Dabigatran uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Dabigatran SK, 110 mg, kapsula, tvrda
INN: dabigatraneteksilat
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tvrda kapsula sadrži 110 mg dabigatraneteksilata (u obliku
dabigatraneteksilat mesilata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
Kapsule sa neprovidnim tijelom i kapom kapsule ružičaste boje, veličine
0 (približno 22 mm) i odštampanom oznakom „DA110“.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Primarna prevencija venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata
koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu totalne zamjene kuka
ili totalne zamjene koljena.
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata
sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF) sa jednim ili više
faktora rizika kao što su prethodni moždani udar ili tranzitorni
ishemijski atak (TIA); starost ≥ 75 godina; srčana insuficijencija (NYHA
klasa ≥ II); dijabetes melitus; hipertenzija.
Liječenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) i
prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih osoba.
Liječenje venskih tromboembolijskih događaja (VTE) i prevencija
rekurentnih VTE kod pedijatrijskih pacijenata od trenutka kada djete
može progutati kašastu hranu do manje od 18 godina.
Za oblike doza prikladne za određenu dob, vidjeti dio 4.2.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Lijek Dabigatran SK, kapsule mogu da se koriste kod odraslih i
pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 8 godina ili starijih, koji mogu
progutati cijele kapsule.
Kod prelaska između formulacija, možda će biti potrebno promijeniti
propisanu dozu. Dozu navedenu u odgovarajućoj tabeli za doziranje
potrebno je propisati na osnovu tjelesne mase i uzrasta djeteta.
Primarna prevencija venske tromboembolije u ortopedskoj hirurgiji
Preporučena doza lijeka Dabigatran SK i trajanje terapije kod primarne
prevencije venske tromboembolije u ortopedskoj hirurgiji prikazani su u
tabeli 1.
Tabela 1: Preporučene doze i trajanje terapije kod primarne prevencije
venske tromboembolije u ortopedskoj hirurgiji
+--------------------+------------------+----------------+------------+
| | Početak terapije | Doza | Trajanje |
| | na dan hirurškog | održavanja | primjene |
| | zahvata 1-4 sata | počevši od | doze |
| | nakon završetka | prvog dana | održavanja |
| | hirurškog | nakon | |
| | zahvata | hirurškog | |
| | | zahvata | |
+:===================+:=================+:===============+:===========+
| Pacijenti nakon | jedna kapsula | 220 mg lijeka | 10 dana |
| elektivnog | lijeka | | |
| hirurškog zahvata | Dabigatran SK od | Dabigatran SK | |
| totalne zamjene | 110 mg | uzetog | |
| koljena | | | |
| | | jednom dnevno | |
| | | u | |
| | | | |
| | | vidu 2 kapsule | |
| | | od | |
| | | | |
| | | 110 mg | |
+--------------------+ | +------------+
| Pacijenti nakon | | | 28-35 dana |
| elektivnog | | | |
| hirurškog zahvata | | | |
| totalne zamjene | | | |
| kuka | | | |
+--------------------+------------------+----------------+------------+
| Preporučeno | | | |
| smanjenje doze | | | |
+--------------------+------------------+----------------+------------+
| Pacijenti sa | jedna kapsula | 150 mg lijeka | 10 dana |
| umjerenim | lijeka | Dabigatran SK | (totalna |
| oštećenjem | | uzetog jednom | |
| funkcije bubrega | Dabigatran SK od | dnevno u vidu | zamjena |
| (klirens | 75 mg | 2 kapsule od | koljena) |
| kreatinina, CrCL | | 75 mg | |
| 30-50 ml/min) | | | ili 28-35 |
| | | | dana |
| | | | |
| | | | (totalna |
| | | | zamjena |
| | | | |
| | | | kuka) |
+--------------------+ | | |
| Pacijenti koji | | | |
| istovremeno | | | |
| primaju | | | |
| verapamil*, | | | |
| amjodaron, hinidin | | | |
+--------------------+ | | |
| Pacijenti starosti | | | |
| 75 godina ili | | | |
| stariji | | | |
+--------------------+------------------+----------------+------------+
*Za pacijente sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega koji se
istovremeno liječe verapamilom vidjeti „Posebne populacije“
Kod oba tipa operacije, ako nije postignuta hemostaza, početak terapije
treba odložiti. Ako terapija ne počne na dan operacije, onda treba da se
započne sa 2 kapsule jednom dnevno.
Procjena bubrežne funkcije prije i tokom terapije lijekom Dabigatran SK
Kod svih pacijenata, a posebno kod starijih osoba (> 75 godina), jer
oštećenje funkcije bubrega može biti često u ovoj starosnoj grupi:
- Bubrežnu funkciju treba procjenjivati izračunavanjem klirensa
kreatinina (CrCL) prije započinjanja terapije lijekom Dabigatran SK da
bi se isključili pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (tj.
CrCL < 30 ml/min) (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.2).
- Bubrežnu funkciju treba procjenjivati i kada se sumnja na slabljenje
funkcije bubrega tokom terapije (npr. hipovolemija, dehidratacija,
istovremena primjena određenih ljekova).
Za procjenu funkcije bubrega (CrCL u ml/min) koristi se metoda
Cockgroft-Gault.
Propuštena doza
Preporuka je da se nastavi terapija sa preostalim dnevnim dozama lijeka
Dabigatran SK u isto vrijeme sljedećeg dana.
Ne smije se uzimati dvostruku dozu da bi se nadoknadile pojedinačne
propuštene doze.
Prekid primjene lijeka Dabigatran SK
Terapiju lijekom Dabigatran SK ne treba prekidati bez savjeta sa
ljekarom. Pacijente treba posavjetovati da se obrate nadležnom ljekaru
ako se pojave gastrointestinalni simptomi kao što je dispepsija (vidjeti
dio 4.8).
Promjena terapije
Prelaz sa terapije lijekom Dabigatran SK na parenteralni antikoagulans:
Preporučuje se da se sačeka 24 sata po uzimanju posljednje doze prije
nego što se pređe sa lijeka Dabigatran SK na parenteralni antikoagulans
(vidjeti dio 4.5).
Prelaz sa terapije parenteralnim antikoagulansom na lijek Dabigatran SK:
Prekinuti terapiju parenteralnim antikoagulansom i početi terapiju
lijekom Dabigatran SK 0-2 sata prije vremena kada bi trebalo dati
sljedeću dozu parenteralnog antikoagulansa ili u trenutku obustave u
slučaju kontinuirane terapije (npr. intravenski nefrakcionisani heparin
(NFH)) (vidjeti dio 4.5).
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Terapija lijekom Dabigatan SK kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega (CrCL <30 ml/min) je kontraindikovana (vidjeti dio
4.3).
Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 30-50
ml/min), preporučuje se smanjenje doze (vidjeti tabelu 1 gore i djelove
4.4 i 5.1).
Istovremena primjena lijeka Dabigatran SK sa blagim do umjerenim
inhibitorima P-glikoproteina (P-gp), npr. amjodaronom, hinidinom ili
verapamilom
Dozu treba smanjiti kako je prikazano u tabeli 1 (vidjeti takođe djelove
4.4 i 4.5). U toj situaciji lijek Dabigatran SK i ove ljekove treba
uzimati u isto vrijeme.
Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega koji istovremeno
primaju i verapamil, treba razmotriti smanjenje doze lijeka Dabigatran
SK na 75 mg dnevno (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata > 75 godina, preporučuje se smanjenje doze
(vidjeti tabelu 1 gore i djelove 4.4 i 5.1).
Tjelesna masa
Postoji veoma ograničeno kliničko iskustvo kod pacijenata sa tjelesnom
masom < 50 kg ili > 110 kg pri primjeni preporučenog režima doziranja.
Imajući u vidu raspoložive kliničke i kinetičke podatke, nije potrebno
prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2), ali se preporučuje pažljivo
kliničko praćenje (vidjeti dio 4.4).
Pol
Nije potrebno podešavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene lijeka Dabigatran SK u pedijatrijskoj
populaciji u indikaciji primarna prevencija venske tromboembolije kod
pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu totalne
zamjene kuka ili totalne zamjene koljena.
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata
sa NVAF sa jednim ili više faktora rizika (prevencija MU i SE kod AF)
Liječenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) i
prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih osoba (DVT/PE)
Preporučene doze lijeka Dabigatran SK u indikaciji prevencije MU i SE
kod AF i indikaciji DVT i PE prikazane su u tabeli 2.
Tabela 2: Preporučene doze za prevenciju MU i SE kod AF i preporučene
doze za DVT i PE
+-------------------------------+--------------------------------------+
| | Preporučena doza |
+:==============================+:=====================================+
| Prevencija moždanog udara i | 300 mg lijeka Dabigatran SK uzetog u |
| sistemske embolije kod | obliku jedne kapsule od 150 mg dva |
| odraslih pacijenata sa NVAF i | puta dnevno |
| jednim ili više faktora | |
| rizika (prevencija MU i SE | |
| kod AF) | |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Liječenje duboke venske | 300 mg lijeka Dabigatran SK uzetog u |
| tromboze (DVT) i plućne | obliku jedne kapsule od 150 mg dva |
| embolije (PE) i prevencija | puta dnevno nakon terapije |
| rekurentne DVT i PE kod | parenteralnim antikoagulansom u |
| odraslih osoba (DVT/PE) | trajanju od najmanje 5 dana |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Preporučeno smanjenje doze | |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Pacijenti starosti ≥ 80 | dnevna doza lijeka Dabigatran SK od |
| godina | 220 mg uzeta u obliku jedne kapsule |
| | od 110 mg dva puta dnevno |
+-------------------------------+ |
| Pacijenti koji istovremeno | |
| primaju verapamil | |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Razmotriti smanjenje doze | |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Pacijenti između 75-80 godina | dnevna doza lijeka Dabigatran SK od |
| | 300 mg ili 220 mg određuje se na |
| | osnovu individualne procjene rizika |
| | od tromboembolije i krvarenja |
+-------------------------------+ |
| Pacijenti sa umjerenim | |
| oštećenjem funkcije bubrega | |
| (CrCL 30-50 ml/min) | |
+-------------------------------+ |
| Pacijenti sa gastritisom, | |
| ezofagitisom ili | |
| gastroezofagealnim refluksom | |
+-------------------------------+ |
| Drugi pacijenti sa povećanim | |
| rizikom od | |
| | |
| krvarenja | |
+-------------------------------+--------------------------------------+
Kod DVT/PE, preporuka za uzimanje lijeka Dabigatran SK 220 mg uzeta u
obliku jedne kapsule od 110 mg dva puta dnevno zasniva se na
farmakokinetičkim i farmakodinamičkim analizama i nije ispitivana u ovom
kliničkom okruženju. Vidjeti nastavak teksta i djelove 4.4, 4.5, 5.1 i
5.2.
U slučaju nepodnošljivosti lijeka Dabigatran SK, pacijente treba uputiti
da se odmah jave svom ljekaru radi prelaza na drugu prihvatljivu
terapiju za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije povezanih sa
atrijalnom fibrilacijom ili za DVT/PE.
Procjena bubrežne funkcije prije i tokom terapije lijekom Dabigatran SK
Kod svih pacijenata, a posebno kod starijih osoba (> 75 godina), jer
oštećenje funkcije bubrega može biti često u ovoj starosnoj grupi:
- Bubrežnu funkciju treba procjenjivati izračunavanjem klirensa
kreatinina (CrCL) prije započinjanja terapije lijekom Dabigatran SK da
bi se isključili pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (tj.
CrCL <30 ml/min) (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.2).
- Bubrežnu funkciju treba procjenjivati i kada se sumnja na slabljenje
funkcije bubrega tokom terapije (npr. hipovolemija, dehidratacija,
istovremena primjena određenih ljekova).
Dodatni zahtjevi za pacijente sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije
bubrega i pacijente starosti preko 75 godina:
- Tokom terapije lijekom Dabigatram SK bubrežnu funkciju treba
procjenjivati najmanje jednom godišnje ili češće, po potrebi u
određenim kliničkim situacijama kada se sumnja da bi funkcija bubrega
mogla da oslabi ili da se pogorša (npr. hipovolemija, dehidratacija,
istovremena primjena određenih ljekova).
Za procjenu funkcije bubrega (CrCL u ml/min) koristi se metoda
Cockgroft-Gault.
Trajanje primjene
Trajanje primjene lijeka Dabigatran SK u indikacijama prevencije MU i SE
kod AF i indikaciji DVT i PE prikazano je u tabeli 3.
Tabela 3: Trajanje primjene u prevenciji MU i SE kod AF i kod DVT/PE
+------------+----------------------------------------------------------+
| Indikacija | Trajanje primjene |
+:===========+==========================================================+
| Prevencija | Terapija treba da bude dugotrajna. |
| MU i SE | |
| kod AF | |
+------------+----------------------------------------------------------+
| DVT/PE | Trajanje terapije mora se prilagoditi individualnim |
| | potrebama nakon pažljive procjene koristi liječenja u |
| | odnosu na rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4). |
| | |
| | Kratko trajanje terapije (najmanje 3 mjeseca) treba |
| | odrediti na osnovu prolaznh faktora rizika (npr. nedavni |
| | hirurški zahvat, trauma, imobilizacija), a duže trajanje |
| | treba odrediti prema trajnim faktorima rizika ili da li |
| | se radi o idiopatskoj DVT ili PE. |
+------------+----------------------------------------------------------+
Propuštena doza
Propuštena doza se i dalje može uzeti do 6 časova prije vremena za
narednu redovnu dozu. Ako je do naredne doze ostalo manje od 6 časova,
propuštenu dozu treba izostaviti.
Ne treba uzimati dvostruku dozu da bi se nadoknadile pojedinačne
propuštene doze.
Prekid terapije lijekom Dabigatran SK
Terapija lijekom Dabigatran SK se ne smije prekinuti bez savjeta sa
ljekarom. Pacijentima treba reći da se jave nadležnom ljekaru ako se
pojave gastrointestinalni simptomi, kao što je dispepsija (vidjeti dio
4.8).
Promjena terapije
Prelaz sa terapije lijekom Dabigatran SK na parenteralni antikoagulans:
Prije nego što se pređe sa lijeka Dabigatran SK na parenteralni
antikoagulans, preporuka je da se sačeka 12 časova po uzimanju
posljednje doze (vidjeti dio 4.5).
Prelaz sa terapije parenteralnim antikoagulansom na lijek Dabigatran SK:
Prekinuti terapiju parenteralnim antikoagulansom i početi terapiju sa
lijekom Dabigatran SK 0-2 sata prije vremena kada bi trebalo dati
sljedeću dozu parenteralnog antikoagulansa ili u trenutku obustave u
slučaju kontinuirane terapije (npr. intravenski nefrakcionisani heparin
(NFH)) (vidjeti dio 4.5).
Prelaz sa terapije lijekom Dabigatran SK na antagoniste Vitamina K
(engl. vitamin K antagonists, VKA):
Podesiti vrijeme početka VKA na osnovu klirensa kreatinina, na sljedeći
način:
• CrCL ≥ 50 ml/min, početi VKA 3 dana prije obustave lijeka Dabigatran
SK;
• CrCL ≥ 30 - < 50 ml/min, početi VKA 2 dana prije obustave lijeka
Dabigatran SK.
S obzirom da Dabigatran SK može povisiti INR vrijednosti, INR će bolje
odražavati dejstvo VKA najmanje 2 dana nakon prekida primjene lijeka
Dabigatran SK. Do tada, potreban je oprez u interpretaciji INR
vrijednosti.
Prelaz sa VKA na lijek Dabigatran SK:
Primjena VKA se prekida. Lijek Dabigatran SK se može dati čim vrijednost
normalizovanog internacionalnog koeficijenta (INR) bude < 2,0.
Kardioverzija (prevencija MU i SE kod AF)
Pacijenti mogu da ostanu na terapiji lijekom Dabigatran SK i u slučaju
kardioverzije.
Kateterska ablacija kod atrijalne fibrilacije (prevencija MU i SE kod
AF)
Nema dostupnih podataka za terapiju lijekom Dabigatran SK 110 mg dva
puta na dan.
Perkutana koronarna intervencija (PCI) sa ugradnjom stenta (prevencija
MU i SE kod AF)
Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju
zahvatu PCI sa ugradnjom stenta mogu da primaju lijek Dabigatran SK u
kombinaciji sa antitrombocitnim ljekovima nakon što se postigne
hemostaza (vidjeti dio 5.1).
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Za podešavanje doze u ovoj populaciji, vidjeti tabelu 2 gore.
Pacijenti u riziku od krvarenja
Pacijente sa povećanim rizikom od krvarenja (vidjeti djelove 4.4, 4.5,
5.1 i 5.2) treba klinički pažljivo pratiti (tražiti znake krvarenja ili
anemije). Odluku o podešavanju doze donosi ordinirajući ljekar po
procjeni potencijalne koristi i rizika za svakog pojedinačnog pacijenta
(vidjeti tabelu 2 gore). Test koagulacije (vidjeti dio 4.4) može da
pomogne u identifikaciji pacijenti sa povećanim rizikom od krvarenja
usljed prekomjernog izlaganja dabigatranu. Kada se prekomjerno izlaganje
dabigatranu identifikuje kod pacijenata u visokom riziku od krvarenja,
preporučuje se da se smanjena doza od 220 mg uzima u vidu jedne kapsule
od 110 mg dva puta na dan. Kada dođe do klinički relevantnog krvarenja,
terapiju treba obustaviti.
Kod pacijenata sa gastritisom, ezofagitisom ili gastroezofagealnim
refluksom treba razmotriti smanjenje doze zbog povećanog rizika od
gastrointestinalnog krvarenja (vidjeti tabelu 2 gore i dio 4.4).
Oštećenje funkcije bubrega
Terapija lijekom Dabigatran SK kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega (CrCL <30 ml/min) je kontraindikovana (vidjeti dio
4.3).
Nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem
funkcije bubrega (CrCL 50- ≤ 80 ml/min). Kod pacijenata sa umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 30-50 ml/min) preporučena doza lijeka
Dabigatran SK je isto 300 mg u vidu jedne kapsule od 150 mg dva puta na
dan. Međutim, kod pacijenata sa visokim rizikom od krvarenja treba uzeti
u obzir mogućnost smanjivanja doze lijeka Dabigatran SK na 220 mg, u
vidu jedne kapsule od 110 mg dva puta na dan (vidjeti djelove 4.4 i
5.2). Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega preporučuje se
pažljivo kliničko praćenje.
Istovremena primjena lijeka Dabigatran SK sa blagim do umjerenim
inhibitorima P-glikoproteina (P-gp) tj. amjodaronom, hinidinom ili
verapamilom
Nije potrebno nikakvo podešavanje doze kada se Dabigatran SK uzima
istovremeno sa amjodaronom ili hinidinom (vidjeti djelove 4.4, 4.5 i
5.2).
Preporučuje se smanjenje doze kod pacijenata koji istovremeno primaju i
verapamil (vidjeti tabelu 2 gore i djelove 4.4 i 4.5). U toj situaciji
lijek Dabigatran SK i verapamil bi trebalo uzimati istovremeno.
Tjelesna masa
Nije potrebno podešavanje doze (vidjeti dio 5.2), ali se preporučuje
pažljivo kliničko praćenje kod pacijenata čija je tjelesna masa < 50 kg
(vidjeti dio 4.4).
Pol
Nije potrebno podešavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene lijeka Dabigatran SK u pedijatrijskoj
populaciji u indikaciji prevencija moždanog udara i sistemske embolije
kod pacijenata sa NVAF.
Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata
Terapiju VTE kod pedijatrijskih pacijenata potrebno je započeti nakon
terapije parenteralnim antikoagulansom u trajanju od najmanje 5 dana. Za
prevenciju rekurentne VTE, terapiju je potrebno započeti nakon prethodne
terapije.
Dabigatraneteksilat kapsule potrebno je uzimati dva puta dnevno, jednu
dozu ujutro i jednu dozu uveče, približno u isto vrijeme svakog dana.
Potrebno je da interval doziranja iznosi što je moguće bliže periodu od
12 sati. Preporučena doza dabigatraneteksilat kapsula se zasniva na
tjelesnoj masi i uzrastu pacijenta, kao što je prikazano u tabeli 4. Sa
napredovanjem terapije potrebno je prilagoditi dozu prema tjelesnoj masi
i uzrastu.
Preporučena doza dabigatraneteksilat kapsula se zasniva na tjelesnoj
masi i uzrastu pacijenta, kao što je prikazano u tabeli 4. Sa
napredovanjem terapije potrebno je prilagoditi dozu prema tjelesnoj masi
i uzrastu.
Za kombinacije tjelesne mase i dobi koje nijesu navedene u tablici
doziranja, ne mogu se dati preporuke za doziranje.
Tabela 4: Jednokratne i ukupne dnevne doze dabigatraneteksilata u
miligramima (mg) po tjelesnoj masi pacijenta u kilogramima (kg) i
njegovoj starosnoj dobi u godinama
+---------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Kombinacija tjelesna masa/starosna | Jednokratna | Ukupna dnevna |
| dob | doza | doza |
| | | |
| | u mg | u mg |
+-------------------+-------------------+ | |
| Tjelesna masa u | Starosna dob u | | |
| kg | | | |
| | godinama | | |
+:==================+:==================+:===============:+:===============:+
| 11 do < 13 | 8 do < 9 | 75 | 150 |
+-------------------+-------------------+-----------------+-----------------+
| 13 do < 16 | 8 do < 11 | 110 | 220 |
+-------------------+-------------------+-----------------+-----------------+
| 16 do < 21 | 8 do < 14 | 110 | 220 |
+-------------------+-------------------+-----------------+-----------------+
| 21 do < 26 | 8 do < 16 | 150 | 300 |
+-------------------+-------------------+-----------------+-----------------+
| 26 do < 31 | 8 do < 18 | 150 | 300 |
+-------------------+-------------------+-----------------+-----------------+
| 31 do < 41 | 8 do < 18 | 185 | 370 |
+-------------------+-------------------+-----------------+-----------------+
| 41 do < 51 | 8 do < 18 | 220 | 440 |
+-------------------+-------------------+-----------------+-----------------+
| 51 do < 61 | 8 do < 18 | 260 | 520 |
+-------------------+-------------------+-----------------+-----------------+
| 61 do < 71 | 8 do < 18 | 300 | 600 |
+-------------------+-------------------+-----------------+-----------------+
| 71 do < 81 | 8 do < 18 | 300 | 600 |
+-------------------+-------------------+-----------------+-----------------+
| > 81 | 10 do < 18 | 300 | 600 |
+-------------------+-------------------+-----------------+-----------------+
Jednokratne doze za koje su potrebne kombinacije više od jedne kapsule:
300 mg: dvije kapsule od 150 mg ili
četiri kapsule od 75 mg
260 mg: jedna kapsula od 110 mg plus jedna kapsula od 150 mg ili
jedna kapsula od 110 mg plus dvije kapsule od 75 mg
220 mg: dvije kapsule od 110 mg
185 mg: jedna kapsula od 75 mg plus jedna kapsula od 110 mg
150 mg: jedna kapsula od 150 mg ili
dvije kapsule od 75 mg
Procjena funkcije bubrega prije i tokom terapije
Prije početka terapije potrebno je odrediti procijenjenu brzinu
glomerularne filtracije (engl. estimated glomerular filtration rate,
eGFR) primjenom Schwartz-ove formule (provjeriti u nadležnoj
laboratoriji koja se metoda koristi za procjenu kreatinina).
Terapija dabigatraneteksilatom kod pedijatrijskih pacijenata sa eGFR <50
ml/min/1,73 m² je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).
Pacijente sa eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m2 potrebno je liječiti dozom prema
tabeli 4.
Tokom terapije potrebno je procijeniti funkciju bubrega u određenim
kliničkim situacijama kada se sumnja na mogućnost slabljenja ili
pogoršanja funkcije bubrega (kao kod hipovolemije, dehidratacije i
istovremene primjene određenih ljekova, itd.).
Trajanje primjene
Trajanje terapije treba da se prilagodi individualnim potrebama na
osnovu procjene odnosa koristi i rizika.
Propuštena doza
Zaboravljena doza dabigatraneteksilata može se i dalje uzeti do 6 sati
prije sljedeće planirane doze prema rasporedu doziranja. Ako je
preostalo vrijeme do sljedeće planirane doze kraće od 6 sati, propuštena
doza se preskače. Nikad se ne smije uzeti dvostruka doza kako bi se
nadoknadile propuštene pojedinačne doze.
Prekid terapije dabigatraneteksilatom
Terapija dabigatraneteksilatom se ne smije prekinuti bez ljekarskog
savjeta. Pacijente ili njihove njegovatelje je potrebno uputiti da se
obrate ordinirajućem ljekaru ako razviju gastrointestinalne simptome,
kao što je dispepsija (vidjeti dio 4.8).
Prelazak na drugi lijek
Prelazak sa terapije dabigatraneteksilatom na parenteralni
antikoagulans:
Preporučuje se da se sačeka 12 sati nakon posljednje doze, prije nego
što se pređe sa dabigatraneteksilata na parenteralni antikoagulans
(vidjeti dio 4.5).
Prelazak sa parenteralnih antikoagulanasa na dabigatraneteksilat:
Potrebno je prekinuti primjenu parenteralnog antikoagulansa i započeti
sa dabigatraneteksilatom 0-2 sata prije vremena kada bi trebalo dati
sljedeću dozu dosadašnje terapije ili u trenutku prekida u slučaju
kontinuirane terapije (npr. intravenski nefrakcionisani heparin (engl.
Unfractionated Heparin, UFH)) (vidjeti dio 4.5).
Prelazak sa terapije dabigatraneteksilatom na antagoniste vitamina K
(engl. vitamin K antagonists, VKA):
Pacijenti treba da započnu primjenu VKA 3 dana prije prekida primjene
dabigatraneteksilata.
Zbog toga što dabigatraneteksilat može da utiče na vrijednost
internacionalnog normalizovanog odnosa (INR), INR će bolje odražavati
dejstvo VKA tek nakon što je prošlo najmanje 2 dana od prekida primjene
dabigatraneteksilata. Do tada, INR vrijednosti treba interpretirati sa
oprezom.
Prelazak sa VKA na dabigatraneteksilat:
Primjenu VKA treba prekinuti. Dabigatraneteksilat se može davati čim INR
dostigne vrijednost < 2,0.
Način primjene
Lijek Dabigatran SK je namijenjen za oralnu upotrebu.
Kapsule se mogu uzeti sa ili bez hrane. Lijek Dabigatran SK treba da se
proguta kao cijela kapsula sa čašom vode kako bi se omogućilo da lakše
dospije do želuca.
Pacijente treba uputiti da ne otvaraju kapsule jer to može da poveća
rizik od krvarenja (vidjeti djelove 5.2 i 6.6).
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1;
- Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl <30 ml/min);
- Vrijednost eGFR <50 ml/min/1,73 m² kod pedijatrijskih pacijenata;
- Aktivno, klinički značajno krvarenje;
- Lezija ili stanje, ako se smatra značajnim faktorom rizika za veće
krvarenje. Ovo može da se odnosi na tekuće ili nedavne
gastrointestinalne ulceracije, prisustvo malignih neoplazmi u visokom
riziku od krvarenja, povreda mozga ili kičmene moždine skorijeg
datuma, nedavni hiruški zahvati na mozgu, kičmenoj moždini ili očima,
skorija intrakranijalna hemoragija, prisustvo ezofagealnih variksa ili
sumnja na njih, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili
veće intraspinalne ili intracerebralne vaskularne abnormalnosti;
- Istovremena terapija bilo kojim drugim antikoagulansom npr.
nefrakcionisani heparin (NFH), heparini niske molekulske težine
(enoksaparin, dalteparin itd.), derivati heparina (fondaparinuks
itd.), oralni antikoagulansi (varfarin, rivaroksaban, apiksaban itd.)
izuzev u specifičnim uslovima. To su prelaz sa jedne na drugu
antikoagulacionu terapiju (vidjeti dio 4.2), kada se NFH primjenjuje u
dozi koja je neophodna za održavanje prohodnosti centralnog venskog
ili arterijskog katetera ili kada se NFH daje tokom kateterske
ablacije zbog atrijalne fibrilacije (vidjeti dio 4.5);
- Oštećenje funkcije jetre ili oboljenje jetre koje može da ima uticaj
na preživljavanje pacijenta;
- Istovremena primjena sa sljedećim snažnim P-gp inhibitorima: sistemski
primijenjenim ketokonazolom, ciklosporinom, itrakonazolom,
dronedaronom i fiksnom kombinacijom glekaprevir/pibrentasvir (vidjeti
dio 4.5);
- Prisustvo vještačkih srčanih zalistaka kod kojih je potrebna
antikoagulantna terapija (vidjeti dio 5.1).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Rizik od krvarenja
Lijek Dabigatran SK treba pažljivo koristiti u stanjima sa povećanim
rizikom od krvarenja ili u situacijama kada se istovremeno koriste
ljekovi koji utiču na hemostazu putem inhibicije agregacije trombocita.
Krvarenje može da se desi na bilo kom mjestu tokom terapije lijekom
Dabigatran SK. Neobjašnjen pad hemoglobina i/ili hematokrita ili krvnog
pritiska zahtijeva nalaženje mjesta krvarenja.
Kod odraslih pacijenata, u situacijama po život opasnog ili
nekontrolisanog krvarenja, kada je potrebno brzo poništenje
antikoagulantnog dejstva dabigatrana, dostupan je specifičan antagonist
idarucizumab. Efikasnost i bezbjednost idarucizumaba nije ustanovljena
kod pedijatrijskih pacijenata. Lijek Dabigatran se može ukloniti
hemodijalizom. Za odrasle pacijente, druge moguće opcije su svježa puna
krv ili svježa smrznuta plazma, koncentrat faktora koagulacije
(aktivirani ili neaktivirani), rekombinantni faktor VIIa ili koncentrati
trombocita (vidjeti takođe dio 4.9).
U kliničkim ispitivanjima, primjena dabigatraneteksilata je bila
povezana sa višom stopom težih gastrointestinalnih (GI) krvarenja. Ovaj
povećani rizik se bilježi kod pacijenata starije životne dobi (≥ 75
godina) koji su primali dnevnu dozu od 150 mg dva puta dnevno. Dodatni
faktori rizika (vidjeti takođe tabelu 4) uključuju istovremenu terapiju
inhibitorima agregacije trombocita kao što su klopidogrel i
acetilsalicilatna kiselina (ASK) ili nesteroidni antiinflamatorni
ljekovi (NSAIL), kao i prisustvo ezofagitisa, gastritisa ili
gastroezofagealnog refluksa.
Faktori rizika
U tabeli 5 su prikazani faktori koji mogu da povećaju rizik od
krvarenja.
Tabela 5: Faktori rizika koji mogu da povećaju rizik od krvarenja
+--------------------------+-------------------------------------------+
| | Faktor rizika |
+:=========================+===========================================+
| Farmakodinamski i | Starost ≥ 75 godina |
| farmakokinetski faktori | |
+--------------------------+-------------------------------------------+
| Faktori koji povećavaju | Značajni: |
| nivoe dabigatrana u | |
| plazmi | - Umjereno oštećenje funkcije bubrega kod |
| | odraslih pacijenata (30-50 ml/min CrCL) |
| | |
| | - Snažni P-gp inhibitori (vidjeti djelove |
| | 4.3 i 4.5) |
| | |
| | - Istovremena primjena blagih do |
| | umjerenih P-gp inhibitora (npr. |
| | amjodaron, verapamil, hinidin i |
| | tikagrelor; vidjeti dio 4.5) |
| | |
| | Manje značajni: |
| | |
| | - Mala tjelesna masa (< 50 kg) kod |
| | odraslih pacijenata |
+--------------------------+-------------------------------------------+
| Farmakodinamske | - ASK i drugi inhibitori agregacije |
| interakcije (vidjeti dio | trombocita kao što je klopidogrel |
| 4.5) | |
| | - NSAIL |
| | |
| | - SSRI ili SNRI |
| | |
| | - Ostali ljekovi koji mogu negativno |
| | uticati na hemostazu |
+--------------------------+-------------------------------------------+
| Bolesti/procedure sa | - Kongenitalni ili stečeni poremećaji |
| posebnim rizikom od | koagulacije |
| krvarenja | |
| | - Trombocitopenija ili funkcionalni |
| | trombocitni deficit |
| | |
| | - Nedavna biopsija ili teža trauma |
| | |
| | - Bakterijski endokarditis |
| | |
| | - Ezofagitis, gastritis ili |
| | gastroezofagealni refluks |
+--------------------------+-------------------------------------------+
Podaci za odrasle pacijente tjelesne mase < 50 kg su ograničeni (vidjeti
dio 5.2).
Nije ispitana istovremena primjena dabigatraneteksilata i P-gp
inhibitora kod pedijatrijskih pacijenata, ali može povećati rizik od
krvarenja (vidjeti dio 4.5).
Mjere opreza i zbrinjavanje rizika od krvarenja
Za zbrinjavanje komplikacija krvarenja, vidjeti takođe dio 4.9.
Procjena odnosa koristi i rizika
Prisustvo lezija, stanja, procedura i/ili farmakoloških terapija (kao
što su NSAIL, inhibitori agregacije trombocita, SSRI i SNRI, (vidjeti
dio 4.5), koji značajno povećavaju rizik od većeg krvarenja, iziskuju
pažljivu procjenu odnosa koristi i rizika. Lijek Dabigatran SK treba
primijeniti samo ako je korist veća od procijenjenog rizika od
krvarenja.
Za pedijatrijske pacijente sa faktorima rizika, uključujući pacijente sa
aktivnim meningitisom, encefalitisom i intrakranijalnim apscesom,
dostupni su ograničeni klinički podaci (vidjeti dio 5.1). Kod ovih
pacijenata dabigatraneteksilat je potrebno dati samo ako je očekivana
korist veća od rizika od krvarenja.
Pažljivo kliničko praćenje
Preporučuje se pažljivo praćenje zbog znakova krvarenja ili anemije
tokom trajanja terapije, posebno u slučaju kombinacije faktora rizika
(vidjeti tabelu 5 gore). Poseban oprez je potreban kada se lijek
Dabigatran SK primjenjuje istovremeno sa verapamilom, amjodaronom,
hinidinom ili klaritromicinom (P-gp inhibitori), posebno u slučaju
krvarenja, naročito kod pacijenta koji imaju smanjenu funkciju bubrega
(vidjeti dio 4.5).
Preporučuje se pažljivo praćenje znakova krvarenja kod pacijenata koji
istovremeno primaju NSAIL (vidjeti dio 4.5).
Prekid terapije lijekom Dabigatran SK
Pacijenti kod kojih dođe do razvoja akutne bubrežne insuficijencije
moraju da prekinu liječenje lijekom Dabigatran SK (vidjeti takođe dio
4.3).
Ukoliko dođe do teškog krvarenja, terapiju treba prekinuti i potražiti
izvor krvarenja, a može se razmotriti i primjena specifičnog antagoniste
(idarucizumab) kod odraslih pacijenata. Efikasnost i bezbjednost
idarucizumaba nije ustanovljena kod pedijatrijskih pacijata. Dabigatran
se može ukloniti hemodijalizom.
Primjena inhibitora protonske pumpe
Da bi se spriječilo gastrointestinalno krvarenje, može se razmotriti
primjena inhibitora protonske pumpe (PPI). U slučaju pedijatrijskih
pacijenata moraju se slijediti preporuke koje se nalaze u lokalnim
informacijama o lijeku za inhibitore protonske pumpe.
Laboratorijski parametri koagulacije
Iako terapija lijekom Dabigatran SK u principu ne zahtjeva rutinsko
praćenje antikoagulacije, mjerenje intenziteta antikoagulacije koji je
postignut sa dabigatranom može da bude od koristi kako bi se otkrila
pretjerano visoka izloženost dabigatranu ukoliko postoje dodatni faktori
rizika.
Razblaženo trombinsko vrijeme (engl. diluted thrombin time dTT),
ekarinsko vrijeme koagulacije (ECT) i aktivirano parcijalno
tromboplastinsko vrijeme (aPTT) mogu da obezbijede korisne informacije,
ali njihove rezultate treba tumačiti sa oprezom zbog varijabilnosti
između testova (vidjeti dio 5.1). Test za internacionalni normalizovani
odnos (INR) je nepouzdan kod pacijenata koji primaju lijek Dabigatran SK
i prijavljivana su lažnopozitivna povećanja INR vrijednosti. Zbog toga
INR ne treba raditi.
U tabeli 6 prikazane su granične vrijednosti testova koagulacije pri
kraju intervala doziranja za odrasle pacijente koje mogu da budu
povezane sa povećanim rizikom od krvarenja. Odgovarajuće granične
vrijednosti za pedijatrijske pacijente nijesu poznate (vidjeti dio 5.1).
Tabela 6: Granične vrijednosti testova koagulacije za odrasle pacijente
koje mogu da budu povezane sa povećanim rizikom od krvarenja
+----------------------+---------------------------------------------------+
| Test (na kraju | Indikacija |
| intervala doziranja) | |
+======================+:=======================:+:=======================:+
| | Primarna prevencija | Prevencija MU i SE kod |
| | venske tromboembolije u | AF, |
| | ortopedskoj hirurgiji | |
| | | DVT/PE |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| dTT [nanograma/ml] | > 67 | > 200 |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| ECT [x-puta povećane | Nema podataka | > 3 |
| vrijednosti iznad | | |
| normale] | | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| aPTT [x- puta | > 1,3 | > 2 |
| povećane vrijednosti | | |
| iznad normale] | | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| INR | Ne treba raditi | Ne treba raditi |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
Primjena fibrinolitičkih ljekova u terapiji akutnog ishemijskog moždanog
udara
Primjena fibrinolitičkih ljekova u terapiji akutnog ishemijskog moždanog
udara se može razmotriti kod pacijenata čije vrijednosti dTT, ECT ili
aPTT ne prelaze gornju granicu normalnih vrijednosti (GGN) prema
lokalnom referentnom rasponu.
Hirurške ili druge intervencije
Pacijenti koji primaju lijek Dabigatran SK i podvrgavaju se hirurškim
ili drugim invazivnim procedurama su u povećanom riziku od krvarenja.
Prema tome, hirurške intervencije mogu da iziskuju privremenu obustavu
lijeka Dabigatran SK.
U slučaju kardioverzije, pacijenti ne moraju prekidati terapiju lijekom
Dabigatran SK. Nema dostupnih podataka za terapiju lijekom Dabigatran SK
110 mg dva puta na dan kod pacijenata podvrgnutih kateterskoj ablaciji
zbog atrijalne fibrilacije (vidjeti dio 4.2).
Kada se terapija privremeno obustavi zbog intervencije, potreban je
oprez i praćenje antikoagulanasa. Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega klirens dabigatrana može biti usporen (vidjeti dio 5.2). Ovo
treba uzeti u obzir prije svake procedure. U takvim slučajevima test
koagulacije (vidjeti djelove 4.4 i 5.1) može da pomogne da se utvrdi da
li je hemostaza i dalje poremećena.
Hitni hirurški zahvati ili hitne procedure
Primjenu lijeka Dabigatran SK potrebno je privremeno prekinuti. U
slučajevima kada je potrebno brzo poništenje antikoagulantnog dejstva,
dostupan je specifičan antagonist za lijek Dabigatran SK (idarucizumab).
Efikasnost i bezbjednost idarucizumaba nije ustanovljena kod
pedijatrijskih pacijenata. Dabigatran se može ukloniti hemodijalizom.
Poništenje terapije dabigatranom izlaže pacijente riziku od tromboze
zbog njihove osnovne bolesti. Terapija lijekom Dabigatran SK može se
ponovo započeti 24 sata nakon primjene idarucizumaba, ako je pacijent
klinički stabilan i ako je postignuta odgovarajuća hemostaza.
Subakutni hirurški zahvati/intervencije
Primjenu lijeka Dabigatran SK potrebno je privremeno prekinuti. Hirurški
zahvat/intervenciju je potrebno, ukoliko postoji mogućnost, odložiti za
najmanje 12 sati nakon posljednje doze. Ako se hirurški zahvat ne može
odložiti, rizik od krvarenja se može povećati. Potrebno je procijeniti
rizik od krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.
Elektivni hirurški zahvati
Ukoliko postoji mogućnost, primjenu lijeka Dabigatran SK je potrebno
prekinuti najmanje 24 časa prije invazivnih ili hirurških postupaka. Kod
pacijenata sa povećanim rizikom od krvarenja ili u slučaju velikog
hirurškog zahvata u kome može biti potrebna potpuna hemostaza,
razmotrite prekid primjene lijeka Dabigatran SK 2-4 dana prije hirurškog
zahvata.
U tabeli 7 dat je sažet prikaz pravila za obustavu terapije prije
hirurških ili invazivnih procedura kod odraslih pacijenata.
Tabela 7: Pravila za obustavu terapije prije invazivnih ili hirurških
procedura za odrasle pacijente
+--------------+---------------+-----------------------------------------+
| Bubrežna | Procijenjeno | Primjenu lijeka Dabigatran SK treba |
| funkcija | poluvrijeme | prekinuti prije elektivne hirurgije |
| (CrCL | eliminacije | |
| ml/min) | (sati) | |
| | +--------------------+--------------------+
| | | Visok rizik od | Standardni rizik |
| | | krvarenja ili | |
| | | velike hirurgije | |
+==============+===============+:===================+:===================+
| ≥ 80 | ~13 | 2 dana prije | 24 sata prije |
+--------------+---------------+--------------------+--------------------+
| ≥ 50 - < 80 | ~15 | 2-3 dana prije | 1-2 dana prije |
+--------------+---------------+--------------------+--------------------+
| ≥ 30 - < 50 | ~18 | 4 dana prije | 2-3 dana prije (> |
| | | | 48 sati) |
+--------------+---------------+--------------------+--------------------+
Pravila prekida liječenja prije invazivnih ili hirurških postupaka za
pedijatrijske pacijentepacijente sažeta su u tabeli 8.
Tabela 8: Pravila za prekid terapije prije invazivnih ili hirurških
postupaka kod pedijatrijskih pacijenata
+---------------------------+------------------------------------------+
| Funkcija bubrega | Primjenu lijeka Dabigatran SK prekinuti |
| | prije hirurškog zahvata |
| (eGFR u ml/min/1,73 m²) | |
+===========================+:=========================================+
| > 80 | 24 sata prije |
+---------------------------+------------------------------------------+
| 50-80 | 2 dana prije |
+---------------------------+------------------------------------------+
| < 50 | Ovi pacijenti nijesu bili ispitivani |
| | (vidjeti dio 4.3) |
+---------------------------+------------------------------------------+
Spinalna anestezija/epiduralna anestezija/lumbalna punkcija
Procedure kao što je spinalna anestezija mogu da zahtijevaju kompletno
očuvanu hemostatsku funkciju.
Rizik od spinalnog ili epiduralnog hematoma može da bude povećan u
slučajevima traumatske ili ponavljane punkcije i produžene upotrebe
epiduralnih katetera. Poslije uklanjanja katetera potrebno je da prođe
interval od najmanje 2 sata prije davanja prve doze lijeka Dabigatran
SK. Ovi pacijenti iziskuju čestu opservaciju neuroloških znakova i
simptomi spinalnog ili epiduralnog hematoma.
Postoperativna faza
Terapija lijekom Dabigatran SK potrebno je ponovo započeti poslije
invazivne procedure ili hirurške intervencije što ranije, pod uslovom da
to omogućava klinička slika i da je postignuta odgovarajuća hemostaza.
Pacijente u riziku od krvarenja ili pacijente u riziku od prekomjernog
izlaganja, prije svega pacijente sa smanjenom funkcijom bubrega (vidjeti
dio 5), treba liječiti oprezno (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Pacijenti u visokom riziku od hirurškog mortaliteta i sa intrinzičnim
faktorima rizika za tromboembolijske događaje
Podaci o efikasnosti i bezbjednosti lijeka Dabigatran SK za ovu grupu
pacijenata su ograničeni, pa se stoga kod njih savjetuje oprezna
terapija.
Operacija preloma kuka
Nema podataka o upotrebi lijeka Dabigatran SK kod pacijenata koji se
podvrgavaju operaciji zbog preloma kuka. Stoga se ova terapija ne
preporučuje.
Oštećenje funkcije jetre
Pacijenti sa povišenim vrijednostima enzima jetre > 2 gornje granice
normalne vrijednosti (GGN) bili su isključeni iz glavnih ispitivanja. Ne
postoji iskustvo u liječenju ove subpopulacije pacijenata, te se stoga
upotreba lijeka Dabigatran SK u ovoj populaciji ne preporučuje. Lijek
Dabigatran SK je kontraindikovan kod oštećenja funkcije jetre ili
bolesti jetre koje može imati uticaj na preživljavanje (vidjeti dio
4.3).
Interakcije sa induktorima P-glikoproteina
Istovremena primjena lijeka Dabigatran SK sa induktorima P-glikoproteina
može da izazove pad koncentracije dabigatrana i treba je izbjegavati
(vidjeti djelove 4.5 i 5.2).
Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom
Upotreba direktno djelujućih oralnih antikoagulanasa (DOAC), uključujući
dabigatraneteksilat, ne preporučuje se kod pacijenata koji u anamnezi
imaju trombozu, a dijagnostikovan im je antifosfolipidni sindrom.
Naročito se ne preporučuju kod pacijenata koji su pozitivni na sva tri
antifosfolipidna testa (lupus antikoagulans, antikardiolipin antitijela
i anti-beta 2 glikoprotein-I antitijela), kod kojih bi terapija direktno
djelujućim oralnim antikoagulansima mogla biti povezana sa povećanom
stopom rekurentnih trombotičkih događaja, u poređenju sa terapijom
antagonistima vitamina K.
Infarkt miokarda (IM)
U studiji faze III, RE-LY (prevencija MU i SE kod AF, vidjeti dio 5.1)
sveukupna stopa infarkta miokarda (IM) iznosila je 0,82% godišnje za
dabigatraneteksilat 110 mg dva puta na dan, 0,81% godišnje za
dabigatraneteksilat 150 mg dva puta na dan i 0,64% godišnje za varfarin,
gdje se bilježi povećanje rizika za dabigatran od 29%, odnosno 27% u
poređenju sa varfarinom. Nezavisno od terapije, najveći apsolutni rizik
od IM bilježio se u sljedećim podgrupama, i to sa sličnim relativnim
rizikom: pacijenti koji su već imali IM, pacijenti ≥ 65 godina koji
imaju ili dijabetes ili koronarnu arterijsku bolest, pacijenti sa
ejekcionom frakcijom lijeve komore < 40 % i pacijenti sa umjerenom
bubrežnom disfunkcijom. Štaviše, veći rizik od IM bilježi se kod
pacijenata koji istovremeno uzimaju ASK plus klopidogrel ili samo
klopidogrel.
U tri aktivno kontrolisana DVT/PE ispitivanja faze III, prijavljena je
viša stopa IM za pacijente koji su primali dabigatraneteksilat nego za
pacijente koji su primali varfarin: 0,4% naspram 0,2% u kratkotrajnim
ispitivanjima RE-COVER i RE-COVER II; i 0,8% naspram 0,1% u dugotrajnom
ispitivanju RE-MEDY. U ovom ispitivanju povećanje je bilo statistički
značajno (p=0,022).
U ispitivanju RE-SONATE, koje je upoređivalo dabigatraneteksilat sa
placebom, stopa IM je iznosila 0,1% za pacijente koji su primali
dabigatraneteksilat i 0,2% za pacijente koji su primali placebo.
Pacijenti sa karcinomom u aktivnoj fazi bolesti (DVT/PE, pedijatrijski
VTE)
Efikasnost i bezbjednost kod DVT/PE još uvijek nijesu utvrđene za
pacijente sa karcinomom u aktivnoj fazi bolesti. Postoje ograničeni
podaci o efikasnosti i bezbjednosti za pedijatrijske pacijente sa
kancerom u aktivnoj fazi bolesti.
Pedijatrijska populacija
Za neke vrlo specifične pedijatrijske pacijentepacijente, npr.
pacijentepacijente sa bolešću tankog crijeva gdje je možda promijenjena
resorpcija, potrebno je razmotriti primjenu antikoagulansa koji se
primjenjuje parenteralnim putem
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po kapsuli, pa se
može reći da je suštinski „bez natrijuma“.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Interakcije na nivou transportnih mehanizama
Dabigatraneteksilat je supstrat za efluks transportnog P-gp. Očekuje se
da će istovremena primjena sa P-gp inhibitorima (vidjeti tabelu 9)
dovesti do povećanih plazma koncentracija dabigatrana.
Ukoliko nije drugačije opisano, pažljivo kliničko praćenje (u smislu
traženja znakova krvarenja ili anemije) se zahtijeva kada se dabigatran
primjenjuje istovremeno sa snažnim P-gp inhibitorima. Kod kombinacije sa
nekim P-gp inhibitorima može biti potrebno smanjenje doze (vidjeti
djelove 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).
Tabela 9: Interakcije na nivou transportnih mehanizama
+-------------------------------------------------------------------------------------+
| P-gp inhibitori |
+=====================================+===============================================+
| Istovremena primjena je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3) |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------+
| Ketokonazol | Ketokonazol je povećao ukupne PIK_(0-∞) i |
| | C_(max) vrijednosti dabigatrana 2,38 puta |
| | odnosno 2,35 puta nakon pojedinačne doze od |
| | 400 mg uzete oralno i 2,53 puta odnosno 2,49 |
| | puta nakon višestrukih doza od 400 mg |
| | ketokonazola uzetih oralno jednom dnevno. |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------+
| Dronedaron | Kada su se dabigatraneteksilat i dronedaron |
| | primjenjivali istovremeno, ukupne PIK_(0-∞) i |
| | C_(max) vrijednosti dabigatrana su se |
| | povećavale za oko 2,4 puta, odnosno za 2,3 |
| | puta nakon višestrukih doza od 400 mg |
| | dronedarona dva puta dnevno, i za oko 2,1 |
| | put, odnosno 1,9 puta nakon pojedinačne doze |
| | od 400 mg dronedarona. |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------+
| Itrakonazol, ciklosporin | Na osnovu rezultata u in vitro uslovima može |
| | se očekivati sličan efekat kao i sa |
| | ketokonazolom. |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------+
| Glekaprevir/pibrentasvir | Pokazano je da prilikom istovremene primjene |
| | dabigatraneteksilata sa fiksnom kombinacijom |
| | P-gp inhibitora glekaprevir/pibrentasvir |
| | dolazi do povećane izloženosti dabigatranu |
| | što može povećati rizik od krvarenja. |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------+
| Istovremena primjena se ne preporučuje |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------+
| Takrolimus | U in vitro uslovima je pokazano da takrolimus |
| | ima sličan inhibitori efekat na P-gp kao |
| | itrakonazol i ciklosporin. |
| | Dabigatraneteksilat nije bio klinički |
| | ispitivan sa takrolimusom. Međutim, |
| | ograničeni klinički podaci sa drugim P-gp |
| | supstratom (everolimus) ukazuju da je |
| | inhibicija P-gp sa takrolimusom slabija od |
| | one uočene sa jakim P-gp inhibitorima. |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------+
| Potreban oprez u slučaju istovremene primjene (pogledati djelove 4.2 i 4.4) |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------+
| Verapamil | Kada se dabigatraneteksilat (150 mg) davao |
| | istovremeno sa oralno primijenjenim |
| | verapamilom, C_(max) i PIK dabigatrana su |
| | bili povišeni, ali veličina ove promjene se |
| | razlikuje u zavisnosti od vremena primjene i |
| | formulacije verapamila (vidjeti djelove 4.2 i |
| | 4.4). |
| | |
| | Najveće povećanje izloženosti dabigatranu je |
| | bilo primijećeno sa prvom dozom verapamila |
| | primijenjenog kao formulacija sa trenutnim |
| | otpuštanjem supstance 1 sat prije uzimanja |
| | dabigatraneteksilata (povećanje C_(max) za |
| | oko 2,8 puta i PIK za oko 2,5 puta). Efekat |
| | je bio progresivno smanjivan sa primjenom |
| | verapamil formulacije sa produženim |
| | oslobađanjem supstance (povećanje C_(max) od |
| | oko 1,9 puta i PIK od oko 1,7 puta) ili |
| | primjenom više doza verapamila (povećanje |
| | C_(max) za oko 1,6 puta i PIK za oko 1,5 |
| | puta). |
| | |
| | Nije primijećena značajna interakcija kada je |
| | verapamil dat 2 sata poslije |
| | dabigatraneteksilata (povećanje C_(max) za |
| | oko 1,1 put i PIK za oko 1,2 puta). Ovo je |
| | objašnjeno kompletnom resorpcijom dabigatrana |
| | nakon 2 sata. |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------+
| Amjodaron | Kada se lijek Dabigatran SK primjenjivao |
| | zajedno sa pojedinačnom oralnom dozom |
| | amjodarona od 600 mg, veličina i stepen |
| | resorpcije amjodarona i njegovog aktivnog |
| | metabolita DEA se suštinski nijesu mijenjali. |
| | PIK i C_(max) dabigatrana su bili povećani za |
| | oko 1,6 puta, odnosno 1,5 puta. Zbog dugog |
| | poluvremena eliminacije amjodarona potencijal |
| | za interakcije sa ljekovima može da postoji |
| | nedjeljama nakon prekida terapije amjodaronom |
| | (vidjeti djelove 4.2.i 4.4). |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------+
| Hinidin | Hinidin je dat u dozi od 200 mg svaki drugi |
| | sat sve do doze od 1000 mg. |
| | |
| | Dabigatran eteksilat je davan dva puta dnevno |
| | tokom tri uzastopna dana, a trećeg dana je |
| | dat sa ili bez hinidina. Dabigatran |
| | PIK_(τ,ss) i C_(max,ss) su bili povećani u |
| | prosjeku za 1,53 puta, odnosno 1,56 puta |
| | tokom istovremene primjene sa hinidinom |
| | (vidjeti djelove 4.2 i 4.4). |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------+
| Klaritromicin | Kada se klaritromicin (500 mg dva puta |
| | dnevno) primjenjivao istovremeno sa |
| | dabigatraneteksilatom kod zdravih |
| | dobrovoljaca, primijećeno je povećanje PIK za |
| | otprilike 1,19 puta i C_(max) za oko 1,15 |
| | puta. |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------+
| Tikagrelor | Kada se pojedinačna doza dabigatraneteksilata |
| | od 75 mg primjenjivala istovremeno sa udarnom |
| | dozom od 180 mg tikagrelora, PIK i C_(max) |
| | dabigatrana povećavali su se za 1,73, odnosno |
| | 1,95 puta. Nakon ponovljenih doza tikagrelora |
| | 90 mg dva puta dnevno, povećano izlaganje |
| | dabigatranu je iznosilo 1,56 puta za C_(max) |
| | i 1,46 puta za PIK. |
| | |
| | Istovremena primjena udarne doze od 180 mg |
| | tikagrelora i 110 mg dabigatraneteksilata (u |
| | stanju dinamičke ravnoteže) povećavala je |
| | PIK_(τ,ss) i C_(max,ss) dabigatrana za 1,49 |
| | puta i 1,65 puta, u poređenju sa |
| | monoterapijom dabigatraneteksilatom. Kada se |
| | inicijalna doza od 180 mg tikagrelora |
| | primjenjivala 2 sata poslije 110 mg |
| | dabigatraneteksilata (u stanju dinamičke |
| | ravnoteže), povećanje PIK_(τ,ss) i C_(max,ss) |
| | dabigatrana bilo je smanjeno na 1,27 puta i |
| | na 1,23 puta u poređenju sa monoterapijom |
| | dabigatraneteksilatom. Ovakav raspored |
| | doziranja udarne doze se preporučuje za |
| | početak primjene tikagrelora. |
| | |
| | Istovremena primjena 90 mg tikagrelora dva |
| | puta na dan (doza održavanja) sa 110 mg |
| | dabigatraneteksilata povećavala je |
| | prilagođeni PIK_(τ,ss) i C_(max,ss) |
| | dabigatrana za 1,26 puta, odnosno 1,29 puta u |
| | poređenju sa monoterapijom |
| | dabigatraneteksilatom. |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------+
| Posakonazol | Posakonazol takođe u određenoj mjeri inhibira |
| | P-gp, ali nije bio klinički ispitivan. Treba |
| | biti oprezan kada se lijek Dabigatran SK |
| | primijenjuje istovremeno sa posakonazolom. |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------+
| Induktori P-gp |
+-------------------------------------------------------------------------------------+
| Istovremenu primjenu je potrebno izbjegavati |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------+
| npr. rifampicin, kantarion | Očekuje se da istovremena primjena dovede do |
| (Hypericum perforatum), | pada koncentracije dabigatrana. |
| karbamazepin ili fenitoin | |
| | Prethodna primjena probnog induktora |
| | rifampicina pri dozi od 600 mg jednom dnevno |
| | tokom 7 dana je smanjila ukupnu maksimalnu |
| | koncentraciju dabigatrana i ukupnu izloženost |
| | lijeku za 65,5% odnosno 67%. Induktorski |
| | efekat je bio smanjen što je dovelo do |
| | izloženosti dabigatranu koja je bila blizu |
| | referentne vrijednosti sedmog dana nakon |
| | prestanka terapije rifampicinom. Nije bilo |
| | primijećeno dalje povećanje bioraspoloživosti |
| | nakon dodatnih sedam dana. |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------+
| Inhibitori proteaze kao što je ritonavir |
+-------------------------------------------------------------------------------------+
| Istovremena primjena se ne preporučuje |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------+
| npr. ritonavir i njegove | Djeluju na P-gp (bilo kao inhibitor bilo kao |
| kombinacije sa drugim inhibitorima | induktor). Oni nijesu bili proučavani i zbog |
| proteaze | toga se ne preporučuje njihova istovremena |
| | primjena sa lijekom Dabigatran SK. |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------+
| Supstrati za P-gp |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------+
| Digoksin | U studiji u koju su bila uključena 24 zdrava |
| | ispitanika, pri primjeni lijeka Dabigatran SK |
| | zajedno sa digoksinom, nije bilo promjena u |
| | izloženosti digoksinu i nije bilo relevantnih |
| | kliničkih promjena u izloženosti dabigatranu. |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------+
Antikoagulansi i inhibitori agregacije trombocita
Nema iskustva ili su veoma ograničena, u pogledu istovremene primjene
lijeka Dabigatran SK i sljedećih ljekova koji mogu povećati rizik od
krvarenja: antikoagulansi kao što su nefrakcionisani heparini (NFH),
niskomolekularni heparini (NMH), heparinski derivati (fondaparinuks,
desirudin), trombolitički ljekovi i antagonisti vitamina K, rivaroksaban
ili drugi oralni antikoagulansi (vidjeti dio 4.3) i inhibitori
agregacije trombocita kao što su antagonisti GPIIb/IIIa receptora,
tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (vidjeti dio
4.4).
Na osnovu podatka prikupljenih u RE-LY studiji faze III (vidjeti dio
5.1) zabilježeno je da je istovremena upotreba drugih oralnih ili
parenteralnih antikoagulanasa povećala stope većih krvarenja i sa
dabigatraneteksilatom i sa varfarinom za približno 2,5 puta, i ovo je
uglavnom bio slučaj u situacijama kada se prelazilo sa jednog na drugi
antikoagulans (vidjeti dio 4.3). Štaviše, istovremena upotreba
inhibitora agregacije trombocita, ASK ili klopidogrela približno je
dvostruko povećavala stopu većih krvarenja i sa dabigatraneteksilatom i
sa varfarinom (vidjeti dio 4.4).
NFH mogu da se primijene u dozama neophodnim da se održi ugrađeni
centralni venski ili arterijski kateter ili tokom kateterske ablacije
zbog atrijalne fibrilacije (vidjeti dio 4.3).
Tabela 10: Interakcije sa antikoagulansima i inhibitorima agregacije
trombocita
--------------------------------------------------------------------------
NSAIL Pokazano je da NSAIL, kada se daju za kratkotrajnu
analgeziju, nijesu povezani sa povećanim rizikom od
krvarenja kada se daju uz dabigatraneteksilat. Hronična
primjena NSAIL u RE-LY studiji povećala je rizik od
krvarenja za otprilike 50% i uz dabigatraneteksilat i uz
varfarin.
------------- ------------------------------------------------------------
Klopidogrel Kod mladih, zdravih dobrovoljaca muškog pola istovremena
primjena dabigatraneteksilata i klopidogrela nije dala veće
produženje vremena kapilarnog krvarenja u odnosu na
monoterapiju klopidogrelom. Uz to, PIK_(τ,ss) i C_(max,ss)
dabigatrana i testovi koagulacije kao mjera efekta
dabigatrana ili testovi inhibicije agregacije trombocita kao
mjere efekta klopidogrela ostaju u suštini neizmijenjeni u
poređenju sa kombinovanom terapijom i odgovarajućim
monoterapijama. Sa udarnim dozama od 300 mg ili 600 mg
klopidogrela, PIK_(τ,ss) i C_(max,ss) dabigatrana povećani
su za oko 30-40% (vidjeti dio 4.4).
ASK Istovremeno davanje ASK i 150 mg dabigatraneteksilata dva
puta na dan može da poveća rizik od bilo kakvog krvarenja za
12% do 18% sa 81 mg ASK, odnosno za 24% sa 325 mg ASK
(vidjeti dio 4.4).
NMH Istovremena upotreba NMH, kao što je enoksaparin i
dabigatraneteksilat nije posebno ispitivana. Poslije
prebacivanja sa trodnevne terapije u kojoj se daje jednom
dnevno 40 mg enoksaparin s.c., 24 sata poslije posljednje
doze enoksaparina, izloženost dabigatranu bila je neznatno
niže nego po davanju samo dabigatraneteksilata (jedna doza
od 220 mg). Veća anti-FXa/FIIa aktivnost zabilježena je uz
primjenu dabigatraneteksilata nakon prethodnog liječenja
enoksaparinom nego uz sam dabigatraneteksilat. Ovo se smatra
posljedicom prenošenja dejstva (carry-over effect)
enoksaparina i nije klinički relevantno. Rezultati drugih
testova antikoagulantnog dejstva dabigatrana nijesu se
značajnije mijenjali pod uticajem prethodne terapije
enoksaparinom.
--------------------------------------------------------------------------
Druge interakcije
Tabela 11: Druge interakcije
+--------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) ili selektivni inhibitori ponovnog |
| preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI) |
+=====================================+============================================================+
| SSRI, SNRI | SSRI i SNRI su povećavali rizik od krvarenja u svim |
| | grupama pacijenata u kliničkom ispitivanju faze III u kome |
| | su se upoređivali dabigatran i varfarin za prevenciju |
| | moždanog udara kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom |
| | (RE-LY). |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------------+
| Supstance koje utiču na pH želuca |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------------+
| Pantoprazol | Kada se lijek Dabigatran SK primjenjivao zajedno sa |
| | pantoprazolom, zapaženo je smanjenje PIK dabigatrana za |
| | oko 30%. Pantoprazol i drugi inhibitori protonske pumpe |
| | (PPI) su primijenjivani zajedno sa lijekom Dabigatran SK u |
| | kliničkim ispitivanjima i nije primijećen uticaj na |
| | krvarenje ili smanjenje efikasnosti lijeka Dabigatran SK. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------------+
| Ranitidin | Primjena ranitidina zajedno sa lijekom Dabigatran SK nije |
| | imala klinički relevantan efekat na stepen resorpcije |
| | dabigatrana. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------------+
Interakcije povezane sa dabigatraneteksilatom i metaboličkim profilom
dabigatrana
Dabigatraneteksilat i dabigatran se ne metabolišu pomoću citohrom P450
sistema i nemaju in vitro efekte na enzime humanog citohroma P450. Zbog
toga se ne očekuju interakcije ljekova koji se ovim putem metabolišu sa
dabigatranom.
Pedijatrijska populacija
Studije interakcija bile su sprovedene samo kod odraslih osoba.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom treba da izbjegavaju da ostanu u drugom stanju u
toku terapije lijekom Dabigatran SK.
Trudnoća
Podaci o upotrebi lijeka Dabigatran SK kod trudnica su ograničeni.
Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio
5.3). Potencijalni rizik za trudnice je nepoznat.
Lijek Dabigatran SK ne smije se koristiti tokom trudnoće osim ukoliko za
tim ne postoji jasna potreba.
Dojenje
Ne raspolaže se kliničkim podacima o efektima dabigatrana na odojčad
tokom perioda dojenja.
Dojenje treba prekinuti u toku terapije lijekom Dabigatran SK.
Plodnost
Nema raspoloživih podataka na ljudima.
U ispitivanjima na životinjama, uticaj na fertilitet ženki je uočen u
obliku smanjenja implantacije embriona i u povećanju gubitka embriona u
preimplantaciji pri dozi od 70 mg/kg (5 puta veći nivo izloženosti nego
u plazmi pacijenata). Nijesu primijećeni drugi efekti na fertilitet
ženki. Nije bilo uticaja na fertilitet mužjaka. Pri dozama koje su bile
toksične za majke (5-10 puta veća plazma izloženost nego kod
pacijenata), smanjenje u fetalnoj tjelesnoj masi i embriofetalnoj
vijabilnosti, zajedno sa povećanjem u fetalnim varijacijama su uočeni
kod pacova i kunića. U pre- i postnatalnoj studiji, povećanje u fetalnom
mortalitetu je primijećeno pri dozama koje su bile toksične kod ženki
(doza koja odgovara plazma izloženosti na nivou 4 puta većem od onog
uočenog kod pacijenata).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Dabigatran SK nema uticaj ili zanemarljivo utiče na sposobnost
prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Dabigatraneteksilat je bio procjenjivan u ukupnim kliničkim
ispitivanjima sa približno 64 000 pacijenata; od toga je približno 35
000 pacijenata bilo liječeno dabigatraneteksilatom.
Ukupno, oko 9% pacijenata liječenih zbog elektivnog hirurškog zahvata
kuka ili koljena (kratkotrajna terapija do 42 dana), 22% pacijenata sa
atrijalnom fibrilacijom liječenih zbog prevencije moždanog udara i
sistemske embolije (dugotrajna terapija do 3 godine), 14% pacijenata
liječenih zbog DVT/PE i 15% pacijenata liječenih zbog prevencije DVT/PE
imalo je neželjene reakcije.
Najčešće prijavljeni događaji su krvarenja koja su se pojavila kod oko
14% pacijenata kratkotrajno liječenih zbog elektivnog hirurškog zahvata
zamjene kuka ili koljena, 16,6% kod pacijenata sa atrijalnom
fibrilacijom koji su dugotrajno liječeni zbog prevencije moždanog udara
i sistemske embolije i kod 14,4% odraslih pacijenata liječenih zbog
DVT/PE. Pored toga, krvarenje se pojavilo kod 19,4% pacijenata liječenih
zbog prevencije DVT/PE u ispitivanju RE-MEDY (odrasli pacijenti) i kod
10,5% pacijenata liječenih zbog prevencije DVT/PE u ispitivanju
RE-SONATE (odrasli pacijenti).
Kako populacije pacijenata liječenih zbog ove tri indikacije nijesu
uporedive i događaji krvarenja su distribuirani u nekoliko klasa sistema
organa (engl. System Organ Classes, SOC), sažeti opis obilnog i bilo kog
krvarenja je podijeljen prema indikacijama i prikazan u tabelama 13-17 u
nastavku.
Iako rijetko po učestalosti u kliničkim ispitivanjima, može doći do
obilnijeg ili teškog krvarenja, koje, bez obzira na lokalizaciju, može
dovesti do onesposobljavajućih, opasnih po život ili čak smrtnih ishoda.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U tabeli 12 prikazane su neželjene reakcije identifikovane tokom
kliničkih ispitivanja i u postmarketinškom praćenju za indikacije:
primarna prevencija VTE nakon hirurške zamjene kuka ili koljena,
prevencija tromboembolijskog moždanog udara i sistemske embolije kod
pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom, liječenje DVT/PE i prevencija
DVT/PE. One su klasifikovane prema klasama sistema organa (SOC)
koristeći sljedeću konvenciju za učestalost: veoma često (≥1/10); često
(≥1/100, <1/10); povremeno (≥1/1 000, <1/100), rijetko (≥1/10 000, <1/1
000); veoma rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti na
osnovu dostupnih podataka).
Tabela 12: Neželjene reakcije
+-----------------------------+-----------------------------------------------------------------+
| | Učestalost |
+=============================+:==================:+:=====================:+:==================:+
| SOC/Preporučeni termin | Primarna | Prevencija moždanog | Liječenje DVT/PE |
| | prevencija | udara i sistemske | |
| | | embolije kod | i prevencija |
| | VTE nakon | pacijenata sa | DVT/PE |
| | operacije | atrijalnom | |
| | | fibrilacijom | |
| | zamjene kuka ili | | |
| | koljena | | |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Anemija | Povremeno | Često | Povremeno |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Pad vrijednosti | Često | Povremeno | Nepoznato |
| hemoglobina | | | |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Trombocitopenija | Rijetko | Povremeno | Rijetko |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Smanjenje hematokrita | Povremeno | Rijetko | Nepoznato |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Neutropenija | Nepoznato | Nepoznato | Nepoznato |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Agranulocitoza | Nepoznato | Nepoznato | Nepoznato |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Poremećaji imunskog sistema |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Preosjetljivost na lijek | Povremeno | Povremeno | Povremeno |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Osip | Rijetko | Povremeno | Povremeno |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Pruritus | Rijetko | Povremeno | Povremeno |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Anafilaktička reakcija | Rijetko | Rijetko | Rijetko |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Angioedem | Rijetko | Rijetko | Rijetko |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Urtikarija | Rijetko | Rijetko | Rijetko |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Bronhospazam | Nepoznato | Nepoznato | Nepoznato |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Intrakranijalna | Rijetko | Povremeno | Rijetko |
| hemoragija | | | |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Hematom | Povremeno | Povremeno | Povremeno |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Hemoragija | Rijetko | Povremeno | Povremeno |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Krvarenje iz rane | Povremeno | - | |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Epistaksa | Povremeno | Često | Često |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Hemoptizije | Rijetko | Povremeno | Povremeno |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Gastrointestinalna | Povremeno | Često | Često |
| hemoragija | | | |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Bol u abdomenu | Rijetko | Često | Povremeno |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Dijareja | Povremeno | Često | Povremeno |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Dispepsija | Rijetko | Često | Često |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Nauzeja | Povremeno | Često | Povremeno |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Rektalna hemoreja | Povremeno | Povremeno | Često |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Hemoroidalna hemoragija | Povremeno | Povremeno | Povremeno |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni ulkus, | Rijetko | Povremeno | Povremeno |
| uključujući ezofagealni | | | |
| ulkus | | | |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Gastroezofagitis | Rijetko | Povremeno | Povremeno |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Gastroezofagealna | Rijetko | Povremeno | Povremeno |
| refluksna bolest | | | |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Povraćanje | Povremeno | Povremeno | Povremeno |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Disfagija | Rijetko | Povremeno | Rijetko |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Poremećena funkcija | Često | Povremeno | Povremeno |
| jetre/ Izmijenjeni | | | |
| testovi funkcije jetre | | | |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Povećanje vrijednosti | Povremeno | Povremeno | Povremeno |
| alanin-aminotransferaze | | | |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Povećanje vrijednosti | Povremeno | Povremeno | Povremeno |
| aspartat-aminotransferaze | | | |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Povećanje vrijednosti | Povremeno | Rijetko | Povremeno |
| enzima jetre | | | |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Hiperbilirubinemija | Povremeno | Rijetko | Nepoznato |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Krvarenje iz kože | Povremeno | Često | Često |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Alopecija | Nepoznato | Nepoznato | Nepoznato |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Hemartroza | Povremeno | Rijetko | Povremeno |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Urogenitalna hemoragija, | Povremeno | Često | Često |
| uključujući hematuriju | | | |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Hemoragija na mjestu | Rijetko | Rijetko | Rijetko |
| injekcije | | | |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Hemoragija na mjestu | Rijetko | Rijetko | Rijetko |
| katetera | | | |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Krvavi iscijedak | Rijetko | - | - |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Traumatska hemoragija | Povremeno | Rijetko | Povremeno |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Krvarenje na mjestu | Rijetko | Rijetko | Rijetko |
| incizije | | | |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Postproceduralni hematom | Povremeno | - | - |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Postproceduralna | Povremeno | - | |
| hemoragija | | | |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Postoperativna anemija | Rijetko | - | - |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Postproceduralni iscjedak | Povremeno | - | - |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Sekrecija iz rane | Povremeno | - | - |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Hirurške i medicinske procedure |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Drenaža rane | Rijetko | - | - |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Postproceduralna drenaža | Rijetko | - | - |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Pojave krvarenja
Zbog farmakološkog načina dejstva, primjena lijeka Dabigatran SK može
biti povezana sa povećanim rizikom od okultnog ili vidljivog krvarenja
iz bilo kog tkiva ili organa. Znaci, simptomi i težina (uključujući
smrtni ishod) razlikovaće se zavisno od mjesta i stepena ili opsežnosti
krvarenja i/ili anemije. U kliničkim ispitivanjima češća su bila
krvarenja iz sluznica (npr. gastrointestinalno, urogenitalno) tokom
dugotrajne terapije dabigatraneteksilatom u poređenju sa terapijom
antagonistima vitamina K (VKA). Stoga, uz odgovarajuće kliničko
praćenje, korisno je i laboratorijsko određivanje
hemoglobina/hematokrita za otkrivanje okultnog krvarenja. Rizik od
krvarenja može biti povećan u određenim grupama pacijenata, npr.
pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega i/ili na
istovremenoj terapiji koja utiče na hemostazu ili na terapiji snažnim
P-gp inhibitorima (vidjeti dio 4.4 Rizik od krvarenja). Hemoragijske
komplikacije mogu se manifestovati kao slabost, bljedilo, vrtoglavica,
glavobolja ili neobjašnjeno oticanje, dispneja ili neobjašnjeni šok.
Tokom terapije dabigatraneteksilatom zabilježene su poznate komplikacije
krvarenja poput kompartment sindroma i akutne bubrežne insuficijencije
zbog hipoperfuzije i nefropatija povezana sa antikoaguansima kod
pacijenata sa predisponirajućim faktorima rizika. Stoga je prilikom
procjene stanja svakog pacijenta koji prima antikoagulantnu terapiju
potrebno uzeti u obzir mogućnost krvarenja. U slučaju krvarenja koje se
ne može kontrolisati, kod odraslih pacijenata dostupan je poseban
antagonist koji poništava dejstvo, idarucizumab (vidjeti dio 4.9).
Primarna prevencija venske tromboembolije (VTE) u ortopedskoj hirurgiji
U tabeli 13 prikazan je broj (%) pacijenata koji su imali krvarenja
tokom terapije u prevenciji VTE u dvije pivotalne studije, prema dozi
lijeka.
Tabela 13: Broj (%) pacijenata koji su imali krvarenje kao neželjenu
reakciju
------------------------------------------------------------------------------
dabigatraneteksilat dabigatraneteksilat enoksaparin
150 mg N (%) 220 mg N (%) N (%)
---------------- --------------------- --------------------- -----------------
Broj liječenih 1 866 (100) 1 825 (100) 1 848 (100)
pacijenata
Veliko krvarenje 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5)
Bilo koje 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4)
krvarenje
------------------------------------------------------------------------------
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata
sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom sa jednim ili više faktora
rizika
Tabela 14 pokazuje epizode krvarenja razložene na teže, odnosno bilo
kakvo krvarenje u pivotalnom kliničkom ispitivanju u kome je ispitivana
prevencija tromboembolijskog moždanog udara i sistemske embolije kod
pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom.
Tabela 14 pokazuje događaje krvarenja kategorizirane na velika ili sva
krvarenja u ključnom ispitivanju prevencije tromboembolijskog moždanog
udara i sistemske embolije kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom.
------------------------------------------------------------------------------
Dabigatraneteksilat Dabigatraneteksilat Varfarin
110 mg dva puta na 150 mg dva puta na
dan dan
----------------- --------------------- --------------------- ----------------
Randomizovani 6015 6076 6022
ispitanici
Veliko krvarenje 347 (2,92%) 409 (3,40%) 426 (3,61%)
Intrakranijalno 27 (0,23%) 39 (0,32%) 91 (0,77%)
krvarenje
GI krvarenje 134 (1,13%) 192 (1,60%) 128 (1,09%)
Krvarenje sa 26 (0,22%) 30 (0,25%) 42 (0,36%)
smrtnim ishodom
Malo krvarenje 1 566 (13,16%) 1 787 (14,85%) 1 931 (16,37%)
Bilo koje 1 759 (14,78%) 1 997 (16,60%) 2 169 (18,39%)
krvarenje
------------------------------------------------------------------------------
Ispitanici randomizovani da primaju dabigatraneteksilat 110 mg dva puta
na dan ili 150 mg dva puta na dan, imali su značajno niži rizik od
krvarenja opasnih po život i intrakranijalnih krvarenja od pacijenata na
varfarinu [p < 0,05]. Obje veličine doza dabigatraneteksilata su takođe
bile povezane sa statistički značajno nižom ukupnom stopom krvarenja.
Ispitanici randomizovani da primaju dabigatraneteksilat 110 mg dva puta
na dan imali su značajno manji rizik od većih krvarenja u poređenju sa
varfarinom (odnos rizika (engl. hazard ratio, HR) 0,81 [p=0,0027]).
Ispitanici randomizovani da primaju dabigatraneteksilat 150 mg dva puta
na dan imali su značajno veći rizik od težih GI krvarenja u poređenju sa
varfarinom (odnos rizika 1,48 [p=0,0005]. Ovo dejstvo se prvenstveno
javljalo kod pacijenata ≥ 75 godina.
Klinička korist od dabigatrana kada se radi o prevenciji moždanog udara
i sistemske embolije i smanjenja rizika od IKH u poređenju sa varfarinom
očuvana je u svim pojedinačnim podgrupama, npr. oštećenje funkcije
bubrega, godine starosti, istovremene upotrebe ljekova kao što su
inhibitori agregacije trombocita ili inhibitori P-gp. Dok neke podgrupe
pacijenata imaju povećan rizik od krvarenja kada se liječe
antikoagulansima, rizik od prekomjernog krvarenja za dabigatran odnosi
se na GI krvarenja, koje se obično vidi unutar 3-6 mjeseci od početka
terapije lijekom Dabigatran SK.
Liječenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE), i
prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih pacijenata (DVT/PE)
U tabeli 15 prikazani su događaji povezani sa krvarenjem u združenim
pivotalnim kliničkim ispitivanjima, RE-COVER i RE-COVER II, koja su
ispitala liječenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE).
U združenim ispitivanjima primarni ciljevi za procjenu bezbjednosti
velikog krvarenja, velikog ili klinički značajnog krvarenja, kao i
svakog krvarenja bili su značajno manji nego sa varfarinom na nominalnom
alfa-nivou od 5%.
Tabela 15: Događaji povezani sa krvarenjem u kliničkim ispitivanjima
RE-COVER i RE-COVER II za procjenu liječenja duboke venske tromboze
(DVT) i plućne embolije (PE)
+-------------------+---------------------+--------------+----------------+
| | Dabigatraneteksilat | Varfarin | Odnos rizika u |
| | 150 mg dva puta na | | odnosu na |
| | dan | | varfarin |
| | | | (interval |
| | | | pouzdanosti |
| | | | 95%) |
+:==================+:===================:+:============:+:==============:+
| Pacijenti | 2 456 | 2 462 | |
| uključeni u | | | |
| analizu | | | |
| bezbjednosti | | | |
+-------------------+---------------------+--------------+----------------+
| Događaji velikog | 24 (1,0%) | 40 (1,6%) | 0,60 (0,36; |
| krvarenja | | | 0,99) |
+-------------------+---------------------+--------------+----------------+
| Intrakranijalno | 2 (0,1%) | 4 (0,2%) | 0,50 (0,09; |
| krvarenje | | | 2,74) |
+-------------------+---------------------+--------------+----------------+
| Veliko GI | 10 (0,4%) | 12 (0,5%) | 0,83 (0,36; |
| krvarenje | | | 1,93) |
+-------------------+---------------------+--------------+----------------+
| Po život opasno | 4 (0,2%) | 6 (0,2%) | 0,66 (0,19; |
| krvarenje | | | 2,36) |
+-------------------+---------------------+--------------+----------------+
| Događaji velikog | 109 (4,4%) | 189 (7,7%) | 0,56 (0,45; |
| krvarenja / | | | 0,71) |
| klinički | | | |
| značajnog | | | |
| krvarenja | | | |
+-------------------+---------------------+--------------+----------------+
| Svako krvarenje | 354 (14,4%) | 503 (20,4%) | 0,67 (0,59; |
| | | | 0,77) |
+-------------------+---------------------+--------------+----------------+
| Svako GI | 70 (2,9%) | 55 (2,2%) | 1,27 (0,90; |
| krvarenje | | | 1,82) |
+-------------------+---------------------+--------------+----------------+
Događaji krvarenja za obje terapije se računaju od prvog unosa
dabigatraneteksilata ili varfarina poslije prekida parenteralnog
liječenja (vremenski period isključivo peroralnog liječenja). Ovo
uključuje sve događaje krvarenja koji su se javili za vrijeme liječenja
dabigatraneteksilatom. Uključeni su svi događaji krvarenja koji su se
javili za vrijeme liječenja varfarinom, osim onih koji su se javili za
vrijeme preklapanja između varfarina i parenteralnog liječenja.
Tabela 16 pokazuje događaje krvarenja u pivotalnom ispitivanju RE-MEDY
koje ispituje prevenciju duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije
(PE). Pojedini događaji krvarenja (MBE/CRBE (engl. major bleeding
events/ clinically relevant bleeding events); svako krvarenje) bili su
značajno manji na nominalnom alfa-nivou 5% kod pacijenata na liječenju
dabigatraneteksilatom u poređenju sa pacijentima na varfarinu.
Tabela 16: Događaji krvarenja u ispitivanju RE-MEDY za procjenu
prevencije duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE)
+-------------------+---------------------+--------------+----------------+
| | Dabigatraneteksilat | Varfarin | Odnos rizika u |
| | 150 mg dva puta na | | odnosu na |
| | dan | | varfarin |
| | | | (interval |
| | | | pouzdanosti) |
+:==================+:===================:+:============:+:==============:+
| Liječeni | 1 430 | 1 426 | |
| pacijenti | | | |
+-------------------+---------------------+--------------+----------------+
| Događaji velikog | 13 (0,9%) | 25 (1,8%) | 0,54 (0,25; |
| krvarenja | | | 1,16) |
+-------------------+---------------------+--------------+----------------+
| Intrakranijalno | 2 (0,1%) | 4 (0,3%) | Ne može se |
| krvarenje | | | izračunati* |
+-------------------+---------------------+--------------+----------------+
| Veliko GI | 4 (0,3%) | 8 (0,5%) | Ne može se |
| krvarenje | | | izračunati* |
+-------------------+---------------------+--------------+----------------+
| Po život opasno | 1 (0,1%) | 3 (0,2%) | Ne može se |
| krvarenje | | | izračunati* |
+-------------------+---------------------+--------------+----------------+
| Događaji velikog | 80 (5,6%) | 145 (10,2%) | 0,55 (0,41; |
| krvarenja / | | | 0,72) |
| klinički | | | |
| značajnog | | | |
| krvarenja | | | |
+-------------------+---------------------+--------------+----------------+
| Svako krvarenje | 278 (19,4%) | 373 (26,2%) | 0,71 (0,61; |
| | | | 0,83) |
+-------------------+---------------------+--------------+----------------+
| Svako GI | 45 (3,1%) | 32 (2,2%) | 1,39 (0,87; |
| krvarenje | | | 2,20) |
+-------------------+---------------------+--------------+----------------+
*HR (odnos rizika – HR, engl. hazard ratio) se ne može procijeniti jer
nema događaja ni u jednoj kohorti/liječenju
U tabeli 17 prikazani su događaji krvarenja u pivotalnom ispitivanju
RE-SONATE za procjenu prevencije duboke venske tromboze (DVT) i plućne
embolije (PE). Stopa kombinacije MBE/CRBE i svakog krvarenja bila je
značajno niža na nominalnom alfa-nivou 5% kod pacijenata na placebu u
poređenju sa pacijentima koji su primali dabigatraneteksilat.
Tabela 17: Događaji krvarenja u ispitivanju RE-SONATE za procjenu
prevencije duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE)
---------------------------------------------------------------------------
Dabigatraneteksilat Placebo Odnos rizika u
150 mg dva puta na odnosu na placebo
dan (interval
pouzdanosti 95%)
------------------- --------------------- --------------- -----------------
Liječeni pacijenti 684 659
Događaji velikog 2 (0,3%) 0 Ne može se
krvarenja izračunati*
Intrakranijalno 0 0 Ne može se
krvarenje izračunati*
Veliko GI krvarenje 2 (0,3%) 0 Ne može se
izračunati*
Po život opasno 0 0 Ne može se
krvarenje izračunati*
Događaji velikog 36 (5,3%) 13 (2,0%) 2,69 (1,43; 5,07)
krvarenja /
klinički značajnog
krvarenja
Sva krvarenja 72 (10,5%) 40 (6,1%) 1,77 (1,20; 2,61)
Sva GI krvarenja 5 (0,7%) 2 (0,3%) 2,38 (0,46;
12,27)
---------------------------------------------------------------------------
*Odnos rizika se ne može procijeniti zbog odsustva događaja u svim
liječenjima
Agranulocitoza i neutropenija
Agranulocitoza i neutropenija su zabilježene veoma rijetko tokom
upotrebe dabigatraneteksilata nakon izdavanja dozvole za lijek. Nije
moguće pouzdano utvrditi učestalost neželjenih reakcija budući da se u
postmarketinškom praćenju neželjene reakcije prijavljuju iz populacije
nepoznate veličine. Stopa izvještavanja je procijenjena kao 7 događaja
na 1 milion pacijent-godina za agranulocitozu i kao 5 događaja na 1
milion pacijanat-godina za neutropeniju.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost dabigatraneteksilata u terapiji VTE i prevenciji rekurentne
VTE kod pedijatrijskih pacijenata bila je ispitivana u dva ispitivanja
faze III (DIVERSITY i 1160.108). Ukupno, 328 pedijatrijskih pacijenata
je bilo liječeno dabigatraneteksilatom. Pacijenti su primili formulaciju
dabigatraneteksilata u skladu sa njihovom starosnom dobi i u dozama koje
su bile prilagođene njihovoj starosnoj dobi i tjelesnoj masi.
Generalno se očekuje da je bezbjednosni profil kod djece isti kao kod
odraslih.
Ukupno 26 % pedijatrijskih pacijenata liječenih dabigatraneteksilatom za
VTE i za prevenciju rekurentnog VTE-a javile su se neželjene reakcije.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Tabela 18 prikazuje neželjene dejstva identifikovane u ispitivanjima
liječenja VTE-a i prevencije rekurentnog VTE-a kod pedijatrijskih
pacijenata. Poređane su prema klasifikaciji organskih sistema i
učestalosti, uz sljedeću konvenciju: veoma često (≥ 1/10), često (≥
1/100 i < 1/10), povremeno (≥ 1/1 000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i
< 1/1 000), veoma rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se
procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 18: Neželjene dejstva
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| | Učestalost |
+:====================================:+:===================================:+
| Klasifikacija organskog sistema / | Liječenje VTE-a i prevencija |
| | rekurentnog |
| preporučeni pojam | |
| | VTE-a kod pedijatrijskih |
| | pacijenata |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Anemija | Često |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Smanjene vrijednosti hemoglobina | Povremeno |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Trombocitopenija | Često |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Smanjene vrijednosti hematokrita | Povremeno |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Neutropenija | Povremeno |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Agranulocitoza | Nepoznato |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji imunskog sistema |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Preosjetljivost na lijek | Povremeno |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Osip | Često |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Pruritus | Povremeno |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Anafilaktička reakcija | Nepoznato |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Angioedem | Nepoznato |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Urtikarija | Često |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Bronhospazam | Nepoznato |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Intrakranijalno krvarenje | Povremeno |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Hematom | Često |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Krvarenje | Nepoznato |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Krvarenje iz rane | Povremeno |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Epistaksa | Često |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Hemoptiza | Povremeno |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalno krvarenje | Povremeno |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Bol u abdomenu | Povremeno |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Dijareja | Često |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Dispepsija | Često |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Mučnina | Često |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Rektalno krvarenje | Povremeno |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Hemoroidalno krvarenje | Nepoznato |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni ulkus, | Nepoznato |
| uključujući ezofagealni | |
| | |
| ulkus | |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastroezofagitis | Manje često |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastroezofagealna refluksna bolest | Često |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Povraćanje | Često |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Disfagija | Povremeno |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećena funkcija | Nepoznato |
| jetre/izmijenjeni testovi funkcije | |
| jetre | |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Povećane vrijednosti alanin | Povremeno |
| aminotransferaze | |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Povećane vrijednosti aspartat | Povremeno |
| aminotransferaze | |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Povećene vrijednosti enzima jetre | Često |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Hiperbilirubinemija | Povremeno |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Krvarenje iz kože | Povremeno |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Alopecija | Često |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Hemartroza | Nepoznato |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Urogenitalno krvarenje, uključujući | Povremeno |
| hematuriju | |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Krvarenje na mjestu injekcije | Nepoznato |
| nepoznata učestalost | |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Krvarenje na mjestu katetera | Nepoznato |
| nepoznata učestalost | |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Traumatsko krvarenje | Povremeno |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Krvarenje na mjestu incizije | Nepoznato |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
Pojava krvarenja
U dva ispitivanja faze III za indikaciju liječenja VTE‑a i prevencije
rekurentnog VTE‑a kod pedijatrijskih pacijenata, ukupno je 7 pacijenata
(2,1 %) imalo događaj obilnijeg krvarenja, 5 pacijenata (1,5 %) je imalo
događaj klinički značajnog krvarenja koje nije obilno, a 75 pacijenata
(22,9 %) je imalo događaj manjeg krvarenja. Učestalost krvarenja ukupno
je bila viša u najstarijoj uzrasnoj grupi (12 do < 18 godina: 28,6 %)
nego u mlađim uzrasnim grupama (od rođenja do < 2 godine: 23,3 %; 2 do <
12 godina: 16,2 %). Obilnije ili teško krvarenje, bez obzira na
lokalizaciju, može dovesti do onesposobljavajućih, opasnih po život ili
čak do smrtnih ishoda.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Doze lijeka Dabigatran SK koje premašuju preporučene doze izlažu
pacijenta povećanom riziku od krvarenja.
U slučaju sumnje na predoziranje, koagulacioni testovi mogu da pomognu
da se odredi rizik za krvarenje (vidjeti djelove 4.4 i 5.1). Kalibrisani
kvantitativni dTT test ili repetitivna dTT mjerenja dozvoljavaju
predviđanje vremena kada određeni nivoi dabigatrana mogu da budu
postignuti (vidjeti dio 5.1), takođe u slučaju da budu započete dodatne
mjere npr. dijaliza.
Prekomjerna inhibicija koagulacije može da zahtijeva prekid terapije
lijekom Dabigatran SK. S obzirom da se dabigatran izlučuje uglavnom
putem bubrega, mora se održavati odgovarajuća diureza. Kako je vezivanje
za proteine malo, dabigatran može da bude dijaliziran; kliničko iskustvo
o koristi ovog pristupa iz kliničkih ispitivanja je ograničeno (vidjeti
dio 5.2).
Zbrinjavanje komplikacija krvarenja
U slučaju hemoragijskih komplikacija, terapija lijekom Dabigatran SK
mora da se prekine, a izvor krvarenja mora da se ispita. Zavisno od
kliničke situacije, treba razmotriti uvođenje odgovarajuće terapije tj.
hiruršku hemostazu ili nadoknadu volumena krvi, prema uputstvu
propisivača.
Za odrasle pacijente u situacijama u kojima je potrebno brzo
poništavanje antikoagulantnog dejstva lijeka Dabigatran SK, dostupan je
specifičan antagonist (idarucizumab) koji antagonizuje farmakodinamski
efekat lijeka Dabigatran SK. Efikasnost i bezbjednost idarucizumaba nije
ustanovljena kod pedijatrijskih pacijenata (vidjeti dio 4.4).
Mogu se uzeti u razmatranje koncentrati faktora koagulacije (aktivirani
ili neaktivirani) ili rekombinantni Faktor VIIa. Postoje određeni
eksperimentalni dokazi koji podržavaju ulogu ovih agenasa u
neutralizovanju (reverziji) antikoagulantnog dejstva dabigatrana, ali
podaci o njihovoj korisnosti u kliničkim uslovima i mogućem riziku od
povratne („rebound“) tromboembolije su veoma oskudni. Testovi
koagulacije mogu da postanu nepouzdani po davanju predloženih
koncentrata faktora koagulacije. Potreban je oprez kada se tumače
rezultati ovih testova. Potrebno je uzeti u obzir primjenu koncentrata
trombocita u slučajevima u kojima postoji trombocitopenija ili primjene
antitrombocitnih ljekova dugog dejstva. Svu simptomatsku terapiju treba
dati po odluci ordinirajućeg ljekara.
Zavisno od lokalnih uslova i da li je na raspolaganju, u slučaju većeg
krvarenja, treba konsultovati specijalistu za koagulaciju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antitrombotik, direktni inhibitori trombina
ATC šifra: B01AE07
Mehanizam dejstva
Dabigatraneteksilat je prolijek u vidu malog molekula koji ne ispoljava
nikakvu farmakološku aktivnost. Nakon oralne primjene,
dabigatraneteksilat se brzo resorbuje i pretvara u dabigatran putem
hidrolize katalizirane esterazama u plazmi i jetri. Dabigatran, glavni
aktivni sastojak u plazmi, je moćan, kompetitivan, reverzibilan direktan
inhibitor trombina.
S obzirom da trombin (serin proteaza) u toku koagulacione kaskade
omogućava pretvaranje fibrinogena u fibrin, njegova inhibicija sprečava
stvaranje tromba. Dabigatran takođe inhibira slobodni trombin, trombin
vezan za fibrin i agregaciju trombocita indukovanu trombinom.
Farmakodinamsko dejstvo
Studije na životinjama in vivo i ex vivo pokazale su antitrombotičnu
efikasnost i antikoagulantnu aktivnost dabigatrana nakon intravenske
primjene i dabigatraneteksilata nakon oralne primjene na raznim
životinjskim modelima tromboze.
Postoji jasna korelacija između koncentracije dabigatrana u plazmi i
stepena antikoagulantnog efekta na osnovu podataka iz studija II faze.
Dabigatran produžava trombinsko vrijeme (TT), ECT i aPTT.
Test kalibrisanog kvantitativnog razblaženog trombinskog vremena (dTT)
obezbjeđuje procjenu koncentracije dabigatrana u plazmi koja može da se
uporedi sa očekivanim koncentracijama dabigatrana u plazmi. Kada je
rezultat koncentracija dabigatrana u plazmi dobijen kalibrisanim dTT
testom jednak ili ispod granice kvantifikacije, potrebno je razmotriti
uvođenje dodatnog testa koagulacije kao što je TT, ECT ili aPTT.
ECT test može neposredno da obezbijedi direktno mjerenje aktivnosti
direktnih inhibitora trombina.
Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTT) je test koji se
široko koristi i omogućava da se približno odredi intenzitet
antikoagulacije postignut dabigatranom. Međutim, aPTT test ima
ograničenu osjetljivost i nije adekvatan za preciznu kvantifikaciju
antikoagulantnog efekta, naročito pri visokim koncentracijama
dabigatrana u plazmi. Mada visoke vrijednosti aPTT treba tumačiti sa
oprezom, visoke aPTT vrijednosti ukazuju na antikoagulaciju kod
pacijenta.
Uopšteno, može se pretpostaviti da ova mjerenja antikoagulacione
aktivnosti odražavaju vrijednosti dabigatrana i da mogu da pomognu pri
procjeni rizika od krvarenja, npr. u slučaju da prelaze 90. percentil
početnih vrijednosti dabigatrana ili početnih vrijednosti aPTT testa (za
aPTT prag vidjeti tabelu 3 u dijelu 4.4), smatra se da je rizik za
nastanak krvarenja povećan.
Primarna prevencija venske tromboembolije u ortopedskoj hirurgiji
Geometrijska srednja vrijednost najviše koncetracije dabigatrana u
plazmi u stanju dinamičke ravnoteže (poslije 3 dana), mjerena 2 sata
nakon primjene 220 mg dabigatraneteksilata iznosila je 70,8
nanograma/ml, sa opsegom 35,2-162 nanograma/ml (opseg 25-75.
percentila). Geometrijska sredina najniže koncentracije dabigatrana
mjerene ujutru na kraju doznog intervala (tj. 24 sata nakon posljednje
doze dabigatrana od 220 mg), iznosila je u prosjeku oko 22 nanograma/ml,
sa opsegom 13,0-35,7 nanograma/ml (opseg 25-75. percentila).
U ispitivanju sprovedenom isključivo kod pacijenata sa umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina, CrCl 30 - 50 ml/min)
koji su liječeni dabigatraneteksilatom 150 mg jednom dnevno,
geometrijska srednja vrijednost najniže koncentracije dabigatrana
mjerena na kraju doznog intervala bila je u prosjeku 47,5 nanograma/ml,
sa rasponom 29,6-72,2 nanograma/ml (opseg 25-75. percentila).
Kod pacijenata liječenih za prevenciju VTE nakon operacije zamjene
koljena ili kuka sa 220 mg dabigatraneteksilata jednom dnevno:
- 90. percentil koncentracije dabigatrana u plazmi iznosio je 67
nanograma/ml, mjereno pri najnižoj koncentraciji u plazmi (20-28 sati
nakon prethodne doze) (vidjeti djelove 4.4 i 4.9),
- 90. percentil aPTT pri pri najnižoj koncentraciji u plazmi (20-28 sati
nakon prethodne doze) iznosio je 51 sekundu, što predstavlja 1,3 puta
povećanje u odnosu na gornju granicu normale.
ECT nije bio mjeren kod pacijenata liječenih za prevenciju VTE nakon
operacije zamjene koljena ili kuka liječenih sa 220 mg
dabigatraneteksilata jednom dnevno.
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata
sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom sa jednim ili više faktora
rizika (prevencija MU I SE kod AF)
Geometrijska srednja vrijednost najviše koncetracije dabigatrana u
plazmi u stanju ravnoteže, mjerena 2 sata nakon primjene 150 mg
dabigatraneteksilata dva puta na dan, iznosila je 175 nanograma/ml, sa
opsegom 117-275 nanograma/ml (opseg 25-75. percentila). Geometrijska
sredina najniže koncentracije dabigatrana mjerene ujutru na kraju doznog
intervala (tj. 12 sati nakon večernje doze dabigatrana od 150 mg),
iznosila je u prosjeku 91,0 nanograma/ml, sa opsegom 61,0-143
nanograma/ml (opseg 25-75. percentila).
Kod pacijenata sa atrijalnom nevalvularnom fibrilacijom liječenih za
prevenciju moždanog udara i sistemske embolije sa 150 mg
dabigatraneteksilata dva puta na dan:
- 90. percentil koncentracije dabigatrana u plazmi iznosio je 200
nanograma/ml, mjereno pri najnižoj koncentraciji u plazmi (10-16 sati
nakon prethodne doze);
- Najniža vrijednost ECT (10-16 sati nakon prethodne doze), bila je
povišena otprilike 3 puta iznad gornje granice normale, što je
odgovaralo observiranom 90. percentilu produženja ECT od 103 sekunde;
- aPTT vrijednost dvostruko veća od gornje granice normale (produženje
aPTT od oko 80 sekundi), pri najnižoj vrijednosti (10-16 sati nakon
prethodne doze) odgovarala je observiranom 90. percentilu.
Liječenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) i
prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih osoba (DVT/PE)
Kod pacijenata liječenih zbog DVT i PE sa 150 mg dabigatraneteksilata
dva puta na dan, geometrijska srednja vrijednost koncentracije
dabigatrana, mjerena unutar 10-16 sati nakon primjene doze, pri kraju
doznog intervala (tj. 12 sati nakon večernje doze 150 mg dabigatrana),
bila je 59,7 nanograma/ml, sa rasponom od 38,6-94,5 nanograma/ml (raspon
25-75. percentila). Za liječenje DVT i PE dabigatraneteksilatom 150 mg
dva puta na dan:
- 90. percentil koncentracije dabigatrana u plazmi mjerene pri kraju
doznog intervala (10-16 sati nakon prethodne doze) iznosio je oko 146
nanograma/ml;
- ECT pri kraju doznog intervala (10-16 sati nakon prethodne doze)
povišen za oko 2,3 puta u poređenju sa početnom vrijednošću odnosi se
na opservaciju 90. percentila produženja ECT od 74 sekundi;
- 90. percentila aPTT pri kraju doznog intervala (10-16 sati nakon
prethodne doze) bila je 62 sekunde, što bi bilo 1,8 puta više u
poređenju sa početnom vrijednošću.
Nijesu dostupni farmakokinetički podaci za pacijente koji se liječe radi
prevencije rekurentne DVT i PE sa 150 mg dabigatraneteksilata dva puta
na dan.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Etničko porijeklo
Nijesu uočene klinički relevantne etničke razlike među pripadnicima
bijele rase, Afroamerikanaca, Hispanaca, Japanca ili Kineza.
Kliničke studije u profilaksi venske tromboembolije (VTE) poslije
velikih operacija zamjene zgloba
U 2 velike randomizovane, dvostruko slijepe, studije sa paralelnim
grupama za potvrđivanje adekvatnosti doza, pacijenti koji su predviđeni
za veliku elektivnu ortopedsku operaciju (jedna studija za operaciju
zamjene koljena a druga za operaciju zamjene kuka) primili su
dabigatraneteksilat u dozi od 75 mg ili 110 mg u roku od 1-4 sata nakon
operacije, a zatim 150 mg ili 220 mg jednom dnevno, pošto je
procijenjeno da je hemostaza normalna ili enoksaparin od 40 mg na dan
prije operacije, a poslije toga svakog dana.
U studiji RE-MODEL (zamjena koljena) terapija je trajala 6-10 dana, a u
studiji RE-NOVATE (zamjena kuka) 28-35 dana. Tretirano je ukupno 2 076
pacijenata (koljeno) i 3 494 pacijenta (kuk).
Primarni parametar efikasnosti za obje studije su činili kombinacija
ukupnog VTE (uključujući plućnu emboliju (PE), proksimalnu i distalnu
duboku vensku trombozu (DVT), bilo simptomatsku ili asimptomatsku
detektovanu rutinskom venografijom) i smrtnost zbog svih uzroka.
Kombinacija velike VTE (uključujući PE i proksimalnu DVT bilo
simptomatsku ili asimptomatsku detektovanu rutinskom venografijom) i
mortaliteta povezanog sa VTE činila je sekundarni parametar efikasnosti
i smatrano je da ima veću kliničku relevantnost.
Rezultati obje studije su pokazali da je antitrombotski efekat
dabigatraneteksilata u dozi od 220 mg i 150 mg bio statistički
neinferioran u odnosu na efekat enoksaparina na ukupnu VTE i ukupni
mortalitet. Procjena incidence velike VTE i mortaliteta povezanog sa VTE
za dozu od 150 mg je bila nešto lošija od efekta enoksaparina (tabela
19). Bolji rezultati su bili kod primjene doze od 220 mg gdje je konačni
rezultat za velike VTE bio nešto bolji nego kod primjene enoksaparina
(tabela 19).
Kliničke studije su sprovođene kod pacijenata čija je prosječna starost
bila > 65 godina.
Nije bilo razlika između muškaraca i žena u fazi III kliničkih studija
kada su u pitanju podaci o efikasnosti i bezbjednosti.
U ispitivanoj populaciji pacijenata u studijama RE-MODEL i RE-NOVATE (5
539 pacijenata tretirano), 51% je bolovalo od konkomitantne
hipertenzije, 9% od konkomitantnog dijabetesa, 9% od konkomitantne
koronarne arterijske bolesti i 20% je u istoriji bolesti imalo vensku
insuficijenciju. Nijedna od ovih bolesti nije pokazala uticaj na efekte
dabigatrana na prevenciju VTE ili stepen krvarenja.
Podaci o velikoj VTE i mortalitetu povezanom sa VTE kao parametrima
efikasnosti su bili homogeni u odnosu na primarni parametar efikasnosti
studije kao što je prikazano u tabeli 19.
Podaci o ukupnoj VTE i ukupnom mortalitetu kao parametru efikasnosti su
prikazani u tabeli 20.
Podaci o velikim krvarenjima kao parametru efikasnosti su prikazani u
tabeli 21 u nastavku teksta.
Tabela 19: Analiza velike VTE i VTE-povezanog mortaliteta tokom
terapijskog perioda u RE-MODEL i RE-NOVATE ortopedskim hirurškim
studijama.
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Studija | dabigatraneteksilat | dabigatraneteksilat | enoksaparin |
| | 220 mg | 150 mg | 40 mg |
+:===================+:====================+:====================+:===================+
| RE-NOVATE (kuk) |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| N | 909 | 888 | 917 |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Incidenca (%) | 28 (3,1) | 38 (4,3) | 36 (3,9) |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Odnos rizika u | 0,78 | 1,09 | |
| odnosu na | | | |
| enoksaparin | | | |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| 95% CI | 0,48; 1,27 | 0,70; 1,70 | |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| RE-MODEL (koljeno) |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| N | 506 | 527 | 511 |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Incidenca (%) | 13 (2,6) | 20 (3,8) | 18 (3,5) |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Odnos rizika u | 0,73 | 1,08 | |
| odnosu na | | | |
| enoksaparin | | | |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| 95% CI | 0,36; 1,47 | 0,58; 2,01 | |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
Tabela 20: Analiza ukupne VTE i smrtnosti usljed svih uzroka tokom
terapijskog perioda u RE-NOVATE i RE-MODEL ortopedskim hirurškim
studijama
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Studija | dabigatraneteksilat | dabigatraneteksilat | enoksaparin |
| | 220 mg | 150 mg | 40 mg |
+:===================+:====================+:====================+:===================+
| RE-NOVATE (kuk) |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| N | 880 | 874 | 897 |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Incidenca (%) | 53 (6,0) | 75 (8,6) | 60 (6,7) |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Odnos rizika u | 0,9 | 1,28 | |
| odnosu na | | | |
| enoksaparin | | | |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| 95% CI | 0,63; 1,29 | 0,93; 1,78 | |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| RE- MODEL (koljeno) |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| N | 503 | 526 | 512 |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Incidenca (%) | 183 (36,4) | 213 (40,5) | 193 (37,7) |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Odnos rizika u | 0,97 | 1,07 | |
| odnosu na | | | |
| enoksaparin | | | |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| 95% CI | 0,82; 1,13 | 0,92; 1,25 | |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
Tabela 21: Veći događaji krvarenja po terapijskom tretmanu u
individualnim studijama RE-MODEL i RE-NOVATE
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Studija | dabigatraneteksilat | dabigatraneteksilat | enoksaparin |
| | 220 mg | 150 mg | 40 mg |
+:===================+:====================+:====================+:===================+
| RE-NOVATE (kuk) |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Broj pacijenata na | 1 146 | 1 163 | 1 154 |
| | | | |
| terapiji N | | | |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Broj većih | 23 (2,0) | 15 (1,3) | 18 (1,6) |
| događaja | | | |
| | | | |
| krvarenja N (%) | | | |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| RE-MODEL (koljeno) |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Broj pacijenata na | 679 | 703 | 694 |
| | | | |
| terapiji N | | | |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Broj većih | 10 (1,5) | 9 (1,3) | 9 (1,3) |
| događaja | | | |
| | | | |
| krvarenja N (%) | | | |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata
sa NVAF sa jednim ili više faktora rizika
Klinički dokazi o efikasnosti dabigatraneteksilata izvode se iz studije
RE-LY (randomizovana ocjena dugotrajne terapije antikoagulansima),
multi-centrične, multi-nacionalne, randomizovane studije u paralelnim
grupama u kojoj su slijepom metodom ispitivane dvije doze
dabigatraneteksilata (110 mg i 150 mg dva puta na dan) u poređenju sa
otvoreno davanim varfarinom kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom
koji su imali umjereni do visoki rizik od moždanog udara i sistemske
embolije. Primarni cilj ove studije bio je da se utvrdi odsustvo
inferiornosti dabigatraneteksilata u poređenju sa varfarinom za
smanjenje pojave mješovitog parametra praćenja, moždanog udara i
sistemske embolije. Analizirana je i statistička superiornost.
U studiji RE-LY ukupno je randomizovano 18 113 pacijenata, srednje
uzrasne dobi 71,5 godina i srednjeg skora rizika od moždanog udara kod
atrijalne fibrilacije (CHADS₂) od 2,1. Populaciju pacijenata činilo je
64% muškaraca, 70% pripadnika bijele rase i 16% azijske. Kod pacijenata
randomizovanih da primaju varfarin, srednji procenat vremena u
terapijskom rasponu (engl. time in therapeutic range, TTR) (INR 2-3)
iznosio je 64,4% (medijana TTR 67%).
Studija RE-LY je pokazala da dabigatraneteksilat, u dozi od 110 mg dva
puta na dan, nije inferioran u odnosu na varfarin za prevenciju moždanog
udara i sistemske embolije kod ispitanika sa atrijalnom fibrilacijom, sa
smanjenim rizikom od IKH, ukupnog krvarenja i težeg krvarenja. Doza od
150 mg dva puta na dan značajno smanjuje rizik od ishemijskog i
hemoragijskog moždanog udara, vaskularne smrti, IKH i ukupnog krvarenja
u odnosu na varfarin. Stope težih krvarenja sa ovom dozom bile su slične
kao sa varfarinom. Infarkti miokarda bili su neznatno češći sa
dabigatraneteksilatom 110 mg dva puta na dan i 150 mg dva puta na dan u
poređenju sa varfarinom (odnos rizika 1,29; p=0,0929 i odnos rizika
1,27; p=0,1240). Sa poboljšanim praćenjem INR zabilježena korist od
dabigatraneteksilata u odnosu na varfarin se smanjuje.
Tabele 22-24 pokazuju detalje ključnih rezultata u ukupnoj populaciji:
Tabela 22: Analiza prve pojave ishemijskog ili hemoragijskog moždanog
udara ili sistemske embolije (primarni parametar praćenja) tokom
trajanja studije RE-LY
-------------------------------------------------------------------------
Dabigatraneteksilat Dabigatraneteksilat Varfarin
110 mg dva puta na 150 mg dva puta na
dan dan
------------------ --------------------- --------------------- ----------
Randomizovani 6 015 6 076 6 022
ispitanici
Moždani udar i/ili
sistemske embolije
Incidenca (%) 183 (1,54) 135 (1,12) 203 (1,72)
Odnos rizika u 0,89 (0,73; 1,09) 0,65 (0,52; 0,81)
odnosu na varfarin
(95% CI)
Superiornost po p=0,2721 p=0,0001
p-vrijednosti
-------------------------------------------------------------------------
% se odnosi na godišnju stopu događaja
Tabela 23: Analiza prve pojave ishemijskog ili hemoragijskog moždanog
udara tokom ispitivanog perioda u RE-LY
+----------------+---------------------+---------------------+----------+
| | Dabigatraneteksilat | Dabigatraneteksilat | Varfarin |
| | 110 mg dva puta na | 150 mg dva puta na | |
| | dan | dan | |
+:===============+:===================:+:===================:+:========:+
| Randomizovani | 6015 | 6076 | 6022 |
| ispitanici | | | |
+----------------+---------------------+---------------------+----------+
| Moždani udar | | | |
+----------------+---------------------+---------------------+----------+
| Incidenca | 171 (1,44) | 123 (1,02) | 187 |
| (%) | | | (1,59) |
+----------------+---------------------+---------------------+----------+
| Odnos rizika | 0,91 (0,74; 1,12) | 0,64 (0,51; 0,81) | |
| u odnosu na | | | |
| varfarin | | | |
| | | | |
| (95% CI) | | | |
+----------------+---------------------+---------------------+----------+
| p-vrijednost | 0,3553 | 0,0001 | |
+----------------+---------------------+---------------------+----------+
| Sistemska | | | |
| embolija | | | |
+----------------+---------------------+---------------------+----------+
| Incidenca | 15 (0,13) | 13 (0,11) | 21 |
| (%) | | | (0,18) |
+----------------+---------------------+---------------------+----------+
| Odnos rizika | 0,71 (0,37; 1,38) | 0,61 (0,30; 1,21) | |
| u odnosu na | | | |
| varfarin | | | |
| | | | |
| (95% CI) | | | |
+----------------+---------------------+---------------------+----------+
| p-vrijednost | 0,3099 | 0,1582 | |
+----------------+---------------------+---------------------+----------+
| Ishemijski | | | |
| moždani udar | | | |
+----------------+---------------------+---------------------+----------+
| Incidenca | 152 (1,28) | 104 (0,86) | 134 |
| (%) | | | (1,14) |
+----------------+---------------------+---------------------+----------+
| Odnos rizika | 1,13 (0,89; 1,42) | 0,76 (0,59; 0,98) | |
| u odnosu na | | | |
| varfarin | | | |
| | | | |
| (95% CI) | | | |
+----------------+---------------------+---------------------+----------+
| p-vrijednost | 0,3138 | 0,0351 | |
+----------------+---------------------+---------------------+----------+
| Hemoragijski | | | |
| moždani udar | | | |
+----------------+---------------------+---------------------+----------+
| Incidenca | 14 (0,12) | 12 (0,10) | 45 |
| (%) | | | (0,38) |
+----------------+---------------------+---------------------+----------+
| Odnos rizika | 0,31 (0,17; 0,56) | 0,26 (0,14; 0,49) | |
| u odnosu na | | | |
| varfarin | | | |
| | | | |
| (95% CI) | | | |
+----------------+---------------------+---------------------+----------+
| p-vrijednost | 0,0001 | < 0,0001 | |
+----------------+---------------------+---------------------+----------+
% se odnosi na godišnju stopu događaja
Tabela 24: Analiza mortaliteta nezavisno od uzroka i kardiovaskularnog
preživljavanja tokom ispitivanog perioda u RE-LY
+----------------+---------------------+---------------------+----------+
| | Dabigatraneteksilat | Dabigatraneteksilat | Varfarin |
| | 110 mg dva puta na | 150 mg dva puta na | |
| | dan | dan | |
+:===============+:===================:+:===================:+:========:+
| Randomizovani | 6015 | 6076 | 6022 |
| ispitanici | | | |
+----------------+---------------------+---------------------+----------+
| Mortalitet od | | | |
| svih uzroka | | | |
| ukupno | | | |
+----------------+---------------------+---------------------+----------+
| Incidenca | 446 (3,75) | 438 (3,64) | 487 |
| (%) | | | (4,13) |
+----------------+---------------------+---------------------+----------+
| Odnos rizika | 0,91 (0,80; 1,03) | 0,88 (0,77; 1,00) | |
| u odnosu na | | | |
| varfarin | | | |
| | | | |
| (95% CI) | | | |
+----------------+---------------------+---------------------+----------+
| p-vrijednost | 0,1308 | 0,0517 | |
+----------------+---------------------+---------------------+----------+
| Vaskularni | | | |
| mortalitet | | | |
+----------------+---------------------+---------------------+----------+
| Incidenca | 289 (2,43) | 274 (2,28) | 317 |
| (%) | | | (2,69) |
+----------------+---------------------+---------------------+----------+
| Odnos rizika | 0,90 (0,77; 1,06) | 0,85 (0,72; 0,99) | |
| u odnosu na | | | |
| varfarin | | | |
| | | | |
| (95 % CI) | | | |
+----------------+---------------------+---------------------+----------+
| p-vrijednost | 0,2081 | 0,0430 | |
+----------------+---------------------+---------------------+----------+
% se odnosi na godišnju stopu događaja
Tabele 25-26 pokazuju rezultate krajnjih tačaka primarne efikasnosti i
bezbjednosti u relevantnim subpopulacijama.
Za primarne krajnje tačke, moždani udar i sistemsku emboliju, sve
podgrupe (tj. godine starosti, tjelesna masa, pol, bubrežna funkcija,
etničko porijeklo, itd.) su imale isti odnos rizika kao i sa varfarinom.
Tabela 25 : Odnos rizika i 95% CI za moždani udar/sistemsku emboliju po
podgrupama
+----------------+----------------------------+-----------------------------+
| Parametar | Dabigatraneteksilat 110 | Dabigatraneteksilat 150 |
| praćenja | mg dva puta na dan u | mg dva puta na dan u |
| | poređenju sa varfarinom | poređenju sa varfarinom |
+:===============+:===========================+:============================+
| Starost | | |
| (godine) | | |
+----------------+----------------------------+-----------------------------+
| < 65 | 1,10 (0,64; 1,87) | 0,51 (0,26; 0,98) |
+----------------+----------------------------+-----------------------------+
| 65 ≤ i < 75 | 0,86 (0,62; 1,19) | 0,67 (0,47; 0,95) |
+----------------+----------------------------+-----------------------------+
| ≥ 75 | 0,88 (0,66; 1,17) | 0,68 (0,50; 0,92) |
+----------------+----------------------------+-----------------------------+
| ≥ 80 | 0,68 (0,44; 1,05) | 0,67 (0,44; 1,02) |
+----------------+----------------------------+-----------------------------+
| CrCL(ml/min) | | |
+----------------+----------------------------+-----------------------------+
| 30≤ i <50 | 0,89 (0,61; 1,31) | 0,48 (0,31; 0,76) |
+----------------+----------------------------+-----------------------------+
| 50≤ i <80 | 0,91 (0,68, 1,20) | 0,65 (0,47; 0,88) |
+----------------+----------------------------+-----------------------------+
| ≥80 | 0,81 (0,51; 1,28) | 0,69 (0,43; 1,12) |
+----------------+----------------------------+-----------------------------+
Kod velikog krvarenja, kao primarnog parametra praćenja, dolazilo je do
interakcije dejstva terapije i godina starosti. Relativni rizik od
krvarenja sa dabigatranom u poređenju sa varfarinom rastao je sa
godinama. Relativni rizik bio je najveći kod pacijenata ≥ 75 godina.
Istovremena upotreba antitrombocitne terapije, ASK ili klopidogrela
približno udvostručuje stope većih krvarenja i sa dabigatraneteksilatom
i sa varfarinom. Nije bilo značajnije interakcije terapijskih dejstava
sa podgrupama po bubrežnoj funkciji i skoru CHADS₂.
Tabela 26: Odnos rizika i 95% CI za teža krvarenja po podgrupama
+----------------+---------------------------+-----------------------------+
| Parametar | Dabigatraneteksilat 110 | Dabigatraneteksilat 150 |
| praćenja | mg dva puta na dan u | mg dva puta na dan u |
| | poređenju sa varfarinom | poređenju sa varfarinom |
+:===============+:==========================+:============================+
| Starost | | |
| (godine) | | |
+----------------+---------------------------+-----------------------------+
| < 65 | 0,32 (0,18; 0,57) | 0,35 (0,20; 0,61) |
+----------------+---------------------------+-----------------------------+
| 65 ≤ i < 75 | 0,71 (0,56; 0,89) | 0,82 (0,66; 1,03) |
+----------------+---------------------------+-----------------------------+
| ≥ 75 | 1,01 (0,84; 1,23) | 1,19 (0,99; 1,43) |
+----------------+---------------------------+-----------------------------+
| ≥ 80 | 1,14 (0,86; 1,51) | 1,35 (1,03; 1,76) |
+----------------+---------------------------+-----------------------------+
| CrCL(ml/min) | | |
+----------------+---------------------------+-----------------------------+
| 30 ≤ i < 50 | 1,02 (0,79; 1,32) | 0,94 (0,73; 1,22) |
+----------------+---------------------------+-----------------------------+
| 50 ≤ i < 80 | 0,75 (0,61; 0,92) | 0,90 (0,74; 1,09) |
+----------------+---------------------------+-----------------------------+
| ≥ 80 | 0,59 (0,43, 0,82) | 0,87 (0,65; 1,17) |
+----------------+---------------------------+-----------------------------+
| Primjena ASK | 0,84 (0,69; 1,03) | 0,97 (0,79; 1,18) |
+----------------+---------------------------+-----------------------------+
| Primjena | 0,89 (0,55; 1,45) | 0,92 (0,57; 1,48) |
| klopidogrela | | |
+----------------+---------------------------+-----------------------------+
RELY-ABLE (Dugoročni, multicentrični produžetak terapije dabigatranom
kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom koji su završili ispitivanje u
RE-LY)
Produžetak ispitivanja RE-LY (RELY-ABLE) pružio je dodatne bezbjednosne
informacije za kohortu pacijenata koja je nastavila da prima istu dozu
dabigatraneteksilata kao onu koja im je bila određena u ispitivanju
RE-LY. Pacijenti su bili pogodni za ispitivanje RELY-ABLE ako nijesu
trajno prekinuli primjenu lijeka iz ispitivanja u trenutku zaključne
posjete u sklopu ispitivanja RE-LY. Uključeni pacijenti su nastavili da
primaju istu dvostruko slijepu dozu dabigatraneteksilata koja im je
metodom slučajnog izbora dodijeljena u ispitivanju RE-LY, u trajanju do
43 mjeseca praćenja nakon ispitivanja RE-LY (ukupni prosjek praćenja za
RE-LY + RELY-ABLE bio je 4,5 godine). Uključeno je bilo 5 897
pacijenata, koji su predstavljali 49% pacijenata prvobitno slučajno
odabranih da primaju dabigatraneteksilat u ispitivanju RE-LY, kao i 86%
pacijenata koji su bili pogodni za ispitivanje RELY-ABLE.
Tokom dodatne 2,5 godine terapije u ispitivanju RELY-ABLE, uz maksimalnu
izloženost dužu od 6 godina (ukupna izloženost u RELY + RELY-ABLE),
dugoročan profil bezbjednosti dabigatraneteksilata potvrđen je za obje
ispitivane doze, 110 mg dvaput dnevno i 150 mg dvaput dnevno. Nijesu
primijećeni novi podaci u vezi bezbjednosti.
Stope ishoda, uključujući velika krvarenja i druge događaje krvarenja,
odgovarale su onima zapaženim u ispitivanju RE-LY.
Podaci iz neintervencijskih ispitivanja
Neintervencijsko ispitivanje (GLORIA-AF) prospektivno je prikupilo (u
svojoj drugoj fazi) podatke o bezbjednosti i efikasnosti
dabigatraneteksilata u svakodnevnoj kliničkoj praksi kod
novodijagnostikovanih pacijenata sa NVAF. Ispitivanje je uključilo 4859
pacijenata na dabigatraneteksilatu (55% njih bilo je liječeno dozom od
150 mg dva puta dnevno, 43% njih bilo je liječeno dozom od 110 mg dva
puta dnevno, 2% njih bilo je liječeno dozom od 75 mg dva puta dnevno).
Pacijenti su bili praćeni tokom 2 godine. Srednja vrijednost CHADS₂ i
HAS-BLED skorova bila je 1,9, odnosno 1,2. Srednja vrijednost vremena
praćenja tokom terapije bila je 18,3 mjeseci. Veliko krvarenje javilo se
kod 0,97 na 100 pacijent-godina. Po život opasno krvarenje bilo je
zabilježeno kod 0,46 na 100 pacijent-godina, intrakranijalno krvarenje
kod 0,17 na 100 pacijent- godina i gastrointestinalno krvarenje kod 0,60
na 100 pacijent-godina. Moždani udar nastao je kod 0,65 na 100
pacijent-godina.
Pored toga, u neintervencijskom ispitivanju [Graham DJ et al.,
Circulation. 2015;131:157-164] na više od 134 000 starijih pacijenata sa
NVAF u Sjedinjenim Američkim Državama (što je rezultiralo sa vremenom
praćenja od više od 37 500 pacijent-godina tokom terapije),
dabigatraneteksilat (84% pacijenata liječenih dozom od 150 mg dva puta
dnevno, 16% pacijenata liječenih dozom od 75 mg dva puta dnevno) bio je
povezan sa smanjenim rizikom od ishemijskog moždanog udara (odnos rizika
0,80, 95% interval pouzdanosti [CI] 0,67-0,96), intrakranijalnog
krvarenja (odnos rizika 0,34, CI 0,26-0,46) i mortaliteta (odnos rizika
0,86, CI 0,77-0,96) kao i sa povećanim rizikom od gastrointestinalnog
krvarenja (odnos rizika 1,28, CI 1,14-1,44) u poređenju sa varfarinom.
Za veliko krvarenje nije bila pronađena razlika (odnos rizika 0,97, CI
0,88-1,07).
Ova opažanja u situaciji svakodnevne primjene odgovaraju profilu
bezbjednosti i efikasnosti dabigatraneteksilata ustanovljenom za ovu
indikaciju u ispitivanju RE-LY.
Pacijenti koji su bili podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji
(PCI) sa ugradnjom stenta
Prospektivno, randomizovano, otvoreno ispitivanje (faze IIIb) sa
zaslijepljenim ishodom (PROBE) za procjenu dvojne terapije
dabigatraneteksilatom (110 mg ili 150 mg dva puta dnevno) plus
klopidogrel ili tikagrelor (antagonisti receptora P2Y12) naspram trojne
terapije sa varfarinom (uz prilagođeni INR 2,0-3,0) plus klopidogrel ili
tikagrelor i aspirin bilo je sprovedeno kod 2 725 pacijenata sa
nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su bilo podvrgnuti zahvatu
PCI sa ugradnjom stenta (RE-DUAL PCI). Pacijenti su bili randominizovani
u grupu koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 110 mg dva
puta dnevno, grupu koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom
150 mg dva puta dnevno ili grupu koja je primala trojnu terapiju
varfarinom. Stariji pacijenti izvan Sjedinjenih Američkih Država
(stariji ≥ 80 godina u svim državama, ≥ 70 godina za Japan) nasumično su
bili dodijeljeni u grupu koja je primala dvojnu terapiju
dabigatraneteksilatom 110 mg ili grupu koja je primala trojnu terapiju
sa varfarinom. Primarni cilj ispitivanja je bio kombinovan i uključivao
je velika krvarenja na osnovu definicije ISTH-a ili klinički značajan
događaj ne-velikog krvarenja.
Incidenca primarnog cilja ispitivanja bila je 15,4% (151 pacijent) u
grupi koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 110 mg u
poređenju sa 26,9% (264 pacijenta) u grupi koja je primala trojnu
terapiju varfarinom (HR 0,52; 95% CI 0,42; 0,63; p< 0,0001 za
neinferiornost i p< 0,0001 za superiornost) i 20,2% (154 pacijenta) u
grupi koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 150 mg u
poređenju sa 25,7% (196 pacijenta) u odgovarajućoj grupi koja je primala
trojnu terapiju varfarinom (HR 0,72; 95% CI 0,58; 0,88; p< ,0001 za
neinferiornost i p=0,002 za superiornost). U deskriptivnoj analizi,
događaji velikog krvarenja prema TIMI (tromboliza u infarktu miokarda)
kriterijumima bili su rjeđi u obje grupe koje su primale dvojnu terapiju
dabigatraneteksilatom u odnosu na grupu koja je primala trojnu terapiju
varfarinom: 14 događaja (1,4%) u grupi koja je primala dvojnu terapiju
dabigatraneteksilatom 110 mg u poređenju sa 37 događaja (3,8%) u grupi
koja je primala trojnu terapiju varfarinom (HR 0,37; 95% CI 0,20, 0,68;
p=0,002) i 16 događaja (2,1%) u grupi koja je primala dvojnu terapiju
dabigatraneteksilatom 150 mg u poređenju sa 30 događaja (3,9%) u
odgovarajućoj grupi koja je primala trojnu terapiju varfarinom (HR 0,51;
95% CI 0,28; 0,93; p=0,03). Obje grupe koje su primale dvojnu terapiju
dabigatraneteksilatom imale su niže stope intrakranijalnog krvarenja od
odgovarajuće grupe koja je primala trojnu terapiju varfarinom: 3
događaja (0,3%) u grupi koja je primala dvojnu terapiju
dabigatraneteksilatom 110 mg u poređenju sa 10 događaja (1,0%) u grupi
koja je primala trojnu terapiju varfarinom (HR 0,30; 95% CI 0,08; 1,07;
p=0,06) i 1 događaj (0,1%) u grupi koja je primala dvojnu terapiju
dabigatraneteksilatom 150 mg u poređenju sa 8 događaja (1,0%) u
odgovarajućoj grupi koja je primala trojnu terapiju varfarinom (HR 0,12;
95% CI 0,02; 0,98; p=0,047). Incidenca kompozitnog cilja efikasnosti u
vidu smrti, tromboembolijskih događaja (infarkt miokarda, moždani udar
ili sistemska embolija) ili neplanirane revaskularizacije u obje
udružene grupe koje su primale dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom
bila je neinferiorna onoj u grupi koja je primala trojnu terapiju
varfarinom (13,7% naspram 13,4%; HR 1,04; 95% CI: 0,84; 1,29; p=0,0047
za neinferiornost). Nije bilo statističkih razlika u pojedinačnim
komponentama cilja efikasnosti između bilo koje od grupa koje su primale
dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom i grupe koja je primala trojnu
terapiju varfarinom.
Ovo ispitivanje je pokazalo da je dvojna terapija dabigatraneteksilatom
i antagonistom receptora P2Y12 značajno snizila rizik od krvarenja
naspram trojne terapije varfarinom uz neinferiornost za kompozitni cilj
u tromboembolijskim događajima kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom
koji su bili podvrgnuti zahvatu PCI sa ugradnjom stenta.
Liječenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) kod
odraslih pacijenata (liječenje DVT/PE)
Efikasnost i bezbjednost su ispitivani u RE-COVER i RE-COVER II, dva
multicentrična, randomizovana, dvostruko slijepa, ponovljena ispitivanja
paralelnih grupa. Ova ispitivanja upoređivala su dabigatraneteksilat
(150 mg dva puta na dan) sa varfarinom (ciljni INR 2,0-3,0) kod
pacijenata sa akutnom DVT i/ili PE. Primarni cilj ovih ispitivanja bio
je da se odredi da li je dabigatraneteksilat neinferioran u odnosu na
varfarin u smanjenju dešavanja primarnog cilja koji je predstavljao
ukupan broj rekurentne simptomatske DVT i/ili PE i povezanih smrti tokom
perioda liječenja u trajanju od 6 mjeseci.
U udruženim ispitivanjima RE-COVER i RE-COVER II, ukupno je
randomizovano 5 153 pacijenta, a 5 107 ih je liječeno.
Trajanje liječenja fiksnom dozom dabigatrana bilo je 174,0 dana bez
praćenja koagulacije. Za pacijente randomizovane na varfarin, medijana
vremena u terapijskom rasponu (INR 2,0 do 3,0) bila je 60,6%.
Ispitivanja su pokazala da liječenje dabigatraneteksilatom 150 mg dva
puta na dan nije bilo inferiorno u odnosu na liječenje varfarinom
(granica neinferiornosti za RE-COVER i RE-COVER II: 3,6 za razliku
rizika i 2,75 za odnos rizika).
Tabela 27: Analiza primarnih i sekundarnih ciljeva efikasnosti (VTE je
zbir DVT i/ili PE) do kraja post-terapijskog perioda iz objedinjenih
ispitivanja RE-COVER i RE-COVER II
+--------------------------------+---------------------+-----------------+
| | Dabigatraneteksilat | Varfarin |
| | 150 mg dva puta na | |
| | dan | |
+================================+:===================:+:===============:+
| Liječeni pacijenti | 2553 | 2554 |
+--------------------------------+---------------------+-----------------+
| Rekurentna simptomatska VTE | 68 (2,7 %) | 62 (2,4 %) |
| | | |
| i smrt povezana sa VTE | | |
+--------------------------------+---------------------+-----------------+
| Odnos rizika u odnosu na | 1,09 (0,77; 1,54) | |
| varfarin (interval pouzdanosti | | |
| 95%) | | |
+--------------------------------+---------------------+-----------------+
| Sekundarni ciljevi efikasnosti | | |
+--------------------------------+---------------------+-----------------+
| Rekurentna simptomatska VTE | 109 (4,3%) | 104 (4,1%) |
| | | |
| i smrti svih uzroka | | |
+--------------------------------+---------------------+-----------------+
| Interval pouzdanosti 95% | 3,52; 5,13 | 3,34; 4,91 |
+--------------------------------+---------------------+-----------------+
| Simptomatska DVT | 45 (1,8%) | 39 (1,5%) |
+--------------------------------+---------------------+-----------------+
| Interval pouzdanosti 95% | 1,29, 2,35 | 1,09; 2,08 |
+--------------------------------+---------------------+-----------------+
| Simptomatska PE | 27 (1,1%) | 26 (1,0%) |
+--------------------------------+---------------------+-----------------+
| Interval pouzdanosti 95% | 0,70; 1,54 | 0,67; 1,49 |
+--------------------------------+---------------------+-----------------+
| Smrti povezane sa VTE | 4 (0,2%) | 3 (0,1%) |
+--------------------------------+---------------------+-----------------+
| Interval pouzdanosti 95% | 0,04; 0,40 | 0,02; 0,34 |
+--------------------------------+---------------------+-----------------+
| Smrti svih uzroka | 51 (2,0%) | 52 (2,0%) |
+--------------------------------+---------------------+-----------------+
| Interval pouzdanosti 95% | 1,49; 2,62 | 1,52; 2,66 |
+--------------------------------+---------------------+-----------------+
Prevencija rekurentne duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije
(PE) kod odraslih (prevencija DVT/PE)
Dva randomizovana, dvostruko slijepa ispitivanja paralelnih grupa
sprovedena su na pacijentima koji su prethodno bili liječeni
antikoagulacionom terapijom. RE-MEDY, ispitivanje kontrolisano
varfarinom, uključivalo je pacijente koji su se već liječili 3 do 12
mjeseci sa potrebom daljnjeg antikoagulantnog liječenja, a RE-SONATE,
ispitivanje kontrolisano placebo, uključivalo je pacijente koji su se
već liječili 6 do18 mjeseci antagonistima vitamina K.
Cilj isptivanja RE-MEDY bio je da se uporedi bezbjednost i efikasnost
oralnog dabigatraneteksilata (150 mg dva puta na dan) sa varfarinom
(ciljni INR 2,0-3,0) u dugotrajnom liječenju i prevenciji rekurentne,
simptomatske DVT i/ili PE. Ukupno je bilo randomizovano 2866 pacijenata,
a 2856 pacijenata je bilo liječeno. Trajanje liječenja
dabigatraneteksilatom variralo je od 6 do 36 mjeseci (medijana 534,0
dana). Za pacijente randomizovane na varfarin, medijana vremena u
terapijskom rasponu (INR 2,0-3,0) bila je 64,9%.
U RE-MEDY ispitivanju pokazano je da liječenje dabigatraneteksilatom 150
mg dva puta na dan nije bilo inferiorno u odnosu na varfarin (granica
neinferiornosti: 2,85 za odnos rizika i 2,8 za razliku rizika).
Tabela 28: Analiza primarnih i sekundarnih ciljeva efikasnosti (VTE je
zbir DVT i/ili PE) do kraja post-terapijskog perioda iz ispitivanja
RE-MEDY
------------------------------------------------------------------------
Dabigatraneteksilat Varfarin
150 mg dva puta na
dan
------------------------------- --------------------- ------------------
Liječeni pacijenti 1430 1426
Rekurentna simptomatska VTE i 26 (1,8%) 18 (1,3%)
smrt povezana sa VTE
Odnos rizika u odnosu na 1,44 (0,78; 2,64)
varfarin (interval pouzdanosti
95%)
Granica neinferiornosti 2,85
Pacijenti sa događajem nakon 18 22 17
mjeseci
Kumulativni rizik nakon 18 1,7 1,4
mjeseci (%)
Razlika rizika u odnosu na 0,4
varfarin (%)
Interval pouzdanosti 95%
Granica neinferiornosti 2,8
Sekundarni ciljevi efikasnosti
Rekurentna simptomatska VTE i 42 (2,9%) 36 (2,5%)
smrti svih uzroka
Interval pouzdanosti 95% 2,12; 3,95 1,77; 3,48
Simptomatska DVT 17 (1,2%) 13 (0,9%)
Interval pouzdanosti 95% 0,69; 1,90 0,49; 1,55
Simptomatska PE 10 (0,7%) 5 (0,4%)
Interval pouzdanosti 95% 0,34; 1,28 0,11; 0,82
Smrti povezane sa VTE 1 (0,1%) 1 (0,1%)
Interval pouzdanosti 95% 0,00; 0,39 0,00; 0,39
Smrti svih uzroka 17 (1,2%) 19 (1,3%)
Interval pouzdanosti 95% 0,69; 1,90 0,80; 2,07
------------------------------------------------------------------------
Cilj ispitivanja RE-SONATE bio je procjena superiornosti
dabigatraneteksilata u odnosu na placebo radi prevencije rekurentne
simptomatske DVT i/ili PE kod pacijenata koji su već završili 6-18
mjeseci liječenja sa VKA. Cilj liječenja bilo je 6 mjeseci dabigatran
eteksilata 150 mg dva puta na dan bez potrebe za praćenjem.
RE-SONATE je pokazao da je dabigatraneteksilat bio superioran u odnosu
na placebo u prevenciji rekurentnih simptomatskih događaja DVT/PE
uključujući neobjašnjene smrti, sa smanjenjem rizika od 5,6% na 0,4%
(smanjenje relativnog rizika 92% na osnovu odnosa rizika) tokom perioda
liječenja (p<
0,0001). Sve sekundarne analize kao i analize osjetljivosti primarnog
cilja i svih sekundarnih ciljeva pokazale su superiornost
dabigatraneteksilata u odnosu na placebo.
Ispitivanje je uključivalo period opservacije u trajanju od 12 mjeseci
nakon prekida liječenja. Nakon prekida primjene ispitivanog lijeka
efekat se održavao do kraja perioda praćenja, što ukazuje da je efekat
dabigatraneteksilata iz početnog liječenja bio zadržan. Nije bio
primijećen povratni (rebound) efekat. Na kraju praćenja stopa VTE
događaja kod pacijenata liječenih dabigatraneteksilatom bila je 6,9%
prema 10,7% u placebo grupi (odnos rizika 0,61 (95% CI 0,42; 0,88),
p=0,0082).
Tabela 29: Analiza primarnih i sekundarnih ciljeva efikasnosti (VTE je
zbir DVT i/ili PE) do kraja post-terapijskog perioda iz ispitivanja
RE-SONATE
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| | Dabigatran eteksilat | Placebo |
| | 150 mg dvaputa na dan | |
+=======================+:=====================:+:====================:+
| Liječeni pacijenti | 681 | 662 |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Rekurentna | 3 (0,4%) | 37 (5,6%) |
| simptomatska | | |
| | | |
| VTE i povezane smrti | | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Odnos rizika u odnosu | 0,08 | |
| na placebo (interval | | |
| | (0,02; 0,25) | |
| pouzdanosti 95%) | | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| p-vrijednost za | <0,0001 | |
| superiornost | | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Sekundarni ciljevi | | |
| efikasnosti | | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Rekurentna | 3 (0,4%) | 37 (5,6%) |
| simptomatska | | |
| | | |
| VTE i smrti svih | | |
| uzroka | | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Interval pouzdanosti | 0,09; 1,28 | 3,97; 7,62 |
| 95% | | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Simptomatska DVT | 2 (0,3%) | 23 (3,5%) |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Interval pouzdanosti | 0,04; 1,06 | 2,21; 5,17 |
| 95% | | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Simptomatska PE | 1 (0,1%) | 14 (2,1%) |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Interval pouzdanosti | 0,00; 0,82 | 1,16; 3,52 |
| 95% | | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Smrti povezane sa VTE | 0 (0) | 0 (0) |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Inteval pouzdanosti | 0,00; 0,54 | 0,00; 0,56 |
| 95% | | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Neobjašnjene smrti | 0 (0) | 2 (0,3%) |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Interval pouzdanosti | 0,00; 0,54 | 0,04; 1,09 |
| 95% | | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Smrti svih uzroka | 0 (0) | 2 (0,3%) |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Interval pouzdanosti | 0,00; 0,54 | 0,04; 1,09 |
| 95% | | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
Kliničke studije u prevenciji tromboembolije kod pacijenata sa
vještačkim srčanim zaliscima
Klinička studija faze II ispitivala je dabigatraneteksilat i varfarin
kod ukupno 252 pacijenta sa nedavno ugrađenim mehaničkim srčanim
zaliscima (tj. tokom trenutne hospitalizacije) i kod pacijenata kojima
su mehanički srčani zalisci ugrađeni prije više od tri mjeseca. Više
tromboembolijskih događaja (uglavnom moždanih udara i
simptomatske/asimptomatske tromboze vještačkog zaliska) i više događaja
krvarenja uočeno je sa dabigatraneteksilatom nego sa varfarinom. Kod
pacijenata u ranoj postoperativnoj fazi, veliko krvarenje se uglavnom
manifestovalo kao hemoragijski perikardijalni izlivi, naročito kod
pacijenata koji su započeli terapiju dabigatraneteksilatom rano (npr.
trećeg dana) nakon ugrađivanja srčanog zaliska (vidjeti dio 4.3).
Pedijatrijska populacija:
Klinička ispitivanja u profilaksi VTE nakon velikog hirurškog zahvata
zamjene zgloba
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata
sa NVAF sa jednim ili više faktora rizika
Evropska agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata
ispitivanja referentnog lijeka koji sadrži dabigatraneteksilat u svim
podgrupama pedijatrijske populacije za indikaciju primarne prevencije
VTE i kod pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu
totalne zamjene kuka ili totalne zamjene koljena i za indikaciju
prevencije moždanog udara i sistemske embolije od pacijenata sa NVAF
(vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata
Studija DIVERSITY bila je sprovedena kako bi se pokazala efikasnost i
bezbjednost dabigatraneteksilata u poređenju sa standardnim
zbrinjavanjem (engl. Standard of Care, SOC) VTE kod pedijatrijskih
pacijenata od rođenja do uzrasta manje od 18 godina. Studija je bila
osmišljena kao otvorena, randomizovana studija neinferiornosti sa
paralelnim grupama. Uključeni pacijenti su bili randomizovani prema šemi
2:1 u grupu kojoj je primjenjivana formulacija dabigatraneteksilata
odgovarajuća za njihov uzrast (kapsule, obložene granule ili oralni
rastvor) (doze prilagođene prema uzrastu i tjelesnoj masi) ili u SOC
grupu koja je obuhvatala primjenu niskomolekularnog heparina (engl. low
molecular weight heparins, LMWH) ili antagonista vitamina K (VKA) ili
fondaparinuksa (1 pacijent uzrasta 12 godina). Primarni ishod bio je
kompozitni ishod koji se sastojao od pacijenata sa potpunim razlaganjem
tromba, bez rekurentne VTE i bez mortaliteta povezanog sa VTE.
Kriterijumi isključenja obuhvatali su aktivni meningitis, encefalitis i
intrakranijalni apsces.
Ukupno je 267 pacijenata bilo randomizovano. Od toga je 176 pacijenata
bilo liječeno dabigatraneteksilatom, a 90 pacijenata prema SOC (1
randomizovani pacijent nije bio liječen). 168 pacijenata je bilo uzrasta
od 12 do manje od 18 godina, 64 pacijenta 2 do manje od 12 godina, a 35
pacijenata je bilo mlađe od 2 godine.
Od 267 randomizovanih pacijenata, 81 pacijent (45,8%) u grupi koja je
primala dabigatraneteksilat i 38 pacijenata (42,2%) u SOC grupi,
ispunilo je kriterijume za kompozitni primarni ishod (potpuno razlaganje
tromba, bez rekurentne VTE i bez mortaliteta povezanog sa VTE).
Odgovarajuća stopa razlike pokazala je neinferiornost
dabigatraneteksilata u odnosu na SOC. Dosljedni rezultati takođe su
generalno bili uočeni u svim podgrupama: nije bilo značajnih razlika u
terapijskom dejstvu kod podgrupa prema uzrastu, polu, regionu i
prisutnosti određenih faktora rizika. Za 3 različite starosne
stratifikacije, udjeli pacijenata koji su ispunili primarni ishod
efikasnosti u grupi dabigatraneteksilata i SOC grupama bili su 13/22
(59,1%), odnosno 7/13 (53,8%) za pacijente od rođenja do < 2 godine,
21/43 (48,8%), odnosno 12/21 (57,1%) za pacijente uzrasta od 2 do < 12
godina i 47/112 (42,0%), odnosno 19/56 (33,9%) za pacijente uzrasta od
12 < 18 godina.
Pojava obilnijih krvarenja bila je prijavljena kod 4 pacijenta (2,3%) u
grupi koja je primala dabigatraneteksilat i 2 pacijenta (2,2%) u SOC
grupi. Nije bilo statistički značajne razlike u vremenu do prvog
događaja obilnijeg krvarenja. Trideset i osam pacijenata (21,6%) u grupi
koja je primala dabigatraneteksilat i 22 pacijenta (24,4%) u SOC grupi
imalo je neki događaj krvarenja, većina njih je bila kategorisana kao
manje krvarenje. Kombinovan ishod pojave događaja obilnijeg krvarenja
ili klinički značajnog krvarenja koje nije obilno (tokom terapije) bio
je prijavljen kod 6 (3,4%) pacijenata u grupi koja je primala
dabigatraneteksilat i 3 (3,3%) pacijenta u grupi standardnog liječenja.
Otvorena, multicentrična studija faze III sa jednom grupom prospektivne
kohorte (1160.108) sprovedena je radi procjene bezbjednosti primjene
dabigatraneteksilata za prevenciju rekurentne VTE kod pedijatrijskih
pacijenata od rođenja do manje od 18 godina. Pacijentima kojima je bila
potrebna dalja antikoagulacija zbog prisutnosti kliničkog faktora rizika
nakon završetka početne terapije za potvrđenu VTE (u trajanju od
najmanje 3 mjeseca) ili nakon završetka studije DIVERSITY, bilo je
dozvoljeno da budu uključeni u studiju. Pacijenti pogodni za
uključivanje primali su dabigatraneteksilat u formulaciji prikladnoj za
njihov uzrast (kapsule, obložene granule ili oralni rastvor) i u dozi
prilagođenoj prema njihovom uzrastu i tjelesnoj masi, sve dok se
klinički faktor rizika nije povukao ili do maksimalno 12 mjeseci.
Primarni ishodi studije uključivali su ponovnu pojavu VTE, događaje
obilnijeg i manje obilnog krvarenja i mortalitet (ukupni i povezan sa
trombotskim ili tromboembolijskim događajima) u 6. i 12. mjesecu. O
događajima ishoda odlučivao je nezavisna slijepa komisija za procjenu
ishoda.
Ukupno je 214 pacijenta ušlo u studiju; od toga 162 pacijenta u uzrasnoj
stratifikaciji 1 (uzrast od 12 do manje od 18 godina), 43 pacijenta u
uzrasnoj stratifikaciji 2 (uzrast od 2 do manje od 12 godina) i 9
pacijenata u uzrasnoj stratifikaciji 3 (od rođenja do manje od 2
godine). Tokom perioda terapije, 3 pacijenta (1,4%) imalo je potvrđenu
pojavu rekurentne VTE unutar prvih 12 mjeseci nakon početka terapije.
Potvrđena pojava događaja krvarenja tokom perioda terapije bila je
prijavljena je kod 48 pacijenata (22,5%) unutar prvih 12 mjeseci. Većina
događaja krvarenja su bila manja krvarenja. Kod 3 pacijenta (1,4%) bila
je prijavljena potvrđena pojava događaja obilnijeg krvarenja unutar
prvih 12 mjeseci. Za 3 pacijenta (1,4%) prijavljena je potvrđena pojava
klinički značajnog krvarenja koje nije bilo obilno unutar prvih 12
mjeseci. Tokom terapije nije bilo smrtnih slučajeva. Tokom perioda
terapije, kod 3 pacijenta (1,4%) razvio se posttrombotski sindrom (PTS)
ili pogoršanje PTS unutar prvih 12 mjeseci.
5.2. Farmakokinetički podaci
Nakon oralne primjene lijeka, dabigatraneteksilat se brzo i kompletno
konvertuje u dabigatran, koji je aktivna forma lijeka u plazmi.
Pretvaranje prolijeka dabigatraneteksilata hidrolizom koja je
katalizovana esterazom u aktivni princip dabigatran je predominantno
metabolička reakcija. Apsolutna bioraspoloživost dabigatrana nakon
oralnog unošenja lijeka dabigatraneteksilata je oko 6,5%. Nakon oralne
primjene lijeka Dabigatran SK kod zdravih dobrovoljaca, farmakokinetički
profil dabigatrana u plazmi se karakteriše naglim povećanjem
koncentracija u plazmi sa C_(max) koje se održavaju između 0,5 i 2,0
sata nakon primjene.
Resorpcija
Studija za procjenu postoperativne resorpcije dabigatraneteksilata, 1-3
sata nakon operacije, pokazala je relativno sporu resorpciju u poređenju
sa onom kod zdravih dobrovoljaca, pokazujući blagu krivu odnosa
koncentracije lijeka u plazmi i vremena bez visokih maksimalnih
koncentracija u plazmi. Maksimalne koncentracije u plazmi dostižu se 6
sati poslije primjene u postoperativnom periodu kao posljedica faktora
kao što su anestezija, GI pareza i same operacije, nezavisno od
formulacije oralnog lijeka. U jednoj od studija je primijećeno da je
spora i odložena resorpcija lijeka obično prisutna samo na dan
operacije. Tokom sljedećih dana resorpcija dabigatrana je brza i sa
pikom koncentracija u plazmi koje se postižu 2 sata nakon primjene
lijeka.
Hrana ne utiče na bioraspoloživost dabigatraneteksilata ali odlaže
vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi za 2 sata.
C_(max) i PIK bile su proporcionalne dozi.
Oralna bioraspoloživost može da bude povećana za 75% nakon pojedinačne
doze i 37% u stanju dinamičke ravnoteže u odnosu na referentnu
formulaciju kapsule kada se pelete uzimaju bez ovojnice kapsule od
hidroksipropilmetilceluloze (HPMC). Zato, integritet HPMC kapsula treba
uvijek da bude sačuvan tokom kliničke primjene kako bi se izbjeglo
nenamjerno povećanje bioraspoloživosti dabigatraneteksilata (vidjeti dio
4.2).
Distribucija
Zapažena je niska (34-35%) koncentracija nezavisnog vezivanja
dabigatrana za humane plazma proteine. Volumen distribucije dabigatrana
od 60-70 l je bio veći od totalnog volumena tjelesne tečnosti što
ukazuje na umjerenu tkivnu distribuciju dabigatrana.
Biotransformacija
Metabolizam i izlučivanje dabigatrana ispitani su na zdravim muškim
ispitanicima kojima je intravenski ubrizgana jednokratna doza
radioaktivno obilježenog dabigatrana. Poslije intravenske primjene,
radioaktivnost koja potiče od dabigatrana eliminisana je primarno putem
urina (85%). Procijenjeno je da je 6% od primijenjene doze izlučeno
putem fecesa. Ukupno je izlučeno 88-94% unijete radioaktivne doze, 168 h
nakon unošenja.
Dabigatran se konjuguje formirajući farmakološki aktivne
acilglukuronide. Postoje četiri pozicijska izomera, 1-O, 2-O, 3-O,
4-O-acilglukuronid, pri čemu je udio svakog od njih manji od 10% od
ukupnog dabigatrana u plazmi. Tragovi drugih metabolita mogli su se
primijetiti samo uz pomoć visoko osjetljivih analitičkih metoda.
Dabigatran se izlučuje uglavnom u neizmijenjenoj formi u urinu, brzinom
od oko 100 ml/min koja odgovara brzini glomerularne filtracije.
Eliminacija
Koncentracije dabigatrana u plazmi su pokazale bieksponencijalni pad sa
srednjim terminalnim poluvremenom eliminacije od 11 sati kod zdravih
starijih dobrovoljaca. Nakon ponovljenih doza terminalno poluvrijeme
eliminacije je iznosilo 12-14 sati. Poluvrijeme eliminacije je bilo
dozno nezavisno. Ukoliko je bubrežna funkcija oštećena poluvrijeme
eliminacije je produženo, kao što je prikazano u tabeli 28.
Posebne populacije
Bubrežna insuficijencija
U studijama faze I površina ispod krive (PIK) dabigatrana poslije oralne
primjene dabigatraneteksilata je oko 2,7 puta veća kod odraslih
dobrovoljaca sa umjerenom bubrežnom insuficijencijom (CrCL između 30-50
ml/min) u odnosu na one bez bubrežne insuficijencije.
Kod malog broja odraslih dobrovoljaca sa teškom bubrežnom
insuficijencijom (CrCL 10-30 ml/min), površina ispod krive (PIK)
dabigatrana bila je oko 6 puta veća, a poluvrijeme eliminacije oko 2
puta duže nego kod pacijenata koji ne boluju od bubrežne insuficijencije
(vidjeti djelove 4.2, 4.3 i 4.4).
Tabela 30: Poluvrijeme eliminacije dabigatrana kod zdravih ispitanika i
pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega
+-------------------+--------------------------------------------------+
| Glomerularna | Geometrijska srednja vrijednost (gCV%; opseg) |
| filtracija (CrCL) | |
| [ml/min] | poluvrijeme eliminacije [h] |
+:=================:+:================================================:+
| ≥ 80 | 13,4 (25,7%; 11,0-21,6) |
+-------------------+--------------------------------------------------+
| ≥ 50 - < 80 | 15,3 (42,7%; 11,7-34,1) |
+-------------------+--------------------------------------------------+
| ≥ 30 - < 50 | 18,4 (18,5%; 13,3-23,0) |
+-------------------+--------------------------------------------------+
| < 30 | 27,2 (15,3%; 21,6-35,0) |
+-------------------+--------------------------------------------------+
Osim toga, izloženost dabigatranu (najniža i vršna) bila je procijenjena
u prospektivnom, otvorenom, randomizovanom farmakokinetičkom ispitivanju
kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF) i teškim
oštećenjem funkcije bubrega (definisanim kao klirens kreatinina [CrCl]
15-30 ml/min) koji su primali dabigatraneteksilat u dozi od 75 mg dva
puta dnevno.
Ovaj režim doveo je do geometrijske srednje vrijednosti najniže
koncentracije od 155 nanograma/ml (gCV od 76,9 %), izmjerene neposredno
prije primjene sljedeće doze i geometrijske srednje vrijednosti
maksimalne koncentracije od 202 nanograma/ml (gCV od 70,6) izmjerene dva
sata nakon primjene posljednje doze.
Klirens dabigatrana uz pomoć hemodijalize bio je ispitivan kod 7
odraslih pacijenata sa terminalnim stadijumom bubrežne insuficijencije
koji nijesu imali atrijalnu fibrilaciju. Dijaliza je sprovođena sa
stopom protoka od 700 ml/min, tokom 4 sata i sa stopom protoka krvi od
200 m/min ili 350-390 m/min. Ovo je imalo za posljedicu eliminaciju 50%,
odnosno 60% koncentracije dabigatrana. Količina supstance uklonjena
dijalizom je bila proporcionalna stopi protoka krvi do stope protoka
krvi od 300 mL/min. Antikoagulaciona aktivnost dabigatrana se smanjivala
sa padom njegove koncentracije u plazmi, ali ovo nije imalo uticaja na
odnos PK/PD.
Medijana vrijednosti CrCL u studiji RE-LY bila je 68,4 ml/min. Skoro
polovina (45,8 %) pacijenata u RE-LY imala je CrCL >50 - <80 ml/min.
Pacijenti sa umjerenom bubrežnom insuficijencijom (CrCL između 30-50
ml/min) u prosjeku su imali 2,29 puta i 1,81-puta veće koncentracije
dabigatrana u plazmi prije i poslije doze, kada su upoređeni sa
pacijentima bez bubrežne insuficijencije (CrCL ≥80 ml/min).
Medijana vrijednosti CrCL u ispitivanju RE-COVER bila je 100,4 ml/min.
21,7% pacijenata je imalo blago oštećenje funkcije bubrega (CrCL >50 -
<80 ml/min) i 4,5% pacijenata imalo je umjereno oštećenje funkcije
bubrega (CrCL između 30 i 50 ml/min). Pacijenti sa blagim i umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega imali su, pri stanju ravnoteže, prosječno
1,8 puta odnosno 3,6 puta više koncentracije dabigatrana u plazmi prije
doziranja, u odnosu na pacijente sa CrCL >80 ml/min. Slične vrijednosti
za CrCL pronađene su i u isptivanju RE-COVER II.
Medijane CrCL u ispitivanjima RE-MEDY i RE-SONATE bile su 99,0 ml/min,
odnosno 99,7 ml/min, 22,9% i 22,5% pacijenata imalo je CrCL >50 - <80
ml/min, a 4,1% i 4,8% imalo je CrCL između 30 i 50 ml/min u
ispitivanjima RE-MEDY i RE-SONATE.
Stariji pacijenti
Specifične farmakokinetičke studije faze I u koje su bili uključeni
stariji ispitanici pokazale su povećanje površine ispod krive (PIK) od
40-60% i više od 25% u C_(max) u poređenju sa mladim ispitanicima.
Uticaj životnog doba na koncentracije dabigatrana potvrđene su RE-LY
studijom, pri čemu su koncentracije bile oko 31% više kod pacijenata ≥
75 godina, a za oko 22% niže kod pacijenata < 65 godina u poređenju sa
pacijentima između 65 i 75 godina starosti (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
Nijesu uočene promjene u izloženosti dabigatranu kod 12 odraslih
ispitanika sa umjerenom insuficijencijom jetre (Child Pugh B) u
poređenju sa 12 kontrolnih ispitanika (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Tjelesna masa
Najniže koncentracije dabigatrana su bile 20% niže kod odraslih
pacijenata sa tjelesnom masom > 100 kg u poređenju sa pacijentima sa
tjelesnom masom od 50-100 kg. Većina ispitanika (80,8%) je bila u
kategoriji onih sa tjelesnom masom ≥ 50 kg i < 100 kg bez jasno
vidljivih razlika u pogledu koncentracije dabigatrana (vidjeti djelove
4.2 i 4.4). Ne postoji dovoljno kliničkih podataka za odrasle pacijente
sa tjelesnom masom < 50 kg.
Pol
U studijama primarne prevencije VTE izloženost lijeku kod pacijenata
ženskog pola je bila oko 40% do 50% veća nego kod pacijenata muškog pola
i ne preporučuje se prilagođavanje doze. Kod pacijenata sa atrijalnom
fibrilacijom žene su u prosjeku imale 30% više najniže i postdozne
koncentracije dabigatrana. Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti
dio 4.2).
Etničko porijeklo
Nijesu uočene klinički značajne međuetničke razlike među pripadnicima
bijele rase, Afroamerikanaca, Hispanaca, Japanaca ili Kineza u pogledu
farmakokinetike i farmakodinamike dabigatrana.
Pedijatrijska populacija
Peroralna primjena dabigatraneteksilata u skladu sa algoritmom doziranja
definiranom u protokolu rezultirala je izloženošću unutar raspona
opaženog u odraslih sa DVT-om/PE-om. Na osnovu skupne analize
farmakokinetičkih podataka iz ispitivanja DIVERSITY i 1160.108, opažene
geometrijske srednje vrijednosti najniže izloženosti bile su 53,9 ng/ml,
63,0 ng/ml, odnosno 99,1 ng/ml u grupama pedijatrijskih pacijenata s
VTE-om od 0 do < 2 godine, 2 do < 12 godina, odnosno 12 do < 18 godina.
Farmakokinetičke interakcije
Studije interakcije in vitro nijesu pokazale nikakvu inhibiciju ili
indukciju glavnih izoenzima citohroma P450. To su potvrdile studije in
vivo sa zdravim dobrovoljcima, kod kojih nije bilo nikakve interakcije
između ove terapije i sljedećih ljekova: atorvastatina (CYP3A4),
digoksina (interakcija na nivou P-gp transportera) i diklofenaka
(CYP2C9).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci pokazuju da ne postoji specifični rizik za ljude
zasnovano na konvencionalnim studijama farmakološke bezbjednosti,
toksičnosti nakon ponovljenih doza i genotoksičnosti.
Do efekata uočenih u studijama toksičnosti ponovljenih doza došlo je
zbog pretjeranog farmakodinamskog efekta dabigatrana.
Uticaj na fertilitet ženki pokazan je kroz smanjenje broja implantacija
embriona i u povećanju gubitka embriona u preimplantacionom periodu pri
dozi od 70 mg/kg (5 puta veći stepen izloženosti nego u plazmi
pacijenata). Pri dozama koje su bile toksične za majke (5-10 puta veća
izloženost nego kod pacijenata), smanjenje tjelesne mase fetusa i
vijabilnosti, zajedno sa povećanjem fetalnih varijacija je uočeno kod
pacova i kunića. U animalnim studijama prije-i postnatalne toksičnosti,
povećanje mortaliteta fetusa je primijećeno pri dozama koje su bile
toksične za ženke (4 puta veća izloženost lijeku nego kod pacijenata).
U ispitivanjima juvenilne toksičnosti sprovedenom na pacovima Han
Wistar, smrtnost je bila povezana sa događajima krvarenja pri sličnim
izloženostima kod kojih je bilo zabilježeno krvarenje na odraslim
životinjama. I kod odraslih i kod juvenilnih pacova smatra se da je
smrtnost bila povezana sa pretjeranom farmakološkom aktivnošću
dabigatrana u kombinaciji sa djelovanjem mehaničkih sila tokom doziranja
i rukovanja. Podaci ispitivanja juvenilne toksičnosti nijesu ukazala ni
na povećanu osjetljivost na toksičnost, niti na bilo koju toksičnost
specifičnu za juvenilne životinje.
U ispitivanjima doživotne toksičnosti na pacovima i miševima nije bilo
dokaza tumorogenog potencijala dabigatrana pri maksimalnim dozama od 200
mg/kg.
Dabigatran, aktivni dio dabigatraneteksilat mesilata, se zadržava u
spoljnoj sredini.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sadržaj kapsule
Celuloza, mikrokristalna (E-460);
Kroskarmeloza natrijum (E-468);
Krospovidon (E-1202);
Vinska kiselina (E-334);
Hidroksipropilceluloza (E-463);
Manitol (E-421);
Magnezijum stearat (E-470b);
Talk (E-553b).
Tijelo i kapa kapsule
Gvožđe(III) oksid, crveni (E-172);
Titan dioksid (E-171);
Hipromeloza (E-464).
Crno mastilo za štampu
Šelak (E-904);
Propilen glikol (E-1520);
Amonijum hidroksid, rastvor (E-527);
Gvožđe(III) oksid, crni (E172);
Kalijum hidroksid (E-525).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtjeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je aluminijum/aluminijum blister sa
perforacijom između doza i ugrađenim desikantom, koji sadrži 10 tvrdih
kapsula.
Dabigatran SK, 110 mg, 30 kapsula: Spoljašnje pakovanje lijeka je
složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 kapsula
(ukupno 30 tvrdih kapsula) i Uputstvo za lijek.
Dabigatran SK, 110 mg, 60 kapsula: Spoljašnje pakovanje lijeka je
složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 blistera sa po 10 kapsula
(ukupno 60 tvrdih kapsula) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim zakonskim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Farmont M.P. d.o.o.,
Kosić, Stari put bb, Danilovgrad, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Dabigatran SK, kapsula, tvrda, 110 mg, 30 (3x10) kapsula tvrdih:
2030/24/939 - 922
Dabigatran SK, kapsula, tvrda, 110 mg, 60 (6x10) kapsula tvrdih:
2030/24/941 - 923
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
22.02.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Dabigatran SK, 110 mg, kapsula, tvrda
INN: dabigatraneteksilat
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tvrda kapsula sadrži 110 mg dabigatraneteksilata (u obliku
dabigatraneteksilat mesilata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
Kapsule sa neprovidnim tijelom i kapom kapsule ružičaste boje, veličine
0 (približno 22 mm) i odštampanom oznakom „DA110“.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Primarna prevencija venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata
koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu totalne zamjene kuka
ili totalne zamjene koljena.
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata
sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF) sa jednim ili više
faktora rizika kao što su prethodni moždani udar ili tranzitorni
ishemijski atak (TIA); starost ≥ 75 godina; srčana insuficijencija (NYHA
klasa ≥ II); dijabetes melitus; hipertenzija.
Liječenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) i
prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih osoba.
Liječenje venskih tromboembolijskih događaja (VTE) i prevencija
rekurentnih VTE kod pedijatrijskih pacijenata od trenutka kada djete
može progutati kašastu hranu do manje od 18 godina.
Za oblike doza prikladne za određenu dob, vidjeti dio 4.2.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Lijek Dabigatran SK, kapsule mogu da se koriste kod odraslih i
pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 8 godina ili starijih, koji mogu
progutati cijele kapsule.
Kod prelaska između formulacija, možda će biti potrebno promijeniti
propisanu dozu. Dozu navedenu u odgovarajućoj tabeli za doziranje
potrebno je propisati na osnovu tjelesne mase i uzrasta djeteta.
Primarna prevencija venske tromboembolije u ortopedskoj hirurgiji
Preporučena doza lijeka Dabigatran SK i trajanje terapije kod primarne
prevencije venske tromboembolije u ortopedskoj hirurgiji prikazani su u
tabeli 1.
Tabela 1: Preporučene doze i trajanje terapije kod primarne prevencije
venske tromboembolije u ortopedskoj hirurgiji
+--------------------+------------------+----------------+------------+
| | Početak terapije | Doza | Trajanje |
| | na dan hirurškog | održavanja | primjene |
| | zahvata 1-4 sata | počevši od | doze |
| | nakon završetka | prvog dana | održavanja |
| | hirurškog | nakon | |
| | zahvata | hirurškog | |
| | | zahvata | |
+:===================+:=================+:===============+:===========+
| Pacijenti nakon | jedna kapsula | 220 mg lijeka | 10 dana |
| elektivnog | lijeka | | |
| hirurškog zahvata | Dabigatran SK od | Dabigatran SK | |
| totalne zamjene | 110 mg | uzetog | |
| koljena | | | |
| | | jednom dnevno | |
| | | u | |
| | | | |
| | | vidu 2 kapsule | |
| | | od | |
| | | | |
| | | 110 mg | |
+--------------------+ | +------------+
| Pacijenti nakon | | | 28-35 dana |
| elektivnog | | | |
| hirurškog zahvata | | | |
| totalne zamjene | | | |
| kuka | | | |
+--------------------+------------------+----------------+------------+
| Preporučeno | | | |
| smanjenje doze | | | |
+--------------------+------------------+----------------+------------+
| Pacijenti sa | jedna kapsula | 150 mg lijeka | 10 dana |
| umjerenim | lijeka | Dabigatran SK | (totalna |
| oštećenjem | | uzetog jednom | |
| funkcije bubrega | Dabigatran SK od | dnevno u vidu | zamjena |
| (klirens | 75 mg | 2 kapsule od | koljena) |
| kreatinina, CrCL | | 75 mg | |
| 30-50 ml/min) | | | ili 28-35 |
| | | | dana |
| | | | |
| | | | (totalna |
| | | | zamjena |
| | | | |
| | | | kuka) |
+--------------------+ | | |
| Pacijenti koji | | | |
| istovremeno | | | |
| primaju | | | |
| verapamil*, | | | |
| amjodaron, hinidin | | | |
+--------------------+ | | |
| Pacijenti starosti | | | |
| 75 godina ili | | | |
| stariji | | | |
+--------------------+------------------+----------------+------------+
*Za pacijente sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega koji se
istovremeno liječe verapamilom vidjeti „Posebne populacije“
Kod oba tipa operacije, ako nije postignuta hemostaza, početak terapije
treba odložiti. Ako terapija ne počne na dan operacije, onda treba da se
započne sa 2 kapsule jednom dnevno.
Procjena bubrežne funkcije prije i tokom terapije lijekom Dabigatran SK
Kod svih pacijenata, a posebno kod starijih osoba (> 75 godina), jer
oštećenje funkcije bubrega može biti često u ovoj starosnoj grupi:
- Bubrežnu funkciju treba procjenjivati izračunavanjem klirensa
kreatinina (CrCL) prije započinjanja terapije lijekom Dabigatran SK da
bi se isključili pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (tj.
CrCL < 30 ml/min) (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.2).
- Bubrežnu funkciju treba procjenjivati i kada se sumnja na slabljenje
funkcije bubrega tokom terapije (npr. hipovolemija, dehidratacija,
istovremena primjena određenih ljekova).
Za procjenu funkcije bubrega (CrCL u ml/min) koristi se metoda
Cockgroft-Gault.
Propuštena doza
Preporuka je da se nastavi terapija sa preostalim dnevnim dozama lijeka
Dabigatran SK u isto vrijeme sljedećeg dana.
Ne smije se uzimati dvostruku dozu da bi se nadoknadile pojedinačne
propuštene doze.
Prekid primjene lijeka Dabigatran SK
Terapiju lijekom Dabigatran SK ne treba prekidati bez savjeta sa
ljekarom. Pacijente treba posavjetovati da se obrate nadležnom ljekaru
ako se pojave gastrointestinalni simptomi kao što je dispepsija (vidjeti
dio 4.8).
Promjena terapije
Prelaz sa terapije lijekom Dabigatran SK na parenteralni antikoagulans:
Preporučuje se da se sačeka 24 sata po uzimanju posljednje doze prije
nego što se pređe sa lijeka Dabigatran SK na parenteralni antikoagulans
(vidjeti dio 4.5).
Prelaz sa terapije parenteralnim antikoagulansom na lijek Dabigatran SK:
Prekinuti terapiju parenteralnim antikoagulansom i početi terapiju
lijekom Dabigatran SK 0-2 sata prije vremena kada bi trebalo dati
sljedeću dozu parenteralnog antikoagulansa ili u trenutku obustave u
slučaju kontinuirane terapije (npr. intravenski nefrakcionisani heparin
(NFH)) (vidjeti dio 4.5).
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Terapija lijekom Dabigatan SK kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega (CrCL <30 ml/min) je kontraindikovana (vidjeti dio
4.3).
Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 30-50
ml/min), preporučuje se smanjenje doze (vidjeti tabelu 1 gore i djelove
4.4 i 5.1).
Istovremena primjena lijeka Dabigatran SK sa blagim do umjerenim
inhibitorima P-glikoproteina (P-gp), npr. amjodaronom, hinidinom ili
verapamilom
Dozu treba smanjiti kako je prikazano u tabeli 1 (vidjeti takođe djelove
4.4 i 4.5). U toj situaciji lijek Dabigatran SK i ove ljekove treba
uzimati u isto vrijeme.
Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega koji istovremeno
primaju i verapamil, treba razmotriti smanjenje doze lijeka Dabigatran
SK na 75 mg dnevno (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata > 75 godina, preporučuje se smanjenje doze
(vidjeti tabelu 1 gore i djelove 4.4 i 5.1).
Tjelesna masa
Postoji veoma ograničeno kliničko iskustvo kod pacijenata sa tjelesnom
masom < 50 kg ili > 110 kg pri primjeni preporučenog režima doziranja.
Imajući u vidu raspoložive kliničke i kinetičke podatke, nije potrebno
prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2), ali se preporučuje pažljivo
kliničko praćenje (vidjeti dio 4.4).
Pol
Nije potrebno podešavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene lijeka Dabigatran SK u pedijatrijskoj
populaciji u indikaciji primarna prevencija venske tromboembolije kod
pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu totalne
zamjene kuka ili totalne zamjene koljena.
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata
sa NVAF sa jednim ili više faktora rizika (prevencija MU i SE kod AF)
Liječenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) i
prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih osoba (DVT/PE)
Preporučene doze lijeka Dabigatran SK u indikaciji prevencije MU i SE
kod AF i indikaciji DVT i PE prikazane su u tabeli 2.
Tabela 2: Preporučene doze za prevenciju MU i SE kod AF i preporučene
doze za DVT i PE
+-------------------------------+--------------------------------------+
| | Preporučena doza |
+:==============================+:=====================================+
| Prevencija moždanog udara i | 300 mg lijeka Dabigatran SK uzetog u |
| sistemske embolije kod | obliku jedne kapsule od 150 mg dva |
| odraslih pacijenata sa NVAF i | puta dnevno |
| jednim ili više faktora | |
| rizika (prevencija MU i SE | |
| kod AF) | |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Liječenje duboke venske | 300 mg lijeka Dabigatran SK uzetog u |
| tromboze (DVT) i plućne | obliku jedne kapsule od 150 mg dva |
| embolije (PE) i prevencija | puta dnevno nakon terapije |
| rekurentne DVT i PE kod | parenteralnim antikoagulansom u |
| odraslih osoba (DVT/PE) | trajanju od najmanje 5 dana |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Preporučeno smanjenje doze | |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Pacijenti starosti ≥ 80 | dnevna doza lijeka Dabigatran SK od |
| godina | 220 mg uzeta u obliku jedne kapsule |
| | od 110 mg dva puta dnevno |
+-------------------------------+ |
| Pacijenti koji istovremeno | |
| primaju verapamil | |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Razmotriti smanjenje doze | |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Pacijenti između 75-80 godina | dnevna doza lijeka Dabigatran SK od |
| | 300 mg ili 220 mg određuje se na |
| | osnovu individualne procjene rizika |
| | od tromboembolije i krvarenja |
+-------------------------------+ |
| Pacijenti sa umjerenim | |
| oštećenjem funkcije bubrega | |
| (CrCL 30-50 ml/min) | |
+-------------------------------+ |
| Pacijenti sa gastritisom, | |
| ezofagitisom ili | |
| gastroezofagealnim refluksom | |
+-------------------------------+ |
| Drugi pacijenti sa povećanim | |
| rizikom od | |
| | |
| krvarenja | |
+-------------------------------+--------------------------------------+
Kod DVT/PE, preporuka za uzimanje lijeka Dabigatran SK 220 mg uzeta u
obliku jedne kapsule od 110 mg dva puta dnevno zasniva se na
farmakokinetičkim i farmakodinamičkim analizama i nije ispitivana u ovom
kliničkom okruženju. Vidjeti nastavak teksta i djelove 4.4, 4.5, 5.1 i
5.2.
U slučaju nepodnošljivosti lijeka Dabigatran SK, pacijente treba uputiti
da se odmah jave svom ljekaru radi prelaza na drugu prihvatljivu
terapiju za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije povezanih sa
atrijalnom fibrilacijom ili za DVT/PE.
Procjena bubrežne funkcije prije i tokom terapije lijekom Dabigatran SK
Kod svih pacijenata, a posebno kod starijih osoba (> 75 godina), jer
oštećenje funkcije bubrega može biti često u ovoj starosnoj grupi:
- Bubrežnu funkciju treba procjenjivati izračunavanjem klirensa
kreatinina (CrCL) prije započinjanja terapije lijekom Dabigatran SK da
bi se isključili pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (tj.
CrCL <30 ml/min) (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.2).
- Bubrežnu funkciju treba procjenjivati i kada se sumnja na slabljenje
funkcije bubrega tokom terapije (npr. hipovolemija, dehidratacija,
istovremena primjena određenih ljekova).
Dodatni zahtjevi za pacijente sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije
bubrega i pacijente starosti preko 75 godina:
- Tokom terapije lijekom Dabigatram SK bubrežnu funkciju treba
procjenjivati najmanje jednom godišnje ili češće, po potrebi u
određenim kliničkim situacijama kada se sumnja da bi funkcija bubrega
mogla da oslabi ili da se pogorša (npr. hipovolemija, dehidratacija,
istovremena primjena određenih ljekova).
Za procjenu funkcije bubrega (CrCL u ml/min) koristi se metoda
Cockgroft-Gault.
Trajanje primjene
Trajanje primjene lijeka Dabigatran SK u indikacijama prevencije MU i SE
kod AF i indikaciji DVT i PE prikazano je u tabeli 3.
Tabela 3: Trajanje primjene u prevenciji MU i SE kod AF i kod DVT/PE
+------------+----------------------------------------------------------+
| Indikacija | Trajanje primjene |
+:===========+==========================================================+
| Prevencija | Terapija treba da bude dugotrajna. |
| MU i SE | |
| kod AF | |
+------------+----------------------------------------------------------+
| DVT/PE | Trajanje terapije mora se prilagoditi individualnim |
| | potrebama nakon pažljive procjene koristi liječenja u |
| | odnosu na rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4). |
| | |
| | Kratko trajanje terapije (najmanje 3 mjeseca) treba |
| | odrediti na osnovu prolaznh faktora rizika (npr. nedavni |
| | hirurški zahvat, trauma, imobilizacija), a duže trajanje |
| | treba odrediti prema trajnim faktorima rizika ili da li |
| | se radi o idiopatskoj DVT ili PE. |
+------------+----------------------------------------------------------+
Propuštena doza
Propuštena doza se i dalje može uzeti do 6 časova prije vremena za
narednu redovnu dozu. Ako je do naredne doze ostalo manje od 6 časova,
propuštenu dozu treba izostaviti.
Ne treba uzimati dvostruku dozu da bi se nadoknadile pojedinačne
propuštene doze.
Prekid terapije lijekom Dabigatran SK
Terapija lijekom Dabigatran SK se ne smije prekinuti bez savjeta sa
ljekarom. Pacijentima treba reći da se jave nadležnom ljekaru ako se
pojave gastrointestinalni simptomi, kao što je dispepsija (vidjeti dio
4.8).
Promjena terapije
Prelaz sa terapije lijekom Dabigatran SK na parenteralni antikoagulans:
Prije nego što se pređe sa lijeka Dabigatran SK na parenteralni
antikoagulans, preporuka je da se sačeka 12 časova po uzimanju
posljednje doze (vidjeti dio 4.5).
Prelaz sa terapije parenteralnim antikoagulansom na lijek Dabigatran SK:
Prekinuti terapiju parenteralnim antikoagulansom i početi terapiju sa
lijekom Dabigatran SK 0-2 sata prije vremena kada bi trebalo dati
sljedeću dozu parenteralnog antikoagulansa ili u trenutku obustave u
slučaju kontinuirane terapije (npr. intravenski nefrakcionisani heparin
(NFH)) (vidjeti dio 4.5).
Prelaz sa terapije lijekom Dabigatran SK na antagoniste Vitamina K
(engl. vitamin K antagonists, VKA):
Podesiti vrijeme početka VKA na osnovu klirensa kreatinina, na sljedeći
način:
• CrCL ≥ 50 ml/min, početi VKA 3 dana prije obustave lijeka Dabigatran
SK;
• CrCL ≥ 30 - < 50 ml/min, početi VKA 2 dana prije obustave lijeka
Dabigatran SK.
S obzirom da Dabigatran SK može povisiti INR vrijednosti, INR će bolje
odražavati dejstvo VKA najmanje 2 dana nakon prekida primjene lijeka
Dabigatran SK. Do tada, potreban je oprez u interpretaciji INR
vrijednosti.
Prelaz sa VKA na lijek Dabigatran SK:
Primjena VKA se prekida. Lijek Dabigatran SK se može dati čim vrijednost
normalizovanog internacionalnog koeficijenta (INR) bude < 2,0.
Kardioverzija (prevencija MU i SE kod AF)
Pacijenti mogu da ostanu na terapiji lijekom Dabigatran SK i u slučaju
kardioverzije.
Kateterska ablacija kod atrijalne fibrilacije (prevencija MU i SE kod
AF)
Nema dostupnih podataka za terapiju lijekom Dabigatran SK 110 mg dva
puta na dan.
Perkutana koronarna intervencija (PCI) sa ugradnjom stenta (prevencija
MU i SE kod AF)
Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju
zahvatu PCI sa ugradnjom stenta mogu da primaju lijek Dabigatran SK u
kombinaciji sa antitrombocitnim ljekovima nakon što se postigne
hemostaza (vidjeti dio 5.1).
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Za podešavanje doze u ovoj populaciji, vidjeti tabelu 2 gore.
Pacijenti u riziku od krvarenja
Pacijente sa povećanim rizikom od krvarenja (vidjeti djelove 4.4, 4.5,
5.1 i 5.2) treba klinički pažljivo pratiti (tražiti znake krvarenja ili
anemije). Odluku o podešavanju doze donosi ordinirajući ljekar po
procjeni potencijalne koristi i rizika za svakog pojedinačnog pacijenta
(vidjeti tabelu 2 gore). Test koagulacije (vidjeti dio 4.4) može da
pomogne u identifikaciji pacijenti sa povećanim rizikom od krvarenja
usljed prekomjernog izlaganja dabigatranu. Kada se prekomjerno izlaganje
dabigatranu identifikuje kod pacijenata u visokom riziku od krvarenja,
preporučuje se da se smanjena doza od 220 mg uzima u vidu jedne kapsule
od 110 mg dva puta na dan. Kada dođe do klinički relevantnog krvarenja,
terapiju treba obustaviti.
Kod pacijenata sa gastritisom, ezofagitisom ili gastroezofagealnim
refluksom treba razmotriti smanjenje doze zbog povećanog rizika od
gastrointestinalnog krvarenja (vidjeti tabelu 2 gore i dio 4.4).
Oštećenje funkcije bubrega
Terapija lijekom Dabigatran SK kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega (CrCL <30 ml/min) je kontraindikovana (vidjeti dio
4.3).
Nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem
funkcije bubrega (CrCL 50- ≤ 80 ml/min). Kod pacijenata sa umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 30-50 ml/min) preporučena doza lijeka
Dabigatran SK je isto 300 mg u vidu jedne kapsule od 150 mg dva puta na
dan. Međutim, kod pacijenata sa visokim rizikom od krvarenja treba uzeti
u obzir mogućnost smanjivanja doze lijeka Dabigatran SK na 220 mg, u
vidu jedne kapsule od 110 mg dva puta na dan (vidjeti djelove 4.4 i
5.2). Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega preporučuje se
pažljivo kliničko praćenje.
Istovremena primjena lijeka Dabigatran SK sa blagim do umjerenim
inhibitorima P-glikoproteina (P-gp) tj. amjodaronom, hinidinom ili
verapamilom
Nije potrebno nikakvo podešavanje doze kada se Dabigatran SK uzima
istovremeno sa amjodaronom ili hinidinom (vidjeti djelove 4.4, 4.5 i
5.2).
Preporučuje se smanjenje doze kod pacijenata koji istovremeno primaju i
verapamil (vidjeti tabelu 2 gore i djelove 4.4 i 4.5). U toj situaciji
lijek Dabigatran SK i verapamil bi trebalo uzimati istovremeno.
Tjelesna masa
Nije potrebno podešavanje doze (vidjeti dio 5.2), ali se preporučuje
pažljivo kliničko praćenje kod pacijenata čija je tjelesna masa < 50 kg
(vidjeti dio 4.4).
Pol
Nije potrebno podešavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene lijeka Dabigatran SK u pedijatrijskoj
populaciji u indikaciji prevencija moždanog udara i sistemske embolije
kod pacijenata sa NVAF.
Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata
Terapiju VTE kod pedijatrijskih pacijenata potrebno je započeti nakon
terapije parenteralnim antikoagulansom u trajanju od najmanje 5 dana. Za
prevenciju rekurentne VTE, terapiju je potrebno započeti nakon prethodne
terapije.
Dabigatraneteksilat kapsule potrebno je uzimati dva puta dnevno, jednu
dozu ujutro i jednu dozu uveče, približno u isto vrijeme svakog dana.
Potrebno je da interval doziranja iznosi što je moguće bliže periodu od
12 sati. Preporučena doza dabigatraneteksilat kapsula se zasniva na
tjelesnoj masi i uzrastu pacijenta, kao što je prikazano u tabeli 4. Sa
napredovanjem terapije potrebno je prilagoditi dozu prema tjelesnoj masi
i uzrastu.
Preporučena doza dabigatraneteksilat kapsula se zasniva na tjelesnoj
masi i uzrastu pacijenta, kao što je prikazano u tabeli 4. Sa
napredovanjem terapije potrebno je prilagoditi dozu prema tjelesnoj masi
i uzrastu.
Za kombinacije tjelesne mase i dobi koje nijesu navedene u tablici
doziranja, ne mogu se dati preporuke za doziranje.
Tabela 4: Jednokratne i ukupne dnevne doze dabigatraneteksilata u
miligramima (mg) po tjelesnoj masi pacijenta u kilogramima (kg) i
njegovoj starosnoj dobi u godinama
+---------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Kombinacija tjelesna masa/starosna | Jednokratna | Ukupna dnevna |
| dob | doza | doza |
| | | |
| | u mg | u mg |
+-------------------+-------------------+ | |
| Tjelesna masa u | Starosna dob u | | |
| kg | | | |
| | godinama | | |
+:==================+:==================+:===============:+:===============:+
| 11 do < 13 | 8 do < 9 | 75 | 150 |
+-------------------+-------------------+-----------------+-----------------+
| 13 do < 16 | 8 do < 11 | 110 | 220 |
+-------------------+-------------------+-----------------+-----------------+
| 16 do < 21 | 8 do < 14 | 110 | 220 |
+-------------------+-------------------+-----------------+-----------------+
| 21 do < 26 | 8 do < 16 | 150 | 300 |
+-------------------+-------------------+-----------------+-----------------+
| 26 do < 31 | 8 do < 18 | 150 | 300 |
+-------------------+-------------------+-----------------+-----------------+
| 31 do < 41 | 8 do < 18 | 185 | 370 |
+-------------------+-------------------+-----------------+-----------------+
| 41 do < 51 | 8 do < 18 | 220 | 440 |
+-------------------+-------------------+-----------------+-----------------+
| 51 do < 61 | 8 do < 18 | 260 | 520 |
+-------------------+-------------------+-----------------+-----------------+
| 61 do < 71 | 8 do < 18 | 300 | 600 |
+-------------------+-------------------+-----------------+-----------------+
| 71 do < 81 | 8 do < 18 | 300 | 600 |
+-------------------+-------------------+-----------------+-----------------+
| > 81 | 10 do < 18 | 300 | 600 |
+-------------------+-------------------+-----------------+-----------------+
Jednokratne doze za koje su potrebne kombinacije više od jedne kapsule:
300 mg: dvije kapsule od 150 mg ili
četiri kapsule od 75 mg
260 mg: jedna kapsula od 110 mg plus jedna kapsula od 150 mg ili
jedna kapsula od 110 mg plus dvije kapsule od 75 mg
220 mg: dvije kapsule od 110 mg
185 mg: jedna kapsula od 75 mg plus jedna kapsula od 110 mg
150 mg: jedna kapsula od 150 mg ili
dvije kapsule od 75 mg
Procjena funkcije bubrega prije i tokom terapije
Prije početka terapije potrebno je odrediti procijenjenu brzinu
glomerularne filtracije (engl. estimated glomerular filtration rate,
eGFR) primjenom Schwartz-ove formule (provjeriti u nadležnoj
laboratoriji koja se metoda koristi za procjenu kreatinina).
Terapija dabigatraneteksilatom kod pedijatrijskih pacijenata sa eGFR <50
ml/min/1,73 m² je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).
Pacijente sa eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m2 potrebno je liječiti dozom prema
tabeli 4.
Tokom terapije potrebno je procijeniti funkciju bubrega u određenim
kliničkim situacijama kada se sumnja na mogućnost slabljenja ili
pogoršanja funkcije bubrega (kao kod hipovolemije, dehidratacije i
istovremene primjene određenih ljekova, itd.).
Trajanje primjene
Trajanje terapije treba da se prilagodi individualnim potrebama na
osnovu procjene odnosa koristi i rizika.
Propuštena doza
Zaboravljena doza dabigatraneteksilata može se i dalje uzeti do 6 sati
prije sljedeće planirane doze prema rasporedu doziranja. Ako je
preostalo vrijeme do sljedeće planirane doze kraće od 6 sati, propuštena
doza se preskače. Nikad se ne smije uzeti dvostruka doza kako bi se
nadoknadile propuštene pojedinačne doze.
Prekid terapije dabigatraneteksilatom
Terapija dabigatraneteksilatom se ne smije prekinuti bez ljekarskog
savjeta. Pacijente ili njihove njegovatelje je potrebno uputiti da se
obrate ordinirajućem ljekaru ako razviju gastrointestinalne simptome,
kao što je dispepsija (vidjeti dio 4.8).
Prelazak na drugi lijek
Prelazak sa terapije dabigatraneteksilatom na parenteralni
antikoagulans:
Preporučuje se da se sačeka 12 sati nakon posljednje doze, prije nego
što se pređe sa dabigatraneteksilata na parenteralni antikoagulans
(vidjeti dio 4.5).
Prelazak sa parenteralnih antikoagulanasa na dabigatraneteksilat:
Potrebno je prekinuti primjenu parenteralnog antikoagulansa i započeti
sa dabigatraneteksilatom 0-2 sata prije vremena kada bi trebalo dati
sljedeću dozu dosadašnje terapije ili u trenutku prekida u slučaju
kontinuirane terapije (npr. intravenski nefrakcionisani heparin (engl.
Unfractionated Heparin, UFH)) (vidjeti dio 4.5).
Prelazak sa terapije dabigatraneteksilatom na antagoniste vitamina K
(engl. vitamin K antagonists, VKA):
Pacijenti treba da započnu primjenu VKA 3 dana prije prekida primjene
dabigatraneteksilata.
Zbog toga što dabigatraneteksilat može da utiče na vrijednost
internacionalnog normalizovanog odnosa (INR), INR će bolje odražavati
dejstvo VKA tek nakon što je prošlo najmanje 2 dana od prekida primjene
dabigatraneteksilata. Do tada, INR vrijednosti treba interpretirati sa
oprezom.
Prelazak sa VKA na dabigatraneteksilat:
Primjenu VKA treba prekinuti. Dabigatraneteksilat se može davati čim INR
dostigne vrijednost < 2,0.
Način primjene
Lijek Dabigatran SK je namijenjen za oralnu upotrebu.
Kapsule se mogu uzeti sa ili bez hrane. Lijek Dabigatran SK treba da se
proguta kao cijela kapsula sa čašom vode kako bi se omogućilo da lakše
dospije do želuca.
Pacijente treba uputiti da ne otvaraju kapsule jer to može da poveća
rizik od krvarenja (vidjeti djelove 5.2 i 6.6).
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1;
- Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl <30 ml/min);
- Vrijednost eGFR <50 ml/min/1,73 m² kod pedijatrijskih pacijenata;
- Aktivno, klinički značajno krvarenje;
- Lezija ili stanje, ako se smatra značajnim faktorom rizika za veće
krvarenje. Ovo može da se odnosi na tekuće ili nedavne
gastrointestinalne ulceracije, prisustvo malignih neoplazmi u visokom
riziku od krvarenja, povreda mozga ili kičmene moždine skorijeg
datuma, nedavni hiruški zahvati na mozgu, kičmenoj moždini ili očima,
skorija intrakranijalna hemoragija, prisustvo ezofagealnih variksa ili
sumnja na njih, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili
veće intraspinalne ili intracerebralne vaskularne abnormalnosti;
- Istovremena terapija bilo kojim drugim antikoagulansom npr.
nefrakcionisani heparin (NFH), heparini niske molekulske težine
(enoksaparin, dalteparin itd.), derivati heparina (fondaparinuks
itd.), oralni antikoagulansi (varfarin, rivaroksaban, apiksaban itd.)
izuzev u specifičnim uslovima. To su prelaz sa jedne na drugu
antikoagulacionu terapiju (vidjeti dio 4.2), kada se NFH primjenjuje u
dozi koja je neophodna za održavanje prohodnosti centralnog venskog
ili arterijskog katetera ili kada se NFH daje tokom kateterske
ablacije zbog atrijalne fibrilacije (vidjeti dio 4.5);
- Oštećenje funkcije jetre ili oboljenje jetre koje može da ima uticaj
na preživljavanje pacijenta;
- Istovremena primjena sa sljedećim snažnim P-gp inhibitorima: sistemski
primijenjenim ketokonazolom, ciklosporinom, itrakonazolom,
dronedaronom i fiksnom kombinacijom glekaprevir/pibrentasvir (vidjeti
dio 4.5);
- Prisustvo vještačkih srčanih zalistaka kod kojih je potrebna
antikoagulantna terapija (vidjeti dio 5.1).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Rizik od krvarenja
Lijek Dabigatran SK treba pažljivo koristiti u stanjima sa povećanim
rizikom od krvarenja ili u situacijama kada se istovremeno koriste
ljekovi koji utiču na hemostazu putem inhibicije agregacije trombocita.
Krvarenje može da se desi na bilo kom mjestu tokom terapije lijekom
Dabigatran SK. Neobjašnjen pad hemoglobina i/ili hematokrita ili krvnog
pritiska zahtijeva nalaženje mjesta krvarenja.
Kod odraslih pacijenata, u situacijama po život opasnog ili
nekontrolisanog krvarenja, kada je potrebno brzo poništenje
antikoagulantnog dejstva dabigatrana, dostupan je specifičan antagonist
idarucizumab. Efikasnost i bezbjednost idarucizumaba nije ustanovljena
kod pedijatrijskih pacijenata. Lijek Dabigatran se može ukloniti
hemodijalizom. Za odrasle pacijente, druge moguće opcije su svježa puna
krv ili svježa smrznuta plazma, koncentrat faktora koagulacije
(aktivirani ili neaktivirani), rekombinantni faktor VIIa ili koncentrati
trombocita (vidjeti takođe dio 4.9).
U kliničkim ispitivanjima, primjena dabigatraneteksilata je bila
povezana sa višom stopom težih gastrointestinalnih (GI) krvarenja. Ovaj
povećani rizik se bilježi kod pacijenata starije životne dobi (≥ 75
godina) koji su primali dnevnu dozu od 150 mg dva puta dnevno. Dodatni
faktori rizika (vidjeti takođe tabelu 4) uključuju istovremenu terapiju
inhibitorima agregacije trombocita kao što su klopidogrel i
acetilsalicilatna kiselina (ASK) ili nesteroidni antiinflamatorni
ljekovi (NSAIL), kao i prisustvo ezofagitisa, gastritisa ili
gastroezofagealnog refluksa.
Faktori rizika
U tabeli 5 su prikazani faktori koji mogu da povećaju rizik od
krvarenja.
Tabela 5: Faktori rizika koji mogu da povećaju rizik od krvarenja
+--------------------------+-------------------------------------------+
| | Faktor rizika |
+:=========================+===========================================+
| Farmakodinamski i | Starost ≥ 75 godina |
| farmakokinetski faktori | |
+--------------------------+-------------------------------------------+
| Faktori koji povećavaju | Značajni: |
| nivoe dabigatrana u | |
| plazmi | - Umjereno oštećenje funkcije bubrega kod |
| | odraslih pacijenata (30-50 ml/min CrCL) |
| | |
| | - Snažni P-gp inhibitori (vidjeti djelove |
| | 4.3 i 4.5) |
| | |
| | - Istovremena primjena blagih do |
| | umjerenih P-gp inhibitora (npr. |
| | amjodaron, verapamil, hinidin i |
| | tikagrelor; vidjeti dio 4.5) |
| | |
| | Manje značajni: |
| | |
| | - Mala tjelesna masa (< 50 kg) kod |
| | odraslih pacijenata |
+--------------------------+-------------------------------------------+
| Farmakodinamske | - ASK i drugi inhibitori agregacije |
| interakcije (vidjeti dio | trombocita kao što je klopidogrel |
| 4.5) | |
| | - NSAIL |
| | |
| | - SSRI ili SNRI |
| | |
| | - Ostali ljekovi koji mogu negativno |
| | uticati na hemostazu |
+--------------------------+-------------------------------------------+
| Bolesti/procedure sa | - Kongenitalni ili stečeni poremećaji |
| posebnim rizikom od | koagulacije |
| krvarenja | |
| | - Trombocitopenija ili funkcionalni |
| | trombocitni deficit |
| | |
| | - Nedavna biopsija ili teža trauma |
| | |
| | - Bakterijski endokarditis |
| | |
| | - Ezofagitis, gastritis ili |
| | gastroezofagealni refluks |
+--------------------------+-------------------------------------------+
Podaci za odrasle pacijente tjelesne mase < 50 kg su ograničeni (vidjeti
dio 5.2).
Nije ispitana istovremena primjena dabigatraneteksilata i P-gp
inhibitora kod pedijatrijskih pacijenata, ali može povećati rizik od
krvarenja (vidjeti dio 4.5).
Mjere opreza i zbrinjavanje rizika od krvarenja
Za zbrinjavanje komplikacija krvarenja, vidjeti takođe dio 4.9.
Procjena odnosa koristi i rizika
Prisustvo lezija, stanja, procedura i/ili farmakoloških terapija (kao
što su NSAIL, inhibitori agregacije trombocita, SSRI i SNRI, (vidjeti
dio 4.5), koji značajno povećavaju rizik od većeg krvarenja, iziskuju
pažljivu procjenu odnosa koristi i rizika. Lijek Dabigatran SK treba
primijeniti samo ako je korist veća od procijenjenog rizika od
krvarenja.
Za pedijatrijske pacijente sa faktorima rizika, uključujući pacijente sa
aktivnim meningitisom, encefalitisom i intrakranijalnim apscesom,
dostupni su ograničeni klinički podaci (vidjeti dio 5.1). Kod ovih
pacijenata dabigatraneteksilat je potrebno dati samo ako je očekivana
korist veća od rizika od krvarenja.
Pažljivo kliničko praćenje
Preporučuje se pažljivo praćenje zbog znakova krvarenja ili anemije
tokom trajanja terapije, posebno u slučaju kombinacije faktora rizika
(vidjeti tabelu 5 gore). Poseban oprez je potreban kada se lijek
Dabigatran SK primjenjuje istovremeno sa verapamilom, amjodaronom,
hinidinom ili klaritromicinom (P-gp inhibitori), posebno u slučaju
krvarenja, naročito kod pacijenta koji imaju smanjenu funkciju bubrega
(vidjeti dio 4.5).
Preporučuje se pažljivo praćenje znakova krvarenja kod pacijenata koji
istovremeno primaju NSAIL (vidjeti dio 4.5).
Prekid terapije lijekom Dabigatran SK
Pacijenti kod kojih dođe do razvoja akutne bubrežne insuficijencije
moraju da prekinu liječenje lijekom Dabigatran SK (vidjeti takođe dio
4.3).
Ukoliko dođe do teškog krvarenja, terapiju treba prekinuti i potražiti
izvor krvarenja, a može se razmotriti i primjena specifičnog antagoniste
(idarucizumab) kod odraslih pacijenata. Efikasnost i bezbjednost
idarucizumaba nije ustanovljena kod pedijatrijskih pacijata. Dabigatran
se može ukloniti hemodijalizom.
Primjena inhibitora protonske pumpe
Da bi se spriječilo gastrointestinalno krvarenje, može se razmotriti
primjena inhibitora protonske pumpe (PPI). U slučaju pedijatrijskih
pacijenata moraju se slijediti preporuke koje se nalaze u lokalnim
informacijama o lijeku za inhibitore protonske pumpe.
Laboratorijski parametri koagulacije
Iako terapija lijekom Dabigatran SK u principu ne zahtjeva rutinsko
praćenje antikoagulacije, mjerenje intenziteta antikoagulacije koji je
postignut sa dabigatranom može da bude od koristi kako bi se otkrila
pretjerano visoka izloženost dabigatranu ukoliko postoje dodatni faktori
rizika.
Razblaženo trombinsko vrijeme (engl. diluted thrombin time dTT),
ekarinsko vrijeme koagulacije (ECT) i aktivirano parcijalno
tromboplastinsko vrijeme (aPTT) mogu da obezbijede korisne informacije,
ali njihove rezultate treba tumačiti sa oprezom zbog varijabilnosti
između testova (vidjeti dio 5.1). Test za internacionalni normalizovani
odnos (INR) je nepouzdan kod pacijenata koji primaju lijek Dabigatran SK
i prijavljivana su lažnopozitivna povećanja INR vrijednosti. Zbog toga
INR ne treba raditi.
U tabeli 6 prikazane su granične vrijednosti testova koagulacije pri
kraju intervala doziranja za odrasle pacijente koje mogu da budu
povezane sa povećanim rizikom od krvarenja. Odgovarajuće granične
vrijednosti za pedijatrijske pacijente nijesu poznate (vidjeti dio 5.1).
Tabela 6: Granične vrijednosti testova koagulacije za odrasle pacijente
koje mogu da budu povezane sa povećanim rizikom od krvarenja
+----------------------+---------------------------------------------------+
| Test (na kraju | Indikacija |
| intervala doziranja) | |
+======================+:=======================:+:=======================:+
| | Primarna prevencija | Prevencija MU i SE kod |
| | venske tromboembolije u | AF, |
| | ortopedskoj hirurgiji | |
| | | DVT/PE |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| dTT [nanograma/ml] | > 67 | > 200 |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| ECT [x-puta povećane | Nema podataka | > 3 |
| vrijednosti iznad | | |
| normale] | | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| aPTT [x- puta | > 1,3 | > 2 |
| povećane vrijednosti | | |
| iznad normale] | | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| INR | Ne treba raditi | Ne treba raditi |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
Primjena fibrinolitičkih ljekova u terapiji akutnog ishemijskog moždanog
udara
Primjena fibrinolitičkih ljekova u terapiji akutnog ishemijskog moždanog
udara se može razmotriti kod pacijenata čije vrijednosti dTT, ECT ili
aPTT ne prelaze gornju granicu normalnih vrijednosti (GGN) prema
lokalnom referentnom rasponu.
Hirurške ili druge intervencije
Pacijenti koji primaju lijek Dabigatran SK i podvrgavaju se hirurškim
ili drugim invazivnim procedurama su u povećanom riziku od krvarenja.
Prema tome, hirurške intervencije mogu da iziskuju privremenu obustavu
lijeka Dabigatran SK.
U slučaju kardioverzije, pacijenti ne moraju prekidati terapiju lijekom
Dabigatran SK. Nema dostupnih podataka za terapiju lijekom Dabigatran SK
110 mg dva puta na dan kod pacijenata podvrgnutih kateterskoj ablaciji
zbog atrijalne fibrilacije (vidjeti dio 4.2).
Kada se terapija privremeno obustavi zbog intervencije, potreban je
oprez i praćenje antikoagulanasa. Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega klirens dabigatrana može biti usporen (vidjeti dio 5.2). Ovo
treba uzeti u obzir prije svake procedure. U takvim slučajevima test
koagulacije (vidjeti djelove 4.4 i 5.1) može da pomogne da se utvrdi da
li je hemostaza i dalje poremećena.
Hitni hirurški zahvati ili hitne procedure
Primjenu lijeka Dabigatran SK potrebno je privremeno prekinuti. U
slučajevima kada je potrebno brzo poništenje antikoagulantnog dejstva,
dostupan je specifičan antagonist za lijek Dabigatran SK (idarucizumab).
Efikasnost i bezbjednost idarucizumaba nije ustanovljena kod
pedijatrijskih pacijenata. Dabigatran se može ukloniti hemodijalizom.
Poništenje terapije dabigatranom izlaže pacijente riziku od tromboze
zbog njihove osnovne bolesti. Terapija lijekom Dabigatran SK može se
ponovo započeti 24 sata nakon primjene idarucizumaba, ako je pacijent
klinički stabilan i ako je postignuta odgovarajuća hemostaza.
Subakutni hirurški zahvati/intervencije
Primjenu lijeka Dabigatran SK potrebno je privremeno prekinuti. Hirurški
zahvat/intervenciju je potrebno, ukoliko postoji mogućnost, odložiti za
najmanje 12 sati nakon posljednje doze. Ako se hirurški zahvat ne može
odložiti, rizik od krvarenja se može povećati. Potrebno je procijeniti
rizik od krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.
Elektivni hirurški zahvati
Ukoliko postoji mogućnost, primjenu lijeka Dabigatran SK je potrebno
prekinuti najmanje 24 časa prije invazivnih ili hirurških postupaka. Kod
pacijenata sa povećanim rizikom od krvarenja ili u slučaju velikog
hirurškog zahvata u kome može biti potrebna potpuna hemostaza,
razmotrite prekid primjene lijeka Dabigatran SK 2-4 dana prije hirurškog
zahvata.
U tabeli 7 dat je sažet prikaz pravila za obustavu terapije prije
hirurških ili invazivnih procedura kod odraslih pacijenata.
Tabela 7: Pravila za obustavu terapije prije invazivnih ili hirurških
procedura za odrasle pacijente
+--------------+---------------+-----------------------------------------+
| Bubrežna | Procijenjeno | Primjenu lijeka Dabigatran SK treba |
| funkcija | poluvrijeme | prekinuti prije elektivne hirurgije |
| (CrCL | eliminacije | |
| ml/min) | (sati) | |
| | +--------------------+--------------------+
| | | Visok rizik od | Standardni rizik |
| | | krvarenja ili | |
| | | velike hirurgije | |
+==============+===============+:===================+:===================+
| ≥ 80 | ~13 | 2 dana prije | 24 sata prije |
+--------------+---------------+--------------------+--------------------+
| ≥ 50 - < 80 | ~15 | 2-3 dana prije | 1-2 dana prije |
+--------------+---------------+--------------------+--------------------+
| ≥ 30 - < 50 | ~18 | 4 dana prije | 2-3 dana prije (> |
| | | | 48 sati) |
+--------------+---------------+--------------------+--------------------+
Pravila prekida liječenja prije invazivnih ili hirurških postupaka za
pedijatrijske pacijentepacijente sažeta su u tabeli 8.
Tabela 8: Pravila za prekid terapije prije invazivnih ili hirurških
postupaka kod pedijatrijskih pacijenata
+---------------------------+------------------------------------------+
| Funkcija bubrega | Primjenu lijeka Dabigatran SK prekinuti |
| | prije hirurškog zahvata |
| (eGFR u ml/min/1,73 m²) | |
+===========================+:=========================================+
| > 80 | 24 sata prije |
+---------------------------+------------------------------------------+
| 50-80 | 2 dana prije |
+---------------------------+------------------------------------------+
| < 50 | Ovi pacijenti nijesu bili ispitivani |
| | (vidjeti dio 4.3) |
+---------------------------+------------------------------------------+
Spinalna anestezija/epiduralna anestezija/lumbalna punkcija
Procedure kao što je spinalna anestezija mogu da zahtijevaju kompletno
očuvanu hemostatsku funkciju.
Rizik od spinalnog ili epiduralnog hematoma može da bude povećan u
slučajevima traumatske ili ponavljane punkcije i produžene upotrebe
epiduralnih katetera. Poslije uklanjanja katetera potrebno je da prođe
interval od najmanje 2 sata prije davanja prve doze lijeka Dabigatran
SK. Ovi pacijenti iziskuju čestu opservaciju neuroloških znakova i
simptomi spinalnog ili epiduralnog hematoma.
Postoperativna faza
Terapija lijekom Dabigatran SK potrebno je ponovo započeti poslije
invazivne procedure ili hirurške intervencije što ranije, pod uslovom da
to omogućava klinička slika i da je postignuta odgovarajuća hemostaza.
Pacijente u riziku od krvarenja ili pacijente u riziku od prekomjernog
izlaganja, prije svega pacijente sa smanjenom funkcijom bubrega (vidjeti
dio 5), treba liječiti oprezno (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Pacijenti u visokom riziku od hirurškog mortaliteta i sa intrinzičnim
faktorima rizika za tromboembolijske događaje
Podaci o efikasnosti i bezbjednosti lijeka Dabigatran SK za ovu grupu
pacijenata su ograničeni, pa se stoga kod njih savjetuje oprezna
terapija.
Operacija preloma kuka
Nema podataka o upotrebi lijeka Dabigatran SK kod pacijenata koji se
podvrgavaju operaciji zbog preloma kuka. Stoga se ova terapija ne
preporučuje.
Oštećenje funkcije jetre
Pacijenti sa povišenim vrijednostima enzima jetre > 2 gornje granice
normalne vrijednosti (GGN) bili su isključeni iz glavnih ispitivanja. Ne
postoji iskustvo u liječenju ove subpopulacije pacijenata, te se stoga
upotreba lijeka Dabigatran SK u ovoj populaciji ne preporučuje. Lijek
Dabigatran SK je kontraindikovan kod oštećenja funkcije jetre ili
bolesti jetre koje može imati uticaj na preživljavanje (vidjeti dio
4.3).
Interakcije sa induktorima P-glikoproteina
Istovremena primjena lijeka Dabigatran SK sa induktorima P-glikoproteina
može da izazove pad koncentracije dabigatrana i treba je izbjegavati
(vidjeti djelove 4.5 i 5.2).
Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom
Upotreba direktno djelujućih oralnih antikoagulanasa (DOAC), uključujući
dabigatraneteksilat, ne preporučuje se kod pacijenata koji u anamnezi
imaju trombozu, a dijagnostikovan im je antifosfolipidni sindrom.
Naročito se ne preporučuju kod pacijenata koji su pozitivni na sva tri
antifosfolipidna testa (lupus antikoagulans, antikardiolipin antitijela
i anti-beta 2 glikoprotein-I antitijela), kod kojih bi terapija direktno
djelujućim oralnim antikoagulansima mogla biti povezana sa povećanom
stopom rekurentnih trombotičkih događaja, u poređenju sa terapijom
antagonistima vitamina K.
Infarkt miokarda (IM)
U studiji faze III, RE-LY (prevencija MU i SE kod AF, vidjeti dio 5.1)
sveukupna stopa infarkta miokarda (IM) iznosila je 0,82% godišnje za
dabigatraneteksilat 110 mg dva puta na dan, 0,81% godišnje za
dabigatraneteksilat 150 mg dva puta na dan i 0,64% godišnje za varfarin,
gdje se bilježi povećanje rizika za dabigatran od 29%, odnosno 27% u
poređenju sa varfarinom. Nezavisno od terapije, najveći apsolutni rizik
od IM bilježio se u sljedećim podgrupama, i to sa sličnim relativnim
rizikom: pacijenti koji su već imali IM, pacijenti ≥ 65 godina koji
imaju ili dijabetes ili koronarnu arterijsku bolest, pacijenti sa
ejekcionom frakcijom lijeve komore < 40 % i pacijenti sa umjerenom
bubrežnom disfunkcijom. Štaviše, veći rizik od IM bilježi se kod
pacijenata koji istovremeno uzimaju ASK plus klopidogrel ili samo
klopidogrel.
U tri aktivno kontrolisana DVT/PE ispitivanja faze III, prijavljena je
viša stopa IM za pacijente koji su primali dabigatraneteksilat nego za
pacijente koji su primali varfarin: 0,4% naspram 0,2% u kratkotrajnim
ispitivanjima RE-COVER i RE-COVER II; i 0,8% naspram 0,1% u dugotrajnom
ispitivanju RE-MEDY. U ovom ispitivanju povećanje je bilo statistički
značajno (p=0,022).
U ispitivanju RE-SONATE, koje je upoređivalo dabigatraneteksilat sa
placebom, stopa IM je iznosila 0,1% za pacijente koji su primali
dabigatraneteksilat i 0,2% za pacijente koji su primali placebo.
Pacijenti sa karcinomom u aktivnoj fazi bolesti (DVT/PE, pedijatrijski
VTE)
Efikasnost i bezbjednost kod DVT/PE još uvijek nijesu utvrđene za
pacijente sa karcinomom u aktivnoj fazi bolesti. Postoje ograničeni
podaci o efikasnosti i bezbjednosti za pedijatrijske pacijente sa
kancerom u aktivnoj fazi bolesti.
Pedijatrijska populacija
Za neke vrlo specifične pedijatrijske pacijentepacijente, npr.
pacijentepacijente sa bolešću tankog crijeva gdje je možda promijenjena
resorpcija, potrebno je razmotriti primjenu antikoagulansa koji se
primjenjuje parenteralnim putem
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po kapsuli, pa se
može reći da je suštinski „bez natrijuma“.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Interakcije na nivou transportnih mehanizama
Dabigatraneteksilat je supstrat za efluks transportnog P-gp. Očekuje se
da će istovremena primjena sa P-gp inhibitorima (vidjeti tabelu 9)
dovesti do povećanih plazma koncentracija dabigatrana.
Ukoliko nije drugačije opisano, pažljivo kliničko praćenje (u smislu
traženja znakova krvarenja ili anemije) se zahtijeva kada se dabigatran
primjenjuje istovremeno sa snažnim P-gp inhibitorima. Kod kombinacije sa
nekim P-gp inhibitorima može biti potrebno smanjenje doze (vidjeti
djelove 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).
Tabela 9: Interakcije na nivou transportnih mehanizama
+-------------------------------------------------------------------------------------+
| P-gp inhibitori |
+=====================================+===============================================+
| Istovremena primjena je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3) |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------+
| Ketokonazol | Ketokonazol je povećao ukupne PIK_(0-∞) i |
| | C_(max) vrijednosti dabigatrana 2,38 puta |
| | odnosno 2,35 puta nakon pojedinačne doze od |
| | 400 mg uzete oralno i 2,53 puta odnosno 2,49 |
| | puta nakon višestrukih doza od 400 mg |
| | ketokonazola uzetih oralno jednom dnevno. |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------+
| Dronedaron | Kada su se dabigatraneteksilat i dronedaron |
| | primjenjivali istovremeno, ukupne PIK_(0-∞) i |
| | C_(max) vrijednosti dabigatrana su se |
| | povećavale za oko 2,4 puta, odnosno za 2,3 |
| | puta nakon višestrukih doza od 400 mg |
| | dronedarona dva puta dnevno, i za oko 2,1 |
| | put, odnosno 1,9 puta nakon pojedinačne doze |
| | od 400 mg dronedarona. |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------+
| Itrakonazol, ciklosporin | Na osnovu rezultata u in vitro uslovima može |
| | se očekivati sličan efekat kao i sa |
| | ketokonazolom. |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------+
| Glekaprevir/pibrentasvir | Pokazano je da prilikom istovremene primjene |
| | dabigatraneteksilata sa fiksnom kombinacijom |
| | P-gp inhibitora glekaprevir/pibrentasvir |
| | dolazi do povećane izloženosti dabigatranu |
| | što može povećati rizik od krvarenja. |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------+
| Istovremena primjena se ne preporučuje |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------+
| Takrolimus | U in vitro uslovima je pokazano da takrolimus |
| | ima sličan inhibitori efekat na P-gp kao |
| | itrakonazol i ciklosporin. |
| | Dabigatraneteksilat nije bio klinički |
| | ispitivan sa takrolimusom. Međutim, |
| | ograničeni klinički podaci sa drugim P-gp |
| | supstratom (everolimus) ukazuju da je |
| | inhibicija P-gp sa takrolimusom slabija od |
| | one uočene sa jakim P-gp inhibitorima. |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------+
| Potreban oprez u slučaju istovremene primjene (pogledati djelove 4.2 i 4.4) |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------+
| Verapamil | Kada se dabigatraneteksilat (150 mg) davao |
| | istovremeno sa oralno primijenjenim |
| | verapamilom, C_(max) i PIK dabigatrana su |
| | bili povišeni, ali veličina ove promjene se |
| | razlikuje u zavisnosti od vremena primjene i |
| | formulacije verapamila (vidjeti djelove 4.2 i |
| | 4.4). |
| | |
| | Najveće povećanje izloženosti dabigatranu je |
| | bilo primijećeno sa prvom dozom verapamila |
| | primijenjenog kao formulacija sa trenutnim |
| | otpuštanjem supstance 1 sat prije uzimanja |
| | dabigatraneteksilata (povećanje C_(max) za |
| | oko 2,8 puta i PIK za oko 2,5 puta). Efekat |
| | je bio progresivno smanjivan sa primjenom |
| | verapamil formulacije sa produženim |
| | oslobađanjem supstance (povećanje C_(max) od |
| | oko 1,9 puta i PIK od oko 1,7 puta) ili |
| | primjenom više doza verapamila (povećanje |
| | C_(max) za oko 1,6 puta i PIK za oko 1,5 |
| | puta). |
| | |
| | Nije primijećena značajna interakcija kada je |
| | verapamil dat 2 sata poslije |
| | dabigatraneteksilata (povećanje C_(max) za |
| | oko 1,1 put i PIK za oko 1,2 puta). Ovo je |
| | objašnjeno kompletnom resorpcijom dabigatrana |
| | nakon 2 sata. |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------+
| Amjodaron | Kada se lijek Dabigatran SK primjenjivao |
| | zajedno sa pojedinačnom oralnom dozom |
| | amjodarona od 600 mg, veličina i stepen |
| | resorpcije amjodarona i njegovog aktivnog |
| | metabolita DEA se suštinski nijesu mijenjali. |
| | PIK i C_(max) dabigatrana su bili povećani za |
| | oko 1,6 puta, odnosno 1,5 puta. Zbog dugog |
| | poluvremena eliminacije amjodarona potencijal |
| | za interakcije sa ljekovima može da postoji |
| | nedjeljama nakon prekida terapije amjodaronom |
| | (vidjeti djelove 4.2.i 4.4). |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------+
| Hinidin | Hinidin je dat u dozi od 200 mg svaki drugi |
| | sat sve do doze od 1000 mg. |
| | |
| | Dabigatran eteksilat je davan dva puta dnevno |
| | tokom tri uzastopna dana, a trećeg dana je |
| | dat sa ili bez hinidina. Dabigatran |
| | PIK_(τ,ss) i C_(max,ss) su bili povećani u |
| | prosjeku za 1,53 puta, odnosno 1,56 puta |
| | tokom istovremene primjene sa hinidinom |
| | (vidjeti djelove 4.2 i 4.4). |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------+
| Klaritromicin | Kada se klaritromicin (500 mg dva puta |
| | dnevno) primjenjivao istovremeno sa |
| | dabigatraneteksilatom kod zdravih |
| | dobrovoljaca, primijećeno je povećanje PIK za |
| | otprilike 1,19 puta i C_(max) za oko 1,15 |
| | puta. |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------+
| Tikagrelor | Kada se pojedinačna doza dabigatraneteksilata |
| | od 75 mg primjenjivala istovremeno sa udarnom |
| | dozom od 180 mg tikagrelora, PIK i C_(max) |
| | dabigatrana povećavali su se za 1,73, odnosno |
| | 1,95 puta. Nakon ponovljenih doza tikagrelora |
| | 90 mg dva puta dnevno, povećano izlaganje |
| | dabigatranu je iznosilo 1,56 puta za C_(max) |
| | i 1,46 puta za PIK. |
| | |
| | Istovremena primjena udarne doze od 180 mg |
| | tikagrelora i 110 mg dabigatraneteksilata (u |
| | stanju dinamičke ravnoteže) povećavala je |
| | PIK_(τ,ss) i C_(max,ss) dabigatrana za 1,49 |
| | puta i 1,65 puta, u poređenju sa |
| | monoterapijom dabigatraneteksilatom. Kada se |
| | inicijalna doza od 180 mg tikagrelora |
| | primjenjivala 2 sata poslije 110 mg |
| | dabigatraneteksilata (u stanju dinamičke |
| | ravnoteže), povećanje PIK_(τ,ss) i C_(max,ss) |
| | dabigatrana bilo je smanjeno na 1,27 puta i |
| | na 1,23 puta u poređenju sa monoterapijom |
| | dabigatraneteksilatom. Ovakav raspored |
| | doziranja udarne doze se preporučuje za |
| | početak primjene tikagrelora. |
| | |
| | Istovremena primjena 90 mg tikagrelora dva |
| | puta na dan (doza održavanja) sa 110 mg |
| | dabigatraneteksilata povećavala je |
| | prilagođeni PIK_(τ,ss) i C_(max,ss) |
| | dabigatrana za 1,26 puta, odnosno 1,29 puta u |
| | poređenju sa monoterapijom |
| | dabigatraneteksilatom. |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------+
| Posakonazol | Posakonazol takođe u određenoj mjeri inhibira |
| | P-gp, ali nije bio klinički ispitivan. Treba |
| | biti oprezan kada se lijek Dabigatran SK |
| | primijenjuje istovremeno sa posakonazolom. |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------+
| Induktori P-gp |
+-------------------------------------------------------------------------------------+
| Istovremenu primjenu je potrebno izbjegavati |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------+
| npr. rifampicin, kantarion | Očekuje se da istovremena primjena dovede do |
| (Hypericum perforatum), | pada koncentracije dabigatrana. |
| karbamazepin ili fenitoin | |
| | Prethodna primjena probnog induktora |
| | rifampicina pri dozi od 600 mg jednom dnevno |
| | tokom 7 dana je smanjila ukupnu maksimalnu |
| | koncentraciju dabigatrana i ukupnu izloženost |
| | lijeku za 65,5% odnosno 67%. Induktorski |
| | efekat je bio smanjen što je dovelo do |
| | izloženosti dabigatranu koja je bila blizu |
| | referentne vrijednosti sedmog dana nakon |
| | prestanka terapije rifampicinom. Nije bilo |
| | primijećeno dalje povećanje bioraspoloživosti |
| | nakon dodatnih sedam dana. |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------+
| Inhibitori proteaze kao što je ritonavir |
+-------------------------------------------------------------------------------------+
| Istovremena primjena se ne preporučuje |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------+
| npr. ritonavir i njegove | Djeluju na P-gp (bilo kao inhibitor bilo kao |
| kombinacije sa drugim inhibitorima | induktor). Oni nijesu bili proučavani i zbog |
| proteaze | toga se ne preporučuje njihova istovremena |
| | primjena sa lijekom Dabigatran SK. |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------+
| Supstrati za P-gp |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------+
| Digoksin | U studiji u koju su bila uključena 24 zdrava |
| | ispitanika, pri primjeni lijeka Dabigatran SK |
| | zajedno sa digoksinom, nije bilo promjena u |
| | izloženosti digoksinu i nije bilo relevantnih |
| | kliničkih promjena u izloženosti dabigatranu. |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------+
Antikoagulansi i inhibitori agregacije trombocita
Nema iskustva ili su veoma ograničena, u pogledu istovremene primjene
lijeka Dabigatran SK i sljedećih ljekova koji mogu povećati rizik od
krvarenja: antikoagulansi kao što su nefrakcionisani heparini (NFH),
niskomolekularni heparini (NMH), heparinski derivati (fondaparinuks,
desirudin), trombolitički ljekovi i antagonisti vitamina K, rivaroksaban
ili drugi oralni antikoagulansi (vidjeti dio 4.3) i inhibitori
agregacije trombocita kao što su antagonisti GPIIb/IIIa receptora,
tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (vidjeti dio
4.4).
Na osnovu podatka prikupljenih u RE-LY studiji faze III (vidjeti dio
5.1) zabilježeno je da je istovremena upotreba drugih oralnih ili
parenteralnih antikoagulanasa povećala stope većih krvarenja i sa
dabigatraneteksilatom i sa varfarinom za približno 2,5 puta, i ovo je
uglavnom bio slučaj u situacijama kada se prelazilo sa jednog na drugi
antikoagulans (vidjeti dio 4.3). Štaviše, istovremena upotreba
inhibitora agregacije trombocita, ASK ili klopidogrela približno je
dvostruko povećavala stopu većih krvarenja i sa dabigatraneteksilatom i
sa varfarinom (vidjeti dio 4.4).
NFH mogu da se primijene u dozama neophodnim da se održi ugrađeni
centralni venski ili arterijski kateter ili tokom kateterske ablacije
zbog atrijalne fibrilacije (vidjeti dio 4.3).
Tabela 10: Interakcije sa antikoagulansima i inhibitorima agregacije
trombocita
--------------------------------------------------------------------------
NSAIL Pokazano je da NSAIL, kada se daju za kratkotrajnu
analgeziju, nijesu povezani sa povećanim rizikom od
krvarenja kada se daju uz dabigatraneteksilat. Hronična
primjena NSAIL u RE-LY studiji povećala je rizik od
krvarenja za otprilike 50% i uz dabigatraneteksilat i uz
varfarin.
------------- ------------------------------------------------------------
Klopidogrel Kod mladih, zdravih dobrovoljaca muškog pola istovremena
primjena dabigatraneteksilata i klopidogrela nije dala veće
produženje vremena kapilarnog krvarenja u odnosu na
monoterapiju klopidogrelom. Uz to, PIK_(τ,ss) i C_(max,ss)
dabigatrana i testovi koagulacije kao mjera efekta
dabigatrana ili testovi inhibicije agregacije trombocita kao
mjere efekta klopidogrela ostaju u suštini neizmijenjeni u
poređenju sa kombinovanom terapijom i odgovarajućim
monoterapijama. Sa udarnim dozama od 300 mg ili 600 mg
klopidogrela, PIK_(τ,ss) i C_(max,ss) dabigatrana povećani
su za oko 30-40% (vidjeti dio 4.4).
ASK Istovremeno davanje ASK i 150 mg dabigatraneteksilata dva
puta na dan može da poveća rizik od bilo kakvog krvarenja za
12% do 18% sa 81 mg ASK, odnosno za 24% sa 325 mg ASK
(vidjeti dio 4.4).
NMH Istovremena upotreba NMH, kao što je enoksaparin i
dabigatraneteksilat nije posebno ispitivana. Poslije
prebacivanja sa trodnevne terapije u kojoj se daje jednom
dnevno 40 mg enoksaparin s.c., 24 sata poslije posljednje
doze enoksaparina, izloženost dabigatranu bila je neznatno
niže nego po davanju samo dabigatraneteksilata (jedna doza
od 220 mg). Veća anti-FXa/FIIa aktivnost zabilježena je uz
primjenu dabigatraneteksilata nakon prethodnog liječenja
enoksaparinom nego uz sam dabigatraneteksilat. Ovo se smatra
posljedicom prenošenja dejstva (carry-over effect)
enoksaparina i nije klinički relevantno. Rezultati drugih
testova antikoagulantnog dejstva dabigatrana nijesu se
značajnije mijenjali pod uticajem prethodne terapije
enoksaparinom.
--------------------------------------------------------------------------
Druge interakcije
Tabela 11: Druge interakcije
+--------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) ili selektivni inhibitori ponovnog |
| preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI) |
+=====================================+============================================================+
| SSRI, SNRI | SSRI i SNRI su povećavali rizik od krvarenja u svim |
| | grupama pacijenata u kliničkom ispitivanju faze III u kome |
| | su se upoređivali dabigatran i varfarin za prevenciju |
| | moždanog udara kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom |
| | (RE-LY). |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------------+
| Supstance koje utiču na pH želuca |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------------+
| Pantoprazol | Kada se lijek Dabigatran SK primjenjivao zajedno sa |
| | pantoprazolom, zapaženo je smanjenje PIK dabigatrana za |
| | oko 30%. Pantoprazol i drugi inhibitori protonske pumpe |
| | (PPI) su primijenjivani zajedno sa lijekom Dabigatran SK u |
| | kliničkim ispitivanjima i nije primijećen uticaj na |
| | krvarenje ili smanjenje efikasnosti lijeka Dabigatran SK. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------------+
| Ranitidin | Primjena ranitidina zajedno sa lijekom Dabigatran SK nije |
| | imala klinički relevantan efekat na stepen resorpcije |
| | dabigatrana. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------------+
Interakcije povezane sa dabigatraneteksilatom i metaboličkim profilom
dabigatrana
Dabigatraneteksilat i dabigatran se ne metabolišu pomoću citohrom P450
sistema i nemaju in vitro efekte na enzime humanog citohroma P450. Zbog
toga se ne očekuju interakcije ljekova koji se ovim putem metabolišu sa
dabigatranom.
Pedijatrijska populacija
Studije interakcija bile su sprovedene samo kod odraslih osoba.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom treba da izbjegavaju da ostanu u drugom stanju u
toku terapije lijekom Dabigatran SK.
Trudnoća
Podaci o upotrebi lijeka Dabigatran SK kod trudnica su ograničeni.
Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio
5.3). Potencijalni rizik za trudnice je nepoznat.
Lijek Dabigatran SK ne smije se koristiti tokom trudnoće osim ukoliko za
tim ne postoji jasna potreba.
Dojenje
Ne raspolaže se kliničkim podacima o efektima dabigatrana na odojčad
tokom perioda dojenja.
Dojenje treba prekinuti u toku terapije lijekom Dabigatran SK.
Plodnost
Nema raspoloživih podataka na ljudima.
U ispitivanjima na životinjama, uticaj na fertilitet ženki je uočen u
obliku smanjenja implantacije embriona i u povećanju gubitka embriona u
preimplantaciji pri dozi od 70 mg/kg (5 puta veći nivo izloženosti nego
u plazmi pacijenata). Nijesu primijećeni drugi efekti na fertilitet
ženki. Nije bilo uticaja na fertilitet mužjaka. Pri dozama koje su bile
toksične za majke (5-10 puta veća plazma izloženost nego kod
pacijenata), smanjenje u fetalnoj tjelesnoj masi i embriofetalnoj
vijabilnosti, zajedno sa povećanjem u fetalnim varijacijama su uočeni
kod pacova i kunića. U pre- i postnatalnoj studiji, povećanje u fetalnom
mortalitetu je primijećeno pri dozama koje su bile toksične kod ženki
(doza koja odgovara plazma izloženosti na nivou 4 puta većem od onog
uočenog kod pacijenata).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Dabigatran SK nema uticaj ili zanemarljivo utiče na sposobnost
prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Dabigatraneteksilat je bio procjenjivan u ukupnim kliničkim
ispitivanjima sa približno 64 000 pacijenata; od toga je približno 35
000 pacijenata bilo liječeno dabigatraneteksilatom.
Ukupno, oko 9% pacijenata liječenih zbog elektivnog hirurškog zahvata
kuka ili koljena (kratkotrajna terapija do 42 dana), 22% pacijenata sa
atrijalnom fibrilacijom liječenih zbog prevencije moždanog udara i
sistemske embolije (dugotrajna terapija do 3 godine), 14% pacijenata
liječenih zbog DVT/PE i 15% pacijenata liječenih zbog prevencije DVT/PE
imalo je neželjene reakcije.
Najčešće prijavljeni događaji su krvarenja koja su se pojavila kod oko
14% pacijenata kratkotrajno liječenih zbog elektivnog hirurškog zahvata
zamjene kuka ili koljena, 16,6% kod pacijenata sa atrijalnom
fibrilacijom koji su dugotrajno liječeni zbog prevencije moždanog udara
i sistemske embolije i kod 14,4% odraslih pacijenata liječenih zbog
DVT/PE. Pored toga, krvarenje se pojavilo kod 19,4% pacijenata liječenih
zbog prevencije DVT/PE u ispitivanju RE-MEDY (odrasli pacijenti) i kod
10,5% pacijenata liječenih zbog prevencije DVT/PE u ispitivanju
RE-SONATE (odrasli pacijenti).
Kako populacije pacijenata liječenih zbog ove tri indikacije nijesu
uporedive i događaji krvarenja su distribuirani u nekoliko klasa sistema
organa (engl. System Organ Classes, SOC), sažeti opis obilnog i bilo kog
krvarenja je podijeljen prema indikacijama i prikazan u tabelama 13-17 u
nastavku.
Iako rijetko po učestalosti u kliničkim ispitivanjima, može doći do
obilnijeg ili teškog krvarenja, koje, bez obzira na lokalizaciju, može
dovesti do onesposobljavajućih, opasnih po život ili čak smrtnih ishoda.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U tabeli 12 prikazane su neželjene reakcije identifikovane tokom
kliničkih ispitivanja i u postmarketinškom praćenju za indikacije:
primarna prevencija VTE nakon hirurške zamjene kuka ili koljena,
prevencija tromboembolijskog moždanog udara i sistemske embolije kod
pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom, liječenje DVT/PE i prevencija
DVT/PE. One su klasifikovane prema klasama sistema organa (SOC)
koristeći sljedeću konvenciju za učestalost: veoma često (≥1/10); često
(≥1/100, <1/10); povremeno (≥1/1 000, <1/100), rijetko (≥1/10 000, <1/1
000); veoma rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti na
osnovu dostupnih podataka).
Tabela 12: Neželjene reakcije
+-----------------------------+-----------------------------------------------------------------+
| | Učestalost |
+=============================+:==================:+:=====================:+:==================:+
| SOC/Preporučeni termin | Primarna | Prevencija moždanog | Liječenje DVT/PE |
| | prevencija | udara i sistemske | |
| | | embolije kod | i prevencija |
| | VTE nakon | pacijenata sa | DVT/PE |
| | operacije | atrijalnom | |
| | | fibrilacijom | |
| | zamjene kuka ili | | |
| | koljena | | |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Anemija | Povremeno | Često | Povremeno |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Pad vrijednosti | Često | Povremeno | Nepoznato |
| hemoglobina | | | |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Trombocitopenija | Rijetko | Povremeno | Rijetko |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Smanjenje hematokrita | Povremeno | Rijetko | Nepoznato |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Neutropenija | Nepoznato | Nepoznato | Nepoznato |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Agranulocitoza | Nepoznato | Nepoznato | Nepoznato |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Poremećaji imunskog sistema |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Preosjetljivost na lijek | Povremeno | Povremeno | Povremeno |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Osip | Rijetko | Povremeno | Povremeno |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Pruritus | Rijetko | Povremeno | Povremeno |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Anafilaktička reakcija | Rijetko | Rijetko | Rijetko |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Angioedem | Rijetko | Rijetko | Rijetko |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Urtikarija | Rijetko | Rijetko | Rijetko |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Bronhospazam | Nepoznato | Nepoznato | Nepoznato |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Intrakranijalna | Rijetko | Povremeno | Rijetko |
| hemoragija | | | |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Hematom | Povremeno | Povremeno | Povremeno |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Hemoragija | Rijetko | Povremeno | Povremeno |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Krvarenje iz rane | Povremeno | - | |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Epistaksa | Povremeno | Često | Često |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Hemoptizije | Rijetko | Povremeno | Povremeno |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Gastrointestinalna | Povremeno | Često | Često |
| hemoragija | | | |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Bol u abdomenu | Rijetko | Često | Povremeno |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Dijareja | Povremeno | Često | Povremeno |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Dispepsija | Rijetko | Često | Često |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Nauzeja | Povremeno | Često | Povremeno |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Rektalna hemoreja | Povremeno | Povremeno | Često |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Hemoroidalna hemoragija | Povremeno | Povremeno | Povremeno |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni ulkus, | Rijetko | Povremeno | Povremeno |
| uključujući ezofagealni | | | |
| ulkus | | | |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Gastroezofagitis | Rijetko | Povremeno | Povremeno |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Gastroezofagealna | Rijetko | Povremeno | Povremeno |
| refluksna bolest | | | |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Povraćanje | Povremeno | Povremeno | Povremeno |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Disfagija | Rijetko | Povremeno | Rijetko |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Poremećena funkcija | Često | Povremeno | Povremeno |
| jetre/ Izmijenjeni | | | |
| testovi funkcije jetre | | | |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Povećanje vrijednosti | Povremeno | Povremeno | Povremeno |
| alanin-aminotransferaze | | | |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Povećanje vrijednosti | Povremeno | Povremeno | Povremeno |
| aspartat-aminotransferaze | | | |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Povećanje vrijednosti | Povremeno | Rijetko | Povremeno |
| enzima jetre | | | |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Hiperbilirubinemija | Povremeno | Rijetko | Nepoznato |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Krvarenje iz kože | Povremeno | Često | Često |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Alopecija | Nepoznato | Nepoznato | Nepoznato |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Hemartroza | Povremeno | Rijetko | Povremeno |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Urogenitalna hemoragija, | Povremeno | Često | Često |
| uključujući hematuriju | | | |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Hemoragija na mjestu | Rijetko | Rijetko | Rijetko |
| injekcije | | | |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Hemoragija na mjestu | Rijetko | Rijetko | Rijetko |
| katetera | | | |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Krvavi iscijedak | Rijetko | - | - |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Traumatska hemoragija | Povremeno | Rijetko | Povremeno |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Krvarenje na mjestu | Rijetko | Rijetko | Rijetko |
| incizije | | | |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Postproceduralni hematom | Povremeno | - | - |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Postproceduralna | Povremeno | - | |
| hemoragija | | | |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Postoperativna anemija | Rijetko | - | - |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Postproceduralni iscjedak | Povremeno | - | - |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Sekrecija iz rane | Povremeno | - | - |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Hirurške i medicinske procedure |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Drenaža rane | Rijetko | - | - |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
| Postproceduralna drenaža | Rijetko | - | - |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------+--------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Pojave krvarenja
Zbog farmakološkog načina dejstva, primjena lijeka Dabigatran SK može
biti povezana sa povećanim rizikom od okultnog ili vidljivog krvarenja
iz bilo kog tkiva ili organa. Znaci, simptomi i težina (uključujući
smrtni ishod) razlikovaće se zavisno od mjesta i stepena ili opsežnosti
krvarenja i/ili anemije. U kliničkim ispitivanjima češća su bila
krvarenja iz sluznica (npr. gastrointestinalno, urogenitalno) tokom
dugotrajne terapije dabigatraneteksilatom u poređenju sa terapijom
antagonistima vitamina K (VKA). Stoga, uz odgovarajuće kliničko
praćenje, korisno je i laboratorijsko određivanje
hemoglobina/hematokrita za otkrivanje okultnog krvarenja. Rizik od
krvarenja može biti povećan u određenim grupama pacijenata, npr.
pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega i/ili na
istovremenoj terapiji koja utiče na hemostazu ili na terapiji snažnim
P-gp inhibitorima (vidjeti dio 4.4 Rizik od krvarenja). Hemoragijske
komplikacije mogu se manifestovati kao slabost, bljedilo, vrtoglavica,
glavobolja ili neobjašnjeno oticanje, dispneja ili neobjašnjeni šok.
Tokom terapije dabigatraneteksilatom zabilježene su poznate komplikacije
krvarenja poput kompartment sindroma i akutne bubrežne insuficijencije
zbog hipoperfuzije i nefropatija povezana sa antikoaguansima kod
pacijenata sa predisponirajućim faktorima rizika. Stoga je prilikom
procjene stanja svakog pacijenta koji prima antikoagulantnu terapiju
potrebno uzeti u obzir mogućnost krvarenja. U slučaju krvarenja koje se
ne može kontrolisati, kod odraslih pacijenata dostupan je poseban
antagonist koji poništava dejstvo, idarucizumab (vidjeti dio 4.9).
Primarna prevencija venske tromboembolije (VTE) u ortopedskoj hirurgiji
U tabeli 13 prikazan je broj (%) pacijenata koji su imali krvarenja
tokom terapije u prevenciji VTE u dvije pivotalne studije, prema dozi
lijeka.
Tabela 13: Broj (%) pacijenata koji su imali krvarenje kao neželjenu
reakciju
------------------------------------------------------------------------------
dabigatraneteksilat dabigatraneteksilat enoksaparin
150 mg N (%) 220 mg N (%) N (%)
---------------- --------------------- --------------------- -----------------
Broj liječenih 1 866 (100) 1 825 (100) 1 848 (100)
pacijenata
Veliko krvarenje 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5)
Bilo koje 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4)
krvarenje
------------------------------------------------------------------------------
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata
sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom sa jednim ili više faktora
rizika
Tabela 14 pokazuje epizode krvarenja razložene na teže, odnosno bilo
kakvo krvarenje u pivotalnom kliničkom ispitivanju u kome je ispitivana
prevencija tromboembolijskog moždanog udara i sistemske embolije kod
pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom.
Tabela 14 pokazuje događaje krvarenja kategorizirane na velika ili sva
krvarenja u ključnom ispitivanju prevencije tromboembolijskog moždanog
udara i sistemske embolije kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom.
------------------------------------------------------------------------------
Dabigatraneteksilat Dabigatraneteksilat Varfarin
110 mg dva puta na 150 mg dva puta na
dan dan
----------------- --------------------- --------------------- ----------------
Randomizovani 6015 6076 6022
ispitanici
Veliko krvarenje 347 (2,92%) 409 (3,40%) 426 (3,61%)
Intrakranijalno 27 (0,23%) 39 (0,32%) 91 (0,77%)
krvarenje
GI krvarenje 134 (1,13%) 192 (1,60%) 128 (1,09%)
Krvarenje sa 26 (0,22%) 30 (0,25%) 42 (0,36%)
smrtnim ishodom
Malo krvarenje 1 566 (13,16%) 1 787 (14,85%) 1 931 (16,37%)
Bilo koje 1 759 (14,78%) 1 997 (16,60%) 2 169 (18,39%)
krvarenje
------------------------------------------------------------------------------
Ispitanici randomizovani da primaju dabigatraneteksilat 110 mg dva puta
na dan ili 150 mg dva puta na dan, imali su značajno niži rizik od
krvarenja opasnih po život i intrakranijalnih krvarenja od pacijenata na
varfarinu [p < 0,05]. Obje veličine doza dabigatraneteksilata su takođe
bile povezane sa statistički značajno nižom ukupnom stopom krvarenja.
Ispitanici randomizovani da primaju dabigatraneteksilat 110 mg dva puta
na dan imali su značajno manji rizik od većih krvarenja u poređenju sa
varfarinom (odnos rizika (engl. hazard ratio, HR) 0,81 [p=0,0027]).
Ispitanici randomizovani da primaju dabigatraneteksilat 150 mg dva puta
na dan imali su značajno veći rizik od težih GI krvarenja u poređenju sa
varfarinom (odnos rizika 1,48 [p=0,0005]. Ovo dejstvo se prvenstveno
javljalo kod pacijenata ≥ 75 godina.
Klinička korist od dabigatrana kada se radi o prevenciji moždanog udara
i sistemske embolije i smanjenja rizika od IKH u poređenju sa varfarinom
očuvana je u svim pojedinačnim podgrupama, npr. oštećenje funkcije
bubrega, godine starosti, istovremene upotrebe ljekova kao što su
inhibitori agregacije trombocita ili inhibitori P-gp. Dok neke podgrupe
pacijenata imaju povećan rizik od krvarenja kada se liječe
antikoagulansima, rizik od prekomjernog krvarenja za dabigatran odnosi
se na GI krvarenja, koje se obično vidi unutar 3-6 mjeseci od početka
terapije lijekom Dabigatran SK.
Liječenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE), i
prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih pacijenata (DVT/PE)
U tabeli 15 prikazani su događaji povezani sa krvarenjem u združenim
pivotalnim kliničkim ispitivanjima, RE-COVER i RE-COVER II, koja su
ispitala liječenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE).
U združenim ispitivanjima primarni ciljevi za procjenu bezbjednosti
velikog krvarenja, velikog ili klinički značajnog krvarenja, kao i
svakog krvarenja bili su značajno manji nego sa varfarinom na nominalnom
alfa-nivou od 5%.
Tabela 15: Događaji povezani sa krvarenjem u kliničkim ispitivanjima
RE-COVER i RE-COVER II za procjenu liječenja duboke venske tromboze
(DVT) i plućne embolije (PE)
+-------------------+---------------------+--------------+----------------+
| | Dabigatraneteksilat | Varfarin | Odnos rizika u |
| | 150 mg dva puta na | | odnosu na |
| | dan | | varfarin |
| | | | (interval |
| | | | pouzdanosti |
| | | | 95%) |
+:==================+:===================:+:============:+:==============:+
| Pacijenti | 2 456 | 2 462 | |
| uključeni u | | | |
| analizu | | | |
| bezbjednosti | | | |
+-------------------+---------------------+--------------+----------------+
| Događaji velikog | 24 (1,0%) | 40 (1,6%) | 0,60 (0,36; |
| krvarenja | | | 0,99) |
+-------------------+---------------------+--------------+----------------+
| Intrakranijalno | 2 (0,1%) | 4 (0,2%) | 0,50 (0,09; |
| krvarenje | | | 2,74) |
+-------------------+---------------------+--------------+----------------+
| Veliko GI | 10 (0,4%) | 12 (0,5%) | 0,83 (0,36; |
| krvarenje | | | 1,93) |
+-------------------+---------------------+--------------+----------------+
| Po život opasno | 4 (0,2%) | 6 (0,2%) | 0,66 (0,19; |
| krvarenje | | | 2,36) |
+-------------------+---------------------+--------------+----------------+
| Događaji velikog | 109 (4,4%) | 189 (7,7%) | 0,56 (0,45; |
| krvarenja / | | | 0,71) |
| klinički | | | |
| značajnog | | | |
| krvarenja | | | |
+-------------------+---------------------+--------------+----------------+
| Svako krvarenje | 354 (14,4%) | 503 (20,4%) | 0,67 (0,59; |
| | | | 0,77) |
+-------------------+---------------------+--------------+----------------+
| Svako GI | 70 (2,9%) | 55 (2,2%) | 1,27 (0,90; |
| krvarenje | | | 1,82) |
+-------------------+---------------------+--------------+----------------+
Događaji krvarenja za obje terapije se računaju od prvog unosa
dabigatraneteksilata ili varfarina poslije prekida parenteralnog
liječenja (vremenski period isključivo peroralnog liječenja). Ovo
uključuje sve događaje krvarenja koji su se javili za vrijeme liječenja
dabigatraneteksilatom. Uključeni su svi događaji krvarenja koji su se
javili za vrijeme liječenja varfarinom, osim onih koji su se javili za
vrijeme preklapanja između varfarina i parenteralnog liječenja.
Tabela 16 pokazuje događaje krvarenja u pivotalnom ispitivanju RE-MEDY
koje ispituje prevenciju duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije
(PE). Pojedini događaji krvarenja (MBE/CRBE (engl. major bleeding
events/ clinically relevant bleeding events); svako krvarenje) bili su
značajno manji na nominalnom alfa-nivou 5% kod pacijenata na liječenju
dabigatraneteksilatom u poređenju sa pacijentima na varfarinu.
Tabela 16: Događaji krvarenja u ispitivanju RE-MEDY za procjenu
prevencije duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE)
+-------------------+---------------------+--------------+----------------+
| | Dabigatraneteksilat | Varfarin | Odnos rizika u |
| | 150 mg dva puta na | | odnosu na |
| | dan | | varfarin |
| | | | (interval |
| | | | pouzdanosti) |
+:==================+:===================:+:============:+:==============:+
| Liječeni | 1 430 | 1 426 | |
| pacijenti | | | |
+-------------------+---------------------+--------------+----------------+
| Događaji velikog | 13 (0,9%) | 25 (1,8%) | 0,54 (0,25; |
| krvarenja | | | 1,16) |
+-------------------+---------------------+--------------+----------------+
| Intrakranijalno | 2 (0,1%) | 4 (0,3%) | Ne može se |
| krvarenje | | | izračunati* |
+-------------------+---------------------+--------------+----------------+
| Veliko GI | 4 (0,3%) | 8 (0,5%) | Ne može se |
| krvarenje | | | izračunati* |
+-------------------+---------------------+--------------+----------------+
| Po život opasno | 1 (0,1%) | 3 (0,2%) | Ne može se |
| krvarenje | | | izračunati* |
+-------------------+---------------------+--------------+----------------+
| Događaji velikog | 80 (5,6%) | 145 (10,2%) | 0,55 (0,41; |
| krvarenja / | | | 0,72) |
| klinički | | | |
| značajnog | | | |
| krvarenja | | | |
+-------------------+---------------------+--------------+----------------+
| Svako krvarenje | 278 (19,4%) | 373 (26,2%) | 0,71 (0,61; |
| | | | 0,83) |
+-------------------+---------------------+--------------+----------------+
| Svako GI | 45 (3,1%) | 32 (2,2%) | 1,39 (0,87; |
| krvarenje | | | 2,20) |
+-------------------+---------------------+--------------+----------------+
*HR (odnos rizika – HR, engl. hazard ratio) se ne može procijeniti jer
nema događaja ni u jednoj kohorti/liječenju
U tabeli 17 prikazani su događaji krvarenja u pivotalnom ispitivanju
RE-SONATE za procjenu prevencije duboke venske tromboze (DVT) i plućne
embolije (PE). Stopa kombinacije MBE/CRBE i svakog krvarenja bila je
značajno niža na nominalnom alfa-nivou 5% kod pacijenata na placebu u
poređenju sa pacijentima koji su primali dabigatraneteksilat.
Tabela 17: Događaji krvarenja u ispitivanju RE-SONATE za procjenu
prevencije duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE)
---------------------------------------------------------------------------
Dabigatraneteksilat Placebo Odnos rizika u
150 mg dva puta na odnosu na placebo
dan (interval
pouzdanosti 95%)
------------------- --------------------- --------------- -----------------
Liječeni pacijenti 684 659
Događaji velikog 2 (0,3%) 0 Ne može se
krvarenja izračunati*
Intrakranijalno 0 0 Ne može se
krvarenje izračunati*
Veliko GI krvarenje 2 (0,3%) 0 Ne može se
izračunati*
Po život opasno 0 0 Ne može se
krvarenje izračunati*
Događaji velikog 36 (5,3%) 13 (2,0%) 2,69 (1,43; 5,07)
krvarenja /
klinički značajnog
krvarenja
Sva krvarenja 72 (10,5%) 40 (6,1%) 1,77 (1,20; 2,61)
Sva GI krvarenja 5 (0,7%) 2 (0,3%) 2,38 (0,46;
12,27)
---------------------------------------------------------------------------
*Odnos rizika se ne može procijeniti zbog odsustva događaja u svim
liječenjima
Agranulocitoza i neutropenija
Agranulocitoza i neutropenija su zabilježene veoma rijetko tokom
upotrebe dabigatraneteksilata nakon izdavanja dozvole za lijek. Nije
moguće pouzdano utvrditi učestalost neželjenih reakcija budući da se u
postmarketinškom praćenju neželjene reakcije prijavljuju iz populacije
nepoznate veličine. Stopa izvještavanja je procijenjena kao 7 događaja
na 1 milion pacijent-godina za agranulocitozu i kao 5 događaja na 1
milion pacijanat-godina za neutropeniju.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost dabigatraneteksilata u terapiji VTE i prevenciji rekurentne
VTE kod pedijatrijskih pacijenata bila je ispitivana u dva ispitivanja
faze III (DIVERSITY i 1160.108). Ukupno, 328 pedijatrijskih pacijenata
je bilo liječeno dabigatraneteksilatom. Pacijenti su primili formulaciju
dabigatraneteksilata u skladu sa njihovom starosnom dobi i u dozama koje
su bile prilagođene njihovoj starosnoj dobi i tjelesnoj masi.
Generalno se očekuje da je bezbjednosni profil kod djece isti kao kod
odraslih.
Ukupno 26 % pedijatrijskih pacijenata liječenih dabigatraneteksilatom za
VTE i za prevenciju rekurentnog VTE-a javile su se neželjene reakcije.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Tabela 18 prikazuje neželjene dejstva identifikovane u ispitivanjima
liječenja VTE-a i prevencije rekurentnog VTE-a kod pedijatrijskih
pacijenata. Poređane su prema klasifikaciji organskih sistema i
učestalosti, uz sljedeću konvenciju: veoma često (≥ 1/10), često (≥
1/100 i < 1/10), povremeno (≥ 1/1 000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i
< 1/1 000), veoma rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se
procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 18: Neželjene dejstva
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| | Učestalost |
+:====================================:+:===================================:+
| Klasifikacija organskog sistema / | Liječenje VTE-a i prevencija |
| | rekurentnog |
| preporučeni pojam | |
| | VTE-a kod pedijatrijskih |
| | pacijenata |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Anemija | Često |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Smanjene vrijednosti hemoglobina | Povremeno |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Trombocitopenija | Često |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Smanjene vrijednosti hematokrita | Povremeno |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Neutropenija | Povremeno |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Agranulocitoza | Nepoznato |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji imunskog sistema |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Preosjetljivost na lijek | Povremeno |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Osip | Često |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Pruritus | Povremeno |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Anafilaktička reakcija | Nepoznato |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Angioedem | Nepoznato |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Urtikarija | Često |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Bronhospazam | Nepoznato |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Intrakranijalno krvarenje | Povremeno |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Hematom | Često |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Krvarenje | Nepoznato |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Krvarenje iz rane | Povremeno |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Epistaksa | Često |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Hemoptiza | Povremeno |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalno krvarenje | Povremeno |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Bol u abdomenu | Povremeno |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Dijareja | Često |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Dispepsija | Često |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Mučnina | Često |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Rektalno krvarenje | Povremeno |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Hemoroidalno krvarenje | Nepoznato |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni ulkus, | Nepoznato |
| uključujući ezofagealni | |
| | |
| ulkus | |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastroezofagitis | Manje često |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastroezofagealna refluksna bolest | Često |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Povraćanje | Često |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Disfagija | Povremeno |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećena funkcija | Nepoznato |
| jetre/izmijenjeni testovi funkcije | |
| jetre | |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Povećane vrijednosti alanin | Povremeno |
| aminotransferaze | |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Povećane vrijednosti aspartat | Povremeno |
| aminotransferaze | |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Povećene vrijednosti enzima jetre | Često |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Hiperbilirubinemija | Povremeno |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Krvarenje iz kože | Povremeno |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Alopecija | Često |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Hemartroza | Nepoznato |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Urogenitalno krvarenje, uključujući | Povremeno |
| hematuriju | |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Krvarenje na mjestu injekcije | Nepoznato |
| nepoznata učestalost | |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Krvarenje na mjestu katetera | Nepoznato |
| nepoznata učestalost | |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Traumatsko krvarenje | Povremeno |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Krvarenje na mjestu incizije | Nepoznato |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
Pojava krvarenja
U dva ispitivanja faze III za indikaciju liječenja VTE‑a i prevencije
rekurentnog VTE‑a kod pedijatrijskih pacijenata, ukupno je 7 pacijenata
(2,1 %) imalo događaj obilnijeg krvarenja, 5 pacijenata (1,5 %) je imalo
događaj klinički značajnog krvarenja koje nije obilno, a 75 pacijenata
(22,9 %) je imalo događaj manjeg krvarenja. Učestalost krvarenja ukupno
je bila viša u najstarijoj uzrasnoj grupi (12 do < 18 godina: 28,6 %)
nego u mlađim uzrasnim grupama (od rođenja do < 2 godine: 23,3 %; 2 do <
12 godina: 16,2 %). Obilnije ili teško krvarenje, bez obzira na
lokalizaciju, može dovesti do onesposobljavajućih, opasnih po život ili
čak do smrtnih ishoda.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Doze lijeka Dabigatran SK koje premašuju preporučene doze izlažu
pacijenta povećanom riziku od krvarenja.
U slučaju sumnje na predoziranje, koagulacioni testovi mogu da pomognu
da se odredi rizik za krvarenje (vidjeti djelove 4.4 i 5.1). Kalibrisani
kvantitativni dTT test ili repetitivna dTT mjerenja dozvoljavaju
predviđanje vremena kada određeni nivoi dabigatrana mogu da budu
postignuti (vidjeti dio 5.1), takođe u slučaju da budu započete dodatne
mjere npr. dijaliza.
Prekomjerna inhibicija koagulacije može da zahtijeva prekid terapije
lijekom Dabigatran SK. S obzirom da se dabigatran izlučuje uglavnom
putem bubrega, mora se održavati odgovarajuća diureza. Kako je vezivanje
za proteine malo, dabigatran može da bude dijaliziran; kliničko iskustvo
o koristi ovog pristupa iz kliničkih ispitivanja je ograničeno (vidjeti
dio 5.2).
Zbrinjavanje komplikacija krvarenja
U slučaju hemoragijskih komplikacija, terapija lijekom Dabigatran SK
mora da se prekine, a izvor krvarenja mora da se ispita. Zavisno od
kliničke situacije, treba razmotriti uvođenje odgovarajuće terapije tj.
hiruršku hemostazu ili nadoknadu volumena krvi, prema uputstvu
propisivača.
Za odrasle pacijente u situacijama u kojima je potrebno brzo
poništavanje antikoagulantnog dejstva lijeka Dabigatran SK, dostupan je
specifičan antagonist (idarucizumab) koji antagonizuje farmakodinamski
efekat lijeka Dabigatran SK. Efikasnost i bezbjednost idarucizumaba nije
ustanovljena kod pedijatrijskih pacijenata (vidjeti dio 4.4).
Mogu se uzeti u razmatranje koncentrati faktora koagulacije (aktivirani
ili neaktivirani) ili rekombinantni Faktor VIIa. Postoje određeni
eksperimentalni dokazi koji podržavaju ulogu ovih agenasa u
neutralizovanju (reverziji) antikoagulantnog dejstva dabigatrana, ali
podaci o njihovoj korisnosti u kliničkim uslovima i mogućem riziku od
povratne („rebound“) tromboembolije su veoma oskudni. Testovi
koagulacije mogu da postanu nepouzdani po davanju predloženih
koncentrata faktora koagulacije. Potreban je oprez kada se tumače
rezultati ovih testova. Potrebno je uzeti u obzir primjenu koncentrata
trombocita u slučajevima u kojima postoji trombocitopenija ili primjene
antitrombocitnih ljekova dugog dejstva. Svu simptomatsku terapiju treba
dati po odluci ordinirajućeg ljekara.
Zavisno od lokalnih uslova i da li je na raspolaganju, u slučaju većeg
krvarenja, treba konsultovati specijalistu za koagulaciju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antitrombotik, direktni inhibitori trombina
ATC šifra: B01AE07
Mehanizam dejstva
Dabigatraneteksilat je prolijek u vidu malog molekula koji ne ispoljava
nikakvu farmakološku aktivnost. Nakon oralne primjene,
dabigatraneteksilat se brzo resorbuje i pretvara u dabigatran putem
hidrolize katalizirane esterazama u plazmi i jetri. Dabigatran, glavni
aktivni sastojak u plazmi, je moćan, kompetitivan, reverzibilan direktan
inhibitor trombina.
S obzirom da trombin (serin proteaza) u toku koagulacione kaskade
omogućava pretvaranje fibrinogena u fibrin, njegova inhibicija sprečava
stvaranje tromba. Dabigatran takođe inhibira slobodni trombin, trombin
vezan za fibrin i agregaciju trombocita indukovanu trombinom.
Farmakodinamsko dejstvo
Studije na životinjama in vivo i ex vivo pokazale su antitrombotičnu
efikasnost i antikoagulantnu aktivnost dabigatrana nakon intravenske
primjene i dabigatraneteksilata nakon oralne primjene na raznim
životinjskim modelima tromboze.
Postoji jasna korelacija između koncentracije dabigatrana u plazmi i
stepena antikoagulantnog efekta na osnovu podataka iz studija II faze.
Dabigatran produžava trombinsko vrijeme (TT), ECT i aPTT.
Test kalibrisanog kvantitativnog razblaženog trombinskog vremena (dTT)
obezbjeđuje procjenu koncentracije dabigatrana u plazmi koja može da se
uporedi sa očekivanim koncentracijama dabigatrana u plazmi. Kada je
rezultat koncentracija dabigatrana u plazmi dobijen kalibrisanim dTT
testom jednak ili ispod granice kvantifikacije, potrebno je razmotriti
uvođenje dodatnog testa koagulacije kao što je TT, ECT ili aPTT.
ECT test može neposredno da obezbijedi direktno mjerenje aktivnosti
direktnih inhibitora trombina.
Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTT) je test koji se
široko koristi i omogućava da se približno odredi intenzitet
antikoagulacije postignut dabigatranom. Međutim, aPTT test ima
ograničenu osjetljivost i nije adekvatan za preciznu kvantifikaciju
antikoagulantnog efekta, naročito pri visokim koncentracijama
dabigatrana u plazmi. Mada visoke vrijednosti aPTT treba tumačiti sa
oprezom, visoke aPTT vrijednosti ukazuju na antikoagulaciju kod
pacijenta.
Uopšteno, može se pretpostaviti da ova mjerenja antikoagulacione
aktivnosti odražavaju vrijednosti dabigatrana i da mogu da pomognu pri
procjeni rizika od krvarenja, npr. u slučaju da prelaze 90. percentil
početnih vrijednosti dabigatrana ili početnih vrijednosti aPTT testa (za
aPTT prag vidjeti tabelu 3 u dijelu 4.4), smatra se da je rizik za
nastanak krvarenja povećan.
Primarna prevencija venske tromboembolije u ortopedskoj hirurgiji
Geometrijska srednja vrijednost najviše koncetracije dabigatrana u
plazmi u stanju dinamičke ravnoteže (poslije 3 dana), mjerena 2 sata
nakon primjene 220 mg dabigatraneteksilata iznosila je 70,8
nanograma/ml, sa opsegom 35,2-162 nanograma/ml (opseg 25-75.
percentila). Geometrijska sredina najniže koncentracije dabigatrana
mjerene ujutru na kraju doznog intervala (tj. 24 sata nakon posljednje
doze dabigatrana od 220 mg), iznosila je u prosjeku oko 22 nanograma/ml,
sa opsegom 13,0-35,7 nanograma/ml (opseg 25-75. percentila).
U ispitivanju sprovedenom isključivo kod pacijenata sa umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina, CrCl 30 - 50 ml/min)
koji su liječeni dabigatraneteksilatom 150 mg jednom dnevno,
geometrijska srednja vrijednost najniže koncentracije dabigatrana
mjerena na kraju doznog intervala bila je u prosjeku 47,5 nanograma/ml,
sa rasponom 29,6-72,2 nanograma/ml (opseg 25-75. percentila).
Kod pacijenata liječenih za prevenciju VTE nakon operacije zamjene
koljena ili kuka sa 220 mg dabigatraneteksilata jednom dnevno:
- 90. percentil koncentracije dabigatrana u plazmi iznosio je 67
nanograma/ml, mjereno pri najnižoj koncentraciji u plazmi (20-28 sati
nakon prethodne doze) (vidjeti djelove 4.4 i 4.9),
- 90. percentil aPTT pri pri najnižoj koncentraciji u plazmi (20-28 sati
nakon prethodne doze) iznosio je 51 sekundu, što predstavlja 1,3 puta
povećanje u odnosu na gornju granicu normale.
ECT nije bio mjeren kod pacijenata liječenih za prevenciju VTE nakon
operacije zamjene koljena ili kuka liječenih sa 220 mg
dabigatraneteksilata jednom dnevno.
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata
sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom sa jednim ili više faktora
rizika (prevencija MU I SE kod AF)
Geometrijska srednja vrijednost najviše koncetracije dabigatrana u
plazmi u stanju ravnoteže, mjerena 2 sata nakon primjene 150 mg
dabigatraneteksilata dva puta na dan, iznosila je 175 nanograma/ml, sa
opsegom 117-275 nanograma/ml (opseg 25-75. percentila). Geometrijska
sredina najniže koncentracije dabigatrana mjerene ujutru na kraju doznog
intervala (tj. 12 sati nakon večernje doze dabigatrana od 150 mg),
iznosila je u prosjeku 91,0 nanograma/ml, sa opsegom 61,0-143
nanograma/ml (opseg 25-75. percentila).
Kod pacijenata sa atrijalnom nevalvularnom fibrilacijom liječenih za
prevenciju moždanog udara i sistemske embolije sa 150 mg
dabigatraneteksilata dva puta na dan:
- 90. percentil koncentracije dabigatrana u plazmi iznosio je 200
nanograma/ml, mjereno pri najnižoj koncentraciji u plazmi (10-16 sati
nakon prethodne doze);
- Najniža vrijednost ECT (10-16 sati nakon prethodne doze), bila je
povišena otprilike 3 puta iznad gornje granice normale, što je
odgovaralo observiranom 90. percentilu produženja ECT od 103 sekunde;
- aPTT vrijednost dvostruko veća od gornje granice normale (produženje
aPTT od oko 80 sekundi), pri najnižoj vrijednosti (10-16 sati nakon
prethodne doze) odgovarala je observiranom 90. percentilu.
Liječenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) i
prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih osoba (DVT/PE)
Kod pacijenata liječenih zbog DVT i PE sa 150 mg dabigatraneteksilata
dva puta na dan, geometrijska srednja vrijednost koncentracije
dabigatrana, mjerena unutar 10-16 sati nakon primjene doze, pri kraju
doznog intervala (tj. 12 sati nakon večernje doze 150 mg dabigatrana),
bila je 59,7 nanograma/ml, sa rasponom od 38,6-94,5 nanograma/ml (raspon
25-75. percentila). Za liječenje DVT i PE dabigatraneteksilatom 150 mg
dva puta na dan:
- 90. percentil koncentracije dabigatrana u plazmi mjerene pri kraju
doznog intervala (10-16 sati nakon prethodne doze) iznosio je oko 146
nanograma/ml;
- ECT pri kraju doznog intervala (10-16 sati nakon prethodne doze)
povišen za oko 2,3 puta u poređenju sa početnom vrijednošću odnosi se
na opservaciju 90. percentila produženja ECT od 74 sekundi;
- 90. percentila aPTT pri kraju doznog intervala (10-16 sati nakon
prethodne doze) bila je 62 sekunde, što bi bilo 1,8 puta više u
poređenju sa početnom vrijednošću.
Nijesu dostupni farmakokinetički podaci za pacijente koji se liječe radi
prevencije rekurentne DVT i PE sa 150 mg dabigatraneteksilata dva puta
na dan.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Etničko porijeklo
Nijesu uočene klinički relevantne etničke razlike među pripadnicima
bijele rase, Afroamerikanaca, Hispanaca, Japanca ili Kineza.
Kliničke studije u profilaksi venske tromboembolije (VTE) poslije
velikih operacija zamjene zgloba
U 2 velike randomizovane, dvostruko slijepe, studije sa paralelnim
grupama za potvrđivanje adekvatnosti doza, pacijenti koji su predviđeni
za veliku elektivnu ortopedsku operaciju (jedna studija za operaciju
zamjene koljena a druga za operaciju zamjene kuka) primili su
dabigatraneteksilat u dozi od 75 mg ili 110 mg u roku od 1-4 sata nakon
operacije, a zatim 150 mg ili 220 mg jednom dnevno, pošto je
procijenjeno da je hemostaza normalna ili enoksaparin od 40 mg na dan
prije operacije, a poslije toga svakog dana.
U studiji RE-MODEL (zamjena koljena) terapija je trajala 6-10 dana, a u
studiji RE-NOVATE (zamjena kuka) 28-35 dana. Tretirano je ukupno 2 076
pacijenata (koljeno) i 3 494 pacijenta (kuk).
Primarni parametar efikasnosti za obje studije su činili kombinacija
ukupnog VTE (uključujući plućnu emboliju (PE), proksimalnu i distalnu
duboku vensku trombozu (DVT), bilo simptomatsku ili asimptomatsku
detektovanu rutinskom venografijom) i smrtnost zbog svih uzroka.
Kombinacija velike VTE (uključujući PE i proksimalnu DVT bilo
simptomatsku ili asimptomatsku detektovanu rutinskom venografijom) i
mortaliteta povezanog sa VTE činila je sekundarni parametar efikasnosti
i smatrano je da ima veću kliničku relevantnost.
Rezultati obje studije su pokazali da je antitrombotski efekat
dabigatraneteksilata u dozi od 220 mg i 150 mg bio statistički
neinferioran u odnosu na efekat enoksaparina na ukupnu VTE i ukupni
mortalitet. Procjena incidence velike VTE i mortaliteta povezanog sa VTE
za dozu od 150 mg je bila nešto lošija od efekta enoksaparina (tabela
19). Bolji rezultati su bili kod primjene doze od 220 mg gdje je konačni
rezultat za velike VTE bio nešto bolji nego kod primjene enoksaparina
(tabela 19).
Kliničke studije su sprovođene kod pacijenata čija je prosječna starost
bila > 65 godina.
Nije bilo razlika između muškaraca i žena u fazi III kliničkih studija
kada su u pitanju podaci o efikasnosti i bezbjednosti.
U ispitivanoj populaciji pacijenata u studijama RE-MODEL i RE-NOVATE (5
539 pacijenata tretirano), 51% je bolovalo od konkomitantne
hipertenzije, 9% od konkomitantnog dijabetesa, 9% od konkomitantne
koronarne arterijske bolesti i 20% je u istoriji bolesti imalo vensku
insuficijenciju. Nijedna od ovih bolesti nije pokazala uticaj na efekte
dabigatrana na prevenciju VTE ili stepen krvarenja.
Podaci o velikoj VTE i mortalitetu povezanom sa VTE kao parametrima
efikasnosti su bili homogeni u odnosu na primarni parametar efikasnosti
studije kao što je prikazano u tabeli 19.
Podaci o ukupnoj VTE i ukupnom mortalitetu kao parametru efikasnosti su
prikazani u tabeli 20.
Podaci o velikim krvarenjima kao parametru efikasnosti su prikazani u
tabeli 21 u nastavku teksta.
Tabela 19: Analiza velike VTE i VTE-povezanog mortaliteta tokom
terapijskog perioda u RE-MODEL i RE-NOVATE ortopedskim hirurškim
studijama.
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Studija | dabigatraneteksilat | dabigatraneteksilat | enoksaparin |
| | 220 mg | 150 mg | 40 mg |
+:===================+:====================+:====================+:===================+
| RE-NOVATE (kuk) |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| N | 909 | 888 | 917 |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Incidenca (%) | 28 (3,1) | 38 (4,3) | 36 (3,9) |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Odnos rizika u | 0,78 | 1,09 | |
| odnosu na | | | |
| enoksaparin | | | |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| 95% CI | 0,48; 1,27 | 0,70; 1,70 | |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| RE-MODEL (koljeno) |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| N | 506 | 527 | 511 |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Incidenca (%) | 13 (2,6) | 20 (3,8) | 18 (3,5) |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Odnos rizika u | 0,73 | 1,08 | |
| odnosu na | | | |
| enoksaparin | | | |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| 95% CI | 0,36; 1,47 | 0,58; 2,01 | |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
Tabela 20: Analiza ukupne VTE i smrtnosti usljed svih uzroka tokom
terapijskog perioda u RE-NOVATE i RE-MODEL ortopedskim hirurškim
studijama
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Studija | dabigatraneteksilat | dabigatraneteksilat | enoksaparin |
| | 220 mg | 150 mg | 40 mg |
+:===================+:====================+:====================+:===================+
| RE-NOVATE (kuk) |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| N | 880 | 874 | 897 |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Incidenca (%) | 53 (6,0) | 75 (8,6) | 60 (6,7) |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Odnos rizika u | 0,9 | 1,28 | |
| odnosu na | | | |
| enoksaparin | | | |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| 95% CI | 0,63; 1,29 | 0,93; 1,78 | |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| RE- MODEL (koljeno) |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| N | 503 | 526 | 512 |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Incidenca (%) | 183 (36,4) | 213 (40,5) | 193 (37,7) |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Odnos rizika u | 0,97 | 1,07 | |
| odnosu na | | | |
| enoksaparin | | | |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| 95% CI | 0,82; 1,13 | 0,92; 1,25 | |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
Tabela 21: Veći događaji krvarenja po terapijskom tretmanu u
individualnim studijama RE-MODEL i RE-NOVATE
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Studija | dabigatraneteksilat | dabigatraneteksilat | enoksaparin |
| | 220 mg | 150 mg | 40 mg |
+:===================+:====================+:====================+:===================+
| RE-NOVATE (kuk) |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Broj pacijenata na | 1 146 | 1 163 | 1 154 |
| | | | |
| terapiji N | | | |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Broj većih | 23 (2,0) | 15 (1,3) | 18 (1,6) |
| događaja | | | |
| | | | |
| krvarenja N (%) | | | |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| RE-MODEL (koljeno) |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Broj pacijenata na | 679 | 703 | 694 |
| | | | |
| terapiji N | | | |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Broj većih | 10 (1,5) | 9 (1,3) | 9 (1,3) |
| događaja | | | |
| | | | |
| krvarenja N (%) | | | |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata
sa NVAF sa jednim ili više faktora rizika
Klinički dokazi o efikasnosti dabigatraneteksilata izvode se iz studije
RE-LY (randomizovana ocjena dugotrajne terapije antikoagulansima),
multi-centrične, multi-nacionalne, randomizovane studije u paralelnim
grupama u kojoj su slijepom metodom ispitivane dvije doze
dabigatraneteksilata (110 mg i 150 mg dva puta na dan) u poređenju sa
otvoreno davanim varfarinom kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom
koji su imali umjereni do visoki rizik od moždanog udara i sistemske
embolije. Primarni cilj ove studije bio je da se utvrdi odsustvo
inferiornosti dabigatraneteksilata u poređenju sa varfarinom za
smanjenje pojave mješovitog parametra praćenja, moždanog udara i
sistemske embolije. Analizirana je i statistička superiornost.
U studiji RE-LY ukupno je randomizovano 18 113 pacijenata, srednje
uzrasne dobi 71,5 godina i srednjeg skora rizika od moždanog udara kod
atrijalne fibrilacije (CHADS₂) od 2,1. Populaciju pacijenata činilo je
64% muškaraca, 70% pripadnika bijele rase i 16% azijske. Kod pacijenata
randomizovanih da primaju varfarin, srednji procenat vremena u
terapijskom rasponu (engl. time in therapeutic range, TTR) (INR 2-3)
iznosio je 64,4% (medijana TTR 67%).
Studija RE-LY je pokazala da dabigatraneteksilat, u dozi od 110 mg dva
puta na dan, nije inferioran u odnosu na varfarin za prevenciju moždanog
udara i sistemske embolije kod ispitanika sa atrijalnom fibrilacijom, sa
smanjenim rizikom od IKH, ukupnog krvarenja i težeg krvarenja. Doza od
150 mg dva puta na dan značajno smanjuje rizik od ishemijskog i
hemoragijskog moždanog udara, vaskularne smrti, IKH i ukupnog krvarenja
u odnosu na varfarin. Stope težih krvarenja sa ovom dozom bile su slične
kao sa varfarinom. Infarkti miokarda bili su neznatno češći sa
dabigatraneteksilatom 110 mg dva puta na dan i 150 mg dva puta na dan u
poređenju sa varfarinom (odnos rizika 1,29; p=0,0929 i odnos rizika
1,27; p=0,1240). Sa poboljšanim praćenjem INR zabilježena korist od
dabigatraneteksilata u odnosu na varfarin se smanjuje.
Tabele 22-24 pokazuju detalje ključnih rezultata u ukupnoj populaciji:
Tabela 22: Analiza prve pojave ishemijskog ili hemoragijskog moždanog
udara ili sistemske embolije (primarni parametar praćenja) tokom
trajanja studije RE-LY
-------------------------------------------------------------------------
Dabigatraneteksilat Dabigatraneteksilat Varfarin
110 mg dva puta na 150 mg dva puta na
dan dan
------------------ --------------------- --------------------- ----------
Randomizovani 6 015 6 076 6 022
ispitanici
Moždani udar i/ili
sistemske embolije
Incidenca (%) 183 (1,54) 135 (1,12) 203 (1,72)
Odnos rizika u 0,89 (0,73; 1,09) 0,65 (0,52; 0,81)
odnosu na varfarin
(95% CI)
Superiornost po p=0,2721 p=0,0001
p-vrijednosti
-------------------------------------------------------------------------
% se odnosi na godišnju stopu događaja
Tabela 23: Analiza prve pojave ishemijskog ili hemoragijskog moždanog
udara tokom ispitivanog perioda u RE-LY
+----------------+---------------------+---------------------+----------+
| | Dabigatraneteksilat | Dabigatraneteksilat | Varfarin |
| | 110 mg dva puta na | 150 mg dva puta na | |
| | dan | dan | |
+:===============+:===================:+:===================:+:========:+
| Randomizovani | 6015 | 6076 | 6022 |
| ispitanici | | | |
+----------------+---------------------+---------------------+----------+
| Moždani udar | | | |
+----------------+---------------------+---------------------+----------+
| Incidenca | 171 (1,44) | 123 (1,02) | 187 |
| (%) | | | (1,59) |
+----------------+---------------------+---------------------+----------+
| Odnos rizika | 0,91 (0,74; 1,12) | 0,64 (0,51; 0,81) | |
| u odnosu na | | | |
| varfarin | | | |
| | | | |
| (95% CI) | | | |
+----------------+---------------------+---------------------+----------+
| p-vrijednost | 0,3553 | 0,0001 | |
+----------------+---------------------+---------------------+----------+
| Sistemska | | | |
| embolija | | | |
+----------------+---------------------+---------------------+----------+
| Incidenca | 15 (0,13) | 13 (0,11) | 21 |
| (%) | | | (0,18) |
+----------------+---------------------+---------------------+----------+
| Odnos rizika | 0,71 (0,37; 1,38) | 0,61 (0,30; 1,21) | |
| u odnosu na | | | |
| varfarin | | | |
| | | | |
| (95% CI) | | | |
+----------------+---------------------+---------------------+----------+
| p-vrijednost | 0,3099 | 0,1582 | |
+----------------+---------------------+---------------------+----------+
| Ishemijski | | | |
| moždani udar | | | |
+----------------+---------------------+---------------------+----------+
| Incidenca | 152 (1,28) | 104 (0,86) | 134 |
| (%) | | | (1,14) |
+----------------+---------------------+---------------------+----------+
| Odnos rizika | 1,13 (0,89; 1,42) | 0,76 (0,59; 0,98) | |
| u odnosu na | | | |
| varfarin | | | |
| | | | |
| (95% CI) | | | |
+----------------+---------------------+---------------------+----------+
| p-vrijednost | 0,3138 | 0,0351 | |
+----------------+---------------------+---------------------+----------+
| Hemoragijski | | | |
| moždani udar | | | |
+----------------+---------------------+---------------------+----------+
| Incidenca | 14 (0,12) | 12 (0,10) | 45 |
| (%) | | | (0,38) |
+----------------+---------------------+---------------------+----------+
| Odnos rizika | 0,31 (0,17; 0,56) | 0,26 (0,14; 0,49) | |
| u odnosu na | | | |
| varfarin | | | |
| | | | |
| (95% CI) | | | |
+----------------+---------------------+---------------------+----------+
| p-vrijednost | 0,0001 | < 0,0001 | |
+----------------+---------------------+---------------------+----------+
% se odnosi na godišnju stopu događaja
Tabela 24: Analiza mortaliteta nezavisno od uzroka i kardiovaskularnog
preživljavanja tokom ispitivanog perioda u RE-LY
+----------------+---------------------+---------------------+----------+
| | Dabigatraneteksilat | Dabigatraneteksilat | Varfarin |
| | 110 mg dva puta na | 150 mg dva puta na | |
| | dan | dan | |
+:===============+:===================:+:===================:+:========:+
| Randomizovani | 6015 | 6076 | 6022 |
| ispitanici | | | |
+----------------+---------------------+---------------------+----------+
| Mortalitet od | | | |
| svih uzroka | | | |
| ukupno | | | |
+----------------+---------------------+---------------------+----------+
| Incidenca | 446 (3,75) | 438 (3,64) | 487 |
| (%) | | | (4,13) |
+----------------+---------------------+---------------------+----------+
| Odnos rizika | 0,91 (0,80; 1,03) | 0,88 (0,77; 1,00) | |
| u odnosu na | | | |
| varfarin | | | |
| | | | |
| (95% CI) | | | |
+----------------+---------------------+---------------------+----------+
| p-vrijednost | 0,1308 | 0,0517 | |
+----------------+---------------------+---------------------+----------+
| Vaskularni | | | |
| mortalitet | | | |
+----------------+---------------------+---------------------+----------+
| Incidenca | 289 (2,43) | 274 (2,28) | 317 |
| (%) | | | (2,69) |
+----------------+---------------------+---------------------+----------+
| Odnos rizika | 0,90 (0,77; 1,06) | 0,85 (0,72; 0,99) | |
| u odnosu na | | | |
| varfarin | | | |
| | | | |
| (95 % CI) | | | |
+----------------+---------------------+---------------------+----------+
| p-vrijednost | 0,2081 | 0,0430 | |
+----------------+---------------------+---------------------+----------+
% se odnosi na godišnju stopu događaja
Tabele 25-26 pokazuju rezultate krajnjih tačaka primarne efikasnosti i
bezbjednosti u relevantnim subpopulacijama.
Za primarne krajnje tačke, moždani udar i sistemsku emboliju, sve
podgrupe (tj. godine starosti, tjelesna masa, pol, bubrežna funkcija,
etničko porijeklo, itd.) su imale isti odnos rizika kao i sa varfarinom.
Tabela 25 : Odnos rizika i 95% CI za moždani udar/sistemsku emboliju po
podgrupama
+----------------+----------------------------+-----------------------------+
| Parametar | Dabigatraneteksilat 110 | Dabigatraneteksilat 150 |
| praćenja | mg dva puta na dan u | mg dva puta na dan u |
| | poređenju sa varfarinom | poređenju sa varfarinom |
+:===============+:===========================+:============================+
| Starost | | |
| (godine) | | |
+----------------+----------------------------+-----------------------------+
| < 65 | 1,10 (0,64; 1,87) | 0,51 (0,26; 0,98) |
+----------------+----------------------------+-----------------------------+
| 65 ≤ i < 75 | 0,86 (0,62; 1,19) | 0,67 (0,47; 0,95) |
+----------------+----------------------------+-----------------------------+
| ≥ 75 | 0,88 (0,66; 1,17) | 0,68 (0,50; 0,92) |
+----------------+----------------------------+-----------------------------+
| ≥ 80 | 0,68 (0,44; 1,05) | 0,67 (0,44; 1,02) |
+----------------+----------------------------+-----------------------------+
| CrCL(ml/min) | | |
+----------------+----------------------------+-----------------------------+
| 30≤ i <50 | 0,89 (0,61; 1,31) | 0,48 (0,31; 0,76) |
+----------------+----------------------------+-----------------------------+
| 50≤ i <80 | 0,91 (0,68, 1,20) | 0,65 (0,47; 0,88) |
+----------------+----------------------------+-----------------------------+
| ≥80 | 0,81 (0,51; 1,28) | 0,69 (0,43; 1,12) |
+----------------+----------------------------+-----------------------------+
Kod velikog krvarenja, kao primarnog parametra praćenja, dolazilo je do
interakcije dejstva terapije i godina starosti. Relativni rizik od
krvarenja sa dabigatranom u poređenju sa varfarinom rastao je sa
godinama. Relativni rizik bio je najveći kod pacijenata ≥ 75 godina.
Istovremena upotreba antitrombocitne terapije, ASK ili klopidogrela
približno udvostručuje stope većih krvarenja i sa dabigatraneteksilatom
i sa varfarinom. Nije bilo značajnije interakcije terapijskih dejstava
sa podgrupama po bubrežnoj funkciji i skoru CHADS₂.
Tabela 26: Odnos rizika i 95% CI za teža krvarenja po podgrupama
+----------------+---------------------------+-----------------------------+
| Parametar | Dabigatraneteksilat 110 | Dabigatraneteksilat 150 |
| praćenja | mg dva puta na dan u | mg dva puta na dan u |
| | poređenju sa varfarinom | poređenju sa varfarinom |
+:===============+:==========================+:============================+
| Starost | | |
| (godine) | | |
+----------------+---------------------------+-----------------------------+
| < 65 | 0,32 (0,18; 0,57) | 0,35 (0,20; 0,61) |
+----------------+---------------------------+-----------------------------+
| 65 ≤ i < 75 | 0,71 (0,56; 0,89) | 0,82 (0,66; 1,03) |
+----------------+---------------------------+-----------------------------+
| ≥ 75 | 1,01 (0,84; 1,23) | 1,19 (0,99; 1,43) |
+----------------+---------------------------+-----------------------------+
| ≥ 80 | 1,14 (0,86; 1,51) | 1,35 (1,03; 1,76) |
+----------------+---------------------------+-----------------------------+
| CrCL(ml/min) | | |
+----------------+---------------------------+-----------------------------+
| 30 ≤ i < 50 | 1,02 (0,79; 1,32) | 0,94 (0,73; 1,22) |
+----------------+---------------------------+-----------------------------+
| 50 ≤ i < 80 | 0,75 (0,61; 0,92) | 0,90 (0,74; 1,09) |
+----------------+---------------------------+-----------------------------+
| ≥ 80 | 0,59 (0,43, 0,82) | 0,87 (0,65; 1,17) |
+----------------+---------------------------+-----------------------------+
| Primjena ASK | 0,84 (0,69; 1,03) | 0,97 (0,79; 1,18) |
+----------------+---------------------------+-----------------------------+
| Primjena | 0,89 (0,55; 1,45) | 0,92 (0,57; 1,48) |
| klopidogrela | | |
+----------------+---------------------------+-----------------------------+
RELY-ABLE (Dugoročni, multicentrični produžetak terapije dabigatranom
kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom koji su završili ispitivanje u
RE-LY)
Produžetak ispitivanja RE-LY (RELY-ABLE) pružio je dodatne bezbjednosne
informacije za kohortu pacijenata koja je nastavila da prima istu dozu
dabigatraneteksilata kao onu koja im je bila određena u ispitivanju
RE-LY. Pacijenti su bili pogodni za ispitivanje RELY-ABLE ako nijesu
trajno prekinuli primjenu lijeka iz ispitivanja u trenutku zaključne
posjete u sklopu ispitivanja RE-LY. Uključeni pacijenti su nastavili da
primaju istu dvostruko slijepu dozu dabigatraneteksilata koja im je
metodom slučajnog izbora dodijeljena u ispitivanju RE-LY, u trajanju do
43 mjeseca praćenja nakon ispitivanja RE-LY (ukupni prosjek praćenja za
RE-LY + RELY-ABLE bio je 4,5 godine). Uključeno je bilo 5 897
pacijenata, koji su predstavljali 49% pacijenata prvobitno slučajno
odabranih da primaju dabigatraneteksilat u ispitivanju RE-LY, kao i 86%
pacijenata koji su bili pogodni za ispitivanje RELY-ABLE.
Tokom dodatne 2,5 godine terapije u ispitivanju RELY-ABLE, uz maksimalnu
izloženost dužu od 6 godina (ukupna izloženost u RELY + RELY-ABLE),
dugoročan profil bezbjednosti dabigatraneteksilata potvrđen je za obje
ispitivane doze, 110 mg dvaput dnevno i 150 mg dvaput dnevno. Nijesu
primijećeni novi podaci u vezi bezbjednosti.
Stope ishoda, uključujući velika krvarenja i druge događaje krvarenja,
odgovarale su onima zapaženim u ispitivanju RE-LY.
Podaci iz neintervencijskih ispitivanja
Neintervencijsko ispitivanje (GLORIA-AF) prospektivno je prikupilo (u
svojoj drugoj fazi) podatke o bezbjednosti i efikasnosti
dabigatraneteksilata u svakodnevnoj kliničkoj praksi kod
novodijagnostikovanih pacijenata sa NVAF. Ispitivanje je uključilo 4859
pacijenata na dabigatraneteksilatu (55% njih bilo je liječeno dozom od
150 mg dva puta dnevno, 43% njih bilo je liječeno dozom od 110 mg dva
puta dnevno, 2% njih bilo je liječeno dozom od 75 mg dva puta dnevno).
Pacijenti su bili praćeni tokom 2 godine. Srednja vrijednost CHADS₂ i
HAS-BLED skorova bila je 1,9, odnosno 1,2. Srednja vrijednost vremena
praćenja tokom terapije bila je 18,3 mjeseci. Veliko krvarenje javilo se
kod 0,97 na 100 pacijent-godina. Po život opasno krvarenje bilo je
zabilježeno kod 0,46 na 100 pacijent-godina, intrakranijalno krvarenje
kod 0,17 na 100 pacijent- godina i gastrointestinalno krvarenje kod 0,60
na 100 pacijent-godina. Moždani udar nastao je kod 0,65 na 100
pacijent-godina.
Pored toga, u neintervencijskom ispitivanju [Graham DJ et al.,
Circulation. 2015;131:157-164] na više od 134 000 starijih pacijenata sa
NVAF u Sjedinjenim Američkim Državama (što je rezultiralo sa vremenom
praćenja od više od 37 500 pacijent-godina tokom terapije),
dabigatraneteksilat (84% pacijenata liječenih dozom od 150 mg dva puta
dnevno, 16% pacijenata liječenih dozom od 75 mg dva puta dnevno) bio je
povezan sa smanjenim rizikom od ishemijskog moždanog udara (odnos rizika
0,80, 95% interval pouzdanosti [CI] 0,67-0,96), intrakranijalnog
krvarenja (odnos rizika 0,34, CI 0,26-0,46) i mortaliteta (odnos rizika
0,86, CI 0,77-0,96) kao i sa povećanim rizikom od gastrointestinalnog
krvarenja (odnos rizika 1,28, CI 1,14-1,44) u poređenju sa varfarinom.
Za veliko krvarenje nije bila pronađena razlika (odnos rizika 0,97, CI
0,88-1,07).
Ova opažanja u situaciji svakodnevne primjene odgovaraju profilu
bezbjednosti i efikasnosti dabigatraneteksilata ustanovljenom za ovu
indikaciju u ispitivanju RE-LY.
Pacijenti koji su bili podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji
(PCI) sa ugradnjom stenta
Prospektivno, randomizovano, otvoreno ispitivanje (faze IIIb) sa
zaslijepljenim ishodom (PROBE) za procjenu dvojne terapije
dabigatraneteksilatom (110 mg ili 150 mg dva puta dnevno) plus
klopidogrel ili tikagrelor (antagonisti receptora P2Y12) naspram trojne
terapije sa varfarinom (uz prilagođeni INR 2,0-3,0) plus klopidogrel ili
tikagrelor i aspirin bilo je sprovedeno kod 2 725 pacijenata sa
nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su bilo podvrgnuti zahvatu
PCI sa ugradnjom stenta (RE-DUAL PCI). Pacijenti su bili randominizovani
u grupu koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 110 mg dva
puta dnevno, grupu koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom
150 mg dva puta dnevno ili grupu koja je primala trojnu terapiju
varfarinom. Stariji pacijenti izvan Sjedinjenih Američkih Država
(stariji ≥ 80 godina u svim državama, ≥ 70 godina za Japan) nasumično su
bili dodijeljeni u grupu koja je primala dvojnu terapiju
dabigatraneteksilatom 110 mg ili grupu koja je primala trojnu terapiju
sa varfarinom. Primarni cilj ispitivanja je bio kombinovan i uključivao
je velika krvarenja na osnovu definicije ISTH-a ili klinički značajan
događaj ne-velikog krvarenja.
Incidenca primarnog cilja ispitivanja bila je 15,4% (151 pacijent) u
grupi koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 110 mg u
poređenju sa 26,9% (264 pacijenta) u grupi koja je primala trojnu
terapiju varfarinom (HR 0,52; 95% CI 0,42; 0,63; p< 0,0001 za
neinferiornost i p< 0,0001 za superiornost) i 20,2% (154 pacijenta) u
grupi koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 150 mg u
poređenju sa 25,7% (196 pacijenta) u odgovarajućoj grupi koja je primala
trojnu terapiju varfarinom (HR 0,72; 95% CI 0,58; 0,88; p< ,0001 za
neinferiornost i p=0,002 za superiornost). U deskriptivnoj analizi,
događaji velikog krvarenja prema TIMI (tromboliza u infarktu miokarda)
kriterijumima bili su rjeđi u obje grupe koje su primale dvojnu terapiju
dabigatraneteksilatom u odnosu na grupu koja je primala trojnu terapiju
varfarinom: 14 događaja (1,4%) u grupi koja je primala dvojnu terapiju
dabigatraneteksilatom 110 mg u poređenju sa 37 događaja (3,8%) u grupi
koja je primala trojnu terapiju varfarinom (HR 0,37; 95% CI 0,20, 0,68;
p=0,002) i 16 događaja (2,1%) u grupi koja je primala dvojnu terapiju
dabigatraneteksilatom 150 mg u poređenju sa 30 događaja (3,9%) u
odgovarajućoj grupi koja je primala trojnu terapiju varfarinom (HR 0,51;
95% CI 0,28; 0,93; p=0,03). Obje grupe koje su primale dvojnu terapiju
dabigatraneteksilatom imale su niže stope intrakranijalnog krvarenja od
odgovarajuće grupe koja je primala trojnu terapiju varfarinom: 3
događaja (0,3%) u grupi koja je primala dvojnu terapiju
dabigatraneteksilatom 110 mg u poređenju sa 10 događaja (1,0%) u grupi
koja je primala trojnu terapiju varfarinom (HR 0,30; 95% CI 0,08; 1,07;
p=0,06) i 1 događaj (0,1%) u grupi koja je primala dvojnu terapiju
dabigatraneteksilatom 150 mg u poređenju sa 8 događaja (1,0%) u
odgovarajućoj grupi koja je primala trojnu terapiju varfarinom (HR 0,12;
95% CI 0,02; 0,98; p=0,047). Incidenca kompozitnog cilja efikasnosti u
vidu smrti, tromboembolijskih događaja (infarkt miokarda, moždani udar
ili sistemska embolija) ili neplanirane revaskularizacije u obje
udružene grupe koje su primale dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom
bila je neinferiorna onoj u grupi koja je primala trojnu terapiju
varfarinom (13,7% naspram 13,4%; HR 1,04; 95% CI: 0,84; 1,29; p=0,0047
za neinferiornost). Nije bilo statističkih razlika u pojedinačnim
komponentama cilja efikasnosti između bilo koje od grupa koje su primale
dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom i grupe koja je primala trojnu
terapiju varfarinom.
Ovo ispitivanje je pokazalo da je dvojna terapija dabigatraneteksilatom
i antagonistom receptora P2Y12 značajno snizila rizik od krvarenja
naspram trojne terapije varfarinom uz neinferiornost za kompozitni cilj
u tromboembolijskim događajima kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom
koji su bili podvrgnuti zahvatu PCI sa ugradnjom stenta.
Liječenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) kod
odraslih pacijenata (liječenje DVT/PE)
Efikasnost i bezbjednost su ispitivani u RE-COVER i RE-COVER II, dva
multicentrična, randomizovana, dvostruko slijepa, ponovljena ispitivanja
paralelnih grupa. Ova ispitivanja upoređivala su dabigatraneteksilat
(150 mg dva puta na dan) sa varfarinom (ciljni INR 2,0-3,0) kod
pacijenata sa akutnom DVT i/ili PE. Primarni cilj ovih ispitivanja bio
je da se odredi da li je dabigatraneteksilat neinferioran u odnosu na
varfarin u smanjenju dešavanja primarnog cilja koji je predstavljao
ukupan broj rekurentne simptomatske DVT i/ili PE i povezanih smrti tokom
perioda liječenja u trajanju od 6 mjeseci.
U udruženim ispitivanjima RE-COVER i RE-COVER II, ukupno je
randomizovano 5 153 pacijenta, a 5 107 ih je liječeno.
Trajanje liječenja fiksnom dozom dabigatrana bilo je 174,0 dana bez
praćenja koagulacije. Za pacijente randomizovane na varfarin, medijana
vremena u terapijskom rasponu (INR 2,0 do 3,0) bila je 60,6%.
Ispitivanja su pokazala da liječenje dabigatraneteksilatom 150 mg dva
puta na dan nije bilo inferiorno u odnosu na liječenje varfarinom
(granica neinferiornosti za RE-COVER i RE-COVER II: 3,6 za razliku
rizika i 2,75 za odnos rizika).
Tabela 27: Analiza primarnih i sekundarnih ciljeva efikasnosti (VTE je
zbir DVT i/ili PE) do kraja post-terapijskog perioda iz objedinjenih
ispitivanja RE-COVER i RE-COVER II
+--------------------------------+---------------------+-----------------+
| | Dabigatraneteksilat | Varfarin |
| | 150 mg dva puta na | |
| | dan | |
+================================+:===================:+:===============:+
| Liječeni pacijenti | 2553 | 2554 |
+--------------------------------+---------------------+-----------------+
| Rekurentna simptomatska VTE | 68 (2,7 %) | 62 (2,4 %) |
| | | |
| i smrt povezana sa VTE | | |
+--------------------------------+---------------------+-----------------+
| Odnos rizika u odnosu na | 1,09 (0,77; 1,54) | |
| varfarin (interval pouzdanosti | | |
| 95%) | | |
+--------------------------------+---------------------+-----------------+
| Sekundarni ciljevi efikasnosti | | |
+--------------------------------+---------------------+-----------------+
| Rekurentna simptomatska VTE | 109 (4,3%) | 104 (4,1%) |
| | | |
| i smrti svih uzroka | | |
+--------------------------------+---------------------+-----------------+
| Interval pouzdanosti 95% | 3,52; 5,13 | 3,34; 4,91 |
+--------------------------------+---------------------+-----------------+
| Simptomatska DVT | 45 (1,8%) | 39 (1,5%) |
+--------------------------------+---------------------+-----------------+
| Interval pouzdanosti 95% | 1,29, 2,35 | 1,09; 2,08 |
+--------------------------------+---------------------+-----------------+
| Simptomatska PE | 27 (1,1%) | 26 (1,0%) |
+--------------------------------+---------------------+-----------------+
| Interval pouzdanosti 95% | 0,70; 1,54 | 0,67; 1,49 |
+--------------------------------+---------------------+-----------------+
| Smrti povezane sa VTE | 4 (0,2%) | 3 (0,1%) |
+--------------------------------+---------------------+-----------------+
| Interval pouzdanosti 95% | 0,04; 0,40 | 0,02; 0,34 |
+--------------------------------+---------------------+-----------------+
| Smrti svih uzroka | 51 (2,0%) | 52 (2,0%) |
+--------------------------------+---------------------+-----------------+
| Interval pouzdanosti 95% | 1,49; 2,62 | 1,52; 2,66 |
+--------------------------------+---------------------+-----------------+
Prevencija rekurentne duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije
(PE) kod odraslih (prevencija DVT/PE)
Dva randomizovana, dvostruko slijepa ispitivanja paralelnih grupa
sprovedena su na pacijentima koji su prethodno bili liječeni
antikoagulacionom terapijom. RE-MEDY, ispitivanje kontrolisano
varfarinom, uključivalo je pacijente koji su se već liječili 3 do 12
mjeseci sa potrebom daljnjeg antikoagulantnog liječenja, a RE-SONATE,
ispitivanje kontrolisano placebo, uključivalo je pacijente koji su se
već liječili 6 do18 mjeseci antagonistima vitamina K.
Cilj isptivanja RE-MEDY bio je da se uporedi bezbjednost i efikasnost
oralnog dabigatraneteksilata (150 mg dva puta na dan) sa varfarinom
(ciljni INR 2,0-3,0) u dugotrajnom liječenju i prevenciji rekurentne,
simptomatske DVT i/ili PE. Ukupno je bilo randomizovano 2866 pacijenata,
a 2856 pacijenata je bilo liječeno. Trajanje liječenja
dabigatraneteksilatom variralo je od 6 do 36 mjeseci (medijana 534,0
dana). Za pacijente randomizovane na varfarin, medijana vremena u
terapijskom rasponu (INR 2,0-3,0) bila je 64,9%.
U RE-MEDY ispitivanju pokazano je da liječenje dabigatraneteksilatom 150
mg dva puta na dan nije bilo inferiorno u odnosu na varfarin (granica
neinferiornosti: 2,85 za odnos rizika i 2,8 za razliku rizika).
Tabela 28: Analiza primarnih i sekundarnih ciljeva efikasnosti (VTE je
zbir DVT i/ili PE) do kraja post-terapijskog perioda iz ispitivanja
RE-MEDY
------------------------------------------------------------------------
Dabigatraneteksilat Varfarin
150 mg dva puta na
dan
------------------------------- --------------------- ------------------
Liječeni pacijenti 1430 1426
Rekurentna simptomatska VTE i 26 (1,8%) 18 (1,3%)
smrt povezana sa VTE
Odnos rizika u odnosu na 1,44 (0,78; 2,64)
varfarin (interval pouzdanosti
95%)
Granica neinferiornosti 2,85
Pacijenti sa događajem nakon 18 22 17
mjeseci
Kumulativni rizik nakon 18 1,7 1,4
mjeseci (%)
Razlika rizika u odnosu na 0,4
varfarin (%)
Interval pouzdanosti 95%
Granica neinferiornosti 2,8
Sekundarni ciljevi efikasnosti
Rekurentna simptomatska VTE i 42 (2,9%) 36 (2,5%)
smrti svih uzroka
Interval pouzdanosti 95% 2,12; 3,95 1,77; 3,48
Simptomatska DVT 17 (1,2%) 13 (0,9%)
Interval pouzdanosti 95% 0,69; 1,90 0,49; 1,55
Simptomatska PE 10 (0,7%) 5 (0,4%)
Interval pouzdanosti 95% 0,34; 1,28 0,11; 0,82
Smrti povezane sa VTE 1 (0,1%) 1 (0,1%)
Interval pouzdanosti 95% 0,00; 0,39 0,00; 0,39
Smrti svih uzroka 17 (1,2%) 19 (1,3%)
Interval pouzdanosti 95% 0,69; 1,90 0,80; 2,07
------------------------------------------------------------------------
Cilj ispitivanja RE-SONATE bio je procjena superiornosti
dabigatraneteksilata u odnosu na placebo radi prevencije rekurentne
simptomatske DVT i/ili PE kod pacijenata koji su već završili 6-18
mjeseci liječenja sa VKA. Cilj liječenja bilo je 6 mjeseci dabigatran
eteksilata 150 mg dva puta na dan bez potrebe za praćenjem.
RE-SONATE je pokazao da je dabigatraneteksilat bio superioran u odnosu
na placebo u prevenciji rekurentnih simptomatskih događaja DVT/PE
uključujući neobjašnjene smrti, sa smanjenjem rizika od 5,6% na 0,4%
(smanjenje relativnog rizika 92% na osnovu odnosa rizika) tokom perioda
liječenja (p<
0,0001). Sve sekundarne analize kao i analize osjetljivosti primarnog
cilja i svih sekundarnih ciljeva pokazale su superiornost
dabigatraneteksilata u odnosu na placebo.
Ispitivanje je uključivalo period opservacije u trajanju od 12 mjeseci
nakon prekida liječenja. Nakon prekida primjene ispitivanog lijeka
efekat se održavao do kraja perioda praćenja, što ukazuje da je efekat
dabigatraneteksilata iz početnog liječenja bio zadržan. Nije bio
primijećen povratni (rebound) efekat. Na kraju praćenja stopa VTE
događaja kod pacijenata liječenih dabigatraneteksilatom bila je 6,9%
prema 10,7% u placebo grupi (odnos rizika 0,61 (95% CI 0,42; 0,88),
p=0,0082).
Tabela 29: Analiza primarnih i sekundarnih ciljeva efikasnosti (VTE je
zbir DVT i/ili PE) do kraja post-terapijskog perioda iz ispitivanja
RE-SONATE
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| | Dabigatran eteksilat | Placebo |
| | 150 mg dvaputa na dan | |
+=======================+:=====================:+:====================:+
| Liječeni pacijenti | 681 | 662 |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Rekurentna | 3 (0,4%) | 37 (5,6%) |
| simptomatska | | |
| | | |
| VTE i povezane smrti | | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Odnos rizika u odnosu | 0,08 | |
| na placebo (interval | | |
| | (0,02; 0,25) | |
| pouzdanosti 95%) | | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| p-vrijednost za | <0,0001 | |
| superiornost | | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Sekundarni ciljevi | | |
| efikasnosti | | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Rekurentna | 3 (0,4%) | 37 (5,6%) |
| simptomatska | | |
| | | |
| VTE i smrti svih | | |
| uzroka | | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Interval pouzdanosti | 0,09; 1,28 | 3,97; 7,62 |
| 95% | | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Simptomatska DVT | 2 (0,3%) | 23 (3,5%) |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Interval pouzdanosti | 0,04; 1,06 | 2,21; 5,17 |
| 95% | | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Simptomatska PE | 1 (0,1%) | 14 (2,1%) |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Interval pouzdanosti | 0,00; 0,82 | 1,16; 3,52 |
| 95% | | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Smrti povezane sa VTE | 0 (0) | 0 (0) |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Inteval pouzdanosti | 0,00; 0,54 | 0,00; 0,56 |
| 95% | | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Neobjašnjene smrti | 0 (0) | 2 (0,3%) |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Interval pouzdanosti | 0,00; 0,54 | 0,04; 1,09 |
| 95% | | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Smrti svih uzroka | 0 (0) | 2 (0,3%) |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Interval pouzdanosti | 0,00; 0,54 | 0,04; 1,09 |
| 95% | | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
Kliničke studije u prevenciji tromboembolije kod pacijenata sa
vještačkim srčanim zaliscima
Klinička studija faze II ispitivala je dabigatraneteksilat i varfarin
kod ukupno 252 pacijenta sa nedavno ugrađenim mehaničkim srčanim
zaliscima (tj. tokom trenutne hospitalizacije) i kod pacijenata kojima
su mehanički srčani zalisci ugrađeni prije više od tri mjeseca. Više
tromboembolijskih događaja (uglavnom moždanih udara i
simptomatske/asimptomatske tromboze vještačkog zaliska) i više događaja
krvarenja uočeno je sa dabigatraneteksilatom nego sa varfarinom. Kod
pacijenata u ranoj postoperativnoj fazi, veliko krvarenje se uglavnom
manifestovalo kao hemoragijski perikardijalni izlivi, naročito kod
pacijenata koji su započeli terapiju dabigatraneteksilatom rano (npr.
trećeg dana) nakon ugrađivanja srčanog zaliska (vidjeti dio 4.3).
Pedijatrijska populacija:
Klinička ispitivanja u profilaksi VTE nakon velikog hirurškog zahvata
zamjene zgloba
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata
sa NVAF sa jednim ili više faktora rizika
Evropska agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata
ispitivanja referentnog lijeka koji sadrži dabigatraneteksilat u svim
podgrupama pedijatrijske populacije za indikaciju primarne prevencije
VTE i kod pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu
totalne zamjene kuka ili totalne zamjene koljena i za indikaciju
prevencije moždanog udara i sistemske embolije od pacijenata sa NVAF
(vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata
Studija DIVERSITY bila je sprovedena kako bi se pokazala efikasnost i
bezbjednost dabigatraneteksilata u poređenju sa standardnim
zbrinjavanjem (engl. Standard of Care, SOC) VTE kod pedijatrijskih
pacijenata od rođenja do uzrasta manje od 18 godina. Studija je bila
osmišljena kao otvorena, randomizovana studija neinferiornosti sa
paralelnim grupama. Uključeni pacijenti su bili randomizovani prema šemi
2:1 u grupu kojoj je primjenjivana formulacija dabigatraneteksilata
odgovarajuća za njihov uzrast (kapsule, obložene granule ili oralni
rastvor) (doze prilagođene prema uzrastu i tjelesnoj masi) ili u SOC
grupu koja je obuhvatala primjenu niskomolekularnog heparina (engl. low
molecular weight heparins, LMWH) ili antagonista vitamina K (VKA) ili
fondaparinuksa (1 pacijent uzrasta 12 godina). Primarni ishod bio je
kompozitni ishod koji se sastojao od pacijenata sa potpunim razlaganjem
tromba, bez rekurentne VTE i bez mortaliteta povezanog sa VTE.
Kriterijumi isključenja obuhvatali su aktivni meningitis, encefalitis i
intrakranijalni apsces.
Ukupno je 267 pacijenata bilo randomizovano. Od toga je 176 pacijenata
bilo liječeno dabigatraneteksilatom, a 90 pacijenata prema SOC (1
randomizovani pacijent nije bio liječen). 168 pacijenata je bilo uzrasta
od 12 do manje od 18 godina, 64 pacijenta 2 do manje od 12 godina, a 35
pacijenata je bilo mlađe od 2 godine.
Od 267 randomizovanih pacijenata, 81 pacijent (45,8%) u grupi koja je
primala dabigatraneteksilat i 38 pacijenata (42,2%) u SOC grupi,
ispunilo je kriterijume za kompozitni primarni ishod (potpuno razlaganje
tromba, bez rekurentne VTE i bez mortaliteta povezanog sa VTE).
Odgovarajuća stopa razlike pokazala je neinferiornost
dabigatraneteksilata u odnosu na SOC. Dosljedni rezultati takođe su
generalno bili uočeni u svim podgrupama: nije bilo značajnih razlika u
terapijskom dejstvu kod podgrupa prema uzrastu, polu, regionu i
prisutnosti određenih faktora rizika. Za 3 različite starosne
stratifikacije, udjeli pacijenata koji su ispunili primarni ishod
efikasnosti u grupi dabigatraneteksilata i SOC grupama bili su 13/22
(59,1%), odnosno 7/13 (53,8%) za pacijente od rođenja do < 2 godine,
21/43 (48,8%), odnosno 12/21 (57,1%) za pacijente uzrasta od 2 do < 12
godina i 47/112 (42,0%), odnosno 19/56 (33,9%) za pacijente uzrasta od
12 < 18 godina.
Pojava obilnijih krvarenja bila je prijavljena kod 4 pacijenta (2,3%) u
grupi koja je primala dabigatraneteksilat i 2 pacijenta (2,2%) u SOC
grupi. Nije bilo statistički značajne razlike u vremenu do prvog
događaja obilnijeg krvarenja. Trideset i osam pacijenata (21,6%) u grupi
koja je primala dabigatraneteksilat i 22 pacijenta (24,4%) u SOC grupi
imalo je neki događaj krvarenja, većina njih je bila kategorisana kao
manje krvarenje. Kombinovan ishod pojave događaja obilnijeg krvarenja
ili klinički značajnog krvarenja koje nije obilno (tokom terapije) bio
je prijavljen kod 6 (3,4%) pacijenata u grupi koja je primala
dabigatraneteksilat i 3 (3,3%) pacijenta u grupi standardnog liječenja.
Otvorena, multicentrična studija faze III sa jednom grupom prospektivne
kohorte (1160.108) sprovedena je radi procjene bezbjednosti primjene
dabigatraneteksilata za prevenciju rekurentne VTE kod pedijatrijskih
pacijenata od rođenja do manje od 18 godina. Pacijentima kojima je bila
potrebna dalja antikoagulacija zbog prisutnosti kliničkog faktora rizika
nakon završetka početne terapije za potvrđenu VTE (u trajanju od
najmanje 3 mjeseca) ili nakon završetka studije DIVERSITY, bilo je
dozvoljeno da budu uključeni u studiju. Pacijenti pogodni za
uključivanje primali su dabigatraneteksilat u formulaciji prikladnoj za
njihov uzrast (kapsule, obložene granule ili oralni rastvor) i u dozi
prilagođenoj prema njihovom uzrastu i tjelesnoj masi, sve dok se
klinički faktor rizika nije povukao ili do maksimalno 12 mjeseci.
Primarni ishodi studije uključivali su ponovnu pojavu VTE, događaje
obilnijeg i manje obilnog krvarenja i mortalitet (ukupni i povezan sa
trombotskim ili tromboembolijskim događajima) u 6. i 12. mjesecu. O
događajima ishoda odlučivao je nezavisna slijepa komisija za procjenu
ishoda.
Ukupno je 214 pacijenta ušlo u studiju; od toga 162 pacijenta u uzrasnoj
stratifikaciji 1 (uzrast od 12 do manje od 18 godina), 43 pacijenta u
uzrasnoj stratifikaciji 2 (uzrast od 2 do manje od 12 godina) i 9
pacijenata u uzrasnoj stratifikaciji 3 (od rođenja do manje od 2
godine). Tokom perioda terapije, 3 pacijenta (1,4%) imalo je potvrđenu
pojavu rekurentne VTE unutar prvih 12 mjeseci nakon početka terapije.
Potvrđena pojava događaja krvarenja tokom perioda terapije bila je
prijavljena je kod 48 pacijenata (22,5%) unutar prvih 12 mjeseci. Većina
događaja krvarenja su bila manja krvarenja. Kod 3 pacijenta (1,4%) bila
je prijavljena potvrđena pojava događaja obilnijeg krvarenja unutar
prvih 12 mjeseci. Za 3 pacijenta (1,4%) prijavljena je potvrđena pojava
klinički značajnog krvarenja koje nije bilo obilno unutar prvih 12
mjeseci. Tokom terapije nije bilo smrtnih slučajeva. Tokom perioda
terapije, kod 3 pacijenta (1,4%) razvio se posttrombotski sindrom (PTS)
ili pogoršanje PTS unutar prvih 12 mjeseci.
5.2. Farmakokinetički podaci
Nakon oralne primjene lijeka, dabigatraneteksilat se brzo i kompletno
konvertuje u dabigatran, koji je aktivna forma lijeka u plazmi.
Pretvaranje prolijeka dabigatraneteksilata hidrolizom koja je
katalizovana esterazom u aktivni princip dabigatran je predominantno
metabolička reakcija. Apsolutna bioraspoloživost dabigatrana nakon
oralnog unošenja lijeka dabigatraneteksilata je oko 6,5%. Nakon oralne
primjene lijeka Dabigatran SK kod zdravih dobrovoljaca, farmakokinetički
profil dabigatrana u plazmi se karakteriše naglim povećanjem
koncentracija u plazmi sa C_(max) koje se održavaju između 0,5 i 2,0
sata nakon primjene.
Resorpcija
Studija za procjenu postoperativne resorpcije dabigatraneteksilata, 1-3
sata nakon operacije, pokazala je relativno sporu resorpciju u poređenju
sa onom kod zdravih dobrovoljaca, pokazujući blagu krivu odnosa
koncentracije lijeka u plazmi i vremena bez visokih maksimalnih
koncentracija u plazmi. Maksimalne koncentracije u plazmi dostižu se 6
sati poslije primjene u postoperativnom periodu kao posljedica faktora
kao što su anestezija, GI pareza i same operacije, nezavisno od
formulacije oralnog lijeka. U jednoj od studija je primijećeno da je
spora i odložena resorpcija lijeka obično prisutna samo na dan
operacije. Tokom sljedećih dana resorpcija dabigatrana je brza i sa
pikom koncentracija u plazmi koje se postižu 2 sata nakon primjene
lijeka.
Hrana ne utiče na bioraspoloživost dabigatraneteksilata ali odlaže
vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi za 2 sata.
C_(max) i PIK bile su proporcionalne dozi.
Oralna bioraspoloživost može da bude povećana za 75% nakon pojedinačne
doze i 37% u stanju dinamičke ravnoteže u odnosu na referentnu
formulaciju kapsule kada se pelete uzimaju bez ovojnice kapsule od
hidroksipropilmetilceluloze (HPMC). Zato, integritet HPMC kapsula treba
uvijek da bude sačuvan tokom kliničke primjene kako bi se izbjeglo
nenamjerno povećanje bioraspoloživosti dabigatraneteksilata (vidjeti dio
4.2).
Distribucija
Zapažena je niska (34-35%) koncentracija nezavisnog vezivanja
dabigatrana za humane plazma proteine. Volumen distribucije dabigatrana
od 60-70 l je bio veći od totalnog volumena tjelesne tečnosti što
ukazuje na umjerenu tkivnu distribuciju dabigatrana.
Biotransformacija
Metabolizam i izlučivanje dabigatrana ispitani su na zdravim muškim
ispitanicima kojima je intravenski ubrizgana jednokratna doza
radioaktivno obilježenog dabigatrana. Poslije intravenske primjene,
radioaktivnost koja potiče od dabigatrana eliminisana je primarno putem
urina (85%). Procijenjeno je da je 6% od primijenjene doze izlučeno
putem fecesa. Ukupno je izlučeno 88-94% unijete radioaktivne doze, 168 h
nakon unošenja.
Dabigatran se konjuguje formirajući farmakološki aktivne
acilglukuronide. Postoje četiri pozicijska izomera, 1-O, 2-O, 3-O,
4-O-acilglukuronid, pri čemu je udio svakog od njih manji od 10% od
ukupnog dabigatrana u plazmi. Tragovi drugih metabolita mogli su se
primijetiti samo uz pomoć visoko osjetljivih analitičkih metoda.
Dabigatran se izlučuje uglavnom u neizmijenjenoj formi u urinu, brzinom
od oko 100 ml/min koja odgovara brzini glomerularne filtracije.
Eliminacija
Koncentracije dabigatrana u plazmi su pokazale bieksponencijalni pad sa
srednjim terminalnim poluvremenom eliminacije od 11 sati kod zdravih
starijih dobrovoljaca. Nakon ponovljenih doza terminalno poluvrijeme
eliminacije je iznosilo 12-14 sati. Poluvrijeme eliminacije je bilo
dozno nezavisno. Ukoliko je bubrežna funkcija oštećena poluvrijeme
eliminacije je produženo, kao što je prikazano u tabeli 28.
Posebne populacije
Bubrežna insuficijencija
U studijama faze I površina ispod krive (PIK) dabigatrana poslije oralne
primjene dabigatraneteksilata je oko 2,7 puta veća kod odraslih
dobrovoljaca sa umjerenom bubrežnom insuficijencijom (CrCL između 30-50
ml/min) u odnosu na one bez bubrežne insuficijencije.
Kod malog broja odraslih dobrovoljaca sa teškom bubrežnom
insuficijencijom (CrCL 10-30 ml/min), površina ispod krive (PIK)
dabigatrana bila je oko 6 puta veća, a poluvrijeme eliminacije oko 2
puta duže nego kod pacijenata koji ne boluju od bubrežne insuficijencije
(vidjeti djelove 4.2, 4.3 i 4.4).
Tabela 30: Poluvrijeme eliminacije dabigatrana kod zdravih ispitanika i
pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega
+-------------------+--------------------------------------------------+
| Glomerularna | Geometrijska srednja vrijednost (gCV%; opseg) |
| filtracija (CrCL) | |
| [ml/min] | poluvrijeme eliminacije [h] |
+:=================:+:================================================:+
| ≥ 80 | 13,4 (25,7%; 11,0-21,6) |
+-------------------+--------------------------------------------------+
| ≥ 50 - < 80 | 15,3 (42,7%; 11,7-34,1) |
+-------------------+--------------------------------------------------+
| ≥ 30 - < 50 | 18,4 (18,5%; 13,3-23,0) |
+-------------------+--------------------------------------------------+
| < 30 | 27,2 (15,3%; 21,6-35,0) |
+-------------------+--------------------------------------------------+
Osim toga, izloženost dabigatranu (najniža i vršna) bila je procijenjena
u prospektivnom, otvorenom, randomizovanom farmakokinetičkom ispitivanju
kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF) i teškim
oštećenjem funkcije bubrega (definisanim kao klirens kreatinina [CrCl]
15-30 ml/min) koji su primali dabigatraneteksilat u dozi od 75 mg dva
puta dnevno.
Ovaj režim doveo je do geometrijske srednje vrijednosti najniže
koncentracije od 155 nanograma/ml (gCV od 76,9 %), izmjerene neposredno
prije primjene sljedeće doze i geometrijske srednje vrijednosti
maksimalne koncentracije od 202 nanograma/ml (gCV od 70,6) izmjerene dva
sata nakon primjene posljednje doze.
Klirens dabigatrana uz pomoć hemodijalize bio je ispitivan kod 7
odraslih pacijenata sa terminalnim stadijumom bubrežne insuficijencije
koji nijesu imali atrijalnu fibrilaciju. Dijaliza je sprovođena sa
stopom protoka od 700 ml/min, tokom 4 sata i sa stopom protoka krvi od
200 m/min ili 350-390 m/min. Ovo je imalo za posljedicu eliminaciju 50%,
odnosno 60% koncentracije dabigatrana. Količina supstance uklonjena
dijalizom je bila proporcionalna stopi protoka krvi do stope protoka
krvi od 300 mL/min. Antikoagulaciona aktivnost dabigatrana se smanjivala
sa padom njegove koncentracije u plazmi, ali ovo nije imalo uticaja na
odnos PK/PD.
Medijana vrijednosti CrCL u studiji RE-LY bila je 68,4 ml/min. Skoro
polovina (45,8 %) pacijenata u RE-LY imala je CrCL >50 - <80 ml/min.
Pacijenti sa umjerenom bubrežnom insuficijencijom (CrCL između 30-50
ml/min) u prosjeku su imali 2,29 puta i 1,81-puta veće koncentracije
dabigatrana u plazmi prije i poslije doze, kada su upoređeni sa
pacijentima bez bubrežne insuficijencije (CrCL ≥80 ml/min).
Medijana vrijednosti CrCL u ispitivanju RE-COVER bila je 100,4 ml/min.
21,7% pacijenata je imalo blago oštećenje funkcije bubrega (CrCL >50 -
<80 ml/min) i 4,5% pacijenata imalo je umjereno oštećenje funkcije
bubrega (CrCL između 30 i 50 ml/min). Pacijenti sa blagim i umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega imali su, pri stanju ravnoteže, prosječno
1,8 puta odnosno 3,6 puta više koncentracije dabigatrana u plazmi prije
doziranja, u odnosu na pacijente sa CrCL >80 ml/min. Slične vrijednosti
za CrCL pronađene su i u isptivanju RE-COVER II.
Medijane CrCL u ispitivanjima RE-MEDY i RE-SONATE bile su 99,0 ml/min,
odnosno 99,7 ml/min, 22,9% i 22,5% pacijenata imalo je CrCL >50 - <80
ml/min, a 4,1% i 4,8% imalo je CrCL između 30 i 50 ml/min u
ispitivanjima RE-MEDY i RE-SONATE.
Stariji pacijenti
Specifične farmakokinetičke studije faze I u koje su bili uključeni
stariji ispitanici pokazale su povećanje površine ispod krive (PIK) od
40-60% i više od 25% u C_(max) u poređenju sa mladim ispitanicima.
Uticaj životnog doba na koncentracije dabigatrana potvrđene su RE-LY
studijom, pri čemu su koncentracije bile oko 31% više kod pacijenata ≥
75 godina, a za oko 22% niže kod pacijenata < 65 godina u poređenju sa
pacijentima između 65 i 75 godina starosti (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
Nijesu uočene promjene u izloženosti dabigatranu kod 12 odraslih
ispitanika sa umjerenom insuficijencijom jetre (Child Pugh B) u
poređenju sa 12 kontrolnih ispitanika (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Tjelesna masa
Najniže koncentracije dabigatrana su bile 20% niže kod odraslih
pacijenata sa tjelesnom masom > 100 kg u poređenju sa pacijentima sa
tjelesnom masom od 50-100 kg. Većina ispitanika (80,8%) je bila u
kategoriji onih sa tjelesnom masom ≥ 50 kg i < 100 kg bez jasno
vidljivih razlika u pogledu koncentracije dabigatrana (vidjeti djelove
4.2 i 4.4). Ne postoji dovoljno kliničkih podataka za odrasle pacijente
sa tjelesnom masom < 50 kg.
Pol
U studijama primarne prevencije VTE izloženost lijeku kod pacijenata
ženskog pola je bila oko 40% do 50% veća nego kod pacijenata muškog pola
i ne preporučuje se prilagođavanje doze. Kod pacijenata sa atrijalnom
fibrilacijom žene su u prosjeku imale 30% više najniže i postdozne
koncentracije dabigatrana. Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti
dio 4.2).
Etničko porijeklo
Nijesu uočene klinički značajne međuetničke razlike među pripadnicima
bijele rase, Afroamerikanaca, Hispanaca, Japanaca ili Kineza u pogledu
farmakokinetike i farmakodinamike dabigatrana.
Pedijatrijska populacija
Peroralna primjena dabigatraneteksilata u skladu sa algoritmom doziranja
definiranom u protokolu rezultirala je izloženošću unutar raspona
opaženog u odraslih sa DVT-om/PE-om. Na osnovu skupne analize
farmakokinetičkih podataka iz ispitivanja DIVERSITY i 1160.108, opažene
geometrijske srednje vrijednosti najniže izloženosti bile su 53,9 ng/ml,
63,0 ng/ml, odnosno 99,1 ng/ml u grupama pedijatrijskih pacijenata s
VTE-om od 0 do < 2 godine, 2 do < 12 godina, odnosno 12 do < 18 godina.
Farmakokinetičke interakcije
Studije interakcije in vitro nijesu pokazale nikakvu inhibiciju ili
indukciju glavnih izoenzima citohroma P450. To su potvrdile studije in
vivo sa zdravim dobrovoljcima, kod kojih nije bilo nikakve interakcije
između ove terapije i sljedećih ljekova: atorvastatina (CYP3A4),
digoksina (interakcija na nivou P-gp transportera) i diklofenaka
(CYP2C9).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci pokazuju da ne postoji specifični rizik za ljude
zasnovano na konvencionalnim studijama farmakološke bezbjednosti,
toksičnosti nakon ponovljenih doza i genotoksičnosti.
Do efekata uočenih u studijama toksičnosti ponovljenih doza došlo je
zbog pretjeranog farmakodinamskog efekta dabigatrana.
Uticaj na fertilitet ženki pokazan je kroz smanjenje broja implantacija
embriona i u povećanju gubitka embriona u preimplantacionom periodu pri
dozi od 70 mg/kg (5 puta veći stepen izloženosti nego u plazmi
pacijenata). Pri dozama koje su bile toksične za majke (5-10 puta veća
izloženost nego kod pacijenata), smanjenje tjelesne mase fetusa i
vijabilnosti, zajedno sa povećanjem fetalnih varijacija je uočeno kod
pacova i kunića. U animalnim studijama prije-i postnatalne toksičnosti,
povećanje mortaliteta fetusa je primijećeno pri dozama koje su bile
toksične za ženke (4 puta veća izloženost lijeku nego kod pacijenata).
U ispitivanjima juvenilne toksičnosti sprovedenom na pacovima Han
Wistar, smrtnost je bila povezana sa događajima krvarenja pri sličnim
izloženostima kod kojih je bilo zabilježeno krvarenje na odraslim
životinjama. I kod odraslih i kod juvenilnih pacova smatra se da je
smrtnost bila povezana sa pretjeranom farmakološkom aktivnošću
dabigatrana u kombinaciji sa djelovanjem mehaničkih sila tokom doziranja
i rukovanja. Podaci ispitivanja juvenilne toksičnosti nijesu ukazala ni
na povećanu osjetljivost na toksičnost, niti na bilo koju toksičnost
specifičnu za juvenilne životinje.
U ispitivanjima doživotne toksičnosti na pacovima i miševima nije bilo
dokaza tumorogenog potencijala dabigatrana pri maksimalnim dozama od 200
mg/kg.
Dabigatran, aktivni dio dabigatraneteksilat mesilata, se zadržava u
spoljnoj sredini.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sadržaj kapsule
Celuloza, mikrokristalna (E-460);
Kroskarmeloza natrijum (E-468);
Krospovidon (E-1202);
Vinska kiselina (E-334);
Hidroksipropilceluloza (E-463);
Manitol (E-421);
Magnezijum stearat (E-470b);
Talk (E-553b).
Tijelo i kapa kapsule
Gvožđe(III) oksid, crveni (E-172);
Titan dioksid (E-171);
Hipromeloza (E-464).
Crno mastilo za štampu
Šelak (E-904);
Propilen glikol (E-1520);
Amonijum hidroksid, rastvor (E-527);
Gvožđe(III) oksid, crni (E172);
Kalijum hidroksid (E-525).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtjeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je aluminijum/aluminijum blister sa
perforacijom između doza i ugrađenim desikantom, koji sadrži 10 tvrdih
kapsula.
Dabigatran SK, 110 mg, 30 kapsula: Spoljašnje pakovanje lijeka je
složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 kapsula
(ukupno 30 tvrdih kapsula) i Uputstvo za lijek.
Dabigatran SK, 110 mg, 60 kapsula: Spoljašnje pakovanje lijeka je
složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 blistera sa po 10 kapsula
(ukupno 60 tvrdih kapsula) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim zakonskim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Farmont M.P. d.o.o.,
Kosić, Stari put bb, Danilovgrad, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Dabigatran SK, kapsula, tvrda, 110 mg, 30 (3x10) kapsula tvrdih:
2030/24/939 - 922
Dabigatran SK, kapsula, tvrda, 110 mg, 60 (6x10) kapsula tvrdih:
2030/24/941 - 923
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
22.02.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2024. godine