Corviva uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Corviva, 10 mg, film tablete
INN: rivaroksaban
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 10 mg rivaroksabana.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 177,2 mg laktoze, monohidrata (vidjeti dio
4.4).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tablete.
Okrugle film tablete ružičaste boje, prečnika oko 8 mm, sa utisnutim
oznakama “T” na jednoj strani i “1R” na drugoj strani tablete.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Prevencija venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se
podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji zamjene kuka ili koljena
(ugradnji vještačkog kuka ili koljena).
Terapija tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE), i
prevencija rekurentne TDV i PE kod odraslih pacijenata (vidjeti dio 4.4
za informacije o primjeni kod hemodinamski nestabilnih pacijenata sa
PE).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Prevencija VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj
hirurškoj intervenciji zamjene kuka ili koljena
Preporučena doza je 10 mg rivaroksabana, uzeta oralno, jednom dnevno.
Početnu dozu lijeka Corviva treba uzeti 6 do 10 sati nakon operacije,
pod uslovom da je prethodno obezbijeđena adekvatna postoperativna
hemostaza.
Trajanje terapije zavisi od individualnog rizika pacijenta od venske
tromboembolije, što je određeno vrstom ortopedske hirurške intervencije.
- Kod pacijenata koji su podvrgnuti većoj operaciji zamjene (ugradnje
vještačkog) kuka, preporučeno trajanje terapije je 5 nedjelja.
- Kod pacijenata koji su podvrgnuti većoj operaciji zamjene (ugradnje
vještačkog) koljena, preporučeno trajanje terapije je 2 nedjelje.
Ako se propusti doza, pacijent treba odmah da uzme lijek Corviva i da
nastavi narednog dana sa uzimanjem jednom dnevno kako je propisano.
Terapija TDV, terapija PE i prevencija rekurentne TDV i PE
Preporučena doza za početnu terapiju akutne TDV ili PE je 15 mg dva puta
dnevno tokom prve tri nedjelje, nakon čega treba nastaviti dozom od 20
mg jednom dnevno za nastavak terapije i prevenciju rekurentne TDV i PE.
Kratkotrajnu terapiju (najmanje 3 mjeseca), treba razmotriti kod
pacijenata sa TDV ili PE koje su izazvane većim prolaznim faktorom
rizika (tj. nedavnom velikom operacijom ili traumom).
Dugotrajnu terapiju treba razmotriti kod:
• provocirane TDV ili PE, koja nije povezana sa većim prolaznim faktorom
rizika,
• neprovocirane TDV ili PE, ili
• pacijenata sa rekurentnom TDV ili PE u anamnezi.
Kada je indikovana produžena prevencija rekurentne TDV ili PE (nakon
završetka terapije TDV ili PE koja je trajala najmanje 6 mjeseci),
preporučena doza je 10 mg jednom dnevno.
Kod pacijenata kod kojih se rizik od rekurentne TDV ili PE smatra
velikim, kao što su pacijenti sa komplikovanim komorbiditetima, ili
pacijenti kod kojih su se, uprkos produženoj prevenciji dozom 10 mg
jednom dnevno, razvili rekurentna TDV ili PE, treba razmotriti primjenu
doze od 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.
Trajanje terapije i izbor doze treba da budu individualni, poslije
pažljive procjene koristi terapije u odnosu na rizik od krvarenja
(vidjeti dio 4.4).
+--------------+-------------------+------------------+----------------+
| | Vremenski | Doziranje | Ukupna |
| | period | | dnevna doza |
+==============+:=================:+:================:+:==============:+
| Terapija i | 1. - 21. dan | 15 mg dva puta | 30 mg |
| prevencija | | dnevno | |
| rekurentne | | | |
| TDV i PE | | | |
| +-------------------+------------------+----------------+
| | od 22. dana | 20 mg jednom | 20 mg |
| | nadalje | dnevno | |
+--------------+-------------------+------------------+----------------+
| Prevencija | Nakon završetka | 10 mg jednom | 10 mg ili 20 |
| rekurentne | terapije | dnevno ili 20 | mg |
| TDV i PE | | mg jednom | |
| | TDV ili PE koja | dnevno | |
| | je trajala | | |
| | najmanje 6 | | |
| | mjeseci | | |
+--------------+-------------------+------------------+----------------+
Ako se tokom faze terapije sa 15 mg dva puta dnevno (1. – 21. dan)
propusti doza, pacijent treba odmah da uzme lijek Corviva da bi
obezbijedio količinu od 30 mg lijeka Corviva dnevno. U ovom slučaju se
dvije tablete od 15 mg mogu uzeti odjednom. Pacijent treba da nastavi sa
redovnim uzimanjem 15 mg dva puta dnevno narednog dana, kako je
preporučeno.
Ako se propusti doza tokom faze terapije kada lijek treba da se uzima
jednom dnevno, pacijent treba odmah da uzme lijek Corviva i da nastavi
narednog dana sa uzimanjem jednom dnevno kako je preporučeno. Ne treba
uzimati dvije doze lijeka tokom istog dana da bi se nadoknadila
propuštena doza.
Prevođenje pacijenata sa terapije antagonistom vitamina K (engl. Vitamin
K Antagonist, VKA) na terapiju lijekom Corviva
Pacijenti koji su na terapiji TDV, PE i u prevenciji recidiva, terapiju
sa VKA treba da prekinu, a terapiju lijekom Corviva treba da započnu
kada je vrijednost INR (engl. International Normalized Ratio) ≤ 2,5.
Prilikom prevođenja pacijenata sa terapije antagonistima vitamina K na
lijek Corviva, INR vrijednosti će nakon uzimanja lijeka Corviva biti
lažno povećane.
INR nije validan parametar za mjerenje antikoagulantne aktivnosti lijeka
Corviva i stoga ga ne treba koristiti (vidjeti dio 4.5).
Prevođenje pacijenata sa terapije lijekom Corviva na terapiju
antagonistima vitamina K (VKA)
Postoji mogućnost da dođe do neadekvatne antikoagulacije tokom
prevođenja pacijenata sa terapije lijekom Corviva na terapiju lijekom iz
grupe VKA. Tokom svakog prevođenja na drugu anrtikoagulacionu terapiju
treba osigurati kontinuiranu adekvatnu antikoagulaciju. Treba imati na
umu da lijek Corviva može doprinijeti povećanju vrijednosti INR.
Kod pacijenata koji se prevode sa lijeka Corviva na VKA, oba lijeka
treba primjenjivati istovremeno dok vrijednost INR ne dostigne ≥ 2,0.
Tokom prva dva dana perioda prevođenja, treba primijeniti standardno
početno doziranje VKA, nakon čega slijedi doziranje VKA u zavisnosti od
određene vrijednosti INR. Dok pacijenti istovremeno primaju i lijek
Corviva i VKA, INR treba određivati ako je prošlo manje od 24 sata nakon
primjene prethodne doze, ali se mora odrediti prije sljedeće doze lijeka
Corviva. Kada se primjena lijeka Corviva prekine, određivanje
vrijednosti INR se pouzdano može uraditi najmanje 24 sata nakon
posljednje doze (vidjeti djelove 4.5 i 5.2).
Prevođenje sa terapije parenteralnim antikoagulansima na terapiju
lijekom Corviva
Kod pacijenata koji trenutno primaju parenteralne antikoagulanse,
primjenu parenteralnih antikoagulanasa treba prekinuti, a primjenu
lijeka Corviva treba započeti 0 do 2 sata prije predviđenog termina za
primjenu sljedeće doze parenteralnog lijeka (npr. niskomolekularnog
heparina; engl. low molecular weight heparins, LMWH) ili u vrijeme
prekida kontinuirano primjenjivanog parenteralnog lijeka (npr.
intravenskog nefrakcionisanog heparina).
Prevođenje sa terapije lijekom Corviva na terapiju parenteralnim
antikoagulansima
Prvu dozu parenteralnog antikoagulansa treba primijeniti u vrijeme kada
bi trebalo uzeti sljedeću dozu lijeka Corviva.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Ograničeni klinički podaci za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije
bubrega (klirens kreatinina 15-29 ml/min) ukazuju da su kod njih
koncentracije rivaroksabana u plazmi značajno povećane. Stoga, lijek
Corviva treba koristiti sa oprezom kod ovih pacijenata. Ne preporučuje
se primjena ovog lijeka kod pacijenata čiji je klirens kreatinina < 15
ml/min (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
- Za prevenciju VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju
elektivnoj operaciji zamjene kuka ili koljena, kod pacijenata sa blagim
oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 50 - 80 ml/min) ili
umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30-49 ml/min),
nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).
- Za liječenje TDV i PE i prevenciju rekurentnih TDV i PE, kod
pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina
50 - 80 ml/min) nije potrebno prilagođavanje doze u odnosu na
preporučenu dozu za liječenje (vidjeti dio 5.2).
Kod pacijenata sa umjerenim (klirens kreatinina 30 - 49 ml/min) ili
teškim (klirens kreatinina 15 – 29 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega:
pacijente treba liječiti dozom od 15 mg dva puta dnevno tokom prve 3
nedjelje. Nakon toga, preporučena doza je 20 mg jednom dnevno. Smanjenje
doze sa 20 mg jednom dnevno na 15 mg jednom dnevno treba razmotriti
ukoliko se procijeni da rizik za pojavu krvarenja prevazilazi rizik od
rekurentne TDV i PE. Preporuka za primjenu 15 mg zasnovana je na
farmakokinetičkom modelu i nije ispitivana u ovim kliničkim okolnostima
(vidjeti djelove 4.4, 5.1 i 5.2).
Kada je preporučena doza 10 mg jednom dnevno, nije potrebno dodatno
prilagođavanje preporučene doze.
Oštećenje funkcije jetre
Primjena lijeka Corviva je kontraindikovana kod pacijenata sa oboljenjem
jetre koje je povezano sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od
krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom jetre stadijuma Child-Pugh B
i C (vidjeti djelove 4.3 i 5.2).
Starija populacija
Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).
Tjelesna masa
Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).
Pol
Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost rivaroksaban film tableta 10 mg kod djece
uzrasta od 0 do 18 godina nisu utvrđene. S obzirom da nema dostupnih
podataka, ne preporučuje se primjena lijeka Corviva 10 mg, film tablete
kod djece mlađe od 18 godina.
Način primjene
Lijek Corviva 10 mg film tablete je za oralnu upotrebu.
Tablete se mogu uzimati uz obrok ili nezavisno od obroka (vidjeti
djelove 4.5 i 5.2).
Usitanjavanje tableta
Pacijenti koji nisu u stanju da progutaju cijele tablete, tabletu lijeka
Corviva mogu usitniti i pomiješati sa vodom ili kašom od jabuka
neposredno prije upotrebe i primijeniti oralno.
Usitnjena tableta lijeka Corviva se takođe može primjenjivati kroz
gastričnu sondu (vidjeti djelove 5.2 i 6.6).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Klinički značajno aktivno krvarenje.
Lezija ili stanje, za koje se smatra da predstavlja značajan rizik od
velikog krvarenja. To može uključivati postojeću ili nedavnu
gastrointestinalnu ulceraciju, prisutnost malignih neoplazmi sa velikim
rizikom od krvarenja, nedavnu povredu mozga ili kičmene moždine, nedavne
hirurške intervencije na mozgu, kičmenoj moždini ili oku, nedavno
intrakranijalno krvarenje, poznate ili suspektne varikozitete jednjaka,
arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili velike
intraspinalne ili intracerebralne vaskularne anomalije.
Istovremena terapija bilo kojim drugim antikoagulansom, npr.
nefrakcionisanim heparinom, niskomolekularnim heparinima (enoksaparin,
dalteparin i drugi), derivatima heparina (fondaparinuks i drugi),
oralnim antikoagulansima (varfarin, dabigatran eteksilat, apiksaban
itd.) osim u određenim okolnostima promjene antikoagulantne terapije
(vidjeti dio 4.2) ili kad se nefrakcionisani heparin primjenjuje u
dozama potrebnim za održavanje otvorenog centralnog venskog ili
arterijskog katetera (vidjeti dio 4.5).
Bolest jetre udružena sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od
krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom stadijuma Child-Pugh B i C
(vidjeti dio 5.2).
Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Tokom čitavog perioda liječenja preporučuje se klinički nadzor u skladu
sa antikoagulacijskom praksom.
Rizik od krvarenja
Kao i kod primjene ostalih antikoagulanasa, pacijente koji uzimaju lijek
Corviva treba pažljivo nadgledati kako bi se uočili znaci krvarenja.
Preporučuje se upotreba sa posebnom pažnjom u uslovima sa povećanim
rizikom od krvarenja. Primjenu lijeka Corviva treba prekinuti ukoliko
dođe do ozbiljnih krvarenja (vidjeti dio 4.9).
U kliničkim studijama krvarenja sluzokože (tj. epistaksa, gingivalno,
gastrointestinalno, genitalno-urinarno, uključujući neuobičajeno
vaginalno ili povećano menstrualno krvarenje) i anemija su češće
primijećeni tokom dugotrajnog liječenja rivaroksabanom u poređenju sa
liječenjem VKA. Prema tome, pored adekvatnog kliničkog praćenja,
laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita moglo bi biti od
koristi u otkrivanju okultnih krvarenja i procjeni kliničkog značaja
vidljivog krvarenja, ukoliko se procijeni kao odgovarajuće.
Određene podgrupe pacijenata, kao što je detaljnije prikazano u
nastavku, imaju povećan rizik od krvarenja. Ove pacijente treba pažljivo
pratiti kako bi se uočili znaci i simptomi hemoragijskih komplikacija i
anemija po započinjanju liječenja (vidjeti dio 4.8). Kod pacijenata koji
uzimaju lijek Corviva za prevenciju VTE nakon elektivne operacije
zamjene kuka ili koljena, praćenje se može sprovesti redovnim pregledom
pacijenata, temeljnom kontrolom drenaže hirurške rane i povremenim
mjerenjima koncentracije hemoglobina.
U slučaju pojave bilo kakvog neobjašnjivog smanjenja koncentracije
hemoglobina ili sniženja krvnog pritiska, neophodno je potražiti mjesto
krvarenja.
Iako terapija rivaroksabanom ne zahtijeva rutinsko praćenje izloženosti
lijeku, određivanje koncentracije rivaroksabana kalibrisanom
kvantitativnom metodom za anti-faktor Xa može biti od koristi u
izuzetnim situacijama kada poznavanje izloženosti rivaroksabanu može
pomoći u donošenju kliničkih odluka, kao što je npr. kod predoziranja
ili stanja koja zahtijevaju hitnu hiruršku intervenciju (vidjeti djelove
5.1 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina
< 30 ml/min), koncentracije rivaroksabana u plazmi mogu se značajno
povećati (u prosjeku 1,6 puta), što može dovesti do povećanog rizika od
krvarenja. Lijek Corviva treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa
klirensom kreatinina 15 - 29 ml/min. Primjena ovog lijeka se ne
preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 ml/min (vidjeti
djelove 4.2 i 5.2).
Lijek Corviva treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30 - 49 ml/min) ukoliko
oni istovremeno primaju druge ljekove koji povećavaju koncentracije
rivaroksabana u plazmi (vidjeti dio 4.5).
Interakcije sa drugim ljekovima
Ne preporučuje se upotreba lijeka Corviva kod pacijenata koji su
istovremeno na terapiji azolnim antimikoticima za sistemsku primjenu
(kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) ili
inhibitorima HIV proteaze (npr. ritonavir). Ove aktivne supstance su
snažni inhibitori i CYP3A4 i P- gp-a, pa stoga mogu klinički značajno
povećati koncentracije rivaroksabana u plazmi (u prosjeku 2,6 puta), što
može dovesti do povećanog rizika od krvarenja (vidjeti dio 4.5).
Neophodan je oprez ukoliko se pacijenti istovremeno liječe ljekovima
koji utiču na hemostazu, kao što su nesteroidni antiinflamatorni ljekovi
(NSAIL), acetilsalicilna kiselina (ASK), inhibitori agregacije
trombocita ili selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina
(engl. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI), i inhibitori
ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina (engl. serotonin
norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI). Kod pacijenata sa rizikom
pojave gastrointestinalnih ulceracija može se razmotriti primjena
odgovarajuće profilaktičke terapije (vidjeti dio 4.5).
Ostali faktori rizika za pojavu krvarenja
Kao i druga antitrombotička sredstva, rivaroksaban se ne preporučuje kod
pacijenata koji imaju povećani rizik od krvarenja, kao što su pacijenti
sa:
- kongenitalnim ili stečenim poremećajima krvarenja;
- teškom nekontrolisanom arterijskom hipertenzijom;
- drugim gastrointestinalnim oboljenjima bez aktivne ulceracije koja
može potencijalno da dovede do komplikacije krvarenja (npr.
zapaljenska bolest crijeva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealna
refluksna bolest);
- vaskularnom retinopatijom;
- bronhiektazijama ili pulmonalnim krvarenjima u anamnezi.
Pacijenti sa vještačkim zaliscima
Rivaroksaban se ne smije primjenjivati za tromboprofilaksu kod
pacijenata koji su nedavno podvrgnuti transkateterskoj zamjeni aortnog
zaliska (engl. transcatheter aortic valve replacement, TAVR).
Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana nije ispitivana kod pacijenata sa
vještačkim srčanim zaliscima; stoga nema podataka koji bi ukazali da
rivaroksaban obezbjeđuje adekvatnu antikoagulaciju u ovoj populaciji
pacijenata. Terapija lijekom Corviva se ne preporučuje kod ovih
pacijenata.
Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom
Direktno djelujući oralni antikoagulansi (engl. direct acting oral
anticoagulants, DOAC), uključujući rivaroksaban, ne preporučuju se
pacijentima koji u anamnezi imaju trombozu, a dijagnostikovan im je
antifosfolipidni sindrom. Posebno kod pacijenata koji su trostruko
pozitivni (na lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitijela i
anti-beta2-glikoprotein-I antitijela), liječenje direktno djelujućim
oralnim antikoagulansima može biti povezano sa povećanom stopom
rekurentnih trombotskih događaja u poređenju sa terapijom antagonistima
vitamina K.
Hirurška intervencija usljed preloma kuka
Primjena rivaroksabana kod pacijenata koji se podvrgavaju hirurškoj
intervenciji usljed preloma kuka nije ispitivana u interventnim
kliničkim studijama kako bi bila utvrđena efikasnost i bezbjednost
lijeka kod ove grupe pacijenata.
Hemodinamski nestabilni pacijenti sa PE ili pacijenti čije stanje
zahtijeva trombolizu ili plućnu embolektomiju
Lijek Corviva se ne preporučuje kao alternativa nefrakcionisanom
heparinu kod pacijenata sa plućnom embolijom koji su hemodinamski
nestabilni ili čije stanje zahtijeva trombolizu ili plućnu
embolektomiju, jer u ovim kliničkim situacijama bezbjednost i efikasnost
rivaroksabana nisu utvrđene.
Spinalna/epduralna anestezija ili punkcija
Kada se izvodi neuroaksijalna anestezija (spinalna/epiduralna
anestezija) ili spinalna/epiduralna punkcija pacijenti liječeni
antitrombotičkim sredstvima u cilju prevencije tromboembolijskih
komplikacija, pod rizikom su od stvaranja epiduralnog ili spinalnog
hematoma koji može dovesti do dugotrajne ili stalne paralize. Rizik od
ovih događaja može se povećati ukoliko se postoperativno primjenjuju
stalni epiduralni kateteri ili ljekovi koji utiču na hemostazu. Rizik se
takođe može povećati zbog traumatske ili ponavljane epiduralne, ili
spinalne punkcije. Kod ovih pacijenata treba često kontrolisati pojavu
znakova i simptoma neuroloških oštećenja (npr. utrnulost ili slabost
nogu, odnosno poremećaji funkcije crijeva ili mokraćne bešike). Ukoliko
se primijeti neurološki poremećaj, neophodno je hitno postaviti
dijagnozu i sprovesti terapiju. Prije neuroaksijalne intervencije ljekar
treba da razmotri odnos koristi i rizika kod pacijenata koji primaju
antikoagulanse, odnosno pacijenata koji će primati antikoagulanse u
cilju tromboprofilakse.
Potrebno je razmotriti farmakokinetički profil rivaroksabana, da bi se
smanjio potencijalni rizik od krvarenja povezan sa istovremenom
primjenom rivaroksabana i neuraksijalne (epiduralne/spinalne) anestezije
ili spinalne punkcije. Postavljanje ili uklanjanje epiduralnog katetera
ili lumbalne punkcije najbolje je izvoditi kada se procijeni da je
antikoagulantni efekat rivaroksabana slab (vidjeti dio 5.2).
Treba da prođe najmanje 18 sati od posljednje primjene rivaroksabana do
uklanjanja epiduralnog katetera. Nakon uklanjanja katetera, mora da
prođe najmanje 6 sati do primjene sljedeće doze rivaroksabana. Ukoliko
dođe do traumatske punkcije, primjenu rivaroksabana treba odložiti za 24
sata.
Preporuke za doziranje prije i nakon invazivnih procedura i hirurške
intervencije koji nije elektivna operacija zamjene kuka ili koljena
Ukoliko je potrebno sprovesti invazivnu proceduru ili hiruršku
intervenciju, primjenu lijeka Corviva u dozi od 10 mg treba prekinuti
najmanje 24 sata prije zahvata, ukoliko je to moguće i na osnovu
kliničke procjene ljekara.
Ako se postupak ne može odložiti, potrebno je procijeniti povećan rizik
od krvarenja u odnosu na hitnost zahvata.
Primjenu lijeka Corviva treba nastaviti nakon invazivne procedure ili
hirurške intervencije što je prije moguće, pod uslovom da to dopušta
klinička situacija i da je uspostavljena odgovarajuća hemostaza prema
ocjeni nadležnog ljekara (vidjeti dio 5.2).
Starija populacija
Sa povećanjem starosnog doba može biti povećan rizik od krvarenja
(vidjeti dio 5.2).
Dermatološke reakcije
Tokom postmarketinškog praćenja prijavljene su ozbiljne kožne reakcije,
koje su povezane sa upotrebom rivaroksabana, uključujući
Stevens-Johnson-ov sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu i DRESS
sindrom (vidjeti dio 4.8). Izgleda da su pacijenti izloženi najvećem
riziku za pojavu ovih reakcija na početku terapije: početak reakcije se
u većini slučajeva javlja tokom prvih nedjelja terapije. Primjenu
rivaroksabana treba prekinuti pri prvoj pojavi ozbiljnog osipa na koži
(npr. osip koji se širi, intenzivan je i/ili praćen stvaranjem plikova)
ili bilo kog drugog znaka preosjetljivosti koji je u vezi sa lezijama na
sluzokoži.
Informacije o pomoćnim supstancama sa potvrđenim dejstvom
Lijek Corviva sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
poremećajem intolerancije galaktoze, potpunim nedostastkom laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju da koriste ovaj lijek.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj.
zanemarljive količine natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Inhibitori CYP3A4 i P-gp-a
Istovremena primjena rivaroksabana sa ketokonazolom (400 mg, jednom
dnevno), odnosno ritonavirom (600 mg, dva puta dnevno), povećala je 2,6
puta / 2,5 puta srednju PIK vrijednost rivaroksabana, a 1,7 puta / 1,6
puta srednju C_(max) vrijednost rivaroksabana, sa značajnim povećanjem
farmakodinamskih efekata koji su mogli uzrokovati povećanje rizika od
krvarenja. Stoga, lijek Corviva se ne preporučuje pacijentima koji se
istovremeno liječe azolskim antimikoticima za sistemsku primjenu kao što
su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol, ili inhibitorima
HIV proteaze. Ove aktivne supstance snažni su inhibitori kako CYP3A4,
tako i P-gp-a (vidjeti dio 4.4).
Očekuje se da aktivne supstance koje snažno inhibiraju samo jedan od
puteva eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 ili P-gp, u manjoj mjeri
povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi. Klaritromicin (500 mg,
dva puta dnevno), na primjer, za koji se smatra da je snažan inhibitor
CYP3A4 i umjereni inhibitor P-gp-a, povećavao je srednju PIK vrijednost
rivaroksabana 1,5 puta, a C_(max) rivaroksabana 1,4 puta. Interakcija sa
klaritromicinom vjerovatno nije klinički značajna kod većine pacijenata,
ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata (za
pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega: vidjeti dio 4.4).
Eritromicin (500 mg, tri puta dnevno), koji umjereno inhibira CYP3A4 i
P-gp, povećavao je srednje vrijednosti PIK i C_(max) rivaroksabana 1,3
puta. Interakcija sa eritromicinom vjerovatno nije klinički značajna kod
većine pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko
rizičnih pacijenata. Kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije
bubrega, primjena eritromicina (500 mg tri puta dnevno) dovela je do
povećanja srednje vrijednosti PIK-a rivaroksabana 1,8 puta i povećanja
vrijednosti C_(max) 1,6 puta, u poređenju sa ispitanicima sa očuvanom
funkcijom bubrega. Kod ispitanika sa umjerenim oštećenjem funkcije
bubrega, eritromicin (500 mg tri puta dnevno) je doveo do dvostrukog
povećanja srednje vrijednosti PIK-a rivaroksabana i povećanja
vrijednosti C_(max) od 1,6 puta u poređenju sa ispitanicima sa očuvanom
funkcijom bubrega. Efekat eritromicina ima aditivno dejstvo na oštećenje
funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4).
Flukonazol (400 mg, jednom dnevno) za koji se smatra da umjereno
inhibira CYP3A4, dovodi do povećanja srednje vrijednosti PIK 1,4 puta i
srednje vrijednosti C_(max) 1,3 puta. Interakcija sa flukonazolom
vjerovatno nije klinički značajna kod većine pacijenata, ali može biti
potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata (za pacijente sa
oštećenjem funkcije bubrega: vidjeti dio 4.4).
S obzirom na ograničene dostupne kliničke podatke za dronedaron,
istovremenu primjenu sa rivaroksabanom treba izbjegavati.
Antikoagulansi
Poslije istovremene primjene enoksaparina (40 mg, jedna doza) sa
rivaroksabanom (10 mg, jedna doza) zapažen je aditivni anti-faktor Xa
efekat, bez bilo kakvog dodatnog uticaja na testove koagulacije (PT,
aPTT). Enoksaparin nije uticao na farmakokinetiku rivaroksabana.
Zbog povećanog rizika od krvarenja, potreban je oprez ukoliko se
pacijenti istovremeno liječe sa bilo kojim drugim antikoagulansima
(vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
NSAIL/inhibitori agregacije trombocita
Nije primijećeno klinički značajno produženje vremena krvarenja poslije
istovremene primjene rivaroksabana (15 mg) i 500 mg naproksena. Uprkos
tome, kod pojedinaca, farmakodinamski odgovor može biti više izražen.
Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske
interakcije kada je rivaroksaban primijenjen u kombinaciji sa 500 mg
acetilsalicilne kiseline.
Klopidogrel (početna doza od 300 mg, a zatim doza održavanja od 75 mg)
nije pokazao farmakokinetičku interakciju sa rivaroksabanom (15 mg), ali
je u jednoj podgrupi pacijenata primijećeno značajno produženje vremena
krvarenja koje nije koreliralo sa agregacijom trombocita, nivoima P-
selektina i GPIIb/IIIa receptora.
Potreban je oprez ukoliko se pacijent istovremeno liječi ljekovima iz
grupe NSAIL (uključujući acetilsalicilnu kiselinu) i inhibitorima
agregacije trombocita, pošto je za ove ljekove karakteristično da
povećavaju rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4).
SSRI / SNRI
Kao i kod primjene drugih antikoagulansa, može postojati mogućnost da
pacijenti imaju povećan rizik od krvarenja u slučaju istovremene
primjene sa SSRI ili SNRI zbog njihovog prijavljenog efekta na
trombocite. Tokom istovremene primjene u kliničkom programu
rivaroksabana, primijećene su veće stope velikih ili klinički značajnih
manjih krvarenja u svim terapijskim grupama.
Varfarin
Prevođenje pacijenata sa terapije antagonistom vitamina K, varfarinom
(INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (20 mg) ili sa rivaroksabana (20 mg) na
varfarin (INR 2,0 do 3,0) produžilo je protrombinsko vrijeme/INR
(Neoplastin) više nego aditivno (mogu se uočiti pojedinačne INR
vrijednosti do 12), dok je uticaj na aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora
Xa i endogeni trombin potencijal bio aditivan.
Za ispitivanje farmakodinamskih efekata rivaroksabana tokom perioda
prevođenja, mogu se koristiti aktivnost anti-faktora Xa, PiCT i Heptest
jer varfarin nije imao uticaj na njih. Četvrtog dana nakon posljednje
doze varfarina, svi testovi (uključujući PT, aPTT, inhibiciju aktivnosti
faktora Xa i ETP) su odražavali samo efekat rivaroksabana.
Za ispitivanje farmakodinamskih efekata varfarina tokom perioda
prevođenja, određivanje INR se može koristiti za C_(trough)
rivaroksabana (koncentracija lijeka na kraju doznog intervala - 24 sata
nakon prethodnog uzimanja rivaroksabana) jer rivaroksaban minimalno
utiče na test u tom trenutku.
Nije zapažena bilo kakva farmakokinetička interakcija između varfarina i
rivaroksabana.
Induktori CYP3A4
Istovremena primjena rivaroksabana i rifampicina, snažnog induktora
CYP3A4, za približno 50% smanjivala je srednju vrijednost PIK
rivaroksabana, sa paralelnim smanjivanjem njegovih farmakodinamskih
efekata. Istovremena primjena rivaroksabana sa drugim snažnim
induktorima CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ili
kantarion (Hypericum perforatum)) može takođe smanjiti koncentracije
rivaroksabana u plazmi. Zbog toga treba izbjegavati istovremenu primjenu
snažnih induktora CYP3A4, osim ukoliko pacijent nije pod strogim
nadzorom, kako bi se uočili znaci i simptomi tromboze.
Drugi istovremeno primijenjeni ljekovi
Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske
interakcije kada je rivaroksaban bio primijenjen istovremeno sa
midazolamom (supstrat za CYP3A4), digoksinom (supstrat za P-gp) ili
atorvastatinom (supstrat za CYP3A4 i P-gp) ili omeprazolom (inhibitor
protonske pumpe). Rivaroksaban ne dovodi do indukcije niti do inhibicije
bilo kog važnijeg izoenzima CYP, kao što je CYP3A4.
Nije bilo klinički značajnih interakcija sa hranom (vidjeti dio 4.2).
Laboratorijski parametri
Parametri koagulacije (npr. PT, aPTT, HepTest) mijenjaju se, očekivano,
zbog mehanizma djelovanja rivaroksabana (vidjeti dio 5.1).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Bezbjednost i efikasnost lijeka Corviva nisu ustanovljene kod trudnica.
Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio
5.3). Zbog moguće reproduktivne toksičnosti, rizika od unutrašnjeg
krvarenja i dokaza o tome da rivaroksaban prolazi kroz placentu,
primjena lijeka Corviva je kontraindikovana tokom trudnoće (vidjeti dio
4.3).
Žene u reproduktivnom periodu treba da izbjegavaju trudnoću tokom
liječenja rivaroksabanom.
Dojenje
Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana nisu ustanovljene kod dojilja.
Podaci dobijeni iz ispitivanja na životinjama ukazuju da se rivaroksaban
izlučuje u mlijeko. Stoga je primjena lijeka Corviva kontraindikovana
tokom dojenja (vidjeti dio 4.3). Mora da se donese odluka da li će se
prekinuti dojenje ili napraviti prekid/pauza u terapiji.
Plodnost
Nisu sprovedene specifične studije sa rivaroksabanom kod ljudi kako bi
se procijenili uticaji na plodnost. U studiji o uticaju na plodnost
muških i ženskih pacova nije uočen bilo kakav uticaj (vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Corviva ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama. Prijavljene su neželjene reakcije poput sinkope
(učestalost: povremeno) i vrtoglavice (učestalost: često) (vidjeti dio
4.8).
Pacijenti kod kojih se jave ove neželjene reakcije ne treba da
upravljaju vozilima ili rukuju mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednost rivaroksabana je procjenjivana kod odraslih pacijenata u
trinaest studija Faze III, u koje je bilo uključeno 53103 pacijenta koji
su primali rivaroksaban, kao i kroz dvije pedijatrijske studije faze II
i jednu studiju faze III koje su uključile 412 pacijenata. Vidjeti
studije faze III navedene u Tabeli 1.
Tabela 1: Broj pacijenata u studijama, ukupna dnevna doza i maksimalno
trajanje terapije u studijama faze III kod odraslih i pedijatrijskih
pacijenata
+--------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Indikacija | Broj | Ukupna dnevna | Maksimalno |
| | pacijenata* | doza | trajanje |
| | | | terapije |
+:===================+=================+=================+=================+
| Prevencija | 6097 | 10 mg | 39 dana |
| venske | | | |
| tromboembolije | | | |
| (VTE) kod | | | |
| odraslih | | | |
| pacijenata koji | | | |
| se podvrgavaju | | | |
| elektivnoj | | | |
| hirurškoj | | | |
| intervenciji | | | |
| zamjene kuka ili | | | |
| koljena | | | |
+--------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Prevencija VTE | 3997 | 10 mg | 39 dana |
| kod | | | |
| hospitalizovanih | | | |
| nehirurških | | | |
| | | | |
| pacijenata | | | |
+--------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Terapija duboke | 6790 | Dan 1 – 21: | 21 mjesec |
| venske tromboze | | 30 mg | |
| TDV, plućne | | | |
| embolije (PE) i | | Dan 22 i | |
| prevencija | | dalje: 20 mg | |
| njihovog | | | |
| recidiva | | Nakon | |
| | | najmanje 6 | |
| | | | |
| | | mjeseci: 10 | |
| | | mg ili 20 mg | |
+--------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Terapija VTE i | 329 | Doza | 12 mjeseci |
| prevencija | | prilagođena | |
| recidiva VTE kod | | tjelesnoj | |
| novorođenčadi i | | masi radi | |
| djece uzrasta | | postizanja | |
| ispod 18 godina | | izloženosti | |
| nakon početka | | slične onoj | |
| primjene | | zabilježenoj | |
| standardne | | kod odraslih | |
| antikoagulacione | | liječenih | |
| terapije | | zbog DVT-a | |
| | | primjenom 20 | |
| | | mg | |
| | | rivaroksabana | |
| | | jednom dnevno | |
+--------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Prevencija | 7750 | 20 mg | 41 mjesec |
| moždanog udara i | | | |
| sistemske | | | |
| embolije kod | | | |
| pacijenata | | | |
| | | | |
| sa nevalvularnom | | | |
| atrijalnom | | | |
| fibrilacijom | | | |
+--------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Prevencija | 10225 | 5 mg ili 10 | 31 mjesec |
| aterotrombotskih | | mg, | |
| | | | |
| događaja kod | | primijenjenih | |
| pacijenata nakon | | istovremeno | |
| akutnog | | sa ASK ili sa | |
| koronarnog | | ASK plus | |
| sindroma (AKS) | | klopidogrel | |
| | | ili | |
| | | | |
| | | tiklopidin | |
+--------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Prevencija | 18244 | 5 mg | 47 mjeseci |
| aterotrombotskih | | primijenjenih | |
| događaja kod | | istovremeno | |
| pacijenata sa | | sa ASK ili | |
| bolešću | | samo | |
| koronarnih | | rivaroksaban | |
| arterija | | | |
| (BKA)/bolešću | | u dozi od 10 | |
| | | mg | |
| perifernih | | | |
| arterija(BPA) | | | |
+--------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
*Pacijenti koji su primili najmanje jednu dozu rivaroksabana
Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata koji su primali
rivaroksaban bila su krvarenja (vidjeti dio 4.4 i dio „Opis odabranih
neželjenih reakcija“ u nastavku) (Tabela 2). Krvarenja koja su najčešće
prijavljena bila su epistaksa (4,5%) i krvarenja iz gastrointestinalnog
trakta (3,8%).
Tabela 2: Učestalost događaja krvarenja* i anemije kod odraslih i
pedijatrijskih pacijenata izloženih rivaroksabanu tokom završenih
kliničkih studija III faze
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Indikacija | Bilo koje krvarenje | Anemija |
+=======================+=======================+=======================+
| Prevencija venske | 6,8% pacijenata | 5,9% pacijenata |
| tromboembolije | | |
| (VTE) kod | | |
| | | |
| odraslih pacijenata | | |
| koji se podvrgavaju | | |
| elektivnoj | | |
| hirurškoj | | |
| intervenciji | | |
| zamjene kuka ili | | |
| koljena | | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Prevencija venske | 12,6% pacijenata | 2,1% pacijenata |
| tromboembolije kod | | |
| | | |
| hospitalizovanih | | |
| nehirurških | | |
| pacijenata | | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Terapija TDV, PE i | 23% pacijenata | 1,6% pacijenata |
| prevencija njihovog | | |
| recidiva | | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Terapija VTE i | 39,5% pacijenata | 4,6% pacijenata |
| prevencija recidiva | | |
| VTE kod | | |
| novorođenčadi i | | |
| djece uzrasta ispod | | |
| 18 godina nakon | | |
| početka primjene | | |
| standardne | | |
| antikoagulacione | | |
| terapije | | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Prevencija moždanog | 28 na 100 pacijent | 2,5 na 100 pacijent |
| udara i sistemske | godina | godina |
| embolije kod | | |
| pacijenata sa | | |
| nevalvularnom | | |
| atrijalnom | | |
| | | |
| fibrilacijom | | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Prevencija | 22 na 100 pacijent | 1,4 na 100 pacijent |
| aterotrombotskih | | |
| događaja kod | godina | godina |
| | | |
| pacijenata nakon | | |
| akutnog koronarnog | | |
| sindroma | | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Prevencija | 6,7 na 100 pacijent | 0,15 na 100 |
| aterotrombotskih | godina | pacijent godina** |
| događaja kod | | |
| | | |
| pacijenata sa | | |
| bolešću koronarnih | | |
| arterija/bolešću | | |
| perifernih arterija | | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
* Za sve studije rivaroksabana svi događaji krvarenja se prikupljaju,
prijavljuju i procjenjuju.
** U COMPASS studiji postoji mala učestalost anemije jer je primijenjen
selektivni pristup prikupljanju neželjenih događaja.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Učestalosti neželjenih dejstava prijavljenih na rivaroksaban su
prikazane u Tabeli 3 u nastavku prema klasi sistema organa (MedDRA), kao
i prema učestalosti.
Učestalost je definisana na sljedeći način:
Veoma često: (≥ 1/10)
Često: (≥1/100 do 1/10)
Povremeno: (≥1/1000 do 1/100)
Rijetko: (≥1/10000 do 1/1000)
Veoma rijetko: (< 1/10000)
Nepoznato: ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka
Tabela 3: Sve neželjene reakcije prijavljene kod odraslih pacijenata
uključenih u studije faze III ili tokom primjene nakon stavljanja lijeka
u promet* kao i kod pedijatrijskih pacijenata uključenih u dvije studije
faze II i jednu studiju faze III
+----------------------+--------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznato |
+======================+====================+=====================+====================+===================+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+----------------------+--------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Anemija | Trombocitoza | | | |
| (uključujući | (uključujući | | | |
| odgovarajuće | povećan broj | | | |
| laboratorijske | trombocita)^(A), | | | |
| parametre) | | | | |
| | trombocitopenija | | | |
+----------------------+--------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji imunskog sistema |
+----------------------+--------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| | Alergijska | | Anafilaktičke | |
| | reakcija, | | reakcije | |
| | alergijski | | uključujući | |
| | dermatitis, | | anafilaktički | |
| | | | šok | |
| | angioedem i | | | |
| | alergijski edem | | | |
+----------------------+--------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+----------------------+--------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Vrtoglavica, | Cerebralno i | | | |
| glavobolja | intrakranijalno | | | |
| | krvarenje, | | | |
| | | | | |
| | sinkopa | | | |
+----------------------+--------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji oka |
+----------------------+--------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Krvarenje oka | | | | |
| | | | | |
| (uključujući | | | | |
| krvarenje | | | | |
| | | | | |
| konjunktive) | | | | |
+----------------------+--------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+----------------------+--------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| | Tahikardija | | | |
+----------------------+--------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+----------------------+--------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Hipotenzija, | | | | |
| hematomi | | | | |
+----------------------+--------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Respiratorni, torakalni i mediastinalni poremećaji |
+----------------------+--------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Epistaksa, | | | | |
| | | | | |
| Hemoptiza | | | | |
+----------------------+--------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+----------------------+--------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Krvarenje desni, | Suva usta | | | |
| | | | | |
| Krvarenje u | | | | |
| gastrointestinalnom | | | | |
| traktu (uključujući | | | | |
| rektalno krvarenje), | | | | |
| gastrointestinalni i | | | | |
| abdominalni bolovi, | | | | |
| dispepsija, mučnina, | | | | |
| | | | | |
| konstipacija^(A), | | | | |
| dijareja, | | | | |
| povraćanje^(A) | | | | |
+----------------------+--------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+----------------------+--------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Povećanje | Oštećenje funkcije | Žutica, povećana | | |
| vrijednosti | jetre, | koncentracija | | |
| | | konjugovanog | | |
| transaminaza | povećanje | | | |
| | koncentracija | bilirubina (sa ili | | |
| | bilirubina, | bez istovremenog | | |
| | povećanje | povećanja ALT), | | |
| | vrijednost alkalne | holestaza, | | |
| | fosfataze^(A), | | | |
| | povećanje | hepatitis | | |
| | vrijednosti | (uključujući | | |
| | GGT^(A) | | | |
| | | hepatocelularno | | |
| | | oštećenje) | | |
+----------------------+--------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+----------------------+--------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Pruritus | Urtikarija | | Stevens-Johnson-ov | |
| | | | sindrom/Toksična | |
| (uključujući | | | epidermalna | |
| povremene slučajeve | | | nekroliza, DRESS | |
| generalizovanog | | | sindrom | |
| pruritusa), osip, | | | | |
| ekhimoza, | | | | |
| | | | | |
| kutano i supkutano | | | | |
| krvarenje | | | | |
+----------------------+--------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+----------------------+--------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Bol u | Hemartroza | Krvarenje iz mišića | | Kompartment |
| ekstremitetu^(A) | | | | sindrom |
| | | | | |
| | | | | nakon krvarenja |
+----------------------+--------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+----------------------+--------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Krvarenje iz | | | | Insuficijencija |
| | | | | |
| urogenitalnog trakta | | | | bubrega |
| (uključujući | | | | |
| hematuriju i | | | | /akutna |
| menoragiju^(B)) | | | | insuficijencija |
| Oštećenje funkcije | | | | bubrega nakon |
| bubrega (uključujući | | | | krvarenja koje je |
| povećanu | | | | dovoljno da |
| koncentraciju | | | | izazove |
| kreatinina u krvi, | | | | hipoperfuziju |
| povećanu | | | | |
| koncentraciju uree u | | | | |
| krvi) | | | | |
+----------------------+--------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+----------------------+--------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Povišena tjelesna | Opšte loše stanje | Lokalizovani | | |
| | | edem^(A) | | |
| temperatura | (uključujući | | | |
| (groznica)^(A), | malaksalost), | | | |
| | | | | |
| periferni edem, | | | | |
| smanjena opšta snaga | | | | |
| i energija | | | | |
| | | | | |
| (uključujući zamor i | | | | |
| asteniju) | | | | |
+----------------------+--------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Ispitivanja |
+----------------------+--------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| | Povećana | | | |
| | vrijednost | | | |
| | LDH^(A), povećana | | | |
| | vrijednost | | | |
| | lipaza^(A), | | | |
| | povećana | | | |
| | vrijednost | | | |
| | amilaza^(A) | | | |
+----------------------+--------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije |
+----------------------+--------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Postintervencijsko | | Vaskularna | | |
| | | | | |
| krvarenje | | pseudoaneurizma^(C) | | |
| (uključujući | | | | |
| postoperativnu | | | | |
| anemiju i | | | | |
| krvarenje | | | | |
| | | | | |
| rana), kontuzija, | | | | |
| sekrecija iz | | | | |
| rane^(A) | | | | |
+----------------------+--------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
^(A) uočeno u prevenciji VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju
elektivnoj operaciji zamjene kuka ili koljena
^(B) uočeno tokom terapije TDV, PE i prevencije recidiva kao vrlo često
kod žena <55 godina
^(C) uočeno kao povremeno neželjeno dejstvo u prevenciji
aterotrombotskih događaja kod pacijenata nakon AKS (nakon perkutane
koronarne intervencije)
^(*) Primijenjen je unaprijed određen selektivni pristup prikupljanja
neželjenih događaja. Kako se učestalost neželjenih reakcija nije
povećavala i nije utvrđena nova neželjena reakcija, podaci studije
COMPASS nisu uključeni u izračunavanje učestalosti u ovoj tabeli.
Opis određenih neželjenih dejstava
Zbog njegovog farmakološkog mehanizma dejstva upotreba rivaroksabana
može biti povezana sa povećanim rizikom od skrivenog (okultnog) ili
vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa koje može dovesti do
posthemoragijske anemije. Znaci, simptomi i težina (uključujući i smrtni
ishod) će varirati u zavisnosti od lokacije i stepena ili obima
krvarenja i/ili anemije (vidjeti dio 4.9 Postupak liječenja u slučaju
krvarenja). U kliničkim ispitivanjima krvarenja iz sluzokoža (tj.
epistaksa, gingivalno, gastrointestinalno, genitourinarno uključujući
neuobičajena vaginalna ili povećana menstrualna krvarenja) i anemija su
se češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju
sa terapijom antagonistima vitamin K. Tako, pored adekvatnog kliničkog
praćenja, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita bi moglo
biti značajno za otkrivanje skrivenog krvarenja i za određivanje
kliničkog značaja vidljivog krvarenja, ukoliko se procijeni adekvatnim.
Rizik od krvarenja može biti povećan kod određenih grupa pacijenata,
npr. kod pacijenata sa nekontrolisanom teškom arterijskom hipertenzijom
i/ili na istovremenoj terapiji drugim ljekovima koji utiču na hemostazu
(vidjeti dio 4.4 “Rizik od krvarenja”).
Menstrualno krvarenje može biti pojačano i/ili produženo. Komplikacije
usljed krvarenja mogu se javiti u obliku slabosti, bledila, vrtoglavice,
glavobolje ili neobjašnjivog otoka, dispneje i neobjašnjivog šoka. U
nekim slučajevima kao posljedica anemije primijećeni su simptomi
ishemije srca kao što su bol u grudima ili angina pektoris.
Kod primjene rivaroksabana prijavljene su poznate komplikacije kao
posljedica ozbiljnog krvarenja kao što su kompartment sindrom i
insuficijencija bubrega usljed hipoperfuzije. Prema tome, mora se uzeti
u obzir mogućnost pojave krvarenja prilikom procjene stanja svakog
pacijenta na antikoagulantnoj terapiji.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Prijavljeni su rijetki slučajevi predoziranja dozom do 1960 mg. U
slučaju predoziranja, paciijenta treba pažljivo pratiti zbog
komplikacija u vidu krvarenja ili drugih neželjenih reakcija (vidjeti
dio “Postupak liječenja u slučaju krvarenja”). Usljed ograničene
resorpcije, očekuje se efekat plafona bez daljeg povećanja prosječne
izloženosti plazme pri supraterapijskim dozama od 50 mg rivaroksabana
ili većim.
Dostupan je specifični antidot (andeksanet alfa) koji reverzibilno
antagonizuje farmakodinamski efekat rivaroksabana (vidjeti Sažetak
karakteristika lijeka andeksanet alfa).
Treba razmotriti mogućnost primjene aktivnog (medicinskog) uglja u cilju
smanjenja resorpcije prekomjerne doze rivaroksabana.
Postupak liječenja u slučaju krvarenja
Ukoliko se kod pacijenta koji prima rivaroksaban pojavi komplikacija
krvarenja, sljedeću primjenu rivaroksabana treba odložiti ili terapiju
treba prekinuti na odgovarajući način. Rivaroksaban ima poluvrijeme
eliminacije od približno 5 do 13 sati (vidjeti dio 5.2). Postupak
liječenja treba prilagoditi svakom pacijentu pojedinačno u skladu sa
težinom i mjestom krvarenja. Po potrebi treba koristiti odgovarajuću
simptomatsku terapiju, npr. mehaničku kompresiju (npr. kod ozbiljne
epistakse), hiruršku hemostazu sa procedurama kontrole krvarenja,
nadoknadu tečnosti i hemodinamsku suportivnu terapiju, primjenu derivata
krvi (koncentrovani eritrociti ili svježe zamrznuta plazma, u zavisnosti
od pridružene anemije ili koagulopatije) ili trombocita.
Ako se krvarenje ne može kontrolisati prethodno navedenim mjerama, treba
razmotriti primjenu specifičnog sredstva za poništavanje inhibitora
faktora Xa (andeksanet alfa), koje antagonizuje farmakodinamske efekte
rivaroksabana, ili specifičnog reverznog prokoagulantnog sredstva, poput
koncentrata protrombinskog kompleksa (engl. prothrombin complex
concentrate, PCC), koncentrata aktiviranog protrombin kompleksa (engl.
activated prothrombin complex concentrate, APCC) ili rekombinantnog
faktora VIIa (r-FVIIa). Međutim, trenutno postoji veoma ograničeno
kliničko iskustvo sa primjenom ovih proizvoda kod pacijenata koji
primaju rivaroksaban. Preporuka se takođe zasniva na ograničenim
pretkliničkim podacima. Ponovno doziranje rekombinantnog faktora VIIa se
mora razmotriti i titrirati u zavisnosti od poboljšanja stanja
krvarenja. U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slučaju velikih
krvarenja potrebno je razmotriti savjetovanje sa stručnjakom za
koagulaciju (vidjeti dio 5.1).
Ne očekuje se da protamin sulfat i vitamin K utiču na antikoagulantnu
aktivnost rivaroksabana. Iskustvo primjene traneksamične kiseline je
ograničeno, dok nema iskustva sa aminokaproinskom kiselinom i
aprotininom kod osoba koje primaju rivaroksaban. Nema ni naučnog osnova
za korist, niti iskustva sa primjenom sistemskog hemostatika
dezmopresina kod osoba koje primaju rivaroksaban. Ne očekuje se da se
rivaroksaban uklanja dijalizom, zbog velikog stepena vezivanja za
protein plazme.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antitrombotička sredstva (antikoagulansi),
direktni inhibitori faktora Xa
ATC kod: B01AF01
Mehanizam dejstva
Rivaroksaban je visoko selektivan direktni inhibitor faktora Xa,
bioraspoloživ nakon oralne primjene. Inhibicija faktora Xa prekida
intrinzički (unutrašnji) i ekstrinzički (spoljašnji) put kaskade
koagulacije krvi, čime se inhibira stvaranje trombina i formiranje
tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin (aktivirani faktor II) i nisu
pokazani efekti na trombocite.
Farmakodinamski efekti
Kod ljudi je primijećena dozno-zavisna inhibicija aktivnosti faktor Xa.
Rivaroksaban dozno-zavisno utiče na protrombinsko vrijeme (engl.
Prothrombin Time, PT), što značajno korelira sa koncentracijama u plazmi
(r iznosi 0,98) ukoliko se za test koristi Neoplastin. Drugi reagensi
mogu dati drugačije rezultate. PT treba očitavati u sekundama, pošto je
INR (engl. International Normalized Ratio) kalibrisan i validiran za
kumarine i ne može se koristiti za druge antikoagulanse. Kod pacijenata
koji se podvrgavaju velikim ortopedskim intervencijama, 5/95 percentila
PT vrijednosti (koristeći reagens Neoplastin) 2-4 sata poslije uzimanja
tablete (tj. u vrijeme postizanja maksimalnog efekta) obuhvata raspon od
13-25 s (početne vrijednosti prije hirurške intervencije iznose 12-15
s).
U kliničkoj farmakološkoj studiji poništavanja farmakodinamike
rivaroksabana kod zdravih odraslih ispitanika (n=22), procjenjivani su
efekti pojedinačnih doza (50 i.j./kg) dva različita tipa koncentrata
protrombinskog kompleksa (engl. prothrombin complex concentrate, PCC),
PCC-a koji sadrži 3 faktora (Faktori II, IX i X) i PCC-a koji sadrži 4
faktora (Faktori II, VII, IX i X). PCC sa 3 faktora je smanjio srednje
vrijednosti PT-a sa Neoplastinom za približno 1,0 sekundu unutar 30
minuta, u poređenju sa smanjenjem od približno 3,5 sekundi koje je
zapaženo kod PCC sa 4 faktora. Suprotno tome, PCC sa 3 faktora je imao
veći i brži cjelokupni efekat na reverziju promjena u stvaranju
endogenog trombina, u odnosu na PCC sa 4 faktora (vidjeti dio 4.9).
Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (engl. Activated Partial
Thromboplastin Time - aPTT) i HepTest, takođe su dozno-zavisno
produženi; međutim, ne preporučuje se da se oni koriste za procjenu
farmakodinamskih efekata rivaroksabana. Nema potrebe da se sprovodi
rutinska klinička kontrola parametara koagulacije tokom liječenja
rivaroksabanom. Međutim, ukoliko je klinički indikovano, koncentracija
rivaroksabana se može odrediti kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor
Xa testovima (vidjeti dio 5.2).
Klinička efikasnost i bezbjednost
Prevencija VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj
hirurškoj intervenciji zamjene zgloba kuka ili koljena
Klinički program ispitivanja rivaroksabana dizajniran je tako da se
pokaže efikasnost ovog lijeka u prevenciji venske tromboembolije (VTE),
tj. proksimalne i distalne tromboze dubokih vena (DVT) i plućne embolije
(PE) kod pacijenata koji se podvrgavaju velikim ortopedskim
intervencijama donjih ekstremiteta. Više od 9500 pacijenata (7050 sa
ugradnjom vještačkog kuka i 2531 sa ugradnjom vještačkog koljena)
ispitivano je u randomizovanim kontrolisanim dvostruko-slijepim
kliničkim studijama faze III (RECORD program).
Terapija rivaroksabanom u dozi od 10 mg, jednom dnevno, prva doza
primijenjena 6 sati poslije hirurške intervencije, poređena je sa
terapijom enoksaparinom u dozi od 40 mg, jednom dnevno, prva doza
primijenjena 12 sati prije hirurške intervencije. U sve tri studije faze
III (vidjeti Tabelu 4), rivaroksaban je značajno smanjivao učestalost
svih VTE događaja, ukupno (bilo koja venografski dokazana ili
simptomatska TDV, PE bez smrtnog ishoda i smrtni ishod) i učestalost
glavnih VTE događaja (proksimalna TDV, PE bez smrtnog ishoda i smrtni
ishod usljed VTE), kao unaprijed određenih primarnih i sekundarnih
parametara efikasnosti. Osim toga, u sve tri studije, učestalost
simptomatske VTE (simptomatska TDV, PE bez smrtnog ishoda, smrtni ishod
usljed VTE) bila je manja kod pacijenata liječenih rivaroksabanom u
poređenju sa pacijentima koji su dobijali enoksaparin.
Glavni parametar bezbjednosti, veliko krvarenje, bilo je slično kod
pacijenata koji su liječeni rivaroksabanom 10 mg u poređenju sa onima
koji su dobijali enoksaparin 40 mg.
Tabela 4: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbjednosti u kliničkim
studijama faze III
+----------------+------------------------------------------+------------------------------------------+------------------------------------------+
| | RECORD 1 | RECORD 2 | RECORD 3 |
+================+================+===============+=========+================+===============+=========+================+===============+=========+
| Ispitivana | 4541 pacijent podvrgnut ugradnji | 2509 pacijenata podvrgnutih ugradnji | 2531 pacijent podvrgnut ugradnji |
| populacija | vještačkog kuka | vještačkog kuka | vještačkog koljena |
+----------------+----------------+---------------+---------+----------------+---------------+---------+----------------+---------------+---------+
| Terapijska | Rivaroksaban | Enoksaparin | p | Rivaroksaban | Enoksaparin | p | Rivaroksaban | Enoksaparin | p |
| doza i | | 40 mg, | | 10 mg, | 40 mg, | | 10 mg, | 40 mg, | |
| trajanje | 10 mg, | jednom | | jednom | jednom | | jednom | jednom | |
| terapije | Jednom | dnevno, 35 | | dnevno, 35 | dnevno, 12 | | dnevno 12 | dnevno 12 | |
| poslije | dnevno, 35 | | | | | | | | |
| intervencije | | ± 4 dana | | ± 4 dana | ± 4 dana | | ± 4 dana | ± 4 dana | |
| | ± 4 dana | | | | | | | | |
+----------------+----------------+---------------+---------+----------------+---------------+---------+----------------+---------------+---------+
| Svi VTE | 18 (1,1%) | 58 (3,7%) | < | 17 (2,0%) | 81 (9,3%) | < | 79 (9,6%) | 166 | < |
| | | | 0,001 | | | 0,001 | | | 0,001 |
| događaji | | | | | | | | (18,9%) | |
+----------------+----------------+---------------+---------+----------------+---------------+---------+----------------+---------------+---------+
| Veliki VTE | 4 (0,2%) | 33 (2,0%) | < | 6 (0,6%) | 49 (5,1%) | < | 9 (1,0%) | 24 (2,6%) | 0,01 |
| događaji | | | 0,001 | | | 0,001 | | | |
+----------------+----------------+---------------+---------+----------------+---------------+---------+----------------+---------------+---------+
| Simptomatski | 6 (0,4%) | 11 (0,7%) | | 3 (0,4%) | 15 (1,7%) | | 8 (1,0%) | 24 (2,7%) | |
| VTE događaji | | | | | | | | | |
+----------------+----------------+---------------+---------+----------------+---------------+---------+----------------+---------------+---------+
| Velika | 6 (0,3%) | 2 (0,1%) | | 1 (0,1%) | 1 (0,1%) | | 7 (0,6%) | 6 (0,5%) | |
| krvarenja | | | | | | | | | |
+----------------+----------------+---------------+---------+----------------+---------------+---------+----------------+---------------+---------+
Analiza objedinjenih rezultata studija faze III potvrdila je rezultate
dobijene u pojedinačnim studijama u odnosu na smanjenje svih VTE
događaja, velikih VTE događaja i simptomatskih VTE događaja pri uzimanju
rivaroksabana u dozi od 10 mg, jednom dnevno, u poređenju sa
enoksaparinom u dozi od 40 mg, jednom dnevno.
Kao dodatak programu RECORD studije faze III, sprovedena je
postmarketinška, neinterventna, otvorena, kohortna studija (XAMOS), na
17413 pacijenata koji su bili podvrgnuti velikim ortopedskim hirurškim
intervencijama kuka ili koljena, da bi se uporedio rivaroksaban sa
drugim farmakološkim tromboprofilakticima (standardna terapija) pri
uobičajenim uslovima. Simptomatska VTE se pojavila kod 57 (0,6%)
pacijenata koji su bili u grupi koja je primala rivaroksaban (n=8778) i
88 (1,0%) pacijenata koji su bili u grupi koja je primala standardnu
terapiju (n=8635: odnos rizika (HR) 0,63; 95% CI 0,43-0,91; populacija u
kojoj je ispitivana bezbjednost). Velika krvarenja su se javila kod 35
(0,4%) pacijenata koji su bili u grupi koja je primala rivaroksaban i
kod 29 (0,3%) pacijenata koji su bili u grupi koja je primala standardnu
terapiju (HR 1,10: 95% CI 0,67-1,80). Prema tome, rezultati su bili u
skladu sa rezultatima pivotalnih randomizovanih studija.
Terapija TDV, PE i prevencija rekurentnog TDV i PE
Kliničko ispitivanje rivaroksabana dizajnirano je tako da se pokaže
efikasnost rivaroksabana u početnom i kontinuiranom liječenju akutne TDV
i PE i prevenciji njihovih recidiva.
U ispitivanje je uključeno preko 12800 pacijenata u četiri randomizovane
kontrolisane kliničke studije faze III (Einstein DVT, Einstein PE,
Einstein Extension i Einstein Choice), a dodatno je sprovedena i
unaprijed definisana objedinjena analiza Einstein DVT i Einstein PE
studija. Ukupno zbirno trajanje terapije u svim studijama je bilo do 21
mjesec.
U Einstein DVT studiju uključeno je 3449 pacijenata sa akutnom TDV koji
su bili na terapiji TDV i prevenciji rekurentne TDV i PE (pacijenti sa
simptomatskim PE su bili isključeni iz ovog ispitivanja). Terapija je
trajala 3, 6 ili 12 mjeseci zavisno od kliničke procjene ispitivača.
Tokom prve 3 nedelje terapije akutne TDV primjenjivan je rivaroksaban u
dozi od 15 mg dva puta dnevno. Nakon toga je primjenjivana doza od 20 mg
rivaroksabana jednom dnevno.
U Einstain PE studiju bilo je uključeno 4832 pacijenta sa akutnom PE
koji su bili na terapiji PE i prevenciji reukrentne TDV i PE. Dužina
terapije bila je 3, 6 ili 12 mjeseci zavisno od kliničke procjene
ispitivača.
Za inicijalnu terapiju akutne PE primjenjivan je rivaroksaban u dozi od
15 mg dva puta dnevno tokom tri nedjelje. Nakon toga je primjenjivana
doza od 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.
U obje studije, Einstain DVT i Einstain PE u kontrolnoj grupi terapija
se sastojala od enoksaparina primjenjivanog najmanje 5 dana u
kombinaciji sa liječenjem antagonistom vitamina K dok je vrijednost
PT/INR bila u terapijskom rasponu (≥ 2,0). Terapija je nastavljena
antagonistom vitamina K prilagođene doze radi održavanja vrijednosti
PT/INR unutar terapijskog raspona od 2,0 do 3,0.
U Einstein Extension studiju bilo je uključeno 1197 pacijenata sa TDV
ili PE radi ispitivanja prevencije rekurentne TDV i PE. Terapija je
trajala dodatnih 6 ili 12 mjeseci kod pacijenata koji su završili 6 do
12 mjeseci terapije zbog venske tromboembolije u zavisnosti od kliničke
procjene ispitivača. Primjena rivaroksabana u dozi od 20 mg jednom
dnevno je upoređivana sa placebom.
U studijama Einstein DVT, PE i Extension korišćeni su isti unaprijed
definisani primarni i sekundarni ishodi efikasnosti. Primarni ishod
efikasnosti je bio simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbir
rekurentne TDV ili PE sa smrtnim ishodom ili PE bez smrtnog ishoda.
Sekundarni ishod efikasnosti je bio definisan kao zbir rekurentne TDV,
PE bez smrtnog ishoda i smrtnosti usljed svih uzroka.
U Einstein Choice studiji, kod 3396 pacijenata sa potvrđenom
simptomatskom TDV i/ili PE, koji su završili 6-12 mjeseci
antikoagulantne terapije, ispitivana je prevencija PE sa smrtnim
ishodom, ili simptomatske rekurentne TDV ili PE bez smrtnog ishoda.
Pacijenti sa indikacijom za kontinuiranu terapiju antikoagulansima u
terapijskim dozama bili su isključeni iz studije. Terapija je trajala do
12 mjeseci, u zavisnosti od individualnog datuma randomizacije
(medijana: 351 dan). Urađeno je poređenje rivaroksabana u dozi od 20 mg
i rivaroksabana u dozi od 10 mg primijenjenih jednom dnevno, sa 100 mg
acetilsalicilne kiseline primijenjene jednom dnevno.
Primarni ishod efikasnosti je bio simptomatska rekurentna VTE definisana
kao zbir rekurentnih TDV ili PE sa smrtnim ishodom ili PE bez smrtnog
ishoda.
U Einstein DVT studiji (vidjeti Tabelu 5), pokazano je da rivaroksaban
nije inferioran u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod
efikasnosti (p < 0,0001 (test neinferiornosti); odnos rizika (HR): 0,680
(0,443 – 1,042), p=0,076 (test superiornosti). Unaprijed specifikovana
ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus velika
krvarenja) je prijavljena uz odnos rizika 0,67 (95% CI= 0,47 – 0,95),
nominalnom p vrijednošću p=0,027) u korist rivaroksabana. INR
vrijednosti su bile unutar terapijskog raspona sa prosjekom 60,3%
vremena za prosječno trajanje terapije od 189 dana i 55,4%, 60,1%, i
62,8% vremena u grupama namjeravanog trajanja terapije od 3, 6, i 12
mjeseci, tim redom. U enoksaparin/VKA grupi, nije bilo jasnog odnosa
između vrijednosti prosječnog centralnog TTR (engl. Time in Target INR
Range 2,0 – 3,0) tercilima podjednake veličine sa učestalošću rekurentne
VTE (P=0,932 za interakciju). Unutar najvećeg tercila prema centru,
odnos rizika sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,69 (95% CI: 0,35
– 1,35).
Stope učestalosti za primarni ishod bezbjednosti (velika ili klinički
značajna manja krvarenja), kao i za sekundarni ishod bezbjednosti
(velika krvarenja) su bile slične za obje terapijske grupe.
Tabela 5: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz studije faze III
Einstein DVT
+--------------------+-----------------------------------------------------+
| Populacija | 3449 pacijenata sa simptomatskom akutnom |
| uključena u | trombozom dubokih vena |
| studiju | |
+====================+:========================:+:========================:+
| Terapijska doza | Rivaroksaban^(a)) 3, 6 | Enoksaparin/VKA^(b))3, |
| i trajanje | ili 12 mjeseci | 6 ili 12 mjeseci |
| liječenja | | |
| | N=1731 | N=1718 |
+--------------------+--------------------------+--------------------------+
| Simptomatska | 36 | 51 |
| rekurentna VTE* | | |
| | (2,1%) | (3,0%) |
+--------------------+--------------------------+--------------------------+
| Simptomatska | 20 | 18 |
| rekurentna PE | | |
| | (1,2%) | (1,0%) |
+--------------------+--------------------------+--------------------------+
| Simptomatska | 14 | 28 |
| rekurentna TDV | | |
| | (0,8%) | (1,6%) |
+--------------------+--------------------------+--------------------------+
| Simptomatski PE i | 1 | 0 |
| TDV | | |
| | (0,1%) | |
+--------------------+--------------------------+--------------------------+
| PE sa smrtnim | 4 | 6 |
| ishodom/smrt pri | | |
| kojoj se ne može | (0,2%) | (0,3%) |
| isključiti PE | | |
+--------------------+--------------------------+--------------------------+
| Velika ili | 139 | 138 |
| klinički značajna | | |
| manja krvarenja | (8,1%) | (8,1%) |
+--------------------+--------------------------+--------------------------+
| Događaji velikih | 14 | 20 |
| krvarenja | | |
| | (0,8%) | (1,2%) |
+--------------------+--------------------------+--------------------------+
a) Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje, nakon
čega slijedi doza od 20 mg jednom dnevno.
b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, preklapa se i nastavlja sa VKA.
*p < 0,0001 (neinferiornost u odnosu na unaprijed određeni HR 2,0); HR:
0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (superiornost)
U Einstain PE studiji (vidjeti Tabelu 6) pokazano je da rivaroksaban
nije inferioran u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod
efikasnosti (p=0,0026 (test za neinferiornost); HR 1,123 (0,749-1,684)).
Unaprijed definisana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti
plus velika krvarenja) zabilježena je sa HR 0,849 ((95%CI: 0,633 –
1,139), nominalna p vrijednost p=0,275). INR vrijednosti su bile unutar
terapijskog opsega sa prosjekom 63% vremena za prosječno trajanje
terapije od 215 dana i 57%, 62% i 65% vremena u grupama namjeravanog
trajanja terapije od 3, 6, odnosno 12 mjeseci. U enoksaparin/VKA grupi
nije bilo jasnog odnosa između nivoa prosječnog centralnog vremena
unutar terapijskog raspona (TTR – engl. Time in Target INR Range 2,0 –
3,0) u tercilima podjednake veličine i sa učestalošću rekurentne VTE
(p=0,082 za interakciju). Unutar najvećeg tercila prema centru, HR sa
rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,642 (95% CI: 0,277 – 1,484).
Stope incidenci za primarni ishod bezbjednosti (velika ili klinički
značajna manja krvarenja) bile su neznatno manje u rivaroksaban
terapijskoj grupi (10,3% (249/2412) nego u enoksaparin/VKA terapijskoj
grupi (11,4% (274/2405)). Incidenca sekundarnog ishoda bezbjednosti
(događaji obilnog krvarenja) bila je manja u rivaroksaban grupi (1,1%
(26/2412)) nego u enoksaparin/VKA grupi (2,2% (52/2405), uz HR 0,493
(95%CI: 0,308 – 0,789).
Tabela 6: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz studije faze III
Einstein PE
+-----------------------+---------------------------------------------------+
| Populacija | 4832 pacijenta sa akutnom simptomatskom PE |
| uključena u studiju | |
+=======================+:=======================:+:=======================:+
| Terapijska doza i | Rivaroksaban^(a)) 3,6 | Enoksaparin/VKA^(b))3,6 |
| trajanje liječenja | ili 12 mjeseci | ili 12 mjeseci |
| | | |
| | N=2419 | N=2413 |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Simptomatska | 50 | 44 |
| rekurentna VTE* | | |
| | (2,1%) | (1,8%) |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Simptomatska | 23 | 20 |
| rekurentna PE | | |
| | (1,0%) | (0,8%) |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Simptomatska | 18 | 17 |
| rekurentna TDV | | |
| | (0,7%) | (0,7%) |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Simptomatska PE i | 0 | 2 |
| TDV | | |
| | | (<0,1%) |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| PE sa smrtnim | 11 | 7 |
| ishodom/smrt pri | | |
| kojoj se PE ne može | (0,5%) | (0,3%) |
| isključiti | | |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Velika ili klinički | 249 | 274 |
| značajna manja | | |
| krvarenja | (10,3%) | (11,4%) |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Događaji velikih | 26 | 52 |
| krvarenja | | |
| | (1,1%) | (2,2%) |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
a) Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje, nakon
toga 20 mg jednom dnevno.
b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, preklapa se i nastavlja sa VKA.
* p < 0,0026 (neinferiornost u odnosu na unaprijed definisani HR od
2,0); HR: 1,123 (0,749 – 1,684)
Sprovedena je unaprijed definisana objedinjena analiza ishoda Einstein
DVT i Einstein PE studija (vidjeti Tabelu 7).
Tabela 7: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz objedinjene analize
studija faze III Einstein DVT i Einstein PE
+-----------------------+---------------------------------------------------+
| Populacija | 8281 pacijent sa akutnom simptomatskom TDV ili |
| uključena u studiju | PE |
+=======================+:=======================:+:=======================:+
| Terapijska doza i | Rivaroksaban^(a)) | Enoksaparin/VKA^(b)) |
| trajanje liječenja | | |
| | 3, 6 ili 12 mjeseci | 3, 6 ili 12 mjeseci |
| | N=4150 | |
| | | N=4131 |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Simptomatska | 86 | 95 |
| rekurentna VTE* | | |
| | (2,1%) | (2,3%) |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Simptomatska | 43 | 38 |
| rekurentna PE | | |
| | (1,0%) | (0,9%) |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Simptomatska | 32 | 45 |
| rekurentna TDV | | |
| | (0,8%) | (1,1%) |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Simptomatska PE i | 1 | 2 |
| TDV | | |
| | (<0,1%) | (<0,1%) |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| PE sa smrtnim | 15 | 13 |
| ishodom/smrt pri | | |
| kojoj se PE ne može | (0,4%) | (0,3%) |
| isključiti | | |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Velika ili klinički | 388 | 412 |
| značajna manja | | |
| krvarenja | (9,4%) | (10,0%) |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Događaji velikog | 40 | 72 |
| krvarenja | | |
| | (1,0%) | (1,7%) |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
a) Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje, nakon
toga doza od 20 mg jednom dnevno.
b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, preklapa se i nastavlja sa VKA.
* p < 0,0001 (neinferiornost u odnosu na unaprijed definisani HR 1,75);
HR: 0,886 (0,661 – 1,186)
Unaprijed definisana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti
plus događaji velikog krvarenja) objedinjene analize prijavljena je uz
HR 0,771 ((95% CI: 0,614 – 0,967), nominalna p vrijednost p=0,0244).
U Einstein Extension studiji (vidjeti Tabelu 8), rivaroksaban se pokazao
superiornim u odnosu na placebo za primarne i sekundarne ishode
efikasnosti. Za primarni ishod bezbjednosti (događaji velikog krvarenja)
nije postojala značajno brojno veća stopa učestalosti za pacijente na
terapiji rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno, u poređenju sa
placebom. Sekundarni ishod bezbjednosti (velika i klinički značajna
manja krvarenja) pokazao je veće stope za pacijente na terapiji
rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno u poređenju sa placebom.
Tabela 8: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz studije faze III
Einstein Extension
+-----------------------+---------------------------------------------------+
| Populacija | 1197 pacijenata koji su nastavili terapiju i |
| uključena u studiju | prevenciju rekurentne venske tromboembolije |
+=======================+:=======================:+:=======================:+
| Terapijska doza i | Rivaroksaban^(a)) 6 | Placebo |
| trajanje liječenja | ili 12 mjeseci | |
| | | 6 ili 12 mjeseci |
| | N=602 | |
| | | N=594 |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Simptomatska | 8 | 42 |
| rekurentna VTE* | | |
| | (1,3%) | (7,1%) |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Simptomatska | 2 | 13 |
| rekurentna PE | | |
| | (0,%) | (2,2%) |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Simptomatska | 5 | 31 |
| rekurentna TDV | | |
| | (0,8%) | (5,2%) |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| PE sa smrtnim | 1 | 1 |
| ishodom/smrt pri | | |
| kojoj se PE ne može | (0,2%) | (0,%) |
| isključiti | | |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Događaji velikog | 4 | 0 |
| krvarenja | | |
| | (0,7%) | |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Klinički značajna | 32 | 7 |
| manja krvarenja | | |
| | (5,4%) | (1,2%) |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
a) Rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno
* p < 0,0001 (superiornost), HR: 0,185 (0,087 – 0,393)
U Einstein Choice studiji (vidjeti Tabelu 9) rivaroksaban u dozi od 20
mg i u dozi od 10 mg je pokazao superiornost u pogledu primarnog ishoda
efikasnosti u odnosu na acetilsalicilnu kiselinu u dozi od 100 mg.
Glavni ishod bezbjednosti (događaji velikog krvarenja) kod pacijenata na
terapiji rivaroksabanom u dozama od 20 mg i 10 mg jednom dnevno, je bio
sličan onom kod pacijenata koji su bili na terapiji sa 100 mg
acetilsalicilne kiseline.
Tabela 9: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz studije faze III
Einstein Choice
+-------------------+-----------------------------------------------------------+
| Populacija | 3396 pacijenata koji su nastavili terapiju i prevenciju |
| uključena u | rekurentne venske tromboembolije |
| studiju | |
+===================+:=================:+:=================:+:=================:+
| Terapijska doza | Rivaroksaban 20 | Rivaroksaban 10 | ASK 100 mg |
| | mg | mg | |
| | | | jednom dnevno |
| | jednom dnevno | jednom dnevno | N=1131 |
| | N=1107 | N=1127 | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Trajanje | 349 [189-362] | 353 [190-362] | 350 [186-362] |
| terapije | dana | dana | dana |
| medijana | | | |
| (interkvartilni | | | |
| raspon) | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Simptomatska | 17 | 13 | 50 |
| rekurentna VTE | | | |
| | (1,5%)* | (1,2%)** | (4,4%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Simptomatska | 6 | 6 | 19 |
| rekurentna PE | | | |
| | (0,5%) | (0,5%) | (1,7%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Simptomatska | 9 | 8 | 30 |
| rekurentna TDV | | | |
| | (0,8%) | (0,7%) | (2,7%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| PE sa smrtnim | 2 | 0 | 2 |
| ishodom/smrt | | | |
| pri kojoj se PE | (0,2%) | | (0,2%) |
| ne može | | | |
| isključiti | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Simptomatska | 19 | 18 | 56 |
| rekurentna VTE, | | | |
| infarkt | (1,7%) | (1,6%) | (5,0%) |
| miokarda, | | | |
| moždani udar | | | |
| | | | |
| ili sistemska | | | |
| embolija koja | | | |
| ne obuhvata CNS | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Događaji | 6 | 5 | 3 |
| velikog | | | |
| krvarenja | (0,5%) | (0,4%) | (0,3%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Klinički | 30 | 22 | 20 |
| značajna manja | | | |
| krvarenja | (2.7%) | (2.0%) | (1.8%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Simptomatska | 23 | 17 | 53 |
| rekurentna VTE | | | |
| ili | (2,1%)⁺ | (1,5%)⁺⁺ | (4,7%) |
| | | | |
| velika | | | |
| krvarenja | | | |
| (ukupna | | | |
| klinička | | | |
| korist) | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
*p<0,001 (superiornost) rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u
odnosu na ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno; HR =0,34 (0,20-0,59)
**p<0,001 (superiornost) rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u
odnosu na ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno; HR=0,26 (0,14-0,47)
+Rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u odnosu na ASK u dozi od
100 mg jednom dnevno;HR=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009 (nominalno)
++ Rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u odnosu na ASK u dozi od
100 mg jednom dnevno;HR=0,32 (0,18-0,55), p<0,0001 (nominalno)
Dodatno uz studije faze III EINSTEIN programa, sprovedeno je i
prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorti (XALIA), sa
centralnom ocjenom ishoda koji su uključivali rekurentne VTE, veliko
krvarenje i smrt. Bilo je uključeno 5142 pacijenta sa akutnom TDV kako
bi se ispitala bezbjednost dugotrajne primjene rivaroksabana u odnosu na
standardnu antikoagulantnu terapiju u kliničkoj praksi. Za rivaroksaban,
stopa velikih krvarenja je bila 0,7%, rekurentne VTE 1,4%, a smrtnosti
usljed svih uzroka 0,5%. Bilo je razlika u početnim karakteristikama
pacijenata, uključujući godine starosti, karcinom i poremećaj funkcije
bubrega. Korišćena je unaprijed određena stratifikovana analiza procjene
sklonosti (engl. propensity score) kako bi se prilagodile izmjerene
početne razlike, ali ostali ometajući činioci (engl. residual
confounding) mogu, usprkos tome, uticati na rezultate. Prilagođene
vrijednosti HR za rivaroksaban i standardnu terapiju, bile su za velika
krvarenja 0,77 (95% CI 0,40-1,50), za ponovljene VTE 0,91 (95% CI
0,54-1,54), a za smrtnost usljed svih uzroka 0,51 (95% CI 0,24-1,07).
Ovi rezultati u kliničkoj praksi su u skladu sa ustanovljenim
bezbjednosnim profilom za ovu indikaciju.
Pacijenti sa visokorizičnim trostruko pozitivnim antifosfolipidnim
sindromom
U randomizovanoj, multicentričnoj otvorenoj studiji sponzorisanoj od
strane ispitivača, sa slijepom procjenom mjera ishoda, rivaroksaban je
upoređen sa varfarinom kod pacijenata sa anamnezom tromboze kojima je
dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom tako da imaju visoki rizik od
tromboembolijskih događaja (pozitivni na sva tri testa za
antifosfolipidni sindrom: lupus antikoagulans, antikardiolipinska
antitijela i anti- beta 2-glikoprotein-I antitijela). Studija je nakon
uključivanja 120 pacijenata završena prijevremeno zbog velikog broja
događaja u grupi koja je primala rivaroksaban. Srednja vrijednost
perioda praćenja iznosila je 569 dana. U grupu u kojoj su pacijenti
primali 20 mg rivaroksabana randomizovano je 59 ispitanika (15 mg kod
pacijenata sa klirensom kreatinina (CrCl) < 50 ml/min), a u grupu koja
je primala varfarin 61 pacijent (INR 2,0 – 3,0). Tromboembolijski
događaji pojavili su se kod 12% pacijenata randomizovanih u grupu koja
je primala rivaroksaban (4 ishemijska moždana udara i 3 infarkta
miokarda). Kod pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala
varfarin nije bilo prijavljenih događaja. Kod 4 pacijenta (7%) iz grupe
koja je primala rivaroksaban i 2 pacijenta (3 %) iz grupe koja je
primala varfarin došlo je do velikog krvarenja.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je odobrila izostavljanje podnošenja
rezultata studija sa lijekom Corviva u svim podgrupama pedijatrijske
populacije za prevenciju tromboembolijskih događaja (vidjeti dio 4.2 za
informacije o upotrebi u pedijatriji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Rivaroksaban se brzo resorbuje sa maksimalnom koncentracijom (C_(max))
koja se postiže 2-4 sata poslije unosa tablete.
Resorpcija rivaroksabana nakon oralne primjene je skoro potpuna, a
bioraspoloživost nakon oralne primjene je velika (80-100%) za tablete od
2,5 mg i 10 mg, bez obzira na uslove – na prazan stomak/poslije obroka.
Uzimanje lijeka uz obrok ne utiče na vrijednosti PIK ili C_(max)
rivaroksabana u dozi od 2,5 mg i 10 mg. Rivaroksaban tablete od 10 mg
mogu se uzeti uz obrok ili nezavisno od obroka.
Farmakokinetika rivaroksabana je približno linearna u dozama do 15 mg,
jednom dnevno. Pri većim dozama, resorpcija rivaroksabana je ograničena
oslobađanjem, sa smanjenom bioraspoloživošću i smanjenjem brzine
resorpcije sa povećanjem doze. Ovo je više izraženo kada se lijek uzima
na prazan stomak nego poslije obroka. Varijabilnost farmakokinetike
rivaroksabana je umjerena, sa interindividualnom varijabilnošću (CV %) u
opsegu od 30 do 40%, osim na dan hirurške intervencije i sljedećeg dana,
kada je varijabilnost izloženosti lijeku velika (70%).
Resorpcija rivaroksabana zavisi od mjesta njegovog oslobađanja u
gastrointestinalnom traktu. Smanjenje od 29% i 56% u srednjoj PIK
vrijednosti i C_(max) vrijednosti je uočeno u poređenju tablete i
rivoraksaban granula koje se oslobađaju u proksimalnom dijelu tankog
creva.
Izloženost je dalje smanjena kada se rivoraksaban oslobađa u distalnom
dijelu tankog crijeva ili u početnom dijelu kolona. Zbog toga, primjenu
rivaroksabana distalno od želuca treba izbjegavati, jer to vodi
smanjenoj resorpciji i izloženosti rivaroksabanu.
Bioraspoloživost (izražena preko vrijednosti PIK i C_(max)) bila je
uporediva za 20 mg rivaroksabana primijenjenog oralno kao usitnjena
tableta pomiješana sa kašom od jabuke, ili suspendovanog u vodi i
primijenjenog pomoću gastrične sonde uz prethodno unijet tečni obrok, u
odnosu na primjenu cijele tablete.
Oslanjajući se na dozno-proporcionalni farmakokinetički profil
rivaroksabana, rezultati bioraspoloživosti iz ove studije se mogu
primijeniti i na manje doze rivaroksabana.
Distribucija
Stepen vezivanja za proteine plazme kod ljudi je visok i dostiže
približno 92-95%, sa serumskim albuminima kao glavnim prenosiocima.
Volumen distribucije je umjeren, sa V_(SS) od približno 50 litara.
Biotransformacija i eliminacija
Približno dvije trećine uzete doze rivaroksabana podliježe metaboličkoj
razgradnji, a zatim se polovina nastalih metabolita eliminiše preko
bubrega, a polovina preko fecesa. Preostala trećina unijete doze lijeka
izlučuje se direktno preko bubrega, u neizmijenjenom aktivnom obliku
koji se može naći u urinu, pretežno kao posljedica aktivne renalne
sekrecije.
Rivaroksaban se metaboliše preko CYP3A4, CYP2J2 i CYP-nezavisnih
mehanizama. Oksidativna razgradnja morfolinonskog dijela molekula i
hidroliza amidnih veza predstavljaju glavne puteve biotransformacije.
Prema rezultatima in vitro studija, rivaroksaban je supstrat za
transportne proteine P- gp (engl. P-glycoprotein) i Bcrp (engl. Breast
cancer resistance protein).
Neizmijenjeni rivaroksaban je najvažnije jedinjenje u plazmi, bez drugih
glavnih ili aktivnih cirkulišućih metabolita. Sa sistemskim (ukupnim)
klirensom od približno 10 l/h, rivaroksaban se može svrstati u supstance
sa malim klirensom. Poslije intravenske primjene doze od 1 mg,
poluvrijeme eliminacije iznosi 4,5 sata. Nakon oralne primjene
eliminacija zavisi od brzine resorpcije lijeka. Eliminacija
rivaroksabana iz plazme se odvija sa terminalnim poluvremenom
eliminacije od 5 do 9 sati kod mlađih osoba i sa terminalnim
poluvremenom eliminacije od 11 do 13 sati kod starijih.
Posebne grupe pacijenata
Pol
Nisu uočene klinički značajne razlike u farmakokinetici i
farmakodinamici između pacijenata muškog i ženskog pola.
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata, koncentracije u plazmi su veće nego kod mlađih,
sa srednjim PIK vrijednostima koje su povećane približno 1,5 puta, prije
svega zbog smanjenja (prividnog) ukupnog i renalnog klirensa. Nije
potrebno prilagođavanje doze.
Različite kategorije prema tjelesnoj masi
Ekstremne tjelesne mase (<50 kg ili >120 kg) imaju mali uticaj na
koncentracije rivaroksabana u plazmi (<25%). Nije potrebno
prilagođavanje doze.
Međuetničke razlike
Nema klinički značajnih međuetničkih razlika između pacijenata bijele
rase, osoba crne rase (Afroamerikanci), latinoameričkih, japanskih i
kineskih pacijenata u pogledu farmakokinetike ili farmakodinamike
rivaroksabana.
Oštećenje funkcije jetre
Pacijenti sa cirozom i blago oštećenom funkcijom jetre (klasifikovana
kao Child-Pugh A) ispoljavaju male razlike u farmakokinetici
rivaroksabana (u prosjeku, povećanje vrijednosti PIK rivaroksabana 1,2
puta), što je približno uporedivo sa vrijednostima kod odgovarajućih
zdravih ispitanika u kontrolnoj grupi. Kod pacijenata sa cirozom i
umjereno oštećenom funkcijom jetre (klasifikovana kao Child-Pugh B),
srednja vrijednost PIK-a rivaroksabana značajno je bila povećana (2,3
puta) u poređenju sa vrijednostima kod zdravih ispitanika. Vrijednost
PIK slobodne frakcije lijeka bila je veća 2,6 puta. Kod ovih pacijenata,
bila je manja i eliminacija rivaroksabana putem bubrega, slično kao kod
pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega.
Nema podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre.
Inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 2,6 kod
pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa zdravim
ispitanicima; PT je bilo produženo za sličnu vrijednost (faktor 2,1).
Pacijenti sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre bili su osjetljiviji na
dejstvo rivaroksabana, što je imalo za posljedicu strmiji
farmakokinetsko/farmakodinamski (FK/FD) odnos između koncentracije i PT.
Rivaroksaban je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje
je udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja,
uključujući pacijente sa cirozom sa stadijumom Child-Pugh B i C (vidjeti
dio 4.3).
Oštećenje funkcije bubrega
Izloženost rivaroksabanu se povećava u korelaciji sa smanjenjem funkcije
bubrega, koja je procijenjena na osnovu vrijednosti klirensa kreatinina.
Kod osoba sa blagim (klirens kreatinina 50-80 ml/min), umjerenim
(klirens kreatinina 30-49 ml/min) i teškim (klirens kreatinina 15-29
ml/min) oštećenjem funkcije bubrega, koncentracije rivaroksabana u
plazmi (vrijednost PIK) bile su povećane 1,4, 1,5 i 1,6 puta, redom.
Odgovarajući porast farmakodinamskog odgovora bio je više izražen. Kod
osoba sa blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, ukupna
inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 1,5, 1,9 i
2,0, redom, u poređenju sa zdravim dobrovoljcima; produžavanje PT bilo
je povećano u sličnoj mjeri, za faktor 1,3, 2,2 i 2,4. Nema podataka za
pacijente sa klirensom kreatinina < 15 ml/min.
Ne očekuje se da se rivaroksaban gubi pri dijalizi, zbog toga što se u
velikoj mjeri vezuje za proteine plazme. Ne preporučuje se primjena ovog
lijeka kod pacijenata čiji je klirens kreatinina < 15 ml/min.
Rivaroksaban se primjenjuje uz mjere opreza kod pacijenata sa klirensom
kreatinina od 15-29 ml/min (vidjeti dio 4.4).
Farmakokinetički podaci kod pacijenata
Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u
prevenciji VTE, geometrijska srednja vrijednost koncentracije (90%
interval pouzdanosti) od 2 do 4 sata i oko 24 sata nakon uzimanja doze
(što grubo predstavlja maksimalnu i minimalnu koncentraciju tokom
intervala doziranja) je bio 101 (7-273), odnosno 14 (4-51) mikrograma/l.
Farmakokinetsko/farmakodinamski odnos
Ispitivan je farmakokinetsko/farmakodinamski (FK/FD) odnos između
koncentracija rivaroksabana u plazmi i nekih ciljnih farmakodinamskih
parametara (inhibicija faktora Xa, PT, aPTT, Heptest) poslije primjene
širokog raspona doza (5-30 mg dva puta dnevno). Odnos između
koncentracija rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa najbolje se opisuje
E_(max) modelom. U principu, za PT, vrijednosti bolje opisuje linearni
model (engl. linear intercept model). Nagib značajno varira u zavisnosti
od toga koji je PT reagens u pitanju. Kada je korišćen Neoplastin PT,
početna PT vrijednost bila je oko 13 s, a nagib je bio oko 3-4 s/(100
mikrograma/l). Rezultati FK/FD analize u studijama faze II i III bili su
u skladu sa podacima dobijenim na zdravim ispitanicima. Kod pacijenata,
na početne vrijednosti faktora Xa i PT uticala je hirurška intervencija,
što je dovelo do razlike u nagibu odnosa koncentracija-PT između
vrijednosti na dan poslije operacije i vrijednosti u stanju dinamičke
ravnoteže.
Pedijatrijska populacija
Za djecu i adolescente uzrasta do 18 godina u indikaciji primarne
prevencije VTE nisu ustanovljeni bezbjednost i efikasnost.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu standardnih ispitivanja
bezbjednosne farmakologije, ispitivanja toksičnosti pojedinačne doze,
fototoksičnosti, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i juvenilne
toksičnosti ne pokazuju da postoji poseban rizik za ljude.
Efekti uočeni u ispitivanjima toksičnosti ponovljene doze uglavnom su
rezultat povećane farmakodinamske aktivnosti rivaroksabana. Kod pacova,
primijećeno je povećanje koncentracije IgG i IgA u plazmi sa klinički
značajnim vrijednostima izloženosti.
Nije primijećen uticaj na plodnost mužjaka ni ženki pacova. Studije na
životinjama pokazuju reproduktivnu toksičnost koja je rezultat
farmakološkog mehanizma dejstva rivaroksabana (npr. hemoragijske
komplikacije). Embrio-fetalna toksičnost (gubitak poslije implantacije,
usporena/ubrzana osifikacija, multiple svijetle mrlje na jetri) i
povećana učestalost uobičajenih malformacija, kao i promjene na
placenti, zapažene su u klinički značajnim koncentracijama lijeka u
plazmi. U studijama prenatalnog i postnatalnog razvoja na pacovima,
primijećena je smanjena sposobnost preživljavanja okota u dozama koje su
bile toksične za gravidne ženke.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
Natrijum laurilsulfat
Laktoza, monohidrat
Hipromeloza
Kroskarmeloza natrijum
Magnezijum stearat.
Film obloga tablete:
Opadry II 85F34156 Pink, sastava:
Polivinil alkohol, parcijalno hidrolizovani (E1203)
Makrogol/PEG (MW 3350)
Talk (E553b)
Titan dioksid (E171)
Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
Carmine (E120).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC-Aluminijum blister koji sadrži 10 film
tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3
blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta), Uputstvo za
lijek i Kartica sa upozorenjima za pacijente.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
Usitnjavanje tableta
Tablete rivaroksabana se mogu usitniti i suspendovati u 50 mL vode i
primjeniti preko nazogastrične sonde ili gastrične sonde za hranjenje
nakon potvrde pravilnog postavljanja sonde u želudac. Nakon toga, sondu
treba isprati vodom. Pošto apsorpcija rivaroksabana zavisi od mjesta
oslobađanja aktivne supstance, treba izbjegavati davanje rivaroksabana
distalno od želuca, jer to može dovesti do smanjene apsorpcije, a time i
do smanjene izloženosti aktivnoj supstanci. Enteralno hranjenje nije
potrebno odmah nakon primjene tableta od 10 mg.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/22/2358 - 5602
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
27.09.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Septembar, 2022. godine
1. NAZIV LIJEKA
Corviva, 10 mg, film tablete
INN: rivaroksaban
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 10 mg rivaroksabana.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 177,2 mg laktoze, monohidrata (vidjeti dio
4.4).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tablete.
Okrugle film tablete ružičaste boje, prečnika oko 8 mm, sa utisnutim
oznakama “T” na jednoj strani i “1R” na drugoj strani tablete.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Prevencija venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se
podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji zamjene kuka ili koljena
(ugradnji vještačkog kuka ili koljena).
Terapija tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE), i
prevencija rekurentne TDV i PE kod odraslih pacijenata (vidjeti dio 4.4
za informacije o primjeni kod hemodinamski nestabilnih pacijenata sa
PE).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Prevencija VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj
hirurškoj intervenciji zamjene kuka ili koljena
Preporučena doza je 10 mg rivaroksabana, uzeta oralno, jednom dnevno.
Početnu dozu lijeka Corviva treba uzeti 6 do 10 sati nakon operacije,
pod uslovom da je prethodno obezbijeđena adekvatna postoperativna
hemostaza.
Trajanje terapije zavisi od individualnog rizika pacijenta od venske
tromboembolije, što je određeno vrstom ortopedske hirurške intervencije.
- Kod pacijenata koji su podvrgnuti većoj operaciji zamjene (ugradnje
vještačkog) kuka, preporučeno trajanje terapije je 5 nedjelja.
- Kod pacijenata koji su podvrgnuti većoj operaciji zamjene (ugradnje
vještačkog) koljena, preporučeno trajanje terapije je 2 nedjelje.
Ako se propusti doza, pacijent treba odmah da uzme lijek Corviva i da
nastavi narednog dana sa uzimanjem jednom dnevno kako je propisano.
Terapija TDV, terapija PE i prevencija rekurentne TDV i PE
Preporučena doza za početnu terapiju akutne TDV ili PE je 15 mg dva puta
dnevno tokom prve tri nedjelje, nakon čega treba nastaviti dozom od 20
mg jednom dnevno za nastavak terapije i prevenciju rekurentne TDV i PE.
Kratkotrajnu terapiju (najmanje 3 mjeseca), treba razmotriti kod
pacijenata sa TDV ili PE koje su izazvane većim prolaznim faktorom
rizika (tj. nedavnom velikom operacijom ili traumom).
Dugotrajnu terapiju treba razmotriti kod:
• provocirane TDV ili PE, koja nije povezana sa većim prolaznim faktorom
rizika,
• neprovocirane TDV ili PE, ili
• pacijenata sa rekurentnom TDV ili PE u anamnezi.
Kada je indikovana produžena prevencija rekurentne TDV ili PE (nakon
završetka terapije TDV ili PE koja je trajala najmanje 6 mjeseci),
preporučena doza je 10 mg jednom dnevno.
Kod pacijenata kod kojih se rizik od rekurentne TDV ili PE smatra
velikim, kao što su pacijenti sa komplikovanim komorbiditetima, ili
pacijenti kod kojih su se, uprkos produženoj prevenciji dozom 10 mg
jednom dnevno, razvili rekurentna TDV ili PE, treba razmotriti primjenu
doze od 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.
Trajanje terapije i izbor doze treba da budu individualni, poslije
pažljive procjene koristi terapije u odnosu na rizik od krvarenja
(vidjeti dio 4.4).
+--------------+-------------------+------------------+----------------+
| | Vremenski | Doziranje | Ukupna |
| | period | | dnevna doza |
+==============+:=================:+:================:+:==============:+
| Terapija i | 1. - 21. dan | 15 mg dva puta | 30 mg |
| prevencija | | dnevno | |
| rekurentne | | | |
| TDV i PE | | | |
| +-------------------+------------------+----------------+
| | od 22. dana | 20 mg jednom | 20 mg |
| | nadalje | dnevno | |
+--------------+-------------------+------------------+----------------+
| Prevencija | Nakon završetka | 10 mg jednom | 10 mg ili 20 |
| rekurentne | terapije | dnevno ili 20 | mg |
| TDV i PE | | mg jednom | |
| | TDV ili PE koja | dnevno | |
| | je trajala | | |
| | najmanje 6 | | |
| | mjeseci | | |
+--------------+-------------------+------------------+----------------+
Ako se tokom faze terapije sa 15 mg dva puta dnevno (1. – 21. dan)
propusti doza, pacijent treba odmah da uzme lijek Corviva da bi
obezbijedio količinu od 30 mg lijeka Corviva dnevno. U ovom slučaju se
dvije tablete od 15 mg mogu uzeti odjednom. Pacijent treba da nastavi sa
redovnim uzimanjem 15 mg dva puta dnevno narednog dana, kako je
preporučeno.
Ako se propusti doza tokom faze terapije kada lijek treba da se uzima
jednom dnevno, pacijent treba odmah da uzme lijek Corviva i da nastavi
narednog dana sa uzimanjem jednom dnevno kako je preporučeno. Ne treba
uzimati dvije doze lijeka tokom istog dana da bi se nadoknadila
propuštena doza.
Prevođenje pacijenata sa terapije antagonistom vitamina K (engl. Vitamin
K Antagonist, VKA) na terapiju lijekom Corviva
Pacijenti koji su na terapiji TDV, PE i u prevenciji recidiva, terapiju
sa VKA treba da prekinu, a terapiju lijekom Corviva treba da započnu
kada je vrijednost INR (engl. International Normalized Ratio) ≤ 2,5.
Prilikom prevođenja pacijenata sa terapije antagonistima vitamina K na
lijek Corviva, INR vrijednosti će nakon uzimanja lijeka Corviva biti
lažno povećane.
INR nije validan parametar za mjerenje antikoagulantne aktivnosti lijeka
Corviva i stoga ga ne treba koristiti (vidjeti dio 4.5).
Prevođenje pacijenata sa terapije lijekom Corviva na terapiju
antagonistima vitamina K (VKA)
Postoji mogućnost da dođe do neadekvatne antikoagulacije tokom
prevođenja pacijenata sa terapije lijekom Corviva na terapiju lijekom iz
grupe VKA. Tokom svakog prevođenja na drugu anrtikoagulacionu terapiju
treba osigurati kontinuiranu adekvatnu antikoagulaciju. Treba imati na
umu da lijek Corviva može doprinijeti povećanju vrijednosti INR.
Kod pacijenata koji se prevode sa lijeka Corviva na VKA, oba lijeka
treba primjenjivati istovremeno dok vrijednost INR ne dostigne ≥ 2,0.
Tokom prva dva dana perioda prevođenja, treba primijeniti standardno
početno doziranje VKA, nakon čega slijedi doziranje VKA u zavisnosti od
određene vrijednosti INR. Dok pacijenti istovremeno primaju i lijek
Corviva i VKA, INR treba određivati ako je prošlo manje od 24 sata nakon
primjene prethodne doze, ali se mora odrediti prije sljedeće doze lijeka
Corviva. Kada se primjena lijeka Corviva prekine, određivanje
vrijednosti INR se pouzdano može uraditi najmanje 24 sata nakon
posljednje doze (vidjeti djelove 4.5 i 5.2).
Prevođenje sa terapije parenteralnim antikoagulansima na terapiju
lijekom Corviva
Kod pacijenata koji trenutno primaju parenteralne antikoagulanse,
primjenu parenteralnih antikoagulanasa treba prekinuti, a primjenu
lijeka Corviva treba započeti 0 do 2 sata prije predviđenog termina za
primjenu sljedeće doze parenteralnog lijeka (npr. niskomolekularnog
heparina; engl. low molecular weight heparins, LMWH) ili u vrijeme
prekida kontinuirano primjenjivanog parenteralnog lijeka (npr.
intravenskog nefrakcionisanog heparina).
Prevođenje sa terapije lijekom Corviva na terapiju parenteralnim
antikoagulansima
Prvu dozu parenteralnog antikoagulansa treba primijeniti u vrijeme kada
bi trebalo uzeti sljedeću dozu lijeka Corviva.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Ograničeni klinički podaci za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije
bubrega (klirens kreatinina 15-29 ml/min) ukazuju da su kod njih
koncentracije rivaroksabana u plazmi značajno povećane. Stoga, lijek
Corviva treba koristiti sa oprezom kod ovih pacijenata. Ne preporučuje
se primjena ovog lijeka kod pacijenata čiji je klirens kreatinina < 15
ml/min (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
- Za prevenciju VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju
elektivnoj operaciji zamjene kuka ili koljena, kod pacijenata sa blagim
oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 50 - 80 ml/min) ili
umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30-49 ml/min),
nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).
- Za liječenje TDV i PE i prevenciju rekurentnih TDV i PE, kod
pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina
50 - 80 ml/min) nije potrebno prilagođavanje doze u odnosu na
preporučenu dozu za liječenje (vidjeti dio 5.2).
Kod pacijenata sa umjerenim (klirens kreatinina 30 - 49 ml/min) ili
teškim (klirens kreatinina 15 – 29 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega:
pacijente treba liječiti dozom od 15 mg dva puta dnevno tokom prve 3
nedjelje. Nakon toga, preporučena doza je 20 mg jednom dnevno. Smanjenje
doze sa 20 mg jednom dnevno na 15 mg jednom dnevno treba razmotriti
ukoliko se procijeni da rizik za pojavu krvarenja prevazilazi rizik od
rekurentne TDV i PE. Preporuka za primjenu 15 mg zasnovana je na
farmakokinetičkom modelu i nije ispitivana u ovim kliničkim okolnostima
(vidjeti djelove 4.4, 5.1 i 5.2).
Kada je preporučena doza 10 mg jednom dnevno, nije potrebno dodatno
prilagođavanje preporučene doze.
Oštećenje funkcije jetre
Primjena lijeka Corviva je kontraindikovana kod pacijenata sa oboljenjem
jetre koje je povezano sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od
krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom jetre stadijuma Child-Pugh B
i C (vidjeti djelove 4.3 i 5.2).
Starija populacija
Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).
Tjelesna masa
Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).
Pol
Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost rivaroksaban film tableta 10 mg kod djece
uzrasta od 0 do 18 godina nisu utvrđene. S obzirom da nema dostupnih
podataka, ne preporučuje se primjena lijeka Corviva 10 mg, film tablete
kod djece mlađe od 18 godina.
Način primjene
Lijek Corviva 10 mg film tablete je za oralnu upotrebu.
Tablete se mogu uzimati uz obrok ili nezavisno od obroka (vidjeti
djelove 4.5 i 5.2).
Usitanjavanje tableta
Pacijenti koji nisu u stanju da progutaju cijele tablete, tabletu lijeka
Corviva mogu usitniti i pomiješati sa vodom ili kašom od jabuka
neposredno prije upotrebe i primijeniti oralno.
Usitnjena tableta lijeka Corviva se takođe može primjenjivati kroz
gastričnu sondu (vidjeti djelove 5.2 i 6.6).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Klinički značajno aktivno krvarenje.
Lezija ili stanje, za koje se smatra da predstavlja značajan rizik od
velikog krvarenja. To može uključivati postojeću ili nedavnu
gastrointestinalnu ulceraciju, prisutnost malignih neoplazmi sa velikim
rizikom od krvarenja, nedavnu povredu mozga ili kičmene moždine, nedavne
hirurške intervencije na mozgu, kičmenoj moždini ili oku, nedavno
intrakranijalno krvarenje, poznate ili suspektne varikozitete jednjaka,
arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili velike
intraspinalne ili intracerebralne vaskularne anomalije.
Istovremena terapija bilo kojim drugim antikoagulansom, npr.
nefrakcionisanim heparinom, niskomolekularnim heparinima (enoksaparin,
dalteparin i drugi), derivatima heparina (fondaparinuks i drugi),
oralnim antikoagulansima (varfarin, dabigatran eteksilat, apiksaban
itd.) osim u određenim okolnostima promjene antikoagulantne terapije
(vidjeti dio 4.2) ili kad se nefrakcionisani heparin primjenjuje u
dozama potrebnim za održavanje otvorenog centralnog venskog ili
arterijskog katetera (vidjeti dio 4.5).
Bolest jetre udružena sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od
krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom stadijuma Child-Pugh B i C
(vidjeti dio 5.2).
Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Tokom čitavog perioda liječenja preporučuje se klinički nadzor u skladu
sa antikoagulacijskom praksom.
Rizik od krvarenja
Kao i kod primjene ostalih antikoagulanasa, pacijente koji uzimaju lijek
Corviva treba pažljivo nadgledati kako bi se uočili znaci krvarenja.
Preporučuje se upotreba sa posebnom pažnjom u uslovima sa povećanim
rizikom od krvarenja. Primjenu lijeka Corviva treba prekinuti ukoliko
dođe do ozbiljnih krvarenja (vidjeti dio 4.9).
U kliničkim studijama krvarenja sluzokože (tj. epistaksa, gingivalno,
gastrointestinalno, genitalno-urinarno, uključujući neuobičajeno
vaginalno ili povećano menstrualno krvarenje) i anemija su češće
primijećeni tokom dugotrajnog liječenja rivaroksabanom u poređenju sa
liječenjem VKA. Prema tome, pored adekvatnog kliničkog praćenja,
laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita moglo bi biti od
koristi u otkrivanju okultnih krvarenja i procjeni kliničkog značaja
vidljivog krvarenja, ukoliko se procijeni kao odgovarajuće.
Određene podgrupe pacijenata, kao što je detaljnije prikazano u
nastavku, imaju povećan rizik od krvarenja. Ove pacijente treba pažljivo
pratiti kako bi se uočili znaci i simptomi hemoragijskih komplikacija i
anemija po započinjanju liječenja (vidjeti dio 4.8). Kod pacijenata koji
uzimaju lijek Corviva za prevenciju VTE nakon elektivne operacije
zamjene kuka ili koljena, praćenje se može sprovesti redovnim pregledom
pacijenata, temeljnom kontrolom drenaže hirurške rane i povremenim
mjerenjima koncentracije hemoglobina.
U slučaju pojave bilo kakvog neobjašnjivog smanjenja koncentracije
hemoglobina ili sniženja krvnog pritiska, neophodno je potražiti mjesto
krvarenja.
Iako terapija rivaroksabanom ne zahtijeva rutinsko praćenje izloženosti
lijeku, određivanje koncentracije rivaroksabana kalibrisanom
kvantitativnom metodom za anti-faktor Xa može biti od koristi u
izuzetnim situacijama kada poznavanje izloženosti rivaroksabanu može
pomoći u donošenju kliničkih odluka, kao što je npr. kod predoziranja
ili stanja koja zahtijevaju hitnu hiruršku intervenciju (vidjeti djelove
5.1 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina
< 30 ml/min), koncentracije rivaroksabana u plazmi mogu se značajno
povećati (u prosjeku 1,6 puta), što može dovesti do povećanog rizika od
krvarenja. Lijek Corviva treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa
klirensom kreatinina 15 - 29 ml/min. Primjena ovog lijeka se ne
preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 ml/min (vidjeti
djelove 4.2 i 5.2).
Lijek Corviva treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30 - 49 ml/min) ukoliko
oni istovremeno primaju druge ljekove koji povećavaju koncentracije
rivaroksabana u plazmi (vidjeti dio 4.5).
Interakcije sa drugim ljekovima
Ne preporučuje se upotreba lijeka Corviva kod pacijenata koji su
istovremeno na terapiji azolnim antimikoticima za sistemsku primjenu
(kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) ili
inhibitorima HIV proteaze (npr. ritonavir). Ove aktivne supstance su
snažni inhibitori i CYP3A4 i P- gp-a, pa stoga mogu klinički značajno
povećati koncentracije rivaroksabana u plazmi (u prosjeku 2,6 puta), što
može dovesti do povećanog rizika od krvarenja (vidjeti dio 4.5).
Neophodan je oprez ukoliko se pacijenti istovremeno liječe ljekovima
koji utiču na hemostazu, kao što su nesteroidni antiinflamatorni ljekovi
(NSAIL), acetilsalicilna kiselina (ASK), inhibitori agregacije
trombocita ili selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina
(engl. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI), i inhibitori
ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina (engl. serotonin
norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI). Kod pacijenata sa rizikom
pojave gastrointestinalnih ulceracija može se razmotriti primjena
odgovarajuće profilaktičke terapije (vidjeti dio 4.5).
Ostali faktori rizika za pojavu krvarenja
Kao i druga antitrombotička sredstva, rivaroksaban se ne preporučuje kod
pacijenata koji imaju povećani rizik od krvarenja, kao što su pacijenti
sa:
- kongenitalnim ili stečenim poremećajima krvarenja;
- teškom nekontrolisanom arterijskom hipertenzijom;
- drugim gastrointestinalnim oboljenjima bez aktivne ulceracije koja
može potencijalno da dovede do komplikacije krvarenja (npr.
zapaljenska bolest crijeva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealna
refluksna bolest);
- vaskularnom retinopatijom;
- bronhiektazijama ili pulmonalnim krvarenjima u anamnezi.
Pacijenti sa vještačkim zaliscima
Rivaroksaban se ne smije primjenjivati za tromboprofilaksu kod
pacijenata koji su nedavno podvrgnuti transkateterskoj zamjeni aortnog
zaliska (engl. transcatheter aortic valve replacement, TAVR).
Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana nije ispitivana kod pacijenata sa
vještačkim srčanim zaliscima; stoga nema podataka koji bi ukazali da
rivaroksaban obezbjeđuje adekvatnu antikoagulaciju u ovoj populaciji
pacijenata. Terapija lijekom Corviva se ne preporučuje kod ovih
pacijenata.
Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom
Direktno djelujući oralni antikoagulansi (engl. direct acting oral
anticoagulants, DOAC), uključujući rivaroksaban, ne preporučuju se
pacijentima koji u anamnezi imaju trombozu, a dijagnostikovan im je
antifosfolipidni sindrom. Posebno kod pacijenata koji su trostruko
pozitivni (na lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitijela i
anti-beta2-glikoprotein-I antitijela), liječenje direktno djelujućim
oralnim antikoagulansima može biti povezano sa povećanom stopom
rekurentnih trombotskih događaja u poređenju sa terapijom antagonistima
vitamina K.
Hirurška intervencija usljed preloma kuka
Primjena rivaroksabana kod pacijenata koji se podvrgavaju hirurškoj
intervenciji usljed preloma kuka nije ispitivana u interventnim
kliničkim studijama kako bi bila utvrđena efikasnost i bezbjednost
lijeka kod ove grupe pacijenata.
Hemodinamski nestabilni pacijenti sa PE ili pacijenti čije stanje
zahtijeva trombolizu ili plućnu embolektomiju
Lijek Corviva se ne preporučuje kao alternativa nefrakcionisanom
heparinu kod pacijenata sa plućnom embolijom koji su hemodinamski
nestabilni ili čije stanje zahtijeva trombolizu ili plućnu
embolektomiju, jer u ovim kliničkim situacijama bezbjednost i efikasnost
rivaroksabana nisu utvrđene.
Spinalna/epduralna anestezija ili punkcija
Kada se izvodi neuroaksijalna anestezija (spinalna/epiduralna
anestezija) ili spinalna/epiduralna punkcija pacijenti liječeni
antitrombotičkim sredstvima u cilju prevencije tromboembolijskih
komplikacija, pod rizikom su od stvaranja epiduralnog ili spinalnog
hematoma koji može dovesti do dugotrajne ili stalne paralize. Rizik od
ovih događaja može se povećati ukoliko se postoperativno primjenjuju
stalni epiduralni kateteri ili ljekovi koji utiču na hemostazu. Rizik se
takođe može povećati zbog traumatske ili ponavljane epiduralne, ili
spinalne punkcije. Kod ovih pacijenata treba često kontrolisati pojavu
znakova i simptoma neuroloških oštećenja (npr. utrnulost ili slabost
nogu, odnosno poremećaji funkcije crijeva ili mokraćne bešike). Ukoliko
se primijeti neurološki poremećaj, neophodno je hitno postaviti
dijagnozu i sprovesti terapiju. Prije neuroaksijalne intervencije ljekar
treba da razmotri odnos koristi i rizika kod pacijenata koji primaju
antikoagulanse, odnosno pacijenata koji će primati antikoagulanse u
cilju tromboprofilakse.
Potrebno je razmotriti farmakokinetički profil rivaroksabana, da bi se
smanjio potencijalni rizik od krvarenja povezan sa istovremenom
primjenom rivaroksabana i neuraksijalne (epiduralne/spinalne) anestezije
ili spinalne punkcije. Postavljanje ili uklanjanje epiduralnog katetera
ili lumbalne punkcije najbolje je izvoditi kada se procijeni da je
antikoagulantni efekat rivaroksabana slab (vidjeti dio 5.2).
Treba da prođe najmanje 18 sati od posljednje primjene rivaroksabana do
uklanjanja epiduralnog katetera. Nakon uklanjanja katetera, mora da
prođe najmanje 6 sati do primjene sljedeće doze rivaroksabana. Ukoliko
dođe do traumatske punkcije, primjenu rivaroksabana treba odložiti za 24
sata.
Preporuke za doziranje prije i nakon invazivnih procedura i hirurške
intervencije koji nije elektivna operacija zamjene kuka ili koljena
Ukoliko je potrebno sprovesti invazivnu proceduru ili hiruršku
intervenciju, primjenu lijeka Corviva u dozi od 10 mg treba prekinuti
najmanje 24 sata prije zahvata, ukoliko je to moguće i na osnovu
kliničke procjene ljekara.
Ako se postupak ne može odložiti, potrebno je procijeniti povećan rizik
od krvarenja u odnosu na hitnost zahvata.
Primjenu lijeka Corviva treba nastaviti nakon invazivne procedure ili
hirurške intervencije što je prije moguće, pod uslovom da to dopušta
klinička situacija i da je uspostavljena odgovarajuća hemostaza prema
ocjeni nadležnog ljekara (vidjeti dio 5.2).
Starija populacija
Sa povećanjem starosnog doba može biti povećan rizik od krvarenja
(vidjeti dio 5.2).
Dermatološke reakcije
Tokom postmarketinškog praćenja prijavljene su ozbiljne kožne reakcije,
koje su povezane sa upotrebom rivaroksabana, uključujući
Stevens-Johnson-ov sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu i DRESS
sindrom (vidjeti dio 4.8). Izgleda da su pacijenti izloženi najvećem
riziku za pojavu ovih reakcija na početku terapije: početak reakcije se
u većini slučajeva javlja tokom prvih nedjelja terapije. Primjenu
rivaroksabana treba prekinuti pri prvoj pojavi ozbiljnog osipa na koži
(npr. osip koji se širi, intenzivan je i/ili praćen stvaranjem plikova)
ili bilo kog drugog znaka preosjetljivosti koji je u vezi sa lezijama na
sluzokoži.
Informacije o pomoćnim supstancama sa potvrđenim dejstvom
Lijek Corviva sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
poremećajem intolerancije galaktoze, potpunim nedostastkom laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju da koriste ovaj lijek.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj.
zanemarljive količine natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Inhibitori CYP3A4 i P-gp-a
Istovremena primjena rivaroksabana sa ketokonazolom (400 mg, jednom
dnevno), odnosno ritonavirom (600 mg, dva puta dnevno), povećala je 2,6
puta / 2,5 puta srednju PIK vrijednost rivaroksabana, a 1,7 puta / 1,6
puta srednju C_(max) vrijednost rivaroksabana, sa značajnim povećanjem
farmakodinamskih efekata koji su mogli uzrokovati povećanje rizika od
krvarenja. Stoga, lijek Corviva se ne preporučuje pacijentima koji se
istovremeno liječe azolskim antimikoticima za sistemsku primjenu kao što
su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol, ili inhibitorima
HIV proteaze. Ove aktivne supstance snažni su inhibitori kako CYP3A4,
tako i P-gp-a (vidjeti dio 4.4).
Očekuje se da aktivne supstance koje snažno inhibiraju samo jedan od
puteva eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 ili P-gp, u manjoj mjeri
povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi. Klaritromicin (500 mg,
dva puta dnevno), na primjer, za koji se smatra da je snažan inhibitor
CYP3A4 i umjereni inhibitor P-gp-a, povećavao je srednju PIK vrijednost
rivaroksabana 1,5 puta, a C_(max) rivaroksabana 1,4 puta. Interakcija sa
klaritromicinom vjerovatno nije klinički značajna kod većine pacijenata,
ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata (za
pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega: vidjeti dio 4.4).
Eritromicin (500 mg, tri puta dnevno), koji umjereno inhibira CYP3A4 i
P-gp, povećavao je srednje vrijednosti PIK i C_(max) rivaroksabana 1,3
puta. Interakcija sa eritromicinom vjerovatno nije klinički značajna kod
većine pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko
rizičnih pacijenata. Kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije
bubrega, primjena eritromicina (500 mg tri puta dnevno) dovela je do
povećanja srednje vrijednosti PIK-a rivaroksabana 1,8 puta i povećanja
vrijednosti C_(max) 1,6 puta, u poređenju sa ispitanicima sa očuvanom
funkcijom bubrega. Kod ispitanika sa umjerenim oštećenjem funkcije
bubrega, eritromicin (500 mg tri puta dnevno) je doveo do dvostrukog
povećanja srednje vrijednosti PIK-a rivaroksabana i povećanja
vrijednosti C_(max) od 1,6 puta u poređenju sa ispitanicima sa očuvanom
funkcijom bubrega. Efekat eritromicina ima aditivno dejstvo na oštećenje
funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4).
Flukonazol (400 mg, jednom dnevno) za koji se smatra da umjereno
inhibira CYP3A4, dovodi do povećanja srednje vrijednosti PIK 1,4 puta i
srednje vrijednosti C_(max) 1,3 puta. Interakcija sa flukonazolom
vjerovatno nije klinički značajna kod većine pacijenata, ali može biti
potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata (za pacijente sa
oštećenjem funkcije bubrega: vidjeti dio 4.4).
S obzirom na ograničene dostupne kliničke podatke za dronedaron,
istovremenu primjenu sa rivaroksabanom treba izbjegavati.
Antikoagulansi
Poslije istovremene primjene enoksaparina (40 mg, jedna doza) sa
rivaroksabanom (10 mg, jedna doza) zapažen je aditivni anti-faktor Xa
efekat, bez bilo kakvog dodatnog uticaja na testove koagulacije (PT,
aPTT). Enoksaparin nije uticao na farmakokinetiku rivaroksabana.
Zbog povećanog rizika od krvarenja, potreban je oprez ukoliko se
pacijenti istovremeno liječe sa bilo kojim drugim antikoagulansima
(vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
NSAIL/inhibitori agregacije trombocita
Nije primijećeno klinički značajno produženje vremena krvarenja poslije
istovremene primjene rivaroksabana (15 mg) i 500 mg naproksena. Uprkos
tome, kod pojedinaca, farmakodinamski odgovor može biti više izražen.
Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske
interakcije kada je rivaroksaban primijenjen u kombinaciji sa 500 mg
acetilsalicilne kiseline.
Klopidogrel (početna doza od 300 mg, a zatim doza održavanja od 75 mg)
nije pokazao farmakokinetičku interakciju sa rivaroksabanom (15 mg), ali
je u jednoj podgrupi pacijenata primijećeno značajno produženje vremena
krvarenja koje nije koreliralo sa agregacijom trombocita, nivoima P-
selektina i GPIIb/IIIa receptora.
Potreban je oprez ukoliko se pacijent istovremeno liječi ljekovima iz
grupe NSAIL (uključujući acetilsalicilnu kiselinu) i inhibitorima
agregacije trombocita, pošto je za ove ljekove karakteristično da
povećavaju rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4).
SSRI / SNRI
Kao i kod primjene drugih antikoagulansa, može postojati mogućnost da
pacijenti imaju povećan rizik od krvarenja u slučaju istovremene
primjene sa SSRI ili SNRI zbog njihovog prijavljenog efekta na
trombocite. Tokom istovremene primjene u kliničkom programu
rivaroksabana, primijećene su veće stope velikih ili klinički značajnih
manjih krvarenja u svim terapijskim grupama.
Varfarin
Prevođenje pacijenata sa terapije antagonistom vitamina K, varfarinom
(INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (20 mg) ili sa rivaroksabana (20 mg) na
varfarin (INR 2,0 do 3,0) produžilo je protrombinsko vrijeme/INR
(Neoplastin) više nego aditivno (mogu se uočiti pojedinačne INR
vrijednosti do 12), dok je uticaj na aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora
Xa i endogeni trombin potencijal bio aditivan.
Za ispitivanje farmakodinamskih efekata rivaroksabana tokom perioda
prevođenja, mogu se koristiti aktivnost anti-faktora Xa, PiCT i Heptest
jer varfarin nije imao uticaj na njih. Četvrtog dana nakon posljednje
doze varfarina, svi testovi (uključujući PT, aPTT, inhibiciju aktivnosti
faktora Xa i ETP) su odražavali samo efekat rivaroksabana.
Za ispitivanje farmakodinamskih efekata varfarina tokom perioda
prevođenja, određivanje INR se može koristiti za C_(trough)
rivaroksabana (koncentracija lijeka na kraju doznog intervala - 24 sata
nakon prethodnog uzimanja rivaroksabana) jer rivaroksaban minimalno
utiče na test u tom trenutku.
Nije zapažena bilo kakva farmakokinetička interakcija između varfarina i
rivaroksabana.
Induktori CYP3A4
Istovremena primjena rivaroksabana i rifampicina, snažnog induktora
CYP3A4, za približno 50% smanjivala je srednju vrijednost PIK
rivaroksabana, sa paralelnim smanjivanjem njegovih farmakodinamskih
efekata. Istovremena primjena rivaroksabana sa drugim snažnim
induktorima CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ili
kantarion (Hypericum perforatum)) može takođe smanjiti koncentracije
rivaroksabana u plazmi. Zbog toga treba izbjegavati istovremenu primjenu
snažnih induktora CYP3A4, osim ukoliko pacijent nije pod strogim
nadzorom, kako bi se uočili znaci i simptomi tromboze.
Drugi istovremeno primijenjeni ljekovi
Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske
interakcije kada je rivaroksaban bio primijenjen istovremeno sa
midazolamom (supstrat za CYP3A4), digoksinom (supstrat za P-gp) ili
atorvastatinom (supstrat za CYP3A4 i P-gp) ili omeprazolom (inhibitor
protonske pumpe). Rivaroksaban ne dovodi do indukcije niti do inhibicije
bilo kog važnijeg izoenzima CYP, kao što je CYP3A4.
Nije bilo klinički značajnih interakcija sa hranom (vidjeti dio 4.2).
Laboratorijski parametri
Parametri koagulacije (npr. PT, aPTT, HepTest) mijenjaju se, očekivano,
zbog mehanizma djelovanja rivaroksabana (vidjeti dio 5.1).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Bezbjednost i efikasnost lijeka Corviva nisu ustanovljene kod trudnica.
Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio
5.3). Zbog moguće reproduktivne toksičnosti, rizika od unutrašnjeg
krvarenja i dokaza o tome da rivaroksaban prolazi kroz placentu,
primjena lijeka Corviva je kontraindikovana tokom trudnoće (vidjeti dio
4.3).
Žene u reproduktivnom periodu treba da izbjegavaju trudnoću tokom
liječenja rivaroksabanom.
Dojenje
Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana nisu ustanovljene kod dojilja.
Podaci dobijeni iz ispitivanja na životinjama ukazuju da se rivaroksaban
izlučuje u mlijeko. Stoga je primjena lijeka Corviva kontraindikovana
tokom dojenja (vidjeti dio 4.3). Mora da se donese odluka da li će se
prekinuti dojenje ili napraviti prekid/pauza u terapiji.
Plodnost
Nisu sprovedene specifične studije sa rivaroksabanom kod ljudi kako bi
se procijenili uticaji na plodnost. U studiji o uticaju na plodnost
muških i ženskih pacova nije uočen bilo kakav uticaj (vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Corviva ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama. Prijavljene su neželjene reakcije poput sinkope
(učestalost: povremeno) i vrtoglavice (učestalost: često) (vidjeti dio
4.8).
Pacijenti kod kojih se jave ove neželjene reakcije ne treba da
upravljaju vozilima ili rukuju mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednost rivaroksabana je procjenjivana kod odraslih pacijenata u
trinaest studija Faze III, u koje je bilo uključeno 53103 pacijenta koji
su primali rivaroksaban, kao i kroz dvije pedijatrijske studije faze II
i jednu studiju faze III koje su uključile 412 pacijenata. Vidjeti
studije faze III navedene u Tabeli 1.
Tabela 1: Broj pacijenata u studijama, ukupna dnevna doza i maksimalno
trajanje terapije u studijama faze III kod odraslih i pedijatrijskih
pacijenata
+--------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Indikacija | Broj | Ukupna dnevna | Maksimalno |
| | pacijenata* | doza | trajanje |
| | | | terapije |
+:===================+=================+=================+=================+
| Prevencija | 6097 | 10 mg | 39 dana |
| venske | | | |
| tromboembolije | | | |
| (VTE) kod | | | |
| odraslih | | | |
| pacijenata koji | | | |
| se podvrgavaju | | | |
| elektivnoj | | | |
| hirurškoj | | | |
| intervenciji | | | |
| zamjene kuka ili | | | |
| koljena | | | |
+--------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Prevencija VTE | 3997 | 10 mg | 39 dana |
| kod | | | |
| hospitalizovanih | | | |
| nehirurških | | | |
| | | | |
| pacijenata | | | |
+--------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Terapija duboke | 6790 | Dan 1 – 21: | 21 mjesec |
| venske tromboze | | 30 mg | |
| TDV, plućne | | | |
| embolije (PE) i | | Dan 22 i | |
| prevencija | | dalje: 20 mg | |
| njihovog | | | |
| recidiva | | Nakon | |
| | | najmanje 6 | |
| | | | |
| | | mjeseci: 10 | |
| | | mg ili 20 mg | |
+--------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Terapija VTE i | 329 | Doza | 12 mjeseci |
| prevencija | | prilagođena | |
| recidiva VTE kod | | tjelesnoj | |
| novorođenčadi i | | masi radi | |
| djece uzrasta | | postizanja | |
| ispod 18 godina | | izloženosti | |
| nakon početka | | slične onoj | |
| primjene | | zabilježenoj | |
| standardne | | kod odraslih | |
| antikoagulacione | | liječenih | |
| terapije | | zbog DVT-a | |
| | | primjenom 20 | |
| | | mg | |
| | | rivaroksabana | |
| | | jednom dnevno | |
+--------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Prevencija | 7750 | 20 mg | 41 mjesec |
| moždanog udara i | | | |
| sistemske | | | |
| embolije kod | | | |
| pacijenata | | | |
| | | | |
| sa nevalvularnom | | | |
| atrijalnom | | | |
| fibrilacijom | | | |
+--------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Prevencija | 10225 | 5 mg ili 10 | 31 mjesec |
| aterotrombotskih | | mg, | |
| | | | |
| događaja kod | | primijenjenih | |
| pacijenata nakon | | istovremeno | |
| akutnog | | sa ASK ili sa | |
| koronarnog | | ASK plus | |
| sindroma (AKS) | | klopidogrel | |
| | | ili | |
| | | | |
| | | tiklopidin | |
+--------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Prevencija | 18244 | 5 mg | 47 mjeseci |
| aterotrombotskih | | primijenjenih | |
| događaja kod | | istovremeno | |
| pacijenata sa | | sa ASK ili | |
| bolešću | | samo | |
| koronarnih | | rivaroksaban | |
| arterija | | | |
| (BKA)/bolešću | | u dozi od 10 | |
| | | mg | |
| perifernih | | | |
| arterija(BPA) | | | |
+--------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
*Pacijenti koji su primili najmanje jednu dozu rivaroksabana
Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata koji su primali
rivaroksaban bila su krvarenja (vidjeti dio 4.4 i dio „Opis odabranih
neželjenih reakcija“ u nastavku) (Tabela 2). Krvarenja koja su najčešće
prijavljena bila su epistaksa (4,5%) i krvarenja iz gastrointestinalnog
trakta (3,8%).
Tabela 2: Učestalost događaja krvarenja* i anemije kod odraslih i
pedijatrijskih pacijenata izloženih rivaroksabanu tokom završenih
kliničkih studija III faze
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Indikacija | Bilo koje krvarenje | Anemija |
+=======================+=======================+=======================+
| Prevencija venske | 6,8% pacijenata | 5,9% pacijenata |
| tromboembolije | | |
| (VTE) kod | | |
| | | |
| odraslih pacijenata | | |
| koji se podvrgavaju | | |
| elektivnoj | | |
| hirurškoj | | |
| intervenciji | | |
| zamjene kuka ili | | |
| koljena | | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Prevencija venske | 12,6% pacijenata | 2,1% pacijenata |
| tromboembolije kod | | |
| | | |
| hospitalizovanih | | |
| nehirurških | | |
| pacijenata | | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Terapija TDV, PE i | 23% pacijenata | 1,6% pacijenata |
| prevencija njihovog | | |
| recidiva | | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Terapija VTE i | 39,5% pacijenata | 4,6% pacijenata |
| prevencija recidiva | | |
| VTE kod | | |
| novorođenčadi i | | |
| djece uzrasta ispod | | |
| 18 godina nakon | | |
| početka primjene | | |
| standardne | | |
| antikoagulacione | | |
| terapije | | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Prevencija moždanog | 28 na 100 pacijent | 2,5 na 100 pacijent |
| udara i sistemske | godina | godina |
| embolije kod | | |
| pacijenata sa | | |
| nevalvularnom | | |
| atrijalnom | | |
| | | |
| fibrilacijom | | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Prevencija | 22 na 100 pacijent | 1,4 na 100 pacijent |
| aterotrombotskih | | |
| događaja kod | godina | godina |
| | | |
| pacijenata nakon | | |
| akutnog koronarnog | | |
| sindroma | | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Prevencija | 6,7 na 100 pacijent | 0,15 na 100 |
| aterotrombotskih | godina | pacijent godina** |
| događaja kod | | |
| | | |
| pacijenata sa | | |
| bolešću koronarnih | | |
| arterija/bolešću | | |
| perifernih arterija | | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
* Za sve studije rivaroksabana svi događaji krvarenja se prikupljaju,
prijavljuju i procjenjuju.
** U COMPASS studiji postoji mala učestalost anemije jer je primijenjen
selektivni pristup prikupljanju neželjenih događaja.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Učestalosti neželjenih dejstava prijavljenih na rivaroksaban su
prikazane u Tabeli 3 u nastavku prema klasi sistema organa (MedDRA), kao
i prema učestalosti.
Učestalost je definisana na sljedeći način:
Veoma često: (≥ 1/10)
Često: (≥1/100 do 1/10)
Povremeno: (≥1/1000 do 1/100)
Rijetko: (≥1/10000 do 1/1000)
Veoma rijetko: (< 1/10000)
Nepoznato: ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka
Tabela 3: Sve neželjene reakcije prijavljene kod odraslih pacijenata
uključenih u studije faze III ili tokom primjene nakon stavljanja lijeka
u promet* kao i kod pedijatrijskih pacijenata uključenih u dvije studije
faze II i jednu studiju faze III
+----------------------+--------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznato |
+======================+====================+=====================+====================+===================+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+----------------------+--------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Anemija | Trombocitoza | | | |
| (uključujući | (uključujući | | | |
| odgovarajuće | povećan broj | | | |
| laboratorijske | trombocita)^(A), | | | |
| parametre) | | | | |
| | trombocitopenija | | | |
+----------------------+--------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji imunskog sistema |
+----------------------+--------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| | Alergijska | | Anafilaktičke | |
| | reakcija, | | reakcije | |
| | alergijski | | uključujući | |
| | dermatitis, | | anafilaktički | |
| | | | šok | |
| | angioedem i | | | |
| | alergijski edem | | | |
+----------------------+--------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+----------------------+--------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Vrtoglavica, | Cerebralno i | | | |
| glavobolja | intrakranijalno | | | |
| | krvarenje, | | | |
| | | | | |
| | sinkopa | | | |
+----------------------+--------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji oka |
+----------------------+--------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Krvarenje oka | | | | |
| | | | | |
| (uključujući | | | | |
| krvarenje | | | | |
| | | | | |
| konjunktive) | | | | |
+----------------------+--------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+----------------------+--------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| | Tahikardija | | | |
+----------------------+--------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+----------------------+--------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Hipotenzija, | | | | |
| hematomi | | | | |
+----------------------+--------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Respiratorni, torakalni i mediastinalni poremećaji |
+----------------------+--------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Epistaksa, | | | | |
| | | | | |
| Hemoptiza | | | | |
+----------------------+--------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+----------------------+--------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Krvarenje desni, | Suva usta | | | |
| | | | | |
| Krvarenje u | | | | |
| gastrointestinalnom | | | | |
| traktu (uključujući | | | | |
| rektalno krvarenje), | | | | |
| gastrointestinalni i | | | | |
| abdominalni bolovi, | | | | |
| dispepsija, mučnina, | | | | |
| | | | | |
| konstipacija^(A), | | | | |
| dijareja, | | | | |
| povraćanje^(A) | | | | |
+----------------------+--------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+----------------------+--------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Povećanje | Oštećenje funkcije | Žutica, povećana | | |
| vrijednosti | jetre, | koncentracija | | |
| | | konjugovanog | | |
| transaminaza | povećanje | | | |
| | koncentracija | bilirubina (sa ili | | |
| | bilirubina, | bez istovremenog | | |
| | povećanje | povećanja ALT), | | |
| | vrijednost alkalne | holestaza, | | |
| | fosfataze^(A), | | | |
| | povećanje | hepatitis | | |
| | vrijednosti | (uključujući | | |
| | GGT^(A) | | | |
| | | hepatocelularno | | |
| | | oštećenje) | | |
+----------------------+--------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+----------------------+--------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Pruritus | Urtikarija | | Stevens-Johnson-ov | |
| | | | sindrom/Toksična | |
| (uključujući | | | epidermalna | |
| povremene slučajeve | | | nekroliza, DRESS | |
| generalizovanog | | | sindrom | |
| pruritusa), osip, | | | | |
| ekhimoza, | | | | |
| | | | | |
| kutano i supkutano | | | | |
| krvarenje | | | | |
+----------------------+--------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+----------------------+--------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Bol u | Hemartroza | Krvarenje iz mišića | | Kompartment |
| ekstremitetu^(A) | | | | sindrom |
| | | | | |
| | | | | nakon krvarenja |
+----------------------+--------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+----------------------+--------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Krvarenje iz | | | | Insuficijencija |
| | | | | |
| urogenitalnog trakta | | | | bubrega |
| (uključujući | | | | |
| hematuriju i | | | | /akutna |
| menoragiju^(B)) | | | | insuficijencija |
| Oštećenje funkcije | | | | bubrega nakon |
| bubrega (uključujući | | | | krvarenja koje je |
| povećanu | | | | dovoljno da |
| koncentraciju | | | | izazove |
| kreatinina u krvi, | | | | hipoperfuziju |
| povećanu | | | | |
| koncentraciju uree u | | | | |
| krvi) | | | | |
+----------------------+--------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+----------------------+--------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Povišena tjelesna | Opšte loše stanje | Lokalizovani | | |
| | | edem^(A) | | |
| temperatura | (uključujući | | | |
| (groznica)^(A), | malaksalost), | | | |
| | | | | |
| periferni edem, | | | | |
| smanjena opšta snaga | | | | |
| i energija | | | | |
| | | | | |
| (uključujući zamor i | | | | |
| asteniju) | | | | |
+----------------------+--------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Ispitivanja |
+----------------------+--------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| | Povećana | | | |
| | vrijednost | | | |
| | LDH^(A), povećana | | | |
| | vrijednost | | | |
| | lipaza^(A), | | | |
| | povećana | | | |
| | vrijednost | | | |
| | amilaza^(A) | | | |
+----------------------+--------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije |
+----------------------+--------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Postintervencijsko | | Vaskularna | | |
| | | | | |
| krvarenje | | pseudoaneurizma^(C) | | |
| (uključujući | | | | |
| postoperativnu | | | | |
| anemiju i | | | | |
| krvarenje | | | | |
| | | | | |
| rana), kontuzija, | | | | |
| sekrecija iz | | | | |
| rane^(A) | | | | |
+----------------------+--------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
^(A) uočeno u prevenciji VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju
elektivnoj operaciji zamjene kuka ili koljena
^(B) uočeno tokom terapije TDV, PE i prevencije recidiva kao vrlo često
kod žena <55 godina
^(C) uočeno kao povremeno neželjeno dejstvo u prevenciji
aterotrombotskih događaja kod pacijenata nakon AKS (nakon perkutane
koronarne intervencije)
^(*) Primijenjen je unaprijed određen selektivni pristup prikupljanja
neželjenih događaja. Kako se učestalost neželjenih reakcija nije
povećavala i nije utvrđena nova neželjena reakcija, podaci studije
COMPASS nisu uključeni u izračunavanje učestalosti u ovoj tabeli.
Opis određenih neželjenih dejstava
Zbog njegovog farmakološkog mehanizma dejstva upotreba rivaroksabana
može biti povezana sa povećanim rizikom od skrivenog (okultnog) ili
vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa koje može dovesti do
posthemoragijske anemije. Znaci, simptomi i težina (uključujući i smrtni
ishod) će varirati u zavisnosti od lokacije i stepena ili obima
krvarenja i/ili anemije (vidjeti dio 4.9 Postupak liječenja u slučaju
krvarenja). U kliničkim ispitivanjima krvarenja iz sluzokoža (tj.
epistaksa, gingivalno, gastrointestinalno, genitourinarno uključujući
neuobičajena vaginalna ili povećana menstrualna krvarenja) i anemija su
se češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju
sa terapijom antagonistima vitamin K. Tako, pored adekvatnog kliničkog
praćenja, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita bi moglo
biti značajno za otkrivanje skrivenog krvarenja i za određivanje
kliničkog značaja vidljivog krvarenja, ukoliko se procijeni adekvatnim.
Rizik od krvarenja može biti povećan kod određenih grupa pacijenata,
npr. kod pacijenata sa nekontrolisanom teškom arterijskom hipertenzijom
i/ili na istovremenoj terapiji drugim ljekovima koji utiču na hemostazu
(vidjeti dio 4.4 “Rizik od krvarenja”).
Menstrualno krvarenje može biti pojačano i/ili produženo. Komplikacije
usljed krvarenja mogu se javiti u obliku slabosti, bledila, vrtoglavice,
glavobolje ili neobjašnjivog otoka, dispneje i neobjašnjivog šoka. U
nekim slučajevima kao posljedica anemije primijećeni su simptomi
ishemije srca kao što su bol u grudima ili angina pektoris.
Kod primjene rivaroksabana prijavljene su poznate komplikacije kao
posljedica ozbiljnog krvarenja kao što su kompartment sindrom i
insuficijencija bubrega usljed hipoperfuzije. Prema tome, mora se uzeti
u obzir mogućnost pojave krvarenja prilikom procjene stanja svakog
pacijenta na antikoagulantnoj terapiji.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Prijavljeni su rijetki slučajevi predoziranja dozom do 1960 mg. U
slučaju predoziranja, paciijenta treba pažljivo pratiti zbog
komplikacija u vidu krvarenja ili drugih neželjenih reakcija (vidjeti
dio “Postupak liječenja u slučaju krvarenja”). Usljed ograničene
resorpcije, očekuje se efekat plafona bez daljeg povećanja prosječne
izloženosti plazme pri supraterapijskim dozama od 50 mg rivaroksabana
ili većim.
Dostupan je specifični antidot (andeksanet alfa) koji reverzibilno
antagonizuje farmakodinamski efekat rivaroksabana (vidjeti Sažetak
karakteristika lijeka andeksanet alfa).
Treba razmotriti mogućnost primjene aktivnog (medicinskog) uglja u cilju
smanjenja resorpcije prekomjerne doze rivaroksabana.
Postupak liječenja u slučaju krvarenja
Ukoliko se kod pacijenta koji prima rivaroksaban pojavi komplikacija
krvarenja, sljedeću primjenu rivaroksabana treba odložiti ili terapiju
treba prekinuti na odgovarajući način. Rivaroksaban ima poluvrijeme
eliminacije od približno 5 do 13 sati (vidjeti dio 5.2). Postupak
liječenja treba prilagoditi svakom pacijentu pojedinačno u skladu sa
težinom i mjestom krvarenja. Po potrebi treba koristiti odgovarajuću
simptomatsku terapiju, npr. mehaničku kompresiju (npr. kod ozbiljne
epistakse), hiruršku hemostazu sa procedurama kontrole krvarenja,
nadoknadu tečnosti i hemodinamsku suportivnu terapiju, primjenu derivata
krvi (koncentrovani eritrociti ili svježe zamrznuta plazma, u zavisnosti
od pridružene anemije ili koagulopatije) ili trombocita.
Ako se krvarenje ne može kontrolisati prethodno navedenim mjerama, treba
razmotriti primjenu specifičnog sredstva za poništavanje inhibitora
faktora Xa (andeksanet alfa), koje antagonizuje farmakodinamske efekte
rivaroksabana, ili specifičnog reverznog prokoagulantnog sredstva, poput
koncentrata protrombinskog kompleksa (engl. prothrombin complex
concentrate, PCC), koncentrata aktiviranog protrombin kompleksa (engl.
activated prothrombin complex concentrate, APCC) ili rekombinantnog
faktora VIIa (r-FVIIa). Međutim, trenutno postoji veoma ograničeno
kliničko iskustvo sa primjenom ovih proizvoda kod pacijenata koji
primaju rivaroksaban. Preporuka se takođe zasniva na ograničenim
pretkliničkim podacima. Ponovno doziranje rekombinantnog faktora VIIa se
mora razmotriti i titrirati u zavisnosti od poboljšanja stanja
krvarenja. U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slučaju velikih
krvarenja potrebno je razmotriti savjetovanje sa stručnjakom za
koagulaciju (vidjeti dio 5.1).
Ne očekuje se da protamin sulfat i vitamin K utiču na antikoagulantnu
aktivnost rivaroksabana. Iskustvo primjene traneksamične kiseline je
ograničeno, dok nema iskustva sa aminokaproinskom kiselinom i
aprotininom kod osoba koje primaju rivaroksaban. Nema ni naučnog osnova
za korist, niti iskustva sa primjenom sistemskog hemostatika
dezmopresina kod osoba koje primaju rivaroksaban. Ne očekuje se da se
rivaroksaban uklanja dijalizom, zbog velikog stepena vezivanja za
protein plazme.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antitrombotička sredstva (antikoagulansi),
direktni inhibitori faktora Xa
ATC kod: B01AF01
Mehanizam dejstva
Rivaroksaban je visoko selektivan direktni inhibitor faktora Xa,
bioraspoloživ nakon oralne primjene. Inhibicija faktora Xa prekida
intrinzički (unutrašnji) i ekstrinzički (spoljašnji) put kaskade
koagulacije krvi, čime se inhibira stvaranje trombina i formiranje
tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin (aktivirani faktor II) i nisu
pokazani efekti na trombocite.
Farmakodinamski efekti
Kod ljudi je primijećena dozno-zavisna inhibicija aktivnosti faktor Xa.
Rivaroksaban dozno-zavisno utiče na protrombinsko vrijeme (engl.
Prothrombin Time, PT), što značajno korelira sa koncentracijama u plazmi
(r iznosi 0,98) ukoliko se za test koristi Neoplastin. Drugi reagensi
mogu dati drugačije rezultate. PT treba očitavati u sekundama, pošto je
INR (engl. International Normalized Ratio) kalibrisan i validiran za
kumarine i ne može se koristiti za druge antikoagulanse. Kod pacijenata
koji se podvrgavaju velikim ortopedskim intervencijama, 5/95 percentila
PT vrijednosti (koristeći reagens Neoplastin) 2-4 sata poslije uzimanja
tablete (tj. u vrijeme postizanja maksimalnog efekta) obuhvata raspon od
13-25 s (početne vrijednosti prije hirurške intervencije iznose 12-15
s).
U kliničkoj farmakološkoj studiji poništavanja farmakodinamike
rivaroksabana kod zdravih odraslih ispitanika (n=22), procjenjivani su
efekti pojedinačnih doza (50 i.j./kg) dva različita tipa koncentrata
protrombinskog kompleksa (engl. prothrombin complex concentrate, PCC),
PCC-a koji sadrži 3 faktora (Faktori II, IX i X) i PCC-a koji sadrži 4
faktora (Faktori II, VII, IX i X). PCC sa 3 faktora je smanjio srednje
vrijednosti PT-a sa Neoplastinom za približno 1,0 sekundu unutar 30
minuta, u poređenju sa smanjenjem od približno 3,5 sekundi koje je
zapaženo kod PCC sa 4 faktora. Suprotno tome, PCC sa 3 faktora je imao
veći i brži cjelokupni efekat na reverziju promjena u stvaranju
endogenog trombina, u odnosu na PCC sa 4 faktora (vidjeti dio 4.9).
Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (engl. Activated Partial
Thromboplastin Time - aPTT) i HepTest, takođe su dozno-zavisno
produženi; međutim, ne preporučuje se da se oni koriste za procjenu
farmakodinamskih efekata rivaroksabana. Nema potrebe da se sprovodi
rutinska klinička kontrola parametara koagulacije tokom liječenja
rivaroksabanom. Međutim, ukoliko je klinički indikovano, koncentracija
rivaroksabana se može odrediti kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor
Xa testovima (vidjeti dio 5.2).
Klinička efikasnost i bezbjednost
Prevencija VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj
hirurškoj intervenciji zamjene zgloba kuka ili koljena
Klinički program ispitivanja rivaroksabana dizajniran je tako da se
pokaže efikasnost ovog lijeka u prevenciji venske tromboembolije (VTE),
tj. proksimalne i distalne tromboze dubokih vena (DVT) i plućne embolije
(PE) kod pacijenata koji se podvrgavaju velikim ortopedskim
intervencijama donjih ekstremiteta. Više od 9500 pacijenata (7050 sa
ugradnjom vještačkog kuka i 2531 sa ugradnjom vještačkog koljena)
ispitivano je u randomizovanim kontrolisanim dvostruko-slijepim
kliničkim studijama faze III (RECORD program).
Terapija rivaroksabanom u dozi od 10 mg, jednom dnevno, prva doza
primijenjena 6 sati poslije hirurške intervencije, poređena je sa
terapijom enoksaparinom u dozi od 40 mg, jednom dnevno, prva doza
primijenjena 12 sati prije hirurške intervencije. U sve tri studije faze
III (vidjeti Tabelu 4), rivaroksaban je značajno smanjivao učestalost
svih VTE događaja, ukupno (bilo koja venografski dokazana ili
simptomatska TDV, PE bez smrtnog ishoda i smrtni ishod) i učestalost
glavnih VTE događaja (proksimalna TDV, PE bez smrtnog ishoda i smrtni
ishod usljed VTE), kao unaprijed određenih primarnih i sekundarnih
parametara efikasnosti. Osim toga, u sve tri studije, učestalost
simptomatske VTE (simptomatska TDV, PE bez smrtnog ishoda, smrtni ishod
usljed VTE) bila je manja kod pacijenata liječenih rivaroksabanom u
poređenju sa pacijentima koji su dobijali enoksaparin.
Glavni parametar bezbjednosti, veliko krvarenje, bilo je slično kod
pacijenata koji su liječeni rivaroksabanom 10 mg u poređenju sa onima
koji su dobijali enoksaparin 40 mg.
Tabela 4: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbjednosti u kliničkim
studijama faze III
+----------------+------------------------------------------+------------------------------------------+------------------------------------------+
| | RECORD 1 | RECORD 2 | RECORD 3 |
+================+================+===============+=========+================+===============+=========+================+===============+=========+
| Ispitivana | 4541 pacijent podvrgnut ugradnji | 2509 pacijenata podvrgnutih ugradnji | 2531 pacijent podvrgnut ugradnji |
| populacija | vještačkog kuka | vještačkog kuka | vještačkog koljena |
+----------------+----------------+---------------+---------+----------------+---------------+---------+----------------+---------------+---------+
| Terapijska | Rivaroksaban | Enoksaparin | p | Rivaroksaban | Enoksaparin | p | Rivaroksaban | Enoksaparin | p |
| doza i | | 40 mg, | | 10 mg, | 40 mg, | | 10 mg, | 40 mg, | |
| trajanje | 10 mg, | jednom | | jednom | jednom | | jednom | jednom | |
| terapije | Jednom | dnevno, 35 | | dnevno, 35 | dnevno, 12 | | dnevno 12 | dnevno 12 | |
| poslije | dnevno, 35 | | | | | | | | |
| intervencije | | ± 4 dana | | ± 4 dana | ± 4 dana | | ± 4 dana | ± 4 dana | |
| | ± 4 dana | | | | | | | | |
+----------------+----------------+---------------+---------+----------------+---------------+---------+----------------+---------------+---------+
| Svi VTE | 18 (1,1%) | 58 (3,7%) | < | 17 (2,0%) | 81 (9,3%) | < | 79 (9,6%) | 166 | < |
| | | | 0,001 | | | 0,001 | | | 0,001 |
| događaji | | | | | | | | (18,9%) | |
+----------------+----------------+---------------+---------+----------------+---------------+---------+----------------+---------------+---------+
| Veliki VTE | 4 (0,2%) | 33 (2,0%) | < | 6 (0,6%) | 49 (5,1%) | < | 9 (1,0%) | 24 (2,6%) | 0,01 |
| događaji | | | 0,001 | | | 0,001 | | | |
+----------------+----------------+---------------+---------+----------------+---------------+---------+----------------+---------------+---------+
| Simptomatski | 6 (0,4%) | 11 (0,7%) | | 3 (0,4%) | 15 (1,7%) | | 8 (1,0%) | 24 (2,7%) | |
| VTE događaji | | | | | | | | | |
+----------------+----------------+---------------+---------+----------------+---------------+---------+----------------+---------------+---------+
| Velika | 6 (0,3%) | 2 (0,1%) | | 1 (0,1%) | 1 (0,1%) | | 7 (0,6%) | 6 (0,5%) | |
| krvarenja | | | | | | | | | |
+----------------+----------------+---------------+---------+----------------+---------------+---------+----------------+---------------+---------+
Analiza objedinjenih rezultata studija faze III potvrdila je rezultate
dobijene u pojedinačnim studijama u odnosu na smanjenje svih VTE
događaja, velikih VTE događaja i simptomatskih VTE događaja pri uzimanju
rivaroksabana u dozi od 10 mg, jednom dnevno, u poređenju sa
enoksaparinom u dozi od 40 mg, jednom dnevno.
Kao dodatak programu RECORD studije faze III, sprovedena je
postmarketinška, neinterventna, otvorena, kohortna studija (XAMOS), na
17413 pacijenata koji su bili podvrgnuti velikim ortopedskim hirurškim
intervencijama kuka ili koljena, da bi se uporedio rivaroksaban sa
drugim farmakološkim tromboprofilakticima (standardna terapija) pri
uobičajenim uslovima. Simptomatska VTE se pojavila kod 57 (0,6%)
pacijenata koji su bili u grupi koja je primala rivaroksaban (n=8778) i
88 (1,0%) pacijenata koji su bili u grupi koja je primala standardnu
terapiju (n=8635: odnos rizika (HR) 0,63; 95% CI 0,43-0,91; populacija u
kojoj je ispitivana bezbjednost). Velika krvarenja su se javila kod 35
(0,4%) pacijenata koji su bili u grupi koja je primala rivaroksaban i
kod 29 (0,3%) pacijenata koji su bili u grupi koja je primala standardnu
terapiju (HR 1,10: 95% CI 0,67-1,80). Prema tome, rezultati su bili u
skladu sa rezultatima pivotalnih randomizovanih studija.
Terapija TDV, PE i prevencija rekurentnog TDV i PE
Kliničko ispitivanje rivaroksabana dizajnirano je tako da se pokaže
efikasnost rivaroksabana u početnom i kontinuiranom liječenju akutne TDV
i PE i prevenciji njihovih recidiva.
U ispitivanje je uključeno preko 12800 pacijenata u četiri randomizovane
kontrolisane kliničke studije faze III (Einstein DVT, Einstein PE,
Einstein Extension i Einstein Choice), a dodatno je sprovedena i
unaprijed definisana objedinjena analiza Einstein DVT i Einstein PE
studija. Ukupno zbirno trajanje terapije u svim studijama je bilo do 21
mjesec.
U Einstein DVT studiju uključeno je 3449 pacijenata sa akutnom TDV koji
su bili na terapiji TDV i prevenciji rekurentne TDV i PE (pacijenti sa
simptomatskim PE su bili isključeni iz ovog ispitivanja). Terapija je
trajala 3, 6 ili 12 mjeseci zavisno od kliničke procjene ispitivača.
Tokom prve 3 nedelje terapije akutne TDV primjenjivan je rivaroksaban u
dozi od 15 mg dva puta dnevno. Nakon toga je primjenjivana doza od 20 mg
rivaroksabana jednom dnevno.
U Einstain PE studiju bilo je uključeno 4832 pacijenta sa akutnom PE
koji su bili na terapiji PE i prevenciji reukrentne TDV i PE. Dužina
terapije bila je 3, 6 ili 12 mjeseci zavisno od kliničke procjene
ispitivača.
Za inicijalnu terapiju akutne PE primjenjivan je rivaroksaban u dozi od
15 mg dva puta dnevno tokom tri nedjelje. Nakon toga je primjenjivana
doza od 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.
U obje studije, Einstain DVT i Einstain PE u kontrolnoj grupi terapija
se sastojala od enoksaparina primjenjivanog najmanje 5 dana u
kombinaciji sa liječenjem antagonistom vitamina K dok je vrijednost
PT/INR bila u terapijskom rasponu (≥ 2,0). Terapija je nastavljena
antagonistom vitamina K prilagođene doze radi održavanja vrijednosti
PT/INR unutar terapijskog raspona od 2,0 do 3,0.
U Einstein Extension studiju bilo je uključeno 1197 pacijenata sa TDV
ili PE radi ispitivanja prevencije rekurentne TDV i PE. Terapija je
trajala dodatnih 6 ili 12 mjeseci kod pacijenata koji su završili 6 do
12 mjeseci terapije zbog venske tromboembolije u zavisnosti od kliničke
procjene ispitivača. Primjena rivaroksabana u dozi od 20 mg jednom
dnevno je upoređivana sa placebom.
U studijama Einstein DVT, PE i Extension korišćeni su isti unaprijed
definisani primarni i sekundarni ishodi efikasnosti. Primarni ishod
efikasnosti je bio simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbir
rekurentne TDV ili PE sa smrtnim ishodom ili PE bez smrtnog ishoda.
Sekundarni ishod efikasnosti je bio definisan kao zbir rekurentne TDV,
PE bez smrtnog ishoda i smrtnosti usljed svih uzroka.
U Einstein Choice studiji, kod 3396 pacijenata sa potvrđenom
simptomatskom TDV i/ili PE, koji su završili 6-12 mjeseci
antikoagulantne terapije, ispitivana je prevencija PE sa smrtnim
ishodom, ili simptomatske rekurentne TDV ili PE bez smrtnog ishoda.
Pacijenti sa indikacijom za kontinuiranu terapiju antikoagulansima u
terapijskim dozama bili su isključeni iz studije. Terapija je trajala do
12 mjeseci, u zavisnosti od individualnog datuma randomizacije
(medijana: 351 dan). Urađeno je poređenje rivaroksabana u dozi od 20 mg
i rivaroksabana u dozi od 10 mg primijenjenih jednom dnevno, sa 100 mg
acetilsalicilne kiseline primijenjene jednom dnevno.
Primarni ishod efikasnosti je bio simptomatska rekurentna VTE definisana
kao zbir rekurentnih TDV ili PE sa smrtnim ishodom ili PE bez smrtnog
ishoda.
U Einstein DVT studiji (vidjeti Tabelu 5), pokazano je da rivaroksaban
nije inferioran u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod
efikasnosti (p < 0,0001 (test neinferiornosti); odnos rizika (HR): 0,680
(0,443 – 1,042), p=0,076 (test superiornosti). Unaprijed specifikovana
ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus velika
krvarenja) je prijavljena uz odnos rizika 0,67 (95% CI= 0,47 – 0,95),
nominalnom p vrijednošću p=0,027) u korist rivaroksabana. INR
vrijednosti su bile unutar terapijskog raspona sa prosjekom 60,3%
vremena za prosječno trajanje terapije od 189 dana i 55,4%, 60,1%, i
62,8% vremena u grupama namjeravanog trajanja terapije od 3, 6, i 12
mjeseci, tim redom. U enoksaparin/VKA grupi, nije bilo jasnog odnosa
između vrijednosti prosječnog centralnog TTR (engl. Time in Target INR
Range 2,0 – 3,0) tercilima podjednake veličine sa učestalošću rekurentne
VTE (P=0,932 za interakciju). Unutar najvećeg tercila prema centru,
odnos rizika sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,69 (95% CI: 0,35
– 1,35).
Stope učestalosti za primarni ishod bezbjednosti (velika ili klinički
značajna manja krvarenja), kao i za sekundarni ishod bezbjednosti
(velika krvarenja) su bile slične za obje terapijske grupe.
Tabela 5: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz studije faze III
Einstein DVT
+--------------------+-----------------------------------------------------+
| Populacija | 3449 pacijenata sa simptomatskom akutnom |
| uključena u | trombozom dubokih vena |
| studiju | |
+====================+:========================:+:========================:+
| Terapijska doza | Rivaroksaban^(a)) 3, 6 | Enoksaparin/VKA^(b))3, |
| i trajanje | ili 12 mjeseci | 6 ili 12 mjeseci |
| liječenja | | |
| | N=1731 | N=1718 |
+--------------------+--------------------------+--------------------------+
| Simptomatska | 36 | 51 |
| rekurentna VTE* | | |
| | (2,1%) | (3,0%) |
+--------------------+--------------------------+--------------------------+
| Simptomatska | 20 | 18 |
| rekurentna PE | | |
| | (1,2%) | (1,0%) |
+--------------------+--------------------------+--------------------------+
| Simptomatska | 14 | 28 |
| rekurentna TDV | | |
| | (0,8%) | (1,6%) |
+--------------------+--------------------------+--------------------------+
| Simptomatski PE i | 1 | 0 |
| TDV | | |
| | (0,1%) | |
+--------------------+--------------------------+--------------------------+
| PE sa smrtnim | 4 | 6 |
| ishodom/smrt pri | | |
| kojoj se ne može | (0,2%) | (0,3%) |
| isključiti PE | | |
+--------------------+--------------------------+--------------------------+
| Velika ili | 139 | 138 |
| klinički značajna | | |
| manja krvarenja | (8,1%) | (8,1%) |
+--------------------+--------------------------+--------------------------+
| Događaji velikih | 14 | 20 |
| krvarenja | | |
| | (0,8%) | (1,2%) |
+--------------------+--------------------------+--------------------------+
a) Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje, nakon
čega slijedi doza od 20 mg jednom dnevno.
b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, preklapa se i nastavlja sa VKA.
*p < 0,0001 (neinferiornost u odnosu na unaprijed određeni HR 2,0); HR:
0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (superiornost)
U Einstain PE studiji (vidjeti Tabelu 6) pokazano je da rivaroksaban
nije inferioran u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod
efikasnosti (p=0,0026 (test za neinferiornost); HR 1,123 (0,749-1,684)).
Unaprijed definisana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti
plus velika krvarenja) zabilježena je sa HR 0,849 ((95%CI: 0,633 –
1,139), nominalna p vrijednost p=0,275). INR vrijednosti su bile unutar
terapijskog opsega sa prosjekom 63% vremena za prosječno trajanje
terapije od 215 dana i 57%, 62% i 65% vremena u grupama namjeravanog
trajanja terapije od 3, 6, odnosno 12 mjeseci. U enoksaparin/VKA grupi
nije bilo jasnog odnosa između nivoa prosječnog centralnog vremena
unutar terapijskog raspona (TTR – engl. Time in Target INR Range 2,0 –
3,0) u tercilima podjednake veličine i sa učestalošću rekurentne VTE
(p=0,082 za interakciju). Unutar najvećeg tercila prema centru, HR sa
rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,642 (95% CI: 0,277 – 1,484).
Stope incidenci za primarni ishod bezbjednosti (velika ili klinički
značajna manja krvarenja) bile su neznatno manje u rivaroksaban
terapijskoj grupi (10,3% (249/2412) nego u enoksaparin/VKA terapijskoj
grupi (11,4% (274/2405)). Incidenca sekundarnog ishoda bezbjednosti
(događaji obilnog krvarenja) bila je manja u rivaroksaban grupi (1,1%
(26/2412)) nego u enoksaparin/VKA grupi (2,2% (52/2405), uz HR 0,493
(95%CI: 0,308 – 0,789).
Tabela 6: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz studije faze III
Einstein PE
+-----------------------+---------------------------------------------------+
| Populacija | 4832 pacijenta sa akutnom simptomatskom PE |
| uključena u studiju | |
+=======================+:=======================:+:=======================:+
| Terapijska doza i | Rivaroksaban^(a)) 3,6 | Enoksaparin/VKA^(b))3,6 |
| trajanje liječenja | ili 12 mjeseci | ili 12 mjeseci |
| | | |
| | N=2419 | N=2413 |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Simptomatska | 50 | 44 |
| rekurentna VTE* | | |
| | (2,1%) | (1,8%) |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Simptomatska | 23 | 20 |
| rekurentna PE | | |
| | (1,0%) | (0,8%) |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Simptomatska | 18 | 17 |
| rekurentna TDV | | |
| | (0,7%) | (0,7%) |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Simptomatska PE i | 0 | 2 |
| TDV | | |
| | | (<0,1%) |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| PE sa smrtnim | 11 | 7 |
| ishodom/smrt pri | | |
| kojoj se PE ne može | (0,5%) | (0,3%) |
| isključiti | | |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Velika ili klinički | 249 | 274 |
| značajna manja | | |
| krvarenja | (10,3%) | (11,4%) |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Događaji velikih | 26 | 52 |
| krvarenja | | |
| | (1,1%) | (2,2%) |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
a) Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje, nakon
toga 20 mg jednom dnevno.
b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, preklapa se i nastavlja sa VKA.
* p < 0,0026 (neinferiornost u odnosu na unaprijed definisani HR od
2,0); HR: 1,123 (0,749 – 1,684)
Sprovedena je unaprijed definisana objedinjena analiza ishoda Einstein
DVT i Einstein PE studija (vidjeti Tabelu 7).
Tabela 7: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz objedinjene analize
studija faze III Einstein DVT i Einstein PE
+-----------------------+---------------------------------------------------+
| Populacija | 8281 pacijent sa akutnom simptomatskom TDV ili |
| uključena u studiju | PE |
+=======================+:=======================:+:=======================:+
| Terapijska doza i | Rivaroksaban^(a)) | Enoksaparin/VKA^(b)) |
| trajanje liječenja | | |
| | 3, 6 ili 12 mjeseci | 3, 6 ili 12 mjeseci |
| | N=4150 | |
| | | N=4131 |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Simptomatska | 86 | 95 |
| rekurentna VTE* | | |
| | (2,1%) | (2,3%) |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Simptomatska | 43 | 38 |
| rekurentna PE | | |
| | (1,0%) | (0,9%) |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Simptomatska | 32 | 45 |
| rekurentna TDV | | |
| | (0,8%) | (1,1%) |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Simptomatska PE i | 1 | 2 |
| TDV | | |
| | (<0,1%) | (<0,1%) |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| PE sa smrtnim | 15 | 13 |
| ishodom/smrt pri | | |
| kojoj se PE ne može | (0,4%) | (0,3%) |
| isključiti | | |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Velika ili klinički | 388 | 412 |
| značajna manja | | |
| krvarenja | (9,4%) | (10,0%) |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Događaji velikog | 40 | 72 |
| krvarenja | | |
| | (1,0%) | (1,7%) |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
a) Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje, nakon
toga doza od 20 mg jednom dnevno.
b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, preklapa se i nastavlja sa VKA.
* p < 0,0001 (neinferiornost u odnosu na unaprijed definisani HR 1,75);
HR: 0,886 (0,661 – 1,186)
Unaprijed definisana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti
plus događaji velikog krvarenja) objedinjene analize prijavljena je uz
HR 0,771 ((95% CI: 0,614 – 0,967), nominalna p vrijednost p=0,0244).
U Einstein Extension studiji (vidjeti Tabelu 8), rivaroksaban se pokazao
superiornim u odnosu na placebo za primarne i sekundarne ishode
efikasnosti. Za primarni ishod bezbjednosti (događaji velikog krvarenja)
nije postojala značajno brojno veća stopa učestalosti za pacijente na
terapiji rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno, u poređenju sa
placebom. Sekundarni ishod bezbjednosti (velika i klinički značajna
manja krvarenja) pokazao je veće stope za pacijente na terapiji
rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno u poređenju sa placebom.
Tabela 8: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz studije faze III
Einstein Extension
+-----------------------+---------------------------------------------------+
| Populacija | 1197 pacijenata koji su nastavili terapiju i |
| uključena u studiju | prevenciju rekurentne venske tromboembolije |
+=======================+:=======================:+:=======================:+
| Terapijska doza i | Rivaroksaban^(a)) 6 | Placebo |
| trajanje liječenja | ili 12 mjeseci | |
| | | 6 ili 12 mjeseci |
| | N=602 | |
| | | N=594 |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Simptomatska | 8 | 42 |
| rekurentna VTE* | | |
| | (1,3%) | (7,1%) |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Simptomatska | 2 | 13 |
| rekurentna PE | | |
| | (0,%) | (2,2%) |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Simptomatska | 5 | 31 |
| rekurentna TDV | | |
| | (0,8%) | (5,2%) |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| PE sa smrtnim | 1 | 1 |
| ishodom/smrt pri | | |
| kojoj se PE ne može | (0,2%) | (0,%) |
| isključiti | | |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Događaji velikog | 4 | 0 |
| krvarenja | | |
| | (0,7%) | |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Klinički značajna | 32 | 7 |
| manja krvarenja | | |
| | (5,4%) | (1,2%) |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
a) Rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno
* p < 0,0001 (superiornost), HR: 0,185 (0,087 – 0,393)
U Einstein Choice studiji (vidjeti Tabelu 9) rivaroksaban u dozi od 20
mg i u dozi od 10 mg je pokazao superiornost u pogledu primarnog ishoda
efikasnosti u odnosu na acetilsalicilnu kiselinu u dozi od 100 mg.
Glavni ishod bezbjednosti (događaji velikog krvarenja) kod pacijenata na
terapiji rivaroksabanom u dozama od 20 mg i 10 mg jednom dnevno, je bio
sličan onom kod pacijenata koji su bili na terapiji sa 100 mg
acetilsalicilne kiseline.
Tabela 9: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz studije faze III
Einstein Choice
+-------------------+-----------------------------------------------------------+
| Populacija | 3396 pacijenata koji su nastavili terapiju i prevenciju |
| uključena u | rekurentne venske tromboembolije |
| studiju | |
+===================+:=================:+:=================:+:=================:+
| Terapijska doza | Rivaroksaban 20 | Rivaroksaban 10 | ASK 100 mg |
| | mg | mg | |
| | | | jednom dnevno |
| | jednom dnevno | jednom dnevno | N=1131 |
| | N=1107 | N=1127 | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Trajanje | 349 [189-362] | 353 [190-362] | 350 [186-362] |
| terapije | dana | dana | dana |
| medijana | | | |
| (interkvartilni | | | |
| raspon) | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Simptomatska | 17 | 13 | 50 |
| rekurentna VTE | | | |
| | (1,5%)* | (1,2%)** | (4,4%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Simptomatska | 6 | 6 | 19 |
| rekurentna PE | | | |
| | (0,5%) | (0,5%) | (1,7%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Simptomatska | 9 | 8 | 30 |
| rekurentna TDV | | | |
| | (0,8%) | (0,7%) | (2,7%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| PE sa smrtnim | 2 | 0 | 2 |
| ishodom/smrt | | | |
| pri kojoj se PE | (0,2%) | | (0,2%) |
| ne može | | | |
| isključiti | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Simptomatska | 19 | 18 | 56 |
| rekurentna VTE, | | | |
| infarkt | (1,7%) | (1,6%) | (5,0%) |
| miokarda, | | | |
| moždani udar | | | |
| | | | |
| ili sistemska | | | |
| embolija koja | | | |
| ne obuhvata CNS | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Događaji | 6 | 5 | 3 |
| velikog | | | |
| krvarenja | (0,5%) | (0,4%) | (0,3%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Klinički | 30 | 22 | 20 |
| značajna manja | | | |
| krvarenja | (2.7%) | (2.0%) | (1.8%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Simptomatska | 23 | 17 | 53 |
| rekurentna VTE | | | |
| ili | (2,1%)⁺ | (1,5%)⁺⁺ | (4,7%) |
| | | | |
| velika | | | |
| krvarenja | | | |
| (ukupna | | | |
| klinička | | | |
| korist) | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
*p<0,001 (superiornost) rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u
odnosu na ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno; HR =0,34 (0,20-0,59)
**p<0,001 (superiornost) rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u
odnosu na ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno; HR=0,26 (0,14-0,47)
+Rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u odnosu na ASK u dozi od
100 mg jednom dnevno;HR=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009 (nominalno)
++ Rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u odnosu na ASK u dozi od
100 mg jednom dnevno;HR=0,32 (0,18-0,55), p<0,0001 (nominalno)
Dodatno uz studije faze III EINSTEIN programa, sprovedeno je i
prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorti (XALIA), sa
centralnom ocjenom ishoda koji su uključivali rekurentne VTE, veliko
krvarenje i smrt. Bilo je uključeno 5142 pacijenta sa akutnom TDV kako
bi se ispitala bezbjednost dugotrajne primjene rivaroksabana u odnosu na
standardnu antikoagulantnu terapiju u kliničkoj praksi. Za rivaroksaban,
stopa velikih krvarenja je bila 0,7%, rekurentne VTE 1,4%, a smrtnosti
usljed svih uzroka 0,5%. Bilo je razlika u početnim karakteristikama
pacijenata, uključujući godine starosti, karcinom i poremećaj funkcije
bubrega. Korišćena je unaprijed određena stratifikovana analiza procjene
sklonosti (engl. propensity score) kako bi se prilagodile izmjerene
početne razlike, ali ostali ometajući činioci (engl. residual
confounding) mogu, usprkos tome, uticati na rezultate. Prilagođene
vrijednosti HR za rivaroksaban i standardnu terapiju, bile su za velika
krvarenja 0,77 (95% CI 0,40-1,50), za ponovljene VTE 0,91 (95% CI
0,54-1,54), a za smrtnost usljed svih uzroka 0,51 (95% CI 0,24-1,07).
Ovi rezultati u kliničkoj praksi su u skladu sa ustanovljenim
bezbjednosnim profilom za ovu indikaciju.
Pacijenti sa visokorizičnim trostruko pozitivnim antifosfolipidnim
sindromom
U randomizovanoj, multicentričnoj otvorenoj studiji sponzorisanoj od
strane ispitivača, sa slijepom procjenom mjera ishoda, rivaroksaban je
upoređen sa varfarinom kod pacijenata sa anamnezom tromboze kojima je
dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom tako da imaju visoki rizik od
tromboembolijskih događaja (pozitivni na sva tri testa za
antifosfolipidni sindrom: lupus antikoagulans, antikardiolipinska
antitijela i anti- beta 2-glikoprotein-I antitijela). Studija je nakon
uključivanja 120 pacijenata završena prijevremeno zbog velikog broja
događaja u grupi koja je primala rivaroksaban. Srednja vrijednost
perioda praćenja iznosila je 569 dana. U grupu u kojoj su pacijenti
primali 20 mg rivaroksabana randomizovano je 59 ispitanika (15 mg kod
pacijenata sa klirensom kreatinina (CrCl) < 50 ml/min), a u grupu koja
je primala varfarin 61 pacijent (INR 2,0 – 3,0). Tromboembolijski
događaji pojavili su se kod 12% pacijenata randomizovanih u grupu koja
je primala rivaroksaban (4 ishemijska moždana udara i 3 infarkta
miokarda). Kod pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala
varfarin nije bilo prijavljenih događaja. Kod 4 pacijenta (7%) iz grupe
koja je primala rivaroksaban i 2 pacijenta (3 %) iz grupe koja je
primala varfarin došlo je do velikog krvarenja.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je odobrila izostavljanje podnošenja
rezultata studija sa lijekom Corviva u svim podgrupama pedijatrijske
populacije za prevenciju tromboembolijskih događaja (vidjeti dio 4.2 za
informacije o upotrebi u pedijatriji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Rivaroksaban se brzo resorbuje sa maksimalnom koncentracijom (C_(max))
koja se postiže 2-4 sata poslije unosa tablete.
Resorpcija rivaroksabana nakon oralne primjene je skoro potpuna, a
bioraspoloživost nakon oralne primjene je velika (80-100%) za tablete od
2,5 mg i 10 mg, bez obzira na uslove – na prazan stomak/poslije obroka.
Uzimanje lijeka uz obrok ne utiče na vrijednosti PIK ili C_(max)
rivaroksabana u dozi od 2,5 mg i 10 mg. Rivaroksaban tablete od 10 mg
mogu se uzeti uz obrok ili nezavisno od obroka.
Farmakokinetika rivaroksabana je približno linearna u dozama do 15 mg,
jednom dnevno. Pri većim dozama, resorpcija rivaroksabana je ograničena
oslobađanjem, sa smanjenom bioraspoloživošću i smanjenjem brzine
resorpcije sa povećanjem doze. Ovo je više izraženo kada se lijek uzima
na prazan stomak nego poslije obroka. Varijabilnost farmakokinetike
rivaroksabana je umjerena, sa interindividualnom varijabilnošću (CV %) u
opsegu od 30 do 40%, osim na dan hirurške intervencije i sljedećeg dana,
kada je varijabilnost izloženosti lijeku velika (70%).
Resorpcija rivaroksabana zavisi od mjesta njegovog oslobađanja u
gastrointestinalnom traktu. Smanjenje od 29% i 56% u srednjoj PIK
vrijednosti i C_(max) vrijednosti je uočeno u poređenju tablete i
rivoraksaban granula koje se oslobađaju u proksimalnom dijelu tankog
creva.
Izloženost je dalje smanjena kada se rivoraksaban oslobađa u distalnom
dijelu tankog crijeva ili u početnom dijelu kolona. Zbog toga, primjenu
rivaroksabana distalno od želuca treba izbjegavati, jer to vodi
smanjenoj resorpciji i izloženosti rivaroksabanu.
Bioraspoloživost (izražena preko vrijednosti PIK i C_(max)) bila je
uporediva za 20 mg rivaroksabana primijenjenog oralno kao usitnjena
tableta pomiješana sa kašom od jabuke, ili suspendovanog u vodi i
primijenjenog pomoću gastrične sonde uz prethodno unijet tečni obrok, u
odnosu na primjenu cijele tablete.
Oslanjajući se na dozno-proporcionalni farmakokinetički profil
rivaroksabana, rezultati bioraspoloživosti iz ove studije se mogu
primijeniti i na manje doze rivaroksabana.
Distribucija
Stepen vezivanja za proteine plazme kod ljudi je visok i dostiže
približno 92-95%, sa serumskim albuminima kao glavnim prenosiocima.
Volumen distribucije je umjeren, sa V_(SS) od približno 50 litara.
Biotransformacija i eliminacija
Približno dvije trećine uzete doze rivaroksabana podliježe metaboličkoj
razgradnji, a zatim se polovina nastalih metabolita eliminiše preko
bubrega, a polovina preko fecesa. Preostala trećina unijete doze lijeka
izlučuje se direktno preko bubrega, u neizmijenjenom aktivnom obliku
koji se može naći u urinu, pretežno kao posljedica aktivne renalne
sekrecije.
Rivaroksaban se metaboliše preko CYP3A4, CYP2J2 i CYP-nezavisnih
mehanizama. Oksidativna razgradnja morfolinonskog dijela molekula i
hidroliza amidnih veza predstavljaju glavne puteve biotransformacije.
Prema rezultatima in vitro studija, rivaroksaban je supstrat za
transportne proteine P- gp (engl. P-glycoprotein) i Bcrp (engl. Breast
cancer resistance protein).
Neizmijenjeni rivaroksaban je najvažnije jedinjenje u plazmi, bez drugih
glavnih ili aktivnih cirkulišućih metabolita. Sa sistemskim (ukupnim)
klirensom od približno 10 l/h, rivaroksaban se može svrstati u supstance
sa malim klirensom. Poslije intravenske primjene doze od 1 mg,
poluvrijeme eliminacije iznosi 4,5 sata. Nakon oralne primjene
eliminacija zavisi od brzine resorpcije lijeka. Eliminacija
rivaroksabana iz plazme se odvija sa terminalnim poluvremenom
eliminacije od 5 do 9 sati kod mlađih osoba i sa terminalnim
poluvremenom eliminacije od 11 do 13 sati kod starijih.
Posebne grupe pacijenata
Pol
Nisu uočene klinički značajne razlike u farmakokinetici i
farmakodinamici između pacijenata muškog i ženskog pola.
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata, koncentracije u plazmi su veće nego kod mlađih,
sa srednjim PIK vrijednostima koje su povećane približno 1,5 puta, prije
svega zbog smanjenja (prividnog) ukupnog i renalnog klirensa. Nije
potrebno prilagođavanje doze.
Različite kategorije prema tjelesnoj masi
Ekstremne tjelesne mase (<50 kg ili >120 kg) imaju mali uticaj na
koncentracije rivaroksabana u plazmi (<25%). Nije potrebno
prilagođavanje doze.
Međuetničke razlike
Nema klinički značajnih međuetničkih razlika između pacijenata bijele
rase, osoba crne rase (Afroamerikanci), latinoameričkih, japanskih i
kineskih pacijenata u pogledu farmakokinetike ili farmakodinamike
rivaroksabana.
Oštećenje funkcije jetre
Pacijenti sa cirozom i blago oštećenom funkcijom jetre (klasifikovana
kao Child-Pugh A) ispoljavaju male razlike u farmakokinetici
rivaroksabana (u prosjeku, povećanje vrijednosti PIK rivaroksabana 1,2
puta), što je približno uporedivo sa vrijednostima kod odgovarajućih
zdravih ispitanika u kontrolnoj grupi. Kod pacijenata sa cirozom i
umjereno oštećenom funkcijom jetre (klasifikovana kao Child-Pugh B),
srednja vrijednost PIK-a rivaroksabana značajno je bila povećana (2,3
puta) u poređenju sa vrijednostima kod zdravih ispitanika. Vrijednost
PIK slobodne frakcije lijeka bila je veća 2,6 puta. Kod ovih pacijenata,
bila je manja i eliminacija rivaroksabana putem bubrega, slično kao kod
pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega.
Nema podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre.
Inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 2,6 kod
pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa zdravim
ispitanicima; PT je bilo produženo za sličnu vrijednost (faktor 2,1).
Pacijenti sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre bili su osjetljiviji na
dejstvo rivaroksabana, što je imalo za posljedicu strmiji
farmakokinetsko/farmakodinamski (FK/FD) odnos između koncentracije i PT.
Rivaroksaban je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje
je udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja,
uključujući pacijente sa cirozom sa stadijumom Child-Pugh B i C (vidjeti
dio 4.3).
Oštećenje funkcije bubrega
Izloženost rivaroksabanu se povećava u korelaciji sa smanjenjem funkcije
bubrega, koja je procijenjena na osnovu vrijednosti klirensa kreatinina.
Kod osoba sa blagim (klirens kreatinina 50-80 ml/min), umjerenim
(klirens kreatinina 30-49 ml/min) i teškim (klirens kreatinina 15-29
ml/min) oštećenjem funkcije bubrega, koncentracije rivaroksabana u
plazmi (vrijednost PIK) bile su povećane 1,4, 1,5 i 1,6 puta, redom.
Odgovarajući porast farmakodinamskog odgovora bio je više izražen. Kod
osoba sa blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, ukupna
inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 1,5, 1,9 i
2,0, redom, u poređenju sa zdravim dobrovoljcima; produžavanje PT bilo
je povećano u sličnoj mjeri, za faktor 1,3, 2,2 i 2,4. Nema podataka za
pacijente sa klirensom kreatinina < 15 ml/min.
Ne očekuje se da se rivaroksaban gubi pri dijalizi, zbog toga što se u
velikoj mjeri vezuje za proteine plazme. Ne preporučuje se primjena ovog
lijeka kod pacijenata čiji je klirens kreatinina < 15 ml/min.
Rivaroksaban se primjenjuje uz mjere opreza kod pacijenata sa klirensom
kreatinina od 15-29 ml/min (vidjeti dio 4.4).
Farmakokinetički podaci kod pacijenata
Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u
prevenciji VTE, geometrijska srednja vrijednost koncentracije (90%
interval pouzdanosti) od 2 do 4 sata i oko 24 sata nakon uzimanja doze
(što grubo predstavlja maksimalnu i minimalnu koncentraciju tokom
intervala doziranja) je bio 101 (7-273), odnosno 14 (4-51) mikrograma/l.
Farmakokinetsko/farmakodinamski odnos
Ispitivan je farmakokinetsko/farmakodinamski (FK/FD) odnos između
koncentracija rivaroksabana u plazmi i nekih ciljnih farmakodinamskih
parametara (inhibicija faktora Xa, PT, aPTT, Heptest) poslije primjene
širokog raspona doza (5-30 mg dva puta dnevno). Odnos između
koncentracija rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa najbolje se opisuje
E_(max) modelom. U principu, za PT, vrijednosti bolje opisuje linearni
model (engl. linear intercept model). Nagib značajno varira u zavisnosti
od toga koji je PT reagens u pitanju. Kada je korišćen Neoplastin PT,
početna PT vrijednost bila je oko 13 s, a nagib je bio oko 3-4 s/(100
mikrograma/l). Rezultati FK/FD analize u studijama faze II i III bili su
u skladu sa podacima dobijenim na zdravim ispitanicima. Kod pacijenata,
na početne vrijednosti faktora Xa i PT uticala je hirurška intervencija,
što je dovelo do razlike u nagibu odnosa koncentracija-PT između
vrijednosti na dan poslije operacije i vrijednosti u stanju dinamičke
ravnoteže.
Pedijatrijska populacija
Za djecu i adolescente uzrasta do 18 godina u indikaciji primarne
prevencije VTE nisu ustanovljeni bezbjednost i efikasnost.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu standardnih ispitivanja
bezbjednosne farmakologije, ispitivanja toksičnosti pojedinačne doze,
fototoksičnosti, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i juvenilne
toksičnosti ne pokazuju da postoji poseban rizik za ljude.
Efekti uočeni u ispitivanjima toksičnosti ponovljene doze uglavnom su
rezultat povećane farmakodinamske aktivnosti rivaroksabana. Kod pacova,
primijećeno je povećanje koncentracije IgG i IgA u plazmi sa klinički
značajnim vrijednostima izloženosti.
Nije primijećen uticaj na plodnost mužjaka ni ženki pacova. Studije na
životinjama pokazuju reproduktivnu toksičnost koja je rezultat
farmakološkog mehanizma dejstva rivaroksabana (npr. hemoragijske
komplikacije). Embrio-fetalna toksičnost (gubitak poslije implantacije,
usporena/ubrzana osifikacija, multiple svijetle mrlje na jetri) i
povećana učestalost uobičajenih malformacija, kao i promjene na
placenti, zapažene su u klinički značajnim koncentracijama lijeka u
plazmi. U studijama prenatalnog i postnatalnog razvoja na pacovima,
primijećena je smanjena sposobnost preživljavanja okota u dozama koje su
bile toksične za gravidne ženke.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
Natrijum laurilsulfat
Laktoza, monohidrat
Hipromeloza
Kroskarmeloza natrijum
Magnezijum stearat.
Film obloga tablete:
Opadry II 85F34156 Pink, sastava:
Polivinil alkohol, parcijalno hidrolizovani (E1203)
Makrogol/PEG (MW 3350)
Talk (E553b)
Titan dioksid (E171)
Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
Carmine (E120).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC-Aluminijum blister koji sadrži 10 film
tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3
blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta), Uputstvo za
lijek i Kartica sa upozorenjima za pacijente.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
Usitnjavanje tableta
Tablete rivaroksabana se mogu usitniti i suspendovati u 50 mL vode i
primjeniti preko nazogastrične sonde ili gastrične sonde za hranjenje
nakon potvrde pravilnog postavljanja sonde u želudac. Nakon toga, sondu
treba isprati vodom. Pošto apsorpcija rivaroksabana zavisi od mjesta
oslobađanja aktivne supstance, treba izbjegavati davanje rivaroksabana
distalno od želuca, jer to može dovesti do smanjene apsorpcije, a time i
do smanjene izloženosti aktivnoj supstanci. Enteralno hranjenje nije
potrebno odmah nakon primjene tableta od 10 mg.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/22/2358 - 5602
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
27.09.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Septembar, 2022. godine