeti odjeljak 4.5) | |
| +-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Ova šema doziranja se | 12,5 mg/dan | 25 mg/dan | 50 mg/dan | 100 mg/dan | |
| | primjenjuje kad god se | | | | | |
| | u terapiji koristi | (25 mg svaki | (jednom dnevno) | (jednom dnevno | (jednom dnevno | |
| | valproat bez obzira na | drugi dan) | | ili podijeljeno u | ili podijeljeno u | |
| | drugu dodatnu terapiju | | | dvije doze) | dvije doze) | |
| | | | | | uobičajena doza | |
| | | | | | koja dovodi do | |
| | | | | | optimalnog | |
| | | | | | terapijskog | |
| | | | | | odgovora. | |
| | | | | | | |
| | | | | | Maksimalna dnevna | |
| | | | | | doza: 200 mg/dan | |
| | | | | | može da se | |
| | | | | | primjenjuje u | |
| | | | | | zavisnosti od | |
| | | | | | kliničkog | |
| | | | | | odgovora | |
| +-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Dodatna terapija BEZ valproata, a SA induktorima glukuronidacije lamotrigina (vidjeti odjeljak 4.5) | |
| +-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Ova šema doziranja se | 50 mg/dan | 100 mg/dan | 200 mg/dan | 300 mg/dan u 6. | |
| | primjenjuje u terapiji | | | | nedjelji, a prema | |
| | bez valproata, ali sa: | (jednom dnevno) | (podijeljeno u | (podijeljeno u | potrebi se može | |
| | fenitoinom, | | dvije doze) | dvije doze) | povećati na 400 | |
| | karbamazepinom, | | | | mg u 7. nedjelji | |
| | fenobarbitonom, | | | | da bi se postigao | |
| | primidonom, | | | | optimalni | |
| | rifampicinom | | | | terapijski | |
| | lopinavirom/ritonavirom | | | | odgovor | |
| | | | | | | |
| | | | | | (podijeljeno u | |
| | | | | | dvije doze) | |
| +-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Kod bolesnika koji uzimaju ljekove kod kojih su farmakokinetičke interakcije sa lamotriginom za sada | |
| | nepoznate (vidjeti odjeljak 4.5), primjenjuje se šema doziranja lamotrigina kao kod valproata. | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| |
| * Uobičajena doza održavanja mijenja se u zavisnosti od kliničkog odgovora |
| |
| Tabela 4. Preporučena šema doziranja lamotrigina, koja održava stabilno stanje bolesnika sa bipolarnim poremećajem poslije prestanka istovremene primjene psihotropnih ljekova ili antiepileptika kod odraslih, starijih od 18 godina |
| |
| Kada se postigne ciljna doza stabilizacije lamotrigina, postepeno se može prekinuti druga terapija, kako je prikazano: |
| |
| +---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Način liječenja | Trenutna | Nedjelja1 | Nedjelja 2 | Nedjelja 3 i | |
| | | stabilizacijska | | | dalje* | |
| | | doza lamotrigina | (početak prekida) | | | |
| | | (prije prekida) | | | | |
| +---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Prestanak primjene valproata (inhibitor glukoronidacije lamotrigina - vidjeti odjeljak 4.5) zavisi | |
| | od prvobitne doze lamotrigina: | |
| +---------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+ |
| | Kada se prestaje sa | 100 mg/dan | 200 mg/dan | Održavati ovu dozu (200 mg/dan) | |
| | primjenom | | | | |
| | valproata, | | | (podijeljeno u dvije doze) | |
| | udvostručite | | | | |
| | uobičajenu dozu | | | | |
| | održavanja, ali ne | | | | |
| | povećavajte više od | | | | |
| | 100 mg za nedjelju | | | | |
| | dana | | | | |
| | +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | | 200 mg/dan | 300 mg/dan | 400 mg/dan | Održavajte ovu | |
| | | | | | dozu | |
| | | | | | | |
| | | | | | (400 mg/dan) | |
| +---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Prestanak primjene induktora glukoronidacije lamotrigina (vidjeti odjeljak 4.5) zavisi od prvobitne | |
| | doze lamotrigina: | |
| +---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Ova šema doziranja | 400 mg/ dan | 400 mg/ dan | 300 mg/ dan | 200 mg/ dan | |
| | primjenjuje se sa | | | | | |
| | prestankom primjene | | | | | |
| | sljedećih ljekova: | | | | | |
| | fenitoin, | | | | | |
| | karbamazepin, | | | | | |
| | fenobarbiton, | | | | | |
| | primidon, | | | | | |
| | rifampicin, | | | | | |
| | lopinavir/ritonavir | | | | | |
| | +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | | 300 mg/ dan | 300 mg/ dan | 225 mg/ dan | 150 mg/ dan | |
| | +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | | 200 mg/ dan | 200 mg/ dan | 150 mg/ dan | 100 mg/ dan | |
| +---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Prestanak primjene ljekova koji značajno NE utiču na inhibiciju ili indukciju glukuronidacije | |
| | lamotrigina (vidjeti odjeljak 4.5) | |
| +-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------+ |
| | Ova šema doziranja primjenjuje se kada | Održavati ciljnu dozu održavanja postignutu povećanjem | |
| | se prestaje sa primjenom drugih ljekova | doze (200 mg/dan; podijeljeno u dvije doze) | |
| | koji značajno ne utiču na inhibiciju | | |
| | ili indukciju glukuronidacije | (raspon doza 100 - 400 mg/dan) | |
| | lamotrigina | | |
| +-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------+ |
| | Kod bolesnika koji uzimaju ljekove kod kojih su farmakokinetičke interakcije sa lamotriginom za | |
| | sada nepoznate (vidjeti odjeljak 4.5), predloženi režim liječenja lamotriginom je da se u početku | |
| | održava postojeća doza i liječenje lamotriginom prilagodi na osnovu kliničkog odgovora | |
| +-----------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| |
| ^(*) ukoliko je potrebno dozu možete povećati do 400mg/dan. |
| |
| Tabela 5Preporučena šema doziranja lamotrigina kod bolesnika sa bipolarnim afektivnim poremećajem, |
| |
| poslije uvođenja u terapiju drugih ljekova kod odraslih osoba, starijih od 18 godina |
| |
| Nema kliničkog iskustva u prilagođavanju doze lamotrigina prilikom uvođenja ostale dodatne terapije. |
| |
| Međutim postoje studije o interakcijama ljekova, na osnovu kojih su napravljene dolje navedene preporuke |
| |
| u doziranju. |
| |
| +---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Način liječenja | Trenutna | Nedjelja1 | Nedjelja 2 | Nedjelja 3 i | |
| | | uobičajena doza | | | dalje | |
| | | održavanja (prije | (početak | | | |
| | | uvođenja) | uvođenja) | | | |
| +---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Uvođenje valproata (inhibitor glukoronidacije lamotrigina - vidjeti odjeljak 4.5) zavisi od | |
| | prvobitne doze lamotrigina: | |
| +---------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+ |
| | Ova šema doziranja | 200 mg/dan | 100 mg/dan | Održavati ovu dozu (100 mg/dan) | |
| | se primjenjuje kada | | | | |
| | se valproat dodaje | | | | |
| | terapiji bez obzira | | | | |
| | na drugu dodatnu | | | | |
| | terapiju | | | | |
| | +-------------------+-------------------+---------------------------------------+ |
| | | 300 mg/dan | 150 mg/dan | Održavati ovu dozu (150 mg/dan) | |
| | +-------------------+-------------------+---------------------------------------+ |
| | | 400 mg/dan | 200 mg/dan | Održavati ovu dozu (200 mg/dan) | |
| +---------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+ |
| | Uvođenje induktora glukoronidacije lamotrigina kod bolesnika koji NE uzimaju valproate (vidjeti | |
| | odjeljak 4.5) zavisi od prvobitne doze lamotrigina: | |
| +---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Ova šema doziranja | 200 mg/ dan | 200 mg/ dan | 300 mg/ dan | 400 mg/ dan | |
| | primjenjuje se sa | | | | | |
| | uvođenjem sljedećih | | | | | |
| | ljekova: fenitoin, | | | | | |
| | karbamazepin, | | | | | |
| | fenobarbiton, | | | | | |
| | primidon, | | | | | |
| | rifampicin, | | | | | |
| | lopinavir/ritonavir | | | | | |
| | +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | | 150 mg/ dan | 150 mg/ dan | 225 mg/ dan | 300 mg/ dan | |
| | +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | | 100 mg/ dan | 100 mg/ dan | 150 mg/ dan | 200 mg/ dan | |
| +---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Uvođenje ljekova koji značajno NE utiču na inhibiciju ili indukciju glukuronidacije lamotrigina | |
| | (vidjeti odjeljak 4.5) | |
| +---------------------+-------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Ova šema doziranja | Održavati ciljnu dozu održavanja postignutu povećanjem doze (200 mg/dan) | |
| | primjenjuje se kada | | |
| | se uvode drugi | (raspon doza 100-400 mg/dan) | |
| | ljekovi koji | | |
| | značajno ne utiču | | |
| | na inhibiciju ili | | |
| | indukciju | | |
| | glukuronidacije | | |
| | lamotrigina | | |
| +---------------------+-------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Kod bolesnika koji uzimaju ljekove kod kojih su farmakokinetičke interakcije sa lamotriginom za | |
| | sada nepoznate (vidjeti odjeljak 4.5), primjenjuje se šema doziranja lamotrigina kao kod valproata. | |
| +-----------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| |
| Prestanak primjene lamotrigina kod bolesnika sa bipolarnim poremećajem: |
| |
| U kliničkim ispitivanjima, poslije naglog prestanka primjene lamotrigina u odnosu na placebo, nije bilo povećanja učestalosti i težine neželjenih dejstava u odnosu na placebo, kao ni pojave drugih neželjenih dejstava. Zbog toga se primjena lijeka kod bolesnika može jednostavno prekinuti bez postepenog smanjivanja doze. |
| |
| Djeca (ispod 18 godina starosti) |
| |
| Primjena lamotrigina se ne preporučuje kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina zbog nedostatka podataka o efikasnosti i bezbjednosti primjene (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Opšte preporuke za doziranje lamotrigina u posebnim populacijama bolesnika |
| |
| Žene koje uzimaju hormonske kontraceptive |
| |
| Pokazano je da kombinacija etinilestradiol/levonorgestrel (30 μg/150 μg) za oko 2 puta povećava klirens lamotrigina i dovodi do snižavanja koncentracije lamotrigina. Nakon titracije, kod pojedinih pacijentkinja potrebno je povećati dozu održavanja lamotrigina i do 2 puta, kako bi se zadržao maksimalni terapijski odgovor. Tokom nedjelje kada se ne uzima pilula doći će do povećanja koncentracije lamotrigina za oko 2 puta. Pojava dozno zavisnih neželjenih dejstava ne može se |
| isključiti. Međutim, treba obratiti pažnju kada se kontraceptivi uzimaju bez nedjelje pauze, kao prva terapijska linija ( na primjer kod kontinuirane hormonske kontracepcije ili ne hormonskih metoda, vidjeti odjeljak 4.4 i 4.5). |
| |
| Početak primjene hormonskih kontraceptiva kod bolesnica koje su na terapiji lamotriginom, a NE uzimaju induktore glukuronidacije lamotrigina |
| |
| U većini slučajeva može biti potrebno da se doza održavanja lamotrigina poveća i do dva puta (vidjeti odjeljak 4.4 i 4.5). Preporuka je da se sa početkom primjene hormonskih kontraceptiva doza lamotrigina poveća za 50 do 100 mg dnevno svake nedjelje, prilagođeno individualnom kliničkom odgovoru, osim ukoliko klinički odgovor pojedinca zahtjeva veće povećanje.Mjerenje koncentracije lamotrigina u serumu prije i poslije primjene hormonskih kontraceptiva ukazuje na to da se polazna |
| koncentracija lamotrigina održava na istom nivou. Ukoliko je potrebno treba prilagoditi dozu lamotrigina.Kod žena koje uzimaju hormonsku kontracepciju sa nedjeljom pauze, nivo lamotrigina u serumu potrebno je pratiti i u trećoj nedjelji aktivnog uzimanja lijeka, odnosno od 15 do 21 dana terapijskog ciklusa. Međutim, treba obratiti pažnju kada se kontraceptivi uzimaju bez pauze, kao prva terapijska linija (na primjer kod kontinuirane hormonske kontracepcije ili ne hormonskih |
| metoda, vidjeti odjeljak 4.4 i 4.5). |
| |
| Prekid primjene hormonskih kontraceptiva kod bolesnica koje su na terapiji lamotriginom a NE uzimaju induktore glukuronidacije lamotrigina |
| |
| U većini slučajeva dozu održavanja lamotrigina treba smaniti i do 50%, u zavisnosti od kliničkog odgovora (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5). Postepeno smanjenje doze treba sprovoditi u skladu sa preporukama, 50 do 100 mg svake nedjelje |
| |
| (da smanjenje ne prelazi 25 % ukupne dnevne doze nedjeljno) u periodu od 3 nedjelje, osim u slučaju kada klinički odgovor zahtijeva drugačije. Mjerenje koncentracije lamotrigina u serumu prije i poslije prestanka primjene hormonskih kontraceptiva ukazuje na to da se polazna koncentracija lamotrigina održava na istom nivou. Kod žena koje žele da prekinu sa primjenom hormonskih konraceptiva, koja uključuje jednu nedjelju bez primjene lijeka, koncentraciju serumskog lamotrigina treba |
| pratiti i u trećoj nedjelji terapije, odnosno od 15 do 21 dana terapijskog ciklusa. Prilagođavanje doze lamotrigina ne treba vršiti u prvoj nedjelji poslije prestanka primjene hormonskih kontraceptiva. |
| |
| Početak primjene lamotrigina kod bolesnica koje su već na terapiji hormonskim kontraceptivima |
| |
| Postepeno povećanje doze treba sprovoditi u skladu sa preporukama datim u tabeli. |
| |
| Početak i prekid primjene hormonskih kontraceptiva kod bolesnica koji su već na terapiji lamotriginom i uzimaju induktore glukuronidacije lamotrigina |
| |
| Prilagođavanje sa preporučenim dozama lamotrigina neće biti potrebno. |
| |
| Uzimanje s atazanavirom/ritonavirom |
| |
| Nije potrebno prilagođavati preporučeni način povećanja doze lamotrigina kada se lamotrigin dodaje |
| |
| postojećoj terapiji atazanavirom/ritonavirom. |
| |
| Kod bolesnika koji već uzimaju doze održavanja lamotrigina i ne uzimaju ljjekove koji indukuju |
| |
| glukuronidaciju, doza lamotrigina će se možda morati povisiti ako se uvodi terapija |
| |
| atazanavirom/ritonavirom, ili smanjiti ako se prestaje s terapijom atazanavirom/ritonavirom. Treba pratiti nivoe lamotrigina u plazmi dvije nedjelje prije, kao i tokom dvije nedjelje nakon početka ili |
| |
| prestanka terapije atazanavirom/ritonavirom kako bi se utvrdilo da li je potrebno prilagodjavanje doze |
| |
| lamotrigina (vidjeti dio 4.5). |
| |
| Uzimanje s lopinavirom/ritonavirom |
| |
| Nije potrebno prilagođavati preporučeni način povećanja doze lamotrigina kada se lamotrigin dodaje postojećoj terapiji lopinavirom/ritonavirom. |
| |
| Kod bolesnika koji već uzimaju doze održavanja lamotrigina i ne uzimaju ljekove koji indukuju |
| |
| glukuronidaciju, doza lamotrigina će se možda morati povećati ako se uvodi terapija |
| |
| lopinavirom/ritonavirom, ili smanjiti ako se prestaje s terapijom lopinavirom/ritonavirom. Treba |
| |
| pratiti nivoe lamotrigina u plazmi dvije nedjelje prije, kao i tokom dvije nedjelje nakon početka ili |
| |
| prestanka terapije lopinavirom/ritonavirom kako bi se utvrdilo je li potrebno prilagodjavanje doze |
| |
| lamotrigina (vidjeti dio 4.5). |
| |
| Stariji bolesnici (preko 65 godina starosti) |
| |
| Starijim bolesnicima ne treba posebno prilagođavanje doze, jer se farmakokinetika kod ove grupe bolesnika |
| |
| značajno ne razlikuje od one kod mlađih (vidjeti odjeljak 5.2). |
| |
| Bolesnici sa oštećenjem bubrega |
| |
| Lamotrigin treba primjenjivati uz oprez kod bolesnika sa insuficijencijom bubrega. Za bolesnike sa terminalnim stadijumom bubrežne insuficijencije početne doze lamotrigina treba zasnivati na bolesnikovom režimu drugih ljekova. Kod bolesnika sa značajnim oštećenjem funkcije bubrega mogu biti efikasne smanjene doze održavanja (vidjeti odjeljke 4.4. i 5.2.). |
| |
| Bolesnici sa oštećenjem jetre |
| |
| Potrebno je prilagoditi šemu doziranja kod bolesnika sa poremećenom funkcijom jetre. Početne i doze povećanja, kao i doze održavanja moraju se smanjiti za približno 50% kod bolesnika sa umjereno poremećenom (Child-Pugh stepen B), odnosno za 75% kod bolesnika sa teško poremećenom (Child-Pugh stepen C) funkcijom jetre. Povećanje i održavanje doze potrebno je prilagođavati u zavisnosti od kliničkog odgovora (vidjeti odjeljak 5.2). |
| |
| 4.3. Kontraindikacije |
| |
| Lamotrigin se ne smije primjenjivati kod bolesnika koji su preosjetljivi na lamotrigin ili neki od pomoćnih sastojaka lijeka. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Osip kože |
| |
| Zabilježena su neželjena dejstva na koži, koja su se uglavnom javljala u prvih 8 nedjelja od početka primjene lamotrigina. Većina osipa je bila blaga i ograničena, međutim, zabilježeni su slučajevi pojave ozbiljnih osipa koji su zahtijevali hospitalizaciju i prekid primjene lamotrigina, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu (vidjeti odjeljak 4.8). |
| |
| Približna incidenca teških oblika kožnih osipa kod odraslih iznosi 1 na 500 kod epilepsije, a Stevens-Johnsonov sindrom, kod odraslih i djece starije od 12 godina je 1 na 1000, dok kod bolesnika sa bipolarnim poremećajem incidenca teških oblika kožnih osipa iznosi 1 na 1000. |
| |
| Rizik kod djece mlađe od 12 godina je veći nego kod odraslih. Dostupni podaci iz jednog broja kliničkih studija ukazuju da je, kod djece mlađe od 12 godina, incidenca kožnih osipa povezanih sa hospitalizacijom od 1 na 300 do |
| |
| 1 na 100. |
| |
| Kod djece, početna slika osipa se može zamijeniti sa infekcijom, pa ljekar mora uzeti u obzir i mogućnost reakcije na lijek kod djece koja razviju simptome kožnog osipa i temperature tokom prvih 8 nedjelja liječenja. |
| |
| Smatra se da je ukupni rizik pojave osipa snažno povezan sa: |
| |
| - visokom početnom dozom lamotrigina i prekoračenjem preporučenog povećavanja doze lijeka (vidjeti odjeljak 4.2.) |
| |
| - istovremenom primjenom sa valproatima (vidjeti odjeljak 4.2.). |
| |
| Oprez je potreban i kod bolesnika koji su razvili alergijsku reakciju ili osip nakon liječenja drugim antiepilepticima jer je kod takvih bolesnika blaži oblik osipa nakon liječenja lamotriginom tri puta češći. |
| |
| Svi bolesnici (odrasli i djeca) kod kojih se pojavi osip moraju odmah biti obrađeni, a lamotrigin obustavljen, osim u slučaju kada osip pouzdano nije povezan sa primjenom lijeka. Ne preporučuje se ponovno uvođenje lamotrigina kod bolesnika kod kojih je isključen iz terapije zbog pojave osipa, osim ako je potencijalni benefit veći od potencijalnog rizika. Ako bolesnik tokom primjene lamotrigina, razvije Stevens–Johnson-ov sindrom (SJS) ili dodje do pojave toskične epidermalne |
| nekrolize (TEN), liječenje lamotriginom se više ne smije započinjati. |
| |
| Pojava osipa je zabilježena i kao dio sindroma preosjetljivosti koji se manifestuje različitim sistemskim simptomima kao što su: groznica, limfadenopatija, edem lica, krvni poremećaji i poremećaji funkcije jetre (vidjeti odjeljak 4.8). Ovaj sindrom može imati različitu kliničku težinu i, rijetko, može da dovede do diseminovane intravaskularne koagulacije (DIK) i multiorganske disfunkcije. Važno je napomenuti da se rani znaci preosjetljivosti (npr. povišena temperatura i |
| limfadenopatija) mogu javiti iako osip nije prisutan. Bolesnici se moraju upozoriti da odmah potraže ljekarsku pomoć u slučaju pojave takvih simptoma, ljekar ih zatim treba obraditi, i u slučaju da se druga etiologija ne utvrdi, treba obustaviti primjenu lamotrigina. |
| |
| U većini slučajeva aseptički meningitis se povlači s prestankom uzimanja lijeka, ali se kod određenog broja bolesnika opet javlja ponovnim uvođenjem lamotrigina u terapiju. Ponovno izlaganje lamotriginu rezultira naglim vraćanjem, po pravilu, još težih simptoma. Bolesnicima koji su s uzimanjem lamotrigina prekinuli zbog aseptičkog meningitisa u prethodnom toku liječenja, ne smije se ponovno uvesti lamotrigin u terapiju. |
| |
| Pogoršanje kliničkog stanja i rizik od samoubistva |
| |
| Suicidalne ideje i ponašanja zabilježena su kod bolesnika na terapiji antiepilepticima u nekoliko indikacija. Meta analize randomizovanih placebo kontrolisanih kliničkih studija pokazale su da je došlo do malog povećanja rizika od suicidalnih ideja i ponašanja prilikom primjene antiepileptika. Iako mehanizam nastanka ovog rizika nije poznat, podaci ukazuju da ne treba isključiti mogućnost povećanog rizika sa primjenom lamotrigina. |
| |
| Bolesnike treba pratiti kako bi se uočili znaci suicidalnih ideja i ponašanja, pri čemu treba razmotriti promjenu režima liječenja. Bolesnike (i njihove staratelje) treba upozoriti da prate svoje stanje kako bi uočili moguće pogoršanje (uključujući i nastup novih simptoma) i/ili pojavu suicidalnih ideja/ponašanja ili razmišljanja o samopovređivanju i da u tom slučaju odmah potraže ljekarsku pomoć. |
| |
| Kod bolesnika sa bipolarnim poremećajem može doći do pogoršanja simptoma depresije i/ili pojave suicidalnih ideja i ponašanja (suicidalnosti), bez obzira uzimaju li ljekove za liječenje bipolarnog poremećaja ili ne, uključujući i lamotrigin. Bolesnike treba pažljivo pratiti kako bi se uočili znaci pogoršanja kliničke slike (uključujući i nastup novih simptoma) i suicidalnosti, naročito na početku liječenja i u razdobljima promjene doze.Čini se da bolesnici sa prethodnom istorijom |
| suicidalnog ponašanja ili razmišljanja, mlade odrasle osobe i bolesnici koji su pokazivali značajan stepen suicidalnih ideja prije započinjanja liječenja imaju povećan rizik od nastupa suicidalnih misli ili pokušaja samoubistva, pa ih tokom liječenja treba strogo nadzirati. |
| |
| Treba razmotriti promjenu režima liječenja, uključujući i mogućnost ukidanja lijeka bolesnicima kojima se pogorša kliničko stanje (uključujući i nastup novih simptoma) i/ili nastupe suicidalnnih ideja/ponašanja, naročito ako su simptomi ozbiljni, nastupe naglo ili prethodno nijesu bili prisutni. |
| |
| Hormonska kontracepcija |
| |
| Efekat hormonskih kontraceptiva na efikasnost lamotrigina |
| |
| Pokazano je da kombinacija etinilestradiol/levonorgestrel (30 μg/150 μg) za oko 2 puta povećava klirens lamotrigina i dovodi do snižavanja koncentracije lamotrigina (vidjeti odjeljak 4.5). Smanjenje koncentracije lamotrigina povezano je sa gubitkom kontrole epileptičkih napada. Poslije titracije, kod pojedinih bolesnica potrebno je povećati dozu održavanja lamotrigina i do 2 puta, kako bi se zadržao maksimalni terapijski odgovor. Sa prestankom primjene hormonskih kontraceptiva, |
| klirens lamotrigina će se smanjiti za polovinu. Povećanje koncentracije lamotrigina može biti povezano sa pojavom dozno-zavisnih neželjenih dejstava. Bolesnice treba pažljivo pratiti kako bi se uočila pojava dozno-zavisnih neželjenih dejstava. |
| |
| Kod bolesnica koje još ne uzimaju induktore metabolizma lamotrigina, a uzimaju hormonske kontraceptive koji uključuju jednu nedelju neaktivnog lečenja (tzv. „nedjelja bez pilule“), tokom neaktivne nedjelje doći će do postupnog prolaznog povećanja koncentracije lamotrigina (vidjeti odjeljak 4.2). Variranje koncentracije lamotrigina može biti povezano sa pojavom neželjenih dejstava. Međutim, treba obratiti pažnju kada se kontraceptivi uzimaju bez pauze, kao prva terapijska linija |
| (na primjer kod kontinuirane hormonske kontracepcije ili ne hormonskih metoda). |
| |
| Interakcije između lamotrigina i drugih hormonskih kontraceptiva ili hormonske supstitucione terapije nijesu ispitivani, ali se može očekivati slično dejstvo hormonske terapije na farmakokinetiku lamotrigina. |
| |
| Efekat lamotrigina na efikasnost hormonskih kontraceptiva |
| |
| Ispitivanje interakcija na 16 zdravih žena pokazalo je da prilikom istovremene primjene lamotrigina i hormonskih kontraceptiva (kombinacije etinilestradiol/levonorgestrel) dolazi do blagog porasta klirensa levonorgestrela i promjene serumskih nivoa FSH i LH (vidjeti odjeljak 4.5). Nije poznat uticaj ovih promjena na ovulatornu funkciju jajnika. Međutim, ne može se isključiti mogućnost da gore navedene promjene smanjuju efikasnost hormonskih kontraceptiva kod pojedinih bolesnica |
| koje ih uzimaju istovremeno sa lamotriginom. Zbog toga bolesnice treba uputiti da svaku promjenu u menstrualnom ciklusu (npr. probojno krvarenje) odmah prijave ljekaru. |
| |
| Dihidrofolat reduktaza |
| |
| Lamotrigin je slab inhibitor dihidrofolat reduktaze usljed čega postoji mogućnost interferiranja sa metabolizmom folata kod dugotrajnog liječenja (vidjeti odjeljak 4.6). Međutim, tokom produžene primjene, lamotrigin nije izazivao bitne promjene u koncentraciji hemoglobina, MCV-a i koncentraciji folata u serumu ili u eritrocitima tokom 1 godine, odnosno u eritrocitima tokom 5 godina. |
| |
| Bubrežna insuficijencija |
| |
| U studijama sa jednokratnim doziranjem kod bolesnika sa insuficijencijom bubrega u posljednjem stadijumu, koncentracije lamotrigina u plazmi nijesu bile bitno promijenjene. Međutim, može se očekivati nagomilavanje glukuronidnog metabolita. Zbog toga je neophodan oprez kod liječenja bolesnika sa insuficijencijom bubrega. |
| |
| Bolesnici koji uzimaju druge ljekove koji sadrže lamotrigin |
| |
| DANOPTIN^(®) ne treba primenjivati kod bolesnika koji su već na terapiji nekim ljekovima koji sadrže lamotrigin, bez prethodne konsultacije sa ljekarom. |
| |
| Pomoćne supstance koje sadrže DANOPTIN^(®) tablete |
| |
| DANOPTIN^(®) tablete sadrže laktozu monohidrat i ne treba ih primjenjivati kod bolesnika sa rijetkim nasljednim poremećajima intolerancije galaktoze, nedostatka Lapp laktaze ili loše apsorpcije glukoze-galaktoze. |
| |
| Razvoj djece |
| |
| Nema podataka uticaju lamotrigina na rast, seksualno sazrijevanje i kognitivni, emocionalni i bihejvioralni razvoj kod djece. |
| |
| Mjere opreza kod epilepsije |
| |
| Kao i kod drugih antiepileptika, nagli prekid uzimanja lamotrigina može da prouzrokuje ponovnu pojavu epileptičkih napada. Nagli prekid primjene lamotrigina neophodan je samo iz bezbjedonosnih razloga (npr. pojava težih oblika osipa), a u svim ostalim slučajevima treba postepeno prekinuti primjenu lamotrigina tokom dvije nedjelje. |
| |
| Prema podacima iz literature, rijetko su zabilježeni slučajevi teških konvulzivnih napada uključujući i status epilepticus, koji mogu da dovedu do rabdomiolize, multiorganske disfunkcije i diseminovane intravaskularnem koagulacije (DIK), ponekad sa smrtnim ishodom. Pojavili su se slični slučajevi vezani uz primjenu lamotrigina. |
| |
| Takođe, umjesto poboljšanja može doći do klinički značajnog pogoršanja učestalosti epileptičkih napada. Kod bolesnika koji imaju više od jednog tipa napada, korist kontrole jednog tipa napada treba uporediti sa pogoršanjem kod drugog tipa. |
| |
| Mioklonički napadi se mogu pogoršati usljed primjene lamotrigina. |
| |
| Prema dostupnim podacima primjena kombinacije antiepileptika sa induktorima enzima daje slabiji odgovor od kombinacije sa neinduktorima enzima. Razlog nije razjašnjen. |
| |
| Efikasnost primjena lamotrigina kod djece za liječenje tipičnih apsansa nije ista kod svih bolesnika. |
| |
| Mjere opreza kod bipolarnog afektivnog poremećaja |
| |
| Djeca i adolescenti (mlađi od 18 godina) |
| |
| Liječenje antidepresivima povezano je sa povećanim rizikom od suicidalnih misli i ponašanja kod djece i adolescenata sa velikim depresivnim poremećajem i drugim psihijatrijskim poremećajima. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Klinička ispitivanja interakcija sa drugim ljekovima i druge vrste interakcije vršene su samo na odraslim osobama. |
| |
| UDP-glukuronil transferaze su enzimi odgovorni za metabolizam lamotrigina. Nema dokaza da lamotrigin prouzrokuje klinički značajnu indukciju ili inhibiciju enzima za oksidativni metabolizam ljekova u jetri i nijesu vjerovatne interakcije između lamotrigina i ljekova koji se metabolišu putem enzima citohroma P 450. Lamotrigin može indukovati sopstveni metabolizam, ali je efekat neznatan i nema kliničke značajne posljedice. |
| |
| Tabela 6 Dejstvo drugih ljekova na glukuronidaciju lamotrigina |
| |
| +-----------------------+--------------------------------+-----------------------+ |
| | Ljekovi koji značajno | Ljekovi koji značajno | Ljekovi koji značajno | |
| | | | ne | |
| | inhibiraju | indukuju glukuronidaciju | | |
| | glukuronidaciju | | inhibiraju ili ne | |
| | | lamotrigina | indukuju | |
| | lamotrigina | | | |
| | | | glukuronidaciju | |
| | | | lamotrigina | |
| +-----------------------+--------------------------------+-----------------------+ |
| | Valproat | Fenitoin | Okskarbazepin | |
| | | | | |
| | | Karbamazepin | Felbamat | |
| | | | | |
| | | Fenobarbiton | Gabapentin | |
| | | | | |
| | | Primidon | Levetiracetam | |
| | | | | |
| | | Rifampicin | Pregabalin | |
| | | | | |
| | | Lopinavir/ritonavir | Topiramat | |
| | | | | |
| | | Etinilestradiol/levonorgestrel | Zonisamid | |
| | | | | |
| | | u kombinaciji** | Litijum | |
| | | | | |
| | | Altazanavir/ritonavir* | Bupropion | |
| | | | | |
| | | | Olanzapin | |
| | | | | |
| | | | Apiprazol | |
| +-----------------------+--------------------------------+-----------------------+ |
| |
| * Za smjernice o doziranju (vidjeti dio 4.2) |
| |
| ** Drugi hormonski kontraceptivi i hormonska supstituciona terapija nijesu ispitivani; vjerovatno imaju sličan uticaj na farmakokinetičke parametre lamotrigina ( vidjeti odjeljak 4.2 i 4.4). |
| |
| Interakcije antiepileptičkih ljekova |
| |
| Valproat, koji inhibira glukuronidaciju lamotrigina, usporava metabolizam lamotrigina i skoro dvostruko produžava prosječno poluvrijeme eliminacije lamotrigina. Kod bolesnika kojima je valproat uključen kao dodatna terapija, treba primjeniti odgovarajući režim liječenja (vidjeti odjeljak 4.2). |
| |
| Antiepileptici koji indukuju enzime za metabolizam ljekova u jetri (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton i primidon) indukuju glukoronidaciju lamotrigina i ubrzavaju metabolizam lamotrigina. Kod bolesnika kojima je fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton ili pirimidon uključen kao dodatna terapija, treba primjeniti odgovarajući režim liječenja (vidjeti odjeljak 4.2). |
| |
| Zabilježeni su slučajevi neželjenih dejstava povezanih sa centralnim nervnim sistemom, uključujući vrtoglavicu, ataksiju, diplopiju, poremećaj vida i mučninu, poslije uvođenja lamotrigina kod bolesnika koji su bili na terapiji karbamazepinom. Ova neželjena dejstva su se obično povlačila poslije smanjenja doze karbamazepina. Sličan efekat zabilježen je i u ispitivanju lamotrigina i okskarbazepina kod zdravih dobrovoljaca, ali nije ispitivan efekat smanjivanja doze. |
| |
| U literaturi su zabilježeni slučajevi smanjenja nivoa lamotrigina ukoliko se lamotrigin davao u kombinaciji sa okskarbazepinom.Međutim, u ispitivanju zdravih odraslih dobrovoljaca koji su primali 200 mg lamotrigina i 1.200 mg okskarbazepina, okskarbazepin nije promijenio metabolizam lamotrigina, niti je lamotrigin promijenio metabolizam okskarbazepina. Zbog toga, kod tih bolesnika treba primjeniti režim terapije pri kome se lamotrigin primjenjuje bez valproata i bez induktora |
| metabolizma lamotrigina (vidjeti odjeljak 4.2). |
| |
| U ispitivanju zdravih dobrovoljaca koji su primali dva puta dnevno 100 mg lamotrigina i 1.200 mg felbamata, u periodu od 10 dana, felbamat nije klinički značajno uticao na farmakokinetiku lamotrigina. |
| |
| Na osnovu retrospektivnih analiza, koncentracija u plazmi kod bolesnika koji su uzimali lamotrigin u kombinaciji sa ili bez gabapentina, gabapentin ne dovodi do promjene klirensa lamotrigina. |
| |
| Potencijalne interakcije između levetiracetama i lamotrigina određene su ispitivanjem serumskih koncentracija oba lijeka tokom placebo kontrolisanih kliničkih studija. Na osnovu ovih podataka, lamotrigin nema uticaja na farmakokinetiku levetiracetama, niti levetiracetam na farmakokinetiku lamotrigina. |
| |
| Istovremena primjena pregabalina u dozi od 200 mg 3 puta na dan nije uticala na srednju koncentraciju lamotrigina u plazmi. Nijesu zabilježene farmakokinetičke interakcije pregabalina i lamotrigina. |
| |
| Topiramat ne utiče na koncentraciju lamotrigina u plazmi, dok lamotrigin povećava koncentraciju topiramata 15 %. |
| |
| U ispitivanju bolesnika sa epilepsijom koji su primali zosinamid 200 do 400 mg dnevno i lamotrigin 150 do 500 mg dnevno, u period od 35 dana, zosinamid nije imao značajan uticaj na farmakokinetiku lamotrigina. |
| |
| Iako su zabilježeni slučajevi povećanja koncentracija drugih antiepileptika u plazmi, kontrolisana klinička ispitivanja nisu dokazala da lamotrigin utiče na koncentracije drugih, istovremeno primjenjenih antiepileptika. In vitro ispitivanja pokazuju da lamotrigin ne potiskuje druge antiepileptike sa mjesta vezivanja na proteine. |
| |
| Interakcije sa drugim psihoaktivnim ljekovima |
| |
| Farmakokinetika litijuma nije se promijenila nakon davanja 2 g bezvodnog litijum-glukonata 2 puta na dan tokom 6 dana kod 20 zdravih dobrovoljaca uz istovremenu primjenu 100 mg lamotrigina na dan. |
| |
| Višestruke oralne doze bupropiona nijesu imale statistički značajne efekte na farmakokinetiku pojedinačne doze lamotrigina kod 12 ispitanika, a zabilježen je samo mali porast PIK lamotrigin glukuronida. |
| |
| U ispitivanju zdravih odraslih dobrovoljaca 15 mg olanzapina smanjilo je PIK lamotrigina za 24%, i C_(max) za 20%. Ne očekuje se da bi taj efekat bio klinički značajan. Lamotrigin u dozi od 200 mg nije imao uticaja na farmakokinetiku olanzapina. |
| |
| Višestruke oralne doze lamotrigina od 400 mg dnevno, nijesu imale klinički značajan efekat na farmakokinetiku pojedinačne doze od 2 mg risperidona kod 14 zdravih, odraslih ispitanika. Prateći administraciju 2 mg risperidona sa lamotriginom, kod 12 od 14 ispitanika zabilježena je pospanost u poređenju sa 1 od 20 ispitanika koji su uzimali samo risperidon, i nijednim kada se lamotrigin uzima sam. |
| |
| U studiji u kojoj je učestvovalo 18 pacijenata sa bipolarnim poremećajem I, a koji su bili na standardnom režimu lamotrigina (100-400mg/dan), doziranje apiprazola se titriralo od 10mg/dan do ciljnih 30mg/dan tokom perioda od 7 dana, da bi se nastavilo primjenom jedne doze dnevno tokom narednih 7 dana. Primjećeno je prosječno smanjenje od približno 10% kada je u pitanju Cmax i PIK. Ne očekuje se da ovoliko smanjenje ima kliničke konsekvence. |
| |
| Ispitivanja inhibicije in vitro ukazala su da je na stvaranje primarnog metabolita lamotrigina (2-N-glukuronida) minimalno djelovala istovremena inkubacija amitriptilinom, bupropionom, klonazepamom, fluoksetinom, haloperidolom ili lorazepamom. Rezultati eksperimenata in vitro takođe ukazuju da nije verovatno da bi na izlučivanje lamotrigina uticali klozapin, fluoksetin, fenelzin, risperidon, sertralin ili trazodon. Podaci o metabolizmu bufuralola iz mikrozoma jetre kod ljudi |
| pokazuju da lamotrigin ne smanjuje izlučivanje ljekova koji se većinom eliminišu putem CYP2D6. |
| |
| Interakcije sa hormonskim kontraceptivima |
| |
| Uticaj oralnih kontraceptiva na farmakokinetiku lamotrigina |
| |
| U ispitivanju na 16 zdravih žena-dobrovoljaca, kombinacija etinilestradiol/levonorgestrel (30 μg/150 μg) prouzrokovala je skoro dvostruki porast klirensa lamotrigina, što je dovelo, u prosjeku, do smanjenja maksimalne koncentracije (C_(max)) lamotrigina za 39% i površine ispod koncentracijske krive (PIC) za 52%. Serumske koncentracije lamotrigina postepeno su se povećavale tokom neaktivne nedjelje (tzv. „nedjelja bez pilule“), pri čemu su koncentracije lamotrigina na kraju |
| neaktivne nedjelje bile približno dvostruko veće nego tokom perioda aktivnog uzimanja hormonskih kontraceptiva (vidjeti odjeljak 4.4). Nije potrebno prilagođavanje preporučene eskalacije doze lamotrigina samo na osnovu primjene hormonskih kontraceptiva, međutim doza održavanja lamotrigina mora biti povećana ili smanjena u većini slučajeva kada se počinje ili prestaje sa primjenom hormonskih kontraceptiva (vidjeti odjeljak 4.2). |
| |
| Uticaj lamotrigina na farmakokinetiku oralnih kontraceptiva |
| |
| U ispitivanju na 16 zdravih žena, doza od 300 mg lamotrigina u stanju dinamičke ravnoteže nije uticala na farmakokinetiku etinilestradiola, ali je zabilježen blagi porast klirensa levonorgestrela što je dovelo do smanjenja PIK levonorgestrela za 19% i C_(max) za 12%. Mjerenja FSH, LH i estradiola u serumu tokom ispitivanja pokazala su gubitak supresije hormonske aktivnosti jajnika, iako je merenje nivoa progesterona ukazalo da nema hormonskog dokaza ovulacije ni kod jedne |
| ispitanice. Efekat umjerenog porasta klirensa levonorgestrela i promjena serumskih nivoa FSH i LH na ovulatornu aktivnost jajnika nije poznat (vidjeti odjeljak 4.4). Nijesu sprovedena ispitivanja efekata primjene doza lamotrigina većih od 300 mg/dan, kao ni drugih hormonskih preparata. |
| |
| Interakcije sa drugim ljekovima |
| |
| U ispitivanju 10 muških dobrovoljaca, rifampicin je prouzrokovao povećanje klirensa i smanjenje poluvremena eliminacije lamotrigina zbog indukcije enzima jetre odgovornih za glukuronidaciju. Kod bolesnika koji se istovremeno leče rifampicinom, treba primjeniti režim liječenja preporučen za istovremenu primjenu lamotrigina i induktora glukuronidacije (vidjeti poglavlje 4.2). |
| |
| U ispitivanju zdravih dobrovoljaca, lopinavir/ritonavir su otprilike za polovinu smanjili koncentraciju lamotrigina u plazmi, vjerovatno zbog indukcije glukuronidacije. Kod bolesnika koji se istovremeno liječe lopinavirom/ritonavirom, treba primjeniti režim liječenja za istovremenu primjenu lamotrigina i induktora glukuronidacije (vidjeti poglavlje 4.2). |
| |
| U ispitivanju na odraslim zdravim dobrovoljcima, atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg), primjenjivani |
| |
| tokom 9 dana, smanjili su plazmatske PIK za u prosjeku 32% i Cmax za u prosjeku 6 % za |
| |
| lamotrigin (jedna doza od 100 mg). Kod bolesnika koji se istovremeno liječe atazanavirom/ritonavirom, mora se primijeniti odgovarajući režim liječenja (vidjeti dio 4.2). |
| |
| Podaci iz in vitro evaluacijske studije pokazuju da je lamotrigin, ali ne i metabolit N(2)-glukuronid, |
| |
| inhibitor organskog transportera 2 (OCT 2 od engl. organic transporter 2) pri potencijalno klinički |
| |
| značajnim koncentracijama. Ovi podaci pokazuju da je lamotrigin potentniji in vitro kao inhibitor |
| |
| OCT-a 2 u odnosu na cimetidin uz referentne IC50 vrijednosti od 53.8 μM odnosno 186 μM, tim |
| |
| redoslijedom. Istovremena primjena lamotrigina s ljekovima koji se izlučuju putem bubrega kao |
| |
| supstrati OCT-a 2 (npr. metformin, gabapentin i vareniklin) mogu rezultirati povišenim nivoima tih |
| |
| ljekova u plazmi. |
| |
| Klinički značaj navedenih podataka nije do sada jasno definisan već se mora biti posebno oprezan |
| |
| kod bolesnika koji istovremeno uzimaju ove ljekove. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Rizik povezan sa primjenom antiepileptika |
| |
| Žene u reproduktivnom dobu bi trebalo da se posavjetuju sa specijalistom oko uzimanja antiepileptika u slučaju planiranja trudnoće. Kada žena planira da ostane u drugom stanju potrebno je razmotriti liječenje antiepilepticima. Kod žena koje se liječe od epilepsije nagli prekid liječenja antiepilepticima treba da se izbjegava, jer može da dovede do iznenadnih napada sa ozbiljnim posljedicama po majku i dijete. |
| |
| Rizik od nastanka kongenitalnih malformacija povećan je za 2 do 3 puta kod potomaka majki liječenih antiepilepticima u poređenju sa očekivanom incidencom u opštoj populaciji za približno 3%. |
| |
| Najčešće prijavljene malformacije su: rascijep usne, srčane kongenitalne mane i defekti neuralne cijevi. |
| |
| Liječenje sa više antiepileptika je udruženo sa povećanim rizikom od pojave kongenitalnih malformacija u odnosu na monoterapiju, pa zbog toga treba koristiti monoterapiju kad god je to moguće. |
| |
| Rizik povezan sa primjenom lamotrigina |
| |
| Trudnoća |
| |
| Epidemiološke studije u kojima su prikazani rezultati više od 2.000 trudnoća u kojima su žene bile izložene monoterapiji lamotriginom, ukazuju da se ne može isključiti povećan rizik od značajnih kongenitalnih malformacija povezanih sa primjenom lamotrigina.U jednom registru trudnoća zabilježen je povećani rizik od pojedinačnih malformacija rascijepa usne i nepca. Ovaj povećan rizik nije potvrđen u analizi podataka ostalih registara. Ispitivanja na životinjama su pokazala razvojnu |
| toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3). |
| |
| Ako je liječenje lamotriginom neophodno tokom trudnoće, preporučuje se davanje najnižih mogućih terapijskih doza. |
| |
| Lamotrigin je slab inhibitor dihidrofolat reduktaze i teoretski može dovesti do povećanog rizika od embrio-fetalnog oštećenja smanjujući nivo folne kisjeline (vidjeti odjeljak 4.4). Treba imati na umu potrebu za unosom folne kisjeline u slučaju planiranja trudnoće i u ranoj trudnoći. |
| |
| Fiziološke promjene tokom trudnoće mogu uticati na nivoe lamotrigina i/ili njegovo terapijsko dejstvo. Postoje izvještaji o sniženim vrijednostima lamotrigina u plazmi tokom trudnoće, sa potencijalnim rizikom od gubitka kontrole epileptičkih napada. Poslije porođaja, nivoi lamotrigina se mogu naglo povećati, a takođe i rizik od pojave dozno zavisnih neželjenih dejstava. Treba osigurati adekvatno praćenje nivoa lamotrigina u serumu prije, za vrijeme i poslije trudnoće, kao i |
| poslije samog porođaja. Ukoliko je potrebno, dozu lamotrigina treba prilagoditi onoj koja je davana prije trudnoće, ili prilagoditi na osnovu kliničkog odgovora. Poslije porođaja potrebno je pratiti pojavu dozno zavisnih neželjenih dejstava. |
| |
| Dojenje |
| |
| Zabilježeno je da lamotrigin prelazi u majčino mlijeko u visoko varijabilnim koncentracijama što rezultuje ukupnim nivoima lamotrigina kod odojčadi do otprilike 50% nivoa lamotrigina kod majke. Stoga, kod neke odojčadi koja se hrani majčinim mlijekom, serumske koncentracije lamotrigina mogu dostići nivoe pri kojima se javlja farmakološki efekat. Kod ograničene grupe izložene dojenčadi nisu zabilježene nikakve nuspojave. |
| |
| Potencijalnu dobrobit dojenja treba odmjeriti u odnosu na potencijalne rizike od neželjenih dejstava kod odojčadi. Ako žena odluči dojiti tokom terapije lamotriginom, potrebno je pratiti odojče zbog mogućih neželjenih dejstava. |
| |
| Fertilitet |
| |
| U reproduktivnim studijama na životinjama nije primjećen uticaj lamotrigina na fertilitet (vidjeti odjeljak 5.3). |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Budući da postoje individualne razlike u odgovoru na sve antiepileptike, pacijent koji uzima DANOPTIN® u liječenju epilepsije, treba da se konsultuje sa svojim ljekarom u vezi njegove sposobnosti upravljanja vozilima i mašinama. |
| |
| Nijesu rađene studije na uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama. Dvije studije na dobrovoljcima su pokazale da se dejstvo lamotrigina na finu vizuelnu motornu koordinaciju, pokrete očiju, ljuljanje tijela i subjektivan nivo sedacije nijesu razlikovali od placeba. |
| |
| U kliničkim ispitivanjima sa lamotriginom zabilježena su neurološka neželjena dejstva poput vrtoglavice i diplopije. Zbog toga se preporučuje da bolesnici sami vide kako DANOPTIN® utiče na njih prije upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinom. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Na osnovu dostupnih podataka, neželjena dejstva podijeljena su na ona karakteristična za epilepsiju, odnosno bipolarni poremećaj. |
| |
| Kada se razmatra ukupni profil sigurnosti lamotrigina, potrebno je konsultovati ispod navedene podatke. |
| |
| Neželjena dejstva identifikovana u kliničkim ispitivanjima monoterapije epilepsije (oznaka †), u kliničkim ispitivanjima bipolarnog poremećaja (oznaka§) i ostala klinička iskustva prikazana su u niže navedenom |
| |
| tekstu. |
| |
| Učestalost ispoljavanja neželjenih dejstava je odredjena na osnovu podataka iz kliničkih ispitivanja i klafifikovana je na:: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100, < 1/10), povremena (≥ 1/1000,< 1/100), rijetka (≥ 1/10.000, < 1/1000),veoma rijetka (< 1/10.000) i nepoznata(ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka) |
| |
| U okviru svake grupe, neželjena dejstva su prikazana prema opadajućem stepenu ozbiljnosti. |
| |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
| |
| Veoma rijetko: hematološke abnormalnosti¹ /uključujući neutropeniju, leukopeniju, anemiju, trombocitopeniju, pancitopeniju, aplastičnu anemiju i agranulocitozu). |
| |
| Nepoznato: limfadenopatija¹ |
| |
| ¹Hematološke abnormalnosti i limfadenopatije mogu i ne moraju biti u vezi sa sindromom preosjetljivosti (vidjeti Poremećaje imunološkog sistema**). |
| |
| Poremećaji imunološkog sistema |
| |
| Veoma rijetko: sindrom preosjetljivosti **(uključujući groznicu, limfadenopatiju, edem lica, hematološke poremećaje, poremećaje funkcije jetre, diseminovana intravaskularna koagulacija i multiorganska disfunkcija). |
| |
| **Osip je prijavljen kao simptom u okviru sindroma preosjetljivosti, a udružen sa različitim sistemskim znacima i simptomima, kao što su groznica, limfadenopatija, edem lica, abnormalni nalazi krvi i jetre. Ovaj sindrom može imati različitu kliničku težinu i može, iako rijetko, dovesti do diseminovane intravaskularne koagulacije i multiorganske disfunkcije. Važno je napomenuti da se rane manifestacije preosjetljivosti (npr. groznica i limfadenopatija) mogu javiti iako osip nije |
| prisutan. Ako se uoči prisustvo ovih znakova i simptoma, treba procijeniti stanje bolesnika i odmah ukinuti liječenje lamotriginom, ukoliko nije jasan uzrok reakcije preosjetljivosti. |
| |
| Psihijatrijski poremećaji |
| |
| Često: agresija, iritabilnost. |
| |
| Veoma rijetko: konfuzija, halucinacije, tikovi. |
| |
| Poremećaji nervnog sistema |
| |
| Za vrijeme monoterapije tokom kliničkih ispitivanja: |
| |
| Veoma često: glavobolja^(§). |
| |
| Često: pospanost^(†§), nesvjestica^(†§), tremor^(†), nesanica^(†), agitacija^(§) |
| |
| Povremeno: ataksija†. |
| |
| Rijetko: nistagmus†. |
| |
| ³Ostala klinička iskustva: |
| |
| Veoma rijetko: agitacija, nesigurnost, poremećaji pokreta, pogoršanje Parkinsonove bolesti³, ekstrapiramidalni efekti, horeoatetoza†, povećana učestalost napada. |
| |
| Zabilježeno je da lamotrigin može da pogorša simptome parkinsonizma kod bolesnika sa postojećom Parkinsonovom bolešću. Postoje i pojedinačni izvještaji o ekstrapiramidalnim efektima i horeoatetozi kod bolesnika kojima nije dijagnostikovana Parkinsonova bolest. |
| |
| Nepoznato: aseptički meningitis ( pogledaj 4.4.) |
| |
| Poremećaji na nivou oka |
| |
| Povremeno: diplopija†, zamućen vid† |
| |
| Rijetko: konjuktivitis. |
| |
| Poremećaji gastrointestinalnog sistema |
| |
| Često: mučnina†, povraćanje†, dijareja†, suvoća usta§ |
| |
| Hepato-bilijarni poremećaji |
| |
| Veoma rijetko: insuficijenciju jetre, poremećena funkcija jetre⁴, povišene vrijednosti testova funkcije jetre. |
| |
| ⁴Poremećaji funkcije jetre obično su povezani sa reakcijama preosjetljivosti, međutim, zabilježeni su i pojedinačni slučajevi bez vidljivih znakova preosjetljivosti. |
| |
| Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva |
| |
| Vrlo često: osip na koži^(5†§) |
| |
| Rijetko: Stevens-Johnsonov sindrom^(§). |
| |
| Vrlo rijetko: toksična epidermalna nekroliza. |
| |
| Tokom kliničkih ispitivanja na odraslim osobama kožni osip se pjavio kod 8-12 % ispitanika koji su |
| |
| uzimali lamotrigin odnosno kod 5-6 % ispitanika na placebu. Kod 2 % bolesnika, zbog osipa na koži, došlo je do |
| |
| prekida liječenja lamotriginom. Osip, izgledom obično makulopapularni, generalno se pojavljuje u prvih |
| |
| 8 nedjelja od početka liječenja i rješava se prekidom uzimanja Lamictala (vidjeti dio 4.4). |
| |
| Prijavljeni su ozbiljni, potencijalno po život opasni osipi na koži, uključujući Stevens–Johnsonov |
| |
| sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu (Lyellov sindrom). Iako se većina oporavi nakon prekida |
| |
| liječenja lamotriginom, pojedini bolesnici imaju ireverzibilne ožiljke, a postoje i rijetki smrtni |
| |
| slučajevi (vidjeti dio 4.4). |
| |
| Smatra se da je ukupan rizik pojave osipa naročito povezan i sa: |
| |
| - visokom početnom dozom lamotrigina i prekoračenjem preporučenog povećavanja doze |
| |
| lamotrigina (vidjeti odjeljak 4.2) |
| |
| - istovremenom primjenom sa valproatom (vidjeti odjeljak 4.2). |
| |
| Osip je takođe zabilježen i kao dio sindroma preosjetljivosti koji se manifestuje različitim sistemskim simptomima (vidjeti Poremećaje imunološkog sistema**). |
| |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
| |
| Često: artaralgija^(§). |
| |
| Veoma rijetko: reakcije slične lupusu. |
| |
| Prijavljeni su slučajevi smanjene mineralne gustine kostiju, osteopenije, osteoporoze i preloma kostiju kod bolesnika na dugotrajnom liječenju lamotriginom. Nije poznat tačan mehanizam uticaja |
| |
| lamotrigina na metabolizam kostiju. |
| |
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
| |
| Često: umor^(†), bolovi^(§), bolovi u leđima^(§). |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje |
| |
| Simptomi i znaci |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Zabilježeni su slučajevi akutne ingestije doza 10-20 puta većih od maksimalnih terapijskih, koji su se manifestovali nistagmusom, ataksijom, poremećajem svijesti i komom. |
| |
| Terapija |
| |
| U slučaju predoziranja bolesnika treba hospitalizovati i primjeniti odgovarajuću suportivnu terapiju.Ukoliko je indikovano predoziranje treba primjeniti terapiju koja smanjuje resorpciju (aktivni ugalj, laksativ ili lavažu želuca.Ne postoji iskustvo sa primjenom hemodijalize u slučaju predoziranja.Kod 6 dobrovoljaca sa oštećenjem bubrega, 20 % lamotrigina je uklonjeno iz organizma nakon 4 sata hemodijalize (vidjeti odjeljak 5.2). |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | Ostali antiepileptici |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| ATC kod: | N03AX09 |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Mehanizam dejstva |
| |
| Rezultati farmakoloških studija upućuju na to da bi lamotrigin trebalo biti od primjene zavisni ("use-dependent") blokator natrijumovih kanala čije otvaranje (propustljivost) zavisi od napona. Lamotrigin izaziva blokadu ponavljajućeg okidanja u kulturi neurona, i inhibira otpuštanje glutamata (neurotransmitera koji igra ključnu ulogu u nastanku epileptičkih napada). Ovi efekti dovode do antikonvulzivnih svojstava lamotrigina. |
| |
| Iako mehanizam kojim lamotrigin ispoljava svoje terapijsko djelovanje kod bipolarnog poremećaja nije utvrđen, |
| |
| interakcija sa natrijumovim kanalima pokazana je kao veoma važna. |
| |
| Farmakodinamski efekti |
| |
| U ispitivanjima djelovanja ljekova na centralni nervni sistem, rezultat primjene 240 mg lamotrigina kod zdravih dobrovoljaca nije se razlikovao od placeba, dok je primjena 1.000 mg fenitoina, kao i 10 mg diazepama, značajno narušila finu vizuelnu motornu koordinaciju i očne pokrete, povećala zanošenje tijela i izazvala subjektivni osjećaj sediranosti. |
| |
| U drugom ispitivanju, jednokratna peroralna primjena 600 mg karbamazepina je značajno narušila finu vizuelnu motornu koordinaciju i očne pokrete, povećala zanošenje tijela i srčani ritam, dok se dejstva lamotrigina u dozama od 150 i 300 mg nijesu razlikovala od placeba. |
| |
| Klinička efikasnost i bezbjednost kod djece uzrasta od 1 do 24 mjeseca |
| |
| Efikasnost i bezbjednost dodatne terapije kod parcijalnih napada kod bolesnika uzrasta od 1 do 24 mjeseca ispitivana je u duplo slijepoj placebo kontrolisanoj studiji. U studiju je bilo uključeno 177 slučajeva, sa rasporedom dozne titracije sličnom kao kod djece starosti od 2 do 12 godina, standardne doze su u nekim slučajevima tokom titracije prilagođavane (na primjer primjenom doze od 2 mg svaki drugi dan kada je izračunata doza niža od 2 mg). Koncentracije u serumu mjerene su |
| krajem druge nedjelje od početka titracije, i ukoliko je bila iznad očekivane koncetracije za odrasle (0.41 µg/ml), dozu je potrebno ili smanjiti ili ne povećavati. Kod nekih bolesnika je bilo potrebno smanjenje doze i do 90% krajem druge nedjelje. 38 ispitanika kod kojih je došlo do smanjenja frekventnosti napada >40 % , nasumice su izabrani za placebo ili nastavak primjene lamotrigina. Kod placebo grupe kod 16 od 19 bolesnika nije došlo do uspješnog tretmana, odnosno kod 84% |
| ispitanika, dok je u grupi koja je uzimala lamotrigin taj procenat iznosio 58%, odnosno 11 od 19 ispitanika nije imalo uspješnost terapije.Razlika rezultata između ove dvije grupe ispitanika nije bila statistički značajna: 26,3%, CI 95%-2,6%< > 50,2%, p=0.07. |
| |
| Ukupno 256 ispitanika uzrasta od 1 do 24 mjeseca primalo je lamotrigin u dozama od 1 do 15 mg/kg/dan u periodu od 72 nedjelje. Bezbjedonosni profil primjene lamotrigina kod djece od 1 mjeseca do 2 godine bio je sličan kao kod starije djece, osim što je klinički značajno pogoršanje napada (>=50 %) zabilježeno češće kod djece mlađe od 2 godine (26%) u poređenju sa starijom djecom (14%). |
| |
| Klinička efikasnost i bezbjednost kod Lennox-Gastaut sindroma |
| |
| Nema podataka o primjeni monoterapije kod epileptičkih napada udruženih sa Lennox-Gastaut sindromom. |
| |
| Klinička efikasnost u prevenciji depresivnih epizoda kod bolesnika sa bipolarnim poremećajem |
| |
| Dvije t studije pokazale su efikasnost lamotrigina u prevenciji depresivnih epizoda kod bolesnika sa bipolarnim poremećajem tip I. |
| |
| Klinička studija SCAB2003, multicentrična, dvostruko slijepa, placebo i litijum kontrolisana, randomizovana (fiksne doze) u dugotrajnoj prevenciji relapsa i ponovne pojave depresije i/ili manije kod bolesnika sa BAP tip I koji su nedavno imali ili trenutno imaju veliku depresivnu epizodu. Stabilizovani uz lamotrigin kao monoterapiju ili lamotigin kao dodatnu terapiju, bolesnici su podijeljeni u pet grupa: lamotrigin (50, 200, 400 mg/dan), litijum (nivoi u serumu od 0,8-1,1 mmol/l) |
| ili placebo, maksimalno 76 nedjelja, odnosno 18 mjeseci. Primarni cilj bio je da se produži vrijeme do nastanka prve depresivne episode (Time for Intervention for a Mood Episode TIME), koja bi zahtijevala uvođenje dodatne farmakoterapije ili primjenu elijektrokonvulzivne terapije (EKT). Klinička studija SCAB2006 imala je sličan dizajn kao i klinička studija SCAB2003, ali se razlikovala po fleksibilnim dozama lamotrigina ( 100-400 mg/dan) i bila je primjenjena kod bolesnika sa BAP |
| tip I koji su nedavno imali ili trenutno imaju maničnu epizodu. Rezultati studija su prikazani su u Tabeli 7. |
| |
| Tabela 7 Rezultati kliničke efikasnosti lamotrigin u prevenciji depresivnih epizoda kod bolesnika sa bipolarnim poremećajem tip I |
| |
| +:---------------:+:---------------:+:---------------:+:---------------:+:---------------:+:---------------:+:---------------:+ |
| | Procenat bolesnika koji su bili izloženi 76 nedjelja | |
| +-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+ |
| | | Studija SCAB2003 | Studija SCAB2006 | |
| | | | | |
| | | BAP I | BAP I | |
| +-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+ |
| | Pridruženi | Velika depresivna epizoda | Velika manična epizoda | |
| | kriterijum | | | |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | | Lamotrigin | Litijum | Placebo | Lamotrigine | Litijum | Placebo | |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | Bez | 0.22 | 0.21 | 0.12 | 0.17 | 0.24 | 0.04 | |
| | intervencuije | | | | | | | |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | p-vrijednost | 0.004 | 0.006 | - | 0.023 | 0.006 | - | |
| | | | | | | | | |
| | Log testa | | | | | | | |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | | | | | | | | |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | Bez | 0.51 | 0.46 | 0.41 | 0.82 | 0.71 | 0.40 | |
| | | | | | | | | |
| | depresije | | | | | | | |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | p-vrijednost | 0.047 | 0.209 | - | 0.015 | 0.167 | - | |
| | | | | | | | | |
| | Log testa | | | | | | | |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | | | | | | | | |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | Bez | 0.70 | 0.86 | 0.67 | 0.53 | 0.64 | 0.37 | |
| | | | | | | | | |
| | manije | | | | | | | |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | p-vrijednost | 0.339 | 0.026 | - | 0.280 | 0.006 | - | |
| | | | | | | | | |
| | Log testa | | | | | | | |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| |
| Statističkom obradom podataka došlo se do zaključka da primjena lamotrigina produžava vrijeme do prve depresivne epizode u odnosu na placebo grupu, a da nema statistički značajne razlike u odnosu na primjenjene druge režime terapije i pojavu manije/hipomanije ili miješane epizode. |
| |
| Efikasnost lamotrigina u kombinaciji sa stabilizatorima raspoloženja još uvek nije adekvatno ispitana. |
| |
| Studije uticaja primjene lamotrigina na srčanu provodljivost |
| |
| Studija na zdravim odraslim dobrovoljcima pokazala je efekte ponovnih doza lamotrigina (do 400mg/dan) na kardiološka stanja, procijenjena na 12 kanalnom EKG-u. Nema klinički značajnih efekata lamotrigina na QT interval u poređenju sa placebom. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Resorpcija |
| |
| Lamotrigin se brzo i potpuno resorbuje iz crijeva bez značajnijeg metabolizma prvog prolaza kroz jetru. Maksimalne koncentracije u plazmi postižu se za približno 2.5 sata nakon peroralne primjene. Vrijeme postizanja maksimalne koncentracije je nešto produženo poslije obroka, ali obim resorpcije lijeka se ne mijenja. Postoje značajne inter-individualne razlike u maksimalnim koncentracijama u stanju ravnoteže, ali su intra-individualne varijacije koncentracija vrlo male. |
| |
| Distribucija |
| |
| Oko 55% lijeka vezuje se za proteine plazme. Nije vjerovatno da istiskivanje sa proteina plazme može izazvati toksične efekte. |
| |
| Volumen distribucije iznosi 0,92 do 1,22 l/kg. |
| |
| Metabolizam |
| |
| UDP-glukuronil transferaza je enzim odgovoran za metabolizam lamotrigina. |
| |
| Lamotrigin može umjereno da indukuje sopstveni metabolizam, zavisno od doze. Međutim, nema dokaza da lamotrigin utiče na farmakokinetiku drugih antiepileptika, a podaci ukazuju da su interakcije između lamotrigina i ljekova koji se metabolišu putem citohroma P ₄₅₀ malo vjerovatne. |
| |
| Izlučivanje |
| |
| Kod zdravih odraslih osoba prosječni klirens u stanju ravnoteže je 30 ml/min. Klirens lamotrigina je primarno metabolički, sa posljedičnim izlučivanjem glukuronidnog metabolita u urinu. Manje od 10% lamotrigina se izlučuje putem urina nepromijenjeno, a oko 2% se izlučuje fecesom. Klirens i poluvrijeme eliminacije su nezavisni od doze. Prosječno poluvrijeme eliminacije kod zdravih odraslih osoba je 33 sati (raspon 14 -103 h). U ispitivanju bolesnika sa Gilbertovim sindromom, |
| prosječni klirens je bio smanjen za 32% u odnosu na zdrave osobe, ali su vrijednosti i dalje bile unutar raspona za opštu populaciju. |
| |
| Na poluvrijeme eliminacije mogu bitno da utiču ljekovi koje bolesnik istovremeno uzima. Prosječno poluvrijeme eliminacije je smanjeno na približno 14 sati kada se lamotrigin primjenjuje istovremeno sa ljekovima koji indukuju glukuronidaciju, kao što su karbamazepin i fenitoin. Kod istovremene primjene sa valproatom prosječno poluvrijeme eliminacije je približno 70 sati (vidjeti odjeljke 4.2). |
| |
| Linearnost |
| |
| Farmakokinetika lamotrigina je linearna do 450 mg, maksimalne pojedinačne testirane doze. |
| |
| Specijalne populacije bolesnika |
| |
| Djeca |
| |
| Klirens prilagođen prema tjelesnoj masi viši je kod djece nego kod odraslih, sa najvišim vrijednostima kod djece mlađe od 5 godina. Poluvrijeme eliminacije lamotrigina je uopšte kraće kod djece nego kod odraslih i iznosi oko 7 sati kada se primjenjuje istovremeno sa induktorima enzima, kao što su karbamazepin i fenitoin. Kod istovremene primjene sa valproatom, prosječno poluvrijeme eliminacije kod djece iznosi 45 do 50 sati (vidjeti odjeljak 4.2). |
| |
| Odojčad uzrasta 2 do 26 mjeseca |
| |
| Kod 143 pedijatrijska bolesnika, uzrasta od 2 do 26 mjeseci, težine 3 do 16 kg, klirens je bio smanjen u poređenju sa odraslom djecom iste tjelesne mase, koja su primala slične oralne doze lamotrigina po kilogramu tjelesne težine kao i djeca starija od 2 godine. Poluvrijeme eliminacije lamotrigina iznosilo je 23 sata kod odojčadi mlađih od 26 mjeseci kada se primjenjuje istovremeno sa induktorima enzima, 136 sati kada se primjenjuju sa natrijumvalproatom i 38 sati u slučajevima |
| primjene bez induktora/inhibitora enzima. Inter-individualna varijabilnost klirensa lamotrigina je bila visoka u grupi bolesnika uzrasta od 2 do 26 mjeseci (47%). Predviđeni nivo koncentracije u serumu kod djece od 2 do 26 mjeseca je uopšteno bio isti kao i kod starije djece, mada su više vrijednosti C_(max) zabilježene kod pojedine djece sa tjelesnom težinom manjom od 10 kg. |
| |
| Starije osobe |
| |
| Rezultati farmakokinetičkih ispitivanja kod mlađih i starijih bolesnika sa epilepsijom, pokazuju da se klirens lamotrigina nije promijenio u odnosu na klinički očekivane vrednosti. Poslije jednokratne primjene klirens se smanjio za 12% od 35 ml/min kod dvadesetogodišnih bolesnika, do 31 ml/min kod sedamdesetogodišnjih bolesnika. Razlika u klirensu lamotrigina između mladih i starijih bolesnika poslije 48 nedjelja primjene bila je smanjena za 10%, sa 41 na 37 ml/min. Rezultati |
| farmakokinetičkog ispitivanja 12 zdravih, starijih dobrovoljaca poslije jednokratne primjene 150 mg lamotrigina, pokazali su da je prosječni klirens plazme za starije 0,39 ml/min/kg i nalazi se u rasponu srednjih vrijednosti klirensa dobijenih iz 9 ispitivanja sprovedenih na mladima poslije jednokratne primjene od 30-450 mg lamotrigina i iznose 0,31-0,65 ml/min/kg . |
| |
| Insuficijencija bubrega |
| |
| Sprovedeno je farmakokinetičko ispitivanje sa jednokratnim doziranjem 100 mg lamotrigina kod 12 dobrovoljaca sa hroničnom insuficijencijom bubrega, i kod 6 osoba koje su bile na hemodijalizi. Srednja vrijednost klirensa iznosila je 0,42 ml/min/kg (hronična bubrežna insuficijencija), 0.33 ml/min/kg (između hemodijaliza) i 1,57 ml/min/kg ( tokom hemodijalize), u poređenju sa 0,58 ml/min/kg kod zdravih dobrovoljaca. Srednja vrijednost poluvremena eliminacije iz plazme iznosi 42,9 |
| sati (hronična bubrežna insuficijencija), 57,4 sati (između hemodijaliza) i 13,0 sati (tokom hemodijalize), u poređenju sa 26,2 sata kod zdravih dobrovoljaca. U prosjeku, oko 20 % ( u intervalu od 5,6 do 35,1) od količine lamotrigina prisutnog u tijelu izlučeno je tokom 4 sata hemodijalize. Kod ove grupe bolesnika početna doza lamotrigina zavisiće od dodatne terapije bolesnika; smanjene doze održavanja mogu biti efikasne kod bolesnika sa značajnom insuficijencijom bubrega (vidjeti |
| odjeljke 4.2 i 4.4). |
| |
| Insuficijencija jetre |
| |
| Sprovedeno je farmakokinetičko ispitivanje sa jednokratnim doziranjem kod 24 bolesnika sa različitim stepenom oštećenja funkcije jetre i kod 12 zdravih osoba kao kontrolom. Prosječna vrijednost klirensa lamotrigina bila je 0.31, 0,24 ili 0,1 ml/min/kg kod bolesnika sa A, B i C stepenom (Child-Pugh klasifikacija) oštećenja jetre, u odnosu na 0,34 ml/min/kg u kontrolnoj grupi. Početna doza, povećanje doze i doza održavanja u principu bi trebalo da budu niže kod bolesnika sa |
| umjerenom ili teškom insuficijencijom jetre (vidjeti odjeljak 4.2). |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbijednosti lijeka |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pretklinički podaci pokazuju da nema značajnih posljedica za čovjeka na osnovu studija o farmakološkoj bezbjednosti, ponovljenoj doznoj toksičnosti, genotoksičnosti i karcinogenosti. |
| |
| U studijama toksičnosti kod pacova i zečeva u reproduktivnom i razvojnom dobu nije bilo teratogenih efekata, ali je primjećeno smanjenje tjelesne mase fetusa i usporena osifikacija skeleta kod primjene uobičajenih ili nižih kliničkih doza lamotrigina. Pošto veće doze ne mogu biti primjenjene kod životinja zbog toksičnosti po ženku, teratogeni potencijal lamotrigina nije utvrđen. |
| |
| Primjećena je povećana prenatalna i postnatalna smrtnost ploda, kod ženki pacova koje su primale uobičajene kliničke doze lamotrigina tokom kasne faze gestacije i tokom ranog postnatalnog perioda. Ovi efekti su posmatrani na osnovu očekivane kliničke izloženosti. |
| |
| Kod mladih pacova, efekat na učenje kod Bielovog testa lavirinta, blago odlaganje balanoprepucijalnog odvajanja i vaginalne prohodnosti , kao i smanjenje tjelesne mase u postnatalnom periodu kod F1 životinja zabilježio je prilikom izlaganja duplo većim dozama lamotrigina od terapijskih doza kod ljudi. |
| |
| U ispitivanjima na životinjama, nije pokazano da lamotrigin utiče na fertilitet. Međutim, lamotrigin smanjuje nivo folne kisjeline u fetusu pacova. Pretpostavlja se da nedostatak folne kisjeline dovodi do povećanog rizika od nastanka kongenitalnih malformacija kod životinja i ljudi. |
| |
| Lamotrigin izaziva dozno zavisnu inhibiciju hERG kanala rasprostranjenog u bubrežnim ćelijama embriona kod čovjeka. IC50 je otprilike devet puta iznad maksimalne terapijske slobodne koncentracije. Lamotrigin nije doveo do produžavanja QT intervala kod životinja koje su bile izložene otrprilike dva puta većoj koncentracije od maksimalne terapijski slobodne koncentracije. Kliničke studije pokazuju da nema klinički značajnih efekata lamotrigina na QT interval kod zdravih odraslih |
| dovrovoljaca (vidjeti odjeljak 5.1). |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| ----------------------- ----------------------- ----------------------- |
| Danotpin 25mg Danotpin 50mg Danotpin 100mg |
| |
| Laktoza monohidrat Laktoza monohidrat Laktoza monohidrat |
| |
| Celuloza, Celuloza, Celuloza, |
| mikrokristalna mikrokristalna mikrokristalna |
| |
| Kukuruzni skrob, Kukuruzni skrob, Kukuruzni skrob, |
| preželatinizirani preželatinizirani preželatinizirani |
| |
| Povidon K30 Povidon K30 Povidon K30 |
| |
| Silicijum dioksid, Silicijum dioksid, Silicijum dioksid, |
| koloidni , bezvodni koloidni , bezvodni koloidni , bezvodni |
| |
| Natrijum skroboglikolat Natrijum skroboglikolat Natrijum skroboglikolat |
| (vrste A) (vrste A) (vrste A) |
| |
| Magnezijum stearat. Magnezijum stearat. Magnezijum stearat. |
| |
| Yellow orange S E110 |
| ----------------------- ----------------------- ----------------------- |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnost |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nije primjenljivo. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3 godine |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Čuvati na temperaturi do 30⁰C. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Providni PVC/PVDC/Al blisteri sa aluminijumskom folijom. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima. |
| |
| 6.7. Predloženi/odobreni način izdavanja lijeka |
| |
| Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Farmegra d.o.o., 4.jula br. 60, 81 000 Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ DOZVOLE |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| DANOPTIN^(), tablete, 30 x 25 mg: 2030/13/245 – 692 |
| |
| DANOPTIN ^(), tablete, 30 x 50 mg: 2030/13/246 - 693 |
| |
| DANOPTIN ^(), tablete, 30 x 100 mg: 2030/13/247 |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE ZA STAVLJENJE LIJEKA U PROMET |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| DANOPTIN^(), tablete, 30 x 25 mg: 25.02.2013. godine |
| |
| DANOPTIN^(), tablete, 30 x 50 mg: 25.02.2013. godine |
| |
| DANOPTIN^(), tablete, 30 x 100mg: 25.02.2013. godine |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Februar, 2013 |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+