Cresemba uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
CRESEMBA, 200 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
INN: izavukonazol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži 200 mg izavukonazola (u obliku 372,6 mg
izavukonazonijum sulfata).
Za spisak svih ekcipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
Bijeli do žuti prašak
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Lijek CRESEMBA je indikovan kod pacijenata starosti od 1 godine i više
za liječenje:
• invazivne aspergiloze,
• mukormikoze kod pacijenata koji ne mogu da uzimaju amfotericin B
(vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Potrebno je da se obrati pažnja na zvanične smjernice o odgovarajućoj
upotrebi ljekova protiv gljivica.
4.2 Doziranje i način primjene
Doziranje
Dok se čeka potvrda bolesti specifičnim dijagnostičkim testovima, može
se uvesti rana ciljana terapija (preemptivna terapija ili terapija
uslovljena dijagnozom). Međutim, potrebno je na odgovarajući način
prilagoditi terapiju antimikoticima kada rezultati navedenih testova
budu dostupni.
Detaljne informacije o preporukama za doziranje nalaze se u sljedećoj
tabeli:
Tabela 1 Preporuka za doziranje
+:------------------------+--------------------------+-------------------------+
| | Udarna doza | Doza održavanja (jednom |
| | | dnevno)² |
| | (svakih 8 sati tokom | |
| | prvih 48 sati)¹ | |
+-------------------------+--------------------------+-------------------------+
| Odrasli | 200 mg izavukonazola | 200 mg izavukonazola |
| | (jedna bočica) ³ | (jedna bočica) ³ |
+-------------------------+--------------------------+-------------------------+
| Pedijatrijski pacijenti starosti od 1 godine do manje od 18 godina |
+-------------------------+--------------------------+-------------------------+
| Tjelesna težina ≥ 37 | 200 mg izavukonazola | 200 mg izavukonazola |
| kg | (jedna bočica)³ | (jedna bočica)³ |
+-------------------------+--------------------------+-------------------------+
| Tjelesna težina < 37 | 5,4 mg/kg izavukonazola | 5,4 mg/kg izavukonazola |
| kg | | |
+-------------------------+--------------------------+-------------------------+
| ¹ Ukupno šest primjena doze. |
| |
| ² Doza održavanja: Počinje 12 do 24 sata nakon posljednje udarne doze. |
| |
| ³ Nakon rekonstitucije i razrjeđivanja. |
+------------------------------------------------------------------------------+
Maksimalna doza bilo koje pojedinačne udarne ili dnevne doze održavanja
koja se daje svakom pedijatrijskom pacijentu je 200 mg izavukonazola.
Trajanje terapije treba da se odredi na osnovu kliničkog odgovora
(vidjeti dio 5.1).
Kod dugotrajnog liječenja koje traje više od 6 mjeseci, treba pažljivo
razmotriti odnos koristi i rizika (vidjeti djelove 5.1 i 5.3).
Prelazak na oralni izavukonazol
Lijek CRESEMBA je dostupan u obliku tvrdih kapsula od 100 mg. Zbog
visoke oralne bioraspoloživosti (98%, vidjeti dio 5.2), prelazak sa
intravenske na peroralnu primjenu i obrnuto je primjeren kada je
klinički indikovan. Za detaljne preporuke za doziranje, pogledajte dio
4.2 Sažetka karakteristika lijeka za CRESEMBA 100 mg tvrde kapsule.
Starije osobe
Dozu ne treba prilagođavati kod starijih pacijenata; međutim, klinička
iskustva sa starijim pacijentima su ograničena.
Oštećenje funkcije bubrega
Dozu ne treba prilagođavati kod odraslih pacijenata sa oštećenjem
funkcije bubrega; uključujući i pacijente sa završnim stadijumom bolesti
bubrega (vidjeti dio 5.2).
Ne može se dati preporuka o dozi za pedijatrijske pacijente s oštećenjem
bubrega, jer nijesu dostupni relevantni podaci.
Oštećenje funkcije jetre
Dozu ne treba prilagođavati kod odraslih pacijenata sa blagim ili
umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh klase A i B) (vidjeti djelove
4.4. i 5.2).
Izavukonazol nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre
(Child-Pugh klasa C). Primjena kod ovih pacijenata se ne preporučuje,
osim ako postoji potencijalna korist koja bi nadmašila rizike (vidjeti
djelove 4.4, 4.8 i 5.2).
Ne može se dati preporuka o dozi za pedijatrijske pacijente sa
oštećenjem jetre, jer nijesu dostupni relevantni podaci.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost izavukonazola kod pedijatrijskih pacijenata
mlađih od 1 godine nije utvrđena.
Način primjene
Intravenska upotreba.
Mjere opreza koje je potrebno preduzeti prije rukovanja lijekom ili
njegove primjene
Lijek CRESEMBA mora da se rekonstituiše i zatim dodatno razrijedi do
koncentracije koja odgovara rasponu od 0,4 do približno 0,8 mg/ml
izavukonazola prije primjene intravenskom infuzijom tokom najmanje 1
sata, kako bi se umanjio rizik od infuzijskih reakcija. Treba
izbjegavati veće koncentracije jer mogu izazvati lokalnu iritaciju na
mjestu infuzije. Infuzija mora da se primjenjuje pomoću kompleta za
infuziju sa ugrađenim filterom sa mikroporoznom membranom od
polietersulfona (PES) i porama veličine od 0,2 μm do 1,2 μm. Lijek
CRESEMBA smije da se daje samo kao intravenska infuzija.
Za detaljna uputstva o rekonstituciji i razrjeđivanju lijeka CRESEMBA
prije primjene vidjeti dio 6.6.
4.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
Istovremena primjena sa ketokonazolom (vidjeti dio 4.5).
Istovremena primjena sa visokom dozom ritonavira (> 200 mg na svakih
12 sati) (vidjeti dio 4.5).
Istovremena primjena sa snažnim induktorima CYP3A4/5, poput rifampicina,
rifabutina, karbamazepina, barbiturata sa produženim djelovanjem (npr.
fenobarbital), fenitoina i kantariona, ili sa umjerenim induktorima
CYP3A4/5, poput efavirenza, nafcilina i etravirina (vidjeti dio 4.5).
Pacijenti sa nasljednim sindromom kratkog QT intervala (vidjeti dio
4.4).
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Preosjetljivost
Preosjetljivost na izavukonazol može da izazove neželjene reakcije koje
uključuju anafilaktičku reakciju, hipotenziju, respiratornu
insuficijenciju, dispneju, nastanak kožnih promjena uzrokovanih lijekom,
pruritus i osip (pogledajte dio 4.8). U slučaju anafilaktičke reakcije,
treba odmah prekinuti s uzimanjem izavukonazola i započeti odgovarajuću
medicinsku terapiju.
Potreban je oprez pri propisivanju izavukonazola pacijentima s
preosjetljivošću na druge azolne antifugalne ljekove.
Infuzijske reakcije
Tokom intravenske primjene izavukonazola, prijavljene su infuzijske
reakcije koje uključuju hipotenziju, dispneju, vrtoglavicu, paresteziju,
mučninu i glavobolju (vidjeti dio 4.8). U slučaju pojave ovakvih
reakcija, infuziju treba obustaviti.
Teške neželjene reakcije na koži
Teške neželjene reakcije na koži, poput Stevens-Johnson-ovog sindroma,
prijavljene su tokom liječenja antimikoticima iz grupe azola. Ako se kod
pacijenta pojavi teška neželjena reakcija na koži, terapiju lijekom
CRESEMBA treba obustaviti.
Kardiovaskularne reakcije
Skraćenje QT intervala
Izavukonazol je kontraindikovan kod pacijenata sa nasljednim sindromom
kratkog QT intervala (vidjeti dio 4.3).
Pri ispitivanju QT intervala kod zdravih ispitanika, izavukonazol je
skratio QTc interval zavisno od koncentracije. Za režim doziranja od 200
mg, razlika srednje vrijednosti procijenjene metodom najmanjih kvadrata
(engl. least square mean, LSM) u odnosu na placebo bila je 13,1 ms 2
sata nakon primjene doze [90% CI: 17,1, 9,1 ms]. Povećanje doze na 600
mg dovelo je do razlike u LSM-u u odnosu na placebo od 24,6 ms 2 sata
nakon primjene doze [90% CI: 28,7, 20,4 ms].
Potreban je oprez kod propisivanja izavukonazola pacijentima koji
uzimaju druge ljekove za koje se zna da skraćuju QT interval, poput
rufinamida.
Povišene transaminaze jetre ili hepatitis
Povišene transaminaze jetre su prijavljene pri kliničkim ispitivanjima
(vidjeti dio 4.8). Povišene transaminaze jetre su rijetko zahtijevale
prekid uzimanja izavukonazola. Potrebno je razmotriti praćenje enzima
jetre ako je to klinički indikovano. Hepatitis je prijavljen uz azolne
antifungalne ljekove, uključujući izavukonazol.
Teško oštećenje funkcije jetre
Izavukonazol nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre
(Child-Pugh klasa C). Primjena kod ovih pacijenata se ne preporučuje,
osim ako postoji potencijalna korist koja bi nadmašila rizike. Ove
pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se uočila moguća toksičnost
lijeka (vidjeti djelove 4.2, 4.8 i 5.2).
Istovremena primjena sa drugim ljekovima
Inhibitori CYP3A4/5
Ketokonazol je kontraindikovan (vidjeti dio 4.3). Kod snažnog inhibitora
CYP3A4 lopinavira/ritonavira zapaženo je dvostruko povećanje izloženosti
izavukonazolu. Kod ostalih snažnih inhibitora CYP3A4/5 može se očekivati
manje izraženo dejstvo. Nije potrebno prilagođavati dozu izavukonazola
kada se primjenjuje istovremeno sa snažnim inhibitorima CYP3A4/5,
međutim, preporučuje se oprez, jer se neželjene reakcije na lijek mogu
povećati (vidjeti dio 4.5).
Induktori CYP3A4/5
Istovremena primjena sa slabim induktorima CYP3A4/5, poput aprepitanta,
prednizona i pioglitazona, može dovesti od blagog do umjerenog smanjenja
nivoa izavukonazola u plazmi, tako da istovremenu primjenu sa slabim
induktorima CYP3A4/5 treba izbjegavati, osim ako postoji potencijalna
korist za pacijenta koja bi nadmašila rizike (vidjeti dio 4.5).
Supstrati CYP3A4/5, uključujući imunosupresive
Izavukonazol se može smatrati umjerenim inhibitorom CYP3A4/5, a
sistemska izloženost ljekovima koji se metabolišu putem CYP3A4 može se
povećati kada se istovremeno primjenjuju sa izavukonazolom. Istovremena
primjena izavukonazola sa supstratima CYP3A4, poput imunosupresiva
takrolimusa, sirolimusa ili ciklosporina može povećati sistemsku
izloženost ovim ljekovima. Odgovarajuće terapijsko praćenje
koncentracije lijeka i prilagođavanje doze možda će biti potrebni tokom
istovremene primjene (vidjeti dio 4.5).
Supstrati CYP2B6
Izavukonazol je induktor CYP2B6. Sistemska izloženost ljekovima koji se
metabolišu putem CYP2B6 može se smanjiti kada se primjenjuju istovremeno
sa izavukonazolom. Zato se preporučuje oprez kod istovremene primjene
supstrata CYP2B6 sa izavukonazolom, naročito ljekova sa uskim
terapijskim indeksom, poput ciklofosfamida. Primjena supstrata CYP2B6
efavirenza sa izavukonazolom je kontraindikovana, jer je efavirenz
umjereni induktor CYP3A4/5 (vidjeti dio 4.3).
Supstrati za P-gp
Izavukonazol može da poveća izloženost ljekovima koji su supstrati za
P-gp. Prilagođavanje doze ljekova koji su supstrati za P-gp, a naročito
ljekova sa uskim terapijskim indeksom poput digoksina, kolhicina i
dabigatraneteksilata, možda će biti potrebno kada se ti ljekovi
primjenjuju istovremeno sa izavukonazolom (vidjeti dio 4.5).
Ograničenja kliničkih podataka
Klinički podaci za izavukonazol pri liječenju mukormikoze ograničeni su
na podatke iz jednog prospektivnog nekontrolisanog kliničkog ispitivanja
kod 37 odraslih pacijenata sa dokazanom ili vjerovatnom mukormikozom
koji su primali izavukonazol u sklopu primarne terapije ili zato što
drugi antimikotici (prvenstveno amfotericin B) nisu bili prikladni.
Za pojedinačne vrste gljivica Mucorales, podaci o kliničkoj efikasnosti
su veoma ograničeni, često na jednog ili dva pacijenta (vidjeti dio
5.1). Podaci o osjetljivosti bili su dostupni samo za malu podgrupu
slučajeva. Ovi podaci ukazuju na to da su koncentracije izavukonazola
koje su potrebne za in vitro inhibiciju veoma različite među
rodovima/vrstama u redu Mucorales i da su uopšteno više od koncentracija
potrebnih za inhibiranje vrste Aspergillus. Treba imati u vidu da nije
bilo ispitivanja utvrđivanja doza za mukormikozu i da su pacijenti
primali dozu izavukonazola koja je jednaka onoj kod liječenja invazivne
aspergiloze.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Mogući uticaj ljekova na farmakokinetička svojstva izavukonazola
Izavukonazol je supstrat za CYP3A4 i CYP3A5 (vidjeti dio 5.2).
Istovremena primjena ljekova koji su inhibitori CYP3A4 i/ili CYP3A5 može
da poveća koncentracije izavukonazola u plazmi. Istovremena primjena
ljekova koji su induktori CYP3A4 i/ili CYP3A5 može da smanji
koncentracije izavukonazola u plazmi.
Ljekovi koji inhibiraju CYP3A4/5
Istovremena primjena izavukonazola sa snažnim inhibitorom CYP3A4/5
ketokonazolom je kontraindikovana, jer taj lijek može značajno da poveća
koncentracije izavukonazola u plazmi (vidjeti djelove 4.3 i 4.5).
Kod snažnog inhibitora CYP3A4 lopinavira/ritonavira zapaženo je
dvostruko povećanje izloženosti izavukonazolu. Kod drugih snažnih
inhibitora CYP3A4, poput klaritromicina, indinavira i sakvinavira, može
da se očekuje manje izraženo dejstvo na osnovu njihove relativne
potentnosti. Nije potrebno prilagođavati dozu izavukonazola kada se
primjenjuje istovremeno sa snažnim inhibitorima CYP3A4/5, međutim,
preporučuje se oprez, jer se neželjene reakcije na lijek mogu povećati
(vidjeti dio 4.4).
Nije potrebno prilagođavanje doze kod umjerenih do slabih inhibitora
CYP3A4/5.
Ljekovi koji indukuju CYP3A4/5
Kontraindikovana je istovremena primjena izavukonazola sa snažnim
induktorima CYP3A4/5, poput rifampicina, rifabutina, karbamazepina,
barbiturata sa dugotrajnim djelovanjem (npr. fenobarbital), fenitoina i
kantariona ili sa umjerenim induktorima CYP3A4/5, poput efavirenza,
nafcilina i etravirina, jer ti ljekovi mogu značajno da smanje
koncentracije izavukonazola u plazmi (vidjeti dio 4.3).
Istovremena primjena sa slabim induktorima CYP3A4/5, poput aprepitanta,
prednizona i pioglitazona, može dovesti od blagog do umjerenog smanjenja
nivoa izavukonazola u plazmi, tako da istovremenu primjenu sa slabim
induktorima CYP3A4/5 treba izbjegavati, osim ako postoji potencijalna
korist za pacijenta koja bi nadmašila rizike (vidjeti dio 4.4).
Istovremena primjena sa visokom dozom ritonavira (> 200 mg dvaput
dnevno) je kontraindikovana jer visoke doze ritonavira mogu da indukuju
CYP3A4/5 i smanje koncentracije izavukonazola u plazmi (vidjeti dio
4.3).
Mogući uticaj izavukonazola na izloženost drugim ljekovima
Ljekovi koji se metabolišu putem CYP3A4/5
Izavukonazol je umjereni inhibitor CYP3A4/5; istovremena primjena
izavukonazola sa ljekovima koji su supstrati za CYP3A4/5 može da izazove
povećanu koncentraciju tih ljekova u plazmi.
Ljekovi koji se metabolišu putem CYP2B6
Izavukonazol je slab induktor CYP2B6; istovremena primjena izavukonazola
može da izazove smanjene koncentracije supstrata CYP2B6 u plazmi.
Ljekovi koji se prenose putem P-gp u crijevima
Izavukonazol je slab inhibitor P-glikoproteina (P-gp); istovremena
primjena izavukonazola može da izazove smanjene koncentracije supstrata
P-gp u plazmi.
Ljekovi koji se prenose putem BCRP-a
Izavukonazol je in vitro inhibitor BCRP-a, pa zbog toga koncentracije
supstrata za BCRP u plazmi mogu biti povećane. Preporučuje se oprez kod
istovremena primjene izavukonazola sa supstratima za BCRP.
Ljekovi koji se izlučuju bubrezima putem transportnih proteina
Izavukonazol je slab inhibitor prijenosnika organskih katjona-2 (OCT2).
Istovremena primjena izavukonazola sa ljekovima koji su supstrati za
OCT2 može da izazove povećanu koncentraciju tih ljekova u plazmi.
Supstrati uridin difosfat glukuronoziltransferaze (UGT)
Izavukonazol je slab inhibitor UGT-a. Istovremena primjena izavukonazola
sa ljekovima koji su supstrati za UGT može da izazove blago povećanu
koncentraciju tih ljekova u plazmi.
Tabela interakcija
Interakcije između izavukonazola i istovremeno primijenjenih ljekova
navedene su u Tabeli 2 (povećanje je označeno sa ↑, a smanjenje sa ↓)
prema terapijskim grupama. Ako nije drugačije naznačeno, ispitivanja
prikazana u Tabeli 2 sprovedena su kod odraslih sa preporučenim dozama
izavukonazola.
Tabela 2 Interakcije
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Istovremeno | Dejstvo na | Preporuka o | |
| primijenjeni ljekovi | koncentracije lijeka / | istovremenoj primjeni | |
| prema terapijskom | | | |
| području | promjena geometrijske | | |
| | srednje vrijednosti | | |
| | (%) u AUC, C_(max) | | |
| | | | |
| | (način djelovanja) | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Antikonvulzivi | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Karbamazepin, | Koncentracije | Kontraindikovana je | |
| fenobarbital i fenitoin | izavukonazola mogu se | istovremena primjena | |
| | smanjiti (indukcija | izavukonazola i | |
| (snažni induktori | CYP3A karmapazepinom, | karbamezapina, fenitoina | |
| CYP3A4/5) | fenitoinom i | i barbiturata sa | |
| | barbituratima sa | dugotrajnim djelovanjem | |
| | dugotrajnim djelovanjem, | poput fenobarbitala. | |
| | poput fenobarbitala). | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Antibakterijski ljekovi | | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Rifampicin | Izavukonazol : | Istovremena primjena | |
| | | izavukonazola i | |
| (snažan induktor | AUC_(tau ): ↓ 90% | rifampicina je | |
| CYP3A4/5) | | kontraindikovana. | |
| | C_(max ): ↓ 75% | | |
| | | | |
| | (indukcija CYP3A4/5) | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Rifabutin | Nije ispitano. | Istovremena primjena | |
| | | izavukonazola i | |
| (snažan induktor | Koncentracije | rifabutina je | |
| CYP3A4/5) | izavukonazola mogu da se | kontraindikovana. | |
| | značajno smanje. | | |
| | | | |
| | (indukcija CYP3A4/5) | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Nafcilin | Nije ispitano. | Istovremena primjena | |
| | | izavukonazola i | |
| (umjereni induktor | Koncentracije | nafcilina je | |
| CY3A4/5) | izavukonazola mogu da se | kontraindikovana. | |
| | značajno smanje. | | |
| | | | |
| | (indukcija CYP3A4/5) | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Klaritromicin | Nije ispitano. | Nije potrebno | |
| | | prilagođavanje doze | |
| (snažan inhibitor | Koncentracije | izavukonazola; | |
| CYP3A4/5) | izavukonazola mogu da se | preporučuje se oprez jer | |
| | povećaju. | se mogu povećati | |
| | | neželjene reakcije na | |
| | (inhibicija CYP3A4/5) | lijek. | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Antimikotici | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Ketokonazol | Izavukonazol: | Istovremena primjena | |
| | | izavukonazola i | |
| (snažan inhibitor | AUC_(tau): ↑ 422% | ketokonazola je | |
| CYP3A4/5) | | kontraindikovana. | |
| | C_(max): ↑ 9% | | |
| | | | |
| | (inhibicija CYP3A4/5) | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Biljni ljekovi | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Kantarion | Nije ispitano. | Istovremena primjena | |
| | | izavukonazola i | |
| (snažan induktor | Koncentracije | kantariona je | |
| CYP3A4/5) | izavukonazola mogu da se | kontraindikovana. | |
| | značajno smanje. | | |
| | | | |
| | (indukcija CYP3A4). | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Imunosupresivi | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Ciklosporin, sirolimus, | Ciklosporin: | Nije potrebno | |
| takrolimus | | prilagođavanje doze | |
| | AUC_(inf): ↑ 29% | izavukonazola. | |
| (supstrati za CYP3A4/5) | | | |
| | C_(max): ↑ 6% | Ciklosporin, sirolimus, | |
| | | takrolimus: praćenje | |
| | Sirolimus: | nivoa u plazmi i | |
| | | odgovarajuće | |
| | AUC_(inf): ↑ 84% | prilagođavanje doze ako | |
| | | je potrebno. | |
| | C_(max): ↑ 65% | | |
| | | | |
| | Takrolimus: | | |
| | | | |
| | AUC_(inf): ↑ 125% | | |
| | | | |
| | C_(max): ↑ 42% | | |
| | | | |
| | (inhibicija CYP3A4) | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Mikofenolat mofetil | Mikofenolna kiselina | Nije potrebno | |
| (MMF) | (MPA, aktivni | prilagođavanje doze | |
| | metabolit): | izavukonazola. | |
| (supstrat za UGT) | | | |
| | AUC_(inf): ↑ 35% | MMF: preporučuje se | |
| | | praćenje toksičnosti | |
| | C_(max): ↓ 11% | povezane sa MPA. | |
| | | | |
| | (inhibicija UGT) | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Prednizon | Prednizolon (aktivni | Istovremena primjena bi | |
| | metabolit): | trebalo da se izbjegne, | |
| (supstrat za CYP3A4) | | osim ako postoji | |
| | AUC_(inf): ↑ 8% | potencijalna korist koja | |
| | | bi nadmašila rizike. | |
| | C_(max): ↓ 4% | | |
| | | | |
| | (inhibicija CYP3A4) | | |
| | | | |
| | Koncentracije | | |
| | izavukonazola mogu da se | | |
| | smanje. | | |
| | | | |
| | (indukcija CYP3A4/5) | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Opioidi | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Opijati sa kratkotrajnim | Nije ispitano. | Nije potrebno | |
| djelovanjem (alfentanil, | | prilagođavanje doze | |
| fentanil) | Koncentracije opijata sa | izavukonazola. | |
| | kratkotrajnim | | |
| (supstrat za CYP3A4/5) | djelovanjem se mogu | Opijati sa kratkotrajnim | |
| | povećati. | djelovanjem (alfentanil, | |
| | | fentanil): potrebno je | |
| | (inhibicija CYP3A4/5) | pažljivo praćenje radi | |
| | | mogućeg razvoja | |
| | | toksičnosti lijeka i po | |
| | | potrebi smanjenje doze. | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Metadon | S-metadon (neaktivni | Nije potrebno | |
| | izomer opijata) | prilagođavanje doze | |
| (supstrat za CYP3A4/5, | | izavukonazola. | |
| 2B6 i 2C9) | AUC_(inf): ↓ 35% | | |
| | | Metadon: nije potrebno | |
| | C_(max): ↑ 1% | prilagođavanje doze. | |
| | | | |
| | 40% smanjenja | | |
| | terminalnog poluvremena | | |
| | eliminacije | | |
| | | | |
| | R-metadona (aktivni | | |
| | izomer opijata). | | |
| | | | |
| | AUC_(inf): ↓ 10% | | |
| | | | |
| | C_(max): ↑ 4% | | |
| | | | |
| | (indukcija CYP2B6) | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Ljekovi protiv karcinoma | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Vinka alkaloidi | Nije ispitano. | Nije potrebno | |
| (vinkristin, vinblastin) | | prilagođavanje doze | |
| | Koncentracije vinka | izavukonazola. | |
| (supstrati za P-gp) | alkaloida se mogu | | |
| | povećati. | Vinka alkaloidi: | |
| | | potrebno je pažljivo | |
| | (inhibicija P-gp) | praćenje radi mogućeg | |
| | | razvoja toksičnosti | |
| | | lijeka i po potrebi | |
| | | smanjenje doze. | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Ciklofosfamid | Nije ispitano. | Nije potrebno | |
| | | prilagođavanje doze | |
| (supstrat za CYP2B6, | Aktivni metaboliti | izavukonazola. | |
| CYP3A4) | koncentracije | | |
| | ciklofosfamida mogu da | Ciklofosfamid: pažljivo | |
| | se povećaju ili smanje. | praćenje radi mogućeg | |
| | | izostanka efikasnosti | |
| | (indukcija CYP2B6, | ili javljanja povećane | |
| | inhibicija CYP3A4) | toksičnosti, i po | |
| | | potrebi prilagođavanje | |
| | | doze. | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Metotreksat | Metotreksat: | Nije potrebno | |
| | | prilagođavanje doze | |
| (supstrat za BCRP, OAT1, | AUC_(inf): ↓ 3% | izavukonazola. | |
| OAT3) | | | |
| | C_(max): ↓ 11% | Metotreksat: nije | |
| | | potrebno prilagođavanje | |
| | 7-hidroksimetabolit: | doze. | |
| | | | |
| | AUC_(inf): ↑ 29% | | |
| | | | |
| | C_(max): ↑ 15% | | |
| | | | |
| | (nepoznat mehanizam) | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Drugi ljekovi protiv | Nije ispitano. | Nije potrebno | |
| karcinoma (daunorubicin, | | prilagođavanje doze | |
| doksorubicin, imatinib, | Koncentracije | izavukonazola. | |
| irinotekan, lapatinib, | daunorubicina, | | |
| mitoksantron, topotekan) | doksorubicina, | Daunorubicin, | |
| | imatiniba, irinotekana, | doksorubicin, imatinib, | |
| (supstrati za BCRP) | lapatiniba, | irinotekan, lapatinib, | |
| | mitoksantrona, | mitoksantron ili | |
| | topotekana se mogu | topotekan: pažljivo | |
| | povećati. | praćenje radi mogućeg | |
| | | razvoja toksičnosti | |
| | (inhibicija BCRP) | lijeka i po potrebi | |
| | | smanjenje doze. | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Antiemetici | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Aprepitant | Nije ispitano. | Istovremena primjena bi | |
| | | trebalo da se izbjegne, | |
| (slab induktor CYP3A4/5) | Koncentracije | osim ako postoji | |
| | izavukonazola mogu da se | potencijalna korist koja | |
| | smanje. | bi nadmašila rizike. | |
| | | | |
| | (indukcija CYP3A4/5) | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Antidijabetici | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Metformin | Metformin: | Nije potrebno | |
| | | prilagođavanje doze | |
| (supstrat za OCT1, OCT2 | AUC_(inf): ↑ 52% | izavukonazola. | |
| i MATE1) | | | |
| | C_(max): ↑ 23% | Metformin: možda će biti | |
| | | potrebno smanjenje doze. | |
| | (inhibicija OCT2) | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Repaglinid | Repaglinid: | Nije potrebno | |
| | | prilagođavanje doze | |
| (supstrat za CYP2C8 i | AUC_(inf): ↓ 8% | izavukonazola. | |
| OATP1B1) | | | |
| | C_(max): ↓ 14% | Repaglinid: nije | |
| | | potrebno prilagođavanje | |
| | | doze. | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Pioglitazon | Nije ispitano. | Istovremena primjena bi trebalo da se |
| | | izbjegne, osim ako postoji |
| (slab induktor CYP3A4/5) | Koncentracije | potencijalna korist koja bi nadmašila |
| | izavukonazola mogu da se | rizike. |
| | smanje. | |
| | | |
| | (indukcija CYP3A4/5) | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Antikoagulansi | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Dabigatran eteksilat | Nije ispitano. | Nije potrebno | |
| | | prilagođavanje doze | |
| (supstrat za P-gp) | Koncentracije dabigatran | izavukonazola. | |
| | eteksilata se mogu | | |
| | povećati. | Dabigatran eteksilat ima | |
| | | uski terapijski indeks i | |
| | (inhibicija P-gp). | potrebno ga je pratiti i | |
| | | smanjiti dozu ako je | |
| | | potrebno. | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Varfarin | S-varfarin | Nije potrebno | |
| | | prilagođavanje doze | |
| (supstrat za CYP2C9) | AUC_(inf): ↑ 11% | izavukonazola. | |
| | | | |
| | C_(max): ↓ 12% | Varfarin: nije potrebno | |
| | | prilagođavanje doze. | |
| | R-varfarin | | |
| | | | |
| | AUC_(inf): ↑ 20% | | |
| | | | |
| | C_(max): ↓ 7% | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Antiretrovirusni ljekovi | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Lopinavir 400 mg / | Lopinavir: | Nije potrebno | |
| ritonavir 100 mg | | prilagođavanje doze | |
| | AUC_(tau): ↓ 27% | izavukonazola; | |
| (snažni inhibitori i | | preporučuje se oprez jer | |
| supstrati za CYP3A4/5) | C_(max): ↓ 23% | se mogu povećati | |
| | | neželjene reakcije na | |
| | C_(min), ss: ↓ 16%^(a)) | lijek. | |
| | | | |
| | Ritonavir: | Lopinavir/ritonavir: | |
| | | nije potrebno | |
| | AUC_(tau): ↓ 31% | prilagođavanje doze | |
| | | lopinavira 400 mg / | |
| | C_(max): ↓ 33% | ritonavira 100 mg na | |
| | | svakih 12 sati, ali je | |
| | (nepoznat mehanizam) | potrebno pažljivo | |
| | | praćenje radi mogućeg | |
| | Izavukonazol: | izostanka antivirusne | |
| | | efikasnosti. | |
| | AUC_(tau): ↑ 96% | | |
| | | | |
| | C_(max): ↑ 74% | | |
| | | | |
| | (inhibicija CYP3A4/5) | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Ritonavir (pri dozama | Nije ispitano. | Istovremena primjena | |
| od > 200 mg na svakih 12 | | izavukonazola i visokih | |
| sati) | Visoke doze ritonavira | doza ritonavira (> 200 | |
| | mogu značajno smanjiti | mg na svakih 12 sati) je | |
| (snažan induktor | koncentracije | kontraindikovana. | |
| CYP3A4/5) | izavukonazola. | | |
| | | | |
| | (indukcija CYP3A4/5) | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Efavirenz | Nije ispitano. | Istovremena primjena | |
| | | izavukonazola i | |
| (umjereni induktor za | Koncentracije efavirenza | efavirenza je | |
| CYP3A4/5 i supstrat za | mogu da se smanje. | kontraindikovana. | |
| CYP2B6) | | | |
| | (indukcija CYP2B6) | | |
| | | | |
| | Koncentracije lijeka | | |
| | izavukonazola mogu da se | | |
| | značajno smanje. | | |
| | | | |
| | (indukcija CYP3A4/5) | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Etravirin | Nije ispitano. | Istovremena primjena | |
| | Koncentracije | izavukonazola i | |
| (umjereni induktor | izavukonazola mogu da se | etravirina je | |
| CYP3A4/5) | značajno smanje. | kontraindikovana. | |
| | | | |
| | (indukcija CYP3A4/5) | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Indinavir | Indinavir:^(b)) | Nije potrebno | |
| | | prilagođavanje doze | |
| (snažan inhibitor i | AUC_(inf): ↓ 36% | izavukonazola; | |
| supstrat za CYP3A4/5) | | preporučuje se oprez jer | |
| | C_(ma)x: ↓ 52% | se mogu povećati | |
| | | neželjene reakcije na | |
| | (nepoznat mehanizam) | lijek. | |
| | | | |
| | Koncentracije | Indinavir: pažljivo | |
| | izavukonazola mogu da se | praćenje radi mogućeg | |
| | povećaju. | izostanka antivirusne | |
| | | efikasnosti i po potrebi | |
| | (inhibicija CYP3A4/5) | povećanje doze. | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Sakvinavir | Nije ispitano. | Nije potrebno | |
| | | prilagođavanje doze | |
| (snažan inhibitor | Koncentracije | izavukonazola; | |
| CYP3A4) | sakvinavira se mogu | preporučuje se oprez jer | |
| | smanjiti (što je uočeno | se mogu povećati | |
| | sa | neželjene reakcije na | |
| | lopinavirom/ritonavirom) | lijek. | |
| | ili povećati | | |
| | | Sakvinavir: pažljivo | |
| | (inhibicija CYP3A4) | praćenje radi mogućeg | |
| | | razvoja toksičnosti | |
| | Koncentracije | lijeka i/ili izostanka | |
| | izavukonazola mogu da se | antivirusne efikasnosti | |
| | povećaju. | i po potrebi povećanje | |
| | | doze. | |
| | (inhibicija CYP3A4/5) | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Drugi inhibitori | Nije ispitano. | Nije potrebno | |
| proteaze (npr. | | prilagođavanje doze | |
| fosamprenavir) | Koncentracije inhibitora | izavukonazola. | |
| | proteaze se mogu | | |
| (snažni ili umjereni | smanjiti (što je uočeno | Inhibitori proteaze: | |
| inhibitori i supstrati | sa | pažljivo praćenje radi | |
| za CYP3A4/5) | lopinavirom/ritonavirom) | mogućeg razvoja | |
| | ili povećati. | toksičnosti lijeka i/ili | |
| | | izostanka antivirusne | |
| | (inhibicija CYP3A4) | efikasnosti i po potrebi | |
| | | povećanje doze. | |
| | Koncentracije | | |
| | izavukonazola mogu da se | | |
| | povećaju. | | |
| | | | |
| | (inhibicija CYP3A4/5) | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Ostali NNRTI (npr. | Nije ispitano. | Nije potrebno | |
| nevirapin) | | prilagođavanje doze | |
| | Koncentracije NNRTI se | izavukonazola. | |
| (induktori i supstrati | mogu smanjiti (indukcija | | |
| za CYP3A4/5 i 2B6) | CYP2B6 izavukonazolom) | NNRTI ljekovi: pažljivo | |
| | ili povećati. | praćenje radi mogućeg | |
| | | razvoja toksičnosti | |
| | (inhibicija CYP3A4/5) | lijeka i/ili izostanka | |
| | | antivirusne efikasnosti | |
| | | i po potrebi povećanje | |
| | | doze. | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Antacidi | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Ezomeprazol | Izavukonazol: | Nije potrebno | |
| | | prilagođavanje doze | |
| (supstrat za CYP2C19 i | AUC_(tau): ↑ 8% | izavukonazola. | |
| želudačni pH ↑) | | | |
| | C_(max): ↑ 5% | Ezomeprazol: nije | |
| | | potrebno prilagođavanje | |
| | | doze. | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Omeprazol | Omeprazol: | Nije potrebno | |
| | | prilagođavanje doze | |
| (supstrat za CYP2C19 i | AUC_(inf): ↓ 11% | izavukonazola. | |
| želudačni pH ↑) | | | |
| | C_(max): ↓ 23% | Omeprazol: nije potrebno | |
| | | prilagođavanje doze. | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Ljekovi za snižavanje nivoa lipida | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Atorvastatin i ostali | Atorvastatin: | Nije potrebno | |
| statini (supstrati za | | prilagođavanje doze | |
| CYP3A4, npr. | AUC_(inf): ↑ 37% | izavukonazola. | |
| simvastatin, lovastatin, | | | |
| rosuvastatin) | C_(max): ↑ 3% | Na osnovu rezultata za | |
| | | atorvastatin, nije | |
| (supstrati za CYP3A4/5 | Ostali statini nisu | potrebno prilagođavanje | |
| i/ili BCRP) | ispitani. | doze statina. | |
| | | Preporučuje se praćenje | |
| | Koncentracije statina | neželjenih reakcija | |
| | mogu da se povećaju. | tipičnih za statine. | |
| | | | |
| | (inhibicija CYP3A4/5 ili | | |
| | BCRP) | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Antiaritmici | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Digoksin | Digoksin: | Nije potrebno | |
| | | prilagođavanje doze | |
| (supstrat za P-gp) | AUC_(inf): ↑ 25% | izavukonazola. | |
| | | | |
| | C_(max): ↑ 33% | Digoksin: potrebno je | |
| | | pratiti koncentracije | |
| | (inhibicija P-gp) | digoksina u serumu i | |
| | | koristiti ih za | |
| | | titriranje doze | |
| | | digoksina. | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Oralni kontraceptivi | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Etinil estradiol i | Etinil estradiol | Nije potrebno | |
| noretindron | | prilagođavanje doze | |
| | AUC_(inf): ↑ 8% | izavukonazola. | |
| (supstrati za CYP3A4/5) | | | |
| | C_(max): ↑ 14% | Etinil estradiol i | |
| | | noretindron: nije | |
| | Noretindron | potrebno prilagođavanje | |
| | | doze. | |
| | AUC_(inf): ↑ 16% | | |
| | | | |
| | C_(max): ↑ 6% | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Antitusici | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Dekstrometorfan | Dekstrometorfan: | Nije potrebno | |
| | | prilagođavanje doze | |
| (supstrat za CYP2D6) | AUC_(inf): ↑ 18% | izavukonazola. | |
| | | | |
| | C_(max): ↑ 17% | Dekstrometorfan: nije | |
| | | potrebno prilagođavanje | |
| | Dekstrorfan (aktivni | doze. | |
| | metabolit): | | |
| | | | |
| | AUC_(inf): ↑ 4% | | |
| | | | |
| | C_(max): ↓ 2% | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Benzodiazepini | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Midazolam | Oralni midazolam: | Nije potrebno | |
| | | prilagođavanje doze | |
| (supstrat za CYP3A4/5) | AUC_(inf): ↑ 103% | izavukonazola. | |
| | | | |
| | C_(max): ↑ 72% | Midazolam: preporučuje | |
| | | se pažljivo praćenje | |
| | (inhibicija CYP3A4) | kliničkih znakova i | |
| | | simptoma i smanjenje | |
| | | doze po potrebi. | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Ljekovi protiv gihta | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Kolhicin | Nije ispitano. | Nije potrebno | |
| | | prilagođavanje doze | |
| (supstrat za P-gp) | Koncentracije kolhicina | izavukonazola. | |
| | mogu da se povećaju. | | |
| | | Kolhicin ima uski | |
| | (inhibicija P-gp) | | |
| | | terapijski indeks i | |
| | | potrebno ga je pratiti i | |
| | | smanjiti dozu ako je | |
| | | potrebno. | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Prirodni proizvodi | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Kofein | Kofein: | Nije potrebno | |
| | | prilagođavanje doze | |
| (supstrat za CYP1A2) | AUC_(inf): ↑ 4% | izavukonazola. | |
| | | | |
| | C_(max): ↓ 1% | Kofein: nije potrebno | |
| | | prilagođavanje doze. | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Ljekovi kao pomoć za prestanak pušenja | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Bupropion | Bupropion: | Nije potrebno | |
| | | prilagođavanje doze | |
| (supstrat za CYP2B6) | AUC_(inf): ↓ 42% | izavukonazola. | |
| | | | |
| | C_(max): ↓ 31% | Bupropion: povećanje | |
| | | doze po potrebi. | |
| | (indukcija CYP2B6) | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| NNRTI, nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze; P-gp, P-glikoprotein. | |
| | |
| ^(a)) % smanjenja srednjih vrijednosti najnižeg nivoa lijeka | |
| | |
| ^(b)) Indinavir je ispitivan samo nakon jedne doze izavukonazola od 400 mg. | |
| | |
| AUC_(inf) = oblast ispod krive koncentracije u plazmi – vrijeme ekstrapolirano | |
| u beskonačnost; AUC_(tau) = oblast ispod krive koncentracije u plazmi – | |
| vrijeme tokom intervala od 24 h u stanju dinamičke ravnoteže; C_(max) = vršna | |
| koncentracija u plazmi; C_(min),ss = najniži nivoi u stanju dinamičke | |
| ravnoteže. | |
+--------------------------------------------------------------------------------+-------------+
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema podataka o primjeni lijeka CRESEMBA kod trudnica.
Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti
dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.
Lijek CRESEMBA ne smije da se koristi tokom trudnoće, osim kod
pacijentkinja sa teškim ili potencijalno po život opasnim gljivičnim
infekcijama, kod kojih se izavukonazol može primjenjivati ako očekivane
koristi za pacijentkinju nadmašuju moguće rizike za fetus.
Žene u reproduktivnom periodu
Lijek CRESEMBA se ne preporučuje ženama u reproduktivnom periodu koje ne
koriste kontracepciju.
Dojenje
Dostupni farmakodinamski/toksikološki podaci za životinje su pokazali da
se izavukonazol/metaboliti izlučuju u majčino mlijeko (vidjeti dio 5.3).
Rizik za novorođenčad i odojčad ne može da se isključi.
Tokom terapije lijekom CRESEMBA dojenje treba prekinuti.
Plodnost
Ne postoje podaci o dejstvu izavukonazola na ljudsku plodnost.
Ispitivanja na životinjama nisu pokazala smanjenje plodnosti kod mužjaka
i ženki pacova (vidjeti dio 5.3).
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Izavukonazol ima umjeren uticaj na upravljanje vozilima i rukovanje
mašinama. Pacijenti treba da izbjegavaju upravljanje vozilima i
rukovanje mašinama ako imaju simptome konfuzije, pospanosti, sinkope
i/ili vrtoglavice.
4.8 Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće neželjene reakcije kod odraslih povezane s liječenjem bile su
povišene vrijednosti laboratorijskih nalaza jetre (7,9%), mučnina
(7,4%), povraćanje (5,5%), dispneja (3,2%), bolovi u abdomenu (2,7%),
dijareja (2,7%), reakcija na mjestu davanja injekcije (2,2%), glavobolja
(2,0%), hipokalemija (1,7%) i osip (1,7%).
Neželjene reakcije koje su najčešće dovele do trajnog prekida primjene
izavukonazola kod odraslih bile su stanje konfuzije (0,7%), akutnu
insuficijenciju bubrega (0,7%), povišene vrijednosti bilirubina u krvi
(0,5%), konvulzije (0,5%), dispneja (0,5%), epilepsija (0,5%),
respiratorna insuficijencija (0,5%) i povraćanje (0,5%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Tabela 3 sadrži neželjene reakcije na izavukonazol pri liječenju
invazivnih gljivičnih infekcija kod odraslih, a one su navedene prema
MedDRA klasifikaciji sistema organa i učestalosti.
Učestalost neželjenih reakcija definisana je na sljedeći način: veoma
često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); i povremeno (≥1/1000 i <1/100);
nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).
U svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije su navedene u opadajućem
nizu prema ozbiljnosti.
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Tabela 3 Sažetak neželjenih reakcija prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i učestalosti |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Klasa sistema organa | Neželjene reakcije na lijek |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Povremeno | Neutropenija; trombocitopenija^; pancitopenija; |
| | leukopenija^; anemija^ |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Povremeno | Preosjetljivost^ |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Nepoznato | Anafilaktička reakcija* |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Često | Hipokalijemija; smanjeni apetit |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Povremeno | Hipomagnezijemija; hipoglikemija; hipoalbuminemija; |
| | neuhranjenost^ |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Često | Delirijum^^(#) |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Povremeno | Depresija; insomnija^ |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Često | Glavobolja; pospanost |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Povremeno | Konvulzije^; sinkopa; vrtoglavica; parestezija^; |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| | Encefalopatija; presinkopa; periferna neuropatija; |
| | disgeuzija |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou uha i lavirinta |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Povremeno | Vrtoglavica |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Srčani poremećaji |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Povremeno | Atrijalna fibrilacija; tahikardija; bradikardija^; |
| | palpitacije; |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| | atrijalni flater; skraćenje QT intervala na |
| | elektrokardiogramu; supraventirkularna tahikardija; |
| | ventrikularne ekstrasistole; supraventrikularne |
| | ekstrasistole |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Često | Tromboflebitis^ |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Povremeno | Cirkulatorni kolaps; hipotenzija |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Poremećaji respiratornog sistema, toraksa i medijastinuma |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Često | Dispneja^; akutna respiratorna insuficijencija^ |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Povremeno | Bronhospazam; tahipneja; hemoptiza; epistaksa |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Često | Povraćanje; dijareja; mučnina; bol u abdomenu^ |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Povremeno | Dispepsija; konstipacija; abdominalna distenzija |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Poremećaji jetre i žuči |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Često | Povišene vrijednosti laboratorijskih nalaza jetre^^(#) |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Povremeno | Hepatomegalija; hepatitis |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Često | Osip^; pruritus |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Povremeno | Petehije; alopecija; nastanak kožnih promjena uzrokovan |
| | lijekom; dermatitis^ |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Povremeno | Bol u leđima |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sistema |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Često | Insuficijencija bubrega |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Često | Bol u grudima^; umor; reakcija na mjestu injekcije^ |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Povremeno | Periferni edem^; malaksalost; astenija |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| ^ Označava grupiranje odgovarajućih preporučenih pojmova u jedan medicinski pojam. |
| |
| * ADR identifikovan nakon stavljanja u promet |
| |
| # Vidjeti u nastavku dio „Opis odabranih neželjenih reakcija“ |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Delirijum podrazumijeva reakcije konfuznog stanja.
Povišene vrijednosti laboratorijskih nalaza jetre uključuju slučajeve
povišene alanin aminotransferaze, povišene aspartat aminotransferaze,
povišene alkalne fosfataze u krvi, povišenog bilirubina u krvi, povišene
laktat dehidrogenaze u krvi, povišene gama-glutamiltransferaze, povišene
enzime jetre, poremećenu funkciju jetre, hiperbilirubinemiju, poremećene
vrijednosti nalaza funkcije jetre i povišene transaminaze.
Dejstvo na laboratorijske nalaze
Pri dvostruko slijepom, randomizovanom, aktivnim lijekom kontrolisanom
kliničkom ispitivanju sa 516 pacijenata sa invazivnom gljivičnom
infekcijom uzrokovanom vrstama Aspergillus ili drugim filamentoznim
gljivicama, na kraju ispitivanog liječenja zabilježene su povišene
transaminaze jetre (alanin aminotransferaza ili aspartat
aminotransferaza) > 3 × gornje granice normale (GGN) kod 4,4% pacijenata
koji su primali izavukonazol. Izraženo povećanje transaminaza jetre > 10
× GGN zabilježeno je kod 1,2% pacijenata koji su primali izavukonazol.
Pedijatrijska populacija
Klinička bezbjednost izavukonazola procijenjena je kod 77 pedijatrijskih
pacijenata koji su primili najmanje jednu dozu intravenskog ili oralnog
izavukonazola. Ovo je uključivalo 46 pedijatrijskih pacijenata koji su
primali izavukonazol kao jednokratnu dozu i koji su takođe primali druge
antimikotike za profilaksu i 31 pacijenta sa sumnjom ili potvrđenom
invazivnom aspergilozom ili mukormikozom koji su primali izavukonazol
kao primarnu terapiju do 181 dana. Sveukupno, bezbjednosni profil
izavukonazola u pedijatrijskoj populaciji bio je sličan onom kod
odraslih.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
Tel: +382 (0) 20 310 280
Faks: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvenog sistema
[]
4.9 Predoziranje
Simptomi
Simptomi koji su prijavljeni češće kod supraterapijskih doza
izavukonazola (što odgovara dozi izavukonazola od 600 mg/dan)
ocjenjivanih u ispitivanju QT intervala, nego u grupi koja je primala
terapijsku dozu (što odgovara dozi izavukonazola od 200 mg/dan),
uključuju glavobolju, vrtoglavicu, paresteziju, pospanost, poremećaj
pažnje, disgeuziju, suvoću usta, dijareju, oralnu hipoesteziju,
povraćanje, valunge, tjeskobu, nemir, palpitacije, tahikardiju,
fotofobiju i artralgiju.
Liječenje predoziranja
Izavukonazol se ne uklanja hemodijalizom. Ne postoji specifični antidot
za izavukonazol. U slučaju predoziranja, treba sprovesti potporno
liječenje.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antimikotici za sistemsku primjenu, derivat
triazola i tetrazola.
ATC kod: J02AC05
Mehanizam djelovanja
Izavukonazol je aktivni oblik koji nastaje nakon peroralne ili
intravenske primjene izavukonazonijum sulfata (vidjeti dio 5.2).
Izavukonazol pokazuje fungicidno djelovanje blokiranjem sinteze
ergosterola, glavnog sastojka ćelijske membrane gljivica, inhibicijom
citohrom P‑450 zavisnog enzima lanosterol 14-alfa demetilaze, koji je
zadužen za konverziju lanosterola u ergosterol. Rezultat je akumulacija
metilisanih prekursora sterola i smanjenje ergosterola u ćelijskoj
membrani, čime slabi struktura i funkcija ćelijske membrane gljivica.
Mikrobiologija
Kod životinjskih modela diseminovane i plućne aspergiloze,
farmakodinamski (FD) indeks važan za efikasnost predstavlja izloženost
podijeljenu sa minimalnom inhibitornom koncentracijom (MIK) (AUC/MIK).
Nije mogla da se utvrdi jasna korelacija između in vitro MIK i kliničkog
odgovora za različite vrste (Aspergillus i Mucorales).
Koncentracije izavukonazola potrebne za vrstu Aspergillus i rod/vrstu
reda Mucorales in vitro bile su veoma različite. Uopšteno, koncentracije
izavukonazola potrebne za inhibiciju gljivica Mucorales više su od onih
koje su potrebne za inhibiciju većine vrsta Aspergillus.
Klinička efikasnost je dokazana za sljedeće vrste gljivica Aspergillus:
Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger i A. terreus (vidjeti
nastavak).
Mehanizam/mehanizmi rezistencije
Smanjena osjetljivost na triazolne antimikotike povezuje se sa
mutacijama u genima cyp51A i cyp51B u gljivicama koji kodiraju za ciljni
protein lanosterol 14-alfa-demetilazu, koji je uključen u biosintezu
ergosterola. Prijavljeni su sojevi gljivica sa smanjenom in vitro
osjetljivošću na izavukonazol, pa se unakrsna rezistencija na
vorikonazol i druge triazolne antimikotike ne može isključiti.
Tabela 4 Granične koncentracije prema EUCAST-u
+:---------------------+:-----------------------:+:-----------------------:+
| Vrste gljivica | Granične vrijednosti minimalnih inhibitornih |
| Aspergillus | koncentracija (MIK) (mg/L) |
| +-------------------------+-------------------------+
| | ≤S (osjetljiva) | >R (rezistentna) |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Aspergillus flavus | 1 | 2 |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Aspergillus | 1 | 2 |
| fumigatus | | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Aspergillus nidulans | 0,25 | 0,25 |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Aspergillus terreus | 1 | 1 |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
Trenutno nema dovoljno podataka za utvrđivanje kliničkih graničnih
vrijednosti za ostale vrste gljivice Aspergillus.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Liječenje invazivne aspergiloze
Bezbjednost i efikasnost izavukonazola pri liječenju odraslih pacijenata
sa invazivnom aspergilozom ocijenjena je u dvostruko slijepom, aktivnim
lijekom kontrolisanom kliničkom ispitivanju sa 516 pacijenata sa
invazivnom gljivičnom bolešću uzrokovanom vrstama Aspergillus ili drugim
filamentoznim gljivicama. U populaciji ispitanika sa namjerom liječenja
(engl. intent-to-treat, ITT), 258 pacijenata primalo je izavukonazol, a
258 pacijenata primalo je vorikonazol. Izavukonazol je primjenjivan
intravenski (što odgovara količini od 200 mg izavukonazola) na svakih 8
sati tokom prvih 48 sati i zatim jednom dnevno intravenski ili peroralno
(što odgovara količini od 200 mg izavukonazola). Maksimalno trajanje
liječenja koje je definisano protokolom iznosilo je 84 dana. Medijana
trajanja liječenja iznosila je 45 dana.
Ukupan odgovor na kraju liječenja (engl. end of treatment, EOT) u myITT
populaciji (pacijenti sa dokazanom i vjerovatnom invazivnom aspergilozom
na osnovu citološke, histološke, mikrobiološke analize ili
galaktomananskog testa) ocjenjivao je nezavisni odbor za pregled
podataka po principu slijepe analize. Populaciju myITT činilo je 123
pacijenta koji su primali izavukonazol i 108 pacijenata koji su primali
vorikonazol. Ukupan odgovor u ovoj populaciji bio je n = 43 (35%) za
izavukonazol i n = 42 (38,9%) za vorikonazol. Prilagođena terapijska
razlika (vorikonazol − izavukonazol) bila je 4,0% (95% interval
pouzdanosti: − 7,9; 15,9).
U ovoj populaciji je smrtnost na 42. dan bez obzira na uzrok bila 18,7%
za izavukonazol i 22,2% za vorikonazol. Prilagođena terapijska razlika
(izavukonazol − vorikonazol) bila je -2,7% (95% interval pouzdanosti: –
12,9; 7,5).
Liječenje mukormikoze
U otvorenom nekontrolisanom ispitivanju, 37 odraslih pacijenata sa
dokazanom ili vjerovatnom mukormikozom primalo je izavukonazol prema
istom režimu doziranja koji se primjenjivao za liječenje invazivne
aspergiloze. Medijana trajanja liječenja bila je 84 dana za ukupnu
populaciju pacijenata sa mukormikozom i 102 dana za 21 pacijenta koji
nisu ranije liječeni zbog mukormikoze. Prema ocjeni nezavisnog odbora za
pregled podataka (DRC), kod pacijenata sa vjerovatnom ili dokazanom
mukormikozom smrtnost bez obzira na uzrok na 84. dan bila je 43,2%
(16/37) za ukupnu populaciju pacijenata, 42,9% (9/21) za pacijente sa
mukormikozom koji su primali izavukonazol kao primarnu terapiju i 43,8%
(7/16) za pacijente sa mukormikozom koji su primali izavukonazol, a koji
su bili rezistentni na ili nisu podnosili prethodnu terapiju
antimikoticima (uglavnom liječenje na bazi amfotericina B). Prema ocjeni
DRC-a, ukupna stopa uspješnosti na kraju liječenja bila je 11/35
(31,4%), od kojih se 5 pacijenata smatralo potpuno izliječenim, a 6
pacijenata djelimično izliječenim. Stabilan odgovor je primijećen kod
još 10/35 pacijenata (28,6%). Kod 9 pacijenata sa mukormikozom
uzrokovanom vrstama Rhizopus 4 pacijenta su pokazala povoljan odgovor na
izavukonazol. Kod 5 pacijenata sa mukormikozom uzrokovanom vrstama
Rhizomucor nije primijećen nijedan povoljan odgovor. Kliničko iskustvo s
drugim vrstama je veoma ograničeno (Lichtheimia spp. n=2, Cunninghamella
spp. n=1, Actinomucor elegans n=1).
Pedijatrijska populacija
Klinička bezbjednost izavukonazola procijenjena je kod 77 pedijatrijskih
pacijenata koji su primili najmanje jednu dozu intravenskog ili oralnog
izavukonazola, uključujući 31 pedijatrijskog pacijenta koji su primali
izavukonazol u kliničkoj studiji za liječenje invazivne aspergiloze ili
mukormikoze. Izavukonazol je bio bezbjedan i dobro se podnosio u
liječenju invazivne aspergiloze i mukormikoze u predviđenom trajanju
liječenja.
5.2 Farmakokinetički podaci
Izavukonazonijum sulfat je prolijek koji se rastvara u vodi i koji se
može primjenjivati kao intravenska infuzija ili peroralno u obliku
tvrdih kapsula. Nakon primjene, izavukonazonijum sulfat se brzo
hidrolizuje pomoću plazmatskih esteraza do aktivnog oblika,
izavukonazola; koncentracije prolijeka u plazmi su veoma niske i
mjerljive su samo tokom kratkog vremena nakon intravenske primjene doze.
Resorpcija
Nakon peroralne primjene lijeka CRESEMBA kod zdravih odraslih
ispitanika, aktivan oblik izavukonazola se resorbuje i postiže
maksimalnu koncentraciju u plazmi (C_(max)) oko 2 - 3 sata nakon
primjene jedne ili više doza (vidjeti Tabelu 5).
Tabela 5 Farmakokinetički parametri izavukonazola u stanju dinamičke
ravnoteže nakon peroralne primjene lijeka CRESEMBA kod zdravih odraslih
osoba
+-------------------------+:-----------------------:+:-----------------------:+
| Parametar | Izavukonazol 200 mg | Izavukonazol 600 mg |
| | | |
| Statistika | (n = 37) | (n = 32) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| C_(max) (mg/l) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednja vrijednost | 7,5 | 20,0 |
| | | |
| SD | 1,9 | 3,6 |
| | | |
| CV % | 25,2 | 17,9 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| t_(max) (h) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana | 3,0 | 4,0 |
| | | |
| Opseg | 2,0 - 4,0 | 2,0 - 4,0 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| AUC (h•mg/ml) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednja vrijednost | 121,4 | 352,8 |
| | | |
| SD | 35,8 | 72,0 |
| | | |
| CV % | 29,5 | 20,4 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
Kao što je prikazano u Tabeli 6 u nastavku, apsolutna bioraspoloživost
izavukonazola nakon peroralne primjene jedne doze lijeka CRESEMBA je
98%. Na osnovu ovih rezultata, moguć je prelazak sa intravenskog na
oralno doziranje i obrnuto.
Tabela6 Farmakokinetičko poređenje oralnog i intravenskog doziranja kod
odraslih (srednja vrijednost)
----------------------- ----------------------- -----------------------
Izavukonazol 400 mg Izavukonazol 400 mg
oralno intravenski
AUC (h•mg/l) 189,5 194,0
CV % 36,5 37,2
Poluvrijeme eliminacije 110 115
(h)
----------------------- ----------------------- -----------------------
Dejstvo hrane na resorpciju
Peroralna primjena lijeka CRESEMBA koja odgovara količini od 400 mg
izavukonazola uz obrok sa visokom količinom masnoća smanjila je C_(max)
izavukonazola za 9% i povećala AUC za 9%. Lijek CRESEMBA se može uzimati
sa hranom ili bez hrane.
Distribucija
Izavukonazol se obimno distribuira, sa srednjom vrijednošću volumena
distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (V_(ss)) od oko 450 l.
Izavukonazol se u velikoj mjeri vezuje (> 99%) za proteine ljudske
plazme, prije svega za albumin.
Biotransformacija
In vitro / in vivo ispitivanja ukazuju na to da su CYP3A4, CYP3A5 i
naknadno uridin difosfat glukuronoziltransferaze (UGT) uključeni u
metabolizam izavukonazola.
Nakon jednokratnih doza [cijano‑¹⁴C] izavukonazijuma i
[piridinilmetil‑¹⁴C] izavukonazonijum sulfata kod ljudi, pored aktivnog
oblika (izavukonazola) i neaktivnog produkta razgradnje, utvrđeni su i
brojni sekundarni metaboliti. Osim za aktivni oblik izavukonazola, nije
primijećen nijedan pojedinačni metabolit sa AUC > 10% ukupnog
radioaktivno obilježenog materijala.
Eliminacija
Nakon peroralne primjene radioaktivno obilježenog izavukonazonijum
sulfata kod zdravih ispitanika, utvrđena je srednja vrijednost od 46,1%
radioaktivne doze u fecesu i 45,5% u urinu.
Izlučivanje nepromijenjenog izavukonazola putem bubrega bilo je manje od
1% primijenjene doze.
Neaktivni produkt razgradnje se primarno eliminiše putem metabolizma i
zatim izlučivanjem metabolita putem bubrega.
Linearnost/nelinearnost
Ispitivanja kod zdravih ispitanika pokazala su da je farmakokinetika
izavukonazola proporcionalna dozi do 600 mg na dan.
Farmakokinetika kod posebnih populacija
Pedijatrijski pacijenti
Pedijatrijski režimi doziranja su potvrđeni korišćenjem populacijskog
farmakokinetičkog (popPK) modela razvijenog korišćenjem podataka iz tri
kliničke studije (N = 97); ovo je uključivalo dvije kliničke studije (N
= 73) sprovedene na pedijatrijskim pacijentima starosti od 1 do < 18
godina, od kojih je 31 primilo izavukonazol za liječenje invazivne
aspergiloze ili mukormikoze.
Predviđena izloženost izavukonazolu za pedijatrijske pacijente u stanju
dinamičke ravnoteže na osnovu različitih starosnih grupa, tjelesne
težine, načina primjene i doze prikazana je u tabeli 7.
Tabela 7 AUC (h•mg/l) vrijednosti izavukonazola u stanju dinamičke
ravnoteže prema starosnoj grupi, tjelesnoj težini, načinu primjene i
dozi
--------------- ------------- ---------------- ---------- ----------------
Starosne grupe Primjena Tjelesna težina Doza AUCss (h•mg/l)
(godine) (kg)
1 – < 3 Intravenska < 37 5,4 mg/kg 108 (29 – 469)
3 – < 6 Intravenska < 37 5,4 mg/kg 123 (27 – 513)
6 – < 18 Intravenska < 37 5,4 mg/kg 138 (31 – 602)
6 – < 18 Oralna 16 – 17 80 mg 116 (31 – 539)
6 – < 18 Oralna 18 – 24 120 mg 129 (33 – 474)
6 – < 18 Oralna 25 – 31 160 mg 140 (36 – 442)
6 – < 18 Oralna 32 – 36 180 mg 137 (27 – 677)
6 – < 18 Intravenska i ≥ 37 200 mg 113 (27 – 488)
oralna
≥ 18 Intravenska i ≥ 37 200 mg 101 (10 – 343)
oralna
--------------- ------------- ---------------- ---------- ----------------
Predviđene izloženosti za pedijatrijske pacijente, bez obzira na način
primjene i starosnu grupu, bile su uporedive sa izloženostima u stanju
dinamičke ravnoteže (AUCss) iz kliničke studije sprovedene na odraslim
pacijentima sa infekcijama uzrokovanim vrstama Aspergillus i drugim
filamentoznim gljivicama (srednja vrijednost AUCss = 101,2 h•mg/l, sa
standardnom devijacijom (SD) = 55,9, vidjeti tabelu 7).
Predviđene izloženosti prema pedijatrijskom režimu doziranja bile su
niže od izloženosti odraslih koji su primali višestruke dnevne
supraterapijske doze od 600 mg izavukonazola (tabela 5), gdje je bila
veća pojava neželjenih događaja (vidjeti dio 4.9).
Oštećenje funkcije bubrega
Nisu zabilježene klinički značajne promjene ukupnog C_(max) i AUC
izavukonazola kod odraslih ispitanika sa blagim, umjerenim ili teškim
oštećenjem bubrega u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom
bubrega. Od 403 pacijenta koji su primali izavukonazol u ispitivanjima
faze III, kod njih 79 (20%) procijenjena stopa glomerularne filtracije
(GFR) bila je niža od 60 ml/min/1,73 m². Nije potrebno prilagođavati
dozu kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, uključujući i
pacijente sa završnim stadijumom bolesti bubrega. Izavukonazol se ne
odstranjuje lako dijalizom (vidjeti dio 4.2).
Nema dostupnih podataka za pedijatrijske pacijente sa oštećenjem
funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nakon jednokratne doze od 100 mg izavukonazola primijenjene kod 32
odrasla pacijenta sa blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa A) i 32
pacijenta sa umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa B) (16
intravenski i 16 oralno u svakoj Child-Pugh klasi), srednja vrijednost
sistemske izloženosti (AUC) procijenjena metodom najmanjih kvadrata
povećala se 64% u grupi Child-Pugh klase A i 84% u grupi Child‑Pugh
klase B u odnosu na 32 zdrava pacijenta sa normalnom funkcijom jetre,
usklađeno prema uzrastu i tjelesnoj težini. Srednje koncentracije u
plazmi (C_(max)) bile su 2% niže u grupi Child-Pugh klase A i 30% niže u
grupi Child-Pugh klase B. Procjenom populacijske farmakokinetike
izavukonazola kod zdravih ispitanika i pacijenata sa blagim i umjerenim
oštećenjem jetre utvrđeno je da populacija sa blagim oštećenjem jetre
ima 40%, a ona sa umjerenim oštećenjem 48% niže vrijednosti klirensa
izavukonazola u poređenju sa zdravim osobama.
Nije potrebno prilagođavati dozu kod odraslih pacijenata sa blagim i
umjerenim oštećenjem jetre.
Izavukonazol nije ispitivan kod odraslih pacijenata sa teškim oštećenjem
jetre (Child‑Pugh klasa C). Primjena kod ovih pacijenata se ne
preporučuje, osim ako postoji potencijalna korist koja bi nadmašila
rizike (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Nema dostupnih podataka za pedijatrijske pacijente sa oštećenjem
funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Kod pacova i zečeva, sistemska izloženost izavukonazolu niža od
terapijskog nivoa bila je povezana sa povećanom incidencijom anomalija
skeleta (prekomjerna rudimentarna rebra) kod mladunaca, što je povezano
sa dozom lijeka. Kod mladunaca pacova je uočeno i povećanje incidencije
spajanja zigomatičnog luka, što je povezano sa dozom lijeka (vidjeti dio
4.6).
Primjena izavukonazonijum sulfata kod pacova u dozi od 90 mg/kg/dan
(približno 1 put više od sistemske izloženosti pri kliničkoj dozi
održavanja za čovjeka od 200 mg izavukonazola) tokom graviditeta i
perioda odvikavanja od sisanja pokazala je povećanu perinatalnu smrtnost
mladunčadi. In utero izloženost aktivnom obliku izavukonazola nije imala
nikakav efekat na plodnost ili normalan razvoj preživjelih mladunaca.
Intravenska primjena ¹⁴C-obilježenog izavukonazonijum sulfata kod ženki
pacova koje su dojile pokazala je prisustvo radioaktivnog markera u
mlijeku.
Izavukonazol nije uticao na plodnost mužjaka niti ženki pacova liječenih
oralnim dozama do najviše 90 mg/kg/dan (približno 1 put više od
sistemske izloženosti pri kliničkoj dozi održavanja za čovjeka od 200 mg
izavukonazola).
Izavukonazol nema nikakav vidljiv mutageni niti genotoksični potencijal.
Izavukonazol je bio negativan kod testiranja povratnih mutacija na
bakteriji, a takođe je bio blago klastogen pri citotoksičnim
koncentracijama kod testiranja aberacije hromozoma L5178Y tk+/- kod
limfoma kod miševa i nije ukazivao ni na kakva biološki ili statistički
značajna povećanja učestalosti mikrojezgara u in vivo mikronukleus testu
kod pacova.
Izavukonazol je pokazao karcinogeni potencijal u 2-godišnjim
ispitivanjima karcinogenosti kod glodara. Tumori jetre i štitne žlijezde
su vjerovatno uzrokovani mehanizmom specifičnim za glodare koji nije
značajan za ljude. Na koži mužjaka pacova opaženi su fibromi i
fibrosarkomi. Nije poznat mehanizam koji uzrokuje pojavu ovog dejstva.
Adenomi i karcinomi endometrijuma materice opaženi su kod ženki pacova,
pa su vjerovatno posljedica hormonalnog poremećaja. Ne postoji granica
bezbjednosti za navedena dejstva. Ne može se isključiti značaj tumora
kože i materice za ljude.
Izavukonazol je inhibirao hERG kalijumov kanal i kalcijumov kanal L-tipa
sa IC₅₀ od 5,82 µM, odnosno 6,57 µM (34, odnosno 38 puta veća C_(max)
nevezane frakcije za proteine kod ljudi pri maksimalnoj preporučenoj
dozi za čovjeka (engl. maximum recommended human dose, MRHD). In vivo
ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza na majmunima tokom 39 nedjelja
nisu pokazala produženje QTcF-a kod doza do 40 mg/kg/dan (približno 1
put više od sistemske izloženosti pri kliničkoj dozi održavanja za
čovjeka od 200 mg izavukonazola).
Studije na mladim životinjama
Kada se izavukonazonijum sulfat davao mladim pacovima, pokazao je sličan
toksikološki profil kao kod odraslih životinja. Kod mladih pacova,
toksičnost povezana s liječenjem koja se smatra specifičnom za glodare
uočena je u jetri i štitnoj žlijezdi. Ove promjene se ne smatraju
klinički relevantnim. Na osnovu nivoa bez uočenih štetnih efekata kod
mladih pacova, bezbjednosne granice za izavukonazonijum sulfat bile su
približno 0,2 do 0,5 puta veće od sistemske izloženosti u kliničkoj dozi
održavanja za pedijatrijske pacijente, slično onima uočenim kod odraslih
pacova.
Procjena rizika po životnu sredinu (ERA)
Procjena rizika za životnu sredinu pokazala je da lijek izavukonazol
može da predstavlja rizik po vodenu sredinu.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Manitol (E421)
Sumporna kiselina (za podešavanje pH vrijednosti)
6.2 Inkompatibilnosti
Usljed odsustva ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije
miješati sa drugim ljekovima, osim sa onima navedenim u dijelu 6.6.
6.3 Rok upotrebe
4 godine
Hemijska i fizička stabilnost pri upotrebi nakon rekonstitucije i
razrjeđivanja je dokazana za 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C ili
6 sati na sobnoj temperaturi.
Sa mikrobiološke tačke gledišta, lijek se mora odmah primijeniti. Ako se
ne primijeni odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe odgovornost
su korisnika i u normalnim okolnostima ne smiju biti duži od 24 sata na
temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ako su rekonstitucija i razrjeđivanje
sprovedeni u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2 °C do 8 °C).
Za detalje o uslovima čuvanja lijeka nakon rekonstitucije i
razrjeđivanja vidjeti dio 6.3.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Jedna staklena bočica tipa I od 10 ml sa gumenim čepom i aluminijumskim
zatvaračem sa plastičnom kapicom.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Rekonstitucija
Jedna bočica praška za koncentrat za rastvor za infuziju treba da se
rekonstituiše dodavanjem 5 ml vode za injekcije u bočicu. Bočica treba
da se protrese kako bi se prašak u potpunosti rastvorio. Rekonstituisani
koncentrat sadrži 40 mg izavukonazola po ml. Rekonstituisani rastvor
treba da se vizuelno pregleda na prisustvo čestica i promjenu boje.
Rekonstituisani koncentrat treba da je bistar i bez vidljivih čestica.
Prije primjene mora da se dodatno razrijedi.
Razrjeđivanje
Odrasli i pedijatrijski pacijenti sa tjelesnom težinom od 37 kg:
Nakon rekonstitucije, cijeli sadržaj rekonstituisanog koncentrata treba
da se izvadi iz bočice i doda u kesu za infuziju koja sadrži 250 ml 0,9%
(9 mg/ml) rastvora natrijum hlorida za injekciju ili 5% (50 mg/ml)
rastvora dekstroze. Rastvor za infuziju sadrži približno 0,8 mg
izavukonazola po ml.
Pedijatrijski pacijenti sa tjelesnom težinom ispod 37 kg:
Konačna koncentracija rastvora za infuziju treba da bude u rasponu od
0,4 do 0,8 mg izavukonazola po ml. Treba izbjegavati veće koncentracije
jer mogu izazvati lokalnu iritaciju na mjestu infuzije.
Da bi se dobila konačna koncentracija, odgovarajući volumen
rekonstituisanog koncentrata na osnovu pedijatrijskih preporuka za
doziranje (vidjeti dio 4.2) treba ukloniti iz bočice i dodati u kesu za
infuziju koja sadrži odgovarajuću količinu razblaživača.
Odgovarajući volumen kese za infuziju izračunava se na sljedeći način:
[Potrebna doza (mg)/konačna koncentracija (mg/ml)] – Volumen koncentrata
(ml)
Koncentrat se može razrijediti ili sa 9 mg/ml (0,9%) rastvora natrijum
hlorida za injekcije ili 50 mg/ml (5%) rastvora dekstroze.
Primjena
Nakon što se rekonstituisani koncentrat dalje razrijedi, razrijeđeni
rastvor može da sadrži sitne bijele do prozirne čestice izavukonazola
koje se ne talože (već se uklanjaju preko ugrađenog filtera).
Razrijeđeni rastvor treba da se lagano miješa ili da se kesa lagano
okreće kako bi se stvaranje čestica svelo na najmanju moguću mjeru.
Treba izbjegavati nepotrebne vibracije ili snažno trešenje rastvora.
Rastvor za infuziju mora da se primijeni pomoću kompleta za infuziju sa
ugrađenim filterom (veličina pora 0,2 μm do 1,2 μm) od polietersulfona
(PES). Infuzione pumpe se mogu koristiti i moraju se postaviti prije
kompleta za infuziju. Bez obzira na veličinu pakovanja rastvora za
infuziju koji se koristi, cijeli volumen pakovanja treba primijeniti
kako bi se osigurala primjena kompletne doze.
Izavukonazol ne smije da se daje kao infuzija u istoj liniji ili
cjevčici istovremeno sa drugim intravenskim ljekovima.
Uslovi čuvanja lijeka nakon rekonstitucije i razrjeđivanja navedeni su u
dijelu 6.3.
Ako je moguće, intravensku primjenu izavukonazola treba završiti u roku
od 6 sati nakon rekonstitucije i razrjeđivanja na sobnoj temperaturi.
Ako to nije moguće, rastvor za infuziju nakon razrjeđivanja treba odmah
odložiti u frižider i primjenu infuzije završiti u roku od 24 sata.
Dodatne informacije o uslovima čuvanja lijeka nakon rekonstitucije i
razrjeđivanja navedene su u dijelu 6.3.
Postojeću intravensku liniju treba ispirati 0,9% (9 mg/ml) rastvorom
natrijum hlorida za injekciju ili 5% (50 mg/ml) rastvorom dekstroze.
Ovaj lijek namijenjen je samo za jednokratnu upotrebu. Djelimično
iskorišćene bočice odložite u otpad.
Ovaj lijek može da predstavlja rizik po životnu sredinu (vidjeti dio
5.3).
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/22/319 - 5966
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
18.02.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Maj, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
CRESEMBA, 200 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
INN: izavukonazol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži 200 mg izavukonazola (u obliku 372,6 mg
izavukonazonijum sulfata).
Za spisak svih ekcipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
Bijeli do žuti prašak
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Lijek CRESEMBA je indikovan kod pacijenata starosti od 1 godine i više
za liječenje:
• invazivne aspergiloze,
• mukormikoze kod pacijenata koji ne mogu da uzimaju amfotericin B
(vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Potrebno je da se obrati pažnja na zvanične smjernice o odgovarajućoj
upotrebi ljekova protiv gljivica.
4.2 Doziranje i način primjene
Doziranje
Dok se čeka potvrda bolesti specifičnim dijagnostičkim testovima, može
se uvesti rana ciljana terapija (preemptivna terapija ili terapija
uslovljena dijagnozom). Međutim, potrebno je na odgovarajući način
prilagoditi terapiju antimikoticima kada rezultati navedenih testova
budu dostupni.
Detaljne informacije o preporukama za doziranje nalaze se u sljedećoj
tabeli:
Tabela 1 Preporuka za doziranje
+:------------------------+--------------------------+-------------------------+
| | Udarna doza | Doza održavanja (jednom |
| | | dnevno)² |
| | (svakih 8 sati tokom | |
| | prvih 48 sati)¹ | |
+-------------------------+--------------------------+-------------------------+
| Odrasli | 200 mg izavukonazola | 200 mg izavukonazola |
| | (jedna bočica) ³ | (jedna bočica) ³ |
+-------------------------+--------------------------+-------------------------+
| Pedijatrijski pacijenti starosti od 1 godine do manje od 18 godina |
+-------------------------+--------------------------+-------------------------+
| Tjelesna težina ≥ 37 | 200 mg izavukonazola | 200 mg izavukonazola |
| kg | (jedna bočica)³ | (jedna bočica)³ |
+-------------------------+--------------------------+-------------------------+
| Tjelesna težina < 37 | 5,4 mg/kg izavukonazola | 5,4 mg/kg izavukonazola |
| kg | | |
+-------------------------+--------------------------+-------------------------+
| ¹ Ukupno šest primjena doze. |
| |
| ² Doza održavanja: Počinje 12 do 24 sata nakon posljednje udarne doze. |
| |
| ³ Nakon rekonstitucije i razrjeđivanja. |
+------------------------------------------------------------------------------+
Maksimalna doza bilo koje pojedinačne udarne ili dnevne doze održavanja
koja se daje svakom pedijatrijskom pacijentu je 200 mg izavukonazola.
Trajanje terapije treba da se odredi na osnovu kliničkog odgovora
(vidjeti dio 5.1).
Kod dugotrajnog liječenja koje traje više od 6 mjeseci, treba pažljivo
razmotriti odnos koristi i rizika (vidjeti djelove 5.1 i 5.3).
Prelazak na oralni izavukonazol
Lijek CRESEMBA je dostupan u obliku tvrdih kapsula od 100 mg. Zbog
visoke oralne bioraspoloživosti (98%, vidjeti dio 5.2), prelazak sa
intravenske na peroralnu primjenu i obrnuto je primjeren kada je
klinički indikovan. Za detaljne preporuke za doziranje, pogledajte dio
4.2 Sažetka karakteristika lijeka za CRESEMBA 100 mg tvrde kapsule.
Starije osobe
Dozu ne treba prilagođavati kod starijih pacijenata; međutim, klinička
iskustva sa starijim pacijentima su ograničena.
Oštećenje funkcije bubrega
Dozu ne treba prilagođavati kod odraslih pacijenata sa oštećenjem
funkcije bubrega; uključujući i pacijente sa završnim stadijumom bolesti
bubrega (vidjeti dio 5.2).
Ne može se dati preporuka o dozi za pedijatrijske pacijente s oštećenjem
bubrega, jer nijesu dostupni relevantni podaci.
Oštećenje funkcije jetre
Dozu ne treba prilagođavati kod odraslih pacijenata sa blagim ili
umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh klase A i B) (vidjeti djelove
4.4. i 5.2).
Izavukonazol nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre
(Child-Pugh klasa C). Primjena kod ovih pacijenata se ne preporučuje,
osim ako postoji potencijalna korist koja bi nadmašila rizike (vidjeti
djelove 4.4, 4.8 i 5.2).
Ne može se dati preporuka o dozi za pedijatrijske pacijente sa
oštećenjem jetre, jer nijesu dostupni relevantni podaci.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost izavukonazola kod pedijatrijskih pacijenata
mlađih od 1 godine nije utvrđena.
Način primjene
Intravenska upotreba.
Mjere opreza koje je potrebno preduzeti prije rukovanja lijekom ili
njegove primjene
Lijek CRESEMBA mora da se rekonstituiše i zatim dodatno razrijedi do
koncentracije koja odgovara rasponu od 0,4 do približno 0,8 mg/ml
izavukonazola prije primjene intravenskom infuzijom tokom najmanje 1
sata, kako bi se umanjio rizik od infuzijskih reakcija. Treba
izbjegavati veće koncentracije jer mogu izazvati lokalnu iritaciju na
mjestu infuzije. Infuzija mora da se primjenjuje pomoću kompleta za
infuziju sa ugrađenim filterom sa mikroporoznom membranom od
polietersulfona (PES) i porama veličine od 0,2 μm do 1,2 μm. Lijek
CRESEMBA smije da se daje samo kao intravenska infuzija.
Za detaljna uputstva o rekonstituciji i razrjeđivanju lijeka CRESEMBA
prije primjene vidjeti dio 6.6.
4.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
Istovremena primjena sa ketokonazolom (vidjeti dio 4.5).
Istovremena primjena sa visokom dozom ritonavira (> 200 mg na svakih
12 sati) (vidjeti dio 4.5).
Istovremena primjena sa snažnim induktorima CYP3A4/5, poput rifampicina,
rifabutina, karbamazepina, barbiturata sa produženim djelovanjem (npr.
fenobarbital), fenitoina i kantariona, ili sa umjerenim induktorima
CYP3A4/5, poput efavirenza, nafcilina i etravirina (vidjeti dio 4.5).
Pacijenti sa nasljednim sindromom kratkog QT intervala (vidjeti dio
4.4).
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Preosjetljivost
Preosjetljivost na izavukonazol može da izazove neželjene reakcije koje
uključuju anafilaktičku reakciju, hipotenziju, respiratornu
insuficijenciju, dispneju, nastanak kožnih promjena uzrokovanih lijekom,
pruritus i osip (pogledajte dio 4.8). U slučaju anafilaktičke reakcije,
treba odmah prekinuti s uzimanjem izavukonazola i započeti odgovarajuću
medicinsku terapiju.
Potreban je oprez pri propisivanju izavukonazola pacijentima s
preosjetljivošću na druge azolne antifugalne ljekove.
Infuzijske reakcije
Tokom intravenske primjene izavukonazola, prijavljene su infuzijske
reakcije koje uključuju hipotenziju, dispneju, vrtoglavicu, paresteziju,
mučninu i glavobolju (vidjeti dio 4.8). U slučaju pojave ovakvih
reakcija, infuziju treba obustaviti.
Teške neželjene reakcije na koži
Teške neželjene reakcije na koži, poput Stevens-Johnson-ovog sindroma,
prijavljene su tokom liječenja antimikoticima iz grupe azola. Ako se kod
pacijenta pojavi teška neželjena reakcija na koži, terapiju lijekom
CRESEMBA treba obustaviti.
Kardiovaskularne reakcije
Skraćenje QT intervala
Izavukonazol je kontraindikovan kod pacijenata sa nasljednim sindromom
kratkog QT intervala (vidjeti dio 4.3).
Pri ispitivanju QT intervala kod zdravih ispitanika, izavukonazol je
skratio QTc interval zavisno od koncentracije. Za režim doziranja od 200
mg, razlika srednje vrijednosti procijenjene metodom najmanjih kvadrata
(engl. least square mean, LSM) u odnosu na placebo bila je 13,1 ms 2
sata nakon primjene doze [90% CI: 17,1, 9,1 ms]. Povećanje doze na 600
mg dovelo je do razlike u LSM-u u odnosu na placebo od 24,6 ms 2 sata
nakon primjene doze [90% CI: 28,7, 20,4 ms].
Potreban je oprez kod propisivanja izavukonazola pacijentima koji
uzimaju druge ljekove za koje se zna da skraćuju QT interval, poput
rufinamida.
Povišene transaminaze jetre ili hepatitis
Povišene transaminaze jetre su prijavljene pri kliničkim ispitivanjima
(vidjeti dio 4.8). Povišene transaminaze jetre su rijetko zahtijevale
prekid uzimanja izavukonazola. Potrebno je razmotriti praćenje enzima
jetre ako je to klinički indikovano. Hepatitis je prijavljen uz azolne
antifungalne ljekove, uključujući izavukonazol.
Teško oštećenje funkcije jetre
Izavukonazol nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre
(Child-Pugh klasa C). Primjena kod ovih pacijenata se ne preporučuje,
osim ako postoji potencijalna korist koja bi nadmašila rizike. Ove
pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se uočila moguća toksičnost
lijeka (vidjeti djelove 4.2, 4.8 i 5.2).
Istovremena primjena sa drugim ljekovima
Inhibitori CYP3A4/5
Ketokonazol je kontraindikovan (vidjeti dio 4.3). Kod snažnog inhibitora
CYP3A4 lopinavira/ritonavira zapaženo je dvostruko povećanje izloženosti
izavukonazolu. Kod ostalih snažnih inhibitora CYP3A4/5 može se očekivati
manje izraženo dejstvo. Nije potrebno prilagođavati dozu izavukonazola
kada se primjenjuje istovremeno sa snažnim inhibitorima CYP3A4/5,
međutim, preporučuje se oprez, jer se neželjene reakcije na lijek mogu
povećati (vidjeti dio 4.5).
Induktori CYP3A4/5
Istovremena primjena sa slabim induktorima CYP3A4/5, poput aprepitanta,
prednizona i pioglitazona, može dovesti od blagog do umjerenog smanjenja
nivoa izavukonazola u plazmi, tako da istovremenu primjenu sa slabim
induktorima CYP3A4/5 treba izbjegavati, osim ako postoji potencijalna
korist za pacijenta koja bi nadmašila rizike (vidjeti dio 4.5).
Supstrati CYP3A4/5, uključujući imunosupresive
Izavukonazol se može smatrati umjerenim inhibitorom CYP3A4/5, a
sistemska izloženost ljekovima koji se metabolišu putem CYP3A4 može se
povećati kada se istovremeno primjenjuju sa izavukonazolom. Istovremena
primjena izavukonazola sa supstratima CYP3A4, poput imunosupresiva
takrolimusa, sirolimusa ili ciklosporina može povećati sistemsku
izloženost ovim ljekovima. Odgovarajuće terapijsko praćenje
koncentracije lijeka i prilagođavanje doze možda će biti potrebni tokom
istovremene primjene (vidjeti dio 4.5).
Supstrati CYP2B6
Izavukonazol je induktor CYP2B6. Sistemska izloženost ljekovima koji se
metabolišu putem CYP2B6 može se smanjiti kada se primjenjuju istovremeno
sa izavukonazolom. Zato se preporučuje oprez kod istovremene primjene
supstrata CYP2B6 sa izavukonazolom, naročito ljekova sa uskim
terapijskim indeksom, poput ciklofosfamida. Primjena supstrata CYP2B6
efavirenza sa izavukonazolom je kontraindikovana, jer je efavirenz
umjereni induktor CYP3A4/5 (vidjeti dio 4.3).
Supstrati za P-gp
Izavukonazol može da poveća izloženost ljekovima koji su supstrati za
P-gp. Prilagođavanje doze ljekova koji su supstrati za P-gp, a naročito
ljekova sa uskim terapijskim indeksom poput digoksina, kolhicina i
dabigatraneteksilata, možda će biti potrebno kada se ti ljekovi
primjenjuju istovremeno sa izavukonazolom (vidjeti dio 4.5).
Ograničenja kliničkih podataka
Klinički podaci za izavukonazol pri liječenju mukormikoze ograničeni su
na podatke iz jednog prospektivnog nekontrolisanog kliničkog ispitivanja
kod 37 odraslih pacijenata sa dokazanom ili vjerovatnom mukormikozom
koji su primali izavukonazol u sklopu primarne terapije ili zato što
drugi antimikotici (prvenstveno amfotericin B) nisu bili prikladni.
Za pojedinačne vrste gljivica Mucorales, podaci o kliničkoj efikasnosti
su veoma ograničeni, često na jednog ili dva pacijenta (vidjeti dio
5.1). Podaci o osjetljivosti bili su dostupni samo za malu podgrupu
slučajeva. Ovi podaci ukazuju na to da su koncentracije izavukonazola
koje su potrebne za in vitro inhibiciju veoma različite među
rodovima/vrstama u redu Mucorales i da su uopšteno više od koncentracija
potrebnih za inhibiranje vrste Aspergillus. Treba imati u vidu da nije
bilo ispitivanja utvrđivanja doza za mukormikozu i da su pacijenti
primali dozu izavukonazola koja je jednaka onoj kod liječenja invazivne
aspergiloze.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Mogući uticaj ljekova na farmakokinetička svojstva izavukonazola
Izavukonazol je supstrat za CYP3A4 i CYP3A5 (vidjeti dio 5.2).
Istovremena primjena ljekova koji su inhibitori CYP3A4 i/ili CYP3A5 može
da poveća koncentracije izavukonazola u plazmi. Istovremena primjena
ljekova koji su induktori CYP3A4 i/ili CYP3A5 može da smanji
koncentracije izavukonazola u plazmi.
Ljekovi koji inhibiraju CYP3A4/5
Istovremena primjena izavukonazola sa snažnim inhibitorom CYP3A4/5
ketokonazolom je kontraindikovana, jer taj lijek može značajno da poveća
koncentracije izavukonazola u plazmi (vidjeti djelove 4.3 i 4.5).
Kod snažnog inhibitora CYP3A4 lopinavira/ritonavira zapaženo je
dvostruko povećanje izloženosti izavukonazolu. Kod drugih snažnih
inhibitora CYP3A4, poput klaritromicina, indinavira i sakvinavira, može
da se očekuje manje izraženo dejstvo na osnovu njihove relativne
potentnosti. Nije potrebno prilagođavati dozu izavukonazola kada se
primjenjuje istovremeno sa snažnim inhibitorima CYP3A4/5, međutim,
preporučuje se oprez, jer se neželjene reakcije na lijek mogu povećati
(vidjeti dio 4.4).
Nije potrebno prilagođavanje doze kod umjerenih do slabih inhibitora
CYP3A4/5.
Ljekovi koji indukuju CYP3A4/5
Kontraindikovana je istovremena primjena izavukonazola sa snažnim
induktorima CYP3A4/5, poput rifampicina, rifabutina, karbamazepina,
barbiturata sa dugotrajnim djelovanjem (npr. fenobarbital), fenitoina i
kantariona ili sa umjerenim induktorima CYP3A4/5, poput efavirenza,
nafcilina i etravirina, jer ti ljekovi mogu značajno da smanje
koncentracije izavukonazola u plazmi (vidjeti dio 4.3).
Istovremena primjena sa slabim induktorima CYP3A4/5, poput aprepitanta,
prednizona i pioglitazona, može dovesti od blagog do umjerenog smanjenja
nivoa izavukonazola u plazmi, tako da istovremenu primjenu sa slabim
induktorima CYP3A4/5 treba izbjegavati, osim ako postoji potencijalna
korist za pacijenta koja bi nadmašila rizike (vidjeti dio 4.4).
Istovremena primjena sa visokom dozom ritonavira (> 200 mg dvaput
dnevno) je kontraindikovana jer visoke doze ritonavira mogu da indukuju
CYP3A4/5 i smanje koncentracije izavukonazola u plazmi (vidjeti dio
4.3).
Mogući uticaj izavukonazola na izloženost drugim ljekovima
Ljekovi koji se metabolišu putem CYP3A4/5
Izavukonazol je umjereni inhibitor CYP3A4/5; istovremena primjena
izavukonazola sa ljekovima koji su supstrati za CYP3A4/5 može da izazove
povećanu koncentraciju tih ljekova u plazmi.
Ljekovi koji se metabolišu putem CYP2B6
Izavukonazol je slab induktor CYP2B6; istovremena primjena izavukonazola
može da izazove smanjene koncentracije supstrata CYP2B6 u plazmi.
Ljekovi koji se prenose putem P-gp u crijevima
Izavukonazol je slab inhibitor P-glikoproteina (P-gp); istovremena
primjena izavukonazola može da izazove smanjene koncentracije supstrata
P-gp u plazmi.
Ljekovi koji se prenose putem BCRP-a
Izavukonazol je in vitro inhibitor BCRP-a, pa zbog toga koncentracije
supstrata za BCRP u plazmi mogu biti povećane. Preporučuje se oprez kod
istovremena primjene izavukonazola sa supstratima za BCRP.
Ljekovi koji se izlučuju bubrezima putem transportnih proteina
Izavukonazol je slab inhibitor prijenosnika organskih katjona-2 (OCT2).
Istovremena primjena izavukonazola sa ljekovima koji su supstrati za
OCT2 može da izazove povećanu koncentraciju tih ljekova u plazmi.
Supstrati uridin difosfat glukuronoziltransferaze (UGT)
Izavukonazol je slab inhibitor UGT-a. Istovremena primjena izavukonazola
sa ljekovima koji su supstrati za UGT može da izazove blago povećanu
koncentraciju tih ljekova u plazmi.
Tabela interakcija
Interakcije između izavukonazola i istovremeno primijenjenih ljekova
navedene su u Tabeli 2 (povećanje je označeno sa ↑, a smanjenje sa ↓)
prema terapijskim grupama. Ako nije drugačije naznačeno, ispitivanja
prikazana u Tabeli 2 sprovedena su kod odraslih sa preporučenim dozama
izavukonazola.
Tabela 2 Interakcije
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Istovremeno | Dejstvo na | Preporuka o | |
| primijenjeni ljekovi | koncentracije lijeka / | istovremenoj primjeni | |
| prema terapijskom | | | |
| području | promjena geometrijske | | |
| | srednje vrijednosti | | |
| | (%) u AUC, C_(max) | | |
| | | | |
| | (način djelovanja) | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Antikonvulzivi | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Karbamazepin, | Koncentracije | Kontraindikovana je | |
| fenobarbital i fenitoin | izavukonazola mogu se | istovremena primjena | |
| | smanjiti (indukcija | izavukonazola i | |
| (snažni induktori | CYP3A karmapazepinom, | karbamezapina, fenitoina | |
| CYP3A4/5) | fenitoinom i | i barbiturata sa | |
| | barbituratima sa | dugotrajnim djelovanjem | |
| | dugotrajnim djelovanjem, | poput fenobarbitala. | |
| | poput fenobarbitala). | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Antibakterijski ljekovi | | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Rifampicin | Izavukonazol : | Istovremena primjena | |
| | | izavukonazola i | |
| (snažan induktor | AUC_(tau ): ↓ 90% | rifampicina je | |
| CYP3A4/5) | | kontraindikovana. | |
| | C_(max ): ↓ 75% | | |
| | | | |
| | (indukcija CYP3A4/5) | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Rifabutin | Nije ispitano. | Istovremena primjena | |
| | | izavukonazola i | |
| (snažan induktor | Koncentracije | rifabutina je | |
| CYP3A4/5) | izavukonazola mogu da se | kontraindikovana. | |
| | značajno smanje. | | |
| | | | |
| | (indukcija CYP3A4/5) | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Nafcilin | Nije ispitano. | Istovremena primjena | |
| | | izavukonazola i | |
| (umjereni induktor | Koncentracije | nafcilina je | |
| CY3A4/5) | izavukonazola mogu da se | kontraindikovana. | |
| | značajno smanje. | | |
| | | | |
| | (indukcija CYP3A4/5) | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Klaritromicin | Nije ispitano. | Nije potrebno | |
| | | prilagođavanje doze | |
| (snažan inhibitor | Koncentracije | izavukonazola; | |
| CYP3A4/5) | izavukonazola mogu da se | preporučuje se oprez jer | |
| | povećaju. | se mogu povećati | |
| | | neželjene reakcije na | |
| | (inhibicija CYP3A4/5) | lijek. | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Antimikotici | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Ketokonazol | Izavukonazol: | Istovremena primjena | |
| | | izavukonazola i | |
| (snažan inhibitor | AUC_(tau): ↑ 422% | ketokonazola je | |
| CYP3A4/5) | | kontraindikovana. | |
| | C_(max): ↑ 9% | | |
| | | | |
| | (inhibicija CYP3A4/5) | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Biljni ljekovi | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Kantarion | Nije ispitano. | Istovremena primjena | |
| | | izavukonazola i | |
| (snažan induktor | Koncentracije | kantariona je | |
| CYP3A4/5) | izavukonazola mogu da se | kontraindikovana. | |
| | značajno smanje. | | |
| | | | |
| | (indukcija CYP3A4). | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Imunosupresivi | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Ciklosporin, sirolimus, | Ciklosporin: | Nije potrebno | |
| takrolimus | | prilagođavanje doze | |
| | AUC_(inf): ↑ 29% | izavukonazola. | |
| (supstrati za CYP3A4/5) | | | |
| | C_(max): ↑ 6% | Ciklosporin, sirolimus, | |
| | | takrolimus: praćenje | |
| | Sirolimus: | nivoa u plazmi i | |
| | | odgovarajuće | |
| | AUC_(inf): ↑ 84% | prilagođavanje doze ako | |
| | | je potrebno. | |
| | C_(max): ↑ 65% | | |
| | | | |
| | Takrolimus: | | |
| | | | |
| | AUC_(inf): ↑ 125% | | |
| | | | |
| | C_(max): ↑ 42% | | |
| | | | |
| | (inhibicija CYP3A4) | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Mikofenolat mofetil | Mikofenolna kiselina | Nije potrebno | |
| (MMF) | (MPA, aktivni | prilagođavanje doze | |
| | metabolit): | izavukonazola. | |
| (supstrat za UGT) | | | |
| | AUC_(inf): ↑ 35% | MMF: preporučuje se | |
| | | praćenje toksičnosti | |
| | C_(max): ↓ 11% | povezane sa MPA. | |
| | | | |
| | (inhibicija UGT) | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Prednizon | Prednizolon (aktivni | Istovremena primjena bi | |
| | metabolit): | trebalo da se izbjegne, | |
| (supstrat za CYP3A4) | | osim ako postoji | |
| | AUC_(inf): ↑ 8% | potencijalna korist koja | |
| | | bi nadmašila rizike. | |
| | C_(max): ↓ 4% | | |
| | | | |
| | (inhibicija CYP3A4) | | |
| | | | |
| | Koncentracije | | |
| | izavukonazola mogu da se | | |
| | smanje. | | |
| | | | |
| | (indukcija CYP3A4/5) | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Opioidi | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Opijati sa kratkotrajnim | Nije ispitano. | Nije potrebno | |
| djelovanjem (alfentanil, | | prilagođavanje doze | |
| fentanil) | Koncentracije opijata sa | izavukonazola. | |
| | kratkotrajnim | | |
| (supstrat za CYP3A4/5) | djelovanjem se mogu | Opijati sa kratkotrajnim | |
| | povećati. | djelovanjem (alfentanil, | |
| | | fentanil): potrebno je | |
| | (inhibicija CYP3A4/5) | pažljivo praćenje radi | |
| | | mogućeg razvoja | |
| | | toksičnosti lijeka i po | |
| | | potrebi smanjenje doze. | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Metadon | S-metadon (neaktivni | Nije potrebno | |
| | izomer opijata) | prilagođavanje doze | |
| (supstrat za CYP3A4/5, | | izavukonazola. | |
| 2B6 i 2C9) | AUC_(inf): ↓ 35% | | |
| | | Metadon: nije potrebno | |
| | C_(max): ↑ 1% | prilagođavanje doze. | |
| | | | |
| | 40% smanjenja | | |
| | terminalnog poluvremena | | |
| | eliminacije | | |
| | | | |
| | R-metadona (aktivni | | |
| | izomer opijata). | | |
| | | | |
| | AUC_(inf): ↓ 10% | | |
| | | | |
| | C_(max): ↑ 4% | | |
| | | | |
| | (indukcija CYP2B6) | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Ljekovi protiv karcinoma | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Vinka alkaloidi | Nije ispitano. | Nije potrebno | |
| (vinkristin, vinblastin) | | prilagođavanje doze | |
| | Koncentracije vinka | izavukonazola. | |
| (supstrati za P-gp) | alkaloida se mogu | | |
| | povećati. | Vinka alkaloidi: | |
| | | potrebno je pažljivo | |
| | (inhibicija P-gp) | praćenje radi mogućeg | |
| | | razvoja toksičnosti | |
| | | lijeka i po potrebi | |
| | | smanjenje doze. | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Ciklofosfamid | Nije ispitano. | Nije potrebno | |
| | | prilagođavanje doze | |
| (supstrat za CYP2B6, | Aktivni metaboliti | izavukonazola. | |
| CYP3A4) | koncentracije | | |
| | ciklofosfamida mogu da | Ciklofosfamid: pažljivo | |
| | se povećaju ili smanje. | praćenje radi mogućeg | |
| | | izostanka efikasnosti | |
| | (indukcija CYP2B6, | ili javljanja povećane | |
| | inhibicija CYP3A4) | toksičnosti, i po | |
| | | potrebi prilagođavanje | |
| | | doze. | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Metotreksat | Metotreksat: | Nije potrebno | |
| | | prilagođavanje doze | |
| (supstrat za BCRP, OAT1, | AUC_(inf): ↓ 3% | izavukonazola. | |
| OAT3) | | | |
| | C_(max): ↓ 11% | Metotreksat: nije | |
| | | potrebno prilagođavanje | |
| | 7-hidroksimetabolit: | doze. | |
| | | | |
| | AUC_(inf): ↑ 29% | | |
| | | | |
| | C_(max): ↑ 15% | | |
| | | | |
| | (nepoznat mehanizam) | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Drugi ljekovi protiv | Nije ispitano. | Nije potrebno | |
| karcinoma (daunorubicin, | | prilagođavanje doze | |
| doksorubicin, imatinib, | Koncentracije | izavukonazola. | |
| irinotekan, lapatinib, | daunorubicina, | | |
| mitoksantron, topotekan) | doksorubicina, | Daunorubicin, | |
| | imatiniba, irinotekana, | doksorubicin, imatinib, | |
| (supstrati za BCRP) | lapatiniba, | irinotekan, lapatinib, | |
| | mitoksantrona, | mitoksantron ili | |
| | topotekana se mogu | topotekan: pažljivo | |
| | povećati. | praćenje radi mogućeg | |
| | | razvoja toksičnosti | |
| | (inhibicija BCRP) | lijeka i po potrebi | |
| | | smanjenje doze. | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Antiemetici | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Aprepitant | Nije ispitano. | Istovremena primjena bi | |
| | | trebalo da se izbjegne, | |
| (slab induktor CYP3A4/5) | Koncentracije | osim ako postoji | |
| | izavukonazola mogu da se | potencijalna korist koja | |
| | smanje. | bi nadmašila rizike. | |
| | | | |
| | (indukcija CYP3A4/5) | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Antidijabetici | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Metformin | Metformin: | Nije potrebno | |
| | | prilagođavanje doze | |
| (supstrat za OCT1, OCT2 | AUC_(inf): ↑ 52% | izavukonazola. | |
| i MATE1) | | | |
| | C_(max): ↑ 23% | Metformin: možda će biti | |
| | | potrebno smanjenje doze. | |
| | (inhibicija OCT2) | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Repaglinid | Repaglinid: | Nije potrebno | |
| | | prilagođavanje doze | |
| (supstrat za CYP2C8 i | AUC_(inf): ↓ 8% | izavukonazola. | |
| OATP1B1) | | | |
| | C_(max): ↓ 14% | Repaglinid: nije | |
| | | potrebno prilagođavanje | |
| | | doze. | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Pioglitazon | Nije ispitano. | Istovremena primjena bi trebalo da se |
| | | izbjegne, osim ako postoji |
| (slab induktor CYP3A4/5) | Koncentracije | potencijalna korist koja bi nadmašila |
| | izavukonazola mogu da se | rizike. |
| | smanje. | |
| | | |
| | (indukcija CYP3A4/5) | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Antikoagulansi | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Dabigatran eteksilat | Nije ispitano. | Nije potrebno | |
| | | prilagođavanje doze | |
| (supstrat za P-gp) | Koncentracije dabigatran | izavukonazola. | |
| | eteksilata se mogu | | |
| | povećati. | Dabigatran eteksilat ima | |
| | | uski terapijski indeks i | |
| | (inhibicija P-gp). | potrebno ga je pratiti i | |
| | | smanjiti dozu ako je | |
| | | potrebno. | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Varfarin | S-varfarin | Nije potrebno | |
| | | prilagođavanje doze | |
| (supstrat za CYP2C9) | AUC_(inf): ↑ 11% | izavukonazola. | |
| | | | |
| | C_(max): ↓ 12% | Varfarin: nije potrebno | |
| | | prilagođavanje doze. | |
| | R-varfarin | | |
| | | | |
| | AUC_(inf): ↑ 20% | | |
| | | | |
| | C_(max): ↓ 7% | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Antiretrovirusni ljekovi | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Lopinavir 400 mg / | Lopinavir: | Nije potrebno | |
| ritonavir 100 mg | | prilagođavanje doze | |
| | AUC_(tau): ↓ 27% | izavukonazola; | |
| (snažni inhibitori i | | preporučuje se oprez jer | |
| supstrati za CYP3A4/5) | C_(max): ↓ 23% | se mogu povećati | |
| | | neželjene reakcije na | |
| | C_(min), ss: ↓ 16%^(a)) | lijek. | |
| | | | |
| | Ritonavir: | Lopinavir/ritonavir: | |
| | | nije potrebno | |
| | AUC_(tau): ↓ 31% | prilagođavanje doze | |
| | | lopinavira 400 mg / | |
| | C_(max): ↓ 33% | ritonavira 100 mg na | |
| | | svakih 12 sati, ali je | |
| | (nepoznat mehanizam) | potrebno pažljivo | |
| | | praćenje radi mogućeg | |
| | Izavukonazol: | izostanka antivirusne | |
| | | efikasnosti. | |
| | AUC_(tau): ↑ 96% | | |
| | | | |
| | C_(max): ↑ 74% | | |
| | | | |
| | (inhibicija CYP3A4/5) | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Ritonavir (pri dozama | Nije ispitano. | Istovremena primjena | |
| od > 200 mg na svakih 12 | | izavukonazola i visokih | |
| sati) | Visoke doze ritonavira | doza ritonavira (> 200 | |
| | mogu značajno smanjiti | mg na svakih 12 sati) je | |
| (snažan induktor | koncentracije | kontraindikovana. | |
| CYP3A4/5) | izavukonazola. | | |
| | | | |
| | (indukcija CYP3A4/5) | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Efavirenz | Nije ispitano. | Istovremena primjena | |
| | | izavukonazola i | |
| (umjereni induktor za | Koncentracije efavirenza | efavirenza je | |
| CYP3A4/5 i supstrat za | mogu da se smanje. | kontraindikovana. | |
| CYP2B6) | | | |
| | (indukcija CYP2B6) | | |
| | | | |
| | Koncentracije lijeka | | |
| | izavukonazola mogu da se | | |
| | značajno smanje. | | |
| | | | |
| | (indukcija CYP3A4/5) | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Etravirin | Nije ispitano. | Istovremena primjena | |
| | Koncentracije | izavukonazola i | |
| (umjereni induktor | izavukonazola mogu da se | etravirina je | |
| CYP3A4/5) | značajno smanje. | kontraindikovana. | |
| | | | |
| | (indukcija CYP3A4/5) | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Indinavir | Indinavir:^(b)) | Nije potrebno | |
| | | prilagođavanje doze | |
| (snažan inhibitor i | AUC_(inf): ↓ 36% | izavukonazola; | |
| supstrat za CYP3A4/5) | | preporučuje se oprez jer | |
| | C_(ma)x: ↓ 52% | se mogu povećati | |
| | | neželjene reakcije na | |
| | (nepoznat mehanizam) | lijek. | |
| | | | |
| | Koncentracije | Indinavir: pažljivo | |
| | izavukonazola mogu da se | praćenje radi mogućeg | |
| | povećaju. | izostanka antivirusne | |
| | | efikasnosti i po potrebi | |
| | (inhibicija CYP3A4/5) | povećanje doze. | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Sakvinavir | Nije ispitano. | Nije potrebno | |
| | | prilagođavanje doze | |
| (snažan inhibitor | Koncentracije | izavukonazola; | |
| CYP3A4) | sakvinavira se mogu | preporučuje se oprez jer | |
| | smanjiti (što je uočeno | se mogu povećati | |
| | sa | neželjene reakcije na | |
| | lopinavirom/ritonavirom) | lijek. | |
| | ili povećati | | |
| | | Sakvinavir: pažljivo | |
| | (inhibicija CYP3A4) | praćenje radi mogućeg | |
| | | razvoja toksičnosti | |
| | Koncentracije | lijeka i/ili izostanka | |
| | izavukonazola mogu da se | antivirusne efikasnosti | |
| | povećaju. | i po potrebi povećanje | |
| | | doze. | |
| | (inhibicija CYP3A4/5) | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Drugi inhibitori | Nije ispitano. | Nije potrebno | |
| proteaze (npr. | | prilagođavanje doze | |
| fosamprenavir) | Koncentracije inhibitora | izavukonazola. | |
| | proteaze se mogu | | |
| (snažni ili umjereni | smanjiti (što je uočeno | Inhibitori proteaze: | |
| inhibitori i supstrati | sa | pažljivo praćenje radi | |
| za CYP3A4/5) | lopinavirom/ritonavirom) | mogućeg razvoja | |
| | ili povećati. | toksičnosti lijeka i/ili | |
| | | izostanka antivirusne | |
| | (inhibicija CYP3A4) | efikasnosti i po potrebi | |
| | | povećanje doze. | |
| | Koncentracije | | |
| | izavukonazola mogu da se | | |
| | povećaju. | | |
| | | | |
| | (inhibicija CYP3A4/5) | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Ostali NNRTI (npr. | Nije ispitano. | Nije potrebno | |
| nevirapin) | | prilagođavanje doze | |
| | Koncentracije NNRTI se | izavukonazola. | |
| (induktori i supstrati | mogu smanjiti (indukcija | | |
| za CYP3A4/5 i 2B6) | CYP2B6 izavukonazolom) | NNRTI ljekovi: pažljivo | |
| | ili povećati. | praćenje radi mogućeg | |
| | | razvoja toksičnosti | |
| | (inhibicija CYP3A4/5) | lijeka i/ili izostanka | |
| | | antivirusne efikasnosti | |
| | | i po potrebi povećanje | |
| | | doze. | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Antacidi | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Ezomeprazol | Izavukonazol: | Nije potrebno | |
| | | prilagođavanje doze | |
| (supstrat za CYP2C19 i | AUC_(tau): ↑ 8% | izavukonazola. | |
| želudačni pH ↑) | | | |
| | C_(max): ↑ 5% | Ezomeprazol: nije | |
| | | potrebno prilagođavanje | |
| | | doze. | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Omeprazol | Omeprazol: | Nije potrebno | |
| | | prilagođavanje doze | |
| (supstrat za CYP2C19 i | AUC_(inf): ↓ 11% | izavukonazola. | |
| želudačni pH ↑) | | | |
| | C_(max): ↓ 23% | Omeprazol: nije potrebno | |
| | | prilagođavanje doze. | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Ljekovi za snižavanje nivoa lipida | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Atorvastatin i ostali | Atorvastatin: | Nije potrebno | |
| statini (supstrati za | | prilagođavanje doze | |
| CYP3A4, npr. | AUC_(inf): ↑ 37% | izavukonazola. | |
| simvastatin, lovastatin, | | | |
| rosuvastatin) | C_(max): ↑ 3% | Na osnovu rezultata za | |
| | | atorvastatin, nije | |
| (supstrati za CYP3A4/5 | Ostali statini nisu | potrebno prilagođavanje | |
| i/ili BCRP) | ispitani. | doze statina. | |
| | | Preporučuje se praćenje | |
| | Koncentracije statina | neželjenih reakcija | |
| | mogu da se povećaju. | tipičnih za statine. | |
| | | | |
| | (inhibicija CYP3A4/5 ili | | |
| | BCRP) | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Antiaritmici | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Digoksin | Digoksin: | Nije potrebno | |
| | | prilagođavanje doze | |
| (supstrat za P-gp) | AUC_(inf): ↑ 25% | izavukonazola. | |
| | | | |
| | C_(max): ↑ 33% | Digoksin: potrebno je | |
| | | pratiti koncentracije | |
| | (inhibicija P-gp) | digoksina u serumu i | |
| | | koristiti ih za | |
| | | titriranje doze | |
| | | digoksina. | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Oralni kontraceptivi | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Etinil estradiol i | Etinil estradiol | Nije potrebno | |
| noretindron | | prilagođavanje doze | |
| | AUC_(inf): ↑ 8% | izavukonazola. | |
| (supstrati za CYP3A4/5) | | | |
| | C_(max): ↑ 14% | Etinil estradiol i | |
| | | noretindron: nije | |
| | Noretindron | potrebno prilagođavanje | |
| | | doze. | |
| | AUC_(inf): ↑ 16% | | |
| | | | |
| | C_(max): ↑ 6% | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Antitusici | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Dekstrometorfan | Dekstrometorfan: | Nije potrebno | |
| | | prilagođavanje doze | |
| (supstrat za CYP2D6) | AUC_(inf): ↑ 18% | izavukonazola. | |
| | | | |
| | C_(max): ↑ 17% | Dekstrometorfan: nije | |
| | | potrebno prilagođavanje | |
| | Dekstrorfan (aktivni | doze. | |
| | metabolit): | | |
| | | | |
| | AUC_(inf): ↑ 4% | | |
| | | | |
| | C_(max): ↓ 2% | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Benzodiazepini | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Midazolam | Oralni midazolam: | Nije potrebno | |
| | | prilagođavanje doze | |
| (supstrat za CYP3A4/5) | AUC_(inf): ↑ 103% | izavukonazola. | |
| | | | |
| | C_(max): ↑ 72% | Midazolam: preporučuje | |
| | | se pažljivo praćenje | |
| | (inhibicija CYP3A4) | kliničkih znakova i | |
| | | simptoma i smanjenje | |
| | | doze po potrebi. | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Ljekovi protiv gihta | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Kolhicin | Nije ispitano. | Nije potrebno | |
| | | prilagođavanje doze | |
| (supstrat za P-gp) | Koncentracije kolhicina | izavukonazola. | |
| | mogu da se povećaju. | | |
| | | Kolhicin ima uski | |
| | (inhibicija P-gp) | | |
| | | terapijski indeks i | |
| | | potrebno ga je pratiti i | |
| | | smanjiti dozu ako je | |
| | | potrebno. | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Prirodni proizvodi | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Kofein | Kofein: | Nije potrebno | |
| | | prilagođavanje doze | |
| (supstrat za CYP1A2) | AUC_(inf): ↑ 4% | izavukonazola. | |
| | | | |
| | C_(max): ↓ 1% | Kofein: nije potrebno | |
| | | prilagođavanje doze. | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Ljekovi kao pomoć za prestanak pušenja | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| Bupropion | Bupropion: | Nije potrebno | |
| | | prilagođavanje doze | |
| (supstrat za CYP2B6) | AUC_(inf): ↓ 42% | izavukonazola. | |
| | | | |
| | C_(max): ↓ 31% | Bupropion: povećanje | |
| | | doze po potrebi. | |
| | (indukcija CYP2B6) | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+-------------+
| NNRTI, nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze; P-gp, P-glikoprotein. | |
| | |
| ^(a)) % smanjenja srednjih vrijednosti najnižeg nivoa lijeka | |
| | |
| ^(b)) Indinavir je ispitivan samo nakon jedne doze izavukonazola od 400 mg. | |
| | |
| AUC_(inf) = oblast ispod krive koncentracije u plazmi – vrijeme ekstrapolirano | |
| u beskonačnost; AUC_(tau) = oblast ispod krive koncentracije u plazmi – | |
| vrijeme tokom intervala od 24 h u stanju dinamičke ravnoteže; C_(max) = vršna | |
| koncentracija u plazmi; C_(min),ss = najniži nivoi u stanju dinamičke | |
| ravnoteže. | |
+--------------------------------------------------------------------------------+-------------+
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema podataka o primjeni lijeka CRESEMBA kod trudnica.
Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti
dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.
Lijek CRESEMBA ne smije da se koristi tokom trudnoće, osim kod
pacijentkinja sa teškim ili potencijalno po život opasnim gljivičnim
infekcijama, kod kojih se izavukonazol može primjenjivati ako očekivane
koristi za pacijentkinju nadmašuju moguće rizike za fetus.
Žene u reproduktivnom periodu
Lijek CRESEMBA se ne preporučuje ženama u reproduktivnom periodu koje ne
koriste kontracepciju.
Dojenje
Dostupni farmakodinamski/toksikološki podaci za životinje su pokazali da
se izavukonazol/metaboliti izlučuju u majčino mlijeko (vidjeti dio 5.3).
Rizik za novorođenčad i odojčad ne može da se isključi.
Tokom terapije lijekom CRESEMBA dojenje treba prekinuti.
Plodnost
Ne postoje podaci o dejstvu izavukonazola na ljudsku plodnost.
Ispitivanja na životinjama nisu pokazala smanjenje plodnosti kod mužjaka
i ženki pacova (vidjeti dio 5.3).
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Izavukonazol ima umjeren uticaj na upravljanje vozilima i rukovanje
mašinama. Pacijenti treba da izbjegavaju upravljanje vozilima i
rukovanje mašinama ako imaju simptome konfuzije, pospanosti, sinkope
i/ili vrtoglavice.
4.8 Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće neželjene reakcije kod odraslih povezane s liječenjem bile su
povišene vrijednosti laboratorijskih nalaza jetre (7,9%), mučnina
(7,4%), povraćanje (5,5%), dispneja (3,2%), bolovi u abdomenu (2,7%),
dijareja (2,7%), reakcija na mjestu davanja injekcije (2,2%), glavobolja
(2,0%), hipokalemija (1,7%) i osip (1,7%).
Neželjene reakcije koje su najčešće dovele do trajnog prekida primjene
izavukonazola kod odraslih bile su stanje konfuzije (0,7%), akutnu
insuficijenciju bubrega (0,7%), povišene vrijednosti bilirubina u krvi
(0,5%), konvulzije (0,5%), dispneja (0,5%), epilepsija (0,5%),
respiratorna insuficijencija (0,5%) i povraćanje (0,5%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Tabela 3 sadrži neželjene reakcije na izavukonazol pri liječenju
invazivnih gljivičnih infekcija kod odraslih, a one su navedene prema
MedDRA klasifikaciji sistema organa i učestalosti.
Učestalost neželjenih reakcija definisana je na sljedeći način: veoma
često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); i povremeno (≥1/1000 i <1/100);
nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).
U svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije su navedene u opadajućem
nizu prema ozbiljnosti.
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Tabela 3 Sažetak neželjenih reakcija prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i učestalosti |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Klasa sistema organa | Neželjene reakcije na lijek |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Povremeno | Neutropenija; trombocitopenija^; pancitopenija; |
| | leukopenija^; anemija^ |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Povremeno | Preosjetljivost^ |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Nepoznato | Anafilaktička reakcija* |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Često | Hipokalijemija; smanjeni apetit |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Povremeno | Hipomagnezijemija; hipoglikemija; hipoalbuminemija; |
| | neuhranjenost^ |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Često | Delirijum^^(#) |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Povremeno | Depresija; insomnija^ |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Često | Glavobolja; pospanost |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Povremeno | Konvulzije^; sinkopa; vrtoglavica; parestezija^; |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| | Encefalopatija; presinkopa; periferna neuropatija; |
| | disgeuzija |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou uha i lavirinta |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Povremeno | Vrtoglavica |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Srčani poremećaji |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Povremeno | Atrijalna fibrilacija; tahikardija; bradikardija^; |
| | palpitacije; |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| | atrijalni flater; skraćenje QT intervala na |
| | elektrokardiogramu; supraventirkularna tahikardija; |
| | ventrikularne ekstrasistole; supraventrikularne |
| | ekstrasistole |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Često | Tromboflebitis^ |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Povremeno | Cirkulatorni kolaps; hipotenzija |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Poremećaji respiratornog sistema, toraksa i medijastinuma |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Često | Dispneja^; akutna respiratorna insuficijencija^ |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Povremeno | Bronhospazam; tahipneja; hemoptiza; epistaksa |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Često | Povraćanje; dijareja; mučnina; bol u abdomenu^ |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Povremeno | Dispepsija; konstipacija; abdominalna distenzija |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Poremećaji jetre i žuči |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Često | Povišene vrijednosti laboratorijskih nalaza jetre^^(#) |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Povremeno | Hepatomegalija; hepatitis |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Često | Osip^; pruritus |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Povremeno | Petehije; alopecija; nastanak kožnih promjena uzrokovan |
| | lijekom; dermatitis^ |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Povremeno | Bol u leđima |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sistema |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Često | Insuficijencija bubrega |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Često | Bol u grudima^; umor; reakcija na mjestu injekcije^ |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Povremeno | Periferni edem^; malaksalost; astenija |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| ^ Označava grupiranje odgovarajućih preporučenih pojmova u jedan medicinski pojam. |
| |
| * ADR identifikovan nakon stavljanja u promet |
| |
| # Vidjeti u nastavku dio „Opis odabranih neželjenih reakcija“ |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Delirijum podrazumijeva reakcije konfuznog stanja.
Povišene vrijednosti laboratorijskih nalaza jetre uključuju slučajeve
povišene alanin aminotransferaze, povišene aspartat aminotransferaze,
povišene alkalne fosfataze u krvi, povišenog bilirubina u krvi, povišene
laktat dehidrogenaze u krvi, povišene gama-glutamiltransferaze, povišene
enzime jetre, poremećenu funkciju jetre, hiperbilirubinemiju, poremećene
vrijednosti nalaza funkcije jetre i povišene transaminaze.
Dejstvo na laboratorijske nalaze
Pri dvostruko slijepom, randomizovanom, aktivnim lijekom kontrolisanom
kliničkom ispitivanju sa 516 pacijenata sa invazivnom gljivičnom
infekcijom uzrokovanom vrstama Aspergillus ili drugim filamentoznim
gljivicama, na kraju ispitivanog liječenja zabilježene su povišene
transaminaze jetre (alanin aminotransferaza ili aspartat
aminotransferaza) > 3 × gornje granice normale (GGN) kod 4,4% pacijenata
koji su primali izavukonazol. Izraženo povećanje transaminaza jetre > 10
× GGN zabilježeno je kod 1,2% pacijenata koji su primali izavukonazol.
Pedijatrijska populacija
Klinička bezbjednost izavukonazola procijenjena je kod 77 pedijatrijskih
pacijenata koji su primili najmanje jednu dozu intravenskog ili oralnog
izavukonazola. Ovo je uključivalo 46 pedijatrijskih pacijenata koji su
primali izavukonazol kao jednokratnu dozu i koji su takođe primali druge
antimikotike za profilaksu i 31 pacijenta sa sumnjom ili potvrđenom
invazivnom aspergilozom ili mukormikozom koji su primali izavukonazol
kao primarnu terapiju do 181 dana. Sveukupno, bezbjednosni profil
izavukonazola u pedijatrijskoj populaciji bio je sličan onom kod
odraslih.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
Tel: +382 (0) 20 310 280
Faks: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvenog sistema
[]
4.9 Predoziranje
Simptomi
Simptomi koji su prijavljeni češće kod supraterapijskih doza
izavukonazola (što odgovara dozi izavukonazola od 600 mg/dan)
ocjenjivanih u ispitivanju QT intervala, nego u grupi koja je primala
terapijsku dozu (što odgovara dozi izavukonazola od 200 mg/dan),
uključuju glavobolju, vrtoglavicu, paresteziju, pospanost, poremećaj
pažnje, disgeuziju, suvoću usta, dijareju, oralnu hipoesteziju,
povraćanje, valunge, tjeskobu, nemir, palpitacije, tahikardiju,
fotofobiju i artralgiju.
Liječenje predoziranja
Izavukonazol se ne uklanja hemodijalizom. Ne postoji specifični antidot
za izavukonazol. U slučaju predoziranja, treba sprovesti potporno
liječenje.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antimikotici za sistemsku primjenu, derivat
triazola i tetrazola.
ATC kod: J02AC05
Mehanizam djelovanja
Izavukonazol je aktivni oblik koji nastaje nakon peroralne ili
intravenske primjene izavukonazonijum sulfata (vidjeti dio 5.2).
Izavukonazol pokazuje fungicidno djelovanje blokiranjem sinteze
ergosterola, glavnog sastojka ćelijske membrane gljivica, inhibicijom
citohrom P‑450 zavisnog enzima lanosterol 14-alfa demetilaze, koji je
zadužen za konverziju lanosterola u ergosterol. Rezultat je akumulacija
metilisanih prekursora sterola i smanjenje ergosterola u ćelijskoj
membrani, čime slabi struktura i funkcija ćelijske membrane gljivica.
Mikrobiologija
Kod životinjskih modela diseminovane i plućne aspergiloze,
farmakodinamski (FD) indeks važan za efikasnost predstavlja izloženost
podijeljenu sa minimalnom inhibitornom koncentracijom (MIK) (AUC/MIK).
Nije mogla da se utvrdi jasna korelacija između in vitro MIK i kliničkog
odgovora za različite vrste (Aspergillus i Mucorales).
Koncentracije izavukonazola potrebne za vrstu Aspergillus i rod/vrstu
reda Mucorales in vitro bile su veoma različite. Uopšteno, koncentracije
izavukonazola potrebne za inhibiciju gljivica Mucorales više su od onih
koje su potrebne za inhibiciju većine vrsta Aspergillus.
Klinička efikasnost je dokazana za sljedeće vrste gljivica Aspergillus:
Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger i A. terreus (vidjeti
nastavak).
Mehanizam/mehanizmi rezistencije
Smanjena osjetljivost na triazolne antimikotike povezuje se sa
mutacijama u genima cyp51A i cyp51B u gljivicama koji kodiraju za ciljni
protein lanosterol 14-alfa-demetilazu, koji je uključen u biosintezu
ergosterola. Prijavljeni su sojevi gljivica sa smanjenom in vitro
osjetljivošću na izavukonazol, pa se unakrsna rezistencija na
vorikonazol i druge triazolne antimikotike ne može isključiti.
Tabela 4 Granične koncentracije prema EUCAST-u
+:---------------------+:-----------------------:+:-----------------------:+
| Vrste gljivica | Granične vrijednosti minimalnih inhibitornih |
| Aspergillus | koncentracija (MIK) (mg/L) |
| +-------------------------+-------------------------+
| | ≤S (osjetljiva) | >R (rezistentna) |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Aspergillus flavus | 1 | 2 |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Aspergillus | 1 | 2 |
| fumigatus | | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Aspergillus nidulans | 0,25 | 0,25 |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Aspergillus terreus | 1 | 1 |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
Trenutno nema dovoljno podataka za utvrđivanje kliničkih graničnih
vrijednosti za ostale vrste gljivice Aspergillus.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Liječenje invazivne aspergiloze
Bezbjednost i efikasnost izavukonazola pri liječenju odraslih pacijenata
sa invazivnom aspergilozom ocijenjena je u dvostruko slijepom, aktivnim
lijekom kontrolisanom kliničkom ispitivanju sa 516 pacijenata sa
invazivnom gljivičnom bolešću uzrokovanom vrstama Aspergillus ili drugim
filamentoznim gljivicama. U populaciji ispitanika sa namjerom liječenja
(engl. intent-to-treat, ITT), 258 pacijenata primalo je izavukonazol, a
258 pacijenata primalo je vorikonazol. Izavukonazol je primjenjivan
intravenski (što odgovara količini od 200 mg izavukonazola) na svakih 8
sati tokom prvih 48 sati i zatim jednom dnevno intravenski ili peroralno
(što odgovara količini od 200 mg izavukonazola). Maksimalno trajanje
liječenja koje je definisano protokolom iznosilo je 84 dana. Medijana
trajanja liječenja iznosila je 45 dana.
Ukupan odgovor na kraju liječenja (engl. end of treatment, EOT) u myITT
populaciji (pacijenti sa dokazanom i vjerovatnom invazivnom aspergilozom
na osnovu citološke, histološke, mikrobiološke analize ili
galaktomananskog testa) ocjenjivao je nezavisni odbor za pregled
podataka po principu slijepe analize. Populaciju myITT činilo je 123
pacijenta koji su primali izavukonazol i 108 pacijenata koji su primali
vorikonazol. Ukupan odgovor u ovoj populaciji bio je n = 43 (35%) za
izavukonazol i n = 42 (38,9%) za vorikonazol. Prilagođena terapijska
razlika (vorikonazol − izavukonazol) bila je 4,0% (95% interval
pouzdanosti: − 7,9; 15,9).
U ovoj populaciji je smrtnost na 42. dan bez obzira na uzrok bila 18,7%
za izavukonazol i 22,2% za vorikonazol. Prilagođena terapijska razlika
(izavukonazol − vorikonazol) bila je -2,7% (95% interval pouzdanosti: –
12,9; 7,5).
Liječenje mukormikoze
U otvorenom nekontrolisanom ispitivanju, 37 odraslih pacijenata sa
dokazanom ili vjerovatnom mukormikozom primalo je izavukonazol prema
istom režimu doziranja koji se primjenjivao za liječenje invazivne
aspergiloze. Medijana trajanja liječenja bila je 84 dana za ukupnu
populaciju pacijenata sa mukormikozom i 102 dana za 21 pacijenta koji
nisu ranije liječeni zbog mukormikoze. Prema ocjeni nezavisnog odbora za
pregled podataka (DRC), kod pacijenata sa vjerovatnom ili dokazanom
mukormikozom smrtnost bez obzira na uzrok na 84. dan bila je 43,2%
(16/37) za ukupnu populaciju pacijenata, 42,9% (9/21) za pacijente sa
mukormikozom koji su primali izavukonazol kao primarnu terapiju i 43,8%
(7/16) za pacijente sa mukormikozom koji su primali izavukonazol, a koji
su bili rezistentni na ili nisu podnosili prethodnu terapiju
antimikoticima (uglavnom liječenje na bazi amfotericina B). Prema ocjeni
DRC-a, ukupna stopa uspješnosti na kraju liječenja bila je 11/35
(31,4%), od kojih se 5 pacijenata smatralo potpuno izliječenim, a 6
pacijenata djelimično izliječenim. Stabilan odgovor je primijećen kod
još 10/35 pacijenata (28,6%). Kod 9 pacijenata sa mukormikozom
uzrokovanom vrstama Rhizopus 4 pacijenta su pokazala povoljan odgovor na
izavukonazol. Kod 5 pacijenata sa mukormikozom uzrokovanom vrstama
Rhizomucor nije primijećen nijedan povoljan odgovor. Kliničko iskustvo s
drugim vrstama je veoma ograničeno (Lichtheimia spp. n=2, Cunninghamella
spp. n=1, Actinomucor elegans n=1).
Pedijatrijska populacija
Klinička bezbjednost izavukonazola procijenjena je kod 77 pedijatrijskih
pacijenata koji su primili najmanje jednu dozu intravenskog ili oralnog
izavukonazola, uključujući 31 pedijatrijskog pacijenta koji su primali
izavukonazol u kliničkoj studiji za liječenje invazivne aspergiloze ili
mukormikoze. Izavukonazol je bio bezbjedan i dobro se podnosio u
liječenju invazivne aspergiloze i mukormikoze u predviđenom trajanju
liječenja.
5.2 Farmakokinetički podaci
Izavukonazonijum sulfat je prolijek koji se rastvara u vodi i koji se
može primjenjivati kao intravenska infuzija ili peroralno u obliku
tvrdih kapsula. Nakon primjene, izavukonazonijum sulfat se brzo
hidrolizuje pomoću plazmatskih esteraza do aktivnog oblika,
izavukonazola; koncentracije prolijeka u plazmi su veoma niske i
mjerljive su samo tokom kratkog vremena nakon intravenske primjene doze.
Resorpcija
Nakon peroralne primjene lijeka CRESEMBA kod zdravih odraslih
ispitanika, aktivan oblik izavukonazola se resorbuje i postiže
maksimalnu koncentraciju u plazmi (C_(max)) oko 2 - 3 sata nakon
primjene jedne ili više doza (vidjeti Tabelu 5).
Tabela 5 Farmakokinetički parametri izavukonazola u stanju dinamičke
ravnoteže nakon peroralne primjene lijeka CRESEMBA kod zdravih odraslih
osoba
+-------------------------+:-----------------------:+:-----------------------:+
| Parametar | Izavukonazol 200 mg | Izavukonazol 600 mg |
| | | |
| Statistika | (n = 37) | (n = 32) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| C_(max) (mg/l) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednja vrijednost | 7,5 | 20,0 |
| | | |
| SD | 1,9 | 3,6 |
| | | |
| CV % | 25,2 | 17,9 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| t_(max) (h) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana | 3,0 | 4,0 |
| | | |
| Opseg | 2,0 - 4,0 | 2,0 - 4,0 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| AUC (h•mg/ml) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednja vrijednost | 121,4 | 352,8 |
| | | |
| SD | 35,8 | 72,0 |
| | | |
| CV % | 29,5 | 20,4 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
Kao što je prikazano u Tabeli 6 u nastavku, apsolutna bioraspoloživost
izavukonazola nakon peroralne primjene jedne doze lijeka CRESEMBA je
98%. Na osnovu ovih rezultata, moguć je prelazak sa intravenskog na
oralno doziranje i obrnuto.
Tabela6 Farmakokinetičko poređenje oralnog i intravenskog doziranja kod
odraslih (srednja vrijednost)
----------------------- ----------------------- -----------------------
Izavukonazol 400 mg Izavukonazol 400 mg
oralno intravenski
AUC (h•mg/l) 189,5 194,0
CV % 36,5 37,2
Poluvrijeme eliminacije 110 115
(h)
----------------------- ----------------------- -----------------------
Dejstvo hrane na resorpciju
Peroralna primjena lijeka CRESEMBA koja odgovara količini od 400 mg
izavukonazola uz obrok sa visokom količinom masnoća smanjila je C_(max)
izavukonazola za 9% i povećala AUC za 9%. Lijek CRESEMBA se može uzimati
sa hranom ili bez hrane.
Distribucija
Izavukonazol se obimno distribuira, sa srednjom vrijednošću volumena
distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (V_(ss)) od oko 450 l.
Izavukonazol se u velikoj mjeri vezuje (> 99%) za proteine ljudske
plazme, prije svega za albumin.
Biotransformacija
In vitro / in vivo ispitivanja ukazuju na to da su CYP3A4, CYP3A5 i
naknadno uridin difosfat glukuronoziltransferaze (UGT) uključeni u
metabolizam izavukonazola.
Nakon jednokratnih doza [cijano‑¹⁴C] izavukonazijuma i
[piridinilmetil‑¹⁴C] izavukonazonijum sulfata kod ljudi, pored aktivnog
oblika (izavukonazola) i neaktivnog produkta razgradnje, utvrđeni su i
brojni sekundarni metaboliti. Osim za aktivni oblik izavukonazola, nije
primijećen nijedan pojedinačni metabolit sa AUC > 10% ukupnog
radioaktivno obilježenog materijala.
Eliminacija
Nakon peroralne primjene radioaktivno obilježenog izavukonazonijum
sulfata kod zdravih ispitanika, utvrđena je srednja vrijednost od 46,1%
radioaktivne doze u fecesu i 45,5% u urinu.
Izlučivanje nepromijenjenog izavukonazola putem bubrega bilo je manje od
1% primijenjene doze.
Neaktivni produkt razgradnje se primarno eliminiše putem metabolizma i
zatim izlučivanjem metabolita putem bubrega.
Linearnost/nelinearnost
Ispitivanja kod zdravih ispitanika pokazala su da je farmakokinetika
izavukonazola proporcionalna dozi do 600 mg na dan.
Farmakokinetika kod posebnih populacija
Pedijatrijski pacijenti
Pedijatrijski režimi doziranja su potvrđeni korišćenjem populacijskog
farmakokinetičkog (popPK) modela razvijenog korišćenjem podataka iz tri
kliničke studije (N = 97); ovo je uključivalo dvije kliničke studije (N
= 73) sprovedene na pedijatrijskim pacijentima starosti od 1 do < 18
godina, od kojih je 31 primilo izavukonazol za liječenje invazivne
aspergiloze ili mukormikoze.
Predviđena izloženost izavukonazolu za pedijatrijske pacijente u stanju
dinamičke ravnoteže na osnovu različitih starosnih grupa, tjelesne
težine, načina primjene i doze prikazana je u tabeli 7.
Tabela 7 AUC (h•mg/l) vrijednosti izavukonazola u stanju dinamičke
ravnoteže prema starosnoj grupi, tjelesnoj težini, načinu primjene i
dozi
--------------- ------------- ---------------- ---------- ----------------
Starosne grupe Primjena Tjelesna težina Doza AUCss (h•mg/l)
(godine) (kg)
1 – < 3 Intravenska < 37 5,4 mg/kg 108 (29 – 469)
3 – < 6 Intravenska < 37 5,4 mg/kg 123 (27 – 513)
6 – < 18 Intravenska < 37 5,4 mg/kg 138 (31 – 602)
6 – < 18 Oralna 16 – 17 80 mg 116 (31 – 539)
6 – < 18 Oralna 18 – 24 120 mg 129 (33 – 474)
6 – < 18 Oralna 25 – 31 160 mg 140 (36 – 442)
6 – < 18 Oralna 32 – 36 180 mg 137 (27 – 677)
6 – < 18 Intravenska i ≥ 37 200 mg 113 (27 – 488)
oralna
≥ 18 Intravenska i ≥ 37 200 mg 101 (10 – 343)
oralna
--------------- ------------- ---------------- ---------- ----------------
Predviđene izloženosti za pedijatrijske pacijente, bez obzira na način
primjene i starosnu grupu, bile su uporedive sa izloženostima u stanju
dinamičke ravnoteže (AUCss) iz kliničke studije sprovedene na odraslim
pacijentima sa infekcijama uzrokovanim vrstama Aspergillus i drugim
filamentoznim gljivicama (srednja vrijednost AUCss = 101,2 h•mg/l, sa
standardnom devijacijom (SD) = 55,9, vidjeti tabelu 7).
Predviđene izloženosti prema pedijatrijskom režimu doziranja bile su
niže od izloženosti odraslih koji su primali višestruke dnevne
supraterapijske doze od 600 mg izavukonazola (tabela 5), gdje je bila
veća pojava neželjenih događaja (vidjeti dio 4.9).
Oštećenje funkcije bubrega
Nisu zabilježene klinički značajne promjene ukupnog C_(max) i AUC
izavukonazola kod odraslih ispitanika sa blagim, umjerenim ili teškim
oštećenjem bubrega u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom
bubrega. Od 403 pacijenta koji su primali izavukonazol u ispitivanjima
faze III, kod njih 79 (20%) procijenjena stopa glomerularne filtracije
(GFR) bila je niža od 60 ml/min/1,73 m². Nije potrebno prilagođavati
dozu kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, uključujući i
pacijente sa završnim stadijumom bolesti bubrega. Izavukonazol se ne
odstranjuje lako dijalizom (vidjeti dio 4.2).
Nema dostupnih podataka za pedijatrijske pacijente sa oštećenjem
funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nakon jednokratne doze od 100 mg izavukonazola primijenjene kod 32
odrasla pacijenta sa blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa A) i 32
pacijenta sa umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa B) (16
intravenski i 16 oralno u svakoj Child-Pugh klasi), srednja vrijednost
sistemske izloženosti (AUC) procijenjena metodom najmanjih kvadrata
povećala se 64% u grupi Child-Pugh klase A i 84% u grupi Child‑Pugh
klase B u odnosu na 32 zdrava pacijenta sa normalnom funkcijom jetre,
usklađeno prema uzrastu i tjelesnoj težini. Srednje koncentracije u
plazmi (C_(max)) bile su 2% niže u grupi Child-Pugh klase A i 30% niže u
grupi Child-Pugh klase B. Procjenom populacijske farmakokinetike
izavukonazola kod zdravih ispitanika i pacijenata sa blagim i umjerenim
oštećenjem jetre utvrđeno je da populacija sa blagim oštećenjem jetre
ima 40%, a ona sa umjerenim oštećenjem 48% niže vrijednosti klirensa
izavukonazola u poređenju sa zdravim osobama.
Nije potrebno prilagođavati dozu kod odraslih pacijenata sa blagim i
umjerenim oštećenjem jetre.
Izavukonazol nije ispitivan kod odraslih pacijenata sa teškim oštećenjem
jetre (Child‑Pugh klasa C). Primjena kod ovih pacijenata se ne
preporučuje, osim ako postoji potencijalna korist koja bi nadmašila
rizike (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Nema dostupnih podataka za pedijatrijske pacijente sa oštećenjem
funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Kod pacova i zečeva, sistemska izloženost izavukonazolu niža od
terapijskog nivoa bila je povezana sa povećanom incidencijom anomalija
skeleta (prekomjerna rudimentarna rebra) kod mladunaca, što je povezano
sa dozom lijeka. Kod mladunaca pacova je uočeno i povećanje incidencije
spajanja zigomatičnog luka, što je povezano sa dozom lijeka (vidjeti dio
4.6).
Primjena izavukonazonijum sulfata kod pacova u dozi od 90 mg/kg/dan
(približno 1 put više od sistemske izloženosti pri kliničkoj dozi
održavanja za čovjeka od 200 mg izavukonazola) tokom graviditeta i
perioda odvikavanja od sisanja pokazala je povećanu perinatalnu smrtnost
mladunčadi. In utero izloženost aktivnom obliku izavukonazola nije imala
nikakav efekat na plodnost ili normalan razvoj preživjelih mladunaca.
Intravenska primjena ¹⁴C-obilježenog izavukonazonijum sulfata kod ženki
pacova koje su dojile pokazala je prisustvo radioaktivnog markera u
mlijeku.
Izavukonazol nije uticao na plodnost mužjaka niti ženki pacova liječenih
oralnim dozama do najviše 90 mg/kg/dan (približno 1 put više od
sistemske izloženosti pri kliničkoj dozi održavanja za čovjeka od 200 mg
izavukonazola).
Izavukonazol nema nikakav vidljiv mutageni niti genotoksični potencijal.
Izavukonazol je bio negativan kod testiranja povratnih mutacija na
bakteriji, a takođe je bio blago klastogen pri citotoksičnim
koncentracijama kod testiranja aberacije hromozoma L5178Y tk+/- kod
limfoma kod miševa i nije ukazivao ni na kakva biološki ili statistički
značajna povećanja učestalosti mikrojezgara u in vivo mikronukleus testu
kod pacova.
Izavukonazol je pokazao karcinogeni potencijal u 2-godišnjim
ispitivanjima karcinogenosti kod glodara. Tumori jetre i štitne žlijezde
su vjerovatno uzrokovani mehanizmom specifičnim za glodare koji nije
značajan za ljude. Na koži mužjaka pacova opaženi su fibromi i
fibrosarkomi. Nije poznat mehanizam koji uzrokuje pojavu ovog dejstva.
Adenomi i karcinomi endometrijuma materice opaženi su kod ženki pacova,
pa su vjerovatno posljedica hormonalnog poremećaja. Ne postoji granica
bezbjednosti za navedena dejstva. Ne može se isključiti značaj tumora
kože i materice za ljude.
Izavukonazol je inhibirao hERG kalijumov kanal i kalcijumov kanal L-tipa
sa IC₅₀ od 5,82 µM, odnosno 6,57 µM (34, odnosno 38 puta veća C_(max)
nevezane frakcije za proteine kod ljudi pri maksimalnoj preporučenoj
dozi za čovjeka (engl. maximum recommended human dose, MRHD). In vivo
ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza na majmunima tokom 39 nedjelja
nisu pokazala produženje QTcF-a kod doza do 40 mg/kg/dan (približno 1
put više od sistemske izloženosti pri kliničkoj dozi održavanja za
čovjeka od 200 mg izavukonazola).
Studije na mladim životinjama
Kada se izavukonazonijum sulfat davao mladim pacovima, pokazao je sličan
toksikološki profil kao kod odraslih životinja. Kod mladih pacova,
toksičnost povezana s liječenjem koja se smatra specifičnom za glodare
uočena je u jetri i štitnoj žlijezdi. Ove promjene se ne smatraju
klinički relevantnim. Na osnovu nivoa bez uočenih štetnih efekata kod
mladih pacova, bezbjednosne granice za izavukonazonijum sulfat bile su
približno 0,2 do 0,5 puta veće od sistemske izloženosti u kliničkoj dozi
održavanja za pedijatrijske pacijente, slično onima uočenim kod odraslih
pacova.
Procjena rizika po životnu sredinu (ERA)
Procjena rizika za životnu sredinu pokazala je da lijek izavukonazol
može da predstavlja rizik po vodenu sredinu.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Manitol (E421)
Sumporna kiselina (za podešavanje pH vrijednosti)
6.2 Inkompatibilnosti
Usljed odsustva ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije
miješati sa drugim ljekovima, osim sa onima navedenim u dijelu 6.6.
6.3 Rok upotrebe
4 godine
Hemijska i fizička stabilnost pri upotrebi nakon rekonstitucije i
razrjeđivanja je dokazana za 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C ili
6 sati na sobnoj temperaturi.
Sa mikrobiološke tačke gledišta, lijek se mora odmah primijeniti. Ako se
ne primijeni odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe odgovornost
su korisnika i u normalnim okolnostima ne smiju biti duži od 24 sata na
temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ako su rekonstitucija i razrjeđivanje
sprovedeni u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2 °C do 8 °C).
Za detalje o uslovima čuvanja lijeka nakon rekonstitucije i
razrjeđivanja vidjeti dio 6.3.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Jedna staklena bočica tipa I od 10 ml sa gumenim čepom i aluminijumskim
zatvaračem sa plastičnom kapicom.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Rekonstitucija
Jedna bočica praška za koncentrat za rastvor za infuziju treba da se
rekonstituiše dodavanjem 5 ml vode za injekcije u bočicu. Bočica treba
da se protrese kako bi se prašak u potpunosti rastvorio. Rekonstituisani
koncentrat sadrži 40 mg izavukonazola po ml. Rekonstituisani rastvor
treba da se vizuelno pregleda na prisustvo čestica i promjenu boje.
Rekonstituisani koncentrat treba da je bistar i bez vidljivih čestica.
Prije primjene mora da se dodatno razrijedi.
Razrjeđivanje
Odrasli i pedijatrijski pacijenti sa tjelesnom težinom od 37 kg:
Nakon rekonstitucije, cijeli sadržaj rekonstituisanog koncentrata treba
da se izvadi iz bočice i doda u kesu za infuziju koja sadrži 250 ml 0,9%
(9 mg/ml) rastvora natrijum hlorida za injekciju ili 5% (50 mg/ml)
rastvora dekstroze. Rastvor za infuziju sadrži približno 0,8 mg
izavukonazola po ml.
Pedijatrijski pacijenti sa tjelesnom težinom ispod 37 kg:
Konačna koncentracija rastvora za infuziju treba da bude u rasponu od
0,4 do 0,8 mg izavukonazola po ml. Treba izbjegavati veće koncentracije
jer mogu izazvati lokalnu iritaciju na mjestu infuzije.
Da bi se dobila konačna koncentracija, odgovarajući volumen
rekonstituisanog koncentrata na osnovu pedijatrijskih preporuka za
doziranje (vidjeti dio 4.2) treba ukloniti iz bočice i dodati u kesu za
infuziju koja sadrži odgovarajuću količinu razblaživača.
Odgovarajući volumen kese za infuziju izračunava se na sljedeći način:
[Potrebna doza (mg)/konačna koncentracija (mg/ml)] – Volumen koncentrata
(ml)
Koncentrat se može razrijediti ili sa 9 mg/ml (0,9%) rastvora natrijum
hlorida za injekcije ili 50 mg/ml (5%) rastvora dekstroze.
Primjena
Nakon što se rekonstituisani koncentrat dalje razrijedi, razrijeđeni
rastvor može da sadrži sitne bijele do prozirne čestice izavukonazola
koje se ne talože (već se uklanjaju preko ugrađenog filtera).
Razrijeđeni rastvor treba da se lagano miješa ili da se kesa lagano
okreće kako bi se stvaranje čestica svelo na najmanju moguću mjeru.
Treba izbjegavati nepotrebne vibracije ili snažno trešenje rastvora.
Rastvor za infuziju mora da se primijeni pomoću kompleta za infuziju sa
ugrađenim filterom (veličina pora 0,2 μm do 1,2 μm) od polietersulfona
(PES). Infuzione pumpe se mogu koristiti i moraju se postaviti prije
kompleta za infuziju. Bez obzira na veličinu pakovanja rastvora za
infuziju koji se koristi, cijeli volumen pakovanja treba primijeniti
kako bi se osigurala primjena kompletne doze.
Izavukonazol ne smije da se daje kao infuzija u istoj liniji ili
cjevčici istovremeno sa drugim intravenskim ljekovima.
Uslovi čuvanja lijeka nakon rekonstitucije i razrjeđivanja navedeni su u
dijelu 6.3.
Ako je moguće, intravensku primjenu izavukonazola treba završiti u roku
od 6 sati nakon rekonstitucije i razrjeđivanja na sobnoj temperaturi.
Ako to nije moguće, rastvor za infuziju nakon razrjeđivanja treba odmah
odložiti u frižider i primjenu infuzije završiti u roku od 24 sata.
Dodatne informacije o uslovima čuvanja lijeka nakon rekonstitucije i
razrjeđivanja navedene su u dijelu 6.3.
Postojeću intravensku liniju treba ispirati 0,9% (9 mg/ml) rastvorom
natrijum hlorida za injekciju ili 5% (50 mg/ml) rastvorom dekstroze.
Ovaj lijek namijenjen je samo za jednokratnu upotrebu. Djelimično
iskorišćene bočice odložite u otpad.
Ovaj lijek može da predstavlja rizik po životnu sredinu (vidjeti dio
5.3).
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/22/319 - 5966
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
18.02.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Maj, 2025. godine