Crestor uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| CRESTOR^(®) |
| |
| film tablete, 5 mg; 10 mg; 20 mg; 40 mg |
| |
| . |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | AstraZeneca UK Limited |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Macclesfield, Cheshire, Silk Road Business Park, |
| | Velika Britanija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Glosarij d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
+-------------------+------------------------+------------------------+--------------------------+--------------------------+
| 1. IME LIJEKA |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| CRESTOR ^() 5 mg; 10 mg; 20 mg; 40 mg film tablete |
+-------------------+----------------------------------------------------------------------------+--------------------------+
| INN: | INN: rosuvastatin | |
+-------------------+----------------------------------------------------------------------------+--------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Svaka tableta sadrži 5 mg, 10 mg, 20 mg ili 40 mg rosuvastatina (u obliku rosuvastatin-kalcijuma). |
| |
| Svaka tableta od 5 mg sadrži 94.88 mg laktoze, monohidrata. |
| |
| Svaka tableta od 10 mg sadrži 91.3 mg laktoze, monohidrata. |
| |
| Svaka tableta od 20 mg sadrži 182.6 mg laktoze, monohidrata. |
| |
| Svaka tableta od 40 mg sadrži 168.32 mg laktoze, monohidrata. |
| |
| Za potpuni spisak pomoćnih materija, vidjeti Poglavlje 6.1. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Film tablete. |
| |
| Tablete od 5 mg: |
| Okrugle bikonveksne film tablete žute boje na kojima je sa jedne strane utisnuto ‘ZD4522 5’. |
| |
| Tablete od 10 mg: |
| Okrugle bikonveksne film tablete ružičaste boje na kojima je sa jedne strane utisnuto 'ZD4522 10'. |
| |
| Tablete od 20 mg: |
| Okrugle bikonveksne film tablete ružičaste boje na kojima je sa jedne strane utisnuto 'ZD4522 20'. |
| |
| Tablete od 40 mg: |
| Ovalne bikonveksne film tablete ružičaste boje na kojima je sa jedne strane utisnuto 'ZD4522', a sa druge '40'. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
| |
| Terapija hiperholesterolemije |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Odrasli, adolescent i djeca od 10 godina starosti i iznad sa primarnom hiperholesterolemijom (tip IIa uključujući i |
| heterozigotnu porodičnu hiperholesterolemiju) ili mješovitu dislipidemiju (tip IIb) kao dodatak ishrani kada nije |
| dovoljan odgovor na dijetu i druge nefarmakološke terapije (npr. fizičke aktivnosti, smanjenje tjelesne težine). |
| |
| Homozigotna porodična hiperholesterolemija kao dodatak dijeti i drugim terapijama za smanjenje nivoa lipida (npr. afereza |
| LDL) ili ako takve terapije nijesu primjerene. |
| |
| Prevencija kardiovaskularnih događaja |
| |
| Prevencija velikih kardiovaskularnih događaja kod pacijenata kod kojih je procijenjeno da imaju visoki rizik od prvog |
| kardiovaskularnog događaja (vidjeti Poglavlje 5.1), kao dodatak korekciji drugih faktora rizika. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pre započinjanja terapije, pacijenta treba staviti na standardnu dijetu za smanjivanje holesterola koju treba nastaviti i |
| tokom terapije. Ovu dozu treba individualno prilagoditi prema ciljevima terapije i odgovoru pacijenta, korišćenjem |
| tekućih smjernica za terapiju. |
| |
| Crestor se može davati u bilo koje doba dana, uz hranu ili bez nje. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Terapija hiperholesterolemije |
| |
| Preporučena početna doza je jedna film tableta od 5 mg ili 10 mg jednom dnevno, uzeta peroralnim putem kod pacijenata |
| koji ranije nijesu primali statine i kod onih koji prelaze sa terapije drugim inhibitorima HMG CoA reduktaze. Izbor |
| početne doze treba da uzme u obzir individualni nivo holesterola svakog pacijenta, kao i budući kardiovaskularni rizik, |
| kao i potencijalni rizik od neželjenih reakcija (vidjeti dolje). |
| |
| Ako je neophodno podešavanje doze, povećanje doze do sljedećeg doznog nivoa može da se izvrši poslije 4 nedjelje od |
| početne terapije (vidjeti Poglavlje 5.1). |
| |
| U svetlu povećane stope prijavljivanja neželjenih reakcija sa dozom od 40 mg u poređenju sa ostalim dozama (videti |
| Poglavlje 4.8), konačnu titraciju do maksimalne dnevne doze od 40 mg treba uzeti u obzir samo kod pacijenata sa teškom |
| hiperholesterolemijom i visokim kardiovaskularnim rizikom (posebno kod onih sa porodičnom hiperholesterolemijom), koji |
| svoj terapijski cilj ne postižu sa 20 mg, i kod kojih će se raditi rutinsko praćenje (vidjeti Poglavlje 4.4). Kada se |
| uvodi doza od 40 mg preporučuje se nadzor ljekara specijaliste. |
| |
| Prevencija kardiovaskularnih događaja |
| |
| U studiji smanjenja rizika od kardiovaskularnih događaja, korišćena je doza od 20 mg dnevno (vidjeti Poglavlje 5.1). |
| |
| Pedijatrijska populacija |
| |
| Upotreba kod djece treba da bude pod nadzorom ljekara specijaliste. |
| |
| Djeca i adolescenti od 10 do 17 godina starosti (dječaci Tanner stadijum II i iznad, i djevojčice kod kojih je prošlo |
| najmanje godinu dana od prvog menstrualnog ciklusa) |
| |
| Kod djece i adolescenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom uobičajena početna doza je 5 mg dnevno. |
| Uobičajeni opseg doza je od 5-20mg jednom dnevno, uzeto peroralnim putem. Titraciju treba sprovesti prema individualnom |
| odgovoru i toleranciji kod pedijatrijskih pacijenata, kako je preporučeno u preporukama za terapiju pedijatrijske |
| populacije (vidjeti Poglavlje 4.4). Djeca i adolescenti treba da budu na standardnoj dijeti za snižavanje nivoa |
| holesterola prije započinjanja terapije rosuvastatinom; ova dijeta treba da bude nastavljena i tokom terapije |
| rosuvastatinom. Bezbjednost i efikasnost doza većih od 20mg nijesu utvrđeni u ovoj populaciji. |
| |
| Film tablete od 40mg nijesu pogodne za upotrebu kod pedijatrijske populacije. |
| |
| Djeca do 10 godina starosti |
| |
| Iskustvo kod djece do 10 godina starosti ograničeno je na mali broj djece (uzrasta između 8 i 10 godina) koji pate od |
| homozigotne porodične hiperholesterolemije. Prema tome, Crestor^(®) se ne preporučuje za upotrebu kod djece mlađe od 10 |
| godina. |
| |
| Upotreba kod starijih pacijenata |
| |
| Kod pacijenata starijih od 70 godina, preporučuje se početna doza od 5mg (vidjeti Poglavlje 4.4). Nikakva druga |
| podešavanja doze samo zbog starosti pacijenata nijesu potrebna. |
| |
| Doziranje kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom |
| |
| Kod pacijenata sa blagom do umjerenom bubrežnom insuficijencijom nije potrebno nikakvo podešavanje doze. Preporučena |
| početna doza je 5 mg kod pacijenata sa umjerenom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina <60 ml/min). Doza od |
| 40 mg je kontraindikovana kod pacijenata sa umjerenom bubrežnom insuficijencijom. Upotreba lijeka Crestor^(®) kod |
| pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom je kontraindikovana u svim dozama (Vidjeti Poglavlje 4.3 i Poglavlje |
| 5.2). |
| |
| Doziranje kod pacijenata sa insuficijencijom jetre |
| |
| Nije bilo povećanja sistemske izloženosti lijeku rosuvastatin kod ispitanika sa skorom Child-Pugh od 7 ili nižim. |
| Međutim, povećana sistemska izloženost je zabilježena kod ispitanika sa skorom Child-Pugh od 8 i 9 (vidjeti Poglavlje |
| 5.2). Kod ovih pacijenata treba procijeniti i bubrežnu funkciju (vidjeti Poglavlje 4.4 ). Nema iskustava sa pacijentima |
| koji imaju skor Child-Pugh preko 9. Crestor^(®) je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre (vidjeti |
| Poglavlje 4.3). |
| |
| Rasa |
| |
| Povećana sistemska izloženost bilježi se kod ljudi azijske rase (vidjeti Poglavlje 4.3, 4.4 i Poglavlje 5.2). |
| |
| Za ljude azijskog porekla preporučuje se početna doza od 5 mg. Kod ovih bolesnika, doza od 40 mg je kontraindikovana. |
| |
| Doziranje kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za miopatiju |
| |
| Kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za miopatiju preporučuje se početna doza od 5 mg (vidjeti Poglavlje 4.4). |
| Doza od 40mg je kontraindikovana kod nekih od ovih pacijenata (vidjeti Poglavlje 4.3). |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Crestor^(®) je kontraindikovan: |
| |
| - kod pacijenata sa preosetljivošću na rosuvastatin ili ma koji od neaktivnih sastojaka lijeka. |
| |
| - kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre uključujući i neobjašnjeni, perzistentni porast transaminaza u serumu kao i |
| svaki porast transaminaza u serumu koji 3 x prelazi gornju granicu normale (GGN). |
| |
| - kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina <30 ml/min). |
| |
| - kod pacijenata sa miopatijom. |
| |
| - kod pacijenata koji istovremeno primaju ciklosporin. |
| |
| - tokom trudnoće i dojenja, i kod žena koje mogu da rađaju, a koje ne koriste odgovarajuće mjere zaštite od trudnoće. |
| |
| Doza od 40 mg je kontraindikovana kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za miopatiju/rabdomiolizu. |
| |
| U ove faktore spadaju: |
| |
| - umjerena bubrežna insuficijencija (klirens kreatinina < 60 ml/min) |
| |
| - hipotiroidizam |
| |
| - postojanje lične ili porodične istorije naslednih mišićnih bolesti |
| |
| - prethodna istorija mišićne toksičnosti drugim inhibitorom HMG-CoA reduktaze ili fibratom |
| |
| - zloupotreba alkohola |
| |
| - situacije kada može da dođe do povišenih nivoa lijeka u plazmi |
| |
| - pacijenti azijskog porekla |
| |
| - istovremena upotreba fibrata. |
| |
| (vidjeti Poglavlja 4.4; 4.5 i 5.2) |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Dejstvo na bubrege |
| |
| Proteinurija, otkrivena test trakom i uglavnom tubularnog porekla, zabilježena je kod pacijenata liječenih višim dozama |
| lijeka Crestor^(®), posebno 40 mg, gde je ona prolazna ili intermitentna u najvećem broju slučajeva. Nije se pokazalo da |
| proteinurija predviđa akutnu ili progresivnu bolest bubrega (vidjeti Poglavlje 4.8). Poslije puštanja lijeka u promet, |
| učestalost ozbiljnih reakcija u smislu delovanju na bubrege veća je sa dozom od 40 mg. Tokom rutinskog praćenja bolesnika |
| koji primaju dozu lijeka od 40 mg, treba kontrolisati bubrežnu funkciju. |
| |
| Dejstvo na skeletne mišiće |
| |
| Kod pacijenata koji primaju lijek Crestor^(®), bez obzira na dozu, a posebno pri dozama većim od 20 mg, zabilježeno je |
| djelovanje na skeletne mišiće, kao npr. mijalgija, miopatija i, retko, rabdomioliza. Veoma retki slučajevi rabdomiolize |
| zabilježeni su uz upotrebu lijeka ezetimib u kombinaciji sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Ne može se isključiti |
| farmakodinamička interakcija (vidjeti Poglavlje 4.5), a kod kombinovane upotrebe treba biti oprezan. |
| |
| Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, prijavljena stopa rabdomiolize povezane sa upotrebom lijeka Crestor^(®) |
| po puštanju lijeka u promet veća je sa dozom od 40 mg. |
| |
| Mjerenje kreatin kinaze |
| |
| Kreatin kinazu (CK) ne treba mjeriti po iscrpljujućim fizičkim naporima ili u prisustvu drugih verovatnih alternativnih |
| uzroka povećanja CK koji mogu da utiču na tumačenje rezultata. Ako su nivoi CK značajno povišeni pre uvođenja terapije |
| (>5xGGN) poslije 5 – 7 dana treba uraditi testove da se ovi rezultati potvrde. Ako ponovljeni test pre uvođenja terapije |
| pokaže da je CK>5xGGN, terapiju ne treba ni započinjati. |
| |
| Prije terapije |
| |
| Crestor^(®), kao i druge inhibitore HMG-CoA reduktaze, treba oprezno prepisivati pacijentima koji imaju predisponirajuće |
| faktore za miopatiju/rabdomiolizu. U ove faktore spadaju: |
| |
| - bubrežna insuficijencija |
| |
| - hipotiroidizam |
| |
| - lična ili porodična istorija naslednih mišićnih poremećaja |
| |
| - prethodna istorija mišićne toksičnosti sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze ili fibratom |
| |
| - zloupotreba alkohola |
| |
| - starost preko 70 godina |
| |
| - situacije u kojima može da dođe do povišenih nivoa lijeka u plazmi (vidjeti Poglavlje 5.2) |
| |
| - istovremena upotreba fibrata. |
| |
| Kod ovih pacijenata rizik od terapije treba posmatrati u odnosu na moguće koristi, pa se preporučuje kliničko praćenje. |
| Ako su nivoi CK značajno povišeni prije uvođenja terapije (>5xGGN) onda terapiju ne treba ni započinjati. |
| |
| Dok traje terapija |
| |
| Od pacijenata treba tražiti da odmah prijave neobjašnjive bolove u mišićima, slabost ili grčenje mišića, posebno ako su |
| povezani sa slabošću ili povišenom tjelesnom temperaturom. Kod ovih pacijenata treba mjeriti nivo CK. Terapiju treba |
| obustaviti ako su nivoi CK značajno povišeni (>5xGGN) ili ako su mišićni simptomi teški i uzrokuju svakodnevne |
| neprijatnosti (čak i ako su nivoi CK ≤ 5x GGN). Ako se simptomi povuku i nivoi CK vrate na normalu, treba razmisliti o |
| ponovnom uvođenju lijeka Crestor^(®) ili alternativnog inhibitora HMG-CoA reduktaze u najmanjoj dozi, uz pažljivo |
| praćenje. Rutinsko praćenje nivoa CK kod asimptomatičnih bolesnika nije neophodno. |
| |
| U kliničkim ispitivanjima nije bilo dokaza o pojačanom dejstvu na skeletne mišiće kod malog broja pacijenata koji su |
| primali Crestor^(®) uz prateću terapiju. Međutim, povećana incidencija miozitisa i miopatije jeste zabilježena kod |
| pacijenata koji su primali druge inhibitore HMG-CoA reduktaze uz derivate fibrinske kiseline, uključujući gemfibrozil, |
| ciklosporin, nikotinsku kiselinu, azolne antifugalne ljekove, inhibitore proteaze i makrolidne antibiotike. Gemfibrozil |
| povećava rizik od miopatije kada se daje istovremeno sa nekim inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Prema tome, ne preporučuje |
| se kombinacija ljekova Crestor^(®) i gemfibrozila. Koristi od dodatnih izmena nivoa lipida kombinovanom upotrebom lijeka |
| Crestor^(®) sa fibratima ili nijacinom treba pažljivo da se procijeni u odnosu na potencijalne rizike takve kombinacije. |
| Doza od 40 mg je kontraindikovana za istovremenu upotrebu sa fibratom. (Vidjeti poglavlja 4.5 i 4.8) |
| |
| Crestor^(®) se ne smije koristiti kod pacijenata sa akutnim, teškim stanjima koja ukazuju na miopatiju ili predisponiraju |
| razvoj bubrežne insuficijencije usled rabdomiolize (npr. sepsa, hipotenzija, veći hirurški zahvati, trauma, teški |
| metabolički, endokrini i elektrolitni poremećaji; ili nekontrolisani epileptični napadi). |
| |
| Dejstva na jetru |
| |
| Kao i sve druge inhibitore HMG-CoA reduktaze, Crestor^(®) treba oprezno koristiti kod pacijenata koji unose prekomerne |
| količine alkohola i/ili imaju istoriju oboljenja jetre. |
| |
| Preporučuje se da se test funkcije jetre obavi pre i 3 mjeseca po uvođenju ove terapije. Crestor^(®) treba obustaviti ili |
| dozu smanjiti ako nivo transaminaza u serumu bude veći od trostruke vrednosti gornje granice normale. Stopa teških |
| hepatičkih događaja (koji se uglavnom manifestuju kao povišeni nivoi transaminaza jetre) u postmarketinškoj upotrebi veća |
| je sa dozom od 40 mg. |
| |
| Kod pacijenata sa sekundarnom hiperholesterolemijom koja je izazvana hipotiroidizmom ili nefrotskim sindromom, prije |
| uvođenja terapije sa lijekom Crestor^(®) treba lječiti osnovnu bolest. |
| |
| Rasa |
| |
| Farmakokinetička ispitivanja pokazuju povećanu izloženost ljudi azijske rase rosuvastatinu u poređenju sa ljudima bijele |
| rase (vidjeti Poglavlja 4.2 i 5.2) |
| |
| Inhibitori proteaze |
| |
| Ne preporučuje se istovremena upotreba sa inhibitorima proteaze (vidjeti Poglavlje 4.5). |
| |
| Intolerancija na laktozu |
| |
| Pacijenti sa retkim naslednim problemom intolerancije na galaktozu, Lapp deficijencijom laktaze ili malapsorpcijom |
| glukoze i galaktoze ne treba da uzimaju ovaj lijek. |
| |
| Intersticijalna bolest pluća |
| |
| U izuzetnim slučajevima javlja se intersticijalna bolest pluća kod upotrebe nekih statina, posebno pri dugoročnim |
| terapijama (vidjeti Poglavlje 4.8). Karakteristike ove bolesti uključuju dispneju, ne-produktivni kašalj i pogoršanje |
| opšteg zdravlja (umor, gubitak težine i groznica). Ako se sumnja da se kod pacijenta razvila intersticijalna bolest |
| pluća, treba prekinuti sa terapijom statinima. |
| |
| Diabetes melitus |
| |
| Postoje dokazi da statini dovode do povećanog nivoa glukoze u krvi i da kod nekih pacijenata, sa visokim rizikom od |
| dijabetesa, mogu da dovedu do nivoa hiperglikemije koji zahteva standardnu terpaiju dijabetesa. Ovaj rizik je manje bitan |
| od smanjenja vaskularnog rizika uzrokovanog statinima i ne treba da predstavlja razlog za prekid terapije statinima. |
| Pacijente sa rizikom (nivo glukoze natašte od 5,6 do 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m², povišeni trigliceridi, hipertenzija) |
| treba pratiti, klinički i biohemijski, u skladu sa nacionalnim smernicama. |
| |
| U JUPITER studiji, dijabetes mellitus je prijavljen kod 2.8% pacijenata na terapiji rosuvastatinom i kod 2.3% pacijenata |
| koji su primali placebo, uglavnom kod pacijenata sa nivoom glukoze natašte od 5,6 do 6,9 mmol/L. |
| |
| Pedijatrijska populacija |
| |
| Procjena linearnog rasta (visina), težine, BMI (indeks telesne mase), i sekundarnih karakteristika polnog sazrevanja |
| prema Tanner stadijumima kod pedijatrijskih pacijenata od 10 do 17 godina starosti koji uzimaju rosuvastatin je |
| ograničena na period od godinu dana. Poslije 52 nedjelje terapije u studiji, nije otkriven nikakav efekat na rast, |
| težinu, BMI ili polno sazrevanje (vidjeti Poglavlje 5.1). Ograničena su iskustva kliničkih studija kod djece i |
| adolescenata, a dugoročni efekti rosuvastatina (>1 godine) na pacijente u pubertetu su nepoznati. |
| |
| U kliničkim studijama na djeci i adolescentima koji su uzimali rosuvastatin 52 nedjelje, povećanja CK > 10xGGN i mišićni |
| simptomi poslije vežbanja ili povećane fizičke aktivnosti primijećeni su češće u poređenju sa posmatranjima u kliničkim |
| studijama kod odraslih (vidjeti Poglavlje 4.8). |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ciklosporin: Tokom istovremene terapije lijekom Crestor^(®) i ciklosporinom, PIK vrijednosti rosuvastatina bile su u |
| proseku 7 puta veće nego vrednosti zabilježenih kod zdravih dobrovoljaca (vidjeti poglavlje 4.3). Istovremeno davanje |
| nije uticalo na koncentracije ciklosporina u plazmi. |
| |
| Antagonisti Vitamina K: Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, započinjanje terapije ili titriranje doze lijeka |
| Crestor^(®) kod pacijenata koji istovremeno primaju i antagoniste vitamina K (npr. varfarin ili drugi kumarinski |
| antikoagulans) može da dovede do povećanja internacionalnog normalizovanog koeficijenta (INR). Obustava ili smanjivanje |
| doze lijeka Crestor^(®) može da dovede do smanjenja INR. U takvim situacijama poželjno je praćenje vrijednosti INR. |
| |
| Ezetimib: Istovremena upotreba lijeka Crestor^(®) i ezetimiba nije dovela ni do kakvih promena u vrijednostima PIK ili |
| C_(max) nijednog od ova dva lijeka. Međutim, ne može se isključiti farmakodinamička interakcija, u smislu neželjenih |
| dejstava, između lijeka Crestor^(®) i ezetimiba (vidjeti poglavlje 4.4). |
| |
| Gemfibrozil i drugi proizvodi za snižavanje nivoa lipida: Istovremena upotreba lijeka Crestor^(®) i gemfibrozila dovodila |
| je do dvostrukog povećanja C_(max) i PIK rosuvastatina (vidjeti poglavlje 4.4). |
| |
| Na osnovu podataka iz specifičnih ispitivanja interakcija, ne očekuje se nikakva relevantna farmakokinetička interakcija |
| sa fenofibratom, ali može doći do farmakodinamičke interakcije. Gemfibrozil, fenofibrat, i drugi fibrati i doze nijacina |
| (nikotinske kiseline) kojima se snižava nivo lipida (≥ 1g/dan) povećavaju rizik od miopatije kada se daju istovremeno sa |
| inhibitorima HMG-CoA reduktaze, verovatno jer mogu da prouzrokuju miopatiju i kada se daju sami. Kontraindikovano je |
| davanje doze od 40 mg zajedno sa fibratom (vidjeti Poglavlja 4.3 i 4.4). Kod ovih pacijenata terapiju treba započinjati |
| sa dozom od 5 mg. |
| |
| Inhibitori proteaze: Iako tačan mehanizam interakcije nije poznat, istovremeno davanje inhibitora proteaze može snažno da |
| poveća izloženost rosuvastatinu. U jednoj farmakokinetičkoj studiji, istovremeno davanje 20 mg rosuvastatina i |
| kombinovanog proizvoda koji je sadržao dva inhibitora proteaze (400 mg lopinavir / 100 mg ritonavir) zdravim |
| dobrovoljcima bilo je povezano sa približno dvostrukim odnosno petostrukim povećanjem vrednosti PIK ₍₀₋₂₄₎ i C_(max) |
| rosuvastatina. Prema tome, ne preporučuje se istovremeno korišćenje rosuvastatina kod HIV pozitivnih bolesnika koji |
| primaju inhibitore proteaze (vidjeti poglavlje 4.4). |
| |
| Antacidi: Istovremeno davanje lijeka Crestor^(®) sa antacidnom suspenzijom koja sadrži aluminijum i magnezijum hidroksid |
| dovodi do smanjenja koncentracija rosuvastatina u plazmi za oko 50%. Ovo dejstvo je ublaženo kada se antacid daje 2 sata |
| poslije primjene lijeka Crestor^(®). Nije ispitivana klinička relevantnost ove interakcije. |
| |
| Eritromicin: Istovremena upotreba lijeka Crestor^(®) i eritromicina dovela je do 20% smanjenja PIK (0-t) i 30% smanjenja |
| C_(max) rosuvastatina. Ova interakcija može da bude izazvana povećanom pokretljivošću creva do koje dovodi eritromicin. |
| |
| Oralni kontraceptivi/hormonska supstituciona terapija (HST): Istovremena upotreba lijeka Crestor^(®) i oralnih |
| kontraceptiva dovodila je do povećanja PIK etinil estradiola od 26% i norgestrela od 34%. Ove povišene nivoe ljekova u |
| plazmi treba imati na umu kada se bira doza oralnog kontraceptiva. Nema raspoloživih farmakokinetičkih podataka za |
| ispitanice koje istovremeno uzimaju lijek Crestor^(®) i HST pa se ne mogu isključiti slična dejstva. Ova kombinacija je |
| bila ekstenzivno korišćena u kliničkim ispitivanjima i dobro je podnošena. |
| |
| Drugi ljekovi: Na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcije, ne očekuje se klinički relevantna interakcija sa |
| digoksinom. |
| |
| Enzimi citohroma P450: Rezultati iz in vitro i in vivo ispitivanja pokazuju da rosuvastatin nije ni inhibitor, niti |
| induktor izoenzima citohroma P450. Uz to, rosuvastatin se sporo metaboliše putem ovih izoenzima. Nijesu zabeležene |
| klinički relevantne interakcije između rosuvastatina, flukonazola (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) ili ketokonazola (inhibitor |
| CYP2A6 i CYP3A4). Istovremeno davanje itrakonazola (inhibitor CYP3A4) i rosuvastatina dovodilo je do 28% povećanja PIK |
| rosuvastatina. Ovo malo povećanje se ne smatra klinički relevantnim. Prema tome, interakcije ljekova koje su poslijedica |
| metabolizma posredovanog preko citohroma P450 se ne očekuju. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Crestor^(®) je kontraindikovan u periodu trudnoće i dojenja. |
| |
| Žene koje mogu da rađaju treba da primenjuju odgovarajuće kontraceptivne mjere. |
| |
| Budući da su holesterol i drugi proizvodi biosinteze holesterola neophodni za razvoj fetusa, potencijalni rizik od |
| inhibicije HMG-CoA reduktaze veći je od prednosti terapije tokom trudnoće. Ispitivanja na životinjama dala su ograničene |
| dokaze reproduktivne toksičnosti (vidjeti Poglavlje 5.3). Ako pacijentkinja zatrudni tokom upotrebe ovog lijeka, terapiju |
| treba odmah prekinuti. |
| |
| Rosuvastatin se izlučuje u mlijeku ženki pacova. Nema podataka o izlučivanju u mlijeku žena (vidjeti Poglavlje 4.3). |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nijesu sprovedena ispitivanja da se utvrdi dejstvo lijeka Crestor^(®) na sposobnost za upravljanje vozilima i mašinama. |
| Međutim, na osnovu farmakodinamičkih svojstava, nije verovatno da lijek Crestor^(®) utiče na ove sposobnosti. Kada se |
| upravlja vozilima ili mašinama, treba uzeti u obzir da tokom terapije može doći do pojave vrtoglavica. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Neželjene reakcije na lijek koja se javljaju pri primjeni lijeka Crestor^(®) su po pravilu blage i prolazne reakcije. U |
| kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, manje od 4% bolesnika liječenih lijekom Crestor^(®) prestalo je da uzima terapiju |
| zbog neželjenih dejstava. |
| |
| Učestalost neželjenih dejstava klasifikovana je na sledeći način: Česta (>1/100, <1/10); Povremena (>1/1,000, <1/100); |
| Rijetka (>1/10,000, <1/1000); Veoma rijetka (<1/10,000); Nije poznato (ne može se procijeniti iz raspoloživih podataka). |
| |
| Poremećaji imunog sistema |
| |
| Rijetka: reakcije preosetljivosti uključujući i angioedem |
| |
| Poremećaji endokrinog sistema |
| |
| Česta: diabetes melitus¹ |
| |
| Poremećaji nervnog sistema |
| |
| Česta: glavobolja, omaglice |
| |
| Gastrointestinalni poremećaji |
| |
| Česta: konstipacija, mučnina, bol u stomaku |
| |
| Rijetka: pankreatitis |
| |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
| |
| Povremena: pruritus, ospa i urtikarija |
| |
| Poremećaji koštanomišićnog, vezivnog tkiva i kostiju |
| |
| Česta: mijalgija |
| |
| Rijetka: miopatija (uključujući miozitis) i rabdomiolizu |
| |
| Opšti poremećaji |
| |
| Česta: astenija |
| |
| ¹ Učestalost će zavisiti od prisustva ili odsustva faktora rizika (nivo glukoze natašte od 5,6 do 6,9 mmol/L, BMI > 30 |
| kg/m², povišeni trigliceridi, istorija hipertenzije). |
| |
| Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, učestalost neželjenih reakcija na lijek ima tendenciju da bude dozno |
| zavisna. |
| |
| Dejstva na bubrege: Proteinurija, otkrivena testom sa tračicom i uglavnom tubularnog porekla, zabilježena je kod |
| pacijenata liječenih lijekom Crestor^(®). Promjene sadržaja proteina u urinu od odsustva, do prisustva u tragovima sve do |
| ++ ili više, bilježe se kod <1% kod pacijenata liječenih dozama od 10 i 20 mg, i kod približno 3% pacijenata liječenih |
| dozama od 40 mg. Manje povećanje nivoa sa potpunog odsustva ili prisustva u tragovima do + zabilježeno je sa dozom od 20 |
| mg. U većini slučajeva, proteinurija opada ili potpuno spontano nestaje sa nastavkom terapije. Pregled podataka iz |
| kliničkih ispitivanja i iskustava po puštanju lijeka u promet nijesu otkrili uzročnu povezanost između proteinurije i |
| akutne odnosno progresivne bolesti bubrega. |
| |
| Hematurija je takođe zabilježena kod pacijenata liječenih lijekom Crestor^(®), a podaci iz kliničkih ispitivanja pokazuju |
| da je ova pojava rijetka. |
| |
| Dejstva na skeletne mišiće: Dejstva na skeletne mišiće npr. mijalgija, miopatija (uključujući miozitis) i rijetko |
| rabdomiolizu sa akutnom bubrežnom insuficijencijom ili bez nje zabilježena su kod pacijenata liječenih lijekom |
| Crestor^(®) sa svim dozama, ali posebno sa onima koje su veće od 20 mg. |
| |
| Dozno zavisno povećanje nivoa CK zabilježeno je kod pacijenata koji uzimaju rosuvastatin; većina ovih slučajeva bili su |
| blagi, asimptomatski i prolazni. Ako su nivoi CK povišeni (>5xGGN), terapiju treba obustaviti (vidjeti Poglavlje 4.4). |
| |
| Dejstva na jetru: Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze bilježi se dozno-zavisno povećanje transaminaza kod |
| malog broja pacijenata koji uzimaju rosuvastatin; većina ovih slučajeva bili su blagi, asimptomatski i prolazni. |
| |
| Iskustvo poslije stavljanja lijeka u promet (postmarketinško): |
| |
| Uz gore navedene, sljedeći događaji zabilježeni su pošto je lijek CRESTOR^(®) pušten u promet: |
| |
| Poremećaji nervnog sistema: Veoma rijetka: polineuropatija, gubitak pamćenja. |
| |
| Respiratorni, torakalni i mediastinalni poremećaji: Nije poznato: kašalj, dispneja. |
| |
| Gastrointestinalni poremećaji: Nije poznato: dijareja |
| |
| Hepatobilijarni poremećaji: Veoma rijetka: žutica, hepatitis; rijetka: povišene transaminaze. |
| |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva: Nije poznato: Stevens-Johnsonov sindrom. |
| |
| Mišićnoskeletni poremećaji: Veoma rijetka: artralgija. |
| |
| Bubrežni poremećaji: Veoma rijetka: hematurija. |
| |
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki: Veoma rijetka: Ginekomastija |
| |
| Opšti poremećaji i stanje mjesta primjene: Nije poznato: edem. |
| |
| Sljedeće neželjene reakcije su prijavljene pri upotrebi nekih statina: |
| |
| Depresija. |
| |
| Poremećaji spavanja, uključujući insomniju i noćne more. |
| |
| Seksualna disfunkcija. |
| |
| U izuzetnim slučajevima javlja se intersticijalna bolest pluća, posebno kod dugoročne terapije (vidjeti Poglavlje 4.4). |
| |
| Poremećaji tetiva, nekada sa rupturama kao komplikacijom. |
| |
| Prijavljene stope rabdomiolize, ozbiljnih bubrežnih događaja i ozbiljnih hepatičkih događaja (koji se uglavnom sastoje od |
| povećanih transaminaza jetre) veće su sa dozom od 40 mg. |
| |
| Pedijatrijska populacija: Povećanja kreatin kinaze > 10xGGN i mišićni simptomi poslije vježbanja ili povećane fizičke |
| aktivnosti primjećeni su češće u 52-nedjeljnoj kliničkoj studiji kod djece i adolescenata u poređenju sa odraslima |
| (vidjeti Poglavlje 4.4). U svakom drugom pogledu, bezbjednosni profil rosuvastatina kod djece i adolescenata je bio |
| sličan u poređenju sa odraslima. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nema specifične terapije u slučaju predoziranja. U slučaju predoziranja, pacijenta treba lječiti simptomatski i uvesti, |
| po potrebi, potporne mjere. Treba pratiti funkciju jetre i CK. Malo je vjerovatno da hemodijaliza može da koristi. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamički podaci |
+---------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | inhibitori HMG-CoA reduktaze |
+--------------------------------------------+------------------------+-----------------------------------------------------+
| ATC kod: | C10A A07 |
+--------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------+
| Mehanizam dejstva |
| |
| Rosuvastatin je selektivni i kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima koji ograničava brzinu kojom se konvertuje |
| 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A u mevalonat, prekursor za holesterol. Primarno mjesto dejstva rosuvastatina je |
| jetra, ciljni organ za snižavanje holesterola. |
| |
| Rosuvastatin povećava broj hepatičkih LDL receptora na površini ćelija i povećava preuzimanje i katabolizam LDL i |
| inhibira hepatičku sintezu VLDL, smanjujući na taj način ukupni broj čestica VLDL i LDL. |
| |
| Farmakodinamska dejstva |
| |
| Crestor^(®) smanjuje povišeni LDL-holesterol, ukupni holesterol i trigliceride, a povećava HDL-holesterol. On takođe |
| smanjuje ApoB, ne-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG i povećava ApoA-I (vidjeti Tabelu 1). Crestor^(®) takođe smanjuje koeficijente |
| LDL-C/HDL-C, ukupni C/HDL-C i ne-HDL-C/HDL-C kao i ApoB/ApoA-I. |
| |
| Tabela 1 |
| |
| Dozni odgovor kod pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom (tip IIa i IIb) |
| |
| (podešeni srednji procenat promjene u odnosu na predterapijski nivo) |
| |
| --------- ---- ------- --------- -------- ----- ----------- ------ -------- |
| Doza N LDL-C Total-C HDL-C TG Ne-HDL-C ApoB ApoA-I |
| |
| Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 |
| |
| 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4 |
| |
| 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 |
| |
| 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 |
| |
| 40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0 |
| --------- ---- ------- --------- -------- ----- ----------- ------ -------- |
| |
| Terapijsko dejstvo se postiže u roku od nedjelju dana po započinjanju terapije, a 90% maksimalnog dejstva se postiže |
| poslije 2 nedelje. Maksimalno dejstvo se obično postiže u roku od 4 nedelje i potom održava. |
| |
| Klinička efikasnost |
| |
| Crestor^(®) je efikasan kod odraslih sa hiperholesterolemijom, sa hipertrigliceridemijom ili bez nje, nezavisno od rase, |
| pola, ili uzrasta u posebnim populacijama kao što su dijabetičari, ili pacijenti sa familijarnom hiperholesterolemijom. |
| |
| U objedinjenim podacima studija treće faze, pokazano je da je efikasan za liječenje većine pacijenata koji imaju |
| hiperholesterolemiju tipa IIa i IIb (srednja predterapijska vrednost LDL-C oko 4.8 mmol/l) po ciljnim vrijednostima koje |
| je definisalo Evropsko udruženje za aterosklerozu (EAS; 1998); oko 80% pacijenta liječenih dozom od 10 mg dostiglo je |
| ciljne vrijednosti EAS za nivoe LDL-C (<3 mmol/l). |
| |
| U jednoj velikoj studiji, 435 pacijenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom dobijali su lijek Crestor^(®) |
| u dozi od 20 mg do 80 mg po dizajnu studije sa forsiranom titracijom. Sve doze su pokazale povoljno dejstvo na parametre |
| lipida i terapiju do ciljnih vrijednosti. Po titraciji do dnevne doze od 40 mg (12 nedelja terapije), LDL-C je smanjen za |
| 53%. 33% pacijenata je dostiglo vrednosti iz smernica EAS za nivoe LDL-C (<3 mmol/l). |
| |
| U jednom otvorenom ispitivanju sa forsiranom titracijom, ispitivana su 42 pacijenta sa homozigotnom porodičnom |
| hiperholesterolemijom da se utvrdi njihov odgovor na lijek Crestor^(®) 20 - 40 mg. U cijeloj ovoj populaciji, srednje |
| smanjenje vrednosti LDL-C iznosilo je 22%. |
| |
| U kliničkim studijama sa ograničenim brojem pacijenata, pokazano je da lijek Crestor^(®) ima dodatno dejstvo na |
| snižavanje triglicerida kada se koristi u kombinaciji sa fenofibratom, kao i na povećanje nivoa HDL-C kada se koristi u |
| kombinaciji sa niacinom (vidjeti Poglavlje 4.4). |
| |
| U jednoj multicentričnoj, dvostruko slepoj, placebo-kontrolisanoj kliničkoj studiji (METEOR), 984 pacijenta starosti |
| između 45 i 70 godina i u niskom riziku od koronarne bolesti srca (koja se definiše kao Framinghamski rizik <10% u |
| periodu od 10 godina), sa srednjom vrijednošću LDL-C od 4.0 mmol/l (154.5 mg/dL), ali sa subkliničkom aterosklerozom |
| (koja se definiše kao zadebljanje karotidne intime i medie, Carotid Intima Media Thickness/CIMT) randomizirani su da |
| primaju 40 mg rosuvastatina jednom dnevno ili placebo tokom 2 godine. Rosuvastatin je značajno usporio napredovanje do |
| maksimalne CIMT za 12 lokacija na karotidnoj arteriji u poređenju sa placebom za -0.0145 mm/godišnje [interval |
| pouzdanosti 95%: -.0196, -0.0093; p<0.0001]. Promjena od predterapijskog nivoa iznosila je -0.0014 mm/godišnje |
| (-0.12%/godišnje (nije signifikantno)) za rosuvastatin u poređenju sa progresijom od +0.0131 mm/godišnje (1.12% /godišnje |
| (p<0.0001)) za placebo. Nije pokazana direktna korelacija između smanjenja CIMT i smanjenja rizika od kardiovaskularnih |
| događaja. Populacija obuhvaćena studijom METEOR je bila niskorizična za koronarnu bolest srca, i ne predstavlja ciljnu |
| populaciju za lijek Crestor^(®) 40mg. Dozu od 40mg treba prepisivati samo kod pacijenata sa teškom hiperholesterolemijom |
| izloženim visokom kardiovaskularnom riziku (vidjeti Poglavlje 4.2). |
| |
| Opravdanje korišćenja statina u primarnoj prevenciji: U Intervencijskoj Studiji Procjene Rosuvastatina (JUPITER), uticaj |
| rosuvastatina na pojavu velikih aterosklerotičnih kardiovaskularnih (KV) bolesti je procijenjen kod 17802 muškaraca (≥50 |
| godina starosti) i žena (≥60 godina starosti). |
| |
| Učesnici u studiji su nasumično raspoređeni u placebo grupu (n=8901) ili u grupu koja je uzimala rosuvastatin 20mg jednom |
| dnevno (n=8901) i praćeni su prosječno 2 godine. |
| |
| Koncentracija LDL-holesterola je snižena za 45% (p<0.001) u grupi koja je uzimala rosuvastatin u poređenju sa placebo |
| grupom. |
| |
| U post-hoc analizi visoko rizične podgrupe učesnika sa osnovnim Framingham skorom za rizik >20% (1558 učesnika) postojalo |
| je značajno smanjenje u kombinovanoj krajnjoj tački kardiovaskularne smrti, šloga i infarkta miokarda (p=0.028) kod |
| terapije rosuvastatinom u odnosu na placebo. Apsolutno smanjenje rizika u slučaju stope događaja na 1000 pacijent-godina |
| je bilo 8,8. Ukupan mortalitet je bio nepromijenjen u ovoj visoko rizičnoj grupi (p=0.193). U post-hoc analizi visoko |
| rizične podgrupe učesnika (ukupno 9302 učesnika) sa osnovnim SCORE rizikom ≥ 5% (ekstrapolirano da bi se uključili |
| učesnici stariji od 65 godina) postojalo je značajno smanjenje u kombinovanoj krajnjoj tački kardiovaskularne smrti, |
| šloga i infarkta miokarda (p=0.0003) kod terapije rosuvastatinom u odnosu na placebo. Apsolutno smanjenje rizika u |
| slučaju stope događaja je bilo 5,1 na 1000 pacijent-godina. Ukupan mortalitet je bio nepromijenjen u ovoj visoko rizičnoj |
| grupi (p=0.076). |
| |
| U toku JUPITER studije 6,6% pacijenata u rosuvastatin grupi i 6,2% pacijenata u placebo grupi su prekinuli upotrebu |
| ljekova u studiji zbog neželjenih reakcija. Najčešće neželjene reakcije koje su dovodile do prestanka terapije su: |
| mialgija (0,3% rosuvastatin grupa, 0,2% placebo grupa), abdominalni bol (0,03% rosuvastatin grupa, 0,02% placebo grupa) i |
| osip (0,02% rosuvastatin grupa, 0,03% placebo grupa). Najčešće neželjene reakcije sa stopom pojavljivanja većom ili |
| jednakom placebu bile su infekcije urinarnog trakta (8,7% rosuvastatin grupa, 8,6% placebo grupa), nazofaringitis (7,6% |
| rosuvastatin grupa, 7,2% placebo grupa), bol u leđima (7,6% rosuvastatin grupa, 6,9% placebo grupa) i mialgija (7,6% |
| rosuvastatin grupa, 6,6% placebo grupa). |
| |
| Pedijatrijska populacija |
| |
| U dvostruko-slepoj, randomiziranoj, multicentričnoj, placebo-kontrolisanoj, 12-nedjeljnoj studiji (n=176, 97 muškaraca i |
| 79 žena) koja je praćena 40-nedjeljnom (n=173, 96 muškaraca i 77 žena), otvorenom, fazom sa titracijom doze |
| rosuvastatina, pacijenti starosti 10-17 godina (Tanner stadijum II-V, pacijentkinje kod kojih je prošlo najmanje godinu |
| dana od prvog menstrualnog ciklusa) sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom uzimali su rosuvastatin 5mg, 10mg |
| ili 20mg ili placebo jednom dnevno tokom 12 nedjelja a onda su svi uzimali rosuvastatin jednom dnevno tokom 40 nedjelja. |
| Na početku studije, približno 30% pacijenata je bilo između 10-13 godina starosti i približno 17% je bilo u Tanner |
| stadijumu II, 18% u Tanner stadijumu III, 40% u Tanner stadijumu IV i 25% u Tanner stadijumu V. |
| |
| LDL holesterol je bio snižen za 38,3% uzimanjem 5 mg rosuvastatina, 44,6% uzimanjem 10 mg rosuvastatina i 50,0% uzimanjem |
| 20 mg rosuvastatina, u poređenju sa 0,7% pri uzimanju placeba. |
| |
| Na kraju 40-nedjeljne, otvorene titracije do cilja, sa doziranjem do maksimuma od 20 mg jednom dnevno, 70 od 173 |
| pacijenata (40,5%) su postigli ciljani nivo LDL holesterola koji je niži od 2,8mmol/L. |
| |
| Poslije 52 nedjelje terapije u okviru studije, nije uočen uticaj na rast, težinu, BMI ili polno sazrevanje (vidjeti |
| Poglavlje 4.4). Iskustvo sa kliničkim studijama na djeci i adolescentima je ograničeno i dugoročni efekat rosuvastatina |
| (>godinu dana) na pubertet je nepoznat. Ova studija (n=176) nije pogodna za poređenje rijetkih neželjenih reakcija. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Resorpcija: Maksimalne koncentracije rosuvastatina u plazmi postižu se otprilike 5 časova po oralnom unošenju. Apsolutna |
| biološka raspoloživost iznosi približno 20%. |
| |
| Distribucija: Rosuvastatin se ekstenzivno preuzima u jetri koja je primarno mjesto sinteze holesterola i klirensa LDL-C. |
| Volumen distribucije rosuvastatina iznosi približno 134 L. Približno 90% rosuvastatina se vezuje za proteine plazme, pre |
| svega za albumin. |
| |
| Metabolizam: Rosuvastatin trpi ograničeni metabolizam (približno 10%). In vitro ispitivanja metabolizma korišćenjem |
| humanih hepatocita ukazuju da se rosuvastatin sporo metabliše putem citohroma P450. CYP2C9 je bio osnovni izoenzim, a |
| 2C19, 3A4 i 2D6 su bili uključeni u manjoj mjeri. Glavni identifikovani metaboliti su N-desmetil i laktonski metabolit. |
| N-desmetil metabolit je približno 50% manje aktivan od rosuvastatina, dok se lakton smatra klinički neaktivnim. Na |
| rosuvastatin otpada više od 90% inhibitorske aktivnosti cirkulišuće HMG-CoA reduktaze. |
| |
| Ekskrecija: Približno 90% doze rosuvastatina izlučuje se u neizmjenjenom obliku u fecesu (sastoji se od resorbovane i |
| neresorbovane aktivne supstance), a preostali deo se izlučuje urinom. Približno 5% se izlučuje urinom u neizmjenjenom |
| obliku. Poluvreme eliminacije lijeka iz plazme je približno 19 časova. Poluvreme eliminacije se ne povećava sa povećanjem |
| doze. Geometrijska sredina klirensa iz plazme iznosi približno 50 litara/čas (koeficijent varijacije 21.7%). Kao što je |
| to slučaj i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, preuzimanje rosuvastatina u jetru uključuje membranski transporter |
| OATP-C. Ovaj transporter je važan za hepatičku eliminaciju rosuvastatina. |
| |
| Linearnost: Sistemska izloženost rosuvastatinu povećava se proporcionalno dozi. Nema promjena u farmakokinetičkim |
| parametrima po višestrukom uzimanju doza. |
| |
| Posebne populacije |
| |
| Starost i pol: Nema klinički relevantnog dejstva godina starosti ili pola na farmakokinetiku rosuvastatina kod odraslih. |
| Farmakokinetika rosuvastatina kod djece i adolescenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom je bila slična |
| onoj kod odraslih dobrovoljaca (vidjeti „Pedijatrijska populacija“ u tekstu ispod). |
| |
| Rasa: Farmakokinetičke studije pokazuju približno dvostruko povećanje srednjih vrednosti PIK i C_(max) kod ispitanika |
| azijskog porekla (Japanci, Kinezi, Filipinci, Vijetnamci i Korejanci) u poređenju sa ljudima bijele rase; Azijati |
| indijskog porekla pokazuju približno 1,3 puta povećanje srednjih vrednosti PIK i C_(max). Populaciona farmakokinetička |
| analiza nije otkrila klinički relevantne razlike u farmakokinetici između ljudi bijele i crne rase. |
| |
| Bubrežna insuficijencija: U jednoj studiji na ispitanicima sa različitim nivoima bubrežne insuficijencije, blaga do |
| umjerena bubrežna insuficijencija nije imala uticaja na koncentracije rosuvastatina ili N-desmetil metabolita u plazmi. |
| Ispitanici sa teškom insuficijencijom (CrCl <30 ml/min) imali su trostruko povećanje koncentracije u plazmi i |
| devetostruko povećanje koncentracije N-desmetil metabolita u poređenju sa zdravim dobrovoljcima. Koncentracije |
| rosuvastatina u stanju ravnoteže kod ispitanika na hemodijalizi bile su u proseku 50% veće nego kod zdravih dobrovoljaca. |
| |
| Insuficijencija jetre: U jednoj studiji sa ispitanicima sa različitim nivoima hepatičke insuficijencije nije bilo dokaza |
| o povećanoj izloženosti rosuvastatinu kod ispitanika koji su imali Child-Pugh od 7 ili niži. Međutim, dva ispitanika koji |
| su imali Child-Pugh skor 8 odnosno 9 pokazali su barem dvostruko povećanje sistemske izloženosti u poređenju sa |
| ispitanicima koji su imali niži Child-Pugh skor. Nije bilo iskustva sa ispitanicima koji imaju Child-Pugh skor preko 9. |
| |
| Pedijatrijska populacija: Farmakokinetički parametri kod pedijatrijskih pacijenata (od 10 do 17 godina starosti) sa |
| heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom nijesu u potpunosti okarakterisani. U maloj farmakokinetičkoj studiji sa |
| rosuvastatinom (dat u obliku tableta) u 18 pedijatrijskih pacijenata pokazano je da izloženost kod pedijatrijskih |
| pacijenata deluje uporedivo sa izloženošću kod odraslih pacijenata. Pored toga, rezultati ukazuju da se ne očekuje veliko |
| odstupanje od doze proporcionalnosti. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pretklinički podaci ne otkrivaju nikakve posebne opasnosti za ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja farmakološke |
| bezbjednosti, toksičnosti poslije ponavljenih doza, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala. Nijesu procjenjivani |
| specifični testovi za efekte na hERG. Neželjena dejstva nijesu praćena u kliničkim studijama, ali viđena su kod životinja |
| na nivoima izlaganja sličnim nivoima kliničkog izlaganja kao što sledi: U studijama toksičnosti sa ponovljenim dozama, |
| histopatološke promjene na jetri nastale vjerovatno zbog farmakološke aktivnosti rosuvastatina, viđene su kod miševa, |
| pacova, i u manjoj mjeri u žučnoj kesi pasa, ali ne i kod majmuna. Pored toga, primijećeno je toksično dejstvo na testise |
| kod majmuna i pasa pri višim dozama. U pre- i postnatalnim ispitivanjima kod pacova, reproduktivna toksičnost je pokazana |
| smanjenim brojem okota, smanjenom težinom mladunaca i njihovim preživljavanjem. Ova dejstva su pokazana na |
| maternotoksičnim dozama pri sistemskom izlaganju lijeku u dozama nekoliko puta većim od terapijskih. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jezgro tablete |
| |
| Laktoza, monohidrat |
| |
| Mikrokristalna celuloza |
| |
| Kalcijum-fosfat |
| |
| Krospovidon |
| |
| Magnezijum-stearat |
| |
| Film |
| |
| Laktoza, monohidrat |
| |
| Hipromeloza |
| |
| Glicerol triacetat |
| |
| Titan-dioksid (E171) |
| |
| Gvožđe-oksid (žuti) (E172) (tablete od 5 mg) |
| |
| Gvožđe-oksid (crveni) (E172) (tablete od 10 mg, 20 mg i 40 mg) |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnost |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nije relevantno. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3 godine. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Čuvati na temperaturi do 30°C. Čuvati u originalnom pakovanju, zbog zaštite od vlage. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Blisteri od aluminijum laminat/aluminijum folije. |
| |
| U kutiji ima ukupno 28 film tableta. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene lijeka |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nema posebnih zahtjeva. |
| |
| Neupotrebljen lijek, prazna primarna i sekundarna ambalaža, čuvaju se i uništavaju u skladu sa postojećim propisima. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Glosarij d.o.o. |
| |
| Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| CRESTOR ® film tablete, 5 mg: 2030/12/70 – 479 |
| |
| CRESTOR ® film tablete, 10mg: 2030/12/71 – 480 |
| |
| CRESTOR ® film tablete, 20mg: 2030/12/72 – 481 |
| |
| CRESTOR ® film tablete, 40mg: 2030/12/73 – 482 |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| CRESTOR ® film tablete, 5 mg: 15.06.2012 godine |
| |
| CRESTOR ® film tablete, 10mg: 15.06.2012 godine |
| |
| CRESTOR ® film tablete, 20mg: 15.06.2012 godine |
| |
| CRESTOR ® film tablete, 40mg: 15.06.2012 godine |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jun, 2012. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| CRESTOR^(®) |
| |
| film tablete, 5 mg; 10 mg; 20 mg; 40 mg |
| |
| . |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | AstraZeneca UK Limited |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Macclesfield, Cheshire, Silk Road Business Park, |
| | Velika Britanija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Glosarij d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
+-------------------+------------------------+------------------------+--------------------------+--------------------------+
| 1. IME LIJEKA |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| CRESTOR ^() 5 mg; 10 mg; 20 mg; 40 mg film tablete |
+-------------------+----------------------------------------------------------------------------+--------------------------+
| INN: | INN: rosuvastatin | |
+-------------------+----------------------------------------------------------------------------+--------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Svaka tableta sadrži 5 mg, 10 mg, 20 mg ili 40 mg rosuvastatina (u obliku rosuvastatin-kalcijuma). |
| |
| Svaka tableta od 5 mg sadrži 94.88 mg laktoze, monohidrata. |
| |
| Svaka tableta od 10 mg sadrži 91.3 mg laktoze, monohidrata. |
| |
| Svaka tableta od 20 mg sadrži 182.6 mg laktoze, monohidrata. |
| |
| Svaka tableta od 40 mg sadrži 168.32 mg laktoze, monohidrata. |
| |
| Za potpuni spisak pomoćnih materija, vidjeti Poglavlje 6.1. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Film tablete. |
| |
| Tablete od 5 mg: |
| Okrugle bikonveksne film tablete žute boje na kojima je sa jedne strane utisnuto ‘ZD4522 5’. |
| |
| Tablete od 10 mg: |
| Okrugle bikonveksne film tablete ružičaste boje na kojima je sa jedne strane utisnuto 'ZD4522 10'. |
| |
| Tablete od 20 mg: |
| Okrugle bikonveksne film tablete ružičaste boje na kojima je sa jedne strane utisnuto 'ZD4522 20'. |
| |
| Tablete od 40 mg: |
| Ovalne bikonveksne film tablete ružičaste boje na kojima je sa jedne strane utisnuto 'ZD4522', a sa druge '40'. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
| |
| Terapija hiperholesterolemije |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Odrasli, adolescent i djeca od 10 godina starosti i iznad sa primarnom hiperholesterolemijom (tip IIa uključujući i |
| heterozigotnu porodičnu hiperholesterolemiju) ili mješovitu dislipidemiju (tip IIb) kao dodatak ishrani kada nije |
| dovoljan odgovor na dijetu i druge nefarmakološke terapije (npr. fizičke aktivnosti, smanjenje tjelesne težine). |
| |
| Homozigotna porodična hiperholesterolemija kao dodatak dijeti i drugim terapijama za smanjenje nivoa lipida (npr. afereza |
| LDL) ili ako takve terapije nijesu primjerene. |
| |
| Prevencija kardiovaskularnih događaja |
| |
| Prevencija velikih kardiovaskularnih događaja kod pacijenata kod kojih je procijenjeno da imaju visoki rizik od prvog |
| kardiovaskularnog događaja (vidjeti Poglavlje 5.1), kao dodatak korekciji drugih faktora rizika. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pre započinjanja terapije, pacijenta treba staviti na standardnu dijetu za smanjivanje holesterola koju treba nastaviti i |
| tokom terapije. Ovu dozu treba individualno prilagoditi prema ciljevima terapije i odgovoru pacijenta, korišćenjem |
| tekućih smjernica za terapiju. |
| |
| Crestor se može davati u bilo koje doba dana, uz hranu ili bez nje. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Terapija hiperholesterolemije |
| |
| Preporučena početna doza je jedna film tableta od 5 mg ili 10 mg jednom dnevno, uzeta peroralnim putem kod pacijenata |
| koji ranije nijesu primali statine i kod onih koji prelaze sa terapije drugim inhibitorima HMG CoA reduktaze. Izbor |
| početne doze treba da uzme u obzir individualni nivo holesterola svakog pacijenta, kao i budući kardiovaskularni rizik, |
| kao i potencijalni rizik od neželjenih reakcija (vidjeti dolje). |
| |
| Ako je neophodno podešavanje doze, povećanje doze do sljedećeg doznog nivoa može da se izvrši poslije 4 nedjelje od |
| početne terapije (vidjeti Poglavlje 5.1). |
| |
| U svetlu povećane stope prijavljivanja neželjenih reakcija sa dozom od 40 mg u poređenju sa ostalim dozama (videti |
| Poglavlje 4.8), konačnu titraciju do maksimalne dnevne doze od 40 mg treba uzeti u obzir samo kod pacijenata sa teškom |
| hiperholesterolemijom i visokim kardiovaskularnim rizikom (posebno kod onih sa porodičnom hiperholesterolemijom), koji |
| svoj terapijski cilj ne postižu sa 20 mg, i kod kojih će se raditi rutinsko praćenje (vidjeti Poglavlje 4.4). Kada se |
| uvodi doza od 40 mg preporučuje se nadzor ljekara specijaliste. |
| |
| Prevencija kardiovaskularnih događaja |
| |
| U studiji smanjenja rizika od kardiovaskularnih događaja, korišćena je doza od 20 mg dnevno (vidjeti Poglavlje 5.1). |
| |
| Pedijatrijska populacija |
| |
| Upotreba kod djece treba da bude pod nadzorom ljekara specijaliste. |
| |
| Djeca i adolescenti od 10 do 17 godina starosti (dječaci Tanner stadijum II i iznad, i djevojčice kod kojih je prošlo |
| najmanje godinu dana od prvog menstrualnog ciklusa) |
| |
| Kod djece i adolescenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom uobičajena početna doza je 5 mg dnevno. |
| Uobičajeni opseg doza je od 5-20mg jednom dnevno, uzeto peroralnim putem. Titraciju treba sprovesti prema individualnom |
| odgovoru i toleranciji kod pedijatrijskih pacijenata, kako je preporučeno u preporukama za terapiju pedijatrijske |
| populacije (vidjeti Poglavlje 4.4). Djeca i adolescenti treba da budu na standardnoj dijeti za snižavanje nivoa |
| holesterola prije započinjanja terapije rosuvastatinom; ova dijeta treba da bude nastavljena i tokom terapije |
| rosuvastatinom. Bezbjednost i efikasnost doza većih od 20mg nijesu utvrđeni u ovoj populaciji. |
| |
| Film tablete od 40mg nijesu pogodne za upotrebu kod pedijatrijske populacije. |
| |
| Djeca do 10 godina starosti |
| |
| Iskustvo kod djece do 10 godina starosti ograničeno je na mali broj djece (uzrasta između 8 i 10 godina) koji pate od |
| homozigotne porodične hiperholesterolemije. Prema tome, Crestor^(®) se ne preporučuje za upotrebu kod djece mlađe od 10 |
| godina. |
| |
| Upotreba kod starijih pacijenata |
| |
| Kod pacijenata starijih od 70 godina, preporučuje se početna doza od 5mg (vidjeti Poglavlje 4.4). Nikakva druga |
| podešavanja doze samo zbog starosti pacijenata nijesu potrebna. |
| |
| Doziranje kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom |
| |
| Kod pacijenata sa blagom do umjerenom bubrežnom insuficijencijom nije potrebno nikakvo podešavanje doze. Preporučena |
| početna doza je 5 mg kod pacijenata sa umjerenom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina <60 ml/min). Doza od |
| 40 mg je kontraindikovana kod pacijenata sa umjerenom bubrežnom insuficijencijom. Upotreba lijeka Crestor^(®) kod |
| pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom je kontraindikovana u svim dozama (Vidjeti Poglavlje 4.3 i Poglavlje |
| 5.2). |
| |
| Doziranje kod pacijenata sa insuficijencijom jetre |
| |
| Nije bilo povećanja sistemske izloženosti lijeku rosuvastatin kod ispitanika sa skorom Child-Pugh od 7 ili nižim. |
| Međutim, povećana sistemska izloženost je zabilježena kod ispitanika sa skorom Child-Pugh od 8 i 9 (vidjeti Poglavlje |
| 5.2). Kod ovih pacijenata treba procijeniti i bubrežnu funkciju (vidjeti Poglavlje 4.4 ). Nema iskustava sa pacijentima |
| koji imaju skor Child-Pugh preko 9. Crestor^(®) je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre (vidjeti |
| Poglavlje 4.3). |
| |
| Rasa |
| |
| Povećana sistemska izloženost bilježi se kod ljudi azijske rase (vidjeti Poglavlje 4.3, 4.4 i Poglavlje 5.2). |
| |
| Za ljude azijskog porekla preporučuje se početna doza od 5 mg. Kod ovih bolesnika, doza od 40 mg je kontraindikovana. |
| |
| Doziranje kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za miopatiju |
| |
| Kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za miopatiju preporučuje se početna doza od 5 mg (vidjeti Poglavlje 4.4). |
| Doza od 40mg je kontraindikovana kod nekih od ovih pacijenata (vidjeti Poglavlje 4.3). |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Crestor^(®) je kontraindikovan: |
| |
| - kod pacijenata sa preosetljivošću na rosuvastatin ili ma koji od neaktivnih sastojaka lijeka. |
| |
| - kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre uključujući i neobjašnjeni, perzistentni porast transaminaza u serumu kao i |
| svaki porast transaminaza u serumu koji 3 x prelazi gornju granicu normale (GGN). |
| |
| - kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina <30 ml/min). |
| |
| - kod pacijenata sa miopatijom. |
| |
| - kod pacijenata koji istovremeno primaju ciklosporin. |
| |
| - tokom trudnoće i dojenja, i kod žena koje mogu da rađaju, a koje ne koriste odgovarajuće mjere zaštite od trudnoće. |
| |
| Doza od 40 mg je kontraindikovana kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za miopatiju/rabdomiolizu. |
| |
| U ove faktore spadaju: |
| |
| - umjerena bubrežna insuficijencija (klirens kreatinina < 60 ml/min) |
| |
| - hipotiroidizam |
| |
| - postojanje lične ili porodične istorije naslednih mišićnih bolesti |
| |
| - prethodna istorija mišićne toksičnosti drugim inhibitorom HMG-CoA reduktaze ili fibratom |
| |
| - zloupotreba alkohola |
| |
| - situacije kada može da dođe do povišenih nivoa lijeka u plazmi |
| |
| - pacijenti azijskog porekla |
| |
| - istovremena upotreba fibrata. |
| |
| (vidjeti Poglavlja 4.4; 4.5 i 5.2) |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Dejstvo na bubrege |
| |
| Proteinurija, otkrivena test trakom i uglavnom tubularnog porekla, zabilježena je kod pacijenata liječenih višim dozama |
| lijeka Crestor^(®), posebno 40 mg, gde je ona prolazna ili intermitentna u najvećem broju slučajeva. Nije se pokazalo da |
| proteinurija predviđa akutnu ili progresivnu bolest bubrega (vidjeti Poglavlje 4.8). Poslije puštanja lijeka u promet, |
| učestalost ozbiljnih reakcija u smislu delovanju na bubrege veća je sa dozom od 40 mg. Tokom rutinskog praćenja bolesnika |
| koji primaju dozu lijeka od 40 mg, treba kontrolisati bubrežnu funkciju. |
| |
| Dejstvo na skeletne mišiće |
| |
| Kod pacijenata koji primaju lijek Crestor^(®), bez obzira na dozu, a posebno pri dozama većim od 20 mg, zabilježeno je |
| djelovanje na skeletne mišiće, kao npr. mijalgija, miopatija i, retko, rabdomioliza. Veoma retki slučajevi rabdomiolize |
| zabilježeni su uz upotrebu lijeka ezetimib u kombinaciji sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Ne može se isključiti |
| farmakodinamička interakcija (vidjeti Poglavlje 4.5), a kod kombinovane upotrebe treba biti oprezan. |
| |
| Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, prijavljena stopa rabdomiolize povezane sa upotrebom lijeka Crestor^(®) |
| po puštanju lijeka u promet veća je sa dozom od 40 mg. |
| |
| Mjerenje kreatin kinaze |
| |
| Kreatin kinazu (CK) ne treba mjeriti po iscrpljujućim fizičkim naporima ili u prisustvu drugih verovatnih alternativnih |
| uzroka povećanja CK koji mogu da utiču na tumačenje rezultata. Ako su nivoi CK značajno povišeni pre uvođenja terapije |
| (>5xGGN) poslije 5 – 7 dana treba uraditi testove da se ovi rezultati potvrde. Ako ponovljeni test pre uvođenja terapije |
| pokaže da je CK>5xGGN, terapiju ne treba ni započinjati. |
| |
| Prije terapije |
| |
| Crestor^(®), kao i druge inhibitore HMG-CoA reduktaze, treba oprezno prepisivati pacijentima koji imaju predisponirajuće |
| faktore za miopatiju/rabdomiolizu. U ove faktore spadaju: |
| |
| - bubrežna insuficijencija |
| |
| - hipotiroidizam |
| |
| - lična ili porodična istorija naslednih mišićnih poremećaja |
| |
| - prethodna istorija mišićne toksičnosti sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze ili fibratom |
| |
| - zloupotreba alkohola |
| |
| - starost preko 70 godina |
| |
| - situacije u kojima može da dođe do povišenih nivoa lijeka u plazmi (vidjeti Poglavlje 5.2) |
| |
| - istovremena upotreba fibrata. |
| |
| Kod ovih pacijenata rizik od terapije treba posmatrati u odnosu na moguće koristi, pa se preporučuje kliničko praćenje. |
| Ako su nivoi CK značajno povišeni prije uvođenja terapije (>5xGGN) onda terapiju ne treba ni započinjati. |
| |
| Dok traje terapija |
| |
| Od pacijenata treba tražiti da odmah prijave neobjašnjive bolove u mišićima, slabost ili grčenje mišića, posebno ako su |
| povezani sa slabošću ili povišenom tjelesnom temperaturom. Kod ovih pacijenata treba mjeriti nivo CK. Terapiju treba |
| obustaviti ako su nivoi CK značajno povišeni (>5xGGN) ili ako su mišićni simptomi teški i uzrokuju svakodnevne |
| neprijatnosti (čak i ako su nivoi CK ≤ 5x GGN). Ako se simptomi povuku i nivoi CK vrate na normalu, treba razmisliti o |
| ponovnom uvođenju lijeka Crestor^(®) ili alternativnog inhibitora HMG-CoA reduktaze u najmanjoj dozi, uz pažljivo |
| praćenje. Rutinsko praćenje nivoa CK kod asimptomatičnih bolesnika nije neophodno. |
| |
| U kliničkim ispitivanjima nije bilo dokaza o pojačanom dejstvu na skeletne mišiće kod malog broja pacijenata koji su |
| primali Crestor^(®) uz prateću terapiju. Međutim, povećana incidencija miozitisa i miopatije jeste zabilježena kod |
| pacijenata koji su primali druge inhibitore HMG-CoA reduktaze uz derivate fibrinske kiseline, uključujući gemfibrozil, |
| ciklosporin, nikotinsku kiselinu, azolne antifugalne ljekove, inhibitore proteaze i makrolidne antibiotike. Gemfibrozil |
| povećava rizik od miopatije kada se daje istovremeno sa nekim inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Prema tome, ne preporučuje |
| se kombinacija ljekova Crestor^(®) i gemfibrozila. Koristi od dodatnih izmena nivoa lipida kombinovanom upotrebom lijeka |
| Crestor^(®) sa fibratima ili nijacinom treba pažljivo da se procijeni u odnosu na potencijalne rizike takve kombinacije. |
| Doza od 40 mg je kontraindikovana za istovremenu upotrebu sa fibratom. (Vidjeti poglavlja 4.5 i 4.8) |
| |
| Crestor^(®) se ne smije koristiti kod pacijenata sa akutnim, teškim stanjima koja ukazuju na miopatiju ili predisponiraju |
| razvoj bubrežne insuficijencije usled rabdomiolize (npr. sepsa, hipotenzija, veći hirurški zahvati, trauma, teški |
| metabolički, endokrini i elektrolitni poremećaji; ili nekontrolisani epileptični napadi). |
| |
| Dejstva na jetru |
| |
| Kao i sve druge inhibitore HMG-CoA reduktaze, Crestor^(®) treba oprezno koristiti kod pacijenata koji unose prekomerne |
| količine alkohola i/ili imaju istoriju oboljenja jetre. |
| |
| Preporučuje se da se test funkcije jetre obavi pre i 3 mjeseca po uvođenju ove terapije. Crestor^(®) treba obustaviti ili |
| dozu smanjiti ako nivo transaminaza u serumu bude veći od trostruke vrednosti gornje granice normale. Stopa teških |
| hepatičkih događaja (koji se uglavnom manifestuju kao povišeni nivoi transaminaza jetre) u postmarketinškoj upotrebi veća |
| je sa dozom od 40 mg. |
| |
| Kod pacijenata sa sekundarnom hiperholesterolemijom koja je izazvana hipotiroidizmom ili nefrotskim sindromom, prije |
| uvođenja terapije sa lijekom Crestor^(®) treba lječiti osnovnu bolest. |
| |
| Rasa |
| |
| Farmakokinetička ispitivanja pokazuju povećanu izloženost ljudi azijske rase rosuvastatinu u poređenju sa ljudima bijele |
| rase (vidjeti Poglavlja 4.2 i 5.2) |
| |
| Inhibitori proteaze |
| |
| Ne preporučuje se istovremena upotreba sa inhibitorima proteaze (vidjeti Poglavlje 4.5). |
| |
| Intolerancija na laktozu |
| |
| Pacijenti sa retkim naslednim problemom intolerancije na galaktozu, Lapp deficijencijom laktaze ili malapsorpcijom |
| glukoze i galaktoze ne treba da uzimaju ovaj lijek. |
| |
| Intersticijalna bolest pluća |
| |
| U izuzetnim slučajevima javlja se intersticijalna bolest pluća kod upotrebe nekih statina, posebno pri dugoročnim |
| terapijama (vidjeti Poglavlje 4.8). Karakteristike ove bolesti uključuju dispneju, ne-produktivni kašalj i pogoršanje |
| opšteg zdravlja (umor, gubitak težine i groznica). Ako se sumnja da se kod pacijenta razvila intersticijalna bolest |
| pluća, treba prekinuti sa terapijom statinima. |
| |
| Diabetes melitus |
| |
| Postoje dokazi da statini dovode do povećanog nivoa glukoze u krvi i da kod nekih pacijenata, sa visokim rizikom od |
| dijabetesa, mogu da dovedu do nivoa hiperglikemije koji zahteva standardnu terpaiju dijabetesa. Ovaj rizik je manje bitan |
| od smanjenja vaskularnog rizika uzrokovanog statinima i ne treba da predstavlja razlog za prekid terapije statinima. |
| Pacijente sa rizikom (nivo glukoze natašte od 5,6 do 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m², povišeni trigliceridi, hipertenzija) |
| treba pratiti, klinički i biohemijski, u skladu sa nacionalnim smernicama. |
| |
| U JUPITER studiji, dijabetes mellitus je prijavljen kod 2.8% pacijenata na terapiji rosuvastatinom i kod 2.3% pacijenata |
| koji su primali placebo, uglavnom kod pacijenata sa nivoom glukoze natašte od 5,6 do 6,9 mmol/L. |
| |
| Pedijatrijska populacija |
| |
| Procjena linearnog rasta (visina), težine, BMI (indeks telesne mase), i sekundarnih karakteristika polnog sazrevanja |
| prema Tanner stadijumima kod pedijatrijskih pacijenata od 10 do 17 godina starosti koji uzimaju rosuvastatin je |
| ograničena na period od godinu dana. Poslije 52 nedjelje terapije u studiji, nije otkriven nikakav efekat na rast, |
| težinu, BMI ili polno sazrevanje (vidjeti Poglavlje 5.1). Ograničena su iskustva kliničkih studija kod djece i |
| adolescenata, a dugoročni efekti rosuvastatina (>1 godine) na pacijente u pubertetu su nepoznati. |
| |
| U kliničkim studijama na djeci i adolescentima koji su uzimali rosuvastatin 52 nedjelje, povećanja CK > 10xGGN i mišićni |
| simptomi poslije vežbanja ili povećane fizičke aktivnosti primijećeni su češće u poređenju sa posmatranjima u kliničkim |
| studijama kod odraslih (vidjeti Poglavlje 4.8). |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ciklosporin: Tokom istovremene terapije lijekom Crestor^(®) i ciklosporinom, PIK vrijednosti rosuvastatina bile su u |
| proseku 7 puta veće nego vrednosti zabilježenih kod zdravih dobrovoljaca (vidjeti poglavlje 4.3). Istovremeno davanje |
| nije uticalo na koncentracije ciklosporina u plazmi. |
| |
| Antagonisti Vitamina K: Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, započinjanje terapije ili titriranje doze lijeka |
| Crestor^(®) kod pacijenata koji istovremeno primaju i antagoniste vitamina K (npr. varfarin ili drugi kumarinski |
| antikoagulans) može da dovede do povećanja internacionalnog normalizovanog koeficijenta (INR). Obustava ili smanjivanje |
| doze lijeka Crestor^(®) može da dovede do smanjenja INR. U takvim situacijama poželjno je praćenje vrijednosti INR. |
| |
| Ezetimib: Istovremena upotreba lijeka Crestor^(®) i ezetimiba nije dovela ni do kakvih promena u vrijednostima PIK ili |
| C_(max) nijednog od ova dva lijeka. Međutim, ne može se isključiti farmakodinamička interakcija, u smislu neželjenih |
| dejstava, između lijeka Crestor^(®) i ezetimiba (vidjeti poglavlje 4.4). |
| |
| Gemfibrozil i drugi proizvodi za snižavanje nivoa lipida: Istovremena upotreba lijeka Crestor^(®) i gemfibrozila dovodila |
| je do dvostrukog povećanja C_(max) i PIK rosuvastatina (vidjeti poglavlje 4.4). |
| |
| Na osnovu podataka iz specifičnih ispitivanja interakcija, ne očekuje se nikakva relevantna farmakokinetička interakcija |
| sa fenofibratom, ali može doći do farmakodinamičke interakcije. Gemfibrozil, fenofibrat, i drugi fibrati i doze nijacina |
| (nikotinske kiseline) kojima se snižava nivo lipida (≥ 1g/dan) povećavaju rizik od miopatije kada se daju istovremeno sa |
| inhibitorima HMG-CoA reduktaze, verovatno jer mogu da prouzrokuju miopatiju i kada se daju sami. Kontraindikovano je |
| davanje doze od 40 mg zajedno sa fibratom (vidjeti Poglavlja 4.3 i 4.4). Kod ovih pacijenata terapiju treba započinjati |
| sa dozom od 5 mg. |
| |
| Inhibitori proteaze: Iako tačan mehanizam interakcije nije poznat, istovremeno davanje inhibitora proteaze može snažno da |
| poveća izloženost rosuvastatinu. U jednoj farmakokinetičkoj studiji, istovremeno davanje 20 mg rosuvastatina i |
| kombinovanog proizvoda koji je sadržao dva inhibitora proteaze (400 mg lopinavir / 100 mg ritonavir) zdravim |
| dobrovoljcima bilo je povezano sa približno dvostrukim odnosno petostrukim povećanjem vrednosti PIK ₍₀₋₂₄₎ i C_(max) |
| rosuvastatina. Prema tome, ne preporučuje se istovremeno korišćenje rosuvastatina kod HIV pozitivnih bolesnika koji |
| primaju inhibitore proteaze (vidjeti poglavlje 4.4). |
| |
| Antacidi: Istovremeno davanje lijeka Crestor^(®) sa antacidnom suspenzijom koja sadrži aluminijum i magnezijum hidroksid |
| dovodi do smanjenja koncentracija rosuvastatina u plazmi za oko 50%. Ovo dejstvo je ublaženo kada se antacid daje 2 sata |
| poslije primjene lijeka Crestor^(®). Nije ispitivana klinička relevantnost ove interakcije. |
| |
| Eritromicin: Istovremena upotreba lijeka Crestor^(®) i eritromicina dovela je do 20% smanjenja PIK (0-t) i 30% smanjenja |
| C_(max) rosuvastatina. Ova interakcija može da bude izazvana povećanom pokretljivošću creva do koje dovodi eritromicin. |
| |
| Oralni kontraceptivi/hormonska supstituciona terapija (HST): Istovremena upotreba lijeka Crestor^(®) i oralnih |
| kontraceptiva dovodila je do povećanja PIK etinil estradiola od 26% i norgestrela od 34%. Ove povišene nivoe ljekova u |
| plazmi treba imati na umu kada se bira doza oralnog kontraceptiva. Nema raspoloživih farmakokinetičkih podataka za |
| ispitanice koje istovremeno uzimaju lijek Crestor^(®) i HST pa se ne mogu isključiti slična dejstva. Ova kombinacija je |
| bila ekstenzivno korišćena u kliničkim ispitivanjima i dobro je podnošena. |
| |
| Drugi ljekovi: Na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcije, ne očekuje se klinički relevantna interakcija sa |
| digoksinom. |
| |
| Enzimi citohroma P450: Rezultati iz in vitro i in vivo ispitivanja pokazuju da rosuvastatin nije ni inhibitor, niti |
| induktor izoenzima citohroma P450. Uz to, rosuvastatin se sporo metaboliše putem ovih izoenzima. Nijesu zabeležene |
| klinički relevantne interakcije između rosuvastatina, flukonazola (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) ili ketokonazola (inhibitor |
| CYP2A6 i CYP3A4). Istovremeno davanje itrakonazola (inhibitor CYP3A4) i rosuvastatina dovodilo je do 28% povećanja PIK |
| rosuvastatina. Ovo malo povećanje se ne smatra klinički relevantnim. Prema tome, interakcije ljekova koje su poslijedica |
| metabolizma posredovanog preko citohroma P450 se ne očekuju. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Crestor^(®) je kontraindikovan u periodu trudnoće i dojenja. |
| |
| Žene koje mogu da rađaju treba da primenjuju odgovarajuće kontraceptivne mjere. |
| |
| Budući da su holesterol i drugi proizvodi biosinteze holesterola neophodni za razvoj fetusa, potencijalni rizik od |
| inhibicije HMG-CoA reduktaze veći je od prednosti terapije tokom trudnoće. Ispitivanja na životinjama dala su ograničene |
| dokaze reproduktivne toksičnosti (vidjeti Poglavlje 5.3). Ako pacijentkinja zatrudni tokom upotrebe ovog lijeka, terapiju |
| treba odmah prekinuti. |
| |
| Rosuvastatin se izlučuje u mlijeku ženki pacova. Nema podataka o izlučivanju u mlijeku žena (vidjeti Poglavlje 4.3). |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nijesu sprovedena ispitivanja da se utvrdi dejstvo lijeka Crestor^(®) na sposobnost za upravljanje vozilima i mašinama. |
| Međutim, na osnovu farmakodinamičkih svojstava, nije verovatno da lijek Crestor^(®) utiče na ove sposobnosti. Kada se |
| upravlja vozilima ili mašinama, treba uzeti u obzir da tokom terapije može doći do pojave vrtoglavica. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Neželjene reakcije na lijek koja se javljaju pri primjeni lijeka Crestor^(®) su po pravilu blage i prolazne reakcije. U |
| kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, manje od 4% bolesnika liječenih lijekom Crestor^(®) prestalo je da uzima terapiju |
| zbog neželjenih dejstava. |
| |
| Učestalost neželjenih dejstava klasifikovana je na sledeći način: Česta (>1/100, <1/10); Povremena (>1/1,000, <1/100); |
| Rijetka (>1/10,000, <1/1000); Veoma rijetka (<1/10,000); Nije poznato (ne može se procijeniti iz raspoloživih podataka). |
| |
| Poremećaji imunog sistema |
| |
| Rijetka: reakcije preosetljivosti uključujući i angioedem |
| |
| Poremećaji endokrinog sistema |
| |
| Česta: diabetes melitus¹ |
| |
| Poremećaji nervnog sistema |
| |
| Česta: glavobolja, omaglice |
| |
| Gastrointestinalni poremećaji |
| |
| Česta: konstipacija, mučnina, bol u stomaku |
| |
| Rijetka: pankreatitis |
| |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
| |
| Povremena: pruritus, ospa i urtikarija |
| |
| Poremećaji koštanomišićnog, vezivnog tkiva i kostiju |
| |
| Česta: mijalgija |
| |
| Rijetka: miopatija (uključujući miozitis) i rabdomiolizu |
| |
| Opšti poremećaji |
| |
| Česta: astenija |
| |
| ¹ Učestalost će zavisiti od prisustva ili odsustva faktora rizika (nivo glukoze natašte od 5,6 do 6,9 mmol/L, BMI > 30 |
| kg/m², povišeni trigliceridi, istorija hipertenzije). |
| |
| Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, učestalost neželjenih reakcija na lijek ima tendenciju da bude dozno |
| zavisna. |
| |
| Dejstva na bubrege: Proteinurija, otkrivena testom sa tračicom i uglavnom tubularnog porekla, zabilježena je kod |
| pacijenata liječenih lijekom Crestor^(®). Promjene sadržaja proteina u urinu od odsustva, do prisustva u tragovima sve do |
| ++ ili više, bilježe se kod <1% kod pacijenata liječenih dozama od 10 i 20 mg, i kod približno 3% pacijenata liječenih |
| dozama od 40 mg. Manje povećanje nivoa sa potpunog odsustva ili prisustva u tragovima do + zabilježeno je sa dozom od 20 |
| mg. U većini slučajeva, proteinurija opada ili potpuno spontano nestaje sa nastavkom terapije. Pregled podataka iz |
| kliničkih ispitivanja i iskustava po puštanju lijeka u promet nijesu otkrili uzročnu povezanost između proteinurije i |
| akutne odnosno progresivne bolesti bubrega. |
| |
| Hematurija je takođe zabilježena kod pacijenata liječenih lijekom Crestor^(®), a podaci iz kliničkih ispitivanja pokazuju |
| da je ova pojava rijetka. |
| |
| Dejstva na skeletne mišiće: Dejstva na skeletne mišiće npr. mijalgija, miopatija (uključujući miozitis) i rijetko |
| rabdomiolizu sa akutnom bubrežnom insuficijencijom ili bez nje zabilježena su kod pacijenata liječenih lijekom |
| Crestor^(®) sa svim dozama, ali posebno sa onima koje su veće od 20 mg. |
| |
| Dozno zavisno povećanje nivoa CK zabilježeno je kod pacijenata koji uzimaju rosuvastatin; većina ovih slučajeva bili su |
| blagi, asimptomatski i prolazni. Ako su nivoi CK povišeni (>5xGGN), terapiju treba obustaviti (vidjeti Poglavlje 4.4). |
| |
| Dejstva na jetru: Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze bilježi se dozno-zavisno povećanje transaminaza kod |
| malog broja pacijenata koji uzimaju rosuvastatin; većina ovih slučajeva bili su blagi, asimptomatski i prolazni. |
| |
| Iskustvo poslije stavljanja lijeka u promet (postmarketinško): |
| |
| Uz gore navedene, sljedeći događaji zabilježeni su pošto je lijek CRESTOR^(®) pušten u promet: |
| |
| Poremećaji nervnog sistema: Veoma rijetka: polineuropatija, gubitak pamćenja. |
| |
| Respiratorni, torakalni i mediastinalni poremećaji: Nije poznato: kašalj, dispneja. |
| |
| Gastrointestinalni poremećaji: Nije poznato: dijareja |
| |
| Hepatobilijarni poremećaji: Veoma rijetka: žutica, hepatitis; rijetka: povišene transaminaze. |
| |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva: Nije poznato: Stevens-Johnsonov sindrom. |
| |
| Mišićnoskeletni poremećaji: Veoma rijetka: artralgija. |
| |
| Bubrežni poremećaji: Veoma rijetka: hematurija. |
| |
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki: Veoma rijetka: Ginekomastija |
| |
| Opšti poremećaji i stanje mjesta primjene: Nije poznato: edem. |
| |
| Sljedeće neželjene reakcije su prijavljene pri upotrebi nekih statina: |
| |
| Depresija. |
| |
| Poremećaji spavanja, uključujući insomniju i noćne more. |
| |
| Seksualna disfunkcija. |
| |
| U izuzetnim slučajevima javlja se intersticijalna bolest pluća, posebno kod dugoročne terapije (vidjeti Poglavlje 4.4). |
| |
| Poremećaji tetiva, nekada sa rupturama kao komplikacijom. |
| |
| Prijavljene stope rabdomiolize, ozbiljnih bubrežnih događaja i ozbiljnih hepatičkih događaja (koji se uglavnom sastoje od |
| povećanih transaminaza jetre) veće su sa dozom od 40 mg. |
| |
| Pedijatrijska populacija: Povećanja kreatin kinaze > 10xGGN i mišićni simptomi poslije vježbanja ili povećane fizičke |
| aktivnosti primjećeni su češće u 52-nedjeljnoj kliničkoj studiji kod djece i adolescenata u poređenju sa odraslima |
| (vidjeti Poglavlje 4.4). U svakom drugom pogledu, bezbjednosni profil rosuvastatina kod djece i adolescenata je bio |
| sličan u poređenju sa odraslima. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nema specifične terapije u slučaju predoziranja. U slučaju predoziranja, pacijenta treba lječiti simptomatski i uvesti, |
| po potrebi, potporne mjere. Treba pratiti funkciju jetre i CK. Malo je vjerovatno da hemodijaliza može da koristi. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamički podaci |
+---------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | inhibitori HMG-CoA reduktaze |
+--------------------------------------------+------------------------+-----------------------------------------------------+
| ATC kod: | C10A A07 |
+--------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------+
| Mehanizam dejstva |
| |
| Rosuvastatin je selektivni i kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima koji ograničava brzinu kojom se konvertuje |
| 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A u mevalonat, prekursor za holesterol. Primarno mjesto dejstva rosuvastatina je |
| jetra, ciljni organ za snižavanje holesterola. |
| |
| Rosuvastatin povećava broj hepatičkih LDL receptora na površini ćelija i povećava preuzimanje i katabolizam LDL i |
| inhibira hepatičku sintezu VLDL, smanjujući na taj način ukupni broj čestica VLDL i LDL. |
| |
| Farmakodinamska dejstva |
| |
| Crestor^(®) smanjuje povišeni LDL-holesterol, ukupni holesterol i trigliceride, a povećava HDL-holesterol. On takođe |
| smanjuje ApoB, ne-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG i povećava ApoA-I (vidjeti Tabelu 1). Crestor^(®) takođe smanjuje koeficijente |
| LDL-C/HDL-C, ukupni C/HDL-C i ne-HDL-C/HDL-C kao i ApoB/ApoA-I. |
| |
| Tabela 1 |
| |
| Dozni odgovor kod pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom (tip IIa i IIb) |
| |
| (podešeni srednji procenat promjene u odnosu na predterapijski nivo) |
| |
| --------- ---- ------- --------- -------- ----- ----------- ------ -------- |
| Doza N LDL-C Total-C HDL-C TG Ne-HDL-C ApoB ApoA-I |
| |
| Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 |
| |
| 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4 |
| |
| 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 |
| |
| 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 |
| |
| 40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0 |
| --------- ---- ------- --------- -------- ----- ----------- ------ -------- |
| |
| Terapijsko dejstvo se postiže u roku od nedjelju dana po započinjanju terapije, a 90% maksimalnog dejstva se postiže |
| poslije 2 nedelje. Maksimalno dejstvo se obično postiže u roku od 4 nedelje i potom održava. |
| |
| Klinička efikasnost |
| |
| Crestor^(®) je efikasan kod odraslih sa hiperholesterolemijom, sa hipertrigliceridemijom ili bez nje, nezavisno od rase, |
| pola, ili uzrasta u posebnim populacijama kao što su dijabetičari, ili pacijenti sa familijarnom hiperholesterolemijom. |
| |
| U objedinjenim podacima studija treće faze, pokazano je da je efikasan za liječenje većine pacijenata koji imaju |
| hiperholesterolemiju tipa IIa i IIb (srednja predterapijska vrednost LDL-C oko 4.8 mmol/l) po ciljnim vrijednostima koje |
| je definisalo Evropsko udruženje za aterosklerozu (EAS; 1998); oko 80% pacijenta liječenih dozom od 10 mg dostiglo je |
| ciljne vrijednosti EAS za nivoe LDL-C (<3 mmol/l). |
| |
| U jednoj velikoj studiji, 435 pacijenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom dobijali su lijek Crestor^(®) |
| u dozi od 20 mg do 80 mg po dizajnu studije sa forsiranom titracijom. Sve doze su pokazale povoljno dejstvo na parametre |
| lipida i terapiju do ciljnih vrijednosti. Po titraciji do dnevne doze od 40 mg (12 nedelja terapije), LDL-C je smanjen za |
| 53%. 33% pacijenata je dostiglo vrednosti iz smernica EAS za nivoe LDL-C (<3 mmol/l). |
| |
| U jednom otvorenom ispitivanju sa forsiranom titracijom, ispitivana su 42 pacijenta sa homozigotnom porodičnom |
| hiperholesterolemijom da se utvrdi njihov odgovor na lijek Crestor^(®) 20 - 40 mg. U cijeloj ovoj populaciji, srednje |
| smanjenje vrednosti LDL-C iznosilo je 22%. |
| |
| U kliničkim studijama sa ograničenim brojem pacijenata, pokazano je da lijek Crestor^(®) ima dodatno dejstvo na |
| snižavanje triglicerida kada se koristi u kombinaciji sa fenofibratom, kao i na povećanje nivoa HDL-C kada se koristi u |
| kombinaciji sa niacinom (vidjeti Poglavlje 4.4). |
| |
| U jednoj multicentričnoj, dvostruko slepoj, placebo-kontrolisanoj kliničkoj studiji (METEOR), 984 pacijenta starosti |
| između 45 i 70 godina i u niskom riziku od koronarne bolesti srca (koja se definiše kao Framinghamski rizik <10% u |
| periodu od 10 godina), sa srednjom vrijednošću LDL-C od 4.0 mmol/l (154.5 mg/dL), ali sa subkliničkom aterosklerozom |
| (koja se definiše kao zadebljanje karotidne intime i medie, Carotid Intima Media Thickness/CIMT) randomizirani su da |
| primaju 40 mg rosuvastatina jednom dnevno ili placebo tokom 2 godine. Rosuvastatin je značajno usporio napredovanje do |
| maksimalne CIMT za 12 lokacija na karotidnoj arteriji u poređenju sa placebom za -0.0145 mm/godišnje [interval |
| pouzdanosti 95%: -.0196, -0.0093; p<0.0001]. Promjena od predterapijskog nivoa iznosila je -0.0014 mm/godišnje |
| (-0.12%/godišnje (nije signifikantno)) za rosuvastatin u poređenju sa progresijom od +0.0131 mm/godišnje (1.12% /godišnje |
| (p<0.0001)) za placebo. Nije pokazana direktna korelacija između smanjenja CIMT i smanjenja rizika od kardiovaskularnih |
| događaja. Populacija obuhvaćena studijom METEOR je bila niskorizična za koronarnu bolest srca, i ne predstavlja ciljnu |
| populaciju za lijek Crestor^(®) 40mg. Dozu od 40mg treba prepisivati samo kod pacijenata sa teškom hiperholesterolemijom |
| izloženim visokom kardiovaskularnom riziku (vidjeti Poglavlje 4.2). |
| |
| Opravdanje korišćenja statina u primarnoj prevenciji: U Intervencijskoj Studiji Procjene Rosuvastatina (JUPITER), uticaj |
| rosuvastatina na pojavu velikih aterosklerotičnih kardiovaskularnih (KV) bolesti je procijenjen kod 17802 muškaraca (≥50 |
| godina starosti) i žena (≥60 godina starosti). |
| |
| Učesnici u studiji su nasumično raspoređeni u placebo grupu (n=8901) ili u grupu koja je uzimala rosuvastatin 20mg jednom |
| dnevno (n=8901) i praćeni su prosječno 2 godine. |
| |
| Koncentracija LDL-holesterola je snižena za 45% (p<0.001) u grupi koja je uzimala rosuvastatin u poređenju sa placebo |
| grupom. |
| |
| U post-hoc analizi visoko rizične podgrupe učesnika sa osnovnim Framingham skorom za rizik >20% (1558 učesnika) postojalo |
| je značajno smanjenje u kombinovanoj krajnjoj tački kardiovaskularne smrti, šloga i infarkta miokarda (p=0.028) kod |
| terapije rosuvastatinom u odnosu na placebo. Apsolutno smanjenje rizika u slučaju stope događaja na 1000 pacijent-godina |
| je bilo 8,8. Ukupan mortalitet je bio nepromijenjen u ovoj visoko rizičnoj grupi (p=0.193). U post-hoc analizi visoko |
| rizične podgrupe učesnika (ukupno 9302 učesnika) sa osnovnim SCORE rizikom ≥ 5% (ekstrapolirano da bi se uključili |
| učesnici stariji od 65 godina) postojalo je značajno smanjenje u kombinovanoj krajnjoj tački kardiovaskularne smrti, |
| šloga i infarkta miokarda (p=0.0003) kod terapije rosuvastatinom u odnosu na placebo. Apsolutno smanjenje rizika u |
| slučaju stope događaja je bilo 5,1 na 1000 pacijent-godina. Ukupan mortalitet je bio nepromijenjen u ovoj visoko rizičnoj |
| grupi (p=0.076). |
| |
| U toku JUPITER studije 6,6% pacijenata u rosuvastatin grupi i 6,2% pacijenata u placebo grupi su prekinuli upotrebu |
| ljekova u studiji zbog neželjenih reakcija. Najčešće neželjene reakcije koje su dovodile do prestanka terapije su: |
| mialgija (0,3% rosuvastatin grupa, 0,2% placebo grupa), abdominalni bol (0,03% rosuvastatin grupa, 0,02% placebo grupa) i |
| osip (0,02% rosuvastatin grupa, 0,03% placebo grupa). Najčešće neželjene reakcije sa stopom pojavljivanja većom ili |
| jednakom placebu bile su infekcije urinarnog trakta (8,7% rosuvastatin grupa, 8,6% placebo grupa), nazofaringitis (7,6% |
| rosuvastatin grupa, 7,2% placebo grupa), bol u leđima (7,6% rosuvastatin grupa, 6,9% placebo grupa) i mialgija (7,6% |
| rosuvastatin grupa, 6,6% placebo grupa). |
| |
| Pedijatrijska populacija |
| |
| U dvostruko-slepoj, randomiziranoj, multicentričnoj, placebo-kontrolisanoj, 12-nedjeljnoj studiji (n=176, 97 muškaraca i |
| 79 žena) koja je praćena 40-nedjeljnom (n=173, 96 muškaraca i 77 žena), otvorenom, fazom sa titracijom doze |
| rosuvastatina, pacijenti starosti 10-17 godina (Tanner stadijum II-V, pacijentkinje kod kojih je prošlo najmanje godinu |
| dana od prvog menstrualnog ciklusa) sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom uzimali su rosuvastatin 5mg, 10mg |
| ili 20mg ili placebo jednom dnevno tokom 12 nedjelja a onda su svi uzimali rosuvastatin jednom dnevno tokom 40 nedjelja. |
| Na početku studije, približno 30% pacijenata je bilo između 10-13 godina starosti i približno 17% je bilo u Tanner |
| stadijumu II, 18% u Tanner stadijumu III, 40% u Tanner stadijumu IV i 25% u Tanner stadijumu V. |
| |
| LDL holesterol je bio snižen za 38,3% uzimanjem 5 mg rosuvastatina, 44,6% uzimanjem 10 mg rosuvastatina i 50,0% uzimanjem |
| 20 mg rosuvastatina, u poređenju sa 0,7% pri uzimanju placeba. |
| |
| Na kraju 40-nedjeljne, otvorene titracije do cilja, sa doziranjem do maksimuma od 20 mg jednom dnevno, 70 od 173 |
| pacijenata (40,5%) su postigli ciljani nivo LDL holesterola koji je niži od 2,8mmol/L. |
| |
| Poslije 52 nedjelje terapije u okviru studije, nije uočen uticaj na rast, težinu, BMI ili polno sazrevanje (vidjeti |
| Poglavlje 4.4). Iskustvo sa kliničkim studijama na djeci i adolescentima je ograničeno i dugoročni efekat rosuvastatina |
| (>godinu dana) na pubertet je nepoznat. Ova studija (n=176) nije pogodna za poređenje rijetkih neželjenih reakcija. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Resorpcija: Maksimalne koncentracije rosuvastatina u plazmi postižu se otprilike 5 časova po oralnom unošenju. Apsolutna |
| biološka raspoloživost iznosi približno 20%. |
| |
| Distribucija: Rosuvastatin se ekstenzivno preuzima u jetri koja je primarno mjesto sinteze holesterola i klirensa LDL-C. |
| Volumen distribucije rosuvastatina iznosi približno 134 L. Približno 90% rosuvastatina se vezuje za proteine plazme, pre |
| svega za albumin. |
| |
| Metabolizam: Rosuvastatin trpi ograničeni metabolizam (približno 10%). In vitro ispitivanja metabolizma korišćenjem |
| humanih hepatocita ukazuju da se rosuvastatin sporo metabliše putem citohroma P450. CYP2C9 je bio osnovni izoenzim, a |
| 2C19, 3A4 i 2D6 su bili uključeni u manjoj mjeri. Glavni identifikovani metaboliti su N-desmetil i laktonski metabolit. |
| N-desmetil metabolit je približno 50% manje aktivan od rosuvastatina, dok se lakton smatra klinički neaktivnim. Na |
| rosuvastatin otpada više od 90% inhibitorske aktivnosti cirkulišuće HMG-CoA reduktaze. |
| |
| Ekskrecija: Približno 90% doze rosuvastatina izlučuje se u neizmjenjenom obliku u fecesu (sastoji se od resorbovane i |
| neresorbovane aktivne supstance), a preostali deo se izlučuje urinom. Približno 5% se izlučuje urinom u neizmjenjenom |
| obliku. Poluvreme eliminacije lijeka iz plazme je približno 19 časova. Poluvreme eliminacije se ne povećava sa povećanjem |
| doze. Geometrijska sredina klirensa iz plazme iznosi približno 50 litara/čas (koeficijent varijacije 21.7%). Kao što je |
| to slučaj i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, preuzimanje rosuvastatina u jetru uključuje membranski transporter |
| OATP-C. Ovaj transporter je važan za hepatičku eliminaciju rosuvastatina. |
| |
| Linearnost: Sistemska izloženost rosuvastatinu povećava se proporcionalno dozi. Nema promjena u farmakokinetičkim |
| parametrima po višestrukom uzimanju doza. |
| |
| Posebne populacije |
| |
| Starost i pol: Nema klinički relevantnog dejstva godina starosti ili pola na farmakokinetiku rosuvastatina kod odraslih. |
| Farmakokinetika rosuvastatina kod djece i adolescenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom je bila slična |
| onoj kod odraslih dobrovoljaca (vidjeti „Pedijatrijska populacija“ u tekstu ispod). |
| |
| Rasa: Farmakokinetičke studije pokazuju približno dvostruko povećanje srednjih vrednosti PIK i C_(max) kod ispitanika |
| azijskog porekla (Japanci, Kinezi, Filipinci, Vijetnamci i Korejanci) u poređenju sa ljudima bijele rase; Azijati |
| indijskog porekla pokazuju približno 1,3 puta povećanje srednjih vrednosti PIK i C_(max). Populaciona farmakokinetička |
| analiza nije otkrila klinički relevantne razlike u farmakokinetici između ljudi bijele i crne rase. |
| |
| Bubrežna insuficijencija: U jednoj studiji na ispitanicima sa različitim nivoima bubrežne insuficijencije, blaga do |
| umjerena bubrežna insuficijencija nije imala uticaja na koncentracije rosuvastatina ili N-desmetil metabolita u plazmi. |
| Ispitanici sa teškom insuficijencijom (CrCl <30 ml/min) imali su trostruko povećanje koncentracije u plazmi i |
| devetostruko povećanje koncentracije N-desmetil metabolita u poređenju sa zdravim dobrovoljcima. Koncentracije |
| rosuvastatina u stanju ravnoteže kod ispitanika na hemodijalizi bile su u proseku 50% veće nego kod zdravih dobrovoljaca. |
| |
| Insuficijencija jetre: U jednoj studiji sa ispitanicima sa različitim nivoima hepatičke insuficijencije nije bilo dokaza |
| o povećanoj izloženosti rosuvastatinu kod ispitanika koji su imali Child-Pugh od 7 ili niži. Međutim, dva ispitanika koji |
| su imali Child-Pugh skor 8 odnosno 9 pokazali su barem dvostruko povećanje sistemske izloženosti u poređenju sa |
| ispitanicima koji su imali niži Child-Pugh skor. Nije bilo iskustva sa ispitanicima koji imaju Child-Pugh skor preko 9. |
| |
| Pedijatrijska populacija: Farmakokinetički parametri kod pedijatrijskih pacijenata (od 10 do 17 godina starosti) sa |
| heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom nijesu u potpunosti okarakterisani. U maloj farmakokinetičkoj studiji sa |
| rosuvastatinom (dat u obliku tableta) u 18 pedijatrijskih pacijenata pokazano je da izloženost kod pedijatrijskih |
| pacijenata deluje uporedivo sa izloženošću kod odraslih pacijenata. Pored toga, rezultati ukazuju da se ne očekuje veliko |
| odstupanje od doze proporcionalnosti. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pretklinički podaci ne otkrivaju nikakve posebne opasnosti za ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja farmakološke |
| bezbjednosti, toksičnosti poslije ponavljenih doza, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala. Nijesu procjenjivani |
| specifični testovi za efekte na hERG. Neželjena dejstva nijesu praćena u kliničkim studijama, ali viđena su kod životinja |
| na nivoima izlaganja sličnim nivoima kliničkog izlaganja kao što sledi: U studijama toksičnosti sa ponovljenim dozama, |
| histopatološke promjene na jetri nastale vjerovatno zbog farmakološke aktivnosti rosuvastatina, viđene su kod miševa, |
| pacova, i u manjoj mjeri u žučnoj kesi pasa, ali ne i kod majmuna. Pored toga, primijećeno je toksično dejstvo na testise |
| kod majmuna i pasa pri višim dozama. U pre- i postnatalnim ispitivanjima kod pacova, reproduktivna toksičnost je pokazana |
| smanjenim brojem okota, smanjenom težinom mladunaca i njihovim preživljavanjem. Ova dejstva su pokazana na |
| maternotoksičnim dozama pri sistemskom izlaganju lijeku u dozama nekoliko puta većim od terapijskih. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jezgro tablete |
| |
| Laktoza, monohidrat |
| |
| Mikrokristalna celuloza |
| |
| Kalcijum-fosfat |
| |
| Krospovidon |
| |
| Magnezijum-stearat |
| |
| Film |
| |
| Laktoza, monohidrat |
| |
| Hipromeloza |
| |
| Glicerol triacetat |
| |
| Titan-dioksid (E171) |
| |
| Gvožđe-oksid (žuti) (E172) (tablete od 5 mg) |
| |
| Gvožđe-oksid (crveni) (E172) (tablete od 10 mg, 20 mg i 40 mg) |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnost |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nije relevantno. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3 godine. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Čuvati na temperaturi do 30°C. Čuvati u originalnom pakovanju, zbog zaštite od vlage. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Blisteri od aluminijum laminat/aluminijum folije. |
| |
| U kutiji ima ukupno 28 film tableta. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene lijeka |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nema posebnih zahtjeva. |
| |
| Neupotrebljen lijek, prazna primarna i sekundarna ambalaža, čuvaju se i uništavaju u skladu sa postojećim propisima. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Glosarij d.o.o. |
| |
| Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| CRESTOR ® film tablete, 5 mg: 2030/12/70 – 479 |
| |
| CRESTOR ® film tablete, 10mg: 2030/12/71 – 480 |
| |
| CRESTOR ® film tablete, 20mg: 2030/12/72 – 481 |
| |
| CRESTOR ® film tablete, 40mg: 2030/12/73 – 482 |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| CRESTOR ® film tablete, 5 mg: 15.06.2012 godine |
| |
| CRESTOR ® film tablete, 10mg: 15.06.2012 godine |
| |
| CRESTOR ® film tablete, 20mg: 15.06.2012 godine |
| |
| CRESTOR ® film tablete, 40mg: 15.06.2012 godine |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jun, 2012. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+