Coryol uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Coryol, 6,25 mg, tableta
Coryol, 12,5 mg, tableta
Coryol, 25 mg, tableta
INN: karvedilol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Coryol, 6,25 mg, tableta
Svaka tableta sadrži 6,25 mg karvedilola.
Coryol, 12,5 mg, tableta
Svaka tableta sadrži 12,5 mg karvedilola.
Coryol, 25 mg, tableta
Svaka tableta sadrži 25 mg karvedilola.
Pomoćne supstance:
----------------- ----------------- ----------------- -----------------
6,25 mg tablete 12,5 mg tablete 25 mg tablete
laktoza 68,64 mg 137,28 mg 80,75 mg
saharoza 5 mg 10 mg 60 mg
----------------- ----------------- ----------------- -----------------
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Coryol, 6,25 mg, tablete
Ovalne, blago bikonveksne, bijele, sa podionom crtom na jednoj strani i
oznakom "S2" na drugoj strani.
Tablete se mogu podijeliti na jednake polovine.
Coryol, 12,5 mg, tablete
Ovalne, blago bikonveksne, bijele, sa podionom crtom na jednoj strani i
oznakom "S3" na drugoj strani. Tablete se mogu podijeliti na jednake
polovine.
Coryol, 25 mg, tablete
Okrugle, blago bikonveksne, bijele, sa podionom crtom na jednoj strani.
Tablete se mogu podijeliti na jednake polovine.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Dopunska terapija simptomatske kongestivne srčane insuficijencije, u
cilju smanjenja morbiditeta i poboljšanja opšteg stanja pacijenta.
Hipertenzija.
Dugotrajna profilaksa stabilne angine pektoris.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Simptomatska kongestivna srčana insuficijencija
Karvedilol se kod umjerene do ozbiljne srčane insuficijencije daje kao
dodatak uobičajenoj osnovnoj terapiji diureticima, ACE inhibitorima,
digitalisom i/ili vazodilatatorima. Pacijent mora biti klinički stabilan
(bez promjena u NYHA klasi, bez hospitalizacije zbog insuficijencije
srca), a osnovna terapija mora biti stabilna najmanje 4 nedjelje prije
liječenja. Osim toga, pacijent mora imati smanjenu ejekcionu frakciju
lijeve komore, frekvencija srca mora biti > 50 otkucaja/min, a sistolni
krvni pritisak > 85 mmHg (vidjeti dio 4.3.).
Odrasli
Početna doza je 3,125 mg 2 puta dnevno tokom dvije nedjelje. Ako
pacijent ove doze dobro podnosi, možete ih postupno, sa dvonedjeljnim
razmakom povećavati do optimalne doze. Sljedeće doze su 6,25 mg 2 puta
dnevno, a zatim 12,5 mg 2 puta dnevno i na kraju 25 mg 2 puta dnevno.
Pacijent treba da uzme najveću dozu koju dobro podnosi.
Najveća preporučena doza je 25 mg 2 puta na dan za pacijente tjelesne
mase ispod 85 kg. Pacijentima težim od 85 kg dozu možete oprezno
povećati na 50 mg 2 puta na dan pod uslovom da srčana insuficijencija
nije ozbiljna. Povećanje doze na 50 mg dva puta dnevno treba sprovoditi
oprezno uz strogi nadzor ljekara.
Na početku liječenja ili nakon povećanja doze može doći do prolaznog
pogoršanja simptoma srčane insuficijencije, pogotovo kod pacijenata sa
ozbiljnom srčanom insuficijencijom i/ili kod onih koji primaju visoke
doze diuretika. Ovo obično ne zahtijeva prekid terapije, ali se doza ne
smije povećavati. Dva sata nakon početka liječenja ili povećanja doze,
pacijenta treba da prati ljekar/kardiolog. Prije svakog povećanja doze,
pacijenta treba pregledati radi mogućih simptoma pogoršanja srčane
insuficijencije ili simptoma prekomjerne vazodilatacije (npr. provjeriti
funkciju bubrega, tjelesnu masu, krvni pritisak, frekvenciju srca i
srčani ritam). Pogoršanje insuficijencije srca ili zadržavanje tečnosti
liječe se povećanjem doze diuretika, a doza karvedilola se ne smije
povećavati sve dok pacijent bude stabilan. Ukoliko dođe do bradikardije
ili usporenog AV sprovođenja, prvo treba pratiti koncentraciju
digoksina. Povremeno može biti neophodno smanjenje doze karvedilola ili
privremeni potpuni prekid liječenja. Čak i u ovim slučajevima, često se
može uspješno nastaviti titracija doze karvedilola.
U slučaju insulin nezavisnog dijabetes melitusa (engl. non-insulin
dependant diabetes mellitus, NIDDM) ili insulin zavisnog dijabetes
melitusa (engl. insulin dependant diabetes mellitus, IDDM) tokom
titracije doze treba redovno pratiti funkciju bubrega, trombocite i
glukozu. Međutim, nakon završene titracije doze učestalost praćenja može
se smanjiti.
Ako se upotreba lijeka Coryol obustavi na više od dvije nedjelje,
terapiju treba ponovo započeti dozom od 3,125 mg dva puta na dan, a
prilagođavanje na veću dozu vršiti u skladu sa gore navedenim
preporukama za doziranje.
Bubrežna insuficijencija
Dozu treba odrediti za svakog pacijenta posebno, ali prema
farmakokinetičkim parametrima nema dokaza da je prilagođavanje doze
karvedilola neophodno kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom.
Umjereni poremećaj funkcije jetre
Može biti potrebno prilagođavanje doze.
Stariji pacijenti
Stariji pacijenti mogu biti osjetljiviji na dejstvo karvedilola, pa ih
treba pažljivije pratiti.
Djeca
Bezbjednost i efikasnost kod djece mlađe od 18 godina nijesu utvrđeni.
Hipertenzija
Lijek karvedilol se za terapiju hipertenzije može koristiti sam ili u
kombinaciji sa drugim antihipertenzivima, pogotovo tiazidnim
diureticima. Preporučuje se doziranje jednom dnevno; međutim, maksimalna
preporučena pojedinačna doza je 25 mg, a maksimalna preporučena dnevna
doza je 50 mg.
Odrasli
Preporučena doza za započinjanje terapije iznosi 12,5 mg jednom dnevno
tokom prva dva dana. Poslije toga, preporučuje se doza od 25 mg jednom
dnevno. Iako je ovo adekvatna doza kod većine pacijenata, ako je
neophodno, doza se može titrirati do preporučene maksimalne dnevne doze
od 50 mg jednom dnevno ili u podijeljenim dozama.Titraciju doze treba
vršiti u intervalima od najmanje dvije nedjelje.
Stariji pacijenti
Preporučuje se inicijalna doza od 12,5 mg na dan. Ovo je u nekim
slučajevima dovodilo do zadovoljavajuće kontrole. Ako odgovor nije
adekvatan, doza se može titrirati do preporučene maksimalne dnevne doze
od 50 mg, koja može da se daje jednom dnevno ili u podijeljenim dozama.
Titraciju doze treba vršiti u intervalima od najmanje dvije nedjelje.
Djeca
Bezbjednost i efikasnost kod djece mlađe od 18 godina nijesu utvrđeni.
Angina
Preporučuje se režim doziranja od dva puta dnevno.
Odrasli
Preporučena doza za započinjanje terapije iznosi 12,5 mg dva puta na dan
tokom prva dva dana. Poslije toga, preporučuje se doza od 25 mg dva puta
na dan. Ukoliko je neophodno, doza se može postepeno titrirati do
maksimalno 50 mg dva puta dnevno. Titraciju doze treba vršiti u
intervalima od najmanje dvije nedjelje.
Stariji pacijenti
Preporučena početna doza je 12,5 mg dva puta dnevno tokom dva dana.
Nakon toga se liječenje nastavlja dozom od 25 mg dva puta dnevno, što je
i maksimalna preporučena dnevna doza.
Djeca
Bezbjednost i efikasnost kod djece mlađe od 18 godina nijesu utvrđeni.
Kao i druge beta blokatore, a naročito kod koronarnih bolesnika,
karvedilol treba ukidati postupno (vidjeti dio 4.4.).
Način primjene
Tablete treba uzeti sa tečnošću. Pacijenti oboljeli od kongestivne
srčane insuficijencije (KSI) treba da uzimaju lijek Coryol sa hranom da
bi usporili resorpciju i redukovali pojavu ortostatske hipotenzije.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu lijeka ili na bilo koju pomoćnu
supstancu navedenih u dijelu 6.1
- Nestabilna/dekompenzovana insuficijencija srca koja iziskuje
intravensku inotropnu podršku
- Klinički manifestno oboljenje jetre
Kao drugi beta blokatori
Istorija bronhospazma ili astme
- AV srčani blok drugog i trećeg stepena (osim ako postoji ugrađeni
pejsmejker)
- Teška bradikardija (< 50 otkucaja u minuti)
- Kardiogeni šok
- Sindrom oboljelog sinusa (uključujući i sino-atrijalni blok)
- Teška hipotenzija (sistolni krvni pritisak < 85 mmHg)
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Hronična kongestivna srčana insuficijencija
Kod pacijenata sa hroničnom kongestivnom srčanom insuficijencijom tokom
prilagođavanja na veću dozu lijeka Coryol, može doći do pogoršanja
srčane insuficijencije ili retencije tečnosti. Ukoliko se pojave takvi
simptomi, dozu diuretika treba povećati, a dozu lijeka Coryol ne treba
povećavati sve dok se kliničko stanje ne stabilizuje. Ponekad može biti
neophodno smanjenje doze lijeka Coryol, a u rijetkim slučajevima i
privremena obustava. Ove epizode ne isključuju kasnije uspješno
titriranje doze lijeka Coryol.
Lijek Coryol treba primjenjivati oprezno u kombinaciji sa glikozidima
digitalisa, jer oba lijeka usporavaju AV sprovodljivost (vidjeti dio
4.5).
Bubrežna funkcija u slučaju kongestivne srčane isuficijencije
Pojava reverzibilnog pogoršanja bubrežne funkcije zabilježena je tokom
terapije lijekom Coryol kod pacijenata sa hroničnom srčanom
insuficijencijom i niskim krvnim pritiskom (sistolni KP < 100 mmHg),
ishemijskom bolešću srca i difuznom vaskularnom bolešću i/ili već
postojećom bubrežnom insuficijencijom. Kod pacijenata sa KSI koji imaju
ove faktore rizika, tokom prilagođavanja na veću dozu lijeka Coryol
treba pratiti bubrežnu funkciju i u slučaju da dođe do težeg pogoršanja
bubrežne funkcije, lijek Coryol treba obustaviti ili smanjiti dozu.
Poremećaj lijeve komore nakon akutnog infarkta miokarda: Prije početka
terapije karvedilolom, pacijenta treba liječiti ACE inhibitorima
najmanje 48 sati: doza ACE inhibitora trebala bi biti stabilna kroz
najmanje 24 sata. Pacijent treba da bude klinički stabilan prije početka
terapije karvedilolom.
Hronična opstruktivna bolest pluća
Kod pacijenata sa hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (HOBP) sa
bronhospastičkom komponentom koji nijesu na oralnoj ili inhalacionoj
terapiji, lijek Coryol treba primjenjivati sa oprezom i samo u slučaju
da potencijalna korist za pacijenta prevazilazi potencijalni rizik. Kod
pacijenata koji su skloni bronhospastičkim reakcijama može doći do
respiratornog distresa usljed mogućeg povećanja otpora u disajnim
putevima. Pacijente treba pažljivo pratiti prilikom uvođenja lijeka
Coryol u terapiju i tokom povećanja doze. U slučaju pojave bronhospazma
tokom terapije lijekom Coryol, dozu treba smanjiti.
Dijabetes
Lijek Coryol treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa dijabetes
melitusom, jer njegova primjena
može biti povezana sa pogoršanjem kontrole glukoze u krvi, ili može da
maskira ili oslabi rane znake akutne hipoglikemije. Kod pacijenata sa
koji su na terapiji insulinom , po pravilu, prednost se daje
alternativama beta-blokatorskoj terapiji. Kod pacijenata sa hroničnom
srčanom insuficijencijom i dijabetesom, upotreba lijeka Coryol može biti
udružena sa pogoršanjem kontrole glukoze u krvi. Zbog toga kod
dijabetičara prilikom uvođenja ili povećanja doze lijeka Coryol treba
redovno pratiti nivo glukoze u krvi i u skladu s tim podesiti
hipoglikemijsku terapiju (vidjeti dio 4.5.).
Periferna vaskularna bolest i Raynaud-ov sindrom
Lijek Coryol treba oprezno koristiti kod pacijenata sa perifernom
vaskularnom bolešću (npr. Raynaud-ov sindrom) pošto beta-blokatori mogu
da provociraju ili pogoršaju simptome arterijske insuficijencije.
Tireotoksikoza
Lijek Coryol, kao i ostali beta-blokatori može da maskira simptome
tireotoksikoze.
Anestezija i veliki operativni zahvati: Treba biti oprezan kod
pacijenata kod kojih se planira veći operativni zahvat jer lijek
karvedilol i anestetici mogu imati sinergističko negativno inotropno
dejstvo (vidjeti dio 4.5.)
Bradikardija
Lijek Coryol može izazvati bradikardiju. Ako dođe do smanjenja pulsa na
ispod 55 otkucaja u minuti, dozu lijeka Coryol treba smanjiti.
Preosjetljivost
Treba biti oprezan kada se lijek Coryol daje pacijentima sa istorijom
teških reakcija preosjetljivosti, kao i onima koji su na terapiji
desenzibilizacije, jer beta-blokatori mogu da pojačaju kako osjetljivost
na alergene, tako i težinu reakcija preosjetljivosti.
Teške kožne neželjene raekcije
Veoma rijetki slučajevi teških kožnih neželjenih reakcija kao što su
toksična epidermalna nekroliza (TEN) i Steven-Johnson-ov sindrom syndrom
(SJS) su bili zabelježeni tokom terapije lijekom Coryol (vidjeti dio
4.8). Primjenu lijeka Coryol treba trajno obustaviti kod pacijenata kod
kojih se jave teške kožne neželjene reakcije, kao vjerovatna posljedica
liječenja ovim lijekom.
Psorijaza
Pacijentima sa istorijom psorijaze udružene sa terapijom
beta-blokatorima, lijek Coryol treba davati samo nakon procjene odnosa
koristi i rizika.
Interakcije sa drugim ljekovima
Postoji veliki broj značajnih farmakokinetičkih i farmakodinamskih
interakcija sa drugim ljekovima (npr. digoksinom, ciklosporinom,
rifampicinom, anesteticima, antiairitmicima - vidjeti dio 4.5).
Feohromocitom
Kod pacijenata sa feohromocitomom, prije upotrebe beta-blokatora treba
započeti primjenu alfa-blokatora. Iako lijek Coryol djeluje i kao alfa-
i kao beta-blokator, nema iskustava sa upotrebom karvedilola kod ovih
stanja. Stoga je potreban oprez kada se lijek Coryol daje pacijentima za
koje se sumnja da imaju feohromocitom.
Prinzmetalova angina
Ljekovi sa neselektivnom beta-blokatorskom aktivnošću mogu izazvati bol
u grudima kod pacijenata koji imaju Prinzmetalovu (varijantnu) anginu.
Nema kliničkih iskustava sa karvedilolom kod ovih pacijenata, iako
alfa-blokatorska aktivnost lijeka Coryol može da spriječi ove simptome.
Potreban je oprez kada se lijek Coryol daje pacijentima za koje se
sumnja da imaju Prinzmetalovu anginu.
Kontaktna sočiva
Pacijente koji nose kontaktna sočiva treba upozoriti da postoji
mogućnost smanjenog lučenja suza.
Sindrom obustave
Iako angina nije primijećena prilikom obustave terapije karvedilolom,
liječenje lijekom Coryol se ne smije naglo prekinuti pogotovo, kod
pacijenata sa ishemijskom bolešću srca. Lijek Coryol treba obustavljati
postepeno (tokom 2 nedjelje).
Upotreba karvedilola kod pacijenata sa simptomatskom kongestivnom
srčanom insuficijenijom, nije pokazala da smanjuje mortalitet.
Posebne informacije o nekim sastojcima lijeka
Lijek Coryol sadrži saharozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili
malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Lijek Coryol sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
poremećajem nepodnošenjafruktoze, malapsorpcijom glukoze i galaktoze ili
insuficijencijom sukraza-izomaltaza ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Farmakokinetičke interakcije
Uticaj lijeka Coryol na farmakokinetiku drugih ljekova
Karvedilol je supstrat kao i inhibitor P-glikoproteina. Zbog toga
bioraspoloživost ljekova čiji se transport vrši P-glikoproteinom, može
biti povećana prilikom istovremene primjene sa karvedilolom.
Bioraspoloživost karvedilola može biti modifikovana induktorima ili
inhibitorima P-glikoproteina.
Inhibitori, kao i induktori, CYP2D6 i CYP2C9, mogu stereoselektivno
izmijeniti sistemski i/ili presistemski metabolizam karvedilola, što
dovodi do povećanja ili smanjenja koncentracija R- i S-karvedilola u
plazmi (vidjeti dio 5.2). Neki primjeri koji su primijećeni kod
pacijenata ili kod zdravih osoba su nabrojani ispod, ali lista nije
potpuna.
Digoksin
Povećana izloženost digoksinu do 20% je pokazana u nekim studijama na
zdravim dobrovoljcima i kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom.
Značajno veći efekti su uočeni kod pacijenata muškog pola u odnosu na
ženski pol. Zbog toga se preporučuje praćenje koncentracije digoksina
prilikom započinjanja terapije, podešavanja doze ili obustave primjene
lijeka Coryol (vidjeti dio 4.4). Karvedilol ne utiče na digoksin
primijenjen intravenski..
Ciklosporin
Dvije studije, koje su sprovedene na pacijentima sa transplantovanim
bubrezima i srcem i koji su primali ciklosporin oralno, pokazale su
povećanje plazma koncentracija ciklosporina nakon uvođenja karvedilola u
terapiju. Izgleda da karvedilol povećava resorpciju oralno primijenjenog
ciklosporina za oko 10 do 20%. Da bi se održavali terapijski nivoi
cikolosporina, potrebno je smanjenje doze ciklosporina za 10-20%.
Mehanizam interakcija je nepoznat, ali se smatra da inhibicija crevnog P
glikoproteina karvedilolom može biti uključena. Preporučuje se, usljed
velikih indvidualnih razlika u nivoima ciklosporina, da se pažljivo
prate koncentracije ciklosporina nakon uvođenja karvedilola u terapiju i
da se doza ciklosporina prilagodi na odgovarajući način.
U slučaju intravenske primjene ciklosporina, ne očekuje se interakcija
sa karvedilolom.
Uticaj drugih ljekova na farmakokinetiku lijeka Coryol
Rifampicin
U studiji na 12 zdravih ispitanika, izloženost karvedilolu je smanjena
za oko 60% tokom istovremene primjene sa rifampicinom. Uočeno je
smanjenje antihipertenzivnog efekta karvedilola na sistolni krvni
pritisak. Mehanizam nastanka interakcije je nepoznat, ali može biti
posljedica indukcije intestinalnog P-glikoproteina rifampicinom.
Potrebno je pažljivo praćenje efekta beta-blokade kod pacijenata koji
istovremeno dobijaju karvedilol i rifampicin.
Amjodaron:
U in vitro ispitivanjima na mikrozomima ljudske jetre, pokazano je da
amjodaron i desetilamjodaron inhibiraju oksidaciju R i S-karvedilola.
Koncentracija R i S-karvedilola je bila značajno povećana, 2,2 puta kod
pacijenata sa srčanom insuficijencijom koji su istovremeno dobijali
karvedilol i amjodaron u poređenju sa pacijentima koji su bili na
monoterapiji karvedilolom. Uticaj na S-karvedilol je pripisan
desmetilamjodaronu, metabolitu amjodarona, koji je snažan inhibitor
CYP2C9. Potrebno je pažljivo praćenje efekta beta-blokade kod pacijenata
koji istovremeno dobijaju karvedilol i amjodaron.
Fluoksetin i paroksetin:
U randomiziranoj, cross-over studiji na 10 pacijenata sa srčanom
insuficijencijom, istovremena primjena fluoksetina, snažnog inhibitora
CYP2D6, rezultirala je stereoselektivnom inhibicijom metabolizma
karvedilola sa povećanjem od 77% srednjeg PIK-a R(+) enantiomera i
klinički beznačajno povećanje PIK-a S(-) enantiomera od 35%, u poređenju
sa grupom koja je dobijala placebo. Međutim, nijesu primijećene razlike
u neželjenim dejstvima, krvnom pritisku i srčanoj frekvenciji između
grupa. Uticaj pojedinačne doze paroksetina, snažnog CYP2D6 inhibitor na
farmakokinetiku karvedilola je ispitivana kod 12 zdravih dobrovoljaca
nakon pojedinačne oralne primjene. Uprokos značajnom porastu izloženosti
R i S-karvedilolu, nijedan klinički efekat nije primijećen kod zdravih
ispitanika.
Farmakodinamske interakcije
Insulin ili oralni hipoglikemici
Ljekovi koji imaju beta-blokatorsku aktivnost mogu pojačati
hipoglikemijsko dejstvo insulina i oralnih hipoglikemika. Znaci
hipoglikemije mogu biti maskirani ili oslabljeni (pogotovo tahikardija).
Stoga se kod pacijenata koji primaju insulin ili oralne hipoglikemike
preporučuje redovno praćenje nivoa glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4.).
Ljekovi koji smanjuju količinu kateholamina
Pacijente koji istovremeno uzimaju lijek koji ima svojstva
beta-blokatora i lijek koji može da dovede do pražnjenja depoa
kateholamina (npr. rezerpin i inhibitori monoamino-oksidaze) treba
pažljivo pratiti zbog pojave hipotenzije i/ili teške bradikardije.
Digoksin
Istovremena primjena beta-blokatora i digoksina može dovesti do dodatnog
produženja atrioventrikularne (AV) provodljivosti (vidjeti dio 4.4.).
Nedihidropiridinski blokatori kalcijumskih kanala ili drugi antiaritmici
U kombinaciji sa karvedilolom mogu povećati rizik od poremećaja AV
sprovodljivosti (vidjeti dio 4.4). Rijetko su primijećeni izolovani
slučajevi poremećaja sprovodljivosti (rijetko sa poremećajem
hemodinamike) kada je karvedilol davan istovremeno sa diltiazemom.
Preporuka je da se prati EKG i krvni pritisak, kada se karvedilol, kao i
drugi ljekovi koji imaju beta–blokatorsko dejstvo daju oralno
istovremeno sa nedihidropiridinskim blokatorima kalcijumskih kanala tipa
verapamila ili diltiazema, amjodaronom ili drugim amtiaritmicima.
Klonidin
Istovremena primjena klonidina i beta-blokatora može potencirati efekte
na sniženje krvnog pritiska i usporavanje otkucaja srca.
Kada treba istovremeno prekinuti terapiju beta-blokatorima i klonidinom,
najprije treba obustaviti beta-blokator, a tek nekoliko dana poslije
toga postepeno početi sa smanjenjem doze klonidina.
Antihipertenzivi:
Kao i drugi beta-blokatori, lijek Coryol može potencirati dejstvo drugih
istovremeno primijenjenih ljekova koji imaju antihipertenzivno dejstvo
(npr. antagonisti alfa-1 receptora) ili koji imaju hipotenziju kao dio
profila neželjenih dejstava.
Anestetici:
Tokom anestezije posebnu pažnju treba obratiti na potencijalno
sinergističko negativno inotropno i hipotenzivno dejstvo karvedilola i
anestetika (vidjeti dio 4.4).
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL):
Istovremena primjena nesteroidnih antiinflamatornih ljekova (NSAIL) i
beta-adrenergičkih blokatora može uzrokovati povećanje krvnog pritiska i
smanjiti kontrolu krvnog pritiska.
Beta-agonisti bronhodilatatori:
Kardio-neselektivni beta blokatori antagonizuju bronhodilatatorno
dejstvo bronhodilatatora beta-agonista. Preporučuje se pažljivo praćenje
pacijenta (vidjeti dio 4.4).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
O uzimanju karvedilola tokom trudnoće nema dovoljno podataka.
Istraživanja na životinjama nijesu dovoljna za procjenu uticaja na
trudnoću, razvoj ploda, porođaj i postnatalni razvoj (vidi dio 5.3).
Mogući rizik za ljude nije poznat.
Nije dozvoljeno uzimati lijek Coryol tokom trudnoće, osim ako je
neophodno i ako očekivana korist za majku opravdava rizik za plod.
Beta-blokatori smanjuju perfuziju placente, što može uzrokovati
intrauterinu smrt fetusa, rađanje nezrelog djeteta i prijevremeni
porođaj. Osim toga, kod fetusa i novorođenčeta mogu se javiti neželjena
dejstva (naročito hipoglikemija i bradikardija). Kod novorođenčadi u
toku postnatalnog perioda može postojati povećan rizik od srčanih i
plućnih komplikacija. Tokom ispitivanja na životinjama nije dokazan
teratogeni efekat karvedilola (vidjeti dio 5.3.).
Dojenje
Ispitivanja na životinjama su pokazala da se karvedilol i/ili njegovi
metaboliti izlučuju u mlijeko ženki pacova. Nije dokazano da se
karvedilol izlučuje u mlijeko kod ljudi. Međutim, većina beta-blokatora,
naročito lipofilna jedinjenja će u različitom procentu biti izlučeni u
mlijeko kod ljudi. Dojenje se ne preporučuje nakon primjene karvedilola.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedena ispitivanja dejstva na sposobnosti prilikom
upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama.
Kao što je to slučaj i sa drugim ljekovima koji dovode do promjena u
krvnom pritisku, pacijente koji uzimaju karvedilol treba upozoriti da ne
upravljaju vozilima i mašinama ako osjete vrtoglavicu ili slične
simptome. Ovo se posebno odnosi na početak liječenja, promjene u
terapiji i u kombinaciji sa alkoholom.
4.8. Neželjena dejstva
Učestalost ispoljavanja neželjenih dejstava rangirana je korišćenjem
sljedeće konvencije: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100, < 1/10);
povremeno (≥ 1/1000, < 1/100); rijetko (≥ 1/10000, < 1/1000); veoma
rijetko (< 1/10000), nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu
raspoloživih podataka).
U okviru svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana u
opadajućem nizu prema ozbiljnosti.
Infekcije i infestacije
Često: pneumonija, bronhitis, infekcije gornjeg respiratornog trakta,
infekcije urinarnog trakta.
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema
Često: anemija
Rijetko: trombocitopenija
Veoma rijetko: leukopenija
Imunološki poremećaji
Veoma rijetko: Preosjetljivost (alergijske reakcije)
Poremećaji metabolizma i ishrane
Često: povećanje tjelesne mase, hiperholesterolemija, smanjena kontrola
glukoze u krvi (hiperglikemija, hipoglikemija) kod pacijenata koji već
imaju dijabetes melitus
Psihijatrijski poremećaji
Često: depresija, depresivno raspoloženje
Povremeno: poremećaj sna
Poremećaji nervnog sistema
Veoma često: vrtoglavica, glavobolja
Često: presinkopa, sinkopa
Povremeno: parestezija
Poremećaji na nivou oka
Često: poremećaj vida, smanjeno lučenje suza, iritacija oka
Kardiološki poremećaji
Veoma često: srčana insuficijencija
Često: bradikardija, hipervolemija i višak tečnosti, edem (uključujući
generalizovani, periferni, zavisni i genitalni edem, edem nogu),
Povremeno: AV blok, angina pektoris
Vaskularni poremećaji
Veoma često: hipotenzija
Često: ortostatska hipotenzija, poremećaj periferne cirkulacije (hladni
ekstremiteti, periferna vaskularna bolest, pogoršanje intermitentne
klaudikacije i Rejnoov fenomen), hipertenzija
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Često: dispneja, edem pluća, astma kod predisponiranih pacijenata.
Rijetko: kongestija nosa, simptomi slični gripu
Gastrointestinalni poremećaji
Često: nauzeja, dijareja, povraćanje, dispepsija, abdominalni bol
Povremeno: opstipacija
Rijetko: suva usta
Hepatobilijarni poremećaji
Veoma rijetko: povećan nivo alanin-aminotransferaze (ALT),
aspartat-aminotransferaze (AST) i gamaglutamiltransferaze (GGT)
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
Povremeno: reakcije na koži (npr. alergijski egzantem, dermatitis,
urtikarija, pruritus, psorijatične i lichen planus-u slične lezije na
koži), alopecija
Vrlo rijetko: teške kutana neželjena dejstva (multiformni eritem,
Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza)
Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva
Često: bol u ekstremitetima
Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema
Često: Akutna bubrežna insuficijencija i poremećaji bubrežne funkcije
kod pacijenata sa difuznom vaskularnom bolešću i/ili oslabljenom
funkcijom bubrega,
Rijetko: poremećaji mokrenjaVeoma rijetko: urinarna inkontinencija kod
žena
Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki
Povremeno: erektilna disfunkcija
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primjene
Veoma često: astenija (zamor)
Često: edem, bol
Opis specifičnih neželjenih dejstava
Učestalost neželjenih reakcija nije dozno zavisna, sa izuzetkom
vrtoglavice, poremećaja vida i bradikardije. Vrtoglavica, sinkopa,
glavobolja i astenija su obično blagi i veća je vjerovatnoća da će se
dogoditi na početku liječenja.
Kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom može doći do
pogoršanja srčane insuficijencije i retencije tečnosti u toku
prilagođavanja na veću dozu karvedilola (vidjeti dio 4.4.).
Srčana insuficijencija je često prijavljivano neželjeno dejstvo i kod
pacijenata koji su dobijali placebo i kod pacijenata koji su dobijali
karvedilol (14,5%, odnosno 15,4%, kod pacijenata sa poremećenom
funkcijom lijeve komore nakon akutnog infarkta miokarda).
Reverzibilno pogoršanje funkcije bubrega je primijećeno kod pacijenata
sa hroničnom srčanom insuficijencijom i niskim krvnim pritiskom,
ishemijskom bolesti srca, difuznom vaskularnom bolešću i/ili već
postojećom bubrežnom insuficijencijom koji su liječeni karvedilolom
(vidjeti dio 4.4.).
Sljedeći neželjeni događaji su prijavljeni tokom post-marketinške
upotrebe karvedilola. Budući da su ovi događaji zabelježeni u populaciji
nepoznate veličine, nije uvek moguće sa sigurnošću utvrditi njihovu
učestalost i/ili procijeniti uzročnu povezanost sa izlaganjem lijeku:
Zbog beta-blokirajućih svojstava karvedilola, latentni dijabetes melitus
može postati manifestni, manifestni dijabetes se može pogoršati, a
povratna regulacija glukoze u krvi inhibirati.
Teške kožne neželjene reakcije (toksična epidermalna nekroliza,
Steven-Johnson-ov sindrom (vidjeti dio 4.4)).
Karvedilol može izazvati urinarnu inkontinenciju kod žena, koja se
povlači nakon prestanka uzimanja lijeka.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Simptomi i znaci
U slučaju predoziranja može se pojaviti teška hipotenzija, bradikardija,
srčana insuficijencija, kardiogeni šok i zastoj srca. Mogu se pojaviti i
respiratorni problemi, bronhospazam, povraćanje, poremećaji svijesti i
generalizovane konvulzije.
Liječenje
Treba pratiti navedene znakove i simptome kod pacijenta, i odrediti
terapiju na osnovu najbolje procjene ordinirajućeg ljekara i prema
standardnoj proceduri za predoziranje beta-blokatorima (npr. atropin,
transvenski pejsmejker, glukagon, inhibitori fosfodiesteraze kao što su
amrinon ili milrinon, β-simpatikomimetici).
Ispiranje želuca ili izazivanje povraćanja mogu biti korisni tokom prvih
nekoliko sati nakon ingestije.
U slučajevim težeg predoziranja sa simptomima šoka, opisanu suportivnu
terapiju treba nastaviti dovoljno dugo, tj. dok se pacijent ne
stabilizuje, jer se mogu očekivati produženo poluvrijeme eliminacije i
preraspodjela karvedilola iz dubljih djelova.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: blokatori alfa i beta adrenergičkih receptora.
ATC kod: C07AG02
Mehanizam djelovanja
Karvedilol je neselektivni blokator beta receptora sa vazodilatatornim
efektom.
Vazodilatacija je prevashodno posredovana preko antagonizma alfa-1
receptora.
Karvedilol vazodilatacijom smanjuje periferni vaskularni otpor i
neselektivnom beta-blokadom suprimira sistem renin-
angiotenzin-aldosteron. Aktivnost renina u plazmi je smanjena i rijetko
dolazi do retencije tečnosti. Neka od ograničenja tradicionalnih
beta-blokatora izgleda da nemaju neki beta-blokatori sa vazodilatatornim
dejstvom, kao što je karvedilol.
Karvedilol nema intrinzičku simpatomimetičku aktivnost (ISA). Poput
propranolola, ima svojstvo stabilizacije membrana.
Karvedilol je racemat dva stereoizomera. Za oba enantiomera je na
životinjskim modelima ustanovljeno da imaju alfa-adrenergičku
blokirajuću aktivnost. Neselektivna blokada beta₁ i beta₂
adrenoreceptora prvenstveno se pripisuje S (-) enantiomeru.
Farmakodinamski efekti
Kod pacijenata sa hipertenzijom, snižavanje krvnog pritiska nije
povezano sa istovremenim porastom ukupnog perifernog otpora, kao što je
primijećeno kod čistih beta blokatora. Frekvencija srca je blago
snižena. Istisni volumen ostaje nepromijenjen. Održani su protok krvi
kroz bubrege te funkcija bubrega. Održan je i periferni protok krvi i
stoga rijetko dolazi do pojave hladnih udova, često primijećene uz beta
blokatore. Kod hipertenzivnih pacijenata karvedilol povećava
koncentraciju noradrenalina u plazmi
Klinička bezbjednost i efikasnost
Oštećenje bubrežne funkcije
Nekoliko otvorenih studija je pokazalo da je lijek karvedilol efikasan
kod pacijenata sa bubrežnom hipertenzijom. Isto važi i za pacijente sa
hroničnom insuficijencijom bubrega, pacijente na hemodijalizi ili kod
pacijenata nakon transplantacije bubrega. Karvedilol vodi ka postupnom
snižavanju krvnog pritiska i kod pacijenata na dijalizi i kod pacijenata
koji nijesu na dijalizi, a hipotenzivni efekat je uporediv sa efektom
koji je ustanovljen kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom.
Na osnovu rezultata dobijenih iz komparativnih studija na pacijentima
koji su na hemodijalizi utvrđeno je da je karvedilol efikasniji od
blokatora kalcijumskih kanala i da se bolje podnosi.
Karvedilol smanjuje morbiditet i mortalitet pacijenata na dijalizi sa
dilatacijskom kardiomiopatijom. Meta-analiza placebom kontrolisanih
kliničkih studija koje uključuju veliki broj pacijenata (> 4000) sa
slabom do umjerenom hroničnom bolešću bubrega potvrdila je da liječenje
karvedilolom kod pacijenata sa disfunkcijom lijeve srčane komore sa
simptomatskom srčanom insuficijencijom ili bez nje smanjuje pojavu svih
slučajeva mortaliteta i povezanih slučajeva insuficijencije srca.
U produženom liječenju pacijenata sa stabilnom anginom, karvedilol je
pokazao antiishemijski i antianginozni efekat. Studije akutne
hemodinamike pokazale su da karvedilol smanjuje predopterećenje i
naknadno opterećenje srčanih komora. Kod pacijenata sa disfunkcijom
lijeve komore ili hroničnom insuficijencijom srca, karvedilol je pokazao
povoljan efekat na hemodinamiku i na ejekcionu frakciju i dimenzije
lijeve komore.
Lijek karvedilol nema neželjena dejstva na metaboličke faktore rizika za
koronarne bolesti srca. Ne utiče na normalan profil serumskih lipida, a
kod hipertenzivnih pacijenata sa dislipidemijom prijavljeni su povoljni
efekti na serumske lipide nakon šest mjeseci oralne terapije.
U dvije studije, je upoređivan karvedilol primijenjen u dozi od 25 mg
dva puta dnevno sa drugim ljekovima za liječenje angine kod pacijenata
sa hroničnom stabilnom anginom koja se javlja pri naporu. Odabrani
režimi doziranja bili su najčešće korišteni u kliničkoj praksi. Obje
studije su bile dizajnirane kao dvostruko slijepe, paralelne grupe.
Primarni cilj ispitivanja bio je ukupno vrijeme vježbanja (engl. total
exercise time, TET).
---------------------------------------------------------------------------
Broj Kontrola (doza) Broj pacijenata Trajanje
studije karvedilol/uporedni liječenja
lijek
--------- --------------------------- --------------------- ---------------
060 Verapamil (120 mg tri puta 126/122 12 nedjelja
dnevno)
061 ISDN s.r. (40 mg dva puta 93/94 12 nedjelja
dnevno)
---------------------------------------------------------------------------
Rezultati obije studije, koji su dobijeni mjerenjem koncentracije lijeka
u krvi nakon 12 nedjelja terapije, su jasno pokazali da za TET nema
statistički značajne razlike između kontrolnih grupa. Međutim, risk
ratios dobijeni Cox-ovim modelom proporcionalnog rizika pokazali su
trend u korist karvedilola ukazujući da je u prosjeku karvedilol bio
114% efikasan kao verapamil (90% CI: 85-152%) i 134% efikasan kao ISDN
(90% CI: 96-185%). Ovo se takođe pokazalo tačnim kroz rezultate vremena
do pojave anginoznog bola (engl. time to angina, TTA) i vremena do
pojave depresije ST – segmenta (engl. time to ST-segment depression,
TST). Povećanje TET-a je bilo oko 50 sekundi u svim grupama; poboljšanja
TTA i TST su bili oko 30 sekundi, što je klinički relevantno.
U studiji 060, mjerenja dobijena iz holtera koji je nošen 48 h pokazala
su smanjenje broja i dužine trajanja depresije ST-segmenta (tiha
ishemija miokarda) u obje kontrolne grupe. Karvedilol je takođe smanjio
prevremene atrijske i ventrikularne kontrakcije (PAC, PVC).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon oralne primjene kapsula od 25 mg, kod zdravih dobrovoljaca,
karvedilol se brzo resorbuje i maksimalna koncentracija u plazmi Cmax od
21mg/l se postiže za oko 1.5 sat (tmax). Cmax vrijednosti su linearno
zavisne od doze. Nakon oralne primjene, karvedilol podliježe
ekstenzivnom metabolizmu prvog prolaza što dovodi do apsolutne
bioraspoloživosti od oko 25% kod zdravih muških ispitanika. Karvedilol
je racemat i S-(-)- enantiomer se znatno brže metaboliše R-(+)-
enantiomera, sa apsolutnom oralnom bioraspoloživošću od 15% u poređenju
sa 31% za R-(+)- enantiomer. Maksimalna plazma koncentracija
R-karvedilola je približno 2 puta veća nego S-karvedilola.
In vitro studije su pokazale da je karvedilol supstrat za efluksni
transportni P-glikoprotein. Uloga P-glikoproteina u bioraspoloživosti
karvedilola je potvrđena in vivo kod zdravih dobrovoljaca. Hrana ne
utiče na bioraspoloživost, vrijeme zadržavanja niti na maksimalne
koncentracije u serumu, iako vrijeme do postizanja maksimalne
koncentracije u serumu može biti odloženo.
Distribucija
Karvedilol je visoko lipofilan, i vezuje se za proteine plazme oko 95%.
Volumen distribucije se kreće u rangu od 1.5 do 2 l/kg i povećan je kod
pacijenata sa cirozom jetre.
Metabolizam
Kod ljudi karvedilol se metaboliše u jetri putem oksidacije i
konjugacije u različite metabolite koji se izlučuju putem žuči.
Farmakokinetičke studije kod ljudi su pokazale da je oksidativni
metabolizam karvedilola stereoselektivan. Rezultati in vitro studija
ukazuju da različiti izoenzimi citohroma P450 mogu biti uključeni u
procese oksidacije i hidroksilacije uključujući CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1,
CYP2C9, kao i CYP1A2.
Studije kod zdravih dobrovoljaca i kod pacijenata su pokazale da se
R-enantiomer predominantno metaboliše putem CYP2D6. S-enantiomer se
uglavnom metabioliše putem CYP2D6 i CYP2C9.
Genetski polimorfizam
Rezultati kliničkih farmakokinetičkih studija kod ljudi su pokazali da
CYP2D6 igra glavnu ulogu u metabolizmu R i S-karvedilola. Kao posljedica
toga koncentracije R i S-karvedilola su povećane kod CYP2D6 slabih
metabolizera. Značaj CYP2D6 genotipa za farmakokinetiku Ri S-karvedilola
je potvrđen u populacionim farmakokinetičkim studijama, dok druge
studije nijesu potvrdila ovo zapažanje. Zaključeno je da CYP2D6 genetski
polimorfizam ima ograničen klinički značaj.
Izlučivanje
Nakon pojedinačne oralne primjene 50 mg karvedilola, oko 60% se
sekretuje u žuč i izlučuje fecesom u obliku metabolita u toku 11 dana.
Nakon pojedinačne oralne doze, samo 16% se izlučuje putem urina u obliku
karvedilola i njegovih metabolita. Izlučivanje urinom nepromenjenog
lijeka iznosi manje od 2%. Nakon intravenske infuzije 12.5 mg kod
zdravih dobrovoljaca, plazma klirens karvedilola iznosi oko 600 ml/min,
a poluvrijeme eliminacije oko 2.5 sati. Poluvrijeme eliminacije kapsula
od 50 mg zabelježeno kod istih ispitanika je bilo 6.5 sati i odgovara
poluvremenu resorpcije iz formi kapsula. Nakon oralne primjene, ukupni
klirens S-karvediola je otprilike 2 puta veći od klirensa R-karvedilola.
Specijalne populacije
Stariji pacijenti:
Godine starosti hipertenzivnih pacijenata nemaju statistički značajan
uticaj na farmakokinetiku karvedilola.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja u pedijatriji su pokazala da je klirens kod djece zantno
veći u poređenju sa odraslima (prilagođen prema tjelesnoj masi).
Oštećena funkcija jetre:
U ispitivanju na pacijentima sa cirozom jetre, biološka raspoloživost
karvedilola bila je četiri puta veća, a maksimalni nivoi u plazmi pet
puta veći nego kod zdravih ispitanika.
Oštećenje funkcije bubrega:
Budući da se karvedilol uglavnom izlučuje preko fecesa, nije vjerovatna
značajna akumulacija kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom.
Oštećena srčana funkcija:
U studiji na 24 japanska pacijenta sa oštećenom srčanom funkcijom,
klirens R- i S-karvedilola je bio značajno niži od onog kod zdravih
dobrovoljaca. Ovi rezultati ukazuju da je kod japanskih pacijenata
farmakokinetika R- i S-karvedilola značajno izmijenjena oštećenom
funkcijom srca.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Tokom ispitivanja na životinjama nije dokazan teratogeni efekat
karvedilola. Kod kunića je, tek nakon davanja velikih doza, primijećena
embriotoksičnost. Nije izvjesno kakva je relevantnost ovih nalaza za
humanu populaciju. Osim toga, studije na životinjama su pokazale da
karvedilol prolazi placentalnu barijeru i stoga treba imati na umu
moguće posljedice alfa- i beta-blokade na fetus i novorođenče čovjeka
(vidjeti dio 4.6).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
saharoza
laktoza, monohidrat
povidon K25
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
krospovidon
magnezijum stearat
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
5 godina.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Blister (Al-folija, OPA/Al/PVC-folija): 28 tableta od 6,25 mg (4
blistera po 7 tableta), u kutiji.
Blister (Al-folija, OPA/Al/PVC-folija): 28 tableta od 12,5 mg (4
blistera po 7 tableta), u kutiji.
Blister (Al-folija, OPA/Al/PVC-folija): 28 tableta od 25 mg (2 blistera
po 14 tableta), u kutiji.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Nema posebnih zahtjeva.
7. NOSILAC DOZVOLE
D.S.D. „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica,
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Coryol, tableta, 6,25 mg, blister, 28 tableta: 2030/23/4163 - 3906
Coryol, tableta, 12,5 mg, blister, 28 tableta: 2030/23/4164 - 3908
Coryol, tableta, 25 mg, blister, 28 tableta: 2030/23/4165 - 3907
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 25.02.2013. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 07.11.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2023. godine
1. NAZIV LIJEKA
Coryol, 6,25 mg, tableta
Coryol, 12,5 mg, tableta
Coryol, 25 mg, tableta
INN: karvedilol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Coryol, 6,25 mg, tableta
Svaka tableta sadrži 6,25 mg karvedilola.
Coryol, 12,5 mg, tableta
Svaka tableta sadrži 12,5 mg karvedilola.
Coryol, 25 mg, tableta
Svaka tableta sadrži 25 mg karvedilola.
Pomoćne supstance:
----------------- ----------------- ----------------- -----------------
6,25 mg tablete 12,5 mg tablete 25 mg tablete
laktoza 68,64 mg 137,28 mg 80,75 mg
saharoza 5 mg 10 mg 60 mg
----------------- ----------------- ----------------- -----------------
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Coryol, 6,25 mg, tablete
Ovalne, blago bikonveksne, bijele, sa podionom crtom na jednoj strani i
oznakom "S2" na drugoj strani.
Tablete se mogu podijeliti na jednake polovine.
Coryol, 12,5 mg, tablete
Ovalne, blago bikonveksne, bijele, sa podionom crtom na jednoj strani i
oznakom "S3" na drugoj strani. Tablete se mogu podijeliti na jednake
polovine.
Coryol, 25 mg, tablete
Okrugle, blago bikonveksne, bijele, sa podionom crtom na jednoj strani.
Tablete se mogu podijeliti na jednake polovine.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Dopunska terapija simptomatske kongestivne srčane insuficijencije, u
cilju smanjenja morbiditeta i poboljšanja opšteg stanja pacijenta.
Hipertenzija.
Dugotrajna profilaksa stabilne angine pektoris.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Simptomatska kongestivna srčana insuficijencija
Karvedilol se kod umjerene do ozbiljne srčane insuficijencije daje kao
dodatak uobičajenoj osnovnoj terapiji diureticima, ACE inhibitorima,
digitalisom i/ili vazodilatatorima. Pacijent mora biti klinički stabilan
(bez promjena u NYHA klasi, bez hospitalizacije zbog insuficijencije
srca), a osnovna terapija mora biti stabilna najmanje 4 nedjelje prije
liječenja. Osim toga, pacijent mora imati smanjenu ejekcionu frakciju
lijeve komore, frekvencija srca mora biti > 50 otkucaja/min, a sistolni
krvni pritisak > 85 mmHg (vidjeti dio 4.3.).
Odrasli
Početna doza je 3,125 mg 2 puta dnevno tokom dvije nedjelje. Ako
pacijent ove doze dobro podnosi, možete ih postupno, sa dvonedjeljnim
razmakom povećavati do optimalne doze. Sljedeće doze su 6,25 mg 2 puta
dnevno, a zatim 12,5 mg 2 puta dnevno i na kraju 25 mg 2 puta dnevno.
Pacijent treba da uzme najveću dozu koju dobro podnosi.
Najveća preporučena doza je 25 mg 2 puta na dan za pacijente tjelesne
mase ispod 85 kg. Pacijentima težim od 85 kg dozu možete oprezno
povećati na 50 mg 2 puta na dan pod uslovom da srčana insuficijencija
nije ozbiljna. Povećanje doze na 50 mg dva puta dnevno treba sprovoditi
oprezno uz strogi nadzor ljekara.
Na početku liječenja ili nakon povećanja doze može doći do prolaznog
pogoršanja simptoma srčane insuficijencije, pogotovo kod pacijenata sa
ozbiljnom srčanom insuficijencijom i/ili kod onih koji primaju visoke
doze diuretika. Ovo obično ne zahtijeva prekid terapije, ali se doza ne
smije povećavati. Dva sata nakon početka liječenja ili povećanja doze,
pacijenta treba da prati ljekar/kardiolog. Prije svakog povećanja doze,
pacijenta treba pregledati radi mogućih simptoma pogoršanja srčane
insuficijencije ili simptoma prekomjerne vazodilatacije (npr. provjeriti
funkciju bubrega, tjelesnu masu, krvni pritisak, frekvenciju srca i
srčani ritam). Pogoršanje insuficijencije srca ili zadržavanje tečnosti
liječe se povećanjem doze diuretika, a doza karvedilola se ne smije
povećavati sve dok pacijent bude stabilan. Ukoliko dođe do bradikardije
ili usporenog AV sprovođenja, prvo treba pratiti koncentraciju
digoksina. Povremeno može biti neophodno smanjenje doze karvedilola ili
privremeni potpuni prekid liječenja. Čak i u ovim slučajevima, često se
može uspješno nastaviti titracija doze karvedilola.
U slučaju insulin nezavisnog dijabetes melitusa (engl. non-insulin
dependant diabetes mellitus, NIDDM) ili insulin zavisnog dijabetes
melitusa (engl. insulin dependant diabetes mellitus, IDDM) tokom
titracije doze treba redovno pratiti funkciju bubrega, trombocite i
glukozu. Međutim, nakon završene titracije doze učestalost praćenja može
se smanjiti.
Ako se upotreba lijeka Coryol obustavi na više od dvije nedjelje,
terapiju treba ponovo započeti dozom od 3,125 mg dva puta na dan, a
prilagođavanje na veću dozu vršiti u skladu sa gore navedenim
preporukama za doziranje.
Bubrežna insuficijencija
Dozu treba odrediti za svakog pacijenta posebno, ali prema
farmakokinetičkim parametrima nema dokaza da je prilagođavanje doze
karvedilola neophodno kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom.
Umjereni poremećaj funkcije jetre
Može biti potrebno prilagođavanje doze.
Stariji pacijenti
Stariji pacijenti mogu biti osjetljiviji na dejstvo karvedilola, pa ih
treba pažljivije pratiti.
Djeca
Bezbjednost i efikasnost kod djece mlađe od 18 godina nijesu utvrđeni.
Hipertenzija
Lijek karvedilol se za terapiju hipertenzije može koristiti sam ili u
kombinaciji sa drugim antihipertenzivima, pogotovo tiazidnim
diureticima. Preporučuje se doziranje jednom dnevno; međutim, maksimalna
preporučena pojedinačna doza je 25 mg, a maksimalna preporučena dnevna
doza je 50 mg.
Odrasli
Preporučena doza za započinjanje terapije iznosi 12,5 mg jednom dnevno
tokom prva dva dana. Poslije toga, preporučuje se doza od 25 mg jednom
dnevno. Iako je ovo adekvatna doza kod većine pacijenata, ako je
neophodno, doza se može titrirati do preporučene maksimalne dnevne doze
od 50 mg jednom dnevno ili u podijeljenim dozama.Titraciju doze treba
vršiti u intervalima od najmanje dvije nedjelje.
Stariji pacijenti
Preporučuje se inicijalna doza od 12,5 mg na dan. Ovo je u nekim
slučajevima dovodilo do zadovoljavajuće kontrole. Ako odgovor nije
adekvatan, doza se može titrirati do preporučene maksimalne dnevne doze
od 50 mg, koja može da se daje jednom dnevno ili u podijeljenim dozama.
Titraciju doze treba vršiti u intervalima od najmanje dvije nedjelje.
Djeca
Bezbjednost i efikasnost kod djece mlađe od 18 godina nijesu utvrđeni.
Angina
Preporučuje se režim doziranja od dva puta dnevno.
Odrasli
Preporučena doza za započinjanje terapije iznosi 12,5 mg dva puta na dan
tokom prva dva dana. Poslije toga, preporučuje se doza od 25 mg dva puta
na dan. Ukoliko je neophodno, doza se može postepeno titrirati do
maksimalno 50 mg dva puta dnevno. Titraciju doze treba vršiti u
intervalima od najmanje dvije nedjelje.
Stariji pacijenti
Preporučena početna doza je 12,5 mg dva puta dnevno tokom dva dana.
Nakon toga se liječenje nastavlja dozom od 25 mg dva puta dnevno, što je
i maksimalna preporučena dnevna doza.
Djeca
Bezbjednost i efikasnost kod djece mlađe od 18 godina nijesu utvrđeni.
Kao i druge beta blokatore, a naročito kod koronarnih bolesnika,
karvedilol treba ukidati postupno (vidjeti dio 4.4.).
Način primjene
Tablete treba uzeti sa tečnošću. Pacijenti oboljeli od kongestivne
srčane insuficijencije (KSI) treba da uzimaju lijek Coryol sa hranom da
bi usporili resorpciju i redukovali pojavu ortostatske hipotenzije.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu lijeka ili na bilo koju pomoćnu
supstancu navedenih u dijelu 6.1
- Nestabilna/dekompenzovana insuficijencija srca koja iziskuje
intravensku inotropnu podršku
- Klinički manifestno oboljenje jetre
Kao drugi beta blokatori
Istorija bronhospazma ili astme
- AV srčani blok drugog i trećeg stepena (osim ako postoji ugrađeni
pejsmejker)
- Teška bradikardija (< 50 otkucaja u minuti)
- Kardiogeni šok
- Sindrom oboljelog sinusa (uključujući i sino-atrijalni blok)
- Teška hipotenzija (sistolni krvni pritisak < 85 mmHg)
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Hronična kongestivna srčana insuficijencija
Kod pacijenata sa hroničnom kongestivnom srčanom insuficijencijom tokom
prilagođavanja na veću dozu lijeka Coryol, može doći do pogoršanja
srčane insuficijencije ili retencije tečnosti. Ukoliko se pojave takvi
simptomi, dozu diuretika treba povećati, a dozu lijeka Coryol ne treba
povećavati sve dok se kliničko stanje ne stabilizuje. Ponekad može biti
neophodno smanjenje doze lijeka Coryol, a u rijetkim slučajevima i
privremena obustava. Ove epizode ne isključuju kasnije uspješno
titriranje doze lijeka Coryol.
Lijek Coryol treba primjenjivati oprezno u kombinaciji sa glikozidima
digitalisa, jer oba lijeka usporavaju AV sprovodljivost (vidjeti dio
4.5).
Bubrežna funkcija u slučaju kongestivne srčane isuficijencije
Pojava reverzibilnog pogoršanja bubrežne funkcije zabilježena je tokom
terapije lijekom Coryol kod pacijenata sa hroničnom srčanom
insuficijencijom i niskim krvnim pritiskom (sistolni KP < 100 mmHg),
ishemijskom bolešću srca i difuznom vaskularnom bolešću i/ili već
postojećom bubrežnom insuficijencijom. Kod pacijenata sa KSI koji imaju
ove faktore rizika, tokom prilagođavanja na veću dozu lijeka Coryol
treba pratiti bubrežnu funkciju i u slučaju da dođe do težeg pogoršanja
bubrežne funkcije, lijek Coryol treba obustaviti ili smanjiti dozu.
Poremećaj lijeve komore nakon akutnog infarkta miokarda: Prije početka
terapije karvedilolom, pacijenta treba liječiti ACE inhibitorima
najmanje 48 sati: doza ACE inhibitora trebala bi biti stabilna kroz
najmanje 24 sata. Pacijent treba da bude klinički stabilan prije početka
terapije karvedilolom.
Hronična opstruktivna bolest pluća
Kod pacijenata sa hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (HOBP) sa
bronhospastičkom komponentom koji nijesu na oralnoj ili inhalacionoj
terapiji, lijek Coryol treba primjenjivati sa oprezom i samo u slučaju
da potencijalna korist za pacijenta prevazilazi potencijalni rizik. Kod
pacijenata koji su skloni bronhospastičkim reakcijama može doći do
respiratornog distresa usljed mogućeg povećanja otpora u disajnim
putevima. Pacijente treba pažljivo pratiti prilikom uvođenja lijeka
Coryol u terapiju i tokom povećanja doze. U slučaju pojave bronhospazma
tokom terapije lijekom Coryol, dozu treba smanjiti.
Dijabetes
Lijek Coryol treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa dijabetes
melitusom, jer njegova primjena
može biti povezana sa pogoršanjem kontrole glukoze u krvi, ili može da
maskira ili oslabi rane znake akutne hipoglikemije. Kod pacijenata sa
koji su na terapiji insulinom , po pravilu, prednost se daje
alternativama beta-blokatorskoj terapiji. Kod pacijenata sa hroničnom
srčanom insuficijencijom i dijabetesom, upotreba lijeka Coryol može biti
udružena sa pogoršanjem kontrole glukoze u krvi. Zbog toga kod
dijabetičara prilikom uvođenja ili povećanja doze lijeka Coryol treba
redovno pratiti nivo glukoze u krvi i u skladu s tim podesiti
hipoglikemijsku terapiju (vidjeti dio 4.5.).
Periferna vaskularna bolest i Raynaud-ov sindrom
Lijek Coryol treba oprezno koristiti kod pacijenata sa perifernom
vaskularnom bolešću (npr. Raynaud-ov sindrom) pošto beta-blokatori mogu
da provociraju ili pogoršaju simptome arterijske insuficijencije.
Tireotoksikoza
Lijek Coryol, kao i ostali beta-blokatori može da maskira simptome
tireotoksikoze.
Anestezija i veliki operativni zahvati: Treba biti oprezan kod
pacijenata kod kojih se planira veći operativni zahvat jer lijek
karvedilol i anestetici mogu imati sinergističko negativno inotropno
dejstvo (vidjeti dio 4.5.)
Bradikardija
Lijek Coryol može izazvati bradikardiju. Ako dođe do smanjenja pulsa na
ispod 55 otkucaja u minuti, dozu lijeka Coryol treba smanjiti.
Preosjetljivost
Treba biti oprezan kada se lijek Coryol daje pacijentima sa istorijom
teških reakcija preosjetljivosti, kao i onima koji su na terapiji
desenzibilizacije, jer beta-blokatori mogu da pojačaju kako osjetljivost
na alergene, tako i težinu reakcija preosjetljivosti.
Teške kožne neželjene raekcije
Veoma rijetki slučajevi teških kožnih neželjenih reakcija kao što su
toksična epidermalna nekroliza (TEN) i Steven-Johnson-ov sindrom syndrom
(SJS) su bili zabelježeni tokom terapije lijekom Coryol (vidjeti dio
4.8). Primjenu lijeka Coryol treba trajno obustaviti kod pacijenata kod
kojih se jave teške kožne neželjene reakcije, kao vjerovatna posljedica
liječenja ovim lijekom.
Psorijaza
Pacijentima sa istorijom psorijaze udružene sa terapijom
beta-blokatorima, lijek Coryol treba davati samo nakon procjene odnosa
koristi i rizika.
Interakcije sa drugim ljekovima
Postoji veliki broj značajnih farmakokinetičkih i farmakodinamskih
interakcija sa drugim ljekovima (npr. digoksinom, ciklosporinom,
rifampicinom, anesteticima, antiairitmicima - vidjeti dio 4.5).
Feohromocitom
Kod pacijenata sa feohromocitomom, prije upotrebe beta-blokatora treba
započeti primjenu alfa-blokatora. Iako lijek Coryol djeluje i kao alfa-
i kao beta-blokator, nema iskustava sa upotrebom karvedilola kod ovih
stanja. Stoga je potreban oprez kada se lijek Coryol daje pacijentima za
koje se sumnja da imaju feohromocitom.
Prinzmetalova angina
Ljekovi sa neselektivnom beta-blokatorskom aktivnošću mogu izazvati bol
u grudima kod pacijenata koji imaju Prinzmetalovu (varijantnu) anginu.
Nema kliničkih iskustava sa karvedilolom kod ovih pacijenata, iako
alfa-blokatorska aktivnost lijeka Coryol može da spriječi ove simptome.
Potreban je oprez kada se lijek Coryol daje pacijentima za koje se
sumnja da imaju Prinzmetalovu anginu.
Kontaktna sočiva
Pacijente koji nose kontaktna sočiva treba upozoriti da postoji
mogućnost smanjenog lučenja suza.
Sindrom obustave
Iako angina nije primijećena prilikom obustave terapije karvedilolom,
liječenje lijekom Coryol se ne smije naglo prekinuti pogotovo, kod
pacijenata sa ishemijskom bolešću srca. Lijek Coryol treba obustavljati
postepeno (tokom 2 nedjelje).
Upotreba karvedilola kod pacijenata sa simptomatskom kongestivnom
srčanom insuficijenijom, nije pokazala da smanjuje mortalitet.
Posebne informacije o nekim sastojcima lijeka
Lijek Coryol sadrži saharozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili
malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Lijek Coryol sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
poremećajem nepodnošenjafruktoze, malapsorpcijom glukoze i galaktoze ili
insuficijencijom sukraza-izomaltaza ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Farmakokinetičke interakcije
Uticaj lijeka Coryol na farmakokinetiku drugih ljekova
Karvedilol je supstrat kao i inhibitor P-glikoproteina. Zbog toga
bioraspoloživost ljekova čiji se transport vrši P-glikoproteinom, može
biti povećana prilikom istovremene primjene sa karvedilolom.
Bioraspoloživost karvedilola može biti modifikovana induktorima ili
inhibitorima P-glikoproteina.
Inhibitori, kao i induktori, CYP2D6 i CYP2C9, mogu stereoselektivno
izmijeniti sistemski i/ili presistemski metabolizam karvedilola, što
dovodi do povećanja ili smanjenja koncentracija R- i S-karvedilola u
plazmi (vidjeti dio 5.2). Neki primjeri koji su primijećeni kod
pacijenata ili kod zdravih osoba su nabrojani ispod, ali lista nije
potpuna.
Digoksin
Povećana izloženost digoksinu do 20% je pokazana u nekim studijama na
zdravim dobrovoljcima i kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom.
Značajno veći efekti su uočeni kod pacijenata muškog pola u odnosu na
ženski pol. Zbog toga se preporučuje praćenje koncentracije digoksina
prilikom započinjanja terapije, podešavanja doze ili obustave primjene
lijeka Coryol (vidjeti dio 4.4). Karvedilol ne utiče na digoksin
primijenjen intravenski..
Ciklosporin
Dvije studije, koje su sprovedene na pacijentima sa transplantovanim
bubrezima i srcem i koji su primali ciklosporin oralno, pokazale su
povećanje plazma koncentracija ciklosporina nakon uvođenja karvedilola u
terapiju. Izgleda da karvedilol povećava resorpciju oralno primijenjenog
ciklosporina za oko 10 do 20%. Da bi se održavali terapijski nivoi
cikolosporina, potrebno je smanjenje doze ciklosporina za 10-20%.
Mehanizam interakcija je nepoznat, ali se smatra da inhibicija crevnog P
glikoproteina karvedilolom može biti uključena. Preporučuje se, usljed
velikih indvidualnih razlika u nivoima ciklosporina, da se pažljivo
prate koncentracije ciklosporina nakon uvođenja karvedilola u terapiju i
da se doza ciklosporina prilagodi na odgovarajući način.
U slučaju intravenske primjene ciklosporina, ne očekuje se interakcija
sa karvedilolom.
Uticaj drugih ljekova na farmakokinetiku lijeka Coryol
Rifampicin
U studiji na 12 zdravih ispitanika, izloženost karvedilolu je smanjena
za oko 60% tokom istovremene primjene sa rifampicinom. Uočeno je
smanjenje antihipertenzivnog efekta karvedilola na sistolni krvni
pritisak. Mehanizam nastanka interakcije je nepoznat, ali može biti
posljedica indukcije intestinalnog P-glikoproteina rifampicinom.
Potrebno je pažljivo praćenje efekta beta-blokade kod pacijenata koji
istovremeno dobijaju karvedilol i rifampicin.
Amjodaron:
U in vitro ispitivanjima na mikrozomima ljudske jetre, pokazano je da
amjodaron i desetilamjodaron inhibiraju oksidaciju R i S-karvedilola.
Koncentracija R i S-karvedilola je bila značajno povećana, 2,2 puta kod
pacijenata sa srčanom insuficijencijom koji su istovremeno dobijali
karvedilol i amjodaron u poređenju sa pacijentima koji su bili na
monoterapiji karvedilolom. Uticaj na S-karvedilol je pripisan
desmetilamjodaronu, metabolitu amjodarona, koji je snažan inhibitor
CYP2C9. Potrebno je pažljivo praćenje efekta beta-blokade kod pacijenata
koji istovremeno dobijaju karvedilol i amjodaron.
Fluoksetin i paroksetin:
U randomiziranoj, cross-over studiji na 10 pacijenata sa srčanom
insuficijencijom, istovremena primjena fluoksetina, snažnog inhibitora
CYP2D6, rezultirala je stereoselektivnom inhibicijom metabolizma
karvedilola sa povećanjem od 77% srednjeg PIK-a R(+) enantiomera i
klinički beznačajno povećanje PIK-a S(-) enantiomera od 35%, u poređenju
sa grupom koja je dobijala placebo. Međutim, nijesu primijećene razlike
u neželjenim dejstvima, krvnom pritisku i srčanoj frekvenciji između
grupa. Uticaj pojedinačne doze paroksetina, snažnog CYP2D6 inhibitor na
farmakokinetiku karvedilola je ispitivana kod 12 zdravih dobrovoljaca
nakon pojedinačne oralne primjene. Uprokos značajnom porastu izloženosti
R i S-karvedilolu, nijedan klinički efekat nije primijećen kod zdravih
ispitanika.
Farmakodinamske interakcije
Insulin ili oralni hipoglikemici
Ljekovi koji imaju beta-blokatorsku aktivnost mogu pojačati
hipoglikemijsko dejstvo insulina i oralnih hipoglikemika. Znaci
hipoglikemije mogu biti maskirani ili oslabljeni (pogotovo tahikardija).
Stoga se kod pacijenata koji primaju insulin ili oralne hipoglikemike
preporučuje redovno praćenje nivoa glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4.).
Ljekovi koji smanjuju količinu kateholamina
Pacijente koji istovremeno uzimaju lijek koji ima svojstva
beta-blokatora i lijek koji može da dovede do pražnjenja depoa
kateholamina (npr. rezerpin i inhibitori monoamino-oksidaze) treba
pažljivo pratiti zbog pojave hipotenzije i/ili teške bradikardije.
Digoksin
Istovremena primjena beta-blokatora i digoksina može dovesti do dodatnog
produženja atrioventrikularne (AV) provodljivosti (vidjeti dio 4.4.).
Nedihidropiridinski blokatori kalcijumskih kanala ili drugi antiaritmici
U kombinaciji sa karvedilolom mogu povećati rizik od poremećaja AV
sprovodljivosti (vidjeti dio 4.4). Rijetko su primijećeni izolovani
slučajevi poremećaja sprovodljivosti (rijetko sa poremećajem
hemodinamike) kada je karvedilol davan istovremeno sa diltiazemom.
Preporuka je da se prati EKG i krvni pritisak, kada se karvedilol, kao i
drugi ljekovi koji imaju beta–blokatorsko dejstvo daju oralno
istovremeno sa nedihidropiridinskim blokatorima kalcijumskih kanala tipa
verapamila ili diltiazema, amjodaronom ili drugim amtiaritmicima.
Klonidin
Istovremena primjena klonidina i beta-blokatora može potencirati efekte
na sniženje krvnog pritiska i usporavanje otkucaja srca.
Kada treba istovremeno prekinuti terapiju beta-blokatorima i klonidinom,
najprije treba obustaviti beta-blokator, a tek nekoliko dana poslije
toga postepeno početi sa smanjenjem doze klonidina.
Antihipertenzivi:
Kao i drugi beta-blokatori, lijek Coryol može potencirati dejstvo drugih
istovremeno primijenjenih ljekova koji imaju antihipertenzivno dejstvo
(npr. antagonisti alfa-1 receptora) ili koji imaju hipotenziju kao dio
profila neželjenih dejstava.
Anestetici:
Tokom anestezije posebnu pažnju treba obratiti na potencijalno
sinergističko negativno inotropno i hipotenzivno dejstvo karvedilola i
anestetika (vidjeti dio 4.4).
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL):
Istovremena primjena nesteroidnih antiinflamatornih ljekova (NSAIL) i
beta-adrenergičkih blokatora može uzrokovati povećanje krvnog pritiska i
smanjiti kontrolu krvnog pritiska.
Beta-agonisti bronhodilatatori:
Kardio-neselektivni beta blokatori antagonizuju bronhodilatatorno
dejstvo bronhodilatatora beta-agonista. Preporučuje se pažljivo praćenje
pacijenta (vidjeti dio 4.4).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
O uzimanju karvedilola tokom trudnoće nema dovoljno podataka.
Istraživanja na životinjama nijesu dovoljna za procjenu uticaja na
trudnoću, razvoj ploda, porođaj i postnatalni razvoj (vidi dio 5.3).
Mogući rizik za ljude nije poznat.
Nije dozvoljeno uzimati lijek Coryol tokom trudnoće, osim ako je
neophodno i ako očekivana korist za majku opravdava rizik za plod.
Beta-blokatori smanjuju perfuziju placente, što može uzrokovati
intrauterinu smrt fetusa, rađanje nezrelog djeteta i prijevremeni
porođaj. Osim toga, kod fetusa i novorođenčeta mogu se javiti neželjena
dejstva (naročito hipoglikemija i bradikardija). Kod novorođenčadi u
toku postnatalnog perioda može postojati povećan rizik od srčanih i
plućnih komplikacija. Tokom ispitivanja na životinjama nije dokazan
teratogeni efekat karvedilola (vidjeti dio 5.3.).
Dojenje
Ispitivanja na životinjama su pokazala da se karvedilol i/ili njegovi
metaboliti izlučuju u mlijeko ženki pacova. Nije dokazano da se
karvedilol izlučuje u mlijeko kod ljudi. Međutim, većina beta-blokatora,
naročito lipofilna jedinjenja će u različitom procentu biti izlučeni u
mlijeko kod ljudi. Dojenje se ne preporučuje nakon primjene karvedilola.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedena ispitivanja dejstva na sposobnosti prilikom
upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama.
Kao što je to slučaj i sa drugim ljekovima koji dovode do promjena u
krvnom pritisku, pacijente koji uzimaju karvedilol treba upozoriti da ne
upravljaju vozilima i mašinama ako osjete vrtoglavicu ili slične
simptome. Ovo se posebno odnosi na početak liječenja, promjene u
terapiji i u kombinaciji sa alkoholom.
4.8. Neželjena dejstva
Učestalost ispoljavanja neželjenih dejstava rangirana je korišćenjem
sljedeće konvencije: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100, < 1/10);
povremeno (≥ 1/1000, < 1/100); rijetko (≥ 1/10000, < 1/1000); veoma
rijetko (< 1/10000), nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu
raspoloživih podataka).
U okviru svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana u
opadajućem nizu prema ozbiljnosti.
Infekcije i infestacije
Često: pneumonija, bronhitis, infekcije gornjeg respiratornog trakta,
infekcije urinarnog trakta.
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema
Često: anemija
Rijetko: trombocitopenija
Veoma rijetko: leukopenija
Imunološki poremećaji
Veoma rijetko: Preosjetljivost (alergijske reakcije)
Poremećaji metabolizma i ishrane
Često: povećanje tjelesne mase, hiperholesterolemija, smanjena kontrola
glukoze u krvi (hiperglikemija, hipoglikemija) kod pacijenata koji već
imaju dijabetes melitus
Psihijatrijski poremećaji
Često: depresija, depresivno raspoloženje
Povremeno: poremećaj sna
Poremećaji nervnog sistema
Veoma često: vrtoglavica, glavobolja
Često: presinkopa, sinkopa
Povremeno: parestezija
Poremećaji na nivou oka
Često: poremećaj vida, smanjeno lučenje suza, iritacija oka
Kardiološki poremećaji
Veoma često: srčana insuficijencija
Često: bradikardija, hipervolemija i višak tečnosti, edem (uključujući
generalizovani, periferni, zavisni i genitalni edem, edem nogu),
Povremeno: AV blok, angina pektoris
Vaskularni poremećaji
Veoma često: hipotenzija
Često: ortostatska hipotenzija, poremećaj periferne cirkulacije (hladni
ekstremiteti, periferna vaskularna bolest, pogoršanje intermitentne
klaudikacije i Rejnoov fenomen), hipertenzija
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Često: dispneja, edem pluća, astma kod predisponiranih pacijenata.
Rijetko: kongestija nosa, simptomi slični gripu
Gastrointestinalni poremećaji
Često: nauzeja, dijareja, povraćanje, dispepsija, abdominalni bol
Povremeno: opstipacija
Rijetko: suva usta
Hepatobilijarni poremećaji
Veoma rijetko: povećan nivo alanin-aminotransferaze (ALT),
aspartat-aminotransferaze (AST) i gamaglutamiltransferaze (GGT)
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
Povremeno: reakcije na koži (npr. alergijski egzantem, dermatitis,
urtikarija, pruritus, psorijatične i lichen planus-u slične lezije na
koži), alopecija
Vrlo rijetko: teške kutana neželjena dejstva (multiformni eritem,
Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza)
Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva
Često: bol u ekstremitetima
Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema
Često: Akutna bubrežna insuficijencija i poremećaji bubrežne funkcije
kod pacijenata sa difuznom vaskularnom bolešću i/ili oslabljenom
funkcijom bubrega,
Rijetko: poremećaji mokrenjaVeoma rijetko: urinarna inkontinencija kod
žena
Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki
Povremeno: erektilna disfunkcija
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primjene
Veoma često: astenija (zamor)
Često: edem, bol
Opis specifičnih neželjenih dejstava
Učestalost neželjenih reakcija nije dozno zavisna, sa izuzetkom
vrtoglavice, poremećaja vida i bradikardije. Vrtoglavica, sinkopa,
glavobolja i astenija su obično blagi i veća je vjerovatnoća da će se
dogoditi na početku liječenja.
Kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom može doći do
pogoršanja srčane insuficijencije i retencije tečnosti u toku
prilagođavanja na veću dozu karvedilola (vidjeti dio 4.4.).
Srčana insuficijencija je često prijavljivano neželjeno dejstvo i kod
pacijenata koji su dobijali placebo i kod pacijenata koji su dobijali
karvedilol (14,5%, odnosno 15,4%, kod pacijenata sa poremećenom
funkcijom lijeve komore nakon akutnog infarkta miokarda).
Reverzibilno pogoršanje funkcije bubrega je primijećeno kod pacijenata
sa hroničnom srčanom insuficijencijom i niskim krvnim pritiskom,
ishemijskom bolesti srca, difuznom vaskularnom bolešću i/ili već
postojećom bubrežnom insuficijencijom koji su liječeni karvedilolom
(vidjeti dio 4.4.).
Sljedeći neželjeni događaji su prijavljeni tokom post-marketinške
upotrebe karvedilola. Budući da su ovi događaji zabelježeni u populaciji
nepoznate veličine, nije uvek moguće sa sigurnošću utvrditi njihovu
učestalost i/ili procijeniti uzročnu povezanost sa izlaganjem lijeku:
Zbog beta-blokirajućih svojstava karvedilola, latentni dijabetes melitus
može postati manifestni, manifestni dijabetes se može pogoršati, a
povratna regulacija glukoze u krvi inhibirati.
Teške kožne neželjene reakcije (toksična epidermalna nekroliza,
Steven-Johnson-ov sindrom (vidjeti dio 4.4)).
Karvedilol može izazvati urinarnu inkontinenciju kod žena, koja se
povlači nakon prestanka uzimanja lijeka.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Simptomi i znaci
U slučaju predoziranja može se pojaviti teška hipotenzija, bradikardija,
srčana insuficijencija, kardiogeni šok i zastoj srca. Mogu se pojaviti i
respiratorni problemi, bronhospazam, povraćanje, poremećaji svijesti i
generalizovane konvulzije.
Liječenje
Treba pratiti navedene znakove i simptome kod pacijenta, i odrediti
terapiju na osnovu najbolje procjene ordinirajućeg ljekara i prema
standardnoj proceduri za predoziranje beta-blokatorima (npr. atropin,
transvenski pejsmejker, glukagon, inhibitori fosfodiesteraze kao što su
amrinon ili milrinon, β-simpatikomimetici).
Ispiranje želuca ili izazivanje povraćanja mogu biti korisni tokom prvih
nekoliko sati nakon ingestije.
U slučajevim težeg predoziranja sa simptomima šoka, opisanu suportivnu
terapiju treba nastaviti dovoljno dugo, tj. dok se pacijent ne
stabilizuje, jer se mogu očekivati produženo poluvrijeme eliminacije i
preraspodjela karvedilola iz dubljih djelova.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: blokatori alfa i beta adrenergičkih receptora.
ATC kod: C07AG02
Mehanizam djelovanja
Karvedilol je neselektivni blokator beta receptora sa vazodilatatornim
efektom.
Vazodilatacija je prevashodno posredovana preko antagonizma alfa-1
receptora.
Karvedilol vazodilatacijom smanjuje periferni vaskularni otpor i
neselektivnom beta-blokadom suprimira sistem renin-
angiotenzin-aldosteron. Aktivnost renina u plazmi je smanjena i rijetko
dolazi do retencije tečnosti. Neka od ograničenja tradicionalnih
beta-blokatora izgleda da nemaju neki beta-blokatori sa vazodilatatornim
dejstvom, kao što je karvedilol.
Karvedilol nema intrinzičku simpatomimetičku aktivnost (ISA). Poput
propranolola, ima svojstvo stabilizacije membrana.
Karvedilol je racemat dva stereoizomera. Za oba enantiomera je na
životinjskim modelima ustanovljeno da imaju alfa-adrenergičku
blokirajuću aktivnost. Neselektivna blokada beta₁ i beta₂
adrenoreceptora prvenstveno se pripisuje S (-) enantiomeru.
Farmakodinamski efekti
Kod pacijenata sa hipertenzijom, snižavanje krvnog pritiska nije
povezano sa istovremenim porastom ukupnog perifernog otpora, kao što je
primijećeno kod čistih beta blokatora. Frekvencija srca je blago
snižena. Istisni volumen ostaje nepromijenjen. Održani su protok krvi
kroz bubrege te funkcija bubrega. Održan je i periferni protok krvi i
stoga rijetko dolazi do pojave hladnih udova, često primijećene uz beta
blokatore. Kod hipertenzivnih pacijenata karvedilol povećava
koncentraciju noradrenalina u plazmi
Klinička bezbjednost i efikasnost
Oštećenje bubrežne funkcije
Nekoliko otvorenih studija je pokazalo da je lijek karvedilol efikasan
kod pacijenata sa bubrežnom hipertenzijom. Isto važi i za pacijente sa
hroničnom insuficijencijom bubrega, pacijente na hemodijalizi ili kod
pacijenata nakon transplantacije bubrega. Karvedilol vodi ka postupnom
snižavanju krvnog pritiska i kod pacijenata na dijalizi i kod pacijenata
koji nijesu na dijalizi, a hipotenzivni efekat je uporediv sa efektom
koji je ustanovljen kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom.
Na osnovu rezultata dobijenih iz komparativnih studija na pacijentima
koji su na hemodijalizi utvrđeno je da je karvedilol efikasniji od
blokatora kalcijumskih kanala i da se bolje podnosi.
Karvedilol smanjuje morbiditet i mortalitet pacijenata na dijalizi sa
dilatacijskom kardiomiopatijom. Meta-analiza placebom kontrolisanih
kliničkih studija koje uključuju veliki broj pacijenata (> 4000) sa
slabom do umjerenom hroničnom bolešću bubrega potvrdila je da liječenje
karvedilolom kod pacijenata sa disfunkcijom lijeve srčane komore sa
simptomatskom srčanom insuficijencijom ili bez nje smanjuje pojavu svih
slučajeva mortaliteta i povezanih slučajeva insuficijencije srca.
U produženom liječenju pacijenata sa stabilnom anginom, karvedilol je
pokazao antiishemijski i antianginozni efekat. Studije akutne
hemodinamike pokazale su da karvedilol smanjuje predopterećenje i
naknadno opterećenje srčanih komora. Kod pacijenata sa disfunkcijom
lijeve komore ili hroničnom insuficijencijom srca, karvedilol je pokazao
povoljan efekat na hemodinamiku i na ejekcionu frakciju i dimenzije
lijeve komore.
Lijek karvedilol nema neželjena dejstva na metaboličke faktore rizika za
koronarne bolesti srca. Ne utiče na normalan profil serumskih lipida, a
kod hipertenzivnih pacijenata sa dislipidemijom prijavljeni su povoljni
efekti na serumske lipide nakon šest mjeseci oralne terapije.
U dvije studije, je upoređivan karvedilol primijenjen u dozi od 25 mg
dva puta dnevno sa drugim ljekovima za liječenje angine kod pacijenata
sa hroničnom stabilnom anginom koja se javlja pri naporu. Odabrani
režimi doziranja bili su najčešće korišteni u kliničkoj praksi. Obje
studije su bile dizajnirane kao dvostruko slijepe, paralelne grupe.
Primarni cilj ispitivanja bio je ukupno vrijeme vježbanja (engl. total
exercise time, TET).
---------------------------------------------------------------------------
Broj Kontrola (doza) Broj pacijenata Trajanje
studije karvedilol/uporedni liječenja
lijek
--------- --------------------------- --------------------- ---------------
060 Verapamil (120 mg tri puta 126/122 12 nedjelja
dnevno)
061 ISDN s.r. (40 mg dva puta 93/94 12 nedjelja
dnevno)
---------------------------------------------------------------------------
Rezultati obije studije, koji su dobijeni mjerenjem koncentracije lijeka
u krvi nakon 12 nedjelja terapije, su jasno pokazali da za TET nema
statistički značajne razlike između kontrolnih grupa. Međutim, risk
ratios dobijeni Cox-ovim modelom proporcionalnog rizika pokazali su
trend u korist karvedilola ukazujući da je u prosjeku karvedilol bio
114% efikasan kao verapamil (90% CI: 85-152%) i 134% efikasan kao ISDN
(90% CI: 96-185%). Ovo se takođe pokazalo tačnim kroz rezultate vremena
do pojave anginoznog bola (engl. time to angina, TTA) i vremena do
pojave depresije ST – segmenta (engl. time to ST-segment depression,
TST). Povećanje TET-a je bilo oko 50 sekundi u svim grupama; poboljšanja
TTA i TST su bili oko 30 sekundi, što je klinički relevantno.
U studiji 060, mjerenja dobijena iz holtera koji je nošen 48 h pokazala
su smanjenje broja i dužine trajanja depresije ST-segmenta (tiha
ishemija miokarda) u obje kontrolne grupe. Karvedilol je takođe smanjio
prevremene atrijske i ventrikularne kontrakcije (PAC, PVC).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon oralne primjene kapsula od 25 mg, kod zdravih dobrovoljaca,
karvedilol se brzo resorbuje i maksimalna koncentracija u plazmi Cmax od
21mg/l se postiže za oko 1.5 sat (tmax). Cmax vrijednosti su linearno
zavisne od doze. Nakon oralne primjene, karvedilol podliježe
ekstenzivnom metabolizmu prvog prolaza što dovodi do apsolutne
bioraspoloživosti od oko 25% kod zdravih muških ispitanika. Karvedilol
je racemat i S-(-)- enantiomer se znatno brže metaboliše R-(+)-
enantiomera, sa apsolutnom oralnom bioraspoloživošću od 15% u poređenju
sa 31% za R-(+)- enantiomer. Maksimalna plazma koncentracija
R-karvedilola je približno 2 puta veća nego S-karvedilola.
In vitro studije su pokazale da je karvedilol supstrat za efluksni
transportni P-glikoprotein. Uloga P-glikoproteina u bioraspoloživosti
karvedilola je potvrđena in vivo kod zdravih dobrovoljaca. Hrana ne
utiče na bioraspoloživost, vrijeme zadržavanja niti na maksimalne
koncentracije u serumu, iako vrijeme do postizanja maksimalne
koncentracije u serumu može biti odloženo.
Distribucija
Karvedilol je visoko lipofilan, i vezuje se za proteine plazme oko 95%.
Volumen distribucije se kreće u rangu od 1.5 do 2 l/kg i povećan je kod
pacijenata sa cirozom jetre.
Metabolizam
Kod ljudi karvedilol se metaboliše u jetri putem oksidacije i
konjugacije u različite metabolite koji se izlučuju putem žuči.
Farmakokinetičke studije kod ljudi su pokazale da je oksidativni
metabolizam karvedilola stereoselektivan. Rezultati in vitro studija
ukazuju da različiti izoenzimi citohroma P450 mogu biti uključeni u
procese oksidacije i hidroksilacije uključujući CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1,
CYP2C9, kao i CYP1A2.
Studije kod zdravih dobrovoljaca i kod pacijenata su pokazale da se
R-enantiomer predominantno metaboliše putem CYP2D6. S-enantiomer se
uglavnom metabioliše putem CYP2D6 i CYP2C9.
Genetski polimorfizam
Rezultati kliničkih farmakokinetičkih studija kod ljudi su pokazali da
CYP2D6 igra glavnu ulogu u metabolizmu R i S-karvedilola. Kao posljedica
toga koncentracije R i S-karvedilola su povećane kod CYP2D6 slabih
metabolizera. Značaj CYP2D6 genotipa za farmakokinetiku Ri S-karvedilola
je potvrđen u populacionim farmakokinetičkim studijama, dok druge
studije nijesu potvrdila ovo zapažanje. Zaključeno je da CYP2D6 genetski
polimorfizam ima ograničen klinički značaj.
Izlučivanje
Nakon pojedinačne oralne primjene 50 mg karvedilola, oko 60% se
sekretuje u žuč i izlučuje fecesom u obliku metabolita u toku 11 dana.
Nakon pojedinačne oralne doze, samo 16% se izlučuje putem urina u obliku
karvedilola i njegovih metabolita. Izlučivanje urinom nepromenjenog
lijeka iznosi manje od 2%. Nakon intravenske infuzije 12.5 mg kod
zdravih dobrovoljaca, plazma klirens karvedilola iznosi oko 600 ml/min,
a poluvrijeme eliminacije oko 2.5 sati. Poluvrijeme eliminacije kapsula
od 50 mg zabelježeno kod istih ispitanika je bilo 6.5 sati i odgovara
poluvremenu resorpcije iz formi kapsula. Nakon oralne primjene, ukupni
klirens S-karvediola je otprilike 2 puta veći od klirensa R-karvedilola.
Specijalne populacije
Stariji pacijenti:
Godine starosti hipertenzivnih pacijenata nemaju statistički značajan
uticaj na farmakokinetiku karvedilola.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja u pedijatriji su pokazala da je klirens kod djece zantno
veći u poređenju sa odraslima (prilagođen prema tjelesnoj masi).
Oštećena funkcija jetre:
U ispitivanju na pacijentima sa cirozom jetre, biološka raspoloživost
karvedilola bila je četiri puta veća, a maksimalni nivoi u plazmi pet
puta veći nego kod zdravih ispitanika.
Oštećenje funkcije bubrega:
Budući da se karvedilol uglavnom izlučuje preko fecesa, nije vjerovatna
značajna akumulacija kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom.
Oštećena srčana funkcija:
U studiji na 24 japanska pacijenta sa oštećenom srčanom funkcijom,
klirens R- i S-karvedilola je bio značajno niži od onog kod zdravih
dobrovoljaca. Ovi rezultati ukazuju da je kod japanskih pacijenata
farmakokinetika R- i S-karvedilola značajno izmijenjena oštećenom
funkcijom srca.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Tokom ispitivanja na životinjama nije dokazan teratogeni efekat
karvedilola. Kod kunića je, tek nakon davanja velikih doza, primijećena
embriotoksičnost. Nije izvjesno kakva je relevantnost ovih nalaza za
humanu populaciju. Osim toga, studije na životinjama su pokazale da
karvedilol prolazi placentalnu barijeru i stoga treba imati na umu
moguće posljedice alfa- i beta-blokade na fetus i novorođenče čovjeka
(vidjeti dio 4.6).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
saharoza
laktoza, monohidrat
povidon K25
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
krospovidon
magnezijum stearat
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
5 godina.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Blister (Al-folija, OPA/Al/PVC-folija): 28 tableta od 6,25 mg (4
blistera po 7 tableta), u kutiji.
Blister (Al-folija, OPA/Al/PVC-folija): 28 tableta od 12,5 mg (4
blistera po 7 tableta), u kutiji.
Blister (Al-folija, OPA/Al/PVC-folija): 28 tableta od 25 mg (2 blistera
po 14 tableta), u kutiji.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Nema posebnih zahtjeva.
7. NOSILAC DOZVOLE
D.S.D. „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica,
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Coryol, tableta, 6,25 mg, blister, 28 tableta: 2030/23/4163 - 3906
Coryol, tableta, 12,5 mg, blister, 28 tableta: 2030/23/4164 - 3908
Coryol, tableta, 25 mg, blister, 28 tableta: 2030/23/4165 - 3907
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 25.02.2013. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 07.11.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2023. godine