Controloc uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Controloc, 40 mg, gastrorezistentna tableta
INN: pantoprazol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna gastrorezistentna tableta sadrži 40 mg pantoprazola (u obliku
pantoprazol natrijum seskvihidrata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Gastrorezistentna tableta.
Ovalne, bikonveksne film tablete, žute boje sa bijelim ili skoro bijelim
jezgrom sa štampanom oznakom ″P40″ braon boje na jednoj strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Odrasli i adolescenti (12 godina i stariji)
- Refluksni ezofagitis
Odrasli
- Eradikacija Helicobacter pylori u kombinaciji sa adekvatnom
antibiotskom terapijom kod
pacijenata sa ulkusima koji su u vezi sa H. pylori
- Ulkus želuca i duodenuma
- Zollinger-Ellison sindrom i druga stanja patološke hipersekrecije.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli i adolescenti (12 godina i stariji)
Refluksni ezofagitis
1 gastrorezistentna tableta Controloc, 40 mg na dan. U pojedinačnim
slučajevima doza može biti udvostručena (do 2 tablete na dan), posebno
kada izostane odgovor na ostalu terapiju. Period od 4 nedjelje je
najčešće dovoljan za liječenje refluksnog ezofagitisa. Ako ovo nije
dovoljno, izlječenje se obično postiže u naredne 4 nedjelje.
Odrasli
Eradikacija H. pylori u kombinaciji sa 2 odgovarajuća antibiotika
U slučajevima duodenalnog ili želudačnog ulkusa i potvrđenom infekcijom
Helicobacter pylori, mikroorganizam treba da se eliminiše kombinovanom
terapijom. Trebalo bi uzeti u obzir nacionalne preporuke i vodiče dobre
kliničke prakse u vezi sa rezistencijom bakterije i upotrebom
odgovarajuće antibakterijske terapije. Za eradikaciju Helicobacter
pylori, zavisno od rezistencije, preporučuju se sljedeće kombinacije:
a) 2 x 1 Controloc, 40 mg, gastrorezistentna tableta na dan
+ 2 x 1000 mg amoksicilina na dan
+ 2 x 500 mg klaritromicina na dan
b) 2 x 1 Controloc, 40 mg, gastrorezistentna tableta na dan
+ 2 x 400-500 mg metronidazola na dan (ili 500 mg tinidazola)
+ 2 x 250-500 mg klaritromicina na dan
c) 2 x 1 Controloc, 40 mg, gastrorezistentna tableta na dan
+ 2 x 1000 mg amoksicilina na dan
+ 2 x 400-500 mg metronidazola na dan (ili 500 mg tinidazola)
U kombinovanoj terapiji za eradikaciju Helicobacter pylori infekcije,
drugu tabletu lijeka Controloc bi trebalo uzeti 1 h prije večernjeg
obroka. Kombinovana terapija se upotrebljava 7 dana, a može se produžiti
upotreba za još 7 dana do ukupno dvije nedjelje trajanja terapije.
Ukoliko je dodatno liječenje pantoprazolom indikovano, kako bi se
obezbijedilo izlečenje ulkusa, potrebno je razmotriti preporuke o
doziranju za liječenje gastričnog ili duodenalnog ulkusa.
Kod pacijenata kod kojih nije potrebna kombinovana terapija, npr.
ukoliko je pacijent sa negativnim nalazom Helicobacter pylori,
primjenjuje se sljedeće uputstvo za monoterapiju lijekom Controloc, 40
mg:
Terapija ulkusa želuca
Jedna gastrorezistentna tableta lijeka Controloc, 40 mg na dan. U
pojedinačnim slučajevima doza se može udvostručiti (povećanje doze na 2
gastrorezistentne tablete Controloc, 40 mg na dan), posebno kada ne
postoji odgovor na ostalu terapiju. Terapija ulkusa želuca obično traje
4 nedjelje. Ako ovo nije dovoljno, izlečenje se obično postiže u naredne
4 nedjelje.
Terapija ulkusa duodenuma
1 gastrorezistentna tableta Controloc, 40 mg na dan. U pojedinačnim
slučajevima doza se može udvostručiti (povećanje doze na 2
gastrorezistentne tablete Controloc, 40 mg na dan), posebno kada ne
postoji odgovor na ostalu terapiju. Terapija ulkusa duodenuma obično
traje 2 nedjelje. Ako ovo nije dovoljno, izlečenje se obično postiže u
gotovo svim slučajevima u naredne 2 nedjelje.
Zollinger-Ellison sindrom i druga stanja patološke hipersekrecije
Za dugotrajno liječenje Zollinger-Ellison sindroma i drugih patoloških
stanja hipersekrecije pacijenti bi trebalo da započnu liječenje sa 80 mg
na dan (2 gastrorezistentne tablete Controloc, 40 mg). Nakon toga doza
se zavisno od izmjerene sekrecije želudačne kiseline povećava ili
smanjuje. Kod doza iznad 80 mg na dan, doza se mora podijeliti i uzimati
dva puta dnevno. Moguće je privremeno povećanje dnevne doze pantoprazola
iznad 160 mg, ali se visoke doze ne primjenjuju duže nego što to
zahtijeva odgovarajuća kontrola želudačne kiseline.
Dužina terapije kod Zollinger-Ellison sindroma i drugih stanja patološke
hipersekrecije nije ograničena i zavisi od kliničkih potreba.
Posebne grupe pacijenata
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre ne bi trebalo prekoračiti
dnevnu dozu od 20 mg pantoprazola (jedna gastrorezistentna tableta od 20
mg pantoprazola). Lijek Controloc se ne smije upotrebljavati u
kombinovanoj terapiji za eradikaciju H. pylori kod pacijenata sa
umjerenom do teškom insuficijencijom jetre, s obzirom na to da podaci o
efikasnosti i bezbjednosti upotrebe lijeka Controloc u kombinovanoj
terapiji kod ovih pacijenata nijesu dostupni (vidjeti dio 4.4).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega nije potrebna korekcija
doze. Lijek Controloc se ne smije upotrebljavati u kombinovanoj terapiji
za eradikaciju H. pylori kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega,
s obzirom na to da podaci o efikasnosti i bezbjednosti upotrebe lijeka
Controloc u kombinovanoj terapiji kod ovih pacijenata nijesu dostupni.
Starije osobe
Kod starijih pacijenata nije potrebno prilagoditi dozu (vidjeti dio
5.2).
Pedijatrijska populacija
Controloc 40 mg gastrorezistentne tablete se ne preporučuju kod djece
ispod 12 godina starosti jer nema dovoljno podataka o primjeni lijeka u
navedenom uzrastu (vidjeti dio 5.2).
Način primjene
Oralna primjena
Tablete se ne smiju lomiti ili žvakati i treba ih progutati cijele 1 sat
prije obroka sa malo vode.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu, supstituisane benzimidazole, ili
na bilo koju drugu pomoćnu supstancu lijeka navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre potrebno je tokom
terapije pratiti vrijednosti enzima jetre tokom liječenja pantoprazolom,
a posebno kod dugotrajne upotrebe. U slučaju porasta nivoa enzima jetre
terapija se mora prekinuti (vidjeti dio 4.2).
Kombinovana terapija
U slučaju kombinovane terapije, potrebno je uzeti u obzir sažetke
karakteristika pratećih ljekova.
Malignitet želuca
Simptomatski odgovor na primjenu pantoprazola može maskirati simptome
pojave želudačnog maligniteta i može odložiti postavljanje dijagnoze.
Kod pojave bilo kojih simptoma upozorenja (npr. značajan nenamjeran
gubitak tjelesne mase, ponavljano povraćanje, disfagija, hematemeza,
anemija i melena) i kada je gastrični ulkus suspektan ili prisutan,
potrebno je isključiti malignitet.
Ako se i pored adekvatne terapije simptomi ne povlače, potrebno je
izvršiti dodatna ispitivanja.
Istovremena primjena inhibitora HIV proteaze
Ne preporučuje se istovremena primjena pantoprazola i inhibitora HIV
proteaze čija je resorpcija zavisna od pH želudačnog sadržaja, kao što
je atazanavir zbog značajnog smanjenja njihove bioraspoloživosti
(vidjeti dio 4.5).
Uticaj na resorpciju vitamina B12
Kod pacijenata sa Zollinger-Ellison-ovim sindromom i drugim patološkim
hipersekretornim stanjima koja zahtijevaju dugotrajnu terapiju,
pantoprazol (kao i drugi ljekovi koji blokiraju sekreciju želudačne
kiseline) može smanjiti resorpciju vitamina B₁₂ (cijankobalamin) zbog
hipo- ili ahlorhidrije. Ovo treba imati u vidu kod pacijenata sa niskim
rezervama ili faktorima rizika za smanjenu resorpciju vitamina B₁₂, koji
su na dugotrajnoj terapiji pantoprazolom ili kada se kod njih primijete
posljedični klinički simptomi smanjene resorpcije vitamina B₁₂.
Dugotrajno liječenje
Pacijenti na dugotrajnoj terapiji, posebno dužoj od jedne godine, moraju
biti pod redovnim nadzorom.
Gastrointestinalne bakterijske infekcije
Liječenje lijekom Controloc može da dovede do blagog povećanja rizika od
gastrointestinalnih infekcija izazvanih bakterijama kao što su
Salmonella i Campylobacter ili C. difficile.
Hipomagnezijemija
Teška hipomagnezijemija se može javiti kod pacijenata liječenih
inhibitorima protonske pumpe kao što je pantoprazol u periodu od
najmanje 3 mjeseca, a kod većine slučajeva liječenih godinu dana.
Ozbiljni simptomi hipomagnezijemije kao što su umor, grčevi, delirijum,
konvulzije, vrtoglavica i ventrikularne aritmije se mogu ispoljiti, ali
u početku mogu biti prikriveni i zato se mogu lako previdjeti. Kod
većine ovih pacijenata, stanje hipomagnezijemije se poboljšalo nakon
nadoknade magnezijuma i prekida terapije inhibitorima protonske pumpe.
Kod pacijenata koji su na produženoj terapiji ili koji uzimaju
inhibitore protonske pumpe sa digoksinom ili drugim ljekovima koji mogu
dovesti do hipomagnezijemije (npr. diurietici), zdravstveni radnici bi
trebalo razmotre praćenje vrijednosti koncentracija magnezijuma prije
započinjanja terapije inhibitorima protonske pumpe i periodično tokom
terapije.
Frakture kostiju
Inhibitori protonske pumpe, posebno kada se primjenjuju u visokim dozama
i tokom dužeg vremenskog perioda (više od 1 godine), mogu umjereno da
povećaju rizik od frakture kuka, ručnog zgloba i kičme, pretežno kod
starijih pacijenata ili u prisustvu ostalih poznatih faktora rizika.
Opservacione kliničke studije ukazuju da primjena inhibitora protonske
pumpe može povećati ukupan rizik od nastanka fraktura za 10 do 40 %.
Neka od ovih povećanja mogu biti usljed drugih faktora rizika. Pacijenti
koji su pod rizikom od nastanka osteoporoze moraju imati odgovarajuću
njegu u skladu sa važećim kliničkim smjernicama i imati dovoljan unos
vitamina D i kalcijuma.
Teške kožne neželjene reakcije (engl. severe cutaneous adverse
reactions, SCARs)
Prijavljene su teške kožne neželjene reakcije (engl. SCARs) nepoznate
učestalosti, uključujući multiformni eritem, Stevens-Johnsonov sindrom
(SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i reakciju na lijek sa
eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with
eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) povezane sa terapijom
pantoprazolom, a koje mogu biti opasane po život ili smrtonosne (videti
dio 4.8.).
Pacijente je potrebno savjetovati o znakovima i simptomima ovih reakcija
i pomno ih pratiti na moguću pojavu istih.
U slučaju pojavljivanja znakova i simptoma koji upućuju na navedene
reakcije, potrebno je odmah prekinuti primjenu pantoprazola i razmotriti
alternativne terapijske opcije
Subakutni kožni lupus eritematodes (engl. sub-acute cutaneous lupus
erythematosus, SCLE)
Primjena inhibitora protonske pumpe je povezana sa vrlo rijetkim
slučajevima SCLE. Ukoliko se pojave lezije, posebno na djelovima kože
koji su izloženi suncu, i ukoliko su povezane sa pojavom artralgije,
pacijentu je potrebno odmah ukazati medicinsku pomoć i ljekar bi trebalo
da razmotri prekid terapije lijekom Controloc. Pojava SCLE pri primjeni
jednog inhibitora protonske pumpe može povećati rizik od pojave SCLE pri
terapiji drugim lijekom iz ove grupe
Interferencija sa laboratorijskim testovima
Povišen nivo Chromogranin A (CgA) može interferirati sa testovima za
otkrivanje neuroendokrinih tumora. Kako bi se izbjegla ova
interferencija, porebno je prekinuti terapiju lijekom Controloc najmanje
5 dana prije mjerenja CgA (vidjetidio 5.1). Ukoliko se nakon inicijalnog
mjerenja, nivoi CgA i gastrina ne vrate na referentne vrijednosti,
potrebno je ponoviti mjerenje 14 dana nakon obustavljanja terapije
inhibitorom protonske pumpe.
Lijek Controloc sadrži natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1mmol natrijuma (23mg) po tableti, shodno
tome može se smatrati bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Ljekovi čija je bioraspoloživost zavisna od pH želudačnog sadržaja
Zbog snažne i dugotrajne inhibicije sekrecije želudačne kiseline,
pantoprazol može da dovede do smanjenja resorpcije ljekova čija je
biološka raspoloživost zavisna od pH želudačnog sadržaja, na primjer
nekih azolnih antimikotika kao što su ketokonazol, itrakonazol,
posakonazol i ostalih ljekova kao što je erlotinib.
Ljekovi u terapiji HIV infekcije (atazanavir)
Ne preporučuje se istovremena primjena pantoprazola i inhibitora HIV
proteaze čija je resorpcija zavisna od pH želudačnog sadržaja, kao što
je atazanavir, a usljed značajnog smanjenja njihove bioraspoloživosti
(vidjeti dio 4.4).
Ako se procijeni da je istovremena upotreba ova dva ljeka neizbježna,
preporučuje se pažljivo kliničko praćenje (npr. viremija - virusno
opterećenje). Dozu pantoprazola od 20 mg dnevno ne treba prekoračivati.
Doziranje inhibitora HIV proteaze bi možda trebalo prilagoditi.
Kumarinski antikoagulansi (fenprokumon ili varfarin)
Istovremena primjena pantoprazola i varfarina ili fenoprokumonoma nije
ugrozila farmakokinetiku varfarina, fenoprokumona ili INR. Međutim,
prijavljeno je nekoliko slučajeva povećanja INR i protrombinskog vremena
kod pacijenata koji su na istovremenoj terapiji IPP i varfarinom ili
fenoprokumonom. Povećanje INR i protrombinskog vremena može dovesti do
abnormalnog krvarenja, čak i smrtnog ishoda. Pacijenti koji su na
terapiji pantoprazolom i varfarinom ili fenoprokumonomom moraju biti
praćeni zbog povećanja INR i protrombinskog vremena.
Metotreksat
Pri istovremenoj primjeni visokih doza metotreksata (npr. 300 mg) i
inhibitora protonske pumpe prijavljeno je da kod nekih pacijenata dolazi
do povećanja nivoa metotreksata. Prema tome, kod pacijenata kod kojih se
primjenjuje visoka doza metotreksata, na primjer kod terapije karcinoma
i psorijaze, trebalo bi uzeti u obzir privremeni prekid terapije
pantoprazolom.
Ostale studije interakcija
Pantoprazol se intenzivno metaboliše u jetri putem citohrom P450
enzimskog sistema. Glavni metabolički put je demetilacija pomoću
izoenzima CYP2C19, a ostali metabolički putevi uključuju oksidaciju
pomoću CYP3A4.
Ispitivanja interakcija sa ljekovima koji se takođe metabolišu ovim
putevima, kao što su karbamazepin, diazepam, glibenklamid, nifedipin i
oralni kontraceptivi koji sadrži levonorgestrel i etinilestradiol,
nijesu pokazale nikakve klinički značajne interakcije.
Interakcije pantoprazola sa drugim ljekovima ili jedinjenjima, koja se
metabolišu koristeći isti sistem enzima, se ne mogu isključiti.
Rezultati opsežnih studija interakcija pokazali su da pantoprazol ne
utiče na metabolizam aktivnih supstanci koje se metabolišu putem CYP1A2
(kao što su kofein, teofilin), CYP2C9 (kao što su piroksikam,
diklofenak, naproksen), CYP2D6 (kao što je metoprolol), CYP2E1 (kao što
je etanol) i ne remeti resorpciju digoksina povezanu sa
p-glikoproteinom.
Nema interakcije kod istovremene primjene sa antacidima.
Takođe su sprovedene studije u kojima je istovremeno primjenjivan
pantoprazol sa odgovarajućim antibioticima (klaritromicin, metronidazol,
amoksicilin). Nijesu utvrđene klinički značajne interakcije.
Ljekovi koji inhibiraju ili indukuju CYP2C19:
Inhibitori CYP2C19 kao što su fluvoksamin mogu povećati sistemsku
izloženost pantoprazola. Potrebno je razmisliti o smanjenju doze kod
pacjenata na dugotrajnoj terapiji visokim dozama pantoprazola, ili kod
onih sa poremećenom funkcijom jetre.
Induktori CYP2C19 i CYP3A4 kao što su rifampicin i kantarion (Hypericum
perforatum) mogu smanjiti koncentraciju IPP koji se metabolišu pomoću
ovih enzima, u plazmi.
Interakcije lijeka sa laboratorijskim analizama
Kod pacijenata koji su primali pantoprazol zabilježeni su lažno
pozitivni rezultati u nekim pretragama urina na tetrahidrokanabinol
(THC). Potrebno je razmotriti korišćenje zamjenske potvrdne metode za
proveru pozitivnih rezultata.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
U ispitivanjima na životinjama nije bilo dokaza o smanjenoj plodnost
nakon primjene pantoprazola (vidjeti dio 5.3.).
Trudnoća
Ograničeni podaci o primjeni lijeka kod trudnica (između 300-1000 ishoda
trudnoće) ne ukazuje na malformativu ili feto / neonatalnu toksičnost
lijeka Controloc.
Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio
5.3).
Kao mjera predostrožnosti, poželjno je da se izbjegne primjena lijeka
Controloc tokom trudnoće.
Dojenje
Studije na životinjama su pokazale ekskreciju pantoprazola u mlijeko.
Nema dovoljno informacija, ali postoje izvještaji o ekskreciji
pantoprazola u humano mlijeko. Rizik po novorođenče/odojče se ne može
isključiti. Zbog toga odluku da li nastaviti ili prekinuti dojenje ili
nastaviti ili prekinuti terapiju lijekom Controloc treba donijeti prema
procjeni koristi dojenja za dijete i koristi primjene terapije za majku.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Primjena pantoprazola nema ili ima neznatan uticaj na sposobnost
prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama.
Mogu se javiti neželjena dejstva poput vrtoglavice i poremećaja vida
(vidjeti dio 4.8). U takvim slučajevima, pacijenti ne smiju upravljati
motornim vozilom ili rukovati mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Kod približno 5% pacijenata mogu se ispoljiti neželjena dejstva.
U donjoj tabeli su prikazana prijavljena neželjena dejstva pantoprazola,
svrstana prema sljedećoj klasifikaciji učestalosti:
Veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100 do <1/10); povremena (≥1/1.000 do
<1/100); rijetka (≥1/10.000 do <1/1.000); veoma rijetka (<1/10.000);
nepoznata (prema dostupnim podacima nemoguće je odrediti učestalost).
U postmarketinškom iskustvu nije moguće za sva prijavljena neželjena
dejstva primijeniti definisanu učestalost, je njihova učestalost
označena kao nepoznata.
Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema
opadajućoj ozbiljnosti.
Tabela 1: Neželjena dejstva pantoprazola u kliničkim ispitivanjima i
postmarketinškom iskustvu
+:----------------------------:+:---------:+:--------------:+:---------------:+:-----------------:+:---------------------:+
| Učestalost | Česta | Povremena | Rijetka | Veoma rijetka | Nepoznata |
| | | | | | |
| Klasa sistema organa | | | ) | | |
+------------------------------+-----------+----------------+-----------------+-------------------+-----------------------+
| Poremećaji na nivou krvi i | | | Agranulocitoza | Trombocitopenija; | |
| limfnog sistema | | | | leukopenija; | |
| | | | | | |
| | | | | pancitopenija | |
+------------------------------+-----------+----------------+-----------------+-------------------+-----------------------+
| Imunološki poremećaji | | | Preosjetljivost | | |
| | | | (uključujući | | |
| | | | anafilaktičke | | |
| | | | reakcije i | | |
| | | | anafilaktički | | |
| | | | šok) | | |
+------------------------------+-----------+----------------+-----------------+-------------------+-----------------------+
| Poremećaji metabolizma i | | | Hiperlipidemije | | Hiponatrijemija; |
| ishrane | | | i povećanje | | hipomagnezijemija |
| | | | lipida | | (vidjeti dio 4.4) |
| | | | (trigliceridi, | | |
| | | | holesterol); | | Hipokalcijemija⁽¹⁾ |
| | | | promjene u | | |
| | | | tjelesnoj masi | | Hipokalijemija |
+------------------------------+-----------+----------------+-----------------+-------------------+-----------------------+
| Psihijatrijski poremećaji | | Poremećaji sna | Depresija (uz | Dezorijentacija | Halucinacije; |
| | | | sva pogoršanja) | (uz sva | konfuzija (posebno |
| | | | | pogoršanja) | kod predisponiranih |
| | | | | | pacijenata, kao i |
| | | | | | pogoršanje već |
| | | | | | postojećih simptoma) |
+------------------------------+-----------+----------------+-----------------+-------------------+-----------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | | Glavobolja; | Poremećaj čula | | Parestezija |
| | | vrtoglavica | ukusa | | |
+------------------------------+-----------+----------------+-----------------+-------------------+-----------------------+
| Poremećaji na nivou oka | | | Poremećaji vida | | |
| | | | (zamućen vid) | | |
+------------------------------+-----------+----------------+-----------------+-------------------+-----------------------+
| Gastrointestinalniporemećaji | Polipi | Dijareja; | | | Mikroskopski kolitis |
| | fundusne | mučnina/ | | | |
| | žlijezde | povraćanje; | | | |
| | (benigni) | nadimanje i | | | |
| | | pojava gasova; | | | |
| | | zatvor; suva | | | |
| | | usta; bol u | | | |
| | | trbuhu i | | | |
| | | nelagodnost u | | | |
| | | abdomenu | | | |
+------------------------------+-----------+----------------+-----------------+-------------------+-----------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji | | Porast | Povećanje | | Hepatocelularno |
| | | vrijednosti | bilirubina | | oštećenje; žutica; |
| | | enzima jetre | | | hepatocelularna |
| | | (transaminaze, | | | insuficijencija |
| | | γ-GT) | | | |
+------------------------------+-----------+----------------+-----------------+-------------------+-----------------------+
| Poremećaji na nivou kože i | | Osip/ | Urtikarija; | | Stiven-Džonsonov |
| potkožnog tkiva | | /egzantem/ | angioedem | | (Stevens-Johnson) |
| | | erupcije; | | | sindrom; Lajelov |
| | | | | | (Lyell) sindrom |
| | | Pruritus | | | (TEN); Reakcija na |
| | | | | | lijek sa |
| | | | | | eozinofilijom i |
| | | | | | sistemskim simptomima |
| | | | | | (DRESS); |
| | | | | | |
| | | | | | multiformni eritem, |
| | | | | | Fotosenzitivnost |
| | | | | | |
| | | | | | Subakutni kožni lupus |
| | | | | | eritematodes (vidjeti |
| | | | | | dio 4.4) |
+------------------------------+-----------+----------------+-----------------+-------------------+-----------------------+
| Poremećaji mišićno-skeletnog | | Fraktura kuka, | Artralgija; | | Mišićni spazam⁽²⁾ |
| i vezivnog tkiva | | zgloba ruke | mialgija | | |
| | | ili kičme | | | |
| | | (vidjeti dio | | | |
| | | 4.4) | | | |
+------------------------------+-----------+----------------+-----------------+-------------------+-----------------------+
| Poremećaji na nivou bubrega | | | | | Tubulointersticijalni |
| i urinarnog sistema | | | | | nefritis (TIN) (sa |
| | | | | | mogućom progresijom |
| | | | | | ka bubrežnoj |
| | | | | | insuficijenciji) |
+------------------------------+-----------+----------------+-----------------+-------------------+-----------------------+
| Poremećaji reproduktivnog | | | Ginekomastija | | |
| sistema i na nivou dojki | | | | | |
+------------------------------+-----------+----------------+-----------------+-------------------+-----------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije | | Astenija, | Povećanje | | |
| na mjestu primjene | | zamor i | tjelesne | | |
| | | osjećaj | temperature; | | |
| | | slabosti | periferni edem | | |
+------------------------------+-----------+----------------+-----------------+-------------------+-----------------------+
¹ Hipokalcijemija i/ili hipokalemija je povezana sa hipomagnezijemijom
(vidjeti dio 4.4)
² Mišićni spazam je posljedica elektrolitnog disbalansa
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Nijesu poznati simptomi predoziranja kod ljudi.
Sistemska izloženost dozi do 240 mg primijenjene intravenskim putem
tokom 2 minuta dobro je tolerisana.
S obzirom da se pantoprazol u velikom procentu vezuje za proteine
plazme, ne dijalizira se lako.
U slučaju predoziranja sa kliničkim znacima intoksikacije, osim
simptomatske i potporne terapije, nema specifičnih preporuka za
liječenje.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Inhibitori protonske pumpe
ATC kod: A02BC02
Mehanizam dejstva
Pantoprazol je supstituisani benzimidazol koji specifičnim dejstvom na
protonske pumpe parijetalnih ćelija inhibira sekreciju hlorovodonične
kiseline u želucu.
Pantoprazol prelazi u svoj aktivni oblik u kiseloj sredini u
parijetalnim ćelijama gdje inhibira enzim H⁺/K⁺-ATP-azu, odnosno završnu
fazu produkcije hlorovodonične kiseline u želucu. Stepen inhibicije
zavisi od doze i utiče kako na osnovnu, tako i na stimulisanu sekreciju
kiseline. Kod većine pacijenata nestanak simptoma se postiže nakon 2
nedjelje. Kao i kod drugih inhibitora protonske pumpe i inhibitora H₂
receptora, liječenje pantoprazolom uzrokuje smanjenu kiselost u želucu,
a tako i povećanje gastrina srazmjerno smanjenoj kiselosti. Povećanje
gastrina je reverzibilno. Pošto se pantoprazol vezuje za enzim distalno
u odnosu na nivo ćelijskog receptora, ova supstanca može inhibisati
sekreciju hlorovodonične kiseline nezavisno od stimulacije drugim
materijama (acetilholinom, histaminom, gastrinom). Efekat je isti bilo
da se preparat daje peroralno ili intravenski.
Farmakodinamski efekti
Pod uticajem pantoprazola dolazi do porasta vrijednosti gastrina na
tašte. Kod kratkotrajne primjene u većini slučajeva te vrijednosti ne
prelaze normalnu gornju granicu. Kod dugotrajne primjene, u većini
slučajeva vrijednosti gastrina se dupliraju. Enormno povećanje se pak
dešava samo u pojedinim slučajevima. Kao posljedica toga je u malom
broju slučajeva tokom dugotrajne terapije uočena pojava blagog do
umjerenog povećanja specifičnih endokrinih ćelija u želucu (ECL)
(jednostavna do adenomatoidna hiperplazija). Međutim, prema dosadašnjim
ispitivanjima stvaranje karcinoidnih prekursora (atipična hiperplazija)
ili gastričnih karcinoida koji su nađeni u eksperimentima na životinjama
(vidjeti dio 5.3), nije uočeno kod ljudi.
Prema rezultatima istraživanja na životinjama, kod dugotrajne primjene
pantoprazola u trajanju dužem od jedne godine, ne može se potpuno
isključiti uticaj na endokrine parametre tireoidne žlijezde.
Tokom terapije antisekretornim medicinskim proizvodima, nivo gastrina u
serumu se povećava kao odgovor na smanjenu sekreciju gastične kiseline.
Takođe, nivo CgA se povećava uslijed smanjenja gastrične kiselosti.
Povišeni nivo CgA može interferisati sa laboratorijskim pretragama
neuroendokrinih tumora.
Dostupni, publikovani podaci sugerišu da terapiju inhibitorima protonske
pumpe treba prekinuti između 5 dana i 2 nedjelje prije mjerenja CgA
nivoa. Ovo će omogućiti nivoima CgA koji su moguće lažno povećani nakon
terpije IPP, da se vrate na referentne vrijednosti.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Pantoprazol se brzo resorbuje, a maksimalna koncentracija u plazmi se
postiže već poslije jedne oralne doze od 40 mg. Maksimalna koncentracija
u serumu od oko 2-3 μg/ml u prosjeku se postiže za oko 2,5 časa i ova
vrijednost se ne mijenja nakon ponovljenog uzimanja.
Farmakokinetska svojstva ne zavise od toga da li je u pitanju
pojedinačna ili ponovljena doza. U rasponu doze od 10 do 80 mg, kinetika
pantoprazola u plazmi je praktično linearna kako po peroralnoj, tako i
po intravenskoj primjeni.
Apsolutna bioraspoloživost iz tablete iznosi oko 77%. Istovremeno
uzimanje hrane nema uticaja na površinu ispod krive (PIK) i maksimalnu
koncentraciju u serumu, pa prema tome ni na bioraspoloživost.
Istovremenim uzimanjem hrane povećava se samo varijabilnost vremena
početka resorpcije (t_(lag)).
Distribucija
Vezivanje pantoprazola za proteine plazme je oko 98%. Volumen
distribucije je oko 0.15 l/kg.
Biotransformacija
Pantoprazol se gotovo u potpunosti metaboliše u jetri. Glavni
metabolički put je demetilacija izoenzimom CYP2C19 sa posljedičnom
konjugacijom sulfatima. Drugi metabolički put uključuje oksidaciju
izoenzimom CYP3A4.
Eliminacija
Terminalno poluvrijeme eliminacije je oko 1 sat a klirens je oko 0,1
l/h/kg. Bilo je nekoliko slučajeva zakašnjele eliminacije. Zbog
specifičnog vezivanja pantoprazola za protonsku pumpu parijetalnih
ćelija, poluvrijeme eliminacije nije u korelaciji sa mnogo dužim
trajanjem aktivnosti (inhibicija sekrecije kiseline).
Za metabolite pantoprazola eliminacija preko bubrega predstavlja glavni
put ekskrecije (oko 80%), ostalo se izlučuje fecesom. Glavni metabolit i
u serumu i u mokraći je desmetilpantoprazol koji je konjugovan sa
sulfatom. Poluvrijeme eliminacije za glavni metabolit (oko 1,5 sat) nije
mnogo duže nego za pantoprazol.
Farmakokinetika u posebnim grupama pacijenata
Sporii metabolizeri
Oko približno 3% Evropljana ima nedostatak funkcionalnog enzima CYP2C19
i nazivamo ih „sporim metabolizerima“. Kod tih osoba se metabolizam
pantoprazola vjerovatno odvija preko izoenzima CYP3A4. Nakon pojedinačne
doze od 40 mg pantoprazola srednja vrijednost površine ispod krive
koncentracije u plazmi je bila oko 6 puta veća kod „sporih metabolizera“
nego kod osoba koje imaju funkcionalan izoenzim CYP2C19 („brzi
metabolizeri“). Srednja vrijednost maksimalnih koncentracija u plazmi se
povećavaju za oko 60%. Ovi nalazi nemaju uticaj na doziranje
pantoprazola.
Poremećaj funkcije bubrega
Kod primjene pantoprazola pacijentima sa ograničenom funkcijom bubrega
(uključujući i pacijente na dijalizi) nije potrebno smanjenje doze
pantoprazola. Kao i kod zdravih ispitanika, poluvrijeme eliminacije
pantoprazola je kratko. Dijaliziraju se samo male količine pantoprazola.
Iako je poluvrijeme eliminacije glavnog metabolita umjereno produženo
(2–3 sata), izlučivanje se ipak dešava dovoljno brzo da ne dođe do
akumulacije lijeka.
Poremećaj funkcije jetre
Iako se kod pacijenata sa cirozom jetre (klase A i B prema Childu)
vrijednosti poluvremena eliminacije povećavaju na između 7 i 9 h, a
vrijednosti površine ispod krive (PIK) povećaju za faktor 5-7,
maksimalna koncentracija u serumu povećava sa samo za faktor 1,5 u
odnosu na zdrave ispitanike.
Starije osobe
Neznatno povećanje površine ispod krive (PIK) i C_(max) do koga dolazi
kod starijih dobrovoljaca u poređenju na mlađe osobe takođe nije
klinički relevantno.
Pedijatrijska populacija
Praćenjem primjene pojedinačne oralne doze od 20 ili 40 mg pantoprazola
kod djece uzrasta od 5 do 16 godina, zaključeno je da su površina ispod
krive (PIK) i C_(max) bile u rasponu koji odgovara vrijednostima za
odrasle.
Nakon primjene pojedinačne i.v. doze od 0,8 ili 1,6 mg/kg pantoprazola
kod djece uzrasta od 2 do 16 godina nije bilo značajne veze između
klirensa pantoprazola i uzrasta ili tjelesne mase djeteta. PIK i volumen
distribucije bili su u skladu sa podacima dobijenim kod odraslih.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci zasnovani na konvencionalnim farmakološkim
ispitivanjima bezbjednosti lijeka, toksičnosti ponovljene doze i
genotoksičnosti ne pokazuju neku posebnu opasnost za primjenu kod ljudi.
Tokom dvogodišnjeg ispitivanja kancerogenosti na pacovima (što kod
pacova podrazumijeva doživotnu primjenu) pronađene su neuroendokrine
neoplazme. Uz to, u predželudačnom dijelu kod pacova pronađeni su
papilomi skvamoznih ćelija. Pažljivo je ispitan mehanizam kojim
supstituisani benzimidazoli dovode do formiranja gastričnih karcinoida.
Zaključeno je da se radi o sekundarnoj reakciji na znatno povišen nivo
gastrina u serumu pacova tokom hroničnog tretmana visokim dozama.
Tokom dvogodišnjeg ispitivanja na glodarima zapažen je povećan broj
tumora jetre kod pacova i ženki miševa, što se pripisuje intenzivnom
metabolizmu pantoprazola u jetri.
Blag porast neoplastičnih promjena tireoidne žlijezde uočen je u
dvogodišnjoj studiji kod grupe pacova koji su primali najveće doze (200
mg/kg). Pojava ovih neoplazmi se povezuje sa promjenama u razgradnji
tiroksina u jetri, pod dejstvom pantoprazola. Kako su kod ljudi
terapijske doze niske, na tireoidnim žlijezdama se ne očekuju neželjena
dejstva.
U peri-postnatalnom reporoduktivnom istraživanju na pacovima
dizajniranom da procijeni razvoj kosti, znaci toksičnosti mladunaca
(mortalitet, smanjenja srednja vrijednost tjelesne mase, smanjena
srednja vrednost dobijanja na tjelesnoj masi i smanjen rast kosti) su
primijećeni pri izloženosti (C_(max)) približno 2x većoj od izloženosti
kod ljudi tokom kliničke primjene. Do kraja faze oporavka, parametri
kosti su bili slični u svim grupama i trend tjelesnih masa se kretao ka
reverzibilnosti nakon perioda oporavka bez primjene lijeka. Jedino je
prijavljivan povećan mortalitet kod mladunaca pacova u periodu prije
prestanka sisanja (do 21. dana) što je procijenjeno da odgovara uzrastu
djece do 2 godine. Značaj ovog otkrića za pedijatrijsku populaciju je
nejasan. Prethodno peri-postnatalno istraživanje kod pacova pri primjeni
blago nižih doza od 3mg/kg, nije pokazalo pojavu neželjenih reakcija, u
poređenju sa primjenom doze manje od 5mg/kg u ovom istraživanju.
Istraživanja nijesu otkrila smanjenje fertiliteta ili teratogene efekte.
Prolazak kroz placentu je istraživan kod pacova i otkriveno je da se
povećava sa napredovanjem gestacije. Posljedica toga je povećanje
koncentracije pantoprazola kod fetusa neposredno prije rođenja.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
natrijum karbonat, bezvodni
manitol
krospovidon
povidon
kalcijum stearat
Obloga tablete:
povidon
propilen glikol (E1520)
hipromeloza 2910
metakrilna kiselina-etakrilat kopolimer 1:1 disperzija 30 % se sastoji
od:
metakrilna kiselina-etakrilat kopolimer 1:1
polisorbat 80
natrijum laurilsulfat
trietil citrat
titan dioksid (E171)
gvožđe (III)-oksid, žuti (E172)
Mastilo za štampu – Opacode S-1-16530:
rastvor amonijaka, koncentrovani
šelak;
gvožđe(III)-oksid, crveni (E172)
gvožđe(III)-oksid, crni (E172)
gvožđe(III)-oksid, žuti (E172).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije poznata
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je aluminijum-aluminijum blister
(Al/PE-OPA/Al/PE blister).
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalaze jedan Alu-Alu blister sa 14 gastrorezistentnih tableta i Uputstvo
za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/14/117 - 2358
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
10.03.2014. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Controloc, 40 mg, gastrorezistentna tableta
INN: pantoprazol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna gastrorezistentna tableta sadrži 40 mg pantoprazola (u obliku
pantoprazol natrijum seskvihidrata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Gastrorezistentna tableta.
Ovalne, bikonveksne film tablete, žute boje sa bijelim ili skoro bijelim
jezgrom sa štampanom oznakom ″P40″ braon boje na jednoj strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Odrasli i adolescenti (12 godina i stariji)
- Refluksni ezofagitis
Odrasli
- Eradikacija Helicobacter pylori u kombinaciji sa adekvatnom
antibiotskom terapijom kod
pacijenata sa ulkusima koji su u vezi sa H. pylori
- Ulkus želuca i duodenuma
- Zollinger-Ellison sindrom i druga stanja patološke hipersekrecije.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli i adolescenti (12 godina i stariji)
Refluksni ezofagitis
1 gastrorezistentna tableta Controloc, 40 mg na dan. U pojedinačnim
slučajevima doza može biti udvostručena (do 2 tablete na dan), posebno
kada izostane odgovor na ostalu terapiju. Period od 4 nedjelje je
najčešće dovoljan za liječenje refluksnog ezofagitisa. Ako ovo nije
dovoljno, izlječenje se obično postiže u naredne 4 nedjelje.
Odrasli
Eradikacija H. pylori u kombinaciji sa 2 odgovarajuća antibiotika
U slučajevima duodenalnog ili želudačnog ulkusa i potvrđenom infekcijom
Helicobacter pylori, mikroorganizam treba da se eliminiše kombinovanom
terapijom. Trebalo bi uzeti u obzir nacionalne preporuke i vodiče dobre
kliničke prakse u vezi sa rezistencijom bakterije i upotrebom
odgovarajuće antibakterijske terapije. Za eradikaciju Helicobacter
pylori, zavisno od rezistencije, preporučuju se sljedeće kombinacije:
a) 2 x 1 Controloc, 40 mg, gastrorezistentna tableta na dan
+ 2 x 1000 mg amoksicilina na dan
+ 2 x 500 mg klaritromicina na dan
b) 2 x 1 Controloc, 40 mg, gastrorezistentna tableta na dan
+ 2 x 400-500 mg metronidazola na dan (ili 500 mg tinidazola)
+ 2 x 250-500 mg klaritromicina na dan
c) 2 x 1 Controloc, 40 mg, gastrorezistentna tableta na dan
+ 2 x 1000 mg amoksicilina na dan
+ 2 x 400-500 mg metronidazola na dan (ili 500 mg tinidazola)
U kombinovanoj terapiji za eradikaciju Helicobacter pylori infekcije,
drugu tabletu lijeka Controloc bi trebalo uzeti 1 h prije večernjeg
obroka. Kombinovana terapija se upotrebljava 7 dana, a može se produžiti
upotreba za još 7 dana do ukupno dvije nedjelje trajanja terapije.
Ukoliko je dodatno liječenje pantoprazolom indikovano, kako bi se
obezbijedilo izlečenje ulkusa, potrebno je razmotriti preporuke o
doziranju za liječenje gastričnog ili duodenalnog ulkusa.
Kod pacijenata kod kojih nije potrebna kombinovana terapija, npr.
ukoliko je pacijent sa negativnim nalazom Helicobacter pylori,
primjenjuje se sljedeće uputstvo za monoterapiju lijekom Controloc, 40
mg:
Terapija ulkusa želuca
Jedna gastrorezistentna tableta lijeka Controloc, 40 mg na dan. U
pojedinačnim slučajevima doza se može udvostručiti (povećanje doze na 2
gastrorezistentne tablete Controloc, 40 mg na dan), posebno kada ne
postoji odgovor na ostalu terapiju. Terapija ulkusa želuca obično traje
4 nedjelje. Ako ovo nije dovoljno, izlečenje se obično postiže u naredne
4 nedjelje.
Terapija ulkusa duodenuma
1 gastrorezistentna tableta Controloc, 40 mg na dan. U pojedinačnim
slučajevima doza se može udvostručiti (povećanje doze na 2
gastrorezistentne tablete Controloc, 40 mg na dan), posebno kada ne
postoji odgovor na ostalu terapiju. Terapija ulkusa duodenuma obično
traje 2 nedjelje. Ako ovo nije dovoljno, izlečenje se obično postiže u
gotovo svim slučajevima u naredne 2 nedjelje.
Zollinger-Ellison sindrom i druga stanja patološke hipersekrecije
Za dugotrajno liječenje Zollinger-Ellison sindroma i drugih patoloških
stanja hipersekrecije pacijenti bi trebalo da započnu liječenje sa 80 mg
na dan (2 gastrorezistentne tablete Controloc, 40 mg). Nakon toga doza
se zavisno od izmjerene sekrecije želudačne kiseline povećava ili
smanjuje. Kod doza iznad 80 mg na dan, doza se mora podijeliti i uzimati
dva puta dnevno. Moguće je privremeno povećanje dnevne doze pantoprazola
iznad 160 mg, ali se visoke doze ne primjenjuju duže nego što to
zahtijeva odgovarajuća kontrola želudačne kiseline.
Dužina terapije kod Zollinger-Ellison sindroma i drugih stanja patološke
hipersekrecije nije ograničena i zavisi od kliničkih potreba.
Posebne grupe pacijenata
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre ne bi trebalo prekoračiti
dnevnu dozu od 20 mg pantoprazola (jedna gastrorezistentna tableta od 20
mg pantoprazola). Lijek Controloc se ne smije upotrebljavati u
kombinovanoj terapiji za eradikaciju H. pylori kod pacijenata sa
umjerenom do teškom insuficijencijom jetre, s obzirom na to da podaci o
efikasnosti i bezbjednosti upotrebe lijeka Controloc u kombinovanoj
terapiji kod ovih pacijenata nijesu dostupni (vidjeti dio 4.4).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega nije potrebna korekcija
doze. Lijek Controloc se ne smije upotrebljavati u kombinovanoj terapiji
za eradikaciju H. pylori kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega,
s obzirom na to da podaci o efikasnosti i bezbjednosti upotrebe lijeka
Controloc u kombinovanoj terapiji kod ovih pacijenata nijesu dostupni.
Starije osobe
Kod starijih pacijenata nije potrebno prilagoditi dozu (vidjeti dio
5.2).
Pedijatrijska populacija
Controloc 40 mg gastrorezistentne tablete se ne preporučuju kod djece
ispod 12 godina starosti jer nema dovoljno podataka o primjeni lijeka u
navedenom uzrastu (vidjeti dio 5.2).
Način primjene
Oralna primjena
Tablete se ne smiju lomiti ili žvakati i treba ih progutati cijele 1 sat
prije obroka sa malo vode.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu, supstituisane benzimidazole, ili
na bilo koju drugu pomoćnu supstancu lijeka navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre potrebno je tokom
terapije pratiti vrijednosti enzima jetre tokom liječenja pantoprazolom,
a posebno kod dugotrajne upotrebe. U slučaju porasta nivoa enzima jetre
terapija se mora prekinuti (vidjeti dio 4.2).
Kombinovana terapija
U slučaju kombinovane terapije, potrebno je uzeti u obzir sažetke
karakteristika pratećih ljekova.
Malignitet želuca
Simptomatski odgovor na primjenu pantoprazola može maskirati simptome
pojave želudačnog maligniteta i može odložiti postavljanje dijagnoze.
Kod pojave bilo kojih simptoma upozorenja (npr. značajan nenamjeran
gubitak tjelesne mase, ponavljano povraćanje, disfagija, hematemeza,
anemija i melena) i kada je gastrični ulkus suspektan ili prisutan,
potrebno je isključiti malignitet.
Ako se i pored adekvatne terapije simptomi ne povlače, potrebno je
izvršiti dodatna ispitivanja.
Istovremena primjena inhibitora HIV proteaze
Ne preporučuje se istovremena primjena pantoprazola i inhibitora HIV
proteaze čija je resorpcija zavisna od pH želudačnog sadržaja, kao što
je atazanavir zbog značajnog smanjenja njihove bioraspoloživosti
(vidjeti dio 4.5).
Uticaj na resorpciju vitamina B12
Kod pacijenata sa Zollinger-Ellison-ovim sindromom i drugim patološkim
hipersekretornim stanjima koja zahtijevaju dugotrajnu terapiju,
pantoprazol (kao i drugi ljekovi koji blokiraju sekreciju želudačne
kiseline) može smanjiti resorpciju vitamina B₁₂ (cijankobalamin) zbog
hipo- ili ahlorhidrije. Ovo treba imati u vidu kod pacijenata sa niskim
rezervama ili faktorima rizika za smanjenu resorpciju vitamina B₁₂, koji
su na dugotrajnoj terapiji pantoprazolom ili kada se kod njih primijete
posljedični klinički simptomi smanjene resorpcije vitamina B₁₂.
Dugotrajno liječenje
Pacijenti na dugotrajnoj terapiji, posebno dužoj od jedne godine, moraju
biti pod redovnim nadzorom.
Gastrointestinalne bakterijske infekcije
Liječenje lijekom Controloc može da dovede do blagog povećanja rizika od
gastrointestinalnih infekcija izazvanih bakterijama kao što su
Salmonella i Campylobacter ili C. difficile.
Hipomagnezijemija
Teška hipomagnezijemija se može javiti kod pacijenata liječenih
inhibitorima protonske pumpe kao što je pantoprazol u periodu od
najmanje 3 mjeseca, a kod većine slučajeva liječenih godinu dana.
Ozbiljni simptomi hipomagnezijemije kao što su umor, grčevi, delirijum,
konvulzije, vrtoglavica i ventrikularne aritmije se mogu ispoljiti, ali
u početku mogu biti prikriveni i zato se mogu lako previdjeti. Kod
većine ovih pacijenata, stanje hipomagnezijemije se poboljšalo nakon
nadoknade magnezijuma i prekida terapije inhibitorima protonske pumpe.
Kod pacijenata koji su na produženoj terapiji ili koji uzimaju
inhibitore protonske pumpe sa digoksinom ili drugim ljekovima koji mogu
dovesti do hipomagnezijemije (npr. diurietici), zdravstveni radnici bi
trebalo razmotre praćenje vrijednosti koncentracija magnezijuma prije
započinjanja terapije inhibitorima protonske pumpe i periodično tokom
terapije.
Frakture kostiju
Inhibitori protonske pumpe, posebno kada se primjenjuju u visokim dozama
i tokom dužeg vremenskog perioda (više od 1 godine), mogu umjereno da
povećaju rizik od frakture kuka, ručnog zgloba i kičme, pretežno kod
starijih pacijenata ili u prisustvu ostalih poznatih faktora rizika.
Opservacione kliničke studije ukazuju da primjena inhibitora protonske
pumpe može povećati ukupan rizik od nastanka fraktura za 10 do 40 %.
Neka od ovih povećanja mogu biti usljed drugih faktora rizika. Pacijenti
koji su pod rizikom od nastanka osteoporoze moraju imati odgovarajuću
njegu u skladu sa važećim kliničkim smjernicama i imati dovoljan unos
vitamina D i kalcijuma.
Teške kožne neželjene reakcije (engl. severe cutaneous adverse
reactions, SCARs)
Prijavljene su teške kožne neželjene reakcije (engl. SCARs) nepoznate
učestalosti, uključujući multiformni eritem, Stevens-Johnsonov sindrom
(SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i reakciju na lijek sa
eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with
eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) povezane sa terapijom
pantoprazolom, a koje mogu biti opasane po život ili smrtonosne (videti
dio 4.8.).
Pacijente je potrebno savjetovati o znakovima i simptomima ovih reakcija
i pomno ih pratiti na moguću pojavu istih.
U slučaju pojavljivanja znakova i simptoma koji upućuju na navedene
reakcije, potrebno je odmah prekinuti primjenu pantoprazola i razmotriti
alternativne terapijske opcije
Subakutni kožni lupus eritematodes (engl. sub-acute cutaneous lupus
erythematosus, SCLE)
Primjena inhibitora protonske pumpe je povezana sa vrlo rijetkim
slučajevima SCLE. Ukoliko se pojave lezije, posebno na djelovima kože
koji su izloženi suncu, i ukoliko su povezane sa pojavom artralgije,
pacijentu je potrebno odmah ukazati medicinsku pomoć i ljekar bi trebalo
da razmotri prekid terapije lijekom Controloc. Pojava SCLE pri primjeni
jednog inhibitora protonske pumpe može povećati rizik od pojave SCLE pri
terapiji drugim lijekom iz ove grupe
Interferencija sa laboratorijskim testovima
Povišen nivo Chromogranin A (CgA) može interferirati sa testovima za
otkrivanje neuroendokrinih tumora. Kako bi se izbjegla ova
interferencija, porebno je prekinuti terapiju lijekom Controloc najmanje
5 dana prije mjerenja CgA (vidjetidio 5.1). Ukoliko se nakon inicijalnog
mjerenja, nivoi CgA i gastrina ne vrate na referentne vrijednosti,
potrebno je ponoviti mjerenje 14 dana nakon obustavljanja terapije
inhibitorom protonske pumpe.
Lijek Controloc sadrži natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1mmol natrijuma (23mg) po tableti, shodno
tome može se smatrati bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Ljekovi čija je bioraspoloživost zavisna od pH želudačnog sadržaja
Zbog snažne i dugotrajne inhibicije sekrecije želudačne kiseline,
pantoprazol može da dovede do smanjenja resorpcije ljekova čija je
biološka raspoloživost zavisna od pH želudačnog sadržaja, na primjer
nekih azolnih antimikotika kao što su ketokonazol, itrakonazol,
posakonazol i ostalih ljekova kao što je erlotinib.
Ljekovi u terapiji HIV infekcije (atazanavir)
Ne preporučuje se istovremena primjena pantoprazola i inhibitora HIV
proteaze čija je resorpcija zavisna od pH želudačnog sadržaja, kao što
je atazanavir, a usljed značajnog smanjenja njihove bioraspoloživosti
(vidjeti dio 4.4).
Ako se procijeni da je istovremena upotreba ova dva ljeka neizbježna,
preporučuje se pažljivo kliničko praćenje (npr. viremija - virusno
opterećenje). Dozu pantoprazola od 20 mg dnevno ne treba prekoračivati.
Doziranje inhibitora HIV proteaze bi možda trebalo prilagoditi.
Kumarinski antikoagulansi (fenprokumon ili varfarin)
Istovremena primjena pantoprazola i varfarina ili fenoprokumonoma nije
ugrozila farmakokinetiku varfarina, fenoprokumona ili INR. Međutim,
prijavljeno je nekoliko slučajeva povećanja INR i protrombinskog vremena
kod pacijenata koji su na istovremenoj terapiji IPP i varfarinom ili
fenoprokumonom. Povećanje INR i protrombinskog vremena može dovesti do
abnormalnog krvarenja, čak i smrtnog ishoda. Pacijenti koji su na
terapiji pantoprazolom i varfarinom ili fenoprokumonomom moraju biti
praćeni zbog povećanja INR i protrombinskog vremena.
Metotreksat
Pri istovremenoj primjeni visokih doza metotreksata (npr. 300 mg) i
inhibitora protonske pumpe prijavljeno je da kod nekih pacijenata dolazi
do povećanja nivoa metotreksata. Prema tome, kod pacijenata kod kojih se
primjenjuje visoka doza metotreksata, na primjer kod terapije karcinoma
i psorijaze, trebalo bi uzeti u obzir privremeni prekid terapije
pantoprazolom.
Ostale studije interakcija
Pantoprazol se intenzivno metaboliše u jetri putem citohrom P450
enzimskog sistema. Glavni metabolički put je demetilacija pomoću
izoenzima CYP2C19, a ostali metabolički putevi uključuju oksidaciju
pomoću CYP3A4.
Ispitivanja interakcija sa ljekovima koji se takođe metabolišu ovim
putevima, kao što su karbamazepin, diazepam, glibenklamid, nifedipin i
oralni kontraceptivi koji sadrži levonorgestrel i etinilestradiol,
nijesu pokazale nikakve klinički značajne interakcije.
Interakcije pantoprazola sa drugim ljekovima ili jedinjenjima, koja se
metabolišu koristeći isti sistem enzima, se ne mogu isključiti.
Rezultati opsežnih studija interakcija pokazali su da pantoprazol ne
utiče na metabolizam aktivnih supstanci koje se metabolišu putem CYP1A2
(kao što su kofein, teofilin), CYP2C9 (kao što su piroksikam,
diklofenak, naproksen), CYP2D6 (kao što je metoprolol), CYP2E1 (kao što
je etanol) i ne remeti resorpciju digoksina povezanu sa
p-glikoproteinom.
Nema interakcije kod istovremene primjene sa antacidima.
Takođe su sprovedene studije u kojima je istovremeno primjenjivan
pantoprazol sa odgovarajućim antibioticima (klaritromicin, metronidazol,
amoksicilin). Nijesu utvrđene klinički značajne interakcije.
Ljekovi koji inhibiraju ili indukuju CYP2C19:
Inhibitori CYP2C19 kao što su fluvoksamin mogu povećati sistemsku
izloženost pantoprazola. Potrebno je razmisliti o smanjenju doze kod
pacjenata na dugotrajnoj terapiji visokim dozama pantoprazola, ili kod
onih sa poremećenom funkcijom jetre.
Induktori CYP2C19 i CYP3A4 kao što su rifampicin i kantarion (Hypericum
perforatum) mogu smanjiti koncentraciju IPP koji se metabolišu pomoću
ovih enzima, u plazmi.
Interakcije lijeka sa laboratorijskim analizama
Kod pacijenata koji su primali pantoprazol zabilježeni su lažno
pozitivni rezultati u nekim pretragama urina na tetrahidrokanabinol
(THC). Potrebno je razmotriti korišćenje zamjenske potvrdne metode za
proveru pozitivnih rezultata.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
U ispitivanjima na životinjama nije bilo dokaza o smanjenoj plodnost
nakon primjene pantoprazola (vidjeti dio 5.3.).
Trudnoća
Ograničeni podaci o primjeni lijeka kod trudnica (između 300-1000 ishoda
trudnoće) ne ukazuje na malformativu ili feto / neonatalnu toksičnost
lijeka Controloc.
Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio
5.3).
Kao mjera predostrožnosti, poželjno je da se izbjegne primjena lijeka
Controloc tokom trudnoće.
Dojenje
Studije na životinjama su pokazale ekskreciju pantoprazola u mlijeko.
Nema dovoljno informacija, ali postoje izvještaji o ekskreciji
pantoprazola u humano mlijeko. Rizik po novorođenče/odojče se ne može
isključiti. Zbog toga odluku da li nastaviti ili prekinuti dojenje ili
nastaviti ili prekinuti terapiju lijekom Controloc treba donijeti prema
procjeni koristi dojenja za dijete i koristi primjene terapije za majku.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Primjena pantoprazola nema ili ima neznatan uticaj na sposobnost
prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama.
Mogu se javiti neželjena dejstva poput vrtoglavice i poremećaja vida
(vidjeti dio 4.8). U takvim slučajevima, pacijenti ne smiju upravljati
motornim vozilom ili rukovati mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Kod približno 5% pacijenata mogu se ispoljiti neželjena dejstva.
U donjoj tabeli su prikazana prijavljena neželjena dejstva pantoprazola,
svrstana prema sljedećoj klasifikaciji učestalosti:
Veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100 do <1/10); povremena (≥1/1.000 do
<1/100); rijetka (≥1/10.000 do <1/1.000); veoma rijetka (<1/10.000);
nepoznata (prema dostupnim podacima nemoguće je odrediti učestalost).
U postmarketinškom iskustvu nije moguće za sva prijavljena neželjena
dejstva primijeniti definisanu učestalost, je njihova učestalost
označena kao nepoznata.
Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema
opadajućoj ozbiljnosti.
Tabela 1: Neželjena dejstva pantoprazola u kliničkim ispitivanjima i
postmarketinškom iskustvu
+:----------------------------:+:---------:+:--------------:+:---------------:+:-----------------:+:---------------------:+
| Učestalost | Česta | Povremena | Rijetka | Veoma rijetka | Nepoznata |
| | | | | | |
| Klasa sistema organa | | | ) | | |
+------------------------------+-----------+----------------+-----------------+-------------------+-----------------------+
| Poremećaji na nivou krvi i | | | Agranulocitoza | Trombocitopenija; | |
| limfnog sistema | | | | leukopenija; | |
| | | | | | |
| | | | | pancitopenija | |
+------------------------------+-----------+----------------+-----------------+-------------------+-----------------------+
| Imunološki poremećaji | | | Preosjetljivost | | |
| | | | (uključujući | | |
| | | | anafilaktičke | | |
| | | | reakcije i | | |
| | | | anafilaktički | | |
| | | | šok) | | |
+------------------------------+-----------+----------------+-----------------+-------------------+-----------------------+
| Poremećaji metabolizma i | | | Hiperlipidemije | | Hiponatrijemija; |
| ishrane | | | i povećanje | | hipomagnezijemija |
| | | | lipida | | (vidjeti dio 4.4) |
| | | | (trigliceridi, | | |
| | | | holesterol); | | Hipokalcijemija⁽¹⁾ |
| | | | promjene u | | |
| | | | tjelesnoj masi | | Hipokalijemija |
+------------------------------+-----------+----------------+-----------------+-------------------+-----------------------+
| Psihijatrijski poremećaji | | Poremećaji sna | Depresija (uz | Dezorijentacija | Halucinacije; |
| | | | sva pogoršanja) | (uz sva | konfuzija (posebno |
| | | | | pogoršanja) | kod predisponiranih |
| | | | | | pacijenata, kao i |
| | | | | | pogoršanje već |
| | | | | | postojećih simptoma) |
+------------------------------+-----------+----------------+-----------------+-------------------+-----------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | | Glavobolja; | Poremećaj čula | | Parestezija |
| | | vrtoglavica | ukusa | | |
+------------------------------+-----------+----------------+-----------------+-------------------+-----------------------+
| Poremećaji na nivou oka | | | Poremećaji vida | | |
| | | | (zamućen vid) | | |
+------------------------------+-----------+----------------+-----------------+-------------------+-----------------------+
| Gastrointestinalniporemećaji | Polipi | Dijareja; | | | Mikroskopski kolitis |
| | fundusne | mučnina/ | | | |
| | žlijezde | povraćanje; | | | |
| | (benigni) | nadimanje i | | | |
| | | pojava gasova; | | | |
| | | zatvor; suva | | | |
| | | usta; bol u | | | |
| | | trbuhu i | | | |
| | | nelagodnost u | | | |
| | | abdomenu | | | |
+------------------------------+-----------+----------------+-----------------+-------------------+-----------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji | | Porast | Povećanje | | Hepatocelularno |
| | | vrijednosti | bilirubina | | oštećenje; žutica; |
| | | enzima jetre | | | hepatocelularna |
| | | (transaminaze, | | | insuficijencija |
| | | γ-GT) | | | |
+------------------------------+-----------+----------------+-----------------+-------------------+-----------------------+
| Poremećaji na nivou kože i | | Osip/ | Urtikarija; | | Stiven-Džonsonov |
| potkožnog tkiva | | /egzantem/ | angioedem | | (Stevens-Johnson) |
| | | erupcije; | | | sindrom; Lajelov |
| | | | | | (Lyell) sindrom |
| | | Pruritus | | | (TEN); Reakcija na |
| | | | | | lijek sa |
| | | | | | eozinofilijom i |
| | | | | | sistemskim simptomima |
| | | | | | (DRESS); |
| | | | | | |
| | | | | | multiformni eritem, |
| | | | | | Fotosenzitivnost |
| | | | | | |
| | | | | | Subakutni kožni lupus |
| | | | | | eritematodes (vidjeti |
| | | | | | dio 4.4) |
+------------------------------+-----------+----------------+-----------------+-------------------+-----------------------+
| Poremećaji mišićno-skeletnog | | Fraktura kuka, | Artralgija; | | Mišićni spazam⁽²⁾ |
| i vezivnog tkiva | | zgloba ruke | mialgija | | |
| | | ili kičme | | | |
| | | (vidjeti dio | | | |
| | | 4.4) | | | |
+------------------------------+-----------+----------------+-----------------+-------------------+-----------------------+
| Poremećaji na nivou bubrega | | | | | Tubulointersticijalni |
| i urinarnog sistema | | | | | nefritis (TIN) (sa |
| | | | | | mogućom progresijom |
| | | | | | ka bubrežnoj |
| | | | | | insuficijenciji) |
+------------------------------+-----------+----------------+-----------------+-------------------+-----------------------+
| Poremećaji reproduktivnog | | | Ginekomastija | | |
| sistema i na nivou dojki | | | | | |
+------------------------------+-----------+----------------+-----------------+-------------------+-----------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije | | Astenija, | Povećanje | | |
| na mjestu primjene | | zamor i | tjelesne | | |
| | | osjećaj | temperature; | | |
| | | slabosti | periferni edem | | |
+------------------------------+-----------+----------------+-----------------+-------------------+-----------------------+
¹ Hipokalcijemija i/ili hipokalemija je povezana sa hipomagnezijemijom
(vidjeti dio 4.4)
² Mišićni spazam je posljedica elektrolitnog disbalansa
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Nijesu poznati simptomi predoziranja kod ljudi.
Sistemska izloženost dozi do 240 mg primijenjene intravenskim putem
tokom 2 minuta dobro je tolerisana.
S obzirom da se pantoprazol u velikom procentu vezuje za proteine
plazme, ne dijalizira se lako.
U slučaju predoziranja sa kliničkim znacima intoksikacije, osim
simptomatske i potporne terapije, nema specifičnih preporuka za
liječenje.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Inhibitori protonske pumpe
ATC kod: A02BC02
Mehanizam dejstva
Pantoprazol je supstituisani benzimidazol koji specifičnim dejstvom na
protonske pumpe parijetalnih ćelija inhibira sekreciju hlorovodonične
kiseline u želucu.
Pantoprazol prelazi u svoj aktivni oblik u kiseloj sredini u
parijetalnim ćelijama gdje inhibira enzim H⁺/K⁺-ATP-azu, odnosno završnu
fazu produkcije hlorovodonične kiseline u želucu. Stepen inhibicije
zavisi od doze i utiče kako na osnovnu, tako i na stimulisanu sekreciju
kiseline. Kod većine pacijenata nestanak simptoma se postiže nakon 2
nedjelje. Kao i kod drugih inhibitora protonske pumpe i inhibitora H₂
receptora, liječenje pantoprazolom uzrokuje smanjenu kiselost u želucu,
a tako i povećanje gastrina srazmjerno smanjenoj kiselosti. Povećanje
gastrina je reverzibilno. Pošto se pantoprazol vezuje za enzim distalno
u odnosu na nivo ćelijskog receptora, ova supstanca može inhibisati
sekreciju hlorovodonične kiseline nezavisno od stimulacije drugim
materijama (acetilholinom, histaminom, gastrinom). Efekat je isti bilo
da se preparat daje peroralno ili intravenski.
Farmakodinamski efekti
Pod uticajem pantoprazola dolazi do porasta vrijednosti gastrina na
tašte. Kod kratkotrajne primjene u većini slučajeva te vrijednosti ne
prelaze normalnu gornju granicu. Kod dugotrajne primjene, u većini
slučajeva vrijednosti gastrina se dupliraju. Enormno povećanje se pak
dešava samo u pojedinim slučajevima. Kao posljedica toga je u malom
broju slučajeva tokom dugotrajne terapije uočena pojava blagog do
umjerenog povećanja specifičnih endokrinih ćelija u želucu (ECL)
(jednostavna do adenomatoidna hiperplazija). Međutim, prema dosadašnjim
ispitivanjima stvaranje karcinoidnih prekursora (atipična hiperplazija)
ili gastričnih karcinoida koji su nađeni u eksperimentima na životinjama
(vidjeti dio 5.3), nije uočeno kod ljudi.
Prema rezultatima istraživanja na životinjama, kod dugotrajne primjene
pantoprazola u trajanju dužem od jedne godine, ne može se potpuno
isključiti uticaj na endokrine parametre tireoidne žlijezde.
Tokom terapije antisekretornim medicinskim proizvodima, nivo gastrina u
serumu se povećava kao odgovor na smanjenu sekreciju gastične kiseline.
Takođe, nivo CgA se povećava uslijed smanjenja gastrične kiselosti.
Povišeni nivo CgA može interferisati sa laboratorijskim pretragama
neuroendokrinih tumora.
Dostupni, publikovani podaci sugerišu da terapiju inhibitorima protonske
pumpe treba prekinuti između 5 dana i 2 nedjelje prije mjerenja CgA
nivoa. Ovo će omogućiti nivoima CgA koji su moguće lažno povećani nakon
terpije IPP, da se vrate na referentne vrijednosti.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Pantoprazol se brzo resorbuje, a maksimalna koncentracija u plazmi se
postiže već poslije jedne oralne doze od 40 mg. Maksimalna koncentracija
u serumu od oko 2-3 μg/ml u prosjeku se postiže za oko 2,5 časa i ova
vrijednost se ne mijenja nakon ponovljenog uzimanja.
Farmakokinetska svojstva ne zavise od toga da li je u pitanju
pojedinačna ili ponovljena doza. U rasponu doze od 10 do 80 mg, kinetika
pantoprazola u plazmi je praktično linearna kako po peroralnoj, tako i
po intravenskoj primjeni.
Apsolutna bioraspoloživost iz tablete iznosi oko 77%. Istovremeno
uzimanje hrane nema uticaja na površinu ispod krive (PIK) i maksimalnu
koncentraciju u serumu, pa prema tome ni na bioraspoloživost.
Istovremenim uzimanjem hrane povećava se samo varijabilnost vremena
početka resorpcije (t_(lag)).
Distribucija
Vezivanje pantoprazola za proteine plazme je oko 98%. Volumen
distribucije je oko 0.15 l/kg.
Biotransformacija
Pantoprazol se gotovo u potpunosti metaboliše u jetri. Glavni
metabolički put je demetilacija izoenzimom CYP2C19 sa posljedičnom
konjugacijom sulfatima. Drugi metabolički put uključuje oksidaciju
izoenzimom CYP3A4.
Eliminacija
Terminalno poluvrijeme eliminacije je oko 1 sat a klirens je oko 0,1
l/h/kg. Bilo je nekoliko slučajeva zakašnjele eliminacije. Zbog
specifičnog vezivanja pantoprazola za protonsku pumpu parijetalnih
ćelija, poluvrijeme eliminacije nije u korelaciji sa mnogo dužim
trajanjem aktivnosti (inhibicija sekrecije kiseline).
Za metabolite pantoprazola eliminacija preko bubrega predstavlja glavni
put ekskrecije (oko 80%), ostalo se izlučuje fecesom. Glavni metabolit i
u serumu i u mokraći je desmetilpantoprazol koji je konjugovan sa
sulfatom. Poluvrijeme eliminacije za glavni metabolit (oko 1,5 sat) nije
mnogo duže nego za pantoprazol.
Farmakokinetika u posebnim grupama pacijenata
Sporii metabolizeri
Oko približno 3% Evropljana ima nedostatak funkcionalnog enzima CYP2C19
i nazivamo ih „sporim metabolizerima“. Kod tih osoba se metabolizam
pantoprazola vjerovatno odvija preko izoenzima CYP3A4. Nakon pojedinačne
doze od 40 mg pantoprazola srednja vrijednost površine ispod krive
koncentracije u plazmi je bila oko 6 puta veća kod „sporih metabolizera“
nego kod osoba koje imaju funkcionalan izoenzim CYP2C19 („brzi
metabolizeri“). Srednja vrijednost maksimalnih koncentracija u plazmi se
povećavaju za oko 60%. Ovi nalazi nemaju uticaj na doziranje
pantoprazola.
Poremećaj funkcije bubrega
Kod primjene pantoprazola pacijentima sa ograničenom funkcijom bubrega
(uključujući i pacijente na dijalizi) nije potrebno smanjenje doze
pantoprazola. Kao i kod zdravih ispitanika, poluvrijeme eliminacije
pantoprazola je kratko. Dijaliziraju se samo male količine pantoprazola.
Iako je poluvrijeme eliminacije glavnog metabolita umjereno produženo
(2–3 sata), izlučivanje se ipak dešava dovoljno brzo da ne dođe do
akumulacije lijeka.
Poremećaj funkcije jetre
Iako se kod pacijenata sa cirozom jetre (klase A i B prema Childu)
vrijednosti poluvremena eliminacije povećavaju na između 7 i 9 h, a
vrijednosti površine ispod krive (PIK) povećaju za faktor 5-7,
maksimalna koncentracija u serumu povećava sa samo za faktor 1,5 u
odnosu na zdrave ispitanike.
Starije osobe
Neznatno povećanje površine ispod krive (PIK) i C_(max) do koga dolazi
kod starijih dobrovoljaca u poređenju na mlađe osobe takođe nije
klinički relevantno.
Pedijatrijska populacija
Praćenjem primjene pojedinačne oralne doze od 20 ili 40 mg pantoprazola
kod djece uzrasta od 5 do 16 godina, zaključeno je da su površina ispod
krive (PIK) i C_(max) bile u rasponu koji odgovara vrijednostima za
odrasle.
Nakon primjene pojedinačne i.v. doze od 0,8 ili 1,6 mg/kg pantoprazola
kod djece uzrasta od 2 do 16 godina nije bilo značajne veze između
klirensa pantoprazola i uzrasta ili tjelesne mase djeteta. PIK i volumen
distribucije bili su u skladu sa podacima dobijenim kod odraslih.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci zasnovani na konvencionalnim farmakološkim
ispitivanjima bezbjednosti lijeka, toksičnosti ponovljene doze i
genotoksičnosti ne pokazuju neku posebnu opasnost za primjenu kod ljudi.
Tokom dvogodišnjeg ispitivanja kancerogenosti na pacovima (što kod
pacova podrazumijeva doživotnu primjenu) pronađene su neuroendokrine
neoplazme. Uz to, u predželudačnom dijelu kod pacova pronađeni su
papilomi skvamoznih ćelija. Pažljivo je ispitan mehanizam kojim
supstituisani benzimidazoli dovode do formiranja gastričnih karcinoida.
Zaključeno je da se radi o sekundarnoj reakciji na znatno povišen nivo
gastrina u serumu pacova tokom hroničnog tretmana visokim dozama.
Tokom dvogodišnjeg ispitivanja na glodarima zapažen je povećan broj
tumora jetre kod pacova i ženki miševa, što se pripisuje intenzivnom
metabolizmu pantoprazola u jetri.
Blag porast neoplastičnih promjena tireoidne žlijezde uočen je u
dvogodišnjoj studiji kod grupe pacova koji su primali najveće doze (200
mg/kg). Pojava ovih neoplazmi se povezuje sa promjenama u razgradnji
tiroksina u jetri, pod dejstvom pantoprazola. Kako su kod ljudi
terapijske doze niske, na tireoidnim žlijezdama se ne očekuju neželjena
dejstva.
U peri-postnatalnom reporoduktivnom istraživanju na pacovima
dizajniranom da procijeni razvoj kosti, znaci toksičnosti mladunaca
(mortalitet, smanjenja srednja vrijednost tjelesne mase, smanjena
srednja vrednost dobijanja na tjelesnoj masi i smanjen rast kosti) su
primijećeni pri izloženosti (C_(max)) približno 2x većoj od izloženosti
kod ljudi tokom kliničke primjene. Do kraja faze oporavka, parametri
kosti su bili slični u svim grupama i trend tjelesnih masa se kretao ka
reverzibilnosti nakon perioda oporavka bez primjene lijeka. Jedino je
prijavljivan povećan mortalitet kod mladunaca pacova u periodu prije
prestanka sisanja (do 21. dana) što je procijenjeno da odgovara uzrastu
djece do 2 godine. Značaj ovog otkrića za pedijatrijsku populaciju je
nejasan. Prethodno peri-postnatalno istraživanje kod pacova pri primjeni
blago nižih doza od 3mg/kg, nije pokazalo pojavu neželjenih reakcija, u
poređenju sa primjenom doze manje od 5mg/kg u ovom istraživanju.
Istraživanja nijesu otkrila smanjenje fertiliteta ili teratogene efekte.
Prolazak kroz placentu je istraživan kod pacova i otkriveno je da se
povećava sa napredovanjem gestacije. Posljedica toga je povećanje
koncentracije pantoprazola kod fetusa neposredno prije rođenja.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
natrijum karbonat, bezvodni
manitol
krospovidon
povidon
kalcijum stearat
Obloga tablete:
povidon
propilen glikol (E1520)
hipromeloza 2910
metakrilna kiselina-etakrilat kopolimer 1:1 disperzija 30 % se sastoji
od:
metakrilna kiselina-etakrilat kopolimer 1:1
polisorbat 80
natrijum laurilsulfat
trietil citrat
titan dioksid (E171)
gvožđe (III)-oksid, žuti (E172)
Mastilo za štampu – Opacode S-1-16530:
rastvor amonijaka, koncentrovani
šelak;
gvožđe(III)-oksid, crveni (E172)
gvožđe(III)-oksid, crni (E172)
gvožđe(III)-oksid, žuti (E172).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije poznata
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je aluminijum-aluminijum blister
(Al/PE-OPA/Al/PE blister).
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalaze jedan Alu-Alu blister sa 14 gastrorezistentnih tableta i Uputstvo
za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/14/117 - 2358
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
10.03.2014. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2025. godine