Cortiazem uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
Cortiazem retard, tableta sa modifikovanim oslobađanjem, 90 mg,
blister, 3 x 10 tableta sa modifikovanim oslobađanjem
+-----------------------+:---------------------------------------------+
| Proizvođač: | Hemofarm A.D. u saradnji sa PFIZER H.C.P. |
| | CORPORATION |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Adresa: | Hemofarm A.D. – Beogradski put b.b., 26300 |
| | Vršac, Republika Srbija; |
| | |
| | PFIZER H.C.P. CORPORATION – 235 East 42nd |
| | Street, New York, USA |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Podnosilac zahtijeva: | Hemofarm A.D. Vršac Poslovna jedinica |
| | Podgorica |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Adresa: | 8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora |
+-----------------------+----------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Cortiazem retard, tablete sa modifikovanim oslobađanjem, 90 mg
INN: diltiazem
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 tableta sa modifikovanim oslobađanjem sadrži:
Diltiazem hidrohlorid 90 mg
Pomoćne supstance: ricinusovo ulje, hidrogenizovano; laktoza,
monohidrat;
Za spisak svih pomoćnih supstanci, vidjeti poglavlje 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tablete sa modifikovanim oslobađanjem (skoro bijele, okrugle,
bikonveksne tablete sa modifikovanim oslobađanjem).
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
- Terapija blage do umjerene hipertenzije i angine pektoris.
4.2. Doziranje i način primjene
Tablete treba progutati cijele bez lomljenja i žvakanja sa malo
tečnosti.
Pacijente treba upozoriti da se tablete ne moraju resorbovati u
gastrointestinalnom traktu.
Odrasli
Angina pektoris i hipertenzija
Preporučena početna doza iznosi 90 mg diltiazema (1 tableta), dva puta
dnevno. S obzirom na različiti terapijski odgovor, podešavanje doze se
može razlikovati kod svakog pacijenta ponaosob. U liječenju angine,
visoke podijeljene doze do 480 mg dnevno su se pokazale korisnim
naročito u liječenju nestabilne angine pektoris. Kod hipertenzivnih
pacijenata, radi adekvatne kontrole krvnog pritiska mogu biti potrebne
doze od 360 mg dnevno.
Stariji i pacijenti sa hepatičnom ili renalnom insuficijencijom
Obavezno je praćenje srčanog ritma kod ove grupe pacijenata, pri čemu se
doza ne smije povećavati ukoliko srčana frekvenca bude < 50/min.
Angina pektoris
U profilaksi angine pektoris, Cortiazem retard se obično primjenjuje u
dozi od 90 mg (1 tableta) dva puta dnevno.
Hipertenzija
Može biti potrebno podešavanje doze do 90 mg (1 tablete) 2 puta dnevno.
Djeca
Efikasnost i bezbjedna primjena kod djece nisu potvrđeni.
Zbog toga se ne preporučuje primjena Cortiazem retard tableta kod djece.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na diltiazem ili na ostale sastojke preparata (vidjeti
odjeljak 6.1)
- Sindrom bolesnog sinusa, AV blok II ili III stepena kod pacijenata bez
pejsmejkera
- Teška bradikardija (srčana frekvenca <50)
- Insuficijencija lijeve komore sa stazom u plućima
- Trudnoća, žene u reproduktivnom dobu, dojenje (vidjeti odjeljak 4.6)
- Istovremena primjena sa infuzijom dantrolena (vidjeti poglavlje 4.5
Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija)
- Primjena sa ivabradinom (vidjeti odjeljak 4.5)
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Savjetuje se pažljiv ljekarski nadzor kod pacijenata sa insuficijencijom
lijeve komore, bradikardijom (rizik od egzacerbacije) ili AV blokom I
stepena kao i produženim PR intervalom na EKG-u (postoji rizik od
egzacerbacije i rijetko potpunog bloka).
Kod starijih i pacijenata sa renalnom ili hepatičnom insuficijencijom
može doći do povećanja plazma koncentracije diltiazema. Prije same
terapije, savjetuje se monitoring, naročito srčane frekvence, pri čemu
treba voditi računa o kontraindikacijama i mjerama opreza.
Kod uvođenja u opštu anesteziju, anesteziolog mora biti obaviješten da
je pacijent na terapiji diltiazemom. Usljed primjene anestetika,
blokatori kalcijumovih kanala mogu izazvati depresiju kontraktilnosti,
sprovodljivosti i automatizma srca kao i vaskularnu dilataciju.
Terapiju diltiazemom može pratiti promjena raspoloženja, uključujući
depresiju. Rano prepoznavanje simptoma je veoma važno, naročito kod
predisponiranih pacijenata. U tom slučaju, treba razmotriti mogućnost
obustave terapije diltiazemom.
Diltiazem djeluje inhibitorno na motilitet crijeva. Zbog toga se mora
koristiti s oprezom kod pacijenata sa rizikom od intestinalne
opstrukcije.
Zbog prisustva laktoze, pacijenti koji boluju od rijetkog nasljednog
oboljenja netolerancije na galaktozu, nedostatka Lapp laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smiju koristiti ovaj lijek.
Lijek Cortiazem retard sadrži ricinusovo ulje koje može izazvati
stomačne tegobe i dijareju.
Pažljivo praćenje je neophodno kod pacijenata sa latentnim ili
manifestnim diabetes mellitus zbog mogućeg povećanja glukoze u krvi.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Kombinacije koje su kontraindikovane iz bezbjednosnih razloga:
Dantrolen (infuzija)
Kod životinja su zabilježene učestale letalne ventrikularne fibrilacije
pri istovremenoj primjeni verapamila i dantrolena u vidu infuzije.
Kombinovana primjena kalcijumskih antagonista i dantrolena je zbog toga
potencijalno opasna (vidjeti poglavlje 4.3 Kontraindikacije).
Ivabradin
Istovremena upotreba ivabradina sa blokatorima kalcijumskih kanala koji
usporavaju rad srca je kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3).
Alfa antagonisti
Pojačava se antihipertenzivno dejstvo. Kombinovana terapija sa alfa
antagonistima može izazvati ili pogoršati već postojeću hipotenziju.
Kombinovanu terapiju diltiazema i alfa antagonista treba sprovoditi samo
uz stalno praćenje vrijednosti krvnog pritiska.
Beta-blokatori
Postoji mogućnost za nastanak poremećaja srčanog ritma (izražena
bradikardija, zastoj srčanog sinusa), SA i AV bloka i srčane
insuficijencije (sinergistički efekat).
Ova kombinacija se može koristiti samo pod strogim ljekarskim i EKG
nadzorom, naročito na početku terapije.
Amiodaron, digoksin
Postoji povećan rizik od bradikardije; savjetuje se oprez pri
kombinovanoj primjeni sa diltiazemom, naročito kod starijih pacijenata i
pri primjeni visokih doza.
Antiaritmici
S obzirom na to da diltiazem posjeduje antiaritmičko dejstvo, njegova
istovremena primjena sa drugim antiaritmicima se ne preporučuje usljed
povećanog rizika od kardijalnih neželjenih reakcija kao posljedice
aditivnog dejstva. Ova kombinacija se može koristiti samo pod strogim
ljekarskim i EKG nadzorom.
Nitrati
Može doći do pojačanog hipotenzivnog dejstva i nesvjestice (dodatni
vazodilatatorni efekat). Kod svih pacijenata na terapiji antagonistima
kalcijuma, nitrate treba propisivati sa postepenim povećanjem doze.
Ciklosporin
Dolazi do povećanja nivoa cirkulišućeg ciklosporina.
Savjetuje se smanjenje doze ciklosporina, praćenje funkcije bubrega,
kontrola nivoa cirkulišućeg ciklosporina i podešavanje doze tokom
kombinovane kao i nakon prekida terapije.
Fenitoin
Kada se primjenjuje istovremeno sa fenitoinom diltiazem može dovesti do
povećanja plazma koncentracije fenitoina.
Preporučuje se praćenje koncentracije fenitoina u plazmi.
Acetilsalicilna kiselina (ASA)
Potreban je oprez pri istovremnoj primjeni acetilsalicilne kiseline i
diltiazema zbog povećenog rizika od krvarenja usljed aditivnog efekta na
agregaciju trombocita.
Kontrastna sredstva
Hipotenzivni efekat diltiazema može biti povećan usljed istovremene
primjene sa rentgenskim kontrastnim sredstvima. Zbog toga je potreban
poseban oprez kod pacijenata koji istovremeno primaju diltiazem i
kontrastno sredstvo.
Karbamazepin
Dolazi do povećanja nivoa cirkulišućeg karbamazepina. Savjetuje se
praćenje plazma koncentracije karbamazepina i ukoliko je potrebno,
podešavanje doze.
Teofilin
Dolazi do povećanja nivoa cirkulišućeg teofilina.
Antagonisti H2-receptora (cimetidin i ranitidin)
Dolazi do porasta plazma koncentracije diltiazema. Treba pažljivo
pratiti pacijente na terapiji diltiazemom pri započinjanju ili prekidu
terapije antagonistima H2-receptora. Može biti neophodno podešavanje
dnevne doze diltiazema.
Rifampicin
Postoji rizik od smanjenja plazma koncentracije diltiazema nakon
započinjanja terapije rifampicinom.
Treba pažljivo pratiti pacijente pri započinjanju ili prekidu terapije
rifampicinom.
Litijum
Postoji rizik od povećane neurotoksičnosti izazvane litijumom.
Kombinacije koje treba uzeti u obzir
Diltiazem se metaboliše putem CYP3A4. Zabilježeno je umjereno (<2 puta)
povećanje plazma koncentracije diltiazema u toku kombinovane primjene sa
jačim CYP3A4 inhibitorom. Sok od grejpfruta može povećati metabolizam
diltiazema (1.2 puta). Pacijente koji konzumiraju sok od grejpfruta
treba pažljivo pratiti zbog povećane mogućnosti nastanka neželjenih
dejstava diltiazema. Sok od grejpfruta treba izbjegavati ako se sumnja
na interakciju. Diltiazem je takođe inhibitor CYP3A4. Kombinovana
primjena sa drugim supstratima za CYP3A4 može dovesti do povećanja
plazma koncentracije kako diltiazema tako i istovremeno primjenjenih
ljekova. Kombinovana primjena diltiazema i CYP3A4 induktora može
smanjiti plazma koncentraciju diltiazema.
Statini
Diltiazem je inhibitor CYP3A4 i dokazano je da značajno povećava
vrijednosti PIK nekih statina.
Povećan je rizik od miopatije i rabdomiolize kod istovremene primjene
diltiazema sa statinima koji se metabolišu preko CYP3A4 (npr.
atorvastatin, fluvastatin i simvastatin). Može biti potrebno podešavanje
doze statina (pogledati i uputstvo za odgovarajuće statine). Kada je
moguće, savjetuje se primjena diltiazema i statina koji se ne metabolišu
putem CYP3A4 (pravastatin).
Benzodiazepini (midazolam, triazolam)
Diltiazem dovodi do značajnog povećanja plazma koncentracije i
poluvremena eliminacije midazolama i triazolama. Savjetuje se poseban
oprez kada se pacijentima na terapiji diltiazemom propisuju
kratkodjelujući benzodiazepini koji se metabolišu putem CYP3A4.
Kortikosteroidi (metilprednizolon)
Diltiazem može povećati koncentraciju metilprednizolona (putem
inhibicije CYP3A4 i moguće inhibicije P-glikoproteina). Potrebno je
pratiti pacijente u toku započinjanja terapije metilprednizolonom. Može
biti potrebno podešavanje doze metilprednizolona.
Opšte informacije koje treba uzeti u obzir
Zbog posjedovanja dodatnog dejstva, potreban je oprez i pažljivo
podešavanje doze kod pacijenata na kombinovanoj terapiji diltiazemom i
drugim ljekovima za koje je dokazano da utiču na kontraktilnost i/ili
sprovodljivost srca.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Postoji ograničen broj podataka o primjeni diltiazema tokom trudnoće.
Dokazano je da kod nekih životinjskih vrsta (pacova, miševa, zečeva),
diltiazem izaziva reproduktivnu toksičnost (vidjeti poglavlje 5.3).
Zbog toga se primjena diltiazema ne preporučuje za vrijeme trudnoće kao
i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste efikasnu
kontracepciju.
Dojenje
S obzirom da se izlučuje u mlijeko dojilje, kontraindikovana je primjena
diltiazema za vrijeme dojenja.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Iako nisu sprovedene odgovarajuće studije, na osnovu prijavljenih
neželjenih reakcija poput vrtoglavice (česta) i slabosti (česta), može
biti izmjenjena sposobnost upravljanja motornim vozilom i rukovanja
mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjena dejstva su klasifikovana prema učestalosti na sljedeći način:
veoma često (≥1/10), često (≥1/100, <1/10), povremeno (≥1/1000, <1/100),
rijetko (≥1/10000, <1/1000), veoma rijetko (<1/10000), nepoznata
učestalost (ne može se procjeniti iz dostupnih podataka).
+:------------------:+:---------:+:------------:+:------------:+:----------:+:------------------:+
| | Veoma | Često | Povremeno | Rijetko | Nepoznato |
| | | | | | |
| | često | | | | |
+--------------------+-----------+--------------+--------------+------------+--------------------+
| Poremećaji krvi i | | | | | Trombocitopenija |
| limfnog sistema | | | | | |
+--------------------+-----------+--------------+--------------+------------+--------------------+
| Psihijatrijski | | | | Nervoza, | Promjene |
| poremećaji | | | | insomnija | raspoloženja |
| | | | | | (uključujući |
| | | | | | depresiju) |
+--------------------+-----------+--------------+--------------+------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog | | Glavobolja, | | | Ekstrapiramidalni |
| sistema | | vrtoglavica | | | sindrom |
+--------------------+-----------+--------------+--------------+------------+--------------------+
| Srčani | | AV blok (I, | Bradikardija | | SA blok, |
| | | II ili III | | | kongestivna srčana |
| poremećaji | | stepena; | | | insuficijencija |
| | | može se | | | |
| | | javiti blok | | | |
| | | grane), | | | |
| | | palpitacije | | | |
+--------------------+-----------+--------------+--------------+------------+--------------------+
| Vaskularni | | Naleti | Ortostatska | | Vaskulitis |
| poremećaji | | crvenila | hipotenzija | | (uključujući |
| | | | | | leukocitoklastični |
| | | | | | vaskulitis) |
+--------------------+-----------+--------------+--------------+------------+--------------------+
| Gastrointestinalni | | Opstipacija, | Povraćanje, | Suva usta | Hiperplazija |
| poremećaji | | dispepsija, | dijareja | | gingiva |
| | | gastrični | | | |
| | | bol, nauzeja | | | |
+--------------------+-----------+--------------+--------------+------------+--------------------+
| Poremećaji | | | | | Hiperglikemija |
| metabolizma | | | | | |
| | | | | | |
| i ishrane | | | | | |
+--------------------+-----------+--------------+--------------+------------+--------------------+
| Hepatobilijarni | | | Povećanje | | Hepatitis |
| poremećaji | | | vrijednosti | | |
| | | | enzima jetre | | |
| | | | (AST, ALT, | | |
| | | | LDH, ALP) | | |
+--------------------+-----------+--------------+--------------+------------+--------------------+
| Poremećaji kože i | | Eritem | | Urtikarija | Fotosenzitivnost |
| potkožnog tkiva | | | | | (uključujući |
| | | | | | lihenoidnu |
| | | | | | keratozu djelova |
| | | | | | kože izloženih |
| | | | | | suncu), |
| | | | | | angioneurotski |
| | | | | | edem, raš, eritema |
| | | | | | multiforme |
| | | | | | (uključujući |
| | | | | | Stevens-Johnson-ov |
| | | | | | sindrom i toksičnu |
| | | | | | epidermalnu |
| | | | | | nekrolizu), |
| | | | | | znojenje, |
| | | | | | eksfolijativni |
| | | | | | dermatitis, akutni |
| | | | | | generalizovani |
| | | | | | egzantematozni |
| | | | | | pustulozni |
| | | | | | dermatitis, |
| | | | | | povremeno |
| | | | | | deskvamativni |
| | | | | | eritem sa ili bez |
| | | | | | groznice |
+--------------------+-----------+--------------+--------------+------------+--------------------+
| Poremećaji | | | | | Ginekomastija |
| reproduktivnog | | | | | |
| sistema i dojke | | | | | |
+--------------------+-----------+--------------+--------------+------------+--------------------+
| Opšti i poremećaji | Periferni | Slabost | | | |
| i promjene na | edemi | | | | |
| mjestu primjene | | | | | |
+--------------------+-----------+--------------+--------------+------------+--------------------+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska
sredstva Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Klinički simptomi akutnog predoziranja uključuju izraženu hipotenziju
koja vodi ka kolapsu, sinusnu bradikardiju sa ili bez izoritmičke
disocijacije, poremećaje AV sprovodljivosti i srčanog udara.
Terapija, u bolničkim uslovima obuhvata gastričnu lavažu i osmotsku
diurezu. Poremećaji sprovodljivosti se privremeno mogu korigovati
ugradnjom pejsmejkera.
Preporučeno korektivno liječenje podrazumijeva primenu atropina,
vazopresora, inotropnih ljekova, infuzije glukagona i
kalcijum-glukonata.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Blokatori kalcijumskih kanala; derivati
benzotiazepina
ATC kod: C08DB01
Diltiazem je kalcijumski antagonist. Diltiazem blokira spor
transmembranski ulaz kalcijuma u ćeliju, smanjujući na taj način
oslobađanje kalcijuma iz depoa u sarkoplazmatskom retikulumu. Na ovaj
način se smanjuje koncentracija intracelularnog kalcijuma što rezultuje
smanjenom srčanom potrošnjom kiseonika. Povećava se kapacitet srčane
radnje i poboljšavaju svi simptomi ishemije miokarda kod pacijenata sa
anginom pektoris.
Diltiazem dovodi do relaksacije velikih i malih koronarnih arterija i
ublažava spazam kod vazospastične (Prinzmetalove) angine i odgovor na
kateholamine, ali ima slabi efekat na periferne krvne sudove.
Zbog toga ne postoji rizik od refleksne tahikardije. Dolazi do blagog
smanjenja srčane frekvence koja je udružena sa povećanjem minutnog
volumena, poboljšanom miokardnom perfuzijom i redukcijom rada komora. U
studijama na životinjama, diltiazem djeluje protektivno na ishemiju srca
i smanjuje oštećenje izazvano ulaskom kalcijuma u ćelije miokarda tokom
reperfuzije.
5.2. Farmakokinetički podaci
Nakon oralne primjene, diltiazem se dobro resorbuje (90%) kod zdravih
ispitanika.
Ova formulacija diltiazem hidrohlorida obezbjeđuje produženo oslobađanje
i resorpciju aktivne supstance. Maksimalne koncentracije u plazmi se
postižu nakon 4-8 sati.
Bioraspoloživost ove fomulacije diltiazema je oko 90% za razliku od
konvencionalnih tableta. Prosječno poluvrijeme eliminacije iznosi 7-8
sati.
80-85% diltiazema se vezuje za proteine plazme. Diltiazem podliježe
intenzivnom metabolizmu kroz jetru.
Njegov glavni metabolit N-monodesmetil diltiazem čini 35% ukupnog
cirkulišućeg diltiazema.
Manje od 5% diltiazema se izlučuje urinom u nepromijenjenom obliku.
Za vrijeme dugotrajne primjene kod svih pacijenata, plazma koncentracija
diltiazema ostaje nepromjenjena.
Za razliku od mlađih ispitanika, plazma koncentracija kod starijih i
pacijenata sa renalnom i hepatičnom insuficijencijom ima veće
vrijednosti.
Diltiazem i njegovi metaboliti se slabo eliminišu iz organizma
dijalizom.
Formulacije diltiazema primjenjene dva puta dnevno, pokazale su da imaju
različit farmakokinetički profil i radi toga se ne savjetuje zamjena
različitih brendova lijeka.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Trudnoća
Reproduktivne studije su sprovedene na miševima, pacovima i zečevima.
Primjene doza, 4 do 6 puta (u zavisnosti od životinjske vrste) većih od
dozvoljenih u kliničkim ispitivanjima (480 mg 4 puta dnevno ili 8 mg/kg
4 puta dnevno kod pacijenata tjelesne mase 60 kg) su pokazale da je
diltiazem embriotoksičan i fetotoksičan. Kod više životinjskih vrsta su
ispitivanja pokazala sklonost ka razvoju fetalnih poremećaja skeleta,
srca, retine i jezika. Takođe je zabilježeno i smanjenje tjelesne mase
okota, stope preživljavanja kao i produženi porođaj i povećana incidenca
mrtvorođenog okota.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Jezgro:
- Laktoza, monohidrat
- Stearinska kiselina
- Ricinusovo ulje, hidrogenizovano
- Karmeloza natrijum
- Magnezijum stearat
Omotač:
- Hipromeloza 3 cp
- Makrogol 6000
- Talk
- Titan dioksid (E171, C.I.77891)
- Simetikon
6.2. Inkompatibilnosti
Nisu poznate inkompatibilije.
6.3. Rok upotrebe
5 godina.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C u originalnom pakovanju radi zaštite od
svjetlosti i vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Kartonska kutija sa 30 tableta sa modifikovanim oslobađanjem.
3 blistera od PVC/AL folije sa po 10 tableta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Obnovljiv (višekratni) recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hemofarm A.D. Vršac Poslovna jedinica Podgorica
8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE / OBNOVE DOZVOLE
Cortiazem retard, tableta sa modifikovanim oslobađanjem, 90 mg, blister,
30 (3x10) tableta sa modifikovanim oslobađanjem: 2030/16/206 - 6528
9. DATUM PRVE DOZVOLE / DATUM OBNOVE DOZVOLE
Cortiazem retard, tableta sa modifikovanim oslobađanjem, 90 mg, blister,
30 (3x10) tableta sa modifikovanim oslobađanjem: 23.06.2016. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA LIJEKA
Jun, 2016. godine.
Cortiazem retard, tableta sa modifikovanim oslobađanjem, 90 mg,
blister, 3 x 10 tableta sa modifikovanim oslobađanjem
+-----------------------+:---------------------------------------------+
| Proizvođač: | Hemofarm A.D. u saradnji sa PFIZER H.C.P. |
| | CORPORATION |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Adresa: | Hemofarm A.D. – Beogradski put b.b., 26300 |
| | Vršac, Republika Srbija; |
| | |
| | PFIZER H.C.P. CORPORATION – 235 East 42nd |
| | Street, New York, USA |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Podnosilac zahtijeva: | Hemofarm A.D. Vršac Poslovna jedinica |
| | Podgorica |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Adresa: | 8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora |
+-----------------------+----------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Cortiazem retard, tablete sa modifikovanim oslobađanjem, 90 mg
INN: diltiazem
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 tableta sa modifikovanim oslobađanjem sadrži:
Diltiazem hidrohlorid 90 mg
Pomoćne supstance: ricinusovo ulje, hidrogenizovano; laktoza,
monohidrat;
Za spisak svih pomoćnih supstanci, vidjeti poglavlje 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tablete sa modifikovanim oslobađanjem (skoro bijele, okrugle,
bikonveksne tablete sa modifikovanim oslobađanjem).
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
- Terapija blage do umjerene hipertenzije i angine pektoris.
4.2. Doziranje i način primjene
Tablete treba progutati cijele bez lomljenja i žvakanja sa malo
tečnosti.
Pacijente treba upozoriti da se tablete ne moraju resorbovati u
gastrointestinalnom traktu.
Odrasli
Angina pektoris i hipertenzija
Preporučena početna doza iznosi 90 mg diltiazema (1 tableta), dva puta
dnevno. S obzirom na različiti terapijski odgovor, podešavanje doze se
može razlikovati kod svakog pacijenta ponaosob. U liječenju angine,
visoke podijeljene doze do 480 mg dnevno su se pokazale korisnim
naročito u liječenju nestabilne angine pektoris. Kod hipertenzivnih
pacijenata, radi adekvatne kontrole krvnog pritiska mogu biti potrebne
doze od 360 mg dnevno.
Stariji i pacijenti sa hepatičnom ili renalnom insuficijencijom
Obavezno je praćenje srčanog ritma kod ove grupe pacijenata, pri čemu se
doza ne smije povećavati ukoliko srčana frekvenca bude < 50/min.
Angina pektoris
U profilaksi angine pektoris, Cortiazem retard se obično primjenjuje u
dozi od 90 mg (1 tableta) dva puta dnevno.
Hipertenzija
Može biti potrebno podešavanje doze do 90 mg (1 tablete) 2 puta dnevno.
Djeca
Efikasnost i bezbjedna primjena kod djece nisu potvrđeni.
Zbog toga se ne preporučuje primjena Cortiazem retard tableta kod djece.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na diltiazem ili na ostale sastojke preparata (vidjeti
odjeljak 6.1)
- Sindrom bolesnog sinusa, AV blok II ili III stepena kod pacijenata bez
pejsmejkera
- Teška bradikardija (srčana frekvenca <50)
- Insuficijencija lijeve komore sa stazom u plućima
- Trudnoća, žene u reproduktivnom dobu, dojenje (vidjeti odjeljak 4.6)
- Istovremena primjena sa infuzijom dantrolena (vidjeti poglavlje 4.5
Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija)
- Primjena sa ivabradinom (vidjeti odjeljak 4.5)
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Savjetuje se pažljiv ljekarski nadzor kod pacijenata sa insuficijencijom
lijeve komore, bradikardijom (rizik od egzacerbacije) ili AV blokom I
stepena kao i produženim PR intervalom na EKG-u (postoji rizik od
egzacerbacije i rijetko potpunog bloka).
Kod starijih i pacijenata sa renalnom ili hepatičnom insuficijencijom
može doći do povećanja plazma koncentracije diltiazema. Prije same
terapije, savjetuje se monitoring, naročito srčane frekvence, pri čemu
treba voditi računa o kontraindikacijama i mjerama opreza.
Kod uvođenja u opštu anesteziju, anesteziolog mora biti obaviješten da
je pacijent na terapiji diltiazemom. Usljed primjene anestetika,
blokatori kalcijumovih kanala mogu izazvati depresiju kontraktilnosti,
sprovodljivosti i automatizma srca kao i vaskularnu dilataciju.
Terapiju diltiazemom može pratiti promjena raspoloženja, uključujući
depresiju. Rano prepoznavanje simptoma je veoma važno, naročito kod
predisponiranih pacijenata. U tom slučaju, treba razmotriti mogućnost
obustave terapije diltiazemom.
Diltiazem djeluje inhibitorno na motilitet crijeva. Zbog toga se mora
koristiti s oprezom kod pacijenata sa rizikom od intestinalne
opstrukcije.
Zbog prisustva laktoze, pacijenti koji boluju od rijetkog nasljednog
oboljenja netolerancije na galaktozu, nedostatka Lapp laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smiju koristiti ovaj lijek.
Lijek Cortiazem retard sadrži ricinusovo ulje koje može izazvati
stomačne tegobe i dijareju.
Pažljivo praćenje je neophodno kod pacijenata sa latentnim ili
manifestnim diabetes mellitus zbog mogućeg povećanja glukoze u krvi.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Kombinacije koje su kontraindikovane iz bezbjednosnih razloga:
Dantrolen (infuzija)
Kod životinja su zabilježene učestale letalne ventrikularne fibrilacije
pri istovremenoj primjeni verapamila i dantrolena u vidu infuzije.
Kombinovana primjena kalcijumskih antagonista i dantrolena je zbog toga
potencijalno opasna (vidjeti poglavlje 4.3 Kontraindikacije).
Ivabradin
Istovremena upotreba ivabradina sa blokatorima kalcijumskih kanala koji
usporavaju rad srca je kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3).
Alfa antagonisti
Pojačava se antihipertenzivno dejstvo. Kombinovana terapija sa alfa
antagonistima može izazvati ili pogoršati već postojeću hipotenziju.
Kombinovanu terapiju diltiazema i alfa antagonista treba sprovoditi samo
uz stalno praćenje vrijednosti krvnog pritiska.
Beta-blokatori
Postoji mogućnost za nastanak poremećaja srčanog ritma (izražena
bradikardija, zastoj srčanog sinusa), SA i AV bloka i srčane
insuficijencije (sinergistički efekat).
Ova kombinacija se može koristiti samo pod strogim ljekarskim i EKG
nadzorom, naročito na početku terapije.
Amiodaron, digoksin
Postoji povećan rizik od bradikardije; savjetuje se oprez pri
kombinovanoj primjeni sa diltiazemom, naročito kod starijih pacijenata i
pri primjeni visokih doza.
Antiaritmici
S obzirom na to da diltiazem posjeduje antiaritmičko dejstvo, njegova
istovremena primjena sa drugim antiaritmicima se ne preporučuje usljed
povećanog rizika od kardijalnih neželjenih reakcija kao posljedice
aditivnog dejstva. Ova kombinacija se može koristiti samo pod strogim
ljekarskim i EKG nadzorom.
Nitrati
Može doći do pojačanog hipotenzivnog dejstva i nesvjestice (dodatni
vazodilatatorni efekat). Kod svih pacijenata na terapiji antagonistima
kalcijuma, nitrate treba propisivati sa postepenim povećanjem doze.
Ciklosporin
Dolazi do povećanja nivoa cirkulišućeg ciklosporina.
Savjetuje se smanjenje doze ciklosporina, praćenje funkcije bubrega,
kontrola nivoa cirkulišućeg ciklosporina i podešavanje doze tokom
kombinovane kao i nakon prekida terapije.
Fenitoin
Kada se primjenjuje istovremeno sa fenitoinom diltiazem može dovesti do
povećanja plazma koncentracije fenitoina.
Preporučuje se praćenje koncentracije fenitoina u plazmi.
Acetilsalicilna kiselina (ASA)
Potreban je oprez pri istovremnoj primjeni acetilsalicilne kiseline i
diltiazema zbog povećenog rizika od krvarenja usljed aditivnog efekta na
agregaciju trombocita.
Kontrastna sredstva
Hipotenzivni efekat diltiazema može biti povećan usljed istovremene
primjene sa rentgenskim kontrastnim sredstvima. Zbog toga je potreban
poseban oprez kod pacijenata koji istovremeno primaju diltiazem i
kontrastno sredstvo.
Karbamazepin
Dolazi do povećanja nivoa cirkulišućeg karbamazepina. Savjetuje se
praćenje plazma koncentracije karbamazepina i ukoliko je potrebno,
podešavanje doze.
Teofilin
Dolazi do povećanja nivoa cirkulišućeg teofilina.
Antagonisti H2-receptora (cimetidin i ranitidin)
Dolazi do porasta plazma koncentracije diltiazema. Treba pažljivo
pratiti pacijente na terapiji diltiazemom pri započinjanju ili prekidu
terapije antagonistima H2-receptora. Može biti neophodno podešavanje
dnevne doze diltiazema.
Rifampicin
Postoji rizik od smanjenja plazma koncentracije diltiazema nakon
započinjanja terapije rifampicinom.
Treba pažljivo pratiti pacijente pri započinjanju ili prekidu terapije
rifampicinom.
Litijum
Postoji rizik od povećane neurotoksičnosti izazvane litijumom.
Kombinacije koje treba uzeti u obzir
Diltiazem se metaboliše putem CYP3A4. Zabilježeno je umjereno (<2 puta)
povećanje plazma koncentracije diltiazema u toku kombinovane primjene sa
jačim CYP3A4 inhibitorom. Sok od grejpfruta može povećati metabolizam
diltiazema (1.2 puta). Pacijente koji konzumiraju sok od grejpfruta
treba pažljivo pratiti zbog povećane mogućnosti nastanka neželjenih
dejstava diltiazema. Sok od grejpfruta treba izbjegavati ako se sumnja
na interakciju. Diltiazem je takođe inhibitor CYP3A4. Kombinovana
primjena sa drugim supstratima za CYP3A4 može dovesti do povećanja
plazma koncentracije kako diltiazema tako i istovremeno primjenjenih
ljekova. Kombinovana primjena diltiazema i CYP3A4 induktora može
smanjiti plazma koncentraciju diltiazema.
Statini
Diltiazem je inhibitor CYP3A4 i dokazano je da značajno povećava
vrijednosti PIK nekih statina.
Povećan je rizik od miopatije i rabdomiolize kod istovremene primjene
diltiazema sa statinima koji se metabolišu preko CYP3A4 (npr.
atorvastatin, fluvastatin i simvastatin). Može biti potrebno podešavanje
doze statina (pogledati i uputstvo za odgovarajuće statine). Kada je
moguće, savjetuje se primjena diltiazema i statina koji se ne metabolišu
putem CYP3A4 (pravastatin).
Benzodiazepini (midazolam, triazolam)
Diltiazem dovodi do značajnog povećanja plazma koncentracije i
poluvremena eliminacije midazolama i triazolama. Savjetuje se poseban
oprez kada se pacijentima na terapiji diltiazemom propisuju
kratkodjelujući benzodiazepini koji se metabolišu putem CYP3A4.
Kortikosteroidi (metilprednizolon)
Diltiazem može povećati koncentraciju metilprednizolona (putem
inhibicije CYP3A4 i moguće inhibicije P-glikoproteina). Potrebno je
pratiti pacijente u toku započinjanja terapije metilprednizolonom. Može
biti potrebno podešavanje doze metilprednizolona.
Opšte informacije koje treba uzeti u obzir
Zbog posjedovanja dodatnog dejstva, potreban je oprez i pažljivo
podešavanje doze kod pacijenata na kombinovanoj terapiji diltiazemom i
drugim ljekovima za koje je dokazano da utiču na kontraktilnost i/ili
sprovodljivost srca.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Postoji ograničen broj podataka o primjeni diltiazema tokom trudnoće.
Dokazano je da kod nekih životinjskih vrsta (pacova, miševa, zečeva),
diltiazem izaziva reproduktivnu toksičnost (vidjeti poglavlje 5.3).
Zbog toga se primjena diltiazema ne preporučuje za vrijeme trudnoće kao
i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste efikasnu
kontracepciju.
Dojenje
S obzirom da se izlučuje u mlijeko dojilje, kontraindikovana je primjena
diltiazema za vrijeme dojenja.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Iako nisu sprovedene odgovarajuće studije, na osnovu prijavljenih
neželjenih reakcija poput vrtoglavice (česta) i slabosti (česta), može
biti izmjenjena sposobnost upravljanja motornim vozilom i rukovanja
mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjena dejstva su klasifikovana prema učestalosti na sljedeći način:
veoma često (≥1/10), često (≥1/100, <1/10), povremeno (≥1/1000, <1/100),
rijetko (≥1/10000, <1/1000), veoma rijetko (<1/10000), nepoznata
učestalost (ne može se procjeniti iz dostupnih podataka).
+:------------------:+:---------:+:------------:+:------------:+:----------:+:------------------:+
| | Veoma | Često | Povremeno | Rijetko | Nepoznato |
| | | | | | |
| | često | | | | |
+--------------------+-----------+--------------+--------------+------------+--------------------+
| Poremećaji krvi i | | | | | Trombocitopenija |
| limfnog sistema | | | | | |
+--------------------+-----------+--------------+--------------+------------+--------------------+
| Psihijatrijski | | | | Nervoza, | Promjene |
| poremećaji | | | | insomnija | raspoloženja |
| | | | | | (uključujući |
| | | | | | depresiju) |
+--------------------+-----------+--------------+--------------+------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog | | Glavobolja, | | | Ekstrapiramidalni |
| sistema | | vrtoglavica | | | sindrom |
+--------------------+-----------+--------------+--------------+------------+--------------------+
| Srčani | | AV blok (I, | Bradikardija | | SA blok, |
| | | II ili III | | | kongestivna srčana |
| poremećaji | | stepena; | | | insuficijencija |
| | | može se | | | |
| | | javiti blok | | | |
| | | grane), | | | |
| | | palpitacije | | | |
+--------------------+-----------+--------------+--------------+------------+--------------------+
| Vaskularni | | Naleti | Ortostatska | | Vaskulitis |
| poremećaji | | crvenila | hipotenzija | | (uključujući |
| | | | | | leukocitoklastični |
| | | | | | vaskulitis) |
+--------------------+-----------+--------------+--------------+------------+--------------------+
| Gastrointestinalni | | Opstipacija, | Povraćanje, | Suva usta | Hiperplazija |
| poremećaji | | dispepsija, | dijareja | | gingiva |
| | | gastrični | | | |
| | | bol, nauzeja | | | |
+--------------------+-----------+--------------+--------------+------------+--------------------+
| Poremećaji | | | | | Hiperglikemija |
| metabolizma | | | | | |
| | | | | | |
| i ishrane | | | | | |
+--------------------+-----------+--------------+--------------+------------+--------------------+
| Hepatobilijarni | | | Povećanje | | Hepatitis |
| poremećaji | | | vrijednosti | | |
| | | | enzima jetre | | |
| | | | (AST, ALT, | | |
| | | | LDH, ALP) | | |
+--------------------+-----------+--------------+--------------+------------+--------------------+
| Poremećaji kože i | | Eritem | | Urtikarija | Fotosenzitivnost |
| potkožnog tkiva | | | | | (uključujući |
| | | | | | lihenoidnu |
| | | | | | keratozu djelova |
| | | | | | kože izloženih |
| | | | | | suncu), |
| | | | | | angioneurotski |
| | | | | | edem, raš, eritema |
| | | | | | multiforme |
| | | | | | (uključujući |
| | | | | | Stevens-Johnson-ov |
| | | | | | sindrom i toksičnu |
| | | | | | epidermalnu |
| | | | | | nekrolizu), |
| | | | | | znojenje, |
| | | | | | eksfolijativni |
| | | | | | dermatitis, akutni |
| | | | | | generalizovani |
| | | | | | egzantematozni |
| | | | | | pustulozni |
| | | | | | dermatitis, |
| | | | | | povremeno |
| | | | | | deskvamativni |
| | | | | | eritem sa ili bez |
| | | | | | groznice |
+--------------------+-----------+--------------+--------------+------------+--------------------+
| Poremećaji | | | | | Ginekomastija |
| reproduktivnog | | | | | |
| sistema i dojke | | | | | |
+--------------------+-----------+--------------+--------------+------------+--------------------+
| Opšti i poremećaji | Periferni | Slabost | | | |
| i promjene na | edemi | | | | |
| mjestu primjene | | | | | |
+--------------------+-----------+--------------+--------------+------------+--------------------+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska
sredstva Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Klinički simptomi akutnog predoziranja uključuju izraženu hipotenziju
koja vodi ka kolapsu, sinusnu bradikardiju sa ili bez izoritmičke
disocijacije, poremećaje AV sprovodljivosti i srčanog udara.
Terapija, u bolničkim uslovima obuhvata gastričnu lavažu i osmotsku
diurezu. Poremećaji sprovodljivosti se privremeno mogu korigovati
ugradnjom pejsmejkera.
Preporučeno korektivno liječenje podrazumijeva primenu atropina,
vazopresora, inotropnih ljekova, infuzije glukagona i
kalcijum-glukonata.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Blokatori kalcijumskih kanala; derivati
benzotiazepina
ATC kod: C08DB01
Diltiazem je kalcijumski antagonist. Diltiazem blokira spor
transmembranski ulaz kalcijuma u ćeliju, smanjujući na taj način
oslobađanje kalcijuma iz depoa u sarkoplazmatskom retikulumu. Na ovaj
način se smanjuje koncentracija intracelularnog kalcijuma što rezultuje
smanjenom srčanom potrošnjom kiseonika. Povećava se kapacitet srčane
radnje i poboljšavaju svi simptomi ishemije miokarda kod pacijenata sa
anginom pektoris.
Diltiazem dovodi do relaksacije velikih i malih koronarnih arterija i
ublažava spazam kod vazospastične (Prinzmetalove) angine i odgovor na
kateholamine, ali ima slabi efekat na periferne krvne sudove.
Zbog toga ne postoji rizik od refleksne tahikardije. Dolazi do blagog
smanjenja srčane frekvence koja je udružena sa povećanjem minutnog
volumena, poboljšanom miokardnom perfuzijom i redukcijom rada komora. U
studijama na životinjama, diltiazem djeluje protektivno na ishemiju srca
i smanjuje oštećenje izazvano ulaskom kalcijuma u ćelije miokarda tokom
reperfuzije.
5.2. Farmakokinetički podaci
Nakon oralne primjene, diltiazem se dobro resorbuje (90%) kod zdravih
ispitanika.
Ova formulacija diltiazem hidrohlorida obezbjeđuje produženo oslobađanje
i resorpciju aktivne supstance. Maksimalne koncentracije u plazmi se
postižu nakon 4-8 sati.
Bioraspoloživost ove fomulacije diltiazema je oko 90% za razliku od
konvencionalnih tableta. Prosječno poluvrijeme eliminacije iznosi 7-8
sati.
80-85% diltiazema se vezuje za proteine plazme. Diltiazem podliježe
intenzivnom metabolizmu kroz jetru.
Njegov glavni metabolit N-monodesmetil diltiazem čini 35% ukupnog
cirkulišućeg diltiazema.
Manje od 5% diltiazema se izlučuje urinom u nepromijenjenom obliku.
Za vrijeme dugotrajne primjene kod svih pacijenata, plazma koncentracija
diltiazema ostaje nepromjenjena.
Za razliku od mlađih ispitanika, plazma koncentracija kod starijih i
pacijenata sa renalnom i hepatičnom insuficijencijom ima veće
vrijednosti.
Diltiazem i njegovi metaboliti se slabo eliminišu iz organizma
dijalizom.
Formulacije diltiazema primjenjene dva puta dnevno, pokazale su da imaju
različit farmakokinetički profil i radi toga se ne savjetuje zamjena
različitih brendova lijeka.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Trudnoća
Reproduktivne studije su sprovedene na miševima, pacovima i zečevima.
Primjene doza, 4 do 6 puta (u zavisnosti od životinjske vrste) većih od
dozvoljenih u kliničkim ispitivanjima (480 mg 4 puta dnevno ili 8 mg/kg
4 puta dnevno kod pacijenata tjelesne mase 60 kg) su pokazale da je
diltiazem embriotoksičan i fetotoksičan. Kod više životinjskih vrsta su
ispitivanja pokazala sklonost ka razvoju fetalnih poremećaja skeleta,
srca, retine i jezika. Takođe je zabilježeno i smanjenje tjelesne mase
okota, stope preživljavanja kao i produženi porođaj i povećana incidenca
mrtvorođenog okota.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Jezgro:
- Laktoza, monohidrat
- Stearinska kiselina
- Ricinusovo ulje, hidrogenizovano
- Karmeloza natrijum
- Magnezijum stearat
Omotač:
- Hipromeloza 3 cp
- Makrogol 6000
- Talk
- Titan dioksid (E171, C.I.77891)
- Simetikon
6.2. Inkompatibilnosti
Nisu poznate inkompatibilije.
6.3. Rok upotrebe
5 godina.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C u originalnom pakovanju radi zaštite od
svjetlosti i vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Kartonska kutija sa 30 tableta sa modifikovanim oslobađanjem.
3 blistera od PVC/AL folije sa po 10 tableta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Obnovljiv (višekratni) recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hemofarm A.D. Vršac Poslovna jedinica Podgorica
8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE / OBNOVE DOZVOLE
Cortiazem retard, tableta sa modifikovanim oslobađanjem, 90 mg, blister,
30 (3x10) tableta sa modifikovanim oslobađanjem: 2030/16/206 - 6528
9. DATUM PRVE DOZVOLE / DATUM OBNOVE DOZVOLE
Cortiazem retard, tableta sa modifikovanim oslobađanjem, 90 mg, blister,
30 (3x10) tableta sa modifikovanim oslobađanjem: 23.06.2016. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA LIJEKA
Jun, 2016. godine.