Crypineo uputstvo za upotrebu
САЖЕТАК КАРАКТЕРИСТИКА ЛИЈЕКА
1. НАЗИВ ЛИЈЕКА
Crypineo^(®) 3 mg + 0.03 mg, филм таблетe
ИНН: дроспиренон, етинилестрадиол
2. КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ
Једна филм таблета садржи 3 mg дроспиренона и 0.03 mg етинилестрадиола.
Помоћнa супстанцa са потврђеним дејством:
Свака филм таблета садржи 62 mg лактозе, монохидрата.
За списак свих ексципијенаса, погледати дио 6.1.
3. ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
Филм таблета.
Округла, равна филм таблета, жуте боје.
4. КЛИНИЧКИ ПОДАЦИ
4.1. Терапијске индикације
Орална контрацепција.
Приликом доношења одлуке о прописивању лијека Crypineo^(®), потребно је
узети у обзир постојеће индивидуалне факторе ризика код жена, посебно
оне факторе ризика везане за венску тромбоемболију (ВТЕ), као и разлике
у ризику за ВТЕ овог лијека у односу на другe комбинованe хормонскe
контрацептивe (погледати дјелове 4.3 и 4.4).
4.2. Дозирање и начин примјене
Дозирање
Како се узима лијек Crypineo^(®)
Лијек мора да се узима сваког дана, отприлике у исто вријеме, са мало
течности, ако је неопходно, редом означеним на блистеру паковања. Једна
таблета дневно, редом, треба да се узима током 21 дана. Са кориштењем
наредног паковања почиње се након периода од седам дана без таблете,
током којег се одложено крварење уобичајено јавља. Оно обично почиње два
до три дана након узимања посљедње таблете, а не мора да се заврши прије
почетка узимања сљедећег паковања.
Како се почиње са узимањем лијека Crypineo^(®)
- Без претходне употребе хормонских контрацептива (претходног мјесеца)
Узимање таблета мора да почне првог дана природног циклуса жене (тј.
првог дана менструалног крварења).
- Прелазак са другог комбинованог хормонског контрацептива (комбиноване
таблете за контрацепцију [КОК], вагиналног прстена или трансдермалног
фластера)
Пожељно је да корисница почне да узима лијек Crypineo^(®) дан након
узимања посљедње таблете која садржи активне супстанце претходног КОК-а,
али најкасније дан након уобичајног периода без таблета или интервала у
коме је узимала таблете које не садрже активне супстанце свог претходног
КОК-а. У случају да је користила вагинални прстен или трансдермални
фластер, жена треба да почне са узимањем лијека Crypineo^(®) таблете на
сам дан уклањања прстена или фластера, али најкасније у вријеме сљедеће
апликације.
- Прелазак са методе у којој се користи само прогестаген (таблета која
садржи само прогестаген, инјекција, имплантат) или са интраутериног
система (ИУС) који ослобађа прогестаген
Корисница може да пређе било ког дана са таблетa које садрже само
прогестаген (са имплантата или ИУС-а на дан када треба да се уклони, а
када се примају инјекције, на дан када је на реду сљедећа инјекција),
али се у свим овим случајевима савјетује да се током првих седам дана
узимања таблета користи и додатна локална, механичка метода
контрацепције.
- Након абортуса који је обављен у првом триместру
Корисница може са употребом да почне одмах. Ако то учини, не мора да
користи друге методе контрацепције.
- Након порођаја или абортуса у другом триместру
Корисницама треба савјетовати да са узимањем таблета започну од 21. до
28. дана након порођаја или абортуса у другом триместру. Ако касније
започну са терапијом, треба им савјетовати да током првих седам дана
узимања таблета користе и додатну механичку методу контрацепције.
Међутим, ако је до полног односа већ дошло, треба искључити трудноћу
прије почетка употребе КОК-а, или сачекати сљедећу менструацију.
За примјену лијека код жена које доје, погледати дио 4.6.
Поступање у случају пропуштених таблета
Уколико корисница закасни да узме таблету мање од 12 сати,
контрацептивно дејство лијека није смањено. Требало би да узме таблету
што прије и настави са узимањем преосталих таблета у уобичајено вријеме.
Уколико је закаснила више од 12 сати, контрацептивно дејство лијека може
бити смањено. Постоје два основна правила која треба поштовати у случају
прескочене дозе лијека:
1. Примјена таблета се не смије прекинути дуже од седам дана,
2. Потребно је седам дана непрекидне примјене таблета да би се постигла
одговарајућа супресија осе хипоталамус-хипофиза-оваријуми.
Према томе, сљедећи савјет се може примијенити у свакодневној пракси:
- Прва недјеља
Корисница треба да узме посљедњу пропуштену таблету чим се сјети, чак и
ако то значи да треба истовремено да узме двије таблете. Затим наставља
да узима таблете у уобичајено вријеме. Поред тога, у наредних седам дана
потребно је користи неку додатну механичку методу контрацепције, као што
је кондом. Ако је до полног односа дошло у претходних седам дана,
постоји могућност да је дошло до трудноће. Што је већи број таблета
пропуштен, и што су оне ближе фази у којој се узимају таблете које не
садрже активне супстанце, већи је ризик од трудноће.
- Друга недјеља
Корисница треба да узме посљедњу пропуштену таблету чим се сјети, чак и
ако то значи да истовремено треба да узме двије таблете. Затим наставља
да узима таблете у уобичајено вријеме. Уколико је узимала редовно
таблете током седам дана који су претходили првој пропуштеној таблети,
нема потребе да се користе додатне контрацептивне методе. Међутим, ако
је пропустила више од једне таблете, треба јој савјетовати да у наредних
седам дана примијени додатне мјере заштите од трудноће.
- Трећа недјеља
Ризик од смањене поузданости је велики због тога што слиједи период од
седам дана без таблета. Међутим, ако се подеси режим узимања таблета, и
даље се може спријечити смањена заштита од трудноће. Ако се поступа у
складу са једном од двије наведене могућности, нема потребе за
кориштењем додатних мјера заштите од трудноће, под условом да је током
седам дана који су претходили првој пропуштеној таблети пацијенткиња све
таблете узимала редовно. Ако то није случај, пацијенткињи треба
савјетовати да примијени прву наведену опцију и да током наредних седам
дана примјене лијека користи додатне методе контрацепције.
1. Корисница треба да узме посљедњу пропуштену таблету чим се сјети,
чак и ако то значи да истовремено треба да узме двије таблете. Затим
наставља да узима таблете у уобичајено вријеме. Мора одмах да почне
са узимањем новог паковања, чим се заврши са употребом претходног,
односно нема паузе између узимања 2 паковања. Мало је вјероватно да
ће корисница имати одложено крварење док не заврши примјену другог
паковања, али може се појавити тачкасто или пробојно крварење током
дана када узима таблете.
2. Корисници може бити савјетовано да престане да узима таблете из
управо коришћеног паковања. У том случају треба да слиједи период од
седам дана неузимања таблета, укључујући и дане када је заборавила
да узме таблете, и онда наставља са новим паковањем.
Уколико жена пропусти да узме таблету и током првог сљедећег периода
неузимања таблета не дође до одложеног крварењa, требало би размотрити
могућност трудноће.
Савјет у случају гастроинтестиналних поремећаја
У случају тешких гастроинтестиналних поремећаја (нпр. повраћање или
пролив) могућа је непотпуна ресорпција таблете, тако да треба користити
додатне методе контрацепције. Ако дође до повраћања у року од три до
четири сата након узимања таблете која садржи активне супстанце, нова
(замјенска) таблета треба да се узме што је прије могуће. Нова таблета
треба да се узме у року од 12 сати од уобичајеног времена за узимање
таблета, ако је могуће. Уколико је прошло више од 12 сати, примјењује се
савјет као да је таблета пропуштена, како је описано у дијелу 4.2 „
Поступање у случају пропуштених таблета“. Ако корисница не жели да
промијени нормални режим узимања таблета, мора да узме додатну таблету
(или више њих) које су јој потребне, али из другог блистер паковања.
Како да се одложи обуставно крварење
Да би одложила менструални циклус, жена треба да настави да узима
наредно паковање лијека Crypineo^(®), без периода паузе. Одлагање
крварења може се продужити колико год се жели до краја употребе другог
паковања. За вријеме периода одлагања менструације, може доћи до
тачкастог или пробојног крварења. Редовно узимање лијека Crypineo^(®) се
наставља послије уобичајених седам дана паузе.
Да би помјерила дан у недјељи када добија редовно крварење на други дан
у недјељи, корисници се савјетује да скрати наредну паузу (дане без
узимања таблета) за онолико дана колико жели. Што је краћи овај
интервал, већи је ризик да се обуставно крварење неће појавити, и да ће
током узимања другог паковања имати само пробојно или тачкасто крварење
(исто као када се одлаже менструација).
Додатне информације везане за посебне популације
Педијатријска популација
Лијек Crypineo^(®) треба прописивати само након менархе (прва
менструација). На основу епидемиолошких података прикупљених на више од
2.000 адолесценткиња, млађих од 18 година, не постоје подаци који
указују да су безбједност и ефикасност у овој узрасној групи другачији
од оних познатих код жена старијих од 18 година.
Старији
Лијек Crypineo^(®) није индикован након менопаузе.
Пацијенти са оштећењем функције јетре
Лијек Crypineo^(®) је контраиндициран код жене са тешком болешћу јетре.
Погледати дјелове 4.3 и 5.2.
Пацијенти са оштећењем функције бубрега
Лијек Crypineo^(®) је контраиндикован код жена са тешком
инсуфицијенцијом бубрега или акутном инсуфицијенцијом бубрега. Погледати
такође дјелове 4.3 и 5.2.
Начин примјене
Лијек Crypineo^(®) је намијењен за пероралну употребу.
4.3. Контраиндикације
Комбиновани хормонски контрацептиви (КХК) не смију се примјењивати у
стањима наведеним у наставку. Уколико се било које од стања јави први
пут током употребе КХК-а, треба одмах да се престане са употребом овог
лијека.
- Преосјетљивост на активне супстанце или на било коју од помоћних
супстанци наведених у дијелу 6.1.
- Присутност ризика од венске тромбоемболије (ВТЕ)
- Венска тромбоемболија − присутна ВТЕ (на антикоагулантној терапији)
или ВТЕ у анамнези (нпр. дубока венска тромбоза или плућна емболија).
- Позната насљедна или стечена предиспозиција за ВТЕ, као што су
резистенција на активни протеин Ц, АПЦ-резистентност (укључујући
фактор V Leiden), недостатак антитромбина III, недостатак протеина Ц,
недостатак протеина С.
- Велике хируршке интервенције са дуготрајном имобилизацијом (погледати
дио 4.4).
- Високи ризик од ВТЕ усљед присуства више фактора ризика (погледати дио
4.4).
- Присутност ризика од артеријске тромбоемболије (АТЕ)
- Артеријска тромбоемболија – постојећа артеријска тромбоемболија,
артеријска тромбоемболија у анамнези (нпр. инфаркт миокарда) или
продромално стање (нпр. ангина пекторис).
- Цереброваскуларна обољења − постојећи мождани удар, анамнестички
подаци о можданом удару или продромално стање (нпр. транзиторни
исхемијски напад − ТИА).
- Позната насљедна или стечена предиспозиција за артеријску
тромбоемболију, као што су: хиперхомоцистеинемија и антифосфолипидна
антитијела (антикардиолипидна антитијела, лупус антикоагуланс).
- Анамнестички подаци о мигрени са фокалним неуролошким симптомима.
- Висок ризик од артеријске тромбоемболије усљед више фактора ризика
(погледати дио 4.4) или присуства једног озбиљног фактора ризика као
што је:
- дијабетес мелитус са васкуларним симптомима,
- тешка хипертензија,
- тешка дислипопротеинемија.
- Присуство тешког обољења јетре или тешко обољење јетре у анамнези све
док се вриједности функције јетре не врате на нормалу
- Тешка бубрежна инсуфицијенција или акутна бубрежна инсуфицијенција
- Присуство или анамнестички подаци о туморима јетре (бенигни или
малигни)
- Дијагностиковани или суспектни малигнитети зависних од полних хормона
(нпр. гениталних органа или дојки)
- Недијагностиковано вагинално крварење
- Истовремена примјена са љековима који садрже
омбитавир/паритапревир/ритонавир и дасабувир, љековима који садрже
глекапревир/пибрентасвир или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир
(погледати дио 4.5).
4.4. Посебна упозорења и мјере опреза при употреби лијека
Упозорења
- Ако је присутно било које од стања/фактора ризика који су доље
наведени, потребно је продискутовати о томе да ли је комбинација
дроспиренон/етинилестрадиол одговарајућа за пацијенткињу.
- У случају погоршања или појаве било ког од ових фактора ризика,
пацијенткиња треба да се обрати свом љекару, који ће одлучити да ли
треба да престане да узима лијек Crypineo^(®).
- Када се сумња или је потврђен ВТЕ или АТЕ, употребу комбиноване
хормонске контрацептивне терапије треба прекинути. Када се почиње са
антикоагулантном терапијом, треба почети са адекватном алтернативном
контрацепцијом због тератогености антикоагулантних љекова (кумарини).
- Поремећаји циркулације
Ризик од венске тромбоемболије (ВТЕ)
Употреба било ког комбинованог хормонског контрацептива повећава ризик
од ВТЕ у односу на ризик када се лијек не узима. Љекови који садрже
левоноргестрел, норгестимат или норетистерон повезани су са најмањим
ризиком од ВТЕ. Остали љекови као што је лијек Crypineo^(®) имају до два
пута већи ризик.
Одлуку о примјени неког другог лијека умјесто оног за који је познато да
има најмањи ризик од ВТЕ треба донијети само након разговора са
пацијенткињом, да би били сигурни да она разумије ризик од ВТЕ при
примјени лијека Crypineo^(®) и како њени тренутно присутни фактори
ризика утичу на тај ризик и да је њен ризик од ВТЕ највећи током прве
године примјене лијека.
Такође, постоје неки докази да је ризик већи када се са примјеном КХК
поново почне након паузе у примјени од четири недјеље или више.
Код око двије од 10.000 жена које не користе КХК и које нијесу трудне
развиће се ВТЕ током периода од годину дана. Међутим, ризик може бити
много већи код сваке жене понаособ, у зависности од других постојећих
фактора ризика (погледати испод).
Процијењено¹ је да ће од 10.000 жена које користе КХК који садржи
дроспиренон, између девет и 12 жена развити ВТЕ током прве године; ово
се може поредити са око 6² жена које користе КХК који садржи
левоноргестрел.
У оба случаја, број ВТЕ годишње је мањи него број очекиваних трудноћа
или у постпарталном периоду.
ВТЕ може имати смртни исход у 1% до 2% случајева.
Број ВТЕ догађаја на 10 000 жена за годину дана
[]
Код особа које користе КХК, веома ријетко је пријављено да се тромбоза
јавља у неким другим крвним судовима, нпр. хепатичним, мезентеричним,
реналним или ретиналним венама и артеријама.
¹ Ове инциденције су процијењене на основу укупних података из
епидемиолошких студија, користећи релативне ризике за различите
производе у поређењу са КХК који садрже левоноргестрел.
² Средња тачка опсега од пет до седам жена на 10.000 жена, на основу
релативног ризика за КХК који садрже левоноргестрел према њиховом
неузимању, који износи око 2.3 до 3.6.
Фактори ризика за ВТЕ
Ризик од ВТЕ компликација код особа које користе КХК може бити значајно
повећан код жена са додатним факторима ризика, посебно ако постоји више
фактора ризика (погледати табелу).
Лијек Crypineo^(®) је контраиндикован ако жена има више фактора ризика
због којих имају висок ризик од венске тромбозе (погледати дио 4.3). Ако
жена има више од једног фактора ризика, могуће је да је пораст ризика
већи него збир индивидуалних фактора − у овом случају треба размотрити
њен укупни ризик од ВТЕ. Ако је однос користи и ризика негативан, КХК не
треба прописивати (погледати дио 4.3).
Табела: Фактори ризика за ВТЕ
+:---------------------------------+:----------------------------------+
| Фактор ризика | Коментар |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Гојазност (индекс тјелесне масе | Ризик се значајно повећава са |
| − БМИ већи од 30 kg/m²) | порастом БМИ. |
| | |
| | Посебно је важно размотрити да ли |
| | су присутни и остали фактори |
| | ризика. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Продужена имобилизација, велике | У овим ситуацијама савјетује се |
| хируршке интервенције, операције | прекид примјене таблета (у |
| ногу или карлице, неурохирургија | случају елективних операција, |
| или велика траума. | најмање четири недјеље прије |
| | операције), као и двије недјеље |
| Напомена: привремена | након потпуне ремобилизације. |
| имобилизација, укључујући | Потребно је користити друге |
| путовање авионом дуже од четири | методе контрацепције у циљу |
| сата може такође бити фактор | спречавања нежељене трудноће. |
| ризика за ВТЕ, посебно код жена | |
| које имају и друге факторе | Треба размотрити примјену |
| ризика. | антитромботичке терапије у |
| | случају да примјена лијека |
| | Crypineo^(®) није прекинута |
| | унапријед. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Позитивна породична анамнеза | Ако се сумња на насљедну |
| (ВТЕ било када код браће/сестара | предиспозицију, жену треба |
| или родитеља, посебно у | послати код специјалисте ради |
| релативно млађој животној доби, | савјетовања прије доношења одлуке |
| нпр. прије 50. године живота). | о примјени било ког КХК-а. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Друга медицинска стања удружена | Карцином, системски лупус |
| са ВТЕ | еритематозус, |
| | хемолитичко-уремијски синдром, |
| | хронично инфламаторно обољење |
| | дебелог цријева (Кронова болест |
| | или улцерозни колитис) и болест |
| | српастих ћелија. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Старија животна доб | Посебно код особа које имају више |
| | од 35 година. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
Стручњаци се не слажу о питању евентуалне улоге варикозних вена и
површинског тромбофлебитиса у настанку или прогресији венске тромбозе.
Повећан ризик од тромбоемболије у трудноћи и посебно током шест недјеља
пуерперијума мора се узети у обзир (за информације о „Трудноћи и дојењу“
погледати дио 4.6).
Симптоми ВТЕ (тромбоза дубоких вена и плућна емболија)
У случају појаве симптома, пацијенткињу треба савјетовати да затражи
хитну медицинску помоћ и обавијести љекара да узима КХК.
Симптоми тромбозе дубоких вена могу укључивати:
- унилатерално отицање ноге и/или стопала или дуж вене у нози,
- бол или осјетљивост ноге која се може јављати само током стајања или
ходања,
- повећану топлоту захваћене ноге;
- црвенило или промјена боје ноге.
Симптоми емболије плућа могу укључивати:
- изненадна појава необјашњивог недостатка ваздуха или убрзаног дисање,
- изненадни кашаљ који може бити удружен са хемоптизијом,
- оштар бол у грудима,
- изражена ошамућеност или вртоглавица,
- убрзан или неправилан рад срца.
Неки од ових симптома (нпр. недостатак ваздуха, кашаљ) нијесу специфични
и могу бити погрешно протумачени, а да у ствари представљају симптоме
чешћих или мање озбиљних обољења (нпр. инфекције респираторног тракта).
Остали знаци оклузије крвног суда могу бити: изненадни бол, отицање или
плавичаста пребојеност екстремитета.
Симптоми на нивоу ока се могу кретати од безболног замућења вида које
може да прогредира до губитка вида. Понекад се губитак вида може јавити
скоро тренутно.
Ризик од артеријске тромбоемболије (АТЕ)
Епидемиолошке студије су повезивале примјену КХК-а са повећаним ризиком
од артеријске тромбоемболије (инфаркт миокарда) или цереброваскуларних
догађаја (нпр. транзиторни исхемијски напад, мождани удар). АТЕ догађаји
могу бити фатални.
Фактори ризика за АТЕ
Ризик од артеријских тромбоемболијских компликација или
цереброваскуларних догађаја код жена које користе КХК је повећан код
корисница са факторима ризика (погледати табелу).
Лијек Crypineo^(®) је контраиндикован код жена које имају озбиљне или
вишеструке факторе ризика за АТЕ због којих је изложена већем ризику од
артеријске тромбозе (погледати дио 4.3). Ако жена има више од једног
фактора ризика, могуће је да је пораст ризика већи од збира
индивидуалних фактора − у овом случају треба размотрити њен укупни
ризик. Ако је однос користи и ризика негативан, КХК не треба прописивати
(погледати дио 4.3).
Табела: фактори ризика за АТЕ
+:---------------------------+:----------------------------------------+
| Фактор ризика | Коментар |
+----------------------------+-----------------------------------------+
| Старија животна доб | Посебно код жена које имају више од 35 |
| | година. |
+----------------------------+-----------------------------------------+
| Пушење | Жене треба савјетовати да не пуше ако |
| | желе да узимају КХК. Жене које имају |
| | више од 35 година, а које наставе да |
| | пуше, треба строго посавјетовати да |
| | примјењују друге контрацептивне мјере. |
+----------------------------+-----------------------------------------+
| Хипертензија | |
+----------------------------+-----------------------------------------+
| Гојазност (индекс тјелесне | Ризик се значајно повећава са порастом |
| масе − БМИ већи од 30 | БМИ. |
| kg/m²) | |
| | Посебно треба размотрити да ли су |
| | присутни и други фактори ризика. |
+----------------------------+-----------------------------------------+
| Позитивна породична | Ако се сумња на насљедну |
| анамнеза (АТЕ било када | предиспозицију, пацијенткињу треба |
| код браће/сестара или | послати код специјалисте ради |
| родитеља, посебно у | савјетовања о доношењу одлуке о |
| релативно млађој животној | примјени било ког КХК-а. |
| доби, нпр. прије 50. | |
| године живота) | |
+----------------------------+-----------------------------------------+
| Мигрена | Повећање учесталости или тежина мигрене |
| | током примјене КХК-а (што могу бити |
| | продромални симптоми за |
| | цереброваскуларни догађај) могу бити |
| | разлог да се одмах прекине са примјеном |
| | КХК-а. |
+----------------------------+-----------------------------------------+
| Остала медицинска стања | Дијабетес мелитус, |
| повезана са нежељеним | хиперхомоцистеинемија, валвуларна |
| васкуларним догађајима | болест срца и атријална фибрилација, |
| | дислипопротеинемија и системски лупус |
| | еритематозус. |
+----------------------------+-----------------------------------------+
+:----------------------------------------------------------------------+
| Симптоми АТЕ |
| |
| Пацијенткиње је потребно савјетовати да у случају појаве симптома |
| затраже хитну медицинску помоћ и обавијесте љекара да узима КХК. |
| |
| Симптоми цереброваскуларних догађаја могу укључивати: |
| |
| - изненадна утрнулост или слабост лица, руку или ногу, нарочито са |
| једне стране тијела, |
| |
| - изненадни проблеми са ходом, вртоглавица, губитак равнотеже или |
| координације, |
| |
| - изненадна конфузија, отежан говор или разумијевање, |
| |
| - изненадни проблеми са видом на једном или оба ока, |
| |
| - изненадне, јаке или продужене главобоље непознатог узрока, |
| |
| - губитак свијести или несвјестица са епилептичним нападом или без |
| епилептичног напада. |
| |
| Привремени симптоми указују на транзиторни исхемијски напад (ТИА). |
| |
| Симптоми инфаркта миокарда могу укључивати: |
| |
| - бол, нелагодност, притисак, осјећај тежине, стезања или пуноће у |
| грудима, руци или испод грудне кости, |
| |
| - нелагодност која се шири у леђа, вилицу, грло, руку или желудац, |
| |
| - осјећај пуноће, поремећаја варења или осјећај гушења, |
| |
| - презнојавање, мучнина, повраћање или вртоглавица, |
| |
| - екстремна слабост, анксиозност или недостатак ваздуха, |
| |
| - убрзан или неправилан рад срца. |
| |
| - Тумори |
| |
| Повећан ризик од карцинома грлића материце код жена које су дуго |
| користиле КОК (> 5 година) забиљежен је у неким епидемиолошким |
| студијама, али и даље остаје нејасно до ког степена се ова сазнања |
| могу објаснити сексуалним понашањем или другим факторима као што је |
| хумани папилома вирус (ХПВ). |
| |
| Мета-анализа 54 епидемиолошке студије показала је да постоји незнатно |
| повишени релативни ризик (РР = 1.24) да се карцином дојке |
| дијагностикује код жене која тренутно узима КОК. Овај повећан ризик |
| полако нестаје током десет година по престанку узимања КОК-а. Будући |
| да је карцином дојке ријетка појава код жена млађих од 40 година, |
| овај већи број дијагностикованих случајева карцинома дојке код жена |
| које тренутно узимају или су донедавно узимале КОК је мали у односу |
| на свеукупни ризик од карцинома дојке. Ове студије ниjeсу дале доказ |
| о узрочној вези. |
| |
| Забиљежени модел повећаног ризика може бити посљедица раније |
| дијагнозе карцинома дојке код жена које користе КОК, биолошког |
| дејства КОК-а или комбинације оба. Карцином дојке дијагностикован код |
| жена које су било када биле кориснице КОК-а био је у мање |
| узнапредовалој фази него карцином код жена које никада ниjeсу |
| користиле КОК. |
| |
| У ријетким случајевима код жена које су користиле КОК забиљежена је |
| појава бенигних тумора јетре, и још рјеђе малигних тумора јетре. У |
| изолованим случајевима ти тумори су довели до интраабдоминалних |
| крварења која су била опасна по живот. У случају појаве јаког бола у |
| горњем абдомену, увећања јетре или знакова интраабдоминалног |
| крварења, требало би посумњати и диференцијалном дијагнозом утврдити |
| да ли постоји тумор јетре код жена које узимају КОК. |
| |
| Код узимања КОК-а који садрже веће дозе (50 μg етинилестрадиола), |
| ризик од ендометријалног и оваријалног карцинома је смањен. И даље |
| треба да се потврди да ли се ово односи на КОК који садржи ниске дозе |
| етинилестрадиола. |
| |
| - Остала стања |
| |
| Прогестеронска компонента у лијеку Crypineo^(®) је антагонист |
| алдостерона који штеди калијум. У већини случајева, не очекује се |
| повећање нивоа калијума. Међутим, у клиничкој студији код неких |
| пацијенткиња са благим или умјереним оштећењем функције бубрега и |
| истовременим коришћењем љекова који штеде калијум, нивои серумског |
| калијума су били благо, али не значајно, повећани током узимања |
| дроспиренона. Стога се препоручује провјера вриједности калијума у |
| серуму током првог циклуса терапије код пацијенткиња са |
| инсуфицијенцијом бубрега чија је вриједност калијума у серуму прије |
| терапије била на горњој референтној граници, а посебно током |
| истовремене примјене љекова који штеде калијум. Погледати дио 4.5. |
| |
| Жене са хипертриглицеридемијом или породичном анамнезом овог |
| поремећаја, могу бити изложене повећаном ризику од панкреатитиса када |
| узимају КОК. |
| |
| Мада је забиљежен мали пораст крвног притиска код многих жена које |
| користе КОК, клинички значајна повећања су ријетка. Само у овим |
| ријетким случајевима је оправдан тренутни прекид примјене КОК-а. Ако |
| током примјене КОК-а код пацијенткиња са већ постојећом |
| хипертензијом, константно повишеним вриједностима крвног притиска или |
| значајним повећањем крвног притиска не реагују адекватно на |
| антихипертензивну терапију, мора се прекинути са примјеном КОК-а. |
| Уколико је то потребно, КОК се може поново увести ако се |
| нормотензивне вриједности постигну примјеном антихипертензивне |
| терапије. |
| |
| Пријављена су сљедећа стања која се јављају или се погоршавају и |
| током трудноће, и током употребе КОК-а, али нема дефинитивних доказа |
| о узрочној повезаности са употребом КОК-а: жутица и/или пруритус |
| везан за холестазу, стварање камена у жучи, порфирија, системски |
| лупус еритематозус, хемолитичко-уремијски синдром, Сиденхамова |
| хореја, гестациони херпес, губитак слуха повезан са отосклерозом. |
| |
| Код жена са насљедним или стеченим ангиоедемом, егзогени естрогени |
| могу изазвати или погоршати симптоме ангиоедема. |
| |
| Акутни или хронични поремећаји функције јетре могу да захтијевају |
| обуставу употребе КОК-а док се маркери функције јетре не врате на |
| нормалу. Рецидив холестатске жутице и/или пруритуса који су се |
| претходно јавили током трудноће или претходне употребе полних |
| стероида захтијевају обуставу КОК-а. |
| |
| Иако КОК могу да утичу на периферну инсулинску резистенцију и |
| толеранцију на глукозу, нема доказа о потреби за промјеном |
| терапијског режима код жена дијабетичара које користе нискодозни КОК |
| (са садржајем < 0.05 mg етинилестрадиола). Међутим, жене обољеле од |
| дијабетеса треба пажљиво пратити док узимају КОК, посебно на почетку |
| њихове употребе. |
| |
| Погоршање ендогене депресије, епилепсије, Кронове болести или |
| улцерозног колитиса, забиљежени су током кориштења КОК-а. |
| |
| Депресивно расположење и депресија добро су позната нежељена дејства |
| која се јављају током примјене хормонских контрацептива (погледати |
| дио 4.8). Депресија може бити озбиљна и познато је да представља |
| ризични фактор за суицидално понашање и суицид. У случају промјене |
| расположења и симптома депресије, укључујући период убрзо након |
| почетка лијечења, женама је потребно савјетовати да се обрате љекару. |
| |
| Повремено може доћи до хлоазме, нарочито код жена са анамнестичким |
| податком о хлоазма гравидарум. Жене које су склоне хлоазми требало би |
| да избјегавају сунчево или ултравиолетно зрачење током узимања КОК-а. |
| |
| Медицински преглед/консултације |
| |
| Прије увођења или поновног увођења лијека Crypineo^(®), требало би |
| узети комплетну анамнезу (укључујући и породичну анамнезу) и |
| искључити постојање трудноће. Требало би измјерити крвни притисак и |
| извршити физикални преглед, узимајући у обзир контраиндикације |
| (погледати дио 4.3) и упозорења (погледати дио 4.4). Веома је важно |
| скренути пажњу жени на информације о венској и артеријској тромбози, |
| укључујући ризик од примјене лијека Crypineo^(®) у поређењу са |
| осталим КХК, симптоме ВТЕ и АТЕ, познате факторе ризика и шта треба |
| да ради у случају да сумња на појаву тромбозе. |
| |
| Пацијенткињу би такође требало упутити да пажљиво прочита упутство за |
| лијек и да се придржава датих савјета. Учесталост и природа прегледа |
| требало би да се заснивају на установљеним водичима праксе и да се |
| прилагоде свакој жени понаособ. |
| |
| Женама треба објаснити да орални контрацептиви не штите од ХИВ |
| инфекције (СИДА) и других полно преносивих болести. |
| |
| Смањена ефикасност |
| |
| Ефикасност КОК-а може бити смањена, нпр. у случају пропуштене активне |
| таблете (погледати дио 4.2), гастроинтестиналних поремећаја |
| (погледати дио 4.2) или истовременог узимања других љекова (погледати |
| дио 4.5). |
| |
| Смањена контрола циклуса |
| |
| Код примјене КОК-а може доћи до ирегуларног крварења (тачкасто или |
| пробојно) посебно током првих мјесеци употребе. Према томе, процјена |
| сваког ирегуларног крварења има смисла тек послије периода |
| прилагођавања од отприлике три циклуса. |
| |
| Ако неправилна крварења наставе да се јављају или почну да се |
| појављују након претходно редовних циклуса, онда треба узети у обзир |
| могућност постојања нехормонских разлога и предузети одговарајуће |
| дијагностичке мјере, које су предвиђене у циљу искључивања |
| малигнитета или трудноће. |
| |
| Ове мјере могу укључивати киретажу. |
| |
| Код неких жена дешава се да не дође до одложеног крварења током |
| периода када се не узимају таблете. Ако су КОК узимане у складу са |
| упутствима описаним у дијелу 4.2, мало је вјероватно да је дошло до |
| трудноће. Међутим, ако КОК нијесу узимане у складу са упутствима |
| прије првог изостајања крварења или ако изостану два крварења, |
| требало би искључити могућност трудноће прије него што се настави са |
| примјеном КОК-а. |
| |
| Овај лијек садржи лактозу. Пацијенткиње са ријетким насљедним |
| обољењем интолеранције на галактозу, недостатком Lapp лактазе или |
| глукозно-галактозном малапсорпцијом, не смију користити овај лијек. |
+-----------------------------------------------------------------------+
4.5. Интеракције са другим љековима и друге врсте интеракција
Напомена: Потребно је размотрити информације о прописивању љекова који
се истовремено примјењују како би се идентификовале потенцијалне
интеракције.
- Утицај других љекова на лијек Crypineo^(®)
Интеракције између оралних контрацептива и љекова који индукују
микрозомалне ензиме могу довести до повећаног клиренса полних хормона
које може изазвати пробојно крварење и/или неуспјех контрацепције.
Терапија
Индукција ензима се може примијетити већ након неколико дана лијечења.
Максимална индукција ензима се генерално види у року од неколико
недјеља. Након престанка терапије љековима, индукција ензима се може
одржати око четири недјеље.
Краткорочна терапија
Жене на терапији љековима који индукују ензиме треба привремено да
користе механичку или другу методу контрацепције поред примјене КОК-а.
Механичка метода заштите се мора користити све вријеме истовремене
терапије љековима и 28 дана након њеног прекида. Ако терапија лијеком
прелази број активних таблета у блистеру КОК-а, сљедеће паковање
потребно је започети одмах након претходног, без уобичајеног инервала
без таблете.
Дуготрајна терапија
Код жена на дуготрајној терапији активним супстанцама које индукују
ензиме јетре, препоручује се још један поуздан, нехормонски начин
контрацепције.
Сљедеће интеракције су описане у литератури.
Супстанце које повећавају клиренс КОК-а (смањена ефикасност КОК-а
индукцијом ензима), нпр:
барбитурати, босентан, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин и
ХИВ љекови ритонавир, невирапин и ефавиренз, а могуће су и интеракције
са фелбаматом, гризеофулвином, окскарбазепином, топираматом и
производима који садрже кантарион (hypericum perforatum).
Супстанце са промјенљивим утицајем на клиренс КОК-а:
Када су истовремено примијењени са КОК-ом, многе комбинације инхибитора
ХИВ протеазе и ненуклеозидних инхибитора реверзне транскриптазе,
укључујући комбинације са ХЦВ инхибиторима, могу повећати или смањити
концентрације естрогена или прогестина у плазми. Укупан ефекат ових
промјена може бити клинички релевантан у неким случајевима.
Због тога приликом прописивања истовремене примјене ХИВ/ХЦВ љекова треба
консултовати препоруке о прописивању, као и било које друге сродне
препоруке, да би се утврдиле потенцијалне интеракције. У случају било
какве недоумице, жене би требало да користе додатну механичку методу
контрацепције када су на терапији инхибиторима протеазе или
ненуклеозидним инхибитором реверзне транскриптазе.
Супстанце које смањују клиренс КОК-а (инхибитори ензима):
Клиничка релевантност потенцијалних интеракција са инхибиторима ензима
остаје непозната.
Истовремена примјена јаких CYP3A4 инхибитора може повећати концентрације
естрогена или прогестина у плазми или обје супстанце.
У студији више доза са комбинацијом дроспиренона (3
mg/дан)/етинилестрадиол (0.02 mg/дан), истовремена примјена са јаким
CYP3A4 инхибитором кетоконазолом током десет дана долази до повећања
вриједности ПИК-а (од 0 до 24 сата) дроспиренона и етинилестрадиола 2.7
пута и 1.4 пута, редом.
Еторикоксиб у дозама од 60 mg/дан до 120 mg/дан доводи до повећања
концентрације етинилестрадиола у плазми 1.4 до 1.6 пута, када се узима
истовремено са комбинованим хормонским контрацептивом који садржи 0.035
mg етинилестрадиола.
- Утицај лијека Crypineo^(®) на друге љекове
КОК може утицати на метаболизам одређених других активних супстанци.
Сходно томе, концентрације у плазми и ткивима се могу или повећати (нпр.
циклоспорин) или смањити (нпр. ламотригин).
На основу in vivo студија интеракција код жена које су се добровољно
укључиле у студију и које су узимале омепразол, симвастатин или
мидазолам као маркиране супстрате, мало је вјероватно да ће доћи до
клинички релевантне интеракције између дроспиренона у дозама од 3 mg са
цитохром Р450 посредованим метаболизмом других активних супстанци.
Клинички подаци наводе да етинилестрадиол инхибира клиренс CYP1A2
супстрата, доводећи до слабог (нпр. теофилин) или умјереног (нпр.
тизанидин) повећања концентрације супстрата у плазми.
- Фармакодинамске интеракције
Током клиничких испитивања са пацијенткињама које су лијечене од вирусне
инфекције хепатитиса Ц, љековима који садрже
омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир са или без рибавирина,
забиљежене су пет пута веће вриједности трансаминаза (ALT) од горње
границе нормалних вриједности (ГНВ), значајно чешће код жена које су
користиле љекове који садрже етинилестрадиол, као што су комбиновани
хормонски контрацептиви (КХК). Повећање вриједности ALT такође је
забиљежено уз примјену антивиротика за лијечене вирусне инфекције
хепатитиса Ц (ХЦВ) који садрже глекапревир/пибрентасвир и
софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (погледати дио 4.3.).
Због тога жене које узимају лијек Crypineo^(®) морају прећи на
алтернативни начин контрацепције (нпр. контрацепција само прогестагеном
или нехормонске методе) прије него што се почне са терапијом горе
наведеном комбинацијом љекова. Лијек Crypineo^(®) се може поново
прописивати након двије недјеље од завршетка терапије наведеним
режимима.
Код пацијенткиња без инсуфицијенције бубрега, истовремена примјена
дроспиренона и АЦЕ инхибитора или НСАИЛ није показала значајан утицај на
концентрацију калијума у серуму. Међутим, истовремена употреба лијека
Crypineo^(®) са антагонистима алдостерона или диуретицима који штеде
калијум није испитивана. У овом случају, концентрације калијума у серуму
требало би мјерити током првог циклуса примјене. Погледати такође дио
4.4.
- Остале интеракције
Лабораторијски тестови
Употреба контрацептивних стероида може да утиче на резултате неких
лабораторијских тестова, укључујући: биохемијске параметре функције
јетре, тиреоидне жлијезде, функције бубрега и надбубрежних жлијезда,
вриједности протеина (носача) у плазми, нпр. глобулин који веже
кортикостероиде и липидно-липопротеинске фракције, параметре метаболизма
угљених хидрата и параметре коагулације и фибринолизе. Промјене углавном
остају у границама нормалних лабораторијских вриједности. Дроспиренон
доводи до пораста активности ренина у плазми и алдостерона у плазми, што
је изазвано његовом благом антиминералокортикоидном активношћу.
4.6. Плодност, трудноћа и дојење
Трудноћа
Примјена лијека Crypineo^(®) није индикована током трудноће.
Уколико дође до трудноће током узимања лијека Crypineo^(®), даљу
употребу треба одмах прекинути. Велике епидемиолошке студије нијесу
откриле повећан ризик урођених мана код дјеце коју су родиле жене које
су прије трудноће користиле КОК, нити тератогени утицај када је КОК
узиман ненамјерно током ране трудноће.
Студије на животињама показале су нежељена дејства током трудноће и
дојења (погледати дио 5.3). На основу података добијених из студија на
животињама, нежељена дејства усљед хормонског дејства активних супстанци
не могу се искључити. Међутим, опште искуство са КОК-ом током трудноће
није дало доказе о стварним нежељеним дејствима на људе.
Расположиви подаци који се односе на употребу лијека Crypineo^(®) током
трудноће су сувише ограничени да би се могли донијети закључци који се
односе на негативно дејство лијека на трудноћу, здравље фетуса или
новорођенчета. И даље нема релевантних епидемиолошких података.
Приликом поновног увођења лијека Crypineo^(®) потребно је узети у обзир
повећан ризик од ВТЕ током постпарталног периода (погледати дјелове 4.2
и 4.4).
Дојење
КОК може да утиче на лактацију јер може да смањи количину и промијени
састав мајчиног млијека. Према томе, употреба КОК-а се по правилу не
препоручује све док мајка доји. Може се десити да се мале количине
контрацептивних стероида и/или њихових метаболита излуче у млијеко током
узимања КОК-а. Ове количине могу да утичу на дијете.
4.7. Утицај на способност управљања возилима и руковање машинама
Нијесу спроведене студије о утицају лијека на способност управљања
возилима или руковање машинама. Код корисница које узимају КОК-а нијесу
уочени утицаји на способност управљања моторним возилима или руковање
машинама.
4.8. Нежељена дејства
За озбиљна нежељена дејства код пацијенткиња које користе комбиноване
оралне контрацептиве (КОК), погледати такође дио 4.4.
Сљедећа нежељена дејства су пријављена током примјене комбинације
дроспиренон/етинилестрадиол:
+:-------------------+:-------------------+:-------------------+:-------------------+
| Систем органа | Учесталост нежељених дејстава |
| MedDRA | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+
| | Често | Повремено | Ријетко |
| | | | |
| | ≥ 1/100 до < 1/10 | ≥ 1/1000 до < | ≥ 1/10000 до < |
| | | 1/100 | 1/1000 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Поремећаји имуног | | | Преосјетљивост |
| система | | | |
| | | | Астма |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Психијатријски | Депресивно | Повећан либидо | |
| поремећаји | расположење | | |
| | | Смањен либидо | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Поремећаји нервног | Главобоља | | |
| система | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Поремећаји уха и | | | Хипоакузија |
| лабиринта | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Васкуларни | Мигрена | Хипертензија | Венска |
| поремећаји | | | тромбоемболија |
| | | Хипотензија | (ВТЕ) |
| | | | |
| | | | Артеријска |
| | | | тромбоемболија |
| | | | (АТЕ) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Гастроинтестинални | Мучнина | Повраћање | |
| поремећаји | | | |
| | | Дијареја | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Поремећаји коже и | | Акне | Erythema nodosum |
| поткожног ткива | | | |
| | | Екцем | Erythema |
| | | | multiforme |
| | | Пруритус | |
| | | | |
| | | Алопеција | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Поремећаји | Поремећаји | Увећање груди | Секрет из дојки |
| репродуктивног | | | |
| система и дојки | менструације | Вагинална | |
| | | инфекција | |
| | Крварење између | | |
| | | | |
| | циклуса | | |
| | | | |
| | Бол у дојкама | | |
| | | | |
| | Осјетљивост дојки | | |
| | | | |
| | Вагинални секрет | | |
| | | | |
| | Вулвовагинална | | |
| | | | |
| | кандидијаза | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Општи поремећаји и | | Ретенција течности | |
| реакције на мјесту | | | |
| примјене | | Повећање тјелесне | |
| | | масе | |
| | | | |
| | | Смањење тјелесне | |
| | | масе | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
Опис одабраних нежељених дејстава
Повећан ризик од артеријских и венских тромботичних и тромбоемболијских
догађаја, укључујући инфаркт миокарда, мождани удар, транзиторни
исхемијски напад, венску тромбозу и плућну емболију, уочен је код жена
које користе комбиновану хормонску контрацепцију (КХК), што је детаљније
описано у дијелу 4.4.
Сљедећа озбиљна нежељена дејства забиљежена су код жена које су
користиле КОК, која су описана у дијелу 4.4:
- венски тромбоемболијски поремећаји,
- артеријски тромбоемболијски поремећаји,
- хипертензија,
- тумори јетре,
- појава или погоршање стања чија повезаност са кориштењем КОК-а није
коначно утврђена: Кронова болест, улцерозни колитис, епилепсија, миом
материце, порфирија, системски лупус еритематозус, гестациони херпес,
Сиденхамова хореја, хемолитичко-уремијски синдром, холестатска жутица,
- хлоазма,
- усљед акутних или хроничних поремећаја функције јетре може бити
неопходан прекид примјене КОК-а све док се маркери функције јетре не
врате на нормалне вриједности,
- егзогени естрогени могу изазвати или погоршати симптоме насљедног
ангиоедема.
Учесталост дијагнозе карцинома дојке је незнатно повећана код жена које
узимају оралне контрацептиве. Будући да је карцином дојке код жена
млађих од 40 година риједак, овај повећани број обољелих је мали у
односу на свеукупни ризик оболијевања од карцинома дојке. Повезаност са
КОК-ом још није позната. За додатне информације погледати дјелове 4.3 и
4.4.
Интеракције
Пробојно крварење и/или неуспијех контрацепције могу бити резултат
интеракција других љекова (индуктори ензима) са оралним контрацептивима
(погледати дио 4.5).
Пријављивање сумњи на нежељена дејства
Пријављивање нежељених дејстава након добијања дозволе је од великог
значаја јер обезбјеђује континуирано праћење односа корист/ризик
примјене лијека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на
нежељено дејство овог лијека Институту за љекове и медицинска средства
(CInMED):
Институт за љекове и медицинска средства
Одјељење за фармаковигиланцу
Булевар Ивана Црнојевића 64а, 81000 Подгорица
тел: +382 (0) 20 310 280
фаx:+382 (0) 20 310 581
www.cinmed.mе
nezeljenadejstva@cinmed.mе
путем ИС здравствене заштите
QR код за online пријаву сумње на нежељено дејство лијека:
[]
4.9. Предозирање
До сада није било никаквог искуства са предозирањем лијеком
Crypineo^(®).
На основу општег искуства са комбинованим оралним контрацептивима,
симптоми који се могу евентуално појавити у овом случају су: мучнина,
повраћање, одложено крварење. Одложено крварење се може јавити чак и код
дјевојчица прије њиховог првог циклуса, уколико су случајно узеле овај
лијек. Нема антидота, и даља терапија треба да буде симптоматска.
5. ФАРМАКОЛОШКИ ПОДАЦИ
5.1. Фармакодинамски подаци
Фармакотерапијска група: Прогестагени и естрогени, фиксне комбинације
АТЦ код: G03AA12
Pearl Index за неуспјех метода: 0.09 (горња граница поузданости 95%,
обострано: 0.32).
Укупни Pearl Index (неуспјех метода + неуспјех пацијента): 0.57 (горња
граница поузданости 95%, обострано: 0.90).
Контрацептивни ефекат лијека Crypineo^(®) се заснива на интеракцији
различитих фактора, од којих су најзначајнији инхибиција овулације и
промјене ендометријума.
Лијек Crypineo^(®) је комбиновани орални контрацептив са
етинилестрадиолом и прогестагеном дроспиреноном. У терапијској дози,
дроспиренон такође има антиандрогене и умјерено антиминералокортикоидне
особине. Нема естрогено, глукокортикоидно и антиглукокортикоидно
дејство. Зато је фармаколошки профил дроспиренона врло сличан природном
прогестерону.
Клиничке студије указују да благе антиминералокортикоидне особине
дроспиренона/етинилестрадиола резултирају благим
антиминералокортикоидним дејством.
5.2. Фармакокинетички подаци
- Дроспиренон
Ресорпција
Орално примијењен дроспиренон се брзо и готово потпуно ресорбује.
Максимална концентрација активне супстанце у серуму од око 38 ng/ml се
постиже један до два сата након оралне примјене једне таблете.
Биорасположивост је између 76% и 85%. Истовремено узимање хране није
имало утицаја на биорасположивост дроспиренона.
Дистрибуција
Послије оралне примјене, ниво дроспиренона у серуму се смањује са
терминалним полувременом елиминације од 31 сат. Дроспиренон се веже за
серумски албумин, а не веже се за глобулин који веже полне хормоне
(SHBG) или за глобулин који веже кортикоиде (CBG). Само од 3% до 5%
укупне серумске концентрације активне супстанце се налази у виду
слободног стероида. Повећање SHBG изазвано етинилестрадиолом не утиче на
везивање дроспиренона за серумски протеин. Средњи привидни волумен
дистрибуције дроспиренона је 3.7 l/kg ± 1.2 l/kg.
Биотрансформација
Дроспиренон се екстензивно метаболише након оралне примјене. Главни
метаболити у плазми су дроспиренон у облику кисјелине, која се ствара
отварањем лактонског прстена, и 4,5-дихидро-дроспиренон-3-сулфат,
формирани редукцијом и накнадном сулфатацијом. Дроспиренон је такође
подложан оксидативном метаболизму који је катализован ензимом CYP3A4.
In vitro, дроспиренон има способност да слабо до умјерено инхибира
ензиме цитохром P450 CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.
Елиминација
Брзина метаболичког клиренса дроспиренона у серуму је 1.5 ml/мин/kg ±
0.2 ml/min/kg. Дроспиренон се излучује само у траговима у непромијењеној
форми. Метаболити дроспиренона излучују се фецесом и урином у односу од
око 1.2 до 1.4. Полувријеме елиминације метаболита урином и фецесом је
око 40 сати.
Постизање стања равнотеже
Током терапијског циклуса, максимална равнотежна концентрација
дроспиренона у серуму од око 70 ng/ml достиже се након 8 дана примјене.
Концентрације дроспиренона у серуму се акумулирају фактором од око 3,
као посљедица терминалног полувремена елиминације и интервала дозирања.
Посебне популације
Утицај оштећење функције бубрега
Нивои дроспиренона у серуму у стању равнотеже код жена са благом
оштећењем функције бубрега (клиренс креатинина CLcr, од 50 ml/мин до 80
ml/мин) били су упоредиви са нивоима код жена са нормалном функцијом
бубрега. Вриједности дроспиренона у серуму биле су у просјеку 37% више
код жена са умјереном оштећењем функције бубрега инсуфицијенцијом (CLcr,
од 50 ml/мин до 80 ml/мин) у поређењу са вриједностима код жена са
нормалном функцијом бубрега. Терапија дроспиреноном се добро подносила
код жена са благом и умјерено тешком оштећењем функције бубрега.
Терапија дроспиреном није показала клинички значајан утицај на
концентрацију калијума у серуму.
Утицај оштећење функције јетре
У студији у којој је проучавана појединачна доза, орални клиренс (CL/F)
смањен је за око 50% код жена добровољаца са умјерено оштећеном
функцијом јетре у поређењу са онима које су имале нормалну функцију
јетре. Примијећен пад клиренса дроспиренона код жена добровољаца са
умјерено оштећеном функцијом јетре није довео до очигледних разлика у
концентрацијама калијума. Чак и у присуству дијабетеса и истовремене
терапије спиронолактоном (два фактора која могу да изазову код пацијента
хиперкалијемију) није примијећено повећање концентрација серумског
калијума изнад горње границе референтних вриједности. Може се закључити
да дроспиренон добро подносе пацијенткиње са благим или умјереним
оштећењима јетре (Child-Pugh B).
Етничке групе
Нијесу примијећене клинички релевантне разлике у фармакокинетици
дроспиренона или етинилестрадиола између жена жуте и бијеле расе.
- Етинилестрадиол
Ресорпција
Етинилестрадиол се брзо и у потпуности ресорбује послије оралне
примјене. Након примјене 30 μg, максимална концентрација у плазми од 100
pg/ml постиже се за један до два сата. Етинилестрадиол подлијеже
екстензивном првом пролазу кроз јетру, што показује велике
интериндивидуалне разлике. Апсолутна биорасположивост износи приближно
45%.
Дистрибуција
Етинилестрадиол има видљив волумен дистрибуције од 5 l/kg а везивање за
протеине плазме износи 98%. Етинилестрадиол индукује синтезу SHBG и CBG
у јетри. Током терапије етинилестрадиола дозом од 30 μg концентрација
SHBG у плазми се повећава са 70 nmol/l на око 350 nmol/l.
Етинилестрадиол у малим количинама пролази у мајчино млијеко (0.02%
дозе).
Биотрансформација
Етинилестрадиол подлијеже значајном метаболизму у цријеву и јетри првим
пролазом. Етинилестрадиол се примарно метаболише ароматичном
хидроксилацијом, али настају разни метаболити хидроксилације и
метилације, који су присутни као слободни метаболити и као коњугати
глукуронида и сулфата. Метаболички плазма клиренс је 5 ml/min/kg.
In vitro, етинилестрадиол је реверзибилни инхибитор CYP2C19, CYP1A1 и
CYP1A2 као и механизма заснованог на инхибицији CYP3A4/5, CYP2C8 и
CYP2J2.
Елиминација
Етинилестрадиол се не излучује у непромијењеном облику у значајнијој
мјери. Метаболити етинилестрадиола се излучују урином и путем жучи у
односу 4:6. Полувријеме излучивања метаболита је око један дан.
Полувријеме елиминације је 20 сати.
Стање равнотеже
Услови стања равнотеже постижу се током друге половине терапијског
циклуса и нивои етинилестрадиола у серуму акумулирају се за фактор од
око 1.4 до 2.1.
5.3. Претклинички подаци о безбједности
У испитиванјима на лабораторијским животињама, дејства дроспиренона и
етинилестрадиола су у складу са признатим фармаколошким дејством.
Посебно су студије репродуктивне токсичности показале ембриотоксична и
фетотоксична дејства на животиње, које се сматрају специфичним за врсту.
При изложености већим од оних код корисница које узимају лијек
Crypineo^(®), дејства на диференцијацију пола примијећена су код фетуса
пацова, али не и код мајмуна.
6. ФАРМАЦЕУТСКИ ПОДАЦИ
6.1. Листа помоћних супстанци (ексципијенаса)
Таблетно језгро:
Лактоза, монохидрат;
Скроб, кукурузни;
Скроб, прежелатинизовани;
Кросповидон;
Поливинил пиролидон;
Полисорбат 80;
Магнезијум стеарат;
Филм-облога:
Opadry II yellow (садржи: поливинил алкохол, дjелимично хидролизован;
титан диоксид (E171); макрогол; талк; гвожђе (III) оксид, жути (Е172)).
6.2. Инкомпатибилности
Није примјењиво.
6.3. Рок употребе
Три (3) године.
6.4. Посебне мјере упозорења при чувању лијека
Овај лијек не захтијева посебне услове чувања.
6.5. Врста и садржај паковања
Филм таблете су паковане у блистер паковање од PVC-PVDC/Аl фолије. Сваки
блистер садржи 21 таблету које су распоређене у 3 реда (сваки ред садржи
7 таблета).
Картонска кутија садржи 1 блистер са 21 таблетом, уз приложено Упутство
за лијек.
6.6. Посебне мјере опреза при одлагању материјала који треба одбацити
након примјене лијека (и друга упутства за руковање лијеком)
Нема посебних захтјева.
Сву неискоришћену количину лијека или отпадног материјала након његове
употребе треба уклонити у складу са важећим прописима.
7. НОСИЛАЦ ДОЗВОЛЕ
АЛКАЛОИД д.о.о. Подгорица
Ул. Светлане Кане Радевић бр. 3/V,
81 000 Подгорица, Црна Гора
8. БРОЈ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
Crypineo^(®), филм таблета, 3 mg + 0.03 mg, блистер, 21 (1x21) филм
таблета: 2030/20/1243-3017
9. ДАТУМ ПРВЕ ДОЗВОЛЕ/ОБНОВЕ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
Crypineo^(®), филм таблета, 3 mg + 0.03 mg, блистер, 21 (1x21) филм
таблета: 03.12.2020. године
10. ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА
Март, 2023. године
1. НАЗИВ ЛИЈЕКА
Crypineo^(®) 3 mg + 0.03 mg, филм таблетe
ИНН: дроспиренон, етинилестрадиол
2. КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ
Једна филм таблета садржи 3 mg дроспиренона и 0.03 mg етинилестрадиола.
Помоћнa супстанцa са потврђеним дејством:
Свака филм таблета садржи 62 mg лактозе, монохидрата.
За списак свих ексципијенаса, погледати дио 6.1.
3. ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
Филм таблета.
Округла, равна филм таблета, жуте боје.
4. КЛИНИЧКИ ПОДАЦИ
4.1. Терапијске индикације
Орална контрацепција.
Приликом доношења одлуке о прописивању лијека Crypineo^(®), потребно је
узети у обзир постојеће индивидуалне факторе ризика код жена, посебно
оне факторе ризика везане за венску тромбоемболију (ВТЕ), као и разлике
у ризику за ВТЕ овог лијека у односу на другe комбинованe хормонскe
контрацептивe (погледати дјелове 4.3 и 4.4).
4.2. Дозирање и начин примјене
Дозирање
Како се узима лијек Crypineo^(®)
Лијек мора да се узима сваког дана, отприлике у исто вријеме, са мало
течности, ако је неопходно, редом означеним на блистеру паковања. Једна
таблета дневно, редом, треба да се узима током 21 дана. Са кориштењем
наредног паковања почиње се након периода од седам дана без таблете,
током којег се одложено крварење уобичајено јавља. Оно обично почиње два
до три дана након узимања посљедње таблете, а не мора да се заврши прије
почетка узимања сљедећег паковања.
Како се почиње са узимањем лијека Crypineo^(®)
- Без претходне употребе хормонских контрацептива (претходног мјесеца)
Узимање таблета мора да почне првог дана природног циклуса жене (тј.
првог дана менструалног крварења).
- Прелазак са другог комбинованог хормонског контрацептива (комбиноване
таблете за контрацепцију [КОК], вагиналног прстена или трансдермалног
фластера)
Пожељно је да корисница почне да узима лијек Crypineo^(®) дан након
узимања посљедње таблете која садржи активне супстанце претходног КОК-а,
али најкасније дан након уобичајног периода без таблета или интервала у
коме је узимала таблете које не садрже активне супстанце свог претходног
КОК-а. У случају да је користила вагинални прстен или трансдермални
фластер, жена треба да почне са узимањем лијека Crypineo^(®) таблете на
сам дан уклањања прстена или фластера, али најкасније у вријеме сљедеће
апликације.
- Прелазак са методе у којој се користи само прогестаген (таблета која
садржи само прогестаген, инјекција, имплантат) или са интраутериног
система (ИУС) који ослобађа прогестаген
Корисница може да пређе било ког дана са таблетa које садрже само
прогестаген (са имплантата или ИУС-а на дан када треба да се уклони, а
када се примају инјекције, на дан када је на реду сљедећа инјекција),
али се у свим овим случајевима савјетује да се током првих седам дана
узимања таблета користи и додатна локална, механичка метода
контрацепције.
- Након абортуса који је обављен у првом триместру
Корисница може са употребом да почне одмах. Ако то учини, не мора да
користи друге методе контрацепције.
- Након порођаја или абортуса у другом триместру
Корисницама треба савјетовати да са узимањем таблета започну од 21. до
28. дана након порођаја или абортуса у другом триместру. Ако касније
започну са терапијом, треба им савјетовати да током првих седам дана
узимања таблета користе и додатну механичку методу контрацепције.
Међутим, ако је до полног односа већ дошло, треба искључити трудноћу
прије почетка употребе КОК-а, или сачекати сљедећу менструацију.
За примјену лијека код жена које доје, погледати дио 4.6.
Поступање у случају пропуштених таблета
Уколико корисница закасни да узме таблету мање од 12 сати,
контрацептивно дејство лијека није смањено. Требало би да узме таблету
што прије и настави са узимањем преосталих таблета у уобичајено вријеме.
Уколико је закаснила више од 12 сати, контрацептивно дејство лијека може
бити смањено. Постоје два основна правила која треба поштовати у случају
прескочене дозе лијека:
1. Примјена таблета се не смије прекинути дуже од седам дана,
2. Потребно је седам дана непрекидне примјене таблета да би се постигла
одговарајућа супресија осе хипоталамус-хипофиза-оваријуми.
Према томе, сљедећи савјет се може примијенити у свакодневној пракси:
- Прва недјеља
Корисница треба да узме посљедњу пропуштену таблету чим се сјети, чак и
ако то значи да треба истовремено да узме двије таблете. Затим наставља
да узима таблете у уобичајено вријеме. Поред тога, у наредних седам дана
потребно је користи неку додатну механичку методу контрацепције, као што
је кондом. Ако је до полног односа дошло у претходних седам дана,
постоји могућност да је дошло до трудноће. Што је већи број таблета
пропуштен, и што су оне ближе фази у којој се узимају таблете које не
садрже активне супстанце, већи је ризик од трудноће.
- Друга недјеља
Корисница треба да узме посљедњу пропуштену таблету чим се сјети, чак и
ако то значи да истовремено треба да узме двије таблете. Затим наставља
да узима таблете у уобичајено вријеме. Уколико је узимала редовно
таблете током седам дана који су претходили првој пропуштеној таблети,
нема потребе да се користе додатне контрацептивне методе. Међутим, ако
је пропустила више од једне таблете, треба јој савјетовати да у наредних
седам дана примијени додатне мјере заштите од трудноће.
- Трећа недјеља
Ризик од смањене поузданости је велики због тога што слиједи период од
седам дана без таблета. Међутим, ако се подеси режим узимања таблета, и
даље се може спријечити смањена заштита од трудноће. Ако се поступа у
складу са једном од двије наведене могућности, нема потребе за
кориштењем додатних мјера заштите од трудноће, под условом да је током
седам дана који су претходили првој пропуштеној таблети пацијенткиња све
таблете узимала редовно. Ако то није случај, пацијенткињи треба
савјетовати да примијени прву наведену опцију и да током наредних седам
дана примјене лијека користи додатне методе контрацепције.
1. Корисница треба да узме посљедњу пропуштену таблету чим се сјети,
чак и ако то значи да истовремено треба да узме двије таблете. Затим
наставља да узима таблете у уобичајено вријеме. Мора одмах да почне
са узимањем новог паковања, чим се заврши са употребом претходног,
односно нема паузе између узимања 2 паковања. Мало је вјероватно да
ће корисница имати одложено крварење док не заврши примјену другог
паковања, али може се појавити тачкасто или пробојно крварење током
дана када узима таблете.
2. Корисници може бити савјетовано да престане да узима таблете из
управо коришћеног паковања. У том случају треба да слиједи период од
седам дана неузимања таблета, укључујући и дане када је заборавила
да узме таблете, и онда наставља са новим паковањем.
Уколико жена пропусти да узме таблету и током првог сљедећег периода
неузимања таблета не дође до одложеног крварењa, требало би размотрити
могућност трудноће.
Савјет у случају гастроинтестиналних поремећаја
У случају тешких гастроинтестиналних поремећаја (нпр. повраћање или
пролив) могућа је непотпуна ресорпција таблете, тако да треба користити
додатне методе контрацепције. Ако дође до повраћања у року од три до
четири сата након узимања таблете која садржи активне супстанце, нова
(замјенска) таблета треба да се узме што је прије могуће. Нова таблета
треба да се узме у року од 12 сати од уобичајеног времена за узимање
таблета, ако је могуће. Уколико је прошло више од 12 сати, примјењује се
савјет као да је таблета пропуштена, како је описано у дијелу 4.2 „
Поступање у случају пропуштених таблета“. Ако корисница не жели да
промијени нормални режим узимања таблета, мора да узме додатну таблету
(или више њих) које су јој потребне, али из другог блистер паковања.
Како да се одложи обуставно крварење
Да би одложила менструални циклус, жена треба да настави да узима
наредно паковање лијека Crypineo^(®), без периода паузе. Одлагање
крварења може се продужити колико год се жели до краја употребе другог
паковања. За вријеме периода одлагања менструације, може доћи до
тачкастог или пробојног крварења. Редовно узимање лијека Crypineo^(®) се
наставља послије уобичајених седам дана паузе.
Да би помјерила дан у недјељи када добија редовно крварење на други дан
у недјељи, корисници се савјетује да скрати наредну паузу (дане без
узимања таблета) за онолико дана колико жели. Што је краћи овај
интервал, већи је ризик да се обуставно крварење неће појавити, и да ће
током узимања другог паковања имати само пробојно или тачкасто крварење
(исто као када се одлаже менструација).
Додатне информације везане за посебне популације
Педијатријска популација
Лијек Crypineo^(®) треба прописивати само након менархе (прва
менструација). На основу епидемиолошких података прикупљених на више од
2.000 адолесценткиња, млађих од 18 година, не постоје подаци који
указују да су безбједност и ефикасност у овој узрасној групи другачији
од оних познатих код жена старијих од 18 година.
Старији
Лијек Crypineo^(®) није индикован након менопаузе.
Пацијенти са оштећењем функције јетре
Лијек Crypineo^(®) је контраиндициран код жене са тешком болешћу јетре.
Погледати дјелове 4.3 и 5.2.
Пацијенти са оштећењем функције бубрега
Лијек Crypineo^(®) је контраиндикован код жена са тешком
инсуфицијенцијом бубрега или акутном инсуфицијенцијом бубрега. Погледати
такође дјелове 4.3 и 5.2.
Начин примјене
Лијек Crypineo^(®) је намијењен за пероралну употребу.
4.3. Контраиндикације
Комбиновани хормонски контрацептиви (КХК) не смију се примјењивати у
стањима наведеним у наставку. Уколико се било које од стања јави први
пут током употребе КХК-а, треба одмах да се престане са употребом овог
лијека.
- Преосјетљивост на активне супстанце или на било коју од помоћних
супстанци наведених у дијелу 6.1.
- Присутност ризика од венске тромбоемболије (ВТЕ)
- Венска тромбоемболија − присутна ВТЕ (на антикоагулантној терапији)
или ВТЕ у анамнези (нпр. дубока венска тромбоза или плућна емболија).
- Позната насљедна или стечена предиспозиција за ВТЕ, као што су
резистенција на активни протеин Ц, АПЦ-резистентност (укључујући
фактор V Leiden), недостатак антитромбина III, недостатак протеина Ц,
недостатак протеина С.
- Велике хируршке интервенције са дуготрајном имобилизацијом (погледати
дио 4.4).
- Високи ризик од ВТЕ усљед присуства више фактора ризика (погледати дио
4.4).
- Присутност ризика од артеријске тромбоемболије (АТЕ)
- Артеријска тромбоемболија – постојећа артеријска тромбоемболија,
артеријска тромбоемболија у анамнези (нпр. инфаркт миокарда) или
продромално стање (нпр. ангина пекторис).
- Цереброваскуларна обољења − постојећи мождани удар, анамнестички
подаци о можданом удару или продромално стање (нпр. транзиторни
исхемијски напад − ТИА).
- Позната насљедна или стечена предиспозиција за артеријску
тромбоемболију, као што су: хиперхомоцистеинемија и антифосфолипидна
антитијела (антикардиолипидна антитијела, лупус антикоагуланс).
- Анамнестички подаци о мигрени са фокалним неуролошким симптомима.
- Висок ризик од артеријске тромбоемболије усљед више фактора ризика
(погледати дио 4.4) или присуства једног озбиљног фактора ризика као
што је:
- дијабетес мелитус са васкуларним симптомима,
- тешка хипертензија,
- тешка дислипопротеинемија.
- Присуство тешког обољења јетре или тешко обољење јетре у анамнези све
док се вриједности функције јетре не врате на нормалу
- Тешка бубрежна инсуфицијенција или акутна бубрежна инсуфицијенција
- Присуство или анамнестички подаци о туморима јетре (бенигни или
малигни)
- Дијагностиковани или суспектни малигнитети зависних од полних хормона
(нпр. гениталних органа или дојки)
- Недијагностиковано вагинално крварење
- Истовремена примјена са љековима који садрже
омбитавир/паритапревир/ритонавир и дасабувир, љековима који садрже
глекапревир/пибрентасвир или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир
(погледати дио 4.5).
4.4. Посебна упозорења и мјере опреза при употреби лијека
Упозорења
- Ако је присутно било које од стања/фактора ризика који су доље
наведени, потребно је продискутовати о томе да ли је комбинација
дроспиренон/етинилестрадиол одговарајућа за пацијенткињу.
- У случају погоршања или појаве било ког од ових фактора ризика,
пацијенткиња треба да се обрати свом љекару, који ће одлучити да ли
треба да престане да узима лијек Crypineo^(®).
- Када се сумња или је потврђен ВТЕ или АТЕ, употребу комбиноване
хормонске контрацептивне терапије треба прекинути. Када се почиње са
антикоагулантном терапијом, треба почети са адекватном алтернативном
контрацепцијом због тератогености антикоагулантних љекова (кумарини).
- Поремећаји циркулације
Ризик од венске тромбоемболије (ВТЕ)
Употреба било ког комбинованог хормонског контрацептива повећава ризик
од ВТЕ у односу на ризик када се лијек не узима. Љекови који садрже
левоноргестрел, норгестимат или норетистерон повезани су са најмањим
ризиком од ВТЕ. Остали љекови као што је лијек Crypineo^(®) имају до два
пута већи ризик.
Одлуку о примјени неког другог лијека умјесто оног за који је познато да
има најмањи ризик од ВТЕ треба донијети само након разговора са
пацијенткињом, да би били сигурни да она разумије ризик од ВТЕ при
примјени лијека Crypineo^(®) и како њени тренутно присутни фактори
ризика утичу на тај ризик и да је њен ризик од ВТЕ највећи током прве
године примјене лијека.
Такође, постоје неки докази да је ризик већи када се са примјеном КХК
поново почне након паузе у примјени од четири недјеље или више.
Код око двије од 10.000 жена које не користе КХК и које нијесу трудне
развиће се ВТЕ током периода од годину дана. Међутим, ризик може бити
много већи код сваке жене понаособ, у зависности од других постојећих
фактора ризика (погледати испод).
Процијењено¹ је да ће од 10.000 жена које користе КХК који садржи
дроспиренон, између девет и 12 жена развити ВТЕ током прве године; ово
се може поредити са око 6² жена које користе КХК који садржи
левоноргестрел.
У оба случаја, број ВТЕ годишње је мањи него број очекиваних трудноћа
или у постпарталном периоду.
ВТЕ може имати смртни исход у 1% до 2% случајева.
Број ВТЕ догађаја на 10 000 жена за годину дана
[]
Код особа које користе КХК, веома ријетко је пријављено да се тромбоза
јавља у неким другим крвним судовима, нпр. хепатичним, мезентеричним,
реналним или ретиналним венама и артеријама.
¹ Ове инциденције су процијењене на основу укупних података из
епидемиолошких студија, користећи релативне ризике за различите
производе у поређењу са КХК који садрже левоноргестрел.
² Средња тачка опсега од пет до седам жена на 10.000 жена, на основу
релативног ризика за КХК који садрже левоноргестрел према њиховом
неузимању, који износи око 2.3 до 3.6.
Фактори ризика за ВТЕ
Ризик од ВТЕ компликација код особа које користе КХК може бити значајно
повећан код жена са додатним факторима ризика, посебно ако постоји више
фактора ризика (погледати табелу).
Лијек Crypineo^(®) је контраиндикован ако жена има више фактора ризика
због којих имају висок ризик од венске тромбозе (погледати дио 4.3). Ако
жена има више од једног фактора ризика, могуће је да је пораст ризика
већи него збир индивидуалних фактора − у овом случају треба размотрити
њен укупни ризик од ВТЕ. Ако је однос користи и ризика негативан, КХК не
треба прописивати (погледати дио 4.3).
Табела: Фактори ризика за ВТЕ
+:---------------------------------+:----------------------------------+
| Фактор ризика | Коментар |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Гојазност (индекс тјелесне масе | Ризик се значајно повећава са |
| − БМИ већи од 30 kg/m²) | порастом БМИ. |
| | |
| | Посебно је важно размотрити да ли |
| | су присутни и остали фактори |
| | ризика. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Продужена имобилизација, велике | У овим ситуацијама савјетује се |
| хируршке интервенције, операције | прекид примјене таблета (у |
| ногу или карлице, неурохирургија | случају елективних операција, |
| или велика траума. | најмање четири недјеље прије |
| | операције), као и двије недјеље |
| Напомена: привремена | након потпуне ремобилизације. |
| имобилизација, укључујући | Потребно је користити друге |
| путовање авионом дуже од четири | методе контрацепције у циљу |
| сата може такође бити фактор | спречавања нежељене трудноће. |
| ризика за ВТЕ, посебно код жена | |
| које имају и друге факторе | Треба размотрити примјену |
| ризика. | антитромботичке терапије у |
| | случају да примјена лијека |
| | Crypineo^(®) није прекинута |
| | унапријед. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Позитивна породична анамнеза | Ако се сумња на насљедну |
| (ВТЕ било када код браће/сестара | предиспозицију, жену треба |
| или родитеља, посебно у | послати код специјалисте ради |
| релативно млађој животној доби, | савјетовања прије доношења одлуке |
| нпр. прије 50. године живота). | о примјени било ког КХК-а. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Друга медицинска стања удружена | Карцином, системски лупус |
| са ВТЕ | еритематозус, |
| | хемолитичко-уремијски синдром, |
| | хронично инфламаторно обољење |
| | дебелог цријева (Кронова болест |
| | или улцерозни колитис) и болест |
| | српастих ћелија. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Старија животна доб | Посебно код особа које имају више |
| | од 35 година. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
Стручњаци се не слажу о питању евентуалне улоге варикозних вена и
површинског тромбофлебитиса у настанку или прогресији венске тромбозе.
Повећан ризик од тромбоемболије у трудноћи и посебно током шест недјеља
пуерперијума мора се узети у обзир (за информације о „Трудноћи и дојењу“
погледати дио 4.6).
Симптоми ВТЕ (тромбоза дубоких вена и плућна емболија)
У случају појаве симптома, пацијенткињу треба савјетовати да затражи
хитну медицинску помоћ и обавијести љекара да узима КХК.
Симптоми тромбозе дубоких вена могу укључивати:
- унилатерално отицање ноге и/или стопала или дуж вене у нози,
- бол или осјетљивост ноге која се може јављати само током стајања или
ходања,
- повећану топлоту захваћене ноге;
- црвенило или промјена боје ноге.
Симптоми емболије плућа могу укључивати:
- изненадна појава необјашњивог недостатка ваздуха или убрзаног дисање,
- изненадни кашаљ који може бити удружен са хемоптизијом,
- оштар бол у грудима,
- изражена ошамућеност или вртоглавица,
- убрзан или неправилан рад срца.
Неки од ових симптома (нпр. недостатак ваздуха, кашаљ) нијесу специфични
и могу бити погрешно протумачени, а да у ствари представљају симптоме
чешћих или мање озбиљних обољења (нпр. инфекције респираторног тракта).
Остали знаци оклузије крвног суда могу бити: изненадни бол, отицање или
плавичаста пребојеност екстремитета.
Симптоми на нивоу ока се могу кретати од безболног замућења вида које
може да прогредира до губитка вида. Понекад се губитак вида може јавити
скоро тренутно.
Ризик од артеријске тромбоемболије (АТЕ)
Епидемиолошке студије су повезивале примјену КХК-а са повећаним ризиком
од артеријске тромбоемболије (инфаркт миокарда) или цереброваскуларних
догађаја (нпр. транзиторни исхемијски напад, мождани удар). АТЕ догађаји
могу бити фатални.
Фактори ризика за АТЕ
Ризик од артеријских тромбоемболијских компликација или
цереброваскуларних догађаја код жена које користе КХК је повећан код
корисница са факторима ризика (погледати табелу).
Лијек Crypineo^(®) је контраиндикован код жена које имају озбиљне или
вишеструке факторе ризика за АТЕ због којих је изложена већем ризику од
артеријске тромбозе (погледати дио 4.3). Ако жена има више од једног
фактора ризика, могуће је да је пораст ризика већи од збира
индивидуалних фактора − у овом случају треба размотрити њен укупни
ризик. Ако је однос користи и ризика негативан, КХК не треба прописивати
(погледати дио 4.3).
Табела: фактори ризика за АТЕ
+:---------------------------+:----------------------------------------+
| Фактор ризика | Коментар |
+----------------------------+-----------------------------------------+
| Старија животна доб | Посебно код жена које имају више од 35 |
| | година. |
+----------------------------+-----------------------------------------+
| Пушење | Жене треба савјетовати да не пуше ако |
| | желе да узимају КХК. Жене које имају |
| | више од 35 година, а које наставе да |
| | пуше, треба строго посавјетовати да |
| | примјењују друге контрацептивне мјере. |
+----------------------------+-----------------------------------------+
| Хипертензија | |
+----------------------------+-----------------------------------------+
| Гојазност (индекс тјелесне | Ризик се значајно повећава са порастом |
| масе − БМИ већи од 30 | БМИ. |
| kg/m²) | |
| | Посебно треба размотрити да ли су |
| | присутни и други фактори ризика. |
+----------------------------+-----------------------------------------+
| Позитивна породична | Ако се сумња на насљедну |
| анамнеза (АТЕ било када | предиспозицију, пацијенткињу треба |
| код браће/сестара или | послати код специјалисте ради |
| родитеља, посебно у | савјетовања о доношењу одлуке о |
| релативно млађој животној | примјени било ког КХК-а. |
| доби, нпр. прије 50. | |
| године живота) | |
+----------------------------+-----------------------------------------+
| Мигрена | Повећање учесталости или тежина мигрене |
| | током примјене КХК-а (што могу бити |
| | продромални симптоми за |
| | цереброваскуларни догађај) могу бити |
| | разлог да се одмах прекине са примјеном |
| | КХК-а. |
+----------------------------+-----------------------------------------+
| Остала медицинска стања | Дијабетес мелитус, |
| повезана са нежељеним | хиперхомоцистеинемија, валвуларна |
| васкуларним догађајима | болест срца и атријална фибрилација, |
| | дислипопротеинемија и системски лупус |
| | еритематозус. |
+----------------------------+-----------------------------------------+
+:----------------------------------------------------------------------+
| Симптоми АТЕ |
| |
| Пацијенткиње је потребно савјетовати да у случају појаве симптома |
| затраже хитну медицинску помоћ и обавијесте љекара да узима КХК. |
| |
| Симптоми цереброваскуларних догађаја могу укључивати: |
| |
| - изненадна утрнулост или слабост лица, руку или ногу, нарочито са |
| једне стране тијела, |
| |
| - изненадни проблеми са ходом, вртоглавица, губитак равнотеже или |
| координације, |
| |
| - изненадна конфузија, отежан говор или разумијевање, |
| |
| - изненадни проблеми са видом на једном или оба ока, |
| |
| - изненадне, јаке или продужене главобоље непознатог узрока, |
| |
| - губитак свијести или несвјестица са епилептичним нападом или без |
| епилептичног напада. |
| |
| Привремени симптоми указују на транзиторни исхемијски напад (ТИА). |
| |
| Симптоми инфаркта миокарда могу укључивати: |
| |
| - бол, нелагодност, притисак, осјећај тежине, стезања или пуноће у |
| грудима, руци или испод грудне кости, |
| |
| - нелагодност која се шири у леђа, вилицу, грло, руку или желудац, |
| |
| - осјећај пуноће, поремећаја варења или осјећај гушења, |
| |
| - презнојавање, мучнина, повраћање или вртоглавица, |
| |
| - екстремна слабост, анксиозност или недостатак ваздуха, |
| |
| - убрзан или неправилан рад срца. |
| |
| - Тумори |
| |
| Повећан ризик од карцинома грлића материце код жена које су дуго |
| користиле КОК (> 5 година) забиљежен је у неким епидемиолошким |
| студијама, али и даље остаје нејасно до ког степена се ова сазнања |
| могу објаснити сексуалним понашањем или другим факторима као што је |
| хумани папилома вирус (ХПВ). |
| |
| Мета-анализа 54 епидемиолошке студије показала је да постоји незнатно |
| повишени релативни ризик (РР = 1.24) да се карцином дојке |
| дијагностикује код жене која тренутно узима КОК. Овај повећан ризик |
| полако нестаје током десет година по престанку узимања КОК-а. Будући |
| да је карцином дојке ријетка појава код жена млађих од 40 година, |
| овај већи број дијагностикованих случајева карцинома дојке код жена |
| које тренутно узимају или су донедавно узимале КОК је мали у односу |
| на свеукупни ризик од карцинома дојке. Ове студије ниjeсу дале доказ |
| о узрочној вези. |
| |
| Забиљежени модел повећаног ризика може бити посљедица раније |
| дијагнозе карцинома дојке код жена које користе КОК, биолошког |
| дејства КОК-а или комбинације оба. Карцином дојке дијагностикован код |
| жена које су било када биле кориснице КОК-а био је у мање |
| узнапредовалој фази него карцином код жена које никада ниjeсу |
| користиле КОК. |
| |
| У ријетким случајевима код жена које су користиле КОК забиљежена је |
| појава бенигних тумора јетре, и још рјеђе малигних тумора јетре. У |
| изолованим случајевима ти тумори су довели до интраабдоминалних |
| крварења која су била опасна по живот. У случају појаве јаког бола у |
| горњем абдомену, увећања јетре или знакова интраабдоминалног |
| крварења, требало би посумњати и диференцијалном дијагнозом утврдити |
| да ли постоји тумор јетре код жена које узимају КОК. |
| |
| Код узимања КОК-а који садрже веће дозе (50 μg етинилестрадиола), |
| ризик од ендометријалног и оваријалног карцинома је смањен. И даље |
| треба да се потврди да ли се ово односи на КОК који садржи ниске дозе |
| етинилестрадиола. |
| |
| - Остала стања |
| |
| Прогестеронска компонента у лијеку Crypineo^(®) је антагонист |
| алдостерона који штеди калијум. У већини случајева, не очекује се |
| повећање нивоа калијума. Међутим, у клиничкој студији код неких |
| пацијенткиња са благим или умјереним оштећењем функције бубрега и |
| истовременим коришћењем љекова који штеде калијум, нивои серумског |
| калијума су били благо, али не значајно, повећани током узимања |
| дроспиренона. Стога се препоручује провјера вриједности калијума у |
| серуму током првог циклуса терапије код пацијенткиња са |
| инсуфицијенцијом бубрега чија је вриједност калијума у серуму прије |
| терапије била на горњој референтној граници, а посебно током |
| истовремене примјене љекова који штеде калијум. Погледати дио 4.5. |
| |
| Жене са хипертриглицеридемијом или породичном анамнезом овог |
| поремећаја, могу бити изложене повећаном ризику од панкреатитиса када |
| узимају КОК. |
| |
| Мада је забиљежен мали пораст крвног притиска код многих жена које |
| користе КОК, клинички значајна повећања су ријетка. Само у овим |
| ријетким случајевима је оправдан тренутни прекид примјене КОК-а. Ако |
| током примјене КОК-а код пацијенткиња са већ постојећом |
| хипертензијом, константно повишеним вриједностима крвног притиска или |
| значајним повећањем крвног притиска не реагују адекватно на |
| антихипертензивну терапију, мора се прекинути са примјеном КОК-а. |
| Уколико је то потребно, КОК се може поново увести ако се |
| нормотензивне вриједности постигну примјеном антихипертензивне |
| терапије. |
| |
| Пријављена су сљедећа стања која се јављају или се погоршавају и |
| током трудноће, и током употребе КОК-а, али нема дефинитивних доказа |
| о узрочној повезаности са употребом КОК-а: жутица и/или пруритус |
| везан за холестазу, стварање камена у жучи, порфирија, системски |
| лупус еритематозус, хемолитичко-уремијски синдром, Сиденхамова |
| хореја, гестациони херпес, губитак слуха повезан са отосклерозом. |
| |
| Код жена са насљедним или стеченим ангиоедемом, егзогени естрогени |
| могу изазвати или погоршати симптоме ангиоедема. |
| |
| Акутни или хронични поремећаји функције јетре могу да захтијевају |
| обуставу употребе КОК-а док се маркери функције јетре не врате на |
| нормалу. Рецидив холестатске жутице и/или пруритуса који су се |
| претходно јавили током трудноће или претходне употребе полних |
| стероида захтијевају обуставу КОК-а. |
| |
| Иако КОК могу да утичу на периферну инсулинску резистенцију и |
| толеранцију на глукозу, нема доказа о потреби за промјеном |
| терапијског режима код жена дијабетичара које користе нискодозни КОК |
| (са садржајем < 0.05 mg етинилестрадиола). Међутим, жене обољеле од |
| дијабетеса треба пажљиво пратити док узимају КОК, посебно на почетку |
| њихове употребе. |
| |
| Погоршање ендогене депресије, епилепсије, Кронове болести или |
| улцерозног колитиса, забиљежени су током кориштења КОК-а. |
| |
| Депресивно расположење и депресија добро су позната нежељена дејства |
| која се јављају током примјене хормонских контрацептива (погледати |
| дио 4.8). Депресија може бити озбиљна и познато је да представља |
| ризични фактор за суицидално понашање и суицид. У случају промјене |
| расположења и симптома депресије, укључујући период убрзо након |
| почетка лијечења, женама је потребно савјетовати да се обрате љекару. |
| |
| Повремено може доћи до хлоазме, нарочито код жена са анамнестичким |
| податком о хлоазма гравидарум. Жене које су склоне хлоазми требало би |
| да избјегавају сунчево или ултравиолетно зрачење током узимања КОК-а. |
| |
| Медицински преглед/консултације |
| |
| Прије увођења или поновног увођења лијека Crypineo^(®), требало би |
| узети комплетну анамнезу (укључујући и породичну анамнезу) и |
| искључити постојање трудноће. Требало би измјерити крвни притисак и |
| извршити физикални преглед, узимајући у обзир контраиндикације |
| (погледати дио 4.3) и упозорења (погледати дио 4.4). Веома је важно |
| скренути пажњу жени на информације о венској и артеријској тромбози, |
| укључујући ризик од примјене лијека Crypineo^(®) у поређењу са |
| осталим КХК, симптоме ВТЕ и АТЕ, познате факторе ризика и шта треба |
| да ради у случају да сумња на појаву тромбозе. |
| |
| Пацијенткињу би такође требало упутити да пажљиво прочита упутство за |
| лијек и да се придржава датих савјета. Учесталост и природа прегледа |
| требало би да се заснивају на установљеним водичима праксе и да се |
| прилагоде свакој жени понаособ. |
| |
| Женама треба објаснити да орални контрацептиви не штите од ХИВ |
| инфекције (СИДА) и других полно преносивих болести. |
| |
| Смањена ефикасност |
| |
| Ефикасност КОК-а може бити смањена, нпр. у случају пропуштене активне |
| таблете (погледати дио 4.2), гастроинтестиналних поремећаја |
| (погледати дио 4.2) или истовременог узимања других љекова (погледати |
| дио 4.5). |
| |
| Смањена контрола циклуса |
| |
| Код примјене КОК-а може доћи до ирегуларног крварења (тачкасто или |
| пробојно) посебно током првих мјесеци употребе. Према томе, процјена |
| сваког ирегуларног крварења има смисла тек послије периода |
| прилагођавања од отприлике три циклуса. |
| |
| Ако неправилна крварења наставе да се јављају или почну да се |
| појављују након претходно редовних циклуса, онда треба узети у обзир |
| могућност постојања нехормонских разлога и предузети одговарајуће |
| дијагностичке мјере, које су предвиђене у циљу искључивања |
| малигнитета или трудноће. |
| |
| Ове мјере могу укључивати киретажу. |
| |
| Код неких жена дешава се да не дође до одложеног крварења током |
| периода када се не узимају таблете. Ако су КОК узимане у складу са |
| упутствима описаним у дијелу 4.2, мало је вјероватно да је дошло до |
| трудноће. Међутим, ако КОК нијесу узимане у складу са упутствима |
| прије првог изостајања крварења или ако изостану два крварења, |
| требало би искључити могућност трудноће прије него што се настави са |
| примјеном КОК-а. |
| |
| Овај лијек садржи лактозу. Пацијенткиње са ријетким насљедним |
| обољењем интолеранције на галактозу, недостатком Lapp лактазе или |
| глукозно-галактозном малапсорпцијом, не смију користити овај лијек. |
+-----------------------------------------------------------------------+
4.5. Интеракције са другим љековима и друге врсте интеракција
Напомена: Потребно је размотрити информације о прописивању љекова који
се истовремено примјењују како би се идентификовале потенцијалне
интеракције.
- Утицај других љекова на лијек Crypineo^(®)
Интеракције између оралних контрацептива и љекова који индукују
микрозомалне ензиме могу довести до повећаног клиренса полних хормона
које може изазвати пробојно крварење и/или неуспјех контрацепције.
Терапија
Индукција ензима се може примијетити већ након неколико дана лијечења.
Максимална индукција ензима се генерално види у року од неколико
недјеља. Након престанка терапије љековима, индукција ензима се може
одржати око четири недјеље.
Краткорочна терапија
Жене на терапији љековима који индукују ензиме треба привремено да
користе механичку или другу методу контрацепције поред примјене КОК-а.
Механичка метода заштите се мора користити све вријеме истовремене
терапије љековима и 28 дана након њеног прекида. Ако терапија лијеком
прелази број активних таблета у блистеру КОК-а, сљедеће паковање
потребно је започети одмах након претходног, без уобичајеног инервала
без таблете.
Дуготрајна терапија
Код жена на дуготрајној терапији активним супстанцама које индукују
ензиме јетре, препоручује се још један поуздан, нехормонски начин
контрацепције.
Сљедеће интеракције су описане у литератури.
Супстанце које повећавају клиренс КОК-а (смањена ефикасност КОК-а
индукцијом ензима), нпр:
барбитурати, босентан, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин и
ХИВ љекови ритонавир, невирапин и ефавиренз, а могуће су и интеракције
са фелбаматом, гризеофулвином, окскарбазепином, топираматом и
производима који садрже кантарион (hypericum perforatum).
Супстанце са промјенљивим утицајем на клиренс КОК-а:
Када су истовремено примијењени са КОК-ом, многе комбинације инхибитора
ХИВ протеазе и ненуклеозидних инхибитора реверзне транскриптазе,
укључујући комбинације са ХЦВ инхибиторима, могу повећати или смањити
концентрације естрогена или прогестина у плазми. Укупан ефекат ових
промјена може бити клинички релевантан у неким случајевима.
Због тога приликом прописивања истовремене примјене ХИВ/ХЦВ љекова треба
консултовати препоруке о прописивању, као и било које друге сродне
препоруке, да би се утврдиле потенцијалне интеракције. У случају било
какве недоумице, жене би требало да користе додатну механичку методу
контрацепције када су на терапији инхибиторима протеазе или
ненуклеозидним инхибитором реверзне транскриптазе.
Супстанце које смањују клиренс КОК-а (инхибитори ензима):
Клиничка релевантност потенцијалних интеракција са инхибиторима ензима
остаје непозната.
Истовремена примјена јаких CYP3A4 инхибитора може повећати концентрације
естрогена или прогестина у плазми или обје супстанце.
У студији више доза са комбинацијом дроспиренона (3
mg/дан)/етинилестрадиол (0.02 mg/дан), истовремена примјена са јаким
CYP3A4 инхибитором кетоконазолом током десет дана долази до повећања
вриједности ПИК-а (од 0 до 24 сата) дроспиренона и етинилестрадиола 2.7
пута и 1.4 пута, редом.
Еторикоксиб у дозама од 60 mg/дан до 120 mg/дан доводи до повећања
концентрације етинилестрадиола у плазми 1.4 до 1.6 пута, када се узима
истовремено са комбинованим хормонским контрацептивом који садржи 0.035
mg етинилестрадиола.
- Утицај лијека Crypineo^(®) на друге љекове
КОК може утицати на метаболизам одређених других активних супстанци.
Сходно томе, концентрације у плазми и ткивима се могу или повећати (нпр.
циклоспорин) или смањити (нпр. ламотригин).
На основу in vivo студија интеракција код жена које су се добровољно
укључиле у студију и које су узимале омепразол, симвастатин или
мидазолам као маркиране супстрате, мало је вјероватно да ће доћи до
клинички релевантне интеракције између дроспиренона у дозама од 3 mg са
цитохром Р450 посредованим метаболизмом других активних супстанци.
Клинички подаци наводе да етинилестрадиол инхибира клиренс CYP1A2
супстрата, доводећи до слабог (нпр. теофилин) или умјереног (нпр.
тизанидин) повећања концентрације супстрата у плазми.
- Фармакодинамске интеракције
Током клиничких испитивања са пацијенткињама које су лијечене од вирусне
инфекције хепатитиса Ц, љековима који садрже
омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир са или без рибавирина,
забиљежене су пет пута веће вриједности трансаминаза (ALT) од горње
границе нормалних вриједности (ГНВ), значајно чешће код жена које су
користиле љекове који садрже етинилестрадиол, као што су комбиновани
хормонски контрацептиви (КХК). Повећање вриједности ALT такође је
забиљежено уз примјену антивиротика за лијечене вирусне инфекције
хепатитиса Ц (ХЦВ) који садрже глекапревир/пибрентасвир и
софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (погледати дио 4.3.).
Због тога жене које узимају лијек Crypineo^(®) морају прећи на
алтернативни начин контрацепције (нпр. контрацепција само прогестагеном
или нехормонске методе) прије него што се почне са терапијом горе
наведеном комбинацијом љекова. Лијек Crypineo^(®) се може поново
прописивати након двије недјеље од завршетка терапије наведеним
режимима.
Код пацијенткиња без инсуфицијенције бубрега, истовремена примјена
дроспиренона и АЦЕ инхибитора или НСАИЛ није показала значајан утицај на
концентрацију калијума у серуму. Међутим, истовремена употреба лијека
Crypineo^(®) са антагонистима алдостерона или диуретицима који штеде
калијум није испитивана. У овом случају, концентрације калијума у серуму
требало би мјерити током првог циклуса примјене. Погледати такође дио
4.4.
- Остале интеракције
Лабораторијски тестови
Употреба контрацептивних стероида може да утиче на резултате неких
лабораторијских тестова, укључујући: биохемијске параметре функције
јетре, тиреоидне жлијезде, функције бубрега и надбубрежних жлијезда,
вриједности протеина (носача) у плазми, нпр. глобулин који веже
кортикостероиде и липидно-липопротеинске фракције, параметре метаболизма
угљених хидрата и параметре коагулације и фибринолизе. Промјене углавном
остају у границама нормалних лабораторијских вриједности. Дроспиренон
доводи до пораста активности ренина у плазми и алдостерона у плазми, што
је изазвано његовом благом антиминералокортикоидном активношћу.
4.6. Плодност, трудноћа и дојење
Трудноћа
Примјена лијека Crypineo^(®) није индикована током трудноће.
Уколико дође до трудноће током узимања лијека Crypineo^(®), даљу
употребу треба одмах прекинути. Велике епидемиолошке студије нијесу
откриле повећан ризик урођених мана код дјеце коју су родиле жене које
су прије трудноће користиле КОК, нити тератогени утицај када је КОК
узиман ненамјерно током ране трудноће.
Студије на животињама показале су нежељена дејства током трудноће и
дојења (погледати дио 5.3). На основу података добијених из студија на
животињама, нежељена дејства усљед хормонског дејства активних супстанци
не могу се искључити. Међутим, опште искуство са КОК-ом током трудноће
није дало доказе о стварним нежељеним дејствима на људе.
Расположиви подаци који се односе на употребу лијека Crypineo^(®) током
трудноће су сувише ограничени да би се могли донијети закључци који се
односе на негативно дејство лијека на трудноћу, здравље фетуса или
новорођенчета. И даље нема релевантних епидемиолошких података.
Приликом поновног увођења лијека Crypineo^(®) потребно је узети у обзир
повећан ризик од ВТЕ током постпарталног периода (погледати дјелове 4.2
и 4.4).
Дојење
КОК може да утиче на лактацију јер може да смањи количину и промијени
састав мајчиног млијека. Према томе, употреба КОК-а се по правилу не
препоручује све док мајка доји. Може се десити да се мале количине
контрацептивних стероида и/или њихових метаболита излуче у млијеко током
узимања КОК-а. Ове количине могу да утичу на дијете.
4.7. Утицај на способност управљања возилима и руковање машинама
Нијесу спроведене студије о утицају лијека на способност управљања
возилима или руковање машинама. Код корисница које узимају КОК-а нијесу
уочени утицаји на способност управљања моторним возилима или руковање
машинама.
4.8. Нежељена дејства
За озбиљна нежељена дејства код пацијенткиња које користе комбиноване
оралне контрацептиве (КОК), погледати такође дио 4.4.
Сљедећа нежељена дејства су пријављена током примјене комбинације
дроспиренон/етинилестрадиол:
+:-------------------+:-------------------+:-------------------+:-------------------+
| Систем органа | Учесталост нежељених дејстава |
| MedDRA | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+
| | Често | Повремено | Ријетко |
| | | | |
| | ≥ 1/100 до < 1/10 | ≥ 1/1000 до < | ≥ 1/10000 до < |
| | | 1/100 | 1/1000 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Поремећаји имуног | | | Преосјетљивост |
| система | | | |
| | | | Астма |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Психијатријски | Депресивно | Повећан либидо | |
| поремећаји | расположење | | |
| | | Смањен либидо | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Поремећаји нервног | Главобоља | | |
| система | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Поремећаји уха и | | | Хипоакузија |
| лабиринта | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Васкуларни | Мигрена | Хипертензија | Венска |
| поремећаји | | | тромбоемболија |
| | | Хипотензија | (ВТЕ) |
| | | | |
| | | | Артеријска |
| | | | тромбоемболија |
| | | | (АТЕ) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Гастроинтестинални | Мучнина | Повраћање | |
| поремећаји | | | |
| | | Дијареја | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Поремећаји коже и | | Акне | Erythema nodosum |
| поткожног ткива | | | |
| | | Екцем | Erythema |
| | | | multiforme |
| | | Пруритус | |
| | | | |
| | | Алопеција | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Поремећаји | Поремећаји | Увећање груди | Секрет из дојки |
| репродуктивног | | | |
| система и дојки | менструације | Вагинална | |
| | | инфекција | |
| | Крварење између | | |
| | | | |
| | циклуса | | |
| | | | |
| | Бол у дојкама | | |
| | | | |
| | Осјетљивост дојки | | |
| | | | |
| | Вагинални секрет | | |
| | | | |
| | Вулвовагинална | | |
| | | | |
| | кандидијаза | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Општи поремећаји и | | Ретенција течности | |
| реакције на мјесту | | | |
| примјене | | Повећање тјелесне | |
| | | масе | |
| | | | |
| | | Смањење тјелесне | |
| | | масе | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
Опис одабраних нежељених дејстава
Повећан ризик од артеријских и венских тромботичних и тромбоемболијских
догађаја, укључујући инфаркт миокарда, мождани удар, транзиторни
исхемијски напад, венску тромбозу и плућну емболију, уочен је код жена
које користе комбиновану хормонску контрацепцију (КХК), што је детаљније
описано у дијелу 4.4.
Сљедећа озбиљна нежељена дејства забиљежена су код жена које су
користиле КОК, која су описана у дијелу 4.4:
- венски тромбоемболијски поремећаји,
- артеријски тромбоемболијски поремећаји,
- хипертензија,
- тумори јетре,
- појава или погоршање стања чија повезаност са кориштењем КОК-а није
коначно утврђена: Кронова болест, улцерозни колитис, епилепсија, миом
материце, порфирија, системски лупус еритематозус, гестациони херпес,
Сиденхамова хореја, хемолитичко-уремијски синдром, холестатска жутица,
- хлоазма,
- усљед акутних или хроничних поремећаја функције јетре може бити
неопходан прекид примјене КОК-а све док се маркери функције јетре не
врате на нормалне вриједности,
- егзогени естрогени могу изазвати или погоршати симптоме насљедног
ангиоедема.
Учесталост дијагнозе карцинома дојке је незнатно повећана код жена које
узимају оралне контрацептиве. Будући да је карцином дојке код жена
млађих од 40 година риједак, овај повећани број обољелих је мали у
односу на свеукупни ризик оболијевања од карцинома дојке. Повезаност са
КОК-ом још није позната. За додатне информације погледати дјелове 4.3 и
4.4.
Интеракције
Пробојно крварење и/или неуспијех контрацепције могу бити резултат
интеракција других љекова (индуктори ензима) са оралним контрацептивима
(погледати дио 4.5).
Пријављивање сумњи на нежељена дејства
Пријављивање нежељених дејстава након добијања дозволе је од великог
значаја јер обезбјеђује континуирано праћење односа корист/ризик
примјене лијека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на
нежељено дејство овог лијека Институту за љекове и медицинска средства
(CInMED):
Институт за љекове и медицинска средства
Одјељење за фармаковигиланцу
Булевар Ивана Црнојевића 64а, 81000 Подгорица
тел: +382 (0) 20 310 280
фаx:+382 (0) 20 310 581
www.cinmed.mе
nezeljenadejstva@cinmed.mе
путем ИС здравствене заштите
QR код за online пријаву сумње на нежељено дејство лијека:
[]
4.9. Предозирање
До сада није било никаквог искуства са предозирањем лијеком
Crypineo^(®).
На основу општег искуства са комбинованим оралним контрацептивима,
симптоми који се могу евентуално појавити у овом случају су: мучнина,
повраћање, одложено крварење. Одложено крварење се може јавити чак и код
дјевојчица прије њиховог првог циклуса, уколико су случајно узеле овај
лијек. Нема антидота, и даља терапија треба да буде симптоматска.
5. ФАРМАКОЛОШКИ ПОДАЦИ
5.1. Фармакодинамски подаци
Фармакотерапијска група: Прогестагени и естрогени, фиксне комбинације
АТЦ код: G03AA12
Pearl Index за неуспјех метода: 0.09 (горња граница поузданости 95%,
обострано: 0.32).
Укупни Pearl Index (неуспјех метода + неуспјех пацијента): 0.57 (горња
граница поузданости 95%, обострано: 0.90).
Контрацептивни ефекат лијека Crypineo^(®) се заснива на интеракцији
различитих фактора, од којих су најзначајнији инхибиција овулације и
промјене ендометријума.
Лијек Crypineo^(®) је комбиновани орални контрацептив са
етинилестрадиолом и прогестагеном дроспиреноном. У терапијској дози,
дроспиренон такође има антиандрогене и умјерено антиминералокортикоидне
особине. Нема естрогено, глукокортикоидно и антиглукокортикоидно
дејство. Зато је фармаколошки профил дроспиренона врло сличан природном
прогестерону.
Клиничке студије указују да благе антиминералокортикоидне особине
дроспиренона/етинилестрадиола резултирају благим
антиминералокортикоидним дејством.
5.2. Фармакокинетички подаци
- Дроспиренон
Ресорпција
Орално примијењен дроспиренон се брзо и готово потпуно ресорбује.
Максимална концентрација активне супстанце у серуму од око 38 ng/ml се
постиже један до два сата након оралне примјене једне таблете.
Биорасположивост је између 76% и 85%. Истовремено узимање хране није
имало утицаја на биорасположивост дроспиренона.
Дистрибуција
Послије оралне примјене, ниво дроспиренона у серуму се смањује са
терминалним полувременом елиминације од 31 сат. Дроспиренон се веже за
серумски албумин, а не веже се за глобулин који веже полне хормоне
(SHBG) или за глобулин који веже кортикоиде (CBG). Само од 3% до 5%
укупне серумске концентрације активне супстанце се налази у виду
слободног стероида. Повећање SHBG изазвано етинилестрадиолом не утиче на
везивање дроспиренона за серумски протеин. Средњи привидни волумен
дистрибуције дроспиренона је 3.7 l/kg ± 1.2 l/kg.
Биотрансформација
Дроспиренон се екстензивно метаболише након оралне примјене. Главни
метаболити у плазми су дроспиренон у облику кисјелине, која се ствара
отварањем лактонског прстена, и 4,5-дихидро-дроспиренон-3-сулфат,
формирани редукцијом и накнадном сулфатацијом. Дроспиренон је такође
подложан оксидативном метаболизму који је катализован ензимом CYP3A4.
In vitro, дроспиренон има способност да слабо до умјерено инхибира
ензиме цитохром P450 CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.
Елиминација
Брзина метаболичког клиренса дроспиренона у серуму је 1.5 ml/мин/kg ±
0.2 ml/min/kg. Дроспиренон се излучује само у траговима у непромијењеној
форми. Метаболити дроспиренона излучују се фецесом и урином у односу од
око 1.2 до 1.4. Полувријеме елиминације метаболита урином и фецесом је
око 40 сати.
Постизање стања равнотеже
Током терапијског циклуса, максимална равнотежна концентрација
дроспиренона у серуму од око 70 ng/ml достиже се након 8 дана примјене.
Концентрације дроспиренона у серуму се акумулирају фактором од око 3,
као посљедица терминалног полувремена елиминације и интервала дозирања.
Посебне популације
Утицај оштећење функције бубрега
Нивои дроспиренона у серуму у стању равнотеже код жена са благом
оштећењем функције бубрега (клиренс креатинина CLcr, од 50 ml/мин до 80
ml/мин) били су упоредиви са нивоима код жена са нормалном функцијом
бубрега. Вриједности дроспиренона у серуму биле су у просјеку 37% више
код жена са умјереном оштећењем функције бубрега инсуфицијенцијом (CLcr,
од 50 ml/мин до 80 ml/мин) у поређењу са вриједностима код жена са
нормалном функцијом бубрега. Терапија дроспиреноном се добро подносила
код жена са благом и умјерено тешком оштећењем функције бубрега.
Терапија дроспиреном није показала клинички значајан утицај на
концентрацију калијума у серуму.
Утицај оштећење функције јетре
У студији у којој је проучавана појединачна доза, орални клиренс (CL/F)
смањен је за око 50% код жена добровољаца са умјерено оштећеном
функцијом јетре у поређењу са онима које су имале нормалну функцију
јетре. Примијећен пад клиренса дроспиренона код жена добровољаца са
умјерено оштећеном функцијом јетре није довео до очигледних разлика у
концентрацијама калијума. Чак и у присуству дијабетеса и истовремене
терапије спиронолактоном (два фактора која могу да изазову код пацијента
хиперкалијемију) није примијећено повећање концентрација серумског
калијума изнад горње границе референтних вриједности. Може се закључити
да дроспиренон добро подносе пацијенткиње са благим или умјереним
оштећењима јетре (Child-Pugh B).
Етничке групе
Нијесу примијећене клинички релевантне разлике у фармакокинетици
дроспиренона или етинилестрадиола између жена жуте и бијеле расе.
- Етинилестрадиол
Ресорпција
Етинилестрадиол се брзо и у потпуности ресорбује послије оралне
примјене. Након примјене 30 μg, максимална концентрација у плазми од 100
pg/ml постиже се за један до два сата. Етинилестрадиол подлијеже
екстензивном првом пролазу кроз јетру, што показује велике
интериндивидуалне разлике. Апсолутна биорасположивост износи приближно
45%.
Дистрибуција
Етинилестрадиол има видљив волумен дистрибуције од 5 l/kg а везивање за
протеине плазме износи 98%. Етинилестрадиол индукује синтезу SHBG и CBG
у јетри. Током терапије етинилестрадиола дозом од 30 μg концентрација
SHBG у плазми се повећава са 70 nmol/l на око 350 nmol/l.
Етинилестрадиол у малим количинама пролази у мајчино млијеко (0.02%
дозе).
Биотрансформација
Етинилестрадиол подлијеже значајном метаболизму у цријеву и јетри првим
пролазом. Етинилестрадиол се примарно метаболише ароматичном
хидроксилацијом, али настају разни метаболити хидроксилације и
метилације, који су присутни као слободни метаболити и као коњугати
глукуронида и сулфата. Метаболички плазма клиренс је 5 ml/min/kg.
In vitro, етинилестрадиол је реверзибилни инхибитор CYP2C19, CYP1A1 и
CYP1A2 као и механизма заснованог на инхибицији CYP3A4/5, CYP2C8 и
CYP2J2.
Елиминација
Етинилестрадиол се не излучује у непромијењеном облику у значајнијој
мјери. Метаболити етинилестрадиола се излучују урином и путем жучи у
односу 4:6. Полувријеме излучивања метаболита је око један дан.
Полувријеме елиминације је 20 сати.
Стање равнотеже
Услови стања равнотеже постижу се током друге половине терапијског
циклуса и нивои етинилестрадиола у серуму акумулирају се за фактор од
око 1.4 до 2.1.
5.3. Претклинички подаци о безбједности
У испитиванјима на лабораторијским животињама, дејства дроспиренона и
етинилестрадиола су у складу са признатим фармаколошким дејством.
Посебно су студије репродуктивне токсичности показале ембриотоксична и
фетотоксична дејства на животиње, које се сматрају специфичним за врсту.
При изложености већим од оних код корисница које узимају лијек
Crypineo^(®), дејства на диференцијацију пола примијећена су код фетуса
пацова, али не и код мајмуна.
6. ФАРМАЦЕУТСКИ ПОДАЦИ
6.1. Листа помоћних супстанци (ексципијенаса)
Таблетно језгро:
Лактоза, монохидрат;
Скроб, кукурузни;
Скроб, прежелатинизовани;
Кросповидон;
Поливинил пиролидон;
Полисорбат 80;
Магнезијум стеарат;
Филм-облога:
Opadry II yellow (садржи: поливинил алкохол, дjелимично хидролизован;
титан диоксид (E171); макрогол; талк; гвожђе (III) оксид, жути (Е172)).
6.2. Инкомпатибилности
Није примјењиво.
6.3. Рок употребе
Три (3) године.
6.4. Посебне мјере упозорења при чувању лијека
Овај лијек не захтијева посебне услове чувања.
6.5. Врста и садржај паковања
Филм таблете су паковане у блистер паковање од PVC-PVDC/Аl фолије. Сваки
блистер садржи 21 таблету које су распоређене у 3 реда (сваки ред садржи
7 таблета).
Картонска кутија садржи 1 блистер са 21 таблетом, уз приложено Упутство
за лијек.
6.6. Посебне мјере опреза при одлагању материјала који треба одбацити
након примјене лијека (и друга упутства за руковање лијеком)
Нема посебних захтјева.
Сву неискоришћену количину лијека или отпадног материјала након његове
употребе треба уклонити у складу са важећим прописима.
7. НОСИЛАЦ ДОЗВОЛЕ
АЛКАЛОИД д.о.о. Подгорица
Ул. Светлане Кане Радевић бр. 3/V,
81 000 Подгорица, Црна Гора
8. БРОЈ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
Crypineo^(®), филм таблета, 3 mg + 0.03 mg, блистер, 21 (1x21) филм
таблета: 2030/20/1243-3017
9. ДАТУМ ПРВЕ ДОЗВОЛЕ/ОБНОВЕ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
Crypineo^(®), филм таблета, 3 mg + 0.03 mg, блистер, 21 (1x21) филм
таблета: 03.12.2020. године
10. ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА
Март, 2023. године