Crusia uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Crusia 2 000 i.j./0,2 ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
Crusia 4 000 i.j./0,4 ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
Crusia 6 000 i.j./0,6 ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
Crusia 8 000 i.j./0,8 ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
Crusia 10 000 i.j./1 ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
INN: enoksaparin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan mililitar Crusia rastvora za injekciju sadrži 100 mg enoksaparin
natrijuma, što odgovara 10 000 i.j. anti-Xa aktivnosti.
2 000 i.j./0,2 ml
Svaki napunjeni injekcioni špric sadrži 2 000 i.j. anti-Xa aktivnosti u
0,2 ml rastvora za injekciju, što odgovara 20 mg enoksaparin natrijuma.
4 000 i.j./0,4 ml
Svaki napunjeni injekcioni špric sadrži 4 000 i.j. anti-Xa aktivnosti u
0,4 ml rastvora za injekciju, što odgovara 40 mg enoksaparin natrijuma.
6 000 i.j./0,6 ml
Svaki napunjeni injekcioni špric sadrži 6 000 i.j. anti-Xa aktivnosti u
0,6 ml rastvora za injekciju, što odgovara 60 mg enoksaparin natrijuma.
8 000 i.j./0,8 ml
Svaki napunjeni injekcioni špric sadrži 8 000 i.j. anti-Xa aktivnosti u
0,8 ml rastvora za injekciju, što odgovara 80 mg enoksaparin natrijuma.
10 000 i.j./1 ml
Svaki napunjeni injekcioni špric sadrži 10 000 i.j. anti-Xa aktivnosti u
1 ml rastvora za injekciju, što odgovara 100 mg enoksaparin natrijuma.
Enoksaparin natrijum je biološka supstanca dobijena alkalnom
depolimerizacijom heparin benzil estra izvedenog iz intestinalne mukoze
svinja.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu.
Bistar, bezbojan do blijedo žut rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Crusia je indikovan kod odraslih pacijenata za:
- profilaksu venske tromboembolijske bolesti kod hirurških pacijenata sa
umjerenim i visokim rizikom, posebno onih koji su podvrgnuti
ortopedskim ili opštim hirurškim zahvatima, uključujući operaciju
karcinoma.
- profilaksu venske tromboembolijske bolesti kod internističkih
pacijenata sa akutnom bolešću (kao što je akutna insuficijencija srca,
respiratorna insuficijencija, teške infekcije ili reumatske bolesti) i
smanjene pokretljivosti pri povećanom riziku od venske tromboembolije.
- terapiju tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE),
isključujući PE koja će vjerovatno zahtijevati trombolitičku terapiju
ili operaciju.
- prevenciju formiranja tromba u ekstrakorporalnoj cirkulaciji tokom
hemodijalize.
- akutni koronarni sindrom:
- terapija nestabilne angine pektoris i infarkta miokarda bez elevacije
ST segmenta (engl. non-ST segment elevation myocardial infarction,
NSTEMI), u kombinaciji sa oralnom acetilsalicilnom kiselinom.
- terapija akutnog infarkta miokarda sa elevacijom ST segmenta (engl.
ST-segment elevation myocardial infarction, STEMI), uključujući
pacijente koji će biti liječeni internistički ili će naknadno biti
podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji (engl. percutaneous
coronary intervention, PCI).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Profilaksa venske tromboembolijske bolesti kod hirurških pacijenata sa
umjerenim i visokim rizikom
Individualni rizik od tromboembolije kod pacijenata može se procijeniti
korišćenjem validiranog modela stratifikacije rizika.
- Kod pacijenata sa umjerenim rizikom od tromboembolije, preporučena
doza enoksaparin natrijuma je 2000 i.j. (20 mg) jednom dnevno
subkutanom (s.c.) injekcijom. Preoperativna inicijalna doza (2 sata
prije operacije) enoksaparin natrijuma 2000 i.j. (20 mg) je dokazano
efikasna i bezbjedna kod operacija umjerenog rizika.
Kod pacijenata sa umjerenim rizikom, terapiju enoksaparin natrijumom
treba održavati za minimalni period od 7-10 dana bez obzira na stanje
oporavka (npr. mobilnost). Profilaksu treba nastaviti sve dok pacijent
ne bude više imao značajno smanjenu pokretljivost.
- Kod pacijenata sa visokim rizikom od tromboembolije, preporučena doza
enoksaparin natrijuma je 4000 i.j. (40 mg) jednom dnevno, koja se daje
subkutanom (s.c.) injekcijom približno 12 sati prije operacije.
Ukoliko postoji potreba za ranijom (više od 12 sati prije operacije)
inicijacijom preoperativne profilakse enoksaparin natrijumom (npr. kod
pacijenta sa visokim rizikom koji čeka odloženu ortopedsku operaciju),
posljednja injekcija treba da se primijeni najkasnije 12 sati prije
operacije i nastavi sa terapijom 12 sati nakon operacije.
- Kod pacijenata koji se podvrgavaju većoj ortopedskoj operaciji
preporučuje se produžena profilaksa tromboembolije u trajanju do 5
nedjelja.
- Kod pacijenata sa visokim rizikom od venske tromboembolije (VTE) koji
se podvrgavaju operaciji karcinoma u predjelu abdomena i karlice,
preporučuje se produžena profilaksa tromboembolije u trajanju do 4
nedjelje.
Profilaksa venske tromboembolije kod internističkih pacijenata
Preporučena doza enoksaparin natrijuma je 4000 i.j. (40 mg) jednom
dnevno subkutanom (s.c.) injekcijom. Terapija enoksaparin natrijumom se
propisuje u trajanju od najmanje 6 do 14 dana, bez obzira na stanje
oporavka (npr. mobilnost). Korist nije utvrđena za terapiju dužu od 14
dana.
Terapija tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE)
Enoksaparin natrijum se može primijeniti subkutano, bilo kao jednokratna
injekcija od 150 i.j./kg (1,5 mg/kg) ili dva puta dnevno kao injekcija
od 100 i.j./kg (1 mg/kg).
Ljekar treba da odabere režim na osnovu individualne procjene
uključujući procjenu tromboembolijskog rizika i rizika od krvarenja.
Režim doza od 150 i.j./kg (1,5 mg/kg) koje se primjenjuju jednom dnevno
treba koristiti kod pacijenata bez komplikacija sa niskim rizikom od
ponovnog pojavljivanja venske tromboembolije (VTE). Režim doza od 100
i.j./kg (1 mg/kg) koje se primjenjuju dva puta dnevno treba koristiti
kod svih ostalih pacijenata kao što su oni sa gojaznošću, sa
simptomatskom PE, karcinomom, rekurentnom VTE ili proksimalnom (vena
iliaca) trombozom.
Terapija enoksaparin natrijumom se propisuje za prosječan period od 10
dana. Oralna antikoagulantna terapija treba da bude započeta kada je to
pogodno (vidjeti odjeljak 4.2 Prelazak sa enoksaparin natrijuma na
oralne antikoagulanse i obratno).
Prevencija formiranja tromba tokom hemodijalize
Preporučena doza je 100 i.j./kg (1 mg/kg) enoksaparin natrijuma.
Za pacijente sa visokim rizikom od krvarenja, dozu treba smanjiti na 50
i.j./kg (0,5 mg/kg) za dvostruki vaskularni pristup ili 75 i.j./kg (0,75
mg/kg) za pojedinačni vaskularni pristup.
Tokom hemodijalize, enoksaparin natrijum treba uvesti u arterijsku
liniju dijaliznog kola na početku dijalize. Efekat ove doze obično je
dovoljan za sesiju od 4 sata. Međutim, ukoliko se pronađu fibrinski
prstenovi, na primjer poslije sesije duže od normalne, može se dati
sljedeća doza 50 i.j./kg do 100 i.j./kg (0,5 mg/kg do 1 mg/kg).
Nijesu dostupni podaci kod pacijenata koji koriste enoksaparin natrijum
za profilaksu ili terapiju i tokom hemodijaliznih sesija.
Akutni koronarni sindrom: terapija nestabilne angine i infarkta miokarda
bez elevacije ST segmenta (NSTEMI) i terapija akutnog infarkta miokarda
sa elevacijom ST segmenta (STEMI)
- Za terapiju nestabilne angine i NSTEMI, preporučena doza enoksaparin
natrijuma je 100 i.j./kg (1 mg/kg) na svakih 12 sati subkutanom (s.c.)
injekcijom primijenjenom u kombinaciji sa antitrombocitnom terapijom.
Terapiju treba održavati najmanje 2 dana i nastaviti do kliničke
stabilizacije. Uobičajeno trajanje terapije je 2 do 8 dana.
Acetilsalicilna kiselina se preporučuje za sve pacijente bez
kontraindikacija pri početnoj oralnoj dozi zasićenja od 150-300 mg
(kod pacijenata koji prvi put dolaze u kontakt sa acetilsalicilnom
kiselinom) i dozi održavanja od 75-325 mg/dan dugoročno bez obzira na
strategiju liječenja.
- Za terapiju akutnog STEMI, preporučena doza enoksaparin natrijuma je
jedan intravenski (i.v.) bolus od 3000 i.j. (30 mg) plus doza od 100
i.j./kg (1 mg/kg) subkutano, a zatim 100 i.j./kg (1 mg/kg)
primijenjeno subkutano na svakih 12 sati (maksimalno 10000 i.j. (100
mg) za svaku od prve dvije subkutane doze). Istovremeno treba
primijeniti odgovarajuću antitrombocitnu terapiju kao što je oralna
acetilsalicilna kiselina (75 mg do 325 mg jednom dnevno), osim ukoliko
je kontraindikovano. Preporučeno trajanje terapije je 8 dana ili do
otpuštanja iz bolnice, u zavisnosti šta se dogodi prvo. Kada se
primjenjuje u kombinaciji sa trombolitikom (fibrin specifičnim ili
ne-fibrin specifičnim), enoksaparin natrijum treba dati u periodu od
15 minuta prije do 30 minuta nakon početka fibrinolitičke terapije.
- Za doziranje kod pacijenata starosti ≥ 75 godina, vidjeti odjeljak
"Starije osobe".
- Za pacijente koji su podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji
(PCI), ukoliko je posljednja s.c. doza enoksaparin natrijuma
primijenjena manje od 8 sati prije balon-dilatacije, nije potrebna
primjena dodatnih doza. Ukoliko je posljednja s.c. injekcija
enoksaparin natrijuma primijenjena više od 8 sati prije
balon-dilatacije, treba primijeniti i.v. bolus od 30 i.j./kg (0,3
mg/kg) enoksaparin natrijuma.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost enoksaparin natrijuma u pedijatriskoj
populaciji nijesu ustanovljene.
Starije osobe
Za sve indikacije osim STEMI, smanjenje doze nije potrebno kod starijih
pacijenata, osim ukoliko je funkcija bubrega oštećena (vidjeti odjeljak
"Poremećaj bubrežne funkcije" i odjeljak 4.4).
Za terapiju akutnog STEMI kod starijih pacijenata starosti ≥ 75 godina
ne smije se primjenjivati inicijalni i.v. bolus. Početi doziranje sa 75
i.j./kg (0,75 mg/kg) subkutano na svakih 12 sati (maksimalno 7500 i.j.
(75 mg) za svaku od prve dvije s.c. doze, a zatim 75 i.j./kg (0,75
mg/kg) s.c. za preostale doze). Za doziranje kod starijih pacijenata sa
oštećenjem bubrežne funkcije, vidjeti odjeljak "Poremećaj bubrežne
funkcije" i odjeljak 4.4.
Poremećaj funkcije jetre
Ograničeni podaci su dostupni kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
jetre (vidjeti odjeljke 5.1 i 5.2) i potreban je oprez kod tih
pacijenata (vidjeti odjeljak 4.4).
Poremećaj bubrežne funkcije (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2)
- Teška bubrežna insuficijencija
Enoksaparin natrijum se ne preporučuje kod pacijenata u krajnjem
stadijumu oboljenja bubrega (klirens kreatinina <15 ml/min), zbog
nedostatka podataka o primjeni u ovoj populaciji kod svih indikacija
osim prevencije formiranja tromba u ekstrakorporalnoj cirkulaciji
tokom hemodijalize.
Doziranje za pacijente sa teškom bubrežnom insuficijencijom (klirens
kreatinina [15-30] ml/min):
+--------------------------------+-------------------------------------+
| Indikacija | Režim doziranja |
+================================+=====================================+
| Profilaksa venske | 2000 i.j. (20 mg) s.c. jednom |
| tromboembolijske bolesti | dnevno |
+--------------------------------+-------------------------------------+
| Terapija tromboze dubokih vena | 100 i.j./kg (1 mg/kg) tjelesne mase |
| (TDV) i plućne embolije (PE) | s.c. jednom dnevno |
+--------------------------------+-------------------------------------+
| Terapija nestabilne angine i | 100 i.j./kg (1 mg/kg) tjelesne mase |
| infarkta miokarda bez | s.c. jednom dnevno |
| elevacije ST segmenta (NSTEMI) | |
+--------------------------------+-------------------------------------+
| Terapija akutnog infarkta | 1 x 3000 i.j. (30 mg) i.v. bolus |
| miokarda sa elevacijom ST | plus 100 i.j./kg |
| segmenta (STEMI) kod | |
| pacijenata starosti < 75 | (1 mg/kg) tjelesne mase s.c., a |
| godina | zatim 100 i.j./kg |
| | |
| | (1 mg/kg) tjelesne mase s.c. svaka |
| | 24 sata |
+--------------------------------+-------------------------------------+
| Terapija akutnog infarkta | Bez inicijalnog i.v. bolusa, 100 |
| miokarda sa elevacijom ST | i.j./kg (1 mg/kg) tjelesne mase |
| segmenta (STEMI) kod | s.c., a zatim 100 i.j./kg (1 mg/kg) |
| pacijenata starosti ≥ 75 | tjelesne mase s.c. svaka 24 sata |
| godina | |
+--------------------------------+-------------------------------------+
Preporučeno prilagođavanje doze se ne odnose na primjenu kod
hemodijalize.
- Umjerena i blaga bubrežna insuficijencija
Iako se ne preporučuje prilagođavanje doze kod pacijenata sa umjerenim
(klirens kreatinina 30-50 ml/min) i blagim (klirens kreatinina 50-80
ml/min) oštećenjem funkcije bubrega, savjetuje se pažljivo kliničko
praćenje.
Način primjene
Lijek Crusia se ne smije davati intramuskularno.
Za profilaksu venske tromboembolijske bolesti nakon operacije, terapiju
DVT i PE, terapiju nestabilne angine i NSTEMI, enoksaparin natrijum
treba primijeniti s.c. injekcijom.
- Za akutni STEMI, terapiju treba treba započeti jednom i.v. bolus
injekcijom nakon čega odmah slijedi s.c. injekcija.
- Za prevenciju formiranja tromba u ekstrakorporalnoj cirkulaciji tokom
hemodijalize, enoksaparin natrijum se primjenjuje kroz arterijsku
liniju sistema za dijalizu.
Prethodno napunjen špric za jednokratnu upotrebu je spreman za
neposrednu upotrebu.
- Tehnika subkutanog injiciranja:
Subkutanu injekciju treba davati po mogućnosti kada je pacijent u
ležećem položaju. Enoksaparin natrijum se primjenjuje putem duboke
s.c. injekcije.
Nemojte izbacivati mjehurić vazduha iz šprica prije davanja injekcije
kako biste izbjegli gubitak lijeka prilikom upotrebe prethodno
napunjenih špriceva. Kada je količinu lijeka koju treba primijeniti
potrebno prilagoditi na osnovu tjelesne mase pacijenta, upotrijebite
graduisane prethodno napunjene špriceve i prilagodite zapreminu
odbacivanjem viška prije davanja injekcije. Imajte na umu da u nekim
slučajevima nije moguće postići tačnu dozu zbog oznaka na špricu, a u
tom slučaju zapremina će biti zaokružena na sljedeću najbližu oznaku.
Injekcija treba da se primjenjuje naizmjenično u lijevi i desni
anterolateralni ili posterolateralni dio zida abdomena.
Igla treba da se uvede cijelom dužinom, vertikalno u nabor kože koji
se lagano drži između palca i kažiprsta. Nabor kože se ne smije
osloboditi sve dok se ne završi davanje injekcije. Nemojte trljati
mjesto primjene injekcije nakon primjene.
Napomena za napunjene špriceve, opremljene automatskim bezbjedonosnim
sistemom: Bezbjednosni sistem se aktivira na kraju injekcije
(pogledati uputstva u dijelu 6.6).
U slučaju samostalne primjene od strane pacijenta, treba ga
savjetovati da prati uputstva navedena u Uputstvu za lijek koje se
nalazi u pakovanju ovog lijeka.
- Intravenska (bolus) injekcija (samo kod indikacije akutnog STEMI):
Kod akutnog STEMI-ja, terapiju treba treba započeti jednom i.v. bolus
injekcijom nakon čega odmah slijedi s.c. injekcija.
Enoksaparin natrijum treba primijeniti kroz i.v. liniju. Enoksaparin
natrijum se ne smije miješati ili istovremeno primjenjivati sa drugim
ljekovima. Kako bi se izbjeglo moguće miješanje enoksaparin natrijuma
sa drugim ljekovima, odabrani i.v. pristup treba isprati dovoljnom
količinom fiziološkog rastvora ili rastvora dekstroze prije i nakon
i.v. bolus primjene enoksaparin natrijuma kako bi se očistio port od
lijeka. Enoksaparin natrijum se može bezbjedno primjenjivati sa
normalnim fiziološkim rastvorom (0,9%) ili 5% rastvorom dekstroze u
vodi.
- Inicijalni bolus od 3000 i.j. (30 mg)
Za inicijalni bolus od 3000 i.j. (30 mg), koristeći graduisani špric
prethodno napunjen enoksaparin natrijumom, izbaciti prekomjernu
zapreminu da ostane samo 3000 i.j. (30 mg) u špricu. Doza od 3000 i.j.
(30 mg) se može zatim ubrizgati direktno u i.v. liniju.
- Dodatni bolus za PCI kada je posljednja s.c. doza primijenjena više od
8 sati prije balon dilatacije.
Za pacijente koji su podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji
(PCI), treba dati dodatni i.v. bolus od 30 i.j./kg (0,3 mg/kg) ako je
posljednja s.c. doza primijenjena više od 8 sati prije balon
dilatacije.
Da bi se obezbijedila tačnost primjene male zapremine koja treba da se
ubrizga, preporučuje se da se lijek razblaži do 300 i.j./ml (3 mg/ml).
Da bi se dobio rastvor koncentracije 300 i.j./ml (3 mg/ml), koristeći
prethodno napunjeni špric sa 6000 i.j. (60 mg) enoksaparin natrijuma,
preporučuje se upotreba kese za infuziju od 50 ml (npr. sa normalnim
fiziološkim rastvorom (0,9%) ili 5% rastvorom dekstroze u vodi) na
sljedeći način:
Izvucite 30 ml tečnosti iz kese za infuziju špricem i odbacite
tečnost. Ubrizgajte kompletan sadržaj napunjenog injekcionog šprica sa
6000 i.j. (60 mg) enoksaparin natrijuma u preostalih 20 ml rastvora u
kesi za infuziju. Blago promiješajte sadržaj kese. Špricem izvucite
potrebnu količinu razblaženog rastvora za primjenu u i.v. liniju.
Po završetku razblaživanja, zapremina za ubrizgavanje može se
izračunati prema sljedećoj formuli [zapremina razblaženog rastvora
(ml) = tjelesna masa pacijenta (kg) x 0,1] ili pomoću tabele u
nastavku. Preporučuje se da se razblaženi rastvor pripremi neposredno
prije upotrebe.
Zapremina koju treba ubrizgati kroz intravensku liniju nakon završetka
razblaživanja do koncentracije od 300 i.j. (3 mg)/ ml
+---------------+-----------------------------------+---------------------+
| Tjelesna masa | Potrebna doza | Zapremina koju |
| | | treba ubrizgati |
| | 30 i.j./kg (0,3 mg/kg) | nakon razblaživanja |
| | | do |
| | | |
| | | konačne |
| | | koncentracije od |
| | | 300 i.j./ml (3 |
| | | mg/ml) |
+:=============:+:===============:+:===============:+:===================:+
| [kg] | [i.j.] | [mg] | [ml] |
+---------------+-----------------+-----------------+---------------------+
| 45 | 1350 | 13,5 | 4,5 |
+---------------+-----------------+-----------------+---------------------+
| 50 | 1500 | 15 | 5 |
+---------------+-----------------+-----------------+---------------------+
| 55 | 1650 | 16,5 | 5,5 |
+---------------+-----------------+-----------------+---------------------+
| 60 | 1800 | 18 | 6 |
+---------------+-----------------+-----------------+---------------------+
| 65 | 1950 | 19,5 | 6,5 |
+---------------+-----------------+-----------------+---------------------+
| 70 | 2100 | 21 | 7 |
+---------------+-----------------+-----------------+---------------------+
| 75 | 2250 | 22,5 | 7,5 |
+---------------+-----------------+-----------------+---------------------+
| 80 | 2400 | 24 | 8 |
+---------------+-----------------+-----------------+---------------------+
| 85 | 2550 | 25,5 | 8,5 |
+---------------+-----------------+-----------------+---------------------+
| 90 | 2700 | 27 | 9 |
+---------------+-----------------+-----------------+---------------------+
| 95 | 2850 | 28,5 | 9,5 |
+---------------+-----------------+-----------------+---------------------+
| 100 | 3000 | 30 | 10 |
+---------------+-----------------+-----------------+---------------------+
| 105 | 3150 | 31,5 | 10,5 |
+---------------+-----------------+-----------------+---------------------+
| 110 | 3300 | 33 | 11 |
+---------------+-----------------+-----------------+---------------------+
| 115 | 3450 | 34,5 | 11,5 |
+---------------+-----------------+-----------------+---------------------+
| 120 | 3600 | 36 | 12 |
+---------------+-----------------+-----------------+---------------------+
| 125 | 3750 | 37,5 | 12,5 |
+---------------+-----------------+-----------------+---------------------+
| 130 | 3900 | 39 | 13 |
+---------------+-----------------+-----------------+---------------------+
| 135 | 4050 | 40,5 | 13,5 |
+---------------+-----------------+-----------------+---------------------+
| 140 | 4200 | 42 | 14 |
+---------------+-----------------+-----------------+---------------------+
| 145 | 4350 | 43,5 | 14,5 |
+---------------+-----------------+-----------------+---------------------+
| 150 | 4500 | 45 | 15 |
+---------------+-----------------+-----------------+---------------------+
- Metoda primjene injekcije u arterijsku liniju:
Lijek se primjenjuje kroz arterijsku liniju sistema za dijalizu radi
prevencije formiranja tromba u ekstrakorporalnoj cirkulaciji tokom
hemodijalize.
Prelazak sa enoksaparin natrijuma na oralne antikoagulanse i obratno
- Prelazak sa enoksaparin natrijuma na antagoniste vitamina K (AVK) i
obratno
Kliničko praćenje i laboratorijski testovi [protrombinsko vrijeme
izraženo kao internacionalni normalizovani odnos (International
Normalized Ratio - INR)] se moraju intenzivirati kako bi se pratilo
dejstvo antagonista vitamina K (AVK).
Kako postoji interval prije nego što AVK dostigne svoje maksimalno
dejstvo, terapiju enoksaparin natrijumom treba nastaviti pri stalnoj
dozi onoliko dugo koliko je potrebno da se INR održi unutar željenog
terapeutskog opsega za određenu indikaciju u dva uzastopna testa.
Za pacijente koji trenutno primaju AVK, terapiju AVK treba prekinuti i
prvu dozu enoksaparin natrijuma treba dati kada INR padne ispod
terapijskog opsega.
- Prelazak sa enoksaparin natrijuma na direktne oralne antikoagulanse
(DOAK) i obratno
Za pacijente koji trenutno primaju enoksaparin natrijum, prekinite
terapiju enoksaparin natrijumom i započnite terapiju direktnim oralnim
antikoagulansima (DOAK) 0 do 2 sata prije planirane primjene sljedeće
doze enoksaparin natrijuma, u skladu sa informacijama iz Sažetka
karakteristika lijeka za DOAK.
Za pacijente koji trenutno primaju DOAK, prvu dozu enoksaparin
natrijuma treba dati u trenutku kada se primjenjuje sljedeća doza
DOAK.
Primjena kod spinalne/epiduralne anestezije ili lumbalne punkcije
Ukoliko ljekar odluči da primijeni antikoagulantnu terapiju kod
epiduralne ili spinalne anestezije/analgezije ili lumbalne punkcije,
preporučuje se pažljivo neurološko praćenje zbog rizika od
neuraksijalnih hematoma (vidjeti odjeljak 4.4).
- Pri dozama koje se koriste za profilaksu
Između posljednje injekcije enoksaparin natrijuma u profilaktičkim
dozama i uvođenja igle ili katetera mora proći period od najmanje 12
sati bez ikakvih uboda.
Kada se koriste kontinuirane tehnike, prije uklanjanja katetera takođe
mora proći najmanje 12 sati.
Kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 15 do 30 ml/min, razmotrite
udvostručenje vremena do uboda/uvođenja ili uklanjanja katetera na
najmanje 24 sata.
Uvođenje enoksaparin natrijuma u dozi od 2 000 i.j. (20 mg) 2 sata
prije operacije nije kompatibilno sa neuraksijalnom anestezijom.
- Pri dozama koje se koriste za terapiju
Između posljednje injekcije enoksaparin natrijuma u terapijskim dozama
i uvođenja igle ili katetera mora proći period od najmanje 24 sata bez
ikakvih uboda (vidjeti i odjeljak 4.3).
Kada se koriste kontinuirane tehnike, prije uklanjanja katetera takođe
mora proći najmanje 24 sata.
Kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 15 do 30 ml/min, razmotrite
udvostručenje vremena do uboda/uvođenja ili uklanjanja katetera na
najmanje 48 sati.
Pacijenti koji primaju dvije doze na dan (npr. 75 i.j./kg (0,75 mg/kg)
dvaput na dan ili 100 i.j./kg (1 mg/kg) dvaput na dan) treba da
preskoče drugu dozu enoksaparin natrijuma, kako bi se omogućio
dovoljan vremenski razmak prije uvođenja ili uklanjanja katetera.
Nivoi anti-Xa aktivnosti i dalje su mjerljivi u tim vremenskim tačkama,
pa navedeni vremenski razmaci nijesu garancija da će se izbjeći
neuraksijalni hematom.
Isto tako, razmislite o tome da ne primijenite enoksaparin natrijum
najmanje 4 sata nakon spinalne/epiduralne punkcije ili uklanjanja
katetera. Vremenski razmak mora se zasnivati na procjeni koristi i
rizika, uzimajući u obzir i rizik od tromboze i rizik od krvarenja u
kontekstu procedure i faktora rizika pacijenta.
4.3. Kontraindikacije
Enoksaparin natrijum je kontraindikovan kod pacijenata sa:
- preosjetljivošću na enoksaparin natrijum, heparin ili njegove
derivate, uključujući druge heparine niske molekulske mase (low
molecular weight heparins - LMWH) ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u odjeljku 6.1;
- anamnezom imunološki posredovane heparinom izazvane trombocitopenije
(HIT) u prethodnih 100 dana ili prisustvom cirkulišućih antitijela
(vidjeti i odjeljak 4.4);
- aktivnim klinički značajnim krvarenjem i stanjima kod kojih postoji
visok rizik od krvarenja, uključujući nedavni hemoragijski moždani
udar, gastrointestinalni ulkus, prisustvo malignih neoplazmi u visokom
riziku od krvarenja, nedavna operacija na mozgu, kičmi ili očima,
poznate ili suspektne varikozitete jednjaka, arteriovenske
malformacije, vaskularne aneurizme ili veće intraspinalne ili
intracerebralne vaskularne abnormalnosti;
- spinalnom ili epiduralnom anestezijom ili lokoregionalnom anestezijom
kada je enoksaparin natrijum primijenjen u terapiji u prethodna 24
sata (vidjeti odjeljak 4.4)
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
- Sljedljivost
Kako bi se poboljšala sljedljivost bioloških ljekova, naziv i serijski
broj primijenjenog lijeka treba da budu jasno zabilježeni.
- Opšte
Enoksaparin natrijum i drugi heparini niske molekulske mase (LMWH)
nijesu međusobno zamjenljivi (jedinicu za jedinicu). Ovi ljekovi se
razlikuju prema načinu proizvodnje, molekulskoj masi, specifičnoj
anti-Xa i anti-IIa aktivnosti, jedinicama, dozama i kliničkoj
efikasnosti i bezbjednosti. To dovodi do razlika u farmakokinetici i
povezanim biološkim aktivnostima (npr. antitrombinskoj aktivnosti i
trombocitnim interakcijama). Stoga je potrebna posebna pažnja i
poštovanje uputstva za upotrebu specifičnih za svaki pojedini lijek.
- Heparinom izazvana trombocitopenija (HIT) u anamnezi (> 100 dana)
Primjena enoksaparin natrijuma kontraindikovana je kod pacijenata koji u
anamnezi imaju imunološki posredovanu HIT unutar prethodnih 100 dana ili
u prisustvu cirkulišućih antitijela (vidjeti odjeljak 4.3). Cirkulišuća
antitijela mogu biti prisutna tokom nekoliko godina.
Enoksaparin natrijum treba sa krajnjim oprezom koristi kod pacijenata
koji u anamnezi (> 100 dana) imaju heparinom izazvanu trombocitopeniju
bez cirkulišućih antitijela. Odluka o primjeni enoksaparin natrijuma u
takvom slučaju može biti donijeta tek nakon pažljive procjene koristi i
rizika i razmatranja drugih mogućih neheparinskih terapija (npr.
danaparoid natrijum ili lepirudin).
- Praćenje broja trombocita
Rizik od antitijelima posredovane HIT postoji i kod heparina niske
molekulske mase. Ako dođe do trombocitopenije, ona obično nastupa između
5. i 21. dana nakon početka terapije enoksaparin natrijumom.
Rizik od HIT je veći kod pacijenata u postoperativnom periodu, i to
uglavnom nakon operacije na srcu, i kod onkoloških pacijenata.
Stoga se preporučuje da se broj trombocita odredi prije početka terapije
enoksaparin natrijumom, a zatim redovno kontroliše tokom terapije.
Ukoliko postoje klinički simptomi koji ukazuju na HIT (bilo koja nova
epizoda arterijske i/ili venske tromboembolije, bilo koja bolna kožna
lezija na mjestu primjene injekcije, bilo koja alergijska ili
anafilaktoidna reakcija tokom terapije), treba odrediti broj trombocita.
Pacijenti moraju biti svjesni da se ovi simptomi mogu javiti i da u tom
slučaju o njima moraju obavijestiti svog ljekara opšte prakse.
U praksi, ukoliko se primijeti potvrđen značajan pad broja trombocita
(30 do 50% prvobitne vrijednosti), terapija enoksaparin natrijumom se
mora odmah prekinuti, a pacijenta treba prebaciti na neku drugu,
neheparinsku antikoagulantnu terapiju.
- Krvarenje
Kao i kod drugih antikoagulanasa, krvarenje se može javiti na bilo kom
mjestu. Ako dođe do krvarenja, treba utvrditi porijeklo krvarenja i
pokrenuti odgovarajuću terapiju.
Kao i kod bilo koje druge antikoagulantne terapije, enoksaparin natrijum
se mora primjenjivati uz oprez kod stanja kod kojih postoji povećan
rizik od krvarenja, kao što su:
- poremećaj hemostaze,
- peptički ulkus u anamnezi,
- nedavni ishemijski moždani udar,
- teška arterijska hipertenzija,
- nedavna dijabetička retinopatija,
- neurološki ili oftalmološki hirurški zahvat,
- istovremena primjena ljekova koji utiču na hemostazu (vidjeti odjeljak
4.5)
- Laboratorijska ispitivanja
U dozama u kojima se koristi za profilaksu venske tromboembolije,
enoksaparin natrijum ne utiče značajno na vrijeme krvarenja niti na
opšte parametre zgrušavanja krvi, a ne utiče ni na agregaciju
trombocita ni na vezivanje fibrinogena za trombocite.
Kad se primjenjuje u većim dozama, može doći do produženja aktiviranog
parcijalnog tromboplastinskog vremena (engl. activated partial
thromboplastin time, aPTT) i aktiviranog vremena zgrušavanja (engl.
activated clotting time, ACT). Produženja aPTT-a i ACT-a nijesu u
linearnoj korelaciji sa povećanjem antitrombotičke aktivnosti
enoksaparin natrijuma i stoga nijesu prikladna ni pouzdana mjerila za
praćenje aktivnosti enoksaparin natrijuma.
- Spinalna/epiduralna anestezija ili lumbalna punkcija
Spinalna/epiduralna anestezija ili lumbalna punkcija se ne smiju
izvoditi u roku od 24 sata od primjene enoksaparin natrijuma u
terapijskim dozama (vidjeti i odjeljak 4.3).
Kod primjene enoksaparin natrijuma tokom spinalne/epiduralne
anestezije ili spinalne punkcije prijavljeni su slučajevi
neuraksijalnih hematoma, koji su doveli do dugoročne ili trajne
paralize. Ovi događaji su rijetki kada se enoksaparin natrijum
primjenjuje u dozama od 4 000 i.j. (40 mg) jednom dnevno ili pri nižim
dozama. Rizik od ovih događaja je veći kod postoperativne upotrebe
trajnih epiduralnih katetera, istovremene primjene dodatnih ljekova
koji utiču na hemostazu, poput nesteroidnih antiinflamatornih ljekova
(NSAIL), traumatske ili ponovljene epiduralne ili spinalne punkcije,
kao i kod pacijenata koji u anamnezi imaju operaciju na kičmi ili
deformaciju kičmenog stuba.
Da bi se smanjio mogući rizik od krvarenja povezanog sa primjenom
enoksaparin natrijuma tokom epiduralne ili spinalne
anestezije/analgezije ili spinalne punkcije, treba uzeti u obzir
farmakokinetički profil enoksaparin natrijuma (vidjeti odjeljak 5.2).
Postavljanje i uklanjanje epiduralnog katetera ili lumbalnu punkciju
najbolje je izvesti kada je antikoagulantno dejstvo enoksaparin
natrijuma nisko; međutim, tačno vrijeme do postizanja dovoljno niskog
antikoagulantnog dejstva kod svakog pojedinačnog pacijenta nije
poznato. Potrebno je dodatno razmotriti primjenu kod pacijenata kod
kojih je klirens kreatinina 15 - 30 ml/min, jer je kod njih
eliminacija enoksaparin natrijuma dugotrajnija (vidjeti odjeljak 4.2).
Ukoliko ljekar odluči da primijeni antikoagulantnu terapiju u
kontekstu epiduralne ili spinalne anestezije/analgezije ili lumbalne
punkcije, moraju se sprovoditi česte kontrole kako bi se uočili bilo
kakvi znaci i simptomi neuroloških oštećenja, kao što su bol u
središnjem dijelu leđa, senzorni i motorički deficiti (utrnulost ili
slabost u donjim ekstremitetima) i disfunkcija crijeva i/ili mokraćne
bešike. Pacijente treba uputiti da odmah prijave ukoliko primijete
bilo koji od prethodno navedenih znakova ili simptoma. Ukoliko se
posumnja na znake ili simptome spinalnog hematoma, pokrenuti hitnu
dijagnozu i terapiju, što uključuje i razmatranje dekompresije kičmene
moždine, iako takva terapija možda neće spriječiti ni poništiti
neurološke posljedice.
- Nekroza kože/ kožni vaskulitis
Kod primjene heparina niske molekulske mase (LMWH) prijavljeni su
nekroza kože i kožni vaskulitis, koji zahtijevaju hitan prekid
terapije.
- Postupci perkutane koronarne revaskularizacije
Kako bi se minimizovao rizik od krvarenja nakon vaskularnog pristupa
tokom liječenja nestabilne angine, infarkta miokarda bez elevacije ST
segmenta (NSTEMI) i akutnog infarkta miokarda sa elevacijom ST
segmenta (STEMI), treba se tačno pridržavati preporučenih intervala
između injekcijskih doza enoksaparin natrijuma. Važno je postići
hemostazu na mjestu punkcije nakon PCI. Ukoliko se koristi vaskularna
kopča, ovojnica se može odmah ukloniti. Ukoliko se primjenjuje metod
ručne kompresije, ovojnicu treba ukloniti 6 sati nakon posljednje
s.c./i.v. injekcije enoksaparin natrijuma. Ukoliko treba nastaviti
terapiju enoksaparin natrijumom, sljedeća doza prema rasporedu se
smije primijeniti tek 6 do 8 sati nakon uklanjanja ovojnice. Mjesto na
kojem je sproveden zahvat treba posmatrati zbog moguće pojave znakova
krvarenja ili nastanka hematoma.
- Akutni infektivni endokarditis
Primjena heparina obično se ne preporučuje kod pacijenata sa akutnim
infektivnim endokarditisom, zbog rizika od cerebralnog krvarenja.
Ukoliko se takva primjena smatra apsolutno neophodnom, odluka se mora
donijeti tek nakon pažljive procjene koristi i rizika kod svakog
pojedinačnog pacijenta.
- Mehanički vještački srčani zalisci
Primjena enoksaparin natrijuma u tromboprofilaksi kod pacijenata sa
mehaničkim vještačkim srčanim zaliscima nije adekvatno ispitana. Kod
pacijenata sa mehaničkim vještačkim srčanim zaliscima koji su primali
enoksaparin natrijum za tromboprofilaksu prijavljeni su izolovani
slučajevi tromboze vještačkog srčanog zaliska. Doprinoseći faktori,
uključujući osnovnu bolest i nedovoljno kliničkih podataka,
ograničavaju mogućnost procjene ovih slučajeva. Neki od ovih slučajeva
zabilježeni su kod trudnica kod kojih je tromboza uzrokovala smrt
majke i ploda.
- Trudnice s mehaničkim vještačkim srčanim zaliscima
Primjena enoksaparin natrijuma u tromboprofilaksi kod trudnica sa
mehaničkim vještačkim srčanim zaliscima nije adekvatno ispitana. U
kliničkoj studiji sprovedenoj kod trudnica sa mehaničkim vještačkim
srčanim zaliscima koje su primale enoksaparin natrijum (100 i.j./kg (1
mg/kg) dvaputa dnevno) za smanjenje rizika od tromboembolije, kod 2 od 8
žena nastali su krvni ugrušci koji su uzrokovali opstrukciju zaliska i
tako doveli do smrti majke i ploda. Tokom postmarketinškog praćenja
prijavljeni su izolovani slučajevi tromboze zaliska kod trudnica sa
mehaničkim vještačkim srčanim zaliscima koje su primale enoksaparin
natrijum u tromboprofilaksi. Trudnice sa mehaničkim vještačkim srčanim
zaliscima mogu imati povećan rizik od tromboembolije.
- Starije osobe
Kod starijih osoba nije primijećena povećana sklonost krvarenju kod
primjene doza iz profilaktičkog opsega. Stariji pacijenti (naročito oni
starosti 80 ili više godina) mogu imati povećan rizik od komplikacija
krvarenja kod primjene terapijskog opsega doza. Kod pacijenata starijih
od 75 godina koji su na terapiji za akutni STEMI preporučuje se pažljivo
kliničko praćenje, a može se razmotriti i smanjenje doze (vidjeti
odjeljke 4.2 i 5.2).
- Poremećaj bubrežne funkcije
Kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom povećana je izloženost
enoksaparin natrijumu, što povećava rizik od krvarenja. Kod ovih
pacijenata se preporučuje pažljivo kliničko praćenje, a može se
razmotriti i biološko praćenje određivanjem anti-Xa aktivnosti (vidjeti
odjeljke 4.2 i 5.2). Enoksaparin natrijum se ne preporučuje za pacijente
u krajnjem stadijumu oboljenja bubrega (klirens kreatinina <15 ml/min),
zbog nedostatka podataka u ovoj populaciji izvan prevencije formiranja
tromba u ekstrakorporalnoj cirkulaciji tokom hemodijalize.
Zbog značajno povećane izloženosti enoksaparin natrijumu kod pacijenata
sa teškom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina: 15 – 30
ml/min), preporučuje se prilagođavanje doze u terapijskom i
profilaktičkom opsegu (vidjeti odjeljak 4.2).
Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa umjerenom
(klirens kreatinina: 30 – 50 ml/min) i blagom (klirens kreatinina: 50 –
80 ml/min) bubrežnom insuficijencijom.
- Poremećaj funkcije jetre
Enoksaparin natrijum treba primjenjivati uz oprez kod pacijenata sa
oštećenjem funkcije jetre zbog povećane mogućnosti krvarenja.
Prilagođavanje doze na osnovu praćenja nivoa anti-Xa aktivnosti nije
pouzdano kod pacijenata sa cirozom jetre, pa se ne preporučuje (vidjeti
odjeljak 5.2).
- Mala tjelesna masa
Kod žena male tjelesne mase (< 45 kg) i muškaraca male tjelesne mase (<
57 kg) primijećeno je povećanje izloženosti enoksaparin natrijumu kod
profilaktičkih doza (neprilagođenih prema tjelesnoj masi), koje može
povećati rizik od krvarenja. Stoga se kod ovih pacijenata preporučuje
pažljivo kliničko praćenje (vidjeti odjeljak 5.2).
- Gojazni pacijenti
Gojazni pacijenti imaju veći rizik od tromboembolije. Bezbjednost i
efikasnost profilaktičkih doza kod gojaznih pacijenata (ITM > 30 kg/m²)
nijesu u potpunosti ustanovljene i ne postoji koncenzus oko
prilagođavanja doze. Ove pacijente treba pažljivo nadzirati zbog moguće
pojave znakova i simptoma tromboembolije.
- Hiperkalijemija
Heparin može suprimirati lučenje aldosterona iz nadbubrežne žlijezde i
tako dovesti do hiperkalijemije (vidjeti odjeljak 4.8), naročito kod
pacijenata sa dijabetes melitusom, hroničnom renalnom insuficijencijom,
prethodno postojećom metaboličkom acidozom, i kod pacijenata koji
uzimaju ljekove za koje se zna da povećavaju nivo kalijuma (vidjeti
odjeljak 4.5). Treba redovno kontrolisati nivo kalijuma u plazmi,
naročito kod rizičnih pacijenata.
- Akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP)
Prijavljena je akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP)
sa nepoznatom učestalošću povezana sa terapijom enoksaparinom. Kad se
lijek propisuje pacijentima, treba ih obavijestiti o znacima i
simptomima i pažljivo ih pratiti zbog kožnih reakcija. Ako se pojave
znaci i simptomi koji ukazuju na ove reakcije, terapiju enoksaparinom
treba odmah prekinuti i razmotriti alternativni terapiju (po potrebi).
Sadržaj natrijuma
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po svakoj dozi,
tj. zanemarljive količine natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Ne preporučuje se istovremena primjena:
- Ljekovi koji utiču na hemostazu (vidjeti odjeljak 4.4)
Preporučuje se da se primjena nekih ljekova koji utiču na hemostazu
obustavi prije započinjanja terapije enoksaparin natrijumom, osim u
slučajevima u kojima je njihova primjena strogo indikovana. Ukoliko je
ova kombinacija indikovana, enoksaparin natrijum treba primjenjivati
uz pažljivo kliničko i laboratorijsko praćenje kada je to pogodno.
Među ove ljekove se ubrajaju:
- sistemski salicilati, acetilsalicilna kiselina u antiinflamatornim
dozama i NSAIL, uključujući ketorolak,
- ostali trombolitici (npr. alteplaza, reteplaza, streptokinaza,
tenekteplaza, urokinaza) i antikoagulansi (vidjeti odjeljak 4.2).
Istovremena primjena uz oprez:
Sljedeći ljekovi se mogu primjenjivati zajedno s enoksaparin natrijumom
uz oprez:
- Ostali ljekovi koji utiču na hemostazu, kao što su:
- inhibitori agregacije trombocita, uključujući acetilsalicilnu kiselinu
u antiagregacijskim dozama (kardioprotekcija), klopidogrel, tiklopidin
i antagonisti glikoproteina IIb/IIIa indikovani kod akutnog koronarnog
sindroma zbog rizika od krvarenja,
- dekstran 40,
- sistemski glukokortikoidi.
- Ljekovi koji povećavaju nivo kalijuma:
Ljekovi koji povećavaju nivo kalijuma u serumu mogu se primjenjivati
istovremeno sa enoksaparin natrijumom uz pažljivo kliničko i
laboratorijsko praćenje (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.8).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nema kliničkih podataka o uticaju enoksaparin natrijuma na plodnost.
Ispitivanja na životinjama nijesu pokazala bilo kakav uticaj na plodnost
(vidjeti odjeljak 5.3).
Trudnoća
Kod ljudi, nema dokaza da enoksaparin prolazi kroz placentalnu barijeru
tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće. Nema dostupnih podataka u vezi
sa prvim trimestrom.
Ispitivanja na životinjama nijesu pokazala dokaze fetotoksičnosti ni
teratogenosti (vidjeti odjeljak 5.3). Podaci iz ispitivanja na
životinjama pokazali su da enoksaparin minimalno prolazi kroz placentu.
Enoksaparin natrijum se smije koristiti tokom trudnoće samo ukoliko
ljekar utvrdi da postoji jasna potreba.
Trudnice koje primaju enoksaparin natrijum treba pažljivo pratiti kako
bi se uočili mogući znakovi krvarenja ili prekomjerne antikoagulacije i
treba ih upozoriti na rizik od krvarenja. Sveukupno, podaci pokazuju da
nema dokaza povećanog rizika od krvarenja, trombocitopenije i
osteoporoze u odnosu na rizik kod žena koje nijesu trudne, osim rizika
opaženog kod trudnica sa vještačkim srčanim zaliscima (vidjeti odjeljak
4.4).
Ako se planira epiduralna anestezija, preporučuje se da se prije toga
obustavi terapija enoksaparin natrijumom (vidjeti odjeljak 4.4).
Dojenje
Nije poznato da li se enoksaparin izlučuje u neizmijenjenom obliku u
majčino mlijeko kod ljudi. Enoksaparin ili njegovi metaboliti su u veoma
maloj mjeri prelazili u mlijeko kod ženki pacova u laktaciji. Oralna
apsorpcija enoksaparin natrijuma je malo vjerovatna. Lijek Crusia se
može primjenjivati tokom dojenja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Enoksaparin natrijum ne utiče ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak sigurnosnog profila
Enoksaparin natrijum se ocjenjivao kod više od 15 000 pacijenata koji su
primali enoksaparin natrijum u kliničkim studijama. To je uključivalo
1776 slučajeva profilakse duboke venske tromboze nakon ortopedskog ili
abdominalnog hirurškog zahvata kod pacijenata sa rizikom od
tromboembolijskih komplikacija, 1169 slučajeva profilakse duboke venske
tromboze kod internističkih pacijenata sa akutnom bolešću i izuzetno
ograničenom pokretljivošću, 559 slučajeva terapije DVT praćenog PE ili
bez PE, 1578 slučajeva terapije nestabilne angine i infarkta miokarda
bez Q-talasa i 10 176 slučajeva terapije akutnog STEMI.
Režim doziranja enoksaparin natrijumom koji se primjenjivao u tim
kliničkim studijama razlikovao se u zavisnosti od indikacija. Doza
enoksaparin natrijuma iznosila je 4 000 i.j. (40 mg) s.c. jednom dnevno
za profilaksu duboke venske tromboze nakon hirurškog zahvata ili kod
internističkih pacijenata sa akutnom bolešću i izuzetno ograničenom
pokretljivošću. Kod terapije DVT praćenog PE ili bez PE, pacijenti su
primali enoksaparin natrijum u subkutanoj dozi od 100 i.j./kg (1 mg/kg)
svakih 12 sati ili u subkutanoj dozi od 150 i.j./kg (1,5 mg/kg) jednom
dnevno. U kliničkim studijama primjene u terapiji nestabilne angine i
infarkta miokarda bez Q-talasa, doza je iznosila 100 i.j./kg (1 mg/kg)
s.c. svakih 12 sati, dok je u kliničkoj studiji primjene u terapiji
akutnog STEMI režim doziranja enoksaparin natrijumom uključivao primjenu
intravenske bolusne doze od 3000 i.j. (30 mg), nakon koje se
primjenjivala subkutana doza od 100 i.j./kg (1 mg/kg) svakih 12 sati.
U kliničkim studijama najčešće prijavljene neželjene reakcije su bile
krvarenja, trombocitopenija i trombocitoza (vidjeti odjeljak 4.4 i "Opis
odabranih neželjenih reakcija" u nastavku).
Prijavljena je akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP),
povezana sa terapijom enoksaparinom (vidjeti odjeljak 4.4).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Ostale neželjene reakcije primijećene u kliničkim studijama i
prijavljene u postmarketinškom periodu (* označava neželjene reakcije iz
postmarketinškog iskustva) navedene su u nastavku.
Učestalosti neželjenih dejstava su definisane na sljedeći način: veoma
često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 i <
1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) i veoma rijetko (< 1/10 000) ili
nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).
Unutar svakog sistema organa, neželjene reakcije su navedene u padajućem
nizu prema ozbiljnosti.
Poremećaji krvi i limfnog sistema
- Često: Krvarenje, hemoragijska anemija*, trombocitopenija,
trombocitoza
- Rijetko: Eozinofilija*, slučajevi imunoalergijske trombocitopenije sa
trombozom; u nekim od tih slučajeva tromboza se komplikovala infarktom
organa ili ishemijom ekstremiteta (vidjeti odjeljak 4.4)
Poremećaji imunskog sistema
- Često: Alergijska reakcija
- Rijetko: Anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije, uključujući šok*
Poremećaji nervnog sistema
- Često: Glavobolja*
Vaskularni poremećaji
- Rijetko: Spinalni hematom* (ili neuraksijalni hematom). Ove neželjene
reakcije su imale za posljedicu neurološka oštećenja raličitog
stepena, uključujući dugotrajnu ili trajnu paralizu (vidjeti odjeljak
4.4).
Hepatobilijarni poremećaji
- Veoma često: Povišene vrijednosti enzima jetre (uglavnom
transaminaze > 3 puta iznad gornje granice normale)
- Povremeno: Hepatocelularno oštećenje jetre*
- Rijetko: Holestatsko oštećenje jetre*.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
- Često: Urtikarija, svrab, eritem
- Povremeno: Bulozni dermatitis
- Rijetko: Alopecija*, kožni vaskulitis*, nekroza kože* koja se obično
razvija na mjestu injekcije (ovoj pojavi obično prethode pojava
purpure ili eritematoznih plakova, infiltrovanih i bolnih);
Noduli na mjestu injekcije* (upalni noduli, koji nijesu cistične
tvorevine koje sadrže enoksaparin). Oni se povlače nakon nekoliko dana
i ne bi trebalo da dovedu do prekida terapije.
- Nepoznato: akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP).
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva
- Rijetko: Osteoporoza* nakon dugotrajne terapije (duže od 3 mjeseca)
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
- Često: Hematom na mjestu injekcije, bol na mjestu injekcije, ostale
reakcije na mjestu injekcije (kao što su edem, krvarenje,
preosjetljivost, zapaljenje, formiranje čvorova, bol ili reakcija)
- Povremeno: Lokalna iritacija; nekroza kože na mjestu injekcije.
Ispitivanja
- Rijetko: Hiperkalijemija* (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5.)
Opis odabranih neželjenih reakcija
Krvarenja (hemoragije)
Ova neželjena dejstva su uključivala velika krvarenja, prijavljena kod
najviše 4,2 % pacijenata (hirurških pacijenata). Neki od ovih slučajeva
imali su smrtni ishod. Kod hirurških pacijenata, komplikacije krvarenja
su se smatrale ozbiljnim: (1) ako je krvarenje uzrokovalo značajan
klinički događaj ili (2) ako je krvarenje bilo praćeno padom vrijednosti
hemoglobina za ≥ 2 g/l ili transfuzijom 2 ili više jedinica derivata
krvi.
Retroperitonealna i intrakranijalna krvarenja se uvijek smatraju
ozbiljnim.
Kao i kod drugih antikoagulanasa, krvarenje može nastupiti u prisustvu
udruženih faktora rizika poput: organskih lezija sklonih krvarenju,
invazivnih postupaka ili istovremene primjene ljekova koji utiču na
hemostazu (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5).
+------------+-------------------+----------------+--------------------+-------------------+--------------------+
| Klasa | Profilaksa kod | Profilaksa kod | Terapija kod | Terapija kod | Terapija kod |
| sistema | hirurških | internističkih | pacijenata sa DVT | pacijenata sa | pacijenata sa |
| organa po | pacijenata | pacijenata | sa ili bez PE | nestabilnom | akutnim STEMI |
| | | | | anginom i | |
| MedDRA | | | | infarktom | |
| | | | | miokarda bez | |
| | | | | Q-talasa | |
+============+===================+================+====================+===================+====================+
| Poremećaji | Veoma često: | Često: | Veoma često: | Često: | Često: |
| krvi i | krvarenje^(α) | | | krvarenje^(α) | krvarenje^(α) |
| limfnog | | krvarenje^(α) | krvarenje^(α) | | |
| sistema | Rijetko: | | | Rijetko: | Povremeno: |
| | retroperitonealno | | Povremeno: | retroperitonealno | intrakranij-alno |
| | krvarenje | | | krvarenje | krvarenje, |
| | | | intrakranijalno | | retroperito-nealno |
| | | | krvarenje, | | krvarenje |
| | | | retroperitoneal-no | | |
| | | | krvarenje | | |
+------------+-------------------+----------------+--------------------+-------------------+--------------------+
^(α): kao što su: hematom, ekhimoza (osim na mjestu injekcije), hematom
oko rane, hematurija, epistaksa i gastrointestinalno krvarenje
Trombocitopenija i trombocitoza
+------------+------------------+------------------+------------------+------------------+--------------------+
| Klasa | Profilaksa kod | Profilaksa kod | Terapija kod | Terapija kod | Terapija kod |
| sistema | hirurških | internističkih | pacijenata sa | pacijenata sa | pacijenata sa |
| organa po | pacijenata | pacijenata | DVT sa ili bez | nestabilnom | akutnim STEMI |
| | | | PE | anginom i | |
| MedDRA | | | | infarktom | |
| | | | | miokarda bez | |
| | | | | Q-talasa | |
+============+==================+==================+==================+==================+====================+
| Poremećaji | Veoma često: | Povremeno: | Veoma često: | Povremeno: | Često: |
| krvi i | trombocitoza^(β) | trombocitopenija | trombocitoza^(β) | trombocitopenija | trombocit-oza^(β), |
| limfnog | | | | | trombocit-openija |
| sistema | Često: | | Često: | | |
| | trombocitopenija | | trombocitopenija | | Veoma rijetko: |
| | | | | | imunoale-rgijska |
| | | | | | trombocit-openija |
+------------+------------------+------------------+------------------+------------------+--------------------+
^(β): Povećanje broja trombocita >400 G/l
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost enoksaparin natrijuma u pedijatriskoj
populaciji nijesu ustanovljene (vidjeti odjeljak 4.2).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Znaci i simptomi
Slučajno predoziranje enoksaparin natrijumom nakon intravenske,
ekstrakorporalne ili subkutane primjene može dovesti do hemoragijskih
komplikacija. Malo je vjerovatno da će se enoksaparin natrijum
apsorbovati nakon peroralne primjene, čak ni ako se primijene visoke
doze.
Terapija
Antikoagulantna dejstva mogu se u velikoj mjeri neutralisati sporom
intravenskom injekcijom protamina. Doza protamina zavisi od doze
enoksaparin natrijuma koja je ubrizgana:
- Ako je enoksaparin natrijum primijenjen u prethodnih 8 sati, 1 mg
protamina neutrališe antikoagulantno dejstvo 100 i.j. (1 mg)
enoksaparin natrijuma.
- Ako je enoksaparin natrijum primijenjen više od 8 sati prije primjene
protamina ili ako se utvrdi da treba primjeniti još jednu dozu
protamina, može se primjeniti infuzija 0,5 mg protamina na 100 i.j. (1
mg) enoksaparin natrijuma.
- Ako je od injekcije enoksaparin natrijuma prošlo više od 12 sati,
primjena protamina možda neće ni biti potrebna. Međutim, čak i kada se
primijene visoke doze protamina, anti-Xa aktivnost enoksaparin
natrijuma nikada se u potpunosti ne neutrališe (maksimalno 60%)
(vidjeti informacije o lijeku za soli protamina).
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antitrombotici, heparinska grupa
ATC kod: B01AB05
Lijek Crusia je biološki sličan lijek.
Farmakodinamska dejstva
Enoksaparin je heparin niske molekulske mase, sa srednjom molekulskom
masom od približno 4 500 daltona, u kome su antitrombotička i
antikoagulantna aktivnost standardnog heparina razdvojene. Aktivna
supstanca je natrijumova so.
U prečišćenom sistemu in vitro, enoksaparin natrijum ostvaruje visoku
anti-Xa aktivnost (približno 100 i.j./mg) i nisku anti-IIa ili
antitrombinsku aktivnost (približno 28 i.j./mg), uz odnos od 3,6. Ove
antikoagulantne aktivnosti su posredovane antitrombinom III (ATIII), što
dovodi do antitrombotičke aktivnosti kod ljudi.
Osim anti-Xa i anti-IIa aktivnosti, kod zdravih ispitanika i pacijenata
kao i na nekliničkim modelima utvrđena su i dodatna antitrombotička i
antiinflamatorna svojstva enoksaparina.
Ona uključuju ATIII zavisnu inhibiciju drugih koagulacionih faktora,
poput faktora VIIa, indukciju oslobađanja endogenog inhibitora
aktivacije spoljašnjeg puta koagulacije (engl. tissue factor pathway
inhibitor, TFPI), kao i smanjeno oslobađanje von Willebrand faktora
(vWF) iz vaskularnog endotela u krvotok. Poznato je da ovi faktori
doprinose sveukupnom antitrombotičkom dejstvu enoksaparin natrijuma.
Kada se koristi u profilaktičkoj terapiji, enoksaparin natrijum ne utiče
značajno na aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTT). Kada
se koristi u kurativnoj terapiji, enoksaparin natrijum može produžiti
aPTT 1,5 – 2,2 puta u odnosu na kontrolno vrijeme pri maksimalnoj
aktivnosti.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Profilaksa venske tromboembolijske bolesti povezane sa hirurškim
zahvatom
- Produžena profilaksa VTE nakon ortopedskog hirurškog zahvata
U dvostruko slijepoj studiji produžene profilakse kod pacijenata
podvrgnutih operaciji zamjene kuka, 179 pacijenata bez venske
tromboembolijske bolesti, koji su prvobitno (tokom hospitalizacije)
bili na terapiji enoksaparin natrijumom u subkutanoj dozi od 4000 i.j.
(40 mg), randomizovano je tako da nakon otpuštanja iz bolnice prima
enoksaparin natrijum u dozi od 4000 i.j. (40 mg) (n=90) s.c. jednom
dnevno ili placebo (n=89) tokom 3 nedjelje. Incidenca DVT tokom
produžene profilakse bila je značajno niža uz enoksaparin natrijum u
poređenju sa placebom, a nije prijavljen nijedan slučaj PE. Nije došlo
do velikih krvarenja.
Podaci o efikasnosti navedeni su u tabeli u nastavku.
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Enoksaparin natrijum | Placebo |
| | 4000 i.j. (40 mg) | |
| | jednom dnevno s.c. | jednom dnevno s.c. |
| | | |
| | n (%) | n (%) |
+=========================+:=======================:+:=======================:+
| Svi liječeni pacijenti | 90 (100) | 89 (100) |
| koji su primali | | |
| produženu profilaksu | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ukupna VTE | 6 (6,6) | 18 (20,2) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| - Ukupna DVT (%) | 6 (6,6)* | 18 (20,2) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| - Proksimalna DVT (%) | 5 (5,6)^(#) | 7 (8,8) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| *p-vrijednost naspram placeba = 0,008 |
| |
| #p-vrijednost naspram placeba = 0,537 |
+-----------------------------------------------------------------------------+
U drugoj dvostruko slijepoj studiji, 262 pacijenta bez VTE podvrgnuta
operaciji zamjene kuka, koja su prvobitno (tokom hospitalizacije) bila
na terapiji enoksaparin natrijumom u subkutanoj dozi od 4000 i.j. (40
mg), randomizovana su tako da nakon otpuštanja iz bolnice primaju
enoksaparin natrijum u dozi od 4000 i.j. (40 mg) (n=131) s.c. jednom
dnevno ili placebo (n=131) tokom 3 nedjelje. Slično kao i u prvoj
studiji, incidenca VTE tokom produžene bila je značajno niža uz
enoksaparin natrijum u poređenju sa placebom i za ukupnu VTE (21 uz
enoksaparin natrijum [16%] naspram 45 uz placebo [34,4%]; p=0,001) i
za proksimalnu DVT (8 uz enoksaparin natrijum [6,1%] naspram 28 uz
placebo [21,4%]; p < 0,001). Nije utvrđena razlika u većim krvarenjima
između grupe na terapiji enoksaparin natrijumom i grupe koja je
primala placebo.
- Produžena profilaksa DVT nakon onkološkog hirurškog zahvata
Dvostruko slijepa, multicentrična studija poredila je bezbjednost i
efikasnost četvoronedjeljnog i jednonedjeljnog režima profilakse
enoksaparin natrijumom kod 332 pacijenta podvrgnuta elektivnoj
operaciji karcinoma u predjelu abdomena ili karlice. Pacijenti su
primali enoksaparin natrijum (4000 i.j. (40 mg) s.c.) svakodnevno
tokom 6 do 10 dana, nakon čega su bili randomizovani da primaju
enoksaparin natrijum ili placebo tokom još 21 dana. Obostrana
venografija je sprovedena između 25. i 31. dana, ili ranije ako su se
pojavili simptomi venske tromboembolije. Pacijenti su praćeni tokom
tri mjeseca. Profilaksa enoksaparin natrijumom tokom četiri nedjelje
nakon operacije karcinoma u predjelu abdomena ili karlice značajno je
snizila incidencu tromboze potvrđene venografijom u poređenju sa
jednonedjeljnom profilaksom enoksaparin natrijumom. Stopa venske
tromboembolije na kraju dvostruko slijepe faze iznosila je 12,0%
(n=20) u grupi koja je primala placebo i 4,8% (n=8) u grupi na
terapiji enoksaparin natrijumom; p=0,02. Ova razlika je bila prisutna
i nakon tri mjeseca (13,8% naspram 5,5% [n=23 naspram 9], p=0,01).
Nije bilo razlike u stopama krvarenja ili drugih komplikacija tokom
dvostruko slijepe faze i tokom perioda praćenja.
Profilaksa venske tromboembolijske bolesti kod internističkih pacijenata
sa akutnom bolešću za koju se očekuje da će ograničiti pokretljivost
U dvostruko slijepoj, multicentričnoj studiji sa paralelnim grupama,
enoksaparin natrijum u dozi od 2000 i.j. (20 mg) ili 4000 i.j. (40 mg)
subkutano jednom dnevno je poređen sa placebom u profilaksi DVT kod
internističkih pacijenata sa izuzetno ograničenom pokretljivošću tokom
akutne bolesti (definisano kao udaljenost hodom < 10 metara tokom ≤ 3
dana). Ova studija je uključivala pacijente sa srčanom insuficijencijom
(NYHA kategorije III ili IV), sa akutnim respiratornim arestom ili
komplikovanom hroničnom respiratornom insuficijencijom i sa akutnom
infekcijom ili akutnom reumatskom bolešću; ukoliko su povezani sa
najmanje jednim faktorom rizika za VTE (starost ≥ 75 godina, rak,
prethodna VTE, gojaznost, varikozne vene, hormonska terapija i hronična
srčana ili respiratorna insuficijencija).
U studiju su bila uključena ukupno 1102 pacijenta, a terapiju je primalo
njih 1073. Terapija je trajala 6 do 14 dana (medijana trajanja: 7 dana).
Kada se primjenjivao u dozi od 4000 i.j. (40 mg) s.c. jednom dnevno,
enoksaparin natrijum je značajno snizio incidencu VTE u odnosu na
placebo. Podaci o efikasnosti su navedeni u tabeli u nastavku.
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | Enoksaparin | Enoksaparin | Placebo |
| | natrijum 2000 i.j. | natrijum 4000 i.j. | |
| | (20 mg) jednom | (40 mg) jednom | n (%) |
| | dnevno s.c. | dnevno s.c. | |
| | | | |
| | n (%) | n (%) | |
+====================+:==================:+:==================:+:==================:+
| Svi internistički | 287 (100) | 291 (100) | 288 (100) |
| pacijenti koji su | | | |
| primali terapiju | | | |
| tokom akutne | | | |
| bolesti | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ukupna VTE | 43 (15,0) | 16 (5,5) | 43 (14,9) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| - Ukupna DVT (%) | 43 (15,0) | 16 (5,5) | 40 (13,9) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| - Proksimalna DVT | 13 (4,5) | 5 (1,7) | 14 (4,9) |
| (%) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| VTE = venski tromboembolijski događaji koji su uključivali DVT, PE i smrtne |
| slučajeve za koje se smatralo da im je uzrok tromboembolija |
| |
| *p-vrijednost u odnosu na placebo = 0,0002 |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Približno 3 mjeseca nakon uključivanja u studiju, incidenca VTE i dalje
je bila značajno niža u grupi na terapiji enoksaparin natrijumom u dozi
od 4000 i.j. (40 mg) nego u grupi koja je primala placebo.
Stopa svih krvarenja i većih krvarenja iznosila je 8,6% odnosno 1,1% u
grupi koja je primala placebo, 11,7% odnosno 0,3% u grupi na terapiji
enoksaparin natrijumom u dozi od 2000 i.j. (20 mg) i 12,6% odnosno 1,7%
u grupi na terapiji enoksaparin natrijumom u dozi od 4 000 i.j. (40 mg).
Terapija duboke venske tromboze praćene plućnom embolijom ili bez nje
U multicentričnoj studiji sa paralelnim grupama, 900 pacijenata sa
akutnom DVT donjih ekstremiteta, sa ili bez PE, bilo je randomizovano za
bolničko liječenje (i) enoksaparin natrijumom u dozi od 150 i.j./kg (1,5
mg/kg) s.c. jednom dnevno, (ii) enoksaparin natrijumom u dozi od 100
i.j./kg (1 mg/kg) s.c. svakih 12 sati ili (iii) intravenskim bolusom
heparina (5000 i.j.) nakon čega je uslijedila kontinuirana infuzija
(primijenjena radi postizanja aPTT od 55 do 85 sekundi). U studiju je
bilo uključeno ukupno 900 pacijenta, i svi su primali terapiju. Svi
pacijenti su primali i varfarin natrijum (doza prilagođena prema
protrombinskom vremenu radi postizanja INR od 2,0 do 3,0), počevši 72
sata nakon početka terapije enoksaparin natrijumom ili standardnim
heparinom, pa tokom perioda od 90 dana. Terapija enoksaparin natrijumom
ili standardnim heparinom primjenjivala se tokom najmanje 5 dana i do
postizanja ciljnog INR uz varfarin natrijum. Oba režima liječenja
enoksaparin natrijumom bila su ekvivalentna terapiji standardnim
heparinom u pogledu smanjenja rizika od rekurentne venske tromboembolije
(DVT sa ili bez PE). Podaci o efikasnosti su navedeni u tabeli u
nastavku.
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| | Enoksaparin | Enoksaparin | +:---------------------------------------------------------------------:+ |
| | natrijum 150 | natrijum 100 | | Heparin – | |
| | i.j./kg (1,5 | i.j./kg (1 mg/kg) | | | |
| | mg/kg) jednom | dvaput dnevno s.c. | | i.v. terapija prilagođena prema aPTT | |
| | dnevno s.c. | | | | |
| | | n (%) | | n (%) | |
| | n (%) | | +-----------------------------------------------------------------------+ |
+====================+:==================:+:==================:+:=========================================================================:+
| Svi liječeni | 298 (100) | 312 (100) | 290 (100) |
| pacijenti sa DVT | | | |
| sa ili bez PE | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| Ukupna VTE | 13 (4,4)* | 9 (2,9)* | 12 (4,1) |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| - Samo DVT (%) | 11 (3,7) | 7 (2,2) | 8 (2,8) |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| - Proksimalna DVT | 9 (3,0) | 6 (1,9) | 7 (2,4) |
| (%) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| - PE (%) | 2 (0,7) | 2 (0,6) | 4 (1,4) |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| VTE = venski tromboembolijski događaji (DVT sa ili bez PE) |
| |
| *Intervali pouzdanosti od 95% za razlike između terapija za ukupnu VTE bili su: |
| |
| - enoksaparin natrijum jednom dnevno naspram heparina (-3,0 do 3,5) |
| |
| - enoksaparin natrijum svakih 12 sati naspram heparina (-4,2 do 1,7) |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Stopa većih krvarenja iznosila je 1,7% u grupi na terapiji enoksaparin
natrijumom u dozi od 150 i.j./kg (1,5 mg/kg) jednom dnevno, 1,3% u grupi
na terapiji enoksaparin natrijumom u dozi od 100 i.j./kg (1 mg/kg)
dvaput dnevno i 2,1% u grupi koja je primala heparin.
Terapija nestabilne angine i infarkta miokarda bez elevacije ST-segmenta
U veliku multicentričnu studiju uključen je 3171 pacijent u akutnoj fazi
nestabilne angine ili infarkta miokarda bez Q-talasa. Pacijenti su bili
randomizovani da u kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom (100 do 325
mg jednom dnevno) primaju enoksaparin natrijum u dozi od 100 i.j./kg (1
mg/kg) s.c. svakih 12 sati ili nefrakcionisani heparin u intravenskoj
dozi prilagođenoj prema aPTT. Pacijente je bilo neophodno
hospitalizovati u trajanju od najmanje 2, a najviše 8 dana, do kliničke
stabilizacije, revaskularizacione procedure ili otpuštanja iz bolnice.
Pacijente je bilo neophodno pratiti do 30 dana. U poređenju sa
heparinom, enoksaparin natrijum je značajno snizio kombinovanu incidencu
angine pektoris, infarkta miokarda i smrti, uz smanjenje sa 19,8 na
16,6% (smanjenje relativnog rizika: 16,2%) 14. dana. To sniženje
kombinovane incidence bilo je održano nakon 30 dana (sa 23,3 na 19,8%;
smanjenje relativnog rizika: 15%). Nije bilo značajnih razlika u većim
krvarenjima, iako je krvarenje na mjestu s.c injekcije bilo češće.
Terapija akutnog infarkta miokarda sa elevacijom ST-segmenta
U velikoj multicentričnoj studiji, 20 479 pacijenta sa STEMI koji su
bili kandidati za primanje fibrinolitičke terapije, randomizovano je za
primanje enoksaparin natrijuma u jednokratnoj bolusnoj dozi od 3000 i.j.
(30 mg) i.v. plus 100 i.j./kg (1 mg/kg) s.c., nakon čega su slijedile
subkutane injekcije enoksaparin natrijuma u dozi od 100 i.j./kg (1
mg/kg) na svakih 12 sati, ili za primanje nefrakcionisanog heparina u
intravenskoj dozi prilagođenoj prema aPTT tokom 48 sati. Svi pacijenti
su primali i acetilsalicilnu kiselinu tokom najmanje 30 dana. Strategija
doziranja enoksaparin natrijuma bila je prilagođena kod pacijenata sa
teškim oštećenjem bubrežne funkcije i pacijenata starije od 75 godina.
Subkutane injekcije enoksaparin natrijuma primjenjivale su se do otpusta
iz bolnice ili tokom najviše osam dana (što god da nastupi prvo).
4 716 pacijenta podvrgnuto je perkutanoj koronarnoj intervenciji uz
primjenu antitrombotičke potpore zaslijepljenim ispitivanim lijekom.
Dakle, kod pacijenta koji su primali enoksaparin natrijum PCI je
sproveden uz primjenu enoksaparin natrijuma (bez prelaska na drugi
lijek) prema režimu utvrđenom u prethodnim ispitivanjima, tj. bez
dodatne doze ako je posljednja subkutana doza primijenjena manje od 8
sati prije balon dilatacije, odnosno uz intravensku bolusnu dozu
enoksaparin natrijuma od 30 i.j./kg (0,3 mg/kg) ako je posljednja
subkutana doza primijenjena više od 8 sati prije balon dilatacije.
U poređenju sa nefrakcionisanim heparinom, enoksaparin natrijum je
značajno snizio incidencu primarnog krajnjeg ishoda, kao kombinovanog
krajnjeg ishoda koji objedinjuje smrt zbog bilo kog uzroka ili ponovljen
infarkt miokarda u prvih 30 dana nakon randomizacije (9,9% u grupi koja
je primala enoksaparin natrijum u poređenju sa 12,0% u grupi koja je
primala nefrakcionisani heparin), uz smanjenje relativnog rizika za 17%
(p < 0,001).
Terapijska korist enoksaparin natrijuma, koja je primijećena kod niza
ishoda efikasnosti, nastupila je nakon 48 sati, kada je zabilježeno
smanjenje relativnog rizika od ponovljenog infarkta miokarda za 35% u
poređenju sa terapijom nefrakcionisanim heparinom (p < 0,001).
Povoljan efekat enoksaparin natrijuma na primarni krajnji ishod bio je
dosljedan u svim ključnim podgrupama, uključujući podgrupe prema
starosti, polu, lokalizaciji infarkta, dijabetesu u anamnezi, infarktu
miokarda u anamnezi, vrsti primijenjenog fibrinolitika i vremenu do
početka terapije ispitivanim lijekom.
Primijećena je značajna terapijska korist enoksaparin natrijuma u
poređenju sa nefrakcionisanim heparinom kod pacijenata podvrgnutih
perkutanoj koronarnoj intervenciji u roku od 30 dana nakon randomizacije
(smanjenje relativnog rizika za 23%) ili liječenih internistički
(smanjenje relativnog rizika za 15%; p=0,27 za interakciju).
Stopa kompozitnog krajnjeg ishoda na nivou 30 dana, koji je uključivao
smrt, ponovljeni infarkt miokarda ili intrakranijalno krvarenje (mjera
neto kliničke koristi), bila je značajno niža (p < 0,0001) u grupi koja
je primala enoksaparin natrijum (10,1%) nego u grupi na terapiji
heparinom (12,2%), što predstavlja smanjenje relativnog rizika za 17% u
korist terapije enoksaparin natrijumom.
Incidenca većih krvarenja nakon 30 dana bila je značajno viša (p <
0,0001) u grupi na terapiji enoksaparin natrijumom (2,1%) nego u grupi
koja je primala heparin (1,4%). Incidenca gastrointestinalnog krvarenja
bila je viša u grupi na terapiji enoksaparin natrijumom (0,5%) nego u
grupi koja je primala heparin (0,1%), dok je incidenca intrakranijalnog
krvarenja bila slična u obje grupe (0,8% uz enoksaparin natrijum naspram
0,7% uz heparin).
Povoljan efekat enoksaparin natrijuma na primarni krajnji ishod uočen
tokom prvih 30 dana održao se tokom 12-mjesečnog perioda praćenja.
Poremećaj funkcije jetre
Prema podacima iz literature, čini se da je primjena enoksaparin
natrijuma u dozi od 4000 i.j. (40 mg) kod pacijenata sa cirozom
(Child-Pugh klasa B-C) bezbjedna i efikasna za sprečavanje tromboze
portalne vene. Treba napomenuti da ispitivanja literature mogu imati
ograničenja. Potreban je oprez kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
jetre, jer kod ovih pacijenata postoji povećana mogućnost krvarenja
(vidjeti odjeljak 4.4), a nijesu sprovedena formalna ispitivanja
utvrđivanja doze kod pacijenta sa cirozom (Child-Pugh klasa A, B i C).
5.2. Farmakokinetički podaci
Opšte karakteristike
Farmakokinetički parametri enoksaparin natrijuma proučavani su uglavnom
na osnovu vremenskog toka plazmatske anti-Xa aktivnosti, kao i anti-IIa
aktivnosti, pri preporučenom opsegu doza nakon jednokratne i ponovljene
subkutane primjene, kao i nakon jednokratne intravenske primjene.
Kvantitativno određivanje anti-Xa i anti-IIa farmakokinetičke aktivnosti
je izvršeno uz pomoć validiranih amidolitičkih metoda.
Resorpcija
Apsolutna bioraspoloživost enoksaparin natrijuma nakon primjene
subkutane injekcije, utvrđena na osnovu anti-Xa aktivnosti, iznosi
približno 100%.
Mogu se koristiti različite doze i formulacije, kao i režimi doziranja.
Srednja vrijednost maksimalne plazmatske anti-Xa aktivnosti uočena je 3
do 5 sati nakon s.c. injekcije, a iznosi približno 0,2, 0,4, 1,0 odnosno
1,3 anti-Xa i.j./ml nakon jednokratne subkutane primjene doze od 2000
i.j. (20 mg), 4000 i.j. (40 mg), 100 i.j./kg (1 mg/kg) odnosno 150
i.j./kg (1,5 mg/kg).
Intravenska bolusna doza od 3000 i.j. (30 mg) i neposredno zatim
subkutana doza od 100 i.j./kg (1 mg/kg) na svakih 12 sati dovele su do
početne maksimalne anti-Xa aktivnosti od 1,16 i.j./ml (n=16) i prosječne
izloženosti koja je iznosila 88% nivoa u stanju dinamičke ravnoteže.
Stanje dinamičke ravnoteže postiže se drugog dana terapije.
Nakon ponovljene subkutane primjene doze od 4000 i.j. (40 mg) jednom
dnevno i 150 i.j./kg (1,5 mg/kg) jednom dnevno kod zdravih dobrovoljaca,
stanje dinamičke ravnoteže se postiže 2. dana, uz prosječan stepen
izloženosti koji je približno 15% veći nego nakon jednokratne doze.
Nakon ponovljene subkutane primjene doze od 100 i.j./kg (1 mg/kg) dvaput
dnevno, stanje dinamičke ravnoteže se postiže između 3. i 4. dana, uz
srednju vrijednost izloženosti koja je približno 65% veća nego nakon
jednokratne doze i srednju vrijednost maksimalne i minimalne anti-Xa
aktivnosti od približno 1,2 odnosno 0,52 i.j./ml.
Injekciona zapremina i koncentracija doze u opsegu od 100 do 200 mg/ml
ne utiču na farmakokinetičke parametre kod zdravih dobrovoljaca.
Izgleda da je farmakokinetika enoksaparin natrijuma linearna u svim
preporučenim opsezima doza.
Intraindividualna i interindividualna varijabilnost je niska. Nakon
ponovljene subkutane primjene ne dolazi do akumulacije.
Plazmatska anti-IIa aktivnost nakon subkutane primjene približno je
desetostruko niža nego anti-Xa aktivnost. Srednja vrijednost maksimalne
anti-IIa aktivnosti bilježi se približno 3 do 4 sata nakon subkutane
injekcije i dostiže vrijednosti od 0,13 i.j./ml i 0,19 i.j./ml nakon
ponovljene primjene doze od 100 i.j./kg (1 mg/kg) dvaput dnevno, odnosno
150 i.j./kg (1,5 mg/kg) jednom dnevno.
Distribucija
Volumen distribucije anti-Xa aktivnosti enoksaparin natrijuma iznosi
približno 4,3 litra i približan je volumenu krvi.
Biotransformacija
Enoksaparin natrijum se prvenstveno metaboliše u jetri procesima
desulfacije i/ili depolimerizacije, kojima se razgrađuje na fragmente
manje molekulske mase i znatno smanjene biološke aktivnosti.
Eliminacija
Enoksaparin natrijum je lijek sa niskom stopom klirensa; srednja
vrijednost plazmatskog klirensa anti-Xa aktivnosti nakon i.v. infuzije
doze od 150 i.j./kg (1,5 mg/kg) u trajanju 6 sati iznosi 0,74 l/h.
Izgleda da je eliminacija jednofazna, a poluvrijeme eliminacije se kreće
u rasponu od približno 5 sati nakon jednokratne subkutane doze do
približno 7 sati nakon ponovljene primjene.
Bubrežni klirens aktivnih fragmenata predstavlja približno 10%
primijenjene doze, dok na ukupno izlučivanje aktivnih i neaktivnih
fragmenata putem bubrega otpada približno 40% doze.
Posebne populacije
Starije osobe
Prema rezultatima populacione farmakokinetičke analize, kinetički profil
enoksaparin natrijuma nije drugačiji kod starijih osoba u poređenju sa
mlađim ispitanicima kada je bubrežna funkcija normalna. Međutim, poznato
je da se bubrežna funkcija smanjuje sa starošću, pa eliminacija
enoksaparin natrijuma može biti smanjena kod starijih pacijenata
(vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).
Poremećaj funkcije jetre
U studiji sprovedenoj kod pacijenata sa uznapredovalom cirozom na
terapiji enoksaparin natrijumom u dozi od 4000 i.j. (40 mg) jednom
dnevno, smanjenje maksimalne anti-Xa aktivnosti bilo je povezano sa
povećanjem težine oštećenja funkcije jetre (koje se ocjenjivalo prema
Child-Pugh klasifikaciji). Ovo smanjenje je uglavnom pripisano padu
nivoa ATIII kao posljedici smanjene sinteze ATIII kod pacijenata sa
oštećenjem funkcije jetre.
Poremećaj funkcije bubrega
Primijećen je linearan odnos između plazmatskog klirensa anti-Xa
aktivnosti i klirensa kreatinina u stanju dinamičke ravnoteže, što
upućuje na smanjen klirens enoksaparin natrijuma kod pacijenata sa
smanjenom bubrežnom funkcijom. Izloženost anti-Xa aktivnosti, izražena
kao PIK pri ravnotežnoj koncentraciji, neznatno je povišena kod blage
(klirens kreatinina: 50 – 80 ml/min) i umjerene (klirens kreatinina: 30
– 50 ml/min) bubrežne insuficijencije nakon ponovljene subkutane
primjene doze od 4000 i.j. (40 mg) jednom dnevno. Kod pacijenata sa
težim oblikom bubrežne insuficijencije (klirens kreatinina < 30 ml/min),
PIK pri ravnotežnoj koncentraciji značajno je povišena u proseku za 65%
nakon ponovljene subkutane primjene doze od 4000 i.j. (40 mg) jednom
dnevno (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.2).
Hemodijaliza
Nakon jednokratne intravenske doze od 25 i.j. (0,25 mg/kg), 50 i.j.
(0,50 mg/kg) ili 100 i.j./kg (1,0 mg/kg), farmakokinetika enoksaparin
natrijuma je djelovala slično onoj u kontrolnoj grupi, ali je PIK bila
dvostruko viša nego u kontrolnoj grupi.
Tjelesna masa
Nakon ponovljene primjene subkutane doze od 150 i.j./kg (1,5 mg/kg)
jednom dnevno, srednja vrijednost PIK anti-Xa aktivnosti u stanju
dinamičke ravnoteže bila je neznatno viša kod gojaznih zdravih
dobrovoljaca (ITM: 30 – 48 kg/m²) nego kod kontrolnih ispitanika koji
nijesu gojazni, dok maksimalna plazmatska anti-Xa aktivnost nije bila
povećana. Klirens prilagođen prema tjelesnoj masi kod gojaznih
ispitanika manji je kod subkutane primjene.
Kod primjene doza koje nijesu bile prilagođene prema tjelesnoj masi,
nakon jednokratne subkutane doze od 4000 i.j. (40 mg) utvrđeno je da je
izloženost anti-Xa aktivnosti bila 52% veća kod žena niske tjelesne mase
(< 45 kg) i 27% veća kod muškaraca niske tjelesne mase (< 57 kg) u
poređenju sa kontrolnim ispitanicima normalne tjelesne mase (vidjeti
odjeljak 4.4).
Farmakokinetički/farmakodinamički odnos
Nijesu primijećene farmakokinetičke interakcije između enoksaparin
natrijuma i trombolitika pri njihovoj istovremenoj primjeni.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pored antikoagulantnih efekata enoksaparin natrijuma, nije bilo dokaza
štetnih dejstava pri dozi od 15 mg/kg na dan u 13-nedjeljnoj studiji
toksičnosti subkutane primjene na pacovima i psima, kao ni pri dozi od
10 mg/kg na dan u 26- nedjeljnoj studiji subkutane toksičnosti i
intravenske primjene na pacovima i majmunima.
Enoksaparin natrijum nije pokazao mutagenu aktivnost u testovima in
vitro, uključujući Ames-ov test i test mutacija na ćelijama limfoma
miša, kao ni klastogenu aktivnost u testu hromozomskih aberacija na
ljudskim limfocitima in vitro i testu hromozomskih aberacija na ćelijama
kostne srži pacova in vivo.
Studije sprovedene na skotnim ženkama pacova i kunića pri subkutanim
dozama enoksaparin natrijuma do 30 mg/kg/dan nijesu otkrile dokaze
teratogenih efekata ni fetotoksičnosti. Utvrđeno je da enoksaparin
natrijum ne utiče na plodnost ni reproduktivnu sposobnost mužjaka i
ženki pacova pri subkutanim dozama do 20 mg/kg/dan.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Subkutana injekcija
Ne smije se miješati sa drugim ljekovima.
Intravenska (bolus) injekcija (samo za indikaciju akutni STEMI):
Enoksaparin natrijum se može bezbjedno primjenjivati sa fiziološkim
rastvorom (0,9%) ili vodenim rastvorom glukoze (5%) (vidjeti odjeljak
4.2).
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C. Ne zamrzavati.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Prethodno napunjen injekcioni špric od stakla (hidrolitička grupa I) sa
hlorobutilnim gumenim čepom i sa postavljenom iglom za injekciju, sa ili
bez automatskog sigurnosnog uređaja.
Prethodno napunjeni injekcioni špricevi se nalaze u plastičnom ulošku
upakovanom u kartonsku kutiju.
Crusia 2 000 i.j./0,2 ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
0,2 ml rastvora za injekciju u negraduisanom napunjenom injekcionom
špricu zapremine 0,5 ml. Veličina pakovanja: 10 špriceva.
Crusia 4 000 i.j/0,4 ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
0,4 ml rastvora za injekciju u negraduisanom napunjenom injekcionom
špricu zapremine 0,5 ml. Veličina pakovanja: 10 špriceva.
Crusia 6 000 i.j./0,6 ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
0,6 ml rastvora za injekciju u graduisanom napunjenom injekcionom špricu
zapremine 1 ml. Veličina pakovanja: 10 špriceva.
Crusia 8 000 i.j./0,8 ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
0,8 ml rastvora za injekciju u graduisanom napunjenom injekcionom špricu
zapremine 1 ml. Veličina pakovanja: 10 špriceva.
Crusia 10 000 i.j./1 ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
1 ml rastvora za injekciju u graduisanom napunjenom injekcionom špricu
zapremine 1 ml. Veličina pakovanja: 10 špriceva.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Prethodno napunjeni špric je spreman za neposrednu upotrebu (vidjeti
odjeljak 4.2).
Za špriceve sa sigurnosnim sistemom igla mora biti okrenuta od korisnika
i svih ostalih koji su prisutni. Sigurnosni sistem se aktivira čvrstim
pritiskom na klip šprica. Zaštitni sistem će automatski prekriti iglu i
proizvesti zvučni klik koji potvrđuje aktivaciju uređaja.
Crusia napunjeni špricevi namijenjeni za jednokratnu upotrebu – treba
odbaciti sav neiskorišćeni proizvod.
Provjerite rok upotrebe naveden na spoljnjem pakovanju ili na špricu.
Lijek se ne smije koristiti nakon isteka roka upotrebe. Provjerite da
špric nije oštećen i da je proizvod bistar rastvor bez čestica. Ako je
špric oštećen ili proizvod nije bistar rastvor, upotrijebite drugi
napunjeni špric.
Špric (zajedno sa pričvršćenom iglom) treba odmah nakon upotrebe baciti
u najbližu posudu za odlaganje oštrih predmeta. Poklopac posude mora
biti čvrsto zatvoren i posuda odložena izvan domašaja djece.
Neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal se uništava u skladu sa
važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Farmont MP d.o.o.
Kosić, Stari put bb, Danilovgrad, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Crusia 2 000 i.j./0,2 ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu: 2030/22/2069 - 2324
Crusia 4 000 i.j./0,4 ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu: 2030/22/2070 - 2325
Crusia 6 000 i.j. /0,6 ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu: 2030/22/2071 - 2326
Crusia 8 000 i.j./0,8 ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu: 2030/22/2072 - 2327
Crusia 10 000 i.j./1 ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu: 2030/22/2073 - 2328
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
05.09.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Septembar, 2022. godine
1. NAZIV LIJEKA
Crusia 2 000 i.j./0,2 ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
Crusia 4 000 i.j./0,4 ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
Crusia 6 000 i.j./0,6 ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
Crusia 8 000 i.j./0,8 ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
Crusia 10 000 i.j./1 ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
INN: enoksaparin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan mililitar Crusia rastvora za injekciju sadrži 100 mg enoksaparin
natrijuma, što odgovara 10 000 i.j. anti-Xa aktivnosti.
2 000 i.j./0,2 ml
Svaki napunjeni injekcioni špric sadrži 2 000 i.j. anti-Xa aktivnosti u
0,2 ml rastvora za injekciju, što odgovara 20 mg enoksaparin natrijuma.
4 000 i.j./0,4 ml
Svaki napunjeni injekcioni špric sadrži 4 000 i.j. anti-Xa aktivnosti u
0,4 ml rastvora za injekciju, što odgovara 40 mg enoksaparin natrijuma.
6 000 i.j./0,6 ml
Svaki napunjeni injekcioni špric sadrži 6 000 i.j. anti-Xa aktivnosti u
0,6 ml rastvora za injekciju, što odgovara 60 mg enoksaparin natrijuma.
8 000 i.j./0,8 ml
Svaki napunjeni injekcioni špric sadrži 8 000 i.j. anti-Xa aktivnosti u
0,8 ml rastvora za injekciju, što odgovara 80 mg enoksaparin natrijuma.
10 000 i.j./1 ml
Svaki napunjeni injekcioni špric sadrži 10 000 i.j. anti-Xa aktivnosti u
1 ml rastvora za injekciju, što odgovara 100 mg enoksaparin natrijuma.
Enoksaparin natrijum je biološka supstanca dobijena alkalnom
depolimerizacijom heparin benzil estra izvedenog iz intestinalne mukoze
svinja.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu.
Bistar, bezbojan do blijedo žut rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Crusia je indikovan kod odraslih pacijenata za:
- profilaksu venske tromboembolijske bolesti kod hirurških pacijenata sa
umjerenim i visokim rizikom, posebno onih koji su podvrgnuti
ortopedskim ili opštim hirurškim zahvatima, uključujući operaciju
karcinoma.
- profilaksu venske tromboembolijske bolesti kod internističkih
pacijenata sa akutnom bolešću (kao što je akutna insuficijencija srca,
respiratorna insuficijencija, teške infekcije ili reumatske bolesti) i
smanjene pokretljivosti pri povećanom riziku od venske tromboembolije.
- terapiju tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE),
isključujući PE koja će vjerovatno zahtijevati trombolitičku terapiju
ili operaciju.
- prevenciju formiranja tromba u ekstrakorporalnoj cirkulaciji tokom
hemodijalize.
- akutni koronarni sindrom:
- terapija nestabilne angine pektoris i infarkta miokarda bez elevacije
ST segmenta (engl. non-ST segment elevation myocardial infarction,
NSTEMI), u kombinaciji sa oralnom acetilsalicilnom kiselinom.
- terapija akutnog infarkta miokarda sa elevacijom ST segmenta (engl.
ST-segment elevation myocardial infarction, STEMI), uključujući
pacijente koji će biti liječeni internistički ili će naknadno biti
podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji (engl. percutaneous
coronary intervention, PCI).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Profilaksa venske tromboembolijske bolesti kod hirurških pacijenata sa
umjerenim i visokim rizikom
Individualni rizik od tromboembolije kod pacijenata može se procijeniti
korišćenjem validiranog modela stratifikacije rizika.
- Kod pacijenata sa umjerenim rizikom od tromboembolije, preporučena
doza enoksaparin natrijuma je 2000 i.j. (20 mg) jednom dnevno
subkutanom (s.c.) injekcijom. Preoperativna inicijalna doza (2 sata
prije operacije) enoksaparin natrijuma 2000 i.j. (20 mg) je dokazano
efikasna i bezbjedna kod operacija umjerenog rizika.
Kod pacijenata sa umjerenim rizikom, terapiju enoksaparin natrijumom
treba održavati za minimalni period od 7-10 dana bez obzira na stanje
oporavka (npr. mobilnost). Profilaksu treba nastaviti sve dok pacijent
ne bude više imao značajno smanjenu pokretljivost.
- Kod pacijenata sa visokim rizikom od tromboembolije, preporučena doza
enoksaparin natrijuma je 4000 i.j. (40 mg) jednom dnevno, koja se daje
subkutanom (s.c.) injekcijom približno 12 sati prije operacije.
Ukoliko postoji potreba za ranijom (više od 12 sati prije operacije)
inicijacijom preoperativne profilakse enoksaparin natrijumom (npr. kod
pacijenta sa visokim rizikom koji čeka odloženu ortopedsku operaciju),
posljednja injekcija treba da se primijeni najkasnije 12 sati prije
operacije i nastavi sa terapijom 12 sati nakon operacije.
- Kod pacijenata koji se podvrgavaju većoj ortopedskoj operaciji
preporučuje se produžena profilaksa tromboembolije u trajanju do 5
nedjelja.
- Kod pacijenata sa visokim rizikom od venske tromboembolije (VTE) koji
se podvrgavaju operaciji karcinoma u predjelu abdomena i karlice,
preporučuje se produžena profilaksa tromboembolije u trajanju do 4
nedjelje.
Profilaksa venske tromboembolije kod internističkih pacijenata
Preporučena doza enoksaparin natrijuma je 4000 i.j. (40 mg) jednom
dnevno subkutanom (s.c.) injekcijom. Terapija enoksaparin natrijumom se
propisuje u trajanju od najmanje 6 do 14 dana, bez obzira na stanje
oporavka (npr. mobilnost). Korist nije utvrđena za terapiju dužu od 14
dana.
Terapija tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE)
Enoksaparin natrijum se može primijeniti subkutano, bilo kao jednokratna
injekcija od 150 i.j./kg (1,5 mg/kg) ili dva puta dnevno kao injekcija
od 100 i.j./kg (1 mg/kg).
Ljekar treba da odabere režim na osnovu individualne procjene
uključujući procjenu tromboembolijskog rizika i rizika od krvarenja.
Režim doza od 150 i.j./kg (1,5 mg/kg) koje se primjenjuju jednom dnevno
treba koristiti kod pacijenata bez komplikacija sa niskim rizikom od
ponovnog pojavljivanja venske tromboembolije (VTE). Režim doza od 100
i.j./kg (1 mg/kg) koje se primjenjuju dva puta dnevno treba koristiti
kod svih ostalih pacijenata kao što su oni sa gojaznošću, sa
simptomatskom PE, karcinomom, rekurentnom VTE ili proksimalnom (vena
iliaca) trombozom.
Terapija enoksaparin natrijumom se propisuje za prosječan period od 10
dana. Oralna antikoagulantna terapija treba da bude započeta kada je to
pogodno (vidjeti odjeljak 4.2 Prelazak sa enoksaparin natrijuma na
oralne antikoagulanse i obratno).
Prevencija formiranja tromba tokom hemodijalize
Preporučena doza je 100 i.j./kg (1 mg/kg) enoksaparin natrijuma.
Za pacijente sa visokim rizikom od krvarenja, dozu treba smanjiti na 50
i.j./kg (0,5 mg/kg) za dvostruki vaskularni pristup ili 75 i.j./kg (0,75
mg/kg) za pojedinačni vaskularni pristup.
Tokom hemodijalize, enoksaparin natrijum treba uvesti u arterijsku
liniju dijaliznog kola na početku dijalize. Efekat ove doze obično je
dovoljan za sesiju od 4 sata. Međutim, ukoliko se pronađu fibrinski
prstenovi, na primjer poslije sesije duže od normalne, može se dati
sljedeća doza 50 i.j./kg do 100 i.j./kg (0,5 mg/kg do 1 mg/kg).
Nijesu dostupni podaci kod pacijenata koji koriste enoksaparin natrijum
za profilaksu ili terapiju i tokom hemodijaliznih sesija.
Akutni koronarni sindrom: terapija nestabilne angine i infarkta miokarda
bez elevacije ST segmenta (NSTEMI) i terapija akutnog infarkta miokarda
sa elevacijom ST segmenta (STEMI)
- Za terapiju nestabilne angine i NSTEMI, preporučena doza enoksaparin
natrijuma je 100 i.j./kg (1 mg/kg) na svakih 12 sati subkutanom (s.c.)
injekcijom primijenjenom u kombinaciji sa antitrombocitnom terapijom.
Terapiju treba održavati najmanje 2 dana i nastaviti do kliničke
stabilizacije. Uobičajeno trajanje terapije je 2 do 8 dana.
Acetilsalicilna kiselina se preporučuje za sve pacijente bez
kontraindikacija pri početnoj oralnoj dozi zasićenja od 150-300 mg
(kod pacijenata koji prvi put dolaze u kontakt sa acetilsalicilnom
kiselinom) i dozi održavanja od 75-325 mg/dan dugoročno bez obzira na
strategiju liječenja.
- Za terapiju akutnog STEMI, preporučena doza enoksaparin natrijuma je
jedan intravenski (i.v.) bolus od 3000 i.j. (30 mg) plus doza od 100
i.j./kg (1 mg/kg) subkutano, a zatim 100 i.j./kg (1 mg/kg)
primijenjeno subkutano na svakih 12 sati (maksimalno 10000 i.j. (100
mg) za svaku od prve dvije subkutane doze). Istovremeno treba
primijeniti odgovarajuću antitrombocitnu terapiju kao što je oralna
acetilsalicilna kiselina (75 mg do 325 mg jednom dnevno), osim ukoliko
je kontraindikovano. Preporučeno trajanje terapije je 8 dana ili do
otpuštanja iz bolnice, u zavisnosti šta se dogodi prvo. Kada se
primjenjuje u kombinaciji sa trombolitikom (fibrin specifičnim ili
ne-fibrin specifičnim), enoksaparin natrijum treba dati u periodu od
15 minuta prije do 30 minuta nakon početka fibrinolitičke terapije.
- Za doziranje kod pacijenata starosti ≥ 75 godina, vidjeti odjeljak
"Starije osobe".
- Za pacijente koji su podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji
(PCI), ukoliko je posljednja s.c. doza enoksaparin natrijuma
primijenjena manje od 8 sati prije balon-dilatacije, nije potrebna
primjena dodatnih doza. Ukoliko je posljednja s.c. injekcija
enoksaparin natrijuma primijenjena više od 8 sati prije
balon-dilatacije, treba primijeniti i.v. bolus od 30 i.j./kg (0,3
mg/kg) enoksaparin natrijuma.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost enoksaparin natrijuma u pedijatriskoj
populaciji nijesu ustanovljene.
Starije osobe
Za sve indikacije osim STEMI, smanjenje doze nije potrebno kod starijih
pacijenata, osim ukoliko je funkcija bubrega oštećena (vidjeti odjeljak
"Poremećaj bubrežne funkcije" i odjeljak 4.4).
Za terapiju akutnog STEMI kod starijih pacijenata starosti ≥ 75 godina
ne smije se primjenjivati inicijalni i.v. bolus. Početi doziranje sa 75
i.j./kg (0,75 mg/kg) subkutano na svakih 12 sati (maksimalno 7500 i.j.
(75 mg) za svaku od prve dvije s.c. doze, a zatim 75 i.j./kg (0,75
mg/kg) s.c. za preostale doze). Za doziranje kod starijih pacijenata sa
oštećenjem bubrežne funkcije, vidjeti odjeljak "Poremećaj bubrežne
funkcije" i odjeljak 4.4.
Poremećaj funkcije jetre
Ograničeni podaci su dostupni kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
jetre (vidjeti odjeljke 5.1 i 5.2) i potreban je oprez kod tih
pacijenata (vidjeti odjeljak 4.4).
Poremećaj bubrežne funkcije (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2)
- Teška bubrežna insuficijencija
Enoksaparin natrijum se ne preporučuje kod pacijenata u krajnjem
stadijumu oboljenja bubrega (klirens kreatinina <15 ml/min), zbog
nedostatka podataka o primjeni u ovoj populaciji kod svih indikacija
osim prevencije formiranja tromba u ekstrakorporalnoj cirkulaciji
tokom hemodijalize.
Doziranje za pacijente sa teškom bubrežnom insuficijencijom (klirens
kreatinina [15-30] ml/min):
+--------------------------------+-------------------------------------+
| Indikacija | Režim doziranja |
+================================+=====================================+
| Profilaksa venske | 2000 i.j. (20 mg) s.c. jednom |
| tromboembolijske bolesti | dnevno |
+--------------------------------+-------------------------------------+
| Terapija tromboze dubokih vena | 100 i.j./kg (1 mg/kg) tjelesne mase |
| (TDV) i plućne embolije (PE) | s.c. jednom dnevno |
+--------------------------------+-------------------------------------+
| Terapija nestabilne angine i | 100 i.j./kg (1 mg/kg) tjelesne mase |
| infarkta miokarda bez | s.c. jednom dnevno |
| elevacije ST segmenta (NSTEMI) | |
+--------------------------------+-------------------------------------+
| Terapija akutnog infarkta | 1 x 3000 i.j. (30 mg) i.v. bolus |
| miokarda sa elevacijom ST | plus 100 i.j./kg |
| segmenta (STEMI) kod | |
| pacijenata starosti < 75 | (1 mg/kg) tjelesne mase s.c., a |
| godina | zatim 100 i.j./kg |
| | |
| | (1 mg/kg) tjelesne mase s.c. svaka |
| | 24 sata |
+--------------------------------+-------------------------------------+
| Terapija akutnog infarkta | Bez inicijalnog i.v. bolusa, 100 |
| miokarda sa elevacijom ST | i.j./kg (1 mg/kg) tjelesne mase |
| segmenta (STEMI) kod | s.c., a zatim 100 i.j./kg (1 mg/kg) |
| pacijenata starosti ≥ 75 | tjelesne mase s.c. svaka 24 sata |
| godina | |
+--------------------------------+-------------------------------------+
Preporučeno prilagođavanje doze se ne odnose na primjenu kod
hemodijalize.
- Umjerena i blaga bubrežna insuficijencija
Iako se ne preporučuje prilagođavanje doze kod pacijenata sa umjerenim
(klirens kreatinina 30-50 ml/min) i blagim (klirens kreatinina 50-80
ml/min) oštećenjem funkcije bubrega, savjetuje se pažljivo kliničko
praćenje.
Način primjene
Lijek Crusia se ne smije davati intramuskularno.
Za profilaksu venske tromboembolijske bolesti nakon operacije, terapiju
DVT i PE, terapiju nestabilne angine i NSTEMI, enoksaparin natrijum
treba primijeniti s.c. injekcijom.
- Za akutni STEMI, terapiju treba treba započeti jednom i.v. bolus
injekcijom nakon čega odmah slijedi s.c. injekcija.
- Za prevenciju formiranja tromba u ekstrakorporalnoj cirkulaciji tokom
hemodijalize, enoksaparin natrijum se primjenjuje kroz arterijsku
liniju sistema za dijalizu.
Prethodno napunjen špric za jednokratnu upotrebu je spreman za
neposrednu upotrebu.
- Tehnika subkutanog injiciranja:
Subkutanu injekciju treba davati po mogućnosti kada je pacijent u
ležećem položaju. Enoksaparin natrijum se primjenjuje putem duboke
s.c. injekcije.
Nemojte izbacivati mjehurić vazduha iz šprica prije davanja injekcije
kako biste izbjegli gubitak lijeka prilikom upotrebe prethodno
napunjenih špriceva. Kada je količinu lijeka koju treba primijeniti
potrebno prilagoditi na osnovu tjelesne mase pacijenta, upotrijebite
graduisane prethodno napunjene špriceve i prilagodite zapreminu
odbacivanjem viška prije davanja injekcije. Imajte na umu da u nekim
slučajevima nije moguće postići tačnu dozu zbog oznaka na špricu, a u
tom slučaju zapremina će biti zaokružena na sljedeću najbližu oznaku.
Injekcija treba da se primjenjuje naizmjenično u lijevi i desni
anterolateralni ili posterolateralni dio zida abdomena.
Igla treba da se uvede cijelom dužinom, vertikalno u nabor kože koji
se lagano drži između palca i kažiprsta. Nabor kože se ne smije
osloboditi sve dok se ne završi davanje injekcije. Nemojte trljati
mjesto primjene injekcije nakon primjene.
Napomena za napunjene špriceve, opremljene automatskim bezbjedonosnim
sistemom: Bezbjednosni sistem se aktivira na kraju injekcije
(pogledati uputstva u dijelu 6.6).
U slučaju samostalne primjene od strane pacijenta, treba ga
savjetovati da prati uputstva navedena u Uputstvu za lijek koje se
nalazi u pakovanju ovog lijeka.
- Intravenska (bolus) injekcija (samo kod indikacije akutnog STEMI):
Kod akutnog STEMI-ja, terapiju treba treba započeti jednom i.v. bolus
injekcijom nakon čega odmah slijedi s.c. injekcija.
Enoksaparin natrijum treba primijeniti kroz i.v. liniju. Enoksaparin
natrijum se ne smije miješati ili istovremeno primjenjivati sa drugim
ljekovima. Kako bi se izbjeglo moguće miješanje enoksaparin natrijuma
sa drugim ljekovima, odabrani i.v. pristup treba isprati dovoljnom
količinom fiziološkog rastvora ili rastvora dekstroze prije i nakon
i.v. bolus primjene enoksaparin natrijuma kako bi se očistio port od
lijeka. Enoksaparin natrijum se može bezbjedno primjenjivati sa
normalnim fiziološkim rastvorom (0,9%) ili 5% rastvorom dekstroze u
vodi.
- Inicijalni bolus od 3000 i.j. (30 mg)
Za inicijalni bolus od 3000 i.j. (30 mg), koristeći graduisani špric
prethodno napunjen enoksaparin natrijumom, izbaciti prekomjernu
zapreminu da ostane samo 3000 i.j. (30 mg) u špricu. Doza od 3000 i.j.
(30 mg) se može zatim ubrizgati direktno u i.v. liniju.
- Dodatni bolus za PCI kada je posljednja s.c. doza primijenjena više od
8 sati prije balon dilatacije.
Za pacijente koji su podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji
(PCI), treba dati dodatni i.v. bolus od 30 i.j./kg (0,3 mg/kg) ako je
posljednja s.c. doza primijenjena više od 8 sati prije balon
dilatacije.
Da bi se obezbijedila tačnost primjene male zapremine koja treba da se
ubrizga, preporučuje se da se lijek razblaži do 300 i.j./ml (3 mg/ml).
Da bi se dobio rastvor koncentracije 300 i.j./ml (3 mg/ml), koristeći
prethodno napunjeni špric sa 6000 i.j. (60 mg) enoksaparin natrijuma,
preporučuje se upotreba kese za infuziju od 50 ml (npr. sa normalnim
fiziološkim rastvorom (0,9%) ili 5% rastvorom dekstroze u vodi) na
sljedeći način:
Izvucite 30 ml tečnosti iz kese za infuziju špricem i odbacite
tečnost. Ubrizgajte kompletan sadržaj napunjenog injekcionog šprica sa
6000 i.j. (60 mg) enoksaparin natrijuma u preostalih 20 ml rastvora u
kesi za infuziju. Blago promiješajte sadržaj kese. Špricem izvucite
potrebnu količinu razblaženog rastvora za primjenu u i.v. liniju.
Po završetku razblaživanja, zapremina za ubrizgavanje može se
izračunati prema sljedećoj formuli [zapremina razblaženog rastvora
(ml) = tjelesna masa pacijenta (kg) x 0,1] ili pomoću tabele u
nastavku. Preporučuje se da se razblaženi rastvor pripremi neposredno
prije upotrebe.
Zapremina koju treba ubrizgati kroz intravensku liniju nakon završetka
razblaživanja do koncentracije od 300 i.j. (3 mg)/ ml
+---------------+-----------------------------------+---------------------+
| Tjelesna masa | Potrebna doza | Zapremina koju |
| | | treba ubrizgati |
| | 30 i.j./kg (0,3 mg/kg) | nakon razblaživanja |
| | | do |
| | | |
| | | konačne |
| | | koncentracije od |
| | | 300 i.j./ml (3 |
| | | mg/ml) |
+:=============:+:===============:+:===============:+:===================:+
| [kg] | [i.j.] | [mg] | [ml] |
+---------------+-----------------+-----------------+---------------------+
| 45 | 1350 | 13,5 | 4,5 |
+---------------+-----------------+-----------------+---------------------+
| 50 | 1500 | 15 | 5 |
+---------------+-----------------+-----------------+---------------------+
| 55 | 1650 | 16,5 | 5,5 |
+---------------+-----------------+-----------------+---------------------+
| 60 | 1800 | 18 | 6 |
+---------------+-----------------+-----------------+---------------------+
| 65 | 1950 | 19,5 | 6,5 |
+---------------+-----------------+-----------------+---------------------+
| 70 | 2100 | 21 | 7 |
+---------------+-----------------+-----------------+---------------------+
| 75 | 2250 | 22,5 | 7,5 |
+---------------+-----------------+-----------------+---------------------+
| 80 | 2400 | 24 | 8 |
+---------------+-----------------+-----------------+---------------------+
| 85 | 2550 | 25,5 | 8,5 |
+---------------+-----------------+-----------------+---------------------+
| 90 | 2700 | 27 | 9 |
+---------------+-----------------+-----------------+---------------------+
| 95 | 2850 | 28,5 | 9,5 |
+---------------+-----------------+-----------------+---------------------+
| 100 | 3000 | 30 | 10 |
+---------------+-----------------+-----------------+---------------------+
| 105 | 3150 | 31,5 | 10,5 |
+---------------+-----------------+-----------------+---------------------+
| 110 | 3300 | 33 | 11 |
+---------------+-----------------+-----------------+---------------------+
| 115 | 3450 | 34,5 | 11,5 |
+---------------+-----------------+-----------------+---------------------+
| 120 | 3600 | 36 | 12 |
+---------------+-----------------+-----------------+---------------------+
| 125 | 3750 | 37,5 | 12,5 |
+---------------+-----------------+-----------------+---------------------+
| 130 | 3900 | 39 | 13 |
+---------------+-----------------+-----------------+---------------------+
| 135 | 4050 | 40,5 | 13,5 |
+---------------+-----------------+-----------------+---------------------+
| 140 | 4200 | 42 | 14 |
+---------------+-----------------+-----------------+---------------------+
| 145 | 4350 | 43,5 | 14,5 |
+---------------+-----------------+-----------------+---------------------+
| 150 | 4500 | 45 | 15 |
+---------------+-----------------+-----------------+---------------------+
- Metoda primjene injekcije u arterijsku liniju:
Lijek se primjenjuje kroz arterijsku liniju sistema za dijalizu radi
prevencije formiranja tromba u ekstrakorporalnoj cirkulaciji tokom
hemodijalize.
Prelazak sa enoksaparin natrijuma na oralne antikoagulanse i obratno
- Prelazak sa enoksaparin natrijuma na antagoniste vitamina K (AVK) i
obratno
Kliničko praćenje i laboratorijski testovi [protrombinsko vrijeme
izraženo kao internacionalni normalizovani odnos (International
Normalized Ratio - INR)] se moraju intenzivirati kako bi se pratilo
dejstvo antagonista vitamina K (AVK).
Kako postoji interval prije nego što AVK dostigne svoje maksimalno
dejstvo, terapiju enoksaparin natrijumom treba nastaviti pri stalnoj
dozi onoliko dugo koliko je potrebno da se INR održi unutar željenog
terapeutskog opsega za određenu indikaciju u dva uzastopna testa.
Za pacijente koji trenutno primaju AVK, terapiju AVK treba prekinuti i
prvu dozu enoksaparin natrijuma treba dati kada INR padne ispod
terapijskog opsega.
- Prelazak sa enoksaparin natrijuma na direktne oralne antikoagulanse
(DOAK) i obratno
Za pacijente koji trenutno primaju enoksaparin natrijum, prekinite
terapiju enoksaparin natrijumom i započnite terapiju direktnim oralnim
antikoagulansima (DOAK) 0 do 2 sata prije planirane primjene sljedeće
doze enoksaparin natrijuma, u skladu sa informacijama iz Sažetka
karakteristika lijeka za DOAK.
Za pacijente koji trenutno primaju DOAK, prvu dozu enoksaparin
natrijuma treba dati u trenutku kada se primjenjuje sljedeća doza
DOAK.
Primjena kod spinalne/epiduralne anestezije ili lumbalne punkcije
Ukoliko ljekar odluči da primijeni antikoagulantnu terapiju kod
epiduralne ili spinalne anestezije/analgezije ili lumbalne punkcije,
preporučuje se pažljivo neurološko praćenje zbog rizika od
neuraksijalnih hematoma (vidjeti odjeljak 4.4).
- Pri dozama koje se koriste za profilaksu
Između posljednje injekcije enoksaparin natrijuma u profilaktičkim
dozama i uvođenja igle ili katetera mora proći period od najmanje 12
sati bez ikakvih uboda.
Kada se koriste kontinuirane tehnike, prije uklanjanja katetera takođe
mora proći najmanje 12 sati.
Kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 15 do 30 ml/min, razmotrite
udvostručenje vremena do uboda/uvođenja ili uklanjanja katetera na
najmanje 24 sata.
Uvođenje enoksaparin natrijuma u dozi od 2 000 i.j. (20 mg) 2 sata
prije operacije nije kompatibilno sa neuraksijalnom anestezijom.
- Pri dozama koje se koriste za terapiju
Između posljednje injekcije enoksaparin natrijuma u terapijskim dozama
i uvođenja igle ili katetera mora proći period od najmanje 24 sata bez
ikakvih uboda (vidjeti i odjeljak 4.3).
Kada se koriste kontinuirane tehnike, prije uklanjanja katetera takođe
mora proći najmanje 24 sata.
Kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 15 do 30 ml/min, razmotrite
udvostručenje vremena do uboda/uvođenja ili uklanjanja katetera na
najmanje 48 sati.
Pacijenti koji primaju dvije doze na dan (npr. 75 i.j./kg (0,75 mg/kg)
dvaput na dan ili 100 i.j./kg (1 mg/kg) dvaput na dan) treba da
preskoče drugu dozu enoksaparin natrijuma, kako bi se omogućio
dovoljan vremenski razmak prije uvođenja ili uklanjanja katetera.
Nivoi anti-Xa aktivnosti i dalje su mjerljivi u tim vremenskim tačkama,
pa navedeni vremenski razmaci nijesu garancija da će se izbjeći
neuraksijalni hematom.
Isto tako, razmislite o tome da ne primijenite enoksaparin natrijum
najmanje 4 sata nakon spinalne/epiduralne punkcije ili uklanjanja
katetera. Vremenski razmak mora se zasnivati na procjeni koristi i
rizika, uzimajući u obzir i rizik od tromboze i rizik od krvarenja u
kontekstu procedure i faktora rizika pacijenta.
4.3. Kontraindikacije
Enoksaparin natrijum je kontraindikovan kod pacijenata sa:
- preosjetljivošću na enoksaparin natrijum, heparin ili njegove
derivate, uključujući druge heparine niske molekulske mase (low
molecular weight heparins - LMWH) ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u odjeljku 6.1;
- anamnezom imunološki posredovane heparinom izazvane trombocitopenije
(HIT) u prethodnih 100 dana ili prisustvom cirkulišućih antitijela
(vidjeti i odjeljak 4.4);
- aktivnim klinički značajnim krvarenjem i stanjima kod kojih postoji
visok rizik od krvarenja, uključujući nedavni hemoragijski moždani
udar, gastrointestinalni ulkus, prisustvo malignih neoplazmi u visokom
riziku od krvarenja, nedavna operacija na mozgu, kičmi ili očima,
poznate ili suspektne varikozitete jednjaka, arteriovenske
malformacije, vaskularne aneurizme ili veće intraspinalne ili
intracerebralne vaskularne abnormalnosti;
- spinalnom ili epiduralnom anestezijom ili lokoregionalnom anestezijom
kada je enoksaparin natrijum primijenjen u terapiji u prethodna 24
sata (vidjeti odjeljak 4.4)
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
- Sljedljivost
Kako bi se poboljšala sljedljivost bioloških ljekova, naziv i serijski
broj primijenjenog lijeka treba da budu jasno zabilježeni.
- Opšte
Enoksaparin natrijum i drugi heparini niske molekulske mase (LMWH)
nijesu međusobno zamjenljivi (jedinicu za jedinicu). Ovi ljekovi se
razlikuju prema načinu proizvodnje, molekulskoj masi, specifičnoj
anti-Xa i anti-IIa aktivnosti, jedinicama, dozama i kliničkoj
efikasnosti i bezbjednosti. To dovodi do razlika u farmakokinetici i
povezanim biološkim aktivnostima (npr. antitrombinskoj aktivnosti i
trombocitnim interakcijama). Stoga je potrebna posebna pažnja i
poštovanje uputstva za upotrebu specifičnih za svaki pojedini lijek.
- Heparinom izazvana trombocitopenija (HIT) u anamnezi (> 100 dana)
Primjena enoksaparin natrijuma kontraindikovana je kod pacijenata koji u
anamnezi imaju imunološki posredovanu HIT unutar prethodnih 100 dana ili
u prisustvu cirkulišućih antitijela (vidjeti odjeljak 4.3). Cirkulišuća
antitijela mogu biti prisutna tokom nekoliko godina.
Enoksaparin natrijum treba sa krajnjim oprezom koristi kod pacijenata
koji u anamnezi (> 100 dana) imaju heparinom izazvanu trombocitopeniju
bez cirkulišućih antitijela. Odluka o primjeni enoksaparin natrijuma u
takvom slučaju može biti donijeta tek nakon pažljive procjene koristi i
rizika i razmatranja drugih mogućih neheparinskih terapija (npr.
danaparoid natrijum ili lepirudin).
- Praćenje broja trombocita
Rizik od antitijelima posredovane HIT postoji i kod heparina niske
molekulske mase. Ako dođe do trombocitopenije, ona obično nastupa između
5. i 21. dana nakon početka terapije enoksaparin natrijumom.
Rizik od HIT je veći kod pacijenata u postoperativnom periodu, i to
uglavnom nakon operacije na srcu, i kod onkoloških pacijenata.
Stoga se preporučuje da se broj trombocita odredi prije početka terapije
enoksaparin natrijumom, a zatim redovno kontroliše tokom terapije.
Ukoliko postoje klinički simptomi koji ukazuju na HIT (bilo koja nova
epizoda arterijske i/ili venske tromboembolije, bilo koja bolna kožna
lezija na mjestu primjene injekcije, bilo koja alergijska ili
anafilaktoidna reakcija tokom terapije), treba odrediti broj trombocita.
Pacijenti moraju biti svjesni da se ovi simptomi mogu javiti i da u tom
slučaju o njima moraju obavijestiti svog ljekara opšte prakse.
U praksi, ukoliko se primijeti potvrđen značajan pad broja trombocita
(30 do 50% prvobitne vrijednosti), terapija enoksaparin natrijumom se
mora odmah prekinuti, a pacijenta treba prebaciti na neku drugu,
neheparinsku antikoagulantnu terapiju.
- Krvarenje
Kao i kod drugih antikoagulanasa, krvarenje se može javiti na bilo kom
mjestu. Ako dođe do krvarenja, treba utvrditi porijeklo krvarenja i
pokrenuti odgovarajuću terapiju.
Kao i kod bilo koje druge antikoagulantne terapije, enoksaparin natrijum
se mora primjenjivati uz oprez kod stanja kod kojih postoji povećan
rizik od krvarenja, kao što su:
- poremećaj hemostaze,
- peptički ulkus u anamnezi,
- nedavni ishemijski moždani udar,
- teška arterijska hipertenzija,
- nedavna dijabetička retinopatija,
- neurološki ili oftalmološki hirurški zahvat,
- istovremena primjena ljekova koji utiču na hemostazu (vidjeti odjeljak
4.5)
- Laboratorijska ispitivanja
U dozama u kojima se koristi za profilaksu venske tromboembolije,
enoksaparin natrijum ne utiče značajno na vrijeme krvarenja niti na
opšte parametre zgrušavanja krvi, a ne utiče ni na agregaciju
trombocita ni na vezivanje fibrinogena za trombocite.
Kad se primjenjuje u većim dozama, može doći do produženja aktiviranog
parcijalnog tromboplastinskog vremena (engl. activated partial
thromboplastin time, aPTT) i aktiviranog vremena zgrušavanja (engl.
activated clotting time, ACT). Produženja aPTT-a i ACT-a nijesu u
linearnoj korelaciji sa povećanjem antitrombotičke aktivnosti
enoksaparin natrijuma i stoga nijesu prikladna ni pouzdana mjerila za
praćenje aktivnosti enoksaparin natrijuma.
- Spinalna/epiduralna anestezija ili lumbalna punkcija
Spinalna/epiduralna anestezija ili lumbalna punkcija se ne smiju
izvoditi u roku od 24 sata od primjene enoksaparin natrijuma u
terapijskim dozama (vidjeti i odjeljak 4.3).
Kod primjene enoksaparin natrijuma tokom spinalne/epiduralne
anestezije ili spinalne punkcije prijavljeni su slučajevi
neuraksijalnih hematoma, koji su doveli do dugoročne ili trajne
paralize. Ovi događaji su rijetki kada se enoksaparin natrijum
primjenjuje u dozama od 4 000 i.j. (40 mg) jednom dnevno ili pri nižim
dozama. Rizik od ovih događaja je veći kod postoperativne upotrebe
trajnih epiduralnih katetera, istovremene primjene dodatnih ljekova
koji utiču na hemostazu, poput nesteroidnih antiinflamatornih ljekova
(NSAIL), traumatske ili ponovljene epiduralne ili spinalne punkcije,
kao i kod pacijenata koji u anamnezi imaju operaciju na kičmi ili
deformaciju kičmenog stuba.
Da bi se smanjio mogući rizik od krvarenja povezanog sa primjenom
enoksaparin natrijuma tokom epiduralne ili spinalne
anestezije/analgezije ili spinalne punkcije, treba uzeti u obzir
farmakokinetički profil enoksaparin natrijuma (vidjeti odjeljak 5.2).
Postavljanje i uklanjanje epiduralnog katetera ili lumbalnu punkciju
najbolje je izvesti kada je antikoagulantno dejstvo enoksaparin
natrijuma nisko; međutim, tačno vrijeme do postizanja dovoljno niskog
antikoagulantnog dejstva kod svakog pojedinačnog pacijenta nije
poznato. Potrebno je dodatno razmotriti primjenu kod pacijenata kod
kojih je klirens kreatinina 15 - 30 ml/min, jer je kod njih
eliminacija enoksaparin natrijuma dugotrajnija (vidjeti odjeljak 4.2).
Ukoliko ljekar odluči da primijeni antikoagulantnu terapiju u
kontekstu epiduralne ili spinalne anestezije/analgezije ili lumbalne
punkcije, moraju se sprovoditi česte kontrole kako bi se uočili bilo
kakvi znaci i simptomi neuroloških oštećenja, kao što su bol u
središnjem dijelu leđa, senzorni i motorički deficiti (utrnulost ili
slabost u donjim ekstremitetima) i disfunkcija crijeva i/ili mokraćne
bešike. Pacijente treba uputiti da odmah prijave ukoliko primijete
bilo koji od prethodno navedenih znakova ili simptoma. Ukoliko se
posumnja na znake ili simptome spinalnog hematoma, pokrenuti hitnu
dijagnozu i terapiju, što uključuje i razmatranje dekompresije kičmene
moždine, iako takva terapija možda neće spriječiti ni poništiti
neurološke posljedice.
- Nekroza kože/ kožni vaskulitis
Kod primjene heparina niske molekulske mase (LMWH) prijavljeni su
nekroza kože i kožni vaskulitis, koji zahtijevaju hitan prekid
terapije.
- Postupci perkutane koronarne revaskularizacije
Kako bi se minimizovao rizik od krvarenja nakon vaskularnog pristupa
tokom liječenja nestabilne angine, infarkta miokarda bez elevacije ST
segmenta (NSTEMI) i akutnog infarkta miokarda sa elevacijom ST
segmenta (STEMI), treba se tačno pridržavati preporučenih intervala
između injekcijskih doza enoksaparin natrijuma. Važno je postići
hemostazu na mjestu punkcije nakon PCI. Ukoliko se koristi vaskularna
kopča, ovojnica se može odmah ukloniti. Ukoliko se primjenjuje metod
ručne kompresije, ovojnicu treba ukloniti 6 sati nakon posljednje
s.c./i.v. injekcije enoksaparin natrijuma. Ukoliko treba nastaviti
terapiju enoksaparin natrijumom, sljedeća doza prema rasporedu se
smije primijeniti tek 6 do 8 sati nakon uklanjanja ovojnice. Mjesto na
kojem je sproveden zahvat treba posmatrati zbog moguće pojave znakova
krvarenja ili nastanka hematoma.
- Akutni infektivni endokarditis
Primjena heparina obično se ne preporučuje kod pacijenata sa akutnim
infektivnim endokarditisom, zbog rizika od cerebralnog krvarenja.
Ukoliko se takva primjena smatra apsolutno neophodnom, odluka se mora
donijeti tek nakon pažljive procjene koristi i rizika kod svakog
pojedinačnog pacijenta.
- Mehanički vještački srčani zalisci
Primjena enoksaparin natrijuma u tromboprofilaksi kod pacijenata sa
mehaničkim vještačkim srčanim zaliscima nije adekvatno ispitana. Kod
pacijenata sa mehaničkim vještačkim srčanim zaliscima koji su primali
enoksaparin natrijum za tromboprofilaksu prijavljeni su izolovani
slučajevi tromboze vještačkog srčanog zaliska. Doprinoseći faktori,
uključujući osnovnu bolest i nedovoljno kliničkih podataka,
ograničavaju mogućnost procjene ovih slučajeva. Neki od ovih slučajeva
zabilježeni su kod trudnica kod kojih je tromboza uzrokovala smrt
majke i ploda.
- Trudnice s mehaničkim vještačkim srčanim zaliscima
Primjena enoksaparin natrijuma u tromboprofilaksi kod trudnica sa
mehaničkim vještačkim srčanim zaliscima nije adekvatno ispitana. U
kliničkoj studiji sprovedenoj kod trudnica sa mehaničkim vještačkim
srčanim zaliscima koje su primale enoksaparin natrijum (100 i.j./kg (1
mg/kg) dvaputa dnevno) za smanjenje rizika od tromboembolije, kod 2 od 8
žena nastali su krvni ugrušci koji su uzrokovali opstrukciju zaliska i
tako doveli do smrti majke i ploda. Tokom postmarketinškog praćenja
prijavljeni su izolovani slučajevi tromboze zaliska kod trudnica sa
mehaničkim vještačkim srčanim zaliscima koje su primale enoksaparin
natrijum u tromboprofilaksi. Trudnice sa mehaničkim vještačkim srčanim
zaliscima mogu imati povećan rizik od tromboembolije.
- Starije osobe
Kod starijih osoba nije primijećena povećana sklonost krvarenju kod
primjene doza iz profilaktičkog opsega. Stariji pacijenti (naročito oni
starosti 80 ili više godina) mogu imati povećan rizik od komplikacija
krvarenja kod primjene terapijskog opsega doza. Kod pacijenata starijih
od 75 godina koji su na terapiji za akutni STEMI preporučuje se pažljivo
kliničko praćenje, a može se razmotriti i smanjenje doze (vidjeti
odjeljke 4.2 i 5.2).
- Poremećaj bubrežne funkcije
Kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom povećana je izloženost
enoksaparin natrijumu, što povećava rizik od krvarenja. Kod ovih
pacijenata se preporučuje pažljivo kliničko praćenje, a može se
razmotriti i biološko praćenje određivanjem anti-Xa aktivnosti (vidjeti
odjeljke 4.2 i 5.2). Enoksaparin natrijum se ne preporučuje za pacijente
u krajnjem stadijumu oboljenja bubrega (klirens kreatinina <15 ml/min),
zbog nedostatka podataka u ovoj populaciji izvan prevencije formiranja
tromba u ekstrakorporalnoj cirkulaciji tokom hemodijalize.
Zbog značajno povećane izloženosti enoksaparin natrijumu kod pacijenata
sa teškom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina: 15 – 30
ml/min), preporučuje se prilagođavanje doze u terapijskom i
profilaktičkom opsegu (vidjeti odjeljak 4.2).
Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa umjerenom
(klirens kreatinina: 30 – 50 ml/min) i blagom (klirens kreatinina: 50 –
80 ml/min) bubrežnom insuficijencijom.
- Poremećaj funkcije jetre
Enoksaparin natrijum treba primjenjivati uz oprez kod pacijenata sa
oštećenjem funkcije jetre zbog povećane mogućnosti krvarenja.
Prilagođavanje doze na osnovu praćenja nivoa anti-Xa aktivnosti nije
pouzdano kod pacijenata sa cirozom jetre, pa se ne preporučuje (vidjeti
odjeljak 5.2).
- Mala tjelesna masa
Kod žena male tjelesne mase (< 45 kg) i muškaraca male tjelesne mase (<
57 kg) primijećeno je povećanje izloženosti enoksaparin natrijumu kod
profilaktičkih doza (neprilagođenih prema tjelesnoj masi), koje može
povećati rizik od krvarenja. Stoga se kod ovih pacijenata preporučuje
pažljivo kliničko praćenje (vidjeti odjeljak 5.2).
- Gojazni pacijenti
Gojazni pacijenti imaju veći rizik od tromboembolije. Bezbjednost i
efikasnost profilaktičkih doza kod gojaznih pacijenata (ITM > 30 kg/m²)
nijesu u potpunosti ustanovljene i ne postoji koncenzus oko
prilagođavanja doze. Ove pacijente treba pažljivo nadzirati zbog moguće
pojave znakova i simptoma tromboembolije.
- Hiperkalijemija
Heparin može suprimirati lučenje aldosterona iz nadbubrežne žlijezde i
tako dovesti do hiperkalijemije (vidjeti odjeljak 4.8), naročito kod
pacijenata sa dijabetes melitusom, hroničnom renalnom insuficijencijom,
prethodno postojećom metaboličkom acidozom, i kod pacijenata koji
uzimaju ljekove za koje se zna da povećavaju nivo kalijuma (vidjeti
odjeljak 4.5). Treba redovno kontrolisati nivo kalijuma u plazmi,
naročito kod rizičnih pacijenata.
- Akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP)
Prijavljena je akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP)
sa nepoznatom učestalošću povezana sa terapijom enoksaparinom. Kad se
lijek propisuje pacijentima, treba ih obavijestiti o znacima i
simptomima i pažljivo ih pratiti zbog kožnih reakcija. Ako se pojave
znaci i simptomi koji ukazuju na ove reakcije, terapiju enoksaparinom
treba odmah prekinuti i razmotriti alternativni terapiju (po potrebi).
Sadržaj natrijuma
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po svakoj dozi,
tj. zanemarljive količine natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Ne preporučuje se istovremena primjena:
- Ljekovi koji utiču na hemostazu (vidjeti odjeljak 4.4)
Preporučuje se da se primjena nekih ljekova koji utiču na hemostazu
obustavi prije započinjanja terapije enoksaparin natrijumom, osim u
slučajevima u kojima je njihova primjena strogo indikovana. Ukoliko je
ova kombinacija indikovana, enoksaparin natrijum treba primjenjivati
uz pažljivo kliničko i laboratorijsko praćenje kada je to pogodno.
Među ove ljekove se ubrajaju:
- sistemski salicilati, acetilsalicilna kiselina u antiinflamatornim
dozama i NSAIL, uključujući ketorolak,
- ostali trombolitici (npr. alteplaza, reteplaza, streptokinaza,
tenekteplaza, urokinaza) i antikoagulansi (vidjeti odjeljak 4.2).
Istovremena primjena uz oprez:
Sljedeći ljekovi se mogu primjenjivati zajedno s enoksaparin natrijumom
uz oprez:
- Ostali ljekovi koji utiču na hemostazu, kao što su:
- inhibitori agregacije trombocita, uključujući acetilsalicilnu kiselinu
u antiagregacijskim dozama (kardioprotekcija), klopidogrel, tiklopidin
i antagonisti glikoproteina IIb/IIIa indikovani kod akutnog koronarnog
sindroma zbog rizika od krvarenja,
- dekstran 40,
- sistemski glukokortikoidi.
- Ljekovi koji povećavaju nivo kalijuma:
Ljekovi koji povećavaju nivo kalijuma u serumu mogu se primjenjivati
istovremeno sa enoksaparin natrijumom uz pažljivo kliničko i
laboratorijsko praćenje (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.8).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nema kliničkih podataka o uticaju enoksaparin natrijuma na plodnost.
Ispitivanja na životinjama nijesu pokazala bilo kakav uticaj na plodnost
(vidjeti odjeljak 5.3).
Trudnoća
Kod ljudi, nema dokaza da enoksaparin prolazi kroz placentalnu barijeru
tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće. Nema dostupnih podataka u vezi
sa prvim trimestrom.
Ispitivanja na životinjama nijesu pokazala dokaze fetotoksičnosti ni
teratogenosti (vidjeti odjeljak 5.3). Podaci iz ispitivanja na
životinjama pokazali su da enoksaparin minimalno prolazi kroz placentu.
Enoksaparin natrijum se smije koristiti tokom trudnoće samo ukoliko
ljekar utvrdi da postoji jasna potreba.
Trudnice koje primaju enoksaparin natrijum treba pažljivo pratiti kako
bi se uočili mogući znakovi krvarenja ili prekomjerne antikoagulacije i
treba ih upozoriti na rizik od krvarenja. Sveukupno, podaci pokazuju da
nema dokaza povećanog rizika od krvarenja, trombocitopenije i
osteoporoze u odnosu na rizik kod žena koje nijesu trudne, osim rizika
opaženog kod trudnica sa vještačkim srčanim zaliscima (vidjeti odjeljak
4.4).
Ako se planira epiduralna anestezija, preporučuje se da se prije toga
obustavi terapija enoksaparin natrijumom (vidjeti odjeljak 4.4).
Dojenje
Nije poznato da li se enoksaparin izlučuje u neizmijenjenom obliku u
majčino mlijeko kod ljudi. Enoksaparin ili njegovi metaboliti su u veoma
maloj mjeri prelazili u mlijeko kod ženki pacova u laktaciji. Oralna
apsorpcija enoksaparin natrijuma je malo vjerovatna. Lijek Crusia se
može primjenjivati tokom dojenja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Enoksaparin natrijum ne utiče ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak sigurnosnog profila
Enoksaparin natrijum se ocjenjivao kod više od 15 000 pacijenata koji su
primali enoksaparin natrijum u kliničkim studijama. To je uključivalo
1776 slučajeva profilakse duboke venske tromboze nakon ortopedskog ili
abdominalnog hirurškog zahvata kod pacijenata sa rizikom od
tromboembolijskih komplikacija, 1169 slučajeva profilakse duboke venske
tromboze kod internističkih pacijenata sa akutnom bolešću i izuzetno
ograničenom pokretljivošću, 559 slučajeva terapije DVT praćenog PE ili
bez PE, 1578 slučajeva terapije nestabilne angine i infarkta miokarda
bez Q-talasa i 10 176 slučajeva terapije akutnog STEMI.
Režim doziranja enoksaparin natrijumom koji se primjenjivao u tim
kliničkim studijama razlikovao se u zavisnosti od indikacija. Doza
enoksaparin natrijuma iznosila je 4 000 i.j. (40 mg) s.c. jednom dnevno
za profilaksu duboke venske tromboze nakon hirurškog zahvata ili kod
internističkih pacijenata sa akutnom bolešću i izuzetno ograničenom
pokretljivošću. Kod terapije DVT praćenog PE ili bez PE, pacijenti su
primali enoksaparin natrijum u subkutanoj dozi od 100 i.j./kg (1 mg/kg)
svakih 12 sati ili u subkutanoj dozi od 150 i.j./kg (1,5 mg/kg) jednom
dnevno. U kliničkim studijama primjene u terapiji nestabilne angine i
infarkta miokarda bez Q-talasa, doza je iznosila 100 i.j./kg (1 mg/kg)
s.c. svakih 12 sati, dok je u kliničkoj studiji primjene u terapiji
akutnog STEMI režim doziranja enoksaparin natrijumom uključivao primjenu
intravenske bolusne doze od 3000 i.j. (30 mg), nakon koje se
primjenjivala subkutana doza od 100 i.j./kg (1 mg/kg) svakih 12 sati.
U kliničkim studijama najčešće prijavljene neželjene reakcije su bile
krvarenja, trombocitopenija i trombocitoza (vidjeti odjeljak 4.4 i "Opis
odabranih neželjenih reakcija" u nastavku).
Prijavljena je akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP),
povezana sa terapijom enoksaparinom (vidjeti odjeljak 4.4).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Ostale neželjene reakcije primijećene u kliničkim studijama i
prijavljene u postmarketinškom periodu (* označava neželjene reakcije iz
postmarketinškog iskustva) navedene su u nastavku.
Učestalosti neželjenih dejstava su definisane na sljedeći način: veoma
često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 i <
1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) i veoma rijetko (< 1/10 000) ili
nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).
Unutar svakog sistema organa, neželjene reakcije su navedene u padajućem
nizu prema ozbiljnosti.
Poremećaji krvi i limfnog sistema
- Često: Krvarenje, hemoragijska anemija*, trombocitopenija,
trombocitoza
- Rijetko: Eozinofilija*, slučajevi imunoalergijske trombocitopenije sa
trombozom; u nekim od tih slučajeva tromboza se komplikovala infarktom
organa ili ishemijom ekstremiteta (vidjeti odjeljak 4.4)
Poremećaji imunskog sistema
- Često: Alergijska reakcija
- Rijetko: Anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije, uključujući šok*
Poremećaji nervnog sistema
- Često: Glavobolja*
Vaskularni poremećaji
- Rijetko: Spinalni hematom* (ili neuraksijalni hematom). Ove neželjene
reakcije su imale za posljedicu neurološka oštećenja raličitog
stepena, uključujući dugotrajnu ili trajnu paralizu (vidjeti odjeljak
4.4).
Hepatobilijarni poremećaji
- Veoma često: Povišene vrijednosti enzima jetre (uglavnom
transaminaze > 3 puta iznad gornje granice normale)
- Povremeno: Hepatocelularno oštećenje jetre*
- Rijetko: Holestatsko oštećenje jetre*.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
- Često: Urtikarija, svrab, eritem
- Povremeno: Bulozni dermatitis
- Rijetko: Alopecija*, kožni vaskulitis*, nekroza kože* koja se obično
razvija na mjestu injekcije (ovoj pojavi obično prethode pojava
purpure ili eritematoznih plakova, infiltrovanih i bolnih);
Noduli na mjestu injekcije* (upalni noduli, koji nijesu cistične
tvorevine koje sadrže enoksaparin). Oni se povlače nakon nekoliko dana
i ne bi trebalo da dovedu do prekida terapije.
- Nepoznato: akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP).
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva
- Rijetko: Osteoporoza* nakon dugotrajne terapije (duže od 3 mjeseca)
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
- Često: Hematom na mjestu injekcije, bol na mjestu injekcije, ostale
reakcije na mjestu injekcije (kao što su edem, krvarenje,
preosjetljivost, zapaljenje, formiranje čvorova, bol ili reakcija)
- Povremeno: Lokalna iritacija; nekroza kože na mjestu injekcije.
Ispitivanja
- Rijetko: Hiperkalijemija* (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5.)
Opis odabranih neželjenih reakcija
Krvarenja (hemoragije)
Ova neželjena dejstva su uključivala velika krvarenja, prijavljena kod
najviše 4,2 % pacijenata (hirurških pacijenata). Neki od ovih slučajeva
imali su smrtni ishod. Kod hirurških pacijenata, komplikacije krvarenja
su se smatrale ozbiljnim: (1) ako je krvarenje uzrokovalo značajan
klinički događaj ili (2) ako je krvarenje bilo praćeno padom vrijednosti
hemoglobina za ≥ 2 g/l ili transfuzijom 2 ili više jedinica derivata
krvi.
Retroperitonealna i intrakranijalna krvarenja se uvijek smatraju
ozbiljnim.
Kao i kod drugih antikoagulanasa, krvarenje može nastupiti u prisustvu
udruženih faktora rizika poput: organskih lezija sklonih krvarenju,
invazivnih postupaka ili istovremene primjene ljekova koji utiču na
hemostazu (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5).
+------------+-------------------+----------------+--------------------+-------------------+--------------------+
| Klasa | Profilaksa kod | Profilaksa kod | Terapija kod | Terapija kod | Terapija kod |
| sistema | hirurških | internističkih | pacijenata sa DVT | pacijenata sa | pacijenata sa |
| organa po | pacijenata | pacijenata | sa ili bez PE | nestabilnom | akutnim STEMI |
| | | | | anginom i | |
| MedDRA | | | | infarktom | |
| | | | | miokarda bez | |
| | | | | Q-talasa | |
+============+===================+================+====================+===================+====================+
| Poremećaji | Veoma često: | Često: | Veoma često: | Često: | Često: |
| krvi i | krvarenje^(α) | | | krvarenje^(α) | krvarenje^(α) |
| limfnog | | krvarenje^(α) | krvarenje^(α) | | |
| sistema | Rijetko: | | | Rijetko: | Povremeno: |
| | retroperitonealno | | Povremeno: | retroperitonealno | intrakranij-alno |
| | krvarenje | | | krvarenje | krvarenje, |
| | | | intrakranijalno | | retroperito-nealno |
| | | | krvarenje, | | krvarenje |
| | | | retroperitoneal-no | | |
| | | | krvarenje | | |
+------------+-------------------+----------------+--------------------+-------------------+--------------------+
^(α): kao što su: hematom, ekhimoza (osim na mjestu injekcije), hematom
oko rane, hematurija, epistaksa i gastrointestinalno krvarenje
Trombocitopenija i trombocitoza
+------------+------------------+------------------+------------------+------------------+--------------------+
| Klasa | Profilaksa kod | Profilaksa kod | Terapija kod | Terapija kod | Terapija kod |
| sistema | hirurških | internističkih | pacijenata sa | pacijenata sa | pacijenata sa |
| organa po | pacijenata | pacijenata | DVT sa ili bez | nestabilnom | akutnim STEMI |
| | | | PE | anginom i | |
| MedDRA | | | | infarktom | |
| | | | | miokarda bez | |
| | | | | Q-talasa | |
+============+==================+==================+==================+==================+====================+
| Poremećaji | Veoma često: | Povremeno: | Veoma često: | Povremeno: | Često: |
| krvi i | trombocitoza^(β) | trombocitopenija | trombocitoza^(β) | trombocitopenija | trombocit-oza^(β), |
| limfnog | | | | | trombocit-openija |
| sistema | Često: | | Često: | | |
| | trombocitopenija | | trombocitopenija | | Veoma rijetko: |
| | | | | | imunoale-rgijska |
| | | | | | trombocit-openija |
+------------+------------------+------------------+------------------+------------------+--------------------+
^(β): Povećanje broja trombocita >400 G/l
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost enoksaparin natrijuma u pedijatriskoj
populaciji nijesu ustanovljene (vidjeti odjeljak 4.2).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Znaci i simptomi
Slučajno predoziranje enoksaparin natrijumom nakon intravenske,
ekstrakorporalne ili subkutane primjene može dovesti do hemoragijskih
komplikacija. Malo je vjerovatno da će se enoksaparin natrijum
apsorbovati nakon peroralne primjene, čak ni ako se primijene visoke
doze.
Terapija
Antikoagulantna dejstva mogu se u velikoj mjeri neutralisati sporom
intravenskom injekcijom protamina. Doza protamina zavisi od doze
enoksaparin natrijuma koja je ubrizgana:
- Ako je enoksaparin natrijum primijenjen u prethodnih 8 sati, 1 mg
protamina neutrališe antikoagulantno dejstvo 100 i.j. (1 mg)
enoksaparin natrijuma.
- Ako je enoksaparin natrijum primijenjen više od 8 sati prije primjene
protamina ili ako se utvrdi da treba primjeniti još jednu dozu
protamina, može se primjeniti infuzija 0,5 mg protamina na 100 i.j. (1
mg) enoksaparin natrijuma.
- Ako je od injekcije enoksaparin natrijuma prošlo više od 12 sati,
primjena protamina možda neće ni biti potrebna. Međutim, čak i kada se
primijene visoke doze protamina, anti-Xa aktivnost enoksaparin
natrijuma nikada se u potpunosti ne neutrališe (maksimalno 60%)
(vidjeti informacije o lijeku za soli protamina).
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antitrombotici, heparinska grupa
ATC kod: B01AB05
Lijek Crusia je biološki sličan lijek.
Farmakodinamska dejstva
Enoksaparin je heparin niske molekulske mase, sa srednjom molekulskom
masom od približno 4 500 daltona, u kome su antitrombotička i
antikoagulantna aktivnost standardnog heparina razdvojene. Aktivna
supstanca je natrijumova so.
U prečišćenom sistemu in vitro, enoksaparin natrijum ostvaruje visoku
anti-Xa aktivnost (približno 100 i.j./mg) i nisku anti-IIa ili
antitrombinsku aktivnost (približno 28 i.j./mg), uz odnos od 3,6. Ove
antikoagulantne aktivnosti su posredovane antitrombinom III (ATIII), što
dovodi do antitrombotičke aktivnosti kod ljudi.
Osim anti-Xa i anti-IIa aktivnosti, kod zdravih ispitanika i pacijenata
kao i na nekliničkim modelima utvrđena su i dodatna antitrombotička i
antiinflamatorna svojstva enoksaparina.
Ona uključuju ATIII zavisnu inhibiciju drugih koagulacionih faktora,
poput faktora VIIa, indukciju oslobađanja endogenog inhibitora
aktivacije spoljašnjeg puta koagulacije (engl. tissue factor pathway
inhibitor, TFPI), kao i smanjeno oslobađanje von Willebrand faktora
(vWF) iz vaskularnog endotela u krvotok. Poznato je da ovi faktori
doprinose sveukupnom antitrombotičkom dejstvu enoksaparin natrijuma.
Kada se koristi u profilaktičkoj terapiji, enoksaparin natrijum ne utiče
značajno na aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTT). Kada
se koristi u kurativnoj terapiji, enoksaparin natrijum može produžiti
aPTT 1,5 – 2,2 puta u odnosu na kontrolno vrijeme pri maksimalnoj
aktivnosti.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Profilaksa venske tromboembolijske bolesti povezane sa hirurškim
zahvatom
- Produžena profilaksa VTE nakon ortopedskog hirurškog zahvata
U dvostruko slijepoj studiji produžene profilakse kod pacijenata
podvrgnutih operaciji zamjene kuka, 179 pacijenata bez venske
tromboembolijske bolesti, koji su prvobitno (tokom hospitalizacije)
bili na terapiji enoksaparin natrijumom u subkutanoj dozi od 4000 i.j.
(40 mg), randomizovano je tako da nakon otpuštanja iz bolnice prima
enoksaparin natrijum u dozi od 4000 i.j. (40 mg) (n=90) s.c. jednom
dnevno ili placebo (n=89) tokom 3 nedjelje. Incidenca DVT tokom
produžene profilakse bila je značajno niža uz enoksaparin natrijum u
poređenju sa placebom, a nije prijavljen nijedan slučaj PE. Nije došlo
do velikih krvarenja.
Podaci o efikasnosti navedeni su u tabeli u nastavku.
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Enoksaparin natrijum | Placebo |
| | 4000 i.j. (40 mg) | |
| | jednom dnevno s.c. | jednom dnevno s.c. |
| | | |
| | n (%) | n (%) |
+=========================+:=======================:+:=======================:+
| Svi liječeni pacijenti | 90 (100) | 89 (100) |
| koji su primali | | |
| produženu profilaksu | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ukupna VTE | 6 (6,6) | 18 (20,2) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| - Ukupna DVT (%) | 6 (6,6)* | 18 (20,2) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| - Proksimalna DVT (%) | 5 (5,6)^(#) | 7 (8,8) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| *p-vrijednost naspram placeba = 0,008 |
| |
| #p-vrijednost naspram placeba = 0,537 |
+-----------------------------------------------------------------------------+
U drugoj dvostruko slijepoj studiji, 262 pacijenta bez VTE podvrgnuta
operaciji zamjene kuka, koja su prvobitno (tokom hospitalizacije) bila
na terapiji enoksaparin natrijumom u subkutanoj dozi od 4000 i.j. (40
mg), randomizovana su tako da nakon otpuštanja iz bolnice primaju
enoksaparin natrijum u dozi od 4000 i.j. (40 mg) (n=131) s.c. jednom
dnevno ili placebo (n=131) tokom 3 nedjelje. Slično kao i u prvoj
studiji, incidenca VTE tokom produžene bila je značajno niža uz
enoksaparin natrijum u poređenju sa placebom i za ukupnu VTE (21 uz
enoksaparin natrijum [16%] naspram 45 uz placebo [34,4%]; p=0,001) i
za proksimalnu DVT (8 uz enoksaparin natrijum [6,1%] naspram 28 uz
placebo [21,4%]; p < 0,001). Nije utvrđena razlika u većim krvarenjima
između grupe na terapiji enoksaparin natrijumom i grupe koja je
primala placebo.
- Produžena profilaksa DVT nakon onkološkog hirurškog zahvata
Dvostruko slijepa, multicentrična studija poredila je bezbjednost i
efikasnost četvoronedjeljnog i jednonedjeljnog režima profilakse
enoksaparin natrijumom kod 332 pacijenta podvrgnuta elektivnoj
operaciji karcinoma u predjelu abdomena ili karlice. Pacijenti su
primali enoksaparin natrijum (4000 i.j. (40 mg) s.c.) svakodnevno
tokom 6 do 10 dana, nakon čega su bili randomizovani da primaju
enoksaparin natrijum ili placebo tokom još 21 dana. Obostrana
venografija je sprovedena između 25. i 31. dana, ili ranije ako su se
pojavili simptomi venske tromboembolije. Pacijenti su praćeni tokom
tri mjeseca. Profilaksa enoksaparin natrijumom tokom četiri nedjelje
nakon operacije karcinoma u predjelu abdomena ili karlice značajno je
snizila incidencu tromboze potvrđene venografijom u poređenju sa
jednonedjeljnom profilaksom enoksaparin natrijumom. Stopa venske
tromboembolije na kraju dvostruko slijepe faze iznosila je 12,0%
(n=20) u grupi koja je primala placebo i 4,8% (n=8) u grupi na
terapiji enoksaparin natrijumom; p=0,02. Ova razlika je bila prisutna
i nakon tri mjeseca (13,8% naspram 5,5% [n=23 naspram 9], p=0,01).
Nije bilo razlike u stopama krvarenja ili drugih komplikacija tokom
dvostruko slijepe faze i tokom perioda praćenja.
Profilaksa venske tromboembolijske bolesti kod internističkih pacijenata
sa akutnom bolešću za koju se očekuje da će ograničiti pokretljivost
U dvostruko slijepoj, multicentričnoj studiji sa paralelnim grupama,
enoksaparin natrijum u dozi od 2000 i.j. (20 mg) ili 4000 i.j. (40 mg)
subkutano jednom dnevno je poređen sa placebom u profilaksi DVT kod
internističkih pacijenata sa izuzetno ograničenom pokretljivošću tokom
akutne bolesti (definisano kao udaljenost hodom < 10 metara tokom ≤ 3
dana). Ova studija je uključivala pacijente sa srčanom insuficijencijom
(NYHA kategorije III ili IV), sa akutnim respiratornim arestom ili
komplikovanom hroničnom respiratornom insuficijencijom i sa akutnom
infekcijom ili akutnom reumatskom bolešću; ukoliko su povezani sa
najmanje jednim faktorom rizika za VTE (starost ≥ 75 godina, rak,
prethodna VTE, gojaznost, varikozne vene, hormonska terapija i hronična
srčana ili respiratorna insuficijencija).
U studiju su bila uključena ukupno 1102 pacijenta, a terapiju je primalo
njih 1073. Terapija je trajala 6 do 14 dana (medijana trajanja: 7 dana).
Kada se primjenjivao u dozi od 4000 i.j. (40 mg) s.c. jednom dnevno,
enoksaparin natrijum je značajno snizio incidencu VTE u odnosu na
placebo. Podaci o efikasnosti su navedeni u tabeli u nastavku.
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | Enoksaparin | Enoksaparin | Placebo |
| | natrijum 2000 i.j. | natrijum 4000 i.j. | |
| | (20 mg) jednom | (40 mg) jednom | n (%) |
| | dnevno s.c. | dnevno s.c. | |
| | | | |
| | n (%) | n (%) | |
+====================+:==================:+:==================:+:==================:+
| Svi internistički | 287 (100) | 291 (100) | 288 (100) |
| pacijenti koji su | | | |
| primali terapiju | | | |
| tokom akutne | | | |
| bolesti | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ukupna VTE | 43 (15,0) | 16 (5,5) | 43 (14,9) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| - Ukupna DVT (%) | 43 (15,0) | 16 (5,5) | 40 (13,9) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| - Proksimalna DVT | 13 (4,5) | 5 (1,7) | 14 (4,9) |
| (%) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| VTE = venski tromboembolijski događaji koji su uključivali DVT, PE i smrtne |
| slučajeve za koje se smatralo da im je uzrok tromboembolija |
| |
| *p-vrijednost u odnosu na placebo = 0,0002 |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Približno 3 mjeseca nakon uključivanja u studiju, incidenca VTE i dalje
je bila značajno niža u grupi na terapiji enoksaparin natrijumom u dozi
od 4000 i.j. (40 mg) nego u grupi koja je primala placebo.
Stopa svih krvarenja i većih krvarenja iznosila je 8,6% odnosno 1,1% u
grupi koja je primala placebo, 11,7% odnosno 0,3% u grupi na terapiji
enoksaparin natrijumom u dozi od 2000 i.j. (20 mg) i 12,6% odnosno 1,7%
u grupi na terapiji enoksaparin natrijumom u dozi od 4 000 i.j. (40 mg).
Terapija duboke venske tromboze praćene plućnom embolijom ili bez nje
U multicentričnoj studiji sa paralelnim grupama, 900 pacijenata sa
akutnom DVT donjih ekstremiteta, sa ili bez PE, bilo je randomizovano za
bolničko liječenje (i) enoksaparin natrijumom u dozi od 150 i.j./kg (1,5
mg/kg) s.c. jednom dnevno, (ii) enoksaparin natrijumom u dozi od 100
i.j./kg (1 mg/kg) s.c. svakih 12 sati ili (iii) intravenskim bolusom
heparina (5000 i.j.) nakon čega je uslijedila kontinuirana infuzija
(primijenjena radi postizanja aPTT od 55 do 85 sekundi). U studiju je
bilo uključeno ukupno 900 pacijenta, i svi su primali terapiju. Svi
pacijenti su primali i varfarin natrijum (doza prilagođena prema
protrombinskom vremenu radi postizanja INR od 2,0 do 3,0), počevši 72
sata nakon početka terapije enoksaparin natrijumom ili standardnim
heparinom, pa tokom perioda od 90 dana. Terapija enoksaparin natrijumom
ili standardnim heparinom primjenjivala se tokom najmanje 5 dana i do
postizanja ciljnog INR uz varfarin natrijum. Oba režima liječenja
enoksaparin natrijumom bila su ekvivalentna terapiji standardnim
heparinom u pogledu smanjenja rizika od rekurentne venske tromboembolije
(DVT sa ili bez PE). Podaci o efikasnosti su navedeni u tabeli u
nastavku.
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| | Enoksaparin | Enoksaparin | +:---------------------------------------------------------------------:+ |
| | natrijum 150 | natrijum 100 | | Heparin – | |
| | i.j./kg (1,5 | i.j./kg (1 mg/kg) | | | |
| | mg/kg) jednom | dvaput dnevno s.c. | | i.v. terapija prilagođena prema aPTT | |
| | dnevno s.c. | | | | |
| | | n (%) | | n (%) | |
| | n (%) | | +-----------------------------------------------------------------------+ |
+====================+:==================:+:==================:+:=========================================================================:+
| Svi liječeni | 298 (100) | 312 (100) | 290 (100) |
| pacijenti sa DVT | | | |
| sa ili bez PE | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| Ukupna VTE | 13 (4,4)* | 9 (2,9)* | 12 (4,1) |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| - Samo DVT (%) | 11 (3,7) | 7 (2,2) | 8 (2,8) |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| - Proksimalna DVT | 9 (3,0) | 6 (1,9) | 7 (2,4) |
| (%) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| - PE (%) | 2 (0,7) | 2 (0,6) | 4 (1,4) |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| VTE = venski tromboembolijski događaji (DVT sa ili bez PE) |
| |
| *Intervali pouzdanosti od 95% za razlike između terapija za ukupnu VTE bili su: |
| |
| - enoksaparin natrijum jednom dnevno naspram heparina (-3,0 do 3,5) |
| |
| - enoksaparin natrijum svakih 12 sati naspram heparina (-4,2 do 1,7) |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Stopa većih krvarenja iznosila je 1,7% u grupi na terapiji enoksaparin
natrijumom u dozi od 150 i.j./kg (1,5 mg/kg) jednom dnevno, 1,3% u grupi
na terapiji enoksaparin natrijumom u dozi od 100 i.j./kg (1 mg/kg)
dvaput dnevno i 2,1% u grupi koja je primala heparin.
Terapija nestabilne angine i infarkta miokarda bez elevacije ST-segmenta
U veliku multicentričnu studiju uključen je 3171 pacijent u akutnoj fazi
nestabilne angine ili infarkta miokarda bez Q-talasa. Pacijenti su bili
randomizovani da u kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom (100 do 325
mg jednom dnevno) primaju enoksaparin natrijum u dozi od 100 i.j./kg (1
mg/kg) s.c. svakih 12 sati ili nefrakcionisani heparin u intravenskoj
dozi prilagođenoj prema aPTT. Pacijente je bilo neophodno
hospitalizovati u trajanju od najmanje 2, a najviše 8 dana, do kliničke
stabilizacije, revaskularizacione procedure ili otpuštanja iz bolnice.
Pacijente je bilo neophodno pratiti do 30 dana. U poređenju sa
heparinom, enoksaparin natrijum je značajno snizio kombinovanu incidencu
angine pektoris, infarkta miokarda i smrti, uz smanjenje sa 19,8 na
16,6% (smanjenje relativnog rizika: 16,2%) 14. dana. To sniženje
kombinovane incidence bilo je održano nakon 30 dana (sa 23,3 na 19,8%;
smanjenje relativnog rizika: 15%). Nije bilo značajnih razlika u većim
krvarenjima, iako je krvarenje na mjestu s.c injekcije bilo češće.
Terapija akutnog infarkta miokarda sa elevacijom ST-segmenta
U velikoj multicentričnoj studiji, 20 479 pacijenta sa STEMI koji su
bili kandidati za primanje fibrinolitičke terapije, randomizovano je za
primanje enoksaparin natrijuma u jednokratnoj bolusnoj dozi od 3000 i.j.
(30 mg) i.v. plus 100 i.j./kg (1 mg/kg) s.c., nakon čega su slijedile
subkutane injekcije enoksaparin natrijuma u dozi od 100 i.j./kg (1
mg/kg) na svakih 12 sati, ili za primanje nefrakcionisanog heparina u
intravenskoj dozi prilagođenoj prema aPTT tokom 48 sati. Svi pacijenti
su primali i acetilsalicilnu kiselinu tokom najmanje 30 dana. Strategija
doziranja enoksaparin natrijuma bila je prilagođena kod pacijenata sa
teškim oštećenjem bubrežne funkcije i pacijenata starije od 75 godina.
Subkutane injekcije enoksaparin natrijuma primjenjivale su se do otpusta
iz bolnice ili tokom najviše osam dana (što god da nastupi prvo).
4 716 pacijenta podvrgnuto je perkutanoj koronarnoj intervenciji uz
primjenu antitrombotičke potpore zaslijepljenim ispitivanim lijekom.
Dakle, kod pacijenta koji su primali enoksaparin natrijum PCI je
sproveden uz primjenu enoksaparin natrijuma (bez prelaska na drugi
lijek) prema režimu utvrđenom u prethodnim ispitivanjima, tj. bez
dodatne doze ako je posljednja subkutana doza primijenjena manje od 8
sati prije balon dilatacije, odnosno uz intravensku bolusnu dozu
enoksaparin natrijuma od 30 i.j./kg (0,3 mg/kg) ako je posljednja
subkutana doza primijenjena više od 8 sati prije balon dilatacije.
U poređenju sa nefrakcionisanim heparinom, enoksaparin natrijum je
značajno snizio incidencu primarnog krajnjeg ishoda, kao kombinovanog
krajnjeg ishoda koji objedinjuje smrt zbog bilo kog uzroka ili ponovljen
infarkt miokarda u prvih 30 dana nakon randomizacije (9,9% u grupi koja
je primala enoksaparin natrijum u poređenju sa 12,0% u grupi koja je
primala nefrakcionisani heparin), uz smanjenje relativnog rizika za 17%
(p < 0,001).
Terapijska korist enoksaparin natrijuma, koja je primijećena kod niza
ishoda efikasnosti, nastupila je nakon 48 sati, kada je zabilježeno
smanjenje relativnog rizika od ponovljenog infarkta miokarda za 35% u
poređenju sa terapijom nefrakcionisanim heparinom (p < 0,001).
Povoljan efekat enoksaparin natrijuma na primarni krajnji ishod bio je
dosljedan u svim ključnim podgrupama, uključujući podgrupe prema
starosti, polu, lokalizaciji infarkta, dijabetesu u anamnezi, infarktu
miokarda u anamnezi, vrsti primijenjenog fibrinolitika i vremenu do
početka terapije ispitivanim lijekom.
Primijećena je značajna terapijska korist enoksaparin natrijuma u
poređenju sa nefrakcionisanim heparinom kod pacijenata podvrgnutih
perkutanoj koronarnoj intervenciji u roku od 30 dana nakon randomizacije
(smanjenje relativnog rizika za 23%) ili liječenih internistički
(smanjenje relativnog rizika za 15%; p=0,27 za interakciju).
Stopa kompozitnog krajnjeg ishoda na nivou 30 dana, koji je uključivao
smrt, ponovljeni infarkt miokarda ili intrakranijalno krvarenje (mjera
neto kliničke koristi), bila je značajno niža (p < 0,0001) u grupi koja
je primala enoksaparin natrijum (10,1%) nego u grupi na terapiji
heparinom (12,2%), što predstavlja smanjenje relativnog rizika za 17% u
korist terapije enoksaparin natrijumom.
Incidenca većih krvarenja nakon 30 dana bila je značajno viša (p <
0,0001) u grupi na terapiji enoksaparin natrijumom (2,1%) nego u grupi
koja je primala heparin (1,4%). Incidenca gastrointestinalnog krvarenja
bila je viša u grupi na terapiji enoksaparin natrijumom (0,5%) nego u
grupi koja je primala heparin (0,1%), dok je incidenca intrakranijalnog
krvarenja bila slična u obje grupe (0,8% uz enoksaparin natrijum naspram
0,7% uz heparin).
Povoljan efekat enoksaparin natrijuma na primarni krajnji ishod uočen
tokom prvih 30 dana održao se tokom 12-mjesečnog perioda praćenja.
Poremećaj funkcije jetre
Prema podacima iz literature, čini se da je primjena enoksaparin
natrijuma u dozi od 4000 i.j. (40 mg) kod pacijenata sa cirozom
(Child-Pugh klasa B-C) bezbjedna i efikasna za sprečavanje tromboze
portalne vene. Treba napomenuti da ispitivanja literature mogu imati
ograničenja. Potreban je oprez kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
jetre, jer kod ovih pacijenata postoji povećana mogućnost krvarenja
(vidjeti odjeljak 4.4), a nijesu sprovedena formalna ispitivanja
utvrđivanja doze kod pacijenta sa cirozom (Child-Pugh klasa A, B i C).
5.2. Farmakokinetički podaci
Opšte karakteristike
Farmakokinetički parametri enoksaparin natrijuma proučavani su uglavnom
na osnovu vremenskog toka plazmatske anti-Xa aktivnosti, kao i anti-IIa
aktivnosti, pri preporučenom opsegu doza nakon jednokratne i ponovljene
subkutane primjene, kao i nakon jednokratne intravenske primjene.
Kvantitativno određivanje anti-Xa i anti-IIa farmakokinetičke aktivnosti
je izvršeno uz pomoć validiranih amidolitičkih metoda.
Resorpcija
Apsolutna bioraspoloživost enoksaparin natrijuma nakon primjene
subkutane injekcije, utvrđena na osnovu anti-Xa aktivnosti, iznosi
približno 100%.
Mogu se koristiti različite doze i formulacije, kao i režimi doziranja.
Srednja vrijednost maksimalne plazmatske anti-Xa aktivnosti uočena je 3
do 5 sati nakon s.c. injekcije, a iznosi približno 0,2, 0,4, 1,0 odnosno
1,3 anti-Xa i.j./ml nakon jednokratne subkutane primjene doze od 2000
i.j. (20 mg), 4000 i.j. (40 mg), 100 i.j./kg (1 mg/kg) odnosno 150
i.j./kg (1,5 mg/kg).
Intravenska bolusna doza od 3000 i.j. (30 mg) i neposredno zatim
subkutana doza od 100 i.j./kg (1 mg/kg) na svakih 12 sati dovele su do
početne maksimalne anti-Xa aktivnosti od 1,16 i.j./ml (n=16) i prosječne
izloženosti koja je iznosila 88% nivoa u stanju dinamičke ravnoteže.
Stanje dinamičke ravnoteže postiže se drugog dana terapije.
Nakon ponovljene subkutane primjene doze od 4000 i.j. (40 mg) jednom
dnevno i 150 i.j./kg (1,5 mg/kg) jednom dnevno kod zdravih dobrovoljaca,
stanje dinamičke ravnoteže se postiže 2. dana, uz prosječan stepen
izloženosti koji je približno 15% veći nego nakon jednokratne doze.
Nakon ponovljene subkutane primjene doze od 100 i.j./kg (1 mg/kg) dvaput
dnevno, stanje dinamičke ravnoteže se postiže između 3. i 4. dana, uz
srednju vrijednost izloženosti koja je približno 65% veća nego nakon
jednokratne doze i srednju vrijednost maksimalne i minimalne anti-Xa
aktivnosti od približno 1,2 odnosno 0,52 i.j./ml.
Injekciona zapremina i koncentracija doze u opsegu od 100 do 200 mg/ml
ne utiču na farmakokinetičke parametre kod zdravih dobrovoljaca.
Izgleda da je farmakokinetika enoksaparin natrijuma linearna u svim
preporučenim opsezima doza.
Intraindividualna i interindividualna varijabilnost je niska. Nakon
ponovljene subkutane primjene ne dolazi do akumulacije.
Plazmatska anti-IIa aktivnost nakon subkutane primjene približno je
desetostruko niža nego anti-Xa aktivnost. Srednja vrijednost maksimalne
anti-IIa aktivnosti bilježi se približno 3 do 4 sata nakon subkutane
injekcije i dostiže vrijednosti od 0,13 i.j./ml i 0,19 i.j./ml nakon
ponovljene primjene doze od 100 i.j./kg (1 mg/kg) dvaput dnevno, odnosno
150 i.j./kg (1,5 mg/kg) jednom dnevno.
Distribucija
Volumen distribucije anti-Xa aktivnosti enoksaparin natrijuma iznosi
približno 4,3 litra i približan je volumenu krvi.
Biotransformacija
Enoksaparin natrijum se prvenstveno metaboliše u jetri procesima
desulfacije i/ili depolimerizacije, kojima se razgrađuje na fragmente
manje molekulske mase i znatno smanjene biološke aktivnosti.
Eliminacija
Enoksaparin natrijum je lijek sa niskom stopom klirensa; srednja
vrijednost plazmatskog klirensa anti-Xa aktivnosti nakon i.v. infuzije
doze od 150 i.j./kg (1,5 mg/kg) u trajanju 6 sati iznosi 0,74 l/h.
Izgleda da je eliminacija jednofazna, a poluvrijeme eliminacije se kreće
u rasponu od približno 5 sati nakon jednokratne subkutane doze do
približno 7 sati nakon ponovljene primjene.
Bubrežni klirens aktivnih fragmenata predstavlja približno 10%
primijenjene doze, dok na ukupno izlučivanje aktivnih i neaktivnih
fragmenata putem bubrega otpada približno 40% doze.
Posebne populacije
Starije osobe
Prema rezultatima populacione farmakokinetičke analize, kinetički profil
enoksaparin natrijuma nije drugačiji kod starijih osoba u poređenju sa
mlađim ispitanicima kada je bubrežna funkcija normalna. Međutim, poznato
je da se bubrežna funkcija smanjuje sa starošću, pa eliminacija
enoksaparin natrijuma može biti smanjena kod starijih pacijenata
(vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).
Poremećaj funkcije jetre
U studiji sprovedenoj kod pacijenata sa uznapredovalom cirozom na
terapiji enoksaparin natrijumom u dozi od 4000 i.j. (40 mg) jednom
dnevno, smanjenje maksimalne anti-Xa aktivnosti bilo je povezano sa
povećanjem težine oštećenja funkcije jetre (koje se ocjenjivalo prema
Child-Pugh klasifikaciji). Ovo smanjenje je uglavnom pripisano padu
nivoa ATIII kao posljedici smanjene sinteze ATIII kod pacijenata sa
oštećenjem funkcije jetre.
Poremećaj funkcije bubrega
Primijećen je linearan odnos između plazmatskog klirensa anti-Xa
aktivnosti i klirensa kreatinina u stanju dinamičke ravnoteže, što
upućuje na smanjen klirens enoksaparin natrijuma kod pacijenata sa
smanjenom bubrežnom funkcijom. Izloženost anti-Xa aktivnosti, izražena
kao PIK pri ravnotežnoj koncentraciji, neznatno je povišena kod blage
(klirens kreatinina: 50 – 80 ml/min) i umjerene (klirens kreatinina: 30
– 50 ml/min) bubrežne insuficijencije nakon ponovljene subkutane
primjene doze od 4000 i.j. (40 mg) jednom dnevno. Kod pacijenata sa
težim oblikom bubrežne insuficijencije (klirens kreatinina < 30 ml/min),
PIK pri ravnotežnoj koncentraciji značajno je povišena u proseku za 65%
nakon ponovljene subkutane primjene doze od 4000 i.j. (40 mg) jednom
dnevno (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.2).
Hemodijaliza
Nakon jednokratne intravenske doze od 25 i.j. (0,25 mg/kg), 50 i.j.
(0,50 mg/kg) ili 100 i.j./kg (1,0 mg/kg), farmakokinetika enoksaparin
natrijuma je djelovala slično onoj u kontrolnoj grupi, ali je PIK bila
dvostruko viša nego u kontrolnoj grupi.
Tjelesna masa
Nakon ponovljene primjene subkutane doze od 150 i.j./kg (1,5 mg/kg)
jednom dnevno, srednja vrijednost PIK anti-Xa aktivnosti u stanju
dinamičke ravnoteže bila je neznatno viša kod gojaznih zdravih
dobrovoljaca (ITM: 30 – 48 kg/m²) nego kod kontrolnih ispitanika koji
nijesu gojazni, dok maksimalna plazmatska anti-Xa aktivnost nije bila
povećana. Klirens prilagođen prema tjelesnoj masi kod gojaznih
ispitanika manji je kod subkutane primjene.
Kod primjene doza koje nijesu bile prilagođene prema tjelesnoj masi,
nakon jednokratne subkutane doze od 4000 i.j. (40 mg) utvrđeno je da je
izloženost anti-Xa aktivnosti bila 52% veća kod žena niske tjelesne mase
(< 45 kg) i 27% veća kod muškaraca niske tjelesne mase (< 57 kg) u
poređenju sa kontrolnim ispitanicima normalne tjelesne mase (vidjeti
odjeljak 4.4).
Farmakokinetički/farmakodinamički odnos
Nijesu primijećene farmakokinetičke interakcije između enoksaparin
natrijuma i trombolitika pri njihovoj istovremenoj primjeni.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pored antikoagulantnih efekata enoksaparin natrijuma, nije bilo dokaza
štetnih dejstava pri dozi od 15 mg/kg na dan u 13-nedjeljnoj studiji
toksičnosti subkutane primjene na pacovima i psima, kao ni pri dozi od
10 mg/kg na dan u 26- nedjeljnoj studiji subkutane toksičnosti i
intravenske primjene na pacovima i majmunima.
Enoksaparin natrijum nije pokazao mutagenu aktivnost u testovima in
vitro, uključujući Ames-ov test i test mutacija na ćelijama limfoma
miša, kao ni klastogenu aktivnost u testu hromozomskih aberacija na
ljudskim limfocitima in vitro i testu hromozomskih aberacija na ćelijama
kostne srži pacova in vivo.
Studije sprovedene na skotnim ženkama pacova i kunića pri subkutanim
dozama enoksaparin natrijuma do 30 mg/kg/dan nijesu otkrile dokaze
teratogenih efekata ni fetotoksičnosti. Utvrđeno je da enoksaparin
natrijum ne utiče na plodnost ni reproduktivnu sposobnost mužjaka i
ženki pacova pri subkutanim dozama do 20 mg/kg/dan.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Subkutana injekcija
Ne smije se miješati sa drugim ljekovima.
Intravenska (bolus) injekcija (samo za indikaciju akutni STEMI):
Enoksaparin natrijum se može bezbjedno primjenjivati sa fiziološkim
rastvorom (0,9%) ili vodenim rastvorom glukoze (5%) (vidjeti odjeljak
4.2).
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C. Ne zamrzavati.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Prethodno napunjen injekcioni špric od stakla (hidrolitička grupa I) sa
hlorobutilnim gumenim čepom i sa postavljenom iglom za injekciju, sa ili
bez automatskog sigurnosnog uređaja.
Prethodno napunjeni injekcioni špricevi se nalaze u plastičnom ulošku
upakovanom u kartonsku kutiju.
Crusia 2 000 i.j./0,2 ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
0,2 ml rastvora za injekciju u negraduisanom napunjenom injekcionom
špricu zapremine 0,5 ml. Veličina pakovanja: 10 špriceva.
Crusia 4 000 i.j/0,4 ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
0,4 ml rastvora za injekciju u negraduisanom napunjenom injekcionom
špricu zapremine 0,5 ml. Veličina pakovanja: 10 špriceva.
Crusia 6 000 i.j./0,6 ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
0,6 ml rastvora za injekciju u graduisanom napunjenom injekcionom špricu
zapremine 1 ml. Veličina pakovanja: 10 špriceva.
Crusia 8 000 i.j./0,8 ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
0,8 ml rastvora za injekciju u graduisanom napunjenom injekcionom špricu
zapremine 1 ml. Veličina pakovanja: 10 špriceva.
Crusia 10 000 i.j./1 ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
1 ml rastvora za injekciju u graduisanom napunjenom injekcionom špricu
zapremine 1 ml. Veličina pakovanja: 10 špriceva.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Prethodno napunjeni špric je spreman za neposrednu upotrebu (vidjeti
odjeljak 4.2).
Za špriceve sa sigurnosnim sistemom igla mora biti okrenuta od korisnika
i svih ostalih koji su prisutni. Sigurnosni sistem se aktivira čvrstim
pritiskom na klip šprica. Zaštitni sistem će automatski prekriti iglu i
proizvesti zvučni klik koji potvrđuje aktivaciju uređaja.
Crusia napunjeni špricevi namijenjeni za jednokratnu upotrebu – treba
odbaciti sav neiskorišćeni proizvod.
Provjerite rok upotrebe naveden na spoljnjem pakovanju ili na špricu.
Lijek se ne smije koristiti nakon isteka roka upotrebe. Provjerite da
špric nije oštećen i da je proizvod bistar rastvor bez čestica. Ako je
špric oštećen ili proizvod nije bistar rastvor, upotrijebite drugi
napunjeni špric.
Špric (zajedno sa pričvršćenom iglom) treba odmah nakon upotrebe baciti
u najbližu posudu za odlaganje oštrih predmeta. Poklopac posude mora
biti čvrsto zatvoren i posuda odložena izvan domašaja djece.
Neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal se uništava u skladu sa
važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Farmont MP d.o.o.
Kosić, Stari put bb, Danilovgrad, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Crusia 2 000 i.j./0,2 ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu: 2030/22/2069 - 2324
Crusia 4 000 i.j./0,4 ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu: 2030/22/2070 - 2325
Crusia 6 000 i.j. /0,6 ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu: 2030/22/2071 - 2326
Crusia 8 000 i.j./0,8 ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu: 2030/22/2072 - 2327
Crusia 10 000 i.j./1 ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu: 2030/22/2073 - 2328
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
05.09.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Septembar, 2022. godine