Cornelin uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Cornelin, 10 mg, film tablete
Cornelin, 20 mg, film tablete
INN: lerkanidipin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Cornelin, 10 mg, film tablete
Jedna film tableta sadrži:
10 mg lerkanidipin hidrohlorida u obliku lerkanidipin hidrohlorid,
hemihidrata.
Cornelin, 20 mg, film tablete
Jedna film tableta sadrži:
20 mg lerkanidipin hidrohlorida u obliku lerkanidipinhidrohlorid,
hemihidrata.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza, monohidrat.
Cornelin, 10 mg, film tablete: jedna tableta sadrži 36.55 mg laktoze,
monohidrat.
Cornelin, 20 mg, film tablete: jedna tableta sadrži 73.10 mg laktoze,
monohidrat.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Cornelin, 10 mg, film tablete
Okrugle, bikonveksne film tablete, žute boje, sa podionom linijom sa
jedne strane.
Tableta se može podjeliti na jednake doze.
Cornelin, 20 mg, film tablete
Okrugle, bikonveksne film tablete, ružičaste boje, sa utisnutom podionom
linijom sa obje strane.
Tableta se može podijeliti na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Cornelin je indikovan kod odraslih za terapiju blage do umjerene
esencijalne hipertenzije.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena oralna doza je 10 mg jednom dnevno i treba je uzeti najmanje
15 min prije obroka. Doza se može povećati do 20 mg u zavisnosti od
individualnog odgovora pacijenta.
Povećanje doze mora biti postepeno, jer može biti potrebno i do 2
nedjelje do postizanja maksimalnog antihipertenzivnog efekta.
Pojedine osobe, neadekvatno kontrolisane samo jednim antihipertenzivnim
lijekom, mogu imati koristi od dodatne terapije lerkanidipinom uz
terapiju blokatorom beta adrenergičkih receptora (npr. atenolol),
diuretikom (npr. hidrohlortiazid) ili ACE inhibitorom (npr. kaptopril
ili enalapril).
Budući da kriva odnosa doze i efekta ima strm nagib i da dostiže plato
pri dozama između 20 mg i 30 mg, efikasnost lijeka se najverovatnije
neće povećavati sa povećanjem doze, ali je moguće povećanje neželjenih
dejstava.
Stariji pacijenti
Posebnu pažnju treba obratiti pri započinjaju terapije kod starijih
pacijenata, iako farmakokinetički podaci i kliničko iskustvo ne ukazuju
na potrebu prilagođavanja dnevne doze.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lerkanidipina kod djece uzrasta do 18 godina
nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka.
Oštećenje funkcija bubrega i jetre
Posebnu pažnju treba obratiti kada se terapija započinje kod pacijenata
sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. Iako ovi
pacijenti mogu dobro podnositi preporučeni raspon doza, potreban je
oprez pri povećavanju doze do 20 mg dnevno. Antihipertenzivni efekat
može biti pojačan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, te je
shodno tome neophodno razmotriti prilagođavanje doze.
Lerkanidipin je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije jetre ili kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega
(GFR ˂ 30 ml/min), uključujući i pacijente na dijalizi (pogledati
djelove 4.3 i 4.4).
Način primjene
Mjere predostrožnosti koje treba preduzeti prije primjene ovog lijeka:
- Ovaj lijek je poželjno uzimati ujutru, najmanje 15 minuta prije
doručka.
- Ovaj lijek se ne smije uzimati istovremeno sa sokom od grejpfruta
(pogledati djelove 4.3 i 4.5).
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu lerkanidipin ili na neku od
pomoćnih supstanci ovog lijeka navedenih u dijelu 6.1
- Opstrukcija izlaznog puta lijeve komore
- Neliječena kongestivna srčana insuficijencija
- Nestabilna angina pektoris ili nedavni (unutar mjesec dana) infarkt
miokarda
- Teška oštećenja funkcije jetre
- Teška oštećenja funkcije bubrega (GFR < 30 ml/min), uključujući i
pacijente koji su na dijalizi
- Istovremena primjena:
- snažnih inhibitora CYP3A4 (pogledati dio 4.5)
- ciklosporina (pogledati dio 4.5)
- grejpfruta ili soka od grejpfruta (pogledati dio 4.5)
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sick-sinus sindrom (Sindrom bolesnog sinusa)
Posebnu pažnju treba obratiti kada se lerkanidipin-hidrohlorid
primjenjuje kod pacijenata sa sindromom bolesnog sinusa (ukoliko nije
primijenjen pejs-mejker in situ).
Disfunkcija lijeve komore
Iako kontrolisane hemodinamske studije nisu ukazale na poremećaj
ventrikularne funkcije, neophodan je poseban nadzor kod pacijenata sa
disfunkcijom lijeve komore.
Ishemijska bolest srca
Postoji podatak da neki od dihidropiridina kratkog dejstva mogu
doprinijeti povećanju kardiovaskularnog rizika kod pacijenata sa
ishemijskom bolešću srca. Iako je lerkanidipin-hidrohlorid dugotrajnog
dejstva, potrebno je obratiti pažnju kod ovih pacijenata.
Pojedini dihidropiridini mogu, u rijetkim slučajevima, dovesti do
prekordijalnog bola ili angine pektoris. Kod pacijenata sa već
postojećom anginom pektoris može veoma rijetko doći do povećanja
učestalosti, produženog trajanja ili intenziviranja napada. U izolovanim
slučajevima, može doći do akutnog infarkta miokarda (pogledati dio 4.8).
Primjena kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega ili jetre
Posebnu pažnju treba obratiti kada se terapija započinje kod pacijenata
sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Iako se očekuje
dobra podnošljivost dnevne preporučene doze od 10 mg, povećanju doze do
20 mg dnevno, mora se pristupiti sa oprezom.
Antihipertenzivni efekat može biti pojačan kod pacijenata sa umjerenim
oštećenjem funkcije jetre i shodno tome neophodno je razmotriti
prilagođavanje doze.
Lerkanidipin je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije jetre, kao i kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
bubrega (GFR ˂ 30 ml/min), uključujući i pacijente na dijalizi
(pogledati djelove 4.2 i 4.3).
Peritonealna dijaliza
Lerkanidipin je doveden u vezu sa stvaranjem mutnog peritonealnog
dijalizata kod pacijenata na peritoenalnoj dijalizi. Zamućenost je
uslovljena povećanjem koncentracije triglicerida u peritonealnoj
tečnosti. Iako je mehanizam nastanka nepoznat, ova zamućenost se povlači
brzo nakon ukidanja terapije lerkanidinom. Sve ovo je veoma važno
prepoznati, s obzirom na to da se zamućena peritonealna tečnost može
pogrešno dovesti u vezu sa infektivnim peritonitisom i posljedično
nepotrebnom hospitalizacijom i empirijskom upotrebom antibiotika.
Alkohol
Konzumiranje alkohola treba izbjegavati, s obzirom na to da može
potencirati vazodilatatorne efekte antihipertenzivnih ljekova (pogledati
dio 4.5).
Induktori CYP3A4
Induktori CYP3A4, kao antikonvulzivi (npr. fenitoin, karbamazepin) i
rifampicin mogu smanjiti koncentraciju lerkanidipina u plazmi, a samim
tim i efikasnost lerkanidipina može biti manja od očekivane (pogledati
dio 4.5).
Djeca i adolescenti
Bezbjednost i efikasnost lerkanidipina nije utvrđena kod djece.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom
Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem
intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom
malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.
Lijek Cornelin sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi (sadržaj
(Na) iznosi 0,0871 mmol/tableti odnosno 2,002 mg/tableti), to jest
suštinski je "bez natrijuma".
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Kontraindikacije u istovremenoj primjeni
Inhibitori enzima CYP3A4
Lerkanidipin se metaboliše sistemom enzima CYP3A4, pa zbog toga
istovremena primjena inhibitora i induktora CYP3A4 može uticati na
metabolizam i eliminaciju lerkanidipina. Studija interakcije sa snažnim
CYP3A4 inhibitorom, ketokonazolom, pokazala je znatno povećanje
koncentracije lerkanidipina u plazmi (petnaestostruko povećanje PIK-a i
osmostruko povećanje C_(max) enantiomera S-lerkanidipina).
Kontraindikovana je istovremena primjena lerkanidipina sa inhibitorima
CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, eritromicin,
troleandomicin, klaritromicin) (pogledati dio 4.3).
Ciklosporin
Ciklosporin i lerkanidipin se ne smiju primjenjivati istovremeno
(pogledati dio 4.3).
Prilikom istovremene upotrebe lerkanidipina i ciklosporina, povećane su
koncentracije obije aktivne supstance u plazmi. Studija sprovedena kod
mladih zdravih ispitanika je pokazala da se koncentracija lerkanidipina
u plazmi nije mijenjala pri primjeni ciklosporina tri sata nakon
uzimanja lerkanidipina, dok se vrijednost PIK-a ciklosporina uvećala za
27%. Međutim, istovremena primjena lerkanidipina i ciklosporina uslovila
je 3 puta veću koncentraciju lerkanidipina u plazmi i povećane
vrijednosti PIK-a ciklosporina od 21%.
Grejpfrut ili sok od grejpfruta
Lerkanidipin se ne smije uzimati istovremeno sa grejpfrutom ili sokom od
grejpfruta (pogledati dio 4.3). Kao i drugi dihidropiridini,
lerkanidipin je osjetljiv na inhibiciju metabolizma izazvanu sokom od
grejpfruta, sa posljedičnim porastom sistemske raspoloživosti i
pojačanjem hipotenzivnog efekta.
Istovremene primjene koje se ne preporučuju
CYP3A4-induktori
Pri istovremenoj upotrebi lerkanidipina sa induktorima enzima CYP3A4,
kao što su antikonvulzivi (npr. fenitoin, fenobarbiton, karbamazepin) i
rifampicin, neophodna je opreznost, jer je moguće smanjenje
antihipertenzivnog efekta i zbog toga je potrebno češće kontrolisati
krvni pritisak (pogledati dio 4.4).
Alkohol
Alkohol treba izbjegavati, s obzirom na to da može da potencira
vazodilatatorne efekte antihipertenzivnih ljekova (pogledati dio 4.4).
Mjere opreza uključuju i prilagođavanje doze
CYP3A4-supstrati
Posebnu pažnju treba obratiti kada se lerkanidipin primjenjuje
istovremeno sa drugim supstratima enzima CYP3A4, kao što je terfenadin,
astemizol ili antiaritmici III klase kao što su amjodaron, hinidin i
sotalol.
Midazolam
Kada se istovremeno upotrebljavao lerkanidipin u dozi od 20 mg oralno sa
midazolamom, kod starijih ispitanika, resorpcija lerkanidipina se
povećala (za oko 40%), a brzina resorpcije je smanjena (t_(max) je
odloženo sa 1,75 na 3 sata). Koncentracije midazolama u krvi se nisu
mijenjale.
Metoprolol
Kada se lerkanidipin istovremeno upotrebljava sa metoprololom, beta
blokatorom koji se uglavnom eliminiše putem jetre, bioraspoloživost
metoprolola se nije mijenjala, dok se bioraspoloživost lerkanidipina
smanjila za 50%. Ovaj efekat može biti rezultat smanjenog protoka krvi
kroz jetru uzrokovanog β-blokatorima, te se može pojaviti i pri primjeni
drugih ljekova iz ove grupe. Prema tome, lerkanidipin se može bezbjedno
primjenjivati zajedno sa blokatorima β-adrenergičkih receptora, ali može
biti neophodno prilagođavanje doze.
Digoksin
Istovremena upotreba 20 mg lerkanidipina kod pacijenata na hroničnoj
terapiji β-metildigoksinom nije pokazala farmakokinetičke interakcije.
Kod zdravih ispitanika tretiranih digoksinom, nakon 20 mg lerkanidipina
primjenjenog na prazan stomak, utvrđeno je prosječno povećanje
maksimalne koncentracije (C_(max)) digoksina za 35% ali PIK (površina
ispod krive) i renalni klirens nisu pokazali značajne promjene.
Pacijenti kod kojih se istovremeno upotrebljava digoksin moraju biti pod
pažljivim kliničkim nadzorom usljed moguće pojave znakova toksičnosti
digoksina.
Istovremena primjena sa drugim ljekovima
Fluoksetin
Studija interakcije sa fluoksetinom (inhibitor sistema CYP2D6 i CYP3A4),
sprovedena na ispitanicima starosne dobi od 65 ± 7 godina (srednja
vrijednost± standardna devijacija), pokazala je da ne postoji klinički
relevantna promjena u farmakokinetici lerkanidipina.
Cimetidin
Istovremena upotreba cimetidina u dnevnoj dozi od 800 mg, ne izaziva
nikakvu značajnu promjenu koncentracije lerkanidipina u plazmi. Kod
većih doza je, međutim, potreban oprez, jer bioraspoloživost i dejstvo
na smanjenje krvnog pritiska izazvanog lerkanidipinom, može da se
poveća.
Simvastatin
Kada je lerkanidipin u dozi od 20 mg ponavljano upotrebljavan sa 40 mg
simvastatina, površina ispod krive (PIK) lerkanidipina se nije značajno
promijenila, dok je površina ispod krive (PIK) simvastatina porasla za
56%, a njegovog aktivnog metabolita β-hidroksi kiseline za 28%. Malo je
vjerovatno da su ove promjene klinički značajne. Kada se lerkanidipin
primjenjuje ujutru, a simvastatin uveče, kako je i naznačeno za taj
lijek, nikakva interakcija se ne očekuje.
Diuretici i ACE-inhibitori
Lerkanidipin se bezbjedno primjenjuje sa diureticima i ACE inhibitorima.
Ostali ljekovi koji utiču na krvni pritisak
Kao što je slučaj i kod drugih ljekova koji snižavaju krvni pritisak,
može se primijetiti pojačano antihipertenzivno dejstvo, kada se
lerkanidipin primjenjuje sa drugim ljekovima koji mogu imati uticaja na
krvni pritisak, kao što su alfa-blokatori (koji se koriste u terapiji
mokraćne inkontinencije), triciklični antidepresivi ili neuroleptici. Do
smanjenja antihipertenzivnog dejstva može, međutim, doći kod istovremene
primjene lerkanidipina sa kortikosteroidima.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Do sada nema iskustava sa primjenom lerkanidipina kod trudnica.
Pretkliničke studije na životinjama nisu pokazale nikakva teratogena
dejstva (pogledati dio 5.3), iako su ona utvrđena sa drugim jedinjenjima
dihidropiridina. Ne preporučuje se upotreba lerkanidipina za vrijeme
trudnoće, kao i kod žena u reproduktivnom periodu, koje ne koriste
efikasne metode kontracepcije.
Dojenje
Nije poznato da li lerkanidipin/metaboliti prelaze u majčino mlijeko. Ne
može se isključiti rizik po novorođenčadi/odojčadi. Lerkanidipin se ne
smije primjenjivati kod dojilja.
Plodnost
Nema dostupnih kliničkih podataka o uticaju lerkanidipina na plodnost u
humanoj populaciji. Kod nekih pacijenata, koji su liječeni blokatorima
kalcijumovih kanala, izvještavano je o reverzibilnim biohemijskim
promjenama u glavi spermatozoida, koje mogu da utiču na oplodnju. U
slučajevima u kojima je ponovljena vještačka oplodnja bila neuspješna, a
nije nađeno nikakvo drugo objašnjenje, trebalo bi kao uzrok razmotriti
mogućnost korišćenja blokatora kalcijumovih kanala.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lerkanidipin ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama. Ipak, neophodan je oprez, jer se mogu pojaviti
vrtoglavica, astenija, umor i rijetko somnolencija.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednost lerkanidipina primjenom doze od 10 - 20 mg jednom dnevno je
ispitivana u dvostruko slijepoj, placebom kontrolisanoj kliničkoj
studiji (sa 1 200 pacijenata koji su primali lerkanidipin, i 603
pacijenta koji su primali placebo), i u aktivno kontrolisanim i
nekontrolisanim dugoročnim kliničkim studijama sa ukupno 3 676 pacijenta
sa hipertenzijom koji su dobijali lerkanidipin.
Najčešće prijavljena neželjena dejstva u kliničkim ispitivanjima i
postmarkentinškom praćenju su bila: periferni edemi, glavobolja, osjećaj
vrućine, tahikardija i palpitacije.
Tabelarni prijegled neželjenih dejstava
U tabeli su navedena neželjena dejstva koja su prijavljivana u kliničkim
studijama i postmarketinškom praćenju, za koja postoji opravdana uzročna
veza, a grupisane po MedDRA-klasifikaciji sistema organa i rangirane
prema učestalosti: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10);
povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma
rijetko (< 1/10000); nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu
dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, navedena su
neželjena dejstva prema opadajućem stepenu težine.
+----------------------+--------------------+--------------------------+
| MedDRA sistem organa | Učestalost | Neželjeno dejstvo |
+----------------------+--------------------+--------------------------+
| Poremećaji imunskog | Rijetko | Preosjetljivost |
| sistema | | |
+----------------------+--------------------+--------------------------+
| Poremećaji nervnog | Često | Glavobolja |
| sistema | | |
| +--------------------+--------------------------+
| | Povremeno | Vrtoglavica |
| +--------------------+--------------------------+
| | Rijetko | Somnolencija, sinkopa |
+----------------------+--------------------+--------------------------+
| Kardiološki | Često | Tahikardija, palpitacije |
| poremećaji | | |
| +--------------------+--------------------------+
| | Rijetko | Angina pektoris |
+----------------------+--------------------+--------------------------+
| Vaskularni | Često | Osjećaj vrućine |
| poremećaji | | |
| +--------------------+--------------------------+
| | Povremeno | Hipotenzija |
+----------------------+--------------------+--------------------------+
| Gastrointestinalni | Povremeno | Dispepsija, mučnina, |
| poremećaji | | bolovi u gornjem dijelu |
| | | abdomena |
| +--------------------+--------------------------+
| | Rijetko | Povraćanje, dijareja |
| +--------------------+--------------------------+
| | Nepoznata | Hipertrofija |
| | učestalost | gingive/nepca¹ |
| | | |
| | | Zamućena peritonealna |
| | | tečnost¹ |
+----------------------+--------------------+--------------------------+
| Hepatobilijarni | Nepoznata | Povećanje vrijednosti |
| poremećaji | učestalost | serumskih transaminaza¹ |
+----------------------+--------------------+--------------------------+
| Poremećaji kože i | Povremeno | Osip, pruritus |
| potkožnog tkiva | | |
+----------------------+--------------------+--------------------------+
| | Rijetko | Urtikarija |
+----------------------+--------------------+--------------------------+
| | Nepoznata | Angioedem¹ |
| | učestalost | |
+----------------------+--------------------+--------------------------+
| Poremećaji | Povremeno | Mialgija |
| mišićno-koštanog | | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
+----------------------+--------------------+--------------------------+
| Poremećaji bubrega i | Povremeno | Poliurija |
| urinarnog sistema | | |
+----------------------+--------------------+--------------------------+
| | Rijetko | Polakisurija |
+----------------------+--------------------+--------------------------+
| Opšti poremećaji i | Često | Periferni edem |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
| +--------------------+--------------------------+
| | Povremeno | Astenija, zamor |
+----------------------+--------------------+--------------------------+
| | Rijetko | Bol u grudima |
+----------------------+--------------------+--------------------------+
¹Neželjena dejstva iz spontanih prijava i postmarketinškog praćenja
Opis odabranih neželjenih dejstava
U placebom kontrolisanim kliničkim studijama, incidenca perifernih edema
iznosila je 0,9 % sa lerkanidipinom 10 - 20 mg i 0,83 % sa placebom. Ova
učestalost je dostigla 2 % u sveobuhvatnom ispitivanju populacije,
uključujući dugoročne kliničke studije.
Ne očekuje se da lerkanidipin ima neželjeni uticaj na koncentraciju
glukoze u krvi, ni na nivo lipida u serumu.
Neki dihidropiridini mogu, u rijetkim slučajevima, da dovedu do
prekordijalnih bolova i angine pektoris. Veoma rijetko, kod pacijenata
sa već postojećom anginom pektoris, može doći do povećanja učestalosti,
trajanja i stepena težine ovih napada. Primijećeni su i pojedinačni
slučajevi infarkta miokarda.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Prema postmarketinškom iskustvu, prijavljeno je nekoliko slučajeva
predoziranja sa lerkanidipinom, u opsegu od 30- 40 mg do 800 mg,
uključujući i izvještaje o pokušaju samoubistva.
Simptomi
Kao i kod drugih dihidropiridina, predoziranje lerkanidipinom može
uzrokovati ekscesivnu perifernu vazodilataciju sa značajnom hipotenzijom
i refleksnom tahikardijom. Ipak, kod veoma velikih doza periferna
selektivnost može da se izgubi, što može da dovede do bradikardije i
negativnog inotropnog efekta. Najčešće prijavljena neželjena dejstva u
vezi sa predoziranjem su bila hipotenzija, vrtoglavica, glavobolja i
palpitacije.
Terapija
Klinički značajna hipotenzija zahtijeva aktivnu kardiovaskularnu
podršku, uključujući i često praćenje srčane i respiratorne funkcije,
postavljanje ekstremiteta u visok položaj i pažnju u pogledu
cirkulišućeg volumena tečnosti i izlučivanja urina. U pogledu
dugotrajnog farmakološkog dejstva lerkanidipina, neophodan je monitoring
kardiovaskularnog statusa kod pacijenta koji su predozirani najmanje 24
sata. S obzirom na to da ovaj lijek pokazuje visok stepen vezivanja za
proteine plazme, dijaliza vjerovatno nije efikasna. Pacijentima kod
kojih postoji umjereno do teško trovanje, treba obezbijediti mogućnost
intenzivnog medicinskog zbrinjavanja.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Selektivni blokatori kalcijumskih kanala sa
pretežno vaskularnim djelovanjem; derivati dihidropiridina
ATC šifra: C08CA13
Mehanizam dejstva
Lerkanidipin je kalcijumski antagonist dihidropiridinske grupe koji
inhibira transmembranski influks kalcijuma u srčane i glatke mišićne
ćelije. Mehanizam njegovog antihipertenzivnog dejstva je baziran na
direktnom relaksacionom efektu na glatke mišiće krvnih sudova, što
smanjuje ukupni periferni otpor.
Farmakodinamska dejstva
Uprkos kratkom farmakokinetičkom poluvremenu eliminacije iz plazme,
lerkanidipin ostvaruje produženu antihipertenzivnu aktivnost, pošto ima
visok membranski particioni koeficijent i nema negativno inotropno
dejstvo zahvaljujući visokoj vaskularnoj selektivnosti.
S obzirom na to da se vazodilatacija indukovana lerkanidipinom postepeno
postiže, akutna hipotenzija sa refleksnom tahikardijom se rijetko
pojavljuje kod pacijenata sa hipertenzijom.
Kao i kod drugih asimetričnih 1,4-dihidropiridina, antihipertenzivna
aktivnost lerkanidipin se uglavnom ostvaruje preko (S)-enantiomera.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Klinička efikasnost i bezbjednost lerkanidipina pri dozi od 10-20 mg
jednom dnevno, ispitana je u jednoj dvostruko slijepoj, placebom
kontrolisanoj kliničkoj studiji (sa 1200 pacijenata koji su dobijali
lerkanidipin i 603 pacijenta koji su dobijali placebo) i u aktivno
kontrolisanim i nekontrolisanim dugoročnim kliničkim studijama kod
ukupno 3 676 hipertenzivnih pacijenata.
Većina kliničkih studija je sprovedena sa pacijentima sa blagom do
umjerenom esencijalnom hipertenzijom (uključujući i starije pacijente i
pacijente sa dijabetesom), koji su dobijali sam lerkanidipin ili u
kombinaciji sa ACE-inhibitorima, diureticima ili beta-blokatorima.
Kao dodatak kliničkim studijama sprovedenim u svrhu potvrde terapijskih
indikacija, sprovedena je mala nekontrolisana, ali randomizovana studija
kod pacijenata sa teškom hipertenzijom (srednja vrijednost ± SD,
dijastolni pritisak 114,5 ± 3,7 mmHg), koja je pokazala da se krvni
pritisak normalizovao kod 40% od 25 pacijenata pri dozi od 20 mg jednom
dnevno i kod 56% od 25 pacijenata pri dozi od 10 mg lerkanidipina dva
puta na dan. U dvostruko slijepoj, randomizovanoj kontrolisanoj studiji
u poređenju sa placebom kod pacijenata sa izolovanom sistolnom
hipertenzijom lerkanidipin je bio efikasan u snižavanju sistolnog
pritiska sa prosječne početne vrijednosti od 172,6 ± 5,6 mmHg na 140,2 ±
8,7 mmHg.
Nisu sprovedene kliničke studije u pedijatrijskoj populaciji.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Lerkanidipin se kompletno resorbuje nakon oralne upotrebe u dozama od 10
mg i 20 mg, lerkanidipin-hidrohlorida, a maksimalne koncentracije u
plazmi od 3,30 nanograma/ml ± 2,09 SD i 7,66 nanograma/ml ± 5,90 SD se
postižu 1,5 odnosno 3 sata nakon doziranja.
Dva enantiomera lerkanidipina pokazuju sličan profil koncentracije u
plazmi: vrijeme postizanja maksimalne koncentracije i poluvrijeme
eliminacije u osnovi je isto za oba enantiomera. Maksimalna
koncentracija u plazmi i PIK su prosječno za 1,2 puta veći kod
(S)-enantiomera. In vivo interkonverzija enantiomera nije primijećena.
Usljed visokog stepena metabolizma prvog prolaza, apsolutna
bioraspoloživost lerkanidipina nakon oralne upotrebe kod pacijenata koji
su lerkanidipin uzimali sa obrokom je oko 10%, a redukovana je na 1/3
kada se primjenjuje kod zdravih ispitanika natašte.
Oralna raspoloživost lerkanidipina se povećava 4 puta kada se
lerkanidipin primjeni u roku od 2 sata nakon obroka sa visokim sadržajem
masti. Prema tome, lerkanidipin treba uzimati prije obroka.
Distribucija
Distribucija iz plazme u tkiva i organe je brza i ekstenzivna.
Stepen vezivanja lerkanidipina za serumske proteine iznosi preko 98%. S
obzirom na to da su vrijednosti proteina plazme redukovani kod
pacijenata sa teškom disfunkcijom bubrega ili jetre, slobodna frakcija
ovog lijeka može biti povećana.
Biotransformacija
Lerkanidipin se intenzivno metaboliše putem sistema CYP3A4; nepromenjeni
lijek nije pronađen u urinu ili fecesu. Pretežno se konvertuje u
neaktivne metabolite i oko 50% unijete doze se izlučuje urinom.
In vitro, eksperiment sa humanim mikrozomima jetre su pokazali da
lerkanidipin ispoljava izvjestan stepen inhibicije sistema enzima CYP3A4
i CYP2D6 pri koncentracijama 160, odnosno 40 puta većim od maksimalne
koncentracije u plazmi nakon doze od 20 mg.
Pored toga, studije interakcije kod ljudi su pokazale da lerkanidipin
nije modifikovao vrijednosti midazolama, tipičnog supstrata za CYP3A4, u
plazmi, niti metoprolola, tipičnog supstrata za CYP2D6. Stoga se ne
očekuje da lerkanidipin pri terapijskim dozama inhibira
biotransformaciju ljekova koji se metabolišu putem sistema enzima CYP3A4
i CYP2D6.
Eliminacija
Eliminacija se uglavnom sprovodi biotransformacijom.
Prosječno terminalno poluvrijeme eliminacije iznosi od 8 do 10 sati, a
terapijska aktivnost traje 24 sata usljed visokog stepena vezivanja
lijeka za membranske lipide. Nije primijećena pojava kumulacije nakon
ponavljane primjene.
Linearnost/Nelinearnost
Oralna upotreba lerkanidipina pokazuje da koncentracije lerkanidipina u
plazmi nisu direktno proporcionalne primijenjenoj dozi (nelinearna
kinetika). Nakon 10, 20 i 40 mg, maksimalne koncentracije u plazmi bile
su u odnosu 1:3:8, a površine ispod krive koncentracije lijeka u
funkciji vremena u odnosu 1:4:18, što ukazuje na progresivno zasićenje
metabolizma prvog prolaza. Prema tome, raspoloživost raste sa povećanjem
doze.
Posebne grupe pacijenata
Kod starijih pacijenata i pacijenata sa blagom do umjerenom renalnom
disfunkcijom ili blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre,
farmakokinetika lerkanidipina pokazuje sličnost sa farmakokinetikom
lerkanidipina kod pacijenata iz opšte populacije. Pacijenti sa teškom
renalnom disfunkcijom ili pacijenti na dijalizi pokazuju veće
koncentracije lijeka (za oko 70%). Kod pacijenata sa umjerenim do teškim
oštećenjem funkcije jetre, sistemska bioraspoloživost lerkanidipina se
vjerovatno povećava, s obzirom na to da se lijek normalno u velikoj
mjeri metaboliše u jetri.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija
bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza,
genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i reproduktivne toksičnosti,
ne ukazuju na posebne rizike pri primjeni lijeka kod ljudi.
Bezbjednosne farmakološke studije na životinjama nisu pokazale efekte na
autonomni nervni sistem, centralni nervni sistem niti na
gastrointestinalnu funkciju pri antihipertenzivnim dozama.
Relevantni efekti koji su primijećeni tokom dugoročnih studija na
pacovima i psima su se odnosili, direktno ili indirektno, na poznate
efekte velikih doza kalcijumskih blokatora, pretežno ispoljavajući
preteranu farmakodinamsku aktivnost.
Lerkanidipin nije bio mutagen i nema dokaza o karcinogenom riziku.
Lerkanidipin nema efekta na plodnost i opštu reproduktivnu sposobnost
kod pacova.
Nije bilo dokaza o bilo kakvom teratogenom efektu kod pacova i kunića,
međutim, kod pacova je lerkanidipin pri velikim dozama indukovao pre- i
postimplantacione gubitke i usporen fetalni razvoj.
Lerkanidipin-hidrohlorid, kada se primjenjuje u velikoj dozi (12
mg/kg/dnevno) tokom porođaja, indukuje distociju.
Nije ispitivana distribucija lerkanidipina i/ili njegovih metabolita kod
gravidnih životinja niti njihova ekskrecija u mlijeko.
Metaboliti nisu zasebno proučavani u toksikološkim studijama.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Cornelin, 10 mg, film tablete:
Jezgro tablete:
laktoza, monohidrat;
skrob, kukuruzni preželatinizovan;
kroskarmeloza natrijum;
hipromeloza 100cp;
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
magnezijum stearat.
Film (obloga): Opadry yellow:
hipromeloza;
makrogol, 8000;
titan dioksid (E171);
talk;
gvožđe(III) oksid, žuti (E172).
Cornelin, 20 mg, film tablete.
Jezgro tablete:
laktoza, monohidrat;
skrob, kukuruzni preželatinizovan;
kroskarmeloza natrijum;
hipromeloza 100cp;
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
magnezijum stearat.
Film (obloga): Opadry pink:
hipromeloza;
makrogol 8000;
titan dioksid (E171);
talk;
gvožđe(III) oksid, crveni (E172).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
Cornelin, 10 mg, film tablete:
3 godine.
Cornelin, 20 mg, film tablete:
5 godina.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Cornelin, 10 mg, film tablete i Cornelin, 20 mg, film tablete:
Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC/Al blister koji sadrži 14 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2
blistera (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hemofarm AD Poslovna jedinica Podgorica
8 marta 55A, Podgorica
Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Cornelin, 10 mg, (2x14 film tableta): 2030/13/211 - 6754
Cornelin, 20 mg, (2x14 film tableta): 2030/13/212 - 6755
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Cornelin, 10 mg, (2x14 film tableta): 27.06.2013. godine
Cornelin, 20 mg, (2x14 film tableta): 27.06.2013. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Cornelin, 10 mg, film tablete
Cornelin, 20 mg, film tablete
INN: lerkanidipin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Cornelin, 10 mg, film tablete
Jedna film tableta sadrži:
10 mg lerkanidipin hidrohlorida u obliku lerkanidipin hidrohlorid,
hemihidrata.
Cornelin, 20 mg, film tablete
Jedna film tableta sadrži:
20 mg lerkanidipin hidrohlorida u obliku lerkanidipinhidrohlorid,
hemihidrata.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza, monohidrat.
Cornelin, 10 mg, film tablete: jedna tableta sadrži 36.55 mg laktoze,
monohidrat.
Cornelin, 20 mg, film tablete: jedna tableta sadrži 73.10 mg laktoze,
monohidrat.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Cornelin, 10 mg, film tablete
Okrugle, bikonveksne film tablete, žute boje, sa podionom linijom sa
jedne strane.
Tableta se može podjeliti na jednake doze.
Cornelin, 20 mg, film tablete
Okrugle, bikonveksne film tablete, ružičaste boje, sa utisnutom podionom
linijom sa obje strane.
Tableta se može podijeliti na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Cornelin je indikovan kod odraslih za terapiju blage do umjerene
esencijalne hipertenzije.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena oralna doza je 10 mg jednom dnevno i treba je uzeti najmanje
15 min prije obroka. Doza se može povećati do 20 mg u zavisnosti od
individualnog odgovora pacijenta.
Povećanje doze mora biti postepeno, jer može biti potrebno i do 2
nedjelje do postizanja maksimalnog antihipertenzivnog efekta.
Pojedine osobe, neadekvatno kontrolisane samo jednim antihipertenzivnim
lijekom, mogu imati koristi od dodatne terapije lerkanidipinom uz
terapiju blokatorom beta adrenergičkih receptora (npr. atenolol),
diuretikom (npr. hidrohlortiazid) ili ACE inhibitorom (npr. kaptopril
ili enalapril).
Budući da kriva odnosa doze i efekta ima strm nagib i da dostiže plato
pri dozama između 20 mg i 30 mg, efikasnost lijeka se najverovatnije
neće povećavati sa povećanjem doze, ali je moguće povećanje neželjenih
dejstava.
Stariji pacijenti
Posebnu pažnju treba obratiti pri započinjaju terapije kod starijih
pacijenata, iako farmakokinetički podaci i kliničko iskustvo ne ukazuju
na potrebu prilagođavanja dnevne doze.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lerkanidipina kod djece uzrasta do 18 godina
nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka.
Oštećenje funkcija bubrega i jetre
Posebnu pažnju treba obratiti kada se terapija započinje kod pacijenata
sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. Iako ovi
pacijenti mogu dobro podnositi preporučeni raspon doza, potreban je
oprez pri povećavanju doze do 20 mg dnevno. Antihipertenzivni efekat
može biti pojačan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, te je
shodno tome neophodno razmotriti prilagođavanje doze.
Lerkanidipin je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije jetre ili kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega
(GFR ˂ 30 ml/min), uključujući i pacijente na dijalizi (pogledati
djelove 4.3 i 4.4).
Način primjene
Mjere predostrožnosti koje treba preduzeti prije primjene ovog lijeka:
- Ovaj lijek je poželjno uzimati ujutru, najmanje 15 minuta prije
doručka.
- Ovaj lijek se ne smije uzimati istovremeno sa sokom od grejpfruta
(pogledati djelove 4.3 i 4.5).
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu lerkanidipin ili na neku od
pomoćnih supstanci ovog lijeka navedenih u dijelu 6.1
- Opstrukcija izlaznog puta lijeve komore
- Neliječena kongestivna srčana insuficijencija
- Nestabilna angina pektoris ili nedavni (unutar mjesec dana) infarkt
miokarda
- Teška oštećenja funkcije jetre
- Teška oštećenja funkcije bubrega (GFR < 30 ml/min), uključujući i
pacijente koji su na dijalizi
- Istovremena primjena:
- snažnih inhibitora CYP3A4 (pogledati dio 4.5)
- ciklosporina (pogledati dio 4.5)
- grejpfruta ili soka od grejpfruta (pogledati dio 4.5)
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sick-sinus sindrom (Sindrom bolesnog sinusa)
Posebnu pažnju treba obratiti kada se lerkanidipin-hidrohlorid
primjenjuje kod pacijenata sa sindromom bolesnog sinusa (ukoliko nije
primijenjen pejs-mejker in situ).
Disfunkcija lijeve komore
Iako kontrolisane hemodinamske studije nisu ukazale na poremećaj
ventrikularne funkcije, neophodan je poseban nadzor kod pacijenata sa
disfunkcijom lijeve komore.
Ishemijska bolest srca
Postoji podatak da neki od dihidropiridina kratkog dejstva mogu
doprinijeti povećanju kardiovaskularnog rizika kod pacijenata sa
ishemijskom bolešću srca. Iako je lerkanidipin-hidrohlorid dugotrajnog
dejstva, potrebno je obratiti pažnju kod ovih pacijenata.
Pojedini dihidropiridini mogu, u rijetkim slučajevima, dovesti do
prekordijalnog bola ili angine pektoris. Kod pacijenata sa već
postojećom anginom pektoris može veoma rijetko doći do povećanja
učestalosti, produženog trajanja ili intenziviranja napada. U izolovanim
slučajevima, može doći do akutnog infarkta miokarda (pogledati dio 4.8).
Primjena kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega ili jetre
Posebnu pažnju treba obratiti kada se terapija započinje kod pacijenata
sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Iako se očekuje
dobra podnošljivost dnevne preporučene doze od 10 mg, povećanju doze do
20 mg dnevno, mora se pristupiti sa oprezom.
Antihipertenzivni efekat može biti pojačan kod pacijenata sa umjerenim
oštećenjem funkcije jetre i shodno tome neophodno je razmotriti
prilagođavanje doze.
Lerkanidipin je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije jetre, kao i kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
bubrega (GFR ˂ 30 ml/min), uključujući i pacijente na dijalizi
(pogledati djelove 4.2 i 4.3).
Peritonealna dijaliza
Lerkanidipin je doveden u vezu sa stvaranjem mutnog peritonealnog
dijalizata kod pacijenata na peritoenalnoj dijalizi. Zamućenost je
uslovljena povećanjem koncentracije triglicerida u peritonealnoj
tečnosti. Iako je mehanizam nastanka nepoznat, ova zamućenost se povlači
brzo nakon ukidanja terapije lerkanidinom. Sve ovo je veoma važno
prepoznati, s obzirom na to da se zamućena peritonealna tečnost može
pogrešno dovesti u vezu sa infektivnim peritonitisom i posljedično
nepotrebnom hospitalizacijom i empirijskom upotrebom antibiotika.
Alkohol
Konzumiranje alkohola treba izbjegavati, s obzirom na to da može
potencirati vazodilatatorne efekte antihipertenzivnih ljekova (pogledati
dio 4.5).
Induktori CYP3A4
Induktori CYP3A4, kao antikonvulzivi (npr. fenitoin, karbamazepin) i
rifampicin mogu smanjiti koncentraciju lerkanidipina u plazmi, a samim
tim i efikasnost lerkanidipina može biti manja od očekivane (pogledati
dio 4.5).
Djeca i adolescenti
Bezbjednost i efikasnost lerkanidipina nije utvrđena kod djece.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom
Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem
intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom
malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.
Lijek Cornelin sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi (sadržaj
(Na) iznosi 0,0871 mmol/tableti odnosno 2,002 mg/tableti), to jest
suštinski je "bez natrijuma".
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Kontraindikacije u istovremenoj primjeni
Inhibitori enzima CYP3A4
Lerkanidipin se metaboliše sistemom enzima CYP3A4, pa zbog toga
istovremena primjena inhibitora i induktora CYP3A4 može uticati na
metabolizam i eliminaciju lerkanidipina. Studija interakcije sa snažnim
CYP3A4 inhibitorom, ketokonazolom, pokazala je znatno povećanje
koncentracije lerkanidipina u plazmi (petnaestostruko povećanje PIK-a i
osmostruko povećanje C_(max) enantiomera S-lerkanidipina).
Kontraindikovana je istovremena primjena lerkanidipina sa inhibitorima
CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, eritromicin,
troleandomicin, klaritromicin) (pogledati dio 4.3).
Ciklosporin
Ciklosporin i lerkanidipin se ne smiju primjenjivati istovremeno
(pogledati dio 4.3).
Prilikom istovremene upotrebe lerkanidipina i ciklosporina, povećane su
koncentracije obije aktivne supstance u plazmi. Studija sprovedena kod
mladih zdravih ispitanika je pokazala da se koncentracija lerkanidipina
u plazmi nije mijenjala pri primjeni ciklosporina tri sata nakon
uzimanja lerkanidipina, dok se vrijednost PIK-a ciklosporina uvećala za
27%. Međutim, istovremena primjena lerkanidipina i ciklosporina uslovila
je 3 puta veću koncentraciju lerkanidipina u plazmi i povećane
vrijednosti PIK-a ciklosporina od 21%.
Grejpfrut ili sok od grejpfruta
Lerkanidipin se ne smije uzimati istovremeno sa grejpfrutom ili sokom od
grejpfruta (pogledati dio 4.3). Kao i drugi dihidropiridini,
lerkanidipin je osjetljiv na inhibiciju metabolizma izazvanu sokom od
grejpfruta, sa posljedičnim porastom sistemske raspoloživosti i
pojačanjem hipotenzivnog efekta.
Istovremene primjene koje se ne preporučuju
CYP3A4-induktori
Pri istovremenoj upotrebi lerkanidipina sa induktorima enzima CYP3A4,
kao što su antikonvulzivi (npr. fenitoin, fenobarbiton, karbamazepin) i
rifampicin, neophodna je opreznost, jer je moguće smanjenje
antihipertenzivnog efekta i zbog toga je potrebno češće kontrolisati
krvni pritisak (pogledati dio 4.4).
Alkohol
Alkohol treba izbjegavati, s obzirom na to da može da potencira
vazodilatatorne efekte antihipertenzivnih ljekova (pogledati dio 4.4).
Mjere opreza uključuju i prilagođavanje doze
CYP3A4-supstrati
Posebnu pažnju treba obratiti kada se lerkanidipin primjenjuje
istovremeno sa drugim supstratima enzima CYP3A4, kao što je terfenadin,
astemizol ili antiaritmici III klase kao što su amjodaron, hinidin i
sotalol.
Midazolam
Kada se istovremeno upotrebljavao lerkanidipin u dozi od 20 mg oralno sa
midazolamom, kod starijih ispitanika, resorpcija lerkanidipina se
povećala (za oko 40%), a brzina resorpcije je smanjena (t_(max) je
odloženo sa 1,75 na 3 sata). Koncentracije midazolama u krvi se nisu
mijenjale.
Metoprolol
Kada se lerkanidipin istovremeno upotrebljava sa metoprololom, beta
blokatorom koji se uglavnom eliminiše putem jetre, bioraspoloživost
metoprolola se nije mijenjala, dok se bioraspoloživost lerkanidipina
smanjila za 50%. Ovaj efekat može biti rezultat smanjenog protoka krvi
kroz jetru uzrokovanog β-blokatorima, te se može pojaviti i pri primjeni
drugih ljekova iz ove grupe. Prema tome, lerkanidipin se može bezbjedno
primjenjivati zajedno sa blokatorima β-adrenergičkih receptora, ali može
biti neophodno prilagođavanje doze.
Digoksin
Istovremena upotreba 20 mg lerkanidipina kod pacijenata na hroničnoj
terapiji β-metildigoksinom nije pokazala farmakokinetičke interakcije.
Kod zdravih ispitanika tretiranih digoksinom, nakon 20 mg lerkanidipina
primjenjenog na prazan stomak, utvrđeno je prosječno povećanje
maksimalne koncentracije (C_(max)) digoksina za 35% ali PIK (površina
ispod krive) i renalni klirens nisu pokazali značajne promjene.
Pacijenti kod kojih se istovremeno upotrebljava digoksin moraju biti pod
pažljivim kliničkim nadzorom usljed moguće pojave znakova toksičnosti
digoksina.
Istovremena primjena sa drugim ljekovima
Fluoksetin
Studija interakcije sa fluoksetinom (inhibitor sistema CYP2D6 i CYP3A4),
sprovedena na ispitanicima starosne dobi od 65 ± 7 godina (srednja
vrijednost± standardna devijacija), pokazala je da ne postoji klinički
relevantna promjena u farmakokinetici lerkanidipina.
Cimetidin
Istovremena upotreba cimetidina u dnevnoj dozi od 800 mg, ne izaziva
nikakvu značajnu promjenu koncentracije lerkanidipina u plazmi. Kod
većih doza je, međutim, potreban oprez, jer bioraspoloživost i dejstvo
na smanjenje krvnog pritiska izazvanog lerkanidipinom, može da se
poveća.
Simvastatin
Kada je lerkanidipin u dozi od 20 mg ponavljano upotrebljavan sa 40 mg
simvastatina, površina ispod krive (PIK) lerkanidipina se nije značajno
promijenila, dok je površina ispod krive (PIK) simvastatina porasla za
56%, a njegovog aktivnog metabolita β-hidroksi kiseline za 28%. Malo je
vjerovatno da su ove promjene klinički značajne. Kada se lerkanidipin
primjenjuje ujutru, a simvastatin uveče, kako je i naznačeno za taj
lijek, nikakva interakcija se ne očekuje.
Diuretici i ACE-inhibitori
Lerkanidipin se bezbjedno primjenjuje sa diureticima i ACE inhibitorima.
Ostali ljekovi koji utiču na krvni pritisak
Kao što je slučaj i kod drugih ljekova koji snižavaju krvni pritisak,
može se primijetiti pojačano antihipertenzivno dejstvo, kada se
lerkanidipin primjenjuje sa drugim ljekovima koji mogu imati uticaja na
krvni pritisak, kao što su alfa-blokatori (koji se koriste u terapiji
mokraćne inkontinencije), triciklični antidepresivi ili neuroleptici. Do
smanjenja antihipertenzivnog dejstva može, međutim, doći kod istovremene
primjene lerkanidipina sa kortikosteroidima.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Do sada nema iskustava sa primjenom lerkanidipina kod trudnica.
Pretkliničke studije na životinjama nisu pokazale nikakva teratogena
dejstva (pogledati dio 5.3), iako su ona utvrđena sa drugim jedinjenjima
dihidropiridina. Ne preporučuje se upotreba lerkanidipina za vrijeme
trudnoće, kao i kod žena u reproduktivnom periodu, koje ne koriste
efikasne metode kontracepcije.
Dojenje
Nije poznato da li lerkanidipin/metaboliti prelaze u majčino mlijeko. Ne
može se isključiti rizik po novorođenčadi/odojčadi. Lerkanidipin se ne
smije primjenjivati kod dojilja.
Plodnost
Nema dostupnih kliničkih podataka o uticaju lerkanidipina na plodnost u
humanoj populaciji. Kod nekih pacijenata, koji su liječeni blokatorima
kalcijumovih kanala, izvještavano je o reverzibilnim biohemijskim
promjenama u glavi spermatozoida, koje mogu da utiču na oplodnju. U
slučajevima u kojima je ponovljena vještačka oplodnja bila neuspješna, a
nije nađeno nikakvo drugo objašnjenje, trebalo bi kao uzrok razmotriti
mogućnost korišćenja blokatora kalcijumovih kanala.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lerkanidipin ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama. Ipak, neophodan je oprez, jer se mogu pojaviti
vrtoglavica, astenija, umor i rijetko somnolencija.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednost lerkanidipina primjenom doze od 10 - 20 mg jednom dnevno je
ispitivana u dvostruko slijepoj, placebom kontrolisanoj kliničkoj
studiji (sa 1 200 pacijenata koji su primali lerkanidipin, i 603
pacijenta koji su primali placebo), i u aktivno kontrolisanim i
nekontrolisanim dugoročnim kliničkim studijama sa ukupno 3 676 pacijenta
sa hipertenzijom koji su dobijali lerkanidipin.
Najčešće prijavljena neželjena dejstva u kliničkim ispitivanjima i
postmarkentinškom praćenju su bila: periferni edemi, glavobolja, osjećaj
vrućine, tahikardija i palpitacije.
Tabelarni prijegled neželjenih dejstava
U tabeli su navedena neželjena dejstva koja su prijavljivana u kliničkim
studijama i postmarketinškom praćenju, za koja postoji opravdana uzročna
veza, a grupisane po MedDRA-klasifikaciji sistema organa i rangirane
prema učestalosti: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10);
povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma
rijetko (< 1/10000); nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu
dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, navedena su
neželjena dejstva prema opadajućem stepenu težine.
+----------------------+--------------------+--------------------------+
| MedDRA sistem organa | Učestalost | Neželjeno dejstvo |
+----------------------+--------------------+--------------------------+
| Poremećaji imunskog | Rijetko | Preosjetljivost |
| sistema | | |
+----------------------+--------------------+--------------------------+
| Poremećaji nervnog | Često | Glavobolja |
| sistema | | |
| +--------------------+--------------------------+
| | Povremeno | Vrtoglavica |
| +--------------------+--------------------------+
| | Rijetko | Somnolencija, sinkopa |
+----------------------+--------------------+--------------------------+
| Kardiološki | Često | Tahikardija, palpitacije |
| poremećaji | | |
| +--------------------+--------------------------+
| | Rijetko | Angina pektoris |
+----------------------+--------------------+--------------------------+
| Vaskularni | Često | Osjećaj vrućine |
| poremećaji | | |
| +--------------------+--------------------------+
| | Povremeno | Hipotenzija |
+----------------------+--------------------+--------------------------+
| Gastrointestinalni | Povremeno | Dispepsija, mučnina, |
| poremećaji | | bolovi u gornjem dijelu |
| | | abdomena |
| +--------------------+--------------------------+
| | Rijetko | Povraćanje, dijareja |
| +--------------------+--------------------------+
| | Nepoznata | Hipertrofija |
| | učestalost | gingive/nepca¹ |
| | | |
| | | Zamućena peritonealna |
| | | tečnost¹ |
+----------------------+--------------------+--------------------------+
| Hepatobilijarni | Nepoznata | Povećanje vrijednosti |
| poremećaji | učestalost | serumskih transaminaza¹ |
+----------------------+--------------------+--------------------------+
| Poremećaji kože i | Povremeno | Osip, pruritus |
| potkožnog tkiva | | |
+----------------------+--------------------+--------------------------+
| | Rijetko | Urtikarija |
+----------------------+--------------------+--------------------------+
| | Nepoznata | Angioedem¹ |
| | učestalost | |
+----------------------+--------------------+--------------------------+
| Poremećaji | Povremeno | Mialgija |
| mišićno-koštanog | | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
+----------------------+--------------------+--------------------------+
| Poremećaji bubrega i | Povremeno | Poliurija |
| urinarnog sistema | | |
+----------------------+--------------------+--------------------------+
| | Rijetko | Polakisurija |
+----------------------+--------------------+--------------------------+
| Opšti poremećaji i | Često | Periferni edem |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
| +--------------------+--------------------------+
| | Povremeno | Astenija, zamor |
+----------------------+--------------------+--------------------------+
| | Rijetko | Bol u grudima |
+----------------------+--------------------+--------------------------+
¹Neželjena dejstva iz spontanih prijava i postmarketinškog praćenja
Opis odabranih neželjenih dejstava
U placebom kontrolisanim kliničkim studijama, incidenca perifernih edema
iznosila je 0,9 % sa lerkanidipinom 10 - 20 mg i 0,83 % sa placebom. Ova
učestalost je dostigla 2 % u sveobuhvatnom ispitivanju populacije,
uključujući dugoročne kliničke studije.
Ne očekuje se da lerkanidipin ima neželjeni uticaj na koncentraciju
glukoze u krvi, ni na nivo lipida u serumu.
Neki dihidropiridini mogu, u rijetkim slučajevima, da dovedu do
prekordijalnih bolova i angine pektoris. Veoma rijetko, kod pacijenata
sa već postojećom anginom pektoris, može doći do povećanja učestalosti,
trajanja i stepena težine ovih napada. Primijećeni su i pojedinačni
slučajevi infarkta miokarda.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Prema postmarketinškom iskustvu, prijavljeno je nekoliko slučajeva
predoziranja sa lerkanidipinom, u opsegu od 30- 40 mg do 800 mg,
uključujući i izvještaje o pokušaju samoubistva.
Simptomi
Kao i kod drugih dihidropiridina, predoziranje lerkanidipinom može
uzrokovati ekscesivnu perifernu vazodilataciju sa značajnom hipotenzijom
i refleksnom tahikardijom. Ipak, kod veoma velikih doza periferna
selektivnost može da se izgubi, što može da dovede do bradikardije i
negativnog inotropnog efekta. Najčešće prijavljena neželjena dejstva u
vezi sa predoziranjem su bila hipotenzija, vrtoglavica, glavobolja i
palpitacije.
Terapija
Klinički značajna hipotenzija zahtijeva aktivnu kardiovaskularnu
podršku, uključujući i često praćenje srčane i respiratorne funkcije,
postavljanje ekstremiteta u visok položaj i pažnju u pogledu
cirkulišućeg volumena tečnosti i izlučivanja urina. U pogledu
dugotrajnog farmakološkog dejstva lerkanidipina, neophodan je monitoring
kardiovaskularnog statusa kod pacijenta koji su predozirani najmanje 24
sata. S obzirom na to da ovaj lijek pokazuje visok stepen vezivanja za
proteine plazme, dijaliza vjerovatno nije efikasna. Pacijentima kod
kojih postoji umjereno do teško trovanje, treba obezbijediti mogućnost
intenzivnog medicinskog zbrinjavanja.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Selektivni blokatori kalcijumskih kanala sa
pretežno vaskularnim djelovanjem; derivati dihidropiridina
ATC šifra: C08CA13
Mehanizam dejstva
Lerkanidipin je kalcijumski antagonist dihidropiridinske grupe koji
inhibira transmembranski influks kalcijuma u srčane i glatke mišićne
ćelije. Mehanizam njegovog antihipertenzivnog dejstva je baziran na
direktnom relaksacionom efektu na glatke mišiće krvnih sudova, što
smanjuje ukupni periferni otpor.
Farmakodinamska dejstva
Uprkos kratkom farmakokinetičkom poluvremenu eliminacije iz plazme,
lerkanidipin ostvaruje produženu antihipertenzivnu aktivnost, pošto ima
visok membranski particioni koeficijent i nema negativno inotropno
dejstvo zahvaljujući visokoj vaskularnoj selektivnosti.
S obzirom na to da se vazodilatacija indukovana lerkanidipinom postepeno
postiže, akutna hipotenzija sa refleksnom tahikardijom se rijetko
pojavljuje kod pacijenata sa hipertenzijom.
Kao i kod drugih asimetričnih 1,4-dihidropiridina, antihipertenzivna
aktivnost lerkanidipin se uglavnom ostvaruje preko (S)-enantiomera.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Klinička efikasnost i bezbjednost lerkanidipina pri dozi od 10-20 mg
jednom dnevno, ispitana je u jednoj dvostruko slijepoj, placebom
kontrolisanoj kliničkoj studiji (sa 1200 pacijenata koji su dobijali
lerkanidipin i 603 pacijenta koji su dobijali placebo) i u aktivno
kontrolisanim i nekontrolisanim dugoročnim kliničkim studijama kod
ukupno 3 676 hipertenzivnih pacijenata.
Većina kliničkih studija je sprovedena sa pacijentima sa blagom do
umjerenom esencijalnom hipertenzijom (uključujući i starije pacijente i
pacijente sa dijabetesom), koji su dobijali sam lerkanidipin ili u
kombinaciji sa ACE-inhibitorima, diureticima ili beta-blokatorima.
Kao dodatak kliničkim studijama sprovedenim u svrhu potvrde terapijskih
indikacija, sprovedena je mala nekontrolisana, ali randomizovana studija
kod pacijenata sa teškom hipertenzijom (srednja vrijednost ± SD,
dijastolni pritisak 114,5 ± 3,7 mmHg), koja je pokazala da se krvni
pritisak normalizovao kod 40% od 25 pacijenata pri dozi od 20 mg jednom
dnevno i kod 56% od 25 pacijenata pri dozi od 10 mg lerkanidipina dva
puta na dan. U dvostruko slijepoj, randomizovanoj kontrolisanoj studiji
u poređenju sa placebom kod pacijenata sa izolovanom sistolnom
hipertenzijom lerkanidipin je bio efikasan u snižavanju sistolnog
pritiska sa prosječne početne vrijednosti od 172,6 ± 5,6 mmHg na 140,2 ±
8,7 mmHg.
Nisu sprovedene kliničke studije u pedijatrijskoj populaciji.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Lerkanidipin se kompletno resorbuje nakon oralne upotrebe u dozama od 10
mg i 20 mg, lerkanidipin-hidrohlorida, a maksimalne koncentracije u
plazmi od 3,30 nanograma/ml ± 2,09 SD i 7,66 nanograma/ml ± 5,90 SD se
postižu 1,5 odnosno 3 sata nakon doziranja.
Dva enantiomera lerkanidipina pokazuju sličan profil koncentracije u
plazmi: vrijeme postizanja maksimalne koncentracije i poluvrijeme
eliminacije u osnovi je isto za oba enantiomera. Maksimalna
koncentracija u plazmi i PIK su prosječno za 1,2 puta veći kod
(S)-enantiomera. In vivo interkonverzija enantiomera nije primijećena.
Usljed visokog stepena metabolizma prvog prolaza, apsolutna
bioraspoloživost lerkanidipina nakon oralne upotrebe kod pacijenata koji
su lerkanidipin uzimali sa obrokom je oko 10%, a redukovana je na 1/3
kada se primjenjuje kod zdravih ispitanika natašte.
Oralna raspoloživost lerkanidipina se povećava 4 puta kada se
lerkanidipin primjeni u roku od 2 sata nakon obroka sa visokim sadržajem
masti. Prema tome, lerkanidipin treba uzimati prije obroka.
Distribucija
Distribucija iz plazme u tkiva i organe je brza i ekstenzivna.
Stepen vezivanja lerkanidipina za serumske proteine iznosi preko 98%. S
obzirom na to da su vrijednosti proteina plazme redukovani kod
pacijenata sa teškom disfunkcijom bubrega ili jetre, slobodna frakcija
ovog lijeka može biti povećana.
Biotransformacija
Lerkanidipin se intenzivno metaboliše putem sistema CYP3A4; nepromenjeni
lijek nije pronađen u urinu ili fecesu. Pretežno se konvertuje u
neaktivne metabolite i oko 50% unijete doze se izlučuje urinom.
In vitro, eksperiment sa humanim mikrozomima jetre su pokazali da
lerkanidipin ispoljava izvjestan stepen inhibicije sistema enzima CYP3A4
i CYP2D6 pri koncentracijama 160, odnosno 40 puta većim od maksimalne
koncentracije u plazmi nakon doze od 20 mg.
Pored toga, studije interakcije kod ljudi su pokazale da lerkanidipin
nije modifikovao vrijednosti midazolama, tipičnog supstrata za CYP3A4, u
plazmi, niti metoprolola, tipičnog supstrata za CYP2D6. Stoga se ne
očekuje da lerkanidipin pri terapijskim dozama inhibira
biotransformaciju ljekova koji se metabolišu putem sistema enzima CYP3A4
i CYP2D6.
Eliminacija
Eliminacija se uglavnom sprovodi biotransformacijom.
Prosječno terminalno poluvrijeme eliminacije iznosi od 8 do 10 sati, a
terapijska aktivnost traje 24 sata usljed visokog stepena vezivanja
lijeka za membranske lipide. Nije primijećena pojava kumulacije nakon
ponavljane primjene.
Linearnost/Nelinearnost
Oralna upotreba lerkanidipina pokazuje da koncentracije lerkanidipina u
plazmi nisu direktno proporcionalne primijenjenoj dozi (nelinearna
kinetika). Nakon 10, 20 i 40 mg, maksimalne koncentracije u plazmi bile
su u odnosu 1:3:8, a površine ispod krive koncentracije lijeka u
funkciji vremena u odnosu 1:4:18, što ukazuje na progresivno zasićenje
metabolizma prvog prolaza. Prema tome, raspoloživost raste sa povećanjem
doze.
Posebne grupe pacijenata
Kod starijih pacijenata i pacijenata sa blagom do umjerenom renalnom
disfunkcijom ili blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre,
farmakokinetika lerkanidipina pokazuje sličnost sa farmakokinetikom
lerkanidipina kod pacijenata iz opšte populacije. Pacijenti sa teškom
renalnom disfunkcijom ili pacijenti na dijalizi pokazuju veće
koncentracije lijeka (za oko 70%). Kod pacijenata sa umjerenim do teškim
oštećenjem funkcije jetre, sistemska bioraspoloživost lerkanidipina se
vjerovatno povećava, s obzirom na to da se lijek normalno u velikoj
mjeri metaboliše u jetri.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija
bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza,
genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i reproduktivne toksičnosti,
ne ukazuju na posebne rizike pri primjeni lijeka kod ljudi.
Bezbjednosne farmakološke studije na životinjama nisu pokazale efekte na
autonomni nervni sistem, centralni nervni sistem niti na
gastrointestinalnu funkciju pri antihipertenzivnim dozama.
Relevantni efekti koji su primijećeni tokom dugoročnih studija na
pacovima i psima su se odnosili, direktno ili indirektno, na poznate
efekte velikih doza kalcijumskih blokatora, pretežno ispoljavajući
preteranu farmakodinamsku aktivnost.
Lerkanidipin nije bio mutagen i nema dokaza o karcinogenom riziku.
Lerkanidipin nema efekta na plodnost i opštu reproduktivnu sposobnost
kod pacova.
Nije bilo dokaza o bilo kakvom teratogenom efektu kod pacova i kunića,
međutim, kod pacova je lerkanidipin pri velikim dozama indukovao pre- i
postimplantacione gubitke i usporen fetalni razvoj.
Lerkanidipin-hidrohlorid, kada se primjenjuje u velikoj dozi (12
mg/kg/dnevno) tokom porođaja, indukuje distociju.
Nije ispitivana distribucija lerkanidipina i/ili njegovih metabolita kod
gravidnih životinja niti njihova ekskrecija u mlijeko.
Metaboliti nisu zasebno proučavani u toksikološkim studijama.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Cornelin, 10 mg, film tablete:
Jezgro tablete:
laktoza, monohidrat;
skrob, kukuruzni preželatinizovan;
kroskarmeloza natrijum;
hipromeloza 100cp;
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
magnezijum stearat.
Film (obloga): Opadry yellow:
hipromeloza;
makrogol, 8000;
titan dioksid (E171);
talk;
gvožđe(III) oksid, žuti (E172).
Cornelin, 20 mg, film tablete.
Jezgro tablete:
laktoza, monohidrat;
skrob, kukuruzni preželatinizovan;
kroskarmeloza natrijum;
hipromeloza 100cp;
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
magnezijum stearat.
Film (obloga): Opadry pink:
hipromeloza;
makrogol 8000;
titan dioksid (E171);
talk;
gvožđe(III) oksid, crveni (E172).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
Cornelin, 10 mg, film tablete:
3 godine.
Cornelin, 20 mg, film tablete:
5 godina.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Cornelin, 10 mg, film tablete i Cornelin, 20 mg, film tablete:
Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC/Al blister koji sadrži 14 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2
blistera (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hemofarm AD Poslovna jedinica Podgorica
8 marta 55A, Podgorica
Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Cornelin, 10 mg, (2x14 film tableta): 2030/13/211 - 6754
Cornelin, 20 mg, (2x14 film tableta): 2030/13/212 - 6755
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Cornelin, 10 mg, (2x14 film tableta): 27.06.2013. godine
Cornelin, 20 mg, (2x14 film tableta): 27.06.2013. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2024. godine