Cosentyx uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Cosentyx, 150 mg, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu
INN: sekukinumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaki napunjeni injekcioni špric sadrži 150 mg sekukinumaba u 1 ml.
Sekukinumab je rekombinantno potpuno humano monoklonsko antitijelo
proizvedeno u ćelijama jajnika kineskog hrčka (CHO, engl. Chinese
Hamster Ovary).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu.
Rastvor je bistar i bezbojan do blago žut.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Psorijaza plak kod odraslih
Lijek Cosentyx je indikovan za terapiju umjerene do teške psorijaze plak
kod odraslih osoba koje su kandidati za sistemsku terapiju.
Plak psorijaza kod djece
Lijek Cosentyx je indikovan za terapiju umjerene do teške plak psorijaze
kod djece i adolescenata uzrasta od 6 i više godina koje su kandidati za
sistemsku terapiju.
Gnojno zapaljenje znojnih žlijezda (Hidradenitis suppurativa, HS)
Lijek Cosentyx je indikovan za liječenje umjerenog do teškog oblika
aktivnog gnojnog zapaljenja znojnih žlijezda Hidradenitis suppurativa
(acne inversa) kod odraslih osoba kod kojih odgovor na konvencionalno
sistemsko liječenje nije bio odgovarajući (vidjeti dio 5.1).
Psorijazni artritis
Lijek Cosentyx, sam ili u kombinaciji sa metotrexatom (MTX), je
indikovan za liječenje aktivnog psorijaznog artritisa kod odraslih
pacijenata kada odgovor na prethodnu terapiju antireumatskim lijekom
koji modifikuje bolest (DMARD, engl. disease-modifying anti-rheumatic
drug) nije bio odgovarajući (vidjeti dio 5.1.).
Aksijalni spondiloartritis (axSpA)
Ankilozirajući spondilitis (AS, radiografski aksijalni spondiloartritis)
Lijek Cosentyx je indikovan za liječenje aktivnog ankilozirajućeg
spondilitisa kod odraslih koji su neodgovarajuće odgovorili na
konvencionalnu terapiju.
Ne-radiografski aksijalni spondiloartritis (nr-axSpA)
Cosentyx je indikovan za liječenje aktivnog ne-radiografskog aksijalnog
spondiloartritisa sa jasnim znacima inflamacije što se potvrđuje
povišenim vrijednostima C-reaktivnog proteina (CRP) i/ili pomoću snimka
magnetnom rezonancom (MRI) prisutnog kod odraslih koji su imali
neadekvatan odgovor na nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAIL).
Juvenilni idiopatski artritis (JIA)
Artritis povezan sa entezitisom (engl. enthesitis-related arthritis,
ERA)
Lijek Cosentyx, sam ili u kombinaciji sa metotreksatom (MTX) je
indikovan za liječenje aktivnog artritisa povezanog sa entezitisom kod
pacijenata uzrasta od 6 i više godina koji nemaju odgovarajući odgovor
na konvencionalno liječenje ili ga ne podnose (vidjeti dio 5.1).
Juvenilni psorijazni artritis (JPsA)
Lijek Cosentyx, sam ili u kombinaciji s metotreksatom (MTX) je indikovan
za liječenje aktivnog juvenilnog psorijaznog artritisa kod pacijenata
uzrasta od 6 i više godina, koji nemaju odgovarajući odgovor na
konvencionalno liječenje ili ga ne podnose (vidjeti dio 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Lijek Cosentyx je namijenjen za upotrebu koju vodi i nadgleda
stručnjak sa iskustvom u postavljanju dijagnoze i liječenju stanja za
koja je lijek Cosentyx indikovan.
Doziranje
Psorijaza plak kod odraslih
Preporučena doza je 300 mg sekukinumaba supkutanom injekcijom sa
početnim doziranjem u 0., 1., 2., 3. i 4. nedjelji, praćeno mjesečnom
dozom održavanja. Na osnovu kliničkog odgovora, doza održavanja od 300
mg svake 2 nedjelje bi mogla da obezbijedi dodatnu korist za pacijente
tjelesne težine 90 kg ili više. Svaka doza od 300 mg se daje kao jedna
supkutana injekcija od 300 mg ili kao dvije supkutane injekcije od 150
mg.
Plak psorijaza kod djece (adolescenti i djeca uzrasta od 6 i više
godina)
Preporučena doza se zasniva na tjelesnoj težini (Tabela 1) i
primjenjuje se supkutanom injekcijom sa početnim doziranjem u 0. 1. 2.
3. i 4. nedjelji, nakon čega slijedi mjesečna doza održavanja. Svaka
doza od 75 mg se daje kao supkutana injekcija od 75 mg. Svaka doza od
150 mg se daje se kao jedna supkutana injekcija od 150 mg. Svaka doza
od 300 mg se daje kao jedna supkutana injekcija od 300 mg ili kao
dvije supkutane injekcije od 150 mg.
Tabela 1 Preporučena doza za pedijatrijsku plak psorijazu
+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Tjelesna težina u vrijeme | Preporučena doza |
| doziranja | |
+:==================================+:==================================+
| <25 kg | 75 mg |
+-----------------------------------+-----------------------------------+
| 25 do <50 kg | 75 mg |
+-----------------------------------+-----------------------------------+
| ≥50 kg | 150 mg (*može se povećati do |
| | 300 mg) |
+-----------------------------------+-----------------------------------+
*Neki pacijenti bi mogli imati dodatne koristi od veće doze.
Doze od 150 mg i 300 mg rastvora za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu i u napunjenom injekcionom penu nisu indikovane za primjenu kod
pedijatrijskih pacijenata težine <50 kg. Lijek Cosentyx može biti
dostupan u drugim jačinama i/ili farmaceutskim oblicima shodno
individualnim potrebama terapije.
Gnojno zapaljenje znojnih žlijezda (HS)
Preporučena doza je 300 mg sekukinumaba supkutanom injekcijom sa
početnim doziranjem u 0., 1., 2., 3. i 4. nedjelji, nakon čega sledi
mjesečna doza održavanja. Na osnovu kliničkog odgovora, doza
održavanja se može povećati na 300 mg svake 2 nedjelje. Jedna doza od
300 mg se daje kao jedna supkutana injekcija od 300 mg ili kao dvije
supkutane injekcije od 150 mg.
Psorijazni artritis
Za pacijente sa istovremenom umjerenom do teškom plak psorijazom,
molimo pogledajte preporuke za plak psorijazu kod odraslih.
Za pacijente koji nemaju zadovoljavajući odgovor na anti-TNFα (IR,
engl. inadequate responders), preporučena doza je 300 mg supkutanom
injekcijom, sa početnim doziranjem u 0., 1., 2., 3. i 4. nedjelji,
praćeno mjesečnom dozom održavanja. Svaka doza od 300 mg se daje kao
jedna supkutana injekcija od 300 mg ili kao dvije supkutane injekcije
od 150 mg.
Za ostale pacijente preporučena doza je 150 mg supkutanom injekcijom
sa početnim doziranjem u 0, 1, 2, 3, 4. nedjelji, nakon čega sledi
mjesečna doza održavanja. U zavisnosti od kliničkog odgovora, doza se
može povećati do 300 mg.
Aksijalni spondiloartritis (axSpA)
Ankilozirajući spondilitis (AS, radiografski aksijalni
spondiloartritis)
Preporučena doza je 150 mg supkutanom injekcijom sa početnim doziranjem
u 0, 1, 2, 3. i 4. nedjelji, nakon čega sledi mjesečna doza održavanja.
U zavisnosti od kliničkog odgovora, doza se može povećati do 300 mg.
Svaka doza od 300 mg se daje kao jedna supkutana injekcija od 300 mg
ili kao dvije supkutane injekcije od 150 mg.
Neradiografski aksijalni spondiloartritis (nr-axSpA)
Preporučena doza je 150 mg supkutanom injekcijom sa početnim doziranjem
u 0, 1, 2, 3 i 4. nedjelji, nakon čega slijedi mjesečna doza održavanja.
Juvenilni idiopatski artritis (JIA)
Artritis povezan sa entezitisom (ERA) i juvenilni psorijazni artritis
(JPsA)
Preporučena doza se zasniva na tjelesnoj masi (Tabela 2) i primjenjuje
se supkutanom injekcijom u 0, 1, 2, 3. i 4. nedjelji, nakon čega slijedi
mjesečna doza održavanja. Jedna doza od 75 mg se daje kao jedna
supkutana injekcija od 75 mg. Jedna doza od 150 mg daje se kao jedna
supkutana injekcija od 150 mg.
Tabela 2 Preporučena doza za juvenilni idiopatski artritis
-----------------------------------------------------------------------
Tjelesna masa u vrijeme doziranja Preporučena doza
----------------------------------- -----------------------------------
<50 kg 75 mg
≥50 kg 150 mg
-----------------------------------------------------------------------
Doze od 150 mg i 300 mg rastvora za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu i u napunjenom injekcionom penu nisu indikovane za primjenu kod
pedijatrijskih pacijenata mase <50 kg.
Lijek Cosentyx može biti dostupan u drugim jačinama i/ili farmaceutskim
oblicima shodno individualnim potrebama terapije.
Za sve gore navedene indikacije, dostupni podaci pokazuju da se
klinički odgovor obično postiže u toku 16 nedjelja liječenja. Potrebno
je razmotriti prekid liječenja kod pacijenata koji nisu pokazali
odgovor do 16. nedjelje liječenja. Djelimičan početni odgovor kod
nekih pacijenata može da se poboljša sa nastavkom terapije nakon 16.
nedjelje.
Posebne populacije
Stariji pacijenti (starosti 65 godina i stariji)
Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2.).
Poremećaj funkcije bubrega/jetre
Lijek Cosentyx nije ispitivan u ovoj grupi pacijenata. Nije moguće
dati preporuku doziranja.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Cosentyx kod djece s plak psorijazom,
ERA i JPsA oblicima juvenilnog idiopatskog artritisa (JIA), mlađe od 6
godina još uvijek nisu utvrđeni.
Nisu utvrđene bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Cosentyx kod
djece mlađe od 18 godina u drugim indikacijama. Nema dostupnih
podataka.
Način primjene
Lijek Cosentyx se primjenjuje supkutanom injekcijom. Ukoliko je
moguće, kao mjesto primjene injekcije treba izbjegavati djelov kože
zahvaćenu psorijaznim promjenama. Špric se ne smije tresti.
Nakon odgovarajuće obuke o tehnici primjene supkutanih injekcija,
pacijent može sam sebi da daje lijek Cosentyx ili mu ga može dati
njegovatelj, ukoliko ljekar procijeni da je to prikladno. Ipak, ljekar
treba da osigura odgovarajuće praćenje pacijenta. Pacijente ili
njegovatelje treba uputiti da ubrizga cjelokupnu količinu lijeka
Cosentyx u skladu sa uputstvima priloženim u uputstvu za pacijenta.
Detaljna uputstva o primjeni su data u uputstvu za lijek.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivosti na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu
navedenu u dijelu 6.1.
Klinički značajna, aktivna infekcija (npr. aktivna tuberkuloza; vidjeti
dio 4.4.).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Praćenje
U cilju unaprjeđenja praćenja bioloških ljekova, ime lijeka i broj
serije primijenjenog lijeka treba precizno zabilježiti.
Infekcije
Sekukinumab može da poveća rizik od infekcija. Kod pacijenata koji su
primali liek sekukinumab zabilježene su ozbiljne infekcije tokom
postmarketinškog praćenja. Potreban je oprez kada se razmatra primjena
sekukinumaba kod pacijenata sa hroničnom infekcijom ili rekurentnom
infekcijom u anamnezi.
Pacijente treba uputiti da potraže savjet ljekara u slučaju pojave
znakova ili simptoma koji ukazuju na pojavu infekcije. Ukoliko se kod
pacijenta razvije ozbiljna infekcija, potrebno je pacijenta pažljivo
pratiti i sekukinumab ne treba primjenjivati dok se infekcija ne
povuče.
U kliničkim ispitivanjima, primijećene su infekcije kod pacijenata
koji su primali sekukinumab (vidjeti dio 4.8). To su uglavnom bile
blage do umjerene infekcije gornjih dijelova respiratornog trakta kao
što je nazofaringitis i nisu zahtijevale prekid liječenja.
Povezano sa mehanizmom dejstva sekukinumaba, u kliničkim ispitivanjima
za psorijazu, mukokutane infekcije izazvane kandidom koje nisu bile
ozbiljne su bile prijavljivane češće za sekukinumab nego za placebo
(3,55 na 100 pacijent-godina za sekukinumab 300 mg u odnosu na 1 na
100 pacijent-godina za placebo) (vidjeti dio 4.8).
U kliničkim ispitivanjima nije prijavljena povećana osjetljivost na
tuberkulozu. Ipak, sekukinumab ne treba primjenjivati kod pacijenata
sa aktivnom tuberkulozom. Kod pacijenata sa latentnom tuberkulozom,
treba razmotriti liječenje tuberkuloze prije početka primjene
sekukinumaba.
Inflamatorna bolest crijeva (uključujući Kronovu bolest i ulcerozni
kolitis)
Prijavljeni su novi slučajevi ili pogoršanja inflamatorne bolesti
crijeva sa sekukinumabom (vidjeti dio 4.8). Sekukinumab se ne
preporučuje pacijentima sa inflamatornom bolešću crijeva. Ukoliko se
kod pacijenta razviju znaci i simptomi inflamatorne bolesti crijeva
ili dođe do pogoršanja prethodno postojeće inflamatorne bolesti
crijeva, treba prekinuti upotrebu sekukinumaba i započeti odgovarajuću
terapiju.
Reakcije preosjetljivosti
Uočeni su rijetki slučajevi anafilaktičkih reakcija i angioedema kod
pacijenata koji su primali sekukinumab. U slučaju pojave anafilaktičke
reakcije, angioedema ili drugih ozbiljnih alergijskih reakcija,
primjenu sekukinumaba treba odmah prekinuti i započeti odgovarajuću
terapiju.
Osobe osjetljive na lateks
Poklopac igle lijeka Cosentyx 150 mg rastvora za injekciju u
napunjenom injekcionom špricu sadrži derivate prirodnog gumenog
lateksa. Do danas nije pronađen prirodni gumeni lateks u poklopcu
igle. Ipak, primjena lijeka Cosentyx 150 mg rastvora za injekciju u
napunjenom injekcionom špricu nije ispitivana kod osoba osjetljivih na
lateks, pa stoga postoji potencijalni rizik od reakcija
preosjetljivosti koji ne može u potpunosti da se isključi.
Vakcinacija
Žive vakcine ne treba davati istovremeno sa sekukinumabom.
Pacijenti koji primaju sekukinumab mogu istovremeno da prime
inaktivisane ili nežive vakcine. U ispitivanju, nakon primjene vakcine
protiv meningokoka ili inaktivisane vakcine protiv gripa, sličan
procenat zdravih dobrovoljaca koji su primili 150 mg sekukinumaba i onih
koji su primili placebo uspio je da postigne odgovarajući imuni odgovor
od najmanje četvorostrukog povećanja titra antitijela na meningokoknu
vakcinu i vakcinu protiv gripa. Ovi podaci ukazuju da sekukinumab ne
suprimira humoralni imuni odgovor na vakcine protiv meningokoka i gripa.
Prije započinjanja terapije lijekom Cosentyx, preporuka je da se prvo
završi imunizacija pedijatrijskih pacijenata svim potrebnim vakcinama
prema važećim smjernicama, u skladu sa njihovim uzrastom.
Istovremeno liječenje imunosupresivima
U studijama za psorijazu nije procjenjivana efikasnost i bezbjednost
sekukinumaba u kombinaciji sa imunosupresivima, uključujući biološku
terapiju ili fototerapiju. Sekukinumab je primijenjen istovremeno sa
metotreksatom (MTX), sulfasalazinom i/ili kortikosteroidima u studijama
za artritis (ukuljučujući pacijente sa psorijaznim artritisom i
ankilozirajućim spondilitisom). Potrebno je obratiti pažnju prilikom
istovremene primjene drugih imunosupresiva i sekukinumaba (vidjeti dio
4.5.)
Reaktivacija hepatitisa B
Kod pacijenata liječenih sekukinumabom može doći do reaktivacije virusa
hepatitisa B. U skladu sa kliničkim smjernicama za imunosupresive, treba
razmotriti testiranje pacijenata na HBV infekciju prije početka
liječenja sekukinumabom. Pacijenti sa utvrđenom pozitivnom serologijom
na HBV treba pratiti zbog moguće pojave kliničkih i laboratorijskih
znakova reaktivacije HBV tokom liječenja sekukinumabom. Ako dođe do
reaktivacije HBV tokom liječenja sekukinumabom, treba razmotriti prekid
terapije, a pacijente treba liječiti prema kliničkim smjernicama.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Žive vakcine ne treba davati istovremeno sa sekukinumabom (vidjeti dio
4.4.).
U studiji sa odraslim ispitanicima koji imaju plak psorijazu, nisu
zabilježene interakcije između sekukinumaba i midazolama (CYP3A4
supstrata).
Nisu uočene interakcije prilikom istovremene primjene lijeka Cosentyx i
metotreksata (MTX) i/ili kortikosteroida u studijama za artritis (koje
su uključivale pacijente sa psorijaznim artritisom i aksijalnim
spondiloartritisom).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efikasan metod
kontracepcije tokom liječenja i najmanje 20 nedjelja nakon liječenja.
Plodnost
Uticaj sekukinumaba na plodnost kod ljudi nije procjenjivan. Ispitivanja
na životinjama ne ukazuju na direktan ili indirektan štetan efekat na
plodnost.
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o upotrebi sekukinumaba kod trudnica.
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktan ili indirektan štetan
uticaj u smislu reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3.). Kao mjera
opreza, preporučuje se izbjegavanje upotrebe lijeka Cosentyx tokom
trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se sekukinumab izlučuje u majčino mlijeko.
Imunoglobulini se izlučuju u majčino mlijeko i nije poznato da li se
sekukinumab sistemski resorbuje nakon gutanja. Zbog mogućih neželjenih
reakcija sekukinumaba kod odojčadi, odluku o prekidu dojenja tokom
liječenja i do 20 nedjelja nakon liječenja ili o prekidu terapije
lijekom Cosentyx treba donijeti uzimajući u obzir korist dojenja za
dijete i korist terapije za ženu.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Cosentyx nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljene neželjene reakcije su bile infekcije gornjeg dijela
respiratornog trakta (17,1 %) (najčešće nazofaringitis, rinitis).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije zabilježene u kliničkim ispitivanjima kao i iz
prijava nakon stavljanja lijeka u promet (Tabela 3) navedene su prema
MedDRA klasifikaciji sistema organa. Unutar svake klase sistema organa,
neželjene reakcije su poređane prema učestalosti, pri čemu su najčešće
reakcije navedene prve. Unutar svake grupe učestalosti, neželjene
reakcije su predstavljene prema opadajućoj ozbiljnosti. Dodatno,
odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku neželjenu reakciju
definisana je na sljedeći način: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do
<1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10000 do <1/1000),
veoma rijetko (<1/10000) i nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu
dostupnih podataka).
Više od 20 000 pacijenata je bilo liječeno sekukinumabom u slijepim i
otvorenim kliničkim ispitivanjima za brojne indikacije (plak psorijaza,
psorijazni artritis, aksijalni spondiloartritis, gnojno zapaljenje
znojnih žlijezda (Hidradenitis suppurativa) i druga autoimuna stanja),
što predstavlja izloženost 34 908 pacijent-godina. Od toga, više od 14
000pacijenata je bilo izloženo sekukinumabu najmanje godinu dana.
Bezbjednosni profil sekukinumaba je konzistentan kod svih indikacija.
Tabela 3 Prikaz neželjenih reakcija u kliničkim ispitivanjima¹⁾ i iz
iskustva nakon stavljanja lijeka u promet
+:---------------------+:------------------+:------------------+:------------------+:-----------------------------+
| Sistem klase organa | Učestalost | Neželjena reakcija |
+------------------------------------------+---------------------------------------+------------------------------+
| Infekcije i infestacije | veoma često | infekcije gornjih djelova |
| | | respiratornog trakta |
| +---------------------------------------+------------------------------+
| | često | oralni herpes |
| +---------------------------------------+------------------------------+
| | povremeno | oralna kandidijaza |
| | +------------------------------+
| | | upala spoljašnjeg uva |
| | +------------------------------+
| | | infekcije donjeg dijela |
| | | respiratornog trakta |
| | +------------------------------+
| | | tinea pedis |
| +---------------------------------------+------------------------------+
| | nepoznato | kandidijaza kože i |
| | | sluzokože (uključujući |
| | | ezofagusnu kandidijazu) |
+------------------------------------------+---------------------------------------+------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | povremeno | neutropenija |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+------------------------------+
| Poremećaji imunog | rijetko | anafilaktičke reakcije |
| sistema | | |
| | +--------------------------------------------------+
| | | angioedem |
+----------------------+---------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog | često | glavobolja |
| sistema | | |
+----------------------+---------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Poremećaji oka | povremeno | konjuktivitis |
+----------------------+---------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Respiratorni, | često | rinoreja |
| torakalni i | | |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
+----------------------+---------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni | često | dijareja |
| poremećaji | | |
| | +--------------------------------------------------+
| | | mučnina |
| +---------------------------------------+--------------------------------------------------+
| | povremeno | zapaljenska bolest crijeva (engl. Inflamatory |
| | | Bowel Disease – IBD) |
+----------------------+---------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i | često | ekcem |
| potkožnog tkiva | | |
| +---------------------------------------+--------------------------------------------------+
| | povremeno | urtikarija |
| | +--------------------------------------------------+
| | | dishidrotični ekcem |
| +---------------------------------------+--------------------------------------------------+
| | rijetko | eksfolijativni dermatitis²⁾ |
| | +--------------------------------------------------+
| | | hipersenzitivni vaskulitis |
| +---------------------------------------+--------------------------------------------------+
| | nepoznato | pyoderma gangrenosum |
+----------------------+---------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i | često | umor |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
+----------------------+---------------------------------------+--------------------------------------------------+
| 1) Placebo kontrolisane kliničke studije (faza III) kod pacijenata sa plak psorijazom, PsA, AS, nr-AxSpA i HS |
| izloženih dozama od 300 mg, 150 mg, 75 mg ili placebu tokom 12 nedjelja (psorijaza) ili 16 nedjelja (PsA, AS, |
| nr-axSpA i HS) liječenja |
| |
| ²⁾ Zabilježeni su slučajevi kod pacijenata sa dijagnozom psorijaze |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Opis izabranih neželjenih dejstava
Infekcije
U placebom kontrolisanom periodu kliničkih studija psorijaze plak
(ukupno 1382 pacijenta na terapiji sekukinumabom i 694 pacijenta na
placebu do 12 nedjelja), infekcije su prijavljene kod 28,7% pacijenata
na terapiji sekukinumabom u poređenju sa 18,9% pacijenata na placebu.
Većina infekcija su bile blage do umjerene infekcije gornjih djelova
respiratornog trakta koje nisu bile ozbiljne, kao što je nazofaringitis,
zbog kojih nije bilo neophodno prekinuti liječenje. Zabilježen je
povećan broj mukozne ili kutane kandidijaze, u skladu sa mehanizmom
dejstva, ali su ovi slučajevi bili blage ili umjerene težine, nisu bili
ozbiljni, odgovarali su na standardno liječenje i nije bilo potrebno
prekidati liječenje. Ozbiljne infekcije su se pojavile kod 0,14%
pacijenata na terapiji sekukinumabom i kod 0,3% pacijenata na placebu
(vidjeti dio 4.4.)
Tokom cijelog perioda liječenja (ukupno 3430 pacijenata na terapiji
sekukinumabom do 52 nedjelje za većinu pacijenata), infekcije su
prijavljene kod 47,5% pacijenata na terapiji sekukinumabom (0,9 po
pacijent-godini praćenja). Ozbiljne infekcije su prijavljene kod 1,2%
pacijenata na terapiji sekukinumabom (0,015 po pacijent-godini
praćenja).
Stopa infekcija uočenih u kliničkim studijama sa psorijaznim artritisom
i aksijalnim spondiloartritisom (ankilozirajući spondilitis i
ne-radiografski aksijalni spondiloartritis) je bila slična onoj koja je
uočena u studijama sa psorijazom.
Pacijenti sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda (Hidradenitis
suppurativa) su podložniji infekcijama. U placebom kontrolisanom periodu
kliničkih ispitivanja gnojnog zapaljenja znojnih žlijezda (Hidradenitis
suppurativa) (ukupno 721 pacijent liječen sekukinumabom i 363 pacijenta
koji su primali placebo do 16 nedjelje), infekcije su bile brojnije u
odnosu na one primijećene u ispitivanjima psorijaze (30,7% pacijenata
liječenih sekukinumabom u poređenju sa 31,7% pacijenta koji su primali
placebo). Većina njih nije bila ozbiljna, bila je blage ili umjerene
težine i nije zahtijevala trajni ili privremeni prekid liječenja.
Neutropenija
U fazi III kliničkih ispitivanja psorijaze, neutropenija je češće uočena
uz sekukinumab nego uz placebo, ali je većina slučajeva bila blaga,
prolazna i reverzibilna. Neutropenija <1,0-0,5x10⁹/l (CTCAE stepena 3)
prijavljena je kod 18 od 3430 (0,5%) pacijenata na sekukinumabu,
nezavisno od doze i bez vremenske povezanosti sa infekcijama u 15 od 18
slučajeva. Nije bilo prijavljenih slučajeva ozbiljnije neutropenije.
Infekcije koje nisu bile ozbiljne sa uobičajenim odgovorom na standardnu
terapiju koje nisu zahtijevale prekid terapije sekukinumabom su
prijavljene u preostala 3 slučaja.
Učestalost neutropenije kod pacijenata sa psorijaznim artritisom,
aksijalnim spondiloartritisom (ankilozirajući spondilitis i
neradiografski aksijalni spondiloartritis) i gnojnim zapaljenjem znojnih
žlijezda (Hidradenitis suppurativa) je slična kao kod psorijaze.
Prijavljeni su rijetki slučajevi neutropenije <0,5x109/l (CTCAE stepena
4).
Imunogenost
U kliničkim studijama sa psorijazom, psorijaznim artritisom,
aksijalnim spondiloartritisom (ankilozirajućii spondilitis i
ne-radiografski aksijalni spondiloartritis) i gnojnim zapaljenjem
znojnih žlijezda (Hidradenitis suppurativa), manje od 1% pacijenata na
terapiji sekukinumabom je razvilo antitijela na sekukinumab do 52.
nedjelje liječenja. Oko polovine antitijela koja su se javila tokom
terapije su bila neutrališuća, ali to nije bilo povezano sa gubitkom
efikasnosti ili farmakokinetičkim nepravilnostima.
Pedijatrijska populacija
Neželjena dejstva kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6 i više
godina sa plak psorijazom
Bezbjednost sekukinumaba procjenjivana je u dva ispitivanja faze III kod
pedijatrijskih pacijenata sa plak psorijazom. Prvo ispitivanje
(pedijatrijsko ispitivanje 1) je bilo dvostruko slijepo, placebom
kontrolisano ispitivanje na 162 pacijenata uzrasta od 6 do manje od
18 godina sa teškom plak psorijazom. Drugo ispitivanje (pedijatrijsko
ispitivanje 2) je otvoreno ispitivanje na 84 pacijenata uzrasta od 6 do
manje od 18 godina s umjerenom do teškom plak psorijazom. Bezbjednosni
profil prijavljen u ta dva ispitivanja je bio u skladu sa bezbjednosnim
profilom prijavljenim kod odraslih pacijenata sa plak psorijazom.
Neželjena dejstva kod pedijatrijskih pacijenata sa JIA
Bezbjednost sekukinumaba je takođe procjenjivana i u ispitivanju faze
III na 86 pacijenata sa juvenilnim idiopatskim artritisom sa ERA i JPsA
uzrasta od 2 do manje od 18 godina. Bezbjednosni profil prijavljen u tom
ispitivanju je bio u skladu sa bezbjednosnim profilom prijavljenim kod
odraslih pacijenata.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Doze do 30 mg/kg (otprilike 2000 do 3000 mg) su bile primjenjivane
intravenski u kliničkim ispitivanjima bez dozno-zavisne toksičnosti. U
slučaju predoziranja, preporučuje se praćenje pojave bilo kojih znakova
ili simptoma neželjenih dejstava kod pacijenta i započinjanje
odgovarajućeg simptomatskog liječenja.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, inhibitori interleukina
ATC kod: L04AC10
Mehanizam dejstva
Sekukinumab je kompletno humano IgG1/κ monoklonsko antitijelo koje se
selektivno vezuje i neutrališe proinflamatorni citokin interleukin-17A
(IL-17A). Sekukinumab djeluje tako što se usmjerava na IL-17A i inhibira
interakciju između njega i receptora za IL-17, koji je prisutan na
različitim tipovima ćelija, uključujući keratinocite. Kao rezultat,
sekukinumab inhibira oslobađanje proinflamatornih citokina, hemokina i
medijatora oštećenja tkiva i smanjuje uticaj IL-17A na razvoj autoimunih
i zapaljenskih bolesti. Klinički značajni nivoi sekukinumaba dolaze do
kože i smanjuju lokalne indikatore zapaljenja. Direktna posljedica
liječenja sekukinumabom je smanjenje eritema, zadebljanja i ljuštenja
prisutnih u lezijama kod psorijaze plak.
IL-17A je citokin koji se prirodno javlja i uključen je u normalne
zapaljenske i imunološke odgovore. IL-17A ima ključnu ulogu u patogenezi
psorijaze plak, gnojnog zapaljenja znojnih žlijezda (Hidradenitis
suppurativa), psorijaznog artritisa i aksijalnog spondiloartritisa
(ankilozirajući spondilitis i neradiografski aksijalni spondiloartritis)
i nivo mu je povećan u koži sa lezijama, za razliku od kože bez lezija
kod pacijenata sa psorijazom plak i u sinovijalnom tkivu pacijenata sa
psorijaznim artritisom. Nivo IL‑17A je takođe povećan u lezijama
uzrokovanim gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda (Hidradenitis
suppurativa), a primijećeni su i povišeni nivoi IL‑17A u serumu ovih
pacijenata. Učestalost ćelija koje proizvode IL-17 je takođe značajno
viša u subhondrijalnoj kostnoj srži fasetnih zglobova pacijenata sa
ankilozirajućim spondilitisom. Povećani broj limfocita koji proizvode
IL-17A je takođe pronađen kod pacijenata sa ne-radiografskim aksijalnim
spondiloartritisom. Inhibicija IL-17A se pokazala efektivnom u terapiji
ankilozirajućeg spondilitisa, čime je uspostavljena ključna uloga ovog
citokina u aksijalnom spondiloartritisu.
Farmakodinamski efekti
Nivoi ukupnog IL-17A u serumu (slobodan i IL-17A vezan za sekukinumab)
su u početku povećani kod pacijenata koji primaju sekukinumab. Nakon
toga dolazi do sporog snižavanja usljed smanjenog klirensa IL-17A koji
je vezan za sekukinumab, što ukazuje da sekukinumab selektivno vezuje
slobodan IL-17A, koji igra ključnu ulogu u patogenezi psorijaze plak.
U ispitivanju sa sekukinumabom, infiltrirani epidermalni neutrofili i
različiti markeri povezani sa neutrofilima koji su povišeni u kožnim
lezijama kod pacijenata sa psorijazom plak su značajno sniženi nakon
jedne do dvije nedjelje liječenja.
Pokazano je da sekukinumab snižava (u toku 1 do 2 nedjelje liječenja)
nivoe C-reaktivnog proteina, koji je marker zapaljenja.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Psorijaza plak kod odraslih
Efikasnost i bezbjednost sekukinumaba su procjenjivane u četiri
randomizovane, dvostruko slijepe, placebom kontrolisane studije faze III
kod pacijenata sa umjerenom do teškom psorijazom plak koji su bili
kandidati za fototerapiju ili sistemsku terapiju [ERASURE, FIXTURE,
FEATURE, JUNCTURE]. Efikasnost i bezbjednost sekukinumaba od 150 mg i
300 mg procjenjivane su u odnosu ili na placebo ili na etanercept.
Dodatno, jedno ispitivanje je procjenjivalo hroničan režim liječenja u
odnosu na režim „ponovnog liječenja po potrebi“ [SCULPTURE].
Od 2403 pacijenta koji su bili uključeni u placebom kontrolisane
studije, 79% nije prethodno primalo biološku terapiju, kod 45% je
liječenje nebiološkim ljekovima bilo neuspješno, a kod 8% je liječenje
biološkim ljekovima bilo neuspješno (kod 6% je liječenje anti-TNF-om
bilo neuspješno, a kod 2% je liječenje anti-p40 bilo neuspješno). Oko 15
do 25% pacijenata u III fazi ispitivanja je na početku imalo psorijazni
artritis (PsA).
Studija 1 sa psorijazom (ERASURE) procjenjivala je 738 pacijenata.
Pacijenti randomizovani na sekukinumab primali su doze od 150 mg ili 300
mg u 0., 1., 2., 3. i 4. nedjelji, nakon čega je slijedila ista doza
svakog mjeseca. Studija 2 sa psorijazom (FIXTURE) je procjenjivala 1306
pacijenata. Pacijenti randomizovani na sekukinumab primali su doze od
150 mg ili 300 mg u 0., 1., 2., 3. i 4. nedjelji, nakon čega je
slijedila ista doza svakog mjeseca. Pacijenti randomizovani na
etanercept su primali dozu od 50 mg dva puta nedjeljno tokom 12
nedjelja, nakon čega su dobijali 50 mg svake nedjelje. I u studiji 1 i u
studiji 2, pacijenti randomizovani na placebo koji nisu postigli odgovor
u 12. nedjelji su prelazili na sekukinumab (ili 150 mg ili 300 mg) u
12., 13., 14. i 15. nedjelji, nakon čega je slijedila ista doza svakog
mjeseca počev od 16. nedjelje. Svi pacijenti su praćeni do 52. nedjelje
nakon prve primjene ispitivane terapije.
Studija 3 sa psorijazom (FEATURE) je procjenjivala 177 pacijenata uz
korišćenje napunjenog injekcionog šprica u poređenju sa placebom nakon
12 nedjelja liječenja radi procjene efikasnosti, podnošljivosti i
mogućnosti samoprimjene sekukinumaba pomoću napunjenog injekcionog
šprica. Studija 4 sa psorijazom (JUNCTURE) je procjenjivala 182
pacijenta uz korišćenje napunjenog injekcionog pena u poređenju sa
placebom nakon 12 nedjelja liječenja radi procjene bezbjednosti,
podnošljivosti i koristi samoprimjene sekukinumaba pomoću napunjenog
injekcionog pena. I u studiji 3 i u studiji 4, pacijenti randomizovani
na sekukinumab primali su doze od 150 mg ili 300 mg u 0., 1., 2., 3. i
4. nedjelji, nakon čega je slijedila ista doza svakog mjeseca. Pacijenti
su takođe randomizovani da primaju placebo u 0., 1., 2., 3. i 4.
nedjelji nakon čega je slijedila ista doza svakog mjeseca.
Studija 5 sa psorijazom (SCULPTURE) je procjenjivala 966 pacijenata. Svi
pacijenti su primali sekukinumab u dozi 150 mg ili 300 mg u 0., 1., 2.,
3., 4., 8. i 12. nedjelji i zatim su bili randomizovani na režim
održavanja u istoj dozi svakog mjeseca počev od 12. nedjelje ili režim
„ponovnog liječenja po potrebi“ istom dozom. Pacijenti randomizovani na
„ponovno liječenje po potrebi“ nisu postigli odgovarajuće održavanje
odgovora i zbog toga se preporučuje fiksni mjesečni režim održavanja.
Koprimarni parametri efikasnosti u placebo i aktivno kontrolisanim
studijama su bili procenat pacijenata koji su postigli PASI 75 odgovor i
IGA mod 2011 odgovor „čista“ ili „gotovo čista“ u poređenju sa placebom
u 12. nedjelji (vidjeti tabele 4 i 5). Doza od 300 mg je omogućila
poboljšano očišćenje kože, posebno za „čistu“ ili „gotovo čistu“ kožu
kao krajnji ishod efikasnosti, tj. odgovore PASI 90, PASI 100 i IGA mod
2011 0 ili 1 u svim studijama, pri čemu su najbolji efekti uočeni u 16.
nedjelji, pa se zbog toga preporučuje ova doza.
Tabela 4 Sažetak kliničkih odgovora PASI 50/75/90/100 i IGA⃰ mod 2011
„čista“ ili „gotovo čista“ u Studiji 1, 3 i 4 sa psorijazom (ERASURE,
FEATURE i JUNCTURE)
+:----------------+:----------+:------------+:------------+:----------+:----------+:----------+:----------+
| | | 12. | | 16. nedjelja | 52. nedjelja |
| | | nedjelja | | | |
+-----------------+-----------+-------------+-------------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| | Placebo | 150 mg | 300 mg | 150 mg | 300 mg | 150 mg | 300 mg |
+-----------------+-----------+-------------+-------------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Studija 1 | | | | | | | |
+-----------------+-----------+-------------+-------------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Broj | 246 | 244 | 245 | 244 | 245 | 244 | 245 |
| pacijenata | | | | | | | |
+-----------------+-----------+-------------+-------------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Odgovor PASI | 22 | 203 | 222 | 212 | 224 | 187 | 207 |
| 50 n (%) | | | | | | | |
| | (8,9%) | (83,5%) | (90,6%) | (87,2%) | (91,4%) | (77%) | (84,5%) |
+-----------------+-----------+-------------+-------------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Odgovor PASI | 11 | 174 | 200 | 188 | 211 | 146 | 182 |
| 75 n (%) | | (71,6%)** | (81,6%)** | | | | |
| | (4,5%) | | | (77,4%) | (86,1%) | (60,1%) | (74,3%) |
+-----------------+-----------+-------------+-------------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Odgovor PASI | 3 | 95 | 145 | 130 | 171 | 88 | 147 |
| 90 n (%) | (1,2%) | (39,1%)** | (59,2%)** | | | | |
| | | | | (53,5%) | (69,8%) | (36,2%) | (60,0%) |
+-----------------+-----------+-------------+-------------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Odgovor PASI | 2 | 31 | 70 | 51 | 102 | 49 | 96 |
| 100 n (%) | (0,8%) | | | | | | |
| | | (12,8%) | (28,6%) | (21,0%) | (41,6%) | (20,2%) | (39,2%) |
+-----------------+-----------+-------------+-------------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Odgovor IGA | 6 | 125 | 160 | 142 | 180 | 101 | 148 |
| mod 2011 | | (51,2%)** | (65,3%)** | | | | |
| | (2,40%) | | | (58,2%) | (73,5%) | (41,4%) | (60,4%) |
| „čista“ ili | | | | | | | |
| „gotovo | | | | | | | |
| čista“ n (%) | | | | | | | |
+-----------------+-----------+-------------+-------------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Studija 3 | | | | | | | |
+-----------------+-----------+-------------+-------------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Broj | 59 | 59 | 58 | - | - | - | - |
| pacijenata | | | | | | | |
+-----------------+-----------+-------------+-------------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Odgovor PASI | 3 | 51 | 51 | - | - | - | - |
| 50 n (%) | (5,1%) | | | | | | |
| | | (86,4%) | (87,9%) | | | | |
+-----------------+-----------+-------------+-------------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Odgovor PASI | 0 | 41 | 44 | - | - | - | - |
| 75 n (%) | (0,0%) | (69,5%)** | (75,9%)** | | | | |
+-----------------+-----------+-------------+-------------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Odgovor PASI | 0 | 27 | 35 | - | - | - | - |
| 90 n (%) | (0,0%) | | | | | | |
| | | (45,8%) | (60,3%) | | | | |
+-----------------+-----------+-------------+-------------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Odgovor PASI | 0 | 5 | 25 | - | - | - | - |
| 100 n (%) | (0,0%) | | | | | | |
| | | (8,5%) | (43,1%) | | | | |
+-----------------+-----------+-------------+-------------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Odgovor IGA | 0 | 31 | 40 | - | - | - | - |
| mod 2011 | (0,0%) | (52,5%)** | (69,0%)** | | | | |
| | | | | | | | |
| „čista“ ili | | | | | | | |
| „gotovo | | | | | | | |
| čista“ n (%) | | | | | | | |
+-----------------+-----------+-------------+-------------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Studija 4 | | | | | | | |
+-----------------+-----------+-------------+-------------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Broj | 61 | 60 | 60 | - | - | - | - |
| pacijenata | | | | | | | |
+-----------------+-----------+-------------+-------------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Odgovor PASI | 5 | 48 | 58 | - | - | - | - |
| 50 n (%) | (8,2%) | | | | | | |
| | | (80,0%) | (96,7%) | | | | |
+-----------------+-----------+-------------+-------------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Odgovor PASI | 2 | 43 | 52 | - | - | - | - |
| 75 n (%) | (3,3%) | (71,7%)** | (86,7%)** | | | | |
+-----------------+-----------+-------------+-------------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Odgovor PASI | 0 | 24 | 33 | - | - | - | - |
| 90 n (%) | (0,0%) | | | | | | |
| | | (40,0%) | (55,0%) | | | | |
+-----------------+-----------+-------------+-------------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Odgovor PASI | 0 | 10 | 16 | - | - | - | - |
| 100 n(%) | (0,0%) | | | | | | |
| | | (16,7%) | (26,7%) | | | | |
+-----------------+-----------+-------------+-------------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Odgovor IGA | 0 | 32 | 44 | - | - | - | - |
| mod 2011 | (0,0%) | | (73,3%)** | | | | |
| | | (53,3%)** | | | | | |
+-----------------+-----------+-------------+-------------+-----------+-----------+-----------+-----------+
+:--------------------------------------------------------------------+:--+
| | |
+---------------------------------------------------------------------+---+
| „čista“ ili „gotovo čista“ n (%) | |
+---------------------------------------------------------------------+---+
| * IGA mod 2011 je skala od 5 kategorija koja uključuje ocjene „0 | |
| = čista“, „1 = gotovo čista“, „2 = blaga“, „3 = umjerena“ ili „4 | |
| = teška“ i označava ukupnu procjenu težine psorijaze od strane | |
| ljekara sa fokusom na zadebljanja, eritem i ljuštenje. Uspjeh | |
| liječenja „čista“ ili „gotovo čista“ značio je da nema znakova | |
| psorijaze ili normalnu do ružičastu boju lezija, bez zadebljanja | |
| plaka i bez ili sa minimalnim fokalnim ljuštenjem. | |
| | |
| ** p vrijednosti u odnosu na placebo i prilagođeno za | |
| mnogostrukost: p<0,0001. | |
+---------------------------------------------------------------------+---+
Tabela 5 Sažetak kliničkih odgovora u Studiji 2 sa psorijazom
(FIXTURE)
+:-------------+:----------+:----------+:----------+:-------------+:----------+:-----------+:-----------+:----------+:----------+:-------------+
| 12. nedjelja | | | 16. | | | 52. nedjelja |
| | | | nedjelja | | | |
+--------------+-----------+-----------+-----------+--------------+-----------+------------+------------+-----------+-----------+--------------+
| | Placebo | 150 mg | 300 mg | Etanercept | 150 mg | 300 mg | Etanercept | 150 mg | 300 mg | Etanercept |
+--------------+-----------+-----------+-----------+--------------+-----------+------------+------------+-----------+-----------+--------------+
| Broj | 324 | 327 | 323 | 323 | 327 | 323 | 323 | 327 | 323 | 323 |
| pacijenata | | | | | | | | | | |
+--------------+-----------+-----------+-----------+--------------+-----------+------------+------------+-----------+-----------+--------------+
| Odgovor | 49 | 266 | 296 | 226 | 290 | 302 | 257 | 249 | 274 | 234 |
| PASI 50 n | | | | | | | (79,6%) | | | (72,4%) |
| (%) | (15,1%) | (81,3%) | (91,6%) | (70,0%) | (88,7%) | (93,5%) | | (76,1%) | (84,8%) | |
+--------------+-----------+-----------+-----------+--------------+-----------+------------+------------+-----------+-----------+--------------+
| Odgovor | 16 | 219 | 249 | 142 | 247 | 280 | 189 | 215 | 254 | 179 |
| PASI 75 n | | | | | | | (58,5%) | | | (55,4%) |
| (%) | (4,9%) | (67,0%) | (77,1%) | (44,0%) | (75,5%) | (86,7%) | | (65,7%) | (78,6%) | |
| | | | | | | | | | | |
| | | ** | ** | | | | | | | |
+--------------+-----------+-----------+-----------+--------------+-----------+------------+------------+-----------+-----------+--------------+
| Odgovor | 5 | 137 | 175 | 67 (20,7%) | 176 | 234 | 101 | 147 | 210 | 108 |
| PASI 90 n | (1,5%) | | | | | | (31,3%) | | | (33,4%) |
| (%) | | (41,9%) | (54,2%) | | (53,8%) | (72,4%) | | (45,0%) | (65,0%) | |
+--------------+-----------+-----------+-----------+--------------+-----------+------------+------------+-----------+-----------+--------------+
| Odgovor | 0 (0%) | 47 | 78 | 14 (4,3%) | 84 | 119 | 24 (7,4%) | 65 | 117 | 32 (9,9%) |
| PASI 100 n | | | | | | | | | | |
| (%) | | (14,4%) | (24,1%) | | (25,7%) | (36,8%) | | (19,9%) | (36,2%) | |
+--------------+-----------+-----------+-----------+--------------+-----------+------------+------------+-----------+-----------+--------------+
| Odgovor | 9 | 167 | 202 | 88 (27,2%) | 200 | 244 | 127 | 168 | 219 | 120 |
| IGA mod | (2,8%) | | | | | | (39,3%) | | | (37,2%) |
| 2011 | | (51,1%) | (62,5%) | | (61,2%) | (75,5%) | | (51,4%) | (67,8%) | |
| „čista“ | | | | | | | | | | |
| ili | | ** | ** | | | | | | | |
| „gotovo | | | | | | | | | | |
| čista“ n | | | | | | | | | | |
| (%) | | | | | | | | | | |
+--------------+-----------+-----------+-----------+--------------+-----------+------------+------------+-----------+-----------+--------------+
** p vrijednosti u odnosu na etanercept: p=0,0250
U dodatnoj studiji sa psorijazom (CLEAR) procjenjivano je 676
pacijenata. Sekukinumab 300 mg je postigao primarne i sekundarne
parametre praćenja pokazujući superiornost u odnosu na ustekinumab na
osnovu PASI 90 odgovora u 16. nedjelji (primarni parametar praćenja),
brzine pojave PASI 75 odgovora u 4. nedjelji i dugoročni PASI 90
odgovor u 52.nedjelji. Veća efikasnost za sekukinumab u poređenju sa
ustekinumabom za parametre PASI 75/90/100 i IGA mod 2011 odgovor 0 ili
1 („čista“ ili „skoro čista“) je rano uočena i trajala je do 52.
nedjelje. (Tabela 6)
Tabela 6 Sažetak kliničkog odgovora u CLEAR studiji
+:-------------+:--------------+:---------------+:--------------+:---------------+:--------------+:---------------+
| 4. nedjelja | 16. nedjelja | 52. nedjelja |
+--------------+---------------+----------------+---------------+----------------+---------------+----------------+
| | sekukinumab | ustekinumab* | sekukinumab | ustekinumab* | sekukinumab | ustekinumab* |
| | 300 mg | | 300 mg | | 300 mg | |
+--------------+---------------+----------------+---------------+----------------+---------------+----------------+
| Broj | 334 | 335 | 334 | 335 | 334 | 335 |
| pacijenata | | | | | | |
+--------------+---------------+----------------+---------------+----------------+---------------+----------------+
| Odgovor | 166 | 69 (20,6%) | 311 (93,1%) | 276 (82,4%) | 306 (91,6%) | 262 (78,2%) |
| PASI 75 n | (49,7%)** | | | | | |
| (%) | | | | | | |
+--------------+---------------+----------------+---------------+----------------+---------------+----------------+
| Odgovor | 70 (21,0%) | 18 (5,4%) | 264 | 192 (57,3%) | 250 | 203 (60,6%) |
| PASI 90 n | | | (79,0%)** | | (74,9%)*** | |
| (%) | | | | | | |
+--------------+---------------+----------------+---------------+----------------+---------------+----------------+
| Odgovor | 14 (4,2%) | 3 (0,9%) | 148 (44,3%) | 95 (28,4%) | 150 (44,9%) | 123 (36,7%) |
| PASI 100 n | | | | | | |
| (%) | | | | | | |
+--------------+---------------+----------------+---------------+----------------+---------------+----------------+
| Odgovor | 128 (38,3%) | 41 (12,2%) | 278 (83,2%) | 226 (67,5%) | 261 (78,1%) | 213 (63,6%) |
| IGA mod | | | | | | |
| 2011 | | | | | | |
| „čista“ | | | | | | |
| ili „skoro | | | | | | |
| čista“ | | | | | | |
| | | | | | | |
| n (%) | | | | | | |
+--------------+---------------+----------------+---------------+----------------+---------------+----------------+
* pacijenti na terapiji sekukinumabom primili su doze od 300 mg u 0.,
1., 2., 3. i 4. nedjelji, nakon čega su primili iste doze na svake 4
nedjelje do 52. nedjelje. Pacijenti na terapiji ustekinumabom primili
su 45 mg ili 90 mg u 0. i
4. nedjelji, zatim na svakih 12 nedjelja do 52. nedjelje (doziranje po
tjelesnoj masi prema odobrenom doziranju)
** p vrijednosti u odnosu na ustekinumab: p<0,0001 za primarni
parametar praćenja PASI 90 u 16. nedjelji i sekundarni parametar
praćenja PASI 75 u 4. Nedjelji
*** p vrijednosti u odnosu na ustekinumab: p=0,0001 za sekundarni
parametar praćenja PASI 90 u 52. nedjelji
Sekukinumab je bio efikasan kod pacijenata koji prethodno nisu primali
sistemsku terapiju, koji nisu primali biološku terapiju, kod
pacijenata koji su bili izloženi biološkoj/anti-TNF terapiji i kod
kojih je biološka/anti-TNF terapija bila neuspješna. Poboljšanja PASI
75 odgovora kod pacijenata sa istovremenim psorijaznim artritisom na
početku su bila slična onima u ukupnoj populaciji sa psorijazom plak.
Sekukinumab je bio povezan sa brzim nastupanjem dejstva uz sniženje od
50% srednje vrijednosti PASI odgovora do 3. nedjelje za dozu od 300
mg.
Slika 1 Vremenski tok procentualne promjene srednje vrijednosti PASI u
odnosu na početnu vrijednost u studiji 1 (ERASURE)
[]
PASI % promjena u odnosu na početnu vrijednost
Nedjelje liječenja n = broj procjenjivih pacijenata
- sekukinumab 150 mg (n=243) ○ sekukinumab 300 mg (n=245) □Placebo
(n=245)
Posebne lokacije/oblici plak psorijaze
U dvije dodatne placebom kontrolisane studije, poboljšanje je uočeno i u
psorijazi noktiju (TRANSFIGURE, 198 pacijenata) i u palmoplantarnoj
psorijazi plak (GESTURE, 205 pacijenata). U TRANSFIGURE studiji,
sekukinumab je bio superioran u odnosu na placebo u 16. nedjelji (46,1%
za 300 mg, 38,4% za 150 mg i 11,7% za placebo) što je pokazano značajnim
poboljšanjem u odnosu na početnu vrijednost prema indeksu težine
psorijaze noktiju (NAPSI %, engl. Nail Psoriasis Severity Index) za
pacijente sa umjerenom do teškom psorijazom plak kod kojih su zahvaćeni
nokti. U GESTURE studiji, sekukinumab je bio superioran u odnosu na
placebo u 16. nedjelji (33,3% za 300 mg, 22,1% za 150 mg, i 1,5% za
placebo), što je pokazano značajnim poboljšanjem ppIGA 0 ili 1 odgovora
(“čista” ili “skoro čista”) za pacijente sa umjerenom do teškom
palmoplantarnom plak psorijazom.
Placebom kontrolisana studija procjenjivala je 102 pacijenta sa
umjerenom do teškom psorijazom skalpa, definisanom Indeksom ozbiljnosti
psorijaze skalpa (PSSI, eng. Psoriasis Scalp Severity Index) ≥12, IGA
mod 2011 skalp samo skorom 3 ili većim i najmanje 30% površine skalpa da
je zahvaćeno. Sekukinumab u dozi od 300 mg bio je superioran u odnosu na
placebo u 12. nedjelji, prema procjeni sa značajnim poboljšanjem u
odnosu na početak u oba PSSI 90 odgovor (52,9% u odnosu na 2,0%) i IGA
mod 2011 odgovor samo skalpa 0 ili 1 (56,9% u odnosu na 5,9%).
Poboljšanje kod oba parametra praćenja je održano za sekukinumab kod
pacijenata koji su nastavili terapiju do 24. nedjelje.
Kvalitet života/ishodi koje su prijavili pacijenti
Statistički značajna poboljšanja u 12. nedjelji (Studije 1-4) u odnosu
na početne vrijednosti u poređenju sa placebom su pokazane DLQI
indeksom (Dermatološki indeks kvaliteta života, engl. Dermatology Life
Quality Index). Srednja smanjenja (poboljšanje) u DLQI u odnosu na
početne vrijednosti su bila u rasponu između -10,4 i -11,6 sa
sekukinumabom 300 mg, od -7,7 do -10,1 sa sekukinumabom 150 mg u
odnosu na -1,1 do -1,9 za placebo u 12. nedjelji. Ova poboljšanja su
se održala tokom 52 nedjelje (Studija 1 i 2).
Četrdeset procenata učesnika u Studiji 1 i 2 su popunili Dnevnik
simptoma psorijaze (engl. Psoriasis Symptom Diary^(©)). Za učesnike
koji su popunili dnevnik u svakom od ovih ispitivanja, dokazana su
statistički značajna poboljšanja u 12. nedjelji u odnosu na početne
vrijednosti u poređenju sa placebom u znakovima i simptomima svraba,
bola i ljuštenja koje su prijavili pacijenti.
Statistički značajna poboljšanja u 4. nedjelji u odnosu na početne
vrijednosti kod pacijenata liječenih sekukinumabom u poređenju sa
pacijentima liječenim ustekinumabom (CLEAR) pokazana su DLQI indeksom
i ova poboljšanja su se održala do 52 nedjelje.
Statistički značajna poboljšanja simpotma i znakova svraba, bola i
perutanja koje su prijavljivali pacijenti u 16. nedjelji i 52.
nedjelji (CLEAR) pokazana su Dnevnikom Simptoma Psorijaze (engl.
Psoriasis Symptom Diary^(©)) kod pacijenata liječenih sekukinumabom u
poređenju sa pacijentima liječenih ustekinumabom.
Statistička značajna poboljšanja (smanjenja) u 12. nedjelji u odnosu
na početne vrijednosti u ispitivanjima psorijaze skalpa pokazana su za
simptome i znakove svraba skalpa, bola i perutanja koje su
prijavljivali pacijenti u poređenju sa placebom.
Fleksibilnost doziranja kod plak psorijaze
Randomizovano, dvostruko slijepo, multicentrično ispitivanje je
procjenjivalo dva režima doziranja doze održavanja (300 mg svake 2
nedjelje [Q2W] i 300 mg svake 4 nedjelje [Q4W]), primijenjene pomoću
150 mg napunjenog injekcionog šprica kod 331 pacijenta tjelesne težine
≥90 kg sa umjerenom do teškom plak psorijazom. Pacijenti su bili
randomizovani u odnosu 1:1 kako slijedi:
• sekukinumab u dozi od 300 mg u 0, 1, 2, 3, i 4. nedjelji, praćeno
istom dozom svake 2 nedjelje (Q2W) do 52. nedjelje (n=165).
• sekukinumab u dozi od 300 mg u 0, 1, 2, 3, i 4. nedjelji, praćeno
istom dozom svake 4 nedjelje (Q4W) do 16. nedjelje (n=166).
o Pacijenti randomizovani na primanje sekukinumaba u dozi od 300 mg
Q4W koji su imali odgovor PASI 90 u 16. nedjelji su nastavili da
primaju isti režim doziranja do 52. nedjelje. Pacijenti randomizovani
na primanje sekukinumaba u dozi od 300 mg Q4W koji nisu imali odgovor
PASI 90 u 16. nedjelji su ili nastavili da primaju isti režim
doziranja, ili su bili preraspodijeljeni na primanje sekukinumaba u
dozi od 300 mg Q2W do 52. nedjelje.
Sveukupno, procenat odgovora u pogledu efikasnosti u grupi liječenoj
svake 2 nedjelje je bio viši nego u grupi liječenoj svake 4 nedjelje
(Tabela 7).
Tabela 7 Sažetak kliničkog odgovora u ispitivanju fleksibilnosti
doziranja kod plak psorijaze*
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| | 16. nedjelja | 52. nedjelja |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | sekukinumab | sekukinumab | sekukinumab | sekukinumab |
| | 300 mg Q2W | 300 mg Q4W | 300 mg Q2W | 300 mg Q4W¹ |
+:==================+:==================+:==================+:==================+:==================+
| Broj pacijenata | 165 | 166 | 165 | 83 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Odgovor PASI 90 n | 121 (73,2%) ** | 92 (55,5%) | 126 (76,4%) | 44 (52,4%) |
| (%) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Odgovor IGA mod | 122 (74,2%)² | 109 (65,9%)² | 125 (75,9%) | 46 (55,6%) |
| 2011 „čista“ ili | | | | |
| „gotovo čista“ n | | | | |
| (%) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| * Višestruka imputacija |
| |
| ¹ 300 mg Q4W: pacijenti kontinuirano liječeni dozom od 300 mg Q4W bez obzira na status odgovora |
| PASI 90 u 16. nedjelji; 43 pacijenta su imala odgovor PASI 90 u 16. nedjelji i 40 pacijenata nije |
| imalo odgovor PASI 90 u 16. nedjelji |
| |
| ** Jednostrana p vrijednost = 0,0003 za mjeru primarnog ishoda PASI 90 u 16. nedjelji |
| |
| ² Nije statistički značajno |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
Kod pacijenata koji nisu imali odgovor PASI 90 u 16. nedjelji, a kojima
je povećana doza na sekukinumab 300 mg Q2W, procenat odgovora PASI 90 je
bio bolji u odnosu na one koji su ostali na režimu doziranja sekukinumab
300 mg Q4W, dok je procenat odgovora IGA mod 2011 0/1 ostao stabilan
tokom vremena u obe terapijske grupe.
Bezbjednosni profili dva režima doziranja, lijek Cosentyx u dozi 300 mg
primijenjen svake 4 nedjelje i lijek Cosentyx u dozi 300 mg primijenjen
svake 2 nedjelje, kod pacijenata tjelesne težine ≥90 kg su bili
uporedivi i konzistentni sa bezbjednosnim profilom prijavljenim kod
pacijenata sa psorijazom.
Gnojno zapaljenje znojnih žlijezda (Hidradenitis suppurativa, HS)
Bezbjednost i efikasnost sekukinumaba su procjenjivani kod
1084 pacijenta u dva randomizovana, dvostruko slijepa, placebom
kontrolisana ispitivanja faze III kod odraslih pacijenata sa umjerenim
do teškim gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda (Hidradenitis
suppurativa, HS) koji su bili kandidati za biološku terapiju. Pacijenti
su na početku morali da imaju najmanje pet zapaljenskih lezija koje
zahvataju najmanje dva anatomska područja. U 1. ispitivanju (SUNSHINE),
4,6% pacijenata je imalo Hurley stadijum I, 61,4% Hurley stadijum II i
34,0% Hurley stadijum III, a u 2. ispitivanju (SUNRISE), 2,8% pacijenata
je imalo Hurley stadijum I, 56,7% Hurley stadijum II i 40,5% Hurley
stadijum III. Procenat pacijenata sa tjelesnom masom ≥90 kg bio je 54,7%
SUNSINE i 50,8% u SUNRISE ispitivanju. Pacijenti u ovim ispitivanjima su
imali dijagnozu umjerenog do teškog HS u proseku 7,3 godine i 56,3%
učesnika u ispitivanjima su bile žene.
U SUNSINE ispitivanju 23,8% pacijenata je bilo prethodno liječeno
biološkom terapijom, a u SUNRISE ispitivanju 23,2%. U 1. HS ispitivanju,
82,3% pacijenata je prethodno liječeno sistemskim antibiotikom, odnosno
83,6% u 2. HS ispitivanju.
1. ispitivanje je procjenjivalo 541 pacijenata, a 2. ispitivanje
543 pacijenata, od kojih je 12,8%, odnosno 10,7% istovremeno primalo
stabilnu dozu antibiotika. U oba ispitivanja, pacijenti koji su bili
randomizovani na sekukinumab su primali dozu od 300 mg supkutano u 0, 1,
2, 3. i 4. nedjelji, nakon čega je usledila doza od 300 mg svake
2 nedjelje (Q2W) ili svake 4 nedjelje (Q4W). U 16. nedjelji, pacijenti
koji su bili randomizovani na primanje placeba su prešli na sekukinumab
u dozi od 300 mg u 16, 17, 18, 19. i 20. nedjelji, nakon čega je
uslijedio ili sekukinumab u dozi od 300 mg Q2W ili sekukinumab u dozi od
300 mg Q4W.
Primarni parametar praćenja u oba ispitivanja je bio procenat pacijenata
koji su postigli klinički odgovor na gnojno zapaljenje znojnih žlijezda
(engl. Hidradenitis Suppurativa Clinical Response, HiSCR), definisan kao
smanjenje broja apscesa i upalnih nodula za najmanje 50%, bez povećanja
broja apscesa i/ili bez povećanja broja drenirajućih fistula u odnosu na
početnu vrijednost (HiSCR50) u 16. nedjelji. Smanjenje bola na koži
uzrokovanog gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda, procjenjivalo se kao
sekundarni parametar praćenja na objedinjenim podacima 1. i 2.
ispitivanja upotrebom brojčane ljestvice ocjenjivanja (engl. Numerical
Rating Scale, NRS) kod pacijenata koji su pri uključivanju u ispitivanje
imali početni rezultat od 3 ili više.
U 1. i 2. ispitivanju, veći procenat pacijenata liječenih sekukinumabom
u dozi od 300 mg Q2W je u 16. nedjelji postigao je odgovor HiSCR50 sa
smanjenjem broja apscesa i upalnih nodula (AN) u poređenju sa placebom.
U 2. ispitivanju, razlika između odgovora HiSCR50 i broja AN‑a je uočena
i pri režimu doziranja sekukinumaba u dozi od 300 mg Q4W. U grupi koja
je primala sekukinumab u dozi od 300 mg Q2W u 1. ispitivanju i u grupi
koja je primala sekukinumab u dozi od 300 mg Q4W u 2. ispitivanju, niži
procenat pacijenata je imao pogoršanje bolesti u poređenju sa placebo do
16. nedjelje. Veći procenat pacijenata liječenih sekukinumabom u dozi od
300 mg Q2W (objedinjeni podaci) je u 16. nedjelji doživio klinički
relevantno smanjenje bola kože uzrokovanog gnojnim zapaljenjem znojnih
žlijezda (Hidradenitis suppurativa) u poređenju sa placebom. (Tabela 8).
Tabela 8 Klinički odgovor u 1. i 2. HS ispitivanju u 16. nedjelji¹
+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| | 1. ispitivanje | 2. ispitivanje |
+:================+:================+:================+:================+:================+:================+:================+
| | Placebo | 300 mg Q4W | 300 mg Q2W | Placebo | 300 mg Q4W | 300 mg Q2W |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Broj | 180 | 180 | 181 | 183 | 180 | 180 |
| randomizovanih | | | | | | |
| pacijenata | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| HiSCR50, n (%) | 61 | 75 | 82 | 57 | 83 | 76 |
| | | | | | | |
| | (33,7) | (41,8) | (45,0*) | (31,2) | (46,1*) | (42,3*) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Broj AN‑a, | ‑24,3 | ‑42,4 | ‑46,8* | ‑22,4 | ‑45,5* | ‑39,3* |
| srednja | | | | | | |
| vrijednost % | | | | | | |
| promene od | | | | | | |
| početne | | | | | | |
| vrijednosti | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Pogoršanje | 52 | 42 | 28 | 50 | 28 | 36 |
| bolesti, n (%) | | | | | | |
| | (29,0) | (23,2) | (15,4*) | (27,0) | (15,6*) | (20,1) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | Objedinjeni podaci (1. i 2. HS ispitivanje) |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| | Placebo | 300 mg Q4W | 300 mg Q2W |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Broj pacijenata | 251 | 252 | 266 |
| sa NRS ≥3 na | | | |
| početku | | | |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Smanjenje bola | 58 (23,0) | 84 (33,5) | 97 (36,6*) |
| kože ≥30%, | | | |
| odgovor NRS30, | | | |
| n (%) | | | |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| ¹ Za rukovanje podacima koji nedostaju koristila se višestruka imputacija |
| |
| n: Zaokruženi prosječni broj ispitanika s odgovorima u 100 imputacija |
| |
| *Statistički značajno naspram placeba na osnovu unaprijed definisane hijerarhije sa ukupnim alfa=0,05 |
| |
| AN: apsces i zapaljenski noduli; HiSCR: klinički odgovor gnojnog zapaljenja znojnih žlijezda Hidradenitis suppurativa; NRS: |
| brojčana ljestvica ocjenjivanja (engl. Numerical Rating Scale) |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
U oba ispitivanja, djelovanje sekukinumaba je nastupilo već u 2.
nedjelji, efikasnost se progresivno povećavala do 16. nedjelje i bila
je održana do 52. nedjelje.
Poboljšanja su primijećena za primarni parametar praćenja i ključne
sekundarne parametre praćenja kod pacijenata sa HS nevezano za
prethodno ili istovremeno liječenje antibioticima.
Odgovori HiSCR50 su se poboljšali u 16. nedjelji i u kod pacijenata
koji nisu prethodno primali biološku terapiju i kod onih koji su joj
bili izloženi.
U poređenju sa placebom, u 16. nedjelji su dokazana veća poboljšanju
kvaliteta života mjerena Dermatološkim indeksom kvaliteta života.
Psorijazni artritis
Bezbjednost i efikasnost sekukinumaba su procjenjivane kod 1999
pacijenta u tri randomizovane, dvostruko slijepe, placebo kontrolisane
studije faze III kod pacijenata sa aktivnim psorijaznim artritisom (≥3
otečena i ≥3 osjetljiva zgloba) uprkos liječenju nesteroidnim
antiinflamatorima (NSAIL), kortikosteroidima i anti- reumatskim
ljekovima koji modifikuju tok bolest (DMARD). Pacijenti sa svim
podtipovima PsA su bili uključeni u ove studije, uključujući
poliartrikularni artritis bez dokaza o reumatioidnim čvorovima,
spondilitis sa perifernim artritisom, asimetrični periferni artritis,
zahvaćenost distalnih interfalangealnih zglobova i artritis mutilans.
Pacijenti u ovim ispitivanjima su imali dijagnozu PsA najmanje pet
godina. Većina pacijenata je takođe imala aktivne psorijazne kožne
lezije ili zabilježenu psorijazu u anamnezi. Preko 61%, odnosno 42%
pacijenata sa PsA su na početku imali entezitis odnosno daktilitis. U
svim ispitivanjima, primarni parametar praćenja efikasnosti je bio ACR
20 (Američki koledž za reumatologiju, engl. American College of
Rheumatology). Za Studiju 1 sa psorijaznim astritisom (PsA studija 1) i
Studiju 2 sa psorijaznim artritisom (PsA studija 2), primarni parametar
praćenja efikasnosti bio je u 24-oj nedjelji. Za studiju 3 sa
psorijaznim artritisom (PsA studija 3) primarni parametar praćenja
efikasnosti bio je u 16-oj nedjelji sa sekundarnim parametrom praćenja
efikasnosti, promjena modifikovanog ukupnog Šarp skora (mTSS) u odnosu
na početnu vrijednost, u 24-oj nedjelji.
U PsA studiji 1, PsA studiji 2 i PsA studiji 3, 29%, 35% odnosno 30%
pacijenata su prethodno liječeni anti-TNFα ljekovima i prekinuli su
terapiju anti-TNFα ljekovima ili zbog nedostatka efikasnosti ili zbog
intolerancije (pacijenti sa neodgovarajućim odgovorom na anti-TNFα,
odnosno anti-TNFα-IR pacijenti).
PsA studija 1 (FUTURE 1) procjenjivala je 606 pacijenata, od kojih je
60,7% istovremeno primalo MTX. Pacijenti randomizovani na sekukinumab su
primali 10 mg/kg intravenski u 0, 2. i 4. nedjelji, nakon čega su
dobijali 75 mg ili 150 mg supkutano svakog mjeseca počevši od 8.
nedjelje. Pacijenti randomizovani na placebo koji nisu odgovorili u 16.
nedjelji (ranija primjena sekukinumaba) i ostali pacijenti na placebu u
24. nedjelji su prebačeni da primaju sekukinumab (bilo 75 mg ili 150 mg
supkutano) nakon čega su dobijali istu dozu svakog mjeseca.
PsA studija 2 (FUTURE 2) je procjenjivala 397 pacijenata, od kojih je
46,6% istovremeno primalo MTX. Pacijenti randomizovani na sekukinumab su
primali 75 mg, 150 mg ili 300 mg supkutano u 0., 1., 2., 3. i 4.
nedjelji, nakon čega su dobijali istu dozu svakog mjeseca. Pacijenti
randomizovani na placebo koji nisu odgovorili u 16. nedjelji (ranija
primjena sekukinumaba) su prebačeni da primaju sekukinumab (150 mg ili
300 mg supkutano) u 16. nedjelji, praćeno istom dozom svakog mjeseca.
Pacijenti randomizovani na placebo koji su odgovorili u 16. nedjelji, u
24. nedjelji su prešli na sekukinumab (150 mg ili 300 mg supkutano)
nakon čega su dobijali istu dozu svakog mjeseca.
PsA studija 3 (FUTURE 5) je procjenjivala 996 pacijenata, od kojih je
50,1% istovremeno primalo MTX. Pacijenti koji su bili randomizovani na
sekukinumab su primali 150 mg, 300 mg ili placebo supkutano u 0., 1.,
2., 3. i 4. nedjelji, nakon čega su dobijali istu dozu svakoga mjeseca,
ili jednom mjesečno injekciju sekukinumaba 150 mg (bez početnog
doziranja). Pacijenti randomizovani na placebo koji nisu odgovorili
u 16. nedjelji (ranija primjena sekukinumaba) su prebačeni da primaju
lijek Cosentyx (ili 150 mg ili 300 mg supkutano) u 16. nedjelji, praćeno
istom dozom svakog mjeseca. Pacijenti randomizovani na placebo koji su
odgovorili u 16. nedjelji, u 24. nedjelji su prešli da primaju
sekukinumab (ili 150 mg ili 300 mg supkutano) nakon čega su dobijali
istu dozu svakog mjeseca.
Znaci i simptomi
Terapija sekukinumabom ima za rezultat značajno poboljšanje u mjerama
aktivnosti bolesti u poređenju sa placebom u 16 i 24. nedjelji (vidjeti
Tabelu 9).
Tabela 9 Klinički odgovor u PsA studiji 2 i PsA studiji 3 u 16.
nedjelji i u 24. nedjelji
+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| | PsA studija 2 | PsA studija 3 |
+=================+=================+:================+:================+:================+:================+:================+
| | Placebo | 150 mg¹ | 300 mg¹ | Placebo | 150 mg¹ | 300 mg¹ |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Broj | 98 | 100 | 100 | 332 | 220 | 222 |
| randomizovanih | | | | | | |
| pacijenata | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| ACR20 odgovor | | | | | | |
| | | | | | | |
| n (%) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 16. nedjelja | 18 | 60 | 57 | 91^(◊) | 122^(◊) | 139^(◊) |
| | | | | | | |
| | (18,4%) | (60,0%***) | (57,0%***) | (27,4%) | (55,5%***) | (62,6%***) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 24. nedjelja | 15^(◊) | 51^(◊) | 54^(◊) | 78 | 117 | 141 |
| | | | | | | |
| | (15,3%) | (51,0%***) | (54,0%***) | (23,5%) | (53,2%***) | (63,5%***) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| ACR50 odgovor | | | | | | |
| | | | | | | |
| n (%) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 16. nedjelja | 6 | 37 | 35 | 27 | 79 | 88 |
| | | | | | | |
| | (6,1%) | (37,0%***) | (35,0%***) | (8,1%) | (35,9%*) | (39,6%*) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 24. nedjelja | 7 | 35 | 35 | 29 | 86 | 97 |
| | | | | | | |
| | (7,1%) | (35,0%) | (35,0%**) | (8,7%) | (39,1%***) | (43,7%***) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| ACR70 odgovor | | | | | | |
| | | | | | | |
| n (%) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 16. nedjelja | 2 | 17 | 15 | 14 | 40 | 45 |
| | | | | | | |
| | (2,0%) | (17,0%**) | (15,0%**) | (4,2%) | (18,2%***) | (20,3%***) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 24. nedjelja | 1 | 21 | 20 | 13 | 53 | 57 |
| | | | | | | |
| | (1,0%) | (21,0%**) | (20,0%**) | (3,9%) | (24,1%***) | (25,7%***) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| DAS28‑CRP | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 16. nedjelja | -0,50 | -1,45*** | -1,51*** | -0,63 | -1,29* | -1,49* |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 24. nedjelja | -0,96 | -1,58** | -1,61** | -0,84 | -1,57*** | -1,68*** |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Broj pacijenata | 43 | 58 | 41 | 162 | 125 | 110 |
| sa ≥3% BSA | | | | | | |
| zahvaćenosti | (43,9%) | (58,0%) | (41,0%) | (48,8%) | (56,8%) | (49,5%) |
| kože psorijazom | | | | | | |
| na početku | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| PASI 75 odgovor | | | | | | |
| | | | | | | |
| n (%) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 16. nedjelja | 3 | 33 | 27 | 20 | 75 | 77 |
| | | | | | | |
| | (7,0%) | (56,9%***) | (65,9%***) | (12,3%) | (60,0%*) | (70,0%*) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 24. nedjelja | 7 | 28 | 26 | 29 | 80 | 78 |
| | | | | | | |
| | (16,3%) | (48,3%**) | (63,4%***) | (17,9%) | (64,0%***) | (70,9%***) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| PASI 90 odgovor | | | | | | |
| | | | | | | |
| n (%) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 16. nedjelja | 3 | 22 | 18 | 15 | 46 | 59 |
| | | | | | | |
| | (7,0%) | (37,9%***) | (43,9%***) | (9,3%) | (36,8%*) | (53,6%*) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 24. nedjelja | 4 | 19 | 20 | 19 | 51 | 60 |
| | | | | | | |
| | (9,3%) | (32,8%**) | (48,8%***) | (11,7%) | (40,8%***) | (54,5%***) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Povlačenje | | | | | | |
| daktilisa n (%) | | | | | | |
| † | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 16. nedjelja | 10 | 21 | 26 | 40 | 46 | 54 |
| | | | | | | |
| | (37%) | (65,6%*) | (56,5%) | (32,3%) | (57,5%*) | (65,9%*) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 24. nedjelja | 4 | 16 | 26 | 42 | 51 | 52 |
| | | | | | | |
| | (14,8%) | (50,0%**) | (56,5%**) | (33,9%) | (63,8%***) | (63,4%***) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Povlačenje | | | | | | |
| entezitisa n | | | | | | |
| (%) ‡ | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 16. nedjelja | 17 | 32 | 32 | 68 | 77 | 78 |
| | | | | | | |
| | (26,2%) | (50,0%**) | (57,1%***) | (35,4%) | (54,6%*) | (55,7%*) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 24. nedjelja | 14 | 27 | 27 | 66 | 77 | 86 |
| | | | | | | |
| | (21,5%) | (42,2%*) | (48,2%**) | (34,4%) | (54,6%***) | (61,4%***) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| * p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001; u odnosu na placebo |
| |
| Sve p‑vrijednosti su prilagođene za višestruka testiranja na osnovu unapred definisane hijerarhije, u 24. nedjelji za PsA |
| studiju 2, osim za ACR70, daktilitis i entezitis, koji su bili eksploratorni parametri praćenja, i za sve parametre |
| praćenja u 16. nedjelji. |
| |
| Sve p‑vrijednosti su prilagođene za višestruka testiranja na osnovu unapred definisane hijerarhije, u 16. nedjelji za PsA |
| studiju 3, osim za ACR70 koji je bio eksploratorni parametar praćenja, i za sve parametre praćenja u 24. nedjelji. |
| |
| Imputacija pacijenata bez odgovora je upotrebljena za binarni parametar praćenja koji nedostaje. |
| |
| ACR: Američki koledž za reumatologiju; PASI: Indeks zahvaćenosti kože psorijazom i težine psorijaze; DAS: indeks aktivnosti |
| bolesti; BSA: područje tjelesne površine |
| |
| ^(◊)Primarni parametar praćenja |
| |
| ¹Sekukinumab 150 mg ili 300 mg s.c. u 0, 1, 2, 3. i 4. nedjelji, nakon čega su usledile iste doze svakog mjeseca |
| |
| † Kod pacijenata sa daktilitisom na početku (n=27, 33, 32, 46 redom za PsA studiju 2 i n=124, 80, 82, redom za PsA |
| studiju 3) |
| |
| ‡Kod pacijenata sa entezitisom na početku (n=65, 64, 56, redom za PsA studiju 2 i n=192, 141, 140, redom za PsA studiju 3) |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Početak dejstva sekukinumaba je nastupio već u 2. nedjelji. Statistički
značajna razlika u ACR 20 u poređenju sa placebom je dostignuta u 3.
nedjelji.
Procenat pacijenata koji su postigli ACR 20 odgovor po posjeti prikazan
je u Slici 2.
Slika 2 Odgovor ACR 20 u drugom ispitivanju PsA tokom vremena do 52.
nedjelje[]
Procenat pacijenata sa odgovorom
Vrijeme (nedjelje)
[]
Slični odgovori za primarne i ključne sekundarne parametre praćenja
efikasnosti su uočeni kod pacijenata sa PsA bez obzira da li su
istovremeno bili na terapiji MTX-om ili ne. U PsA studiji 2, u 24.
nedjelji, pacijenti na terapiji sekukinumabom uz istovremenu upotrebu
MTX su imali viši ACR 20 odgovor (47,7% i 54,4% za 150 mg i 300 mg
redom, u poređenju sa placebom 20,0%) i ACR 50 odgovor (31,8% i 38,6% za
150 mg i 300 mg redom u odnosu na placebo 8,0%). Pacijenti na terapiji
sekukinumabom koji nisu istovremeno primali MTX su imali viši ACR 20
odgovor (53,6% i 53,6% za150 mg i 300 mg, redom, u poređenju sa placebom
10,4%) i ACR 50 odgovor (37,5% i 32,1% za 150 mg i 300 mg, redom, u
poređenju sa placebom 6,3%).
U PsA studiji 2, i pacijenti koji nisu prethodno primali anti-TNFα i
anti-TNFα IR pacijenti na terapiji sekukinumabom su imali značajno viši
ACR 20 odgovor u odnosu na placebo u 24. nedjelji, sa nešto višim
odgovorom u grupi koja nije prethodno primala anti-TNFα terapiju (bez
prethodne anti-TNFα terapije: 64% i 58% za 150 mg i 300 mg, redom, u
poređenju sa placebom 15,9%; anti TNFα IR: 30% i 46% za 150 mg i 300 mg,
redom, u poređenju sa placebom 14,3%). U podgrupi anti-TNFα IR
pacijenata, samo je doza od 300 mg pokazala značajno višu stopu ACR 20
odgovora u poređenju sa placebom (p<0,05) i pokazala je klinički
značajnu korist u odnosu na 150 mg s obzirom na više sekundarnih
parametara efikasnosti. Poboljšanja u PASI 75 odgovoru su uočena u obe
podgrupe i doza od 300 mg je pokazala statistički značajnu korist kod
pacijenata sa neadekvatnim odgovorom na anti -TNFα.
Poboljšanja su pokazana u svim komponentama ACR rezultata, uključujući
procjenu bola od strane pacijenata. U PsA studiji 2, procenat pacijenata
koji su postigli odgovor prema modifikovanim kriterijumima odgovora kod
PsA (PsARC) bio je veći kod pacijenata na terapiji sekukinumabom (59,0%
i 61,0% za 150 mg i 300 mg, redom) u poređenju sa placebom (26,5%) u 24.
nedjelji.
U PsA Studiji 1 i PsA Studiji 2, efikasnost je održana do 104. nedjelje.
U PsA studiji 2, među 200 pacijenata inicijalno randomizovanih da
primaju sekukinumab 150 mg i 300 mg, 178 (89%) pacijenata je bilo i
dalje na liječenju u 52. nedjelji. Od 100 pacijenata randomizovanih da
primaju sekukinumab 150 mg, 64, 39 i 20 su imali ACR 20/50/70 odgovor,
redom. Od 100 pacijenata randomizovanih da primaju sekukinumab 300 mg,
64, 44 i 24 su imali ACR 20/50/70 odgovor, redom.
Radiografski odgovor
U PsA studiji 3, procjena inhibicije progresije strukturnih oštećenja
izvršena je radiografski i izražena je modifikovanim ukupnim Šarp skorom
(mTSS) i njegovim komponentama, Skorom erozije (eng. Erosion Score, ES)
i Skorom za sužavanje zglobnog prostora (eng. Joint Space Narrowing
Score, JSN). Radiografije ruku, zglobova i stopala su dobijene na
početku, u 16. nedjelji i/ili 24. nedjelji i ocjenjivane su nezavisno od
najmanje 2 osobe koje su nisu znale ni terapijsku grupu niti broj
vizite. Terapija sekukinumabom od 150 mg i 300 mg značajno je inhibirala
stopu oštećenja perifernih zglobova u poređenju sa terapijom placebom,
mjereno kao promena mTSS u odnosu na početne vrijednosti u 24. nedjelji
(Tabela 10).
Inhibicija progresije strukturnih oštećenja je takođe procjenjivana u
PsA studiji 1 u 24. i 52. nedjelji, u odnosu na početne vrijednosti.
Podaci iz 24. nedjelje su prikazani u Tabeli 10.
Tabela 10 Promjena u modifikovanom ukupnom Šarp skoru kod psorijaznog
artritisa
+----------------+--------------------------------------------------+---------------------------------+
| | PsA studija 3 | PsA studija 1 |
+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+
| | Placebo | sekukinumab | sekukinumab | Placebo | sekukinumab |
| | | 150 mg¹ | 300 mg¹ | | 150 mg² |
| | n=296 | | | n=179 | |
| | | n=213 | n=217 | | n=185 |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Ukupan skor |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Početna | 15,0 | 13,5 | 12,9 | 28,4 | 22,3 |
| vrednost | | | | | |
| | (38,2) | (25,6) | (23,8) | (63,5) | (48,0) |
| (SD) | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Srednja | 0,50 | 0,13* | 0,02* | 0,57 | 0,13* |
| vrednost | | | | | |
| promene u 24. | | | | | |
| nedjelji | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| *p<0,05 zasnovano na nominalnoj, ali ne i prilagođenoj p-vrednosti |
| |
| ¹sekukinumab 150 mg ili 300 mg s.c. u 0, 1, 2, 3. i 4. nedjelji, nakon čega su usledile iste doze |
| svakog mjeseca |
| |
| ²10 mg/kg u 0, 2. i 4. nedjelji, nakon čega su usledile supkutane doze od 75 mg ili 150 mg |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+
U PsA studiji 1, inhibicija strukturnih oštećenja se održala do 52.
nedjelje uz terapiju lijekom Cosentyx.
U PsA studiji 2, procenat pacijenata bez progresije bolesti (definisano
kao promjena u odnosu na početnu vrijednost mTSS≤0,5) od randomizacije
do 24. nedjelje je bio 80,3% uz sekukinumab 150 mg, 88,5% uz sekukinumab
od 300 mg i 73,6% za placebo. Efekat inhibicije strukturnih oštećenja je
uočen kod anti-TNFα naivnih i anti-TNFα-IR pacijenata i kod pacijenata
liječenih istovremeno sa ili bez MTX.
U PsA studiji 1, procenat pacijenata bez progresije bolesti (definisano
kao promjena u odnosu na početnu vrijednost mTSS ≤0,5) od randomizacije
do 24. nedjelje je bio 82,3% uz sekukinumab 10 mg/kg intravensku fazu –
150 mg supkutano održavanje i 75,7% kod placeba. Procenat pacijenata bez
progresije bolesti od 24. nedjelje do 52. nedjelje uz sekukinumab 10
mg/kg intravensku fazu – nakon koje je sledilo 150 mg supkutano
održavanje, kao i za pacijente na placebu koji su se prešli na 75 mg ili
150 mg supkutane primjene svake 4 nedjelje u 16. nedjelji ili 24.
nedjelji je bio 85,7% odnosno 86,8%.
Aksijalne manifestacije u PsA
Randomizovano, dvostruko slijepo, placebom kontrolisano ispitivanje
(MAXIMISE) procjenjivalo je efikasnost sekukinumaba kod 485 PsA
pacijenata sa aksijalnim manifestacijama koji prethodno nisu primali
biološku terapiju i nisu imali odgovarajući odgovor na NSAIL. Primarni
ishod, poboljšanje od najmanje 20% prema kriterijumima Međunarodnog
društva za procjenu spondiloartritisa (engl. Assessment of
SpondyloArthritis International Society, ASAS 20) postignut je u 12.
nedjelji. Liječenje sekukinumabom u dozi od 300 mg i 150 mg u poređenju
sa placebom je takođe rezultiralo većim poboljšanjem znakova i simptoma
(uključujući smanjenje spinalnog bola u odnosu na početni nivo) i
poboljšanje tjelesne funkcije (vidjeti Tabelu 11).
Tabela 11 Klinički odgovor u MAXIMISE ispitivanju u 12. nedjelji
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | Placebo | 150 mg | 300 mg |
| | | | |
| | (n=164) | (n=157) | (n=164) |
+:===================+:===================+:===================+:===================+
| ASAS 20 odgovor, % | 31,2 (24,6; 38,7) | 66,3 (58,4; 73,3)* | 62,9 (55,2; 70,0)* |
| | | | |
| (95% CI) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ASAS 40 odgovor, % | 12,2 (7,8; 18,4) | 39,5 (32,1; | 43,6 (36,2; |
| | | 47,4)** | 51,3)** |
| (95% CI) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| BASDAI 50, % | 9,8 (5,9; 15,6) | 32,7 (25,8; | 37,4 (30,1; |
| | | 40,5)** | 45,4)** |
| (95% CI) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Spinalna bol, VAS | -13,6 (-17,2; | -28,5 (-32,2; | -26,5 (-30,1; |
| | -10,0) | -24,8)** | -22,9)** |
| (95% CI) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Telesna funkcija, | -0,155 (-0,224; | -0,330 (-0,401; | -0,389 (-0,458; |
| HAQ-DI | -0,086) | -0,259)** | -0,320)** |
| | | | |
| (95% CI) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| * p<0,0001; u odnosu na placebo koristeći višestruku imputaciju. |
| |
| ** Poređenje u odnosu na placebo nije bilo prilagođeno za višestrukost. |
| |
| ASAS: kriterijumi Međunarodnog društva za procjenu spondiloartritisa; |
| BASDAI: Bath indeks aktivnosti ankilozirajućeg spondilitisa; VAS: vizuelno |
| analogna skala; HAQ-DI: Upitnik za procjenu zdravlja – Indeks onesposobljenosti. |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Poboljšanja u ASAS 20 i ASAS 40 za obje doze sekukinumaba uočene su do
4. nedjelje i održale su se do 52. nedjelje.
Fizičke funkcije i kvalitet života povezan sa zdravljem
U PsA studiji 2 i PsA studiji 3, pacijenti na terapiji sekukinumabom 150
mg (p=0,0555 i p<0,0001) i 300 mg (p=0,0040 i p<0,0001) su pokazali
poboljšanje u fizičkim funkcijama u poređenju sa pacijentima na placebu,
što je procijenjeno Upitnikom za procjenu zdravlja – Indeksom
onesposobljenosti (HAQ-DI, engl. Health Assessment Questionnaire
Disability Index) u 24. nedjelji odnosno 16. nedjelji. Poboljšanja u HAQ
DI rezultatu su uočena nezavisno od prethodne izloženosti anti-TNFα.
Slični odgovori su uočeni u Studiji 1sa PsA.
Pacijenti na terapiji lijekom Cosentyx su prijavili značajno poboljšanje
kvaliteta života povezanog sa zdravljem mjereno skorom zbirne komponente
fizičkog zdravlja u kratkom Upitniku-36 za procjenu zdravlja (SF-36 PCS
, engl. Short Form-36 Health Survey Physical Component Summary)
(p<0,001). Takođe su pokazana statistički značajna poboljšanja
eksploratornih parametara praćenja efikasnosti ocijenjenih skorom za
funkcionalnu procenu umora u hroničnoj terapiji bolesti (FACIT-F, engl.
Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue) za 150 mg i
300 mg u poređenju sa placebom (7,97, odnosno 5,97 u odnosu na 1,63) i
ova poboljšanja su se održala do 104. nedjelje u PsA studiji 2.
Slični odgovori su uočeni u Studiji 1 sa PsA, a efikasnost se održala do
52. nedjelje.
Aksijalni spondiloartritis (axSpA)
Ankilozirajući spondilitis (AS)/ Radiografski aksijalni spondiloartritis
Bezbjednost i efikasnost sekukinumaba su procjenjivane kod 816 pacijenta
u tri randomizovane, dvostruko slijepe, placebo kontrolisane studije
faze III kod pacijenata sa aktivnim ankilozirajućim spondilitisom (AS)
koji su imali Bath indeks aktivnosti ankilozirajućeg spondilitisa
(BASDAI, engl. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) ≥4
uprkos liječenju nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (NSAIL),
kortikosteroidima ili anti-reumatskim ljekovima koji modifikuju tok
bolesti (DMARD). Pacijenti u studiji 1 sa ankilozirajućim spondilitisom
(AS Studija 1) i studiji 2 sa ankilozirajućim spondilitisom (AS Studija
2) su imali dijagnozu AS sa medijanom od 2,7 do 5,8 godina. U obe
studije, primarni parametar praćenja efikasnosti je bio poboljšanje od
bar 20% prema kriterijumima Međunarodnog društva za procjenu
spondiloartritisa (ASAS 20, engl. Assessment of Spondyloarthritis
International Society) u 16. nedjelji.
U studiji 1 sa ankilozirajućim spondilitisom (AS Studija 1), studiji 2
sa ankilozirajućim spondilitisom (AS Studija 2) i studiji 3 sa
ankilozirajućim spondilitisom (AS Studija 3), 27,0%, 38,8% i 23,5%
pacijenata su prethodno bili na terapiji anti-TNFα ljekovima i prekinuli
su primjenu anti-TNFα zbog nedostatka efikasnosti ili zbog intolerancije
(anti-TNFα-IR pacijenti).
AS Studija 1 (MEASURE 1) je procjenjivala 371 pacijenata, od kojih su
14,8% odnosno 33,4% istovremeno koristili MTX ili sulfasalazin.
Pacijenti randomizovani na sekukinumab su primali 10 mg/kg intravenski u
0, 2. i 4. nedjelji, nakon čega su primali 75 mg ili 150 mg supkutano
svakog mjeseca počevši od 8. nedjelje. Pacijenti randomizovani na
placebo koji nisu odgovorili u 16. nedjelji (ranija primjena
sekukinumaba) i svi ostali pacijenti na placebu, u 24. nedjelji su
prešli na sekukinumab (bilo 75 mg ili 150 mg supkutano), nakon čega je
sledila ista doza svakog mjeseca.
AS Studija 2 (MEASURE 2) je procjenjivala 219 pacijenta, od kojih su
11,9% odnosno 14,2% istovremeno koristili MTX ili sulfasalazin.
Pacijenti randomizovani na sekukinumab su primali 75 mg ili 150 mg
supkutano u 0., 1., 2., 3. i 4. nedjelji, nakon čega su primali istu
dozu svakog mjeseca. U 16. nedjelji su pacijenti koji su na početku bili
randomizovani na početku u placebo grupu su ponovo bili randomizovani na
primjenu sekukinumaba (bilo 75 mg ili 150 mg supkutano) svakog mjeseca.
AS studija 3 (MEASURE 3) je procjenjivala 226 pacijenta, od kojih su
13,3% odnosno 23,5% istovremeno koristili MTX ili sulfasalazin.
Pacijenti randomizovani na sekukinumab su primali 10 mg/kg intravenski u
0., 2. i 4. nedjelji, nakon čega su primali 150 mg ili 300 mg supkutano
svakog mjeseca. U 16. nedjelji, pacijenti koji su na početku bili
randomizovani u placebo grupu su ponovo bili randomizovani na primjenu
sekukinumaba (bilo 150 mg ili 300 mg supkutano) svakog mjeseca. Primarni
parametar praćenja studije je bio ASAS 20 u 16. nedjelji. Pacijenti do
52. nedjelje nisu znali koji režim liječenja primaju, a ispitivanje je
nastavljeno do 156. nedjelje.
Znaci i simptomi
U AS Studiji 2, terapija lijekom Cosentyx 150 mg je pokazala veće
poboljšanje u mjerama aktivnosti bolesti u poređenju sa placebom u 16.
nedjelji (vidjeti Tabelu 12).
Tabela 12 Klinički odgovor u Studiji 2 AS u 16. nedjelji
+:----------------------------+:-------------------+:-------------------+:-------------------+
| Ishod (p-vrijednost u | Placebo (n = 74) | 75 mg | 150 mg |
| odnosu na placebo) | | | |
| | | (n = 73) | (n = 72) |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Odgovor ASAS 20, % | 28,4 | 41,1 | 61,1*** |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Odgovor ASAS 40, % | 10,8 | 26,0 | 36,1*** |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| hsCRP, (odnos nakon | 1,13 | 0,61 | 0,55*** |
| PV-a/PV) | | | |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ASAS 5/6, % | 8,1 | 34,2 | 43,1*** |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ASAS djelimična remisija, | 4,1 | 15,1 | 13,9 |
| % | | | |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| BASDAI 50, % | 10,8 | 24,7* | 30,6** |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ASDAS-CRP veliko | 4,1 | 15,1* | 25,0*** |
| poboljšanje | | | |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| * p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001; u odnosu na placebo |
| |
| Sve p-vrijednosti prilagođene za višestrukost testiranja na osnovu unaprijed definisane |
| hijerarhije, osim BASDAI 50 i ASDAS-CRP |
| |
| Imputacija pacijenata bez odgovora upotrijebljena je za binarni parametar efikasnosti |
| koji nedostaje |
| |
| ASAS: kriterijumi Međunarodnog društva za procjenu spondiloartritisa; BASDAI: Bath |
| indeks aktivnosti ankilozirajućeg spondilitisa; hsCRP: C-reaktivni protein visoke |
| osjetljivosti; ASDAS: Rezultat za aktivnost ankilozirajućeg spondilitisa; BSL: početna |
| vrijednost |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
Početak dejstva sekukinumaba 150 mg je nastupio već u 1. nedjelji za
ASAS 20 i u 2. nedjelji za ASAS 40 (superiorniji u odnosu na placebo) u
AS Studiji 2.
ASAS 20 odgovori su bili poboljšani u 16. nedjelji i kod pacijenata koji
nisu prethodno primali anti-TNFα terapiju (68,2% u odnosu na 31,1%;
p<0,05) i kod anti-TNFα IR pacijenata (50,0% u odnosu na 24,1%; p<0,05)
za sekukinumab 150 mg u poređenju sa placebom.
U AS studiji 1 i AS studiji 2, kod pacijenata na terapiji sekukinumabom
(150 mg u AS studiji 2 i oba režima u AS studiji 1) pokazano je značajno
poboljšanje znakova i simptoma u 16. nedjelji, sa uporedivom veličinom
odgovora i efikasnosti održanom do 52. nedjelje i kod pacijenata koji
nisu prethodno primali anti-TNFα i kod anti-TNFα IR pacijenata. U AS
studiji 2, od 72 pacijenta randomizovanih na sekukinumab 150 mg na
početku, 61 (84,7%) pacijent je bio i dalje na liječenju u 52. nedjelji.
Od 72 pacijenta randomizovanih na sekukinumab 150 mg, 45 odnosno 35 su
imali ASAS 20/40 odgovor.
U AS studiji 3, pacijenti na terapiji sekukinumabom (150 mg i 300 mg) su
pokazali poboljšanje znakova i simptoma, i imali su uporedive odgovore u
pogledu efikasnosti bez obzira na dozu, koji su bili superiorni u onosu
na placebo grupu u 16. nedjelji za primarni parametar praćenja studije
(ASAS 20). Generalno gledano, stope odgovora u pogledu efikasnosti u
grupi koja je primala 300 mg su bile konzistentno veće u poređenju sa
grupom koja je primala 150 mg za mjere sekundarnih ishoda. Tokom
maskiranog perioda, ASAS 20 i ASAS 40 su bili 69,7% odnosno 47,6% za 150
mg, i 74,3% odnosno 57,4% za 300 mg u 52. nedjelji. Odgovori ASAS 20 i
ASAS 40 su se održali do 156. nedjelje (69,5% i 47,6% za 150 mg, u
odnosu na 74,8% i 55,6% za 300 mg). Veće stope odgovora u korist 300 mg,
takođe su primijećene i za ASAS odgovor djelimične remisije (ASAS PR) u
16. nedjelji i održale su se do 156. nedjelje. Veće razlike u stopama
odgovora u korist 300 mg u odnosu na 150 mg su primijećene kod
anti-TNFα‑IR pacijenata (n=36) u poređenju sa anti‑TNFα naivnim
pacijentima (n=114).
Spinalna pokretljivost:
Pacijenti na terapiji sekukinumabom 150 mg su pokazali poboljšanje u
spinalnoj pokretljivosti mjerenoj promjenom od početne vrijednosti u
BASMI u 16. nedjelji i u prvom ispitivanju AS (-0,40 u odnosu na -0,12
za placebo; p=0,0114) i u Studiji 2 AS (-0,51 u odnosu na -0,22 za
placebo; p=0,0533). Ova poboljšanja su se održala do 52. nedjelje.
Fizičke funkcije i kvalitet života povezan sa zdravljem:
U AS studiji 1 i studiji 2, pacijenti na terapiji sekukinumabom 150 mg
su pokazali poboljšanja u kvalitetu života povezanim sa zdravljem
mjereno putem AS Upitnika za kvalitet života (ASQoL , engl. AS Quality
of Life Questionnaire) (p=0,001) i SF 36 Upitnika ukupne komponente
fizičkog zdravlja (SF 36 PCS , engl. SF-36 Physical Component Summary)
(p<0,001). Pacijenti na terapiji sekukinumabom 150 mg su takođe pokazali
statistički značajna poboljšanja eksploratornih mjera ishoda u fizičkoj
funkciji ocijenjenoj putem Bathovog funkcionalnog indeksa za
ankilozirajući spondilitis (BASFI, engl. Bath Ankylosing Spondylitis
Functional Index), u poređenju sa placebom ( -2,15 u odnosu na -0,68) i
u umoru ocijenjenom putem skale za funkcionalnu procjenu umora u
hroničnim bolestima (FACIT-Fatigue, engl. Functional Assessment of
Chronic Illness Therapy
– Fatigue) u poređenju sa placebom (8,10 u odnosu na 3,30). Ova
poboljšanja su se održala do 52. nedjelje.
Neradiografski aksijalni spondiloartritis (nr-axSpA)
Bezbjednost i efikasnost sekukinumaba je procijenjena kod 555 pacijenata
u randomizovanom, dvostruko slijepom, placebom kontrolisanom kliničkom
ispitivanju faze III (PREVENT), koje se sastojalo od dvogodišnje osnovne
faze i dvogodišnje faze produžetka, kod pacijenta sa aktivnim
ne-radiografskim aksijalnim spondiloartritisom (nr-axSpA), koji su
ispunjavali ASAS uslov klasifikacije (engl. Assessment of
Spondyloarthritis International Society) za aksijalni spondiloartritis
(axSpA) bez radiografskih znakova promjena u sakroilijačnim zglobovima
prema modifikovanim New York kriterijumima za ankilozirajući spondilitis
(AS). Pacijenti koji su učestvovali u ispitivanju su imali aktivnu
bolest, definisanu prema Bath indeksu aktivnosti bolesti za
ankilozirajući spondilitis (engl. Ankylosing Spondylitis Disease
Activity Index) (BASDAI) ≥4, vizuelno analognom skalom (VAS) za bol u
leđima ≥40 (na skali od 0 do 100 mm), uprkos postojećoj ili prethodnoj
terapiji nesteroidnim antiinflamatornim ljekom (NSAIL) i povišenim
vrijednostima C-reaktivnog proteina (CRP-om) i/ili potvrđenom
sakroileitisu na magnetskoj rezonanciji (MR). Pacijenti koji su
učestvovali u ovom ispitivanju su imali dijagnozu axSpA srednjeg
trajanja od 2,1 do 3,0 godina, a 54% ispitanika su bile žene.
U ispitivanju PREVENT 9,7% pacijenata je prethodno liječeno anti-TNFα
lekom i prekinulo je primjenu anti-TNFα leka ili zbog nedostatka
djelotvornosti ili zbog intolerancije (anti-TNFα-IR pacijenti).
U ispitivanju PREVENT, 9,9% pacijenata je istovremeno uzimalo MTX, a
14,8% sulfasalazin. U dvostruko slijepom periodu ispitivanja, pacijenti
su primali ili placebo ili sekukinumab tokom 52 nedjelje. Pacijenti koji
su bili randomizirani na sekukinumab, primali su 150 mg supkutano u 0.,
1., 2., 3. i 4. nedjelji, nakon čega je slijedila ista doza svakog
mjeseca, ili injekciju sekukinumaba 150 mg jednom mjesečno. Mjera
primarnog ishoda je bilo poboljšanje od najmanje 40% u kriterijima
Međunarodnog društva za procjenu spondiloartritisa (ASAS 40) u
16. nedjelji kod pacijenata koji ranije nisu uzimali anti-TNFα.
Znaci i simptomi:
U ispitivanju PREVENT, liječenje sekukinumabom 150 mg je dovelo do
značajnih poboljšanja u mjerama aktivnosti bolesti u poređenju sa
placebom u 16. nedjelji. Ove mjere uključuju odgovor ASAS 40, ASAS 5/6,
BASDAI rezultat, BASDAI 50, CRP test visoke osjetljivosti (hsCRP), ASAS
20 i ASAS odgovor djelimične remisije u poređenju sa placebom
(Tabela 13). Odgovori su održani do 52. nedjelje.
Tabela 13 Klinički odgovor u ispitivanju PREVENT u 16. nedjelji
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ishod (p-vrijednost u odnosu | Placebo | 150 mg¹ |
| na placebo) | | |
+:=============================+:========================+:========================+
| Broj randomizovanih | 171 | 164 |
| pacijenata koji ranije nisu | | |
| uzimali anti-TNFα | | |
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odgovor ASAS 40, % | 29,2 | 41,5* |
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ukupni broj randomizovanih | 186 | 185 |
| pacijenata | | |
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odgovor ASAS 40, % | 28,0 | 40,0* |
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ASAS 5/6, % | 23,7 | 40,0* |
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| BASDAI, LS srednja | -1,46 | -2,35* |
| vrijednost promjene od | | |
| početnog rezultata | | |
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| BASDAI 50, % | 21,0 | 37,3* |
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| hsCRP, (raspon nakon | 0,91 | 0,64* |
| PV‑a/PV) | | |
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odgovor ASAS 20, % | 45,7 | 56,8* |
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ASAS djelimična remisija, % | 7,0 | 21,6* |
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| *p<0,05 u odnosu na placebo |
| |
| Sve p-vrijednosti prilagođene za višestrukost testiranja na osnovu prethodno |
| definisane hijerarhije |
| |
| Imputacija bolesnika bez odgovora upotrijebljena je za binarnu mjeru ishoda koja |
| nedostaje |
| |
| ¹sekukinumab 150 mg s.c. u 0. 1. 2. 3. i 4. nedjelji nakon čega sledi ista doza |
| svakog mjeseca |
| |
| ASAS: kriteriji Međunarodnog društva za procjenu spondiloartritisa; BASDAI: Bath |
| indeks aktivnosti ankilozirajućeg spondilitisa; hsCRP: test visoke osjetljivosti |
| za C-reaktivni protein; PV: početna vrijednost; LS (engl. least square) mean: |
| srednja vrijednost dobijena metodom najmanjih kvadrata |
+----------------------------------------------------------------------------------+
Početak dejstva sekukinumaba 150 mg se pojavilo već u 3. nedjelji za
ASAS 40 kod pacijenata koji nisu ranije uzimali anti-TNFα (superioran u
odnosu na placebo) u ispitivanju PREVENT. Procenat pacijenata koji su
postigli ASAS 40 odgovor među pacijentima koji nisu ranije uzimali
anti-TNFα prikazan je prema posjeti na Slici 3.
Slika 3 ASAS 40 odgovori kod pacijenata koji nisu ranije uzimali
anti-TNFα u ispitivanju PREVENT tokom vremena do 16. nedjelje
[]
[]
Procenat pacijenta koji su postigli odgovor
Vrijeme (nedjelje) []
ASAS 40 odgovori su se takođe poboljšali u 16. nedjelji kod anti-TNFα-IR
pacijenata za sekukinumab 150 mg u poređenju sa placebom.
Fizičke funkcije i kvalitet života povezan sa zdravljem:
Pacijenti liječeni sekukinumabom 150 mg, pokazali su statistički
značajna poboljšanja u kvalitetu života do 16. nedjelje u poređenju sa
pacijentima koji su primali placebo, ocijenjeno pomoću BASFI indeksa
(engl. Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) (16. nedjelja:
‑1,75 u odnosu na ‑1,01, p<0,05). Pacijenti liječeni sekukinumabom
prijavili su značajna poboljšanja u kvalitetu života povezanim sa
zdravljem u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo do
16. nedjelje, ocijenjeno pomoću ASQoL-a (LS srednja vrijednost promjene:
16. nedjelja: ‑3,45 u odnosu na ‑1,84, p<0,05) i zbirnog skora tjelesne
komponente upitnika SF-36 (SF-36 PCS) (LS srednja vrijednost promjene:
16. nedjelja: 5,71 u odnosu na 2,93, p<0,05). Ova poboljšanja su se
održala do 52. nedjelje.
Spinalna mobilnost:
Spinalna mobilnost ocijenjena pomoću BASMI do 16. nedjelje. Brojčano
veća poboljšanja su pokazana kod pacijenata liječenih sekukinumabom u
poređenju sa pacijentima kojima je davan placebom u 4., 8., 12. i
16. nedjelji.
Inhibicija upale na snimcima magnetskom rezonancijom (MR):
Znaci upale ocjenjivani su pomoću MR na početku, i u 16. nedjelji i
izraženi su kao promjena od početka u rezultatu za edem u SI zglobovima
prema Berlinskoj metodi za sakroilijačne zglobove, rezultatu za ASspiMR
i prema Berlinskoj metodi za kičmu. Inhibicija znakova upale u
sakroilijačnim zglobovima i kičmi je bila zabilježena kod pacijenata
liječenih sekukinumabom. Srednja vrijednost promjene od početne
vrijednosti u rezultatu za edem u SI zglobovima prema Berlinskoj metodi
je bila ‑1,68 za pacijente liječene sekukinumabom 150 mg (n=180) u
odnosu na ‑0,39 za pacijente koji su primali placebo (n=174) (p<0,05).
Pedijatrijska populacija
Plak psorijaza kod djece
Pokazalo se da sekukinumab poboljšava znake i simptome kao i kvalitet
života povezan sa zdravljem kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6 i
više godina sa plak psorijazom (vidjeti Tabele 15 i 17).
Teška plak psorijaza
Bezbjednost i efikasnost sekukinumaba su procijenjeni u randomizovanom,
dvostruko slijepom, placebom i etanerceptom kontrolisanom ispitivanju
faze III kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6 do <18 godina sa
teškom plak psorijazom, koja je definisana PASI ≥20 skorom, IGA mod
2011. skorom od 4 i zahvaćenošću ≥10% tjelesne površine, koji su bili
kandidati za sistemsku terapiju. Otprilike 43% pacijenata je prethodno
bilo izloženo fototerapiji, 53% konvencionalnoj sistemskoj terapiji, 3%
biološkim ljekovima, a 9% je istovremeno imalo psorijazni artritis.
Ispitivanje psorijaze kod djece 1 (engl. paediatric psoriasis study 1)
ocjenjivalo je 162 pacijenata koji su bili randomizovani na primanje
niske doze sekukinumaba (75 mg za tjelesnu težinu <50 kg ili 150 mg za
tjelesnu težinu ≥50 kg), visoke doze sekukinumaba (75 mg za tjelesnu
težinu <25 kg, 150 mg za tjelesnu težinu ≥25 kg i <50 kg, ili 300 mg za
tjelesnu težinu ≥50 kg), ili placeba u 0. 1. 2. 3. i 4. nedjelji nakon
čega je sljedila ista doza svake 4 nedjelje, ili etanercept. Pacijenti
randomizovani na etanercept su primali 0,8 mg/kg nedjeljno (do
maksimalno 50 mg). Raspodjela pacijenata prema težini i uzrastu kod
randomizacije opisana je u Tabeli 14.
Tabela 14 Raspodjela pacijenata prema težini i uzrastu za ispitivanje 1
psorijaze kod djece
+---------------+------------+--------------+--------------+---------+------------+--------+
| Stratumi | Opis | Niska doza | Visoka doza | Placebo | Etanercept | Ukupno |
| randomizacije | | sekukinumaba | sekukinumaba | | | |
| | | | | n=41 | n=41 | N=162 |
| | | n=40 | n=40 | | | |
+:==============+:===========+:=============+:=============+:========+:===========+:=======+
| Uzrast | 6-<12 | 8 | 9 | 10 | 10 | 37 |
| | godina | | | | | |
| +------------+--------------+--------------+---------+------------+--------+
| | ≥12-<18 | 32 | 31 | 31 | 31 | 125 |
| | | | | | | |
| | godina | | | | | |
+---------------+------------+--------------+--------------+---------+------------+--------+
| Težina | <25 kg | 2 | 3 | 3 | 4 | 12 |
| +------------+--------------+--------------+---------+------------+--------+
| | ≥25-<50 kg | 17 | 15 | 17 | 16 | 65 |
| +------------+--------------+--------------+---------+------------+--------+
| | ≥50 kg | 21 | 22 | 21 | 21 | 85 |
+---------------+------------+--------------+--------------+---------+------------+--------+
Pacijenti randomizovani na primanje placeba koji nisu imali odgovor u
12. nedjelji prebačeni su ili u grupu sa niskom dozom sekukinumaba ili u
onu sa visokom dozom (doza prema pripadajućoj grupi na osnovu tjelesne
težine) pa su primili ispitivani lijek u 12., 13., 14. i 15. nedjelji,
nakon čega je sljedila ista doza svake 4 nedjelje počevši od
16. nedjelje. Mjere koprimarnih ishoda bile su udio pacijenata koji su
postigli odgovor PASI 75 i odgovor IGA mod 2011 „čista“ ili „gotovo
čista“ (0 ili 1) u 12. nedjelji.
Tokom 12‑nedjeljnog placebom kontrolisanog perioda, efikasnost i niske i
visoke doze sekukinumaba bila je uporediva za mjere koprimarnih ishoda.
Procjene odnosa izgleda u korist obje doze sekukinumaba su bile
statistički značajne i za odgovor PASI 75 i za odgovor IGA mod 2011 0
ili 1.
Svi pacijenti su bili praćeni u cilju utvrđivanja efikasnosti i
bezbjednosti tokom 52 nedjelje nakon prve doze. Udio pacijenata koji su
postigli odgovore PASI 75 i IGA mod 2011 „čista“ ili „gotovo čista“ (0
ili 1) pokazao je razdvajanje između terapijskih grupa sa sekukinumabom
i placebom u prvoj posjeti nakon početne, u 4. nedjelji, a ta razlika je
postala istaknutija u 12. nedjelji. Odgovor je održan tokom cijelog
52‑nedjeljnog perioda (vidjeti Tabelu 15). Poboljšanje stopa odgovora
PASI 50, 90, 100 i rezultati indeksa dermatološkog kvaliteta života
djece (engl. Children’s Dermatology Life Quality Index, CDLQI) 0 ili 1
takođe su se održali tokom 52‑nedjeljnog perioda.
Uz to, stope odgovora PASI 75, IGA 0 ili 1, PASI 90 u 12. i 52. nedjelji
za obje grupe sa sekukinumabom, u niskoj i visokoj dozi, bile su više od
stopa za pacijente liječene etanerceptom (vidjeti Tabelu 15).
Nakon 12. nedjelje efikasnost i niske i visoke doze sekukinumaba je bila
uporediva iako je efikasnost visoke doze bila viša za pacijente ≥50 kg.
Bezbjednosni profili niske doze i visoke doze su bili uporedivi i u
skladu sa bezbjednosnim profilom kod odraslih.
Tabela 15 Sažetak kliničkog odgovora kod teške pedijatrijske psorijaze u
12. i 52. nedjelji (ispitivanje 1 psorijaze kod djece)*
+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+:--------------+
| Kriterijum | Poređenje liječenja | 'ispitivana' | 'kontrolna' | procena | |
| odgovora | | | | odnosa | |
| +----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | 'ispitivana' naspram | n**/m (%) | n**/m (%) | ishoda (95% | p-vrijednost |
| | 'kontrolna' | | | CI) | |
+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| U 12.nedjelji*** |
+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| PASI 75 | niska doza | 32/40 (80,0) | 6/41 (14,6) | 25,78 (7,08; | <0,0001 |
| | sekukinumaba naspram | | | 114,66) | |
| | placeba | | | | |
+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | visoka doza | 31/40 (77,5) | 6/41 (14,6) | 22,65 (6,31; | <0,0001 |
| | sekukinumaba naspram | | | 98,93) | |
| | placeba | | | | |
+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | niska doza | 32/40 (80,0) | 26/41 (63,4) | 2,25 (0,73; | |
| | sekukinumaba naspram | | | 7,38) | |
| | etanercepta | | | | |
+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | visoka doza | 31/40 (77,5) | 26/41 (63,4) | 1,92 (0,64; | |
| | sekukinumaba naspram | | | 6,07) | |
| | etanercepta | | | | |
+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| IGA 0/1 | niska doza | 28/40 (70,0) | 2/41 (4,9) | 51,77 (10,02; | <0,0001 |
| | sekukinumaba naspram | | | 538,64) | |
| | placeba | | | | |
+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | visoka doza | 24/40 (60,0) | 2/41 (4,9) | 32,52 (6,48; | <0,0001 |
| | sekukinumaba | | | 329,52) | |
| | naspram. placeba | | | | |
+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | niska doza | 28/40 (70,0) | 14/41 (34,1) | 4,49 (1,60; | |
| | sekukinumaba naspram | | | 13,42) | |
| | etanercepta | | | | |
+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | visoka doza | 24/40 (60,0) | 14/41 (34,1) | 2,86 (1,05; | |
| | sekukinumaba naspram | | | 8,13) | |
| | etanercepta | | | | |
+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| PASI 90 | niska doza | 29/40 (72,5) | 1/41 (2,4) | 133,67 | <0,0001 |
| | sekukinumaba naspram | | | (16,83; | |
| | placeba | | | 6395,22) | |
+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | visoka doza | 27/40 (67,5) | 1/41 (2,4) | 102,86 | <0,0001 |
| | sekukinumaba naspram | | | (13,22; | |
| | placeba | | | 4850,13) | |
+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | niska doza | 29/40 (72,5) | 12/41 (29,3) | 7,03 (2,34; | |
| | sekukinumaba naspram | | | 23,19) | |
| | etanercepta | | | | |
+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | visoka doza | 27/40 (67,5) | 12/41 (29,3) | 5,32 (1,82; | |
| | sekukinumaba naspram | | | 16,75) | |
| | etanercepta | | | | |
+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| U 52. nedjelji |
+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| PASI 75 | niska doza | 35/40 (87,5) | 28/41 (68,3) | 3,12 (0,91; | |
| | sekukinumaba naspram | | | 12,52) | |
| | etanercepta | | | | |
| +----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | visoka doza | 35/40 (87,5) | 28/41 (68,3) | 3,09 (0,90; | |
| | sekukinumaba naspram | | | 12,39) | |
| | etanercepta | | | | |
+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| IGA 0/1 | niska doza | 29/40 (72,5) | 23/41 (56,1) | 2,02 (0,73; | |
| | sekukinumaba naspram | | | 5,77) | |
| | etanercepta | | | | |
| +----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | visoka doza | 30/40 (75,0) | 23/41 (56,1) | 2,26 (0,81; | |
| | sekukinumaba naspram | | | 6,62) | |
| | etanercepta | | | | |
+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| PASI 90 | niska doza | 30/40 (75,0) | 21/41 (51,2) | 2,85 (1,02; | |
| | sekukinumaba naspram | | | 8,38) | |
| | etanercepta | | | | |
| +----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | visoka doza | 32/40 (80,0) | 21/41 (51,2) | 3,69 (1,27; | |
| | sekukinumaba naspram | | | 11,61) | |
| | etanercepta | | | | |
+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| * za vrijednosti koje nedostaju koristila se imputacija pacijenata bez odgovora |
| |
| ** n je broj pacijenata s odgovorom, m = broj ocjenjivih pacijenata |
| |
| *** produženo vrijeme u kojem je moguće obaviti posjete u 12. nedjelji |
| |
| Odnos ishoda, 95% interval pouzdanosti i p‑vrijednost su iz egzaktnog modela logističke regresije s |
| terapijskom grupom, kategorijom početne tjelesne težine i kategorijom uzrasta kao faktorima |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Veći procenat pedijatrijskih pacijenata liječenih sekukinumabom prijavio
je poboljšanje kvaliteta života povezanog sa zdravljem, mjerene
rezultatom za CDLQI od 0 ili 1 u poređenju s placebom u 12. nedjelji
(niska doza 44,7%, visoka doza 50%, placebo 15%). Tokom vremena do i
uključujući 52. nedjelju obje grupe prema dozi sekukinumaba su bile
brojčano veće od etanercept grupe (niska doza 60,6%, visoka doza 66,7%,
etanercept 44,4%).
Umjerena do teška plak psorijaza
Bilo je predviđeno da će sekukinumab biti efikasan za liječenje
pedijatrijskih pacijenata s umjerenom plak psorijazom na osnovu
dokazanog odnosa efikasnosti i odgovora na izloženost kod odraslih
pacijenata sa umjerenom do teškom plak psorijazom, sličnosti toka
bolesti, patofiziologije i učinka lijeka kod odraslih i pedijatrijskih
pacijenata pri istim nivoima izloženosti.
Nadalje, efikasnost i bezbjednost sekukinumaba bile su procijenjene u
otvorenom multicentričnom ispitivanju faze III sa dve paralelne grupe
pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6 do <18 godina sa umjerenom do
teškom plak psorijazom, koja je definisanaPASI ≥12 skorom, IGA mod 2011
skorom ≥3 i zahvaćenošću tjelesne površine ≥10%, koji su bili kandidati
za sistemsku terapiju.
Ispitivanje psorijaze kod djece 2 (engl. paediatric psoriasis study 2)
ocjenjivalo je 84 pacijenata koji su bili randomizovani na primanje
niske doze sekukinumaba (75 mg za tjelesnu težinu <50 kg ili 150 mg za
tjelesnu težinu ≥50 kg) ili visoke doze sekukinumaba (75 mg za tjelesnu
težinu <25 kg, 150 mg za tjelesnu težinu između ≥25 kg i <50 kg, ili
300 mg za tjelesnu težinu ≥50 kg) u 0., 1., 2., 3. i 4. nedjelji, nakon
čega sledi ista doza svake 4 nedjelje. Raspodjela pacijenata prema
težini i uzrastu kod randomizacije opisana je u Tabeli 16.
Tabela 16 Raspodjela pacijenata prema težini i uzrastu za ispitivanje 2
psorijaze kod djece
+-------------+----------------+--------------+--------------+------------+
| Podgrupe | Opis | Niska doza | Visoka doza | Ukupno |
| | | sekukinumaba | sekukinumaba | |
| | | | | N=84 |
| | | n=42 | n=42 | |
+:============+:===============+:=============+:=============+:===========+
| Uzrast | 6-<12 godina | 17 | 16 | 33 |
| +----------------+--------------+--------------+------------+
| | ≥12-<18 godina | 25 | 26 | 51 |
+-------------+----------------+--------------+--------------+------------+
| Težina | <25 kg | 4 | 4 | 8 |
| +----------------+--------------+--------------+------------+
| | ≥25-<50 kg | 13 | 12 | 25 |
| +----------------+--------------+--------------+------------+
| | ≥50 kg | 25 | 26 | 51 |
+-------------+----------------+--------------+--------------+------------+
Mjere koprimarnih ishoda bile su udio pacijenata koji su postigli
odgovor PASI 75 i odgovor IGA mod 2011 „čista“ ili „gotovo čista“ (0
ili 1) u 12. nedjelji.
Efikasnost i niske i visoke doze sekukinumaba bila je uporediva i
pokazala statistički značajno poboljšanje u poređenju sa placebom za
mjere koprimarnih ishoda. Procijenjena posteriorna verovatnoća
pozitivnog učinka liječenja je bila 100%.
Pacijenti su bili praćeni najmanje tokom 52 nedjelje nakon prve primjene
radi utvrđivanja efikasnosti. Efikasnost (definisana kao odgovor PASI 75
i IGA mod 2011 „čista“ ili „gotovo čista“ [0 ili 1]) je bila primijećena
već u prvoj posjeti nakon početnog, u 2. nedjelji, a udio pacijenata
koji su postigli odgovor PASI 75 i IGA mod 2011 „čista“ ili „gotovo
čista“ (0 ili 1) povećao se do 24. nedjelje i bio održan do 52.
nedjelje. Poboljšanja odgovora PASI 90 i PASI 100 su takođe bila
primijećena u 12. nedjelji, povećala su se do 24. nedjelje i bila
održana do 52. nedjelje (vidjeti Tabelu 17).
Bezbjednosni profili niske doze i visoke doze su bili uporedivi i u
skladu sa bezbjednosnim profilom kod odraslih.
Tabela 17 Sažetak kliničkih odgovora kod umjerene do teške psorijaze kod
djece u 12. i 52. nedjelji (ispitivanje 2 psorijaze kod djece)*
+:-----------------------+:------------------+:------------------+:------------------+:------------------+
| | 12. nedjelja | 52. nedjelja |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Niska doza | Visoka doza | Niska doza | Visoka doza |
| | sekukinumaba | sekukinumaba | sekukinumaba | sekukinumaba |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Broj pacijenata | 42 | 42 | 42 | 42 |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Odgovor PASI 75 n (%) | 39 (92,9%) | 39 (92,9%) | 37 (88,1%) | 38 (90,5%) |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Odgovor IGA mod 2011 | 33 (78,6%) | 35 (83,3%) | 36 (85,7%) | 35 (83,3%) |
| „čista“ ili „gotovo | | | | |
| čista“ n (%) | | | | |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Odgovor PASI 90 n (%) | 29 (69%) | 32 (76,2%) | 32 (76,2%) | 35 (83,3%) |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Odgovor PASI 100 n (%) | 25 (59,5%) | 23 (54,8%) | 22 (52,4%) | 29 (69,0%) |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| * za vrijednosti koje nedostaju koristila se imputacija pacijenata bez odgovora |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Ti ishodi su u pedijatrijskoj populaciji sa umjerenom do teškom plak
psorijazom potvrdili gore navedene predviđene pretpostavke na osnovu
odnosa efikasnosti i odgovora na izloženost kod odraslih pacijenata.
U grupi sa niskom dozom, 50% pacijenata je postiglo CDLQI 0 ili 1 u 12.
nedjelji, a 70,7% u 52. nedjelji. U grupi sa visokom dozom, 61,9%
pacijenata je postiglo CDLQI 0 ili 1 u 12. nedjelji, a 70,3% u
52. nedjelji.
Juvenilni idiopatski artritis (JIA)
Artritis povezan sa entezitisom (ERA) i juvenilni psorijazni artritis
(JPsA)
Efikasnost i bezbjednost sekukinumaba su procijenjeni na 86 pacijenata u
3‑nedjeljoj, dvostruko slijepoj, placebom kontrolisanoj, događajima
vođenoj, randomizovanoj studiji faze III sa pacijentima uzrasta od 2 do
<18 godina sa aktivnim ERA ili JPsA dijagnostifikovanim na osnovu
modifikovanih kriterijuma Međunarodne lige reumatoloških udruženja
(engl. International League of Associations for Rheumatology, ILAR) za
klasifikaciju JIA. Studija se sastojala od otvorenog dijela (1. dio) u
kome su svi pacijenti primali sekukinumab do 12. nedjelje. Pacijenti,
koji su pokazali odgovor JIA ACR 30 u 12. nedjelji, su ušli u 2. dio,
dvostruko slijepu fazu, gde su randomizovani u odnosu 1:1 na nastavak
liječenja sekukinumabom ili na započinjanje liječenja placebom
(randomizovani prekid terapije) do 104. nedjelje ili do ponovne pojave
znakova bolesti. Pacijenti kod kojih je došlo do ponovne pojave znakova
bolesti su zatim ušli u otvoreno liječenje sekukinumabom do
104. nedjelje (3. dio).
Podtipovi JIA pacijenata su u trenutku ulaska u ispitivanje bili: 60,5%
ERA i 39,5% JPsA, koji su ili imali neadekvatan odgovor ili su bili
netolerantni na ≥1 antireumatski lijek koji modifikuje tok bolesti
(engl. disease‑modifying antirheumatic drug, DMARD) i ≥1 nesteroidni
antiinflamatorni lek (NSAIL). Na početku, upotreba MTX je prijavljena
kod 65,1% pacijenata; (63,5% [33/52] pacijenata sa ERA i 67,6% [23/34]
pacijenata sa JPsA). 12 od 52 pacijenta sa ERA je istovremeno liječeno
sulfasalazinom (23,1%). Pacijentima tjelesne mase <50 kg je na početku
(n=30) primijenjena doza od 75 mg i pacijentima tjelesne mase ≥50 kg je
na početku (n=56) primijenjena doza od 150 mg. Starost na početku je
bila u rasponu od 2 do 17 godina, sa 3 pacijenta između 2 i <6 godina,
22 pacijenta između 6 i <12 godina i 61 pacijentom između 12 i
<18 godina. Na početku, rezultat aktivnosti bolesti juvenilnog artritisa
JADAS‑27 (engl. Juvenile Arthritis Disease Activity Score, JADAS) je bio
15,1 (SD:7,1).
Mera primarnog ishoda je bilo vrijeme do pojave znakova bolesti u
randomizovanom periodu prekida terapije (2. dio). Ponovna pojava znakova
bolesti je bila definisana kao pogoršanje od ≥30% u najmanje tri od šest
kriterijuma odgovora prema JIA ACR i poboljšanje od ≥30% u ne više od
jednom od šest kriterijuma odgovora prema JIA ACR i minimalno dva
zahvaćena zgloba.
Na kraju 1. dijela, 75 od 86 (87,2%) pacijenata je pokazalo odgovor JIA
ACR 30 i ušlo u 2. dio ispitivanja.
Ispitivanje je ispunilo svoju mjeru primarnog ishoda pokazujući
statistički značajno produženje vremena do ponovne pojave znakova
bolesti kod pacijenata liječenih sekukinumabom u poređenju sa placebom u
2. dijelu. Rizik od ponovne pojave znakova bolesti je bio smanjen za 72%
kod pacijenata koji su primali sekukinumab u poređenju sa pacijentima
koji su primali placebo u 2. dijelu (stopa rizika=0,28; 95% CI: 0,13 do
0,63; p<0,001) (Slika 4 i Tabela 18). Tokom 2. dijela, ukupno
21 pacijent u grupi koja je primala placebo je doživeo događaj ponovnog
javljanja simptoma bolesti (11 JPsA i 10 ERA) u poređenju sa
10 pacijenata u grupi koja je primala sekukinumab (4 JPsA i 6 ERA).
Slika 4 Kaplan-Meierove procjene vremena do pojave znakova bolesti u
2. dijelu
[]
Udio pacijenata sa pojavom znakova bolesti (%)
Vrijeme (dani)
[] Sekukinumab ------Placebo u 2. dijelu + Cenzurisani
Broj pacijenata pod rizikom
Sekukinumab 37 36 34 33 32 30 30 29 29 29 25 25 24 23 23 23 23 23 23 21
21 21 20 14 0
Placebo u 2. dijelu 38 38 32 29 28 25 22 21 21 21 20 20 19 19 19 18 18
16 16 15 15 15 15 10 0
Tabela 18 Analiza preživljavanja za vrijeme do ponovne pojave znakova
bolesti – 2. dio
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Sekukinumab | Placebo u 2. dijelu |
| | | |
| | (N=37) | (N=38) |
+:=================================+:========================+:========================+
| Broj događaja ponovnog javljanja | 10 (27,0) | 21 (55,3) |
| simptoma bolesti na kraju | | |
| 2. dijela, n (%) | | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Kaplan-Meierove procene: | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana, u danima (95% CI) | NI (NI, NI) | 453,0 (114,0; NI) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa bez javljanja simptoma | 85,8 (69,2; 93,8) | 60,1 (42,7; 73,7) |
| bolesti u 6. mjesecu (95% CI) | | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa bez javljanja simptoma | 76,7 (58,7; 87,6) | 54,3 (37,1; 68,7) |
| bolesti u 12. mjesecu (95% CI) | | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa bez javljanja simptoma | 73,2 (54,6; 85,1) | 42,9 (26,7; 58,1) |
| bolesti u 18. mjesecu (95% CI) | | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stepen rizika prema placebu: | 0,28 (0,13; 0,63) |
| Procjena (95% CI) | |
+----------------------------------+---------------------------------------------------+
| p‑vrijednost iz stratifikovanog | <0,001** |
| log‑rank testa | |
+----------------------------------+---------------------------------------------------+
| Analiza je sprovedena na svim randomizovanim pacijentima koji su primili najmanje |
| jednu dozu ispitivanog lijeka u 2. dijelu. |
| |
| Sekukinumab: svi pacijenti koji nisu primili placebo. Placebo u 2. dijelu: svi |
| pacijenti koji su primili placebo u 2. dijelu i sekukinumab u drugom |
| dijelu/djelovima. NR = Nije računljivo. ** = Statistički značajno na jednostranom |
| nivou značajnosti 0,025 |
+--------------------------------------------------------------------------------------+
U otvorenom 1. dijelu ispitivanja, svi pacijenti su primali sekukinumab
do 12. nedjelje. U 12. nedjelji, 83,7% djece je bilo je sa odgovorom JIA
ACR 50, 67,4% sa odgovorom JIA ACR 70, i 38,4% sa odgovorom JIA ACR 90
(Slika 5). Početak djelovanja sekukinumaba je nastupio već u 1.
nedjelji. U 12. nedjelji rezultat JADAS‑27 je bio 4,64 (SD:4,73) i
srednja vrijednost smanjenja u JADAS‑27 od početne vrijednosti je bila
‑10,487 (SD:7,23).
Slika 5 Odgovor JIA ACR 30/50/70/90 za ispitanike do 12. nedjelje u
1. dijelu*
[]
Procenat ispitanika sa odgovorom
Vrijeme (nedjelje)
[]
*za vrijednosti koje nedostaju koristila se imputacija pacijenata bez
odgovora
Podaci u uzrasnoj grupi od 2 do <6 godina nisu dovoljni za donošenje
zaključka zbog malog broja pacijenata mlađih od 6 godina uključenih u
ispitivanje.
Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka Cosentyx za psorijazu plak kod pedijatrijskih
pacijenata uzrasta od rođenja do 6 godina, i za hronični idiopatski
artritis za pedijatrijske pacijente uzrasta od rođenja do 2 godine
(vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Većina farmakokinetičkih podataka zabilježenih kod pacijenata sa plak
psorijazom, psorijaznim artritisom i ankilozirajućim spondilitisom je
bila slična.
Resorpcija
Nakon pojedinačne supkutane doze od 300 mg u tečnoj formulaciji kod
zdravih dobrovoljaca, sekukinumab je dostigao maksimalne koncentracije u
serumu od 43,2±10,4 mikrograma/ml između 2. i 14. dana nakon primjene
doze.
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, nakon pojedinačne
supkutane doze od 150 mg ili 300 mg kod pacijenata sa psorijazom plak,
sekukinumab je dostigao maksimalne koncentracije u serumu od 13,7±4,8
mikrograma/ml odnosno 27,3±9,5 mikrograma/ml, između 5. i 6. dana nakon
doze.
Nakon početnog nedjeljnog doziranja tokom prvog mjeseca, vrijeme do
postizanja maksimalne koncentracije je bilo između 31. i 34. dana na
osnovu populacione farmakokinetičke analize.
Na osnovu simuliranih podataka, maksimalne koncentracije u ravnotežnom
stanju (C_(max,ss)) nakon supkutane primjene 150 mg ili 300 mg su bile
27,6 mikrograma/ml odnosno 55,2 mikrograma/ml. Populaciona
farmakokinetička analiza ukazuje na to da se ravnotežno stanje postiže
nakon 20 nedjelja uz mjesečne režime doziranja.
U poređenju sa izloženošću nakon pojedinačne doze, populaciona
farmakokinetička analiza pokazala je da su pacijenti imali dvostruko
povećanje maksimalnih koncentracija u serumu i površine ispod krive
(PIK) nakon ponovljenog mjesečnog doziranja tokom održavanja.
Populaciona farmakokinetička analiza je pokazala da se sekukinumab
resorbovao sa prosječnom apsolutnom bioraspoloživošću od 73% kod
pacijenata sa psorijazom plak. U svim ispitivanjima su izračunate
apsolutne bioraspoloživosti u rasponu od 60 do 77%.
Biorapoloživost sekukinumaba kod pacijenata sa PsA je bila 85% na
osnovu populacionog farmakokinetičkog modela.
Nakon primjene pojedinačne supkutane injekcije od 300 mg rastvora za
injekciju u napunjenom injekcionom špricu kod pacijenata sa plak
psorijazom, sistemska izloženost sekukinumabu je bila slična onoj koja
je prethodno zabilježena sa primjenom 2 injekcije od 150 mg.
Nakon supkutane primjene doze od 300 mg u 0., 1., 2., 3. i 4. nedjelji
nakon koje sledi 300 mg svake 2 nedjelje, srednja vrijednost ± SD
najniže koncentracije sekukinumaba u stanju dinamičke ravnoteže u
16. nedjelji je bila otprilike 55,1±26,7 mikrograma/ml u 1. HS
ispitivanju, odnosno 58,1±30,1 mikrograma/ml u 2. HS ispitivanju.
Distribucija
Srednji volumen distribucije tokom završne faze (Vz) nakon pojedinačne
intravenske primjene je bio u opsjegu od 7,10 do 8,60 l kod pacijenata
sa psorijazom plak, što ukazuje na to da sekukinumab ima ograničenu
distribuciju u perifernim odjeljcima.
Metabolizam
Većina eliminacije IgG se odvija putem unutarćelijskog katabolizma,
nakon fluidne faze endocitoze ili endocitoze posredovane receptorom.
Eliminacija
Srednji sistemski klirens (CL) nakon pojedinačne intravenske primjene
kod pacijenata sa psorijazom plak je bio u opsegu od 0,13 do 0,36
l/dan. U populacionoj farmakokinetičkoj analizi, srednji sistemski
klirens (CL) je bio 0,19 l/dan kod pacijenata sa psorijazom plak. Pol
nije imao uticaj na CL. Klirens je bio dozno i vremenski nezavistan.
Srednje poluvrijeme eliminacije, procijenjeno iz populacione
farmakokinetičke analize, je bilo 27 dana kod pacijenata sa psorijazom
plak, u opsegu od 18 do 46 dana u ispitivanjima psorijaze sa
intravenskom primjenom.
U populacionoj farmakokinetičkoj analizi, srednji sistemski CL nakon
supkutane primjene doze od 300 mg u 0., 1., 2., 3. i 4. nedjelji nakon
koje slijedi 300 mg svake 2 nedjelje kod pacijenata sa gnojnim
zapaljenjem znojnih žlijezda (hidradenitis suppurativa) je bio
0,26 l/dan.
Srednje poluvrijeme eliminacije, procijenjeno iz populacione
farmakokinetičke analize, je bilo 23 dana kod pacijenata sa gnojnim
zapaljenjem znojnih žlijezda (Hidradenitis suppurativa).
Linearnost/ne-linearnost
Farmakokinetika pojedinačnih i višestrukih doza sekukinumaba kod
pacijenata sa psorijazom plak je bila utvrđena u nekoliko ispitivanja
sa intravenskim dozama u opsegu od 1x 0,3 mg/kg do 3x 10 mg/kg i sa
supkutanim dozama u rasponu od 1x 25 mg do višestrukih doza od 300 mg.
Izloženost je bila proporcionalna dozi u svim režimima doziranja.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize sa ograničenim brojem
starijih pacijenata (n=71 za uzrast ≥65 godina i n=7 za uzrast ≥75
godina), klirens je bio sličan kod starijih pacijenata i kod
pacijenata mlađih od 65 godina.
Pacijenti sa poremećajem funkcije bubrega ili jetre
Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka kod pacijenata sa oštećenjem
bubrega ili jetre. Očekuje se da će bubrežna eliminacija
nepromijenjenog sekukinumaba, koji je IgG monoklonsko antitijelo, biti
niska i male važnosti. IgG se uglavnom eliminišu putem katabolizma i
ne očekuje se da će oštećenje jetre uticati na klirens sekukinumaba.
Uticaj tjelesne mase na farmakokinetiku
Klirens i volumen distribucije sekukinumaba se povećavaju sa povećanjem
tjelesne mase.
Pedijatrijska populacija
Plak psorijaza
U objedinjenim podacima dva pedijatrijska ispitivanja, pacijentima sa
umjerenom do teškom plak psorijazom (uzrasta od 6 do manje od 18 godina)
bio je primijenjen sekukinumab prema preporučenom režimu doziranja za
pedijatrijske pacijente. U 24. nedjelji pacijenti tjelesne težine ≥25 i
<50 kg su imali srednju vrijednost ± SD najniže koncentracije u stanju
dinamičke ravnoteže od 19,8 ± 6,96 mikrograma/mL (n=24) nakon 75 mg
sekukinumaba i pacijenti tjelesne težine ≥50 kg imali su srednju
vrijednost ± SD najniže koncentracije od 27,3 ± 10,1 mikrograma/mL
(n=36) nakon 150 mg sekukinumaba. Srednja vrijednost ± SD najniže
koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže kod pacijenata težine <25 kg
(n=8) bila je 32,6 ± 10,8 mikrograma/mL u 24. nedjelji nakon doze od
75 mg.
Juvenilni idiopatski artritis
U pedijatrijskom ispitivanju, sprovedenom na pacijentima sa ERA i JPsA
(uzrasta od 2 do manje od 18 godina), bio je primijenjen sekukinumab
prema preporučenom režimu doziranja za pedijatrijske pacijente. U
24. nedjelji, pacijenti tjelesne mase <50 kg i ≥50 kg su imali srednju
vrijednost ± SD najniže koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže od
25,2 ± 5,45 mikrograma/ml (n=10) odnosno 27,9 ± 9,57 mikrograma/ml
(n=19).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci nisu otkrili nikakvu poseban rizik za ljude
(odrasle ili pedijatrijske pacijente) na osnovu konvencionalnih
ispitivanja bezbjednosne farmakologije, studija toksičnosti
ponavljanih doza i reproduktivne toksičnosti ili ukrštene reaktivnosti
tkiva.
Nisu sprovedena ispitivanja na životinjama za procjenu karcinogenog
potencijala sekukinumaba.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Trehaloza dihidrat
L-histidin/L-histidin hidrohlorid, monohidrat
L-metionin
polisorbat 80
voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati
sa drugim lijekovima.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
Ukoliko je potrebno, lijek Cosentyx može da bude izvan frižidera do 4
dana na sobnoj temperaturi, ali ne iznad 30 ºC.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2ºC - 8ºC). Ne zamrzavati.
Čuvati špric u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Lijek Cosentyx 150 mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu je pakovan u napunjeni stakleni injekcioni špric od 1 ml sa čepom
klipa od bromobutilne gume obložen silikonom, pričvršćenom iglom 27G x
½″ i čvrstim štitnikom igle od stiren-butadien gume, postavljenog u
pasivnom sigurnosnom uređaju od polikarbonata.
Pakovanje sadrži 2 napunjena injekciona šprica.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Lijek Cosentyx 150 mg rastvor za injekciju je pakovan u napunjeni
injekcioni špric za jednokratnu primjenu, namijenjen za individualnu
upotrebu. Špric treba da se izvadi iz frižidera 20 minuta prije
ubrizgavanja kako bi mogao da dostigne sobnu temperaturu.
Prije upotrebe se preporučuje da se vizuelno pregleda napunjeni špric.
Tečnost treba da bude bistra. Boja može da joj varira od bezbojne do
blago žute. Možda ćete vidjeti mjehurić vazduha, što je normalno.
Nemojte ga upotrebljavati ako tečnost sadrži lako vidljive čestice, ako
je zamućena ili izrazito smeđa. Detaljna uputstva za upotrebu su
navedena u Uputstvu za lijek.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal je potrebno ukloniti u skladu
sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica Ul. Svetlane
Kane Radević br. 3, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/17/77 – 7345
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
16.01.2017. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Cosentyx, 150 mg, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu
INN: sekukinumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaki napunjeni injekcioni špric sadrži 150 mg sekukinumaba u 1 ml.
Sekukinumab je rekombinantno potpuno humano monoklonsko antitijelo
proizvedeno u ćelijama jajnika kineskog hrčka (CHO, engl. Chinese
Hamster Ovary).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu.
Rastvor je bistar i bezbojan do blago žut.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Psorijaza plak kod odraslih
Lijek Cosentyx je indikovan za terapiju umjerene do teške psorijaze plak
kod odraslih osoba koje su kandidati za sistemsku terapiju.
Plak psorijaza kod djece
Lijek Cosentyx je indikovan za terapiju umjerene do teške plak psorijaze
kod djece i adolescenata uzrasta od 6 i više godina koje su kandidati za
sistemsku terapiju.
Gnojno zapaljenje znojnih žlijezda (Hidradenitis suppurativa, HS)
Lijek Cosentyx je indikovan za liječenje umjerenog do teškog oblika
aktivnog gnojnog zapaljenja znojnih žlijezda Hidradenitis suppurativa
(acne inversa) kod odraslih osoba kod kojih odgovor na konvencionalno
sistemsko liječenje nije bio odgovarajući (vidjeti dio 5.1).
Psorijazni artritis
Lijek Cosentyx, sam ili u kombinaciji sa metotrexatom (MTX), je
indikovan za liječenje aktivnog psorijaznog artritisa kod odraslih
pacijenata kada odgovor na prethodnu terapiju antireumatskim lijekom
koji modifikuje bolest (DMARD, engl. disease-modifying anti-rheumatic
drug) nije bio odgovarajući (vidjeti dio 5.1.).
Aksijalni spondiloartritis (axSpA)
Ankilozirajući spondilitis (AS, radiografski aksijalni spondiloartritis)
Lijek Cosentyx je indikovan za liječenje aktivnog ankilozirajućeg
spondilitisa kod odraslih koji su neodgovarajuće odgovorili na
konvencionalnu terapiju.
Ne-radiografski aksijalni spondiloartritis (nr-axSpA)
Cosentyx je indikovan za liječenje aktivnog ne-radiografskog aksijalnog
spondiloartritisa sa jasnim znacima inflamacije što se potvrđuje
povišenim vrijednostima C-reaktivnog proteina (CRP) i/ili pomoću snimka
magnetnom rezonancom (MRI) prisutnog kod odraslih koji su imali
neadekvatan odgovor na nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAIL).
Juvenilni idiopatski artritis (JIA)
Artritis povezan sa entezitisom (engl. enthesitis-related arthritis,
ERA)
Lijek Cosentyx, sam ili u kombinaciji sa metotreksatom (MTX) je
indikovan za liječenje aktivnog artritisa povezanog sa entezitisom kod
pacijenata uzrasta od 6 i više godina koji nemaju odgovarajući odgovor
na konvencionalno liječenje ili ga ne podnose (vidjeti dio 5.1).
Juvenilni psorijazni artritis (JPsA)
Lijek Cosentyx, sam ili u kombinaciji s metotreksatom (MTX) je indikovan
za liječenje aktivnog juvenilnog psorijaznog artritisa kod pacijenata
uzrasta od 6 i više godina, koji nemaju odgovarajući odgovor na
konvencionalno liječenje ili ga ne podnose (vidjeti dio 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Lijek Cosentyx je namijenjen za upotrebu koju vodi i nadgleda
stručnjak sa iskustvom u postavljanju dijagnoze i liječenju stanja za
koja je lijek Cosentyx indikovan.
Doziranje
Psorijaza plak kod odraslih
Preporučena doza je 300 mg sekukinumaba supkutanom injekcijom sa
početnim doziranjem u 0., 1., 2., 3. i 4. nedjelji, praćeno mjesečnom
dozom održavanja. Na osnovu kliničkog odgovora, doza održavanja od 300
mg svake 2 nedjelje bi mogla da obezbijedi dodatnu korist za pacijente
tjelesne težine 90 kg ili više. Svaka doza od 300 mg se daje kao jedna
supkutana injekcija od 300 mg ili kao dvije supkutane injekcije od 150
mg.
Plak psorijaza kod djece (adolescenti i djeca uzrasta od 6 i više
godina)
Preporučena doza se zasniva na tjelesnoj težini (Tabela 1) i
primjenjuje se supkutanom injekcijom sa početnim doziranjem u 0. 1. 2.
3. i 4. nedjelji, nakon čega slijedi mjesečna doza održavanja. Svaka
doza od 75 mg se daje kao supkutana injekcija od 75 mg. Svaka doza od
150 mg se daje se kao jedna supkutana injekcija od 150 mg. Svaka doza
od 300 mg se daje kao jedna supkutana injekcija od 300 mg ili kao
dvije supkutane injekcije od 150 mg.
Tabela 1 Preporučena doza za pedijatrijsku plak psorijazu
+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Tjelesna težina u vrijeme | Preporučena doza |
| doziranja | |
+:==================================+:==================================+
| <25 kg | 75 mg |
+-----------------------------------+-----------------------------------+
| 25 do <50 kg | 75 mg |
+-----------------------------------+-----------------------------------+
| ≥50 kg | 150 mg (*može se povećati do |
| | 300 mg) |
+-----------------------------------+-----------------------------------+
*Neki pacijenti bi mogli imati dodatne koristi od veće doze.
Doze od 150 mg i 300 mg rastvora za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu i u napunjenom injekcionom penu nisu indikovane za primjenu kod
pedijatrijskih pacijenata težine <50 kg. Lijek Cosentyx može biti
dostupan u drugim jačinama i/ili farmaceutskim oblicima shodno
individualnim potrebama terapije.
Gnojno zapaljenje znojnih žlijezda (HS)
Preporučena doza je 300 mg sekukinumaba supkutanom injekcijom sa
početnim doziranjem u 0., 1., 2., 3. i 4. nedjelji, nakon čega sledi
mjesečna doza održavanja. Na osnovu kliničkog odgovora, doza
održavanja se može povećati na 300 mg svake 2 nedjelje. Jedna doza od
300 mg se daje kao jedna supkutana injekcija od 300 mg ili kao dvije
supkutane injekcije od 150 mg.
Psorijazni artritis
Za pacijente sa istovremenom umjerenom do teškom plak psorijazom,
molimo pogledajte preporuke za plak psorijazu kod odraslih.
Za pacijente koji nemaju zadovoljavajući odgovor na anti-TNFα (IR,
engl. inadequate responders), preporučena doza je 300 mg supkutanom
injekcijom, sa početnim doziranjem u 0., 1., 2., 3. i 4. nedjelji,
praćeno mjesečnom dozom održavanja. Svaka doza od 300 mg se daje kao
jedna supkutana injekcija od 300 mg ili kao dvije supkutane injekcije
od 150 mg.
Za ostale pacijente preporučena doza je 150 mg supkutanom injekcijom
sa početnim doziranjem u 0, 1, 2, 3, 4. nedjelji, nakon čega sledi
mjesečna doza održavanja. U zavisnosti od kliničkog odgovora, doza se
može povećati do 300 mg.
Aksijalni spondiloartritis (axSpA)
Ankilozirajući spondilitis (AS, radiografski aksijalni
spondiloartritis)
Preporučena doza je 150 mg supkutanom injekcijom sa početnim doziranjem
u 0, 1, 2, 3. i 4. nedjelji, nakon čega sledi mjesečna doza održavanja.
U zavisnosti od kliničkog odgovora, doza se može povećati do 300 mg.
Svaka doza od 300 mg se daje kao jedna supkutana injekcija od 300 mg
ili kao dvije supkutane injekcije od 150 mg.
Neradiografski aksijalni spondiloartritis (nr-axSpA)
Preporučena doza je 150 mg supkutanom injekcijom sa početnim doziranjem
u 0, 1, 2, 3 i 4. nedjelji, nakon čega slijedi mjesečna doza održavanja.
Juvenilni idiopatski artritis (JIA)
Artritis povezan sa entezitisom (ERA) i juvenilni psorijazni artritis
(JPsA)
Preporučena doza se zasniva na tjelesnoj masi (Tabela 2) i primjenjuje
se supkutanom injekcijom u 0, 1, 2, 3. i 4. nedjelji, nakon čega slijedi
mjesečna doza održavanja. Jedna doza od 75 mg se daje kao jedna
supkutana injekcija od 75 mg. Jedna doza od 150 mg daje se kao jedna
supkutana injekcija od 150 mg.
Tabela 2 Preporučena doza za juvenilni idiopatski artritis
-----------------------------------------------------------------------
Tjelesna masa u vrijeme doziranja Preporučena doza
----------------------------------- -----------------------------------
<50 kg 75 mg
≥50 kg 150 mg
-----------------------------------------------------------------------
Doze od 150 mg i 300 mg rastvora za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu i u napunjenom injekcionom penu nisu indikovane za primjenu kod
pedijatrijskih pacijenata mase <50 kg.
Lijek Cosentyx može biti dostupan u drugim jačinama i/ili farmaceutskim
oblicima shodno individualnim potrebama terapije.
Za sve gore navedene indikacije, dostupni podaci pokazuju da se
klinički odgovor obično postiže u toku 16 nedjelja liječenja. Potrebno
je razmotriti prekid liječenja kod pacijenata koji nisu pokazali
odgovor do 16. nedjelje liječenja. Djelimičan početni odgovor kod
nekih pacijenata može da se poboljša sa nastavkom terapije nakon 16.
nedjelje.
Posebne populacije
Stariji pacijenti (starosti 65 godina i stariji)
Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2.).
Poremećaj funkcije bubrega/jetre
Lijek Cosentyx nije ispitivan u ovoj grupi pacijenata. Nije moguće
dati preporuku doziranja.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Cosentyx kod djece s plak psorijazom,
ERA i JPsA oblicima juvenilnog idiopatskog artritisa (JIA), mlađe od 6
godina još uvijek nisu utvrđeni.
Nisu utvrđene bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Cosentyx kod
djece mlađe od 18 godina u drugim indikacijama. Nema dostupnih
podataka.
Način primjene
Lijek Cosentyx se primjenjuje supkutanom injekcijom. Ukoliko je
moguće, kao mjesto primjene injekcije treba izbjegavati djelov kože
zahvaćenu psorijaznim promjenama. Špric se ne smije tresti.
Nakon odgovarajuće obuke o tehnici primjene supkutanih injekcija,
pacijent može sam sebi da daje lijek Cosentyx ili mu ga može dati
njegovatelj, ukoliko ljekar procijeni da je to prikladno. Ipak, ljekar
treba da osigura odgovarajuće praćenje pacijenta. Pacijente ili
njegovatelje treba uputiti da ubrizga cjelokupnu količinu lijeka
Cosentyx u skladu sa uputstvima priloženim u uputstvu za pacijenta.
Detaljna uputstva o primjeni su data u uputstvu za lijek.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivosti na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu
navedenu u dijelu 6.1.
Klinički značajna, aktivna infekcija (npr. aktivna tuberkuloza; vidjeti
dio 4.4.).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Praćenje
U cilju unaprjeđenja praćenja bioloških ljekova, ime lijeka i broj
serije primijenjenog lijeka treba precizno zabilježiti.
Infekcije
Sekukinumab može da poveća rizik od infekcija. Kod pacijenata koji su
primali liek sekukinumab zabilježene su ozbiljne infekcije tokom
postmarketinškog praćenja. Potreban je oprez kada se razmatra primjena
sekukinumaba kod pacijenata sa hroničnom infekcijom ili rekurentnom
infekcijom u anamnezi.
Pacijente treba uputiti da potraže savjet ljekara u slučaju pojave
znakova ili simptoma koji ukazuju na pojavu infekcije. Ukoliko se kod
pacijenta razvije ozbiljna infekcija, potrebno je pacijenta pažljivo
pratiti i sekukinumab ne treba primjenjivati dok se infekcija ne
povuče.
U kliničkim ispitivanjima, primijećene su infekcije kod pacijenata
koji su primali sekukinumab (vidjeti dio 4.8). To su uglavnom bile
blage do umjerene infekcije gornjih dijelova respiratornog trakta kao
što je nazofaringitis i nisu zahtijevale prekid liječenja.
Povezano sa mehanizmom dejstva sekukinumaba, u kliničkim ispitivanjima
za psorijazu, mukokutane infekcije izazvane kandidom koje nisu bile
ozbiljne su bile prijavljivane češće za sekukinumab nego za placebo
(3,55 na 100 pacijent-godina za sekukinumab 300 mg u odnosu na 1 na
100 pacijent-godina za placebo) (vidjeti dio 4.8).
U kliničkim ispitivanjima nije prijavljena povećana osjetljivost na
tuberkulozu. Ipak, sekukinumab ne treba primjenjivati kod pacijenata
sa aktivnom tuberkulozom. Kod pacijenata sa latentnom tuberkulozom,
treba razmotriti liječenje tuberkuloze prije početka primjene
sekukinumaba.
Inflamatorna bolest crijeva (uključujući Kronovu bolest i ulcerozni
kolitis)
Prijavljeni su novi slučajevi ili pogoršanja inflamatorne bolesti
crijeva sa sekukinumabom (vidjeti dio 4.8). Sekukinumab se ne
preporučuje pacijentima sa inflamatornom bolešću crijeva. Ukoliko se
kod pacijenta razviju znaci i simptomi inflamatorne bolesti crijeva
ili dođe do pogoršanja prethodno postojeće inflamatorne bolesti
crijeva, treba prekinuti upotrebu sekukinumaba i započeti odgovarajuću
terapiju.
Reakcije preosjetljivosti
Uočeni su rijetki slučajevi anafilaktičkih reakcija i angioedema kod
pacijenata koji su primali sekukinumab. U slučaju pojave anafilaktičke
reakcije, angioedema ili drugih ozbiljnih alergijskih reakcija,
primjenu sekukinumaba treba odmah prekinuti i započeti odgovarajuću
terapiju.
Osobe osjetljive na lateks
Poklopac igle lijeka Cosentyx 150 mg rastvora za injekciju u
napunjenom injekcionom špricu sadrži derivate prirodnog gumenog
lateksa. Do danas nije pronađen prirodni gumeni lateks u poklopcu
igle. Ipak, primjena lijeka Cosentyx 150 mg rastvora za injekciju u
napunjenom injekcionom špricu nije ispitivana kod osoba osjetljivih na
lateks, pa stoga postoji potencijalni rizik od reakcija
preosjetljivosti koji ne može u potpunosti da se isključi.
Vakcinacija
Žive vakcine ne treba davati istovremeno sa sekukinumabom.
Pacijenti koji primaju sekukinumab mogu istovremeno da prime
inaktivisane ili nežive vakcine. U ispitivanju, nakon primjene vakcine
protiv meningokoka ili inaktivisane vakcine protiv gripa, sličan
procenat zdravih dobrovoljaca koji su primili 150 mg sekukinumaba i onih
koji su primili placebo uspio je da postigne odgovarajući imuni odgovor
od najmanje četvorostrukog povećanja titra antitijela na meningokoknu
vakcinu i vakcinu protiv gripa. Ovi podaci ukazuju da sekukinumab ne
suprimira humoralni imuni odgovor na vakcine protiv meningokoka i gripa.
Prije započinjanja terapije lijekom Cosentyx, preporuka je da se prvo
završi imunizacija pedijatrijskih pacijenata svim potrebnim vakcinama
prema važećim smjernicama, u skladu sa njihovim uzrastom.
Istovremeno liječenje imunosupresivima
U studijama za psorijazu nije procjenjivana efikasnost i bezbjednost
sekukinumaba u kombinaciji sa imunosupresivima, uključujući biološku
terapiju ili fototerapiju. Sekukinumab je primijenjen istovremeno sa
metotreksatom (MTX), sulfasalazinom i/ili kortikosteroidima u studijama
za artritis (ukuljučujući pacijente sa psorijaznim artritisom i
ankilozirajućim spondilitisom). Potrebno je obratiti pažnju prilikom
istovremene primjene drugih imunosupresiva i sekukinumaba (vidjeti dio
4.5.)
Reaktivacija hepatitisa B
Kod pacijenata liječenih sekukinumabom može doći do reaktivacije virusa
hepatitisa B. U skladu sa kliničkim smjernicama za imunosupresive, treba
razmotriti testiranje pacijenata na HBV infekciju prije početka
liječenja sekukinumabom. Pacijenti sa utvrđenom pozitivnom serologijom
na HBV treba pratiti zbog moguće pojave kliničkih i laboratorijskih
znakova reaktivacije HBV tokom liječenja sekukinumabom. Ako dođe do
reaktivacije HBV tokom liječenja sekukinumabom, treba razmotriti prekid
terapije, a pacijente treba liječiti prema kliničkim smjernicama.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Žive vakcine ne treba davati istovremeno sa sekukinumabom (vidjeti dio
4.4.).
U studiji sa odraslim ispitanicima koji imaju plak psorijazu, nisu
zabilježene interakcije između sekukinumaba i midazolama (CYP3A4
supstrata).
Nisu uočene interakcije prilikom istovremene primjene lijeka Cosentyx i
metotreksata (MTX) i/ili kortikosteroida u studijama za artritis (koje
su uključivale pacijente sa psorijaznim artritisom i aksijalnim
spondiloartritisom).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efikasan metod
kontracepcije tokom liječenja i najmanje 20 nedjelja nakon liječenja.
Plodnost
Uticaj sekukinumaba na plodnost kod ljudi nije procjenjivan. Ispitivanja
na životinjama ne ukazuju na direktan ili indirektan štetan efekat na
plodnost.
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o upotrebi sekukinumaba kod trudnica.
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktan ili indirektan štetan
uticaj u smislu reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3.). Kao mjera
opreza, preporučuje se izbjegavanje upotrebe lijeka Cosentyx tokom
trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se sekukinumab izlučuje u majčino mlijeko.
Imunoglobulini se izlučuju u majčino mlijeko i nije poznato da li se
sekukinumab sistemski resorbuje nakon gutanja. Zbog mogućih neželjenih
reakcija sekukinumaba kod odojčadi, odluku o prekidu dojenja tokom
liječenja i do 20 nedjelja nakon liječenja ili o prekidu terapije
lijekom Cosentyx treba donijeti uzimajući u obzir korist dojenja za
dijete i korist terapije za ženu.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Cosentyx nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljene neželjene reakcije su bile infekcije gornjeg dijela
respiratornog trakta (17,1 %) (najčešće nazofaringitis, rinitis).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije zabilježene u kliničkim ispitivanjima kao i iz
prijava nakon stavljanja lijeka u promet (Tabela 3) navedene su prema
MedDRA klasifikaciji sistema organa. Unutar svake klase sistema organa,
neželjene reakcije su poređane prema učestalosti, pri čemu su najčešće
reakcije navedene prve. Unutar svake grupe učestalosti, neželjene
reakcije su predstavljene prema opadajućoj ozbiljnosti. Dodatno,
odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku neželjenu reakciju
definisana je na sljedeći način: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do
<1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10000 do <1/1000),
veoma rijetko (<1/10000) i nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu
dostupnih podataka).
Više od 20 000 pacijenata je bilo liječeno sekukinumabom u slijepim i
otvorenim kliničkim ispitivanjima za brojne indikacije (plak psorijaza,
psorijazni artritis, aksijalni spondiloartritis, gnojno zapaljenje
znojnih žlijezda (Hidradenitis suppurativa) i druga autoimuna stanja),
što predstavlja izloženost 34 908 pacijent-godina. Od toga, više od 14
000pacijenata je bilo izloženo sekukinumabu najmanje godinu dana.
Bezbjednosni profil sekukinumaba je konzistentan kod svih indikacija.
Tabela 3 Prikaz neželjenih reakcija u kliničkim ispitivanjima¹⁾ i iz
iskustva nakon stavljanja lijeka u promet
+:---------------------+:------------------+:------------------+:------------------+:-----------------------------+
| Sistem klase organa | Učestalost | Neželjena reakcija |
+------------------------------------------+---------------------------------------+------------------------------+
| Infekcije i infestacije | veoma često | infekcije gornjih djelova |
| | | respiratornog trakta |
| +---------------------------------------+------------------------------+
| | često | oralni herpes |
| +---------------------------------------+------------------------------+
| | povremeno | oralna kandidijaza |
| | +------------------------------+
| | | upala spoljašnjeg uva |
| | +------------------------------+
| | | infekcije donjeg dijela |
| | | respiratornog trakta |
| | +------------------------------+
| | | tinea pedis |
| +---------------------------------------+------------------------------+
| | nepoznato | kandidijaza kože i |
| | | sluzokože (uključujući |
| | | ezofagusnu kandidijazu) |
+------------------------------------------+---------------------------------------+------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | povremeno | neutropenija |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+------------------------------+
| Poremećaji imunog | rijetko | anafilaktičke reakcije |
| sistema | | |
| | +--------------------------------------------------+
| | | angioedem |
+----------------------+---------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog | često | glavobolja |
| sistema | | |
+----------------------+---------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Poremećaji oka | povremeno | konjuktivitis |
+----------------------+---------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Respiratorni, | često | rinoreja |
| torakalni i | | |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
+----------------------+---------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni | često | dijareja |
| poremećaji | | |
| | +--------------------------------------------------+
| | | mučnina |
| +---------------------------------------+--------------------------------------------------+
| | povremeno | zapaljenska bolest crijeva (engl. Inflamatory |
| | | Bowel Disease – IBD) |
+----------------------+---------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i | često | ekcem |
| potkožnog tkiva | | |
| +---------------------------------------+--------------------------------------------------+
| | povremeno | urtikarija |
| | +--------------------------------------------------+
| | | dishidrotični ekcem |
| +---------------------------------------+--------------------------------------------------+
| | rijetko | eksfolijativni dermatitis²⁾ |
| | +--------------------------------------------------+
| | | hipersenzitivni vaskulitis |
| +---------------------------------------+--------------------------------------------------+
| | nepoznato | pyoderma gangrenosum |
+----------------------+---------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i | često | umor |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
+----------------------+---------------------------------------+--------------------------------------------------+
| 1) Placebo kontrolisane kliničke studije (faza III) kod pacijenata sa plak psorijazom, PsA, AS, nr-AxSpA i HS |
| izloženih dozama od 300 mg, 150 mg, 75 mg ili placebu tokom 12 nedjelja (psorijaza) ili 16 nedjelja (PsA, AS, |
| nr-axSpA i HS) liječenja |
| |
| ²⁾ Zabilježeni su slučajevi kod pacijenata sa dijagnozom psorijaze |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Opis izabranih neželjenih dejstava
Infekcije
U placebom kontrolisanom periodu kliničkih studija psorijaze plak
(ukupno 1382 pacijenta na terapiji sekukinumabom i 694 pacijenta na
placebu do 12 nedjelja), infekcije su prijavljene kod 28,7% pacijenata
na terapiji sekukinumabom u poređenju sa 18,9% pacijenata na placebu.
Većina infekcija su bile blage do umjerene infekcije gornjih djelova
respiratornog trakta koje nisu bile ozbiljne, kao što je nazofaringitis,
zbog kojih nije bilo neophodno prekinuti liječenje. Zabilježen je
povećan broj mukozne ili kutane kandidijaze, u skladu sa mehanizmom
dejstva, ali su ovi slučajevi bili blage ili umjerene težine, nisu bili
ozbiljni, odgovarali su na standardno liječenje i nije bilo potrebno
prekidati liječenje. Ozbiljne infekcije su se pojavile kod 0,14%
pacijenata na terapiji sekukinumabom i kod 0,3% pacijenata na placebu
(vidjeti dio 4.4.)
Tokom cijelog perioda liječenja (ukupno 3430 pacijenata na terapiji
sekukinumabom do 52 nedjelje za većinu pacijenata), infekcije su
prijavljene kod 47,5% pacijenata na terapiji sekukinumabom (0,9 po
pacijent-godini praćenja). Ozbiljne infekcije su prijavljene kod 1,2%
pacijenata na terapiji sekukinumabom (0,015 po pacijent-godini
praćenja).
Stopa infekcija uočenih u kliničkim studijama sa psorijaznim artritisom
i aksijalnim spondiloartritisom (ankilozirajući spondilitis i
ne-radiografski aksijalni spondiloartritis) je bila slična onoj koja je
uočena u studijama sa psorijazom.
Pacijenti sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda (Hidradenitis
suppurativa) su podložniji infekcijama. U placebom kontrolisanom periodu
kliničkih ispitivanja gnojnog zapaljenja znojnih žlijezda (Hidradenitis
suppurativa) (ukupno 721 pacijent liječen sekukinumabom i 363 pacijenta
koji su primali placebo do 16 nedjelje), infekcije su bile brojnije u
odnosu na one primijećene u ispitivanjima psorijaze (30,7% pacijenata
liječenih sekukinumabom u poređenju sa 31,7% pacijenta koji su primali
placebo). Većina njih nije bila ozbiljna, bila je blage ili umjerene
težine i nije zahtijevala trajni ili privremeni prekid liječenja.
Neutropenija
U fazi III kliničkih ispitivanja psorijaze, neutropenija je češće uočena
uz sekukinumab nego uz placebo, ali je većina slučajeva bila blaga,
prolazna i reverzibilna. Neutropenija <1,0-0,5x10⁹/l (CTCAE stepena 3)
prijavljena je kod 18 od 3430 (0,5%) pacijenata na sekukinumabu,
nezavisno od doze i bez vremenske povezanosti sa infekcijama u 15 od 18
slučajeva. Nije bilo prijavljenih slučajeva ozbiljnije neutropenije.
Infekcije koje nisu bile ozbiljne sa uobičajenim odgovorom na standardnu
terapiju koje nisu zahtijevale prekid terapije sekukinumabom su
prijavljene u preostala 3 slučaja.
Učestalost neutropenije kod pacijenata sa psorijaznim artritisom,
aksijalnim spondiloartritisom (ankilozirajući spondilitis i
neradiografski aksijalni spondiloartritis) i gnojnim zapaljenjem znojnih
žlijezda (Hidradenitis suppurativa) je slična kao kod psorijaze.
Prijavljeni su rijetki slučajevi neutropenije <0,5x109/l (CTCAE stepena
4).
Imunogenost
U kliničkim studijama sa psorijazom, psorijaznim artritisom,
aksijalnim spondiloartritisom (ankilozirajućii spondilitis i
ne-radiografski aksijalni spondiloartritis) i gnojnim zapaljenjem
znojnih žlijezda (Hidradenitis suppurativa), manje od 1% pacijenata na
terapiji sekukinumabom je razvilo antitijela na sekukinumab do 52.
nedjelje liječenja. Oko polovine antitijela koja su se javila tokom
terapije su bila neutrališuća, ali to nije bilo povezano sa gubitkom
efikasnosti ili farmakokinetičkim nepravilnostima.
Pedijatrijska populacija
Neželjena dejstva kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6 i više
godina sa plak psorijazom
Bezbjednost sekukinumaba procjenjivana je u dva ispitivanja faze III kod
pedijatrijskih pacijenata sa plak psorijazom. Prvo ispitivanje
(pedijatrijsko ispitivanje 1) je bilo dvostruko slijepo, placebom
kontrolisano ispitivanje na 162 pacijenata uzrasta od 6 do manje od
18 godina sa teškom plak psorijazom. Drugo ispitivanje (pedijatrijsko
ispitivanje 2) je otvoreno ispitivanje na 84 pacijenata uzrasta od 6 do
manje od 18 godina s umjerenom do teškom plak psorijazom. Bezbjednosni
profil prijavljen u ta dva ispitivanja je bio u skladu sa bezbjednosnim
profilom prijavljenim kod odraslih pacijenata sa plak psorijazom.
Neželjena dejstva kod pedijatrijskih pacijenata sa JIA
Bezbjednost sekukinumaba je takođe procjenjivana i u ispitivanju faze
III na 86 pacijenata sa juvenilnim idiopatskim artritisom sa ERA i JPsA
uzrasta od 2 do manje od 18 godina. Bezbjednosni profil prijavljen u tom
ispitivanju je bio u skladu sa bezbjednosnim profilom prijavljenim kod
odraslih pacijenata.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Doze do 30 mg/kg (otprilike 2000 do 3000 mg) su bile primjenjivane
intravenski u kliničkim ispitivanjima bez dozno-zavisne toksičnosti. U
slučaju predoziranja, preporučuje se praćenje pojave bilo kojih znakova
ili simptoma neželjenih dejstava kod pacijenta i započinjanje
odgovarajućeg simptomatskog liječenja.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, inhibitori interleukina
ATC kod: L04AC10
Mehanizam dejstva
Sekukinumab je kompletno humano IgG1/κ monoklonsko antitijelo koje se
selektivno vezuje i neutrališe proinflamatorni citokin interleukin-17A
(IL-17A). Sekukinumab djeluje tako što se usmjerava na IL-17A i inhibira
interakciju između njega i receptora za IL-17, koji je prisutan na
različitim tipovima ćelija, uključujući keratinocite. Kao rezultat,
sekukinumab inhibira oslobađanje proinflamatornih citokina, hemokina i
medijatora oštećenja tkiva i smanjuje uticaj IL-17A na razvoj autoimunih
i zapaljenskih bolesti. Klinički značajni nivoi sekukinumaba dolaze do
kože i smanjuju lokalne indikatore zapaljenja. Direktna posljedica
liječenja sekukinumabom je smanjenje eritema, zadebljanja i ljuštenja
prisutnih u lezijama kod psorijaze plak.
IL-17A je citokin koji se prirodno javlja i uključen je u normalne
zapaljenske i imunološke odgovore. IL-17A ima ključnu ulogu u patogenezi
psorijaze plak, gnojnog zapaljenja znojnih žlijezda (Hidradenitis
suppurativa), psorijaznog artritisa i aksijalnog spondiloartritisa
(ankilozirajući spondilitis i neradiografski aksijalni spondiloartritis)
i nivo mu je povećan u koži sa lezijama, za razliku od kože bez lezija
kod pacijenata sa psorijazom plak i u sinovijalnom tkivu pacijenata sa
psorijaznim artritisom. Nivo IL‑17A je takođe povećan u lezijama
uzrokovanim gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda (Hidradenitis
suppurativa), a primijećeni su i povišeni nivoi IL‑17A u serumu ovih
pacijenata. Učestalost ćelija koje proizvode IL-17 je takođe značajno
viša u subhondrijalnoj kostnoj srži fasetnih zglobova pacijenata sa
ankilozirajućim spondilitisom. Povećani broj limfocita koji proizvode
IL-17A je takođe pronađen kod pacijenata sa ne-radiografskim aksijalnim
spondiloartritisom. Inhibicija IL-17A se pokazala efektivnom u terapiji
ankilozirajućeg spondilitisa, čime je uspostavljena ključna uloga ovog
citokina u aksijalnom spondiloartritisu.
Farmakodinamski efekti
Nivoi ukupnog IL-17A u serumu (slobodan i IL-17A vezan za sekukinumab)
su u početku povećani kod pacijenata koji primaju sekukinumab. Nakon
toga dolazi do sporog snižavanja usljed smanjenog klirensa IL-17A koji
je vezan za sekukinumab, što ukazuje da sekukinumab selektivno vezuje
slobodan IL-17A, koji igra ključnu ulogu u patogenezi psorijaze plak.
U ispitivanju sa sekukinumabom, infiltrirani epidermalni neutrofili i
različiti markeri povezani sa neutrofilima koji su povišeni u kožnim
lezijama kod pacijenata sa psorijazom plak su značajno sniženi nakon
jedne do dvije nedjelje liječenja.
Pokazano je da sekukinumab snižava (u toku 1 do 2 nedjelje liječenja)
nivoe C-reaktivnog proteina, koji je marker zapaljenja.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Psorijaza plak kod odraslih
Efikasnost i bezbjednost sekukinumaba su procjenjivane u četiri
randomizovane, dvostruko slijepe, placebom kontrolisane studije faze III
kod pacijenata sa umjerenom do teškom psorijazom plak koji su bili
kandidati za fototerapiju ili sistemsku terapiju [ERASURE, FIXTURE,
FEATURE, JUNCTURE]. Efikasnost i bezbjednost sekukinumaba od 150 mg i
300 mg procjenjivane su u odnosu ili na placebo ili na etanercept.
Dodatno, jedno ispitivanje je procjenjivalo hroničan režim liječenja u
odnosu na režim „ponovnog liječenja po potrebi“ [SCULPTURE].
Od 2403 pacijenta koji su bili uključeni u placebom kontrolisane
studije, 79% nije prethodno primalo biološku terapiju, kod 45% je
liječenje nebiološkim ljekovima bilo neuspješno, a kod 8% je liječenje
biološkim ljekovima bilo neuspješno (kod 6% je liječenje anti-TNF-om
bilo neuspješno, a kod 2% je liječenje anti-p40 bilo neuspješno). Oko 15
do 25% pacijenata u III fazi ispitivanja je na početku imalo psorijazni
artritis (PsA).
Studija 1 sa psorijazom (ERASURE) procjenjivala je 738 pacijenata.
Pacijenti randomizovani na sekukinumab primali su doze od 150 mg ili 300
mg u 0., 1., 2., 3. i 4. nedjelji, nakon čega je slijedila ista doza
svakog mjeseca. Studija 2 sa psorijazom (FIXTURE) je procjenjivala 1306
pacijenata. Pacijenti randomizovani na sekukinumab primali su doze od
150 mg ili 300 mg u 0., 1., 2., 3. i 4. nedjelji, nakon čega je
slijedila ista doza svakog mjeseca. Pacijenti randomizovani na
etanercept su primali dozu od 50 mg dva puta nedjeljno tokom 12
nedjelja, nakon čega su dobijali 50 mg svake nedjelje. I u studiji 1 i u
studiji 2, pacijenti randomizovani na placebo koji nisu postigli odgovor
u 12. nedjelji su prelazili na sekukinumab (ili 150 mg ili 300 mg) u
12., 13., 14. i 15. nedjelji, nakon čega je slijedila ista doza svakog
mjeseca počev od 16. nedjelje. Svi pacijenti su praćeni do 52. nedjelje
nakon prve primjene ispitivane terapije.
Studija 3 sa psorijazom (FEATURE) je procjenjivala 177 pacijenata uz
korišćenje napunjenog injekcionog šprica u poređenju sa placebom nakon
12 nedjelja liječenja radi procjene efikasnosti, podnošljivosti i
mogućnosti samoprimjene sekukinumaba pomoću napunjenog injekcionog
šprica. Studija 4 sa psorijazom (JUNCTURE) je procjenjivala 182
pacijenta uz korišćenje napunjenog injekcionog pena u poređenju sa
placebom nakon 12 nedjelja liječenja radi procjene bezbjednosti,
podnošljivosti i koristi samoprimjene sekukinumaba pomoću napunjenog
injekcionog pena. I u studiji 3 i u studiji 4, pacijenti randomizovani
na sekukinumab primali su doze od 150 mg ili 300 mg u 0., 1., 2., 3. i
4. nedjelji, nakon čega je slijedila ista doza svakog mjeseca. Pacijenti
su takođe randomizovani da primaju placebo u 0., 1., 2., 3. i 4.
nedjelji nakon čega je slijedila ista doza svakog mjeseca.
Studija 5 sa psorijazom (SCULPTURE) je procjenjivala 966 pacijenata. Svi
pacijenti su primali sekukinumab u dozi 150 mg ili 300 mg u 0., 1., 2.,
3., 4., 8. i 12. nedjelji i zatim su bili randomizovani na režim
održavanja u istoj dozi svakog mjeseca počev od 12. nedjelje ili režim
„ponovnog liječenja po potrebi“ istom dozom. Pacijenti randomizovani na
„ponovno liječenje po potrebi“ nisu postigli odgovarajuće održavanje
odgovora i zbog toga se preporučuje fiksni mjesečni režim održavanja.
Koprimarni parametri efikasnosti u placebo i aktivno kontrolisanim
studijama su bili procenat pacijenata koji su postigli PASI 75 odgovor i
IGA mod 2011 odgovor „čista“ ili „gotovo čista“ u poređenju sa placebom
u 12. nedjelji (vidjeti tabele 4 i 5). Doza od 300 mg je omogućila
poboljšano očišćenje kože, posebno za „čistu“ ili „gotovo čistu“ kožu
kao krajnji ishod efikasnosti, tj. odgovore PASI 90, PASI 100 i IGA mod
2011 0 ili 1 u svim studijama, pri čemu su najbolji efekti uočeni u 16.
nedjelji, pa se zbog toga preporučuje ova doza.
Tabela 4 Sažetak kliničkih odgovora PASI 50/75/90/100 i IGA⃰ mod 2011
„čista“ ili „gotovo čista“ u Studiji 1, 3 i 4 sa psorijazom (ERASURE,
FEATURE i JUNCTURE)
+:----------------+:----------+:------------+:------------+:----------+:----------+:----------+:----------+
| | | 12. | | 16. nedjelja | 52. nedjelja |
| | | nedjelja | | | |
+-----------------+-----------+-------------+-------------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| | Placebo | 150 mg | 300 mg | 150 mg | 300 mg | 150 mg | 300 mg |
+-----------------+-----------+-------------+-------------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Studija 1 | | | | | | | |
+-----------------+-----------+-------------+-------------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Broj | 246 | 244 | 245 | 244 | 245 | 244 | 245 |
| pacijenata | | | | | | | |
+-----------------+-----------+-------------+-------------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Odgovor PASI | 22 | 203 | 222 | 212 | 224 | 187 | 207 |
| 50 n (%) | | | | | | | |
| | (8,9%) | (83,5%) | (90,6%) | (87,2%) | (91,4%) | (77%) | (84,5%) |
+-----------------+-----------+-------------+-------------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Odgovor PASI | 11 | 174 | 200 | 188 | 211 | 146 | 182 |
| 75 n (%) | | (71,6%)** | (81,6%)** | | | | |
| | (4,5%) | | | (77,4%) | (86,1%) | (60,1%) | (74,3%) |
+-----------------+-----------+-------------+-------------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Odgovor PASI | 3 | 95 | 145 | 130 | 171 | 88 | 147 |
| 90 n (%) | (1,2%) | (39,1%)** | (59,2%)** | | | | |
| | | | | (53,5%) | (69,8%) | (36,2%) | (60,0%) |
+-----------------+-----------+-------------+-------------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Odgovor PASI | 2 | 31 | 70 | 51 | 102 | 49 | 96 |
| 100 n (%) | (0,8%) | | | | | | |
| | | (12,8%) | (28,6%) | (21,0%) | (41,6%) | (20,2%) | (39,2%) |
+-----------------+-----------+-------------+-------------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Odgovor IGA | 6 | 125 | 160 | 142 | 180 | 101 | 148 |
| mod 2011 | | (51,2%)** | (65,3%)** | | | | |
| | (2,40%) | | | (58,2%) | (73,5%) | (41,4%) | (60,4%) |
| „čista“ ili | | | | | | | |
| „gotovo | | | | | | | |
| čista“ n (%) | | | | | | | |
+-----------------+-----------+-------------+-------------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Studija 3 | | | | | | | |
+-----------------+-----------+-------------+-------------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Broj | 59 | 59 | 58 | - | - | - | - |
| pacijenata | | | | | | | |
+-----------------+-----------+-------------+-------------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Odgovor PASI | 3 | 51 | 51 | - | - | - | - |
| 50 n (%) | (5,1%) | | | | | | |
| | | (86,4%) | (87,9%) | | | | |
+-----------------+-----------+-------------+-------------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Odgovor PASI | 0 | 41 | 44 | - | - | - | - |
| 75 n (%) | (0,0%) | (69,5%)** | (75,9%)** | | | | |
+-----------------+-----------+-------------+-------------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Odgovor PASI | 0 | 27 | 35 | - | - | - | - |
| 90 n (%) | (0,0%) | | | | | | |
| | | (45,8%) | (60,3%) | | | | |
+-----------------+-----------+-------------+-------------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Odgovor PASI | 0 | 5 | 25 | - | - | - | - |
| 100 n (%) | (0,0%) | | | | | | |
| | | (8,5%) | (43,1%) | | | | |
+-----------------+-----------+-------------+-------------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Odgovor IGA | 0 | 31 | 40 | - | - | - | - |
| mod 2011 | (0,0%) | (52,5%)** | (69,0%)** | | | | |
| | | | | | | | |
| „čista“ ili | | | | | | | |
| „gotovo | | | | | | | |
| čista“ n (%) | | | | | | | |
+-----------------+-----------+-------------+-------------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Studija 4 | | | | | | | |
+-----------------+-----------+-------------+-------------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Broj | 61 | 60 | 60 | - | - | - | - |
| pacijenata | | | | | | | |
+-----------------+-----------+-------------+-------------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Odgovor PASI | 5 | 48 | 58 | - | - | - | - |
| 50 n (%) | (8,2%) | | | | | | |
| | | (80,0%) | (96,7%) | | | | |
+-----------------+-----------+-------------+-------------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Odgovor PASI | 2 | 43 | 52 | - | - | - | - |
| 75 n (%) | (3,3%) | (71,7%)** | (86,7%)** | | | | |
+-----------------+-----------+-------------+-------------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Odgovor PASI | 0 | 24 | 33 | - | - | - | - |
| 90 n (%) | (0,0%) | | | | | | |
| | | (40,0%) | (55,0%) | | | | |
+-----------------+-----------+-------------+-------------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Odgovor PASI | 0 | 10 | 16 | - | - | - | - |
| 100 n(%) | (0,0%) | | | | | | |
| | | (16,7%) | (26,7%) | | | | |
+-----------------+-----------+-------------+-------------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Odgovor IGA | 0 | 32 | 44 | - | - | - | - |
| mod 2011 | (0,0%) | | (73,3%)** | | | | |
| | | (53,3%)** | | | | | |
+-----------------+-----------+-------------+-------------+-----------+-----------+-----------+-----------+
+:--------------------------------------------------------------------+:--+
| | |
+---------------------------------------------------------------------+---+
| „čista“ ili „gotovo čista“ n (%) | |
+---------------------------------------------------------------------+---+
| * IGA mod 2011 je skala od 5 kategorija koja uključuje ocjene „0 | |
| = čista“, „1 = gotovo čista“, „2 = blaga“, „3 = umjerena“ ili „4 | |
| = teška“ i označava ukupnu procjenu težine psorijaze od strane | |
| ljekara sa fokusom na zadebljanja, eritem i ljuštenje. Uspjeh | |
| liječenja „čista“ ili „gotovo čista“ značio je da nema znakova | |
| psorijaze ili normalnu do ružičastu boju lezija, bez zadebljanja | |
| plaka i bez ili sa minimalnim fokalnim ljuštenjem. | |
| | |
| ** p vrijednosti u odnosu na placebo i prilagođeno za | |
| mnogostrukost: p<0,0001. | |
+---------------------------------------------------------------------+---+
Tabela 5 Sažetak kliničkih odgovora u Studiji 2 sa psorijazom
(FIXTURE)
+:-------------+:----------+:----------+:----------+:-------------+:----------+:-----------+:-----------+:----------+:----------+:-------------+
| 12. nedjelja | | | 16. | | | 52. nedjelja |
| | | | nedjelja | | | |
+--------------+-----------+-----------+-----------+--------------+-----------+------------+------------+-----------+-----------+--------------+
| | Placebo | 150 mg | 300 mg | Etanercept | 150 mg | 300 mg | Etanercept | 150 mg | 300 mg | Etanercept |
+--------------+-----------+-----------+-----------+--------------+-----------+------------+------------+-----------+-----------+--------------+
| Broj | 324 | 327 | 323 | 323 | 327 | 323 | 323 | 327 | 323 | 323 |
| pacijenata | | | | | | | | | | |
+--------------+-----------+-----------+-----------+--------------+-----------+------------+------------+-----------+-----------+--------------+
| Odgovor | 49 | 266 | 296 | 226 | 290 | 302 | 257 | 249 | 274 | 234 |
| PASI 50 n | | | | | | | (79,6%) | | | (72,4%) |
| (%) | (15,1%) | (81,3%) | (91,6%) | (70,0%) | (88,7%) | (93,5%) | | (76,1%) | (84,8%) | |
+--------------+-----------+-----------+-----------+--------------+-----------+------------+------------+-----------+-----------+--------------+
| Odgovor | 16 | 219 | 249 | 142 | 247 | 280 | 189 | 215 | 254 | 179 |
| PASI 75 n | | | | | | | (58,5%) | | | (55,4%) |
| (%) | (4,9%) | (67,0%) | (77,1%) | (44,0%) | (75,5%) | (86,7%) | | (65,7%) | (78,6%) | |
| | | | | | | | | | | |
| | | ** | ** | | | | | | | |
+--------------+-----------+-----------+-----------+--------------+-----------+------------+------------+-----------+-----------+--------------+
| Odgovor | 5 | 137 | 175 | 67 (20,7%) | 176 | 234 | 101 | 147 | 210 | 108 |
| PASI 90 n | (1,5%) | | | | | | (31,3%) | | | (33,4%) |
| (%) | | (41,9%) | (54,2%) | | (53,8%) | (72,4%) | | (45,0%) | (65,0%) | |
+--------------+-----------+-----------+-----------+--------------+-----------+------------+------------+-----------+-----------+--------------+
| Odgovor | 0 (0%) | 47 | 78 | 14 (4,3%) | 84 | 119 | 24 (7,4%) | 65 | 117 | 32 (9,9%) |
| PASI 100 n | | | | | | | | | | |
| (%) | | (14,4%) | (24,1%) | | (25,7%) | (36,8%) | | (19,9%) | (36,2%) | |
+--------------+-----------+-----------+-----------+--------------+-----------+------------+------------+-----------+-----------+--------------+
| Odgovor | 9 | 167 | 202 | 88 (27,2%) | 200 | 244 | 127 | 168 | 219 | 120 |
| IGA mod | (2,8%) | | | | | | (39,3%) | | | (37,2%) |
| 2011 | | (51,1%) | (62,5%) | | (61,2%) | (75,5%) | | (51,4%) | (67,8%) | |
| „čista“ | | | | | | | | | | |
| ili | | ** | ** | | | | | | | |
| „gotovo | | | | | | | | | | |
| čista“ n | | | | | | | | | | |
| (%) | | | | | | | | | | |
+--------------+-----------+-----------+-----------+--------------+-----------+------------+------------+-----------+-----------+--------------+
** p vrijednosti u odnosu na etanercept: p=0,0250
U dodatnoj studiji sa psorijazom (CLEAR) procjenjivano je 676
pacijenata. Sekukinumab 300 mg je postigao primarne i sekundarne
parametre praćenja pokazujući superiornost u odnosu na ustekinumab na
osnovu PASI 90 odgovora u 16. nedjelji (primarni parametar praćenja),
brzine pojave PASI 75 odgovora u 4. nedjelji i dugoročni PASI 90
odgovor u 52.nedjelji. Veća efikasnost za sekukinumab u poređenju sa
ustekinumabom za parametre PASI 75/90/100 i IGA mod 2011 odgovor 0 ili
1 („čista“ ili „skoro čista“) je rano uočena i trajala je do 52.
nedjelje. (Tabela 6)
Tabela 6 Sažetak kliničkog odgovora u CLEAR studiji
+:-------------+:--------------+:---------------+:--------------+:---------------+:--------------+:---------------+
| 4. nedjelja | 16. nedjelja | 52. nedjelja |
+--------------+---------------+----------------+---------------+----------------+---------------+----------------+
| | sekukinumab | ustekinumab* | sekukinumab | ustekinumab* | sekukinumab | ustekinumab* |
| | 300 mg | | 300 mg | | 300 mg | |
+--------------+---------------+----------------+---------------+----------------+---------------+----------------+
| Broj | 334 | 335 | 334 | 335 | 334 | 335 |
| pacijenata | | | | | | |
+--------------+---------------+----------------+---------------+----------------+---------------+----------------+
| Odgovor | 166 | 69 (20,6%) | 311 (93,1%) | 276 (82,4%) | 306 (91,6%) | 262 (78,2%) |
| PASI 75 n | (49,7%)** | | | | | |
| (%) | | | | | | |
+--------------+---------------+----------------+---------------+----------------+---------------+----------------+
| Odgovor | 70 (21,0%) | 18 (5,4%) | 264 | 192 (57,3%) | 250 | 203 (60,6%) |
| PASI 90 n | | | (79,0%)** | | (74,9%)*** | |
| (%) | | | | | | |
+--------------+---------------+----------------+---------------+----------------+---------------+----------------+
| Odgovor | 14 (4,2%) | 3 (0,9%) | 148 (44,3%) | 95 (28,4%) | 150 (44,9%) | 123 (36,7%) |
| PASI 100 n | | | | | | |
| (%) | | | | | | |
+--------------+---------------+----------------+---------------+----------------+---------------+----------------+
| Odgovor | 128 (38,3%) | 41 (12,2%) | 278 (83,2%) | 226 (67,5%) | 261 (78,1%) | 213 (63,6%) |
| IGA mod | | | | | | |
| 2011 | | | | | | |
| „čista“ | | | | | | |
| ili „skoro | | | | | | |
| čista“ | | | | | | |
| | | | | | | |
| n (%) | | | | | | |
+--------------+---------------+----------------+---------------+----------------+---------------+----------------+
* pacijenti na terapiji sekukinumabom primili su doze od 300 mg u 0.,
1., 2., 3. i 4. nedjelji, nakon čega su primili iste doze na svake 4
nedjelje do 52. nedjelje. Pacijenti na terapiji ustekinumabom primili
su 45 mg ili 90 mg u 0. i
4. nedjelji, zatim na svakih 12 nedjelja do 52. nedjelje (doziranje po
tjelesnoj masi prema odobrenom doziranju)
** p vrijednosti u odnosu na ustekinumab: p<0,0001 za primarni
parametar praćenja PASI 90 u 16. nedjelji i sekundarni parametar
praćenja PASI 75 u 4. Nedjelji
*** p vrijednosti u odnosu na ustekinumab: p=0,0001 za sekundarni
parametar praćenja PASI 90 u 52. nedjelji
Sekukinumab je bio efikasan kod pacijenata koji prethodno nisu primali
sistemsku terapiju, koji nisu primali biološku terapiju, kod
pacijenata koji su bili izloženi biološkoj/anti-TNF terapiji i kod
kojih je biološka/anti-TNF terapija bila neuspješna. Poboljšanja PASI
75 odgovora kod pacijenata sa istovremenim psorijaznim artritisom na
početku su bila slična onima u ukupnoj populaciji sa psorijazom plak.
Sekukinumab je bio povezan sa brzim nastupanjem dejstva uz sniženje od
50% srednje vrijednosti PASI odgovora do 3. nedjelje za dozu od 300
mg.
Slika 1 Vremenski tok procentualne promjene srednje vrijednosti PASI u
odnosu na početnu vrijednost u studiji 1 (ERASURE)
[]
PASI % promjena u odnosu na početnu vrijednost
Nedjelje liječenja n = broj procjenjivih pacijenata
- sekukinumab 150 mg (n=243) ○ sekukinumab 300 mg (n=245) □Placebo
(n=245)
Posebne lokacije/oblici plak psorijaze
U dvije dodatne placebom kontrolisane studije, poboljšanje je uočeno i u
psorijazi noktiju (TRANSFIGURE, 198 pacijenata) i u palmoplantarnoj
psorijazi plak (GESTURE, 205 pacijenata). U TRANSFIGURE studiji,
sekukinumab je bio superioran u odnosu na placebo u 16. nedjelji (46,1%
za 300 mg, 38,4% za 150 mg i 11,7% za placebo) što je pokazano značajnim
poboljšanjem u odnosu na početnu vrijednost prema indeksu težine
psorijaze noktiju (NAPSI %, engl. Nail Psoriasis Severity Index) za
pacijente sa umjerenom do teškom psorijazom plak kod kojih su zahvaćeni
nokti. U GESTURE studiji, sekukinumab je bio superioran u odnosu na
placebo u 16. nedjelji (33,3% za 300 mg, 22,1% za 150 mg, i 1,5% za
placebo), što je pokazano značajnim poboljšanjem ppIGA 0 ili 1 odgovora
(“čista” ili “skoro čista”) za pacijente sa umjerenom do teškom
palmoplantarnom plak psorijazom.
Placebom kontrolisana studija procjenjivala je 102 pacijenta sa
umjerenom do teškom psorijazom skalpa, definisanom Indeksom ozbiljnosti
psorijaze skalpa (PSSI, eng. Psoriasis Scalp Severity Index) ≥12, IGA
mod 2011 skalp samo skorom 3 ili većim i najmanje 30% površine skalpa da
je zahvaćeno. Sekukinumab u dozi od 300 mg bio je superioran u odnosu na
placebo u 12. nedjelji, prema procjeni sa značajnim poboljšanjem u
odnosu na početak u oba PSSI 90 odgovor (52,9% u odnosu na 2,0%) i IGA
mod 2011 odgovor samo skalpa 0 ili 1 (56,9% u odnosu na 5,9%).
Poboljšanje kod oba parametra praćenja je održano za sekukinumab kod
pacijenata koji su nastavili terapiju do 24. nedjelje.
Kvalitet života/ishodi koje su prijavili pacijenti
Statistički značajna poboljšanja u 12. nedjelji (Studije 1-4) u odnosu
na početne vrijednosti u poređenju sa placebom su pokazane DLQI
indeksom (Dermatološki indeks kvaliteta života, engl. Dermatology Life
Quality Index). Srednja smanjenja (poboljšanje) u DLQI u odnosu na
početne vrijednosti su bila u rasponu između -10,4 i -11,6 sa
sekukinumabom 300 mg, od -7,7 do -10,1 sa sekukinumabom 150 mg u
odnosu na -1,1 do -1,9 za placebo u 12. nedjelji. Ova poboljšanja su
se održala tokom 52 nedjelje (Studija 1 i 2).
Četrdeset procenata učesnika u Studiji 1 i 2 su popunili Dnevnik
simptoma psorijaze (engl. Psoriasis Symptom Diary^(©)). Za učesnike
koji su popunili dnevnik u svakom od ovih ispitivanja, dokazana su
statistički značajna poboljšanja u 12. nedjelji u odnosu na početne
vrijednosti u poređenju sa placebom u znakovima i simptomima svraba,
bola i ljuštenja koje su prijavili pacijenti.
Statistički značajna poboljšanja u 4. nedjelji u odnosu na početne
vrijednosti kod pacijenata liječenih sekukinumabom u poređenju sa
pacijentima liječenim ustekinumabom (CLEAR) pokazana su DLQI indeksom
i ova poboljšanja su se održala do 52 nedjelje.
Statistički značajna poboljšanja simpotma i znakova svraba, bola i
perutanja koje su prijavljivali pacijenti u 16. nedjelji i 52.
nedjelji (CLEAR) pokazana su Dnevnikom Simptoma Psorijaze (engl.
Psoriasis Symptom Diary^(©)) kod pacijenata liječenih sekukinumabom u
poređenju sa pacijentima liječenih ustekinumabom.
Statistička značajna poboljšanja (smanjenja) u 12. nedjelji u odnosu
na početne vrijednosti u ispitivanjima psorijaze skalpa pokazana su za
simptome i znakove svraba skalpa, bola i perutanja koje su
prijavljivali pacijenti u poređenju sa placebom.
Fleksibilnost doziranja kod plak psorijaze
Randomizovano, dvostruko slijepo, multicentrično ispitivanje je
procjenjivalo dva režima doziranja doze održavanja (300 mg svake 2
nedjelje [Q2W] i 300 mg svake 4 nedjelje [Q4W]), primijenjene pomoću
150 mg napunjenog injekcionog šprica kod 331 pacijenta tjelesne težine
≥90 kg sa umjerenom do teškom plak psorijazom. Pacijenti su bili
randomizovani u odnosu 1:1 kako slijedi:
• sekukinumab u dozi od 300 mg u 0, 1, 2, 3, i 4. nedjelji, praćeno
istom dozom svake 2 nedjelje (Q2W) do 52. nedjelje (n=165).
• sekukinumab u dozi od 300 mg u 0, 1, 2, 3, i 4. nedjelji, praćeno
istom dozom svake 4 nedjelje (Q4W) do 16. nedjelje (n=166).
o Pacijenti randomizovani na primanje sekukinumaba u dozi od 300 mg
Q4W koji su imali odgovor PASI 90 u 16. nedjelji su nastavili da
primaju isti režim doziranja do 52. nedjelje. Pacijenti randomizovani
na primanje sekukinumaba u dozi od 300 mg Q4W koji nisu imali odgovor
PASI 90 u 16. nedjelji su ili nastavili da primaju isti režim
doziranja, ili su bili preraspodijeljeni na primanje sekukinumaba u
dozi od 300 mg Q2W do 52. nedjelje.
Sveukupno, procenat odgovora u pogledu efikasnosti u grupi liječenoj
svake 2 nedjelje je bio viši nego u grupi liječenoj svake 4 nedjelje
(Tabela 7).
Tabela 7 Sažetak kliničkog odgovora u ispitivanju fleksibilnosti
doziranja kod plak psorijaze*
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| | 16. nedjelja | 52. nedjelja |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | sekukinumab | sekukinumab | sekukinumab | sekukinumab |
| | 300 mg Q2W | 300 mg Q4W | 300 mg Q2W | 300 mg Q4W¹ |
+:==================+:==================+:==================+:==================+:==================+
| Broj pacijenata | 165 | 166 | 165 | 83 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Odgovor PASI 90 n | 121 (73,2%) ** | 92 (55,5%) | 126 (76,4%) | 44 (52,4%) |
| (%) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Odgovor IGA mod | 122 (74,2%)² | 109 (65,9%)² | 125 (75,9%) | 46 (55,6%) |
| 2011 „čista“ ili | | | | |
| „gotovo čista“ n | | | | |
| (%) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| * Višestruka imputacija |
| |
| ¹ 300 mg Q4W: pacijenti kontinuirano liječeni dozom od 300 mg Q4W bez obzira na status odgovora |
| PASI 90 u 16. nedjelji; 43 pacijenta su imala odgovor PASI 90 u 16. nedjelji i 40 pacijenata nije |
| imalo odgovor PASI 90 u 16. nedjelji |
| |
| ** Jednostrana p vrijednost = 0,0003 za mjeru primarnog ishoda PASI 90 u 16. nedjelji |
| |
| ² Nije statistički značajno |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
Kod pacijenata koji nisu imali odgovor PASI 90 u 16. nedjelji, a kojima
je povećana doza na sekukinumab 300 mg Q2W, procenat odgovora PASI 90 je
bio bolji u odnosu na one koji su ostali na režimu doziranja sekukinumab
300 mg Q4W, dok je procenat odgovora IGA mod 2011 0/1 ostao stabilan
tokom vremena u obe terapijske grupe.
Bezbjednosni profili dva režima doziranja, lijek Cosentyx u dozi 300 mg
primijenjen svake 4 nedjelje i lijek Cosentyx u dozi 300 mg primijenjen
svake 2 nedjelje, kod pacijenata tjelesne težine ≥90 kg su bili
uporedivi i konzistentni sa bezbjednosnim profilom prijavljenim kod
pacijenata sa psorijazom.
Gnojno zapaljenje znojnih žlijezda (Hidradenitis suppurativa, HS)
Bezbjednost i efikasnost sekukinumaba su procjenjivani kod
1084 pacijenta u dva randomizovana, dvostruko slijepa, placebom
kontrolisana ispitivanja faze III kod odraslih pacijenata sa umjerenim
do teškim gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda (Hidradenitis
suppurativa, HS) koji su bili kandidati za biološku terapiju. Pacijenti
su na početku morali da imaju najmanje pet zapaljenskih lezija koje
zahvataju najmanje dva anatomska područja. U 1. ispitivanju (SUNSHINE),
4,6% pacijenata je imalo Hurley stadijum I, 61,4% Hurley stadijum II i
34,0% Hurley stadijum III, a u 2. ispitivanju (SUNRISE), 2,8% pacijenata
je imalo Hurley stadijum I, 56,7% Hurley stadijum II i 40,5% Hurley
stadijum III. Procenat pacijenata sa tjelesnom masom ≥90 kg bio je 54,7%
SUNSINE i 50,8% u SUNRISE ispitivanju. Pacijenti u ovim ispitivanjima su
imali dijagnozu umjerenog do teškog HS u proseku 7,3 godine i 56,3%
učesnika u ispitivanjima su bile žene.
U SUNSINE ispitivanju 23,8% pacijenata je bilo prethodno liječeno
biološkom terapijom, a u SUNRISE ispitivanju 23,2%. U 1. HS ispitivanju,
82,3% pacijenata je prethodno liječeno sistemskim antibiotikom, odnosno
83,6% u 2. HS ispitivanju.
1. ispitivanje je procjenjivalo 541 pacijenata, a 2. ispitivanje
543 pacijenata, od kojih je 12,8%, odnosno 10,7% istovremeno primalo
stabilnu dozu antibiotika. U oba ispitivanja, pacijenti koji su bili
randomizovani na sekukinumab su primali dozu od 300 mg supkutano u 0, 1,
2, 3. i 4. nedjelji, nakon čega je usledila doza od 300 mg svake
2 nedjelje (Q2W) ili svake 4 nedjelje (Q4W). U 16. nedjelji, pacijenti
koji su bili randomizovani na primanje placeba su prešli na sekukinumab
u dozi od 300 mg u 16, 17, 18, 19. i 20. nedjelji, nakon čega je
uslijedio ili sekukinumab u dozi od 300 mg Q2W ili sekukinumab u dozi od
300 mg Q4W.
Primarni parametar praćenja u oba ispitivanja je bio procenat pacijenata
koji su postigli klinički odgovor na gnojno zapaljenje znojnih žlijezda
(engl. Hidradenitis Suppurativa Clinical Response, HiSCR), definisan kao
smanjenje broja apscesa i upalnih nodula za najmanje 50%, bez povećanja
broja apscesa i/ili bez povećanja broja drenirajućih fistula u odnosu na
početnu vrijednost (HiSCR50) u 16. nedjelji. Smanjenje bola na koži
uzrokovanog gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda, procjenjivalo se kao
sekundarni parametar praćenja na objedinjenim podacima 1. i 2.
ispitivanja upotrebom brojčane ljestvice ocjenjivanja (engl. Numerical
Rating Scale, NRS) kod pacijenata koji su pri uključivanju u ispitivanje
imali početni rezultat od 3 ili više.
U 1. i 2. ispitivanju, veći procenat pacijenata liječenih sekukinumabom
u dozi od 300 mg Q2W je u 16. nedjelji postigao je odgovor HiSCR50 sa
smanjenjem broja apscesa i upalnih nodula (AN) u poređenju sa placebom.
U 2. ispitivanju, razlika između odgovora HiSCR50 i broja AN‑a je uočena
i pri režimu doziranja sekukinumaba u dozi od 300 mg Q4W. U grupi koja
je primala sekukinumab u dozi od 300 mg Q2W u 1. ispitivanju i u grupi
koja je primala sekukinumab u dozi od 300 mg Q4W u 2. ispitivanju, niži
procenat pacijenata je imao pogoršanje bolesti u poređenju sa placebo do
16. nedjelje. Veći procenat pacijenata liječenih sekukinumabom u dozi od
300 mg Q2W (objedinjeni podaci) je u 16. nedjelji doživio klinički
relevantno smanjenje bola kože uzrokovanog gnojnim zapaljenjem znojnih
žlijezda (Hidradenitis suppurativa) u poređenju sa placebom. (Tabela 8).
Tabela 8 Klinički odgovor u 1. i 2. HS ispitivanju u 16. nedjelji¹
+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| | 1. ispitivanje | 2. ispitivanje |
+:================+:================+:================+:================+:================+:================+:================+
| | Placebo | 300 mg Q4W | 300 mg Q2W | Placebo | 300 mg Q4W | 300 mg Q2W |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Broj | 180 | 180 | 181 | 183 | 180 | 180 |
| randomizovanih | | | | | | |
| pacijenata | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| HiSCR50, n (%) | 61 | 75 | 82 | 57 | 83 | 76 |
| | | | | | | |
| | (33,7) | (41,8) | (45,0*) | (31,2) | (46,1*) | (42,3*) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Broj AN‑a, | ‑24,3 | ‑42,4 | ‑46,8* | ‑22,4 | ‑45,5* | ‑39,3* |
| srednja | | | | | | |
| vrijednost % | | | | | | |
| promene od | | | | | | |
| početne | | | | | | |
| vrijednosti | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Pogoršanje | 52 | 42 | 28 | 50 | 28 | 36 |
| bolesti, n (%) | | | | | | |
| | (29,0) | (23,2) | (15,4*) | (27,0) | (15,6*) | (20,1) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | Objedinjeni podaci (1. i 2. HS ispitivanje) |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| | Placebo | 300 mg Q4W | 300 mg Q2W |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Broj pacijenata | 251 | 252 | 266 |
| sa NRS ≥3 na | | | |
| početku | | | |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Smanjenje bola | 58 (23,0) | 84 (33,5) | 97 (36,6*) |
| kože ≥30%, | | | |
| odgovor NRS30, | | | |
| n (%) | | | |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| ¹ Za rukovanje podacima koji nedostaju koristila se višestruka imputacija |
| |
| n: Zaokruženi prosječni broj ispitanika s odgovorima u 100 imputacija |
| |
| *Statistički značajno naspram placeba na osnovu unaprijed definisane hijerarhije sa ukupnim alfa=0,05 |
| |
| AN: apsces i zapaljenski noduli; HiSCR: klinički odgovor gnojnog zapaljenja znojnih žlijezda Hidradenitis suppurativa; NRS: |
| brojčana ljestvica ocjenjivanja (engl. Numerical Rating Scale) |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
U oba ispitivanja, djelovanje sekukinumaba je nastupilo već u 2.
nedjelji, efikasnost se progresivno povećavala do 16. nedjelje i bila
je održana do 52. nedjelje.
Poboljšanja su primijećena za primarni parametar praćenja i ključne
sekundarne parametre praćenja kod pacijenata sa HS nevezano za
prethodno ili istovremeno liječenje antibioticima.
Odgovori HiSCR50 su se poboljšali u 16. nedjelji i u kod pacijenata
koji nisu prethodno primali biološku terapiju i kod onih koji su joj
bili izloženi.
U poređenju sa placebom, u 16. nedjelji su dokazana veća poboljšanju
kvaliteta života mjerena Dermatološkim indeksom kvaliteta života.
Psorijazni artritis
Bezbjednost i efikasnost sekukinumaba su procjenjivane kod 1999
pacijenta u tri randomizovane, dvostruko slijepe, placebo kontrolisane
studije faze III kod pacijenata sa aktivnim psorijaznim artritisom (≥3
otečena i ≥3 osjetljiva zgloba) uprkos liječenju nesteroidnim
antiinflamatorima (NSAIL), kortikosteroidima i anti- reumatskim
ljekovima koji modifikuju tok bolest (DMARD). Pacijenti sa svim
podtipovima PsA su bili uključeni u ove studije, uključujući
poliartrikularni artritis bez dokaza o reumatioidnim čvorovima,
spondilitis sa perifernim artritisom, asimetrični periferni artritis,
zahvaćenost distalnih interfalangealnih zglobova i artritis mutilans.
Pacijenti u ovim ispitivanjima su imali dijagnozu PsA najmanje pet
godina. Većina pacijenata je takođe imala aktivne psorijazne kožne
lezije ili zabilježenu psorijazu u anamnezi. Preko 61%, odnosno 42%
pacijenata sa PsA su na početku imali entezitis odnosno daktilitis. U
svim ispitivanjima, primarni parametar praćenja efikasnosti je bio ACR
20 (Američki koledž za reumatologiju, engl. American College of
Rheumatology). Za Studiju 1 sa psorijaznim astritisom (PsA studija 1) i
Studiju 2 sa psorijaznim artritisom (PsA studija 2), primarni parametar
praćenja efikasnosti bio je u 24-oj nedjelji. Za studiju 3 sa
psorijaznim artritisom (PsA studija 3) primarni parametar praćenja
efikasnosti bio je u 16-oj nedjelji sa sekundarnim parametrom praćenja
efikasnosti, promjena modifikovanog ukupnog Šarp skora (mTSS) u odnosu
na početnu vrijednost, u 24-oj nedjelji.
U PsA studiji 1, PsA studiji 2 i PsA studiji 3, 29%, 35% odnosno 30%
pacijenata su prethodno liječeni anti-TNFα ljekovima i prekinuli su
terapiju anti-TNFα ljekovima ili zbog nedostatka efikasnosti ili zbog
intolerancije (pacijenti sa neodgovarajućim odgovorom na anti-TNFα,
odnosno anti-TNFα-IR pacijenti).
PsA studija 1 (FUTURE 1) procjenjivala je 606 pacijenata, od kojih je
60,7% istovremeno primalo MTX. Pacijenti randomizovani na sekukinumab su
primali 10 mg/kg intravenski u 0, 2. i 4. nedjelji, nakon čega su
dobijali 75 mg ili 150 mg supkutano svakog mjeseca počevši od 8.
nedjelje. Pacijenti randomizovani na placebo koji nisu odgovorili u 16.
nedjelji (ranija primjena sekukinumaba) i ostali pacijenti na placebu u
24. nedjelji su prebačeni da primaju sekukinumab (bilo 75 mg ili 150 mg
supkutano) nakon čega su dobijali istu dozu svakog mjeseca.
PsA studija 2 (FUTURE 2) je procjenjivala 397 pacijenata, od kojih je
46,6% istovremeno primalo MTX. Pacijenti randomizovani na sekukinumab su
primali 75 mg, 150 mg ili 300 mg supkutano u 0., 1., 2., 3. i 4.
nedjelji, nakon čega su dobijali istu dozu svakog mjeseca. Pacijenti
randomizovani na placebo koji nisu odgovorili u 16. nedjelji (ranija
primjena sekukinumaba) su prebačeni da primaju sekukinumab (150 mg ili
300 mg supkutano) u 16. nedjelji, praćeno istom dozom svakog mjeseca.
Pacijenti randomizovani na placebo koji su odgovorili u 16. nedjelji, u
24. nedjelji su prešli na sekukinumab (150 mg ili 300 mg supkutano)
nakon čega su dobijali istu dozu svakog mjeseca.
PsA studija 3 (FUTURE 5) je procjenjivala 996 pacijenata, od kojih je
50,1% istovremeno primalo MTX. Pacijenti koji su bili randomizovani na
sekukinumab su primali 150 mg, 300 mg ili placebo supkutano u 0., 1.,
2., 3. i 4. nedjelji, nakon čega su dobijali istu dozu svakoga mjeseca,
ili jednom mjesečno injekciju sekukinumaba 150 mg (bez početnog
doziranja). Pacijenti randomizovani na placebo koji nisu odgovorili
u 16. nedjelji (ranija primjena sekukinumaba) su prebačeni da primaju
lijek Cosentyx (ili 150 mg ili 300 mg supkutano) u 16. nedjelji, praćeno
istom dozom svakog mjeseca. Pacijenti randomizovani na placebo koji su
odgovorili u 16. nedjelji, u 24. nedjelji su prešli da primaju
sekukinumab (ili 150 mg ili 300 mg supkutano) nakon čega su dobijali
istu dozu svakog mjeseca.
Znaci i simptomi
Terapija sekukinumabom ima za rezultat značajno poboljšanje u mjerama
aktivnosti bolesti u poređenju sa placebom u 16 i 24. nedjelji (vidjeti
Tabelu 9).
Tabela 9 Klinički odgovor u PsA studiji 2 i PsA studiji 3 u 16.
nedjelji i u 24. nedjelji
+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| | PsA studija 2 | PsA studija 3 |
+=================+=================+:================+:================+:================+:================+:================+
| | Placebo | 150 mg¹ | 300 mg¹ | Placebo | 150 mg¹ | 300 mg¹ |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Broj | 98 | 100 | 100 | 332 | 220 | 222 |
| randomizovanih | | | | | | |
| pacijenata | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| ACR20 odgovor | | | | | | |
| | | | | | | |
| n (%) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 16. nedjelja | 18 | 60 | 57 | 91^(◊) | 122^(◊) | 139^(◊) |
| | | | | | | |
| | (18,4%) | (60,0%***) | (57,0%***) | (27,4%) | (55,5%***) | (62,6%***) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 24. nedjelja | 15^(◊) | 51^(◊) | 54^(◊) | 78 | 117 | 141 |
| | | | | | | |
| | (15,3%) | (51,0%***) | (54,0%***) | (23,5%) | (53,2%***) | (63,5%***) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| ACR50 odgovor | | | | | | |
| | | | | | | |
| n (%) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 16. nedjelja | 6 | 37 | 35 | 27 | 79 | 88 |
| | | | | | | |
| | (6,1%) | (37,0%***) | (35,0%***) | (8,1%) | (35,9%*) | (39,6%*) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 24. nedjelja | 7 | 35 | 35 | 29 | 86 | 97 |
| | | | | | | |
| | (7,1%) | (35,0%) | (35,0%**) | (8,7%) | (39,1%***) | (43,7%***) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| ACR70 odgovor | | | | | | |
| | | | | | | |
| n (%) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 16. nedjelja | 2 | 17 | 15 | 14 | 40 | 45 |
| | | | | | | |
| | (2,0%) | (17,0%**) | (15,0%**) | (4,2%) | (18,2%***) | (20,3%***) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 24. nedjelja | 1 | 21 | 20 | 13 | 53 | 57 |
| | | | | | | |
| | (1,0%) | (21,0%**) | (20,0%**) | (3,9%) | (24,1%***) | (25,7%***) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| DAS28‑CRP | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 16. nedjelja | -0,50 | -1,45*** | -1,51*** | -0,63 | -1,29* | -1,49* |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 24. nedjelja | -0,96 | -1,58** | -1,61** | -0,84 | -1,57*** | -1,68*** |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Broj pacijenata | 43 | 58 | 41 | 162 | 125 | 110 |
| sa ≥3% BSA | | | | | | |
| zahvaćenosti | (43,9%) | (58,0%) | (41,0%) | (48,8%) | (56,8%) | (49,5%) |
| kože psorijazom | | | | | | |
| na početku | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| PASI 75 odgovor | | | | | | |
| | | | | | | |
| n (%) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 16. nedjelja | 3 | 33 | 27 | 20 | 75 | 77 |
| | | | | | | |
| | (7,0%) | (56,9%***) | (65,9%***) | (12,3%) | (60,0%*) | (70,0%*) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 24. nedjelja | 7 | 28 | 26 | 29 | 80 | 78 |
| | | | | | | |
| | (16,3%) | (48,3%**) | (63,4%***) | (17,9%) | (64,0%***) | (70,9%***) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| PASI 90 odgovor | | | | | | |
| | | | | | | |
| n (%) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 16. nedjelja | 3 | 22 | 18 | 15 | 46 | 59 |
| | | | | | | |
| | (7,0%) | (37,9%***) | (43,9%***) | (9,3%) | (36,8%*) | (53,6%*) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 24. nedjelja | 4 | 19 | 20 | 19 | 51 | 60 |
| | | | | | | |
| | (9,3%) | (32,8%**) | (48,8%***) | (11,7%) | (40,8%***) | (54,5%***) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Povlačenje | | | | | | |
| daktilisa n (%) | | | | | | |
| † | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 16. nedjelja | 10 | 21 | 26 | 40 | 46 | 54 |
| | | | | | | |
| | (37%) | (65,6%*) | (56,5%) | (32,3%) | (57,5%*) | (65,9%*) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 24. nedjelja | 4 | 16 | 26 | 42 | 51 | 52 |
| | | | | | | |
| | (14,8%) | (50,0%**) | (56,5%**) | (33,9%) | (63,8%***) | (63,4%***) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Povlačenje | | | | | | |
| entezitisa n | | | | | | |
| (%) ‡ | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 16. nedjelja | 17 | 32 | 32 | 68 | 77 | 78 |
| | | | | | | |
| | (26,2%) | (50,0%**) | (57,1%***) | (35,4%) | (54,6%*) | (55,7%*) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 24. nedjelja | 14 | 27 | 27 | 66 | 77 | 86 |
| | | | | | | |
| | (21,5%) | (42,2%*) | (48,2%**) | (34,4%) | (54,6%***) | (61,4%***) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| * p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001; u odnosu na placebo |
| |
| Sve p‑vrijednosti su prilagođene za višestruka testiranja na osnovu unapred definisane hijerarhije, u 24. nedjelji za PsA |
| studiju 2, osim za ACR70, daktilitis i entezitis, koji su bili eksploratorni parametri praćenja, i za sve parametre |
| praćenja u 16. nedjelji. |
| |
| Sve p‑vrijednosti su prilagođene za višestruka testiranja na osnovu unapred definisane hijerarhije, u 16. nedjelji za PsA |
| studiju 3, osim za ACR70 koji je bio eksploratorni parametar praćenja, i za sve parametre praćenja u 24. nedjelji. |
| |
| Imputacija pacijenata bez odgovora je upotrebljena za binarni parametar praćenja koji nedostaje. |
| |
| ACR: Američki koledž za reumatologiju; PASI: Indeks zahvaćenosti kože psorijazom i težine psorijaze; DAS: indeks aktivnosti |
| bolesti; BSA: područje tjelesne površine |
| |
| ^(◊)Primarni parametar praćenja |
| |
| ¹Sekukinumab 150 mg ili 300 mg s.c. u 0, 1, 2, 3. i 4. nedjelji, nakon čega su usledile iste doze svakog mjeseca |
| |
| † Kod pacijenata sa daktilitisom na početku (n=27, 33, 32, 46 redom za PsA studiju 2 i n=124, 80, 82, redom za PsA |
| studiju 3) |
| |
| ‡Kod pacijenata sa entezitisom na početku (n=65, 64, 56, redom za PsA studiju 2 i n=192, 141, 140, redom za PsA studiju 3) |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Početak dejstva sekukinumaba je nastupio već u 2. nedjelji. Statistički
značajna razlika u ACR 20 u poređenju sa placebom je dostignuta u 3.
nedjelji.
Procenat pacijenata koji su postigli ACR 20 odgovor po posjeti prikazan
je u Slici 2.
Slika 2 Odgovor ACR 20 u drugom ispitivanju PsA tokom vremena do 52.
nedjelje[]
Procenat pacijenata sa odgovorom
Vrijeme (nedjelje)
[]
Slični odgovori za primarne i ključne sekundarne parametre praćenja
efikasnosti su uočeni kod pacijenata sa PsA bez obzira da li su
istovremeno bili na terapiji MTX-om ili ne. U PsA studiji 2, u 24.
nedjelji, pacijenti na terapiji sekukinumabom uz istovremenu upotrebu
MTX su imali viši ACR 20 odgovor (47,7% i 54,4% za 150 mg i 300 mg
redom, u poređenju sa placebom 20,0%) i ACR 50 odgovor (31,8% i 38,6% za
150 mg i 300 mg redom u odnosu na placebo 8,0%). Pacijenti na terapiji
sekukinumabom koji nisu istovremeno primali MTX su imali viši ACR 20
odgovor (53,6% i 53,6% za150 mg i 300 mg, redom, u poređenju sa placebom
10,4%) i ACR 50 odgovor (37,5% i 32,1% za 150 mg i 300 mg, redom, u
poređenju sa placebom 6,3%).
U PsA studiji 2, i pacijenti koji nisu prethodno primali anti-TNFα i
anti-TNFα IR pacijenti na terapiji sekukinumabom su imali značajno viši
ACR 20 odgovor u odnosu na placebo u 24. nedjelji, sa nešto višim
odgovorom u grupi koja nije prethodno primala anti-TNFα terapiju (bez
prethodne anti-TNFα terapije: 64% i 58% za 150 mg i 300 mg, redom, u
poređenju sa placebom 15,9%; anti TNFα IR: 30% i 46% za 150 mg i 300 mg,
redom, u poređenju sa placebom 14,3%). U podgrupi anti-TNFα IR
pacijenata, samo je doza od 300 mg pokazala značajno višu stopu ACR 20
odgovora u poređenju sa placebom (p<0,05) i pokazala je klinički
značajnu korist u odnosu na 150 mg s obzirom na više sekundarnih
parametara efikasnosti. Poboljšanja u PASI 75 odgovoru su uočena u obe
podgrupe i doza od 300 mg je pokazala statistički značajnu korist kod
pacijenata sa neadekvatnim odgovorom na anti -TNFα.
Poboljšanja su pokazana u svim komponentama ACR rezultata, uključujući
procjenu bola od strane pacijenata. U PsA studiji 2, procenat pacijenata
koji su postigli odgovor prema modifikovanim kriterijumima odgovora kod
PsA (PsARC) bio je veći kod pacijenata na terapiji sekukinumabom (59,0%
i 61,0% za 150 mg i 300 mg, redom) u poređenju sa placebom (26,5%) u 24.
nedjelji.
U PsA Studiji 1 i PsA Studiji 2, efikasnost je održana do 104. nedjelje.
U PsA studiji 2, među 200 pacijenata inicijalno randomizovanih da
primaju sekukinumab 150 mg i 300 mg, 178 (89%) pacijenata je bilo i
dalje na liječenju u 52. nedjelji. Od 100 pacijenata randomizovanih da
primaju sekukinumab 150 mg, 64, 39 i 20 su imali ACR 20/50/70 odgovor,
redom. Od 100 pacijenata randomizovanih da primaju sekukinumab 300 mg,
64, 44 i 24 su imali ACR 20/50/70 odgovor, redom.
Radiografski odgovor
U PsA studiji 3, procjena inhibicije progresije strukturnih oštećenja
izvršena je radiografski i izražena je modifikovanim ukupnim Šarp skorom
(mTSS) i njegovim komponentama, Skorom erozije (eng. Erosion Score, ES)
i Skorom za sužavanje zglobnog prostora (eng. Joint Space Narrowing
Score, JSN). Radiografije ruku, zglobova i stopala su dobijene na
početku, u 16. nedjelji i/ili 24. nedjelji i ocjenjivane su nezavisno od
najmanje 2 osobe koje su nisu znale ni terapijsku grupu niti broj
vizite. Terapija sekukinumabom od 150 mg i 300 mg značajno je inhibirala
stopu oštećenja perifernih zglobova u poređenju sa terapijom placebom,
mjereno kao promena mTSS u odnosu na početne vrijednosti u 24. nedjelji
(Tabela 10).
Inhibicija progresije strukturnih oštećenja je takođe procjenjivana u
PsA studiji 1 u 24. i 52. nedjelji, u odnosu na početne vrijednosti.
Podaci iz 24. nedjelje su prikazani u Tabeli 10.
Tabela 10 Promjena u modifikovanom ukupnom Šarp skoru kod psorijaznog
artritisa
+----------------+--------------------------------------------------+---------------------------------+
| | PsA studija 3 | PsA studija 1 |
+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+
| | Placebo | sekukinumab | sekukinumab | Placebo | sekukinumab |
| | | 150 mg¹ | 300 mg¹ | | 150 mg² |
| | n=296 | | | n=179 | |
| | | n=213 | n=217 | | n=185 |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Ukupan skor |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Početna | 15,0 | 13,5 | 12,9 | 28,4 | 22,3 |
| vrednost | | | | | |
| | (38,2) | (25,6) | (23,8) | (63,5) | (48,0) |
| (SD) | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Srednja | 0,50 | 0,13* | 0,02* | 0,57 | 0,13* |
| vrednost | | | | | |
| promene u 24. | | | | | |
| nedjelji | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| *p<0,05 zasnovano na nominalnoj, ali ne i prilagođenoj p-vrednosti |
| |
| ¹sekukinumab 150 mg ili 300 mg s.c. u 0, 1, 2, 3. i 4. nedjelji, nakon čega su usledile iste doze |
| svakog mjeseca |
| |
| ²10 mg/kg u 0, 2. i 4. nedjelji, nakon čega su usledile supkutane doze od 75 mg ili 150 mg |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+
U PsA studiji 1, inhibicija strukturnih oštećenja se održala do 52.
nedjelje uz terapiju lijekom Cosentyx.
U PsA studiji 2, procenat pacijenata bez progresije bolesti (definisano
kao promjena u odnosu na početnu vrijednost mTSS≤0,5) od randomizacije
do 24. nedjelje je bio 80,3% uz sekukinumab 150 mg, 88,5% uz sekukinumab
od 300 mg i 73,6% za placebo. Efekat inhibicije strukturnih oštećenja je
uočen kod anti-TNFα naivnih i anti-TNFα-IR pacijenata i kod pacijenata
liječenih istovremeno sa ili bez MTX.
U PsA studiji 1, procenat pacijenata bez progresije bolesti (definisano
kao promjena u odnosu na početnu vrijednost mTSS ≤0,5) od randomizacije
do 24. nedjelje je bio 82,3% uz sekukinumab 10 mg/kg intravensku fazu –
150 mg supkutano održavanje i 75,7% kod placeba. Procenat pacijenata bez
progresije bolesti od 24. nedjelje do 52. nedjelje uz sekukinumab 10
mg/kg intravensku fazu – nakon koje je sledilo 150 mg supkutano
održavanje, kao i za pacijente na placebu koji su se prešli na 75 mg ili
150 mg supkutane primjene svake 4 nedjelje u 16. nedjelji ili 24.
nedjelji je bio 85,7% odnosno 86,8%.
Aksijalne manifestacije u PsA
Randomizovano, dvostruko slijepo, placebom kontrolisano ispitivanje
(MAXIMISE) procjenjivalo je efikasnost sekukinumaba kod 485 PsA
pacijenata sa aksijalnim manifestacijama koji prethodno nisu primali
biološku terapiju i nisu imali odgovarajući odgovor na NSAIL. Primarni
ishod, poboljšanje od najmanje 20% prema kriterijumima Međunarodnog
društva za procjenu spondiloartritisa (engl. Assessment of
SpondyloArthritis International Society, ASAS 20) postignut je u 12.
nedjelji. Liječenje sekukinumabom u dozi od 300 mg i 150 mg u poređenju
sa placebom je takođe rezultiralo većim poboljšanjem znakova i simptoma
(uključujući smanjenje spinalnog bola u odnosu na početni nivo) i
poboljšanje tjelesne funkcije (vidjeti Tabelu 11).
Tabela 11 Klinički odgovor u MAXIMISE ispitivanju u 12. nedjelji
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | Placebo | 150 mg | 300 mg |
| | | | |
| | (n=164) | (n=157) | (n=164) |
+:===================+:===================+:===================+:===================+
| ASAS 20 odgovor, % | 31,2 (24,6; 38,7) | 66,3 (58,4; 73,3)* | 62,9 (55,2; 70,0)* |
| | | | |
| (95% CI) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ASAS 40 odgovor, % | 12,2 (7,8; 18,4) | 39,5 (32,1; | 43,6 (36,2; |
| | | 47,4)** | 51,3)** |
| (95% CI) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| BASDAI 50, % | 9,8 (5,9; 15,6) | 32,7 (25,8; | 37,4 (30,1; |
| | | 40,5)** | 45,4)** |
| (95% CI) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Spinalna bol, VAS | -13,6 (-17,2; | -28,5 (-32,2; | -26,5 (-30,1; |
| | -10,0) | -24,8)** | -22,9)** |
| (95% CI) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Telesna funkcija, | -0,155 (-0,224; | -0,330 (-0,401; | -0,389 (-0,458; |
| HAQ-DI | -0,086) | -0,259)** | -0,320)** |
| | | | |
| (95% CI) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| * p<0,0001; u odnosu na placebo koristeći višestruku imputaciju. |
| |
| ** Poređenje u odnosu na placebo nije bilo prilagođeno za višestrukost. |
| |
| ASAS: kriterijumi Međunarodnog društva za procjenu spondiloartritisa; |
| BASDAI: Bath indeks aktivnosti ankilozirajućeg spondilitisa; VAS: vizuelno |
| analogna skala; HAQ-DI: Upitnik za procjenu zdravlja – Indeks onesposobljenosti. |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Poboljšanja u ASAS 20 i ASAS 40 za obje doze sekukinumaba uočene su do
4. nedjelje i održale su se do 52. nedjelje.
Fizičke funkcije i kvalitet života povezan sa zdravljem
U PsA studiji 2 i PsA studiji 3, pacijenti na terapiji sekukinumabom 150
mg (p=0,0555 i p<0,0001) i 300 mg (p=0,0040 i p<0,0001) su pokazali
poboljšanje u fizičkim funkcijama u poređenju sa pacijentima na placebu,
što je procijenjeno Upitnikom za procjenu zdravlja – Indeksom
onesposobljenosti (HAQ-DI, engl. Health Assessment Questionnaire
Disability Index) u 24. nedjelji odnosno 16. nedjelji. Poboljšanja u HAQ
DI rezultatu su uočena nezavisno od prethodne izloženosti anti-TNFα.
Slični odgovori su uočeni u Studiji 1sa PsA.
Pacijenti na terapiji lijekom Cosentyx su prijavili značajno poboljšanje
kvaliteta života povezanog sa zdravljem mjereno skorom zbirne komponente
fizičkog zdravlja u kratkom Upitniku-36 za procjenu zdravlja (SF-36 PCS
, engl. Short Form-36 Health Survey Physical Component Summary)
(p<0,001). Takođe su pokazana statistički značajna poboljšanja
eksploratornih parametara praćenja efikasnosti ocijenjenih skorom za
funkcionalnu procenu umora u hroničnoj terapiji bolesti (FACIT-F, engl.
Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue) za 150 mg i
300 mg u poređenju sa placebom (7,97, odnosno 5,97 u odnosu na 1,63) i
ova poboljšanja su se održala do 104. nedjelje u PsA studiji 2.
Slični odgovori su uočeni u Studiji 1 sa PsA, a efikasnost se održala do
52. nedjelje.
Aksijalni spondiloartritis (axSpA)
Ankilozirajući spondilitis (AS)/ Radiografski aksijalni spondiloartritis
Bezbjednost i efikasnost sekukinumaba su procjenjivane kod 816 pacijenta
u tri randomizovane, dvostruko slijepe, placebo kontrolisane studije
faze III kod pacijenata sa aktivnim ankilozirajućim spondilitisom (AS)
koji su imali Bath indeks aktivnosti ankilozirajućeg spondilitisa
(BASDAI, engl. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) ≥4
uprkos liječenju nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (NSAIL),
kortikosteroidima ili anti-reumatskim ljekovima koji modifikuju tok
bolesti (DMARD). Pacijenti u studiji 1 sa ankilozirajućim spondilitisom
(AS Studija 1) i studiji 2 sa ankilozirajućim spondilitisom (AS Studija
2) su imali dijagnozu AS sa medijanom od 2,7 do 5,8 godina. U obe
studije, primarni parametar praćenja efikasnosti je bio poboljšanje od
bar 20% prema kriterijumima Međunarodnog društva za procjenu
spondiloartritisa (ASAS 20, engl. Assessment of Spondyloarthritis
International Society) u 16. nedjelji.
U studiji 1 sa ankilozirajućim spondilitisom (AS Studija 1), studiji 2
sa ankilozirajućim spondilitisom (AS Studija 2) i studiji 3 sa
ankilozirajućim spondilitisom (AS Studija 3), 27,0%, 38,8% i 23,5%
pacijenata su prethodno bili na terapiji anti-TNFα ljekovima i prekinuli
su primjenu anti-TNFα zbog nedostatka efikasnosti ili zbog intolerancije
(anti-TNFα-IR pacijenti).
AS Studija 1 (MEASURE 1) je procjenjivala 371 pacijenata, od kojih su
14,8% odnosno 33,4% istovremeno koristili MTX ili sulfasalazin.
Pacijenti randomizovani na sekukinumab su primali 10 mg/kg intravenski u
0, 2. i 4. nedjelji, nakon čega su primali 75 mg ili 150 mg supkutano
svakog mjeseca počevši od 8. nedjelje. Pacijenti randomizovani na
placebo koji nisu odgovorili u 16. nedjelji (ranija primjena
sekukinumaba) i svi ostali pacijenti na placebu, u 24. nedjelji su
prešli na sekukinumab (bilo 75 mg ili 150 mg supkutano), nakon čega je
sledila ista doza svakog mjeseca.
AS Studija 2 (MEASURE 2) je procjenjivala 219 pacijenta, od kojih su
11,9% odnosno 14,2% istovremeno koristili MTX ili sulfasalazin.
Pacijenti randomizovani na sekukinumab su primali 75 mg ili 150 mg
supkutano u 0., 1., 2., 3. i 4. nedjelji, nakon čega su primali istu
dozu svakog mjeseca. U 16. nedjelji su pacijenti koji su na početku bili
randomizovani na početku u placebo grupu su ponovo bili randomizovani na
primjenu sekukinumaba (bilo 75 mg ili 150 mg supkutano) svakog mjeseca.
AS studija 3 (MEASURE 3) je procjenjivala 226 pacijenta, od kojih su
13,3% odnosno 23,5% istovremeno koristili MTX ili sulfasalazin.
Pacijenti randomizovani na sekukinumab su primali 10 mg/kg intravenski u
0., 2. i 4. nedjelji, nakon čega su primali 150 mg ili 300 mg supkutano
svakog mjeseca. U 16. nedjelji, pacijenti koji su na početku bili
randomizovani u placebo grupu su ponovo bili randomizovani na primjenu
sekukinumaba (bilo 150 mg ili 300 mg supkutano) svakog mjeseca. Primarni
parametar praćenja studije je bio ASAS 20 u 16. nedjelji. Pacijenti do
52. nedjelje nisu znali koji režim liječenja primaju, a ispitivanje je
nastavljeno do 156. nedjelje.
Znaci i simptomi
U AS Studiji 2, terapija lijekom Cosentyx 150 mg je pokazala veće
poboljšanje u mjerama aktivnosti bolesti u poređenju sa placebom u 16.
nedjelji (vidjeti Tabelu 12).
Tabela 12 Klinički odgovor u Studiji 2 AS u 16. nedjelji
+:----------------------------+:-------------------+:-------------------+:-------------------+
| Ishod (p-vrijednost u | Placebo (n = 74) | 75 mg | 150 mg |
| odnosu na placebo) | | | |
| | | (n = 73) | (n = 72) |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Odgovor ASAS 20, % | 28,4 | 41,1 | 61,1*** |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Odgovor ASAS 40, % | 10,8 | 26,0 | 36,1*** |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| hsCRP, (odnos nakon | 1,13 | 0,61 | 0,55*** |
| PV-a/PV) | | | |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ASAS 5/6, % | 8,1 | 34,2 | 43,1*** |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ASAS djelimična remisija, | 4,1 | 15,1 | 13,9 |
| % | | | |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| BASDAI 50, % | 10,8 | 24,7* | 30,6** |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ASDAS-CRP veliko | 4,1 | 15,1* | 25,0*** |
| poboljšanje | | | |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| * p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001; u odnosu na placebo |
| |
| Sve p-vrijednosti prilagođene za višestrukost testiranja na osnovu unaprijed definisane |
| hijerarhije, osim BASDAI 50 i ASDAS-CRP |
| |
| Imputacija pacijenata bez odgovora upotrijebljena je za binarni parametar efikasnosti |
| koji nedostaje |
| |
| ASAS: kriterijumi Međunarodnog društva za procjenu spondiloartritisa; BASDAI: Bath |
| indeks aktivnosti ankilozirajućeg spondilitisa; hsCRP: C-reaktivni protein visoke |
| osjetljivosti; ASDAS: Rezultat za aktivnost ankilozirajućeg spondilitisa; BSL: početna |
| vrijednost |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
Početak dejstva sekukinumaba 150 mg je nastupio već u 1. nedjelji za
ASAS 20 i u 2. nedjelji za ASAS 40 (superiorniji u odnosu na placebo) u
AS Studiji 2.
ASAS 20 odgovori su bili poboljšani u 16. nedjelji i kod pacijenata koji
nisu prethodno primali anti-TNFα terapiju (68,2% u odnosu na 31,1%;
p<0,05) i kod anti-TNFα IR pacijenata (50,0% u odnosu na 24,1%; p<0,05)
za sekukinumab 150 mg u poređenju sa placebom.
U AS studiji 1 i AS studiji 2, kod pacijenata na terapiji sekukinumabom
(150 mg u AS studiji 2 i oba režima u AS studiji 1) pokazano je značajno
poboljšanje znakova i simptoma u 16. nedjelji, sa uporedivom veličinom
odgovora i efikasnosti održanom do 52. nedjelje i kod pacijenata koji
nisu prethodno primali anti-TNFα i kod anti-TNFα IR pacijenata. U AS
studiji 2, od 72 pacijenta randomizovanih na sekukinumab 150 mg na
početku, 61 (84,7%) pacijent je bio i dalje na liječenju u 52. nedjelji.
Od 72 pacijenta randomizovanih na sekukinumab 150 mg, 45 odnosno 35 su
imali ASAS 20/40 odgovor.
U AS studiji 3, pacijenti na terapiji sekukinumabom (150 mg i 300 mg) su
pokazali poboljšanje znakova i simptoma, i imali su uporedive odgovore u
pogledu efikasnosti bez obzira na dozu, koji su bili superiorni u onosu
na placebo grupu u 16. nedjelji za primarni parametar praćenja studije
(ASAS 20). Generalno gledano, stope odgovora u pogledu efikasnosti u
grupi koja je primala 300 mg su bile konzistentno veće u poređenju sa
grupom koja je primala 150 mg za mjere sekundarnih ishoda. Tokom
maskiranog perioda, ASAS 20 i ASAS 40 su bili 69,7% odnosno 47,6% za 150
mg, i 74,3% odnosno 57,4% za 300 mg u 52. nedjelji. Odgovori ASAS 20 i
ASAS 40 su se održali do 156. nedjelje (69,5% i 47,6% za 150 mg, u
odnosu na 74,8% i 55,6% za 300 mg). Veće stope odgovora u korist 300 mg,
takođe su primijećene i za ASAS odgovor djelimične remisije (ASAS PR) u
16. nedjelji i održale su se do 156. nedjelje. Veće razlike u stopama
odgovora u korist 300 mg u odnosu na 150 mg su primijećene kod
anti-TNFα‑IR pacijenata (n=36) u poređenju sa anti‑TNFα naivnim
pacijentima (n=114).
Spinalna pokretljivost:
Pacijenti na terapiji sekukinumabom 150 mg su pokazali poboljšanje u
spinalnoj pokretljivosti mjerenoj promjenom od početne vrijednosti u
BASMI u 16. nedjelji i u prvom ispitivanju AS (-0,40 u odnosu na -0,12
za placebo; p=0,0114) i u Studiji 2 AS (-0,51 u odnosu na -0,22 za
placebo; p=0,0533). Ova poboljšanja su se održala do 52. nedjelje.
Fizičke funkcije i kvalitet života povezan sa zdravljem:
U AS studiji 1 i studiji 2, pacijenti na terapiji sekukinumabom 150 mg
su pokazali poboljšanja u kvalitetu života povezanim sa zdravljem
mjereno putem AS Upitnika za kvalitet života (ASQoL , engl. AS Quality
of Life Questionnaire) (p=0,001) i SF 36 Upitnika ukupne komponente
fizičkog zdravlja (SF 36 PCS , engl. SF-36 Physical Component Summary)
(p<0,001). Pacijenti na terapiji sekukinumabom 150 mg su takođe pokazali
statistički značajna poboljšanja eksploratornih mjera ishoda u fizičkoj
funkciji ocijenjenoj putem Bathovog funkcionalnog indeksa za
ankilozirajući spondilitis (BASFI, engl. Bath Ankylosing Spondylitis
Functional Index), u poređenju sa placebom ( -2,15 u odnosu na -0,68) i
u umoru ocijenjenom putem skale za funkcionalnu procjenu umora u
hroničnim bolestima (FACIT-Fatigue, engl. Functional Assessment of
Chronic Illness Therapy
– Fatigue) u poređenju sa placebom (8,10 u odnosu na 3,30). Ova
poboljšanja su se održala do 52. nedjelje.
Neradiografski aksijalni spondiloartritis (nr-axSpA)
Bezbjednost i efikasnost sekukinumaba je procijenjena kod 555 pacijenata
u randomizovanom, dvostruko slijepom, placebom kontrolisanom kliničkom
ispitivanju faze III (PREVENT), koje se sastojalo od dvogodišnje osnovne
faze i dvogodišnje faze produžetka, kod pacijenta sa aktivnim
ne-radiografskim aksijalnim spondiloartritisom (nr-axSpA), koji su
ispunjavali ASAS uslov klasifikacije (engl. Assessment of
Spondyloarthritis International Society) za aksijalni spondiloartritis
(axSpA) bez radiografskih znakova promjena u sakroilijačnim zglobovima
prema modifikovanim New York kriterijumima za ankilozirajući spondilitis
(AS). Pacijenti koji su učestvovali u ispitivanju su imali aktivnu
bolest, definisanu prema Bath indeksu aktivnosti bolesti za
ankilozirajući spondilitis (engl. Ankylosing Spondylitis Disease
Activity Index) (BASDAI) ≥4, vizuelno analognom skalom (VAS) za bol u
leđima ≥40 (na skali od 0 do 100 mm), uprkos postojećoj ili prethodnoj
terapiji nesteroidnim antiinflamatornim ljekom (NSAIL) i povišenim
vrijednostima C-reaktivnog proteina (CRP-om) i/ili potvrđenom
sakroileitisu na magnetskoj rezonanciji (MR). Pacijenti koji su
učestvovali u ovom ispitivanju su imali dijagnozu axSpA srednjeg
trajanja od 2,1 do 3,0 godina, a 54% ispitanika su bile žene.
U ispitivanju PREVENT 9,7% pacijenata je prethodno liječeno anti-TNFα
lekom i prekinulo je primjenu anti-TNFα leka ili zbog nedostatka
djelotvornosti ili zbog intolerancije (anti-TNFα-IR pacijenti).
U ispitivanju PREVENT, 9,9% pacijenata je istovremeno uzimalo MTX, a
14,8% sulfasalazin. U dvostruko slijepom periodu ispitivanja, pacijenti
su primali ili placebo ili sekukinumab tokom 52 nedjelje. Pacijenti koji
su bili randomizirani na sekukinumab, primali su 150 mg supkutano u 0.,
1., 2., 3. i 4. nedjelji, nakon čega je slijedila ista doza svakog
mjeseca, ili injekciju sekukinumaba 150 mg jednom mjesečno. Mjera
primarnog ishoda je bilo poboljšanje od najmanje 40% u kriterijima
Međunarodnog društva za procjenu spondiloartritisa (ASAS 40) u
16. nedjelji kod pacijenata koji ranije nisu uzimali anti-TNFα.
Znaci i simptomi:
U ispitivanju PREVENT, liječenje sekukinumabom 150 mg je dovelo do
značajnih poboljšanja u mjerama aktivnosti bolesti u poređenju sa
placebom u 16. nedjelji. Ove mjere uključuju odgovor ASAS 40, ASAS 5/6,
BASDAI rezultat, BASDAI 50, CRP test visoke osjetljivosti (hsCRP), ASAS
20 i ASAS odgovor djelimične remisije u poređenju sa placebom
(Tabela 13). Odgovori su održani do 52. nedjelje.
Tabela 13 Klinički odgovor u ispitivanju PREVENT u 16. nedjelji
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ishod (p-vrijednost u odnosu | Placebo | 150 mg¹ |
| na placebo) | | |
+:=============================+:========================+:========================+
| Broj randomizovanih | 171 | 164 |
| pacijenata koji ranije nisu | | |
| uzimali anti-TNFα | | |
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odgovor ASAS 40, % | 29,2 | 41,5* |
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ukupni broj randomizovanih | 186 | 185 |
| pacijenata | | |
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odgovor ASAS 40, % | 28,0 | 40,0* |
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ASAS 5/6, % | 23,7 | 40,0* |
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| BASDAI, LS srednja | -1,46 | -2,35* |
| vrijednost promjene od | | |
| početnog rezultata | | |
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| BASDAI 50, % | 21,0 | 37,3* |
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| hsCRP, (raspon nakon | 0,91 | 0,64* |
| PV‑a/PV) | | |
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odgovor ASAS 20, % | 45,7 | 56,8* |
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ASAS djelimična remisija, % | 7,0 | 21,6* |
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| *p<0,05 u odnosu na placebo |
| |
| Sve p-vrijednosti prilagođene za višestrukost testiranja na osnovu prethodno |
| definisane hijerarhije |
| |
| Imputacija bolesnika bez odgovora upotrijebljena je za binarnu mjeru ishoda koja |
| nedostaje |
| |
| ¹sekukinumab 150 mg s.c. u 0. 1. 2. 3. i 4. nedjelji nakon čega sledi ista doza |
| svakog mjeseca |
| |
| ASAS: kriteriji Međunarodnog društva za procjenu spondiloartritisa; BASDAI: Bath |
| indeks aktivnosti ankilozirajućeg spondilitisa; hsCRP: test visoke osjetljivosti |
| za C-reaktivni protein; PV: početna vrijednost; LS (engl. least square) mean: |
| srednja vrijednost dobijena metodom najmanjih kvadrata |
+----------------------------------------------------------------------------------+
Početak dejstva sekukinumaba 150 mg se pojavilo već u 3. nedjelji za
ASAS 40 kod pacijenata koji nisu ranije uzimali anti-TNFα (superioran u
odnosu na placebo) u ispitivanju PREVENT. Procenat pacijenata koji su
postigli ASAS 40 odgovor među pacijentima koji nisu ranije uzimali
anti-TNFα prikazan je prema posjeti na Slici 3.
Slika 3 ASAS 40 odgovori kod pacijenata koji nisu ranije uzimali
anti-TNFα u ispitivanju PREVENT tokom vremena do 16. nedjelje
[]
[]
Procenat pacijenta koji su postigli odgovor
Vrijeme (nedjelje) []
ASAS 40 odgovori su se takođe poboljšali u 16. nedjelji kod anti-TNFα-IR
pacijenata za sekukinumab 150 mg u poređenju sa placebom.
Fizičke funkcije i kvalitet života povezan sa zdravljem:
Pacijenti liječeni sekukinumabom 150 mg, pokazali su statistički
značajna poboljšanja u kvalitetu života do 16. nedjelje u poređenju sa
pacijentima koji su primali placebo, ocijenjeno pomoću BASFI indeksa
(engl. Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) (16. nedjelja:
‑1,75 u odnosu na ‑1,01, p<0,05). Pacijenti liječeni sekukinumabom
prijavili su značajna poboljšanja u kvalitetu života povezanim sa
zdravljem u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo do
16. nedjelje, ocijenjeno pomoću ASQoL-a (LS srednja vrijednost promjene:
16. nedjelja: ‑3,45 u odnosu na ‑1,84, p<0,05) i zbirnog skora tjelesne
komponente upitnika SF-36 (SF-36 PCS) (LS srednja vrijednost promjene:
16. nedjelja: 5,71 u odnosu na 2,93, p<0,05). Ova poboljšanja su se
održala do 52. nedjelje.
Spinalna mobilnost:
Spinalna mobilnost ocijenjena pomoću BASMI do 16. nedjelje. Brojčano
veća poboljšanja su pokazana kod pacijenata liječenih sekukinumabom u
poređenju sa pacijentima kojima je davan placebom u 4., 8., 12. i
16. nedjelji.
Inhibicija upale na snimcima magnetskom rezonancijom (MR):
Znaci upale ocjenjivani su pomoću MR na početku, i u 16. nedjelji i
izraženi su kao promjena od početka u rezultatu za edem u SI zglobovima
prema Berlinskoj metodi za sakroilijačne zglobove, rezultatu za ASspiMR
i prema Berlinskoj metodi za kičmu. Inhibicija znakova upale u
sakroilijačnim zglobovima i kičmi je bila zabilježena kod pacijenata
liječenih sekukinumabom. Srednja vrijednost promjene od početne
vrijednosti u rezultatu za edem u SI zglobovima prema Berlinskoj metodi
je bila ‑1,68 za pacijente liječene sekukinumabom 150 mg (n=180) u
odnosu na ‑0,39 za pacijente koji su primali placebo (n=174) (p<0,05).
Pedijatrijska populacija
Plak psorijaza kod djece
Pokazalo se da sekukinumab poboljšava znake i simptome kao i kvalitet
života povezan sa zdravljem kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6 i
više godina sa plak psorijazom (vidjeti Tabele 15 i 17).
Teška plak psorijaza
Bezbjednost i efikasnost sekukinumaba su procijenjeni u randomizovanom,
dvostruko slijepom, placebom i etanerceptom kontrolisanom ispitivanju
faze III kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6 do <18 godina sa
teškom plak psorijazom, koja je definisana PASI ≥20 skorom, IGA mod
2011. skorom od 4 i zahvaćenošću ≥10% tjelesne površine, koji su bili
kandidati za sistemsku terapiju. Otprilike 43% pacijenata je prethodno
bilo izloženo fototerapiji, 53% konvencionalnoj sistemskoj terapiji, 3%
biološkim ljekovima, a 9% je istovremeno imalo psorijazni artritis.
Ispitivanje psorijaze kod djece 1 (engl. paediatric psoriasis study 1)
ocjenjivalo je 162 pacijenata koji su bili randomizovani na primanje
niske doze sekukinumaba (75 mg za tjelesnu težinu <50 kg ili 150 mg za
tjelesnu težinu ≥50 kg), visoke doze sekukinumaba (75 mg za tjelesnu
težinu <25 kg, 150 mg za tjelesnu težinu ≥25 kg i <50 kg, ili 300 mg za
tjelesnu težinu ≥50 kg), ili placeba u 0. 1. 2. 3. i 4. nedjelji nakon
čega je sljedila ista doza svake 4 nedjelje, ili etanercept. Pacijenti
randomizovani na etanercept su primali 0,8 mg/kg nedjeljno (do
maksimalno 50 mg). Raspodjela pacijenata prema težini i uzrastu kod
randomizacije opisana je u Tabeli 14.
Tabela 14 Raspodjela pacijenata prema težini i uzrastu za ispitivanje 1
psorijaze kod djece
+---------------+------------+--------------+--------------+---------+------------+--------+
| Stratumi | Opis | Niska doza | Visoka doza | Placebo | Etanercept | Ukupno |
| randomizacije | | sekukinumaba | sekukinumaba | | | |
| | | | | n=41 | n=41 | N=162 |
| | | n=40 | n=40 | | | |
+:==============+:===========+:=============+:=============+:========+:===========+:=======+
| Uzrast | 6-<12 | 8 | 9 | 10 | 10 | 37 |
| | godina | | | | | |
| +------------+--------------+--------------+---------+------------+--------+
| | ≥12-<18 | 32 | 31 | 31 | 31 | 125 |
| | | | | | | |
| | godina | | | | | |
+---------------+------------+--------------+--------------+---------+------------+--------+
| Težina | <25 kg | 2 | 3 | 3 | 4 | 12 |
| +------------+--------------+--------------+---------+------------+--------+
| | ≥25-<50 kg | 17 | 15 | 17 | 16 | 65 |
| +------------+--------------+--------------+---------+------------+--------+
| | ≥50 kg | 21 | 22 | 21 | 21 | 85 |
+---------------+------------+--------------+--------------+---------+------------+--------+
Pacijenti randomizovani na primanje placeba koji nisu imali odgovor u
12. nedjelji prebačeni su ili u grupu sa niskom dozom sekukinumaba ili u
onu sa visokom dozom (doza prema pripadajućoj grupi na osnovu tjelesne
težine) pa su primili ispitivani lijek u 12., 13., 14. i 15. nedjelji,
nakon čega je sljedila ista doza svake 4 nedjelje počevši od
16. nedjelje. Mjere koprimarnih ishoda bile su udio pacijenata koji su
postigli odgovor PASI 75 i odgovor IGA mod 2011 „čista“ ili „gotovo
čista“ (0 ili 1) u 12. nedjelji.
Tokom 12‑nedjeljnog placebom kontrolisanog perioda, efikasnost i niske i
visoke doze sekukinumaba bila je uporediva za mjere koprimarnih ishoda.
Procjene odnosa izgleda u korist obje doze sekukinumaba su bile
statistički značajne i za odgovor PASI 75 i za odgovor IGA mod 2011 0
ili 1.
Svi pacijenti su bili praćeni u cilju utvrđivanja efikasnosti i
bezbjednosti tokom 52 nedjelje nakon prve doze. Udio pacijenata koji su
postigli odgovore PASI 75 i IGA mod 2011 „čista“ ili „gotovo čista“ (0
ili 1) pokazao je razdvajanje između terapijskih grupa sa sekukinumabom
i placebom u prvoj posjeti nakon početne, u 4. nedjelji, a ta razlika je
postala istaknutija u 12. nedjelji. Odgovor je održan tokom cijelog
52‑nedjeljnog perioda (vidjeti Tabelu 15). Poboljšanje stopa odgovora
PASI 50, 90, 100 i rezultati indeksa dermatološkog kvaliteta života
djece (engl. Children’s Dermatology Life Quality Index, CDLQI) 0 ili 1
takođe su se održali tokom 52‑nedjeljnog perioda.
Uz to, stope odgovora PASI 75, IGA 0 ili 1, PASI 90 u 12. i 52. nedjelji
za obje grupe sa sekukinumabom, u niskoj i visokoj dozi, bile su više od
stopa za pacijente liječene etanerceptom (vidjeti Tabelu 15).
Nakon 12. nedjelje efikasnost i niske i visoke doze sekukinumaba je bila
uporediva iako je efikasnost visoke doze bila viša za pacijente ≥50 kg.
Bezbjednosni profili niske doze i visoke doze su bili uporedivi i u
skladu sa bezbjednosnim profilom kod odraslih.
Tabela 15 Sažetak kliničkog odgovora kod teške pedijatrijske psorijaze u
12. i 52. nedjelji (ispitivanje 1 psorijaze kod djece)*
+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+:--------------+
| Kriterijum | Poređenje liječenja | 'ispitivana' | 'kontrolna' | procena | |
| odgovora | | | | odnosa | |
| +----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | 'ispitivana' naspram | n**/m (%) | n**/m (%) | ishoda (95% | p-vrijednost |
| | 'kontrolna' | | | CI) | |
+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| U 12.nedjelji*** |
+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| PASI 75 | niska doza | 32/40 (80,0) | 6/41 (14,6) | 25,78 (7,08; | <0,0001 |
| | sekukinumaba naspram | | | 114,66) | |
| | placeba | | | | |
+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | visoka doza | 31/40 (77,5) | 6/41 (14,6) | 22,65 (6,31; | <0,0001 |
| | sekukinumaba naspram | | | 98,93) | |
| | placeba | | | | |
+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | niska doza | 32/40 (80,0) | 26/41 (63,4) | 2,25 (0,73; | |
| | sekukinumaba naspram | | | 7,38) | |
| | etanercepta | | | | |
+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | visoka doza | 31/40 (77,5) | 26/41 (63,4) | 1,92 (0,64; | |
| | sekukinumaba naspram | | | 6,07) | |
| | etanercepta | | | | |
+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| IGA 0/1 | niska doza | 28/40 (70,0) | 2/41 (4,9) | 51,77 (10,02; | <0,0001 |
| | sekukinumaba naspram | | | 538,64) | |
| | placeba | | | | |
+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | visoka doza | 24/40 (60,0) | 2/41 (4,9) | 32,52 (6,48; | <0,0001 |
| | sekukinumaba | | | 329,52) | |
| | naspram. placeba | | | | |
+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | niska doza | 28/40 (70,0) | 14/41 (34,1) | 4,49 (1,60; | |
| | sekukinumaba naspram | | | 13,42) | |
| | etanercepta | | | | |
+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | visoka doza | 24/40 (60,0) | 14/41 (34,1) | 2,86 (1,05; | |
| | sekukinumaba naspram | | | 8,13) | |
| | etanercepta | | | | |
+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| PASI 90 | niska doza | 29/40 (72,5) | 1/41 (2,4) | 133,67 | <0,0001 |
| | sekukinumaba naspram | | | (16,83; | |
| | placeba | | | 6395,22) | |
+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | visoka doza | 27/40 (67,5) | 1/41 (2,4) | 102,86 | <0,0001 |
| | sekukinumaba naspram | | | (13,22; | |
| | placeba | | | 4850,13) | |
+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | niska doza | 29/40 (72,5) | 12/41 (29,3) | 7,03 (2,34; | |
| | sekukinumaba naspram | | | 23,19) | |
| | etanercepta | | | | |
+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | visoka doza | 27/40 (67,5) | 12/41 (29,3) | 5,32 (1,82; | |
| | sekukinumaba naspram | | | 16,75) | |
| | etanercepta | | | | |
+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| U 52. nedjelji |
+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| PASI 75 | niska doza | 35/40 (87,5) | 28/41 (68,3) | 3,12 (0,91; | |
| | sekukinumaba naspram | | | 12,52) | |
| | etanercepta | | | | |
| +----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | visoka doza | 35/40 (87,5) | 28/41 (68,3) | 3,09 (0,90; | |
| | sekukinumaba naspram | | | 12,39) | |
| | etanercepta | | | | |
+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| IGA 0/1 | niska doza | 29/40 (72,5) | 23/41 (56,1) | 2,02 (0,73; | |
| | sekukinumaba naspram | | | 5,77) | |
| | etanercepta | | | | |
| +----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | visoka doza | 30/40 (75,0) | 23/41 (56,1) | 2,26 (0,81; | |
| | sekukinumaba naspram | | | 6,62) | |
| | etanercepta | | | | |
+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| PASI 90 | niska doza | 30/40 (75,0) | 21/41 (51,2) | 2,85 (1,02; | |
| | sekukinumaba naspram | | | 8,38) | |
| | etanercepta | | | | |
| +----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | visoka doza | 32/40 (80,0) | 21/41 (51,2) | 3,69 (1,27; | |
| | sekukinumaba naspram | | | 11,61) | |
| | etanercepta | | | | |
+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| * za vrijednosti koje nedostaju koristila se imputacija pacijenata bez odgovora |
| |
| ** n je broj pacijenata s odgovorom, m = broj ocjenjivih pacijenata |
| |
| *** produženo vrijeme u kojem je moguće obaviti posjete u 12. nedjelji |
| |
| Odnos ishoda, 95% interval pouzdanosti i p‑vrijednost su iz egzaktnog modela logističke regresije s |
| terapijskom grupom, kategorijom početne tjelesne težine i kategorijom uzrasta kao faktorima |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Veći procenat pedijatrijskih pacijenata liječenih sekukinumabom prijavio
je poboljšanje kvaliteta života povezanog sa zdravljem, mjerene
rezultatom za CDLQI od 0 ili 1 u poređenju s placebom u 12. nedjelji
(niska doza 44,7%, visoka doza 50%, placebo 15%). Tokom vremena do i
uključujući 52. nedjelju obje grupe prema dozi sekukinumaba su bile
brojčano veće od etanercept grupe (niska doza 60,6%, visoka doza 66,7%,
etanercept 44,4%).
Umjerena do teška plak psorijaza
Bilo je predviđeno da će sekukinumab biti efikasan za liječenje
pedijatrijskih pacijenata s umjerenom plak psorijazom na osnovu
dokazanog odnosa efikasnosti i odgovora na izloženost kod odraslih
pacijenata sa umjerenom do teškom plak psorijazom, sličnosti toka
bolesti, patofiziologije i učinka lijeka kod odraslih i pedijatrijskih
pacijenata pri istim nivoima izloženosti.
Nadalje, efikasnost i bezbjednost sekukinumaba bile su procijenjene u
otvorenom multicentričnom ispitivanju faze III sa dve paralelne grupe
pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6 do <18 godina sa umjerenom do
teškom plak psorijazom, koja je definisanaPASI ≥12 skorom, IGA mod 2011
skorom ≥3 i zahvaćenošću tjelesne površine ≥10%, koji su bili kandidati
za sistemsku terapiju.
Ispitivanje psorijaze kod djece 2 (engl. paediatric psoriasis study 2)
ocjenjivalo je 84 pacijenata koji su bili randomizovani na primanje
niske doze sekukinumaba (75 mg za tjelesnu težinu <50 kg ili 150 mg za
tjelesnu težinu ≥50 kg) ili visoke doze sekukinumaba (75 mg za tjelesnu
težinu <25 kg, 150 mg za tjelesnu težinu između ≥25 kg i <50 kg, ili
300 mg za tjelesnu težinu ≥50 kg) u 0., 1., 2., 3. i 4. nedjelji, nakon
čega sledi ista doza svake 4 nedjelje. Raspodjela pacijenata prema
težini i uzrastu kod randomizacije opisana je u Tabeli 16.
Tabela 16 Raspodjela pacijenata prema težini i uzrastu za ispitivanje 2
psorijaze kod djece
+-------------+----------------+--------------+--------------+------------+
| Podgrupe | Opis | Niska doza | Visoka doza | Ukupno |
| | | sekukinumaba | sekukinumaba | |
| | | | | N=84 |
| | | n=42 | n=42 | |
+:============+:===============+:=============+:=============+:===========+
| Uzrast | 6-<12 godina | 17 | 16 | 33 |
| +----------------+--------------+--------------+------------+
| | ≥12-<18 godina | 25 | 26 | 51 |
+-------------+----------------+--------------+--------------+------------+
| Težina | <25 kg | 4 | 4 | 8 |
| +----------------+--------------+--------------+------------+
| | ≥25-<50 kg | 13 | 12 | 25 |
| +----------------+--------------+--------------+------------+
| | ≥50 kg | 25 | 26 | 51 |
+-------------+----------------+--------------+--------------+------------+
Mjere koprimarnih ishoda bile su udio pacijenata koji su postigli
odgovor PASI 75 i odgovor IGA mod 2011 „čista“ ili „gotovo čista“ (0
ili 1) u 12. nedjelji.
Efikasnost i niske i visoke doze sekukinumaba bila je uporediva i
pokazala statistički značajno poboljšanje u poređenju sa placebom za
mjere koprimarnih ishoda. Procijenjena posteriorna verovatnoća
pozitivnog učinka liječenja je bila 100%.
Pacijenti su bili praćeni najmanje tokom 52 nedjelje nakon prve primjene
radi utvrđivanja efikasnosti. Efikasnost (definisana kao odgovor PASI 75
i IGA mod 2011 „čista“ ili „gotovo čista“ [0 ili 1]) je bila primijećena
već u prvoj posjeti nakon početnog, u 2. nedjelji, a udio pacijenata
koji su postigli odgovor PASI 75 i IGA mod 2011 „čista“ ili „gotovo
čista“ (0 ili 1) povećao se do 24. nedjelje i bio održan do 52.
nedjelje. Poboljšanja odgovora PASI 90 i PASI 100 su takođe bila
primijećena u 12. nedjelji, povećala su se do 24. nedjelje i bila
održana do 52. nedjelje (vidjeti Tabelu 17).
Bezbjednosni profili niske doze i visoke doze su bili uporedivi i u
skladu sa bezbjednosnim profilom kod odraslih.
Tabela 17 Sažetak kliničkih odgovora kod umjerene do teške psorijaze kod
djece u 12. i 52. nedjelji (ispitivanje 2 psorijaze kod djece)*
+:-----------------------+:------------------+:------------------+:------------------+:------------------+
| | 12. nedjelja | 52. nedjelja |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Niska doza | Visoka doza | Niska doza | Visoka doza |
| | sekukinumaba | sekukinumaba | sekukinumaba | sekukinumaba |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Broj pacijenata | 42 | 42 | 42 | 42 |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Odgovor PASI 75 n (%) | 39 (92,9%) | 39 (92,9%) | 37 (88,1%) | 38 (90,5%) |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Odgovor IGA mod 2011 | 33 (78,6%) | 35 (83,3%) | 36 (85,7%) | 35 (83,3%) |
| „čista“ ili „gotovo | | | | |
| čista“ n (%) | | | | |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Odgovor PASI 90 n (%) | 29 (69%) | 32 (76,2%) | 32 (76,2%) | 35 (83,3%) |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Odgovor PASI 100 n (%) | 25 (59,5%) | 23 (54,8%) | 22 (52,4%) | 29 (69,0%) |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| * za vrijednosti koje nedostaju koristila se imputacija pacijenata bez odgovora |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Ti ishodi su u pedijatrijskoj populaciji sa umjerenom do teškom plak
psorijazom potvrdili gore navedene predviđene pretpostavke na osnovu
odnosa efikasnosti i odgovora na izloženost kod odraslih pacijenata.
U grupi sa niskom dozom, 50% pacijenata je postiglo CDLQI 0 ili 1 u 12.
nedjelji, a 70,7% u 52. nedjelji. U grupi sa visokom dozom, 61,9%
pacijenata je postiglo CDLQI 0 ili 1 u 12. nedjelji, a 70,3% u
52. nedjelji.
Juvenilni idiopatski artritis (JIA)
Artritis povezan sa entezitisom (ERA) i juvenilni psorijazni artritis
(JPsA)
Efikasnost i bezbjednost sekukinumaba su procijenjeni na 86 pacijenata u
3‑nedjeljoj, dvostruko slijepoj, placebom kontrolisanoj, događajima
vođenoj, randomizovanoj studiji faze III sa pacijentima uzrasta od 2 do
<18 godina sa aktivnim ERA ili JPsA dijagnostifikovanim na osnovu
modifikovanih kriterijuma Međunarodne lige reumatoloških udruženja
(engl. International League of Associations for Rheumatology, ILAR) za
klasifikaciju JIA. Studija se sastojala od otvorenog dijela (1. dio) u
kome su svi pacijenti primali sekukinumab do 12. nedjelje. Pacijenti,
koji su pokazali odgovor JIA ACR 30 u 12. nedjelji, su ušli u 2. dio,
dvostruko slijepu fazu, gde su randomizovani u odnosu 1:1 na nastavak
liječenja sekukinumabom ili na započinjanje liječenja placebom
(randomizovani prekid terapije) do 104. nedjelje ili do ponovne pojave
znakova bolesti. Pacijenti kod kojih je došlo do ponovne pojave znakova
bolesti su zatim ušli u otvoreno liječenje sekukinumabom do
104. nedjelje (3. dio).
Podtipovi JIA pacijenata su u trenutku ulaska u ispitivanje bili: 60,5%
ERA i 39,5% JPsA, koji su ili imali neadekvatan odgovor ili su bili
netolerantni na ≥1 antireumatski lijek koji modifikuje tok bolesti
(engl. disease‑modifying antirheumatic drug, DMARD) i ≥1 nesteroidni
antiinflamatorni lek (NSAIL). Na početku, upotreba MTX je prijavljena
kod 65,1% pacijenata; (63,5% [33/52] pacijenata sa ERA i 67,6% [23/34]
pacijenata sa JPsA). 12 od 52 pacijenta sa ERA je istovremeno liječeno
sulfasalazinom (23,1%). Pacijentima tjelesne mase <50 kg je na početku
(n=30) primijenjena doza od 75 mg i pacijentima tjelesne mase ≥50 kg je
na početku (n=56) primijenjena doza od 150 mg. Starost na početku je
bila u rasponu od 2 do 17 godina, sa 3 pacijenta između 2 i <6 godina,
22 pacijenta između 6 i <12 godina i 61 pacijentom između 12 i
<18 godina. Na početku, rezultat aktivnosti bolesti juvenilnog artritisa
JADAS‑27 (engl. Juvenile Arthritis Disease Activity Score, JADAS) je bio
15,1 (SD:7,1).
Mera primarnog ishoda je bilo vrijeme do pojave znakova bolesti u
randomizovanom periodu prekida terapije (2. dio). Ponovna pojava znakova
bolesti je bila definisana kao pogoršanje od ≥30% u najmanje tri od šest
kriterijuma odgovora prema JIA ACR i poboljšanje od ≥30% u ne više od
jednom od šest kriterijuma odgovora prema JIA ACR i minimalno dva
zahvaćena zgloba.
Na kraju 1. dijela, 75 od 86 (87,2%) pacijenata je pokazalo odgovor JIA
ACR 30 i ušlo u 2. dio ispitivanja.
Ispitivanje je ispunilo svoju mjeru primarnog ishoda pokazujući
statistički značajno produženje vremena do ponovne pojave znakova
bolesti kod pacijenata liječenih sekukinumabom u poređenju sa placebom u
2. dijelu. Rizik od ponovne pojave znakova bolesti je bio smanjen za 72%
kod pacijenata koji su primali sekukinumab u poređenju sa pacijentima
koji su primali placebo u 2. dijelu (stopa rizika=0,28; 95% CI: 0,13 do
0,63; p<0,001) (Slika 4 i Tabela 18). Tokom 2. dijela, ukupno
21 pacijent u grupi koja je primala placebo je doživeo događaj ponovnog
javljanja simptoma bolesti (11 JPsA i 10 ERA) u poređenju sa
10 pacijenata u grupi koja je primala sekukinumab (4 JPsA i 6 ERA).
Slika 4 Kaplan-Meierove procjene vremena do pojave znakova bolesti u
2. dijelu
[]
Udio pacijenata sa pojavom znakova bolesti (%)
Vrijeme (dani)
[] Sekukinumab ------Placebo u 2. dijelu + Cenzurisani
Broj pacijenata pod rizikom
Sekukinumab 37 36 34 33 32 30 30 29 29 29 25 25 24 23 23 23 23 23 23 21
21 21 20 14 0
Placebo u 2. dijelu 38 38 32 29 28 25 22 21 21 21 20 20 19 19 19 18 18
16 16 15 15 15 15 10 0
Tabela 18 Analiza preživljavanja za vrijeme do ponovne pojave znakova
bolesti – 2. dio
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Sekukinumab | Placebo u 2. dijelu |
| | | |
| | (N=37) | (N=38) |
+:=================================+:========================+:========================+
| Broj događaja ponovnog javljanja | 10 (27,0) | 21 (55,3) |
| simptoma bolesti na kraju | | |
| 2. dijela, n (%) | | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Kaplan-Meierove procene: | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana, u danima (95% CI) | NI (NI, NI) | 453,0 (114,0; NI) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa bez javljanja simptoma | 85,8 (69,2; 93,8) | 60,1 (42,7; 73,7) |
| bolesti u 6. mjesecu (95% CI) | | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa bez javljanja simptoma | 76,7 (58,7; 87,6) | 54,3 (37,1; 68,7) |
| bolesti u 12. mjesecu (95% CI) | | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa bez javljanja simptoma | 73,2 (54,6; 85,1) | 42,9 (26,7; 58,1) |
| bolesti u 18. mjesecu (95% CI) | | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stepen rizika prema placebu: | 0,28 (0,13; 0,63) |
| Procjena (95% CI) | |
+----------------------------------+---------------------------------------------------+
| p‑vrijednost iz stratifikovanog | <0,001** |
| log‑rank testa | |
+----------------------------------+---------------------------------------------------+
| Analiza je sprovedena na svim randomizovanim pacijentima koji su primili najmanje |
| jednu dozu ispitivanog lijeka u 2. dijelu. |
| |
| Sekukinumab: svi pacijenti koji nisu primili placebo. Placebo u 2. dijelu: svi |
| pacijenti koji su primili placebo u 2. dijelu i sekukinumab u drugom |
| dijelu/djelovima. NR = Nije računljivo. ** = Statistički značajno na jednostranom |
| nivou značajnosti 0,025 |
+--------------------------------------------------------------------------------------+
U otvorenom 1. dijelu ispitivanja, svi pacijenti su primali sekukinumab
do 12. nedjelje. U 12. nedjelji, 83,7% djece je bilo je sa odgovorom JIA
ACR 50, 67,4% sa odgovorom JIA ACR 70, i 38,4% sa odgovorom JIA ACR 90
(Slika 5). Početak djelovanja sekukinumaba je nastupio već u 1.
nedjelji. U 12. nedjelji rezultat JADAS‑27 je bio 4,64 (SD:4,73) i
srednja vrijednost smanjenja u JADAS‑27 od početne vrijednosti je bila
‑10,487 (SD:7,23).
Slika 5 Odgovor JIA ACR 30/50/70/90 za ispitanike do 12. nedjelje u
1. dijelu*
[]
Procenat ispitanika sa odgovorom
Vrijeme (nedjelje)
[]
*za vrijednosti koje nedostaju koristila se imputacija pacijenata bez
odgovora
Podaci u uzrasnoj grupi od 2 do <6 godina nisu dovoljni za donošenje
zaključka zbog malog broja pacijenata mlađih od 6 godina uključenih u
ispitivanje.
Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka Cosentyx za psorijazu plak kod pedijatrijskih
pacijenata uzrasta od rođenja do 6 godina, i za hronični idiopatski
artritis za pedijatrijske pacijente uzrasta od rođenja do 2 godine
(vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Većina farmakokinetičkih podataka zabilježenih kod pacijenata sa plak
psorijazom, psorijaznim artritisom i ankilozirajućim spondilitisom je
bila slična.
Resorpcija
Nakon pojedinačne supkutane doze od 300 mg u tečnoj formulaciji kod
zdravih dobrovoljaca, sekukinumab je dostigao maksimalne koncentracije u
serumu od 43,2±10,4 mikrograma/ml između 2. i 14. dana nakon primjene
doze.
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, nakon pojedinačne
supkutane doze od 150 mg ili 300 mg kod pacijenata sa psorijazom plak,
sekukinumab je dostigao maksimalne koncentracije u serumu od 13,7±4,8
mikrograma/ml odnosno 27,3±9,5 mikrograma/ml, između 5. i 6. dana nakon
doze.
Nakon početnog nedjeljnog doziranja tokom prvog mjeseca, vrijeme do
postizanja maksimalne koncentracije je bilo između 31. i 34. dana na
osnovu populacione farmakokinetičke analize.
Na osnovu simuliranih podataka, maksimalne koncentracije u ravnotežnom
stanju (C_(max,ss)) nakon supkutane primjene 150 mg ili 300 mg su bile
27,6 mikrograma/ml odnosno 55,2 mikrograma/ml. Populaciona
farmakokinetička analiza ukazuje na to da se ravnotežno stanje postiže
nakon 20 nedjelja uz mjesečne režime doziranja.
U poređenju sa izloženošću nakon pojedinačne doze, populaciona
farmakokinetička analiza pokazala je da su pacijenti imali dvostruko
povećanje maksimalnih koncentracija u serumu i površine ispod krive
(PIK) nakon ponovljenog mjesečnog doziranja tokom održavanja.
Populaciona farmakokinetička analiza je pokazala da se sekukinumab
resorbovao sa prosječnom apsolutnom bioraspoloživošću od 73% kod
pacijenata sa psorijazom plak. U svim ispitivanjima su izračunate
apsolutne bioraspoloživosti u rasponu od 60 do 77%.
Biorapoloživost sekukinumaba kod pacijenata sa PsA je bila 85% na
osnovu populacionog farmakokinetičkog modela.
Nakon primjene pojedinačne supkutane injekcije od 300 mg rastvora za
injekciju u napunjenom injekcionom špricu kod pacijenata sa plak
psorijazom, sistemska izloženost sekukinumabu je bila slična onoj koja
je prethodno zabilježena sa primjenom 2 injekcije od 150 mg.
Nakon supkutane primjene doze od 300 mg u 0., 1., 2., 3. i 4. nedjelji
nakon koje sledi 300 mg svake 2 nedjelje, srednja vrijednost ± SD
najniže koncentracije sekukinumaba u stanju dinamičke ravnoteže u
16. nedjelji je bila otprilike 55,1±26,7 mikrograma/ml u 1. HS
ispitivanju, odnosno 58,1±30,1 mikrograma/ml u 2. HS ispitivanju.
Distribucija
Srednji volumen distribucije tokom završne faze (Vz) nakon pojedinačne
intravenske primjene je bio u opsjegu od 7,10 do 8,60 l kod pacijenata
sa psorijazom plak, što ukazuje na to da sekukinumab ima ograničenu
distribuciju u perifernim odjeljcima.
Metabolizam
Većina eliminacije IgG se odvija putem unutarćelijskog katabolizma,
nakon fluidne faze endocitoze ili endocitoze posredovane receptorom.
Eliminacija
Srednji sistemski klirens (CL) nakon pojedinačne intravenske primjene
kod pacijenata sa psorijazom plak je bio u opsegu od 0,13 do 0,36
l/dan. U populacionoj farmakokinetičkoj analizi, srednji sistemski
klirens (CL) je bio 0,19 l/dan kod pacijenata sa psorijazom plak. Pol
nije imao uticaj na CL. Klirens je bio dozno i vremenski nezavistan.
Srednje poluvrijeme eliminacije, procijenjeno iz populacione
farmakokinetičke analize, je bilo 27 dana kod pacijenata sa psorijazom
plak, u opsegu od 18 do 46 dana u ispitivanjima psorijaze sa
intravenskom primjenom.
U populacionoj farmakokinetičkoj analizi, srednji sistemski CL nakon
supkutane primjene doze od 300 mg u 0., 1., 2., 3. i 4. nedjelji nakon
koje slijedi 300 mg svake 2 nedjelje kod pacijenata sa gnojnim
zapaljenjem znojnih žlijezda (hidradenitis suppurativa) je bio
0,26 l/dan.
Srednje poluvrijeme eliminacije, procijenjeno iz populacione
farmakokinetičke analize, je bilo 23 dana kod pacijenata sa gnojnim
zapaljenjem znojnih žlijezda (Hidradenitis suppurativa).
Linearnost/ne-linearnost
Farmakokinetika pojedinačnih i višestrukih doza sekukinumaba kod
pacijenata sa psorijazom plak je bila utvrđena u nekoliko ispitivanja
sa intravenskim dozama u opsegu od 1x 0,3 mg/kg do 3x 10 mg/kg i sa
supkutanim dozama u rasponu od 1x 25 mg do višestrukih doza od 300 mg.
Izloženost je bila proporcionalna dozi u svim režimima doziranja.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize sa ograničenim brojem
starijih pacijenata (n=71 za uzrast ≥65 godina i n=7 za uzrast ≥75
godina), klirens je bio sličan kod starijih pacijenata i kod
pacijenata mlađih od 65 godina.
Pacijenti sa poremećajem funkcije bubrega ili jetre
Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka kod pacijenata sa oštećenjem
bubrega ili jetre. Očekuje se da će bubrežna eliminacija
nepromijenjenog sekukinumaba, koji je IgG monoklonsko antitijelo, biti
niska i male važnosti. IgG se uglavnom eliminišu putem katabolizma i
ne očekuje se da će oštećenje jetre uticati na klirens sekukinumaba.
Uticaj tjelesne mase na farmakokinetiku
Klirens i volumen distribucije sekukinumaba se povećavaju sa povećanjem
tjelesne mase.
Pedijatrijska populacija
Plak psorijaza
U objedinjenim podacima dva pedijatrijska ispitivanja, pacijentima sa
umjerenom do teškom plak psorijazom (uzrasta od 6 do manje od 18 godina)
bio je primijenjen sekukinumab prema preporučenom režimu doziranja za
pedijatrijske pacijente. U 24. nedjelji pacijenti tjelesne težine ≥25 i
<50 kg su imali srednju vrijednost ± SD najniže koncentracije u stanju
dinamičke ravnoteže od 19,8 ± 6,96 mikrograma/mL (n=24) nakon 75 mg
sekukinumaba i pacijenti tjelesne težine ≥50 kg imali su srednju
vrijednost ± SD najniže koncentracije od 27,3 ± 10,1 mikrograma/mL
(n=36) nakon 150 mg sekukinumaba. Srednja vrijednost ± SD najniže
koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže kod pacijenata težine <25 kg
(n=8) bila je 32,6 ± 10,8 mikrograma/mL u 24. nedjelji nakon doze od
75 mg.
Juvenilni idiopatski artritis
U pedijatrijskom ispitivanju, sprovedenom na pacijentima sa ERA i JPsA
(uzrasta od 2 do manje od 18 godina), bio je primijenjen sekukinumab
prema preporučenom režimu doziranja za pedijatrijske pacijente. U
24. nedjelji, pacijenti tjelesne mase <50 kg i ≥50 kg su imali srednju
vrijednost ± SD najniže koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže od
25,2 ± 5,45 mikrograma/ml (n=10) odnosno 27,9 ± 9,57 mikrograma/ml
(n=19).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci nisu otkrili nikakvu poseban rizik za ljude
(odrasle ili pedijatrijske pacijente) na osnovu konvencionalnih
ispitivanja bezbjednosne farmakologije, studija toksičnosti
ponavljanih doza i reproduktivne toksičnosti ili ukrštene reaktivnosti
tkiva.
Nisu sprovedena ispitivanja na životinjama za procjenu karcinogenog
potencijala sekukinumaba.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Trehaloza dihidrat
L-histidin/L-histidin hidrohlorid, monohidrat
L-metionin
polisorbat 80
voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati
sa drugim lijekovima.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
Ukoliko je potrebno, lijek Cosentyx može da bude izvan frižidera do 4
dana na sobnoj temperaturi, ali ne iznad 30 ºC.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2ºC - 8ºC). Ne zamrzavati.
Čuvati špric u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Lijek Cosentyx 150 mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu je pakovan u napunjeni stakleni injekcioni špric od 1 ml sa čepom
klipa od bromobutilne gume obložen silikonom, pričvršćenom iglom 27G x
½″ i čvrstim štitnikom igle od stiren-butadien gume, postavljenog u
pasivnom sigurnosnom uređaju od polikarbonata.
Pakovanje sadrži 2 napunjena injekciona šprica.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Lijek Cosentyx 150 mg rastvor za injekciju je pakovan u napunjeni
injekcioni špric za jednokratnu primjenu, namijenjen za individualnu
upotrebu. Špric treba da se izvadi iz frižidera 20 minuta prije
ubrizgavanja kako bi mogao da dostigne sobnu temperaturu.
Prije upotrebe se preporučuje da se vizuelno pregleda napunjeni špric.
Tečnost treba da bude bistra. Boja može da joj varira od bezbojne do
blago žute. Možda ćete vidjeti mjehurić vazduha, što je normalno.
Nemojte ga upotrebljavati ako tečnost sadrži lako vidljive čestice, ako
je zamućena ili izrazito smeđa. Detaljna uputstva za upotrebu su
navedena u Uputstvu za lijek.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal je potrebno ukloniti u skladu
sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica Ul. Svetlane
Kane Radević br. 3, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/17/77 – 7345
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
16.01.2017. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2025. godine