Dacin uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
Δ Dacin®, prašak za rastvor za injekciju/infuziju 100mg, 10 bočica
Δ Dacin®, prašak za rastvor za injekciju/infuziju 200mg, 10 bočica
Proizvodjač: Lipomed AG
Adresa:Fabrikmattenweg 4,Ch-4144Arlesheim, Switzerland
Podnosilac zahtjeva: Glosarij do.o.
Adresa: Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
1. NAZIV LIJEKA
ΔDACIN® 100 mg, prašak za rastvor za injekciju ili infuziju
ΔDACIN® 200 mg, prašak za rastvor za injekciju ili infuziju
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica Dacin® 100mg praška za rastvor za injekciju ili infuziju
sadrži 100 mg
dakarbazina (u obliku dakarbazin-citrata koji nastaje „in‑situ“).
Jedna bočica Dacin® 200mg praška za rastvor za injekciju ili infuziju
sadrži 200 mg
dakarbazina (u obliku dakarbazin-citrata koji nastaje „in‑situ“).
Nakon rekonstitucije Dacin®100mg(200mg) sadrži 10mg/ml dakarbazina
(vidjeti dio 6.6).
Lista pomoćnih supstanci vidjeti dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za rastvor za injekciju ili infuziju.
Bijeli prašak.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Dacin®(dakarbazin) je indikovan za liječenje pacijenata s metastatskim
melanomom.
Ostale indikacije za dakarbazin kao dio kombinovane hemoterapije su:
- uznapredovala Hodgkinova bolest.
- uznapredovali sarkomi mekih tkiva kod odraslih osoba (osim mezotelioma
i Kapošijevog sarkoma).
4.2 Doziranje i način primjene
Dacin® treba da doziraju isključivo iskusni onkolozi, odnosno iskusni
hematolozi.
Dacin® je osjetljiv na izlaganje svjetlosti.Sve rekonstituisane rastvore
treba na prikladan način zaštititi od svjetlosti, uključujući tokom same
primjene lijeka (kompleti za infuziju koji ne propuštaju svjetlost).
Posebno treba voditi računa o tome da se tokom injektiranja lijeka
izbjegne paravensko isticanje lijeka u tkivo jer to uzrokuje lokalni
bol i oštećenje tkiva. U slučaju paravenskog injektiranja potrebno je
smjesta prekinuti injektiranje, a preostalu količinu doze dati u drugu
venu.
Uzimanje hrane prije primjene lijeka Dacin treba izbjegavati da bi se
smanjio intenzitet mučnine i povraćanja. Potrebno je pažljivo rukovati
stolicom i izbljuvkom.
Mogu se koristiti sljedeći protokoli. Ostale pojedinosti potražite u
aktuelnoj naučnoj literaturi.
Melanom
Dacin® se može upotrebljavati kao pojedinačni agens u dozama od 200 do
250 mg/m² tjelesne površine na dan kao intravenska injekcija tokom pet
dana svake tri nedjelje. Kao alternativa intravenskoj brzoj injekciji,
Dacin® se može primijeniti kao kratkotrajna infuzija (tokom 15 do
30 minuta).
Moguće je dati i dozu od 850 mg/m² tjelesne površine prvog dana i
potom svake tri sedmice kao intravensku infuziju.
Hodgkinova bolest
Dacin® se daje intravenski, u dnevnoj dozi od 375 mg/m² tjelesne
površine svakih 15 dana u kombinaciji s doksorubicinom, bleomicinom i
vinblastinom (protokol ABVD).
Sarkom mekih tkiva
Za sarkome mekih tkiva kod odraslih osoba Dacin® se daje u dnevnim
dozama od 250 mg/m² tjelesne površine intravenski (od prvog do petog
dana) u kombinaciji s doksorubicinom svake tri sedmice (protokol ADIC).
Tokom liječenja lijekom Dacin® potrebno je sprovoditi često kontrolu
broja krvnih ćelija, kao i kontrolu jetrene i bubrežne funkcije. S
obzirom na čestu pojavu ozbiljnih gastrointestinalnih neželjenih
dejstava, preporučuje se upotreba antiemetika i suportivnog liječenja.
Obzirom da su mogući teški gastrointestinalni i hematološki poremećaji,
prije svakog ciklusa hemoterapije lijekom Dacin® neophodna je krajnje
oprezna procjena moguće koristi i štete od liječenja.
Trajanje terapije
Ljekar koji sprovodi liječenje mora u svakom pojedinom slučaju odlučiti
o trajanju liječenja uzimajući u obzir vrstu i stadijum osnovne bolesti,
korištenu kombinovanu terapiju i odgovor pacijenta na liječenje, te
neželjena dejstva na dakarbazin.
U liječenju uznapredovale Hodgkinove bolesti obično se preporučuje 6
ciklusa kombinovane terapije prema protokolu ABVD.
Kod pacijenata sa metastatskim melanomom i uznapredovalim sarkomom mekih
tkiva trajanje liječenja zavisi od efikasnosti i podnošljivosti lijeka
kod pojedinog pacijenta.
Brzina primjene injekcije/infuzije
Doze do 200 mg/m² mogu se dati kao spora intravenska injekcija tokom
približno jednog minuta. Veće doze (u rasponu od 200 do 850 mg/m²) treba
primijeniti kao intravensku infuziju tokom 15 do 30 minuta.
Preporučuje se najprije provjeriti prohodnost vene ispiranjem sa 5 do
10 ml infuzionog rastvora Natrijum-hlorida ili 5% glukoze. Istim se
rastvorima nakon infuzije preostali lijek mora isprati iz cjevčice.
Nakon rastvaranja u vodi za injekcije i bez daljeg razrjeđivanja
infuzionim rastvorom Natrijum hlorida ili 5% glukoze, pripremljeni Dacin
od 100 mg je hipoosmolaran (oko 100 mOsmol/kg) i zbog toga ga treba dati
sporom intravenskom injekcijom, na primjer u trajanju od jednog minuta,
a ne kao brzu intravensku injekciju u trajanju od nekoliko sekundi.
Posebne populacije
Pacijenti s narušenom bubrežnom/jetrenom funkcijom: u slučaju blage do
umjerene bubrežne ili pojedinačne jetrene insuficijencije obično nije
potrebno smanjiti dozu . Kod pacijenata sa kombinovanim oštećenjem
bubrega i jetre uklanjanje lijeka Dacin® iz organizma traje duže. Za
sada ne postoje pouzdane preporuke za smanjenje doze.
Stariji pacijenti
S obzirom na ograničeno iskustvo primjene lijeka kod starijih
pacijenata, ne mogu se dati posebna uputstva za upotrebu lijeka Dacin®
kod starijih pacijenata.
Djeca
Ne mogu se dati posebne preporuke za upotrebu lijeka Dacin® u populaciji
pedijatrijskih pacijenata sve dok ne budu dostupni ostali podaci.
Za uputstva za pripremu i rekonstituciju vidjeti dio 6.6.
4.3 Kontraindikacije
Dacin® je kontraindikovan u sljedećim slučajevima:
- preosjetljivost na dakarbazin ili bilo koji od njegovih pomoćnih
sastojaka,
- trudnice ili dojilje,
- leukopenija i/ili trombocitopenija,
- ozbiljna bolest jetre ili bubrega,
- u kombinaciji sa vakcinom protiv žute groznice ( vidjeti dio 4.5).
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi
Primjena lijeka Dacin® preporučuje se samo pod nadzorom ljekara
specijalista onkologa, koji ima na raspolaganju prostor i opremu za
redovno praćenje kliničkih, biohemijskih i hematoloških efekata
dakarbazina tokom i nakon terapije.
Ako se primijete simptomi funkcionalnog poremećaja jetre ili bubrega ili
reakcije preosjetljivosti, potrebno je odmah prekinuti terapiju.
U slučaju venookluzivne bolesti jetre nastavak terapije lijekom Dacin®
je kontraindikovan.
Napomena: ljekar koji sprovodi liječenje mora biti svjestan mogućnosti
pojave rijetke, ali teške komplikacije jetrene nekroze koja nastaje kao
rezultat začepljenja vena u jetri. Redovno praćenje veličine jetre,
njene funkcije i broja krvnih ćelija (posebno eozinofila) od posebne je
važnosti. Ako postoji sumnja na pojedini slučaj venookluzivne bolesti,
rano liječenje visokom dozom kortikosteroida (na primjer hidrokortizonom
u dozi od 300 mg/dan ), s fibrinolitičkim supstancijama kao što su
heparin ili tkivni aktivator plazminogena, ili bez njih, pokazalo se
uspješnim ( vidjeti dio 4.8).
Dugotrajna terapija može uzrokovati kumulativne toksične efekte na
koštanu srž. Moguća supresija koštane srži zahtijeva pažljivo praćenje
broja crvenih i bijelih krvnih ćelija i trombocita. Toksični efekti na
krvni sistem mogu opravdati privremenu obustavu ili prekid terapije.
Paravensko isticanje lijeka (ekstravazacija) može dovesti do oštećenja
tkiva i jakog bola.
Treba izbjegavati konkomitantnu upotrebu fenitoina obzirom da postoji
rizik od egzarcebacije, konvulzija zbog smanjenje digestivne apsorpcije
fenitoina (vidjeti dio 4.5).
Imunosupresivni efekti /povećana podložnost infekcijama
Dacin® je umjereni imunosupresiv. Primjena živih vakcina (živih, ali
oslabljenih patogena) kod pacijenata koji su imunokompromitovani
hemoterapijskim agensima uključujući Dacin® može dovesti do teških ili
fatalnih infekcija. Treba izbjegavati vakcinaciju pacijenata koji
primanju Dacin® živom vakcinom. Ako postoje, mogu se upotrebljavati
inaktivirane vakcine.
Hepatotoksični ljekovi i alkohol kontraindikovani su tokom hemoterapije.
Kontraceptivne mjere
Pacijentima muškog pola savjetuje se korišćenje kontracepcije tokom
terapije i šest mjeseci nakon prestanka terapije.
Primjena lijeka Dacin® kod djece
Ne mogu se dati posebne preporuke za upotrebu lijeka Dacin® u grupi
pedijatrijskih pacijenata sve dok ne budu dostupni ostali podaci.
Rukovanje lijekom Dacin®
Lijekom Dacin treba rukovati prema standardnim postupcima za citostatike
koji pokazuju mutagene, kancerogene i teratogene učinke.
4.5 Interakcije s drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Konkomitantna upotreba vakcina protiv žute groznice kontraindikovana je
zbog rizika od fatalne sistemske bolesti (vidjeti dio 4.3).
Zbog povećanog rizika od tromboze u slučaju tumorskih bolesti često se
koristi antikoagulansna terapija. Ako je odluka da se pacijent liječi
oralnim antikoagulansima, visoka varijabilnost koagulabilnosti krvi među
pacijentima tokom bolesti i mogućnost interakcija između oralnih
antikoagulansa i protivtumorske hemoterapije zahtijeva česti nadzor
parametra INR.
Treba izbjegavati konkomitantnu upotrebu fenitoina s obzirom da postoji
rizik od egzarcebacije, konvulzija zbog smanjenje probavne resorpcije
fenitoina (vidjeti dio 4.4).
Treba izbjegavati konkomitantnu upotrebu živih oslabljenih vakcina jer
postoji rizik od sistemske, moguće fatalne bolesti. Taj rizik raste i
povećava se kod pacijenata koji su već imunosuprimirani svojom osnovnom
bolešću. Preporučuje se upotreba inaktiviranih vakcina gdje su odobrene
za upotrebu (poliomijelitis) (vidjeti dio 4.4).
Konkomitantnu upotrebu ciklosporina (i takrolimusa metodom
ekstrapolacije) treba pažljivo razmotriti jer upotreba tih agenasa
uzrokuje prekomjernu imunosupresiju s rizikom od limfoproliferacije.
Konkomitantna upotreba fotemustina može uzrokovati akutnu toksičnost
pluća (respiratorni distresni simptom kod odraslih). Fotemustin i Dacin®
ne smiju se koristiti istovremeno. Dacin treba primijeniti nakon sedam
dana od primjene fotemustina.
U slučaju prethodnog i konkomitantnog liječenja koje ima neželjena
dejstva na koštanu srž (posebno citostatički agensi, zračenje), moguće
su mijelotoksične interakcije.
Nijesu sprovedene studije o mogućem fenotipskom metabolizmu. Utvrđena je
hidroksilacija prekursora u metabolite s antitumorskom aktivnošću.
Dacin® metabolišu enzimi sastava citohrom P450 (CYP1A1, CYP1A2 i
CYP2E1). O tome se mora voditi računa ako se drugi ljekovi koje
metabolišu isti jetreni enzimi primjenjuju istovremeno sa lijekom Dacin.
Dacin® može povećati učinke metoksipsoralena zbog fotosenzitizacije.
4.6 Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Dacin® se kod životinja pokazao mutagenim, teratogenim i kancerogenim.
Stoga se mora pretpostaviti da kod ljudi postoji povećan rizik od
teratogenih učinaka. Zato se Dacin® ne smije upotrebljavati tokom
trudnoće i dojenja (vidjeti djelove 4.3 i 4.4). Nije poznato prolazi li
Dacin kroz posteljicu i izlučuje li se u majčino mlijeko.
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu moraju upotrebljavati efikasne metode
kontracepcije.
Muškarci koji se liječe lijekom Dacin®
Pacijentima muškog pola savjetuje se korištenje metoda kontracepcije
tokom terapije i šest mjeseci nakon prestanka terapije.
4.7 Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i
rukovanja mašinama
Dacin može uticati na psihofizičke sposobnosti prikom vožnje ili
rukovanja mašinama, zato što uzrokuje neželjena dejstva u nervnom
sistemu, kao i zbog mučnine i povraćanja.
4.8 Neželjena dejstva
Učestalosti:
Veoma često (≥1/10)
Često (od ≥1/100 do <1/10)
Povremeno (od≥1/1000 do <1/100)
Rijetko (od ≥1/10 000 do <1/1000)
Vrlo rijetko (<1/10 000)
Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog | Često |
| sistema | |
| | Anemija, leukopenija, |
| | trombocitopenija, supresija |
| | koštane srži |
| | |
| | Rijetko |
| | |
| | Pancitopenija, agranulocitoza |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji imunološkog sistema | Rijetko |
| | |
| | Anafilaksa, reakcije |
| | preosjetljivosti |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji | Povremeno Zbunjenost |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | Rijetko |
| | |
| | Glavobolja, letargija, |
| | konvulzije, parestezija lica |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji vida | Povremeno Zamućenje vida Rijetko |
| | Oštećenje vida |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Povremeno |
| | |
| | Zajapurenost lica |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| GastrointestinalnI poremećaji | Često |
| | |
| | Anoreksija, mučnina, povraćanje |
| | |
| | Rijetko |
| | |
| | Proliv |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji jetre i žuči | Povremeno |
| | |
| | Povećane vrijednosti transaminaza |
| | (AST, ALT),povećane vrijednosti |
| | alkalne fosfataze, povećane |
| | vrijednosti laktat dehidrogenaze |
| | (LDH). Hepatotoksičnost, tromboza |
| | jetrene vene, nekroza jetre, |
| | sindrom Budd-Chiari s mogućim |
| | fatalnim ishodom. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog | Povremeno |
| tkiva | |
| | Alopecija, hiperpigmentacija, |
| | fotosenzitivnost, |
| | |
| | prolazni osip |
| | |
| | Rijetko |
| | |
| | Eritem, makulopapularni egzantem, |
| | urtikarija |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji bubrega i mokraćnog | Povremeno |
| sistema | |
| | Oštećenje bubrežne funkcije s |
| | povećanim nivoima |
| | |
| | kreatinina i uree u krvi |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na | Povremeno |
| mjestu primjene | |
| | Simptomi slični gripu, slabost |
| | |
| | Rijetko |
| | |
| | Iritacija na mjestu injektiranja |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
Česte su teške smetnje u sistemu za varenje kao što su anoreksija,
mučnina i povraćanje. U rijetkim slučajevima je zabilježen proliv.
Često se opažaju promjene u broju krvnih ćelija (anemija, leukopenija,
trombocitopenija) koje zavise od doze i odložene su, a najniže
vrijednosti javljaju se tek nakon 3 do 4 nedjelje. U rijetkim
slučajevima opisane su pancitopenija i agranulocitoza.
Simptomi slični gripu, poput iscrpljenosti, jeze, povišene tjelesne
temperature i bola u mišićima, povremeno se opažaju tokom primjene
lijeka Dacin® ili često nakon nekoliko dana od nje. Te se smetnje mogu
ponovno pojaviti prilikom sljedeće infuzije.
Povišenje vrijednosti jetrinih enzima (na primjer transaminaza (AST,
ALT), alkalne fosfataze, laktat dehidrogenaze (LDH)) opaža se povremeno.
U izdvojenim slučajevima uočena je nekroza jetre zbog začepljenja
intrahepatičkih vena (venookluzivna bolest) nakon primjene lijeka Dacin®
u obliku monoterapije ili pri kombinovanim hemoterapijskim protokolima.
Obično se taj sindrom javlja tokom drugog ciklusa terapije. Simptomi
uključuju povišenu tjelesnu temperaturu, eozinofiliju, bol u trbuhu,
uvećanu jetru, žuticu i šok, koji se ubrzano pogoršava tokom nekoliko
sati ili dana. Obzirom da su opisani i smrtni ishodi, neophodne su
posebne mjere opreza koje obuhvataju čestu provjeru veličine jetre,
njene funkcije i broja krvnih ćelija (naročito eozinofila). Ako postoji
sumnja na pojedini slučaj venookluzivne bolesti, rano liječenje visokom
dozom kortikosteroida (na primjer hidrokortizonom u dozi od 300 mg po
danu), s fibrinolitičkim supstancama – kao što su heparin ili tkivni
aktivator plazminogena – ili bez njih, pokazalo se uspješnim (vidjeti
djelove 4.2 i 4.4).
Smatra se da su lokalni poremećaji na mjestu primjene, npr. iritacija
vena i neke sastavne neželjene reakcije, posljedica stvaranja materija
nastalih razgradnjom pod uticajem svjetlosti. Lokalni bol i nekroza
očekuju se nakon nenamjernog paravenskog injektiranja lijeka
(ekstravazacije).
Povremeno se javljaju poremećaji funkcije bubrega praćeni povišenim
krvnim koncentracijama materija koje se isključivo izlučuju urinom.
Rijetko se javljaju poremećaji centralnog nervnog sistema kao što su
glavobolja, oštećenje vida, zbunjenost, letargija i konvulzije. Ubrzo
nakon injekcije mogu se javiti parestezija i zajapurenost lica.
lica Rijetko se zapažaju kožne alergijske reakcije u obliku eritema,
makulopapularnog egzantema ili urtikarije. Rijetko se mogu pojaviti
alopecija, hiperpigmentacija i fotoosjetljivost kože. U rijetkim su
slučajevima opisane i anafilaktičke reakcije.
4.9 Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Kao posljedice predoziranja mogu se očekivati teški toksični efekti na
kostnu srž, pa čak i aplazija kostne srži, a sam nastup tih poremećaja
može biti odložen do 2 nedjelje. Pojava najnižih vrijednosti nivoa
leukocita i trombocita može biti odložene za četiri nedjelje. Čak i ako
se samo sumnja na predoziranje, nužno je dugoročno, pomno praćenje
hematoloških parametara.
Nema poznatog dostupnog antidota i stoga je potreban poseban oprez
prilikom svake primjene da bi se izbjeglo predoziranje.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: drugi alkilirajući agensi
ATC : L01AX04
Dacin® je citostatik. Antineoplastični efekat nastaje zbog zaustavljanja
rasta ćelija, koje ne zavisi od ćelijskog ciklusa, već od zaustavljanaja
sinteze DNK. Dokazano je i alkilirajuće djelovanje, a moguće je da
Dacin® djeluje citostatski i na druge načine.
Smatra se da Dacin® sam po sebi ne iskazuje antineoplastičko djelovanje.
Međutim, procesom mikrosomalne N‑demetilacije brzo se pretvara u
5‑amino-imidazol-4‑karboksamid i metilni katjon koji je odgovoran za
alkilirajuće efekte.
5.2 Farmakokinetički podaci
Nakon intravenske primjene Dacin® se brzo raspodjeljuje iz
intravaskularnog prostora u tkiva. Vezanje lijeka Dacin® za proteine
plazme iznosi 5%. Kinetika lijeka Dacin® u plazmi je dvofazna: početno
poluvrijeme eliminacije (raspodjela) traje samo 20 minuta, a konačno
poluvrijeme eliminacije lijeka iznosi od 0,5 do 3,5 sati.
Dacin® do određene mjere prolazi kroz krvno-moždanu barijeru;
zabilježene su koncentracije lijeka u cerebrospinalnoj tečnosti u
vrijednosti od 14% koncentracije lijeka u plazmi.
Dacin® je inaktivan dok se ne metaboliše u jetri pomoću citohroma P450
da bi stvorio reaktivne N‑demetilirane oblike HMMTIC
(5-[3-hydroksi-metil-3-metil-triazen-1-il]-imidazol-4-karboksamid) i
MTIC (monometil-triazen-imidazol-karboksiamid). Ti se oblici katalizuju
pomoću enzima CYP1A1, CYP1A2 i CYP2E1. MTIC se dalje metaboliše u
5-aminoimidazol-4-karboksiamid (AIC).
Dacin® se metaboliše uglavnom u jetri, i hidroksilacijom i
demetilacijom, a približno 20 do 50% izlučuje se nepromijenjeno preko
bubrega, lučenjem u bubrežne kanaliće.
5.3 Pretklinički podaci o bezbijednosti
Zbog svojih farmakodinamskih svojstava Dacin® pokazuje mutagene,
kancerogene i teratogene učinke koji se detektuju u sistemima za
eksperimentalno ispitivanje.
6. FARMACEUTSKI PODACI
1. Lista pomoćnih supstanci
Limunska kiselina, monohidrat
Manitol (E421)
6.2 Inkompatibilnosti
Treba voditi računa o tome da je rastvor lijeka Dacin® hemijski
inkompatibilan sa heparinom, hidrokortizonom, L‑cisteinom i natrijum
hidrogenkarbonatom.
Ovaj se lijek ne smije miješati s drugim lijekovima, osim sa onima
opisanim u djelu 6.6.
6.3 Rok upotrebe
3 godine.
Rok upotrebe rekonstituisanog rastvora
Rekonstituisani rastvor pokazao se hemijski i fizički stabilan tokom 1
sata pri temperaturi od 25 °C i tokom 24 sata na 4 °C kada je zaštićen
od svjetlosti. Sa mikrobiološkog aspekta rekonstituisani rastvor treba
odmah upotrijebiti.
Ako se rekonstituisani rastvor odmah ne upotrijebi, korisnik je
odgovoran za trajanje i uslove čuvanja rastvora. Rekonstituisani rastvor
ne smije se čuvati duže od 24 sata u frižideru (od 2 do 8°C) i zaštićen
od svjetlosti, osim ako rastvor nije rekonstituisan u kontrolisanim i
validiranim aseptičkim uslovima.
Rok upotrebe rekostituisanog i dalje razblaženog rastvora za infuziju
Razblaženi rastvor za infuziju pokazao se hemijski i fizički stabilan
tokom 30 minuta na temperaturi od 25 °C te tokom 8 sati na 4 °C
zaštićen od svjetlosti. Sa mikrobiološke tačke gledišta razblažen
rastvor za infuziju treba odmah upotrijebiti.
Ako se razblaženi rastvor za infuziju odmah ne upotrijebi, korisnik je
odgovoran za trajanje i uslove čuvanja rastvora. Razblaženi rastvor ne
smije se čuvati duže od 8 sati u frižideru (na temperaturi od 2 do
8 °C) i zaštićen od svjetlosti, osim ako rastvor nije rekonstituisan u
kontrolisanim i validiranim aseptičkim uslovima.
U svakom slučaju, ukupno vrijeme čuvanja u frižideru ( na temperaturi od
2 do 8°C) nakon prvog otvaranja lijeka ne smije biti duže od 24h.
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi ne većoj od 25 °C.
Lijek čuvajte u originalnom pakovanju zaštićeno od svjetlosti.
Uslove čuvanja rekonstituisanog i razblaženog rastvora potražite u
djelu 6.3.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Smeđe bočice s jednom dozom (tip I prema Ph.Eur.), zatvorene
bromobutilnim gumenim
zatvaračima i pakovane u kutije od 10 bočica..
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Preporuke za sigurno rukovanje
Dacin je antineoplastični agens. Prije pripreme rastvora treba
proučiti lokalne smjernice o citotoksičnosti u vezi s rukovanjem
citotoksičnim ljekovima.
Pakovanje lijeka Dacin smije otvoriti samo obučeno osoblje. Kao i sa
svim citotoksičnim ljekovima, potrebno je preduzeti mjere opreza da bi
se spriječila izloženost osoblja lijeku. Tokom trudnoće potrebno je
uopšte izbjegavati rukovanje citotoksičnim ljekovima. Pripremu
rastvora za primjenu treba obaviti u prostoru za to namijenjenom i
potrebno je raditi na perivoj podlozi ili apsorbujućem papiru na
plastičnoj podlozi za jednokratnu upotrebu.
Preporučuje se nošenje odgovarajućih zaštitnih naočara, rukavica za
jednokratnu upotrebu, maske za
lice i kecelje za jednokratnu upotrebu. Špriceve i komplete za
infuziju treba pažljivo sastavljati da bi se izbjeglo propuštanja
rastvora (preporučuje se upotreba tzv. Luer‑lock sistema).
Po završetku rada potrebno je temeljno očistiti svaku izloženu
površinu i oprati lice i ruke.
U slučaju prosipanja sadržaja rukovalac mora staviti rukavice, masku
za lice, zaštitne naočare i kecelju za jednokratnu upotrebu i
počistiti rasuti materijal apsorbujućim materijalom koji je za tu
svrhu prostrt u prostoriji. Prostoriju potom treba očistiti, a sav
kontaminirani materijal prenijeti u kesu za rasuti citotoksični
sadržaj ili zapečatiti za spaljivanje.
Priprema i primjena rastvora za injekciju ili infuziju
Dacin® prašak za rastvor za injekciju ili infuziju 100mg treba
rastvoriti sa 9,9 ml vode za injekcije.
Dacin ® prašak za rastvor za injekciju ili infuziju 200mg treba
rastvoriti sa 19,7 ml vode za injekcije.
Nakon reskonstitucije rastvor sadrži 10 mg/ml dakarbazina i ima pH od
3,0 do 4,0.
Za pripremu rastvora za infuziju rekonstituisani rastvor treba
razblažiti sa 200 ml 5% rastvora glukoze ili 0,9% rastvora natrijum
hlorida. Konačni rastvor sadrži 0,5 mg/ml za Dacin® od 100 mg, odnosno
1,0 mg/ml za Dacin® od 200 mg.
Rastvor napravljen rekonstitucijom ili rekonstitucijom i razblaživanjem
mora biti bistar i bez vidljivih čestica.
Sve napravljene rastvore treba zaštititi od svjetlosti, a prilikom
njihove primjene takođe treba izbjegavati dnevnu svjetlost.
Sav neiskorišteni lijek ili otpadni materijal treba ukloniti u skladu s
lokalnim zahtjevima.
Samo za jednokratnu upotrebu.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76
Podgorica
Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE / OBNOVE DOVOLE
DACIN®, prašak za rastvor za injekciju/infuziju 100mg, 10 bočica:
2030/13/234 – 3769
DACIN®, prašak za rastvor za injekciju/infuziju 200mg, 10 bočica:
2030/13/235 – 3770
8. DATUM PRVE DOVOLE/ DATUM OBNOVE DOVOLE
DACIN®, prašak za rastvor za injekciju/infuziju 100mg, 10 bočica:
27.06.2013 godine.
DACIN®, prašak za rastvor za injekciju/infuziju 200mg, 10 bočica:
27.06.2013 godine.
9. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH
KARAKTERISTIKA LIJEKA
Jun, 2013. godine
Δ Dacin®, prašak za rastvor za injekciju/infuziju 100mg, 10 bočica
Δ Dacin®, prašak za rastvor za injekciju/infuziju 200mg, 10 bočica
Proizvodjač: Lipomed AG
Adresa:Fabrikmattenweg 4,Ch-4144Arlesheim, Switzerland
Podnosilac zahtjeva: Glosarij do.o.
Adresa: Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
1. NAZIV LIJEKA
ΔDACIN® 100 mg, prašak za rastvor za injekciju ili infuziju
ΔDACIN® 200 mg, prašak za rastvor za injekciju ili infuziju
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica Dacin® 100mg praška za rastvor za injekciju ili infuziju
sadrži 100 mg
dakarbazina (u obliku dakarbazin-citrata koji nastaje „in‑situ“).
Jedna bočica Dacin® 200mg praška za rastvor za injekciju ili infuziju
sadrži 200 mg
dakarbazina (u obliku dakarbazin-citrata koji nastaje „in‑situ“).
Nakon rekonstitucije Dacin®100mg(200mg) sadrži 10mg/ml dakarbazina
(vidjeti dio 6.6).
Lista pomoćnih supstanci vidjeti dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za rastvor za injekciju ili infuziju.
Bijeli prašak.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Dacin®(dakarbazin) je indikovan za liječenje pacijenata s metastatskim
melanomom.
Ostale indikacije za dakarbazin kao dio kombinovane hemoterapije su:
- uznapredovala Hodgkinova bolest.
- uznapredovali sarkomi mekih tkiva kod odraslih osoba (osim mezotelioma
i Kapošijevog sarkoma).
4.2 Doziranje i način primjene
Dacin® treba da doziraju isključivo iskusni onkolozi, odnosno iskusni
hematolozi.
Dacin® je osjetljiv na izlaganje svjetlosti.Sve rekonstituisane rastvore
treba na prikladan način zaštititi od svjetlosti, uključujući tokom same
primjene lijeka (kompleti za infuziju koji ne propuštaju svjetlost).
Posebno treba voditi računa o tome da se tokom injektiranja lijeka
izbjegne paravensko isticanje lijeka u tkivo jer to uzrokuje lokalni
bol i oštećenje tkiva. U slučaju paravenskog injektiranja potrebno je
smjesta prekinuti injektiranje, a preostalu količinu doze dati u drugu
venu.
Uzimanje hrane prije primjene lijeka Dacin treba izbjegavati da bi se
smanjio intenzitet mučnine i povraćanja. Potrebno je pažljivo rukovati
stolicom i izbljuvkom.
Mogu se koristiti sljedeći protokoli. Ostale pojedinosti potražite u
aktuelnoj naučnoj literaturi.
Melanom
Dacin® se može upotrebljavati kao pojedinačni agens u dozama od 200 do
250 mg/m² tjelesne površine na dan kao intravenska injekcija tokom pet
dana svake tri nedjelje. Kao alternativa intravenskoj brzoj injekciji,
Dacin® se može primijeniti kao kratkotrajna infuzija (tokom 15 do
30 minuta).
Moguće je dati i dozu od 850 mg/m² tjelesne površine prvog dana i
potom svake tri sedmice kao intravensku infuziju.
Hodgkinova bolest
Dacin® se daje intravenski, u dnevnoj dozi od 375 mg/m² tjelesne
površine svakih 15 dana u kombinaciji s doksorubicinom, bleomicinom i
vinblastinom (protokol ABVD).
Sarkom mekih tkiva
Za sarkome mekih tkiva kod odraslih osoba Dacin® se daje u dnevnim
dozama od 250 mg/m² tjelesne površine intravenski (od prvog do petog
dana) u kombinaciji s doksorubicinom svake tri sedmice (protokol ADIC).
Tokom liječenja lijekom Dacin® potrebno je sprovoditi često kontrolu
broja krvnih ćelija, kao i kontrolu jetrene i bubrežne funkcije. S
obzirom na čestu pojavu ozbiljnih gastrointestinalnih neželjenih
dejstava, preporučuje se upotreba antiemetika i suportivnog liječenja.
Obzirom da su mogući teški gastrointestinalni i hematološki poremećaji,
prije svakog ciklusa hemoterapije lijekom Dacin® neophodna je krajnje
oprezna procjena moguće koristi i štete od liječenja.
Trajanje terapije
Ljekar koji sprovodi liječenje mora u svakom pojedinom slučaju odlučiti
o trajanju liječenja uzimajući u obzir vrstu i stadijum osnovne bolesti,
korištenu kombinovanu terapiju i odgovor pacijenta na liječenje, te
neželjena dejstva na dakarbazin.
U liječenju uznapredovale Hodgkinove bolesti obično se preporučuje 6
ciklusa kombinovane terapije prema protokolu ABVD.
Kod pacijenata sa metastatskim melanomom i uznapredovalim sarkomom mekih
tkiva trajanje liječenja zavisi od efikasnosti i podnošljivosti lijeka
kod pojedinog pacijenta.
Brzina primjene injekcije/infuzije
Doze do 200 mg/m² mogu se dati kao spora intravenska injekcija tokom
približno jednog minuta. Veće doze (u rasponu od 200 do 850 mg/m²) treba
primijeniti kao intravensku infuziju tokom 15 do 30 minuta.
Preporučuje se najprije provjeriti prohodnost vene ispiranjem sa 5 do
10 ml infuzionog rastvora Natrijum-hlorida ili 5% glukoze. Istim se
rastvorima nakon infuzije preostali lijek mora isprati iz cjevčice.
Nakon rastvaranja u vodi za injekcije i bez daljeg razrjeđivanja
infuzionim rastvorom Natrijum hlorida ili 5% glukoze, pripremljeni Dacin
od 100 mg je hipoosmolaran (oko 100 mOsmol/kg) i zbog toga ga treba dati
sporom intravenskom injekcijom, na primjer u trajanju od jednog minuta,
a ne kao brzu intravensku injekciju u trajanju od nekoliko sekundi.
Posebne populacije
Pacijenti s narušenom bubrežnom/jetrenom funkcijom: u slučaju blage do
umjerene bubrežne ili pojedinačne jetrene insuficijencije obično nije
potrebno smanjiti dozu . Kod pacijenata sa kombinovanim oštećenjem
bubrega i jetre uklanjanje lijeka Dacin® iz organizma traje duže. Za
sada ne postoje pouzdane preporuke za smanjenje doze.
Stariji pacijenti
S obzirom na ograničeno iskustvo primjene lijeka kod starijih
pacijenata, ne mogu se dati posebna uputstva za upotrebu lijeka Dacin®
kod starijih pacijenata.
Djeca
Ne mogu se dati posebne preporuke za upotrebu lijeka Dacin® u populaciji
pedijatrijskih pacijenata sve dok ne budu dostupni ostali podaci.
Za uputstva za pripremu i rekonstituciju vidjeti dio 6.6.
4.3 Kontraindikacije
Dacin® je kontraindikovan u sljedećim slučajevima:
- preosjetljivost na dakarbazin ili bilo koji od njegovih pomoćnih
sastojaka,
- trudnice ili dojilje,
- leukopenija i/ili trombocitopenija,
- ozbiljna bolest jetre ili bubrega,
- u kombinaciji sa vakcinom protiv žute groznice ( vidjeti dio 4.5).
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi
Primjena lijeka Dacin® preporučuje se samo pod nadzorom ljekara
specijalista onkologa, koji ima na raspolaganju prostor i opremu za
redovno praćenje kliničkih, biohemijskih i hematoloških efekata
dakarbazina tokom i nakon terapije.
Ako se primijete simptomi funkcionalnog poremećaja jetre ili bubrega ili
reakcije preosjetljivosti, potrebno je odmah prekinuti terapiju.
U slučaju venookluzivne bolesti jetre nastavak terapije lijekom Dacin®
je kontraindikovan.
Napomena: ljekar koji sprovodi liječenje mora biti svjestan mogućnosti
pojave rijetke, ali teške komplikacije jetrene nekroze koja nastaje kao
rezultat začepljenja vena u jetri. Redovno praćenje veličine jetre,
njene funkcije i broja krvnih ćelija (posebno eozinofila) od posebne je
važnosti. Ako postoji sumnja na pojedini slučaj venookluzivne bolesti,
rano liječenje visokom dozom kortikosteroida (na primjer hidrokortizonom
u dozi od 300 mg/dan ), s fibrinolitičkim supstancijama kao što su
heparin ili tkivni aktivator plazminogena, ili bez njih, pokazalo se
uspješnim ( vidjeti dio 4.8).
Dugotrajna terapija može uzrokovati kumulativne toksične efekte na
koštanu srž. Moguća supresija koštane srži zahtijeva pažljivo praćenje
broja crvenih i bijelih krvnih ćelija i trombocita. Toksični efekti na
krvni sistem mogu opravdati privremenu obustavu ili prekid terapije.
Paravensko isticanje lijeka (ekstravazacija) može dovesti do oštećenja
tkiva i jakog bola.
Treba izbjegavati konkomitantnu upotrebu fenitoina obzirom da postoji
rizik od egzarcebacije, konvulzija zbog smanjenje digestivne apsorpcije
fenitoina (vidjeti dio 4.5).
Imunosupresivni efekti /povećana podložnost infekcijama
Dacin® je umjereni imunosupresiv. Primjena živih vakcina (živih, ali
oslabljenih patogena) kod pacijenata koji su imunokompromitovani
hemoterapijskim agensima uključujući Dacin® može dovesti do teških ili
fatalnih infekcija. Treba izbjegavati vakcinaciju pacijenata koji
primanju Dacin® živom vakcinom. Ako postoje, mogu se upotrebljavati
inaktivirane vakcine.
Hepatotoksični ljekovi i alkohol kontraindikovani su tokom hemoterapije.
Kontraceptivne mjere
Pacijentima muškog pola savjetuje se korišćenje kontracepcije tokom
terapije i šest mjeseci nakon prestanka terapije.
Primjena lijeka Dacin® kod djece
Ne mogu se dati posebne preporuke za upotrebu lijeka Dacin® u grupi
pedijatrijskih pacijenata sve dok ne budu dostupni ostali podaci.
Rukovanje lijekom Dacin®
Lijekom Dacin treba rukovati prema standardnim postupcima za citostatike
koji pokazuju mutagene, kancerogene i teratogene učinke.
4.5 Interakcije s drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Konkomitantna upotreba vakcina protiv žute groznice kontraindikovana je
zbog rizika od fatalne sistemske bolesti (vidjeti dio 4.3).
Zbog povećanog rizika od tromboze u slučaju tumorskih bolesti često se
koristi antikoagulansna terapija. Ako je odluka da se pacijent liječi
oralnim antikoagulansima, visoka varijabilnost koagulabilnosti krvi među
pacijentima tokom bolesti i mogućnost interakcija između oralnih
antikoagulansa i protivtumorske hemoterapije zahtijeva česti nadzor
parametra INR.
Treba izbjegavati konkomitantnu upotrebu fenitoina s obzirom da postoji
rizik od egzarcebacije, konvulzija zbog smanjenje probavne resorpcije
fenitoina (vidjeti dio 4.4).
Treba izbjegavati konkomitantnu upotrebu živih oslabljenih vakcina jer
postoji rizik od sistemske, moguće fatalne bolesti. Taj rizik raste i
povećava se kod pacijenata koji su već imunosuprimirani svojom osnovnom
bolešću. Preporučuje se upotreba inaktiviranih vakcina gdje su odobrene
za upotrebu (poliomijelitis) (vidjeti dio 4.4).
Konkomitantnu upotrebu ciklosporina (i takrolimusa metodom
ekstrapolacije) treba pažljivo razmotriti jer upotreba tih agenasa
uzrokuje prekomjernu imunosupresiju s rizikom od limfoproliferacije.
Konkomitantna upotreba fotemustina može uzrokovati akutnu toksičnost
pluća (respiratorni distresni simptom kod odraslih). Fotemustin i Dacin®
ne smiju se koristiti istovremeno. Dacin treba primijeniti nakon sedam
dana od primjene fotemustina.
U slučaju prethodnog i konkomitantnog liječenja koje ima neželjena
dejstva na koštanu srž (posebno citostatički agensi, zračenje), moguće
su mijelotoksične interakcije.
Nijesu sprovedene studije o mogućem fenotipskom metabolizmu. Utvrđena je
hidroksilacija prekursora u metabolite s antitumorskom aktivnošću.
Dacin® metabolišu enzimi sastava citohrom P450 (CYP1A1, CYP1A2 i
CYP2E1). O tome se mora voditi računa ako se drugi ljekovi koje
metabolišu isti jetreni enzimi primjenjuju istovremeno sa lijekom Dacin.
Dacin® može povećati učinke metoksipsoralena zbog fotosenzitizacije.
4.6 Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Dacin® se kod životinja pokazao mutagenim, teratogenim i kancerogenim.
Stoga se mora pretpostaviti da kod ljudi postoji povećan rizik od
teratogenih učinaka. Zato se Dacin® ne smije upotrebljavati tokom
trudnoće i dojenja (vidjeti djelove 4.3 i 4.4). Nije poznato prolazi li
Dacin kroz posteljicu i izlučuje li se u majčino mlijeko.
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu moraju upotrebljavati efikasne metode
kontracepcije.
Muškarci koji se liječe lijekom Dacin®
Pacijentima muškog pola savjetuje se korištenje metoda kontracepcije
tokom terapije i šest mjeseci nakon prestanka terapije.
4.7 Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i
rukovanja mašinama
Dacin može uticati na psihofizičke sposobnosti prikom vožnje ili
rukovanja mašinama, zato što uzrokuje neželjena dejstva u nervnom
sistemu, kao i zbog mučnine i povraćanja.
4.8 Neželjena dejstva
Učestalosti:
Veoma često (≥1/10)
Često (od ≥1/100 do <1/10)
Povremeno (od≥1/1000 do <1/100)
Rijetko (od ≥1/10 000 do <1/1000)
Vrlo rijetko (<1/10 000)
Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog | Često |
| sistema | |
| | Anemija, leukopenija, |
| | trombocitopenija, supresija |
| | koštane srži |
| | |
| | Rijetko |
| | |
| | Pancitopenija, agranulocitoza |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji imunološkog sistema | Rijetko |
| | |
| | Anafilaksa, reakcije |
| | preosjetljivosti |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji | Povremeno Zbunjenost |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | Rijetko |
| | |
| | Glavobolja, letargija, |
| | konvulzije, parestezija lica |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji vida | Povremeno Zamućenje vida Rijetko |
| | Oštećenje vida |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Povremeno |
| | |
| | Zajapurenost lica |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| GastrointestinalnI poremećaji | Često |
| | |
| | Anoreksija, mučnina, povraćanje |
| | |
| | Rijetko |
| | |
| | Proliv |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji jetre i žuči | Povremeno |
| | |
| | Povećane vrijednosti transaminaza |
| | (AST, ALT),povećane vrijednosti |
| | alkalne fosfataze, povećane |
| | vrijednosti laktat dehidrogenaze |
| | (LDH). Hepatotoksičnost, tromboza |
| | jetrene vene, nekroza jetre, |
| | sindrom Budd-Chiari s mogućim |
| | fatalnim ishodom. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog | Povremeno |
| tkiva | |
| | Alopecija, hiperpigmentacija, |
| | fotosenzitivnost, |
| | |
| | prolazni osip |
| | |
| | Rijetko |
| | |
| | Eritem, makulopapularni egzantem, |
| | urtikarija |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji bubrega i mokraćnog | Povremeno |
| sistema | |
| | Oštećenje bubrežne funkcije s |
| | povećanim nivoima |
| | |
| | kreatinina i uree u krvi |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na | Povremeno |
| mjestu primjene | |
| | Simptomi slični gripu, slabost |
| | |
| | Rijetko |
| | |
| | Iritacija na mjestu injektiranja |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
Česte su teške smetnje u sistemu za varenje kao što su anoreksija,
mučnina i povraćanje. U rijetkim slučajevima je zabilježen proliv.
Često se opažaju promjene u broju krvnih ćelija (anemija, leukopenija,
trombocitopenija) koje zavise od doze i odložene su, a najniže
vrijednosti javljaju se tek nakon 3 do 4 nedjelje. U rijetkim
slučajevima opisane su pancitopenija i agranulocitoza.
Simptomi slični gripu, poput iscrpljenosti, jeze, povišene tjelesne
temperature i bola u mišićima, povremeno se opažaju tokom primjene
lijeka Dacin® ili često nakon nekoliko dana od nje. Te se smetnje mogu
ponovno pojaviti prilikom sljedeće infuzije.
Povišenje vrijednosti jetrinih enzima (na primjer transaminaza (AST,
ALT), alkalne fosfataze, laktat dehidrogenaze (LDH)) opaža se povremeno.
U izdvojenim slučajevima uočena je nekroza jetre zbog začepljenja
intrahepatičkih vena (venookluzivna bolest) nakon primjene lijeka Dacin®
u obliku monoterapije ili pri kombinovanim hemoterapijskim protokolima.
Obično se taj sindrom javlja tokom drugog ciklusa terapije. Simptomi
uključuju povišenu tjelesnu temperaturu, eozinofiliju, bol u trbuhu,
uvećanu jetru, žuticu i šok, koji se ubrzano pogoršava tokom nekoliko
sati ili dana. Obzirom da su opisani i smrtni ishodi, neophodne su
posebne mjere opreza koje obuhvataju čestu provjeru veličine jetre,
njene funkcije i broja krvnih ćelija (naročito eozinofila). Ako postoji
sumnja na pojedini slučaj venookluzivne bolesti, rano liječenje visokom
dozom kortikosteroida (na primjer hidrokortizonom u dozi od 300 mg po
danu), s fibrinolitičkim supstancama – kao što su heparin ili tkivni
aktivator plazminogena – ili bez njih, pokazalo se uspješnim (vidjeti
djelove 4.2 i 4.4).
Smatra se da su lokalni poremećaji na mjestu primjene, npr. iritacija
vena i neke sastavne neželjene reakcije, posljedica stvaranja materija
nastalih razgradnjom pod uticajem svjetlosti. Lokalni bol i nekroza
očekuju se nakon nenamjernog paravenskog injektiranja lijeka
(ekstravazacije).
Povremeno se javljaju poremećaji funkcije bubrega praćeni povišenim
krvnim koncentracijama materija koje se isključivo izlučuju urinom.
Rijetko se javljaju poremećaji centralnog nervnog sistema kao što su
glavobolja, oštećenje vida, zbunjenost, letargija i konvulzije. Ubrzo
nakon injekcije mogu se javiti parestezija i zajapurenost lica.
lica Rijetko se zapažaju kožne alergijske reakcije u obliku eritema,
makulopapularnog egzantema ili urtikarije. Rijetko se mogu pojaviti
alopecija, hiperpigmentacija i fotoosjetljivost kože. U rijetkim su
slučajevima opisane i anafilaktičke reakcije.
4.9 Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Kao posljedice predoziranja mogu se očekivati teški toksični efekti na
kostnu srž, pa čak i aplazija kostne srži, a sam nastup tih poremećaja
može biti odložen do 2 nedjelje. Pojava najnižih vrijednosti nivoa
leukocita i trombocita može biti odložene za četiri nedjelje. Čak i ako
se samo sumnja na predoziranje, nužno je dugoročno, pomno praćenje
hematoloških parametara.
Nema poznatog dostupnog antidota i stoga je potreban poseban oprez
prilikom svake primjene da bi se izbjeglo predoziranje.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: drugi alkilirajući agensi
ATC : L01AX04
Dacin® je citostatik. Antineoplastični efekat nastaje zbog zaustavljanja
rasta ćelija, koje ne zavisi od ćelijskog ciklusa, već od zaustavljanaja
sinteze DNK. Dokazano je i alkilirajuće djelovanje, a moguće je da
Dacin® djeluje citostatski i na druge načine.
Smatra se da Dacin® sam po sebi ne iskazuje antineoplastičko djelovanje.
Međutim, procesom mikrosomalne N‑demetilacije brzo se pretvara u
5‑amino-imidazol-4‑karboksamid i metilni katjon koji je odgovoran za
alkilirajuće efekte.
5.2 Farmakokinetički podaci
Nakon intravenske primjene Dacin® se brzo raspodjeljuje iz
intravaskularnog prostora u tkiva. Vezanje lijeka Dacin® za proteine
plazme iznosi 5%. Kinetika lijeka Dacin® u plazmi je dvofazna: početno
poluvrijeme eliminacije (raspodjela) traje samo 20 minuta, a konačno
poluvrijeme eliminacije lijeka iznosi od 0,5 do 3,5 sati.
Dacin® do određene mjere prolazi kroz krvno-moždanu barijeru;
zabilježene su koncentracije lijeka u cerebrospinalnoj tečnosti u
vrijednosti od 14% koncentracije lijeka u plazmi.
Dacin® je inaktivan dok se ne metaboliše u jetri pomoću citohroma P450
da bi stvorio reaktivne N‑demetilirane oblike HMMTIC
(5-[3-hydroksi-metil-3-metil-triazen-1-il]-imidazol-4-karboksamid) i
MTIC (monometil-triazen-imidazol-karboksiamid). Ti se oblici katalizuju
pomoću enzima CYP1A1, CYP1A2 i CYP2E1. MTIC se dalje metaboliše u
5-aminoimidazol-4-karboksiamid (AIC).
Dacin® se metaboliše uglavnom u jetri, i hidroksilacijom i
demetilacijom, a približno 20 do 50% izlučuje se nepromijenjeno preko
bubrega, lučenjem u bubrežne kanaliće.
5.3 Pretklinički podaci o bezbijednosti
Zbog svojih farmakodinamskih svojstava Dacin® pokazuje mutagene,
kancerogene i teratogene učinke koji se detektuju u sistemima za
eksperimentalno ispitivanje.
6. FARMACEUTSKI PODACI
1. Lista pomoćnih supstanci
Limunska kiselina, monohidrat
Manitol (E421)
6.2 Inkompatibilnosti
Treba voditi računa o tome da je rastvor lijeka Dacin® hemijski
inkompatibilan sa heparinom, hidrokortizonom, L‑cisteinom i natrijum
hidrogenkarbonatom.
Ovaj se lijek ne smije miješati s drugim lijekovima, osim sa onima
opisanim u djelu 6.6.
6.3 Rok upotrebe
3 godine.
Rok upotrebe rekonstituisanog rastvora
Rekonstituisani rastvor pokazao se hemijski i fizički stabilan tokom 1
sata pri temperaturi od 25 °C i tokom 24 sata na 4 °C kada je zaštićen
od svjetlosti. Sa mikrobiološkog aspekta rekonstituisani rastvor treba
odmah upotrijebiti.
Ako se rekonstituisani rastvor odmah ne upotrijebi, korisnik je
odgovoran za trajanje i uslove čuvanja rastvora. Rekonstituisani rastvor
ne smije se čuvati duže od 24 sata u frižideru (od 2 do 8°C) i zaštićen
od svjetlosti, osim ako rastvor nije rekonstituisan u kontrolisanim i
validiranim aseptičkim uslovima.
Rok upotrebe rekostituisanog i dalje razblaženog rastvora za infuziju
Razblaženi rastvor za infuziju pokazao se hemijski i fizički stabilan
tokom 30 minuta na temperaturi od 25 °C te tokom 8 sati na 4 °C
zaštićen od svjetlosti. Sa mikrobiološke tačke gledišta razblažen
rastvor za infuziju treba odmah upotrijebiti.
Ako se razblaženi rastvor za infuziju odmah ne upotrijebi, korisnik je
odgovoran za trajanje i uslove čuvanja rastvora. Razblaženi rastvor ne
smije se čuvati duže od 8 sati u frižideru (na temperaturi od 2 do
8 °C) i zaštićen od svjetlosti, osim ako rastvor nije rekonstituisan u
kontrolisanim i validiranim aseptičkim uslovima.
U svakom slučaju, ukupno vrijeme čuvanja u frižideru ( na temperaturi od
2 do 8°C) nakon prvog otvaranja lijeka ne smije biti duže od 24h.
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi ne većoj od 25 °C.
Lijek čuvajte u originalnom pakovanju zaštićeno od svjetlosti.
Uslove čuvanja rekonstituisanog i razblaženog rastvora potražite u
djelu 6.3.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Smeđe bočice s jednom dozom (tip I prema Ph.Eur.), zatvorene
bromobutilnim gumenim
zatvaračima i pakovane u kutije od 10 bočica..
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Preporuke za sigurno rukovanje
Dacin je antineoplastični agens. Prije pripreme rastvora treba
proučiti lokalne smjernice o citotoksičnosti u vezi s rukovanjem
citotoksičnim ljekovima.
Pakovanje lijeka Dacin smije otvoriti samo obučeno osoblje. Kao i sa
svim citotoksičnim ljekovima, potrebno je preduzeti mjere opreza da bi
se spriječila izloženost osoblja lijeku. Tokom trudnoće potrebno je
uopšte izbjegavati rukovanje citotoksičnim ljekovima. Pripremu
rastvora za primjenu treba obaviti u prostoru za to namijenjenom i
potrebno je raditi na perivoj podlozi ili apsorbujućem papiru na
plastičnoj podlozi za jednokratnu upotrebu.
Preporučuje se nošenje odgovarajućih zaštitnih naočara, rukavica za
jednokratnu upotrebu, maske za
lice i kecelje za jednokratnu upotrebu. Špriceve i komplete za
infuziju treba pažljivo sastavljati da bi se izbjeglo propuštanja
rastvora (preporučuje se upotreba tzv. Luer‑lock sistema).
Po završetku rada potrebno je temeljno očistiti svaku izloženu
površinu i oprati lice i ruke.
U slučaju prosipanja sadržaja rukovalac mora staviti rukavice, masku
za lice, zaštitne naočare i kecelju za jednokratnu upotrebu i
počistiti rasuti materijal apsorbujućim materijalom koji je za tu
svrhu prostrt u prostoriji. Prostoriju potom treba očistiti, a sav
kontaminirani materijal prenijeti u kesu za rasuti citotoksični
sadržaj ili zapečatiti za spaljivanje.
Priprema i primjena rastvora za injekciju ili infuziju
Dacin® prašak za rastvor za injekciju ili infuziju 100mg treba
rastvoriti sa 9,9 ml vode za injekcije.
Dacin ® prašak za rastvor za injekciju ili infuziju 200mg treba
rastvoriti sa 19,7 ml vode za injekcije.
Nakon reskonstitucije rastvor sadrži 10 mg/ml dakarbazina i ima pH od
3,0 do 4,0.
Za pripremu rastvora za infuziju rekonstituisani rastvor treba
razblažiti sa 200 ml 5% rastvora glukoze ili 0,9% rastvora natrijum
hlorida. Konačni rastvor sadrži 0,5 mg/ml za Dacin® od 100 mg, odnosno
1,0 mg/ml za Dacin® od 200 mg.
Rastvor napravljen rekonstitucijom ili rekonstitucijom i razblaživanjem
mora biti bistar i bez vidljivih čestica.
Sve napravljene rastvore treba zaštititi od svjetlosti, a prilikom
njihove primjene takođe treba izbjegavati dnevnu svjetlost.
Sav neiskorišteni lijek ili otpadni materijal treba ukloniti u skladu s
lokalnim zahtjevima.
Samo za jednokratnu upotrebu.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76
Podgorica
Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE / OBNOVE DOVOLE
DACIN®, prašak za rastvor za injekciju/infuziju 100mg, 10 bočica:
2030/13/234 – 3769
DACIN®, prašak za rastvor za injekciju/infuziju 200mg, 10 bočica:
2030/13/235 – 3770
8. DATUM PRVE DOVOLE/ DATUM OBNOVE DOVOLE
DACIN®, prašak za rastvor za injekciju/infuziju 100mg, 10 bočica:
27.06.2013 godine.
DACIN®, prašak za rastvor za injekciju/infuziju 200mg, 10 bočica:
27.06.2013 godine.
9. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH
KARAKTERISTIKA LIJEKA
Jun, 2013. godine