Criteo uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Criteo^(®) Duo, 850 mg + 50 mg, film tablete
Criteo^(®) Duo, 1000 mg + 50 mg, film tablete
INN: metformin, vildagliptin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Criteo^(®) Duo, 850 mg + 50 mg, film tablete
Jedna film tableta sadrži 850 mg metformin hidrohlorida (što odgovara
660 mg metformina) i 50 mg vildagliptina.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna tableta sadrži 1 mg laktoze u obliku laktoza, monohidrata.
Criteo^(®) Duo, 1000 mg + 50 mg, film tablete
Jedna film tableta sadrži 1000 mg metformin hidrohlorida (što odgovara
780 mg metformina) i 50 mg vildagliptina.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna tableta sadrži 10 mg laktoze u obliku laktoza, monohidrata
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Criteo^(®) Duo, 850 mg/50 mg, film tablete
Ovalna, bikonveksna, žuta film tableta, dužine približno 20,2 mm i
širine približno 8,1 mm.
Criteo^(®) Duo, 1000 mg/50 mg, film tablete
Ovalna, bikonveksna, tamno žuta film tableta, dužine približno 21,2 mm i
širine približno 8,4 mm.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Criteo^(®) Duo je indikovan u terapiji dijabetes melitusa tip 2:
- Criteo^(®) Duo je indikovan u terapiji odraslih pacijenata kod kojih
se ne može postići zadovoljavajuća kontrola glikemije primjenom
oralnog metformina u maksimalno podnošljivoj dozi ili kod pacijenata
koji se već liječe kombinacijom odvojenih tableta vildagliptina i
metformina
- Criteo^(®) Duo je indikovan u kombinaciji sa sulfonilureom (tj. trojna
kombinovana terapija) kao dodatak dijeti i fizičkoj aktivnosti kod
odraslih pacijenata kod kojih je kontrola s metforminom i
sulfonilureom neadekvatna
- Criteo^(®) Duo je indikovan u trojnoj kombinovanoj terapiji sa
insulinom kao dodatak dijeti i fizičkoj aktivnosti za poboljšanje
kontrole glikemije kod odraslih pacijenata kod kojih stabilna doza
insulina i metformina ne omogućava odgovarajuću kontrolu glikemije.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli sa normalnom bubrežnom funkcijom (GFR ≥ 90 mL/min)
Doza antihiperglikemijske terapije lijekom Criteo^(®) Duo treba da bude
individualizovana prema postojećem režimu pacijenta, efikasnosti i
podnošljivosti, ne prelazeći pritom najvišu preporučenu dnevnu dozu od
100 mg vildagliptina. Liječenje lijekom Criteo^(®) Duo se može započeti
sa jačinom film tablete ili od 850 mg/50 mg ili od 1000 mg/50 mg dva
puta na dan, kao jedna tableta ujutro i druga uveče.
- Kod pacijenata kod kojih nije postignuta zadovoljavajuća kontrola pri
najvišoj podnošljivoj dozi monoterapije metforminom:
Uobičajena početna doza lijeka Criteo^(®) Duo treba da bude 50 mg
vildagliptina dva puta na dan (ukupna dnevna doza 100 mg) plus
dosadašnja doza metformina.
- Kod pacijenata koji prelaze sa istovremene primjene vildagliptina i
metformina kao odvojenih tableta: lijek Criteo^(®) Duo je potrebno
započeti u dosadašnjim dozama vildagliptina i metformina.
- Kod pacijenata kod kojih nije postignuta zadovoljavajuća kontrola
dvojnom terapijom, kombinacijom metformina i sulfoniluree:
Doza lijeka Criteo^(®) Duo treba da bude 50 mg vildagliptina dva puta na
dan (ukupna dnevna doza 100 mg) i doza metformina slična dosadašnjoj
dozi. Kad se lijek Criteo^(®) Duo primjenjuje u kombinaciji sa
sulfonilureom, može se razmotriti niža doza sulfoniluree kako bi se
smanjio rizik od hipoglikemije.
- Kod pacijenata kod kojih nije postignuta zadovoljavajuća kontrola
dvojnom kombinovanom terapijom insulinom i najvišom podnošljivom dozom
metformina:
Doza lijeka Criteo^(®) Duo treba da bude 50 mg vildagliptina dva puta na
dan (ukupna dnevna doza 100 mg) i doza metformina slična dosadašnjoj
dozi.
Nije ustanovljena bezbjednost i efikasnost vildagliptina i metformina
kao trojne oralne terapije u kombinaciji sa tiazolidindionom.
Posebne populacije
Starije osobe (≥ 65 godina)
Budući da se metforminom izlučuje putem bubrega, a stariji pacijenti
imaju sklonost smanjenju bubrežne funkcije, kod starijih pacijenata koji
uzimaju lijek Criteo^(®) Duo treba redovno pratiti funkciju bubrega
(pogledati dijelove 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Brzinu glomerularne filtracije (GFR) treba procijeniti prije početka
terapije metforminom i najmanje jednom godišnje poslije toga. Kod
pacijenata sa povećanim rizikom od dalje progresije bubrežnog oštećenja
i kod starijih osoba, bubrežnu funkciju treba procjenjivati češće, npr.
na svakih 3-6 mjeseci.
Maksimalnu dnevnu dozu metformina je najbolje podijeliti u 2-3 dnevne
doze. Faktore koji mogu da povećaju rizik od laktatne acidoze (pogledati
dio 4.4) treba procjeniti prije razmatranja eventualnog početka terapije
metforminom kod pacijenata sa GFR ˂ 60 mL/min.
Ukoliko nije raspoloživa adekvatna jačina lijeka Criteo^(®) Duo, treba
primjeniti pojedinačne komponente umjesto fiksne kombinacije.
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| GFR mL/min | Metformin | Vildagliptin |
+======================+=======================+======================+
| 60 - 89 | Maksimalna dnevna | Bez podešavanja doze |
| | doza je 3000 mg. | |
| | Smanjenje doze se | |
| | može razmotriti u | |
| | odnosu na smanjenje | |
| | bubrežne funkcije. | |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| 45 - 59 | Maksimalna dnevna | Maksimalna dnevna |
| | doza je 2000 mg. | doza je 50 mg. |
| | Početna doza je | |
| | najviše polovina | |
| | maksimalne doze. | |
+----------------------+-----------------------+ |
| 30 - 44 | Maksimalna dnevna | |
| | doza je 1000 mg. | |
| | Početna doza je | |
| | najviše polovina | |
| | maksimalne doze. | |
+----------------------+-----------------------+ |
| ˂ 30 | Metformin je | |
| | kontraindikovan. | |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
Oštećenje funkcije jetre
Lijek Criteo^(®) Duo se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa
oštećenjem jetre, uključujući one kod kojih su vrijednosti alanin
aminotransferaze (ALT) ili aspartat aminotransferaze (AST) pre početka
terapije bile ˃ 3 vrijednosti gornje granice normale (GGN) (pogledati
dijelove 4.3, 4.4 i 4.8).
Pedijatrijska populacija
Lijek Criteo^(®) Duo se ne preporučuje za primjenu kod djece i
adolescenata (˂ 18 godina). Bezbjednost i efikasnost lijeka Criteo^(®)
Duo kod djece i adolescenata (˂ 18 godina) nisu ustanovljene. Nema
podataka o primjeni kod djece.
Način primjene
Oralna primjena.
Uzimanje lijeka Criteo^(®) Duo uz obrok ili neposredno poslije njega
može ublažiti gastrointestinalne simptome povezane sa primjenom
metformina (pogledati dio5.2).
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivne supstance ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
- Bilo koji tip akutne metaboličke acidoze (kao što su laktatna acidoza,
dijabetička ketoacidoza)
- Dijabetička prekoma
- Teška bubrežna insuficijencija (GFR ˂ 30 ml/min) (pogledati dio 4.4)
- Akutna stanja koja mogu promeniti funkciju bubrega, kao što su:
dehridatacija, teška infekcija, šok, intravaskularna primjena jodnih
kontrastnih sredstava (vidjeti dio 4.4)
- Akutna ili hronična bolest koja može uzrokovati hipoksiju tkiva, kao
što je: srčana ili respiratorna insuficijencija, nedavni infarkt
miokarda, šok
- Oštećenje jetre (pogledati dijelove 4.2, 4.4 i 4.8)
- Akutna intoksikacija alkoholom, alkoholizam
- Dojenje (pogledati dio 4.6)
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Opšta
Lijek Criteo^(®) Duo nije zamena za insulin kod pacijenata kojima je
potreban insulin i ne smije se primjenjivati kod pacijenata sa dijabetes
melitusom tip I.
Laktatna acidoza
Laktatna acidoza je vrlo rijetka, ali ozbiljna metabolička komplikacija
koja se najčešće javlja usled akutnog pogoršanja bubrežne funkcije ili
kardiorespiratorne bolesti ili sepse. Akumulacija metformina se javlja
tokom akutnog pogoršanja bubrežne funkcije i povećava rizik od nastanka
laktatne acidoze.
U slučajevima dehidracije (teška dijareja ili povraćanje, febrilnost ili
smanjen unos tečnosti), metformin treba privremeno ukinuti i
kontaktirati profesionalnog zdravstvenog radnika.
Terapiju ljekovima koji mogu akutno da oštete bubrežnu funkciju (kao što
su antihipertenzivi, diuretici i NSAIL) treba započeti uz oprez kod
pacijenata koji su na terapiji metforminom. Ostali faktori rizika za
nastanak laktatne acidoze su prekomjerni unos alkohola, insuficijencija
jetre, nedovoljno kontrolisan dijabetes, ketoacidoza, produžen
post/gladovanje i bilo koje stanje povezano s hipoksijom kao i
istovremena primjena ljekova koji mogu izazvati laktatnu acidozu
(pogledati dijelove 4.3 i 4.5).
Pacijente i/ili osobe koje pružaju njegu treba informisati o riziku od
nastanka laktatne acidoze. Laktatna acidoza se karakteriše acidoznom
dispnejom, abdominalnim bolom, grčevima u mišićima, astenijom i
hipotermijom praćenu komom. Ukoliko je suspektno da se ovi simptomi mogu
javiti, pacijent treba da prestane sa uzimanjem metformina i odmah
zatraži medicinsku intervenciju. Dijagnostički laboratorijski nalazi su
smanjen pH krvi (˂7,35), povećani nivoi laktata u plazmi (˃5 mmol/l) i
povećan anjonski procjep i odnos laktati/piruvati.
Primjena jodnih kontrastnih sredstava
Intravaskularna primjena jodnih kontrastnih sredstava može dovesti do
kontrastom indukovane nefropatije, koja kao posljedicu ima akumulaciju
metformina i povećan rizik od laktatne acidoze. Sa primjenom metformina
treba prestati prije ili za vrijeme pregleda i ne treba ga primjenjivati
48 sati nakon toga, i tada samo ako je urađena ponovna procjena funkcije
bubrega i utvrđeno da je ona normalna (pogledati dijelove 4.2 i 4.5).
Bubrežna funkcija
Glomerularnu filtraciju treba procjeniti prije početka terapije i
kasnije redovno (pogledati dio 4.2). Metformin je kontraindikovan kod
pacijenata sa vrijednostima GFR ˂ 30 mL/min i njegovu primjenu treba
privremeno obustaviti u slučaju prisustva stanja koja mijenjaju funkciju
bubrega (pogledati dio 4.3).
Oštećenje funkcije jetre
Pacijente sa oštećenjem funkcije jetre, uključujući one sa vrijednostima
ALT ili AST ˃ 3 puta u odnosu na gornju granicu uobičajenih vrijednosti,
ne treba liječiti lijekom Criteo^(®) Duo (pogledati dijelove 4.2, 4.3 i
4.8).
Praćenje enzima jetre
Rijetko su bili prijavljeni slučajevi poremećaja funkcije jetre
(uključujući hepatitis) pri primjeni vildagliptina. U tim slučajevima
pacijenti su bili bez simptoma i kliničkih posledica, a testovi funkcije
jetre su se vratili na normalu nakon prekida liječenja. Testove funkcije
jetre treba uraditi prije početka terapije kako bi se utvrdile početne
vrijednosti. Funkciju jetre treba pratiti tokom liječenja lijekom
Criteo^(®) Duo u razmacima od 3 mjeseca tokom prve prve godine liječenja
i povremeno nakon toga. Pacijente kod kojih se pojave povišene
vrijednosti transaminaza treba pratiti sprovođenjem druge procene
funkcije jetre u cilju potvrde nalaza pa nakon toga kontrolisati čestim
testovima funkcije jetre sve dok se neuobičajene vrijednosti ne vrate na
normalu. Ako povišene vrijednosti AST-a ili ALT-a ostanu na nivou 3 puta
veće od gornjih granica uobičajenih vrijednosti ili veće, preporučuje se
prekid terapije lijekom Criteo^(®) Duo. Kod pacijenata kod kojih se
pojavi žutica ili drugi znaci koji upućuju na poremećaj funkcije jetre
treba prekinuti liječenje lijekom Criteo^(®) Duo.
Nakon prekida terapije lijekom Criteo^(®) Duo i normalizacije testova
funkcije jetre, terapiju lijekom Criteo^(®) Duo ne treba ponovo
započinjati.
Poremećaji na nivou kože
U pretkliničkim toksikološkim ispitivanjima sa vildagliptinom
zabilježene su kožne lezije, uključujući pojavu plikova i ulceracija na
ekstremitetima majmuna (pogledati dio 5.3). Iako u kliničkim
ispitivanjima nije uočena povećana incidenca kožnih lezija, postojalo je
ograničeno iskustvo kod pacijenata sa dijabetičkim komplikacijama na
koži. Zbog toga se, sprovodeći rutinsku negu dijabetičkog pacijenta,
preporučuje praćenje kožnih promjena, kao što je pojava plikova ili
ulceracija.
Akutni pankreatitis
Primjena vildagliptina je povezana sa rizikom od nastanka akutnog
pankreatitisa. Pacijente treba obavjestiti o karakterističnom simptomu
akutnog pankreatitisa.
Ako postoji sumnja na pankreatitis, treba prestati sa uzimanjem
vildagliptina, ako je akutni pankreatitis potvrđen, ne treba ponovo
uzimati vildagliptin. Treba biti oprezan kod pacijenata sa akutnim
pankreatitisom u anamnezi.
Hipoglikemija
Poznato je da sulfoniluree izazivaju hipoglikemiju. Pacijenti koji
primaju vildagliptin u kombinaciji sa sulfonilureom mogu biti izloženi
riziku od hipoglikemije. Prema tome, može se razmotriti primjena niže
doze sulfoniluree kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije.
Hirurški zahvat
S obzirom da lijek Criteo^(®) Duo sadrži metformin, liječenje se mora
prekinuti u vrijeme operacije pod opštom, spinalnom ili epiduralnom
anestezijom. Terapija se može ponovo započeti najranije 48 sati nakon
hirurškog zahvata ili ponovnog uspostavljanja oralne ishrane i pod
uslovom da je bubrežna funkcija ponovo procijenjena i utvrđeno da je ona
stabilna.
Lijek Criteo^(®) Duo sadrži laktozu, monohidrat
Lijek Criteo Duo, film tablete sadrže laktozu, monohidrat. Pacijenti sa
rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom
laktaze ili glukozo-galaktoznom malapsorpcijom ne smiju da uzimaju ovaj
lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nisu sprovedena formalna ispitivanja interakcija za lijek Criteo^(®)
Duo. Sledeći navodi odražavaju informacije dostupne za svaku pojedinačnu
aktivnu supstancu.
Vildagliptin
Vildagliptin ima nizak potencijal za interakcije sa ljekovima sa kojima
se istovremeno primjenjuje. S obzirom da vildagliptin nije supstrat
enzima citohroma P (CYP) 450 i ne inhibira niti indukuje CYP 450 enzime,
nije vjerovatno da će ući u interakciju sa aktivnim supstancama koje su
supstrati, inhibitori ili induktori tih enzima.
Rezultati kliničkih ispitivanja sprovedenih sa oralnim antidijabeticima
pioglitazinom, metforminom i gliburidom u kombinaciji sa vildagliptinom
nisu pokazali klinički značajne farmakokinetičke interakcije u ciljnoj
populaciji.
Ispitivanja interakcija među ljekovima sa digoksinom (P-glikoproteinski
supstrat) i varfarinom (CYP2C9 supstrat) na zdravim ispitanicima nisu
pokazala klinički značajne farmakokinetičke interakcije nakon
istovremene primjene sa vildagliptinom.
Ispitivanja interakcija među ljekovima kod zdravih ispitanika sprovedena
su sa amlodipinom, ramiprilom, valsartanom i simvastatinom. U ovim
ispitivanjima nisu zapažene nikakve klinički značajne farmakokinetičke
interakcije poslije istovremene primjene sa vildagliptinom. Ovo,
međutim, nije ustanovljeno u ciljnoj populaciji.
Istovremena primjena sa ACE inhibitorima
Postoji povećan rizik od nastanka angioedema kod pacijenata koji
istovremeno uzimaju ACE inhibitore (pogledati dio 4.8).
Kao i sa drugim antidijabetičkim ljekovima, hipoglikemijski efekat
vildagliptina može biti smanjen efektom nekih ljekova, uključujući
tiazidne diuretike, kortikosteroide, ljekove sa dejstvom tiroidnih
hormona i simpatomimetika.
Metformin
Kombinacije koje se ne preporučuju
Alkohol
Intoksikacija alkoholom je udružena sa povećanim rizikom od pojave
laktatne acidoze, posebno u slučajevima posta/gladovanja, malnutricije
ili oštećenja jetre.
Jodna kontrastna sredstva
Sa primjenom metformina treba prestati prije ili za vrijeme pregleda i
ne treba ga primjenjivati 48 sati nakon toga, i tada samo ako je urađena
ponovna procjena funkcije bubrega i utvrđeno da je ona normalna
(pogledati dijelove 4.2 i 4.4).
Katjonske aktivne supstance
Katjonske aktivne supstance koje se eliminišu renalnom tubularnom
sekrecijom (npr. cimetidin) mogu interreagovati sa metforminom putem
kompeticije za zajedničke renalne tubularne transportne sisteme i tako
odložiti eliminaciju metformina, što može povećati rizik od nastanka
laktatne acidoze. Studija na zdravim dobrovoljcima je pokazala da je
cimetidin, primenjen u dozi od 400 mg, dva puta na dan, povećao
sistemsku izloženost (AUC) za 50%. Prema tome, pažljivi nadzor kontrole
glikemije, podešavanje doze u okviru preporučenog doziranja i promjene u
antidijabetičnoj terapiji treba razmotriti kada se katjonski ljekovi,
koji se eliminišu putem renalne tubularne sekrecije, primenjuju
istovremeno (pogledati dio 4.4).
Kombinacije koje treba primjenjivati sa oprezom
Neki ljekovi mogu negativno da utiču na bubrežnu funkciju što može da
poveća rizik od laktatne acidoze npr. NSAIL, uključujući selektivne
inhibitore ciklooksigenaze II (COX II inhibitori), ACE inhibitore,
antagoniste receptora angiotenzina II i diuretike, posebno diuretike
Henleove petlje. Kada se započinje terapija ovim ljekovima ili
primjenjuju istovremeno u kombinaciji sa metforminom, pažljivi nadzor
renalne funkcije je neophodan.
Glukokortikoidi, beta-2-agonisti i diuretici poseduju intrinsičko
hiperglikemijsko dejstvo. Pacijenti se moraju infomisati i češće im se
kontrolisati glukoza u krvi, posebno na početku liječenja. Ako je
potrebno, dozu lijeka Criteo^(®) Duo treba prilagoditi za vrijeme
istovremene primjene i posle njenog završetka.
Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE) mogu sniziti
koncentraciju glukoze u krvi. Ako je potrebno, dozu
antihiperglikemijskog lijeka treba prilagoditi tokom terapije sa drugim
lijekom i posle njenog završetka.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nijesu sprovedena ispitivanja o dejstvu lijeka Criteo^(®) Duo na
plodnost kod ljudi (pogledati dio5.3).
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o primjeni lijeka Criteo^(®) Duo kod
trudnica. Ispitivanja vildagliptina na životinjama su pokazala
reproduktivnu toksičnost pri visokim dozama. Ispitivanja metformina na
životinjama nisu pokazala reproduktivnu toksičnost. Ispitivanja
vildagliptina i metformina na životinjama nisu pokazala teratogenost,
ali je toksični efekat na fetus dokazan pri dozama toksičnim za majku
(pogledati dio5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Lijek
Criteo^(®) Duo ne treba primjenjivati u toku trudnoće.
Dojenje
Ispitivanja na životinjama su pokazala da se i metformin i vildagliptin
izlučuju putem mlijeka. Nije poznato da li se vildagliptin izlučuje u
humano mlijeko, ali se metformin izlučuje u malim količinama u humano
mlijeko. Zbog mogućeg rizika od hipoglikemije kod novorođenčeta,
povezanog sa sa primenom metformina, kao i zbog nedovoljno podataka kod
ljudi vezanih za vildagliptin, lijek Criteo^(®) Duo se ne smije
primjenjivati tokom dojenja (pogledati dio 4.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nisu sprovedena ispitivanja o dejstvu na sposobnost upravljanja vozilima
i rukovanja mašinama. Pacijenti koji osjete vrtoglavicu kao neželjeno
dejstvo treba da izbegavaju upravljanje vozilima i upravljanje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Nisu sprovedena terapijska klinička ispitivanja fiksnom kombinacijom
vildagliptin/metformin. Međutim, bioekvivalencija
vildagliptina/metformina sa istovremeno primijenjenim vildagliptinom i
metforminom je dokazana (vidjeti dio 5.2). Podaci, prikazani u nastavku
se odnose na istovremenu primenu vildagliptina i metformina kada je
vildagliptin dodat metforminu. Ne postoje ispitivanja u kojima je
metformin dodat vildagliptinu.
Sažetak bezbjednosnog profila
Većina neželjenih reakcija je bila blaga i prolazna i nije bilo potrebno
prekidati liječenje. Nije utvrđena povezanost između neželjenih dejstava
i starosne dobi, etničke pripadnosti, trajanja izloženosti ili dnevne
doze.
Rijetki slučajevi poremećaja funkcije jetre (uključujući hepatitis) su
primjenjeni nakon primjene vildagliptina. U tim slučajevima pacijenti su
generalno bili bez simptoma i kliničkih posledica, a funkcija jetre se
vratila na normalu nakon prekida liječenja. U podacima iz kontrolisanih
ispitivanja monoterapije i ispitivanja lijeka kao dodatne terapije u
trajanju do 24 nedjelje, incidenca povećanja ALT ili AST ≥ 3 puta gornja
granica normalnih vrijednosti (klasifikovano kao prisutnost u najmanje 2
uzastopna mjerenja ili na završnoj poseti tokom liječenja) bila je 0,2%
za 50 mg vildagliptina jednom dnevno, 0,3% za 50 mg vildagliptina 2 puta
na dan i 0,2% za sve ljekove. Ova povišenja transaminaza su generalno
bila asimptomatska, neprogresivna i nisu bila povezana sa holestazom ili
žuticom.
Kod pacijenata na vildagliptinu zabilježeni su retki slučajevi
angioedema sa sličnom stopom kao u kontrolnim grupama. Veći procenat
slučajeva je zabeležen kada se vildagliptin davao u kombinaciji sa ACE
inhibitorom. Većina događaja je bila blagog intenziteta i povukla se
tokom daljeg liječenja vildagliptinom.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije zabilježene kod pacijenata koji su primali
vildagliptin u dvostruko slijepim ispitivanjima kao monoterapiju i kao
dodatnu terapiju navedene su ispod prema klasifikaciji organskih sistema
i apsolutnoj učestalosti. Neželjene reakcije prikazana u Tabeli 5 se
zasnivaju na infomacijama dostupnim iz Sažetka karakteristika lijeka za
metformin dostupnog u EU. Učestalost se definiše kao veoma česta (≥
1/10), česta (≥ 1/100 i ˂ 1/10), povremena (≥ 1/1000 i ˂ 1/100), rijetka
(≥ 1/10000 i ˂ 1/1000), veoma rijetka (˂ 1/10000), nepoznate učestalosti
(ne može se proceniti iz dostupnih podataka). U okviru svake grupe
učestalosti neželjene reakcije su prikazane u opadajućem nizu prema
ozbiljnosti.
Tabela 1 Neželjene reakcije zabeležene kod pacijenata koji su primali
100 mg vildagliptina na dan kao dodatak metforminu u poređenju sa
placebom uz metformin u dvostruko slepim ispitivanjima (N=208)
+---------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+=====================================+=====================================+
| Često | Hipoglikemija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | Tremor |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | Glavobolja |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | Vrtoglavica |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | Zamor |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | Mučnina |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima kombinacije 100 mg vildagliptina
na dan uz metformin nije zabilježeno povlačenje iz ispitivanja zbog
neželjenih reakcija niti u grupi liječenoj sa 100 mg vildagliptina na
dan uz metformin, niti u grupi na placebu uz metformin.
U kliničkim ispitivanjima incidenca hipoglikemije je bila česta kod
pacijenata koji su primali vildagliptin u kombinaciji sa metforminom
(1%) i povremena kod pacijenata koji su primali placebo uz metformin
(0,4%). U grupi pacijenata koji su primali vildagliptin nisu zabilježeni
teški hipoglikemijski događaji.
U kliničkim ispitivanjima tjelesna masa se nije mijenjala od početne
vrijednosti kada je 100 mg vildagliptina na dan dodato metforminu (+ 0,2
kg za vildagliptin odnosno – 1,0 kg za placebo).
Klinička ispitivanja koja su trajala više od 2 godine nisu pokazala
dodatne bezbjednosne signale ili nepredviđene rizike kada je
vildagliptin bio dodat metformin.
Kombinacija sa sulfonilureom
Tabela 2 Neželjene reakcije zabilježene kod pacijenata koji su primali
50 mg vildagliptina dva puta na dan u kombinaciji s metforminom i
sulfonilureom (N=157)
+---------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+=====================================+=====================================+
| Često | Hipoglikemija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | Vrtoglavica, tremor |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | Hiperhidroza |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | Astenija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Nije bilo povlačenja iz ispitivanja usled prijavljenih neželjenih
reakcija u grupi koja je primala terapiju vildagliptin + metformin +
glimepirid u odnosu na 0,6% u grupi koja je primala terapiju placebo +
metformin +glimepirid.
Incidenca hipoglikemije je bila česta u obe grupe ispitanika (5,1% u
grupi koja je primala vildagliptin + metformin + glimepirid u odnosu na
1,9% u grupi koja je primala placebo + metformin + glimepirid). U grupi
liječenoj vildagliptinom prijavljen je jedan ozbiljni hipoglikemijski
događaj.
Na kraju ispitivanja efekat na srednju vrijednost tjelesne mase bio je
neutralan (+0,6 kg u grupi liječenoj vildagliptinom i -0,1 kg u grupi
liječenoj placebom).
Kombinacija sa insulinom
Tabela 3 Neželjene reakcije zabilježene kod pacijenata koji su primali
100 mg vildagliptina na dan u kombinaciji sa insulinom (sa ili bez
metformina) u dvostruko slijepim ispitivanjima (N=371)
+---------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+=====================================+=====================================+
| Često | Sniženje glukoze u krvi |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | Glavobolja, jeza |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | Mučnina, gastroezofagealna |
| | refluksna bolest |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | Dijareja, flatulencija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima u kojima se primjenjivao
vildagliptin 50 mg dva puta na dan u kombinaciji sa insulinom, sa ili
bez istovremene terapije sa metforminom, ukupna incidenca prekida
liječenja usled neželjenih reakcija je bila 0,3% u grupi liječenoj
vildagliptinom, dok u grupi koja je primala placebo nije bilo prekida
terapije.
Incidenca hipoglikemije bila je slična u obje grupe ispitanika (14,0% u
grupi na vildagliptinu u odnosu na 16,4% u grupi na placebu). Dva
pacijenta prijavila su teške hipoglikemijske događaje u grupi liječenoj
vildagliptinom, a 6 pacijenata u grupi liječenoj placebom.
Na kraju ispitivanja efekat na srednju vrijednost tjelesne mase bio je
neutralan (promjena od + 0,6 kg u odnosu na početnu vrijednost u grupi
liječenoj vildagliptinom, dok u grupi liječenoj placebom nije bilo
promjene tjelesne mase).
Dodatne informacije za pojedine aktivne supstance fiksne kombinacije
Vildagliptin
Tabela 4 Neželjene reakcije zabilježene kod pacijenata koji su primali
100 mg vildagliptina na dan kao monoterapija u dvostruko slepim
ispitivanjima (N=1855)
+---------------------------------------------------------------------------+
| Infekcije i infestacije |
+=====================================+=====================================+
| Veoma rijetko | Infekcija gornjih disajnih puteva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma rijetko | Nazofaringitis |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | Hipoglikemija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | Vrtoglavica |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | Glavobolja |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | Periferni edem |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | Opstipacija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | Artralgija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Ukupna incidenca povlačenja iz kontrolisanih ispitivanja monoterapije
zbog neželjenih dejstava nije bila veća kod pacijenata koji su liječeni
vildagliptinom u dozama od 100 mg na dan (0,3%), u odnosu na pacijente
koji su primali placebo (0,6%) ili komparator (0,5%).
U komparativnim kontrolisanim ispitivanjima monoterapije hipoglikemije
je bila povremena, a zabilježena je u 0,4% (7 od 1855) pacijenata
liječenih sa 100 mg vildagliptina na dan, u odnosu na 0,2% (2 od 1082)
pacijenata u grupama liječenim aktivnim komapratorom ili placebom, pri
čemu nisu zabilježeni ozbiljni ili teški događaji.
U kliničkim ispitivanjima tjelesna masa se nije mijenjala od početne
vrijednosti kada se 100 mg vildagliptina na dan primenjivalo kao
monoterapija (-0,3 kg za vildagliptin odnosno -1,3 kg za placebo).
Klinička ispitivanja koja su trajala do 2 godine nisu pokazala dodatne
bezbjednosne signale ili nepredviđene rizike pri primjeni vildagliptina
kao monoterapije.
Metformin
Tabela 5 Neželjene reakcije metformina
+---------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+=====================================+=====================================+
| Veoma rijetko | Smanjena resorpcija vitamina B₁₂ i |
| | laktatna acidoza ⃰ |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | Metalni ukus |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma često | Mučnina, povraćanje, dijareja, bol |
| | u trbuhu i gubitak apetita |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma rijetko | Neuobičajene vrijednosti testova |
| | funkcije jetre ili hepatitis ⃰ ⃰ |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma rijetko | Kožne reakcije kao što je eritem, |
| | pruritus i urtikarija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| ⃰ Smanjena resorpcija vitamina B₁₂ uz sniženje koncentracije u serumu je |
| veoma retko zabilježena kod pacijenata koji su dugotrajno liječeni |
| metforminom. Preporučuje se da se mogućnost ove etiologije uzme u obzir |
| kod pacijenata koji ima megaloblastnu anemiju. |
| |
| ⃰ ⃰ Prijavljeni su izolovani slučajevi neuobičajenih vrijednosti testova |
| funkcije jetre ili hepatitisa koji su se povukli nakon prestanka primjene |
| metformina. |
+---------------------------------------------------------------------------+
Gastrointestinalni poremećaji se javljaju najčešće u početku liječenja i
spontano se povlače u većini slučajeva. Kako bi se spriječila njihova
pojava, preporučuje se primjena metformina u 2 dnevne doze tokom ili
poslije obroka. Blago povećavanje doze može takođe poboljšati
gastrointestinalnu podnošljivost.
Postmarketinško iskustvo
Tabela 6 Postmarketinške neželjene reakcije
+---------------------------------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+=====================================+=====================================+
| Nepoznato | Pankreatitis |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznato | Hepatitis (reverzibilan po prekidu |
| | uzimanja lijeka) |
| | |
| | Neuobičajene vrijednosti testova |
| | funkcije jetre (reverzibilni po |
| | prekidu uzimanja lijeka) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznato | Mialgija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznato | Urtikarija |
| | |
| | Eksfolijativne i bulozne kožne |
| | lezije, uključujući bulozni |
| | pemfigoid |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je
od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nema dostupnih podataka o predoziranju lijekom Criteo^(®) Duo.
Vildagliptin
Informacije o predoziranju vildagliptinom su ograničene.
Simptomi
Informacije o mogućim simptomima predoziranja vildagliptinom su dobijene
iz ispitivanja podnošljivosti povećanja doze kod zdravih ispitanika koji
su uzimali vildagliptin tokom 10 dana. Pri dozi od 400 mg pojavila su se
3 slučaja bolova u mišićima i pojedinačni slučajevi blage i prolazne
parestezije, groznice, edema i prolazno povećanje koncentracije lipaze.
Pri dozi od 600 mg kod jednog ispitanika došlo je do edema stopala i
šaka i porasta koncentracije kreatin fosfokinaze (CPK), AST,
C-reaktivnog proteina (CRP) i mioglobina. Kod tri druga ispitanika došlo
je do edema stopala, sa parestezijom u 2 slučaja. Nakon ukidanja
ispitivanog lijeka, svi simptomi i neuobičajene vrijednosti
laboratorijskih testova su se povukli bez liječenja.
Metformin
Znatno predoziranje metforminom (ili istovremeno prisutan rizik za
razvoj laktatne acidoze) može dovesti do pojave laktatne acidoze, što
predstavlja medicinski hitno stanje i mora se liječiti u bolnici.
Terapija
Najefikasnija metoda uklanjanja metformina je hemodijaliza. Međutim,
vildagliptin se ne može ukloniti hemodijalizom iako se njegov glavni
metabolit hidrolize (LAY 151) može. Preporučuje se suportivno liječenje.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu
(antidijabetici), kombinacije ljekova koje snižavaju glukozu u krvi za
oralnu primjenu
ATC kod: A10BD08
Mehanizam dejstva
Lijek Criteo^(®) Duo sadrži kombinaciju dva antihiperglikemijska lijeka
sa komplementarnim mehanizmima djelovanja za poboljšanje kontrole
glikemije kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2: vildagliptin,
pripadnik grupe stimulatora Langerhansovih ostrvaca i
metformin-hidrohlorid, pripadnik grupe bigvanidina.
Vildagliptin, pripadnik grupe stimulatora Langerhansovih ostrvaca
pankreasa, jak je i selektivni inhibitor dipeptidilpeptidaze-4 (DPP-4).
Metformin prvenstveno deluje smanjenjem endogene hepatičke produkcije
glukoze.
Farmakodinamski efekti
Vildagliptin
Vildagliptin primarno djeluje inhibirajući DPP-4, enzim koji je
odgovoran za razgradnju inkretinskih hormona GLP-1 (glukagon sličan
peptid) i GIP (insulinotropni polipeptid zavisan od glukoze).
Primjena vildagliptina rezultuje brzom i potpunom inhibicijom aktivnosti
DPP-4 koja dovodi do povišene endogene koncentracije inkretinskih
hormona GLP-1 i GIP natašte i postprandijalno.
Povećanjem endogene koncentracije ovih inkretinskih hormona vildagliptin
povećava osjetljivost beta ćelija na glukozu, što rezultuje poboljšanjem
sekrecije insulina koja zavisi od glukoze. Liečenje vildagliptinom u
dozi od 50 mg do 100 mg na dan kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip
2 značajno je poboljšalo markere funkcije beta ćelija, uključujući
HOMA-ß (engl. Homeostasis Model Assessment-ß), odnos proinsulina prema
insulinu i pokazatelje odgovora beta ćelija na osnovu često uzimanih
uzoraka testa tolerancije hrane. Kod pojedinaca koji nisu dijabetičari
(normalne vrijednosti glukoze), vildagliptin ne stimuliše sekreciju
insulina, niti snižava koncentraciju glukoze.
Povišenjem koncentracije endogenog GLP-1, vildagliptin takođe povećava
osjetljivost alfa ćelija na glukozu što rezultuje prikladnijom
sekrecijom glukagona s obzirom na koncentraciju glukoze.
Pojačani porast odnosa insulina/glukagona tokom hiperglikemije usled
povišenih koncentracija inkretinskih hormona rezultuje smanjenjem
produkcije glukoze u jetri natašte i postprandijalno, što dovodi do
smanjene glikemije.
Pri liječenju vildagliptinom nije zapažen poznati učinak odloženog
pražnjenja želuca usled povišene koncentracije GLP-1.
Metformin
Metformin je bigvanidin sa antihiperglikemijskim efektom koji smanjuje i
bazalni i postprandijalni nivo glukoze u plazmi. Ne stimuliše lučenje
insulina te tako ne dovodi do hipoglikemije ili povećanja telesne mase.
Metformin može vršiti svoj efekat na smanjenje glukoze putem tri
mehanizma:
- smanjenjem hepatičke produkcije glukoze inhibicijom glukoneogeneze i
glikogenolize;
- u mišićima umjerenim povećanjem osetljivosti na insulin,
poboljšavajući periferno preuzimanje i korišćenje glukoze;
- odlaganjem intestinalne resorpcije glukoze.
Metformin stimuliše intracelularnu sintezu glikogena delujući na
glikogen sintazu i povećava prenosni kapacitet specifičnih tipova
membranskih transportera za glukozu (GLUT-1 i GLUT-4).
Metformin ima korisne efekte na metabolizam lipida kod ljudi, nezavisno
od efekta na glikemiju. To je dokazano pri primjeni terapijske doze u
kontrolisanim kliničkim ispitivanjima srednjeg i dugog trajanja:
metformin smanjuje koncentraciju ukupnog holesterola, LDL holesterola i
triglicerida u serumu.
Prospektivno randomizovano ispitivanje UKPDS (UK Prospective Diabetic
Study) potvrdilo je dugotrajnu korist intenzivne kontrole glukoze u krvi
u dijabetes melitusu tip 2. Analiza rezultata kod pacijenata sa
prekomjernom tjelesnom masom liječenih metforminom nakon neuspeha
liječenja samo dijetom je pokazala:
- značajno smanjenje apsolutnog rizika za bilo koju dijabetičku
komplikaciju u grupi liječenoj metforminom (29,8 događaja/1000
pacijent-godina) u poređenju sa grupom pacijenata koja je bila samo na
dijeti (43,3 događaja/1000 pacijent-godina), p=0,0023, i u poređenju
sa grupama liječenim kombinacijom uz sulfonilureu i monoterapijom
insulinom (40,1 događaja/1000 pacijent/godina), p=0,0034
- značajno smanjenje apsolutnog rizika od mortaliteta povezanog sa
šećernom bolešću: metformin 7,5 događaja/1000 pacijent-godina, samo
dijeta 12,7 događaja/1000 pacijent-godina, p=0,017;
- značajno smanjenje apsolutnog rizika od ukupnog mortaliteta: metformin
13,5 događaja/1000 pacijent-godina u poređenju sa grupom koja je
liječena samo dijetom 20,6 događaja/1000 pacijent-godina (p=0,011) i u
poređenju sa grupama liječenim kombinacijom uz sulfonilureu i
monoterapijom insulinom (18,9 događaja/1000 pacijent-godina
(p=0,021));
- značajno smanjenje apsolutnog rizika od infarkta miokarda: metformin
11 događaja/1000 pacijent-godina, samo dijeta 18 događaja/1000
pacijent-godina (p=0,01).
Klinička efikasnost i bezbjednost
Dodatak vildagliptina pacijentima kod kojih nije postignuta
zadovoljavajuća kontrola glikemije uprkos monoterapiji metforminom
rezultovao je nakon 6-mjesečnog liječenja dodatnom statistički značajnom
srednjom vrijednošću smanjenja HbA_(1c) u poređenju sa placebom (razlika
između grupa od -0,7% do – 1,1% za vildagliptin u dozi od 50 mg i 100
mg). Procenat pacijenata koji su postigli smanjenje HbA_(1c) ≥ 0,7% u
odnosu na početnu vrijednost bio je statistički značajno veći u obe
grupe koje su primale vildagliptin uz metfomin (46% odnosno 60%) u
odnosu na grupu koja je primala metformin uz placebo (20%).
U ispitivanju koje je trajalo 24 nedjelje upoređivan je vildagliptin (50
mg dva puta na dan) sa pioglitazonom (30 mg jednom dnevno) kod
pacijenata kod kojih nije bila postignuta dovoljna kontrola metforminom
(srednja dnevna doza: 2020 mg). Srednja sniženja HbA_(1c) u odnosu na
početnu vrijednost od 8,4% bila su -0,9% uz dodatak vildagliptina
metforminu i – 1,0% uz dodatak pioglitazona metforminu. Srednja
vrijednost dobitka na tjelesnoj masi od +1,9 kg bila je zapažena kod
pacijenata koji su primali pioglitazon kao dodatak metforminu u
poređenju sa + 0,3 kg kod onih pacijenata koji su primali vildagliptin
kao dodatak metforminu.
U kliničkom ispitivanju koje je trajalo 2 godine upoređivan je
vildagliptin (50 mg dva puta na dan) sa glimepiridom (do 6 mg/dan –
srednja doza nakon 2 godine: 4,6 mg) kod pacijenata liječenih
metforminom (srednja dnevna doza: 1894 mg). Nakon 1 godine srednje
vrijednosti sniženja HbA_(1c) bile su – 0,4% uz dodatak vildagliptina
metforminu i -0,5% uz dodatak glimepirida metforminu, od početne srednje
vrijednosti HbA_(1c) od 7,3%. Promjena tjelesne mase uz vildagliptin
bila je – 0,2 kg u odnosu na + 1,6 kg uz glimepirid. Incidenca
hipoglikemije bila je značajno manja u grupi koja je liječena
vildagliptinom (1,7%) nego u grupi koja je liječena glimepiridom
(16,2%). Na krajnjem ishodu ispitivanja (2 godine) vrijednost HbA_(1c)
je bila slična početnim vrijednostima u obje terapijske grupe uz očuvane
promjene u tjelesnoj masi i razlike u hipoglikemiji.
U ispitivanjima koje je trajalo 52 nedjelje upoređivao se vildagliptin
(50 mg dva puta na dan) sa gliklazidom (srednja dnevna doza: 229,5 mg)
kod pacijenata kod kojih nije bila postignuta dovoljna kontrola
metforminom (početna doza od 1928 mg/dan). Nakon 1 godine srednje
vrijednosti sniženja HbA_(1c) bila su – 0,81% uz dodatak vildagliptina
metforminu (srednja početna vrijednost HbA_(1c) 8,4%) i -0,85% uz
dodatak gliklazida metforminu (srednja početna vrijednost HbA_(1c)
8,5%). Postignuta je statistički značajna neinferiornost (95% CI -0,11
-0,20). Promjena tjelesne mase uz vildagliptin je bila +0,1 kg u
poređenju sa dobitkom na tjelesnoj masi od + 1,4 kg uz gliklazid.
U ispitivanju koje je trajalo 24 nedjelje procjenjena je efikasnost
fiksne kombinacije doza vildagliptina i metformina (s postupnom
titracijom doze do 50 mg/500 mg dva puta na dan ili 50 mg/1000 mg dva
puta na dan) kao početne terapije kod pacijenata koji do tada nisu
primili ljekove za terapiju šećerne bolesti. Kombinacija
vildagliptin/metformin u dozi od 50 mg/1000 mg dva puta na dan dovela je
do smanjenja HbA_(1c) za -1,61% metformin 1000 mg dva puta na dan za –
1,36%, a vildagliptin 50 mg dva puta na dan za – 1,09% od početne
srednje vrijednosti HbA_(1c) od 8,6%. Uočeno je veće sniženje HbA_(1c)
kod pacijenata sa početnom vrijednosti ≥ 10,0%.
Randomizovano, dvostruko slijepo, placebom kontrolisano ispitivanje koje
je trajalo 24 nedjelje, sprovedeno je sa 318 pacijenata radi procjene
efikasnosti i bezbjednosti primjene vildagliptina (50 mg dva puta na
dan) u kombinaciji sa metforminom (≥ 1500 mg na dan) i glimepiridom (≥ 4
mg na dan). Vildagliptin u kombinaciji sa metforminom i glimepiridom
značajno je snizio HbA_(1c) u poređenju sa placebom. Srednja vrijednost
sniženja, prilagođena s obzirom na placebo, od početne srednje
vrijednosti HbA_(1c) od 8,8% bila je – 0,76%.
Randomizovano, dvostruko slijepo, placebom kontrolisano ispitivanje u
trajanju od 24 nedjelje, sprovedeno je sa 449 pacijenata radi procjene
efikasnosti i bezbjednosti primjene vildagliptina (50 mg dva puta na
dan) u kombinaciji sa stabilnom dozom bazalnog ili mešavinom
premiksovanog insulina prethodno doziranog insulina (srednja dnevna doza
od 41 jedinice) uz istovremenu primjjenu metformina (N=276) ili bez
istovremene primjene metformina (N=173). Vildagliptin u kombinaciji sa
insulinom značajno je snizio HbA_(1c) u poređenju sa placebom. U
sveukupnoj populaciji srednje sniženje, prilagođeno s obzirom na
placebo, u odnosu na prosječnu početnu vrijednost HbA_(1c) 8,8% bilo je
-0,72%. U podgrupama liječenim insulinom sa ili bez istovremene primjene
metformina prosečno sniženje HbA_(1c), prilagođeno s obzirom na placebo,
bilo je – 0,63% odnosno – 0,84%. Incidenca hipoglikemije u ukupnoj
populaciji je bila 8,4% u grupi lij
ečenoj vildagliptinom odnosno 7,2% u grupi liječenoj placebom. Kod
pacijenata koji su primali vildagliptin nije došlo do povećanja tjelesne
mase (+ 0,2 kg), dok je kod onih pacijenata koji su primali placebo
došlo do smanjenja tjelesne mase (- 0,7 kg).
U drugom 24-nedjeljnom ispitivanju kod pacijenata sa uznapredovalim
dijabetes melitusom tip 2 kod kojih terapijom insulinom nije postignuta
odgovarajuća kontrola (prosečna doza insulina kratkog ili dugog
djielovanja 80 IU/dan), prosečno sniženje HbA_(1c) kad je vildagliptin
(50 mg dva puta na dan) bio dodat insulinu bilo je statistički značajno
veće nego kad je insulinu bio dodat placebo (0,5% u odnosu na 0,2%).
Incidenca hipoglikemije bila je niža u grupi liječenoj vildagliptinom
nego u grupi liječenoj placebom (22,9% u odnosu na 29,6%).
Kardiovaskularni rizik
Sprovedena je meta-analiza nezavisno i prospektivno utvrđenih
kardiovaskularnih događaja iz 37 kliničkih ispitivanja faze III i IV
kliničkih ispitivanja monoterapije i kombinovane terapije u trajanju od
2 i više godina (srednja izloženost vildagliptinu 50 nedelja i 49
nedelja komparatorima) koja je pokazala da terapija vildagliptinom nije
bila udružena sa povećanjem kardiovaskularnog rizika u odnosu na
komparatore. Kompozitni parametar efikasnosti utvrđenih velikih
kardiovaskularnih događaja (MACE) uključujući akutni infarkt miokarda,
moždani udar ili kardiovaskularnu smrt je bio sličan za vildagliptin u
odnosu na aktivne i placebo komparatore [Mantel – Haenszel odnos rizika
(M-H RR) 0.82 (95% CI 0,61 – 1,11)]. MACE se pojavio u 83 od 9 599
(0,86%) pacijenata na terapiji i kod 85 od 7 102 (1,20%) pacijenata na
terapiji komparatorom. Procjena svake pojedinačne MACE komponente je
pokazala da nema povećanja rizika (sličan M-H RR). Potvrđeni događaji
srčane insuficijencije definisani kao srčana insuficijencija koja
zahtijeva hospitalizaciju ili novi početak srčane insuficijencije su
prijavljeni kod 41 (0,43%) pacijenta na terapiji vildagliptinom i 32
pacijenta (0,45%) na terapiji komparatorom sa M-H RR 1,08 (95% CI 0,68 –
1,70).
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove (EMA) je izostavila obavezu podnošenja
rezultata ispitivanja lijeka vildagliptin u kombinaciji sa metforminom u
svim podgrupama pedijatrijske populacije sa dijabetes melitusom tip 2
(pogledati dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Fiksna kombinacija vildagliptin/metformin
Resorpcija
Bioekvivalencija je dokazana u tri jačine doze (50 mg/500 mg, 50 mg/850
mg i 50 mg/1000 mg) vildagliptina/metformina u poređenju sa slobodnom
kombinacijom tableta vildagliptina i metformin hidrohlorida u
odgovarajućim dozama.
Hrana ne utiče na stepen i brzinu resorpcije vildagliptina. Brzina i
stepen resorpcije metformina 50 mg se smanjuju kada se daje sa hranom
što se odražava sniženjem C_(max) za 26%, PIK za 7% i odloženom T_(max)
(2,0 h do 4,0 h).
Farmakokinetički podaci pojedinačnih aktivnih komponenti:
Vildagliptin
Resorpcija
Nakon peroralne primjene na tašte, vildagliptin se brzo resorbuje pri
čemu su maksimalne koncentracije u plazmi zapažene poslije 1,7 sati.
Hrana neznatno odlaže vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije u
plazmi na 2,5 sata, ali ne menja ukupnu izloženost (PIK). Primjena
vildagliptina sa hranom rezultuje smanjenim C_(max) (19%) u poređenju sa
primjenom na prazan stomak. Međutim, stepen promjene nije klinički
značajan pa se vildagliptin može primjenjivati sa hranom ili bez nje.
Apsolutna bioraspoloživost je 85%.
Distribucija
Vezivanje vildagliptina za proteine plazme je nisko (9,3%) i
vildagliptin se jednako distribuira između plazme i eritrocita. Srednji
volumen distribucije vildagliptina u stanju dinamičke ravnoteže poslije
intravenske primjene (V_(ss)) je 71 litar, što upućuje na
ekstravaskularnu raspodelu.
Metabolizam
Glavni put eliminacije vildagliptina kod ljudi je metabolizam, koji čini
69% doze. Glavni metabolit (LAY 151) je farmakološki neaktivan i produkt
je hidrolize cijano dijela molekula, koji čini 57% doze, nakon čega
slijedi proizvod hidrolize amida (4% doze). Na osnovu in vivo
ispitivanja u kojem su korišćeni pacovi sa deficijencijom DPP-4
otkriveno je da DPP-4 delimično doprinosi hidrolizi vildagliptina.
Vildagliptin se ne metaboliše enzimima CYP 450 do bilo kog mjerljivog
opsega i zbog toga se ne očekuje da na metabolički klirens vildagliptina
utiče istovremeno primjena ljekova koji su inhibitori i/ili induktori
CYP 450. Studije in vitro pokazale su da vildagliptin ne
inhibira/indukuje CYP 450 enzime. Zbog toga nije vjerovatno da će
vildagliptin uticati na metabolički klirens istovremeno primjenjenih
ljekova koji se metabolišu putem CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19,
CYP 2D6, CYP 2E1 ili CYP 3A4/5.
Eliminacija
Nakon peroralne primjene [¹⁴C] vildagliptina oko 85% doze se izlučuje u
urin, a 15% doze pronađeno je u stolici. Nakon oralne primjene 23% doze
izlučuje se putem bubrega kao nepromenjeni vildagliptin. Nakon
intravenske primjene kod zdravih ispitanika ukupni plazma i bubrežni
klirens vildagliptina je 41 l/h, odnosno 13 L/h. Srednja vrijednost
poluvremena eliminacije nakon intravenske primjene iznosi oko 2 sata.
Poluvrijeme eliminacije nakon oralne primjene iznosi oko 3 sata.
Linearnost/nelinearnost
C_(max) vildagliptina i površina ispod krive koncentracija – vreme (PIK)
se povećavaju približno proporcionalno dozi unutar terapijskog raspona
doza.
Karakteristike kod pacijenata
Pol: u farmakokinetici vildagliptina nisu zapažene klinički značajne
razlike između zdravih ispitanika muškog i ženskog pola unutar širokog
raspona godina starosti i indeksa telesne mase (BMI). Pol ne utiče na
inhibiciju DPP-4 vildagliptinom.
Godine starosti: kod zdravih starijih ispitanika (≥ 70 godina) ukupna
izloženost vildagliptinu (100 mg jedanput na dan) bila je povećana za
32% uz 18%-tni porast maksimalne koncentracije u plazmi u poređenju sa
mladim zdravim ispitanicima (18 – 40 godina). Ove promene se ne smatraju
klinički značajnim, međutim godine starosti ne utiču na inhibiciju DPP-4
vildagliptinom.
Oštećenje jetre: nije bilo klinički značajnih promjena (najviše ≈ 30%) u
izloženosti vildagliptinu kod ispitanika sa blagim, umjerenim ili teškim
oštećenjem jetre (Child-Pugh A-C).
Oštećenje bubrega: kod ispitanika sa blagim, umjerenim ili teškim
oštećenjem funkcije bubrega sistemska izloženost vildagliptinu je bila
povećana (C_(max) 8 – 66%; PIK 32 – 134%), a ukupan telesni klirens
smanjen u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega.
Etnička grupa: ograničeni podaci navode na zaključak da rasa nema
nikakav značajniji uticaj na farmakokinetiku vildagliptina.
Metformin
Resorpcija
Nakon primjene oralne doze metformina maksimalna koncentracija u plazmi
(C_(max)) se postiže nakon približno 2,5 sata. Apsolutna
bioraspoloživost tablete od 500 mg metformina je približno 50-60% kod
zdravih ispitanika. Neresorbovana frakcija otkrivena u stolici nakon
oralne doze je bila 20-30%.
Nakon oralne primjene resorpcija metformina je nepotpuna i odvija se do
zasićenja. Pretpostavlja se da farmakokinetika resorpcije metformina
nije linearna. Pri uobičajenim dozama i režimima doziranja metformina
koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže postižu se unutar
24-48 sati i generalno su manje od 1 mikrogram/mL. U kontrolisanim
kliničkim ispitivanjima maksimalne koncentracije metformina u plazmi
(C_(max)) nisu prelazile 4 mikrograma/mL, čak i pri najvišim dozama.
Hrana neznatno odlaže i smanjuje stepen resorpcije metformina. Nakon
primjene doze od 850 mg maksimalna koncentracija u plazmi je bila 40%
niža, PIK je bio smanjen za 25%, a vrijeme do postizanja maksimalne
koncentracije u plazmi je bilo produženo za 35 minuta. Nije poznat
klinički značaj ovog smanjenja.
Distribucija
Vezivanje za proteine plazme je zanemarljivo. Metformin se distribuira u
eritrocite. Srednji volumen distribucije (V_(d)) je između 63-276
litara.
Metabolizam
Metformin se izlučuje nepromijenjen u mokraći. Nisu pronađeni metaboliti
kod ljudi.
Eliminacija
Metformin se eliminiše putem bubrega. Bubrežni klirens metformina je ˃
400 mL/min što upućuje da se metformin eliminiše glomerularnom
filtracijom i tubularnom sekrecijom. Nakon oralne doze prividno
poluvrijeme eliminacije je približno 6,5 sati. Ako je bubrežna funkcija
oštećena, bubrežni klirens se smanjuje srazmjerno smanjenju klirensa
kreatinina i stoga se poluvrijeme eliminacije produžava što dovodi do
povećanja koncentracije metformina u plazmi.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Ispitivanjem na životinjama u trajanju do 13 nedjelja nisu utvrđene nove
toksičnosti povezane sa kombinacijom vildagliptin/metformin. Sledeći
podaci se odnose na nalaze ispitivanja sprovedenih posebno sa
vildagliptinom i metforminom.
Vildagliptin
Odlaganje intrakardijalnog sprovođenja impulsa zapaženo je kod pasa, pri
čemu doza koja ne izaziva efekat iznosi 15 mg/kg (7 puta veća od
izloženosti kod ljudi na osnovu C_(max)).
Kod pacova i miševa zapaženo je nakupljanje pjenastih alveolarnih
makrofaga u plućima. Kod pacova je doza bez efekta bila 25 mg/kg (5 puta
veća od izloženosti kod ljudi na osnovu PIK-a), a kod miševa 750 mg/kg
(142 puta veća od izloženosti kod ljudi).
Gastrointestinalni simptomi, posebno meka stolica, sluzava stolica,
dijareja i pri višim dozama, krv u stolici zapaženi su kod pasa. Nije
ustanovljena doza koja ne izaziva efekat.
U konvencionalnim in vitro i in vivo testovima genotoksičnosti
vildagliptin nije bio mutagen.
Ispitivanje plodnosti i ranog embrionalnog razvoja kod pacova nije
pokazalo da dolazi do oštećenja plodnosti, reproduktivne sposobnosti ili
ranog embrionalnog razvoja zbog vildagliptina. Embriofetalna toksičnost
je ispitivana kod pacova i kunića. Povećana incidenca valovitih rebara
je zapažena kod pacova, a povezana je sa smanjenim parametrima telesne
mase, pri čemu doza koja ne izaziva efekat iznosi 75 mg/kg (10 puta veća
od izloženosti kod ljudi). Kod kunića su smanjena masa fetusa i promjene
na skeletu, koje upućuju na zastoj u razvoju, bile zapažene samo u
prisustvu teške toksičnosti po majku, pri čemu doza bez efekta iznosi 50
mg/kg (9 puta veća od izloženosti kod ljudi). Na pacovima je sprovedena
studija prenatalnog i postnatalnog razvoja. Efekti su zapaženi samo u
vezi sa toksičnošću po majku pri ≥ 150 mg/kg, a uključivali su prolazno
smanjenje tjelesne mase i smanjenu motoričku aktivnost u generaciji F1.
Dvogodišnje ispitivanje kancerogenosti sprovedeno je na pacovima sa
oralnim dozama do 900 mg/kg (oko 200 puta veća izloženost od izloženosti
kod ljudi pri maksimalnoj preporučenoj dozi). Nisu zapažena povećanja
incidence tumora koja bi se mogla pripisati vildagliptinu. Druga
dvogodišnja studija karcinogenosti sprovedena je na miševima sa oralnim
dozama do 1000 mg/kg. Zapažena je povećana incidenca adenokarcinoma
dojke, pri čemu doza bez efekta iznosi 500 mg/kg (59 puta veća od
izloženosti kod ljudi). Smatra se da povećana incidenca tih tumora kod
miševa ne predstavlja značajan rizik za ljude na osnovu nepostojanja
genotoksičnosti vildagliptina i njegovog glavnog metabolita, zbog pojave
tumora samo kod jedne vrste i velikih ispitivanja sistemske izloženosti
kod kojih su tumori zapaženi.
U toksikološkom ispitivanju u trajanju od 13 nedelja na makaki
(Cynomolgus) majmunima zabilježene su kožne lezije pri dozama ≥ 5
mg/kg/dan. Bile su uglavnom smještene na ekstremitetima (šake, stopala,
uši i rep). Pri dozi od 5 mg/kg/dan (približno odgovara PIK izloženosti
kod ljudi pri dozi od 100 mg), zapaženi su samo plikovi. Oni su bili
reverzibilni uprkos nastavljenom liječenju i nisu bili povezani sa
histopatološkim abnormalnostima. Perutanje kože, ljuštenje kože, kruste
i rane na repu sa histopatološkim promenama koje su bile sa time
povezane, zabilježene su kod doza ≥ 20 mg/kg/dan (približno 3 puta veća
od PIK izloženosti kod ljudi pri dozi od 100 mg). Nekrotične lezije repa
zapažene su pri dozi ≥ 80 mg/kg/dan. Kožne lezije nisu bile reverzibilne
kod majmuna liječenih dozom od 160 mg/kg/dan tokom perioda oporavka od 4
nedjelje.
Metformin
Pretklinički podaci o metforminu ne ukazuju na poseban rizik za ljude na
osnovu konvencionalnih ispitivanja bezbjednosne farmakologije,
toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, karcinogenosti i
reproduktivne toksičnosti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Criteo^(®) Duo 850 mg + 50 mg:
Jezgro tablete:
- Hidroksipropil celuloza
- Kopovidon
- Laktoza, monohidrat
- Magnezijum stearat (biljnog porijekla)
Film omotač:
- Opadry^(®) Yellow 03F220121 (hipromeloza E464, titan dioksid E171,
makrogol 6000 E1521, talk E553b, gvožđe oksid žuti E172, gvožđe oksid
crveni E172)
Criteo^(®) Duo 1000 mg + 50 mg:
Jezgro tablete:
- Hidroksipropil celuloza
- Kopovidon
- Laktoza, monohidrat
- Magnezijum stearat (biljnog porijekla)
Film omotač:
- Opadry^(®) Yellow 03F220122 (hipromeloza E464, titan dioksid E171,
makrogol 6000 E1521, talk E553b, gvožđe oksid žuti E172)
6.2. Inkompatibilnosti
Nema podataka o inkompatibilnosti.
6.3. Rok upotrebe
30 mjeseci.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u
originalnom pakovanju u cilju zaštite od vlage i svjetlosti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje: blister oPA/Al/PVC, Al folija; ukupno 60 film
tableta (6 x 10).
Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 60 film
tableta, i uputstvo za pacijenta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
HEMOFARM A.D. VRŠAC P.J. PODGORICA
8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Criteo^(®) Duo, film tableta, 850 mg + 50 mg, blister, 60 film tableta:
2030/23/1424 - 3361
Criteo^(®) Duo, film tableta, 1000 mg + 50 mg, blister, 60 film tableta:
2030/23/1425 - 3362
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
07.04.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2023. godine
1. NAZIV LIJEKA
Criteo^(®) Duo, 850 mg + 50 mg, film tablete
Criteo^(®) Duo, 1000 mg + 50 mg, film tablete
INN: metformin, vildagliptin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Criteo^(®) Duo, 850 mg + 50 mg, film tablete
Jedna film tableta sadrži 850 mg metformin hidrohlorida (što odgovara
660 mg metformina) i 50 mg vildagliptina.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna tableta sadrži 1 mg laktoze u obliku laktoza, monohidrata.
Criteo^(®) Duo, 1000 mg + 50 mg, film tablete
Jedna film tableta sadrži 1000 mg metformin hidrohlorida (što odgovara
780 mg metformina) i 50 mg vildagliptina.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna tableta sadrži 10 mg laktoze u obliku laktoza, monohidrata
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Criteo^(®) Duo, 850 mg/50 mg, film tablete
Ovalna, bikonveksna, žuta film tableta, dužine približno 20,2 mm i
širine približno 8,1 mm.
Criteo^(®) Duo, 1000 mg/50 mg, film tablete
Ovalna, bikonveksna, tamno žuta film tableta, dužine približno 21,2 mm i
širine približno 8,4 mm.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Criteo^(®) Duo je indikovan u terapiji dijabetes melitusa tip 2:
- Criteo^(®) Duo je indikovan u terapiji odraslih pacijenata kod kojih
se ne može postići zadovoljavajuća kontrola glikemije primjenom
oralnog metformina u maksimalno podnošljivoj dozi ili kod pacijenata
koji se već liječe kombinacijom odvojenih tableta vildagliptina i
metformina
- Criteo^(®) Duo je indikovan u kombinaciji sa sulfonilureom (tj. trojna
kombinovana terapija) kao dodatak dijeti i fizičkoj aktivnosti kod
odraslih pacijenata kod kojih je kontrola s metforminom i
sulfonilureom neadekvatna
- Criteo^(®) Duo je indikovan u trojnoj kombinovanoj terapiji sa
insulinom kao dodatak dijeti i fizičkoj aktivnosti za poboljšanje
kontrole glikemije kod odraslih pacijenata kod kojih stabilna doza
insulina i metformina ne omogućava odgovarajuću kontrolu glikemije.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli sa normalnom bubrežnom funkcijom (GFR ≥ 90 mL/min)
Doza antihiperglikemijske terapije lijekom Criteo^(®) Duo treba da bude
individualizovana prema postojećem režimu pacijenta, efikasnosti i
podnošljivosti, ne prelazeći pritom najvišu preporučenu dnevnu dozu od
100 mg vildagliptina. Liječenje lijekom Criteo^(®) Duo se može započeti
sa jačinom film tablete ili od 850 mg/50 mg ili od 1000 mg/50 mg dva
puta na dan, kao jedna tableta ujutro i druga uveče.
- Kod pacijenata kod kojih nije postignuta zadovoljavajuća kontrola pri
najvišoj podnošljivoj dozi monoterapije metforminom:
Uobičajena početna doza lijeka Criteo^(®) Duo treba da bude 50 mg
vildagliptina dva puta na dan (ukupna dnevna doza 100 mg) plus
dosadašnja doza metformina.
- Kod pacijenata koji prelaze sa istovremene primjene vildagliptina i
metformina kao odvojenih tableta: lijek Criteo^(®) Duo je potrebno
započeti u dosadašnjim dozama vildagliptina i metformina.
- Kod pacijenata kod kojih nije postignuta zadovoljavajuća kontrola
dvojnom terapijom, kombinacijom metformina i sulfoniluree:
Doza lijeka Criteo^(®) Duo treba da bude 50 mg vildagliptina dva puta na
dan (ukupna dnevna doza 100 mg) i doza metformina slična dosadašnjoj
dozi. Kad se lijek Criteo^(®) Duo primjenjuje u kombinaciji sa
sulfonilureom, može se razmotriti niža doza sulfoniluree kako bi se
smanjio rizik od hipoglikemije.
- Kod pacijenata kod kojih nije postignuta zadovoljavajuća kontrola
dvojnom kombinovanom terapijom insulinom i najvišom podnošljivom dozom
metformina:
Doza lijeka Criteo^(®) Duo treba da bude 50 mg vildagliptina dva puta na
dan (ukupna dnevna doza 100 mg) i doza metformina slična dosadašnjoj
dozi.
Nije ustanovljena bezbjednost i efikasnost vildagliptina i metformina
kao trojne oralne terapije u kombinaciji sa tiazolidindionom.
Posebne populacije
Starije osobe (≥ 65 godina)
Budući da se metforminom izlučuje putem bubrega, a stariji pacijenti
imaju sklonost smanjenju bubrežne funkcije, kod starijih pacijenata koji
uzimaju lijek Criteo^(®) Duo treba redovno pratiti funkciju bubrega
(pogledati dijelove 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Brzinu glomerularne filtracije (GFR) treba procijeniti prije početka
terapije metforminom i najmanje jednom godišnje poslije toga. Kod
pacijenata sa povećanim rizikom od dalje progresije bubrežnog oštećenja
i kod starijih osoba, bubrežnu funkciju treba procjenjivati češće, npr.
na svakih 3-6 mjeseci.
Maksimalnu dnevnu dozu metformina je najbolje podijeliti u 2-3 dnevne
doze. Faktore koji mogu da povećaju rizik od laktatne acidoze (pogledati
dio 4.4) treba procjeniti prije razmatranja eventualnog početka terapije
metforminom kod pacijenata sa GFR ˂ 60 mL/min.
Ukoliko nije raspoloživa adekvatna jačina lijeka Criteo^(®) Duo, treba
primjeniti pojedinačne komponente umjesto fiksne kombinacije.
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| GFR mL/min | Metformin | Vildagliptin |
+======================+=======================+======================+
| 60 - 89 | Maksimalna dnevna | Bez podešavanja doze |
| | doza je 3000 mg. | |
| | Smanjenje doze se | |
| | može razmotriti u | |
| | odnosu na smanjenje | |
| | bubrežne funkcije. | |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| 45 - 59 | Maksimalna dnevna | Maksimalna dnevna |
| | doza je 2000 mg. | doza je 50 mg. |
| | Početna doza je | |
| | najviše polovina | |
| | maksimalne doze. | |
+----------------------+-----------------------+ |
| 30 - 44 | Maksimalna dnevna | |
| | doza je 1000 mg. | |
| | Početna doza je | |
| | najviše polovina | |
| | maksimalne doze. | |
+----------------------+-----------------------+ |
| ˂ 30 | Metformin je | |
| | kontraindikovan. | |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
Oštećenje funkcije jetre
Lijek Criteo^(®) Duo se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa
oštećenjem jetre, uključujući one kod kojih su vrijednosti alanin
aminotransferaze (ALT) ili aspartat aminotransferaze (AST) pre početka
terapije bile ˃ 3 vrijednosti gornje granice normale (GGN) (pogledati
dijelove 4.3, 4.4 i 4.8).
Pedijatrijska populacija
Lijek Criteo^(®) Duo se ne preporučuje za primjenu kod djece i
adolescenata (˂ 18 godina). Bezbjednost i efikasnost lijeka Criteo^(®)
Duo kod djece i adolescenata (˂ 18 godina) nisu ustanovljene. Nema
podataka o primjeni kod djece.
Način primjene
Oralna primjena.
Uzimanje lijeka Criteo^(®) Duo uz obrok ili neposredno poslije njega
može ublažiti gastrointestinalne simptome povezane sa primjenom
metformina (pogledati dio5.2).
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivne supstance ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
- Bilo koji tip akutne metaboličke acidoze (kao što su laktatna acidoza,
dijabetička ketoacidoza)
- Dijabetička prekoma
- Teška bubrežna insuficijencija (GFR ˂ 30 ml/min) (pogledati dio 4.4)
- Akutna stanja koja mogu promeniti funkciju bubrega, kao što su:
dehridatacija, teška infekcija, šok, intravaskularna primjena jodnih
kontrastnih sredstava (vidjeti dio 4.4)
- Akutna ili hronična bolest koja može uzrokovati hipoksiju tkiva, kao
što je: srčana ili respiratorna insuficijencija, nedavni infarkt
miokarda, šok
- Oštećenje jetre (pogledati dijelove 4.2, 4.4 i 4.8)
- Akutna intoksikacija alkoholom, alkoholizam
- Dojenje (pogledati dio 4.6)
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Opšta
Lijek Criteo^(®) Duo nije zamena za insulin kod pacijenata kojima je
potreban insulin i ne smije se primjenjivati kod pacijenata sa dijabetes
melitusom tip I.
Laktatna acidoza
Laktatna acidoza je vrlo rijetka, ali ozbiljna metabolička komplikacija
koja se najčešće javlja usled akutnog pogoršanja bubrežne funkcije ili
kardiorespiratorne bolesti ili sepse. Akumulacija metformina se javlja
tokom akutnog pogoršanja bubrežne funkcije i povećava rizik od nastanka
laktatne acidoze.
U slučajevima dehidracije (teška dijareja ili povraćanje, febrilnost ili
smanjen unos tečnosti), metformin treba privremeno ukinuti i
kontaktirati profesionalnog zdravstvenog radnika.
Terapiju ljekovima koji mogu akutno da oštete bubrežnu funkciju (kao što
su antihipertenzivi, diuretici i NSAIL) treba započeti uz oprez kod
pacijenata koji su na terapiji metforminom. Ostali faktori rizika za
nastanak laktatne acidoze su prekomjerni unos alkohola, insuficijencija
jetre, nedovoljno kontrolisan dijabetes, ketoacidoza, produžen
post/gladovanje i bilo koje stanje povezano s hipoksijom kao i
istovremena primjena ljekova koji mogu izazvati laktatnu acidozu
(pogledati dijelove 4.3 i 4.5).
Pacijente i/ili osobe koje pružaju njegu treba informisati o riziku od
nastanka laktatne acidoze. Laktatna acidoza se karakteriše acidoznom
dispnejom, abdominalnim bolom, grčevima u mišićima, astenijom i
hipotermijom praćenu komom. Ukoliko je suspektno da se ovi simptomi mogu
javiti, pacijent treba da prestane sa uzimanjem metformina i odmah
zatraži medicinsku intervenciju. Dijagnostički laboratorijski nalazi su
smanjen pH krvi (˂7,35), povećani nivoi laktata u plazmi (˃5 mmol/l) i
povećan anjonski procjep i odnos laktati/piruvati.
Primjena jodnih kontrastnih sredstava
Intravaskularna primjena jodnih kontrastnih sredstava može dovesti do
kontrastom indukovane nefropatije, koja kao posljedicu ima akumulaciju
metformina i povećan rizik od laktatne acidoze. Sa primjenom metformina
treba prestati prije ili za vrijeme pregleda i ne treba ga primjenjivati
48 sati nakon toga, i tada samo ako je urađena ponovna procjena funkcije
bubrega i utvrđeno da je ona normalna (pogledati dijelove 4.2 i 4.5).
Bubrežna funkcija
Glomerularnu filtraciju treba procjeniti prije početka terapije i
kasnije redovno (pogledati dio 4.2). Metformin je kontraindikovan kod
pacijenata sa vrijednostima GFR ˂ 30 mL/min i njegovu primjenu treba
privremeno obustaviti u slučaju prisustva stanja koja mijenjaju funkciju
bubrega (pogledati dio 4.3).
Oštećenje funkcije jetre
Pacijente sa oštećenjem funkcije jetre, uključujući one sa vrijednostima
ALT ili AST ˃ 3 puta u odnosu na gornju granicu uobičajenih vrijednosti,
ne treba liječiti lijekom Criteo^(®) Duo (pogledati dijelove 4.2, 4.3 i
4.8).
Praćenje enzima jetre
Rijetko su bili prijavljeni slučajevi poremećaja funkcije jetre
(uključujući hepatitis) pri primjeni vildagliptina. U tim slučajevima
pacijenti su bili bez simptoma i kliničkih posledica, a testovi funkcije
jetre su se vratili na normalu nakon prekida liječenja. Testove funkcije
jetre treba uraditi prije početka terapije kako bi se utvrdile početne
vrijednosti. Funkciju jetre treba pratiti tokom liječenja lijekom
Criteo^(®) Duo u razmacima od 3 mjeseca tokom prve prve godine liječenja
i povremeno nakon toga. Pacijente kod kojih se pojave povišene
vrijednosti transaminaza treba pratiti sprovođenjem druge procene
funkcije jetre u cilju potvrde nalaza pa nakon toga kontrolisati čestim
testovima funkcije jetre sve dok se neuobičajene vrijednosti ne vrate na
normalu. Ako povišene vrijednosti AST-a ili ALT-a ostanu na nivou 3 puta
veće od gornjih granica uobičajenih vrijednosti ili veće, preporučuje se
prekid terapije lijekom Criteo^(®) Duo. Kod pacijenata kod kojih se
pojavi žutica ili drugi znaci koji upućuju na poremećaj funkcije jetre
treba prekinuti liječenje lijekom Criteo^(®) Duo.
Nakon prekida terapije lijekom Criteo^(®) Duo i normalizacije testova
funkcije jetre, terapiju lijekom Criteo^(®) Duo ne treba ponovo
započinjati.
Poremećaji na nivou kože
U pretkliničkim toksikološkim ispitivanjima sa vildagliptinom
zabilježene su kožne lezije, uključujući pojavu plikova i ulceracija na
ekstremitetima majmuna (pogledati dio 5.3). Iako u kliničkim
ispitivanjima nije uočena povećana incidenca kožnih lezija, postojalo je
ograničeno iskustvo kod pacijenata sa dijabetičkim komplikacijama na
koži. Zbog toga se, sprovodeći rutinsku negu dijabetičkog pacijenta,
preporučuje praćenje kožnih promjena, kao što je pojava plikova ili
ulceracija.
Akutni pankreatitis
Primjena vildagliptina je povezana sa rizikom od nastanka akutnog
pankreatitisa. Pacijente treba obavjestiti o karakterističnom simptomu
akutnog pankreatitisa.
Ako postoji sumnja na pankreatitis, treba prestati sa uzimanjem
vildagliptina, ako je akutni pankreatitis potvrđen, ne treba ponovo
uzimati vildagliptin. Treba biti oprezan kod pacijenata sa akutnim
pankreatitisom u anamnezi.
Hipoglikemija
Poznato je da sulfoniluree izazivaju hipoglikemiju. Pacijenti koji
primaju vildagliptin u kombinaciji sa sulfonilureom mogu biti izloženi
riziku od hipoglikemije. Prema tome, može se razmotriti primjena niže
doze sulfoniluree kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije.
Hirurški zahvat
S obzirom da lijek Criteo^(®) Duo sadrži metformin, liječenje se mora
prekinuti u vrijeme operacije pod opštom, spinalnom ili epiduralnom
anestezijom. Terapija se može ponovo započeti najranije 48 sati nakon
hirurškog zahvata ili ponovnog uspostavljanja oralne ishrane i pod
uslovom da je bubrežna funkcija ponovo procijenjena i utvrđeno da je ona
stabilna.
Lijek Criteo^(®) Duo sadrži laktozu, monohidrat
Lijek Criteo Duo, film tablete sadrže laktozu, monohidrat. Pacijenti sa
rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom
laktaze ili glukozo-galaktoznom malapsorpcijom ne smiju da uzimaju ovaj
lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nisu sprovedena formalna ispitivanja interakcija za lijek Criteo^(®)
Duo. Sledeći navodi odražavaju informacije dostupne za svaku pojedinačnu
aktivnu supstancu.
Vildagliptin
Vildagliptin ima nizak potencijal za interakcije sa ljekovima sa kojima
se istovremeno primjenjuje. S obzirom da vildagliptin nije supstrat
enzima citohroma P (CYP) 450 i ne inhibira niti indukuje CYP 450 enzime,
nije vjerovatno da će ući u interakciju sa aktivnim supstancama koje su
supstrati, inhibitori ili induktori tih enzima.
Rezultati kliničkih ispitivanja sprovedenih sa oralnim antidijabeticima
pioglitazinom, metforminom i gliburidom u kombinaciji sa vildagliptinom
nisu pokazali klinički značajne farmakokinetičke interakcije u ciljnoj
populaciji.
Ispitivanja interakcija među ljekovima sa digoksinom (P-glikoproteinski
supstrat) i varfarinom (CYP2C9 supstrat) na zdravim ispitanicima nisu
pokazala klinički značajne farmakokinetičke interakcije nakon
istovremene primjene sa vildagliptinom.
Ispitivanja interakcija među ljekovima kod zdravih ispitanika sprovedena
su sa amlodipinom, ramiprilom, valsartanom i simvastatinom. U ovim
ispitivanjima nisu zapažene nikakve klinički značajne farmakokinetičke
interakcije poslije istovremene primjene sa vildagliptinom. Ovo,
međutim, nije ustanovljeno u ciljnoj populaciji.
Istovremena primjena sa ACE inhibitorima
Postoji povećan rizik od nastanka angioedema kod pacijenata koji
istovremeno uzimaju ACE inhibitore (pogledati dio 4.8).
Kao i sa drugim antidijabetičkim ljekovima, hipoglikemijski efekat
vildagliptina može biti smanjen efektom nekih ljekova, uključujući
tiazidne diuretike, kortikosteroide, ljekove sa dejstvom tiroidnih
hormona i simpatomimetika.
Metformin
Kombinacije koje se ne preporučuju
Alkohol
Intoksikacija alkoholom je udružena sa povećanim rizikom od pojave
laktatne acidoze, posebno u slučajevima posta/gladovanja, malnutricije
ili oštećenja jetre.
Jodna kontrastna sredstva
Sa primjenom metformina treba prestati prije ili za vrijeme pregleda i
ne treba ga primjenjivati 48 sati nakon toga, i tada samo ako je urađena
ponovna procjena funkcije bubrega i utvrđeno da je ona normalna
(pogledati dijelove 4.2 i 4.4).
Katjonske aktivne supstance
Katjonske aktivne supstance koje se eliminišu renalnom tubularnom
sekrecijom (npr. cimetidin) mogu interreagovati sa metforminom putem
kompeticije za zajedničke renalne tubularne transportne sisteme i tako
odložiti eliminaciju metformina, što može povećati rizik od nastanka
laktatne acidoze. Studija na zdravim dobrovoljcima je pokazala da je
cimetidin, primenjen u dozi od 400 mg, dva puta na dan, povećao
sistemsku izloženost (AUC) za 50%. Prema tome, pažljivi nadzor kontrole
glikemije, podešavanje doze u okviru preporučenog doziranja i promjene u
antidijabetičnoj terapiji treba razmotriti kada se katjonski ljekovi,
koji se eliminišu putem renalne tubularne sekrecije, primenjuju
istovremeno (pogledati dio 4.4).
Kombinacije koje treba primjenjivati sa oprezom
Neki ljekovi mogu negativno da utiču na bubrežnu funkciju što može da
poveća rizik od laktatne acidoze npr. NSAIL, uključujući selektivne
inhibitore ciklooksigenaze II (COX II inhibitori), ACE inhibitore,
antagoniste receptora angiotenzina II i diuretike, posebno diuretike
Henleove petlje. Kada se započinje terapija ovim ljekovima ili
primjenjuju istovremeno u kombinaciji sa metforminom, pažljivi nadzor
renalne funkcije je neophodan.
Glukokortikoidi, beta-2-agonisti i diuretici poseduju intrinsičko
hiperglikemijsko dejstvo. Pacijenti se moraju infomisati i češće im se
kontrolisati glukoza u krvi, posebno na početku liječenja. Ako je
potrebno, dozu lijeka Criteo^(®) Duo treba prilagoditi za vrijeme
istovremene primjene i posle njenog završetka.
Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE) mogu sniziti
koncentraciju glukoze u krvi. Ako je potrebno, dozu
antihiperglikemijskog lijeka treba prilagoditi tokom terapije sa drugim
lijekom i posle njenog završetka.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nijesu sprovedena ispitivanja o dejstvu lijeka Criteo^(®) Duo na
plodnost kod ljudi (pogledati dio5.3).
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o primjeni lijeka Criteo^(®) Duo kod
trudnica. Ispitivanja vildagliptina na životinjama su pokazala
reproduktivnu toksičnost pri visokim dozama. Ispitivanja metformina na
životinjama nisu pokazala reproduktivnu toksičnost. Ispitivanja
vildagliptina i metformina na životinjama nisu pokazala teratogenost,
ali je toksični efekat na fetus dokazan pri dozama toksičnim za majku
(pogledati dio5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Lijek
Criteo^(®) Duo ne treba primjenjivati u toku trudnoće.
Dojenje
Ispitivanja na životinjama su pokazala da se i metformin i vildagliptin
izlučuju putem mlijeka. Nije poznato da li se vildagliptin izlučuje u
humano mlijeko, ali se metformin izlučuje u malim količinama u humano
mlijeko. Zbog mogućeg rizika od hipoglikemije kod novorođenčeta,
povezanog sa sa primenom metformina, kao i zbog nedovoljno podataka kod
ljudi vezanih za vildagliptin, lijek Criteo^(®) Duo se ne smije
primjenjivati tokom dojenja (pogledati dio 4.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nisu sprovedena ispitivanja o dejstvu na sposobnost upravljanja vozilima
i rukovanja mašinama. Pacijenti koji osjete vrtoglavicu kao neželjeno
dejstvo treba da izbegavaju upravljanje vozilima i upravljanje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Nisu sprovedena terapijska klinička ispitivanja fiksnom kombinacijom
vildagliptin/metformin. Međutim, bioekvivalencija
vildagliptina/metformina sa istovremeno primijenjenim vildagliptinom i
metforminom je dokazana (vidjeti dio 5.2). Podaci, prikazani u nastavku
se odnose na istovremenu primenu vildagliptina i metformina kada je
vildagliptin dodat metforminu. Ne postoje ispitivanja u kojima je
metformin dodat vildagliptinu.
Sažetak bezbjednosnog profila
Većina neželjenih reakcija je bila blaga i prolazna i nije bilo potrebno
prekidati liječenje. Nije utvrđena povezanost između neželjenih dejstava
i starosne dobi, etničke pripadnosti, trajanja izloženosti ili dnevne
doze.
Rijetki slučajevi poremećaja funkcije jetre (uključujući hepatitis) su
primjenjeni nakon primjene vildagliptina. U tim slučajevima pacijenti su
generalno bili bez simptoma i kliničkih posledica, a funkcija jetre se
vratila na normalu nakon prekida liječenja. U podacima iz kontrolisanih
ispitivanja monoterapije i ispitivanja lijeka kao dodatne terapije u
trajanju do 24 nedjelje, incidenca povećanja ALT ili AST ≥ 3 puta gornja
granica normalnih vrijednosti (klasifikovano kao prisutnost u najmanje 2
uzastopna mjerenja ili na završnoj poseti tokom liječenja) bila je 0,2%
za 50 mg vildagliptina jednom dnevno, 0,3% za 50 mg vildagliptina 2 puta
na dan i 0,2% za sve ljekove. Ova povišenja transaminaza su generalno
bila asimptomatska, neprogresivna i nisu bila povezana sa holestazom ili
žuticom.
Kod pacijenata na vildagliptinu zabilježeni su retki slučajevi
angioedema sa sličnom stopom kao u kontrolnim grupama. Veći procenat
slučajeva je zabeležen kada se vildagliptin davao u kombinaciji sa ACE
inhibitorom. Većina događaja je bila blagog intenziteta i povukla se
tokom daljeg liječenja vildagliptinom.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije zabilježene kod pacijenata koji su primali
vildagliptin u dvostruko slijepim ispitivanjima kao monoterapiju i kao
dodatnu terapiju navedene su ispod prema klasifikaciji organskih sistema
i apsolutnoj učestalosti. Neželjene reakcije prikazana u Tabeli 5 se
zasnivaju na infomacijama dostupnim iz Sažetka karakteristika lijeka za
metformin dostupnog u EU. Učestalost se definiše kao veoma česta (≥
1/10), česta (≥ 1/100 i ˂ 1/10), povremena (≥ 1/1000 i ˂ 1/100), rijetka
(≥ 1/10000 i ˂ 1/1000), veoma rijetka (˂ 1/10000), nepoznate učestalosti
(ne može se proceniti iz dostupnih podataka). U okviru svake grupe
učestalosti neželjene reakcije su prikazane u opadajućem nizu prema
ozbiljnosti.
Tabela 1 Neželjene reakcije zabeležene kod pacijenata koji su primali
100 mg vildagliptina na dan kao dodatak metforminu u poređenju sa
placebom uz metformin u dvostruko slepim ispitivanjima (N=208)
+---------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+=====================================+=====================================+
| Često | Hipoglikemija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | Tremor |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | Glavobolja |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | Vrtoglavica |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | Zamor |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | Mučnina |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima kombinacije 100 mg vildagliptina
na dan uz metformin nije zabilježeno povlačenje iz ispitivanja zbog
neželjenih reakcija niti u grupi liječenoj sa 100 mg vildagliptina na
dan uz metformin, niti u grupi na placebu uz metformin.
U kliničkim ispitivanjima incidenca hipoglikemije je bila česta kod
pacijenata koji su primali vildagliptin u kombinaciji sa metforminom
(1%) i povremena kod pacijenata koji su primali placebo uz metformin
(0,4%). U grupi pacijenata koji su primali vildagliptin nisu zabilježeni
teški hipoglikemijski događaji.
U kliničkim ispitivanjima tjelesna masa se nije mijenjala od početne
vrijednosti kada je 100 mg vildagliptina na dan dodato metforminu (+ 0,2
kg za vildagliptin odnosno – 1,0 kg za placebo).
Klinička ispitivanja koja su trajala više od 2 godine nisu pokazala
dodatne bezbjednosne signale ili nepredviđene rizike kada je
vildagliptin bio dodat metformin.
Kombinacija sa sulfonilureom
Tabela 2 Neželjene reakcije zabilježene kod pacijenata koji su primali
50 mg vildagliptina dva puta na dan u kombinaciji s metforminom i
sulfonilureom (N=157)
+---------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+=====================================+=====================================+
| Često | Hipoglikemija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | Vrtoglavica, tremor |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | Hiperhidroza |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | Astenija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Nije bilo povlačenja iz ispitivanja usled prijavljenih neželjenih
reakcija u grupi koja je primala terapiju vildagliptin + metformin +
glimepirid u odnosu na 0,6% u grupi koja je primala terapiju placebo +
metformin +glimepirid.
Incidenca hipoglikemije je bila česta u obe grupe ispitanika (5,1% u
grupi koja je primala vildagliptin + metformin + glimepirid u odnosu na
1,9% u grupi koja je primala placebo + metformin + glimepirid). U grupi
liječenoj vildagliptinom prijavljen je jedan ozbiljni hipoglikemijski
događaj.
Na kraju ispitivanja efekat na srednju vrijednost tjelesne mase bio je
neutralan (+0,6 kg u grupi liječenoj vildagliptinom i -0,1 kg u grupi
liječenoj placebom).
Kombinacija sa insulinom
Tabela 3 Neželjene reakcije zabilježene kod pacijenata koji su primali
100 mg vildagliptina na dan u kombinaciji sa insulinom (sa ili bez
metformina) u dvostruko slijepim ispitivanjima (N=371)
+---------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+=====================================+=====================================+
| Često | Sniženje glukoze u krvi |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | Glavobolja, jeza |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | Mučnina, gastroezofagealna |
| | refluksna bolest |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | Dijareja, flatulencija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima u kojima se primjenjivao
vildagliptin 50 mg dva puta na dan u kombinaciji sa insulinom, sa ili
bez istovremene terapije sa metforminom, ukupna incidenca prekida
liječenja usled neželjenih reakcija je bila 0,3% u grupi liječenoj
vildagliptinom, dok u grupi koja je primala placebo nije bilo prekida
terapije.
Incidenca hipoglikemije bila je slična u obje grupe ispitanika (14,0% u
grupi na vildagliptinu u odnosu na 16,4% u grupi na placebu). Dva
pacijenta prijavila su teške hipoglikemijske događaje u grupi liječenoj
vildagliptinom, a 6 pacijenata u grupi liječenoj placebom.
Na kraju ispitivanja efekat na srednju vrijednost tjelesne mase bio je
neutralan (promjena od + 0,6 kg u odnosu na početnu vrijednost u grupi
liječenoj vildagliptinom, dok u grupi liječenoj placebom nije bilo
promjene tjelesne mase).
Dodatne informacije za pojedine aktivne supstance fiksne kombinacije
Vildagliptin
Tabela 4 Neželjene reakcije zabilježene kod pacijenata koji su primali
100 mg vildagliptina na dan kao monoterapija u dvostruko slepim
ispitivanjima (N=1855)
+---------------------------------------------------------------------------+
| Infekcije i infestacije |
+=====================================+=====================================+
| Veoma rijetko | Infekcija gornjih disajnih puteva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma rijetko | Nazofaringitis |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | Hipoglikemija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | Vrtoglavica |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | Glavobolja |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | Periferni edem |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | Opstipacija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | Artralgija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Ukupna incidenca povlačenja iz kontrolisanih ispitivanja monoterapije
zbog neželjenih dejstava nije bila veća kod pacijenata koji su liječeni
vildagliptinom u dozama od 100 mg na dan (0,3%), u odnosu na pacijente
koji su primali placebo (0,6%) ili komparator (0,5%).
U komparativnim kontrolisanim ispitivanjima monoterapije hipoglikemije
je bila povremena, a zabilježena je u 0,4% (7 od 1855) pacijenata
liječenih sa 100 mg vildagliptina na dan, u odnosu na 0,2% (2 od 1082)
pacijenata u grupama liječenim aktivnim komapratorom ili placebom, pri
čemu nisu zabilježeni ozbiljni ili teški događaji.
U kliničkim ispitivanjima tjelesna masa se nije mijenjala od početne
vrijednosti kada se 100 mg vildagliptina na dan primenjivalo kao
monoterapija (-0,3 kg za vildagliptin odnosno -1,3 kg za placebo).
Klinička ispitivanja koja su trajala do 2 godine nisu pokazala dodatne
bezbjednosne signale ili nepredviđene rizike pri primjeni vildagliptina
kao monoterapije.
Metformin
Tabela 5 Neželjene reakcije metformina
+---------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+=====================================+=====================================+
| Veoma rijetko | Smanjena resorpcija vitamina B₁₂ i |
| | laktatna acidoza ⃰ |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | Metalni ukus |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma često | Mučnina, povraćanje, dijareja, bol |
| | u trbuhu i gubitak apetita |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma rijetko | Neuobičajene vrijednosti testova |
| | funkcije jetre ili hepatitis ⃰ ⃰ |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma rijetko | Kožne reakcije kao što je eritem, |
| | pruritus i urtikarija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| ⃰ Smanjena resorpcija vitamina B₁₂ uz sniženje koncentracije u serumu je |
| veoma retko zabilježena kod pacijenata koji su dugotrajno liječeni |
| metforminom. Preporučuje se da se mogućnost ove etiologije uzme u obzir |
| kod pacijenata koji ima megaloblastnu anemiju. |
| |
| ⃰ ⃰ Prijavljeni su izolovani slučajevi neuobičajenih vrijednosti testova |
| funkcije jetre ili hepatitisa koji su se povukli nakon prestanka primjene |
| metformina. |
+---------------------------------------------------------------------------+
Gastrointestinalni poremećaji se javljaju najčešće u početku liječenja i
spontano se povlače u većini slučajeva. Kako bi se spriječila njihova
pojava, preporučuje se primjena metformina u 2 dnevne doze tokom ili
poslije obroka. Blago povećavanje doze može takođe poboljšati
gastrointestinalnu podnošljivost.
Postmarketinško iskustvo
Tabela 6 Postmarketinške neželjene reakcije
+---------------------------------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+=====================================+=====================================+
| Nepoznato | Pankreatitis |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznato | Hepatitis (reverzibilan po prekidu |
| | uzimanja lijeka) |
| | |
| | Neuobičajene vrijednosti testova |
| | funkcije jetre (reverzibilni po |
| | prekidu uzimanja lijeka) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznato | Mialgija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznato | Urtikarija |
| | |
| | Eksfolijativne i bulozne kožne |
| | lezije, uključujući bulozni |
| | pemfigoid |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je
od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nema dostupnih podataka o predoziranju lijekom Criteo^(®) Duo.
Vildagliptin
Informacije o predoziranju vildagliptinom su ograničene.
Simptomi
Informacije o mogućim simptomima predoziranja vildagliptinom su dobijene
iz ispitivanja podnošljivosti povećanja doze kod zdravih ispitanika koji
su uzimali vildagliptin tokom 10 dana. Pri dozi od 400 mg pojavila su se
3 slučaja bolova u mišićima i pojedinačni slučajevi blage i prolazne
parestezije, groznice, edema i prolazno povećanje koncentracije lipaze.
Pri dozi od 600 mg kod jednog ispitanika došlo je do edema stopala i
šaka i porasta koncentracije kreatin fosfokinaze (CPK), AST,
C-reaktivnog proteina (CRP) i mioglobina. Kod tri druga ispitanika došlo
je do edema stopala, sa parestezijom u 2 slučaja. Nakon ukidanja
ispitivanog lijeka, svi simptomi i neuobičajene vrijednosti
laboratorijskih testova su se povukli bez liječenja.
Metformin
Znatno predoziranje metforminom (ili istovremeno prisutan rizik za
razvoj laktatne acidoze) može dovesti do pojave laktatne acidoze, što
predstavlja medicinski hitno stanje i mora se liječiti u bolnici.
Terapija
Najefikasnija metoda uklanjanja metformina je hemodijaliza. Međutim,
vildagliptin se ne može ukloniti hemodijalizom iako se njegov glavni
metabolit hidrolize (LAY 151) može. Preporučuje se suportivno liječenje.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu
(antidijabetici), kombinacije ljekova koje snižavaju glukozu u krvi za
oralnu primjenu
ATC kod: A10BD08
Mehanizam dejstva
Lijek Criteo^(®) Duo sadrži kombinaciju dva antihiperglikemijska lijeka
sa komplementarnim mehanizmima djelovanja za poboljšanje kontrole
glikemije kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2: vildagliptin,
pripadnik grupe stimulatora Langerhansovih ostrvaca i
metformin-hidrohlorid, pripadnik grupe bigvanidina.
Vildagliptin, pripadnik grupe stimulatora Langerhansovih ostrvaca
pankreasa, jak je i selektivni inhibitor dipeptidilpeptidaze-4 (DPP-4).
Metformin prvenstveno deluje smanjenjem endogene hepatičke produkcije
glukoze.
Farmakodinamski efekti
Vildagliptin
Vildagliptin primarno djeluje inhibirajući DPP-4, enzim koji je
odgovoran za razgradnju inkretinskih hormona GLP-1 (glukagon sličan
peptid) i GIP (insulinotropni polipeptid zavisan od glukoze).
Primjena vildagliptina rezultuje brzom i potpunom inhibicijom aktivnosti
DPP-4 koja dovodi do povišene endogene koncentracije inkretinskih
hormona GLP-1 i GIP natašte i postprandijalno.
Povećanjem endogene koncentracije ovih inkretinskih hormona vildagliptin
povećava osjetljivost beta ćelija na glukozu, što rezultuje poboljšanjem
sekrecije insulina koja zavisi od glukoze. Liečenje vildagliptinom u
dozi od 50 mg do 100 mg na dan kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip
2 značajno je poboljšalo markere funkcije beta ćelija, uključujući
HOMA-ß (engl. Homeostasis Model Assessment-ß), odnos proinsulina prema
insulinu i pokazatelje odgovora beta ćelija na osnovu često uzimanih
uzoraka testa tolerancije hrane. Kod pojedinaca koji nisu dijabetičari
(normalne vrijednosti glukoze), vildagliptin ne stimuliše sekreciju
insulina, niti snižava koncentraciju glukoze.
Povišenjem koncentracije endogenog GLP-1, vildagliptin takođe povećava
osjetljivost alfa ćelija na glukozu što rezultuje prikladnijom
sekrecijom glukagona s obzirom na koncentraciju glukoze.
Pojačani porast odnosa insulina/glukagona tokom hiperglikemije usled
povišenih koncentracija inkretinskih hormona rezultuje smanjenjem
produkcije glukoze u jetri natašte i postprandijalno, što dovodi do
smanjene glikemije.
Pri liječenju vildagliptinom nije zapažen poznati učinak odloženog
pražnjenja želuca usled povišene koncentracije GLP-1.
Metformin
Metformin je bigvanidin sa antihiperglikemijskim efektom koji smanjuje i
bazalni i postprandijalni nivo glukoze u plazmi. Ne stimuliše lučenje
insulina te tako ne dovodi do hipoglikemije ili povećanja telesne mase.
Metformin može vršiti svoj efekat na smanjenje glukoze putem tri
mehanizma:
- smanjenjem hepatičke produkcije glukoze inhibicijom glukoneogeneze i
glikogenolize;
- u mišićima umjerenim povećanjem osetljivosti na insulin,
poboljšavajući periferno preuzimanje i korišćenje glukoze;
- odlaganjem intestinalne resorpcije glukoze.
Metformin stimuliše intracelularnu sintezu glikogena delujući na
glikogen sintazu i povećava prenosni kapacitet specifičnih tipova
membranskih transportera za glukozu (GLUT-1 i GLUT-4).
Metformin ima korisne efekte na metabolizam lipida kod ljudi, nezavisno
od efekta na glikemiju. To je dokazano pri primjeni terapijske doze u
kontrolisanim kliničkim ispitivanjima srednjeg i dugog trajanja:
metformin smanjuje koncentraciju ukupnog holesterola, LDL holesterola i
triglicerida u serumu.
Prospektivno randomizovano ispitivanje UKPDS (UK Prospective Diabetic
Study) potvrdilo je dugotrajnu korist intenzivne kontrole glukoze u krvi
u dijabetes melitusu tip 2. Analiza rezultata kod pacijenata sa
prekomjernom tjelesnom masom liječenih metforminom nakon neuspeha
liječenja samo dijetom je pokazala:
- značajno smanjenje apsolutnog rizika za bilo koju dijabetičku
komplikaciju u grupi liječenoj metforminom (29,8 događaja/1000
pacijent-godina) u poređenju sa grupom pacijenata koja je bila samo na
dijeti (43,3 događaja/1000 pacijent-godina), p=0,0023, i u poređenju
sa grupama liječenim kombinacijom uz sulfonilureu i monoterapijom
insulinom (40,1 događaja/1000 pacijent/godina), p=0,0034
- značajno smanjenje apsolutnog rizika od mortaliteta povezanog sa
šećernom bolešću: metformin 7,5 događaja/1000 pacijent-godina, samo
dijeta 12,7 događaja/1000 pacijent-godina, p=0,017;
- značajno smanjenje apsolutnog rizika od ukupnog mortaliteta: metformin
13,5 događaja/1000 pacijent-godina u poređenju sa grupom koja je
liječena samo dijetom 20,6 događaja/1000 pacijent-godina (p=0,011) i u
poređenju sa grupama liječenim kombinacijom uz sulfonilureu i
monoterapijom insulinom (18,9 događaja/1000 pacijent-godina
(p=0,021));
- značajno smanjenje apsolutnog rizika od infarkta miokarda: metformin
11 događaja/1000 pacijent-godina, samo dijeta 18 događaja/1000
pacijent-godina (p=0,01).
Klinička efikasnost i bezbjednost
Dodatak vildagliptina pacijentima kod kojih nije postignuta
zadovoljavajuća kontrola glikemije uprkos monoterapiji metforminom
rezultovao je nakon 6-mjesečnog liječenja dodatnom statistički značajnom
srednjom vrijednošću smanjenja HbA_(1c) u poređenju sa placebom (razlika
između grupa od -0,7% do – 1,1% za vildagliptin u dozi od 50 mg i 100
mg). Procenat pacijenata koji su postigli smanjenje HbA_(1c) ≥ 0,7% u
odnosu na početnu vrijednost bio je statistički značajno veći u obe
grupe koje su primale vildagliptin uz metfomin (46% odnosno 60%) u
odnosu na grupu koja je primala metformin uz placebo (20%).
U ispitivanju koje je trajalo 24 nedjelje upoređivan je vildagliptin (50
mg dva puta na dan) sa pioglitazonom (30 mg jednom dnevno) kod
pacijenata kod kojih nije bila postignuta dovoljna kontrola metforminom
(srednja dnevna doza: 2020 mg). Srednja sniženja HbA_(1c) u odnosu na
početnu vrijednost od 8,4% bila su -0,9% uz dodatak vildagliptina
metforminu i – 1,0% uz dodatak pioglitazona metforminu. Srednja
vrijednost dobitka na tjelesnoj masi od +1,9 kg bila je zapažena kod
pacijenata koji su primali pioglitazon kao dodatak metforminu u
poređenju sa + 0,3 kg kod onih pacijenata koji su primali vildagliptin
kao dodatak metforminu.
U kliničkom ispitivanju koje je trajalo 2 godine upoređivan je
vildagliptin (50 mg dva puta na dan) sa glimepiridom (do 6 mg/dan –
srednja doza nakon 2 godine: 4,6 mg) kod pacijenata liječenih
metforminom (srednja dnevna doza: 1894 mg). Nakon 1 godine srednje
vrijednosti sniženja HbA_(1c) bile su – 0,4% uz dodatak vildagliptina
metforminu i -0,5% uz dodatak glimepirida metforminu, od početne srednje
vrijednosti HbA_(1c) od 7,3%. Promjena tjelesne mase uz vildagliptin
bila je – 0,2 kg u odnosu na + 1,6 kg uz glimepirid. Incidenca
hipoglikemije bila je značajno manja u grupi koja je liječena
vildagliptinom (1,7%) nego u grupi koja je liječena glimepiridom
(16,2%). Na krajnjem ishodu ispitivanja (2 godine) vrijednost HbA_(1c)
je bila slična početnim vrijednostima u obje terapijske grupe uz očuvane
promjene u tjelesnoj masi i razlike u hipoglikemiji.
U ispitivanjima koje je trajalo 52 nedjelje upoređivao se vildagliptin
(50 mg dva puta na dan) sa gliklazidom (srednja dnevna doza: 229,5 mg)
kod pacijenata kod kojih nije bila postignuta dovoljna kontrola
metforminom (početna doza od 1928 mg/dan). Nakon 1 godine srednje
vrijednosti sniženja HbA_(1c) bila su – 0,81% uz dodatak vildagliptina
metforminu (srednja početna vrijednost HbA_(1c) 8,4%) i -0,85% uz
dodatak gliklazida metforminu (srednja početna vrijednost HbA_(1c)
8,5%). Postignuta je statistički značajna neinferiornost (95% CI -0,11
-0,20). Promjena tjelesne mase uz vildagliptin je bila +0,1 kg u
poređenju sa dobitkom na tjelesnoj masi od + 1,4 kg uz gliklazid.
U ispitivanju koje je trajalo 24 nedjelje procjenjena je efikasnost
fiksne kombinacije doza vildagliptina i metformina (s postupnom
titracijom doze do 50 mg/500 mg dva puta na dan ili 50 mg/1000 mg dva
puta na dan) kao početne terapije kod pacijenata koji do tada nisu
primili ljekove za terapiju šećerne bolesti. Kombinacija
vildagliptin/metformin u dozi od 50 mg/1000 mg dva puta na dan dovela je
do smanjenja HbA_(1c) za -1,61% metformin 1000 mg dva puta na dan za –
1,36%, a vildagliptin 50 mg dva puta na dan za – 1,09% od početne
srednje vrijednosti HbA_(1c) od 8,6%. Uočeno je veće sniženje HbA_(1c)
kod pacijenata sa početnom vrijednosti ≥ 10,0%.
Randomizovano, dvostruko slijepo, placebom kontrolisano ispitivanje koje
je trajalo 24 nedjelje, sprovedeno je sa 318 pacijenata radi procjene
efikasnosti i bezbjednosti primjene vildagliptina (50 mg dva puta na
dan) u kombinaciji sa metforminom (≥ 1500 mg na dan) i glimepiridom (≥ 4
mg na dan). Vildagliptin u kombinaciji sa metforminom i glimepiridom
značajno je snizio HbA_(1c) u poređenju sa placebom. Srednja vrijednost
sniženja, prilagođena s obzirom na placebo, od početne srednje
vrijednosti HbA_(1c) od 8,8% bila je – 0,76%.
Randomizovano, dvostruko slijepo, placebom kontrolisano ispitivanje u
trajanju od 24 nedjelje, sprovedeno je sa 449 pacijenata radi procjene
efikasnosti i bezbjednosti primjene vildagliptina (50 mg dva puta na
dan) u kombinaciji sa stabilnom dozom bazalnog ili mešavinom
premiksovanog insulina prethodno doziranog insulina (srednja dnevna doza
od 41 jedinice) uz istovremenu primjjenu metformina (N=276) ili bez
istovremene primjene metformina (N=173). Vildagliptin u kombinaciji sa
insulinom značajno je snizio HbA_(1c) u poređenju sa placebom. U
sveukupnoj populaciji srednje sniženje, prilagođeno s obzirom na
placebo, u odnosu na prosječnu početnu vrijednost HbA_(1c) 8,8% bilo je
-0,72%. U podgrupama liječenim insulinom sa ili bez istovremene primjene
metformina prosečno sniženje HbA_(1c), prilagođeno s obzirom na placebo,
bilo je – 0,63% odnosno – 0,84%. Incidenca hipoglikemije u ukupnoj
populaciji je bila 8,4% u grupi lij
ečenoj vildagliptinom odnosno 7,2% u grupi liječenoj placebom. Kod
pacijenata koji su primali vildagliptin nije došlo do povećanja tjelesne
mase (+ 0,2 kg), dok je kod onih pacijenata koji su primali placebo
došlo do smanjenja tjelesne mase (- 0,7 kg).
U drugom 24-nedjeljnom ispitivanju kod pacijenata sa uznapredovalim
dijabetes melitusom tip 2 kod kojih terapijom insulinom nije postignuta
odgovarajuća kontrola (prosečna doza insulina kratkog ili dugog
djielovanja 80 IU/dan), prosečno sniženje HbA_(1c) kad je vildagliptin
(50 mg dva puta na dan) bio dodat insulinu bilo je statistički značajno
veće nego kad je insulinu bio dodat placebo (0,5% u odnosu na 0,2%).
Incidenca hipoglikemije bila je niža u grupi liječenoj vildagliptinom
nego u grupi liječenoj placebom (22,9% u odnosu na 29,6%).
Kardiovaskularni rizik
Sprovedena je meta-analiza nezavisno i prospektivno utvrđenih
kardiovaskularnih događaja iz 37 kliničkih ispitivanja faze III i IV
kliničkih ispitivanja monoterapije i kombinovane terapije u trajanju od
2 i više godina (srednja izloženost vildagliptinu 50 nedelja i 49
nedelja komparatorima) koja je pokazala da terapija vildagliptinom nije
bila udružena sa povećanjem kardiovaskularnog rizika u odnosu na
komparatore. Kompozitni parametar efikasnosti utvrđenih velikih
kardiovaskularnih događaja (MACE) uključujući akutni infarkt miokarda,
moždani udar ili kardiovaskularnu smrt je bio sličan za vildagliptin u
odnosu na aktivne i placebo komparatore [Mantel – Haenszel odnos rizika
(M-H RR) 0.82 (95% CI 0,61 – 1,11)]. MACE se pojavio u 83 od 9 599
(0,86%) pacijenata na terapiji i kod 85 od 7 102 (1,20%) pacijenata na
terapiji komparatorom. Procjena svake pojedinačne MACE komponente je
pokazala da nema povećanja rizika (sličan M-H RR). Potvrđeni događaji
srčane insuficijencije definisani kao srčana insuficijencija koja
zahtijeva hospitalizaciju ili novi početak srčane insuficijencije su
prijavljeni kod 41 (0,43%) pacijenta na terapiji vildagliptinom i 32
pacijenta (0,45%) na terapiji komparatorom sa M-H RR 1,08 (95% CI 0,68 –
1,70).
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove (EMA) je izostavila obavezu podnošenja
rezultata ispitivanja lijeka vildagliptin u kombinaciji sa metforminom u
svim podgrupama pedijatrijske populacije sa dijabetes melitusom tip 2
(pogledati dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Fiksna kombinacija vildagliptin/metformin
Resorpcija
Bioekvivalencija je dokazana u tri jačine doze (50 mg/500 mg, 50 mg/850
mg i 50 mg/1000 mg) vildagliptina/metformina u poređenju sa slobodnom
kombinacijom tableta vildagliptina i metformin hidrohlorida u
odgovarajućim dozama.
Hrana ne utiče na stepen i brzinu resorpcije vildagliptina. Brzina i
stepen resorpcije metformina 50 mg se smanjuju kada se daje sa hranom
što se odražava sniženjem C_(max) za 26%, PIK za 7% i odloženom T_(max)
(2,0 h do 4,0 h).
Farmakokinetički podaci pojedinačnih aktivnih komponenti:
Vildagliptin
Resorpcija
Nakon peroralne primjene na tašte, vildagliptin se brzo resorbuje pri
čemu su maksimalne koncentracije u plazmi zapažene poslije 1,7 sati.
Hrana neznatno odlaže vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije u
plazmi na 2,5 sata, ali ne menja ukupnu izloženost (PIK). Primjena
vildagliptina sa hranom rezultuje smanjenim C_(max) (19%) u poređenju sa
primjenom na prazan stomak. Međutim, stepen promjene nije klinički
značajan pa se vildagliptin može primjenjivati sa hranom ili bez nje.
Apsolutna bioraspoloživost je 85%.
Distribucija
Vezivanje vildagliptina za proteine plazme je nisko (9,3%) i
vildagliptin se jednako distribuira između plazme i eritrocita. Srednji
volumen distribucije vildagliptina u stanju dinamičke ravnoteže poslije
intravenske primjene (V_(ss)) je 71 litar, što upućuje na
ekstravaskularnu raspodelu.
Metabolizam
Glavni put eliminacije vildagliptina kod ljudi je metabolizam, koji čini
69% doze. Glavni metabolit (LAY 151) je farmakološki neaktivan i produkt
je hidrolize cijano dijela molekula, koji čini 57% doze, nakon čega
slijedi proizvod hidrolize amida (4% doze). Na osnovu in vivo
ispitivanja u kojem su korišćeni pacovi sa deficijencijom DPP-4
otkriveno je da DPP-4 delimično doprinosi hidrolizi vildagliptina.
Vildagliptin se ne metaboliše enzimima CYP 450 do bilo kog mjerljivog
opsega i zbog toga se ne očekuje da na metabolički klirens vildagliptina
utiče istovremeno primjena ljekova koji su inhibitori i/ili induktori
CYP 450. Studije in vitro pokazale su da vildagliptin ne
inhibira/indukuje CYP 450 enzime. Zbog toga nije vjerovatno da će
vildagliptin uticati na metabolički klirens istovremeno primjenjenih
ljekova koji se metabolišu putem CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19,
CYP 2D6, CYP 2E1 ili CYP 3A4/5.
Eliminacija
Nakon peroralne primjene [¹⁴C] vildagliptina oko 85% doze se izlučuje u
urin, a 15% doze pronađeno je u stolici. Nakon oralne primjene 23% doze
izlučuje se putem bubrega kao nepromenjeni vildagliptin. Nakon
intravenske primjene kod zdravih ispitanika ukupni plazma i bubrežni
klirens vildagliptina je 41 l/h, odnosno 13 L/h. Srednja vrijednost
poluvremena eliminacije nakon intravenske primjene iznosi oko 2 sata.
Poluvrijeme eliminacije nakon oralne primjene iznosi oko 3 sata.
Linearnost/nelinearnost
C_(max) vildagliptina i površina ispod krive koncentracija – vreme (PIK)
se povećavaju približno proporcionalno dozi unutar terapijskog raspona
doza.
Karakteristike kod pacijenata
Pol: u farmakokinetici vildagliptina nisu zapažene klinički značajne
razlike između zdravih ispitanika muškog i ženskog pola unutar širokog
raspona godina starosti i indeksa telesne mase (BMI). Pol ne utiče na
inhibiciju DPP-4 vildagliptinom.
Godine starosti: kod zdravih starijih ispitanika (≥ 70 godina) ukupna
izloženost vildagliptinu (100 mg jedanput na dan) bila je povećana za
32% uz 18%-tni porast maksimalne koncentracije u plazmi u poređenju sa
mladim zdravim ispitanicima (18 – 40 godina). Ove promene se ne smatraju
klinički značajnim, međutim godine starosti ne utiču na inhibiciju DPP-4
vildagliptinom.
Oštećenje jetre: nije bilo klinički značajnih promjena (najviše ≈ 30%) u
izloženosti vildagliptinu kod ispitanika sa blagim, umjerenim ili teškim
oštećenjem jetre (Child-Pugh A-C).
Oštećenje bubrega: kod ispitanika sa blagim, umjerenim ili teškim
oštećenjem funkcije bubrega sistemska izloženost vildagliptinu je bila
povećana (C_(max) 8 – 66%; PIK 32 – 134%), a ukupan telesni klirens
smanjen u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega.
Etnička grupa: ograničeni podaci navode na zaključak da rasa nema
nikakav značajniji uticaj na farmakokinetiku vildagliptina.
Metformin
Resorpcija
Nakon primjene oralne doze metformina maksimalna koncentracija u plazmi
(C_(max)) se postiže nakon približno 2,5 sata. Apsolutna
bioraspoloživost tablete od 500 mg metformina je približno 50-60% kod
zdravih ispitanika. Neresorbovana frakcija otkrivena u stolici nakon
oralne doze je bila 20-30%.
Nakon oralne primjene resorpcija metformina je nepotpuna i odvija se do
zasićenja. Pretpostavlja se da farmakokinetika resorpcije metformina
nije linearna. Pri uobičajenim dozama i režimima doziranja metformina
koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže postižu se unutar
24-48 sati i generalno su manje od 1 mikrogram/mL. U kontrolisanim
kliničkim ispitivanjima maksimalne koncentracije metformina u plazmi
(C_(max)) nisu prelazile 4 mikrograma/mL, čak i pri najvišim dozama.
Hrana neznatno odlaže i smanjuje stepen resorpcije metformina. Nakon
primjene doze od 850 mg maksimalna koncentracija u plazmi je bila 40%
niža, PIK je bio smanjen za 25%, a vrijeme do postizanja maksimalne
koncentracije u plazmi je bilo produženo za 35 minuta. Nije poznat
klinički značaj ovog smanjenja.
Distribucija
Vezivanje za proteine plazme je zanemarljivo. Metformin se distribuira u
eritrocite. Srednji volumen distribucije (V_(d)) je između 63-276
litara.
Metabolizam
Metformin se izlučuje nepromijenjen u mokraći. Nisu pronađeni metaboliti
kod ljudi.
Eliminacija
Metformin se eliminiše putem bubrega. Bubrežni klirens metformina je ˃
400 mL/min što upućuje da se metformin eliminiše glomerularnom
filtracijom i tubularnom sekrecijom. Nakon oralne doze prividno
poluvrijeme eliminacije je približno 6,5 sati. Ako je bubrežna funkcija
oštećena, bubrežni klirens se smanjuje srazmjerno smanjenju klirensa
kreatinina i stoga se poluvrijeme eliminacije produžava što dovodi do
povećanja koncentracije metformina u plazmi.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Ispitivanjem na životinjama u trajanju do 13 nedjelja nisu utvrđene nove
toksičnosti povezane sa kombinacijom vildagliptin/metformin. Sledeći
podaci se odnose na nalaze ispitivanja sprovedenih posebno sa
vildagliptinom i metforminom.
Vildagliptin
Odlaganje intrakardijalnog sprovođenja impulsa zapaženo je kod pasa, pri
čemu doza koja ne izaziva efekat iznosi 15 mg/kg (7 puta veća od
izloženosti kod ljudi na osnovu C_(max)).
Kod pacova i miševa zapaženo je nakupljanje pjenastih alveolarnih
makrofaga u plućima. Kod pacova je doza bez efekta bila 25 mg/kg (5 puta
veća od izloženosti kod ljudi na osnovu PIK-a), a kod miševa 750 mg/kg
(142 puta veća od izloženosti kod ljudi).
Gastrointestinalni simptomi, posebno meka stolica, sluzava stolica,
dijareja i pri višim dozama, krv u stolici zapaženi su kod pasa. Nije
ustanovljena doza koja ne izaziva efekat.
U konvencionalnim in vitro i in vivo testovima genotoksičnosti
vildagliptin nije bio mutagen.
Ispitivanje plodnosti i ranog embrionalnog razvoja kod pacova nije
pokazalo da dolazi do oštećenja plodnosti, reproduktivne sposobnosti ili
ranog embrionalnog razvoja zbog vildagliptina. Embriofetalna toksičnost
je ispitivana kod pacova i kunića. Povećana incidenca valovitih rebara
je zapažena kod pacova, a povezana je sa smanjenim parametrima telesne
mase, pri čemu doza koja ne izaziva efekat iznosi 75 mg/kg (10 puta veća
od izloženosti kod ljudi). Kod kunića su smanjena masa fetusa i promjene
na skeletu, koje upućuju na zastoj u razvoju, bile zapažene samo u
prisustvu teške toksičnosti po majku, pri čemu doza bez efekta iznosi 50
mg/kg (9 puta veća od izloženosti kod ljudi). Na pacovima je sprovedena
studija prenatalnog i postnatalnog razvoja. Efekti su zapaženi samo u
vezi sa toksičnošću po majku pri ≥ 150 mg/kg, a uključivali su prolazno
smanjenje tjelesne mase i smanjenu motoričku aktivnost u generaciji F1.
Dvogodišnje ispitivanje kancerogenosti sprovedeno je na pacovima sa
oralnim dozama do 900 mg/kg (oko 200 puta veća izloženost od izloženosti
kod ljudi pri maksimalnoj preporučenoj dozi). Nisu zapažena povećanja
incidence tumora koja bi se mogla pripisati vildagliptinu. Druga
dvogodišnja studija karcinogenosti sprovedena je na miševima sa oralnim
dozama do 1000 mg/kg. Zapažena je povećana incidenca adenokarcinoma
dojke, pri čemu doza bez efekta iznosi 500 mg/kg (59 puta veća od
izloženosti kod ljudi). Smatra se da povećana incidenca tih tumora kod
miševa ne predstavlja značajan rizik za ljude na osnovu nepostojanja
genotoksičnosti vildagliptina i njegovog glavnog metabolita, zbog pojave
tumora samo kod jedne vrste i velikih ispitivanja sistemske izloženosti
kod kojih su tumori zapaženi.
U toksikološkom ispitivanju u trajanju od 13 nedelja na makaki
(Cynomolgus) majmunima zabilježene su kožne lezije pri dozama ≥ 5
mg/kg/dan. Bile su uglavnom smještene na ekstremitetima (šake, stopala,
uši i rep). Pri dozi od 5 mg/kg/dan (približno odgovara PIK izloženosti
kod ljudi pri dozi od 100 mg), zapaženi su samo plikovi. Oni su bili
reverzibilni uprkos nastavljenom liječenju i nisu bili povezani sa
histopatološkim abnormalnostima. Perutanje kože, ljuštenje kože, kruste
i rane na repu sa histopatološkim promenama koje su bile sa time
povezane, zabilježene su kod doza ≥ 20 mg/kg/dan (približno 3 puta veća
od PIK izloženosti kod ljudi pri dozi od 100 mg). Nekrotične lezije repa
zapažene su pri dozi ≥ 80 mg/kg/dan. Kožne lezije nisu bile reverzibilne
kod majmuna liječenih dozom od 160 mg/kg/dan tokom perioda oporavka od 4
nedjelje.
Metformin
Pretklinički podaci o metforminu ne ukazuju na poseban rizik za ljude na
osnovu konvencionalnih ispitivanja bezbjednosne farmakologije,
toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, karcinogenosti i
reproduktivne toksičnosti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Criteo^(®) Duo 850 mg + 50 mg:
Jezgro tablete:
- Hidroksipropil celuloza
- Kopovidon
- Laktoza, monohidrat
- Magnezijum stearat (biljnog porijekla)
Film omotač:
- Opadry^(®) Yellow 03F220121 (hipromeloza E464, titan dioksid E171,
makrogol 6000 E1521, talk E553b, gvožđe oksid žuti E172, gvožđe oksid
crveni E172)
Criteo^(®) Duo 1000 mg + 50 mg:
Jezgro tablete:
- Hidroksipropil celuloza
- Kopovidon
- Laktoza, monohidrat
- Magnezijum stearat (biljnog porijekla)
Film omotač:
- Opadry^(®) Yellow 03F220122 (hipromeloza E464, titan dioksid E171,
makrogol 6000 E1521, talk E553b, gvožđe oksid žuti E172)
6.2. Inkompatibilnosti
Nema podataka o inkompatibilnosti.
6.3. Rok upotrebe
30 mjeseci.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u
originalnom pakovanju u cilju zaštite od vlage i svjetlosti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje: blister oPA/Al/PVC, Al folija; ukupno 60 film
tableta (6 x 10).
Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 60 film
tableta, i uputstvo za pacijenta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
HEMOFARM A.D. VRŠAC P.J. PODGORICA
8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Criteo^(®) Duo, film tableta, 850 mg + 50 mg, blister, 60 film tableta:
2030/23/1424 - 3361
Criteo^(®) Duo, film tableta, 1000 mg + 50 mg, blister, 60 film tableta:
2030/23/1425 - 3362
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
07.04.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2023. godine