SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| Copegus^(®) film tablete, 200 mg, |
| |
| Pakovanje: ukupno 168 film tableta, bočica, 1 x 168 |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Roche Pharma AG |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Emil-Barell-Strasse 1,79639 Grenzach-Wyhlen, |
| | Njemačka |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Hoffmann-La Roche Ltd, Dio stranog društva Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna |
| | Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------------+---------------------------------------------------+
| 1. NAZIV LIJEKA |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Copegus^(®), film tablete, 200 mg |
+---------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| INN: | ribavirin |
+---------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jedna film tableta sadrži 200 miligrama ribavirina. |
| |
| Kompletan spisak pomoćnih supstanci pogledajte u dijelu 6.1. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Film tableta. |
| |
| Svijetlo roze, pljosnate ovalne film tablete (označene sa RIB 200 sa jedne strane i ROCHE sa suprotne strane). |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Copegus je indikovan za terapiju hroničnog hepatitisa C i mora se koristiti isključivo kao dio kombinovanog terapijskog režima sa peginterferonom alfa-2a |
| ili interferonom alfa-2a. Monoterapija lijekom Copegus se ne smije koristiti. |
| |
| Kombinacija lijeka Copegus sa peginterferonom alfa-2a ili interferonom alfa-2a indikovana je kod odraslih pacijenata koji su pozitivni na serumski |
| HCV-RNK, uključujući pacijente sa kompenzovanom cirozom. (vidjeti dio 4.4). Kombinacija sa peginterferonom alfa-2a je indikovana i kod klinički stabilnih |
| pacijenata zaraženih virusom HIV-a, uključujući pacijente sa kompenzovanom cirozom (vidjeti dio 4.3). Lijek Copegus u kombinaciji sa peginterferonom |
| alfa-2a, indkovan je kod pacijenata koji ranije nijesu liječeni, kao i kod pacijenata koji nijesu adekvatno odgovorili na terapiju interferonom alfa |
| (pegilovanim ili nepegilovanim) u samostalnoj primjeni ili u kombinaciji sa ribavirinom. |
| |
| Za detaljne informacije o peginterferonu alfa-2a ili interferonu alfa-2a pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za svaki od navedenih ljekova. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Terapiju treba da započne i prati ljekar iskusan u liječenju hroničnog hepatitisa C. |
| |
| Način davanja |
| |
| Copegus tablete se daju oralno u dvije podijeljene doze uz obrok (ujutru i uveče). S obzirom na to da ribavirin ima teratogeno dejstvo, tablete se ne |
| smiju mrviti niti lomiti. |
| |
| Doziranje |
| |
| Copegus se koristi u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2a ili interferonom alfa-2a. Tačna doza i trajanje terapije zavise od interferonskog lijeka koji |
| se primjenjuje. |
| |
| Molimo da pogledate i Sažetak karakteristike lijeka za peginterferon alfa-2a i interferon alfa-2a za dalje informacije o doziranju i trajanju terapije |
| kada se Copegus koristi u kombinaciji sa ma kojim od ovih proizvoda. |
| |
| Doziranje u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2a: |
| |
| Doza koju treba davati |
| |
| Preporučena doza lijeka Copegus u kombinaciji sa peginterferon alfa-2a rastvorom za injekcije zavisi od virusnog genotipa i tjelesne težine pacijenta |
| (vidjeti Tabelu 1). |
| |
| Trajanje terapije |
| |
| Trajanje kombinovane terapije peginterferonom alfa-2a zavisi od virusnog genotipa. Pacijenti inficirani HCV genotipom 1, kod kojih je mjerljiva virusnu |
| HCV RNK u četvrtoj nedjelji nezavisno od količine virusa prije terapije, treba da dobijaju terapiju u trajanju od 48 nedjelja. |
| |
| Terapiju u trajanju od 24 nedjelje treba razmotriti kod pacijenata inficiranih: |
| |
| - virusom genotipa 1 sa maloim količinom virusa (LVL) (≤800,000 IJ/mL) na početku liječenja ili |
| |
| - virusom genotipa 4 |
| |
| koji su postali HCV RNK negativni u četvrtoj nedjelji i ostali HCV RNK negativni do 24. nedjelje. Međutim, 24-nedjeljena terapija može biti povezana sa |
| povećanim rizikom od recidiva nego 48- nedjeljna terapija (vidjeti dio 5.1). Kod ovih pacijenata, pri odlučivanju o dužini trajanja terapije treba uzeti |
| u obzir podnošljivost kombinovane terapije i dodatne prognostičke faktore, kao što je npr. stepen fibroze. Još obazrivije treba razmotriti skraćenje |
| terapije kod pacijenata sa genotipom 1 i velikom količinom virusa (HVL) (> 800 000 IJ/ml) na početku terapije, koji postanu HCV RNK negativni u 4. |
| nedjelji i ostanu HCV RNK negativni u 24. nedjelji, s obzirom na to da ograničeni dostupni podaci ukazuju da to može imati značajan negativan uticaj na |
| stabilan virusološki odgovor. |
| |
| Pacijenti inficirani HCV-om genotipa 2 ili 3, koji imaju mjerljivu količinu HCV RNK u 4. nedjelji nezavisno od količine virusa prije početka liječenja, |
| treba da dobijaju terapiju u trajanju od 24 nedjelje. Liječenje u trajanju od samo 16 nedjelja može se uzeti u obzir samo kod odabranih pacijenata koji |
| su inficirani genotipom 2 ili 3 sa LVL (≤800,000 IJ/mL) na početku liječenja, a postanu HCV negativni do 4. nedjelje liječenja i ostanu HCV negativni do |
| 16. nedjelje liječenja. Uopšte, liječenje u trajanju od 16 nedjelja može se povezati sa manjim izgledima za odgovor na terapiju te je povezano sa većim |
| rizikom od relapsa nego liječenje u trajanju od 24 nedjelje (vidjeti dio 5.1). Kod ovih pacijenata, mora se prilikom odstupanja od standardnog trajanja |
| liječenja od 24 nedjelje uzeti u obzir podnošljivost kombinovane terapije kao i postojanje dodatnih kliničkih ili prognostičkih faktora kao što je stepen |
| fibroze. Skraćenje trajanja terapije kod pacijenata inficiranih genotipom 2 ili 3, sa (HVL (>800 000 IU/ml) na početku liječenja koji postanu HCV |
| negativni do 4. nedjelje, mora se opreznije razmotriti obzirom da to može trajno negativno uticati na stabilan virološki odgovor na terapiju (vidjeti |
| Tabelu 1). |
| |
| Dostupni podaci o pacijentima inficiranim virusima genotipa 5 i 6 su ograničeni; stoga se preporučuje kombinovana terapija sa 1000/1200 mg ribavirina |
| tokom 48 nedjelja. |
| |
| +:------------------:+:------------------:+:------------------:+:------------------:+ |
| | Tabela 1. Preporuke za doziranje Copegusa u kombinaciji sa peginterferonom | |
| | | |
| | alfa-2a za pacijente sa HCV | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Genotip | Dnevna doza | Trajanje terapije | Broj tableta od | |
| | | Copegusa | | 200 mg | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Genotip 1 LVL sa | <75 kg =1000 mg | 24 nedjelje ili | 5 x 200 mg | |
| | RVR * | | | | |
| | | ≥75 kg =1200 mg | 48 nedjelja | (2 ujutru, 3 | |
| | | | | uveče) | |
| | | | | | |
| | | | | 6 x 200 mg | |
| | | | | | |
| | | | | (3 ujutru, 3 | |
| | | | | uveče) | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Genotip 1 HVL sa | <75 kg =1000 mg | 48 nedjelja | 5 x 200 mg | |
| | RVR * | | | | |
| | | ≥75 kg =1200 mg | | (2 ujutru, 3 | |
| | | | | uveče) | |
| | | | | | |
| | | | | 6 x 200 mg | |
| | | | | | |
| | | | | (3 ujutru, 3 | |
| | | | | uveče) | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Genotip 4 sa RVR * | <75 kg =1000 mg | 24 nedjelje ili | 5 x 200 mg | |
| | | | | | |
| | | ≥75 kg =1200 mg | 48 nedjelja | (2 ujutru, 3 | |
| | | | | uveče) | |
| | | | | | |
| | | | | 6 x 200 mg | |
| | | | | | |
| | | | | (3 ujutru, 3 | |
| | | | | uveče) | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Genotip 1 ili 4 | <75 kg =1000 mg | 48 nedjelja | 5 x 200 mg | |
| | bez RVR* | | | | |
| | | ≥75 kg =1200 mg | | (2 ujutru, 3 | |
| | | | | uveče) | |
| | | | | | |
| | | | | 6 x 200 mg | |
| | | | | | |
| | | | | (3 ujutru, 3 | |
| | | | | uveče) | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Genotip 2 il 3 LVL | 800 mg | 16 nedjelja^((a)) | 4 x 200 mg | |
| | sa RVR ** | | ili 24 nedjelje | | |
| | | | | (2 ujutru, 2 | |
| | | | | uveče) | |
| | | | | | |
| | | | | 2 x 400 mg | |
| | | | | | |
| | | | | (1 ujutru, 1 | |
| | | | | uveče) | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Genotip 2 il 3 HVL | 800 mg | 24 nedjelje | 4 x 200 mg | |
| | sa RVR ** | | | | |
| | | | | (2 ujutru, 2 | |
| | | | | uveče) | |
| | | | | | |
| | | | | 2 x 400 mg | |
| | | | | | |
| | | | | (1 ujutru, 1 | |
| | | | | uveče) | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Genotip 2 il 3 bez | 800 mg | 24 nedjelje | 4 x 200 mg | |
| | RVR ** | | | | |
| | | | | (2 ujutru, 2 | |
| | | | | uveče) | |
| | | | | | |
| | | | | 2 x 400 mg | |
| | | | | | |
| | | | | (1 ujutru, 1 | |
| | | | | uveče) | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| |
| *RVR = brzi virusološki odgovor (HCV RNK nemjerljiva) u 4. nedjelji HCV RNK nemjerljiva u 24. nedjelji; |
| |
| RVR ** = brz virološki odgovor (HCV RNA negativan) do 4. nedjelje |
| |
| LVL = ≤800,000 IJ/mL; HVL = >800,000 IJ/mL |
| |
| ^((a))Za sada nije jasno da li veća doza lijeka Copegus (npr. 1000/1200 mg/dan zasnovano na tjelesnoj težini) rezultira većom stopom stabilnog |
| virusološkog odgovora u odnosu na dozu od 800 mg/dan, kada je liječenje skraćeno na 16 nedjelja. |
| |
| Krajnji klinički značaj skraćivanja inicijalne terapije na 16 nedjelja umjesto 24 nedjelje nije poznat, imajući u vidu potrebu za ponovim liječenjem |
| pacijenata koji nijesu odgovorili na terapiju i pacijenata koji su u relapsu. |
| |
| Hronični hepatitis C – prethodno liječeni pacijenti |
| |
| Preporučena doza Copegusa u kombinaciji sa 180 mikrograma peginterferona alfa-2a jednom nedjeljno, iznosi 1000mg dnevno ili 1200mg dnevno za pacijente |
| <75 kg i ≥75 kg, bez obzira na genotip. |
| |
| Kod pacijenata koji imaju mjerljiv virus u 12 nedjelji, terapiju bi trebalo prekinuti. Preporučeno ukupno trajanje liječenja iznosi 48 nedjelja. Kod |
| pacijenata inficiranih virusom genotipa 1, koji prethodno nijesu odgovorili na liječenje peginterferonom i ribavirinom, preporučeno ukupno trajanje |
| liječenja iznosi 72 nedjelje (vidjeti dio 5.1). |
| |
| Istovremena infekcija HIV-om i HCV-om |
| |
| Preporučena doza Copegusa, u kombinaciji sa 180 mikrograma peginterferona alfa-2a jednom nedjeljno, tokom 48 nedjelja je: |
| |
| - za pacijente inficirane HCV genotip 1 <75 kg: 1000 mg dnevno |
| |
| - za pacijente inficirane HCV genotip 1 ≥75 kg: 1200 mg dnevno |
| |
| - za pacijente inficirane drugim genotipom (osim genotipom 1): dnevna doza je 800 mg |
| |
| Trajanje terapije manje od 48 nedjelja nije odgovarajuće ispitivano. |
| |
| Predvidljivost odgovora i izostanak odgovora –pacijenti koji ranije nijesu liječeni |
| |
| Dokazano je da se kao pokazatelj stabilnog odgovora javlja rani virusološki odgovor do kraja 12. nedjelje, koji se definiše kao smanjenje količine virusa |
| za 2 log ili nemjerljive koncentracije HCV RNK. (vidjeti Tabelu 2): |
| |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Tabela 2. Prediktivna vrijednost ranog virološkog odgovora (u 12. nedjelji) pri preporučenom režimu doziranja | |
| | kombinovane terapije lijekom Copegus i peginterferonom | |
| +----------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+ |
| | Genotip | Negativna | Pozitivna | |
| | +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | | Nema odgovora | Nema stabilnog | Prediktivna | Odgovor do 12. | Stabilan | Prediktivna | |
| | | do 12. | virusološkog | vrijednost | nedjelje | virusološki | vrijednost | |
| | | nedjelje | odgovora | | | odgovor | | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Genotip 1 | 102 | 97 | 95% (97/102) | 467 | 271 | 58% (271/467) | |
| | (N=569) | | | | | | | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Genotip 2 i 3 | 3 | 3 | 100% (3/3) | 93 | 81 | 87% (81/93) | |
| | (N=96) | | | | | | | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| |
| Slična negativna prediktivna vrijednost zabilježena je kod pacijenata istovremeno inficiranih HIV-om i HCV-om koji su liječeni monoterpijom |
| peginterferonom alfa-2a (100% (130/130)) ili kombinacijom sa ribavirinom (98% (83/85)). Pozitivna prediktivna vrijednost od 45% (50/110) i 70% (59/84) |
| zabilježena je za genotip 1 i genotip 2/3 kod pacijenata istovremeno inficiranih HIV-om i HCV-om koji primaju kombinovanu terapiju. |
| |
| Predvidljivost odgovora i izostanka odgovora –prethodno liječeni pacijenti |
| |
| Kod pacijenata koji nijesu odgovorili na tretman, te se ponovo liječe 48 ili 72 nedjelje, supresija virusa u 12 nedjelji (nemjerljiva koncentracija HCV |
| RNK definisana kao <50 IU/ml) pokazala se kao predvidljiv pokazatelj stabilnog virološkog odgovora. Vjerovatnoća da se stabilan virološki odgovor neće |
| postići terapijom u trajanju od 48 ili 72 nedjelje ako se supresija virusa ne postigne u 12. nedjelji bila je 96% (363 od 380) odnosno 96% (324 od 339). |
| Vjerovatnoća da će se stabilan virološki odgovor postići terapijom u trajanju 48 odnosno 72 nedjelje ako se supresija virusa postigne u 12. nedjelji bila |
| je 35% (20 od 57) odnosno 57% (57 od 100). |
| |
| Doziranje u kombinaciji sa interferonom alfa-2a |
| |
| Doza koju treba primjeniti |
| |
| Preporučena doza Copegusa u kombinaciji sa interferon alfa-2a rastvorom za injekcije zavisi od tjelesne težine pacijenta (vidjeti Tabelu 3): |
| |
| Trajanje terapije |
| |
| Pacijente treba liječiti kombinovanom terapijom sa interferonom alfa-2a najmanje šest mjeseci. Pacijenti inficirani HCV genotip 1 kombinovanu terapiju |
| treba da primaju 48 nedjelja . Kod pacijenata koji su inficirani sa HCV drugih genotipova odluka o produženju terapije na 48 nedjelja treba da se zasniva |
| na drugim prognostičkim faktorima (kao što su virusno opterećenje prije uvođenja terapije, muški pol, starost >40 godina i dokazi o premošćavajućoj |
| fibrozi). |
| |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Tabela 3. Preporuke za doziranje Copegusa u kombinaciji sa interferonom alfa-2a | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Težina pacijenta | Dnevna doza | Trajanje terapije | Broj tableta od | |
| | (kg) | Copegusa | | 200 mg | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | < 75 | 1000 mg | 24 ili 48 nedjelja | 5 (2 ujutru, 3 | |
| | | | | uveče) | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | ≥ 75 | 1200 mg | 24 ili 48 nedjelja | 6 (3 ujutru, 3 | |
| | | | | uveče) | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| |
| Prilagođavanje doze u slučaju neželjenih reakcija |
| |
| Molimo da pročitate Sažetak karakteristika lijeka za peginterferon alfa-2a ili interferon alfa-2a za dodatne informacije o prilagođavanju doze i prekidu |
| terapije za bilo koji od ovih ljekova. |
| |
| Ako se tokom terapije lijekom Copegus ili peginterferonom alfa-2a ili interferonom alfa-2a razviju teške neželjene reakcije, prilagoditi dozu svakog od |
| ovih ljekova sve dok se neželjene reakcije ne povuku. Uputstva za prilagođavanje doza su nastala na osnovu iskustva iz kliničkih ispitivanja (vidjeti |
| Tabelu 4). |
| |
| Ako se intolerancija nastavi i nakon podešavanja doze, potrebno je razmotriti prekid terapije lijekom Copegus ili i lijekom Copegus u kombinaciji sa |
| peginterferonom alfa-2a ili interferonom alfa-2a. |
| |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Tabela 4. Uputstva za podešavanje doze ribavirina prilikom pojave anemije u | |
| | toku terapije | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Laboratorijske | Smanjiti samo dozu | Obustaviti primjenu | |
| | vrijednosti | lijeka Copegus do 600 | lijeka Copegus ako** | |
| | | mg/dan* ako je: | | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Vrijednost hemoglobina | <10 g/dl | <8,5 g/dl | |
| | kod pacijenata koji | | | |
| | nemaju kardioloških | | | |
| | bolesti | | | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Vrijednost hemoglobina | smanjenje hemoglobina | <12 g/dl uprkos | |
| | kod pacijenata koji | ≥2g/dl tokom bilo kog | primjene smanjene doze | |
| | imaju istoriju stabilne | perioda od 4 nedjelje | u periodu od 4 nedjelje | |
| | kardiološke bolesti | (trajno smanjenje doze) | | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| |
| *Pacijenti kojima je doza Copegusa smanjena na 600 mg primaju jednu tabletu od 200 mg ujutru i dvije tablete od 200 mg uveče |
| |
| ** U slučaju normalizacije laboratorijskih vrijednosti, doza lijeka Copegus se može ponovo povećati na 600 mg dnevno, i nastaviti sa daljim povećavanjem |
| do 800 mg dnevno, kao što je ljekar i propisao. Međutim, ne preporučuje se ponovno vraćanje na veće doze. |
| |
| Posebne grupe pacijenata |
| |
| Primjena lijeka kod pacijenata sa oštećenjem bubrega: Preporučeni dozni režim ribavirina (prilagođen za tjelesnu masu, gdje je granična vrijednost 75 kg) |
| dovodi do znatnog porasta koncentracija ribavirina u plazmi kod pacijenata sa oštećenjem bubrega. Nema dovoljno podataka o bezbjednosti i efikasnosti i |
| farmakokinetici ribavirina kod pacijenata sa serumskim kreatininom > 2mg/dl ili klirensom kreatinina <50 ml/min, bilo da su na hemodijalizi ili ne |
| (Vidjeti dio 5.2). Prema tome, ribavirin treba da se kod ovakvih pacijenata koristi samo kada se procijeni da je to neophodno. Terapiju treba započeti |
| (ili nastaviti ako se tokom terapije nastane oštećenje bubrega) uz maksimalnu opreznost i intenzivno praćenje koncentracija hemoglobina, i primjenom |
| korektivnih mjera gdje je to neophodno, tokom cijelog terapijskog perioda. (Vidjeti dio 4.4.). |
| |
| Primjena lijeka kod pacijenata sa oštećenjem jetre: Funkcija jetre ne utiče na farmakokinetiku ribavirina (vidjeti dio 5.2.). Prema tome, nikakvo |
| podešavanje doze lijeka Copegus nije potrebno kod pacijenata sa oštećenjem jetre. Upotreba peginterferona alfa-2a i interferona alfa-2a je |
| kontraindikovana kod pacijenata sa dekompenzovanom cirozom i drugim oblicima teških hepatičkih oštećenja. |
| |
| Primjena lijeka kod pacijenata starijih od 65 godina: Nema značajne povezanosti godina starosti pacijenata sa farmakokinetikom ribavirina. Međutim, kao i |
| kod mlađih pacijenata, prije primjene lijeka Copegus treba provjeriti bubrežnu funkciju. |
| |
| Primjena lijeka kod pacijenata mlađih od 18 godina: Terapija lijekom Copegus se ne preporučuje kod djece i adolescenata (mlađih od 18 godina), jer |
| bezbjednost i efektivnost ribavirina u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2a i interferonom alfa-2a kod ovih bolesnika nije u potpunosti procijenjena. |
| Postoje samo ograničeni podaci o bezbjednosti i efikasnosti kod djece i adolescenata (6 – 18 godina) u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2a (vidjeti |
| dio 5.1) |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Za kontraindikacije u vezi sa primjenom peginterferona alfa-2a i interferona alfa-2a pogledajte uputstva o tim ljekovima. |
| |
| - preosjetljivost na ribavirin ili na bilo koji od ekscipijenasa, vidjeti dio 6.1. |
| |
| - trudnice (vidjeti dio 4.4.. Copegus se ne smije primijeniti dok se ne dobije negativan test na trudnoću neposredno prije početka terapije. |
| |
| - Žene koje doje (vidjeti 4.6.). |
| |
| - Istorija prethodne teške srčane bolesti, uključujući i nestabilne ili nekontrolisane kardiološke bolesti u prethodnih šest mjeseci. |
| |
| - Teška disfunkcija jetre ili dekompenzovana ciroza jetre. |
| |
| - Hemoglobinopatije (npr. talasemija, anemija srpastih ćelija). |
| |
| - Uvođenje peginterferona alfa-2a je kontraindikovano kod pacijenata inficiranih HIV/HCV sa cirozom i Čajld-Pu skorom ≥ 6, izuzev ako je indirektna |
| hiperbilirubinemija uzrokovana ljekovima kao što su atazanavir i indinavir. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| +-----------------------------------------------------------------------+ |
| | Psihijatrijski i efekti na centralni nervni sistem (CNS): Ozbiljni | |
| | efekti na CNS, posebno depresija, suicidalne sklonosti i pokušaji | |
| | samoubistva zabilježeni su kod nekih pacijenata tokom primjene | |
| | kombinovane terapije lijeka Copegus sa pegintereferonom alfa-2a ili | |
| | intereferonom alfa-2a, čak i nakon obustavljanja terapije, uglavnom u | |
| | periodu do 6 mjeseci nakon terapije. Ostali efekti na CNS, | |
| | uključujući i agresivno ponašanje (ponekad upereno protiv drugih | |
| | osoba, kao ubilačke ideje) bipolarni poremećaji, manija, konfuzija i | |
| | promjene mentalnog statusa, primjećene su pri primjeni alfa | |
| | interferona. Pacijente bi trebalo pažljivo pratiti zbog pojave bilo | |
| | kakvih znakova i simptoma psihijatrijskih poremećaja. Ukoliko se | |
| | takvi simptomi pojave, ordinirajući ljekar treba da ima na umu | |
| | potencijalnu ozbiljnost ovih neželjenih efekata i da razmotri potrebu | |
| | za adekvatnim terapijskim zbrinjavanjem.Ukoliko se psihijatrijski | |
| | simptomi nastave ili pogoršaju, ili se uoče suicidalne sklonosti, | |
| | preporučuje se obustavljanje liječenja lijekom Copegus i | |
| | pegintereferonom alfa-2a ili interferonom alfa-2a, i praćenje | |
| | pacijenta, uz psihijatrijske intervencije ukoliko bude potrebno. | |
| | | |
| | Pacijenti sa postojećim ili istorijom ozbiljnih psihijatrijskih | |
| | stanja: Ukoliko se procijeni da je liječenje lijekom Copegus u | |
| | kombinaciji sa peginterferonom alfa-2a ili interferonom alfa-2a | |
| | neophodno kod pacijenata sa postojećim ili istorijom ozbiljnih | |
| | psihijatrijskih poremećaja, treba ga započeti tek nakon odgovarajuće | |
| | individualne dijagnostike i terapijskog zbrinjavanja psihijatrijskog | |
| | stanja. | |
| | | |
| | Pacijenti koji koriste/zloupotrebljavaju sredstva zavisnosti: | |
| | | |
| | Kada se liječe interferonom alfa, pacijenti zaraženi HCV-om koji | |
| | istovremeno uživaju sredstva zavisnosti (alkohol, kanabis itd.) imaju | |
| | povećan rizik za razvoj psihijatrijskih poremećaja ili pogoršanje | |
| | postojećih psihijatrijskih poremećaja. Ukoliko se procijeni da je | |
| | liječenje interferonom alfa kod ovih pacijenata neophodno, treba | |
| | pažljivo procijeniti da li postoje propratne psihijatrijske bolesti | |
| | ili rizik od uživanja drugih sredstava zavisnosti te ih na | |
| | odgovarajući način zbrinuti prije početka liječenja. Pri procjeni | |
| | stanja, liječenju i praćenju pacijenta po potrebi treba razmotriti | |
| | interdisciplinarni pristup, uključujući psihijatra/psihoterapeuta ili | |
| | specijalistu za liječenje zavisnosti. Pacijente treba pažljivo | |
| | nadgledati tokom terapije pa i nakon prekida terapije. Preporučuje se | |
| | rana intervencija u slučaju ponovne pojave ili novonastalog | |
| | psihijatrijskog poremećaja ili uživanja sredstava zavisnosti. | |
| | | |
| | Rast i razvoj (djeca i adolescenti): | |
| | | |
| | Tokom liječenja pacijenata u uzrastu od 5 do 17 godina i trajanju do | |
| | 48 nedjelja često su zabilježeni gubitak tjelesne težine i zastoj u | |
| | rastu (vidjeti djelove 4.8 i 5.1). | |
| | | |
| | Nakon 2 godine od završetka liječenja lijekom pegasys 16% | |
| | pedijatrijskih pacijenata ostalo je 15 percentila ili više ispod | |
| | početne krive tjelesne težine, a 11% njih je ostalo 15 percentila ili | |
| | više ispod početne krive tjelesne visine. | |
| | | |
| | Procjena odnosa koristi i rizika za svako pojedino dijete: | |
| | | |
| | Očekivanu korist od liječenja treba pažljivo odvagati u odnosu na | |
| | nalaze o bezbjednosti primjene kod djece i adolescenata zabilježene u | |
| | kliničkim studijama (vidjeti djelove 4.8 i 5.1). | |
| | | |
| | - važno je uzeti u obzir da kombinovana terapija izaziva zastoj u | |
| | rastu. | |
| | | |
| | - rizik treba odvagati u odnosu na karakteristike bolesti kod | |
| | djeteta, kao što su dokaz progresije bolesti (naročito fibroza), | |
| | popratne bolesti koje mogu negativno uticati na progresiju bolesti | |
| | (poput istovremene infekcije hiv-om) te prognostički faktori odgovora | |
| | (hcv genotip i virusno opterećenje). | |
| | | |
| | Kad god je to moguće, dijete treba liječiti nakon pubertetskog zamaha | |
| | rasta kako bi se smanjio rizik od zastoja u rastu. Nema podataka o | |
| | dugoročnim efektima na polno sazrijevanje. | |
| +-----------------------------------------------------------------------+ |
| |
| Molimo da pročitate Sažetak karakteristika lijeka za peginterferon alfa-2a ili interferon alfa-2a za dodatne informacije o posebnim upozorenjima i |
| mjerama opreza za upotrebu za bilo koji od ovih ljekova. |
| |
| Svim pacijentima prije uključivanja u studije sa hroničnim hepatitisom C, rađena je biopsija jetre ali u nekim slučajevima (tj. kod pacijenata sa |
| genotipom 2 ili 3), terapija može biti moguća i bez histološke potvrde. Prije početka liječenja u obzir treba uzeti tekuće smjernice za terapiju, kao i |
| eventualnu potrebu za izvođenjem biopsije jetre. |
| |
| Kod pacijenata sa normalnim ALT, progresija fibroze nastaje u prosjeku sporije nego kod pacijenata sa povišenim ALT. Ovo treba posmatrati u vezi sa |
| drugim faktorima, kao što su HCV genotip, starost, ekstrahepatičke manifestacije, rizik od prenošenja, koji utiču na donošenje odluke o eventualnom |
| liječenju. |
| |
| Teratogeni rizik: vidjeti 4.6. |
| |
| Prije započinjanja terapije ribavirinom, ljekar mora da detaljno obavijesti pacijenta o teratogenim rizicima koje nosi ribavirin, neophodnosti efikasne i |
| kontinuirane kontracepcije, mogućnosti da kontraceptivne metode ne budu efikasne i mogućim posljedicama trudnoće tokom terapije ribavirinom. Za |
| laboratorijsko praćenje trudnoće pogledajte dio Laboratorijski testovi. |
| |
| Kancerogenost: Ribavirin je mutagen u nekim in vivo i in vitro procjenama genotoksičnosti. Ne može se isključiti potencijalno kancerogeno dejstvo |
| ribavirina (vidjeti 5.3.). |
| |
| Hemoliza i kardiovaskularni sistem: Smanjenje nivoa hemoglobina na <10 g/dl zabilježeno je kod najviše 15% pacijenata koji su dobijali 1000/1200 mg |
| Copegusa tokom 48 nedjelja u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2a i do 19% pacijenata koji su ga dobijali u kombinaciji sa interferonom alfa-2a. Kada |
| je Copegus 800 miligrama kombinovan sa peginterferonom alfa-2a tokom 24 nedjelje, 3% pacijenata je imalo pad nivoa hemoglobina na <10 g/dl. Rizik od |
| razvoja anemije je veći kod žena. Iako ribavirin nema direktnog kardiovaskularnog dejstva, anemija vezana za lijek Copegus može da dovede do pogoršanja |
| srčane funkcije, ili pogoršavanja simptoma koronarne bolesti, ili i jednog i drugog. Prema tome, lijek Copegus se mora davati oprezno pacijentima koji |
| već pate od srčanih bolesti. Kardiološki status se mora procijeniti prije započinjanja terapije i pratiti klinički tokom same terapije. Ako dođe do |
| pogoršanja, terapiju treba obustaviti (vidjeti dio 4.2.). Pacijenti sa istorijom kongestivne srčane insuficijencije, infarkta miokarda i/ili prethodnih |
| ili tekućih aritmijskih poremećaja moraju se pažljivo pratiti. Preporučuje se da se, kod pacijenata koji već imaju kardiološke abnormalnosti, radi |
| elektrokardiogram prije i tokom terapije. Srčane aritmije (prije svih supraventrikularne) obično reaguju na konvencionalnu terapiju, ali može biti |
| potreban i prekid terapije. |
| |
| U literaturi su prijavljeni slučajevi pancitopenije i supresuje kostne srži koji se javljaju unutar 3. do 7. nedjelje nakon primjene ribavirina i |
| peginterferona konkomitantno sa azatioprinom. Ova mijelotoksičnost je reverzibilnog karaktera i povlači se za 4 do 6 nedjelja nakon obustave antivirusne |
| terapije za HCV i konkomitantnog azatioprina i nije se javljalala nakon ponovnog uvodjenja ili primjene ovih ljekova kao monoterapije. (vidjeti dio 4.5). |
| |
| Primjena kombinovane terapije lijekom Copegus i peginterferonom alfa -2a kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom C , koji nijesu odgovorili na prethodnu |
| terapiju nije adekvatno ispitana kod pacijenata koji su prekinuli terapiju zbog pojave hematoloških neželjenih dogadjaja. Ljekari koji razmatraju |
| liječenje ovih pacijenata moraju pažljivo procijeniti odnos koristi i rizika od ponovne terapije. |
| |
| Akutna preosjetljivost: Ako se razvije akutna reakcija preosjetljivosti (na pr. urtikarija, angioedem, bronhokonstrikcija, anafilaksa), lijek Copegus se |
| mora odmah obustaviti i mora se uvesti odgovarajuća medikamentozna terapija. Prolazne ospe ne iziskuju prekid terapije. |
| |
| Funkcija jetre: Kod pacijenata koji razviju dokaze o hepatičkoj dekompenzaciji tokom terapije, lijek Copegus u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2a ili |
| interferonom alfa-2a treba obustaviti. Kada je porast ALT nivoa progresivan i klinički značajan, uprkos smanjenju doze, ili je praćen povišenim nivoom |
| direktnog bilirubina, terapiju treba prekinuti. |
| |
| Bubrežna insuficijancija: Farmakokinetika ribavirina je izmijenjena kod pacijenata sa bubrežnom disfunkcijom zbog smanjenja klirensa kod tih pacijenata. |
| Prema tome, preporučuje se da se bubrežna funkcija procjenjuje kod svih pacijenata prije uvođenja lijeka Copegus, određivanjem klirensa kreatinina |
| pacijenata. Značajni porast koncentracija ribavirina u plazmi viđa se pri preporučenim režimima doziranja kod pacijenata sa serumskim kreatininom >2mg/dl |
| ili klirensom kreatinina <50 ml/minut. Nema dovoljno podataka o bezbjednosti i efikasnosti i farmakokinetici lijeka Copegus kod ovakvih pacijenata da bi |
| se se podržala preporuka za podešavanje doze. Terapiju lijekom Copegus ne treba započeti (niti nastavljati ako dođe do bubrežne insuficijencije tokom |
| terapije) kod ovakvih pacijenata, bilo da su na hemodijalizi ili ne, osim ukoliko se ne procijeni da je to neophodno. Potrebna je izuzetna pažnja. |
| Koncentracije hemoglobina treba intenzivno pratiti tokom terapije i preduzimati korektivne mjere po potrebi (vidi dio 4.2.). |
| |
| Promjene na očima: Lijek Copegus se koristi u kombinovanoj terapiji sa alfa-interferonima. U rijetkim slučajevima kombinovane terapije sa |
| alfa-interferonima zabilježena je retinopatija, uključujuči i retinalne hemoragije, eksudati na očnom dnu po tipu „cotton wool spots“, papiloedem, |
| optičku neuropatiju i obstrukciju retinalne arterije ili vene, što može dovesti do gubitka vida. Svim pacijentima prije početka terapije treba obaviti |
| ispitivanje očiju. Svakom pacijentu koji primijeti smanjenje ili gubitak vida mora se obaviti hitan i kompletan pregled očiju. Pacijenti sa već |
| postojećim oftalmološkim poremećajima (npr. dijabetesna ili hipertenzivna retinopatija) treba da idu na periodična oftalmološka ispitivanja tokom |
| kombinovane terapije sa alfa interferonima. Kombinovanu terapiju sa alfa-interferonima treba obustaviti kod pacijenata kod kojih se razviju novi ili |
| pogoršaju postojeći oftalmološki poremećaji. |
| |
| Transplantacija: Bezbjednost i efikasnost terapije peginterferonom alfa-2a i lijekom Copegus nije još definisana kod pacijenata sa transplantiranom |
| jetrom i transplantiranim drugim organima. Odbacivanje grafta nakon transplantacije jetre i bubrega je opisano kod monoterapije peginterferonom alfa-2a, |
| ili u kombinaciji sa lijekom Copegus. |
| |
| Istovremena infekcija HIV-om i HCV-om: Molimo da pažljivo pročitate Sažetak karakteristika lijeka za antiretrovirusne ljekove koji se uzimaju paralelno s |
| hcv terapijom da biste bili svjesni toksičnih specifičnosti i načina zbrinjavanja za svaki proizvod, kao i potencijala za preklapanje toksičnosti sa |
| peginterferonom alfa-2a uz ribavirin ili bez njega. U studiji NR 15961, pacijenti koji su paralelno dobijali stavudin i interferon uz ribavirin ili bez |
| njega, incidencija pankreatitisa i/ili laktoacidoze bila je 3% (12/398). |
| |
| Pacijenti sa hroničnim hepatitisom C i HIV ko-infekcijom koji primaju visoko aktivnu anti-retrovirusnu terapiju (HAART) mogu biti izloženi povećanom |
| riziku od teških neželjenih dejstava (na pr. laktoacidoze, periferne neuropatije, pankreatitisa). |
| |
| Pacijenti sa ko-infekcijom i uznapredovalom cirozom koji primaju HAART terapiju, mogu biti izloženi i povišenom riziku od hepatičke dekompenzacije i |
| moguće smrti ako budu liječeni lijekom Copegus u kombinaciji sa interferonima. U referentne vrijednosti kod ko-inficiranih pacijenata sa cirozom koje |
| mogu biti povezane sa hepatičkom dekompenzacijom spadaju: povišeni bilirubin u serumu, smanjeni hemoglobin, povišene alkalne fosfataze ili smanjeni broj |
| trombocita, kao i terapija didanozinom (ddI). Prema tome, treba biti oprezan kada se dodaje peginterferon alfa-2a i lijeka Copegus uz terapiju HAART |
| (vidjeti dio 4.5.). |
| |
| Istovremena primjena ribavirina sa zidovudinom se ne preporučuje zbog povećanog rizika od anemije (vidjeti dio 4.5) |
| |
| Tokom terapije pacijenata inficiranih HIV/HCV virusom treba pažljivo pratiti znake i simptome pojave hepatičke dekompenzacije (uključujući ascites, |
| encefalopatiju, krvarenje iz variksa jednjaka, poremećaj sintetske funkcije jetre; npr. Child-Pugh skor 7 ili više). Child-Pugh skor može biti izmijenjen |
| zbog faktora zavisnih od terapije (tj. indirektna hiperbilirubinemija, snižen albumin) i nije obavezno povezan sa hepatičkom dekompenzacijom. Terapiju |
| lijekom Copegus i peginterferonom alfa-2a treba odmah prekinuti kod pacijenata kod kojih je došlo do hepatičke dekompenzacije. |
| |
| Istovremena primjena lijeka Copegus sa didanozinom se ne preporučuje zbog rizika od mitohondrijalne toksičnosti (vidjeti dio 4.5). Štaviše, istovremenu |
| primjenu lijeka Copegus i stavudina treba izbjegavati kako bi se ograničio rizik od preklapanja mitohondrijalne toksičnosti. |
| |
| Laboratorijski testovi: Standardni hematološki testovi i biohemija krvi (kompletna krvna slika i diferencijalna slika, broj trombocita, elektroliti, |
| kreatinin u serumu, funkcionalni testovi jetre, mokraćna kisjelina) moraju se uraditi kod svih pacijenata prije nego što se terapija započne. Ovdje |
| dajemo prihvatljive referentne vrijednosti prije uvođenja terapije koje se mogu smatrati smjernicama prije uvođenja Copegusa u kombinaciji sa |
| peginterferonom alfa-2a ili interferonom alfa-2a: |
| |
| Hemoglobin ≥12 g/dl (žene); ≥13 g/dl (muškarci) |
| |
| Trombociti ≥90.000/mm³ |
| |
| Broj neutrofila ≥1.500/mm³ |
| |
| Kod pacijenata inficiranih HIV/HCV virusom, postoje ograničeni podaci o efikasnosti i bezbjednosti (N=51) kod ispitanika sa brojem CD4 ćelija ispod 200 |
| ćelija/μL. Prema tome, potreban je oprez kod pacijenata koji imaju mali broj CD4 ćelija. |
| |
| Laboratorijsku procjenu treba sprovoditi 2. i 4. nedjelje terapije i potom periodično kako je već klinički primjereno. |
| |
| Žene u reproduktivnom periodu: Žene se moraju podvrgavati rutinskim testovima na trudnoću koji se rade jednom mjesečno tokom terapije i 4 mjeseca nakon |
| završetka liječenja. Žene koje su partnerke muških pacijenata moraju se takođe podvrgavati rutinskim testovima na trudnoću koji se rade jednom mjesečno |
| tokom terapije i 7 mjesecinakon završetka liječenja. |
| |
| Vrijednosti mokraćne kisjeline mogu se povećati tokom terapije lijekom Copegus zbog hemolize, pa se potencijal za razvoj gihta mora pažljivo pratiti kod |
| pacijenata koji imaju ovu predispoziciju. |
| |
| Dentalni i periodontalni poremećaji: Dentalni i periodontalni poremećaji, koji mogu dovesti od gubitka zuba, zabilježeni su kod pacijenata koji su |
| primali kombinovanu terapiju lijekom Copegus i peginterferonom alfa-2a. Štaviše, suvoća usta može dovesti do oštećenja zuba i mukoznih membrana usta |
| tokom dugotrajne terapije kombinacijom ljekova Copegus i peginterferona alfa-2a. Pacijenti treba da peru zube barem dva puta dnevno i da redovno idu na |
| stomatološke preglede. Čak, kod nekih pacijenata može se javiti povraćanje. Ukoliko se javi ova reakcija, treba im savjetovati da detaljno isperu usta |
| nakon toga. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ispitivanja interakcije sprovedena su sa ribavirinom u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2a i interferonom alfa-2a i antacidima. Koncentracije |
| ribavirina su slične kada se daje samostalno ili u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2a i interferonom alfa-2a. |
| |
| Potencijalne interakcije moguće su tokom prva dva mjeseca (5 poluvremena eliminacije za ribavirin) po obustavljanju terapije lijekom Copegus zbog |
| njegovog dugog poluvremena eliminacije. |
| |
| Rezultati in vitro studija u kojima su korišćeni preparati mikrozoma jetre pacova i čovjeka nijesu ukazali na metabolizam ribavirina koji bi bio |
| posredovan citohrom P450 enzimima. Ribavirin ne inhibira citohrom P450 enzime. Nema dokaza ni iz ispitivanja toksičnosti da ribavirin indukuje enzime |
| jetre. Prema tome, postoji minimalni potencijal za interakcije posredovane enzimina P450. |
| |
| Antacidi: Biološka raspoloživot ribavirina od 600 miligrama smanjuje se sa istovremenim davanjem antacida koji sadrže magnezijum, aluminijum i metikon; |
| AUC_(tf) smanjuje se za 14%. Moguće je da je smanjena biološka raspoloživost u ovoj studiji posljedica usporenog transporta ribavirina ili izmijenjenog |
| pH. Ova interakcija se ne smatra klinički relevantnom. |
| |
| Analozi nukleozida: Pokazano je da ribavirin in vitro inhibira fosforilaciju zidovudina i stavudina. Klinički značaj ovih nalaza nije poznat. Međutim, |
| ovi in vitro nalazi ukazuju na mogućnost da paralelno uzimanje lijeka Copegus sa zidovudinom ili stavudinom može da dovede do povećane koncentracije |
| HIV-a u plazmi. Prema tome, preporučuje se da se pažljivo prate nivoi HIV RNK u plazmi kod pacijenata koji se paralelno liječe lijekom Copegus i jednim |
| od ova dva lijeka. Ako dođe do porasta nivoa HIV RNK, upotreba lijeka Copegus paralelno sa inhibitorima reverzne transkriptaze mora se preispitati. |
| |
| Didanozin (ddI): Istovremena primjena ribavirina i didanozina se ne preporučuje. Kada se didanozin primjenjuje istovremeno sa ribavirinom, izloženost |
| didanozinu ili njegovom aktivnom metabolitu (dideoksiadenozin 5’-trifosfat) se in vitro povećava. Slučajevi fatalnog gubitka funkcije jetre, kao i |
| periferna neuropatija, pankreatitis i simptomatska hiperlaktacidemija/laktoacidoza prijavljeni su pri primjeni sa ribavirinom. |
| |
| Azatioprin: Ribavirin, pošto ima inhibirajući efekat na inozin monofosfat dehidrogenazu, može ometati metabolizmom azatioprina koji bi mogao da dovede do |
| akumulacije 6-metiltionizin monofosfata (6-MTIMO), koji je povezan sa mijelotoksičnošću kod pacijenata koji su liječeni azatioprinom. Istovremenu |
| upotrebu lijeka Copegus i peginterferona alfa-2a sa azatioprinom treba izbjegavati. U pojedinačnim slučajevima kada korist od istovremene primjene lijeka |
| Copegus sa azatioprinom prevazilazi potencijalni rizik, preporučuje se stalan hematološki monitoring da bi se prepoznali znaci mijelotoksičnosti u čijem |
| slučaju treba prekinuti tretman ovim ljekovima (vidjeti dio 4.4). |
| |
| Pacijenti istovremeno inficirani HIV-om i HCV-om |
| |
| Nijesu zabilježeni dokazi interakcija ljekova kod 47 pacijenata inficiranih sa HIV-HCV koji su završili 12-nedjeljnu farmakokinetičku podstudiju |
| ispitivanja dejstva ribavirina na intraćelijsku fosforilaciju nekih nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze (lamuvidin i zidovudin ili stavudin). |
| Međutim, zbog visoke varijabilnosti, intervali pouzdanosti su bili veoma široki. Izgleda da koncentracija ribavirina u plazmi nije pod uticajem |
| paralelnog davanja nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze (NRTI). |
| |
| Zabilježeno je pogoršanje anemije uzrokovano upotrebom ribavirina kada se koristi u kombinaciji sa zidovudinom u liječenju HIV-a, iako tačni mehanizmi |
| nijesu još uvijek razjašnjeni. Istovremena primjena ribavirina sa zidovudinom se ne preporučuje zbog povećanog rizika od anemije. (vidjeti dio 4.4). |
| Treba uzeti u razmatranje zamjenu zidovudina unutar kombinovanog ART režima ukoliko je on već uspostavljen. Ovo je posebno značajno kod pacijenta koji |
| imaju istoriju anemije indukovane zidovudinom. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pretklinički podaci: Kod svih životinjskih vrsta kod kojih su obavljena odgovarajuća ispitivanja pokazan je značajan teratogeni i/ili embricidni |
| potencijal ribavirina čak i kada se koristi u dozama koje su daleko ispod doza koje se preporučuju za kliničku upotrebu. Zabilježene su malformacije |
| lobanje, nepca, očiju, vilice, udova, kostura i gastrointestinalnog trakta. Incidencija i težina teratogenih dejstava povećavali su se sa povećanjem doze |
| ribavirina. Bilo je smanjeno preživljavanje fetusa i potomstva. |
| |
| Žene: Lijek Copegus ne smiju koristiti trudne žene (vidjeti dio 4.3 i 4.4.). Mora se posebno voditi računa da žene izbjegavaju trudnoću. Terapija lijekom |
| Copegus se ne smije započinjati dok se ne dobije negativan test na trudnoću neposredno prije započinjanja terapije. Može se desiti da svaka metoda |
| kontracepcije zakaže. Prema tome, od presudnog je značaja da žene koje mogu da rađaju koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije i 4 mjeseca po |
| okončanju terapije. Tokom ovog perioda moraju se rutinski raditi testovi na trudnoću svakog mjeseca. Ako do trudnoće dođe tokom ove terapije ili u roku |
| od 6 mjeseci po prestanku terapije, pacijentkinji se mora objasniti značajan teratogeni rizik ribavirina na fetus. |
| |
| Pacijenti muškog pola i njihove partnerke: Mora se voditi računa da se izbjegava trudnoća partnerki pacijenata muškog pola koji primaju lijek Copegus. |
| Ribavirin se nagomilava intraćelijski i iz tijela se eliminiše veoma sporo. U ispitivanjima na životinjama, ribavirin je dovodio do promjena u spermi u |
| dozama koje su bile ispod kliničkih. Nije poznato da li će ribavirin sadržan u spermi iskazuje svoj teratogeni efekat pri oplodnji jajne ćelije. Prema |
| tome i pacijenti muškog pola i njihove partnerke koje mogu da rađaju treba savjetovati da koriste efikasne oblike kontracepcije tokom terapije i tokom 7 |
| mjeseci po okončanju terapije. Test na trudnoću treba uraditi prije početka terapije. Muškarcima čije su partnerke već trudne treba savjetovati da |
| koriste kondom da se na najmanju mjeru svede prenošenje ribavirina na partnerku. |
| |
| Dojenje: Nije poznato da li se ribavirin izlučuje u majčino mlijeko. Zbog rizika od pojave neželjenih reakcija kod odojčadi, dojenje se mora prekinuti |
| prije početka ove terapije. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Lijek Copegus nema ili ima zanemarljiv uticaj na ove aktivnosti. Međutim, peginterferon alfa-2a ili interferon alfa-2a koji se koriste u kombinaciji mogu |
| imati uticaja. Molimo da za dodatne informacije pročitate Sažetak karakteristika lijeka za peginterferon alfa-2a ili interferon alfa-2a. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za peginterferona alfa-2a ili interferona alfa-2a za dodatne neželjene reakcije za bilo koji od ovih proizvoda. |
| |
| Neželjeni događaji prijavljeni kod pacijenata koji primaju lijek Copegus u kombinaciji sa interferonom alfa-2a su u suštini isti kao i oni prijavljeni |
| kod pacijenata koji primaju lijek Copegus u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2a. |
| |
| Unutar svake grupe učestalosti, neželjeni efekti su prikazani po opadajućoj ozbiljnosti. |
| |
| Hronični hepatitis C |
| |
| Najčešće prijavljeni neželjeni događaji u vezi sa lijekom Copegus u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2a u dozi od 180 mcg bili su uglavnom blagi do |
| umjereni. Većina neželjenih događaja se mogla kontrolisati bez obustavljanja terapije. |
| |
| Hronični hepatitis C kod pacijenata koji nijesu odgovarali na prethodnu terapiju |
| |
| Uopšte, bezbjednosni profil lijeka Copegus u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2a kod pacijenata koji nijesu odgovarali na prethodnu terapiju je bio |
| sličan kao i kod prethodno neliječenih pacijenata. U kliničkoj studiji kod pacijenata koji nijesu prethodno odgovarali na pegilovani interferon |
| alfa-2b/ribavirin, koji su bili na tretmanu ili 48 ili 72 nedjelje, učestalost isključivanja zbog neželjenih događaja ili laboratorijskih abnormalnosti |
| usljed tretmana peginterferonom alfa-2a i lijekom Copegus bila je 6%, odnosno 7%, u grupi pacijenata liječenih 48 nedjelja, odnosno 12% i 13% u grupi |
| pacijenata liječenih 72 nedjelje. Slično, kod pacijenata sa postojećom cirozom ili potencijalnom cirozom, učestalost prekidanja terapije peginterferonom |
| alfa-2a i lijekom Copegus bila je veća u grupi pacijenata koja je bila na tretmanu 72 nedjelje (13% i 15%) nego u grupi koja je bila na tretmanu 48 |
| nedjelja (6% i 6%). Pacijenti koji su bili isključeni sa prethodnog tretmana pegilovanim interferonom alfa-2a/ribavirin zbog hematološke toksičnosti su |
| potpuno izostavljeni od uključivanja u ovu kliničku studiju. |
| |
| U drugoj kliničkoj studiji, pacijenti koji nijesu odgovarali na prethodnu terapiju sa uznapredovalom fibrozom ili cirozom (Ishak skor od 3 do 6) i nivoom |
| trombocita na početku studije manjim od 50000/mm³ su bili na tretmanu 48 nedjelja. Hematološke laboratorijske abnormalnosti su primijećene tokom prvih 20 |
| nedjelja uključujući anemiju (26% pacijenata su imali nivo hemoglobina manji od 10g/dl), neutropeniju (30 % su imali ANC manji od 750/mm³) i |
| trombocitopeniju (13% su imali broj trombocita manji od 50000/mm³) (vidjeti dio 4.4). |
| |
| Hronični hepatitis C i infekcija HIV-om |
| |
| Kod pacijenata inficiranih istovremeno HIV-om i HCV-om, profil kliničkih neželjenih događaja koji je prijavljen za terapiju peginterferonom alfa-2a (sam |
| ili u kombinaciji sa ribavirinom) bio je sličan onim koji su zabilježeni kod pacijenata koji imaju HCV monoinfekciju. Kod pacijenata sa inficiranih |
| HIV/HCV-om koji dobijaju kombinovanu terapiju lijekom Copegus i peginterferonom alfa-2a, sljedeći neželjeni efekti prijavljeni su kod ≥1% do ≤2% |
| pacijenata: hiperlaktacidemija/laktična acidoza, influenca, pneumonija, poremećaj labilnosti, apatija, zujanje u ušima, faringolaringealni bol, stečena |
| lipodistrofija i hromaturija. Terapija peginterferonom alfa-2a je povezana sa smanjenjem apsolutnog broja CD4+ ćelija u prve četiri nedjelje, bez |
| smanjenja procenta CD4+ ćelija. Smanjenje broja CD4+ ćelija bilo je reverzibilno po smanjenju doze ili prekidu terapije. Upotreba peginterferona alfa-2a |
| nije imala primjetnog negativnog uticaja na kontrolu HIV viremije tokom terapije ili praćenja. Ograničeni podaci o bezbjednosti postoje za pacijente sa |
| ko-infekcijom i brojem CD4+ ćelija <200/μl (vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za peginterferon alfa-2a). |
| |
| U Tabeli 5 prikazani su neželjeni efekti prijavljeni kod pacijenata koji su primali terapiju lijekom Copegus i peginterferonom alfa-2a ili interferonom |
| alfa-2a. |
| |
| +--------------------+-----------------+-------------------+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+ |
| | Tabela 5 Neželjeni efekti prijavljeni kod HCV pacijenata koji su primali terapiju lijekom Copegus u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2a | |
| +--------------------+-----------------+-------------------+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+ |
| | Sistem organa | Vrlo česti | Česti | Povremeni | Rijetki | Vrlo rijetki | Nepoznate | |
| | | ≥1/10 | | | | | učestalosti* | |
| | | | ≥1/100 do <1/10 | ≥1/1000 do | ≥1/10,000 do | <1/10,000 | | |
| | | | | | <1/1000 | | | |
| | | | | <1/100 | | | | |
| +--------------------+-----------------+-------------------+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+ |
| | Infekcije i | | Infekcije gornjih | Infekcije donjih | Endokarditis, | | | |
| | infestacije | | respiratornih | respiratornih | | | | |
| | | | puteva, | puteva, | zapaljenje | | | |
| | | | bronhitis, oralna | | spoljašnjeg uha | | | |
| | | | kandidijaza, | pneumonija, | | | | |
| | | | herpes simplex | infekcije | | | | |
| | | | | urinarnog trakta, | | | | |
| | | | | infekcije kože | | | | |
| +--------------------+-----------------+-------------------+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+ |
| | Benigne i maligne | | | Maligne hepatične | | | | |
| | neoplazme | | | neoplazme | | | | |
| +--------------------+-----------------+-------------------+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+ |
| | Poremećaji krvi i | Anemija | Trombocitopenija, | | Pancitopenija | Aplastična anemija | Izolovana aplazija | |
| | limfnog sistema | | limfadenopatija | | | | eritrocita | |
| +--------------------+-----------------+-------------------+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+ |
| | Poremećaji imunog | | | Sarkoidoza, | Anafilaksa, | Idiopatska ili | Odbacivnje jetrinog | |
| | sistema | | | | sistemski lupus | trombotična | i bubrežnog grafta | |
| | | | | tiroiditis | eritematozus, | trombocitopenijska | | |
| | | | | | | purpura | Vog-Kojanagi-Harada | |
| | | | | | reumatoidni | | bolest | |
| | | | | | artritis | | | |
| +--------------------+-----------------+-------------------+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+ |
| | Endokrini | | Hipotiroidizam, | Dijabetes | | | | |
| | poremećaji | | hipertiroidizam | | | | | |
| +--------------------+-----------------+-------------------+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+ |
| | Poremećaji | Anoreksija | | Dehidracija | | | | |
| | metabolizma i | | | | | | | |
| | ishrane | | | | | | | |
| +--------------------+-----------------+-------------------+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+ |
| | Psihijatrijski | Depresija, | Promjene | Suicidalne | Suicid, psihotični | | Manija, bipolarni | |
| | poremećaji | nesanica | raspoloženja, | sklonosti, | poremećaji | | poremećaji, | |
| | | | emocionalni | | | | ubilačke ideje | |
| | | | poremećaji, | halucinacije, | | | | |
| | | | anksioznost, | bijes | | | | |
| | | | | | | | | |
| | | | agresivnost, | | | | | |
| | | | nervoza, | | | | | |
| | | | smanjenje libida | | | | | |
| +--------------------+-----------------+-------------------+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+ |
| | Poremećaji nervnog | Glavobolja, | Oslabljena | Periferna | Koma, konvulzije, | | | |
| | sistema | vrtoglavica, | memorija, | neuropatija | paraliza lica | | | |
| | | slabljenje | sinkopa, slabost, | | | | | |
| | | koncentracije | migrena, | | | | | |
| | | | hipoestezija, | | | | | |
| | | | hiperestezija, | | | | | |
| | | | parestezija, | | | | | |
| | | | tremor, oštećenje | | | | | |
| | | | čula ukusa, | | | | | |
| | | | košmari, | | | | | |
| | | | somnolencija | | | | | |
| +--------------------+-----------------+-------------------+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+ |
| | Poremećaji oka | | Omaglice, bol u | Retinalna | Optička | Gubitak vida | Ozbiljno odvajanje | |
| | | | oku, zapaljenje | hemoragija | neuropatija, | | retine | |
| | | | oka, | | papiloedem, | | | |
| | | | kseroftalmija | | retinalni | | | |
| | | | | | vaskularni | | | |
| | | | | | poremećaji, | | | |
| | | | | | retinopatija, | | | |
| | | | | | | | | |
| | | | | | kornealne | | | |
| | | | | | ulceracije | | | |
| +--------------------+-----------------+-------------------+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+ |
| | Poremećaji uha i | | Vertigo, bol u | Gubitak sluha | | | | |
| | labirinta | | uhu | | | | | |
| +--------------------+-----------------+-------------------+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+ |
| | Srčani poremećaji | | Tahikardija, | | Infarkt miokarda, | | | |
| | | | palpitacije, | | kongestivna srčana | | | |
| | | | periferni edem | | insuficijencija, | | | |
| | | | | | angina, | | | |
| | | | | | supraventrikularna | | | |
| | | | | | tahikardija | | | |
| | | | | | aritmija, | | | |
| | | | | | atrijalna | | | |
| | | | | | fibrilacija, | | | |
| | | | | | perikarditis | | | |
| +--------------------+-----------------+-------------------+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+ |
| | Vaskularni | | Napad vreline | Hipertenzija | Cerebralna | | | |
| | poremećaji | | | | hemoragija | | | |
| +--------------------+-----------------+-------------------+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+ |
| | Respiratorni, | Dispnea, kašalj | Dispnea pri | Vizing | Intersticijalna | | | |
| | torakalni i | | naporu, | | pneumonija sa | | | |
| | medijastinalni | | epistaksa, | | fatalnim ishodom, | | | |
| | poremećaji | | nazofaringitis, | | plućna embolija | | | |
| | | | kongestija | | | | | |
| | | | sinusa, nazalna | | | | | |
| | | | kongestija, | | | | | |
| | | | rinitis, bolno | | | | | |
| | | | grlo | | | | | |
| +--------------------+-----------------+-------------------+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+ |
| | Gastrointestinalni | Dijareja, | Povraćanje, | Gastrointestinalno | Peptički ulkus, | | | |
| | poremećaji | mučnina, | dispepsija, | krvarenje, | pankreatitis | | | |
| | | abdominalni bol | disfagija, | heilitis, | | | | |
| | | | ulceracije u | gingivitis | | | | |
| | | | ustima, krvarenje | | | | | |
| | | | desni, glositis, | | | | | |
| | | | stomatitis, | | | | | |
| | | | flatulencija, | | | | | |
| | | | opstipacija, suva | | | | | |
| | | | usta | | | | | |
| +--------------------+-----------------+-------------------+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+ |
| | Hepato-bilijarni | | | Hepatična | Insuficijencija | | | |
| | poremećaji | | | disfunkcija | jetre, holangitis, | | | |
| | | | | | | | | |
| | | | | | masna jetra | | | |
| +--------------------+-----------------+-------------------+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+ |
| | Poremećaji kože i | Alopecija, | Raš, pojačano | | | Toksična | | |
| | potkožnog tkiva | dermatitis, | znojenje, | | | epidermalna | | |
| | | pruritis, suva | psorijaza, | | | nekroliza, | | |
| | | koža | urtikarija, | | | Stevens-Johnson-ov | | |
| | | | ekcem, poremećaji | | | sindrom, | | |
| | | | kože, | | | angioedem, | | |
| | | | fotosenzitivne | | | multiformni eritem | | |
| | | | reakcije, noćno | | | | | |
| | | | znojenje | | | | | |
| +--------------------+-----------------+-------------------+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+ |
| | Poremećaji | Mialgija, | Bol u leđima, | | Miozitis | | Rabdomioliza | |
| | mišićno-skeletnog | artralgija | artritis, mišićna | | | | | |
| | i vezivnog tkiva | | slabost, bol u | | | | | |
| | | | kostima, bol u | | | | | |
| | | | vratu, | | | | | |
| | | | mišićno-skeletni | | | | | |
| | | | bol, grčevi u | | | | | |
| | | | mišićima | | | | | |
| +--------------------+-----------------+-------------------+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+ |
| | Poremećaji bubrega | | | | | | Bubrežna | |
| | i urinarnog | | | | | | insuficijencija, | |
| | sistema | | | | | | nefrotski sindrom | |
| +--------------------+-----------------+-------------------+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+ |
| | Poremećaji | | Impotencija | | | | | |
| | reproduktivog | | | | | | | |
| | sistema i dojki | | | | | | | |
| +--------------------+-----------------+-------------------+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+ |
| | Opšti poremećaji i | Pireksija, | Bol u grudima, | | | | | |
| | reakcije na mjestu | rigori, bol, | bolest slična | | | | | |
| | primjene | astenija, umor, | gripu, slabost, | | | | | |
| | | reakcije na | letargija, napadi | | | | | |
| | | mjestu uboda, | vreline, žeđ | | | | | |
| | | iritabilnost | | | | | | |
| +--------------------+-----------------+-------------------+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+ |
| | Ispitivanja | | Gubitak tjelesne | | | | | |
| | | | mase | | | | | |
| +--------------------+-----------------+-------------------+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+ |
| | Povrede i trovanja | | | | Predoziranje | | | |
| +--------------------+-----------------+-------------------+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+ |
| |
| *Zabilježeno nakon stavljanja lijeka na tržište |
| |
| Laboratorijske vrijednosti: U kliničkim ispitivanjima kombinovane terapije lijeka Copegus sa peginterferonom alfa-2a ili interferonom alfa-2a većina |
| slučajeva abnormalnih laboratorijskih vrijednosti zbrinjavana je modifikacijom doze (vidjeti dio 4.2.). Sa kombinovanom terapijom lijekom Copegus i |
| peginterferonom alfa-2a, do 2% pacijenata razvija povišene nivoe ALT koji dovode do modifikacije doze ili prekida terapije. |
| |
| Hemoliza je jedan od vidova toksičnosti terapije ribavirinom i dozno je zavisna. Smanjenje hemoglobina do <10 g/dl zabilježeno je kod čak 15% pacijenata |
| koji su 48 nedjelja primali lijek Copegus 1000/1200 mg u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2a i do 19% u kombinaciji sa interferonom alfa-2a. Kada se |
| lijek Copegus 800 mg kombinuje sa peginterferonom alfa-2a tokom 24 nedjelje, kod 3% pacijenata se bilježi pad nivoa hemoglobina do <10 g/dl. U većini |
| slučajeva, do pada hemoglobina dolazi u ranoj fazi terapije, pa se on stabilizuje kompenzatornim porastom retikulocita. |
| |
| Većina slučajeva anemije, leukopenija i trombocitopenija su bile blage (SZO gradus 1). Laboratorijsike promjene SZO gradusa 2 zabilježene su za |
| hemoglobin (4% pacijenata), leukocite (24% pacijenata) i trombocite (2% pacijenata). Umjerena (apsolutni broj neutrofila (ANC): 0,749-0,5 x 10⁹/L) i |
| teška (ANC: <0,5 x 10⁹/L) neutropenija zabilježena je kod 24% (216/887) i 5% (41/887) pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju lijeka Copegus |
| 1000/1200 mg u kombinaciji sa peginterferon alfa-2a. |
| |
| Povećanje mokraćne kisjeline i vrijednosti indirektnog bilirubina povezano s hemolizom zabilježeno je kod nekih pacijenata koji su liječeni lijekom |
| Copegus u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2a ili interferonom alfa-2a, a vrijednosti su se vraćale na nivoe od prije uvođenja terapije u roku od 4 |
| nedjelje po okončanju terapije. U rijetkim slučajevima (2/755) ovo je bilo povezano i sa kliničkim manifestacijama (akutni giht). |
| |
| Laboratorijske vrijednosti za pacijente sa HIV/HCV infekcijom |
| |
| Iako se hematološka toksičnost ispoljena kao neutropenija, trombocitopenija i anemija pojavljivala češće kod pacijenata sa istovremenom HIV/HCV |
| infekcijom, većina ovih slučajeva se mogla zbrinuti modifikacijom doze i upotrebom faktora rasta, a rijetko je bila neophodna prerana obustava terapije. |
| Smanjenje nivoa ANC na ispod 500 ćelija/mm³ zabilježeno je kod 13% pacijenata koji su primali monoterapiju peginterferon alfa-2a i kod 11% onih koji su |
| primali kombinovanu terapiju. Smanjenje broja trombocita na ispod 50000/mm³ zabilježeno je kod 10% pacijenata koji su primali monoterapiju |
| peginterferonom alfa-2a i kod 8% onih koji su primali kombinovanu terapiju. Anemija (hemoglobin <10g/dl) je zabilježena kod 7% pacijenata koji su primali |
| monoterapiju peginterferonom alfa-2a i kod 14% onih koji su primali kombinovanu terapiju. |
| |
| Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva |
| |
| Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist /rizik primjene |
| lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS): |
| |
| Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore |
| |
| Odjeljenje za farmakovigilancu |
| |
| Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica |
| |
| tel: +382 (0) 20 310 280 |
| |
| fax:+382 (0) 20 310 581 |
| |
| www.calims.me |
| |
| nezeljenadejstva@calims.me |
| |
| putem IS zdravstvene zaštite |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| U kliničkim studijama nije bilo slučajeva predoziranja lijekom Copegus. Hipokalcemija i hipomagnezemija su zabilježeni kod pacijenata koji su uzimali |
| doze do četiri puta veće od maksimalno preporučenih doza. U mnogim od ovih slučajeva, ribavirin je davan intravenski. Zbog velikog volumena distribucije |
| ribavirina, značajna količina ribavirina se efektno ne uklanja hemodijalizom. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | nukleozidi i nukleotidi (izuzev inhibitora |
| | reverzne transkriptaze) |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------+
| ATC kod: J05A B04 |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Mehanizam dejstva: Ribavirin je sintetski analog nukleozida koji pokazuje in vitro aktivnost protiv nekih RNK i DNK virusa. Mehanizam kojim ribavirin u |
| kombinaciji sa peginterferonom alfa-2a ili interferonom alfa-2a vrši ovo dejstvo protiv HCV nije poznat. |
| |
| Nivoi HCV RNK smanjuju se na bifazni način kod pacijenata sa hepatitisom C koji odgovaraju na liječenje, a primali su 180 mikrograma peginterferona |
| alfa-2a. Prva faza snižavanja nastaje u roku od 24 do 36 časa nakon primjene prve doze peginterferona alfa-2a, a slijedi je druga faza snižavanja koja u |
| pacijenata sa stabilnim odgovorom se nastavlja tokom sljedećih 4 do 16 nedjelja. Lijek Copegus nema značajnije dejstvo na inicijalnu kinetiku virusa u |
| prvih 4 do 6 nedjelja kod pacijenata liječenih kombinovanom terapijom lijekom Copegus i peginterferona alfa-2a ili interferona alfa-2a. |
| |
| U nekoliko kliničkih ispitivanja proučavane su oralne formulacije monoterapije ribavirinom za slučajeve hroničnog hepatitisa C. Rezultati ovih |
| ispitivanja pokazali su da monoterapija ribavirinom nema efekta na eliminaciju virusa hepatiisa (HCV-RNK) niti poboljšanje histologije jetre poslije 6 do |
| 12 mjeseci terapije i 6 mjeseci praćenja. |
| |
| Klinička efikasnost i bezbjednost lijeka Copegus u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2a |
| |
| Predvidljivost odgovora |
| |
| Molimo da pročitate dio 4.2,Tabelu 2. |
| |
| Rezultati studija kod prethodno neliječenih pacijenata |
| |
| Efikasnost i bezbjednost kombinacije lijeka Copegus plus peginterferon alfa-2a utvrđeni su u dvije pivotalne studije (NV15801 + NV15942), u kojima je |
| bilo uključeno ukupno 2405 pacijenata. Populacija pacijenata obuhvatila je pacijente sa HHC koji ranije nijesu primali interferon, kod kojih je HHC |
| potvrđen mjerljivim nivoima HCV RNK u serumu, povišenim nivoima ALT i biopsijom jetre koja odgovara hroničnoj infekciji hepatitisom C. U studiju NR15961 |
| uključeni su samo pacijenti sa HIV-HCV ko-infekcijom (vidjeti Tabelu 14). Ti pacijenti su imali stabilnu HIV bolest i prosječan broj CD4 T-ćelija iznosio |
| je oko 500 ćelija/μl. |
| |
| Studija NV15801 (1121 liječenih pacijenata) poredila je efikasnost 48 nedjelja terapije peginterferonom alfa-2a (180 µg jednom nedjeljno) plus lijek |
| Copegus (1000/1200 mg na dan) sa monoterapijom peginterferonom alfa-2a ili sa kombinovanom terapijom ribavirin plus interferon alfa-2b. Kombinacija |
| peginterferon alfa-2a plus lijek Copegus bila je daleko efikasnija od bilo monoterapije peginterferonom alfa-2a ili kombinovane terapije ribavirin plus |
| interferon alfa-2b. |
| |
| Studija NV15942 (1284 liječenih pacijenata) poredila je efikasnost dva oblika liječenja u različitom trajanju terapije (24 nedjelje i 48 nedjelja) i |
| dvije različite doze lijeka Copegus (800 mg sa 1000/1200 mg). |
| |
| Tabele 6, 7, 8 i 14 redom opisuju terapiju pacijenata sa HCV monoinfekcijom, HIV/HCV ko-infekcijom, odnosno terapijske režime, trajanje terapije i ishod |
| studije. Virološki odgovor definisan je kao nemjerljiva količina HCV RNK mjerena testom COBAS AMPLICATOR^(TM) HCV, verzija 2.0 (granica detekcije 100 |
| kopija/ml što odgovara 50 internacionalnih jedinica/ml), a trajni odgovor kao jedan negativni uzorak tokom približno 6 mjeseci po okončanju terapije. |
| |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Tabela 6. Virološki odgovor u ukupnoj populaciji (uključujući i ne-cirotične i | |
| | cirotične bolesnike) | |
| +--------------------+--------------------+-----------------------------------------+ |
| | | Studija NV15942 | Studija NV15801 | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | | Copegus 1000/1200 | Copegus 1000/1200 | Ribavirin | |
| | | mg & Peginterferon | mg & Peginterferon | 1000/1200 mg & | |
| | | alfa-2a 180 | alfa-2a 180 | interferon alfa-2b | |
| | | mikrograma (N=436) | mikrograma (N=453) | | |
| | | | | 3 MIU | |
| | | 48 nedjelja | 48 nedjelja | | |
| | | | | (N=444) | |
| | | | | | |
| | | | | 48 nedjelja | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Odgovor na kraju | 68% | 69% | 52% | |
| | terapije | | | | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Ukupni odgovor | 63% | 54%* | 45%* | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| |
| *95%CI za razliku: 3% do 16% p-vrijednost (stratifikovani Kohran-Mantel-Henzelov test) =0,003 |
| |
| Virološki odgovori za pacijente sa HCV monoinfekcijom liječene kombinovanom terapijom lijekom Copegus i peginterferonom alfa-2a u odnosu na genotip i |
| virusno opterećenje prije terapije rezimirani su u Tabeli 7, a u odnosu na genotip, virusno opterećenje prije terapije i rapidni virusološki odgovor u |
| četvrtoj nedjelji u Tabeli 8. Rezultati studije NV15942 daju osnove za preporučivanje terapijskih režima baziranih na genotipu, virusnom opterećenju |
| prije terapije i virusološkom odgovoru u četvrtoj nedjelji (vidi Tabele 1, 7 i 8). |
| |
| Razlika između terapijskih režima po pravilu nije bila pod uticajem prisustva/odsustva ciroze; stoga, terapijske preporuke za liječenje genotipa 1, 2 ili |
| 3 su nezavisne od ovih karakteristika na početku terapije. |
| |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Tabela 7. Stabilan virološki odgovor na osnovu genotipa i virusnog opterećenja po kombinovanoj terapiji Copegus plus | |
| | peginterferon alfa-2a | |
| +----------------+-------------------------------------------------------------------+---------------------------------+ |
| | | Studija NV15942 | Studija NV15801 | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | | Copegus 800 mg | Copegus | Copegus | Copegus | Copegus | Ribavirin | |
| | | | 1000/1200 mg | | 1000/1200 mg | 1000/1200 mg | 1000/1200 mg | |
| | | & | | 800 mg | | | | |
| | | | & | | & | & | & | |
| | | PEG INF alfa | | & | | | | |
| | | 2a | PEG INF alfa | | PEG INF alfa | PEG INF alfa | Interferon | |
| | | | 2a | PEG INF alfa | 2a | 2a | alfa-2b 3MIU | |
| | | 180 µg | | 2a | | | | |
| | | | 180 µg | | 180 mcg | 180 µg | 48 nedjelja | |
| | | 24 nedjelje | | 180 µg | | | | |
| | | | 24 nedjelje | | 48 nedjelja | 48 nedjelja | | |
| | | | | 48 nedjelja | | | | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Genotip 1 | 29%(29/101) | 42%(49/118)§ | 41%(102/250)* | 52%(142/271)*§ | 45%(134/298) | 36%(103/285) | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Nisko virusno | 41%(21/51) | 52%(37/71) | 55%(33/60) | 65%(55/85) | 53%(61/115) | 44%(41/94) | |
| | opterećenje | | | | | | | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Visoko virusno | 16%(8/50) | 26%(12/47) | 36%(69/190) | 47%(87/186) | 40%(73/182) | 33%(62/189) | |
| | opterećenje | | | | | | | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Genotip 2/3 | 84%(81/96) | 81%(117/144) | 79%(78/99) | 80%(123/153) | 71%(100/140) | 61%(88/145) | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Nisko virusno | 85%(29/34) | 83%(39/47) | 88%(29/33) | 77%(37/48) | 76%(28/37) | 65%(34/52) | |
| | opterećenje | | | | | | | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Visoko virusno | 84%(52/62) | 80%(78/97) | 74%(49/66) | 82%(86/105) | 70%(72/103) | 58%(54/93) | |
| | opterećenje | | | | | | | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Genotip 4 | 0%(0/5) | 67%(8/12) | 63%(5/8) | 82%(9/11) | 77%(10/13) | 45%(5/11) | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| |
| Nisko virusno opterećenje=≤800,000 IJ/mL; Visoko virusno opterećenje=>800,000 IJ/mL |
| |
| ^(*)Copegus 1000/1200 mg + peginterferon alfa-2a 180 µg, 48 nedjelja u poređenju sa Copegus 800 mg + peginterferon alfa-2a 180 µg, 48 nedjelja; unakrsni |
| odnos (95%CI) 1,52 (1,07 do 2,17) vrijednost P (stratifikovani Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,020 |
| |
| ^(§)Copegus 1000/1200 mg + peginterferon alfa-2a 180 µg, 48 nedjelja u poređenju sa Copegus 1000/1200 mg + peginterferon alfa-2a 180 µg, 24 nedjelje; |
| unakrsni odnos (95%CI) 2,12 (1,30 do 3,46) vrijednost P (stratifikovani Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,002 |
| |
| Mogućnost razmatranja skraćenja terapije na 24 nedjelje kod pacijenata sa infekcijom genotipa 1 i 4 ispitivana je na osnovu trajnog virusološkog odgovora |
| primjećenog kod pacijenata sa brzim virusološkim odgovorom u četvrtoj nedjelji u studijama NV15942 i ML17131 (vidjeti Tabelu 8). |
| |
| +--------------------+--------------------+--------------------+-------------------+ |
| | Tabela 8. Stabilani virusološki odgovor na osnovu brzog virusološkog odgovora u | |
| | četvrtoj nedjelji u pacijenata zaraženih HCV-om genotipa 1 i 4 nakon primjene | |
| | kombinovane terapije lijekom Copegus i peginterferonom alfa-2a | |
| +--------------------------------------------------------------+-------------------+ |
| | Studija NV15942 | Studija ML17131 | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+-------------------+ |
| | | Copegus | Copegus | Copegus | |
| | | | | | |
| | | 1000/1200 mg | 1000/1200 mg | 1000/1200 mg | |
| | | | | | |
| | | & | & | & | |
| | | | | | |
| | | Pegintereferon | Pegintereferon | Pegintereferon | |
| | | alfa-2a | alfa-2a | alfa-2a | |
| | | | | | |
| | | 180 µg | 180 µg | 180 µg | |
| | | | | | |
| | | 24 nedjelje | 48 nedjelja | 24 nedjelje | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+-------------------+ |
| | Genotip 1 RVR | 90% (28/31) | 92% (47/51) | 77% (59/77) | |
| | | | | | |
| | Nisko virusno | 93% (25/27) | 96% (26/27) | 80% (52/65) | |
| | opterećenje | | | | |
| | | 75% (3/4) | 88% (21/24) | 58% (7/12) | |
| | Visoko virusno | | | | |
| | opterećenje | | | | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+-------------------+ |
| | Genotip 1 bez | 24% (21/87) | 43% (95/220) | - | |
| | RVR-a | | | | |
| | | 27% (12/44) | 50% (31/62) | - | |
| | Nisko virusno | | | | |
| | opterećenje | 21% (9/43) | 41% (64/158) | - | |
| | | | | | |
| | Visoko virusno | | | | |
| | opterećenje | | | | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+-------------------+ |
| | Genotip 4 sa | (5/6) | (5/5) | 92% (22/24) | |
| | RVR-om | | | | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+-------------------+ |
| | Genotip 4 bez | (3/6) | (4/6) | - | |
| | RVR-a | | | | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+-------------------+ |
| |
| Nisko virusno opterećenje=≤800,000 IJ/mL; Visoko virusno opterećenje=>800,000 IJ/mL |
| |
| RVR=rapidni virusološki odgovor (HCV RNK nedetektabilna) u četvrtoj nedjelji i HCV RNK nedetektabilna u 24. nedjelji |
| |
| Iako ograničeni, postoje podaci da skraćenje trajanja terapije na 24 nedjelje može biti povezano sa višim rizikom od relapsa bolesti (vidjeti Tabelu 9). |
| |
| +---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Tabela 9. Relaps virusološkog odgovora na kraju terapije za populaciju pacijenata | |
| | sa brzim virusološkim odgovorom | |
| +---------------------+-----------------------------------------+--------------------+ |
| | | Studija NV15942 | Studija NV15801 | |
| +---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | | Copegus | Copegus | Copegus | |
| | | | | | |
| | | 1000/1200 mg | 1000/1200 mg | 1000/1200 mg | |
| | | | | | |
| | | & | & | & | |
| | | | | | |
| | | Pegintereferon | Pegintereferon | Pegintereferon | |
| | | alfa-2a | alfa-2a | alfa-2a | |
| | | | | | |
| | | 180 µg | 180 µg | 180 µg | |
| | | | | | |
| | | 24 nedjelje | 48 nedjelja | 48 nedjelja | |
| +---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Genotip 1 sa RVR-om | 6.7% (2/30) | 4.3% (2/47) | 0% (0/24) | |
| | | | | | |
| | Nisko virusno | 3.8% (1/26) | 0% (0/25) | 0% (0/17) | |
| | opterećenje | | | | |
| | | 25% (1/4) | 9.1% (2/22) | 0% (0/7) | |
| | Visoko virusno | | | | |
| | opterećenje | | | | |
| +---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Genotip 4 sa RVR-om | (0/5) | (0/5) | 0% (0/4) | |
| +---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| |
| Mogućnost skraćivanja dužine trajanja terapije na 16 nedjelja kod pacijenata sa genotipom 2 ili 3 razmatrala se na osnovu trajnog virološkog odgovora |
| koji je zapažen kod pacijenata sa brzim virološkim odgovorom do 4. nedjelje u studiji NV 17317 (vidjeti tabelu 10). |
| |
| U studiji NV 17317 kod pacijenata zaraženih virusnim genotipom 2 ili 3, svi pacijenti su primali peginterferon alfa 2-a 180µg subkutano jednom nedeljno i |
| lijek Copegus u dozi od 800 mg i bili su randomizovani ili na trajanje terapije od16 ili 24 nedjelje. Ukupno trajanje terapije 16 nedjelja dovelo je do |
| nižeg trajnog virološkog odgovora (65%) nego liječenje u trajanju od 24 nedjelje (76%) (p<0.0001). |
| |
| Održivost virološkog odgovora postignutog tokom tretmana od 16 nedjelja i tretmana od 24 nedjelje ispitan je i u retrospektivnoj analizi podgrupa |
| pacijenata koji su bili HCV RNK negativni do 4. nedjelje i imali LVL na početku liječenja. (vidjeti tabelu 10). |
| |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Tabela 10. Ukupni održivi virološki odgovor, i na osnovu brzog virološkog odgovora do 4.nedjelje | |
| | za genotip 2 ili 3 nakon kombinove terapije lijekom Copegus i peginterferonom alfa -2a kod | |
| | pacijenata sa HCV-om | |
| +-------------------+-----------------------------------------------------------+-------------------+ |
| | | Studija NV17317 | | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | | Copegus 800mg i | Copegus 800mg i | Razlika u | P vrijednost | |
| | | peginterferon | peginterferon | liječenju | | |
| | | alfa -2a | alfa -2a | | | |
| | | | | _(95%)CI | | |
| | | 180 µg | 180 µg | | | |
| | | | | | | |
| | | 16 nedjelja | 24 nedjelje | | | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Genotip 2 ili 3 | 65% (443/679) | 76% (478/630) | -10.6% [-15.5% ; | P<0.0001 | |
| | | | | -0.06%] | | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Genotip 2 ili 3 | 82% (378/461) | 90% (370/410) | -8.2% [-12.8% ; | P=0.0006 | |
| | RVR | | | -3.7%] | | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Nisko virusno | 89% (147/166) | 94% (141/150) | -5.4% [-12% ; | P=0.11 | |
| | opterećenje | | | 0.9%] | | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Visoko virusno | 78% (231/295) | 88% (229/260) | -9.7% [-15.9% ; | P=0.002 | |
| | opterećenje | | | -3.6%] | | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| |
| Nisko virusno opterećenje=≤800,000 IJ/mL na početku liječenja; Visoko virusno opterećenje=>800,000 IJ/mL na početku liječenja |
| |
| RVR = brz virološki odgovor (HCV RNK negativni) do 4. nedjelje |
| |
| Za sada nije jasno da li veća doza lijeka Copegus (npr 1000/1200 mg/dan na osnovu tjelesne mase) dovodi do većeg trajnog virološkog odgovora nego doze od |
| 800mg/dan, kada je tretman skraćen na 16 nedjelja. |
| |
| Podaci ukazuju da je skraćivanje trajanja tretmana na 16 nedjelja povezano sa većim rizikom od relapsa (vidi tabelu 11) |
| |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Tabela 11. Relaps virološkog odgovora nakon završenog liječenja kod pacijenata sa genotipom 2 ili | |
| | 3 sa brzim virološkim odgovorom | |
| +-------------------+-----------------------------------------------------------+-------------------+ |
| | | Studija NV17317 | | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | | Copegus 800mg i | Copegus 800mg i | Razlika u | P vrijednost | |
| | | peginterferon | peginterferon | liječenju | | |
| | | alfa -2a | alfa -2a | | | |
| | | | | _(95%)CI | | |
| | | 180 µg | 180 µg | | | |
| | | | | | | |
| | | 16 nedjelja | 24 nedjelje | | | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Genotip 2 ili 3 | 15% (67/439) | 6% (23/386) | 9.3% [5.2% ; | P<0.0001 | |
| | | | | 13.6%] | | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Nisko virusno | 6% (10/155) | 1% (2/141) | 5% [0.6% ; 10.3%] | P=0.04 | |
| | opterećenje | | | | | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Visoko virusno | 20% (57/284) | 9% (21/245) | 11.5% [5.6% ; | P=0.0002 | |
| | opterećenje | | | 17.4%] | | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| |
| Hronični hepatitis C kod pacijenata koji nijesu odgovorili na prethodnu terapiju |
| |
| U studiji MV 17150, pacijenti koji nijesu odgovorili na prethodnu terapiju sa pegilovanim interferonom alfa 2b u kombinaciji sa ribavirinom su |
| randomizovani na četiri različite terapije: |
| |
| - Peginterferon alfa-2a 360 µg/nedjeljno u trajanju od 12 nedjelja zatim 180 µg/nedjeljno sljedećih 60 nedjelja |
| |
| - Peginterferon alfa-2a 360 µg/nedjeljno u trajanju od 12 nedjelja zatim 180 µg/nedjeljno sljedećih 36 nedjelja |
| |
| - Peginterferon alfa-2a 360 µg/nedjeljno u trajanju od 72 nedjelje |
| |
| - Peginterferon alfa-2a 360 µg/nedjeljno u trajanju od 48 nedjelja |
| |
| Svi pacijenti su primali lijek Copegus (1000 ili 1200 mg/dan) u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2a. Sve terapijske grupe su imale period od 24 |
| nedjelje praćenja poslje završetka terapije. |
| |
| .Na osnovu analiza multiple regresije i izvršene analize po grupama, koje su imale za cilj procjenu uticaja dužine tretmana i upotrebe indukcione doze, |
| jasno je identifikovano da je dužina terapije u trajanju od 72 nedjelje primarna za postizanje trajnog virusološkog odgovora. Razlike u postizanju |
| stabilnog virusološkog odgovora (SVO) na osnovu dužine terapije, demografski podaci i najbolji odgovori u odnosu na prethodnu terapiju su prikazani u |
| Tabeli 12 |
| |
| +--------------------+--------------------+--------------------+-------------------+ |
| | Tabela 12. Virološki odgovor u 12-oj nedjelji (VR) i trajni virološku odgovor | |
| | (SVR) kod pacijenata sa virološkim odgovorom u 12.nedjelji poslje terapije sa | |
| | Copegusom i peginterferona alfa -2a, a koji prethodno nijesu odgovorili na | |
| | kombinovanu terapiju peginterferonom alfa-2b i ribavirinom | |
| +--------------------------------------------------------------+-------------------+ |
| | | | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+-------------------+ |
| | | Copegus | Copegus | Copegus | |
| | | | | | |
| | | 1000/1200 mg | 1000/1200 mg | 1000/1200 mg | |
| | | | | | |
| | | & | & | & | |
| | | | | | |
| | | Pegintereferon | Pegintereferon | Pegintereferon | |
| | | alfa-2a | alfa-2a | alfa-2a | |
| | | | | | |
| | | 360/180 ili 180µg | 360/180 ili 180µg | 360/180 ili 180µg | |
| | | | | | |
| | | 72 ili 48 nedjelja | 72 nedjelje | 48 nedjelja | |
| | | | | | |
| | | (N = 942) | (N = 473) | (N = 469) | |
| | | | | | |
| | | Pacijenti sa VR u | SVR kod pacijenata | SVR kod | |
| | | 12. nedjelji ^(a) | sa VR u 12. | pacijenata sa VR | |
| | | | nedjelji ^(b) | u 12. nedjelji | |
| | | (N = 876) | | ^(b) | |
| | | | (N = 100) | | |
| | | | | (N = 57) | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+-------------------+ |
| | Ukupno | 18% (157/876) | 57% (57/100) | 35% (20/57) | |
| | | | | | |
| | Nisko virusno | 35% (56/159) | 63% (22/35) | 38% (8/21) | |
| | opterećenje | | | | |
| | | 14% (97/686) | 54% (34/63) | 32% (11/34) | |
| | Visoko virusno | | | | |
| | opterećenje | | | | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+-------------------+ |
| | Genotip 1/4 | 17% (140/846) | 55% (52/94) | 35% (16/46) | |
| | | | | | |
| | Nisko virusno | 35% (54/154) | 63% (22/35) | 37% (7/19) | |
| | opterećenje | | | | |
| | | 13% (24/663) | 52% (30/58) | 35% (9/26) | |
| | Visoko virusno | | | | |
| | opterećenje | | | | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+-------------------+ |
| | Genotip 2/3 | 58% (15/26) | (4/5) | (3/10) | |
| | | | | | |
| | Nisko virusno | (2/5) | / | (1/2)- | |
| | opterećenje | | | | |
| | | (11/19) | (3/4) | (1/7) | |
| | Visoko virusno | | | | |
| | opterećenje | | | | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+-------------------+ |
| | Stanje ciroze | 8% (19/239) | (6/13) | (3/6) | |
| | | | | | |
| | Ciroza | 22% (137/633) | 59% (51/87) | 34% (17/50) | |
| | | | | | |
| | Bez ciroze | | | | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+-------------------+ |
| | Najbolji odgovor | 28% (34/121) | 68% (15/22) | (6/12) | |
| | tokom prethodne | | | | |
| | terapije | 12% (39/323) | 64% (16/25) | (5/14) | |
| | | | | | |
| | ≥2log₁₀ opadanje | 19% (84/432) | 49% (26/453) | 29% (9/31) | |
| | HCV RNK | | | | |
| | | | | | |
| | <2log₁₀ opadanje | | | | |
| | HCV RNK Nedostaje | | | | |
| | najbolji prethodni | | | | |
| | odgovor | | | | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+-------------------+ |
| |
| Visoko virusno opterećenje= > 800 000 IU/ml; nisko virusno opterećenje = ≤ 800 000 IU/ml |
| |
| a Za pacijente koji su postigli virusnu supresiju (nemerljiva HCV RNK, <50 IU/ml) u nedjelji 12, smatra se da imaju virusološki odgovor u nedjelji 12. |
| Pacijenti kojima nedostaju HCV RNK rezultati u nedjelji 12 bili su isključeni iz analize. |
| |
| b Za pacijente koji su postigli virusnu supresiju u nedjelji 12 ali im nedostaju rezultati HCV RNK na kraju follow-up-a, smatra se da nijesu odgovorili |
| na terapiju |
| |
| U studiji HALT – C, pacijenti sa hronočnim hepatitisom C i uznapredovalom fibrozom ili cirozom koji nijesu odgovorili na prethodnu terapiju interferonom- |
| alfa ili pegilovanim interferonom- alfa, kao monoterapija ili u kombinaciji sa ribavirinom, liječeni su peginterferonom – alfa 2a u dozi od 180µg |
| nedeljno i lijekom Copegus 1000/1200 mg dnevno. Pacijenti koji su postigli nemjerljiv nivo HCV RNK poslje 20 nedjelja ostali su na kombinovanoj terapiji |
| peginterferonom –alfa 2a i lijekom Copegus ukupno 48 nedjelja, a zatim su praćeni 24 nedjelje po završetku terapije. Vjerovatnoća posrtizanja trajnog |
| virološkog odgovora je varirala zavisno od prethodonog terapijskog režima (vidjeti Tabelu 13). |
| |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Tabela 13 Stabilan virološki odgovor u HALT-C u odnosu na prethodni | |
| | terapijski režim u populaciji koji nijesu odgovarali na prethonu terapiju | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Prethodna terapija | Copegus 1000/1200 mg | |
| | | | |
| | | & | |
| | | | |
| | | Peginterferon alfa-2a 180 µg | |
| | | | |
| | | 48 nedjelja | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Interferon | 27% (70/255) | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Pegilovani interferon | 34% (13/38) | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Interferon plus ribavirin | 13% (90/692) | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Pegilovani interferon plus | 11% (7/61) | |
| | ribavirin | | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| |
| HCV pacijenti sa normalnim nivoom ALT |
| |
| U studiji NR16071, HCV pacijenti sa normalnim ALT vrijednostima su bili randomizovani da primaju peginterferon alfa-2a 180 µg nedjeljno uz dozu lijeka |
| Copegus od 800mg na dan tokom 24 odnosno 48 nedjelja, nakon čega je slijedio period praćenja od 24 nedjelje bez terapije a u kontrolnoj grupi 72 nedjelje |
| bez primjene terapije. Stabilan virološki odgovor u terapijskim grupama u ovoj studiji bio je sličan stabilnom virološkom odgovoru u odgovarajućim |
| terapijskim grupama u studiji NV15942. |
| |
| Djeca i adolescenti |
| |
| U studiji CHIPS, sponzorisane od strane istraživača, (Internacionalna pedijatrijska studija hroničnog hepatitisa C) 65 djece i adolescenata (6 – |
| 18godina) sa hronočnim hepatitisom C liječeni su peginterferonom –alfa 2a u dozi 100µg/m³ subkutano jednom nedjeljno i lijekom Copegus u dozi 15 |
| mg/kg/dnevno, tokom 24 nedjelje (genotip 2 i 3) ili 48 nedjelja (svi ostali genotipovi). Preliminarni i ograničeni bezbjedonosni podaci pokazali su da |
| nema očiglednog odstupanja od poznatog bezbjedonosnog profila kod odraslih sa hroničnom HCV infekcijom, ali ono što je važno jeste da potencijalni uticaj |
| na rast nije prijavljivan. Rezultati efikasnosti su bili slični kao i kod odraslih. |
| |
| Pacijenti sa HIV-HCV koinfekcijom |
| |
| U tabeli 14 navedeni su virološki odgovori pacijenata koji su liječeni kombinovanom terapijom lijekom Copegus i peginterferonom-alfa 2a, u zavisnosti od |
| genotipa i virusnog opterećenje prije terapije kod pacijenata istovremeno zaraženih HIV-om i HCV-om. |
| |
| +------------------+------------------+------------------+------------------+-----------------------+-------------+ |
| | Tabela 14 Stabilan virološki odgovor na osnovu genotipa i virusnog opterećenja nakon | | |
| | primjene kombinovane terapije lijekom Copegus i peginterferona alfa-2a kod pacijenata istovremeno | | |
| | zaraženih HIV-om i HCV-om | | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------+ |
| | Studija NR15961 | | |
| +------------------+-------------------------------------+------------------+-----------------------+-------------+ |
| | | Interferon alfa-2a | Peginterferon | Peginterferon alfa-2a | | |
| | | | alfa-2a | | | |
| | | 3 MIU | | 180 µg | | |
| | | | 180 µg | | | |
| | | i | | i | | |
| | | | i | | | |
| | | Copegus 800 mg | | Copegus 800 mg | | |
| | | | placebo | | | |
| | | 48 nedjelja | | 48 nedjelja | | |
| | | | 48 nedjelja | | | |
| +------------------+-------------------------------------+------------------+-----------------------+-------------+ |
| | Svi pacijenti | 12%(33/285)* | 20% (58/286)* | 40% (116/289)* | | |
| +------------------+------------------+------------------+------------------+-----------------------+-------------+ |
| | Genotip 1 | 7% (12/171) | 14% (24/175) | 29% (51/176) | |
| +-------------------------------------+------------------+------------------+-------------------------------------+ |
| | nisko virusno opterećenje | 19% (8/42) | 38% (17/45) | 61% (28/46) | |
| +-------------------------------------+------------------+------------------+-------------------------------------+ |
| | visoko virusno opterećenje | 3% (4/129) | 5% (7/130) | 18% (23/130) | |
| +-------------------------------------+------------------+------------------+-------------------------------------+ |
| | | | | | |
| +-------------------------------------+------------------+------------------+-------------------------------------+ |
| | Genotip 2-3 | 20% (18/89) | 36% (32/90) | 62% (59/95) | |
| +-------------------------------------+------------------+------------------+-------------------------------------+ |
| | nisko virusno opterećenje | 27% (8/30) | 38% (9/24) | 61% (17/28) | |
| +-------------------------------------+------------------+------------------+-------------------------------------+ |
| | visoko virusno opterećenje | 17% (10/59) | 35% (23/66) | 63% (42/67) | |
| +-------------------------------------+------------------+------------------+-------------------------------------+ |
| | | | | | |
| +-------------------------------------+------------------+------------------+-------------------------------------+ |
| |
| Visoko virusno opterećenje= > 800 000 IU/ml; nisko virusno opterećenje = ≤ 800 000 IU/ml |
| |
| * peginterferon alfa-2a 180 µg Copegus 800mg u odnosu na interferon alfa-2a 3MIU ribavirin 800 mg: unakrsni odnos (95% CI) = 5,40 (3,42 do 8,54), |
| p-vrijednost ( stratifikovani Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0001 |
| |
| * peginterferon alfa-2a 180 µg Copegus 800mg u odnosu na peginterferon alfa-2a 180 mcg: unakrsni odnos (95% CI) = 2,89 (1,93 do 4,32), p-vrijednost ( |
| stratifikovani Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0001 |
| |
| * Interferon alfa-2a 3MIU Copegus 800 mg u odnosu na peginterferon alfa-2a 180µg: unakrsni odnos ( 95 % CI) = 0.53 (0.33 to 0.85), p-vrijednost |
| (stratifikovani Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0084 |
| |
| Naknadna studija (NV18209) rađena kod pacijenta sa ko-infekcijom HIV/HCV genotipom 1, poredila je efikasnost terapije peginterferona alfa-2a 180 |
| µg/dnevno i Copegusa 800 mg ili 1000 mg (<70 kg)/1200 mg (<75 kg) dnevno tokom 48 nedjelja. Studijom nijesu pokazane razlike u efikasnosti među grupama. |
| Bezbjednosni profil u obje grupe sa različitim dozama lijeka Copegusa je bio u okvirima poznatog bezbjednsnog profila bez velike razlike, izuzev lakšeg |
| porasta anemije u grupi sa višim dozama lijeka Copegusa. |
| |
| Ribavirin u kombinaciji sa interferonom alfa-2a |
| |
| Terapijska efikasnost monoterapije interferona alfa-2a, i u kombinaciji sa oralnim ribavirinom upoređena je u kliničkim studijama kod prethodno |
| neliječenih pacijenata i onih koji su recidivirali koji su imali virusološki, biohemijski i histološki dokumentovani hronični hepatitis C. Šest mjeseci |
| po okončanju terapije, procjenjivani su održani biohemijski i virusološki odgovori kao i histološko poboljšanje. |
| |
| Statistički značajan 10-ostruki porast (sa 4% na 43%; p<0,01) kod stabilnog virusološkog i biohemijskog odgovora, zabilježen je kod pacijenata kod kojih |
| je došlo do recidiva (M23136; N=99). Povoljni profil kombinovane terapije odrazio se i na stopu odgovora u odnosu na HCV genotip ili virusno opterećenje |
| prije početka terapije. U primjeni kombinovane terapije i interferonske monoterapije stabilan odgovora kod pacijenata s HCV genotipa 1 javio se u 28% u |
| odnosu na 0%, a ne za genotipom 1 58% u odnosu na 8% slučajeva. Uz to, i histološko poboljšanje je davalo prednost kombinovanoj terapiji. Potporni |
| povoljni rezultati (monoterapija u odnosu na kombinovanu terapiju: 6% u odnosu na 48%; p<0,04) prijavljeni su iz male objavljene studije na prethodno |
| neliječenim pacijentima (N=40) sa primjenom interferona alfa-2a (3MIU 3 puta nedjeljno) sa ribavirinom. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ribavirin se brzo resorbuje poslje oralne primjene pojedinačne doze lijeka Copegus (srednje T_(max) = 1-2 časa). Srednje terminalno poluvrijeme |
| eliminacije ribavirina nakon primjene pojedinačne doze lijeka Copegus kreće se u rasponu od 140 do 160 časova. Podaci o ribavirinu objavljeni u |
| literaturi pokazuju ekstenzivnu resorpciju gdje se oko 10% radioaktivno obilježene doze izlučuje fecesom. Međutim, apsolutna biološka raspoloživost |
| iznosi otprilike 45% - 65% i ona je po svoj prilici posljedica metabolizma prvog prolaza. Postoji linearni odnos između doze i AUC_(tf) po pojedinačnoj |
| dozi od 200 – 1200 mg ribavirina. Prosječni vidljivi oralni klirens ribavirina nakon pojedinačne doze od 600 mg Copegusa kreće se u rasponu od 22 do 29 |
| litara/čas. Volumen distribucije je približno 4500 litara nakon primjene Copegusa. Ribavirin se ne veže za proteine plazme. |
| |
| Pokazano je da ribavirin proizvodi visoke inter- i intraindividualne farmakokinetičke varijacije nakon pojedinačne oralne doze Copegusa |
| (intraindividualna varijabilnost od ≤25% za AUC i C_(max)), što može biti posljedica ekstenzivnog metabolizma prvog prolaza i transfera u krvne odjeljke |
| i izvan njih. |
| |
| Transport ribavirina u odjeljke bez plazme najdetaljnije je ispitan naeritrocitima, i identifikovano je da se odvija prvenstveno preko jednog |
| ekvilibrativnog nukleozidnog transportera tipa e_(s). Ovaj tip transportera je prisutan na praktično svim tipovima ćelija i može da objasni visoki |
| volumen distribucije ribavirina. Odnos koncentracije ribavirina u krvi : koncentracije u plazmi je otprilike 60:1. Višak ribavirina u krvi postoji jer su |
| nukleotidi ribavirina iziolovani u eritrocitima. |
| |
| Ribavirin ima dva metabolička puta: 1) reverzibilna fosforilacija, 2) degradativni put koji uključuje deribozilaciju i hidrolizu amida koji daju |
| triazolni karboksiacidni metabolit. Ribavirin i njegovi triazolni karboksiamidni i triazolni karboksiacidni metaboliti se izlučuju preko bubrega. |
| |
| Nakon ponovljenog doziranja, ribavirin se najviše nakuplja u plazmi sa šestorostrukim odnosom između ponovljenih doza i pojedinačne doze AUC_(12hr), na |
| osnovu podataka iz literature. Po oralnom doziranju sa 600 mg dva puta na dan, stabilno stanje (steady-state) se postiže za otprilike 4 nedjelje, sa |
| prosječnim koncentracijama u plazmi od približno 2200 ng/ml u ravnotežnom stanju. Po prekidu doziranja, poluvrijeme eliminacije je bilo oko 300 časova, |
| što vjerovatno oslikava sporu eliminaciju iz odjeljaka izvan plazme. |
| |
| Uticaj hrane: Biološka raspoloživost pojedinačne oralne doze od 600 mg Copegusa bila je povećana kada je lijek uziman sa obrokom koji ima visok sadržaj |
| masti. Parametri izlaganja ribavirinu, AUC (_(0-192čas)) i C_(max) povećali su se za 42%, odnosno za 66% kada je Copegus uziman sa veoma masnim doručkom, |
| u poređenju sa vrijednostima dobijenim poslije uzimanja na prazan stomak. Klinička relevantnost ovih rezultata iz studija sa pojedinačnom dozom nije |
| poznata. Izlaganje ribavirinu poslije ponovljenog doziranja kada se uzima sa hranom, bilo je slično kod pacijenata koji su uzimali peginterferon alfa-2a |
| i Copegus kao i interferon alfa-2a i ribavirin. Da bi se postigle optimalne koncentracije ribavirina u plazmi, preporučuje se da se ribavirin uzima sa |
| hranom. |
| |
| Bubrežna funkcija: Klirens ribavirina je smanjen kod pacijenata sa klirensom kreatinina ≤ 50mL/min, uključujući i pacijente sa ESRD na hroničnoj |
| dijalizi, u prosjeku za 30% u odnosu na vrijednosti koje su zabilježene kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom. Na osnovu male studije kod |
| pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina ≤50 mL/min) koji su primali smanjene dnevne doze od 600 mg, odnosno, |
| 400 mg Copegusa, utvrđeno je da je izloženost ribavirinu u plazmi (AUC) viša u odnosu na pacijente sa normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina >80 |
| mL/min) koji su primali standardnu dozu Copegusa. Kod pacijenta sa ESRD na hroničnoj dijalizi koji su primali dnevnu dozu od 200 mg Copegusa, upućivali |
| su na srednju izloženost ribavirinu (AUC) je bila oko 80% vrijednosti nađene kod pacijenta sa normalnom bubrežnom funkcijom koji su primali standardnu |
| dnevnu dozu od 1000/1200 mg Copegusa. Ribavirin se iz plazme uklanja hemodijalizom sa stepenom ekstrakcije od 50% u prosjeku; međutim, zbog velikog |
| volumena distribucije ribavirina, značajna količina ribavirina se efektno ne ukljanja hemodijalizom iz tijela. Povećana stopa neželjenih reakcija je |
| zabilježena kod pacijenata sa umjerenim i teškim oštećenjem bubrežne funkcije koji su primali doze lijeka propisane ovom studijom. Iako bi dozu |
| ribavirina trebalo smanjiti kod pacijenata sa značajnim oštećenjem bubrežne funkcije, ne postoji dovoljno podataka o bezbjednosti i efikasnosti |
| ribavirina, koji bi dali posebne preporuke za podešavanje doze kod takvih pacijenata (vidjeti odjeljak 4.2 i 4.4). |
| |
| Funkcija jetre: Farmakokinetika pojedinačne doze ribavirina kod pacijenata sa blagom, umjerenom ili teškom hepatičkom disfunkcijom (Child-Pughova |
| klasifikacija A, B ili C) je slična kao i kod normalnih kontrolnih ispitanika. |
| |
| Primjena kod pacijenata starijih od 65 godina: Nije sprovedena specifična procjena farmakokinetike kod ispitanika starijeg životnog doba. Međutim, u |
| objavljenim farmakokinetičkim ispitivanjima, starost nije bila ključni faktor u kinetici ribavirina; bubrežna funkcija je bila odlučujući faktor. |
| |
| Pacijenti mlađi od 18 godina: Farmakokinetička svojstva ribavirina nijesu temeljno ispitivana kod pacijenata mlađih od 18 godina. Lijek Copegus u |
| kombinaciji sa peginterferon alfa-2a ili interferon alfa-2a je indikovan za terapiju hroničnog hepatitisa C samo kod pacijenata starijih od 18 godina. |
| |
| Populaciona farmakokinetika: Analiza populacione farmakokinetike obavljena je na vrijednostima koncentracija u plazmi u pet kliničkih ispitivanja. Iako |
| su tjelesna težina i rasa bile statistički signifikantne varijable u modelu klirensa, samo je dejstvo tjelesne težine bilo klinički značajno. Klirens je |
| rastao kao funkcija tjelesne težine, i predviđeno je da varira sa 17,7 do 24,8 L/h u rasponu težina od 44 do 155 kg. Klirens kreatinina (čak i kada je |
| bio samo 34 ml/min) nije uticao na klirens ribavirina. |
| |
| Prelazak u sjemenu tečnost: Ispitivan je prenos ribavirina sjemenom tečnošću. Koncentracije ribavirina u sjemenoj tečnosti su otprilike dvaput veće u |
| poređenju sa onim u serumu. Međutim, sistemska izloženost ribavirinu ženskog partnera nakon polnog odnosa sa pacijentom na terapiji je očekivana i ostaje |
| vrlo ograničena upoređujući sa terapeutskim koncentracijama ribavirina u plazmi. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ribavirin je embriotoksičan i/ili teratogen na svim životinjskim vrstama kod kojih su sprovedene adekvatne studije i to u dozama koje su znatno ispod |
| preporučenih kliničkih doza. Zabilježene su malformacije lobanje, nepca, vilice, udova, kostura i gastrointestinalnog trakta. Incidencija i težina |
| teratogenih dejstava povećavala se sa povećanjem doze. Bilo je smanjeno preživljavanje fetusa i potomstva. |
| |
| U studijama na životinjama, uključujući pse i majmune, eritrociti su bili primarna meta toksičnosti ribavirina. Anemija je nastajala ubrzo po |
| započinjanju doziranja, ali je bila reverzibilna odmah po prekidu terapije. Hipoplastična anemija je zabilježena samo kod pacova pri visokim dozama od |
| 160 miligrama/kg/dan u subhroničnoj studiji. |
| |
| Dosljedno su bilježeni smanjeni broj leukocita i/ili limfocita kada je toksičnost ispitivana ponavljanjem doza ribavirina kod glodara i pasa, a ova |
| pojava je bila prolazna kod majmuna kojima je ribavirin davan u subhroničnoj studiji. Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza kod pacova pokazala su |
| limfoidnu depleciju timusa i/ili oblasti slezine koje su zavisne od timusa (periarteriolarni limfoidni omotač, bijela pulpa), i mezenterični limfni čvor. |
| Po ponavljanom doziranju ribavirina primijećena je povećana dilatacija/nekroza intestinalne kripte duodenuma, kao i hronična inflamacija tankog crijeva i |
| erozija ileuma. |
| |
| U eksperimentima sa ponovljenim dozama na miševima čiji je cilj bio ispitivanje dejstva ribavirina na testise i spermu, abnormalnosti su se pojavile u |
| spermi životinja u dozama daleko ispod terapijskih. Po prekidu terapije, u roku od jednog do dva ciklusa spermatogeneze dolazilo je do potpunog oporavka |
| od ove ribavirinom izazvane testikularne toksičnosti. |
| |
| Ispitivanja genotoksičnsoti su pokazala da ribavirin ima određenu genotoksičnu aktivnost. Ribavirin je bio aktivan u in vitro testu transformacije. |
| Genotoksična aktivnost je zabilježena in vivo u mikronukleusnom testu kod miševa. Dominantno letalni test kod pacova bio je negativan, što govori da ako |
| kod pacova dođe do mutacije, one se ne prenose muškim gametama. Ribavirin je potencijalno kancerogen za ljude. |
| |
| Kombinovana primjena ribavirina i peginterferon alfa-2a nije pokazala neočekivanu toksičnosti kod majmuna. Najveća promjena vezana za ovu terapiju bila |
| je reverzibilna, blaga do umjerena anemija, a njena težina je bila veća od težine anemije nastale pojedinačnom primjenom bilo koje od ovih aktivnih |
| supstanci. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| jezgro tablete: |
| |
| skrob, kukuruzni, preželatinizirani |
| |
| Natrijum skrob glikolat (tip A) |
| |
| Celuloza, mikrokristalna |
| |
| skrob, kukuruzni |
| |
| Magnezijum stearat |
| |
| Omotač tablete: |
| |
| Hipromeloza, |
| |
| Talk, |
| |
| Titan dioksid (E-171), |
| |
| Gvožđe(III) oksid, žuti (E 172), |
| |
| Gvožđe(III) oksid, crveni (E 172), |
| |
| Etilceluloza, vodena disperzija |
| |
| Triacetin |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnosti |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nije primjenjivo. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4 godine. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nema specijalnih mjera predostrožnosti za čuvanje |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Copegus se pakuje u bočicama od polietilena visoke gustine (HDPE) sa sigurnosnim propilenskim poklopcem sa navojem i sadržajem 168 film tableta. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nema specijalnih zahtjeva. |
| |
| Svu neiskorišćenu količinu proizvoda ili otpadni materijal treba ukloniti u skladu sa lokalnim propisima. |
| |
| 6.7. Režim izdavanja lijeka |
| |
| Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Hoffmann – La Roche Ltd. |
| |
| dio stranog društva Podgorica |
| |
| Svetlane Kane Radević br. 3 |
| |
| 81000 Podgorica |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE / OBNOVE DOZVOLE |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Copegus^(®) film tablete, 200 mg, bočica, 1x168 tableta: 2030/14/228 - 1710 |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE / DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Copegus^(®) film tablete, 200 mg, bočica, 1x168 tableta: 10.07.2014. godine |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jul, 2014. godine |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+