Dagrafors uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Dagrafors, 5 mg, film tableta
Dagrafors, 10 mg, film tableta
INN: dapagliflozin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Dagrafors, 5 mg, film tableta
Svaka film tableta sadrži 5 mg dapagliflozina.
Dagrafors, 10 mg, film tableta
Svaka film tableta sadrži 10 mg dapagliflozina.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Dagrafors, 5 mg, film tableta
Svaka film tableta sadrži 48,69 mg laktoze.
Dagrafors, 10 mg, film tableta
Svaka film tableta sadrži 97,38 mg laktoze.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta
Dagrafors, 5 mg, film tableta:
Svijetlosmeđe-žuta, okrugla, bikonveksna film tableta, prečnika oko 7
mm, sa oznakom 5 na jednoj strani.
Dagrafors, 10 mg, film tableta:
Svijetlosmeđe-žuta, ovalna, bikonveksna film tableta, dimenzija oko 13 x
6,5 mm, sa podionom crtom na jednoj strani. Sa jedne strane podione crte
nalazi se oznaka 1, a sa druge strane oznaka 0.
Tableta se može podijeliti na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Dijabetes melitus tip 2
Lijek Dagrafors je indikovan kod odraslih i djece uzrasta 10 godina i
više za terapiju nedovoljno dobro
kontrolisanog dijabetes melitusa tip 2, uz pravilnu ishranu i vježbanje
- kao monoterapija kada se primjena metformina ne smatra prikladnom zbog
intolerancije.
- kao dodatna terapija drugim ljekovima za liječenje dijabetes melitusa
tip 2.
Za rezultate ispitivanja koji se odnose na primjenu u kombinaciji sa
drugim ljekovima, dejstva na kontrolu glikemije, kardiovaskularne i
bubrežne događaje, kao i ispitivane populacije, vidjeti djelove 4.4, 4.5
i 5.1.
Srčana insuficijencija
Lijek Dagrafors je indikovan kod odraslih osoba za terapiju simptomatske
hronične srčane insuficijencije.
Hronična bolest bubrega
Lijek Dagrafors je indikovan kod odraslih osoba za terapiju hronične
bolesti bubrega.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Dijabetes melitus tip 2
Preporučena doza je 10 mg dapagliflozina jednom dnevno.
Kada se dapagliflozin koristi u kombinaciji sa insulinom ili
sekretagogom insulina, kao što je sulfonilurea, može se razmotriti manja
doza insulina ili sekretagoga insulina kako bi se smanjio rizik od
hipoglikemije (vidjeti djelovedjelove 4.5. i 4.8).
Srčana insuficijencija
Preporučena doza je 10 mg dapagliflozina jendom dnevno.
Hronična bolest bubrega
Preporučena doza je 10 mg dapagliflozina jednom dnevno.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu funkcije bubrega.
Zbog ograničenog iskustva, kod pacijenata kod kojih je brzina
glomerularne filtracije (eng. glomerular filtration rate, GFR) < 25
ml/min ne preporučuje se uvođenje terapije dapagliflozinom.
Kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 efikasnost dapagliflozina u
snižavanju nivoa glukoze je smanjena kada je GFR < 45 ml/min, a kod
pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije će vjerovatno u
potpunosti izostati. Stoga, ako vrijednosti GFR padnu ispod 45 ml/min,
treba razmotriti dodatnu terapiju za snižavanje nivoa glukoze kod
pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 u slučaju potrebe za dodatnom
regulacijom glikemije (vidjeti djelove 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umjerenim
oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
jetre preporučuje se početna doza od 5 mg. Ukoliko se dobro podnosi,
doza se može povećati na 10 mg (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Starije osobe (≥ 65 godina)
Ne preporučuje se prilagođavanje doze na osnovu godina starosti.
Pedijatrijska populacija
Nije potrebno prilagođavanje doze u liječenju dijabetes melitusa tip 2
kod djece uzrasta 10 godina i više (vidjeti djelove 5.1 i 5.2). Nema
dostupnih podataka za djecu mlađu od 10 godina.
Bezbjednost i efikasnost dapagliflozina u liječenju srčane
insuficijencije ili u liječenju hronične bolesti bubrega kod djece
uzrasta < 18 godina nijesu utvrđene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Dapagliflozin se primjenjuje oralno, jednom dnevno, u bilo koje doba
dana, sa ili bez hrane. Tablete treba progutati sa pola čaše vode.
Tableta od 10 mg se može podijeliti na jednake doze radi lakšeg gutanja.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Opšte
Dapagliflozin nije namijenjen za primjenu kod pacijenata sa dijabetes
melitusom tip 1 (vidjeti „Dijabetesna ketoacidoza” u dijelu 4.4)
Oštećenje funkcije bubrega
Zbog ograničenog iskustva kod pacijenata kod kojih je GFR < 25 ml/min ne
preporučuje se uvođenje terapije dapagliflozinom.
Efikasnost dapagliflozina u snižavanju nivoa glukoze zavisi od funkcije
bubrega i smanjena je kod pacijenata sa GFR < 45 ml/min, a kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega će vjerovatno u
potpunosti izostati (vidjeti djelove 4.2, 5.1 i 5.2).
U jednoj studiji sa pacijentima koji su imali dijabetes melitus tip 2 sa
umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 ml/min), veći udio
pacijenata liječenih dapagliflozinom je imao neželjene reakcije u vidu
povećanja vrijednosti kreatinina, fosfora, paratireoidnog hormona (PTH)
kao i hipotenzije, u odnosu na pacijente koji su primali placebo.
Oštećenje funkcije jetre
Iskustva iz kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
jetre su ograničena. Izloženost dapagliflozinu je povećana kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2 i
5.2).
Primjena kod pacijenata kod kojih postoji rizik od smanjenja zapremine
tečnosti i/ili hipotenzije
Zbog svog mehanizma djelovanja dapagliflozin pojačava diurezu, što može
dovesti do umjerenog sniženja krvnog pritiska, koje je uočeno u
kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 5.1). Taj efekat može biti
izraženiji kod pacijenata sa veoma visokim koncentracijama glukoze u
krvi.
Potreban je oprez kod pacijenata kod kojih sniženje krvnog pritiska
izazvano dapagliflozinom može da
predstavlja rizik, kao što su to pacijenti na antihipertenzivnoj
terapiji koji u anamnezi imaju hipotenziju ili stariji pacijenti.
Kod pacijenata kod kojih su istovremeno prisutna stanja koja mogu da
dovedu do smanjenja volumena
tečnosti (npr. gastrointestinalne bolesti), preporučuje se pažljivo
praćenje stanja volumena (npr. fizikalni pregled, mjerenje krvnog
pritiska, laboratorijske analize uključujući određivanje vrijednosti
hematokrita i elektrolita). Kod pacijenata kod kojih se razvije
deplecija volumena preporučuje se privremeni prekid terapije
dapagliflozinom dok se deplecija ne koriguje (vidjeti dio 4.8).
Dijabetesna ketoacidoza
Kod pacijenata liječenih inhibitorima natrijum-glukoznog kotransportera
2 (eng. sodium-glucose cotransporter 2, SGLT2), uključujući i
dapagliflozin, prijavljeni su rijetki slučajevi dijabetesne ketoacidoze
(DKA), uključujući slučajeve opasne po život i smrtne slučajeve. Kod
određenog broja ovih slučajeva manifestacija stanja je bila atipična, sa
samo umjereno povećanim koncentracijama glukoze u krvi, ispod 14 mmol/l
(250 mg/dl).
U slučaju pojave nespecifičnih simptoma kao što su mučnina, povraćanje,
anoreksija, bol u abdomenu,
prekomjerna žeđ, otežano disanje, stanje konfuzije, neuobičajen zamor
ili pospanost, mora se razmotriti rizik od dijabetesne ketoacidoze. Ako
se ovi simptomi pojave, potrebno je odmah provjeriti da li se kod
pacijenta radi o ketoacidozi, bez obzira na koncentraciju glukoze u
krvi.
Kod pacijenata gdje postoji sumnja na DKA ili je ta dijagnoza
postavljena, terapiju dapagliflozinom treba odmah prekinuti.
Liječenje treba privremeno prekinuti kod pacijenata koji su
hospitalizovani zbog velikih hirurških zahvata ili akutnih ozbiljnih
bolesti. Kod tih pacijenata preporučuje se praćenje koncentracije
ketona. Prednost se daje mjerenju koncentracije ketona u krvi u odnosu
na urin. Liječenje dapagliflozinom se može ponovo započeti nakon što se
koncentracije ketona vrate na normalne vrijednosti i stanje pacijenta
stabilizuje.
Prije početka terapije dapagliflozinom potrebno je razmotriti moguće
predisponirajuće faktore za ketoacidozu u anamnezi pacijenta.
Pacijenti koji mogu biti pod većim rizikom od DKA uključuju pacijente sa
niskom rezervom funkcije beta-ćelija pankreasa (npr. pacijenti sa
dijabetesom tip 2 koji imaju nizak nivo C-peptida ili pacijenti sa
latentnim autoimunim dijabetesom kod odraslih (eng. latent autoimmune
diabetes in adults, LADA) ili pacijenti sa pankreatitisom u anamnezi),
pacijente sa stanjima koja dovode do ograničenog unosa hrane ili teške
dehidratacije, pacijente kojima su snižene doze insulina i pacijente sa
povećanim potrebama za insulinom zbog akutne bolesti, hirurškog zahvata
ili prekomjernog konzumiranja alkohola. Kod ovih pacijenata inhibitore
SGLT2 treba koristiti sa oprezom.
Ponovno uvođenje liječenja SGLT2 inhibitorima kod pacijenata koji su
doživjeli DKA tokom liječenja SGLT2 inhibitorima se ne preporučuje, osim
ako nije identifikovan i razriješen drugi jasan precipitirajući faktor.
U ispitivanjima dapagliflozina kod dijabetes melitusa tip 1 prijavljen
je veći broj događaja DKA sa čestom učestalošću. Dapagliflozin ne treba
koristiti u terapiji pacijenata sa dijabetes melitusom tip 1.
Nekrotizirajući fasciitis perineuma (Furnierova gangrena)
Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi
nekrotizirajućeg fasciitisa perineuma (što je poznato i kao Furnierova
gangrena) kod žena i muškaraca koji uzimaju SGLT2 inhibitore (vidjeti
dio 4.8). To je rijetko, ali ozbiljno i potencijalno
životno-ugrožavajuće neželjeno dejstvo koje zahtijeva hitnu hiruršku
intervenciju i liječenje antibioticima.
Pacijentima treba savjetovati da potraže medicinsku pomoć ako uoče
kombinaciju simptoma bola, osjetljivosti (na dodir), eritema ili
oticanja u genitalnom ili perinealnom području, sa groznicom ili
slabošću. Potrebno je imati na umu da nektrotizirajućem fasciitisu mogu
prethoditi urogenitalna infekcija ili perinealni apsces. Ako se sumnja
na Furnierovu gangrenu, treba prekinuti uzimanje dapaglifozina i hitno
započeti liječenje (uključujući antibiotike i hirurški debridman).
Infekcije urinarnog trakta
Izlučivanje glukoze urinom može biti povezano sa povećanim rizikom od
infekcije urinarnog trakta; stoga, kod liječenja pijelonefritisa ili
urosepse treba razmotriti privremeni prekid terapije dapagliflozinom.
Starije osobe (≥ 65 godina)
Kod starijih pacijenata može biti povećan rizik od deplecije volumena i
veća je vjerovatnoća da se liječe diureticima.
Kod starijih pacijenata postoji veća vjerovatnoća oštećene funkcije
bubrega i/ili liječenja antihipertenzivnim ljekovima koji mogu da
izmijene funkciju bubrega, kao što su inhibitori
angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE inhibitori) i blokatori receptora
angiotenzina II tip 1.
U slučaju oštećenja funkcije bubrega za starije pacijente važe iste
preporuke kao i za sve ostale pacijente (vidjeti djelove 4.2, 4.4, 4.8 i
5.1).
Srčana insuficijencija
Iskustvo sa dapagliflozinom pri NYHA klasi IV je ograničeno.
Infiltrativna kardiomiopatija
Nijesu rađena ispitivanja na pacijentima sa infiltrativnom
kardiomiopatijom.
Hronična bolest bubrega
Nema iskustva sa primjenom dapagliflozina u liječenju hronične bolesti
bubrega kod pacijenata bez dijabetes melitusa koji nemaju albuminuriju.
Pacijenti sa albuminurijom mogu imati veću korist od liječenja
dapagliflozinom.
Povećan hematokrit
Uočeno je povećanje hematokrita kod liječenja dapagliflozinom (vidjeti
dio 4.8). Pacijente sa izraženim povišenjem hematokrita treba pratiti i
ispitati radi otkrivanja osnovne hematološke bolesti.
Amputacije donjih ekstremiteta
U dugoročnim kliničkim ispitivanjima primjene SGLT2 inhibitora kod
dijabetes melitusa tip 2 zapaženo je povećanje broja slučajeva
amputacije donjih ekstremiteta (prvenstveno nožnog prsta). Nije poznato
da li ovo predstavlja klasni efekat. Važno je savjetovati pacijente sa
dijabetesom o rutinskoj, preventivnoj njezi stopala.
Laboratorijske analize urina
Zbog mehanizma djelovanja lijeka pacijenti koji uzimaju dapagliflozin
imaće pozitivan nalaz testa glukoze u urinu.
Pomoćne supstance
Lijek Dagrafors sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorcijom, ne treba da uzimaju ovaj lijek.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj.
zanemarljive količine natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Farmakodinamske interakcije
Diuretici
Dapagliflozin može da pojača diuretičko dejstvo tiazida i diuretika
Henleove petlje i može da poveća rizik od dehidratacije i hipotenzije
(vidjeti dio 4.4).
Insulin i sekretagozi insulina
Insulin i sekretagozi insulina, poput sulfoniluree, izazivaju
hipoglikemiju. Iz tog razloga mogu biti potrebne manje doze insulina ili
nekog sekretagoga insulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije,
kada se navedeni ljekovi primjenjuju u kombinaciji sa dapagliflozinom
kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 (vidjeti djelove 4.2 i 4.8).
Farmakokinetičke interakcije
Metabolizam dapagliflozina primarno se odvija putem glukuronidne
konjugacije koja je posredovana UDP glukuronoziltransferazom 1A9
(UGT1A9).
U in vitro studijama dapagliflozin nije inhibirao citohrom P450 (CYP)
1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, niti je
indukovao CYP1A2, CYP2B6 ili CYP3A4.
Stoga se ne očekuje da bi dapagliflozin mogao da izmijeni metabolički
klirens istovremeno primijenjenih ljekova koje navedeni enzimi
metabolišu.
Uticaj drugih ljekova na dapagliflozin
Ispitivanja interakcija sprovedena na zdravim ispitanicima, uglavnom sa
primjenom jedne doze, ukazuju na to da metformin, pioglitazon,
sitagliptin, glimepirid, vogliboz, hidrohlortiazid, bumetanid, valsartan
ili simvastatin ne mijenjaju farmakokinetiku dapagliflozina.
Nakon istovremene primjene dapagliflozina sa rifampicinom (induktorom
različitih aktivnih transportera i enzima koji metabolišu ljekove)
primijećeno je smanjenje sistemske izloženosti (PIK) dapagliflozinu od
22%, ali bez klinički značajnog dejstva na 24-časovno izlučivanje
glukoze urinom. Ne preporučuje se prilagođavanje doze. Ne očekuje se
klinički značajan uticaj sa drugim induktorima (npr. karbamazepinom,
fenitoinom, fenobarbitalom).
Nakon istovremene primjene dapagliflozina sa mefenaminskom kiselinom
(inhibitor UGT1A9), zabilježeno je povećanje sistemske izloženosti
dapagliflozinu od 55%, ali bez klinički značajnog dejstva na 24-časovno
izlučivanje glukoze urinom. Ne preporučuje se prilagođavanje doze.
Uticaj dapagliflozina na druge ljekove
Dapagliflozin može da poveća izlučivanje litijuma putem bubrega i nivo
litijuma u krvi može da bude snižen. Koncentraciju litijuma u serumu
treba češće pratiti nakon uvođenja dapagliflozina i promjena doze.
Molimo Vas da uputite pacijenta ljekaru koji je propisao litijum kako bi
se pratila koncentracija litijuma u serumu.
U ispitivanjima interakcija sprovedenim sa zdravim ispitanicima,
uglavnom sa primjenom jedne doze, dapagliflozin nije izmijenio
farmakokinetiku metformina, pioglitazona, sitagliptina, glimepirida,
hidrohlortiazida, bumetanida, valsartana, digoksina (supstrata P-gp) ni
varfarina (S-varfarina, supstrata CYP2C9), kao ni antikoagulantni efekat
varfarina mjeren INR-om. Kombinacija jedne doze dapagliflozina od 20 mg
i simvastatina (supstrata CYP3A4) dovela je do povećanja PIK-a
simvastatina za 19% i povećanja PIK-a simvastatinske kiseline za 31%.
Povećanje izloženosti simvastatinu i simvastatinskoj kiselini ne smatra
se klinički značajnim.
Interferencija sa 1,5-anhidroglucitol (1,5-AG) testom
Ne preporučuje se praćenje regulacije glikemije sa 1,5-AG testom jer su
mjerenja sa 1,5-AG nepouzdana za procjenu regulacije glikemije kod
pacijenata koji uzimaju SGLT2 inhibitore. Preporučuje se primjena
alternativnih metoda za praćenje regulacije glikemije.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija su sprovedena samo kod odraslih.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema podataka o primjeni dapagliflozina kod trudnica. Ispitivanja na
pacovima su pokazala toksično dejstvo na bubreg u razvoju u vremenskom
periodu koji odgovara drugom i trećem trimestru trudnoće kod ljudi
(vidjeti dio 5.3). Stoga se upotreba dapagliflozina ne preporučuje tokom
drugog i trećeg trimestra trudnoće.
Kada se utvrdi trudnoća, terapiju dapagliflozinom treba prekinuti.
Dojenje
Nije poznato da li se dapagliflozin i/ili njegovi metaboliti izlučuju u
majčino mlijeko. Dostupni farmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni
kod životinja pokazali su da dolazi do izlučivanja
dapagliflozina/metabolita u mlijeko, kao i do farmakološki posredovanih
dejstava lijeka kod dojenih mladunaca (vidjeti dio 5.3). Rizik za
novorođenčad/odojčad se ne može isključiti. Dapagliflozin ne treba
koristiti tokom dojenja.
Plodnost
Nije ispitivan uticaj dapagliflozina na plodnost ljudi. Kod mužjaka i
ženki pacova dapagliflozin nije ispoljio nikakav uticaj na plodnost pri
bilo kojoj ispitivanoj dozi.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Dapagliflozin nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente treba upozoriti na rizik od
hipoglikemije kada se dapagliflozin koristi u kombinaciji sa
sulfonilureom ili insulinom.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Dijabetes melitus tip 2
U kliničkim studijama kod dijabetesa tip 2, dapagliflozinom je liječeno
više od 15000 pacijenata.
Primarna procjena bezbjednosti i podnošljivosti sprovedena je u sklopu
prethodno definisane analize objedinjenih podataka iz 13 kratkoročnih
(do 24 nedjelje) placebom-kontrolisanih ispitivanja, u kojima je 2360
ispitanika liječeno dapagliflozinom u dozi od 10 mg, dok je njih 2295
primalo placebo.
U studiji kardiovaskularnih ishoda kod primjene dapagliflozina za
liječenje dijabetes melitusa tip 2 (DECLARE studija, vidjeti dio 5.1)
8574 pacijenta primalo je dapagliflozin u dozi od 10 mg, a njih 8569
primalo je placebo tokom medijane izloženosti od 48 mjeseci. Izloženost
dapagliflozinu iznosila je ukupno 30623 pacijent-godina.
Najčešće prijavljivane neželjene reakcije u svim kliničkim ispitivanjima
bile su genitalne infekcije.
Srčana insuficijencija
U studiji kardiovaskularnih ishoda kod primjene dapagliflozina,
sprovedenoj kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom i smanjenom
ejekcionom frakcijom (DAPA-HF studija) 2368 pacijenta je liječeno
dapagliflozinom u dozi od 10 mg, dok je 2368 pacijenata primalo placebo,
tokom medijane izloženosti od 18 mjeseci. Populacija pacijenata je
uključivala pacijente sa dijabetes melitusom tip 2 i pacijente bez
dijabetesa, kao i pacijente kojima je procijenjena brzina glomerularne
filtracije (eng. estimated glomerular filtration rate, eGFR) bila ≥ 30
ml/min/1,73 m². U studiji kardiovaskularnog ishoda dapagliflozina kod
pacijenata sa srčanom insuficijencijom sa ejekcionom frakcijom lijeve
komore > 40% (DELIVER), 3126 pacijenata je liječeno dapagliflozinom od
10 mg i 3127 pacijenata sa placebom u srednjem vremenu izlaganja od 27
mjeseci. Populacija pacijenata uključivala je pacijente sa dijabetes
melitusom tipa 2 i bez dijabetesa, kao i pacijente sa eGFR ≥ 25
mL/min/1,73 m².
Sveukupni bezbjednosni profil dapagliflozina kod pacijenata sa srčanom
insuficijencijom bio je u skladu sa poznatim bezbjednosnim profilom
dapagliflozina.
Hronična bolest bubrega
U studiji bubrežnih ishoda kod primjene dapagliflozina, sprovedenoj kod
pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega (DAPA-CKD) 2149 pacijenata je
liječeno dapagliflozinom u dozi od 10 mg, dok je 2149 pacijenata primalo
placebo, tokom medijane izloženosti od 27 mjeseci. Populacija pacijenata
je uključivala pacijente sa dijabetes melitusom tip 2 i pacijente bez
dijabetesa, a koji su imali eGFR ≥ 25 do ≤ 75 ml/min/1,73 m² i
albuminuriju (odnos albumina i kreatinina u urinu (eng. urine albumin
creatinine ratio, UACR) ≥ 200 i ≤ 5000 mg/g). Liječenje se nastavljalo
ako je eGFR pala na nivoe ispod 25 ml/min/1,73 m².
Sveukupni bezbjednosni profil dapagliflozina kod pacijenata sa hroničnom
bolešću bubrega bio je u skladu sa poznatim bezbjednosnim profilom
dapagliflozina.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Sljedeće neželjene reakcije primijećene su u placebom-kontrolisanim
kliničkim ispitivanjima i praćenju nakon stavljanja lijeka u promet.
Nijedna od njih nije bila povezana sa dozom. Neželjene reakcije koje se
navode u nastavku klasifikovane su prema učestalosti i klasi sistema
organa. Kategorije učestalosti definisane su na sljedeći način: veoma
često (≥ 1/10), često (od ≥ 1/100 do <1/10), povremeno (od ≥ 1/1000 do <
1/100), rijetko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10000) i
nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih
podataka).
Tabela 1. Neželjene reakcije u placebo-kontrolisanim kliničkim
studijama^(a) i iskustvu nakon stavljanja lijeka u promet
+--------------------+----------------+-------------------+-------------------+-------------+-----------------------+
| Klasa sistema | Veoma često | Često^(*) | Povremeno^(**) | Rijetko | Veoma rijetko |
| organa | | | | | |
+====================+================+===================+===================+=============+=======================+
| Infekcije i | | Vulvovaginitis, | Gljivične | | Nekrotizirajući |
| infestacije | | balanitis i | infekcije^(**) | | fasciitis perineuma |
| | | srodne genitalne | | | (Furnierova |
| | | infekcije^(*,b,c) | | | gangrena)^(b,i) |
| | | Infekcije | | | |
| | | urinarnog | | | |
| | | trakta^(*,b,d) | | | |
+--------------------+----------------+-------------------+-------------------+-------------+-----------------------+
| Poremećaji | Hipoglikemija | | Deplecija | Dijabetesna | |
| metabolizma i | (kada se | | volumena^(b,e) | ketoacidoza | |
| ishrane | primjenjuje sa | | Žeđ^(**) | (kada se | |
| | sulfonilureom | | | primjenjuje | |
| | ili | | | kod | |
| | insulinom)^(b) | | | dijabetes | |
| | | | | melitusa | |
| | | | | tip | |
| | | | | 2)^(b,i,k) | |
+--------------------+----------------+-------------------+-------------------+-------------+-----------------------+
| Poremećaji nervnog | | Vrtoglavica | | | |
| sistema | | | | | |
+--------------------+----------------+-------------------+-------------------+-------------+-----------------------+
| Gastrointestinalni | | | Konstipacija^(**) | | |
| poremećaji | | | Suva usta^(**) | | |
+--------------------+----------------+-------------------+-------------------+-------------+-----------------------+
| Poremećaji kože i | | Osip^(j) | | | Angioedem |
| potkožnih tkiva | | | | | |
+--------------------+----------------+-------------------+-------------------+-------------+-----------------------+
| Poremećaji | | Bol u leđima^(*) | | | |
| mišićno-koštanog | | | | | |
| sistema i vezivnog | | | | | |
| tkiva | | | | | |
+--------------------+----------------+-------------------+-------------------+-------------+-----------------------+
| Poremećaji bubrega | | Dizurija | Nokturija^(**) | | Tubulointersticijalni |
| i urinarnog | | Poliurija^(*,f) | | | nefritis |
| sistema | | | | | |
+--------------------+----------------+-------------------+-------------------+-------------+-----------------------+
| Poremećaji | | | Vulvovaginalni | | |
| reproduktivnog | | | pruritus^(**) | | |
| sistema i dojki | | | Genitalni | | |
| | | | pruritus^(**) | | |
+--------------------+----------------+-------------------+-------------------+-------------+-----------------------+
| Ispitivanja | | Povećan | Povećana | | |
| | | hematokrit^(g) | vrijednost | | |
| | | Smanjen renalni | kreatinina u krvi | | |
| | | klirens | tokom inicijalne | | |
| | | kreatinina tokom | terapije^(**,b) | | |
| | | inicijalne | Povećana | | |
| | | terapije^(b) | vrijednost uree u | | |
| | | Dislipidemija^(h) | krvi^(**) | | |
| | | | | | |
| | | | Smanjena tjelesna | | |
| | | | masa^(**) | | |
+--------------------+----------------+-------------------+-------------------+-------------+-----------------------+
^(a) Tabela prikazuje podatke do 24 nedjelje liječenja (kratkoročni
podaci) bez obzira na terapiju za hitnu regulaciju neregulisane
glikemije.
^(b) Za dodatne informacije vidjeti odgovarajući poddio u nastavku.
^(c) Vulvovaginitis, balanitis i srodne genitalne infekcije uključuju
npr. prethodno definisane preporučene termine: vulvovaginalna gljivična
infekcija, vaginalna infekcija, balanitis, genitalna gljivična
infekcija, vulvovaginalna kandidijaza, vulvovaginitis, kandidijalni
balanitis, genitalna kandidijaza, genitalna infekcija, genitalna
infekcija kod osoba muškog pola, infekcija penisa, vulvitis, bakterijski
vaginitis, apsces vulve.
^(d) Infekcije urinarnog trakta uključuju sljedeće preporučene termine,
navedene prema redosljedu učestalosti: infekcija urinarnog trakta,
cistitis, infekcija urinarnog trakta čiji je uzročnik Escherichia,
infekcija genitourinarnog trakta, pijelonefritis, trigonitis, uretritis,
infekcija bubrega i prostatitis.
^(e) Deplecija volumena uključuje, npr. unaprijed određene preporučene
termine: dehidratacija, hipovolemija, hipotenzija.
^(f) Poliurija uključuje preporučene termine: polakiurija, poliurija,
povećano izlučivanje urina.
^(g) Srednja promjena vrijednosti hematokrita u odnosu na početnu
vrijednost bila je 2,30% pri primjeni dapagliflozina u dozi od 10 mg u
odnosu na -0,33% kod primjene placeba. Vrijednosti hematokrita >55%
prijavljene su kod 1,3% ispitanika liječenih dapagliflozinom u dozi od
10 mg u odnosu na 0,4% ispitanika koji su primali placebo.
^(h) Srednja promjena procentualne vrijednosti u odnosu na početnu
vrijednost kod primjene dapagliflozina u dozi od 10 mg u odnosu na
placebo iznosila je: ukupni holesterol 2,5% u odnosu na 0,0%; HDL
holesterol 6,0% u odnosu na 2,7%; LDL holesterol 2,9% u odnosu na -1,0%;
trigliceridi -2,7% u odnosu na -0,7%.
^(i) Vidjeti dio 4.4.
^(j) Neželjena reakcija primijećena je tokom praćenja nakon stavljanja
lijeka u promet. Osip uključuje sljedeće preporučene termine, navedene
prema redosljedu učestalosti u kliničkim studijama: osip, generalizovani
osip, osip sa pruritisom, makularni osip, makulopapularni osip,
pustularni osip, vezikularni osip i eritematozni osip. U kliničkim
ispitivanjima kontrolisanim aktivnim lijekom i placebom (dapagliflozin,
N=5936, sve kontrole, N=3403), učestalost osipa bila je slična za
dapagliflozin (1,4%) i za sve kontrole (1,4%).
^(k) Prijavljeno u ispitivanju kardiovaskularnih ishoda sprovedenom kod
pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 (DECLARE). Učestalost se zasniva
na godišnjoj stopi.
^(*) Prijavljeno kod ≥ 2% ispitanika koji su primjenjivali 10 mg
dapagliflozina i ≥ 1% češće i kod najmanje 3 ispitanika više nego kod
primjene placeba.
^(**) Prijavljeno od strane istraživača kao moguće povezano, vjerovatno
povezano ili povezano sa ispitivanom terapijom i prijavljeno kod ≥ 0,2%
ispitanika i ≥ 0,1% češće, odnosno kod najmanje 3 ispitanika više
liječenih dapagliflozinom u dozi od 10 mg, u poređenju sa placebom.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Vulvovaginitis, balanitis i srodne genitalne infekcije
U objedinjenim podacima o bezbjednosti iz 13 studija, vulvovaginitis,
balanitis i srodne genitalne infekcije prijavljene su kod 5,5%
ispitanika koji su primali dapagliflozin u dozi od 10 mg i kod 0,6%
ispitanika koji su primali placebo. Infekcije su većinom bile blage do
umjerene, ispitanici su odgovorili na početni ciklus standardnog
liječenja i rijetko su morali da prekinu liječenje dapagliflozinom.
Navedene infekcije su bile češće kod žena (kod 8,4% onih liječenih
dapagliflozinom i kod 1,2% onih koje su primale placebo), dok je kod
ispitanika sa infekcijom u anamnezi postojala veća vjerovatnoća ponovnog
razvoja infekcije.
U DECLARE studiji broj pacijenata sa ozbiljnim neželjenim događajima
genitalnih infekcija bio je mali i uravnotežen: po 2 pacijenta u grupi
koja je primala dapagliflozin i u onoj koja je primala placebo.
U DAPA-HF studiji nijedan pacijent nije prijavio ozbiljan neželjeni
događaj genitalnih infekcija u dapagliflozin grupi, dok ga je prijavio
jedan pacijent u placebo grupi. U dapagliflozin grupi je bilo 7 (0,3%)
pacijenata sa neželjenim događajima koji su doveli do prekida liječenja
usljed genitalnih infekcija i nijedan u placebo grupi. U studiji DELIVER
jedan (< 0,1%) pacijent u svakoj liječenoj grupi prijavio je ozbiljan
neželjeni događaj genitalnih infekcija. U grupi koja je primala
dapagliflozin bilo je 3 (0,1%) pacijenata sa neželjenim događajima koji
su doveli do prekida liječenja zbog genitalne infekcije i nijedan u
placebo grupi.
U DAPA-CKD studiji bilo je 3 (0,1%) pacijenta sa ozbiljnim neželjenim
događajima genitalnih infekcija u dapagliflozin grupi i nijedan u
placebo grupi. U dapagliflozin grupi je bilo 3 (0,1%) pacijenta sa
neželjenim događajima koji su doveli do prekida liječenja usljed
genitalnih infekcija i nijedan u placebo grupi. Kod pacijenata bez
dijabetes melitusa nije bilo prijavljenih ozbiljnih neželjenih događaja
genitalnih infekcija ili neželjenih događaja koji su doveli do prekida
liječenja usljed genitalnih infekcija.
Slučajevi fimoze / stečene fimoze prijavljeni su istovremeno sa
genitalnim infekcijama, a u nekim slučajevima bilo je potrebno
obrezivanje
Nekrotizirajući fasciitis perineuma (Furnierova gangrena)
Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi Furnierove
gangrene kod pacijenata koji uzimaju SGLT2 inhibitore, uključujući
dapagliflozin (vidjeti dio 4.4).
U DECLARE studiji sprovedenoj kod 17160 pacijenata sa dijabetes
melitusom tip 2 i sa medijanom izloženosti lijeku od 48 mjeseci ukupno
je prijavljeno 6 slučajeva Furnierove gangrene, jedan slučaj u grupi
koja je liječena dapagliflozinom i pet slučajeva u grupi koji je primala
placebo.
Hipoglikemija
Učestalost hipoglikemije zavisila je od vrste osnovnog liječenja koje se
primjenjivalo u kliničkim studijama kod dijabetes melitusa.
U studijama u kojima je dapagliflozin primijenjen kao monoterapija, kao
dodatak terapiji metforminom ili kao dodatak terapiji sitagliptinom (sa
metforminom ili bez njega), učestalost blažih epizoda hipoglikemije bila
je slična (< 5%) u svim terapijskim grupama, uključujući i onu koja je
primala placebo do 102 nedjelje liječenja. U svim studijama ozbiljni
događaji hipoglikemije su bili povremeni i uporedivi između grupa koje
su primale dapagliflozin ili placebo. U studijama lijeka kao dodatka
terapiji sulfonilureom, odnosno kao dodatak terapiji insulinom,
zabilježene su veće stope hipoglikemije (vidjeti dio 4.5).
U studiji lijeka kao dodatka glimepiridu u 24. i 48. nedjelji, blaže
epizode hipoglikemije češće su prijavljivane u grupi koja je primala
dapagliflozin u dozi od 10 mg i glimepirid (6,0% odnosno 7,9%) nego u
grupi koja je primala placebo i glimepirid (2,1% odnosno 2,1%).
U studiji lijeka kao dodatka insulinu, zabilježene su veće epizode
hipoglikemije kod 0.5% odnosno 1.0% ispitanika tretiranih dapagliflozin
10 mg plus insulin posle 24 odnosno 104 nedjelje kao i kod 0.5%
ispitanika tretiranih placebom plus insulin posle 24 odnosno 104
nedjelje. Posle 24 odnosno 104 nedjelje zabilježene su manje epizode
hipoglikemije kod 40.3% odnosno 53.1% ispitanika koji su dobijali
dapagliflozin 10 mg plus insulin i kod 34.0% odnosno 41.6% ispitanika
koji su dobijali placebo plus insulin.
U studiji lijeka kao dodatka metforminu i sulfonilurei, u trajanju do 24
nedjelje, nijesu prijavljene epizode ozbiljne hipoglikemije. Blaže
epizode hipoglikemije su prijavljene kod 12,8% ispitanika koji su
primili dapagliflozin u dozi od 10 mg u kombinaciji sa metforminom i
sulfonilureom i kod 3,7% ispitanika koji su primili placebo u
kombinaciji sa metforminom i sulfonilureom.
U DECLARE studiji nije zapažen povećan rizik od ozbiljne hipoglikemije
uz terapiju dapagliflozinom u poređenju sa placebom. Ozbiljni događaji
hipoglikemije su prijavljeni kod 58 (0,7%) pacijenata liječenih
dapagliflozinom i kod 83 (1,0%) pacijenta koji su primali placebo.
U DAPA-HF studiji ozbiljni događaji hipoglikemije su prijavljeni kod 4
(0,2%) pacijenta i u dapagliflozin terapijskoj grupi i u placebo
terapijskoj grupi. U studiji DELIVER ozbiljni događaji hipoglikemije
prijavljeni su kod 6 (0,2%) pacijenata u grupi koja je primala
dapagliflozin i 7 (0,2%) u grupi koja je primala placebo. Ozbiljni
događaji hipoglikemije primijećeni su samo kod pacijenata sa dijabetes
melitusom tipa 2.
U DAPA-CKD studiji ozbiljni događaji hipoglikemije prijavljeni su kod 14
(0,7%) pacijenata u dapagliflozin grupi i kod 28 (1,3%) pacijenata u
placebo grupi, a uočeni su samo kod pacijenata sa dijabetes melitusom
tip 2.
Deplecija volumena
U objedinjenim podacima o bezbjednosti iz 13 studija reakcije koje
ukazuju na depleciju volumena (uključujući prijave dehidratacije,
hipovolemije ili hipotenzije) prijavljene su kod 1,1% ispitanika koji su
primili dapagliflozin u dozi od 10 mg, odnosno kod 0,7% ispitanika koji
su primili placebo; ozbiljne reakcije javile su se kod < 0,2%
ispitanika, podjednako među onima koji su primali dapagliflozin u dozi
od 10 mg i onih koji su primali placebo (vidjeti dio 4.4).
U DECLARE studiji broj pacijenata sa događajima koji ukazuju na
depleciju volumena bio je ujednačen među terapijskim grupama: 213 (2,5%)
u dapagliflozin grupi i 207 (2,4%) u placebo grupi. Ozbiljni neželjeni
događaji prijavljeni su kod 81 (0,9%) pacijenta u dapagliflozin grupi i
kod 70 (0,8%) pacijenata u placebo grupi. Među terapijskim grupama
događaji su generalno bili ujednačeni u podgrupama prema uzrastu,
primjeni diuretika, krvnom pritisku i primjeni inhibitora
angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE-inhibitora)/blokatora angiotenzin
II receptora tip 1 (ARB). Među pacijentima koji su na početku
ispitivanja imali eGFR < 60 ml/min/1,73 m² zabilježeno je 19 ozbiljnih
neželjenih događaja koji su ukazivali na depleciju volumena u
dapaglifozin grupi i 13 događaja u placebo grupi.
U DAPA-HF studiji broj pacijenata sa događajima koji ukazuju na
depleciju volumena bio je 170 (7,2%) u dapagliflozin grupi i 153 (6,5%)
u placebo grupi. Bilo je manje pacijenata sa ozbiljnim događajima
simptoma koji ukazuju na depleciju volumena u dapagliflozin grupi (23
[1,0%]) u poređenju sa placebo grupom (38 [1,6%]). Rezultati su bili
slični bez obzira na prisustvo dijabetesa na početku studije i početnu
eGFR vrijednost. U studiji DELIVER broj pacijenata sa ozbiljnim
događajima simptoma koji ukazuju na smanjenje volumena bio je 35 (1,1%)
u grupi koja je primala dapagliflozin i 31 (1,0%) u grupi koja je
primala placebo.
U DAPA-CKD studiji broj pacijenata sa događajima koji ukazuju na
depleciju volumena bio je 120 (5,6%) u dapagliflozin grupi i 84 (3,9%) u
placebo grupi. U dapagliflozin grupi je bilo 16 (0,7%) pacijenata sa
ozbiljnim događajima simptoma koji ukazuju na depleciju volumena, dok ih
je u placebo grupi bilo 15 (0,7%).
Dijabetesna ketoacidoza kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2
U DECLARE studiji, u kojoj je medijana izloženosti lijeku iznosila 48
mjeseci, događaji DKA prijavljeni su kod 27 pacijenata u grupi koja je
primala dapagliflozin u dozi od 10 mg i kod 12 pacijenata u grupi koja
je primala placebo. Ti događaji su bili ravnomjerno raspoređeni tokom
cjelokupnog perioda trajanja studije. Od 27 pacijenata sa događajem DKA
u dapagliflozin grupi njih 22 su u trenutku nastupanja događaja
istovremeno primali insulinsku terapiju. Precipitirajući faktori za
razvoj DKA bili su u skladu sa očekivanima za populaciju pacijenata sa
dijabetes melitusom tip 2 (vidjeti dio 4.4).
U DAPA-HF studiji događaji DKA prijavljeni su kod 3 pacijenta sa
dijabetes melitusom tip 2 u dapagliflozin grupi, a nije ih bilo u
placebo grupi. U studiji DELIVER događaji DKA prijavljeni su kod 2
pacijenta sa dijabetes melitusom tipa 2 u grupi koja je primala
dapagliflozin i nijednom u placebo grupi.
U DAPA-CKD studiji događaji DKA nijesu prijavljeni ni kod jednog
pacijenta u dapagliflozin grupi, dok su u placebo grupi prijavljeni kod
2 pacijenta sa dijabetes melitusom tip 2.
Infekcije urinarnog trakta
U objedinjenim podacima o bezbjednosti iz 13 studija infekcije urinarnog
trakta češće su prijavljivane kod primjene dapagliflozina u dozi od 10
mg u poređenju sa placebom (4,7% u odnosu na 3,5%; vidjeti dio 4.4).
Infekcije su većinom bile blage do umjerene, ispitanici su odgovorili na
početni ciklus standardnog liječenja i rijetko su morali da prekinu
liječenje dapagliflozinom. Navedene infekcije su bile češće kod žena,
dok je kod ispitanika sa infekcijom u anamnezi postojala veća
vjerovatnoća ponovnog razvoja infekcije.
U DECLARE studiji ozbiljni događaji infekcija urinarnog trakta
prijavljeni su rjeđe pri primjeni dapagliflozina u dozi od 10 mg u
poređenju sa placebom: 79 (0,9%) događaja u odnosu na 109 (1,3%)
događaja.
U DAPA-HF studiji broj pacijenata sa ozbiljnim neželjenim događajima
infekcija urinarnog trakta bio je 14 (0,6%) u dapagliflozin grupi i 17
(0,7%) u placebo grupi. I u dapagliflozin grupi i u placebo grupi je
bilo po 5 (0,2%) pacijenata sa neželjenim događajima koji su doveli do
prekida liječenja usljed infekcija urinarnog trakta. U studiji DELIVER
broj pacijenata sa ozbiljnim neželjenim događajima infekcija urinarnog
trakta bio je 41 (1,3%) u grupi koja je primala dapagliflozin i 37
(1,2%) u grupi koja je primala placebo. U grupi koja je primala
dapagliflozin bilo je 13 (0,4%) pacijenata sa neželjenim događajima koji
su doveli do prekida liječenja zbog infekcija urinarnog trakta i 9
(0,3%) u placebo grupi.
U DAPA-CKD studiji broj pacijenata sa ozbiljnim neželjenim događajima
infekcija urinarnog trakta bio je 29 (1,3%) u dapagliflozin grupi i 18
(0,8%) u placebo grupi. U dapagliflozin grupi je bilo 8 (0,4%)
pacijenata sa neželjenim događajima koji su doveli do prekida liječenja
usljed infekcije urinarnog trakta, dok ih je u placebo grupi bilo 3
(0,1%). Broj pacijenata bez dijabetesa koji su prijavili ozbiljne
neželjene događaje infekcija urinarnog trakta ili neželjene događaje
koji su doveli do prekida liječenja usljed infekcija urinarnog trakta je
bio sličan između terapijskih grupa (6 [0,9%] u dapagliflozin grupi u
odnosu na 4 [0,6%] u placebo grupi za ozbiljne neželjene događaje i 1
[0,1%] u dapagliflozin grupi u odnosu na 0 u placebo grupi za neželjene
događaje koji su doveli do prekida liječenja).
Povećane vrijednosti kreatinina
Neželjene reakcije povezane sa povećanim vrijednostima kreatinina su
grupisane (npr. smanjen bubrežni klirens kreatinina, oštećenje funkcije
bubrega, povećan nivo kreatinina u krvi i smanjena brzina glomerularne
filtracije). Prema objedinjenim podacima o bezbjednosti iz 13 studija
ovako grupisane reakcije prijavljene su kod 3,2% pacijenata koji su
primali dapagliflozin u dozi od 10 mg, odnosno kod 1,8% pacijenata koji
su primali placebo. Kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega ili
blagim oštećenjem funkcije bubrega (početna vrijednost eGFR ≥ 60
ml/min/1,73 m²), ovako grupisane reakcije prijavljene su kod 1,3%
pacijenata koji su primali dapagliflozin u dozi od 10 mg i kod 0,8%
pacijenata koji su primali placebo. Navedene reakcije su imale veću
učestalost kod pacijenata sa početnom vrijednošću eGFR ≥ 30 i < 60
ml/min/1,73 m² (18,5% onih koji su primali dapagliflozin u dozi od 10 mg
u odnosu na 9,3% onih koji su primali placebo).
Dalja procjena pacijenata kod kojih su se javili neželjeni događaji
povezani sa bubrezima pokazala je da su se kod većine njih vrijednosti
kreatinina u serumu promijenile za ≤ 44 mikromol/L (≤ 0,5 mg/dl) u
odnosu na početne vrijednosti. Porast nivoa kreatinina je, generalno,
bio prolazan tokom kontinuiranog liječenja ili reverzibilan nakon
prekida liječenja.
U DECLARE studiji, koje je uključivala starije pacijente i pacijente sa
oštećenjem funkcije bubrega (eGFR manji od 60 ml/min/1,73 m²), eGFR se u
obje terapijske grupe smanjivala tokom vremena. Nakon godinu dana
srednja vrijednost eGFR bila je nešto niža, a nakon 4 godine nešto viša
u dapagliflozin grupi u poređenju sa placebo grupom.
U DAPA-HF i DELIVER studijama eGFR se smanjivala tokom vremena i u
dapagliflozin grupi i u placebo grupi. U DAPA-HF studiji početno
smanjenje srednje vrijednosti eGFR iznosilo je -4,3 ml/min/1,73 m² u
dapagliflozin grupi, odnosno -1,1 ml/min/1,73 m² u placebo grupi.
Promjena vrijednosti eGFR od početka ispitivanja do 20. mjeseca bila je
slična u obje terapijske grupe: -5,3 ml/min/1,73 m² u dapagliflozin
grupi i -4,5 ml/min/1,73 m² u placebo grupi. U DELIVER studiji smanjenje
srednjeg eGFR-a u jednom mjesecu bilo je -3,7 mL/min/1,73 m² u grupi
koja je primala dapagliflozin i -0,4 mL/min/1,73 m² u placebo grupi.
Nakon 24 mjeseca promjena eGFR-a u odnosu na početnu vrijednost bila je
slična između tretiranih grupa: -4,2 mL/min/1,73 m² u grupi koja je
primala dapagliflozin i -3,2 mL/min/1,73 m² u placebo grupi.
U DAPA-CKD studiji eGFR se smanjivala tokom vremena i u dapagliflozin
grupi i u placebo grupi. Početno (14. dan) smanjenje srednje vrijednosti
eGFR iznosilo je -4,0 ml/min/1,73 m² u dapagliflozin grupi, odnosno -0,8
ml/min/1,73 m² u placebo grupi. U 28. mjesecu promjena u odnosu na
početne vrijednosti eGFR je iznosila -7,4 ml/min/1,73 m² u dapagliflozin
grupi i -8,6 ml/min/1,73 m² u placebo grupi.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednosni profil dapagliflozina uočen u kliničkoj studiji kod djece
uzrasta 10 godina i više sa dijabetes melitusom tip 2 (vidjeti dio 5.1)
bio je sličan onom uočenom u studijama kod odraslih.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Simptomi
Dapagliflozin nije imao toksičnih efekata kod zdravih ispitanika pri
primjeni pojedinačnih oralnih doza do 500 mg (50 puta većih od
maksimalne preporučene doze kod ljudi). Kod ovih ispitanika se glukoza
mogla utvrditi u urinu u vremenskom periodu koji je zavisio od doze
(najmanje 5 dana za dozu od 500 mg), bez izvještaja o dehidrataciji,
hipotenziji ili disbalansu elektrolita, kao i bez klinički značajnog
uticaja na QTc interval. Incidenca hipoglikemije bila je slična kao kod
primjene placeba. U kliničkim ispitivanjima u kojima su doze do 100 mg
(10 puta veće od maksimalne preporučene doze za ljude), primjenjivane
tokom 2 nedjelje kod zdravih ispitanika i ispitanika sa dijabetesom tip
2, incidenca hipoglikemije bila je nešto viša nego kod ispitanika koji
su primali placebo i nije bila povezana sa dozom. Stope neželjenih
događaja, uključujući dehidrataciju ili hipotenziju, bile su slične kao
kod ispitanika koji su primali placebo, i nijesu primijećene klinički
značajne promjene laboratorijskih parametara povezane sa dozom,
uključujući vrijednosti elektrolita u serumu i biohemijske markere
funkcije bubrega.
Preduzimanje neophodnih mjera
U slučaju predoziranja treba uvesti odgovarajuću suportivnu terapiju u
skladu sa kliničkim statusom pacijenta. Uklanjanje dapagliflozina
hemodijalizom nije ispitivano.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu,
inhibitori natrijum-glukoznog kotransportera 2
ATC kod: A10BK01
Mehanizam dejstva
Dapagliflozin predstavlja vrlo snažan (Ki: 0,55 nM), selektivan i
reverzibilan inhibitor SGLT2.
Inhibicija SGLT2 od strane dapagliflozina smanjuje reapsorpciju glukoze
iz glomerularnog filtrata u proksimalnim tubulama bubrega, sa
istovremenim smanjenjem reapsorpcije natrijuma, što vodi do izlučivanja
glukoze urinom i osmotske diureze. Dapagliflozin dakle povećava količinu
natrijuma koja pristiže u distalne tubule, koji povećava
tubuloglomerularnu povratnu spregu i smanjuje intraglomerularni
pritisak. Ovo u kombinaciji sa osmotskom diurezom vodi ka smanjenom
preopterećenju volumenom, sniženom krvnom pritisku, i nižem
predopterećenju i naknadnom opterećenju, što može povoljno da djeluje na
remodelovanje srca i dijastolnu funkciju, i na očuvanje funkcije
bubrega. Povoljno dejstvo dapagliflozina na srce i bubrege ne zavisi
samo od efekta snižavanja koncentracije glukoze u krvi i nije ograničeno
na pacijente sa dijabetesom, kao što je pokazano u DAPA-HF, DELIVER i
DAPA-CKD studijama. Drugi efekti uključuju povećanje hematokrita i
smanjenje tjelesne mase.
Dapagliflozin poboljšava koncentraciju glukoze u plazmi, kako natašte,
tako i postprandijalno, smanjujući reapsorpciju glukoze u bubrezima, što
dovodi do izlučivanja glukoze urinom. Ovakvo izlučivanje glukoze
(glukozurično dejstvo) je vidljivo poslije prve doze, traje tokom
24-časovnog doznog intervala i održava se tokom trajanja terapije.
Količina glukoze koja se uklanja putem bubrega pomoću ovog mehanizma
zavisi od koncentracije glukoze u krvi i od GFR. Tako, kod osoba sa
normalnom vrijednošću glukoze u krvi dapagliflozin ima nisku sklonost da
dovede do hipoglikemije. Dapagliflozin ne ometa normalnu endogenu
proizvodnju glukoze koja predstavlja odgovor na hipoglikemiju.
Dapagliflozin djeluje nezavisno od sekrecije insulina i dejstva
insulina. U kliničkim studijama sa dapagliflozinom, uočeno je
poboljšanje procjene modela homeostaze za funkciju beta- ćelija (HOMA
beta-cell).
SGLT2 je selektivno eksprimiran u bubregu. Dapagliflozin ne inhibira
druge transportere glukoze koji su važni za transport glukoze u
periferna tkiva i on je > 1400 puta selektivniji za SGLT2 u odnosu na
SGLT1, glavni transporter u crijevima odgovoran za resorpciju glukoze.
Farmakodinamska dejstva
Kod zdravih ispitanika i ispitanika sa dijabetes melitusom tip 2 nakon
primjene dapagliflozina primijećeno je povećanje količine glukoze
izlučene urinom. Kod ispitanika sa dijabetes melitusom tip 2 koji su
tokom 12 nedjelja primali dapagliflozin u dozi od 10 mg dnevno, u urin
je izlučivano približno 70 g glukoze dnevno (što odgovara 280 kcal/dan).
Znaci održivog izlučivanja glukoze zabilježeni su kod ispitanika sa
dijabetes melitusom tip 2 koji su primali dapagliflozin u dozi od 10 mg
dnevno u trajanju do 2 godine.
Ovo izlučivanje glukoze urinom, podstaknuto dapagliflozinom, dovodi i do
osmotske diureze i povećanja volumena urina kod ispitanika sa dijabetes
melitusom tip 2. Povećanje volumena urina kod ispitanika sa dijabetes
melitusom tip 2 liječenih dapagliflozinom u dozi od 10 mg održavalo se
12 nedjelja i iznosilo je približno 375 ml/dan. Povećanje volumena urina
bilo je povezano sa blagim i prolaznim povećanjem izlučivanja natrijuma
putem urina koje nije bilo udruženo sa promjenama koncentracija
natrijuma u serumu.
Izlučivanje mokraćne kiseline putem urina takođe se privremeno povećalo
(tokom 3-7 dana), a bilo je praćeno trajnim smanjenjem koncentracije
mokraćne kiseline u serumu. U 24. nedjelji smanjenje koncentracije
mokraćne kiseline u serumu se kretalo od -48,3 do -18,3 mikromola/l (od
-0,87 do -0,33
mg/dl).
Klinička efikasnost i bezbjednost
Dijabetes melitus tip 2
Sastavne djelove terapije dijabetes melitusa tip 2 čine poboljšanje
kontrole glikemije i smanjenje kardiovaskularnog i bubrežnog morbiditeta
i mortaliteta.
Kako bi se utvrdila glikemijska efikasnost i bezbjednost dapagliflozina,
sprovedeno je četrnaest dvostruko-slijepih, randomizovanih,
kontrolisanih kliničkih studija sa 7056 odraslih ispitanika sa dijabetes
melitusom tip 2; 4737 ispitanika u tim studijama liječeno je
dapagliflozinom. U dvanaest studija liječenje je trajalo 24 nedjelje, 8
je bilo sa dugoročnim produžecima u rasponu od 24 do 80 nedjelja (do
ukupnog trajanja studije od 104 nedjelje), u jednoj studiji liječenje je
trajalo 28 nedjelja, dok je jedna studija trajala 52 nedjelje sa
dugoročnim produžecima od 52 i 104 nedjelje (ukupno trajanje studije 208
nedjelja). Srednja vrijednost trajanja dijabetesa bila je u rasponu od
1,4 do 16,9 godina. Pedeset procenata (50%) imalo je blago oštećenje
funkcije bubrega, a 11% umjereno oštećenje funkcije bubrega. Među
ispitanicima je bio pedeset i jedan procenat (51%) osoba muškog pola,
84% bijelaca, 8% azijatskog porijekla, 4% osoba crne rase i 4%
pripadnika drugih rasnih grupa. Osamdeset i jedan procenat (81%)
ispitanika imao je indeks tjelesne mase (eng. body mass index, BMI) ≥
27.
Osim toga, dvije 12-nedjeljne, placebom-kontrolisane studije sprovedene
su kod pacijenata sa neadekvatno kontrolisanim dijabetesom melitusom tip
2 i hipertenzijom.
U studiji kardiovaskularnih ishoda (DECLARE) primjena dapagliflozina u
dozi od 10 mg poređena je sa placebom kod 17160 pacijenata sa dijabetes
melitusom tip 2 sa ustanovljenim kardiovaskularnim oboljenjem ili bez
njega, radi procjene dejstva na kardiovaskularne i bubrežne događaje.
Glikemijska kontrola
Monoterapija
U cilju procjene bezbjednosti i efikasnosti monoterapije
dapagliflozinom, kod ispitanika sa neadekvatno kontrolisanim dijabetes
melitusom tip 2 sprovedena je dvostruko-slijepa, placebom-kontrolisana
studija u trajanju od 24 nedjelje (uz dodatni period produžetka
studije). Terapija dapagliflozinom jednom dnevno dovela je do
statistički značajnih (p < 0,0001) smanjenja HbA1c u poređenju sa
placebom (Tabela 2).
U periodu produžetka studije smanjenja HbA1c održala su se do 102.
nedjelje (prilagođena srednja vrijednost promjene u odnosu na početnu
vrijednost iznosila je -0,61% kod primjene dapagliflozina u dozi od 10
mg, odnosno -0,17% za placebo).
Tabela 2. Rezultati u 24. nedjelji (LOCF^(a)) placebom-kontrolisane
studije dapagliflozina kao monoterapije
+-----------------------------------------------------------------------------+
| Monoterapija |
+:=======================:+:=======================:+:=======================:+
| | Dapagliflozin | Placebo |
| | | |
| | 10 mg | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| N^(b) | 70 | 75 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HbA1c (%) | 8,01 | 7,79 |
| | | |
| Početna vrijednost | | |
| (srednja) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Promjena u odnosu na | -0,89 | -0,23 |
| početnu vrijednost^(c) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Razlika u odnosu na | -0,66* | |
| placebo^(c) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| (95% CI) | (-0,96, -0,36) | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ispitanici (%) kod | | |
| kojih je postignut: | | |
| | | |
| HbA1c < 7% | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Prilagođeno za početnu | 50,8^(§) | 31,6 |
| vrijednost | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Tjelesna masa (kg) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Početna vrijednost | 94,13 | 88,77 |
| (srednja) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Promjena u odnosu na | -3,16 | -2,19 |
| početnu vrijednost^(c) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Razlika u odnosu na | -0,97 | |
| placebo^(c) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| (95% CI) | (-2,20; 0,25) | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
^(a) LOCF (eng. Last Observation Carried Forward): Prenos posljednjih
zabilježenih vrijednosti (prije primjene terapije za hitnu regulaciju
neregulisane glikemije kod ispitanika kod kojih je ista primijenjena)
^(b) Svi randomizovani ispitanici koji su uzeli najmanje jednu dozu
lijeka iz dvostruko-slijepe studije tokom kratkotrajnog
dvostruko-slijepog perioda
^(c) Srednja vrijednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu
vrijednost
^(*) p-vrijednost <0,0001 u odnosu na placebo
^(§) Nije procijenjeno u pogledu statističke značajnosti zbog postupka
sekvencijalnog testiranja za sekundarne parametre praćenja
Dodatak terapiji (kombinovana terapija)
U aktivno-kontrolisanoj studiji neinferiornosti koja je trajala 52
nedjelje (sa produžecima od 52 i 104 nedjelje), dapagliflozin je
procjenjivan kao dodatak terapiji metforminom u poređenju sa
sulfonilureom (glipizidom) kao dodatka terapiji metforminu, kod
ispitanika sa neadekvatnom kontrolom glikemije (HbA1c > 6,5% i ≤ 10%).
Rezultati su pokazali slično srednje smanjenje HbA1c od početnih
vrijednosti do 52. nedjelje u poređenju sa glipizidom, na taj način
pokazujući neinferiornost (tabela 3). U 104. nedjelji prilagođena
srednja promjena HbA1c u odnosu na početnu vrijednost bila je -0,32% za
dapagliflozin i -0,14% za glipizid. U 208. nedjelji prilagođena srednja
promjena HbA1c u odnosu na početnu vrijednost bila je -0,10% za
dapagliflozin i 0,20% za glipizid. U 52, 104. i 208. nedjelji značajno
manji udio ispitanika u grupi liječenoj dapagliflozinom (3,5%, 4,3%,
odnosno 5,0%) je imao najmanje jedan događaj hipoglikemije u poređenju
sa grupom liječenom glipizidom (40,8%, 47,0%, odnosno 50,0%). U 104. i
208. nedjelji udio ispitanika koji je ostao u studiji bio je 56,2%,
odnosno 39,7% u grupi liječenoj dapagliflozinom i 50,0%, odnosno 34,6% u
grupi liječenoj glipizidom.
Tabela 3. Rezultati u 52. nedjelji (LOCF^(a)) u aktivno-kontrolisanoj
studiji u kojoj su poređeni dapagliflozin i glipizid kao dodatak
liječenju metforminom
+---------------------------+----------------------+------------------+
| Parametar | Dapagliflozin + | Glipizid + |
| | metformin | metformin |
+===========================+:====================:+:================:+
| N^(b) | 400 | 401 |
+---------------------------+----------------------+------------------+
| HbA1c (%) | 7,69 | 7,74 |
| | | |
| Početna vrijednost | | |
| (srednja) | | |
+---------------------------+----------------------+------------------+
| Promjena u odnosu na | -0,52 | -0,52 |
| početnu vrijednost^(c) | | |
+---------------------------+----------------------+------------------+
| Razlika u odnosu na | -0,00^(d) | |
| glipizid+metformin^(c) | | |
+---------------------------+----------------------+------------------+
| (95% CI) | (-0,11; 0,11) | |
+---------------------------+----------------------+------------------+
| Tjelesna masa (kg) | | |
+---------------------------+----------------------+------------------+
| Početna vrijednost | 88,44 | 87,60 |
| (srednja) | | |
+---------------------------+----------------------+------------------+
| Promjena u odnosu na | -3,22 | 1,44 |
| početnu vrijednost^(c) | | |
+---------------------------+----------------------+------------------+
| Razlika u odnosu na | -4,65^(*) | |
| glipizid+metformin^(c) | | |
+---------------------------+----------------------+------------------+
| (95% CI) | (-5,14; -4,17) | |
+---------------------------+----------------------+------------------+
^(a) LOCF (eng. Last Observation Carried Forward): Prenos posljednjih
zabilježenih vrijednosti
^(b) Randomizovani i liječeni ispitanici kod kojih je sprovedeno
mjerenje efikasnosti na početku studije i
najmanje jedno mjerenje nakon početka studije
^(c) Srednja vrijednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu
vrijednost
^(d) Neinferiornost u odnosu na glipizid + metformin
^(*) p-vrijednost < 0,0001
Dapagliflozin kao dodatak terapiji metforminom, glimepiridom,
metforminom i sulfonilureom, sitagliptinom (sa metforminom ili bez
njega) ili insulinom doveo je do statistički značajnog smanjenja HbA1c u
24. nedjelji u poređenju sa ispitanicima koji su primali placebo (p <
0,0001; tabele 4, 5 i 6).
Smanjenja HbA1c zabilježena u 24. nedjelji održala su se u studijama
lijeka kao dodatka u kombinovanoj terapiji (glimepiridom i insulinom)
tokom 48 nedjelja (glimepirid) i 104 nedjelje (insulin). Kao dodatak
terapiji sitagliptinom (sa metforminom ili bez njega), u 48. nedjelji
prilagođena srednja promjena u odnosu na početnu vrijednost bila je
-0,30% za dapagliflozin u dozi od 10 mg, odnosno 0,38% za placebo. U
studiji lijeka kao dodatka terapiji metforminom smanjenja HbA1c održala
su se do 102. nedjelje (prilagođena srednja promjena u odnosu na početnu
vrijednost iznosila je -0,78% za dapagliflozin u dozi od 10 mg, odnosno
0,02% za placebo). U 104. nedjelji za insulin (sa dodatnim oralnim
ljekovima za smanjenje koncentracije glukoze ili bez njih), smanjenje
HbA1c, kao prilagođena srednja promjena u odnosu na početnu vrijednost,
iznosilo je -0,71% za primjenu dapagliflozina u dozi od 10 mg odnosno
-0,06% za placebo. Kod ispitanika liječenih primjenom dapagliflozinom u
dozi od 10 mg u 48. i 104. nedjelji doza insulina ostala je stabilna u
poređenju sa početnom vrijednošću, uz prosječnu dozu od 76 i.j./dan. U
grupi koja je primala placebo, u 48. nedjelji zabilježeno je srednje
povećanje od 10,5 i.j./dan u poređenju sa početnom vrijednošću (srednja
vrijednost prosječne doze 84 i.j./dan), a u 104. nedjelji zabilježeno je
srednje povećanje od 18,3 i.j./dan u poređenju sa početnom vrijednošću
(srednja vrijednost prosječne doze 92 i.j./dan). Udio ispitanika koji je
ostao u studiji u 104. nedjelji bio je 72,4% u grupi koja je primala
dapagliflozin u dozi od 10 mg i 54,8% u grupi koja je primala placebo.
Tabela 4. Rezultati 24-nedjeljne (LOCF^(a)) placebom-kontrolisane
studije dapagliflozina kao dodatka u kombinovanom liječenju metforminom
ili sitagliptinom (sa metforminom ili bez njega)
+------------------+--------------------------+----------------------------------------------+
| | | Dodatak u kombinovanoj terapiji |
+:================:+:=============:+:========:+:============:+:=============:+:=============:+
| | Metformin¹ | DPP-4 inhibitor |
| | | |
| | | (sitagliptin²) ± metformin¹ |
+------------------+---------------+-------------------------+---------------+---------------+
| | Dapagliflozin | Placebo | Dapagliflozin | Placebo |
| | | | | |
| | 10 mg | | 10 mg | |
+------------------+---------------+-------------------------+---------------+---------------+
| N^(b) | 135 | 137 | 223 | 224 |
+------------------+---------------+-------------------------+---------------+---------------+
| HbA1c (%) | 7,92 | 8,11 | 7,90 | 7,97 |
| | | | | |
| Početna | | | | |
| vrijednost | | | | |
| (srednja) | | | | |
+------------------+---------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Promjena u | -0,84 | -0,30 | -0,45 | 0,04 |
| odnosu na | | | | |
| početnu | | | | |
| vrijednost^(c) | | | | |
+------------------+---------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Razlika u odnosu | -0,54^(*) | | -0,48^(*) | |
| na placebo^(c) | | | | |
+------------------+---------------+-------------------------+---------------+---------------+
| (95% CI) | (-0,74; | | (-0,62; | |
| | -0,34) | | -0,34) | |
+------------------+---------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Ispitanici (%) | | | | |
| kod kojih je | | | | |
| postignut: | | | | |
| | | | | |
| HbA1c < 7% | | | | |
+------------------+---------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Prilagođeno za | 40,6^(**) | 25,9 | | |
| početnu | | | | |
| vrijednost | | | | |
+------------------+---------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Tjelesna masa | | | | |
| (kg) | | | | |
+------------------+---------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Početna | 86,28 | 87,74 | 91,02 | 89,23 |
| vrijednost | | | | |
| (srednja) | | | | |
+------------------+---------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Promjena u | -2,86 | -0,89 | -2,14 | -0,26 |
| odnosu na | | | | |
| početnu | | | | |
| vrijednost^(c) | | | | |
+------------------+---------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Razlika u odnosu | -1,97^(*) | | -1,89^(*) | |
| na placebo^(c) | | | | |
+------------------+---------------+-------------------------+---------------+---------------+
| (95% CI) | (-2,63; | | (-2,37; | |
| | -1,31) | | -1,40) | |
+------------------+---------------+-------------------------+---------------+---------------+
¹ Metformin ≥ 1500 mg dnevno
² Sitagliptin 100 mg dnevno
^(a) LOCF (eng. Last Observation Carried Forward): Prenos posljednjih
zabilježenih vrijednosti (prije primjene terapije za hitnu regulaciju
neregulisane glikemije kod ispitanika kod kojih je ista primijenjena)
^(b) Svi randomizovani ispitanici koji su uzeli najmanje jednu dozu
lijeka iz dvostruko-slijepe studije tokom kratkotrajnog
dvostruko-slijepog perioda
^(c) Srednja vrijednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu
vrijednost
^(*) p-vrijednost < 0,0001 u odnosu na placebo + oralni lijek za
smanjenje koncentracije glukoze
^(**) p-vrijednost < 0,05 u odnosu na placebo + oralni lijek za
smanjenje koncentracije glukoze
Tabela 5. Rezultati 24-nedjeljne placebom-kontrolisane studije
dapagliflozina kao dodatka u kombinovanoj terapiji sa sulfonilureom
(glimepiridom) ili metforminom i sulfonilureom
+-------------------+-------------------------+-----------------------------------------------+
| | | Dodatak u kombinovanoj terapiji |
+:=================:+:=============:+:=======:+:=============:+:=============:+:=============:+
| | Sulfonilurea | Sulfonilurea |
| | | |
| | (glimepirid¹) | ± metformin² |
+-------------------+---------------+-------------------------+---------------+---------------+
| | Dapagliflozin | Placebo | Dapagliflozin | Placebo |
| | | | | |
| | 10 mg | | 10 mg | |
+-------------------+---------------+-------------------------+---------------+---------------+
| N^(a) | 151 | 145 | 108 | 108 |
+-------------------+---------------+-------------------------+---------------+---------------+
| HbA1c (%)^(b) | 8,07 | 8,15 | 8,08 | 8,24 |
| | | | | |
| Početna | | | | |
| vrijednost | | | | |
| (srednja) | | | | |
+-------------------+---------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Promjena u odnosu | -0,82 | -0,13 | -0,86 | -0,17 |
| na početnu | | | | |
| vrijednost^(c) | | | | |
+-------------------+---------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Razlika u odnosu | -0,68^(*) | | -0,69^(*) | |
| na placebo^(c) | | | | |
+-------------------+---------------+-------------------------+---------------+---------------+
| (95% CI) | (-0,86; | | (-0,89; | |
| | -0,51) | | -0,49) | |
+-------------------+---------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Ispitanici (%) | | | | |
| kod kojih je | | | | |
| postignut: | | | | |
| | | | | |
| HbA1c < 7% | | | | |
| (LOCF)^(d) | | | | |
+-------------------+---------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Prilagođeno za | 31,7^(*) | 13,0 | 31,8^(*) | 11,1 |
| početnu | | | | |
| vrijednost | | | | |
+-------------------+---------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Tjelesna masa | | | | |
| (kg) (LOCF)^(d) | | | | |
+-------------------+---------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Početna | 80,56 | 80,94 | 88,57 | 90,07 |
| vrijednost | | | | |
| (srednja) | | | | |
+-------------------+---------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Promjena u odnosu | -2,26 | -0,72 | -2,65 | -0,58 |
| na početnu | | | | |
| vrijednost^(c) | | | | |
+-------------------+---------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Razlika u odnosu | -1,54^(*) | | -2,07^(*) | |
| na placebo^(c) | | | | |
+-------------------+---------------+-------------------------+---------------+---------------+
| (95% CI) | (-2,17; | | (-2,79; | |
| | -0,92) | | -1,35) | |
+-------------------+---------------+-------------------------+---------------+---------------+
¹ Glimepirid 4 mg/dan
² Metformin (formulacije sa trenutnim ili produženim dejstvom) ≥1500 mg
dnevno u kombinaciji sa maksimalnom podnošljivom dozom sulfoniluree,
koja mora iznositi najmanje pola maksimalne doze, u periodu od najmanje
8 nedjelja prije uključivanja
^(a) Randomizovani i liječeni ispitanici kod kojih je sprovedeno
mjerenje efikasnosti na početku studije i najmanje jedno mjerenje nakon
početka studije
^(b) Kolone 1 i 2, HbA1c analiziran pomoću LOCF (vidjeti fusnotu d);
kolone 3 i 4, HbA1c analiziran pomoću LRM (vidjeti fusnotu e)
^(c) Srednja vrijednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu
vrijednost
^(d) LOCF (eng. Last Observation Carried Forward): Prenos posljednjih
zabilježenih vrijednosti (prije primjene terapije za hitnu regulaciju
neregulisane glikemije kod ispitanika kod kojih je ista primijenjena)
^(e) LRM (eng. Longitudinal Repeated Measures): Longitudinalna analiza
ponovljenih mjerenja
^(*) p-vrijednost < 0,0001 u odnosu na placebo + oralni lijek za
smanjivanje koncentracije glukoze
Tabela 6. Rezultati u 24. nedjelji (LOCF^(a)) placebom-kontrolisane
studije dapagliflozina u kombinaciji sa insulinom (samostalno ili sa
oralnim ljekovima za smanjivanje koncentracije glukoze)
+------------------------+----------------------+----------------------+
| Parametar | Dapagliflozin 10 mg | Placebo |
| | | |
| | + insulin | + insulin |
| | | |
| | ± oralni ljekovi za | ± oralni ljekovi za |
| | smanjivanje | smanjivanje |
| | koncentracije | koncentracije |
| | glukoze² | glukoze² |
+========================+:====================:+:====================:+
| N^(b) | 194 | 193 |
+------------------------+----------------------+----------------------+
| HbA1c (%) | 8,58 | 8,46 |
| | | |
| Početna vrijednost | | |
| (srednja) | | |
+------------------------+----------------------+----------------------+
| Promjena u odnosu na | -0,90 | -0,30 |
| početnu vrijednost^(c) | | |
+------------------------+----------------------+----------------------+
| Razlika u odnosu na | -0,60* | |
| placebo^(c) | | |
+------------------------+----------------------+----------------------+
| (95% CI) | (-0,74; -0,45) | |
+------------------------+----------------------+----------------------+
| Tjelesna masa (kg) | | |
+------------------------+----------------------+----------------------+
| Početna vrijednost | 94,63 | 94,21 |
| (srednja) | | |
+------------------------+----------------------+----------------------+
| Promjena u odnosu na | -1,67 | -0,02 |
| početnu vrijednost^(c) | | |
+------------------------+----------------------+----------------------+
| Razlika u odnosu na | -1,68^(*) | |
| placebo^(c) | | |
+------------------------+----------------------+----------------------+
| (95% CI) | (-2,19; -1,18) | |
+------------------------+----------------------+----------------------+
| Srednja dnevna doza | 77,96 | 73,96 |
| insulina (i.j.)¹ | | |
| | | |
| Početna vrijednost | | |
| (srednja) | | |
+------------------------+----------------------+----------------------+
| Promjena u odnosu na | -1,16 | 5,08 |
| početnu vrijednost^(c) | | |
+------------------------+----------------------+----------------------+
| Razlika u odnosu na | -6,23^(*) | |
| placebo^(c) (95% CI) | | |
| | (-8,84; -3,63) | |
+------------------------+----------------------+----------------------+
| Ispitanici sa srednjim | 19,7^(**) | 11,0 |
| smanjenjem dnevne doze | | |
| insulina od najmanje | | |
| 10% (%) | | |
+------------------------+----------------------+----------------------+
^(a) LOCF (eng. Last Observation Carried Forward): Prenos posljednjih
zabilježenih vrijednosti (prije ili na dan prvog povećanja doze
insulina, ukoliko je potrebno)
^(b) Svi randomizovani ispitanici koji su uzeli najmanje jednu dozu
lijeka iz dvostruko-slijepe studije tokom kratkotrajnog
dvostruko-slijepog perioda
^(c) Srednja vrijednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu
vrijednost i prisustvo oralnog lijeka za smanjivanje koncentracije
glukoze
^(*) p-vrijednost < 0,0001 u odnosu na placebo + insulin ± oralni lijek
za smanjivanje koncentracije glukoze
^(**) p-vrijednost < 0,05 u odnosu na placebo + insulin ± oralni lijek
za smanjivanje koncentracije glukoze
⁺¹ Povećanje doze insulina (uključujući kratkodjelujući,
srednjedugodjelujući i bazalni insulin) bilo je dozvoljeno samo ukoliko
su ispitanici ispunili prethodno definisane kriterijume za glukozu u
plazmi natašte.
² Pedeset procenata ispitanika je na početku primalo monoterapiju
insulinom; 50% ih je uz insulin primalo 1 ili 2 oralna lijeka za
smanjivanje koncentracije glukoze: u posljednje navedenoj grupi 80%
ispitanika je primalo samo metformin, njih 12% dobijalo je metformin u
kombinaciji sa sulfonilureom, dok su ostali primali druge oralne ljekove
za smanjivanje koncentracije glukoze.
U kombinaciji sa metforminom kod pacijenata koji prethodno nijesu
liječeni
Ukupno 1236 pacijenata sa neadekvatno kontrolisanim dijabetes melitusom
tip 2 (HbA1c ≥7,5% i ≤12%) koji prethodno nijesu liječeni učestvovalo je
u dvije aktivno-kontrolisane studije u trajanju od 24 nedjelje, u cilju
procjene efikasnosti i bezbjednosti dapagliflozina (5 mg ili 10 mg), u
kombinaciji sa metforminom kod pacijenata koji prethodno nijesu
liječeni, u poređenju sa terapijom pojedinačnim komponentama.
Terapija dapagliflozinom u dozi od 10 mg u kombinaciji sa metforminom
(do 2000 mg dnevno) pružila je značajna poboljšanja HbA1c u poređenju sa
pojedinačnim komponentama (tabela 7) i dovela do većih smanjenja glukoze
u plazmi natašte (eng. fasting plasma glucose, FPG) (u poređenju sa
individualnim komponentama) i tjelesne mase (u poređenju sa
metforminom).
Tabela 7. Rezultati u 24. nedjelji (LOCF^(a)) u aktivno-kontrolisanoj
studiji kombinovane terapije dapagliflozina i metformina kod pacijenata
koji prethodno nijesu liječeni
+----------------------+----------------+----------------+-------------+
| Parametar | Dapagliflozin | Dapagliflozin | Metformin |
| | 10 mg + | 10 mg | |
| | metformin | | |
+======================+:==============:+:==============:+:===========:+
| N^(b) | 211^(b) | 219^(b) | 208^(b) |
+----------------------+----------------+----------------+-------------+
| HbA1c (%) | 9,10 | 9,03 | 9,03 |
| | | | |
| Početna vrijednost | | | |
| (srednja) | | | |
+----------------------+----------------+----------------+-------------+
| Promjena u odnosu na | -1,98 | -1,45 | -1,44 |
| početnu | | | |
| vrijednost^(c) | | | |
+----------------------+----------------+----------------+-------------+
| Razlika u odnosu na | -0,53^(*) | | |
| dapagliflozin^(c) | | | |
+----------------------+----------------+----------------+-------------+
| (95% CI) | (-0,74; -0,32) | | |
+----------------------+----------------+----------------+-------------+
| Razlika u odnosu na | -0,54^(*) | -0,01 | |
| metformin^(c) | | | |
+----------------------+----------------+----------------+-------------+
| (95% CI) | (-0,75; -0,33) | (-0,22; 0,20) | |
+----------------------+----------------+----------------+-------------+
^(a) LOCF (eng. Last Observation Carried Forward): Prenos posljednjih
zabelježenih vrijednosti (prije primjene terapije za hitnu regulaciju
neregulisane glikemije ispitanika kod kojih je ista primijenjena).
^(b) Svi randomizovani pacijenti koji su uzeli najmanje jednu dozu
lijeka iz dvostruko-slijepe studije tokom kratkotrajnog
dvostruko-slijepog perioda.
^(c) Srednja vrijednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu
vrijednost.
^(*) p-vrijednost < 0,0001.
Kombinovana terapija sa eksenatidom sa produženim oslobađanjem
U dvostruko-slijepoj studiji kontrolisanoj aktivnim komparatorom u
trajanju od 28 nedjelja, kombinacija dapagliflozina i eksenatida sa
produženim oslobađanjem (agonist GLP-1 receptora) poređena je sa samo
dapagliflozinom i samo eksenatidom sa produženim oslobađanjem kod
ispitanika sa neadekvatnom kontrolom glikemije kod liječenja samo
metforminom (HbA1c ≥ 8% i ≤ 12%). Sve terapijske grupe imale su
smanjenje HbA1c u poređenju sa početnom vrijednošću. Kombinovano
liječenje u grupi koja je primala dapagliflozin u dozi od 10 mg i
eksenatid sa produženim oslobađanjem pokazalo je superiorna smanjenja
HbA1c u odnosu na početne vrijednosti u poređenju sa samo
dapagliflozinom i samo eksenatidom sa produženim oslobađanjem (tabela
8).
Tabela 8. Rezultati 28-nedjeljne studije dapagliflozina i eksenatida sa
produženim oslobađanjem u poređenju sa samo dapagliflozinom i samo
eksenatidom sa produženim oslobađanjem, u kombinaciji sa metforminom
(intent to treat pacijenti)
+--------------------+---------------+----------------+--------------+
| Parametar | Dapagliflozin | Dapagliflozin | Eksenatid sa |
| | 10 mg jednom | 10 mg jednom | produženim |
| | dnevno | dnevno | oslobađanjem |
| | | | 2 mg jednom |
| | + | + | nedjeljno |
| | | | |
| | Eksenatid sa | Placebo jednom | + |
| | produženim | nedjeljno | |
| | oslobađanjem | | Placebo |
| | 2 mg jednom | | jednom |
| | nedjeljno | | dnevno |
+====================+:=============:+:==============:+:============:+
| N | 228 | 230 | 227 |
+--------------------+---------------+----------------+--------------+
| HbA1c (%) | 9,29 | 9,25 | 9,26 |
| | | | |
| Početna vrijednost | | | |
| (srednja) | | | |
+--------------------+---------------+----------------+--------------+
| Promjena u odnosu | -1,98 | -1,39 | -1,60 |
| na početnu | | | |
| vrijednost^(a) | | | |
+--------------------+---------------+----------------+--------------+
| Srednja razlika u | | -0,59^(*) | -0,38^(**) |
| promjeni u | | | |
| | | | |
| odnosu na početnu | | | |
| vrijednost između | | | |
| kombinacije i | | | |
| jednog | | | |
| | | | |
| lijeka | | | |
+--------------------+---------------+----------------+--------------+
| (95% CI) | | (-0,84; -0,34) | (-0,63; |
| | | | -0,13) |
+--------------------+---------------+----------------+--------------+
| Ispitanici (%) kod | 44,7 | 19,1 | 26,9 |
| kojih je | | | |
| postignut: HbA1c < | | | |
| 7% | | | |
+--------------------+---------------+----------------+--------------+
| Tjelesna masa (kg) | | | |
+--------------------+---------------+----------------+--------------+
| Početna vrijednost | 92,13 | 90,87 | 89,12 |
| (srednja) | | | |
+--------------------+---------------+----------------+--------------+
| Promjena u odnosu | -3,55 | -2,22 | -1,56 |
| na početnu | | | |
| vrijednost^(a) | | | |
+--------------------+---------------+----------------+--------------+
| Srednja razlika u | | -1,33^(*) | -2,00^(*) |
| promjeni u | | | |
| | | | |
| odnosu na početnu | | | |
| vrijednost između | | | |
| kombinacije i | | | |
| jednog | | | |
| | | | |
| lijeka | | | |
+--------------------+---------------+----------------+--------------+
| (95% CI) | | (-2,12; -0,55) | (-2,79; |
| | | | -1,20) |
+--------------------+---------------+----------------+--------------+
N = broj pacijenata, CI = interval pouzdanosti.
^(a) Prilagođena srednja vrijednost dobijena metodom najmanjih kvadrata
i razlika između terapijskih grupa u promjeni od početnih vrijednosti u
28. nedjelji dobijene su primjenom mješovitog modela sa ponovljenim
mjerenjima (eng. mixed model with repeated measures, MMRM), uključujući
liječenje, region, početni HbA1c stratum (< 9,0% ili ≥ 9,0%), nedjelju i
interakciju liječenja po nedjeljama kao fiksne faktore i početnu
vrijednost kao kovarijantu.
^(*) p < 0,001; **p < 0,01.
P-vrijednosti su sve p-vrijednosti prilagođene za multiplicitet.
Analize isključuju mjerenja nakon primjene terapije za hitnu regulaciju
neregulisane glikemije i nakon prijevremenog prekida primjene
ispitivanog lijeka.
Glukoza u plazmi natašte
Terapija primjenom dapagliflozina u dozi od 10 mg kao monoterapije ili
kao dodatka terapiji metforminom, glimepiridom, metforminom i
sulfonilureom, sitagliptinom (sa metforminom ili bez njega) ili
insulinom dovela je do statistički značajnih smanjenja koncentracije
glukoze u plazmi natašte, FPG (-1,90 do -1,20 mmol/l [ -34,2 do -21,7
mg/dl]) u poređenju sa placebom (-0,33 do 0,21 mmol/l [-6,0 do 3,8
mg/dl]). Ovaj efekat je uočen u prvoj nedjelji terapije i održao se u
studijama produženim do 104. nedjelje.
Kombinovana terapija dapagliflozinom u dozi od 10 mg i eksenatidom sa
produženim oslobađanjem dovela je do značajno većeg smanjenja glukoze u
plazmi natašte, FPG u 28. nedjelji: -3,66 mmol/l (-65,8 mg/dl), u
poređenju sa -2,73 mmol/l (-49,2 mg/dl) za samo dapagliflozin (p<0,001)
i -2,54 mmol/l (-45,8 mg/dl) za samo eksenatid (p < 0,001).
U posebnoj studiji kod pacijenata sa dijabetes melitusom koji su imali
eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m², terapija dapagliflozinom pokazala je
smanjenje FPG u 24. nedjelji: -1,19 mmol/l (-21,46 mg/dl), u poređenju
sa -0,27 mmol/l (-4,87 mg/dl) za placebo (p = 0,001).
Postprandijalne koncentracije glukoze
Terapija primjenom dapagliflozina u dozi od 10 mg kao dodatka terapiji
glimepiridom u 24. nedjelji je dovela do statistički značajnih smanjenja
koncentracije glukoze 2 sata nakon obroka, što se održalo do 48.
nedjelje.
Terapija primjenom dapagliflozina u dozi od 10 mg kao dodatka terapiji
sitagliptinom (sa metforminom ili bez njega), u 24. nedjelji je dovela
do smanjenja koncentracije glukoze 2 sata nakon obroka, što se održalo
do 48. nedjelje.
Kombinovana terapija dapagliflozinom u dozi od 10 mg i eksenatidom sa
produženim oslobađanjem dovela je do značajno većeg smanjenja nivoa
glukoze 2 sata nakon obroka u 28. nedjelji u poređenju sa bilo kojim od
dva lijeka kada se primjenjuju zasebno.
Tjelesna masa
Primjena dapagliflozina u dozi od 10 mg kao dodatka terapiji
metforminom, glimepiridom, metforminom i sulfonilureom, sitagliptinom
(sa metforminom ili bez njega) ili insulinom dovela je do statistički
značajnog smanjenja tjelesne mase u 24. nedjelji (p < 0,0001, tabele 4 i
5). Navedena dejstva održana su u dugoročnim studijama. U 48. nedjelji
razlika za dapagliflozin kao dodatak sitagliptinu (sa metforminom ili
bez njega) u poređenju sa placebom bila je -2,22 kg. U 102. nedjelji
razlika za dapagliflozin kao dodatak metforminu u poređenju sa placebom
bila je -2,14 kg, a razlika za dapagliflozin kao dodatak insulinu u
poređenju sa placebom bila je -2,88 kg.
Kao dodatak terapiji metforminom u aktivno-kontrolisanoj studiji
neinferiornosti primjena dapagliflozina je u poređenju sa glipizidom
dovela do statistički značajnog smanjenja tjelesne mase od -4,65 kg u
52. nedjelji (p < 0,0001; tabela 3), što se održalo tokom 104 (-5,06 kg)
i 208 nedjelja (‑4,38 kg).
Kombinacija dapagliflozina u dozi od 10 mg i eksenatida sa produženim
oslobađanjem pokazala je značajno veća smanjenja tjelesne mase u
poređenju sa bilo kojim od dva lijeka kada se primjenjuju zasebno
(tabela 8).
U 24-nedjeljnoj studiji sprovedenoj kod 182 ispitanika sa dijabetesom,
čiji je tjelesni sastav procijenjen dvoenergetskom rendgenskom
apsorpciometrijom (eng. dual energy X-ray absorptiometry, DXA), pokazalo
se da kod primjene dapagliflozina u dozi od 10 mg i metformina u
poređenju sa placebom i metforminom dolazi do smanjenja tjelesne mase i
mase masnog tkiva izmjerenog putem DXA, a ne do smanjenja mase nemasnog
tkiva ili gubitka tečnosti. U podstudiji u kojoj je primijenjeno
snimanje magnetnom rezonancom terapija dapagliflozinom i metforminom
dovela je do smanjenja brojčane vrijednosti visceralnog masnog tkiva u
odnosu na liječenje placebom i metforminom.
Krvni pritisak
U prethodno definisanoj analizi objedinjenih podataka iz 13
placebom-kontrolisanih studija u 24. nedjelji je terapija
dapagliflozinom u dozi od 10 mg dovela do smanjenja sistolnog krvnog
pritiska od -3,7 mmHg u odnosu na početnu vrijednost, a dijastolnog od
-1,8 mmHg u poređenju sa -0,5 mmHg za sistolni i -0,5 mmHg za dijastolni
krvni pritisak u grupi koja je primala placebo. Slična smanjenja
primijećena su do 104 nedjelje.
Kombinovana terapija dapagliflozinom u dozi od 10 mg i eksenatidom sa
produženim oslobađanjem dovela je do značajno većeg smanjenja sistolnog
krvnog pritiska u 28. nedjelji (-4,3 mmHg), u poređenju sa samo
dapagliflozinom (-1,8 mmHg; p < 0,05) i samo eksenatidom sa produženim
oslobađanjem (-1,2 mmHg; p < 0,01).
U dvije 12-nedjeljne, placebom-kontrolisane studije su ukupno 1062
ispitanika sa neadekvatno kontrolisanim dijabetes melitusom tip 2 i
hipertenzijom (uprkos prethodnoj stabilnoj terapiji ACE-inhibitorima ili
ARB u jednoj studiji i ACE- inhibitorima ili ARB uz još jedan dodatni
antihipertenziv u drugoj studiji) primala dapagliflozin u dozi od 10 mg
ili placebo. U 12. nedjelji u obje studije, primjena dapagliflozina u
dozi od 10 mg i uobičajene antidijabetesne terapije dovela je do
poboljšanja HbA1c u prosjeku za 3,1 i smanjila placebom korigovan
sistolni krvni pritisak u prosjeku za 4,3 mmHg.
U posebnoj studiji kod pacijenata sa dijabetes melitusom koji su imali
eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m² terapija dapagliflozinom pokazala je
smanjenje sistolnog krvnog pritiska u sjedećem položaju u 24. nedjelji:
-4,8 mmHg u poređenju sa -1,7 mmHg za placebo (p < 0,05).
Kontrola glikemije kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije
bubrega CKD 3A
(eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m²)
Efikasnost dapagliflozina procjenjivana je u posebnoj studiji kod
pacijenata sa dijabetesom koji su imali eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m2
i neadekvatnu kontrolu glikemije u okviru uobičajene zdravstvene njege.
Terapija dapagliflozinom dovela je do smanjenja HbA1c i tjelesne mase u
poređenju sa placebom (tabela 9).
Tabela 9. Rezultati u 24. nedjelji placebom-kontrolisane studije
dapagliflozina kod pacijenata sa
dijabetesom koji su imali eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m²
+-----------------------------+---------------------+-----------------+
| | Dapagliflozin 10 | Placebo^(a) |
| | mg^(a) | |
+=============================+:===================:+:===============:+
| N^(b) | 159 | 161 |
+-----------------------------+---------------------+-----------------+
| HbA1c (%) | 8,35 | 8,03 |
| | | |
| Početna vrijednost | | |
| (srednja) | | |
+-----------------------------+---------------------+-----------------+
| Promjena u odnosu na | -0,37 | -0,03 |
| početnu vrijednost^(b) | | |
+-----------------------------+---------------------+-----------------+
| Razlika u odnosu na | -0,34^(*) | |
| placebo^(b) | | |
+-----------------------------+---------------------+-----------------+
| (95% CI) | (-0,53; -0,15) | |
+-----------------------------+---------------------+-----------------+
| Tjelesna masa (kg) | | |
+-----------------------------+---------------------+-----------------+
| Početna vrijednost | 92,51 | 88,30 |
| (srednja) | | |
+-----------------------------+---------------------+-----------------+
| Procentulna promjena u | -3,42 | -2,02 |
| odnosu na početnu | | |
| vrijednost^(c) | | |
+-----------------------------+---------------------+-----------------+
| Razlika u procentualnoj | -1,43^(*) | |
| promjenu u odnosu na | | |
| placebo^(c) | | |
+-----------------------------+---------------------+-----------------+
| (95% CI) | (-2,15; -0,69) | |
+-----------------------------+---------------------+-----------------+
^(a) Metformin ili metformin-hidrohlorid bili su dio uobičajene
zdravstvene njege kod 69,4% pacijenata u grupi koja je primala
dapagliflozin i 64,0% pacijenata u grupi koja je primala placebo.
^(b) Srednja vrijednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu
vrijednost.
^(c) Izvedeno iz srednje vrijednosti najmanjih kvadrata prilagođene za
početnu vrijednost.
^(*) p < 0,001.
Pacijenti sa početnim HbA1c ≥ 9%
U prethodno definisanoj analizi ispitanika sa početnim HbA1c ≥ 9,0%
terapija dapagliflozinom u dozi od 10 mg dovela je do statistički
značajnih smanjenja HbA1c u 24. nedjelji, kao monoterapija (prilagođena
srednja promjena u odnosu na početnu vrijednost: -2,04% za dapagliflozin
u dozi od 10 mg i 0,19% za placebo) i kao dodatak metforminu
(prilagođena srednja promjena u odnosu na početnu vrijednost: -1,32% za
dapagliflozin i -0,53% za placebo).
Kardiovaskularni i bubrežni ishodi
DECLARE (eng. Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events) studija je
bila internacionalna, multicentrična, randomizovana, dvostruko-slijepa,
placebom-kontrolisana klinička studija sprovedena u cilju utvrđivanja
dejstva dapagliflozina u poređenju sa placebom na kardiovaskularne
ishode, kada se primjenjuju kao dodatak postojećoj osnovnoj terapiji.
Svi pacijenti su imali dijabetes melitus tip 2 i najmanje dva dodatna
kardiovaskularna faktora rizika (starost ≥ 55 kod muškaraca ili ≥ 60
godina kod žena i jedno ili više od sljedećeg: dislipidemija,
hipertenzija ili aktivno pušenje) ili ustanovljeno kardiovaskularno
oboljenje.
Od 17160 randomizovanih pacijenata 6974 (40,6%) je imalo ustanovljeno
kardiovaskularno oboljenje, a 10186 (59,4%) nije imalo ustanovljeno
kardiovaskularno oboljenje. Ukupno 8582 pacijenta su bila randomizovana
da primaju dapagliflozin u dozi od 10 mg, a 8578 da primaju placebo i
praćeni su tokom medijane od 4,2 godine.
Srednja vrijednost starosne dobi ispitivane populacije je bila 63,9
godina, a 37,4% pacijenata je bilo ženskog pola. Ukupno je 22,4% imalo
dijabetes ≤ 5 godina, a srednje trajanje dijabetesa bilo je 11,9 godina.
Srednja vrijednost HbA1c bila je 8,3%, a srednja vrijednost BMI 32,1
kg/m².
Na početku studije, 10,0% pacijenata je imalo srčanu insuficijenciju u
anamnezi. Srednja vrijednost eGFR bila je 85,2 ml/min/1,73 m², 7,4%
pacijenata imalo je eGFR < 60 ml/min/1,73 m², a 30,3% pacijenata imalo
je mikro ili makroalbuminuriju (UACR ≥ 30 do ≤ 300 mg/g, odnosno > 300
mg/g).
Većina pacijenata (98%) je na početku studije koristila jedan ili više
antidijabetika, uključujući metformin (82%), insulin (41%) i
sulfonilureu (43%).
Primarni parametri praćenja bili su vrijeme do prve pojave velikog
kardiovaskularnog neželjenog događaja (eng. major adverse cardiovascular
event, MACE), koga čine smrt zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkt
miokarda ili ishemijski moždani udar, i vrijeme do prve pojave događaja
koga čine hospitalizacija zbog srčane insuficijencije ili smrt zbog
kardiovaskularnog uzroka. Sekundarni parametri praćenja bili su renalni
kompozitni parametar praćenja i smrtnost zbog bilo kog uzroka.
Veliki kardiovaskularni neželjeni događaji
Dapagliflozin u dozi od 10 mg pokazao je neinferiornost u odnosu na
placebo u pogledu događaja koji se sastojao od smrti zbog
kardiovaskularnog uzroka, infarkta miokarda ili ishemijskog moždanog
udara (jednostrani p < 0,001).
Srčana insuficijencija ili smrt zbog kardiovaskularnog uzroka
Dapagliflozin u dozi od 10 mg pokazao je superiornost u odnosu na
placebo u prevenciji događaja koji se sastojao od hospitalizacija zbog
srčane insuficijencije ili smrti zbog kardiovaskularnog uzroka. Razlika
u terapijskom dejstvu rezultat je hospitalizacije zbog srčane
insuficijencije, dok nije bilo razlike u pogledu smrti zbog
kardiovaskularnog uzroka.
Terapijska korist dapagliflozina u odnosu na placebo uočena je i kod
pacijenata sa ustanovljenim kardiovaskularnim oboljenjem i bez njega,
kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom na početku studije i bez nje,
i bila je konzistentna u svim ključnim podgrupama, uključujući one prema
starosti, polu, funkciji bubrega (eGFR) i regionu.
Slika 1: Vrijeme do pojave prve hospitalizacije usled srčane
insuficijencije ili smrti zbog kardiovaskularnog uzroka
[]
Pacijenti pod rizikom odnose se na broj pacijenata kod kojih je postojao
rizik na početku intervala.
HR = odnos rizika; CI = interval pouzdanosti.
Rezultati za primarne i sekundarne parametre praćenja prikazani su na
Slici 2. Superiornost dapagliflozina nad placebom nije pokazana za MACE
(p = 0,172). Stoga se renalni kompozitni parametar praćenja i smrtnost
zbog bilo kog uzroka nisu testirali u sklopu postupka potvrdnog
testiranja.
Slika 2: Efekti liječenja na primarne objedinjene parametre praćenja i
njihove komponente, kao i na sekundarne parametre praćenja i njihove
komponente
[]
Objedinjena mjera bubrežnih ishoda definiše se kao: održano potvrđeno
smanjenje eGFR-a za ≥ 40% do vrijednosti eGFR-a < 60 ml/min/1,73 m²
i/ili završni stadijum bubrežne bolesti (dijaliza ≥ 90 dana ili
presađivanje bubrega, održan potvrđen eGFR < 15 ml/min/1,73 m² ) i/ili
smrt zbog bubrežnog ili kardiovaskularnog uzroka.
p-vrijednosti su dvostrane. p-vrijednosti za sekundarne parametre
praćenja i pojedinačne komponente su nominalne. Vrijeme do prvog
događaja analiziralo se upotrebom Cox-ovog modela proporcionalnih
rizika. Broj prvih događaja za pojedinačne komponente označava stvaran
broj prvih događaja za svaku pojedinačnu komponentu i njihov zbir ne
odgovara broju događaja objedinjenog parametra praćenja.
CI = interval pouzdanosti.
Nefropatija
Dapagliflozin je smanjio incidencu događaja kompozitnog parametra
praćenja koji je obuhvatao potvrđeno održivo smanjenje eGFR, završni
stadijum bolesti bubrega i smrt zbog bubrežnog ili kardiovaskularnog
uzroka. Razlika između grupa proizilazi iz smanjenog broja događaja
renalnih komponenti: održivog smanjenja eGFR, završnog stadijuma bolesti
bubrega i smrti zbog bubrežnog uzroka.
Odnos hazarda (eng. Hazard Ratio, HR) za vrijeme do nefropatije (održivo
smanjenje eGFR, završni stadijum bolesti bubrega i smrt zbog bubrežnog
uzroka) bio je 0,53 (95% CI 0,43; 0,66) za dapagliflozin u odnosu na
placebo.
Osim toga, dapagliflozin je smanjio nove pojave održive albuminurije (HR
0,79 [95% CI 0,72; 0,87]) i
doveo do veće regresije makroalbuminurije (HR 1,82 [95% CI 1,51; 2,20])
u poređenju sa placebom.
Srčana insuficijencija
DAPA-HF studija: Srčana insuficijencija sa smanjenom ejekcionom
frakcijom (LVEF ≤ 40%)
Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Heart Failure
(DAPA-HF) studija je bila internacionalna, multicentrična,
randomizovana, dvostruko-slijepa, placebom-kontrolisana studija kod
pacijenata sa srčanom insuficijencijom (New York Heart Association
[NYHA] funkcionalne klase II – IV) sa smanjenom ejekcionom frakcijom
(ejekciona frakcija lijeve komore [eng. left ventricular ejection
fraction, LVEF] ≤ 40%), sa ciljem da se odredi efekat dapagliflozina u
poređenju sa placebom, kada se doda na postojeću standardnu terapiju, na
incidencu smrti zbog kardiovaskularnog uzroka i pogoršanja srčane
insuficijencije.
Od 4744 pacijenata 2373 je randomizovano da prima dapagliflozin u dozi
od 10 mg i 2371 da prima placebo, a medijana praćenja iznosila je 18
mjeseci. Srednja vrijednost starosne dobi ispitivane populacije je bila
66 godina, a 77% pacijenata je bilo muškog pola.
Na početku studije, 67,5% pacijenata je klasifikovano u NYHA klasu II,
31,6% klasu III i 0,9% klasu IV, medijana vrijednosti LVEF je bila 32%;
56% srčanih insuficijencija je bilo ishemijske etiologije, 36%
neishemijske, a 8% nepoznate. U svakoj terapijskoj grupi 42% pacijenata
je imalo dijabetes melitus tip 2 u anamnezi, a dodatnih 3% pacijenata u
svakoj grupi je klasifikovano kao pacijenti koji imaju dijabetes melitus
tip 2 na osnovu vrijednosti HbA1c ≥ 6,5% i prilikom uključivanja u
studiju i prilikom randomizacije. Pacijenti su bili na standardnoj
terapiji; 94% pacijenata je liječeno ACE-inhibitorima, ARB ili
inhibitorima angiotenzinskog receptora i neprilizina (eng. angiotensin
receptor-neprilysin inhibitor, ARNI, 11%), 96% beta-blokatorima, 71%
antagonistima mineralokortikoidnih receptora (eng. mineralocorticoid
receptor antagonist, MRA), 93% diureticima, a 26% je imalo implantabilno
medicinsko sredstvo (sa funkcijom defibrilatora).
U studiju su uključeni pacijenti kojima je eGFR u trenutku uključivanja
iznosila ≥ 30 ml/min/1,73 m². Srednja vrijednost eGFR je bila 66
ml/min/1,73 m², 41% pacijenata je imalo eGFR < 60ml/min/1,73 m², a 15%
je imalo eGFR < 45 ml/min/1,73 m².
Smrt zbog kardiovaskularnog uzroka i pogoršanje srčane insuficijencije
Dapagliflozin je bio superioran u odnosu na placebo u prevenciji
primarnog kompozitnog parametra praćenja smrti zbog kardiovaskularnog
uzroka, hospitalizacije zbog srčane insuficijencije ili hitne posjete
zbog srčane insuficijencije (HR 0,74 [95% CI 0,65; 0,85], p < 0,0001).
Efekat je uočen rano i održao se tokom trajanja studije (Slika 3).
Slika 3: Vrijeme do pojave prvog nastupa događaja iz objedinjenog
parametra praćenja koji je obuhvatao smrt zbog kardiovaskularnog uzroka,
hospitalizaciju zbog srčane insuficijencije ili hitnu posjetu ljekaru
zbog srčane insuficijencije
[]
Hitna posjeta ljekaru zbog srčane insuficijencije definiše se kao hitna
i neplanirana ocjena ljekara, npr. u hitnoj službi, koja je zahtijevala
liječenje zbog pogoršanja srčane insuficijencije (osim liječenja koje se
odnosi samo na povećanje doze oralnih diuretika).
Pojam „pacijenti pod rizikom“ odnosi se na broj pacijenata izloženih
riziku na početku pojedinačnog intervala.
Sve tri komponente primarnog kompozitnog parametra praćenja su
pojedinačno doprinosile efektu liječenja (Slika 4). Broj hitnih posjeta
zbog srčane insuficijencije je bio mali.
Slika 4: Terapijski efekti za primarni objedinjeni parameter praćenja,
njegove komponente i smrtnost zbog bilo kojeg uzroka
[]
Hitna posjeta ljekaru zbog srčane insuficijencije definiše se kao hitna
i neplanirana ocjena ljekara, npr. u hitnoj službi, koja je zahtijevala
liječenje zbog pogoršanja srčane insuficijencije (osim liječenja koje se
odnosi samo na povećanje doze oralnih diuretika).
Broj prvih događaja za pojedinačne komponente označava stvaran broj
prvih događaja za svaku pojedinačnu komponentu i njihov zbir ne odgovara
broju događaja objedinjenog parametra praćenja.
Stope događaja navedene su kao broj ispitanika s događajem na 100
pacijent-godina praćenja. p-vrijednosti za pojedinačne komponente i
smrtnost zbog bilo kojeg uzroka nominalne su vrijednosti.
Dapagliflozin je takođe smanjio ukupan broj događaja hospitalizacije
zbog srčane insuficijencije (prve i ponavljane) i smrti zbog
kardiovaskularnog uzroka; bilo je 567 događaja u dapagliflozin grupi u
odnosu na 742 događaja u placebo grupi (odnos stopa (eng. Rate Ratio)
0,75 [95% CI 0,65; 0,88]; p=0,0002).
Terapijska korist dapagliflozina je uočena kod pacijenata sa srčanom
insuficijencijom i kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i kod
onih bez dijabetesa. Dapagliflozin je smanjio primarni kompozitni
parametar praćenja učestalosti smrti zbog kardiovaskularnog uzroka i
pogoršanja srčane insuficijencije uz HR od 0,75 (95% CI 0,63; 0,90) kod
pacijenata sa dijabetesom i 0,73 (95% CI 0,60; 0,88) kod pacijenata bez
dijabetesa.
Terapijska korist dapagliflozina u odnosu na placebo, a u pogledu
primarnog parametra praćenja je takođe bila konzistentna kroz ostale
ključne podgrupe, uključujući istovremeno primjenjivanu terapiju za
srčanu insuficijenciju, funkciju bubrega (eGFR), starost, pol i region.
Ishodi prema prijavama pacijenata – simptomi srčane insuficijencije
Efekti liječenja dapagliflozinom na simptome srčane insuficijencije su
procjenjivani ukupnim skorom za simptome u upitniku o kardiomiopatiji
Kanzas Sitija (eng. Total Symptom Score of the Kansas City
Cardiomyopathy Questionnaire, KCCQ-TSS) koji kvantifikuje učestalost i
težinu simptoma srčane insuficijencije, uključujući zamaranje, periferni
edem, dispneu i ortopneu. Skor je u rasponu od 0 do 100, pri čemu veći
skor predstavlja bolji zdravstveni status.
Liječenje dapagliflozinom je dovelo do statistički i klinički značajne
koristi u odnosu na placebo, kod simptoma srčane insuficijencije, što je
mjereno promjenom vrijednosti KCCQ-TSS u 8. mjesecu u odnosu na početne
vrijednosti (Win Ratio 1,18 [95% CI 1,11; 1,26]; p < 0,0001).
Rezultatima su doprinijeli i učestalost simptoma i opterećenje
simptomima. Korist je uočena i u poboljšanju simptoma srčane
insuficijencije i u prevenciji pogoršanja simptoma srčane
insuficijencije.
U analizama pacijenata sa odgovorom udio pacijenata sa klinički
značajnim poboljšanjem u KCCQ-TSS (definisano kao 5 ili više poena) u 8.
mjesecu u odnosu na početne vrijednosti je bio veći u grupi koja je
primala dapagliflozin u poređenju sa placebom. Udio pacijenata sa
klinički značajnim pogoršanjem (definisano kao 5 ili više poena) je bio
manji u grupi koja je primala dapagliflozin u poređenju sa placebom.
Koristi uočene sa dapagliflozinom su se zadržale i kod primjene
konzervativnijih graničnih vrijednosti koje podrazumevaju veću razliku
za klinički značaj (tabela 10).
Tabela 10. Broj i procenat pacijenata sa klinički značajnim poboljšanjem
i pogoršanjem u KCCQ-TSS u 8. mjesecu
+------------------+------------------+------------------+--------------------------------+
| Promjena u 8 | Dapagliflozin 10 | Placebo | |
| mjesecu u odnosu | mg | | |
| na početnu | | N^(a)=2062 | |
| vrijednost: | N^(a)=2086 | | |
+==================+:================:+:================:+:===========:+:================:+
| Poboljšanje | N (%) sa | N (%) sa | Odds | p-vrijednost^(f) |
| | poboljšanjem^(b) | poboljšanjem^(b) | ratio^(c) | |
| | | | | |
| | | | (95% CI) | |
+------------------+------------------+------------------+-------------+------------------+
| ≥ 5 poena | 933 (44,7) | 794 (38,5) | 1,14 | 0,0002 |
| | | | | |
| | | | (1,06; | |
| | | | 1,22) | |
+------------------+------------------+------------------+-------------+------------------+
| ≥ 10 poena | 689 (33,0) | 579 (28,1) | 1,13 | 0,0018 |
| | | | | |
| | | | (1,05; | |
| | | | 1,22) | |
+------------------+------------------+------------------+-------------+------------------+
| ≥ 15 poena | 474 (22,7) | 406 (19,7) | 1,10 | 0,0300 |
| | | | | |
| | | | (1,01; | |
| | | | 1,19) | |
+------------------+------------------+------------------+-------------+------------------+
| Pogoršanje | N (%) sa | N (%) sa | Odds | p-vrijednost^(f) |
| | pogoršanjem^(d) | pogoršanjem^(d) | ratio^(e) | |
| | | | | |
| | | | (95% CI) | |
+------------------+------------------+------------------+-------------+------------------+
| ≥ 5 poena | 537 (25,7) | 693 (33,6) | 0,84 | <0,0001 |
| | | | | |
| | | | (0,78; | |
| | | | 0,89) | |
+------------------+------------------+------------------+-------------+------------------+
| ≥ 10 poena | 395 (18,9) | 506 (24,5) | 0,85 | <0,0001 |
| | | | | |
| | | | (0,79; | |
| | | | 0,92) | |
+------------------+------------------+------------------+-------------+------------------+
^(a) Broj pacijenata sa određenim KCCQ-TSS ili koji su preminuli prije
8. mjeseca.
^(b) Broj pacijenata kod kojih je uočeno poboljšanje od najmanje 5, 10
ili 15 poena u odnosu na početne vrijednosti. Pacijenti koji su
preminuli prije određenog trenutka presjeka se broje u pacijente bez
poboljšanja.
^(c) Za poboljšanje, Odds ratio > 1 pokazuje prednost dapagliflozina u
dozi od 10 mg.
^(d) Broj pacijenata kod kojih je uočeno pogoršanje od najmanje 5 ili 10
poena u odnosu na početne vrijednosti. Pacijenti koji su preminuli prije
određenog trenutka presjeka se broje u pacijente sa pogoršanjem.
^(e) Za pogoršanje, Odds ratio < 1 pokazuje prednost dapagliflozina u
dozi od 10 mg.
^(f) p-vrijednosti su nominalne.
Nefropatija
Bilo je nekoliko događaja renalnog kompozitnog parametra praćenja
(potvrđeno održivo sniženje eGFR ≥ 50%, završni stadijum bolesti
bubrega, ili smrt zbog bubrežnog uzroka); incidenca je bila 1,2% u
dapagliflozin grupi i 1,6% u placebo grupi.
DELIVER studija: Srčana insuficijencija sa ejekcionom frakcijom lijeve
komore > 40%
Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients with PReserved
Ejection Fraction Heart Insufiance (DELIVER) bila je međunarodna,
multicentrična, randomizovana, dvostruko slijepa, placebo-kontrolisana
studija na pacijentima starosti ≥ 40 godina sa srčanom insuficijencijom
(NYHA klasa II-IV) sa LVEF > 40% i dokazom o strukturnoj srčanoj
bolesti, kako bi se odredio efekat dapagliflozina u poređenju sa
placebom na incidencu kardiovaskularne smrti i pogoršanja srčane
insuficijencije.
Od 6263 pacijenta 3131 je randomizovano na dapagliflozin od 10 mg, a
3132 na placebo i praćeno je sa medijanom od 28 mjeseci. Studija je
uključila 654 (10%) pacijenata sa subakutnom srčanom insuficijencijom
(definisani kao randomizovani tokom hospitalizacije zbog srčane
insuficijencije ili unutar 30 dana nakon otpuštanja). Prosječna starost
ispitivane populacije bila je 72 godine, a 56% su bili muškarci.
Na početku 75% pacijenata je klasifikovano kao NYHA klasa II, 24% kao
klasa III i 0,3% kao klasa IV. Vrijednost medijane LVEF je bila 54%, 34%
pacijenata je imalo LVEF ≤ 49%, 36% je imalo LVEF 50-59%, a 30% je imalo
LVEF ≥ 60%. U svakoj liječenoj grupi 45% je imalo u anamnezi dijabetes
melitus tipa 2. Osnovna terapija uključivala je ACEi/ARB/ARNI (77%),
beta-blokatore (83%) diuretike (98%) i MRA (43%).
Prosječna vrijednosti eGFR je bila 61 mL/min/1,73 m², 49% pacijenata je
imalo eGFR < 60mL/min/1,73 m², 23% je imalo eGFR < 45 mL/min/1,73 m², a
3% je imalo eGFR < 30 mL/min 1,73 m².
Dapagliflozin je bio superiorniji u odnosu na placebo u smanjenju
incidencije primarne kompozitne krajnje tačke kardiovaskularne smrti,
hospitalizacije zbog srčane insuficijencije ili hitne posjete usljed
zatajenja srca (HR 0,82 [95% CI 0,73, 0,92]; p=0,0008) (Slika 5).
Slika 5: Vrijeme do prvog pojavljivanja kompozita kardiovaskularne
smrti, hospitalizacije zbog zatajenja srca ili hitne posjete zbog
zatajenja srca
[]
Pacijenti sa događajem (%)
Hitna posjeta zbog srčane insuficijencije definisana je kao hitna,
neplanirana procjena od strane ljekara, npr. u hitnoj pomoći, i
zahtijeva liječenje pogoršanja srčane insuficijencije (osim samog
povećanja oralnih diuretika).
„Pacijenti pod rizikom” predstavljaju broj pacijenata sa rizikom na
početku perioda.
Slika 6 predstavlja doprinos tri komponente primarne kompozitne krajnje
tačke učinku liječenja.
Slika 6: Efekti liječenja na primarnu kompozitnu krajnju tačku i njene
komponente
Karakteristike Odnos rizika Subjekti sa događajima Odnos rizika
(95% CI) (učestalost događaja) (95% CI)
[] Dapagliflozin Placebo
(N=3131) (N=3132)
Kompozit kardivoaskularne smrti,
hospitalizacije zbog zatajenja srca ili 512 (7,8) 610 (9,6) 0,82 (0,73,
0,92)
hitne posjete zbog zatajenja srca
Hospitalizacija zbog zatajenja srca 329 (5,0) 418 (6,5) 0,77 (0,67,
0,89)
Hitna posjeta zbog zatajenja srca 60 (0,9) 78 (1,1) 0,76 (0,55, 1,07)
Kardiovaskularna smrt 231 (3,3) 261 (3,8) 0,88 (0,74, 1,05)
Bolji dapagliflozin Bolji placebo
Hitna posjeta zbog srčane insuficijencije definisana je kao hitna,
neplanirana procjena od strane ljekara, npr. u hitnoj pomoći, i
zahtijeva liječenje pogoršanja srčane insuficijencije (osim samog
povećanja oralnih diuretika).
Broj prvih događaja za pojedinačne komponente je stvarni broj prvih
događaja za svaku komponentu i ne dodaje se broju događaja u složenoj
krajnjoj tački.
Stope događaja su predstavljene kao broj subjekata sa događajem na 100
pacijent-godina praćenja.
Kardiovaskularna smrt, ovdje predstavljena kao komponenta primarne
krajnje tačke, takođe je ispitivana pod formalnom kontrolom greške tipa
1 kao sekundarna krajnja tačka.
Dapagliflozin je bio superiorniji od placeba u smanjenju ukupnog broja
događaja zatajenja srca (definisanih kao prva i ponovljena
hospitalizacija zbog srčane insuficijencije ili hitne posjete zbog
zatajenja srca) i kardiovaskularne smrti; bilo je 815 događaja u grupi
koja je primala dapagliflozin naspram 1057 događaja u placebo grupi
(rate ratio 0,77 [95% CI 0,67, 0,89]; p=0,0003).
Prednost terapije dapagliflozinom u odnosu na placebo na primarnoj
krajnjoj tački uočena je u podgrupama pacijenata sa LVEF ≤ 49%, 50–59% i
≥ 60%. Efekti su takođe bili konzistentni u drugim ključnim podgrupama
kategorizovanim prema npr. starosti, polu, NYHA klasi, nivou NT-proBNP,
subakutnom statusu i statusu dijabetes melitusa tipa 2.
Pacijent je prijavio ishod – simptomi zatajenja srca
Liječenje dapagliflozinom je rezultiralo statistički značajnom prednosti
u odnosu na placebo u simptomima srčane insuficijencije, mjereno
promjenom u odnosu na početnu vrijednost u 8. mjesecu u KCCQ-TSS, (win
ratio 1,11 [95% CI 1,03, 1,21]; p=0,0086). I učestalost simptoma i
opterećenje simptomima doprinijeli su rezultatima.
U analizama odgovora udio pacijenata koji su doživjeli umjereno (≥ 5
bodova) ili veliko (≥ 14 bodova) pogoršanje KCCQ-TSS u odnosu na početnu
vrijednost nakon 8 mjeseci bio je manji u grupi koja je primala
dapagliflozin; 24,1% pacijenata na dapagliflozinu naspram 29,1% na
placebu doživjelo je umjereno pogoršanje (odds ratio 0,78 [95% CI 0,64,
0,95]), a 13,5% pacijenata na dapagliflozinu naspram 18,4% pacijenata na
placebu imalo je veliko pogoršanje (odds ratio 0,70 [95% CI 0,55,
0,88]). Udio pacijenata sa malim do umjerenim poboljšanjem (≥ 13 bodova)
ili velikim poboljšanjem (≥ 17 bodova) nije se razlikovao između
liječenih grupa.
Zatajenje srca u DAPA-HF i DELIVER studijama
U objedinjenoj analizi DAPA-HF i DELIVER vrijednost HR za dapagliflozin
naspram placeba na kompozitnoj krajnjoj tački kardiovaskularne smrti,
hospitalizacije zbog srčane insuficijencije ili hitne posjete zbog
srčane insuficijencije bila je 0,78 (95% CI 0,72, 0,85), p < 0,0001.
Efekat liječenja bio je konzistentan u čitavom opsegu LVEF-a, bez
slabljenja efekta od strane LVEF-a.
U prethodno određenoj objedinjenoj analizi nivoa ispitanika DAPA-HF i
DELIVER studija dapagliflozin je u poređenju sa placebom smanjio rizik
od kardiovaskularne smrti (HR 0,85 [95% CI 0,75, 0,96], p=0,0115). Obije
studije su doprinijele efektu.
Hronična bolest bubrega
Studija za procjenu efekata dapagliflozina na bubrežne ishode i
mortalitet zbog kardiovaskularnog uzroka kod pacijenata sa hroničnom
bolešću bubrega (eng. The Study to Evaluate the Effect of Dapagliflozin
on Renal Outcomes and Cardiovascular Mortality in Patients with Chronic
Kidney Disease, DAPA-CKD) je bila internacionalna, multicentrična,
randomizovana, dvostruko-slijepa, placebom-kontrolisana studija kod
pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega (eng. Chronic Kidney Disease,
CKD) koji su imali eGFR ≥ 25 do ≤ 75 ml/min/1,73 m² i albuminuriju (UACR
≥ 200 i ≤ 5000 mg/g), sa ciljem da se odredi efekat dapagliflozina u
poređenju sa placebom, kada se doda na postojeću standardnu terapiju, na
incidencu kompozitnog parametra praćenja održivog smanjenja vrijednosti
eGFR za ≥ 50%, završnog stadijuma bolesti bubrega (definisan kao održiva
eGFR < 15 ml/min/1,73 m², hronična dijaliza ili transplantacija bubrega)
i smrti zbog kardiovaskularnog ili bubrežnog uzroka.
Od 4304 pacijenata 2152 je randomizovano da prima dapagliflozin u dozi
od 10 mg i 2152 da prima placebo, a medijana praćenja iznosila je 28,5
mjeseci. Liječenje se nastavljalo ako je tokom studije eGFR pala na
nivoe ispod 25 ml/min/1,73 m2 i moglo se nastaviti u slučajevima kada je
bila potrebna dijaliza.
Srednja vrijednost starosne dobi ispitivane populacije je bila 61,8
godina, a 66,9% pacijenata je bilo muškog pola. Srednja vrijednost eGFR
na početku studije iznosila je 43,1 ml/min/1,73 m², a medijana
vrijednosti UACR 949,3 mg/g; 44,1% pacijenata je imalo eGFR 30 do < 45
ml/min/1,73 m², a njih 14,5% eGFR < 30 ml/min/1,73 m². Dijabetes melitus
tip 2 imalo je 67,5% pacijenata. Pacijeni su liječeni standardnom
terapijom (eng. standard of care, SOC); 97,0% pacijenata je liječeno
inhibitorom angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE-inhibitorom) ili
blokatorima receptora angiotenzina (eng. angiotensin receptor blocker,
ARB).
Na osnovu preporuke nezavisnog odbora za praćenje podataka studija je
zbog efikasnosti prekinuta prije planirane analize. Dapagliflozin je bio
superioran u odnosu na placebo u prevenciji primarnog kompozitnog
parametra praćenja održivog smanjenja vrijednosti eGFR za ≥ 50%,
dostizanja završnog stadijuma bolesti bubrega i smrti zbog
kardiovaskularnog ili bubrežnog uzroka. Na osnovu Kaplan-Meier-ove krive
za vrijeme do prve pojave primarnog kompozitnog parametra praćenja,
efekat terapije je bio vidljiv počev od 4. mjeseca i održao se do kraja
studije (Slika 7).
Slika 7: Vrijeme do pojave prvog nastupa događaja iz primarnog
objedinjenog parametra praćenja, održano smanjenje vrijednosti eGFR-a za
≥ 50%, završni stadijum bubrežne bolesti i smrt zbog kardiovaskularnog
ili bubrežnog uzroka
[]
Pojam „pacijenti pod rizikom“ odnosi se na broj pacijenata izloženih
riziku na početku pojedinačnog intervala.
Sve četiri komponente primarnog kompozitnog parametra praćenja su
pojedinačno doprinijele efektu terapije. Dapagliflozin je smanjio i
incidencu kompozitnog parametra praćenja održivog smanjenja vrijednosti
eGFR za ≥ 50%, završnog stadijuma bolesti bubrega ili smrti zbog
bubrežnog uzroka kao i kompozitnog parametara praćenja smrti zbog
kardiovaskularnog uzroka i hospitalizacije zbog srčane insuficijencije.
Liječenje dapagliflozinom je poboljšalo ukupno preživljavanje kod
pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega uz značajno smanjenje smrtnosti
zbog bilo kog uzroka (Slika 8).
Slika 8: Terapijski efekti na primarne i sekundarne objedinjene
parametre praćenja, njihove pojedinačne komponente i smrtnost zbog bilo
kojeg uzroka
[]
Broj prvih događaja za pojedinačne komponente označava stvaran broj
prvih događaja za svaku pojedinačnu komponentu i njihov zbir ne odgovara
broju događaja objedinjene parametre praćenja.
Stope događaja navedene su kao broj ispitanika sa događajem na 100
pacijent-godina praćenja.
Procjene odnosa rizika nijesu navedene za podgrupe sa manje od ukupno 15
događaja u obje liječene grupe zajedno.
Terapijska korist dapagliflozina je bila konzistentna kod pacijenata sa
hroničnom bolešću bubrega sa dijabetes melitusom tip 2 i kod onih bez
dijabetesa. Dapagliflozin je smanjio primarni kompozitni parametar
praćenja održivog smanjenja vrijednosti eGFR za ≥ 50%, dostizanja
završnog stadijuma bolesti bubrega ili smrti zbog kardiovaskularnog ili
bubrežnog uzroka, uz HR od 0,64 (95% CI 0,52; 0,79) kod pacijenata sa
dijabetes melitusom tip 2 i 0,50 (95% CI 0,35; 0,72) kod pacijenata bez
dijabetesa.
Terapijska korist dapagliflozina u odnosu na placebo, a u pogledu
primarnog parametra praćenja, je takođe bila konzistentna kroz ostale
ključne podgrupe, uključujući podgrupe prema vrijednosti eGFR, starosti,
polu i regionu.
Pedijatrijska populacija
Dijabetes melitus tip 2
U kliničkoj studiji sprovedenoj kod djece i adolescenata uzrasta od 10
do 24 godine sa dijabetes melitusom tip 2 39 pacijenata bilo je
randomizovano da prima dapagliflozin u dozi od 10 mg, a 33 pacijenta da
prima placebo, kao dodatak terapiji metforminom, insulinom ili
kombinacijom metformina i insulina. U trenutku randomizacije 74%
pacijenata bilo je uzrasta < 18 godina. Prilagođena srednja promjena
vrijednosti HbA1c za dapagliflozin u odnosu na placebo, od početne
vrijednosti do 24. nedjelje, iznosila je -0,75% (95% CI -1,65; 0,15). U
uzrasnoj grupi < 18 godina prilagođena srednja promjena vrijednosti
HbA1c za dapagliflozin u odnosu na placebo iznosila je -0,59% (95% CI
-1,66; 0,48). U uzrasnoj grupi ≥18 godina srednja promjena vrijednosti
HbA1c u odnosu na početnu vrijednost iznosila je -1,52% u grupi koja je
primala dapagliflozin (n=9) i 0,17% u grupi koja je primala placebo
(n=6). Efikasnost i bezbjednost bile su slične onima uočenim kod odrasle
populacije koja je primala dapagliflozin. Bezbjednost i podnošljivost
dodatno su potvrđene u 28-nedjeljnom produžetku studije radi praćenja
bezbjednosti.
Srčana insuficijencija i hronična bolest bubrega
Evropska agencija za ljekove je izuzela od obaveze podnošenja rezultata
studija sa dapagliflozinom u svim podgrupama pedijatrijske populacije u
prevenciji kardiovaskularnih događaja kod pacijenata sa hroničnom
srčanom insuficijencijom i terapiji hronične bolesti bubrega (vidjeti
dio 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Dapagliflozin se brzo i dobro resorbuje nakon oralne primjene.
Maksimalne koncentracije dapagliflozina u plazmi (C_(max)) se obično
postižu u roku od 2 sata nakon primjene lijeka natašte. Geometrijske
srednje vrijednosti C_(max) i PIK_(τ) u stanju ravnoteže nakon primjene
dapagliflozina u dozi od 10 mg jednom dnevno iznosile su 158 ng/ml,
odnosno 628 ng h/ml. Apsolutna oralna bioraspoloživost dapagliflozina
nakon primjene doze od 10 mg iznosi 78%. Primjena lijeka uz obrok sa
visokim sadržajem masti smanjila je vrijednost C_(max) dapagliflozina do
50% i produžila T_(max) za približno 1 sat, ali nije dovela do promjene
vrijednosti PIK u poređenju sa vrijednošću dobijenom natašte. Ove
promjene se ne smatraju klinički značajnim. Stoga, dapagliflozin se može
uzimati sa hranom ili bez nje.
Distribucija
Približno 91% dapagliflozina se veže za proteine. Vezivanje za proteine
nije se izmijenilo kod različitih bolesti (npr. oštećenja funkcije jetre
ili bubrega). Srednja vrijednost volumena distribucije dapagliflozina u
stanju ravnoteže iznosila je 118 litara.
Metabolizam
Dapagliflozin se u velikoj mjeri metaboliše, pri čemu se prvenstveno
stvara dapagliflozin 3-O-glukuronid koji je neaktivan metabolit. Ni
dapagliflozin 3-O-glukuronid ni drugi metaboliti ne doprinose efektu
smanjenja koncentracije glukoze. Stvaranje dapagliflozin 3-O-glukuronida
je posredovano UGT1A9, enzimom koji je prisutan u jetri i bubrezima, dok
metabolizam posredovan CYP izoenzimima predstavlja malo zastupljen put
klirensa kod ljudi.
Izlučivanje
Nakon jedne oralne doze od 10 mg dapagliflozina kod zdravih ispitanika
srednja vrijednost terminalnog poluvremena eliminacije (t_(1/2))
dapagliflozina iz plazme iznosila je 12,9 sati. Srednja vrijednost
ukupnog sistemskog klirensa dapagliflozina nakon intravenske primjene
iznosila je 207 ml/min. Dapagliflozin i srodni metaboliti prvenstveno se
eliminišu putem urina, od čega manje od 2% kao dapagliflozin u
neizmijenjenom obliku. Nakon primjene [¹⁴C]-dapagliflozina u dozi od 50
mg izlučeno je 96% lijeka, od čega 75% u urinu i 21% u fecesu. U fecesu
je približno 15% doze izlučeno u obliku neizmijenjenog lijeka.
Linearnost
Izloženost dapagliflozinu povećavala se proporcionalno povećanju doze
dapagliflozina u rasponu doza od 0,1 do 500 mg i njegova farmakokinetika
se nije mijenjala sa vremenom nakon ponovljenih dnevnih doza
primjenjivanih tokom perioda do 24 nedjelje.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
U stanju ravnoteže (20 mg dapagliflozina jednom dnevno tokom 7 dana) kod
ispitanika sa dijabetes melitusom tip 2 i blagim, umjerenim ili teškim
oštećenjem funkcije bubrega (određeno klirensom joheksola iz plazme)
srednja vrijednost sistemske izloženosti dapagliflozinu bila je 32%,
60%, odnosno 87% viša nego kod ispitanika sa dijabetes melitusom tip 2 i
normalnom funkcijom bubrega. Izlučivanje glukoze putem urina u stanju
ravnoteže tokom 24 sata je u velikoj mjeri zavisilo od funkcije bubrega,
pa se kod ispitanika sa dijabetes melitusom tip 2 izlučivalo 85 g
glukoze na dan kod normalne funkcije bubrega, 52 g kod blagog oštećenja
funkcije bubrega, 18 g kod umjerenog oštećenja funkcije bubrega i 11 g
kod teškog oštećenja funkcije bubrega. Uticaj hemodijalize na izloženost
dapagliflozinu nije poznat. Efekat smanjene funkcije bubrega na
sistemsku izloženost procjenjivan je u populacionom farmakokinetičkom
modelu. U skladu sa prethodnim rezultatima PIK predviđena tim modelom je
bila veća kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega nego kod
pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega i nije se značajno razlikovala
kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega koji su imali dijabetes
melitus tip 2 i pacijenata bez dijabetesa.
Oštećenje funkcije jetre
Kod ispitanika sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre
(Child-Pugh klase A i B) srednja vrijednost C_(max) dapagliflozina bila
je do 12% veća, a srednja vrijednost PIK do 36% veća nego kod podudarnih
zdravih kontrolnih ispitanika. Ove razlike nijesu smatrane klinički
značajnim. Kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre
(Child-Pugh klasa C) srednja vrijednost C_(max) dapagliflozina bila je
40% veća, a srednja vrijednost PIK 67% veća nego kod podudarnih zdravih
kontrolnih ispitanika.
Stariji pacijenti (≥ 65 godina)
Nema klinički značajnog povećanja izloženosti isključivo usljed starosti
kod ispitanika starih do 70 godina. Međutim, može se očekivati povećana
izloženost zbog smanjenja funkcije bubrega povezanog sa starosnom dobi.
Nema dovoljno podataka da bi se donijeli zaključci o izloženosti
pacijenata starijih od 70 godina.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika i farmakodinamika (glikozurija) kod djece sa dijabetes
mellitusom tip 2 uzrasta 10-17 godina su bile slične onima koje su
uočene kod odraslih sa dijabetes melitusom tip 2.
Pol
Procijenjeno je da je srednja vrijednost PIK_(ss) dapagliflozina kod
žena oko 22% veća nego kod muškaraca.
Rasa
Nije bilo klinički značajnih razlika u sistemskoj izloženosti između
pripadnika bijele, crne ili žute rase.
Tjelesna masa
Otkriveno je da se izloženost dapagliflozinu smanjuje sa povećanjem
tjelesne mase. Shodno tome, izloženost lijeku kod pacijenata sa malom
tjelesnom masom može biti nešto veća, a kod pacijenata sa većom
tjelesnom masom nešto manja. Međutim, ove razlike u izloženosti nijesu
smatrane klinički značajnim.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija
bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza,
genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i uticaja na plodnost ne
ukazuju na posebne rizike pri primjeni lijeka kod ljudi. U dvogodišnjim
studijama karcinogenosti dapagliflozin ni u jednoj procjenjivanoj dozi
nije izazvao tumore ni kod miševa ni kod pacova.
Reproduktivna i razvojna toksičnost
Direktna primjena dapagliflozina kod juvenilnih pacova koji su nedavno
prestali da sisaju kao i indirektna izloženost tokom kasnog stadijuma
graviditeta (vremenski periodi koji odgovaraju drugom i trećem trimestru
trudnoće, u odnosu na zrelost bubrega kod ljudi) i tokom laktacije
povezane su sa povećanom incidencom i/ili težinom proširenja bubrežne
karlice i tubula kod mladunaca.
Kada je dapagliflozin u studiji juvenilne toksičnosti primjenjivan
direktno mladim pacovima od 21. postnatalnog dana pa sve do 90.
postnatalnog dana, proširenja bubrežne karlice i tubula prijavljena su
kod svih nivoa doze; izloženosti mladunaca pri najmanjoj testiranoj dozi
bile su ≥ 15 puta veće od izloženosti pri maksimalnoj preporučenoj dozi
kod ljudi. Ovi nalazi su povezani sa porastom mase i makroskopskim
povećanjem bubrega koji se povezuje sa dozom, a uočeni su kod svih doza.
Dilatacije bubrežne karlice i tubula uočene kod juvenilnih životinja
nijesu se potpuno povukle tokom perioda oporavka od približno mjesec
dana.
U zasebnoj studiji prenatalnog i postnatalnog razvoja majke pacovi su
dobijale lijek od 6. dana gestacije pa sve do 21. postnatalnog dana, pa
su mladunci bili indirektno izloženi in utero i tokom perioda laktacije.
(Sprovedena je jedna satelitska studija kako bi se procijenile
izloženosti dapagliflozinu u mlijeku i kod mladunaca.) Povećana
incidenca ili težina dilatacije bubrežne karlice uočena je kod odraslih
mladunaca liječenih ženki, mada samo pri primjeni najveće testirane doze
(povezana izloženost majki i izloženost mladunaca dapagliflozinu bile su
1415 puta, odnosno 137 puta veće, u odnosu na vrijednosti kod ljudi pri
primjeni maksimalne preporučene doze za ljude). Dodatna razvojna
toksičnost bila je ograničena na smanjenje tjelesne mase mladunaca
povezano sa dozom i ona je uočena samo pri primjeni doza ≥ 15 mg/kg/dan
(povezana sa izloženošću mladunaca koja je bila ≥ 29 puta veća od
vrijednosti kod ljudi pri primjeni maksimalne preporučene doze za
ljude). Toksičnost po majku je bila evidentna samo pri primjeni najveće
testirane doze i bila je ograničena na prolazno smanjenje tjelesne mase
i unosa hrane pri primjeni lijeka. Nivo pri kome nijesu uočeni neželjeni
efekti (eng. no observed adverse effect level, NOAEL) za razvojnu
toksičnost, najmanja testirana doza, povezan je sa višestrukom
sistemskom izloženošću majke koja je približno 19 puta veća od
vrijednosti kod ljudi pri primjeni maksimalne preporučene doze za ljude.
U dodatnim studijama embriofetalnog razvoja kod pacova i kunića
dapagliflozin je primjenjivan u intervalima koji su se podudarali sa
glavnim periodima organogeneze kod svake od ovih vrsta. Nije uočena ni
toksičnost po majku ni razvojna toksičnost kod kunića pri primjeni bilo
koje testirane doze; najveća testirana doza povezana je sa višestrukom
sistemskom izloženošću koja je bila približno 1191 put veća od
izloženosti pri maksimalnoj preporučenoj dozi kod ljudi. Kod pacova
dapagliflozin nije bio ni embrioletalan ni teratogen pri izloženostima
koje su bile do 1441 put veće od izloženosti pri maksimalnoj
preporučenoj dozi kod ljudi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete
celuloza, mikrokristalna
laktoza monohidrat
hidroksipropilceluloza
krospovidon, tip A
natrijum stearil fumarat
Film omotač
polivinil alkohol
makrogol 3350
titan dioksid (E171)
talk
gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 30°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je OPA/Alu/PVC//Alu blister koji sadrži 15 film
tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera
(ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
D.S.D. „KRKA d.d. Novo mesto“ Slovenija - predstavništvo Podgorica,
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Dagrafors, 5 mg, film tableta: 2030/24/3209 - 6923
Dagrafors, 10 mg, film tableta: 2030/24/3214 - 6924
9. DATUM PRVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
13.06.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Dagrafors, 5 mg, film tableta
Dagrafors, 10 mg, film tableta
INN: dapagliflozin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Dagrafors, 5 mg, film tableta
Svaka film tableta sadrži 5 mg dapagliflozina.
Dagrafors, 10 mg, film tableta
Svaka film tableta sadrži 10 mg dapagliflozina.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Dagrafors, 5 mg, film tableta
Svaka film tableta sadrži 48,69 mg laktoze.
Dagrafors, 10 mg, film tableta
Svaka film tableta sadrži 97,38 mg laktoze.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta
Dagrafors, 5 mg, film tableta:
Svijetlosmeđe-žuta, okrugla, bikonveksna film tableta, prečnika oko 7
mm, sa oznakom 5 na jednoj strani.
Dagrafors, 10 mg, film tableta:
Svijetlosmeđe-žuta, ovalna, bikonveksna film tableta, dimenzija oko 13 x
6,5 mm, sa podionom crtom na jednoj strani. Sa jedne strane podione crte
nalazi se oznaka 1, a sa druge strane oznaka 0.
Tableta se može podijeliti na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Dijabetes melitus tip 2
Lijek Dagrafors je indikovan kod odraslih i djece uzrasta 10 godina i
više za terapiju nedovoljno dobro
kontrolisanog dijabetes melitusa tip 2, uz pravilnu ishranu i vježbanje
- kao monoterapija kada se primjena metformina ne smatra prikladnom zbog
intolerancije.
- kao dodatna terapija drugim ljekovima za liječenje dijabetes melitusa
tip 2.
Za rezultate ispitivanja koji se odnose na primjenu u kombinaciji sa
drugim ljekovima, dejstva na kontrolu glikemije, kardiovaskularne i
bubrežne događaje, kao i ispitivane populacije, vidjeti djelove 4.4, 4.5
i 5.1.
Srčana insuficijencija
Lijek Dagrafors je indikovan kod odraslih osoba za terapiju simptomatske
hronične srčane insuficijencije.
Hronična bolest bubrega
Lijek Dagrafors je indikovan kod odraslih osoba za terapiju hronične
bolesti bubrega.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Dijabetes melitus tip 2
Preporučena doza je 10 mg dapagliflozina jednom dnevno.
Kada se dapagliflozin koristi u kombinaciji sa insulinom ili
sekretagogom insulina, kao što je sulfonilurea, može se razmotriti manja
doza insulina ili sekretagoga insulina kako bi se smanjio rizik od
hipoglikemije (vidjeti djelovedjelove 4.5. i 4.8).
Srčana insuficijencija
Preporučena doza je 10 mg dapagliflozina jendom dnevno.
Hronična bolest bubrega
Preporučena doza je 10 mg dapagliflozina jednom dnevno.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu funkcije bubrega.
Zbog ograničenog iskustva, kod pacijenata kod kojih je brzina
glomerularne filtracije (eng. glomerular filtration rate, GFR) < 25
ml/min ne preporučuje se uvođenje terapije dapagliflozinom.
Kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 efikasnost dapagliflozina u
snižavanju nivoa glukoze je smanjena kada je GFR < 45 ml/min, a kod
pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije će vjerovatno u
potpunosti izostati. Stoga, ako vrijednosti GFR padnu ispod 45 ml/min,
treba razmotriti dodatnu terapiju za snižavanje nivoa glukoze kod
pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 u slučaju potrebe za dodatnom
regulacijom glikemije (vidjeti djelove 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umjerenim
oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
jetre preporučuje se početna doza od 5 mg. Ukoliko se dobro podnosi,
doza se može povećati na 10 mg (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Starije osobe (≥ 65 godina)
Ne preporučuje se prilagođavanje doze na osnovu godina starosti.
Pedijatrijska populacija
Nije potrebno prilagođavanje doze u liječenju dijabetes melitusa tip 2
kod djece uzrasta 10 godina i više (vidjeti djelove 5.1 i 5.2). Nema
dostupnih podataka za djecu mlađu od 10 godina.
Bezbjednost i efikasnost dapagliflozina u liječenju srčane
insuficijencije ili u liječenju hronične bolesti bubrega kod djece
uzrasta < 18 godina nijesu utvrđene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Dapagliflozin se primjenjuje oralno, jednom dnevno, u bilo koje doba
dana, sa ili bez hrane. Tablete treba progutati sa pola čaše vode.
Tableta od 10 mg se može podijeliti na jednake doze radi lakšeg gutanja.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Opšte
Dapagliflozin nije namijenjen za primjenu kod pacijenata sa dijabetes
melitusom tip 1 (vidjeti „Dijabetesna ketoacidoza” u dijelu 4.4)
Oštećenje funkcije bubrega
Zbog ograničenog iskustva kod pacijenata kod kojih je GFR < 25 ml/min ne
preporučuje se uvođenje terapije dapagliflozinom.
Efikasnost dapagliflozina u snižavanju nivoa glukoze zavisi od funkcije
bubrega i smanjena je kod pacijenata sa GFR < 45 ml/min, a kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega će vjerovatno u
potpunosti izostati (vidjeti djelove 4.2, 5.1 i 5.2).
U jednoj studiji sa pacijentima koji su imali dijabetes melitus tip 2 sa
umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 ml/min), veći udio
pacijenata liječenih dapagliflozinom je imao neželjene reakcije u vidu
povećanja vrijednosti kreatinina, fosfora, paratireoidnog hormona (PTH)
kao i hipotenzije, u odnosu na pacijente koji su primali placebo.
Oštećenje funkcije jetre
Iskustva iz kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
jetre su ograničena. Izloženost dapagliflozinu je povećana kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2 i
5.2).
Primjena kod pacijenata kod kojih postoji rizik od smanjenja zapremine
tečnosti i/ili hipotenzije
Zbog svog mehanizma djelovanja dapagliflozin pojačava diurezu, što može
dovesti do umjerenog sniženja krvnog pritiska, koje je uočeno u
kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 5.1). Taj efekat može biti
izraženiji kod pacijenata sa veoma visokim koncentracijama glukoze u
krvi.
Potreban je oprez kod pacijenata kod kojih sniženje krvnog pritiska
izazvano dapagliflozinom može da
predstavlja rizik, kao što su to pacijenti na antihipertenzivnoj
terapiji koji u anamnezi imaju hipotenziju ili stariji pacijenti.
Kod pacijenata kod kojih su istovremeno prisutna stanja koja mogu da
dovedu do smanjenja volumena
tečnosti (npr. gastrointestinalne bolesti), preporučuje se pažljivo
praćenje stanja volumena (npr. fizikalni pregled, mjerenje krvnog
pritiska, laboratorijske analize uključujući određivanje vrijednosti
hematokrita i elektrolita). Kod pacijenata kod kojih se razvije
deplecija volumena preporučuje se privremeni prekid terapije
dapagliflozinom dok se deplecija ne koriguje (vidjeti dio 4.8).
Dijabetesna ketoacidoza
Kod pacijenata liječenih inhibitorima natrijum-glukoznog kotransportera
2 (eng. sodium-glucose cotransporter 2, SGLT2), uključujući i
dapagliflozin, prijavljeni su rijetki slučajevi dijabetesne ketoacidoze
(DKA), uključujući slučajeve opasne po život i smrtne slučajeve. Kod
određenog broja ovih slučajeva manifestacija stanja je bila atipična, sa
samo umjereno povećanim koncentracijama glukoze u krvi, ispod 14 mmol/l
(250 mg/dl).
U slučaju pojave nespecifičnih simptoma kao što su mučnina, povraćanje,
anoreksija, bol u abdomenu,
prekomjerna žeđ, otežano disanje, stanje konfuzije, neuobičajen zamor
ili pospanost, mora se razmotriti rizik od dijabetesne ketoacidoze. Ako
se ovi simptomi pojave, potrebno je odmah provjeriti da li se kod
pacijenta radi o ketoacidozi, bez obzira na koncentraciju glukoze u
krvi.
Kod pacijenata gdje postoji sumnja na DKA ili je ta dijagnoza
postavljena, terapiju dapagliflozinom treba odmah prekinuti.
Liječenje treba privremeno prekinuti kod pacijenata koji su
hospitalizovani zbog velikih hirurških zahvata ili akutnih ozbiljnih
bolesti. Kod tih pacijenata preporučuje se praćenje koncentracije
ketona. Prednost se daje mjerenju koncentracije ketona u krvi u odnosu
na urin. Liječenje dapagliflozinom se može ponovo započeti nakon što se
koncentracije ketona vrate na normalne vrijednosti i stanje pacijenta
stabilizuje.
Prije početka terapije dapagliflozinom potrebno je razmotriti moguće
predisponirajuće faktore za ketoacidozu u anamnezi pacijenta.
Pacijenti koji mogu biti pod većim rizikom od DKA uključuju pacijente sa
niskom rezervom funkcije beta-ćelija pankreasa (npr. pacijenti sa
dijabetesom tip 2 koji imaju nizak nivo C-peptida ili pacijenti sa
latentnim autoimunim dijabetesom kod odraslih (eng. latent autoimmune
diabetes in adults, LADA) ili pacijenti sa pankreatitisom u anamnezi),
pacijente sa stanjima koja dovode do ograničenog unosa hrane ili teške
dehidratacije, pacijente kojima su snižene doze insulina i pacijente sa
povećanim potrebama za insulinom zbog akutne bolesti, hirurškog zahvata
ili prekomjernog konzumiranja alkohola. Kod ovih pacijenata inhibitore
SGLT2 treba koristiti sa oprezom.
Ponovno uvođenje liječenja SGLT2 inhibitorima kod pacijenata koji su
doživjeli DKA tokom liječenja SGLT2 inhibitorima se ne preporučuje, osim
ako nije identifikovan i razriješen drugi jasan precipitirajući faktor.
U ispitivanjima dapagliflozina kod dijabetes melitusa tip 1 prijavljen
je veći broj događaja DKA sa čestom učestalošću. Dapagliflozin ne treba
koristiti u terapiji pacijenata sa dijabetes melitusom tip 1.
Nekrotizirajući fasciitis perineuma (Furnierova gangrena)
Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi
nekrotizirajućeg fasciitisa perineuma (što je poznato i kao Furnierova
gangrena) kod žena i muškaraca koji uzimaju SGLT2 inhibitore (vidjeti
dio 4.8). To je rijetko, ali ozbiljno i potencijalno
životno-ugrožavajuće neželjeno dejstvo koje zahtijeva hitnu hiruršku
intervenciju i liječenje antibioticima.
Pacijentima treba savjetovati da potraže medicinsku pomoć ako uoče
kombinaciju simptoma bola, osjetljivosti (na dodir), eritema ili
oticanja u genitalnom ili perinealnom području, sa groznicom ili
slabošću. Potrebno je imati na umu da nektrotizirajućem fasciitisu mogu
prethoditi urogenitalna infekcija ili perinealni apsces. Ako se sumnja
na Furnierovu gangrenu, treba prekinuti uzimanje dapaglifozina i hitno
započeti liječenje (uključujući antibiotike i hirurški debridman).
Infekcije urinarnog trakta
Izlučivanje glukoze urinom može biti povezano sa povećanim rizikom od
infekcije urinarnog trakta; stoga, kod liječenja pijelonefritisa ili
urosepse treba razmotriti privremeni prekid terapije dapagliflozinom.
Starije osobe (≥ 65 godina)
Kod starijih pacijenata može biti povećan rizik od deplecije volumena i
veća je vjerovatnoća da se liječe diureticima.
Kod starijih pacijenata postoji veća vjerovatnoća oštećene funkcije
bubrega i/ili liječenja antihipertenzivnim ljekovima koji mogu da
izmijene funkciju bubrega, kao što su inhibitori
angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE inhibitori) i blokatori receptora
angiotenzina II tip 1.
U slučaju oštećenja funkcije bubrega za starije pacijente važe iste
preporuke kao i za sve ostale pacijente (vidjeti djelove 4.2, 4.4, 4.8 i
5.1).
Srčana insuficijencija
Iskustvo sa dapagliflozinom pri NYHA klasi IV je ograničeno.
Infiltrativna kardiomiopatija
Nijesu rađena ispitivanja na pacijentima sa infiltrativnom
kardiomiopatijom.
Hronična bolest bubrega
Nema iskustva sa primjenom dapagliflozina u liječenju hronične bolesti
bubrega kod pacijenata bez dijabetes melitusa koji nemaju albuminuriju.
Pacijenti sa albuminurijom mogu imati veću korist od liječenja
dapagliflozinom.
Povećan hematokrit
Uočeno je povećanje hematokrita kod liječenja dapagliflozinom (vidjeti
dio 4.8). Pacijente sa izraženim povišenjem hematokrita treba pratiti i
ispitati radi otkrivanja osnovne hematološke bolesti.
Amputacije donjih ekstremiteta
U dugoročnim kliničkim ispitivanjima primjene SGLT2 inhibitora kod
dijabetes melitusa tip 2 zapaženo je povećanje broja slučajeva
amputacije donjih ekstremiteta (prvenstveno nožnog prsta). Nije poznato
da li ovo predstavlja klasni efekat. Važno je savjetovati pacijente sa
dijabetesom o rutinskoj, preventivnoj njezi stopala.
Laboratorijske analize urina
Zbog mehanizma djelovanja lijeka pacijenti koji uzimaju dapagliflozin
imaće pozitivan nalaz testa glukoze u urinu.
Pomoćne supstance
Lijek Dagrafors sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorcijom, ne treba da uzimaju ovaj lijek.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj.
zanemarljive količine natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Farmakodinamske interakcije
Diuretici
Dapagliflozin može da pojača diuretičko dejstvo tiazida i diuretika
Henleove petlje i može da poveća rizik od dehidratacije i hipotenzije
(vidjeti dio 4.4).
Insulin i sekretagozi insulina
Insulin i sekretagozi insulina, poput sulfoniluree, izazivaju
hipoglikemiju. Iz tog razloga mogu biti potrebne manje doze insulina ili
nekog sekretagoga insulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije,
kada se navedeni ljekovi primjenjuju u kombinaciji sa dapagliflozinom
kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 (vidjeti djelove 4.2 i 4.8).
Farmakokinetičke interakcije
Metabolizam dapagliflozina primarno se odvija putem glukuronidne
konjugacije koja je posredovana UDP glukuronoziltransferazom 1A9
(UGT1A9).
U in vitro studijama dapagliflozin nije inhibirao citohrom P450 (CYP)
1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, niti je
indukovao CYP1A2, CYP2B6 ili CYP3A4.
Stoga se ne očekuje da bi dapagliflozin mogao da izmijeni metabolički
klirens istovremeno primijenjenih ljekova koje navedeni enzimi
metabolišu.
Uticaj drugih ljekova na dapagliflozin
Ispitivanja interakcija sprovedena na zdravim ispitanicima, uglavnom sa
primjenom jedne doze, ukazuju na to da metformin, pioglitazon,
sitagliptin, glimepirid, vogliboz, hidrohlortiazid, bumetanid, valsartan
ili simvastatin ne mijenjaju farmakokinetiku dapagliflozina.
Nakon istovremene primjene dapagliflozina sa rifampicinom (induktorom
različitih aktivnih transportera i enzima koji metabolišu ljekove)
primijećeno je smanjenje sistemske izloženosti (PIK) dapagliflozinu od
22%, ali bez klinički značajnog dejstva na 24-časovno izlučivanje
glukoze urinom. Ne preporučuje se prilagođavanje doze. Ne očekuje se
klinički značajan uticaj sa drugim induktorima (npr. karbamazepinom,
fenitoinom, fenobarbitalom).
Nakon istovremene primjene dapagliflozina sa mefenaminskom kiselinom
(inhibitor UGT1A9), zabilježeno je povećanje sistemske izloženosti
dapagliflozinu od 55%, ali bez klinički značajnog dejstva na 24-časovno
izlučivanje glukoze urinom. Ne preporučuje se prilagođavanje doze.
Uticaj dapagliflozina na druge ljekove
Dapagliflozin može da poveća izlučivanje litijuma putem bubrega i nivo
litijuma u krvi može da bude snižen. Koncentraciju litijuma u serumu
treba češće pratiti nakon uvođenja dapagliflozina i promjena doze.
Molimo Vas da uputite pacijenta ljekaru koji je propisao litijum kako bi
se pratila koncentracija litijuma u serumu.
U ispitivanjima interakcija sprovedenim sa zdravim ispitanicima,
uglavnom sa primjenom jedne doze, dapagliflozin nije izmijenio
farmakokinetiku metformina, pioglitazona, sitagliptina, glimepirida,
hidrohlortiazida, bumetanida, valsartana, digoksina (supstrata P-gp) ni
varfarina (S-varfarina, supstrata CYP2C9), kao ni antikoagulantni efekat
varfarina mjeren INR-om. Kombinacija jedne doze dapagliflozina od 20 mg
i simvastatina (supstrata CYP3A4) dovela je do povećanja PIK-a
simvastatina za 19% i povećanja PIK-a simvastatinske kiseline za 31%.
Povećanje izloženosti simvastatinu i simvastatinskoj kiselini ne smatra
se klinički značajnim.
Interferencija sa 1,5-anhidroglucitol (1,5-AG) testom
Ne preporučuje se praćenje regulacije glikemije sa 1,5-AG testom jer su
mjerenja sa 1,5-AG nepouzdana za procjenu regulacije glikemije kod
pacijenata koji uzimaju SGLT2 inhibitore. Preporučuje se primjena
alternativnih metoda za praćenje regulacije glikemije.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija su sprovedena samo kod odraslih.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema podataka o primjeni dapagliflozina kod trudnica. Ispitivanja na
pacovima su pokazala toksično dejstvo na bubreg u razvoju u vremenskom
periodu koji odgovara drugom i trećem trimestru trudnoće kod ljudi
(vidjeti dio 5.3). Stoga se upotreba dapagliflozina ne preporučuje tokom
drugog i trećeg trimestra trudnoće.
Kada se utvrdi trudnoća, terapiju dapagliflozinom treba prekinuti.
Dojenje
Nije poznato da li se dapagliflozin i/ili njegovi metaboliti izlučuju u
majčino mlijeko. Dostupni farmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni
kod životinja pokazali su da dolazi do izlučivanja
dapagliflozina/metabolita u mlijeko, kao i do farmakološki posredovanih
dejstava lijeka kod dojenih mladunaca (vidjeti dio 5.3). Rizik za
novorođenčad/odojčad se ne može isključiti. Dapagliflozin ne treba
koristiti tokom dojenja.
Plodnost
Nije ispitivan uticaj dapagliflozina na plodnost ljudi. Kod mužjaka i
ženki pacova dapagliflozin nije ispoljio nikakav uticaj na plodnost pri
bilo kojoj ispitivanoj dozi.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Dapagliflozin nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente treba upozoriti na rizik od
hipoglikemije kada se dapagliflozin koristi u kombinaciji sa
sulfonilureom ili insulinom.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Dijabetes melitus tip 2
U kliničkim studijama kod dijabetesa tip 2, dapagliflozinom je liječeno
više od 15000 pacijenata.
Primarna procjena bezbjednosti i podnošljivosti sprovedena je u sklopu
prethodno definisane analize objedinjenih podataka iz 13 kratkoročnih
(do 24 nedjelje) placebom-kontrolisanih ispitivanja, u kojima je 2360
ispitanika liječeno dapagliflozinom u dozi od 10 mg, dok je njih 2295
primalo placebo.
U studiji kardiovaskularnih ishoda kod primjene dapagliflozina za
liječenje dijabetes melitusa tip 2 (DECLARE studija, vidjeti dio 5.1)
8574 pacijenta primalo je dapagliflozin u dozi od 10 mg, a njih 8569
primalo je placebo tokom medijane izloženosti od 48 mjeseci. Izloženost
dapagliflozinu iznosila je ukupno 30623 pacijent-godina.
Najčešće prijavljivane neželjene reakcije u svim kliničkim ispitivanjima
bile su genitalne infekcije.
Srčana insuficijencija
U studiji kardiovaskularnih ishoda kod primjene dapagliflozina,
sprovedenoj kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom i smanjenom
ejekcionom frakcijom (DAPA-HF studija) 2368 pacijenta je liječeno
dapagliflozinom u dozi od 10 mg, dok je 2368 pacijenata primalo placebo,
tokom medijane izloženosti od 18 mjeseci. Populacija pacijenata je
uključivala pacijente sa dijabetes melitusom tip 2 i pacijente bez
dijabetesa, kao i pacijente kojima je procijenjena brzina glomerularne
filtracije (eng. estimated glomerular filtration rate, eGFR) bila ≥ 30
ml/min/1,73 m². U studiji kardiovaskularnog ishoda dapagliflozina kod
pacijenata sa srčanom insuficijencijom sa ejekcionom frakcijom lijeve
komore > 40% (DELIVER), 3126 pacijenata je liječeno dapagliflozinom od
10 mg i 3127 pacijenata sa placebom u srednjem vremenu izlaganja od 27
mjeseci. Populacija pacijenata uključivala je pacijente sa dijabetes
melitusom tipa 2 i bez dijabetesa, kao i pacijente sa eGFR ≥ 25
mL/min/1,73 m².
Sveukupni bezbjednosni profil dapagliflozina kod pacijenata sa srčanom
insuficijencijom bio je u skladu sa poznatim bezbjednosnim profilom
dapagliflozina.
Hronična bolest bubrega
U studiji bubrežnih ishoda kod primjene dapagliflozina, sprovedenoj kod
pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega (DAPA-CKD) 2149 pacijenata je
liječeno dapagliflozinom u dozi od 10 mg, dok je 2149 pacijenata primalo
placebo, tokom medijane izloženosti od 27 mjeseci. Populacija pacijenata
je uključivala pacijente sa dijabetes melitusom tip 2 i pacijente bez
dijabetesa, a koji su imali eGFR ≥ 25 do ≤ 75 ml/min/1,73 m² i
albuminuriju (odnos albumina i kreatinina u urinu (eng. urine albumin
creatinine ratio, UACR) ≥ 200 i ≤ 5000 mg/g). Liječenje se nastavljalo
ako je eGFR pala na nivoe ispod 25 ml/min/1,73 m².
Sveukupni bezbjednosni profil dapagliflozina kod pacijenata sa hroničnom
bolešću bubrega bio je u skladu sa poznatim bezbjednosnim profilom
dapagliflozina.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Sljedeće neželjene reakcije primijećene su u placebom-kontrolisanim
kliničkim ispitivanjima i praćenju nakon stavljanja lijeka u promet.
Nijedna od njih nije bila povezana sa dozom. Neželjene reakcije koje se
navode u nastavku klasifikovane su prema učestalosti i klasi sistema
organa. Kategorije učestalosti definisane su na sljedeći način: veoma
često (≥ 1/10), često (od ≥ 1/100 do <1/10), povremeno (od ≥ 1/1000 do <
1/100), rijetko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10000) i
nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih
podataka).
Tabela 1. Neželjene reakcije u placebo-kontrolisanim kliničkim
studijama^(a) i iskustvu nakon stavljanja lijeka u promet
+--------------------+----------------+-------------------+-------------------+-------------+-----------------------+
| Klasa sistema | Veoma često | Često^(*) | Povremeno^(**) | Rijetko | Veoma rijetko |
| organa | | | | | |
+====================+================+===================+===================+=============+=======================+
| Infekcije i | | Vulvovaginitis, | Gljivične | | Nekrotizirajući |
| infestacije | | balanitis i | infekcije^(**) | | fasciitis perineuma |
| | | srodne genitalne | | | (Furnierova |
| | | infekcije^(*,b,c) | | | gangrena)^(b,i) |
| | | Infekcije | | | |
| | | urinarnog | | | |
| | | trakta^(*,b,d) | | | |
+--------------------+----------------+-------------------+-------------------+-------------+-----------------------+
| Poremećaji | Hipoglikemija | | Deplecija | Dijabetesna | |
| metabolizma i | (kada se | | volumena^(b,e) | ketoacidoza | |
| ishrane | primjenjuje sa | | Žeđ^(**) | (kada se | |
| | sulfonilureom | | | primjenjuje | |
| | ili | | | kod | |
| | insulinom)^(b) | | | dijabetes | |
| | | | | melitusa | |
| | | | | tip | |
| | | | | 2)^(b,i,k) | |
+--------------------+----------------+-------------------+-------------------+-------------+-----------------------+
| Poremećaji nervnog | | Vrtoglavica | | | |
| sistema | | | | | |
+--------------------+----------------+-------------------+-------------------+-------------+-----------------------+
| Gastrointestinalni | | | Konstipacija^(**) | | |
| poremećaji | | | Suva usta^(**) | | |
+--------------------+----------------+-------------------+-------------------+-------------+-----------------------+
| Poremećaji kože i | | Osip^(j) | | | Angioedem |
| potkožnih tkiva | | | | | |
+--------------------+----------------+-------------------+-------------------+-------------+-----------------------+
| Poremećaji | | Bol u leđima^(*) | | | |
| mišićno-koštanog | | | | | |
| sistema i vezivnog | | | | | |
| tkiva | | | | | |
+--------------------+----------------+-------------------+-------------------+-------------+-----------------------+
| Poremećaji bubrega | | Dizurija | Nokturija^(**) | | Tubulointersticijalni |
| i urinarnog | | Poliurija^(*,f) | | | nefritis |
| sistema | | | | | |
+--------------------+----------------+-------------------+-------------------+-------------+-----------------------+
| Poremećaji | | | Vulvovaginalni | | |
| reproduktivnog | | | pruritus^(**) | | |
| sistema i dojki | | | Genitalni | | |
| | | | pruritus^(**) | | |
+--------------------+----------------+-------------------+-------------------+-------------+-----------------------+
| Ispitivanja | | Povećan | Povećana | | |
| | | hematokrit^(g) | vrijednost | | |
| | | Smanjen renalni | kreatinina u krvi | | |
| | | klirens | tokom inicijalne | | |
| | | kreatinina tokom | terapije^(**,b) | | |
| | | inicijalne | Povećana | | |
| | | terapije^(b) | vrijednost uree u | | |
| | | Dislipidemija^(h) | krvi^(**) | | |
| | | | | | |
| | | | Smanjena tjelesna | | |
| | | | masa^(**) | | |
+--------------------+----------------+-------------------+-------------------+-------------+-----------------------+
^(a) Tabela prikazuje podatke do 24 nedjelje liječenja (kratkoročni
podaci) bez obzira na terapiju za hitnu regulaciju neregulisane
glikemije.
^(b) Za dodatne informacije vidjeti odgovarajući poddio u nastavku.
^(c) Vulvovaginitis, balanitis i srodne genitalne infekcije uključuju
npr. prethodno definisane preporučene termine: vulvovaginalna gljivična
infekcija, vaginalna infekcija, balanitis, genitalna gljivična
infekcija, vulvovaginalna kandidijaza, vulvovaginitis, kandidijalni
balanitis, genitalna kandidijaza, genitalna infekcija, genitalna
infekcija kod osoba muškog pola, infekcija penisa, vulvitis, bakterijski
vaginitis, apsces vulve.
^(d) Infekcije urinarnog trakta uključuju sljedeće preporučene termine,
navedene prema redosljedu učestalosti: infekcija urinarnog trakta,
cistitis, infekcija urinarnog trakta čiji je uzročnik Escherichia,
infekcija genitourinarnog trakta, pijelonefritis, trigonitis, uretritis,
infekcija bubrega i prostatitis.
^(e) Deplecija volumena uključuje, npr. unaprijed određene preporučene
termine: dehidratacija, hipovolemija, hipotenzija.
^(f) Poliurija uključuje preporučene termine: polakiurija, poliurija,
povećano izlučivanje urina.
^(g) Srednja promjena vrijednosti hematokrita u odnosu na početnu
vrijednost bila je 2,30% pri primjeni dapagliflozina u dozi od 10 mg u
odnosu na -0,33% kod primjene placeba. Vrijednosti hematokrita >55%
prijavljene su kod 1,3% ispitanika liječenih dapagliflozinom u dozi od
10 mg u odnosu na 0,4% ispitanika koji su primali placebo.
^(h) Srednja promjena procentualne vrijednosti u odnosu na početnu
vrijednost kod primjene dapagliflozina u dozi od 10 mg u odnosu na
placebo iznosila je: ukupni holesterol 2,5% u odnosu na 0,0%; HDL
holesterol 6,0% u odnosu na 2,7%; LDL holesterol 2,9% u odnosu na -1,0%;
trigliceridi -2,7% u odnosu na -0,7%.
^(i) Vidjeti dio 4.4.
^(j) Neželjena reakcija primijećena je tokom praćenja nakon stavljanja
lijeka u promet. Osip uključuje sljedeće preporučene termine, navedene
prema redosljedu učestalosti u kliničkim studijama: osip, generalizovani
osip, osip sa pruritisom, makularni osip, makulopapularni osip,
pustularni osip, vezikularni osip i eritematozni osip. U kliničkim
ispitivanjima kontrolisanim aktivnim lijekom i placebom (dapagliflozin,
N=5936, sve kontrole, N=3403), učestalost osipa bila je slična za
dapagliflozin (1,4%) i za sve kontrole (1,4%).
^(k) Prijavljeno u ispitivanju kardiovaskularnih ishoda sprovedenom kod
pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 (DECLARE). Učestalost se zasniva
na godišnjoj stopi.
^(*) Prijavljeno kod ≥ 2% ispitanika koji su primjenjivali 10 mg
dapagliflozina i ≥ 1% češće i kod najmanje 3 ispitanika više nego kod
primjene placeba.
^(**) Prijavljeno od strane istraživača kao moguće povezano, vjerovatno
povezano ili povezano sa ispitivanom terapijom i prijavljeno kod ≥ 0,2%
ispitanika i ≥ 0,1% češće, odnosno kod najmanje 3 ispitanika više
liječenih dapagliflozinom u dozi od 10 mg, u poređenju sa placebom.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Vulvovaginitis, balanitis i srodne genitalne infekcije
U objedinjenim podacima o bezbjednosti iz 13 studija, vulvovaginitis,
balanitis i srodne genitalne infekcije prijavljene su kod 5,5%
ispitanika koji su primali dapagliflozin u dozi od 10 mg i kod 0,6%
ispitanika koji su primali placebo. Infekcije su većinom bile blage do
umjerene, ispitanici su odgovorili na početni ciklus standardnog
liječenja i rijetko su morali da prekinu liječenje dapagliflozinom.
Navedene infekcije su bile češće kod žena (kod 8,4% onih liječenih
dapagliflozinom i kod 1,2% onih koje su primale placebo), dok je kod
ispitanika sa infekcijom u anamnezi postojala veća vjerovatnoća ponovnog
razvoja infekcije.
U DECLARE studiji broj pacijenata sa ozbiljnim neželjenim događajima
genitalnih infekcija bio je mali i uravnotežen: po 2 pacijenta u grupi
koja je primala dapagliflozin i u onoj koja je primala placebo.
U DAPA-HF studiji nijedan pacijent nije prijavio ozbiljan neželjeni
događaj genitalnih infekcija u dapagliflozin grupi, dok ga je prijavio
jedan pacijent u placebo grupi. U dapagliflozin grupi je bilo 7 (0,3%)
pacijenata sa neželjenim događajima koji su doveli do prekida liječenja
usljed genitalnih infekcija i nijedan u placebo grupi. U studiji DELIVER
jedan (< 0,1%) pacijent u svakoj liječenoj grupi prijavio je ozbiljan
neželjeni događaj genitalnih infekcija. U grupi koja je primala
dapagliflozin bilo je 3 (0,1%) pacijenata sa neželjenim događajima koji
su doveli do prekida liječenja zbog genitalne infekcije i nijedan u
placebo grupi.
U DAPA-CKD studiji bilo je 3 (0,1%) pacijenta sa ozbiljnim neželjenim
događajima genitalnih infekcija u dapagliflozin grupi i nijedan u
placebo grupi. U dapagliflozin grupi je bilo 3 (0,1%) pacijenta sa
neželjenim događajima koji su doveli do prekida liječenja usljed
genitalnih infekcija i nijedan u placebo grupi. Kod pacijenata bez
dijabetes melitusa nije bilo prijavljenih ozbiljnih neželjenih događaja
genitalnih infekcija ili neželjenih događaja koji su doveli do prekida
liječenja usljed genitalnih infekcija.
Slučajevi fimoze / stečene fimoze prijavljeni su istovremeno sa
genitalnim infekcijama, a u nekim slučajevima bilo je potrebno
obrezivanje
Nekrotizirajući fasciitis perineuma (Furnierova gangrena)
Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi Furnierove
gangrene kod pacijenata koji uzimaju SGLT2 inhibitore, uključujući
dapagliflozin (vidjeti dio 4.4).
U DECLARE studiji sprovedenoj kod 17160 pacijenata sa dijabetes
melitusom tip 2 i sa medijanom izloženosti lijeku od 48 mjeseci ukupno
je prijavljeno 6 slučajeva Furnierove gangrene, jedan slučaj u grupi
koja je liječena dapagliflozinom i pet slučajeva u grupi koji je primala
placebo.
Hipoglikemija
Učestalost hipoglikemije zavisila je od vrste osnovnog liječenja koje se
primjenjivalo u kliničkim studijama kod dijabetes melitusa.
U studijama u kojima je dapagliflozin primijenjen kao monoterapija, kao
dodatak terapiji metforminom ili kao dodatak terapiji sitagliptinom (sa
metforminom ili bez njega), učestalost blažih epizoda hipoglikemije bila
je slična (< 5%) u svim terapijskim grupama, uključujući i onu koja je
primala placebo do 102 nedjelje liječenja. U svim studijama ozbiljni
događaji hipoglikemije su bili povremeni i uporedivi između grupa koje
su primale dapagliflozin ili placebo. U studijama lijeka kao dodatka
terapiji sulfonilureom, odnosno kao dodatak terapiji insulinom,
zabilježene su veće stope hipoglikemije (vidjeti dio 4.5).
U studiji lijeka kao dodatka glimepiridu u 24. i 48. nedjelji, blaže
epizode hipoglikemije češće su prijavljivane u grupi koja je primala
dapagliflozin u dozi od 10 mg i glimepirid (6,0% odnosno 7,9%) nego u
grupi koja je primala placebo i glimepirid (2,1% odnosno 2,1%).
U studiji lijeka kao dodatka insulinu, zabilježene su veće epizode
hipoglikemije kod 0.5% odnosno 1.0% ispitanika tretiranih dapagliflozin
10 mg plus insulin posle 24 odnosno 104 nedjelje kao i kod 0.5%
ispitanika tretiranih placebom plus insulin posle 24 odnosno 104
nedjelje. Posle 24 odnosno 104 nedjelje zabilježene su manje epizode
hipoglikemije kod 40.3% odnosno 53.1% ispitanika koji su dobijali
dapagliflozin 10 mg plus insulin i kod 34.0% odnosno 41.6% ispitanika
koji su dobijali placebo plus insulin.
U studiji lijeka kao dodatka metforminu i sulfonilurei, u trajanju do 24
nedjelje, nijesu prijavljene epizode ozbiljne hipoglikemije. Blaže
epizode hipoglikemije su prijavljene kod 12,8% ispitanika koji su
primili dapagliflozin u dozi od 10 mg u kombinaciji sa metforminom i
sulfonilureom i kod 3,7% ispitanika koji su primili placebo u
kombinaciji sa metforminom i sulfonilureom.
U DECLARE studiji nije zapažen povećan rizik od ozbiljne hipoglikemije
uz terapiju dapagliflozinom u poređenju sa placebom. Ozbiljni događaji
hipoglikemije su prijavljeni kod 58 (0,7%) pacijenata liječenih
dapagliflozinom i kod 83 (1,0%) pacijenta koji su primali placebo.
U DAPA-HF studiji ozbiljni događaji hipoglikemije su prijavljeni kod 4
(0,2%) pacijenta i u dapagliflozin terapijskoj grupi i u placebo
terapijskoj grupi. U studiji DELIVER ozbiljni događaji hipoglikemije
prijavljeni su kod 6 (0,2%) pacijenata u grupi koja je primala
dapagliflozin i 7 (0,2%) u grupi koja je primala placebo. Ozbiljni
događaji hipoglikemije primijećeni su samo kod pacijenata sa dijabetes
melitusom tipa 2.
U DAPA-CKD studiji ozbiljni događaji hipoglikemije prijavljeni su kod 14
(0,7%) pacijenata u dapagliflozin grupi i kod 28 (1,3%) pacijenata u
placebo grupi, a uočeni su samo kod pacijenata sa dijabetes melitusom
tip 2.
Deplecija volumena
U objedinjenim podacima o bezbjednosti iz 13 studija reakcije koje
ukazuju na depleciju volumena (uključujući prijave dehidratacije,
hipovolemije ili hipotenzije) prijavljene su kod 1,1% ispitanika koji su
primili dapagliflozin u dozi od 10 mg, odnosno kod 0,7% ispitanika koji
su primili placebo; ozbiljne reakcije javile su se kod < 0,2%
ispitanika, podjednako među onima koji su primali dapagliflozin u dozi
od 10 mg i onih koji su primali placebo (vidjeti dio 4.4).
U DECLARE studiji broj pacijenata sa događajima koji ukazuju na
depleciju volumena bio je ujednačen među terapijskim grupama: 213 (2,5%)
u dapagliflozin grupi i 207 (2,4%) u placebo grupi. Ozbiljni neželjeni
događaji prijavljeni su kod 81 (0,9%) pacijenta u dapagliflozin grupi i
kod 70 (0,8%) pacijenata u placebo grupi. Među terapijskim grupama
događaji su generalno bili ujednačeni u podgrupama prema uzrastu,
primjeni diuretika, krvnom pritisku i primjeni inhibitora
angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE-inhibitora)/blokatora angiotenzin
II receptora tip 1 (ARB). Među pacijentima koji su na početku
ispitivanja imali eGFR < 60 ml/min/1,73 m² zabilježeno je 19 ozbiljnih
neželjenih događaja koji su ukazivali na depleciju volumena u
dapaglifozin grupi i 13 događaja u placebo grupi.
U DAPA-HF studiji broj pacijenata sa događajima koji ukazuju na
depleciju volumena bio je 170 (7,2%) u dapagliflozin grupi i 153 (6,5%)
u placebo grupi. Bilo je manje pacijenata sa ozbiljnim događajima
simptoma koji ukazuju na depleciju volumena u dapagliflozin grupi (23
[1,0%]) u poređenju sa placebo grupom (38 [1,6%]). Rezultati su bili
slični bez obzira na prisustvo dijabetesa na početku studije i početnu
eGFR vrijednost. U studiji DELIVER broj pacijenata sa ozbiljnim
događajima simptoma koji ukazuju na smanjenje volumena bio je 35 (1,1%)
u grupi koja je primala dapagliflozin i 31 (1,0%) u grupi koja je
primala placebo.
U DAPA-CKD studiji broj pacijenata sa događajima koji ukazuju na
depleciju volumena bio je 120 (5,6%) u dapagliflozin grupi i 84 (3,9%) u
placebo grupi. U dapagliflozin grupi je bilo 16 (0,7%) pacijenata sa
ozbiljnim događajima simptoma koji ukazuju na depleciju volumena, dok ih
je u placebo grupi bilo 15 (0,7%).
Dijabetesna ketoacidoza kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2
U DECLARE studiji, u kojoj je medijana izloženosti lijeku iznosila 48
mjeseci, događaji DKA prijavljeni su kod 27 pacijenata u grupi koja je
primala dapagliflozin u dozi od 10 mg i kod 12 pacijenata u grupi koja
je primala placebo. Ti događaji su bili ravnomjerno raspoređeni tokom
cjelokupnog perioda trajanja studije. Od 27 pacijenata sa događajem DKA
u dapagliflozin grupi njih 22 su u trenutku nastupanja događaja
istovremeno primali insulinsku terapiju. Precipitirajući faktori za
razvoj DKA bili su u skladu sa očekivanima za populaciju pacijenata sa
dijabetes melitusom tip 2 (vidjeti dio 4.4).
U DAPA-HF studiji događaji DKA prijavljeni su kod 3 pacijenta sa
dijabetes melitusom tip 2 u dapagliflozin grupi, a nije ih bilo u
placebo grupi. U studiji DELIVER događaji DKA prijavljeni su kod 2
pacijenta sa dijabetes melitusom tipa 2 u grupi koja je primala
dapagliflozin i nijednom u placebo grupi.
U DAPA-CKD studiji događaji DKA nijesu prijavljeni ni kod jednog
pacijenta u dapagliflozin grupi, dok su u placebo grupi prijavljeni kod
2 pacijenta sa dijabetes melitusom tip 2.
Infekcije urinarnog trakta
U objedinjenim podacima o bezbjednosti iz 13 studija infekcije urinarnog
trakta češće su prijavljivane kod primjene dapagliflozina u dozi od 10
mg u poređenju sa placebom (4,7% u odnosu na 3,5%; vidjeti dio 4.4).
Infekcije su većinom bile blage do umjerene, ispitanici su odgovorili na
početni ciklus standardnog liječenja i rijetko su morali da prekinu
liječenje dapagliflozinom. Navedene infekcije su bile češće kod žena,
dok je kod ispitanika sa infekcijom u anamnezi postojala veća
vjerovatnoća ponovnog razvoja infekcije.
U DECLARE studiji ozbiljni događaji infekcija urinarnog trakta
prijavljeni su rjeđe pri primjeni dapagliflozina u dozi od 10 mg u
poređenju sa placebom: 79 (0,9%) događaja u odnosu na 109 (1,3%)
događaja.
U DAPA-HF studiji broj pacijenata sa ozbiljnim neželjenim događajima
infekcija urinarnog trakta bio je 14 (0,6%) u dapagliflozin grupi i 17
(0,7%) u placebo grupi. I u dapagliflozin grupi i u placebo grupi je
bilo po 5 (0,2%) pacijenata sa neželjenim događajima koji su doveli do
prekida liječenja usljed infekcija urinarnog trakta. U studiji DELIVER
broj pacijenata sa ozbiljnim neželjenim događajima infekcija urinarnog
trakta bio je 41 (1,3%) u grupi koja je primala dapagliflozin i 37
(1,2%) u grupi koja je primala placebo. U grupi koja je primala
dapagliflozin bilo je 13 (0,4%) pacijenata sa neželjenim događajima koji
su doveli do prekida liječenja zbog infekcija urinarnog trakta i 9
(0,3%) u placebo grupi.
U DAPA-CKD studiji broj pacijenata sa ozbiljnim neželjenim događajima
infekcija urinarnog trakta bio je 29 (1,3%) u dapagliflozin grupi i 18
(0,8%) u placebo grupi. U dapagliflozin grupi je bilo 8 (0,4%)
pacijenata sa neželjenim događajima koji su doveli do prekida liječenja
usljed infekcije urinarnog trakta, dok ih je u placebo grupi bilo 3
(0,1%). Broj pacijenata bez dijabetesa koji su prijavili ozbiljne
neželjene događaje infekcija urinarnog trakta ili neželjene događaje
koji su doveli do prekida liječenja usljed infekcija urinarnog trakta je
bio sličan između terapijskih grupa (6 [0,9%] u dapagliflozin grupi u
odnosu na 4 [0,6%] u placebo grupi za ozbiljne neželjene događaje i 1
[0,1%] u dapagliflozin grupi u odnosu na 0 u placebo grupi za neželjene
događaje koji su doveli do prekida liječenja).
Povećane vrijednosti kreatinina
Neželjene reakcije povezane sa povećanim vrijednostima kreatinina su
grupisane (npr. smanjen bubrežni klirens kreatinina, oštećenje funkcije
bubrega, povećan nivo kreatinina u krvi i smanjena brzina glomerularne
filtracije). Prema objedinjenim podacima o bezbjednosti iz 13 studija
ovako grupisane reakcije prijavljene su kod 3,2% pacijenata koji su
primali dapagliflozin u dozi od 10 mg, odnosno kod 1,8% pacijenata koji
su primali placebo. Kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega ili
blagim oštećenjem funkcije bubrega (početna vrijednost eGFR ≥ 60
ml/min/1,73 m²), ovako grupisane reakcije prijavljene su kod 1,3%
pacijenata koji su primali dapagliflozin u dozi od 10 mg i kod 0,8%
pacijenata koji su primali placebo. Navedene reakcije su imale veću
učestalost kod pacijenata sa početnom vrijednošću eGFR ≥ 30 i < 60
ml/min/1,73 m² (18,5% onih koji su primali dapagliflozin u dozi od 10 mg
u odnosu na 9,3% onih koji su primali placebo).
Dalja procjena pacijenata kod kojih su se javili neželjeni događaji
povezani sa bubrezima pokazala je da su se kod većine njih vrijednosti
kreatinina u serumu promijenile za ≤ 44 mikromol/L (≤ 0,5 mg/dl) u
odnosu na početne vrijednosti. Porast nivoa kreatinina je, generalno,
bio prolazan tokom kontinuiranog liječenja ili reverzibilan nakon
prekida liječenja.
U DECLARE studiji, koje je uključivala starije pacijente i pacijente sa
oštećenjem funkcije bubrega (eGFR manji od 60 ml/min/1,73 m²), eGFR se u
obje terapijske grupe smanjivala tokom vremena. Nakon godinu dana
srednja vrijednost eGFR bila je nešto niža, a nakon 4 godine nešto viša
u dapagliflozin grupi u poređenju sa placebo grupom.
U DAPA-HF i DELIVER studijama eGFR se smanjivala tokom vremena i u
dapagliflozin grupi i u placebo grupi. U DAPA-HF studiji početno
smanjenje srednje vrijednosti eGFR iznosilo je -4,3 ml/min/1,73 m² u
dapagliflozin grupi, odnosno -1,1 ml/min/1,73 m² u placebo grupi.
Promjena vrijednosti eGFR od početka ispitivanja do 20. mjeseca bila je
slična u obje terapijske grupe: -5,3 ml/min/1,73 m² u dapagliflozin
grupi i -4,5 ml/min/1,73 m² u placebo grupi. U DELIVER studiji smanjenje
srednjeg eGFR-a u jednom mjesecu bilo je -3,7 mL/min/1,73 m² u grupi
koja je primala dapagliflozin i -0,4 mL/min/1,73 m² u placebo grupi.
Nakon 24 mjeseca promjena eGFR-a u odnosu na početnu vrijednost bila je
slična između tretiranih grupa: -4,2 mL/min/1,73 m² u grupi koja je
primala dapagliflozin i -3,2 mL/min/1,73 m² u placebo grupi.
U DAPA-CKD studiji eGFR se smanjivala tokom vremena i u dapagliflozin
grupi i u placebo grupi. Početno (14. dan) smanjenje srednje vrijednosti
eGFR iznosilo je -4,0 ml/min/1,73 m² u dapagliflozin grupi, odnosno -0,8
ml/min/1,73 m² u placebo grupi. U 28. mjesecu promjena u odnosu na
početne vrijednosti eGFR je iznosila -7,4 ml/min/1,73 m² u dapagliflozin
grupi i -8,6 ml/min/1,73 m² u placebo grupi.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednosni profil dapagliflozina uočen u kliničkoj studiji kod djece
uzrasta 10 godina i više sa dijabetes melitusom tip 2 (vidjeti dio 5.1)
bio je sličan onom uočenom u studijama kod odraslih.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Simptomi
Dapagliflozin nije imao toksičnih efekata kod zdravih ispitanika pri
primjeni pojedinačnih oralnih doza do 500 mg (50 puta većih od
maksimalne preporučene doze kod ljudi). Kod ovih ispitanika se glukoza
mogla utvrditi u urinu u vremenskom periodu koji je zavisio od doze
(najmanje 5 dana za dozu od 500 mg), bez izvještaja o dehidrataciji,
hipotenziji ili disbalansu elektrolita, kao i bez klinički značajnog
uticaja na QTc interval. Incidenca hipoglikemije bila je slična kao kod
primjene placeba. U kliničkim ispitivanjima u kojima su doze do 100 mg
(10 puta veće od maksimalne preporučene doze za ljude), primjenjivane
tokom 2 nedjelje kod zdravih ispitanika i ispitanika sa dijabetesom tip
2, incidenca hipoglikemije bila je nešto viša nego kod ispitanika koji
su primali placebo i nije bila povezana sa dozom. Stope neželjenih
događaja, uključujući dehidrataciju ili hipotenziju, bile su slične kao
kod ispitanika koji su primali placebo, i nijesu primijećene klinički
značajne promjene laboratorijskih parametara povezane sa dozom,
uključujući vrijednosti elektrolita u serumu i biohemijske markere
funkcije bubrega.
Preduzimanje neophodnih mjera
U slučaju predoziranja treba uvesti odgovarajuću suportivnu terapiju u
skladu sa kliničkim statusom pacijenta. Uklanjanje dapagliflozina
hemodijalizom nije ispitivano.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu,
inhibitori natrijum-glukoznog kotransportera 2
ATC kod: A10BK01
Mehanizam dejstva
Dapagliflozin predstavlja vrlo snažan (Ki: 0,55 nM), selektivan i
reverzibilan inhibitor SGLT2.
Inhibicija SGLT2 od strane dapagliflozina smanjuje reapsorpciju glukoze
iz glomerularnog filtrata u proksimalnim tubulama bubrega, sa
istovremenim smanjenjem reapsorpcije natrijuma, što vodi do izlučivanja
glukoze urinom i osmotske diureze. Dapagliflozin dakle povećava količinu
natrijuma koja pristiže u distalne tubule, koji povećava
tubuloglomerularnu povratnu spregu i smanjuje intraglomerularni
pritisak. Ovo u kombinaciji sa osmotskom diurezom vodi ka smanjenom
preopterećenju volumenom, sniženom krvnom pritisku, i nižem
predopterećenju i naknadnom opterećenju, što može povoljno da djeluje na
remodelovanje srca i dijastolnu funkciju, i na očuvanje funkcije
bubrega. Povoljno dejstvo dapagliflozina na srce i bubrege ne zavisi
samo od efekta snižavanja koncentracije glukoze u krvi i nije ograničeno
na pacijente sa dijabetesom, kao što je pokazano u DAPA-HF, DELIVER i
DAPA-CKD studijama. Drugi efekti uključuju povećanje hematokrita i
smanjenje tjelesne mase.
Dapagliflozin poboljšava koncentraciju glukoze u plazmi, kako natašte,
tako i postprandijalno, smanjujući reapsorpciju glukoze u bubrezima, što
dovodi do izlučivanja glukoze urinom. Ovakvo izlučivanje glukoze
(glukozurično dejstvo) je vidljivo poslije prve doze, traje tokom
24-časovnog doznog intervala i održava se tokom trajanja terapije.
Količina glukoze koja se uklanja putem bubrega pomoću ovog mehanizma
zavisi od koncentracije glukoze u krvi i od GFR. Tako, kod osoba sa
normalnom vrijednošću glukoze u krvi dapagliflozin ima nisku sklonost da
dovede do hipoglikemije. Dapagliflozin ne ometa normalnu endogenu
proizvodnju glukoze koja predstavlja odgovor na hipoglikemiju.
Dapagliflozin djeluje nezavisno od sekrecije insulina i dejstva
insulina. U kliničkim studijama sa dapagliflozinom, uočeno je
poboljšanje procjene modela homeostaze za funkciju beta- ćelija (HOMA
beta-cell).
SGLT2 je selektivno eksprimiran u bubregu. Dapagliflozin ne inhibira
druge transportere glukoze koji su važni za transport glukoze u
periferna tkiva i on je > 1400 puta selektivniji za SGLT2 u odnosu na
SGLT1, glavni transporter u crijevima odgovoran za resorpciju glukoze.
Farmakodinamska dejstva
Kod zdravih ispitanika i ispitanika sa dijabetes melitusom tip 2 nakon
primjene dapagliflozina primijećeno je povećanje količine glukoze
izlučene urinom. Kod ispitanika sa dijabetes melitusom tip 2 koji su
tokom 12 nedjelja primali dapagliflozin u dozi od 10 mg dnevno, u urin
je izlučivano približno 70 g glukoze dnevno (što odgovara 280 kcal/dan).
Znaci održivog izlučivanja glukoze zabilježeni su kod ispitanika sa
dijabetes melitusom tip 2 koji su primali dapagliflozin u dozi od 10 mg
dnevno u trajanju do 2 godine.
Ovo izlučivanje glukoze urinom, podstaknuto dapagliflozinom, dovodi i do
osmotske diureze i povećanja volumena urina kod ispitanika sa dijabetes
melitusom tip 2. Povećanje volumena urina kod ispitanika sa dijabetes
melitusom tip 2 liječenih dapagliflozinom u dozi od 10 mg održavalo se
12 nedjelja i iznosilo je približno 375 ml/dan. Povećanje volumena urina
bilo je povezano sa blagim i prolaznim povećanjem izlučivanja natrijuma
putem urina koje nije bilo udruženo sa promjenama koncentracija
natrijuma u serumu.
Izlučivanje mokraćne kiseline putem urina takođe se privremeno povećalo
(tokom 3-7 dana), a bilo je praćeno trajnim smanjenjem koncentracije
mokraćne kiseline u serumu. U 24. nedjelji smanjenje koncentracije
mokraćne kiseline u serumu se kretalo od -48,3 do -18,3 mikromola/l (od
-0,87 do -0,33
mg/dl).
Klinička efikasnost i bezbjednost
Dijabetes melitus tip 2
Sastavne djelove terapije dijabetes melitusa tip 2 čine poboljšanje
kontrole glikemije i smanjenje kardiovaskularnog i bubrežnog morbiditeta
i mortaliteta.
Kako bi se utvrdila glikemijska efikasnost i bezbjednost dapagliflozina,
sprovedeno je četrnaest dvostruko-slijepih, randomizovanih,
kontrolisanih kliničkih studija sa 7056 odraslih ispitanika sa dijabetes
melitusom tip 2; 4737 ispitanika u tim studijama liječeno je
dapagliflozinom. U dvanaest studija liječenje je trajalo 24 nedjelje, 8
je bilo sa dugoročnim produžecima u rasponu od 24 do 80 nedjelja (do
ukupnog trajanja studije od 104 nedjelje), u jednoj studiji liječenje je
trajalo 28 nedjelja, dok je jedna studija trajala 52 nedjelje sa
dugoročnim produžecima od 52 i 104 nedjelje (ukupno trajanje studije 208
nedjelja). Srednja vrijednost trajanja dijabetesa bila je u rasponu od
1,4 do 16,9 godina. Pedeset procenata (50%) imalo je blago oštećenje
funkcije bubrega, a 11% umjereno oštećenje funkcije bubrega. Među
ispitanicima je bio pedeset i jedan procenat (51%) osoba muškog pola,
84% bijelaca, 8% azijatskog porijekla, 4% osoba crne rase i 4%
pripadnika drugih rasnih grupa. Osamdeset i jedan procenat (81%)
ispitanika imao je indeks tjelesne mase (eng. body mass index, BMI) ≥
27.
Osim toga, dvije 12-nedjeljne, placebom-kontrolisane studije sprovedene
su kod pacijenata sa neadekvatno kontrolisanim dijabetesom melitusom tip
2 i hipertenzijom.
U studiji kardiovaskularnih ishoda (DECLARE) primjena dapagliflozina u
dozi od 10 mg poređena je sa placebom kod 17160 pacijenata sa dijabetes
melitusom tip 2 sa ustanovljenim kardiovaskularnim oboljenjem ili bez
njega, radi procjene dejstva na kardiovaskularne i bubrežne događaje.
Glikemijska kontrola
Monoterapija
U cilju procjene bezbjednosti i efikasnosti monoterapije
dapagliflozinom, kod ispitanika sa neadekvatno kontrolisanim dijabetes
melitusom tip 2 sprovedena je dvostruko-slijepa, placebom-kontrolisana
studija u trajanju od 24 nedjelje (uz dodatni period produžetka
studije). Terapija dapagliflozinom jednom dnevno dovela je do
statistički značajnih (p < 0,0001) smanjenja HbA1c u poređenju sa
placebom (Tabela 2).
U periodu produžetka studije smanjenja HbA1c održala su se do 102.
nedjelje (prilagođena srednja vrijednost promjene u odnosu na početnu
vrijednost iznosila je -0,61% kod primjene dapagliflozina u dozi od 10
mg, odnosno -0,17% za placebo).
Tabela 2. Rezultati u 24. nedjelji (LOCF^(a)) placebom-kontrolisane
studije dapagliflozina kao monoterapije
+-----------------------------------------------------------------------------+
| Monoterapija |
+:=======================:+:=======================:+:=======================:+
| | Dapagliflozin | Placebo |
| | | |
| | 10 mg | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| N^(b) | 70 | 75 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HbA1c (%) | 8,01 | 7,79 |
| | | |
| Početna vrijednost | | |
| (srednja) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Promjena u odnosu na | -0,89 | -0,23 |
| početnu vrijednost^(c) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Razlika u odnosu na | -0,66* | |
| placebo^(c) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| (95% CI) | (-0,96, -0,36) | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ispitanici (%) kod | | |
| kojih je postignut: | | |
| | | |
| HbA1c < 7% | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Prilagođeno za početnu | 50,8^(§) | 31,6 |
| vrijednost | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Tjelesna masa (kg) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Početna vrijednost | 94,13 | 88,77 |
| (srednja) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Promjena u odnosu na | -3,16 | -2,19 |
| početnu vrijednost^(c) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Razlika u odnosu na | -0,97 | |
| placebo^(c) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| (95% CI) | (-2,20; 0,25) | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
^(a) LOCF (eng. Last Observation Carried Forward): Prenos posljednjih
zabilježenih vrijednosti (prije primjene terapije za hitnu regulaciju
neregulisane glikemije kod ispitanika kod kojih je ista primijenjena)
^(b) Svi randomizovani ispitanici koji su uzeli najmanje jednu dozu
lijeka iz dvostruko-slijepe studije tokom kratkotrajnog
dvostruko-slijepog perioda
^(c) Srednja vrijednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu
vrijednost
^(*) p-vrijednost <0,0001 u odnosu na placebo
^(§) Nije procijenjeno u pogledu statističke značajnosti zbog postupka
sekvencijalnog testiranja za sekundarne parametre praćenja
Dodatak terapiji (kombinovana terapija)
U aktivno-kontrolisanoj studiji neinferiornosti koja je trajala 52
nedjelje (sa produžecima od 52 i 104 nedjelje), dapagliflozin je
procjenjivan kao dodatak terapiji metforminom u poređenju sa
sulfonilureom (glipizidom) kao dodatka terapiji metforminu, kod
ispitanika sa neadekvatnom kontrolom glikemije (HbA1c > 6,5% i ≤ 10%).
Rezultati su pokazali slično srednje smanjenje HbA1c od početnih
vrijednosti do 52. nedjelje u poređenju sa glipizidom, na taj način
pokazujući neinferiornost (tabela 3). U 104. nedjelji prilagođena
srednja promjena HbA1c u odnosu na početnu vrijednost bila je -0,32% za
dapagliflozin i -0,14% za glipizid. U 208. nedjelji prilagođena srednja
promjena HbA1c u odnosu na početnu vrijednost bila je -0,10% za
dapagliflozin i 0,20% za glipizid. U 52, 104. i 208. nedjelji značajno
manji udio ispitanika u grupi liječenoj dapagliflozinom (3,5%, 4,3%,
odnosno 5,0%) je imao najmanje jedan događaj hipoglikemije u poređenju
sa grupom liječenom glipizidom (40,8%, 47,0%, odnosno 50,0%). U 104. i
208. nedjelji udio ispitanika koji je ostao u studiji bio je 56,2%,
odnosno 39,7% u grupi liječenoj dapagliflozinom i 50,0%, odnosno 34,6% u
grupi liječenoj glipizidom.
Tabela 3. Rezultati u 52. nedjelji (LOCF^(a)) u aktivno-kontrolisanoj
studiji u kojoj su poređeni dapagliflozin i glipizid kao dodatak
liječenju metforminom
+---------------------------+----------------------+------------------+
| Parametar | Dapagliflozin + | Glipizid + |
| | metformin | metformin |
+===========================+:====================:+:================:+
| N^(b) | 400 | 401 |
+---------------------------+----------------------+------------------+
| HbA1c (%) | 7,69 | 7,74 |
| | | |
| Početna vrijednost | | |
| (srednja) | | |
+---------------------------+----------------------+------------------+
| Promjena u odnosu na | -0,52 | -0,52 |
| početnu vrijednost^(c) | | |
+---------------------------+----------------------+------------------+
| Razlika u odnosu na | -0,00^(d) | |
| glipizid+metformin^(c) | | |
+---------------------------+----------------------+------------------+
| (95% CI) | (-0,11; 0,11) | |
+---------------------------+----------------------+------------------+
| Tjelesna masa (kg) | | |
+---------------------------+----------------------+------------------+
| Početna vrijednost | 88,44 | 87,60 |
| (srednja) | | |
+---------------------------+----------------------+------------------+
| Promjena u odnosu na | -3,22 | 1,44 |
| početnu vrijednost^(c) | | |
+---------------------------+----------------------+------------------+
| Razlika u odnosu na | -4,65^(*) | |
| glipizid+metformin^(c) | | |
+---------------------------+----------------------+------------------+
| (95% CI) | (-5,14; -4,17) | |
+---------------------------+----------------------+------------------+
^(a) LOCF (eng. Last Observation Carried Forward): Prenos posljednjih
zabilježenih vrijednosti
^(b) Randomizovani i liječeni ispitanici kod kojih je sprovedeno
mjerenje efikasnosti na početku studije i
najmanje jedno mjerenje nakon početka studije
^(c) Srednja vrijednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu
vrijednost
^(d) Neinferiornost u odnosu na glipizid + metformin
^(*) p-vrijednost < 0,0001
Dapagliflozin kao dodatak terapiji metforminom, glimepiridom,
metforminom i sulfonilureom, sitagliptinom (sa metforminom ili bez
njega) ili insulinom doveo je do statistički značajnog smanjenja HbA1c u
24. nedjelji u poređenju sa ispitanicima koji su primali placebo (p <
0,0001; tabele 4, 5 i 6).
Smanjenja HbA1c zabilježena u 24. nedjelji održala su se u studijama
lijeka kao dodatka u kombinovanoj terapiji (glimepiridom i insulinom)
tokom 48 nedjelja (glimepirid) i 104 nedjelje (insulin). Kao dodatak
terapiji sitagliptinom (sa metforminom ili bez njega), u 48. nedjelji
prilagođena srednja promjena u odnosu na početnu vrijednost bila je
-0,30% za dapagliflozin u dozi od 10 mg, odnosno 0,38% za placebo. U
studiji lijeka kao dodatka terapiji metforminom smanjenja HbA1c održala
su se do 102. nedjelje (prilagođena srednja promjena u odnosu na početnu
vrijednost iznosila je -0,78% za dapagliflozin u dozi od 10 mg, odnosno
0,02% za placebo). U 104. nedjelji za insulin (sa dodatnim oralnim
ljekovima za smanjenje koncentracije glukoze ili bez njih), smanjenje
HbA1c, kao prilagođena srednja promjena u odnosu na početnu vrijednost,
iznosilo je -0,71% za primjenu dapagliflozina u dozi od 10 mg odnosno
-0,06% za placebo. Kod ispitanika liječenih primjenom dapagliflozinom u
dozi od 10 mg u 48. i 104. nedjelji doza insulina ostala je stabilna u
poređenju sa početnom vrijednošću, uz prosječnu dozu od 76 i.j./dan. U
grupi koja je primala placebo, u 48. nedjelji zabilježeno je srednje
povećanje od 10,5 i.j./dan u poređenju sa početnom vrijednošću (srednja
vrijednost prosječne doze 84 i.j./dan), a u 104. nedjelji zabilježeno je
srednje povećanje od 18,3 i.j./dan u poređenju sa početnom vrijednošću
(srednja vrijednost prosječne doze 92 i.j./dan). Udio ispitanika koji je
ostao u studiji u 104. nedjelji bio je 72,4% u grupi koja je primala
dapagliflozin u dozi od 10 mg i 54,8% u grupi koja je primala placebo.
Tabela 4. Rezultati 24-nedjeljne (LOCF^(a)) placebom-kontrolisane
studije dapagliflozina kao dodatka u kombinovanom liječenju metforminom
ili sitagliptinom (sa metforminom ili bez njega)
+------------------+--------------------------+----------------------------------------------+
| | | Dodatak u kombinovanoj terapiji |
+:================:+:=============:+:========:+:============:+:=============:+:=============:+
| | Metformin¹ | DPP-4 inhibitor |
| | | |
| | | (sitagliptin²) ± metformin¹ |
+------------------+---------------+-------------------------+---------------+---------------+
| | Dapagliflozin | Placebo | Dapagliflozin | Placebo |
| | | | | |
| | 10 mg | | 10 mg | |
+------------------+---------------+-------------------------+---------------+---------------+
| N^(b) | 135 | 137 | 223 | 224 |
+------------------+---------------+-------------------------+---------------+---------------+
| HbA1c (%) | 7,92 | 8,11 | 7,90 | 7,97 |
| | | | | |
| Početna | | | | |
| vrijednost | | | | |
| (srednja) | | | | |
+------------------+---------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Promjena u | -0,84 | -0,30 | -0,45 | 0,04 |
| odnosu na | | | | |
| početnu | | | | |
| vrijednost^(c) | | | | |
+------------------+---------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Razlika u odnosu | -0,54^(*) | | -0,48^(*) | |
| na placebo^(c) | | | | |
+------------------+---------------+-------------------------+---------------+---------------+
| (95% CI) | (-0,74; | | (-0,62; | |
| | -0,34) | | -0,34) | |
+------------------+---------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Ispitanici (%) | | | | |
| kod kojih je | | | | |
| postignut: | | | | |
| | | | | |
| HbA1c < 7% | | | | |
+------------------+---------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Prilagođeno za | 40,6^(**) | 25,9 | | |
| početnu | | | | |
| vrijednost | | | | |
+------------------+---------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Tjelesna masa | | | | |
| (kg) | | | | |
+------------------+---------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Početna | 86,28 | 87,74 | 91,02 | 89,23 |
| vrijednost | | | | |
| (srednja) | | | | |
+------------------+---------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Promjena u | -2,86 | -0,89 | -2,14 | -0,26 |
| odnosu na | | | | |
| početnu | | | | |
| vrijednost^(c) | | | | |
+------------------+---------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Razlika u odnosu | -1,97^(*) | | -1,89^(*) | |
| na placebo^(c) | | | | |
+------------------+---------------+-------------------------+---------------+---------------+
| (95% CI) | (-2,63; | | (-2,37; | |
| | -1,31) | | -1,40) | |
+------------------+---------------+-------------------------+---------------+---------------+
¹ Metformin ≥ 1500 mg dnevno
² Sitagliptin 100 mg dnevno
^(a) LOCF (eng. Last Observation Carried Forward): Prenos posljednjih
zabilježenih vrijednosti (prije primjene terapije za hitnu regulaciju
neregulisane glikemije kod ispitanika kod kojih je ista primijenjena)
^(b) Svi randomizovani ispitanici koji su uzeli najmanje jednu dozu
lijeka iz dvostruko-slijepe studije tokom kratkotrajnog
dvostruko-slijepog perioda
^(c) Srednja vrijednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu
vrijednost
^(*) p-vrijednost < 0,0001 u odnosu na placebo + oralni lijek za
smanjenje koncentracije glukoze
^(**) p-vrijednost < 0,05 u odnosu na placebo + oralni lijek za
smanjenje koncentracije glukoze
Tabela 5. Rezultati 24-nedjeljne placebom-kontrolisane studije
dapagliflozina kao dodatka u kombinovanoj terapiji sa sulfonilureom
(glimepiridom) ili metforminom i sulfonilureom
+-------------------+-------------------------+-----------------------------------------------+
| | | Dodatak u kombinovanoj terapiji |
+:=================:+:=============:+:=======:+:=============:+:=============:+:=============:+
| | Sulfonilurea | Sulfonilurea |
| | | |
| | (glimepirid¹) | ± metformin² |
+-------------------+---------------+-------------------------+---------------+---------------+
| | Dapagliflozin | Placebo | Dapagliflozin | Placebo |
| | | | | |
| | 10 mg | | 10 mg | |
+-------------------+---------------+-------------------------+---------------+---------------+
| N^(a) | 151 | 145 | 108 | 108 |
+-------------------+---------------+-------------------------+---------------+---------------+
| HbA1c (%)^(b) | 8,07 | 8,15 | 8,08 | 8,24 |
| | | | | |
| Početna | | | | |
| vrijednost | | | | |
| (srednja) | | | | |
+-------------------+---------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Promjena u odnosu | -0,82 | -0,13 | -0,86 | -0,17 |
| na početnu | | | | |
| vrijednost^(c) | | | | |
+-------------------+---------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Razlika u odnosu | -0,68^(*) | | -0,69^(*) | |
| na placebo^(c) | | | | |
+-------------------+---------------+-------------------------+---------------+---------------+
| (95% CI) | (-0,86; | | (-0,89; | |
| | -0,51) | | -0,49) | |
+-------------------+---------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Ispitanici (%) | | | | |
| kod kojih je | | | | |
| postignut: | | | | |
| | | | | |
| HbA1c < 7% | | | | |
| (LOCF)^(d) | | | | |
+-------------------+---------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Prilagođeno za | 31,7^(*) | 13,0 | 31,8^(*) | 11,1 |
| početnu | | | | |
| vrijednost | | | | |
+-------------------+---------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Tjelesna masa | | | | |
| (kg) (LOCF)^(d) | | | | |
+-------------------+---------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Početna | 80,56 | 80,94 | 88,57 | 90,07 |
| vrijednost | | | | |
| (srednja) | | | | |
+-------------------+---------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Promjena u odnosu | -2,26 | -0,72 | -2,65 | -0,58 |
| na početnu | | | | |
| vrijednost^(c) | | | | |
+-------------------+---------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Razlika u odnosu | -1,54^(*) | | -2,07^(*) | |
| na placebo^(c) | | | | |
+-------------------+---------------+-------------------------+---------------+---------------+
| (95% CI) | (-2,17; | | (-2,79; | |
| | -0,92) | | -1,35) | |
+-------------------+---------------+-------------------------+---------------+---------------+
¹ Glimepirid 4 mg/dan
² Metformin (formulacije sa trenutnim ili produženim dejstvom) ≥1500 mg
dnevno u kombinaciji sa maksimalnom podnošljivom dozom sulfoniluree,
koja mora iznositi najmanje pola maksimalne doze, u periodu od najmanje
8 nedjelja prije uključivanja
^(a) Randomizovani i liječeni ispitanici kod kojih je sprovedeno
mjerenje efikasnosti na početku studije i najmanje jedno mjerenje nakon
početka studije
^(b) Kolone 1 i 2, HbA1c analiziran pomoću LOCF (vidjeti fusnotu d);
kolone 3 i 4, HbA1c analiziran pomoću LRM (vidjeti fusnotu e)
^(c) Srednja vrijednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu
vrijednost
^(d) LOCF (eng. Last Observation Carried Forward): Prenos posljednjih
zabilježenih vrijednosti (prije primjene terapije za hitnu regulaciju
neregulisane glikemije kod ispitanika kod kojih je ista primijenjena)
^(e) LRM (eng. Longitudinal Repeated Measures): Longitudinalna analiza
ponovljenih mjerenja
^(*) p-vrijednost < 0,0001 u odnosu na placebo + oralni lijek za
smanjivanje koncentracije glukoze
Tabela 6. Rezultati u 24. nedjelji (LOCF^(a)) placebom-kontrolisane
studije dapagliflozina u kombinaciji sa insulinom (samostalno ili sa
oralnim ljekovima za smanjivanje koncentracije glukoze)
+------------------------+----------------------+----------------------+
| Parametar | Dapagliflozin 10 mg | Placebo |
| | | |
| | + insulin | + insulin |
| | | |
| | ± oralni ljekovi za | ± oralni ljekovi za |
| | smanjivanje | smanjivanje |
| | koncentracije | koncentracije |
| | glukoze² | glukoze² |
+========================+:====================:+:====================:+
| N^(b) | 194 | 193 |
+------------------------+----------------------+----------------------+
| HbA1c (%) | 8,58 | 8,46 |
| | | |
| Početna vrijednost | | |
| (srednja) | | |
+------------------------+----------------------+----------------------+
| Promjena u odnosu na | -0,90 | -0,30 |
| početnu vrijednost^(c) | | |
+------------------------+----------------------+----------------------+
| Razlika u odnosu na | -0,60* | |
| placebo^(c) | | |
+------------------------+----------------------+----------------------+
| (95% CI) | (-0,74; -0,45) | |
+------------------------+----------------------+----------------------+
| Tjelesna masa (kg) | | |
+------------------------+----------------------+----------------------+
| Početna vrijednost | 94,63 | 94,21 |
| (srednja) | | |
+------------------------+----------------------+----------------------+
| Promjena u odnosu na | -1,67 | -0,02 |
| početnu vrijednost^(c) | | |
+------------------------+----------------------+----------------------+
| Razlika u odnosu na | -1,68^(*) | |
| placebo^(c) | | |
+------------------------+----------------------+----------------------+
| (95% CI) | (-2,19; -1,18) | |
+------------------------+----------------------+----------------------+
| Srednja dnevna doza | 77,96 | 73,96 |
| insulina (i.j.)¹ | | |
| | | |
| Početna vrijednost | | |
| (srednja) | | |
+------------------------+----------------------+----------------------+
| Promjena u odnosu na | -1,16 | 5,08 |
| početnu vrijednost^(c) | | |
+------------------------+----------------------+----------------------+
| Razlika u odnosu na | -6,23^(*) | |
| placebo^(c) (95% CI) | | |
| | (-8,84; -3,63) | |
+------------------------+----------------------+----------------------+
| Ispitanici sa srednjim | 19,7^(**) | 11,0 |
| smanjenjem dnevne doze | | |
| insulina od najmanje | | |
| 10% (%) | | |
+------------------------+----------------------+----------------------+
^(a) LOCF (eng. Last Observation Carried Forward): Prenos posljednjih
zabilježenih vrijednosti (prije ili na dan prvog povećanja doze
insulina, ukoliko je potrebno)
^(b) Svi randomizovani ispitanici koji su uzeli najmanje jednu dozu
lijeka iz dvostruko-slijepe studije tokom kratkotrajnog
dvostruko-slijepog perioda
^(c) Srednja vrijednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu
vrijednost i prisustvo oralnog lijeka za smanjivanje koncentracije
glukoze
^(*) p-vrijednost < 0,0001 u odnosu na placebo + insulin ± oralni lijek
za smanjivanje koncentracije glukoze
^(**) p-vrijednost < 0,05 u odnosu na placebo + insulin ± oralni lijek
za smanjivanje koncentracije glukoze
⁺¹ Povećanje doze insulina (uključujući kratkodjelujući,
srednjedugodjelujući i bazalni insulin) bilo je dozvoljeno samo ukoliko
su ispitanici ispunili prethodno definisane kriterijume za glukozu u
plazmi natašte.
² Pedeset procenata ispitanika je na početku primalo monoterapiju
insulinom; 50% ih je uz insulin primalo 1 ili 2 oralna lijeka za
smanjivanje koncentracije glukoze: u posljednje navedenoj grupi 80%
ispitanika je primalo samo metformin, njih 12% dobijalo je metformin u
kombinaciji sa sulfonilureom, dok su ostali primali druge oralne ljekove
za smanjivanje koncentracije glukoze.
U kombinaciji sa metforminom kod pacijenata koji prethodno nijesu
liječeni
Ukupno 1236 pacijenata sa neadekvatno kontrolisanim dijabetes melitusom
tip 2 (HbA1c ≥7,5% i ≤12%) koji prethodno nijesu liječeni učestvovalo je
u dvije aktivno-kontrolisane studije u trajanju od 24 nedjelje, u cilju
procjene efikasnosti i bezbjednosti dapagliflozina (5 mg ili 10 mg), u
kombinaciji sa metforminom kod pacijenata koji prethodno nijesu
liječeni, u poređenju sa terapijom pojedinačnim komponentama.
Terapija dapagliflozinom u dozi od 10 mg u kombinaciji sa metforminom
(do 2000 mg dnevno) pružila je značajna poboljšanja HbA1c u poređenju sa
pojedinačnim komponentama (tabela 7) i dovela do većih smanjenja glukoze
u plazmi natašte (eng. fasting plasma glucose, FPG) (u poređenju sa
individualnim komponentama) i tjelesne mase (u poređenju sa
metforminom).
Tabela 7. Rezultati u 24. nedjelji (LOCF^(a)) u aktivno-kontrolisanoj
studiji kombinovane terapije dapagliflozina i metformina kod pacijenata
koji prethodno nijesu liječeni
+----------------------+----------------+----------------+-------------+
| Parametar | Dapagliflozin | Dapagliflozin | Metformin |
| | 10 mg + | 10 mg | |
| | metformin | | |
+======================+:==============:+:==============:+:===========:+
| N^(b) | 211^(b) | 219^(b) | 208^(b) |
+----------------------+----------------+----------------+-------------+
| HbA1c (%) | 9,10 | 9,03 | 9,03 |
| | | | |
| Početna vrijednost | | | |
| (srednja) | | | |
+----------------------+----------------+----------------+-------------+
| Promjena u odnosu na | -1,98 | -1,45 | -1,44 |
| početnu | | | |
| vrijednost^(c) | | | |
+----------------------+----------------+----------------+-------------+
| Razlika u odnosu na | -0,53^(*) | | |
| dapagliflozin^(c) | | | |
+----------------------+----------------+----------------+-------------+
| (95% CI) | (-0,74; -0,32) | | |
+----------------------+----------------+----------------+-------------+
| Razlika u odnosu na | -0,54^(*) | -0,01 | |
| metformin^(c) | | | |
+----------------------+----------------+----------------+-------------+
| (95% CI) | (-0,75; -0,33) | (-0,22; 0,20) | |
+----------------------+----------------+----------------+-------------+
^(a) LOCF (eng. Last Observation Carried Forward): Prenos posljednjih
zabelježenih vrijednosti (prije primjene terapije za hitnu regulaciju
neregulisane glikemije ispitanika kod kojih je ista primijenjena).
^(b) Svi randomizovani pacijenti koji su uzeli najmanje jednu dozu
lijeka iz dvostruko-slijepe studije tokom kratkotrajnog
dvostruko-slijepog perioda.
^(c) Srednja vrijednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu
vrijednost.
^(*) p-vrijednost < 0,0001.
Kombinovana terapija sa eksenatidom sa produženim oslobađanjem
U dvostruko-slijepoj studiji kontrolisanoj aktivnim komparatorom u
trajanju od 28 nedjelja, kombinacija dapagliflozina i eksenatida sa
produženim oslobađanjem (agonist GLP-1 receptora) poređena je sa samo
dapagliflozinom i samo eksenatidom sa produženim oslobađanjem kod
ispitanika sa neadekvatnom kontrolom glikemije kod liječenja samo
metforminom (HbA1c ≥ 8% i ≤ 12%). Sve terapijske grupe imale su
smanjenje HbA1c u poređenju sa početnom vrijednošću. Kombinovano
liječenje u grupi koja je primala dapagliflozin u dozi od 10 mg i
eksenatid sa produženim oslobađanjem pokazalo je superiorna smanjenja
HbA1c u odnosu na početne vrijednosti u poređenju sa samo
dapagliflozinom i samo eksenatidom sa produženim oslobađanjem (tabela
8).
Tabela 8. Rezultati 28-nedjeljne studije dapagliflozina i eksenatida sa
produženim oslobađanjem u poređenju sa samo dapagliflozinom i samo
eksenatidom sa produženim oslobađanjem, u kombinaciji sa metforminom
(intent to treat pacijenti)
+--------------------+---------------+----------------+--------------+
| Parametar | Dapagliflozin | Dapagliflozin | Eksenatid sa |
| | 10 mg jednom | 10 mg jednom | produženim |
| | dnevno | dnevno | oslobađanjem |
| | | | 2 mg jednom |
| | + | + | nedjeljno |
| | | | |
| | Eksenatid sa | Placebo jednom | + |
| | produženim | nedjeljno | |
| | oslobađanjem | | Placebo |
| | 2 mg jednom | | jednom |
| | nedjeljno | | dnevno |
+====================+:=============:+:==============:+:============:+
| N | 228 | 230 | 227 |
+--------------------+---------------+----------------+--------------+
| HbA1c (%) | 9,29 | 9,25 | 9,26 |
| | | | |
| Početna vrijednost | | | |
| (srednja) | | | |
+--------------------+---------------+----------------+--------------+
| Promjena u odnosu | -1,98 | -1,39 | -1,60 |
| na početnu | | | |
| vrijednost^(a) | | | |
+--------------------+---------------+----------------+--------------+
| Srednja razlika u | | -0,59^(*) | -0,38^(**) |
| promjeni u | | | |
| | | | |
| odnosu na početnu | | | |
| vrijednost između | | | |
| kombinacije i | | | |
| jednog | | | |
| | | | |
| lijeka | | | |
+--------------------+---------------+----------------+--------------+
| (95% CI) | | (-0,84; -0,34) | (-0,63; |
| | | | -0,13) |
+--------------------+---------------+----------------+--------------+
| Ispitanici (%) kod | 44,7 | 19,1 | 26,9 |
| kojih je | | | |
| postignut: HbA1c < | | | |
| 7% | | | |
+--------------------+---------------+----------------+--------------+
| Tjelesna masa (kg) | | | |
+--------------------+---------------+----------------+--------------+
| Početna vrijednost | 92,13 | 90,87 | 89,12 |
| (srednja) | | | |
+--------------------+---------------+----------------+--------------+
| Promjena u odnosu | -3,55 | -2,22 | -1,56 |
| na početnu | | | |
| vrijednost^(a) | | | |
+--------------------+---------------+----------------+--------------+
| Srednja razlika u | | -1,33^(*) | -2,00^(*) |
| promjeni u | | | |
| | | | |
| odnosu na početnu | | | |
| vrijednost između | | | |
| kombinacije i | | | |
| jednog | | | |
| | | | |
| lijeka | | | |
+--------------------+---------------+----------------+--------------+
| (95% CI) | | (-2,12; -0,55) | (-2,79; |
| | | | -1,20) |
+--------------------+---------------+----------------+--------------+
N = broj pacijenata, CI = interval pouzdanosti.
^(a) Prilagođena srednja vrijednost dobijena metodom najmanjih kvadrata
i razlika između terapijskih grupa u promjeni od početnih vrijednosti u
28. nedjelji dobijene su primjenom mješovitog modela sa ponovljenim
mjerenjima (eng. mixed model with repeated measures, MMRM), uključujući
liječenje, region, početni HbA1c stratum (< 9,0% ili ≥ 9,0%), nedjelju i
interakciju liječenja po nedjeljama kao fiksne faktore i početnu
vrijednost kao kovarijantu.
^(*) p < 0,001; **p < 0,01.
P-vrijednosti su sve p-vrijednosti prilagođene za multiplicitet.
Analize isključuju mjerenja nakon primjene terapije za hitnu regulaciju
neregulisane glikemije i nakon prijevremenog prekida primjene
ispitivanog lijeka.
Glukoza u plazmi natašte
Terapija primjenom dapagliflozina u dozi od 10 mg kao monoterapije ili
kao dodatka terapiji metforminom, glimepiridom, metforminom i
sulfonilureom, sitagliptinom (sa metforminom ili bez njega) ili
insulinom dovela je do statistički značajnih smanjenja koncentracije
glukoze u plazmi natašte, FPG (-1,90 do -1,20 mmol/l [ -34,2 do -21,7
mg/dl]) u poređenju sa placebom (-0,33 do 0,21 mmol/l [-6,0 do 3,8
mg/dl]). Ovaj efekat je uočen u prvoj nedjelji terapije i održao se u
studijama produženim do 104. nedjelje.
Kombinovana terapija dapagliflozinom u dozi od 10 mg i eksenatidom sa
produženim oslobađanjem dovela je do značajno većeg smanjenja glukoze u
plazmi natašte, FPG u 28. nedjelji: -3,66 mmol/l (-65,8 mg/dl), u
poređenju sa -2,73 mmol/l (-49,2 mg/dl) za samo dapagliflozin (p<0,001)
i -2,54 mmol/l (-45,8 mg/dl) za samo eksenatid (p < 0,001).
U posebnoj studiji kod pacijenata sa dijabetes melitusom koji su imali
eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m², terapija dapagliflozinom pokazala je
smanjenje FPG u 24. nedjelji: -1,19 mmol/l (-21,46 mg/dl), u poređenju
sa -0,27 mmol/l (-4,87 mg/dl) za placebo (p = 0,001).
Postprandijalne koncentracije glukoze
Terapija primjenom dapagliflozina u dozi od 10 mg kao dodatka terapiji
glimepiridom u 24. nedjelji je dovela do statistički značajnih smanjenja
koncentracije glukoze 2 sata nakon obroka, što se održalo do 48.
nedjelje.
Terapija primjenom dapagliflozina u dozi od 10 mg kao dodatka terapiji
sitagliptinom (sa metforminom ili bez njega), u 24. nedjelji je dovela
do smanjenja koncentracije glukoze 2 sata nakon obroka, što se održalo
do 48. nedjelje.
Kombinovana terapija dapagliflozinom u dozi od 10 mg i eksenatidom sa
produženim oslobađanjem dovela je do značajno većeg smanjenja nivoa
glukoze 2 sata nakon obroka u 28. nedjelji u poređenju sa bilo kojim od
dva lijeka kada se primjenjuju zasebno.
Tjelesna masa
Primjena dapagliflozina u dozi od 10 mg kao dodatka terapiji
metforminom, glimepiridom, metforminom i sulfonilureom, sitagliptinom
(sa metforminom ili bez njega) ili insulinom dovela je do statistički
značajnog smanjenja tjelesne mase u 24. nedjelji (p < 0,0001, tabele 4 i
5). Navedena dejstva održana su u dugoročnim studijama. U 48. nedjelji
razlika za dapagliflozin kao dodatak sitagliptinu (sa metforminom ili
bez njega) u poređenju sa placebom bila je -2,22 kg. U 102. nedjelji
razlika za dapagliflozin kao dodatak metforminu u poređenju sa placebom
bila je -2,14 kg, a razlika za dapagliflozin kao dodatak insulinu u
poređenju sa placebom bila je -2,88 kg.
Kao dodatak terapiji metforminom u aktivno-kontrolisanoj studiji
neinferiornosti primjena dapagliflozina je u poređenju sa glipizidom
dovela do statistički značajnog smanjenja tjelesne mase od -4,65 kg u
52. nedjelji (p < 0,0001; tabela 3), što se održalo tokom 104 (-5,06 kg)
i 208 nedjelja (‑4,38 kg).
Kombinacija dapagliflozina u dozi od 10 mg i eksenatida sa produženim
oslobađanjem pokazala je značajno veća smanjenja tjelesne mase u
poređenju sa bilo kojim od dva lijeka kada se primjenjuju zasebno
(tabela 8).
U 24-nedjeljnoj studiji sprovedenoj kod 182 ispitanika sa dijabetesom,
čiji je tjelesni sastav procijenjen dvoenergetskom rendgenskom
apsorpciometrijom (eng. dual energy X-ray absorptiometry, DXA), pokazalo
se da kod primjene dapagliflozina u dozi od 10 mg i metformina u
poređenju sa placebom i metforminom dolazi do smanjenja tjelesne mase i
mase masnog tkiva izmjerenog putem DXA, a ne do smanjenja mase nemasnog
tkiva ili gubitka tečnosti. U podstudiji u kojoj je primijenjeno
snimanje magnetnom rezonancom terapija dapagliflozinom i metforminom
dovela je do smanjenja brojčane vrijednosti visceralnog masnog tkiva u
odnosu na liječenje placebom i metforminom.
Krvni pritisak
U prethodno definisanoj analizi objedinjenih podataka iz 13
placebom-kontrolisanih studija u 24. nedjelji je terapija
dapagliflozinom u dozi od 10 mg dovela do smanjenja sistolnog krvnog
pritiska od -3,7 mmHg u odnosu na početnu vrijednost, a dijastolnog od
-1,8 mmHg u poređenju sa -0,5 mmHg za sistolni i -0,5 mmHg za dijastolni
krvni pritisak u grupi koja je primala placebo. Slična smanjenja
primijećena su do 104 nedjelje.
Kombinovana terapija dapagliflozinom u dozi od 10 mg i eksenatidom sa
produženim oslobađanjem dovela je do značajno većeg smanjenja sistolnog
krvnog pritiska u 28. nedjelji (-4,3 mmHg), u poređenju sa samo
dapagliflozinom (-1,8 mmHg; p < 0,05) i samo eksenatidom sa produženim
oslobađanjem (-1,2 mmHg; p < 0,01).
U dvije 12-nedjeljne, placebom-kontrolisane studije su ukupno 1062
ispitanika sa neadekvatno kontrolisanim dijabetes melitusom tip 2 i
hipertenzijom (uprkos prethodnoj stabilnoj terapiji ACE-inhibitorima ili
ARB u jednoj studiji i ACE- inhibitorima ili ARB uz još jedan dodatni
antihipertenziv u drugoj studiji) primala dapagliflozin u dozi od 10 mg
ili placebo. U 12. nedjelji u obje studije, primjena dapagliflozina u
dozi od 10 mg i uobičajene antidijabetesne terapije dovela je do
poboljšanja HbA1c u prosjeku za 3,1 i smanjila placebom korigovan
sistolni krvni pritisak u prosjeku za 4,3 mmHg.
U posebnoj studiji kod pacijenata sa dijabetes melitusom koji su imali
eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m² terapija dapagliflozinom pokazala je
smanjenje sistolnog krvnog pritiska u sjedećem položaju u 24. nedjelji:
-4,8 mmHg u poređenju sa -1,7 mmHg za placebo (p < 0,05).
Kontrola glikemije kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije
bubrega CKD 3A
(eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m²)
Efikasnost dapagliflozina procjenjivana je u posebnoj studiji kod
pacijenata sa dijabetesom koji su imali eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m2
i neadekvatnu kontrolu glikemije u okviru uobičajene zdravstvene njege.
Terapija dapagliflozinom dovela je do smanjenja HbA1c i tjelesne mase u
poređenju sa placebom (tabela 9).
Tabela 9. Rezultati u 24. nedjelji placebom-kontrolisane studije
dapagliflozina kod pacijenata sa
dijabetesom koji su imali eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m²
+-----------------------------+---------------------+-----------------+
| | Dapagliflozin 10 | Placebo^(a) |
| | mg^(a) | |
+=============================+:===================:+:===============:+
| N^(b) | 159 | 161 |
+-----------------------------+---------------------+-----------------+
| HbA1c (%) | 8,35 | 8,03 |
| | | |
| Početna vrijednost | | |
| (srednja) | | |
+-----------------------------+---------------------+-----------------+
| Promjena u odnosu na | -0,37 | -0,03 |
| početnu vrijednost^(b) | | |
+-----------------------------+---------------------+-----------------+
| Razlika u odnosu na | -0,34^(*) | |
| placebo^(b) | | |
+-----------------------------+---------------------+-----------------+
| (95% CI) | (-0,53; -0,15) | |
+-----------------------------+---------------------+-----------------+
| Tjelesna masa (kg) | | |
+-----------------------------+---------------------+-----------------+
| Početna vrijednost | 92,51 | 88,30 |
| (srednja) | | |
+-----------------------------+---------------------+-----------------+
| Procentulna promjena u | -3,42 | -2,02 |
| odnosu na početnu | | |
| vrijednost^(c) | | |
+-----------------------------+---------------------+-----------------+
| Razlika u procentualnoj | -1,43^(*) | |
| promjenu u odnosu na | | |
| placebo^(c) | | |
+-----------------------------+---------------------+-----------------+
| (95% CI) | (-2,15; -0,69) | |
+-----------------------------+---------------------+-----------------+
^(a) Metformin ili metformin-hidrohlorid bili su dio uobičajene
zdravstvene njege kod 69,4% pacijenata u grupi koja je primala
dapagliflozin i 64,0% pacijenata u grupi koja je primala placebo.
^(b) Srednja vrijednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu
vrijednost.
^(c) Izvedeno iz srednje vrijednosti najmanjih kvadrata prilagođene za
početnu vrijednost.
^(*) p < 0,001.
Pacijenti sa početnim HbA1c ≥ 9%
U prethodno definisanoj analizi ispitanika sa početnim HbA1c ≥ 9,0%
terapija dapagliflozinom u dozi od 10 mg dovela je do statistički
značajnih smanjenja HbA1c u 24. nedjelji, kao monoterapija (prilagođena
srednja promjena u odnosu na početnu vrijednost: -2,04% za dapagliflozin
u dozi od 10 mg i 0,19% za placebo) i kao dodatak metforminu
(prilagođena srednja promjena u odnosu na početnu vrijednost: -1,32% za
dapagliflozin i -0,53% za placebo).
Kardiovaskularni i bubrežni ishodi
DECLARE (eng. Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events) studija je
bila internacionalna, multicentrična, randomizovana, dvostruko-slijepa,
placebom-kontrolisana klinička studija sprovedena u cilju utvrđivanja
dejstva dapagliflozina u poređenju sa placebom na kardiovaskularne
ishode, kada se primjenjuju kao dodatak postojećoj osnovnoj terapiji.
Svi pacijenti su imali dijabetes melitus tip 2 i najmanje dva dodatna
kardiovaskularna faktora rizika (starost ≥ 55 kod muškaraca ili ≥ 60
godina kod žena i jedno ili više od sljedećeg: dislipidemija,
hipertenzija ili aktivno pušenje) ili ustanovljeno kardiovaskularno
oboljenje.
Od 17160 randomizovanih pacijenata 6974 (40,6%) je imalo ustanovljeno
kardiovaskularno oboljenje, a 10186 (59,4%) nije imalo ustanovljeno
kardiovaskularno oboljenje. Ukupno 8582 pacijenta su bila randomizovana
da primaju dapagliflozin u dozi od 10 mg, a 8578 da primaju placebo i
praćeni su tokom medijane od 4,2 godine.
Srednja vrijednost starosne dobi ispitivane populacije je bila 63,9
godina, a 37,4% pacijenata je bilo ženskog pola. Ukupno je 22,4% imalo
dijabetes ≤ 5 godina, a srednje trajanje dijabetesa bilo je 11,9 godina.
Srednja vrijednost HbA1c bila je 8,3%, a srednja vrijednost BMI 32,1
kg/m².
Na početku studije, 10,0% pacijenata je imalo srčanu insuficijenciju u
anamnezi. Srednja vrijednost eGFR bila je 85,2 ml/min/1,73 m², 7,4%
pacijenata imalo je eGFR < 60 ml/min/1,73 m², a 30,3% pacijenata imalo
je mikro ili makroalbuminuriju (UACR ≥ 30 do ≤ 300 mg/g, odnosno > 300
mg/g).
Većina pacijenata (98%) je na početku studije koristila jedan ili više
antidijabetika, uključujući metformin (82%), insulin (41%) i
sulfonilureu (43%).
Primarni parametri praćenja bili su vrijeme do prve pojave velikog
kardiovaskularnog neželjenog događaja (eng. major adverse cardiovascular
event, MACE), koga čine smrt zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkt
miokarda ili ishemijski moždani udar, i vrijeme do prve pojave događaja
koga čine hospitalizacija zbog srčane insuficijencije ili smrt zbog
kardiovaskularnog uzroka. Sekundarni parametri praćenja bili su renalni
kompozitni parametar praćenja i smrtnost zbog bilo kog uzroka.
Veliki kardiovaskularni neželjeni događaji
Dapagliflozin u dozi od 10 mg pokazao je neinferiornost u odnosu na
placebo u pogledu događaja koji se sastojao od smrti zbog
kardiovaskularnog uzroka, infarkta miokarda ili ishemijskog moždanog
udara (jednostrani p < 0,001).
Srčana insuficijencija ili smrt zbog kardiovaskularnog uzroka
Dapagliflozin u dozi od 10 mg pokazao je superiornost u odnosu na
placebo u prevenciji događaja koji se sastojao od hospitalizacija zbog
srčane insuficijencije ili smrti zbog kardiovaskularnog uzroka. Razlika
u terapijskom dejstvu rezultat je hospitalizacije zbog srčane
insuficijencije, dok nije bilo razlike u pogledu smrti zbog
kardiovaskularnog uzroka.
Terapijska korist dapagliflozina u odnosu na placebo uočena je i kod
pacijenata sa ustanovljenim kardiovaskularnim oboljenjem i bez njega,
kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom na početku studije i bez nje,
i bila je konzistentna u svim ključnim podgrupama, uključujući one prema
starosti, polu, funkciji bubrega (eGFR) i regionu.
Slika 1: Vrijeme do pojave prve hospitalizacije usled srčane
insuficijencije ili smrti zbog kardiovaskularnog uzroka
[]
Pacijenti pod rizikom odnose se na broj pacijenata kod kojih je postojao
rizik na početku intervala.
HR = odnos rizika; CI = interval pouzdanosti.
Rezultati za primarne i sekundarne parametre praćenja prikazani su na
Slici 2. Superiornost dapagliflozina nad placebom nije pokazana za MACE
(p = 0,172). Stoga se renalni kompozitni parametar praćenja i smrtnost
zbog bilo kog uzroka nisu testirali u sklopu postupka potvrdnog
testiranja.
Slika 2: Efekti liječenja na primarne objedinjene parametre praćenja i
njihove komponente, kao i na sekundarne parametre praćenja i njihove
komponente
[]
Objedinjena mjera bubrežnih ishoda definiše se kao: održano potvrđeno
smanjenje eGFR-a za ≥ 40% do vrijednosti eGFR-a < 60 ml/min/1,73 m²
i/ili završni stadijum bubrežne bolesti (dijaliza ≥ 90 dana ili
presađivanje bubrega, održan potvrđen eGFR < 15 ml/min/1,73 m² ) i/ili
smrt zbog bubrežnog ili kardiovaskularnog uzroka.
p-vrijednosti su dvostrane. p-vrijednosti za sekundarne parametre
praćenja i pojedinačne komponente su nominalne. Vrijeme do prvog
događaja analiziralo se upotrebom Cox-ovog modela proporcionalnih
rizika. Broj prvih događaja za pojedinačne komponente označava stvaran
broj prvih događaja za svaku pojedinačnu komponentu i njihov zbir ne
odgovara broju događaja objedinjenog parametra praćenja.
CI = interval pouzdanosti.
Nefropatija
Dapagliflozin je smanjio incidencu događaja kompozitnog parametra
praćenja koji je obuhvatao potvrđeno održivo smanjenje eGFR, završni
stadijum bolesti bubrega i smrt zbog bubrežnog ili kardiovaskularnog
uzroka. Razlika između grupa proizilazi iz smanjenog broja događaja
renalnih komponenti: održivog smanjenja eGFR, završnog stadijuma bolesti
bubrega i smrti zbog bubrežnog uzroka.
Odnos hazarda (eng. Hazard Ratio, HR) za vrijeme do nefropatije (održivo
smanjenje eGFR, završni stadijum bolesti bubrega i smrt zbog bubrežnog
uzroka) bio je 0,53 (95% CI 0,43; 0,66) za dapagliflozin u odnosu na
placebo.
Osim toga, dapagliflozin je smanjio nove pojave održive albuminurije (HR
0,79 [95% CI 0,72; 0,87]) i
doveo do veće regresije makroalbuminurije (HR 1,82 [95% CI 1,51; 2,20])
u poređenju sa placebom.
Srčana insuficijencija
DAPA-HF studija: Srčana insuficijencija sa smanjenom ejekcionom
frakcijom (LVEF ≤ 40%)
Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Heart Failure
(DAPA-HF) studija je bila internacionalna, multicentrična,
randomizovana, dvostruko-slijepa, placebom-kontrolisana studija kod
pacijenata sa srčanom insuficijencijom (New York Heart Association
[NYHA] funkcionalne klase II – IV) sa smanjenom ejekcionom frakcijom
(ejekciona frakcija lijeve komore [eng. left ventricular ejection
fraction, LVEF] ≤ 40%), sa ciljem da se odredi efekat dapagliflozina u
poređenju sa placebom, kada se doda na postojeću standardnu terapiju, na
incidencu smrti zbog kardiovaskularnog uzroka i pogoršanja srčane
insuficijencije.
Od 4744 pacijenata 2373 je randomizovano da prima dapagliflozin u dozi
od 10 mg i 2371 da prima placebo, a medijana praćenja iznosila je 18
mjeseci. Srednja vrijednost starosne dobi ispitivane populacije je bila
66 godina, a 77% pacijenata je bilo muškog pola.
Na početku studije, 67,5% pacijenata je klasifikovano u NYHA klasu II,
31,6% klasu III i 0,9% klasu IV, medijana vrijednosti LVEF je bila 32%;
56% srčanih insuficijencija je bilo ishemijske etiologije, 36%
neishemijske, a 8% nepoznate. U svakoj terapijskoj grupi 42% pacijenata
je imalo dijabetes melitus tip 2 u anamnezi, a dodatnih 3% pacijenata u
svakoj grupi je klasifikovano kao pacijenti koji imaju dijabetes melitus
tip 2 na osnovu vrijednosti HbA1c ≥ 6,5% i prilikom uključivanja u
studiju i prilikom randomizacije. Pacijenti su bili na standardnoj
terapiji; 94% pacijenata je liječeno ACE-inhibitorima, ARB ili
inhibitorima angiotenzinskog receptora i neprilizina (eng. angiotensin
receptor-neprilysin inhibitor, ARNI, 11%), 96% beta-blokatorima, 71%
antagonistima mineralokortikoidnih receptora (eng. mineralocorticoid
receptor antagonist, MRA), 93% diureticima, a 26% je imalo implantabilno
medicinsko sredstvo (sa funkcijom defibrilatora).
U studiju su uključeni pacijenti kojima je eGFR u trenutku uključivanja
iznosila ≥ 30 ml/min/1,73 m². Srednja vrijednost eGFR je bila 66
ml/min/1,73 m², 41% pacijenata je imalo eGFR < 60ml/min/1,73 m², a 15%
je imalo eGFR < 45 ml/min/1,73 m².
Smrt zbog kardiovaskularnog uzroka i pogoršanje srčane insuficijencije
Dapagliflozin je bio superioran u odnosu na placebo u prevenciji
primarnog kompozitnog parametra praćenja smrti zbog kardiovaskularnog
uzroka, hospitalizacije zbog srčane insuficijencije ili hitne posjete
zbog srčane insuficijencije (HR 0,74 [95% CI 0,65; 0,85], p < 0,0001).
Efekat je uočen rano i održao se tokom trajanja studije (Slika 3).
Slika 3: Vrijeme do pojave prvog nastupa događaja iz objedinjenog
parametra praćenja koji je obuhvatao smrt zbog kardiovaskularnog uzroka,
hospitalizaciju zbog srčane insuficijencije ili hitnu posjetu ljekaru
zbog srčane insuficijencije
[]
Hitna posjeta ljekaru zbog srčane insuficijencije definiše se kao hitna
i neplanirana ocjena ljekara, npr. u hitnoj službi, koja je zahtijevala
liječenje zbog pogoršanja srčane insuficijencije (osim liječenja koje se
odnosi samo na povećanje doze oralnih diuretika).
Pojam „pacijenti pod rizikom“ odnosi se na broj pacijenata izloženih
riziku na početku pojedinačnog intervala.
Sve tri komponente primarnog kompozitnog parametra praćenja su
pojedinačno doprinosile efektu liječenja (Slika 4). Broj hitnih posjeta
zbog srčane insuficijencije je bio mali.
Slika 4: Terapijski efekti za primarni objedinjeni parameter praćenja,
njegove komponente i smrtnost zbog bilo kojeg uzroka
[]
Hitna posjeta ljekaru zbog srčane insuficijencije definiše se kao hitna
i neplanirana ocjena ljekara, npr. u hitnoj službi, koja je zahtijevala
liječenje zbog pogoršanja srčane insuficijencije (osim liječenja koje se
odnosi samo na povećanje doze oralnih diuretika).
Broj prvih događaja za pojedinačne komponente označava stvaran broj
prvih događaja za svaku pojedinačnu komponentu i njihov zbir ne odgovara
broju događaja objedinjenog parametra praćenja.
Stope događaja navedene su kao broj ispitanika s događajem na 100
pacijent-godina praćenja. p-vrijednosti za pojedinačne komponente i
smrtnost zbog bilo kojeg uzroka nominalne su vrijednosti.
Dapagliflozin je takođe smanjio ukupan broj događaja hospitalizacije
zbog srčane insuficijencije (prve i ponavljane) i smrti zbog
kardiovaskularnog uzroka; bilo je 567 događaja u dapagliflozin grupi u
odnosu na 742 događaja u placebo grupi (odnos stopa (eng. Rate Ratio)
0,75 [95% CI 0,65; 0,88]; p=0,0002).
Terapijska korist dapagliflozina je uočena kod pacijenata sa srčanom
insuficijencijom i kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i kod
onih bez dijabetesa. Dapagliflozin je smanjio primarni kompozitni
parametar praćenja učestalosti smrti zbog kardiovaskularnog uzroka i
pogoršanja srčane insuficijencije uz HR od 0,75 (95% CI 0,63; 0,90) kod
pacijenata sa dijabetesom i 0,73 (95% CI 0,60; 0,88) kod pacijenata bez
dijabetesa.
Terapijska korist dapagliflozina u odnosu na placebo, a u pogledu
primarnog parametra praćenja je takođe bila konzistentna kroz ostale
ključne podgrupe, uključujući istovremeno primjenjivanu terapiju za
srčanu insuficijenciju, funkciju bubrega (eGFR), starost, pol i region.
Ishodi prema prijavama pacijenata – simptomi srčane insuficijencije
Efekti liječenja dapagliflozinom na simptome srčane insuficijencije su
procjenjivani ukupnim skorom za simptome u upitniku o kardiomiopatiji
Kanzas Sitija (eng. Total Symptom Score of the Kansas City
Cardiomyopathy Questionnaire, KCCQ-TSS) koji kvantifikuje učestalost i
težinu simptoma srčane insuficijencije, uključujući zamaranje, periferni
edem, dispneu i ortopneu. Skor je u rasponu od 0 do 100, pri čemu veći
skor predstavlja bolji zdravstveni status.
Liječenje dapagliflozinom je dovelo do statistički i klinički značajne
koristi u odnosu na placebo, kod simptoma srčane insuficijencije, što je
mjereno promjenom vrijednosti KCCQ-TSS u 8. mjesecu u odnosu na početne
vrijednosti (Win Ratio 1,18 [95% CI 1,11; 1,26]; p < 0,0001).
Rezultatima su doprinijeli i učestalost simptoma i opterećenje
simptomima. Korist je uočena i u poboljšanju simptoma srčane
insuficijencije i u prevenciji pogoršanja simptoma srčane
insuficijencije.
U analizama pacijenata sa odgovorom udio pacijenata sa klinički
značajnim poboljšanjem u KCCQ-TSS (definisano kao 5 ili više poena) u 8.
mjesecu u odnosu na početne vrijednosti je bio veći u grupi koja je
primala dapagliflozin u poređenju sa placebom. Udio pacijenata sa
klinički značajnim pogoršanjem (definisano kao 5 ili više poena) je bio
manji u grupi koja je primala dapagliflozin u poređenju sa placebom.
Koristi uočene sa dapagliflozinom su se zadržale i kod primjene
konzervativnijih graničnih vrijednosti koje podrazumevaju veću razliku
za klinički značaj (tabela 10).
Tabela 10. Broj i procenat pacijenata sa klinički značajnim poboljšanjem
i pogoršanjem u KCCQ-TSS u 8. mjesecu
+------------------+------------------+------------------+--------------------------------+
| Promjena u 8 | Dapagliflozin 10 | Placebo | |
| mjesecu u odnosu | mg | | |
| na početnu | | N^(a)=2062 | |
| vrijednost: | N^(a)=2086 | | |
+==================+:================:+:================:+:===========:+:================:+
| Poboljšanje | N (%) sa | N (%) sa | Odds | p-vrijednost^(f) |
| | poboljšanjem^(b) | poboljšanjem^(b) | ratio^(c) | |
| | | | | |
| | | | (95% CI) | |
+------------------+------------------+------------------+-------------+------------------+
| ≥ 5 poena | 933 (44,7) | 794 (38,5) | 1,14 | 0,0002 |
| | | | | |
| | | | (1,06; | |
| | | | 1,22) | |
+------------------+------------------+------------------+-------------+------------------+
| ≥ 10 poena | 689 (33,0) | 579 (28,1) | 1,13 | 0,0018 |
| | | | | |
| | | | (1,05; | |
| | | | 1,22) | |
+------------------+------------------+------------------+-------------+------------------+
| ≥ 15 poena | 474 (22,7) | 406 (19,7) | 1,10 | 0,0300 |
| | | | | |
| | | | (1,01; | |
| | | | 1,19) | |
+------------------+------------------+------------------+-------------+------------------+
| Pogoršanje | N (%) sa | N (%) sa | Odds | p-vrijednost^(f) |
| | pogoršanjem^(d) | pogoršanjem^(d) | ratio^(e) | |
| | | | | |
| | | | (95% CI) | |
+------------------+------------------+------------------+-------------+------------------+
| ≥ 5 poena | 537 (25,7) | 693 (33,6) | 0,84 | <0,0001 |
| | | | | |
| | | | (0,78; | |
| | | | 0,89) | |
+------------------+------------------+------------------+-------------+------------------+
| ≥ 10 poena | 395 (18,9) | 506 (24,5) | 0,85 | <0,0001 |
| | | | | |
| | | | (0,79; | |
| | | | 0,92) | |
+------------------+------------------+------------------+-------------+------------------+
^(a) Broj pacijenata sa određenim KCCQ-TSS ili koji su preminuli prije
8. mjeseca.
^(b) Broj pacijenata kod kojih je uočeno poboljšanje od najmanje 5, 10
ili 15 poena u odnosu na početne vrijednosti. Pacijenti koji su
preminuli prije određenog trenutka presjeka se broje u pacijente bez
poboljšanja.
^(c) Za poboljšanje, Odds ratio > 1 pokazuje prednost dapagliflozina u
dozi od 10 mg.
^(d) Broj pacijenata kod kojih je uočeno pogoršanje od najmanje 5 ili 10
poena u odnosu na početne vrijednosti. Pacijenti koji su preminuli prije
određenog trenutka presjeka se broje u pacijente sa pogoršanjem.
^(e) Za pogoršanje, Odds ratio < 1 pokazuje prednost dapagliflozina u
dozi od 10 mg.
^(f) p-vrijednosti su nominalne.
Nefropatija
Bilo je nekoliko događaja renalnog kompozitnog parametra praćenja
(potvrđeno održivo sniženje eGFR ≥ 50%, završni stadijum bolesti
bubrega, ili smrt zbog bubrežnog uzroka); incidenca je bila 1,2% u
dapagliflozin grupi i 1,6% u placebo grupi.
DELIVER studija: Srčana insuficijencija sa ejekcionom frakcijom lijeve
komore > 40%
Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients with PReserved
Ejection Fraction Heart Insufiance (DELIVER) bila je međunarodna,
multicentrična, randomizovana, dvostruko slijepa, placebo-kontrolisana
studija na pacijentima starosti ≥ 40 godina sa srčanom insuficijencijom
(NYHA klasa II-IV) sa LVEF > 40% i dokazom o strukturnoj srčanoj
bolesti, kako bi se odredio efekat dapagliflozina u poređenju sa
placebom na incidencu kardiovaskularne smrti i pogoršanja srčane
insuficijencije.
Od 6263 pacijenta 3131 je randomizovano na dapagliflozin od 10 mg, a
3132 na placebo i praćeno je sa medijanom od 28 mjeseci. Studija je
uključila 654 (10%) pacijenata sa subakutnom srčanom insuficijencijom
(definisani kao randomizovani tokom hospitalizacije zbog srčane
insuficijencije ili unutar 30 dana nakon otpuštanja). Prosječna starost
ispitivane populacije bila je 72 godine, a 56% su bili muškarci.
Na početku 75% pacijenata je klasifikovano kao NYHA klasa II, 24% kao
klasa III i 0,3% kao klasa IV. Vrijednost medijane LVEF je bila 54%, 34%
pacijenata je imalo LVEF ≤ 49%, 36% je imalo LVEF 50-59%, a 30% je imalo
LVEF ≥ 60%. U svakoj liječenoj grupi 45% je imalo u anamnezi dijabetes
melitus tipa 2. Osnovna terapija uključivala je ACEi/ARB/ARNI (77%),
beta-blokatore (83%) diuretike (98%) i MRA (43%).
Prosječna vrijednosti eGFR je bila 61 mL/min/1,73 m², 49% pacijenata je
imalo eGFR < 60mL/min/1,73 m², 23% je imalo eGFR < 45 mL/min/1,73 m², a
3% je imalo eGFR < 30 mL/min 1,73 m².
Dapagliflozin je bio superiorniji u odnosu na placebo u smanjenju
incidencije primarne kompozitne krajnje tačke kardiovaskularne smrti,
hospitalizacije zbog srčane insuficijencije ili hitne posjete usljed
zatajenja srca (HR 0,82 [95% CI 0,73, 0,92]; p=0,0008) (Slika 5).
Slika 5: Vrijeme do prvog pojavljivanja kompozita kardiovaskularne
smrti, hospitalizacije zbog zatajenja srca ili hitne posjete zbog
zatajenja srca
[]
Pacijenti sa događajem (%)
Hitna posjeta zbog srčane insuficijencije definisana je kao hitna,
neplanirana procjena od strane ljekara, npr. u hitnoj pomoći, i
zahtijeva liječenje pogoršanja srčane insuficijencije (osim samog
povećanja oralnih diuretika).
„Pacijenti pod rizikom” predstavljaju broj pacijenata sa rizikom na
početku perioda.
Slika 6 predstavlja doprinos tri komponente primarne kompozitne krajnje
tačke učinku liječenja.
Slika 6: Efekti liječenja na primarnu kompozitnu krajnju tačku i njene
komponente
Karakteristike Odnos rizika Subjekti sa događajima Odnos rizika
(95% CI) (učestalost događaja) (95% CI)
[] Dapagliflozin Placebo
(N=3131) (N=3132)
Kompozit kardivoaskularne smrti,
hospitalizacije zbog zatajenja srca ili 512 (7,8) 610 (9,6) 0,82 (0,73,
0,92)
hitne posjete zbog zatajenja srca
Hospitalizacija zbog zatajenja srca 329 (5,0) 418 (6,5) 0,77 (0,67,
0,89)
Hitna posjeta zbog zatajenja srca 60 (0,9) 78 (1,1) 0,76 (0,55, 1,07)
Kardiovaskularna smrt 231 (3,3) 261 (3,8) 0,88 (0,74, 1,05)
Bolji dapagliflozin Bolji placebo
Hitna posjeta zbog srčane insuficijencije definisana je kao hitna,
neplanirana procjena od strane ljekara, npr. u hitnoj pomoći, i
zahtijeva liječenje pogoršanja srčane insuficijencije (osim samog
povećanja oralnih diuretika).
Broj prvih događaja za pojedinačne komponente je stvarni broj prvih
događaja za svaku komponentu i ne dodaje se broju događaja u složenoj
krajnjoj tački.
Stope događaja su predstavljene kao broj subjekata sa događajem na 100
pacijent-godina praćenja.
Kardiovaskularna smrt, ovdje predstavljena kao komponenta primarne
krajnje tačke, takođe je ispitivana pod formalnom kontrolom greške tipa
1 kao sekundarna krajnja tačka.
Dapagliflozin je bio superiorniji od placeba u smanjenju ukupnog broja
događaja zatajenja srca (definisanih kao prva i ponovljena
hospitalizacija zbog srčane insuficijencije ili hitne posjete zbog
zatajenja srca) i kardiovaskularne smrti; bilo je 815 događaja u grupi
koja je primala dapagliflozin naspram 1057 događaja u placebo grupi
(rate ratio 0,77 [95% CI 0,67, 0,89]; p=0,0003).
Prednost terapije dapagliflozinom u odnosu na placebo na primarnoj
krajnjoj tački uočena je u podgrupama pacijenata sa LVEF ≤ 49%, 50–59% i
≥ 60%. Efekti su takođe bili konzistentni u drugim ključnim podgrupama
kategorizovanim prema npr. starosti, polu, NYHA klasi, nivou NT-proBNP,
subakutnom statusu i statusu dijabetes melitusa tipa 2.
Pacijent je prijavio ishod – simptomi zatajenja srca
Liječenje dapagliflozinom je rezultiralo statistički značajnom prednosti
u odnosu na placebo u simptomima srčane insuficijencije, mjereno
promjenom u odnosu na početnu vrijednost u 8. mjesecu u KCCQ-TSS, (win
ratio 1,11 [95% CI 1,03, 1,21]; p=0,0086). I učestalost simptoma i
opterećenje simptomima doprinijeli su rezultatima.
U analizama odgovora udio pacijenata koji su doživjeli umjereno (≥ 5
bodova) ili veliko (≥ 14 bodova) pogoršanje KCCQ-TSS u odnosu na početnu
vrijednost nakon 8 mjeseci bio je manji u grupi koja je primala
dapagliflozin; 24,1% pacijenata na dapagliflozinu naspram 29,1% na
placebu doživjelo je umjereno pogoršanje (odds ratio 0,78 [95% CI 0,64,
0,95]), a 13,5% pacijenata na dapagliflozinu naspram 18,4% pacijenata na
placebu imalo je veliko pogoršanje (odds ratio 0,70 [95% CI 0,55,
0,88]). Udio pacijenata sa malim do umjerenim poboljšanjem (≥ 13 bodova)
ili velikim poboljšanjem (≥ 17 bodova) nije se razlikovao između
liječenih grupa.
Zatajenje srca u DAPA-HF i DELIVER studijama
U objedinjenoj analizi DAPA-HF i DELIVER vrijednost HR za dapagliflozin
naspram placeba na kompozitnoj krajnjoj tački kardiovaskularne smrti,
hospitalizacije zbog srčane insuficijencije ili hitne posjete zbog
srčane insuficijencije bila je 0,78 (95% CI 0,72, 0,85), p < 0,0001.
Efekat liječenja bio je konzistentan u čitavom opsegu LVEF-a, bez
slabljenja efekta od strane LVEF-a.
U prethodno određenoj objedinjenoj analizi nivoa ispitanika DAPA-HF i
DELIVER studija dapagliflozin je u poređenju sa placebom smanjio rizik
od kardiovaskularne smrti (HR 0,85 [95% CI 0,75, 0,96], p=0,0115). Obije
studije su doprinijele efektu.
Hronična bolest bubrega
Studija za procjenu efekata dapagliflozina na bubrežne ishode i
mortalitet zbog kardiovaskularnog uzroka kod pacijenata sa hroničnom
bolešću bubrega (eng. The Study to Evaluate the Effect of Dapagliflozin
on Renal Outcomes and Cardiovascular Mortality in Patients with Chronic
Kidney Disease, DAPA-CKD) je bila internacionalna, multicentrična,
randomizovana, dvostruko-slijepa, placebom-kontrolisana studija kod
pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega (eng. Chronic Kidney Disease,
CKD) koji su imali eGFR ≥ 25 do ≤ 75 ml/min/1,73 m² i albuminuriju (UACR
≥ 200 i ≤ 5000 mg/g), sa ciljem da se odredi efekat dapagliflozina u
poređenju sa placebom, kada se doda na postojeću standardnu terapiju, na
incidencu kompozitnog parametra praćenja održivog smanjenja vrijednosti
eGFR za ≥ 50%, završnog stadijuma bolesti bubrega (definisan kao održiva
eGFR < 15 ml/min/1,73 m², hronična dijaliza ili transplantacija bubrega)
i smrti zbog kardiovaskularnog ili bubrežnog uzroka.
Od 4304 pacijenata 2152 je randomizovano da prima dapagliflozin u dozi
od 10 mg i 2152 da prima placebo, a medijana praćenja iznosila je 28,5
mjeseci. Liječenje se nastavljalo ako je tokom studije eGFR pala na
nivoe ispod 25 ml/min/1,73 m2 i moglo se nastaviti u slučajevima kada je
bila potrebna dijaliza.
Srednja vrijednost starosne dobi ispitivane populacije je bila 61,8
godina, a 66,9% pacijenata je bilo muškog pola. Srednja vrijednost eGFR
na početku studije iznosila je 43,1 ml/min/1,73 m², a medijana
vrijednosti UACR 949,3 mg/g; 44,1% pacijenata je imalo eGFR 30 do < 45
ml/min/1,73 m², a njih 14,5% eGFR < 30 ml/min/1,73 m². Dijabetes melitus
tip 2 imalo je 67,5% pacijenata. Pacijeni su liječeni standardnom
terapijom (eng. standard of care, SOC); 97,0% pacijenata je liječeno
inhibitorom angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE-inhibitorom) ili
blokatorima receptora angiotenzina (eng. angiotensin receptor blocker,
ARB).
Na osnovu preporuke nezavisnog odbora za praćenje podataka studija je
zbog efikasnosti prekinuta prije planirane analize. Dapagliflozin je bio
superioran u odnosu na placebo u prevenciji primarnog kompozitnog
parametra praćenja održivog smanjenja vrijednosti eGFR za ≥ 50%,
dostizanja završnog stadijuma bolesti bubrega i smrti zbog
kardiovaskularnog ili bubrežnog uzroka. Na osnovu Kaplan-Meier-ove krive
za vrijeme do prve pojave primarnog kompozitnog parametra praćenja,
efekat terapije je bio vidljiv počev od 4. mjeseca i održao se do kraja
studije (Slika 7).
Slika 7: Vrijeme do pojave prvog nastupa događaja iz primarnog
objedinjenog parametra praćenja, održano smanjenje vrijednosti eGFR-a za
≥ 50%, završni stadijum bubrežne bolesti i smrt zbog kardiovaskularnog
ili bubrežnog uzroka
[]
Pojam „pacijenti pod rizikom“ odnosi se na broj pacijenata izloženih
riziku na početku pojedinačnog intervala.
Sve četiri komponente primarnog kompozitnog parametra praćenja su
pojedinačno doprinijele efektu terapije. Dapagliflozin je smanjio i
incidencu kompozitnog parametra praćenja održivog smanjenja vrijednosti
eGFR za ≥ 50%, završnog stadijuma bolesti bubrega ili smrti zbog
bubrežnog uzroka kao i kompozitnog parametara praćenja smrti zbog
kardiovaskularnog uzroka i hospitalizacije zbog srčane insuficijencije.
Liječenje dapagliflozinom je poboljšalo ukupno preživljavanje kod
pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega uz značajno smanjenje smrtnosti
zbog bilo kog uzroka (Slika 8).
Slika 8: Terapijski efekti na primarne i sekundarne objedinjene
parametre praćenja, njihove pojedinačne komponente i smrtnost zbog bilo
kojeg uzroka
[]
Broj prvih događaja za pojedinačne komponente označava stvaran broj
prvih događaja za svaku pojedinačnu komponentu i njihov zbir ne odgovara
broju događaja objedinjene parametre praćenja.
Stope događaja navedene su kao broj ispitanika sa događajem na 100
pacijent-godina praćenja.
Procjene odnosa rizika nijesu navedene za podgrupe sa manje od ukupno 15
događaja u obje liječene grupe zajedno.
Terapijska korist dapagliflozina je bila konzistentna kod pacijenata sa
hroničnom bolešću bubrega sa dijabetes melitusom tip 2 i kod onih bez
dijabetesa. Dapagliflozin je smanjio primarni kompozitni parametar
praćenja održivog smanjenja vrijednosti eGFR za ≥ 50%, dostizanja
završnog stadijuma bolesti bubrega ili smrti zbog kardiovaskularnog ili
bubrežnog uzroka, uz HR od 0,64 (95% CI 0,52; 0,79) kod pacijenata sa
dijabetes melitusom tip 2 i 0,50 (95% CI 0,35; 0,72) kod pacijenata bez
dijabetesa.
Terapijska korist dapagliflozina u odnosu na placebo, a u pogledu
primarnog parametra praćenja, je takođe bila konzistentna kroz ostale
ključne podgrupe, uključujući podgrupe prema vrijednosti eGFR, starosti,
polu i regionu.
Pedijatrijska populacija
Dijabetes melitus tip 2
U kliničkoj studiji sprovedenoj kod djece i adolescenata uzrasta od 10
do 24 godine sa dijabetes melitusom tip 2 39 pacijenata bilo je
randomizovano da prima dapagliflozin u dozi od 10 mg, a 33 pacijenta da
prima placebo, kao dodatak terapiji metforminom, insulinom ili
kombinacijom metformina i insulina. U trenutku randomizacije 74%
pacijenata bilo je uzrasta < 18 godina. Prilagođena srednja promjena
vrijednosti HbA1c za dapagliflozin u odnosu na placebo, od početne
vrijednosti do 24. nedjelje, iznosila je -0,75% (95% CI -1,65; 0,15). U
uzrasnoj grupi < 18 godina prilagođena srednja promjena vrijednosti
HbA1c za dapagliflozin u odnosu na placebo iznosila je -0,59% (95% CI
-1,66; 0,48). U uzrasnoj grupi ≥18 godina srednja promjena vrijednosti
HbA1c u odnosu na početnu vrijednost iznosila je -1,52% u grupi koja je
primala dapagliflozin (n=9) i 0,17% u grupi koja je primala placebo
(n=6). Efikasnost i bezbjednost bile su slične onima uočenim kod odrasle
populacije koja je primala dapagliflozin. Bezbjednost i podnošljivost
dodatno su potvrđene u 28-nedjeljnom produžetku studije radi praćenja
bezbjednosti.
Srčana insuficijencija i hronična bolest bubrega
Evropska agencija za ljekove je izuzela od obaveze podnošenja rezultata
studija sa dapagliflozinom u svim podgrupama pedijatrijske populacije u
prevenciji kardiovaskularnih događaja kod pacijenata sa hroničnom
srčanom insuficijencijom i terapiji hronične bolesti bubrega (vidjeti
dio 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Dapagliflozin se brzo i dobro resorbuje nakon oralne primjene.
Maksimalne koncentracije dapagliflozina u plazmi (C_(max)) se obično
postižu u roku od 2 sata nakon primjene lijeka natašte. Geometrijske
srednje vrijednosti C_(max) i PIK_(τ) u stanju ravnoteže nakon primjene
dapagliflozina u dozi od 10 mg jednom dnevno iznosile su 158 ng/ml,
odnosno 628 ng h/ml. Apsolutna oralna bioraspoloživost dapagliflozina
nakon primjene doze od 10 mg iznosi 78%. Primjena lijeka uz obrok sa
visokim sadržajem masti smanjila je vrijednost C_(max) dapagliflozina do
50% i produžila T_(max) za približno 1 sat, ali nije dovela do promjene
vrijednosti PIK u poređenju sa vrijednošću dobijenom natašte. Ove
promjene se ne smatraju klinički značajnim. Stoga, dapagliflozin se može
uzimati sa hranom ili bez nje.
Distribucija
Približno 91% dapagliflozina se veže za proteine. Vezivanje za proteine
nije se izmijenilo kod različitih bolesti (npr. oštećenja funkcije jetre
ili bubrega). Srednja vrijednost volumena distribucije dapagliflozina u
stanju ravnoteže iznosila je 118 litara.
Metabolizam
Dapagliflozin se u velikoj mjeri metaboliše, pri čemu se prvenstveno
stvara dapagliflozin 3-O-glukuronid koji je neaktivan metabolit. Ni
dapagliflozin 3-O-glukuronid ni drugi metaboliti ne doprinose efektu
smanjenja koncentracije glukoze. Stvaranje dapagliflozin 3-O-glukuronida
je posredovano UGT1A9, enzimom koji je prisutan u jetri i bubrezima, dok
metabolizam posredovan CYP izoenzimima predstavlja malo zastupljen put
klirensa kod ljudi.
Izlučivanje
Nakon jedne oralne doze od 10 mg dapagliflozina kod zdravih ispitanika
srednja vrijednost terminalnog poluvremena eliminacije (t_(1/2))
dapagliflozina iz plazme iznosila je 12,9 sati. Srednja vrijednost
ukupnog sistemskog klirensa dapagliflozina nakon intravenske primjene
iznosila je 207 ml/min. Dapagliflozin i srodni metaboliti prvenstveno se
eliminišu putem urina, od čega manje od 2% kao dapagliflozin u
neizmijenjenom obliku. Nakon primjene [¹⁴C]-dapagliflozina u dozi od 50
mg izlučeno je 96% lijeka, od čega 75% u urinu i 21% u fecesu. U fecesu
je približno 15% doze izlučeno u obliku neizmijenjenog lijeka.
Linearnost
Izloženost dapagliflozinu povećavala se proporcionalno povećanju doze
dapagliflozina u rasponu doza od 0,1 do 500 mg i njegova farmakokinetika
se nije mijenjala sa vremenom nakon ponovljenih dnevnih doza
primjenjivanih tokom perioda do 24 nedjelje.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
U stanju ravnoteže (20 mg dapagliflozina jednom dnevno tokom 7 dana) kod
ispitanika sa dijabetes melitusom tip 2 i blagim, umjerenim ili teškim
oštećenjem funkcije bubrega (određeno klirensom joheksola iz plazme)
srednja vrijednost sistemske izloženosti dapagliflozinu bila je 32%,
60%, odnosno 87% viša nego kod ispitanika sa dijabetes melitusom tip 2 i
normalnom funkcijom bubrega. Izlučivanje glukoze putem urina u stanju
ravnoteže tokom 24 sata je u velikoj mjeri zavisilo od funkcije bubrega,
pa se kod ispitanika sa dijabetes melitusom tip 2 izlučivalo 85 g
glukoze na dan kod normalne funkcije bubrega, 52 g kod blagog oštećenja
funkcije bubrega, 18 g kod umjerenog oštećenja funkcije bubrega i 11 g
kod teškog oštećenja funkcije bubrega. Uticaj hemodijalize na izloženost
dapagliflozinu nije poznat. Efekat smanjene funkcije bubrega na
sistemsku izloženost procjenjivan je u populacionom farmakokinetičkom
modelu. U skladu sa prethodnim rezultatima PIK predviđena tim modelom je
bila veća kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega nego kod
pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega i nije se značajno razlikovala
kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega koji su imali dijabetes
melitus tip 2 i pacijenata bez dijabetesa.
Oštećenje funkcije jetre
Kod ispitanika sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre
(Child-Pugh klase A i B) srednja vrijednost C_(max) dapagliflozina bila
je do 12% veća, a srednja vrijednost PIK do 36% veća nego kod podudarnih
zdravih kontrolnih ispitanika. Ove razlike nijesu smatrane klinički
značajnim. Kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre
(Child-Pugh klasa C) srednja vrijednost C_(max) dapagliflozina bila je
40% veća, a srednja vrijednost PIK 67% veća nego kod podudarnih zdravih
kontrolnih ispitanika.
Stariji pacijenti (≥ 65 godina)
Nema klinički značajnog povećanja izloženosti isključivo usljed starosti
kod ispitanika starih do 70 godina. Međutim, može se očekivati povećana
izloženost zbog smanjenja funkcije bubrega povezanog sa starosnom dobi.
Nema dovoljno podataka da bi se donijeli zaključci o izloženosti
pacijenata starijih od 70 godina.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika i farmakodinamika (glikozurija) kod djece sa dijabetes
mellitusom tip 2 uzrasta 10-17 godina su bile slične onima koje su
uočene kod odraslih sa dijabetes melitusom tip 2.
Pol
Procijenjeno je da je srednja vrijednost PIK_(ss) dapagliflozina kod
žena oko 22% veća nego kod muškaraca.
Rasa
Nije bilo klinički značajnih razlika u sistemskoj izloženosti između
pripadnika bijele, crne ili žute rase.
Tjelesna masa
Otkriveno je da se izloženost dapagliflozinu smanjuje sa povećanjem
tjelesne mase. Shodno tome, izloženost lijeku kod pacijenata sa malom
tjelesnom masom može biti nešto veća, a kod pacijenata sa većom
tjelesnom masom nešto manja. Međutim, ove razlike u izloženosti nijesu
smatrane klinički značajnim.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija
bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza,
genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i uticaja na plodnost ne
ukazuju na posebne rizike pri primjeni lijeka kod ljudi. U dvogodišnjim
studijama karcinogenosti dapagliflozin ni u jednoj procjenjivanoj dozi
nije izazvao tumore ni kod miševa ni kod pacova.
Reproduktivna i razvojna toksičnost
Direktna primjena dapagliflozina kod juvenilnih pacova koji su nedavno
prestali da sisaju kao i indirektna izloženost tokom kasnog stadijuma
graviditeta (vremenski periodi koji odgovaraju drugom i trećem trimestru
trudnoće, u odnosu na zrelost bubrega kod ljudi) i tokom laktacije
povezane su sa povećanom incidencom i/ili težinom proširenja bubrežne
karlice i tubula kod mladunaca.
Kada je dapagliflozin u studiji juvenilne toksičnosti primjenjivan
direktno mladim pacovima od 21. postnatalnog dana pa sve do 90.
postnatalnog dana, proširenja bubrežne karlice i tubula prijavljena su
kod svih nivoa doze; izloženosti mladunaca pri najmanjoj testiranoj dozi
bile su ≥ 15 puta veće od izloženosti pri maksimalnoj preporučenoj dozi
kod ljudi. Ovi nalazi su povezani sa porastom mase i makroskopskim
povećanjem bubrega koji se povezuje sa dozom, a uočeni su kod svih doza.
Dilatacije bubrežne karlice i tubula uočene kod juvenilnih životinja
nijesu se potpuno povukle tokom perioda oporavka od približno mjesec
dana.
U zasebnoj studiji prenatalnog i postnatalnog razvoja majke pacovi su
dobijale lijek od 6. dana gestacije pa sve do 21. postnatalnog dana, pa
su mladunci bili indirektno izloženi in utero i tokom perioda laktacije.
(Sprovedena je jedna satelitska studija kako bi se procijenile
izloženosti dapagliflozinu u mlijeku i kod mladunaca.) Povećana
incidenca ili težina dilatacije bubrežne karlice uočena je kod odraslih
mladunaca liječenih ženki, mada samo pri primjeni najveće testirane doze
(povezana izloženost majki i izloženost mladunaca dapagliflozinu bile su
1415 puta, odnosno 137 puta veće, u odnosu na vrijednosti kod ljudi pri
primjeni maksimalne preporučene doze za ljude). Dodatna razvojna
toksičnost bila je ograničena na smanjenje tjelesne mase mladunaca
povezano sa dozom i ona je uočena samo pri primjeni doza ≥ 15 mg/kg/dan
(povezana sa izloženošću mladunaca koja je bila ≥ 29 puta veća od
vrijednosti kod ljudi pri primjeni maksimalne preporučene doze za
ljude). Toksičnost po majku je bila evidentna samo pri primjeni najveće
testirane doze i bila je ograničena na prolazno smanjenje tjelesne mase
i unosa hrane pri primjeni lijeka. Nivo pri kome nijesu uočeni neželjeni
efekti (eng. no observed adverse effect level, NOAEL) za razvojnu
toksičnost, najmanja testirana doza, povezan je sa višestrukom
sistemskom izloženošću majke koja je približno 19 puta veća od
vrijednosti kod ljudi pri primjeni maksimalne preporučene doze za ljude.
U dodatnim studijama embriofetalnog razvoja kod pacova i kunića
dapagliflozin je primjenjivan u intervalima koji su se podudarali sa
glavnim periodima organogeneze kod svake od ovih vrsta. Nije uočena ni
toksičnost po majku ni razvojna toksičnost kod kunića pri primjeni bilo
koje testirane doze; najveća testirana doza povezana je sa višestrukom
sistemskom izloženošću koja je bila približno 1191 put veća od
izloženosti pri maksimalnoj preporučenoj dozi kod ljudi. Kod pacova
dapagliflozin nije bio ni embrioletalan ni teratogen pri izloženostima
koje su bile do 1441 put veće od izloženosti pri maksimalnoj
preporučenoj dozi kod ljudi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete
celuloza, mikrokristalna
laktoza monohidrat
hidroksipropilceluloza
krospovidon, tip A
natrijum stearil fumarat
Film omotač
polivinil alkohol
makrogol 3350
titan dioksid (E171)
talk
gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 30°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je OPA/Alu/PVC//Alu blister koji sadrži 15 film
tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera
(ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
D.S.D. „KRKA d.d. Novo mesto“ Slovenija - predstavništvo Podgorica,
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Dagrafors, 5 mg, film tableta: 2030/24/3209 - 6923
Dagrafors, 10 mg, film tableta: 2030/24/3214 - 6924
9. DATUM PRVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
13.06.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2024. godine