Concor uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Concor COR, 1,25 mg, film tableta
Concor COR, 2,5 mg, film tableta
Concor COR, 3,75 mg, film tableta
Concor COR, 5 mg, film tableta
Concor COR, 10 mg, film tableta
INN: bisoprolol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Concor COR, 1,25 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 1,25 mg bisoprolol fumarata.
Concor COR, 2,5 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 2,5 mg bisoprolol fumarata.
Concor COR, 3,75 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 3,75 mg bisoprolol fumarata.
Concor COR, 5 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 5 mg bisoprolol fumarata.
Concor COR, 10 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 10 mg bisoprolol fumarata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta
Concor COR, 1,25 mg, film tableta
Bijela, okrugla, bikonveksna film tableta.
Concor COR, 2,5 mg, film tableta
Bijela, bikonveksna film tableta, oblika srca, sa podionom crtom sa obje
strane tablete.
Concor COR, 3,75 mg, film tableta
Skoro bijela, bikonveksna film tableta, oblika srca, sa podionom crtom
sa obje strane tablete.
Concor COR, 5 mg, film tableta
Žućkasto-bijela, bikonveksna film tableta, oblika srca, sa podionom
crtom sa obje strane tablete.
Concor COR, 10 mg, film tableta
Blijedo do svijetlo narandžasta, bikonveksna film tableta, oblika srca,
sa podionom crtom sa obje strane tablete.
Tablete sa podionom crtom se mogu podijeliti na dvije jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Terapija stabilne hronične srčane insuficijencije sa smanjenom sistolnom
funkcijom lijeve komore uz dodatak ACE inhibitora i diuretika, kao i, po
potrebi, srčanih glikozida (za dodatne informacije vidjeti dio 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Standardna terapija hronične srčane insuficijencije (HSI) sadrži ACE
inhibitor (ili blokator angiotenzin receptora u slučaju intolerancije na
ACE inhibitore), beta-blokator, diuretike i, po potrebi, srčane
glikozide. Kada se započinje terapija bisoprololom, pacijent treba da
bude u stabilnom stanju (bez akutne insuficijencije).
Preporuka je da nadležni ljekar ima iskustva u liječenju hronične srčane
insuficijencije.
Tokom perioda titracije i poslije njega mogu da se jave prolazno
pogoršanje srčane insuficijencije, hipotenzija ili bradikardija.
Doziranje
Faza titracije
Terapija stabilne hronične insuficijencije bisoprololom zahtijeva fazu
titracije.
Terapija bisoprololom treba da se vrši postepenim povećavanjem doze
prema sljedećem režimu:
- 1,25 mg jednom dnevno tokom jedne nedjelje, ukoliko se dobro podnosi
povećati na:
- 2,5 mg jednom dnevno još jednu nedjelju, ukoliko se dobro podnosi
povećati na:
- 3,75 mg jednom dnevno još jednu nedjelju, ukoliko se dobro podnosi
povećati na:
- 5 mg jednom dnevno tokom sljedeće 4 nedjelje, ukoliko se dobro podnosi
povećati na:
- 7,5 mg jednom dnevno u toku naredne 4 nedjelje, ukoliko se dobro
podnosi povećati na:
- 10 mg jednom dnevno, doza održavanja.
Maksimalna preporučena doza je 10 mg jednom dnevno.
Tokom faze titracije se preporučuje pažljivo praćenje vitalnih znakova
(srčani ritam, krvni pritisak) i simptoma pogoršanja srčane
insuficijencije. Simptomi mogu da se jave već tokom prvog dana po
započinjanju terapije.
Modifikacija terapije
Ukoliko se maksimalna preporučena doza loše podnosi, treba razmotriti
postepeno smanjivanje doze.
U slučaju prolaznog pogoršanja srčane insuficijencije, hipotenzije ili
bradikardije, treba ponovo razmotriti doziranje ljekova koji se
istovremeno primjenjuju sa bisoprololom. Takođe, može biti neophodno
privremeno smanjivanje doze bisoprolola ili čak obustavljanje terapije
bisoprololom.
Ponovno započinjanje i/ili povećanje doze bisoprolola uvijek treba da se
razmotri kada se pacijent stabilizuje.
Ukoliko se razmatra obustavljanje primjene lijeka, preporučuje se
postepeno smanjivanje doze, jer nagli prekid može da dovede do akutnog
pogoršanja stanja pacijenta.
Terapija stabilne srčane insuficijencije bisoprololom je obično
dugoročna.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega ili jetre
Nema podataka o farmakokinetici bisoprolola kod pacijenata sa hroničnom
srčanom insuficijencijom i oštećenjem funkcije bubrega ili jetre.
Povećanje doze kod ovih pacijenata treba vršiti sa dodatnim oprezom.
Starije osobe
Nije neophodno prilagođavanje doze.
Pedijatrijska populacija
Nema iskustva sa primjenom bisoprolola u pedijatrijskoj populaciji, zbog
čega se ne preporučuje njegova upotreba kod djece.
Način primjene
Bisoprolol tablete treba uzimati ujutru i mogu da se uzimaju sa hranom.
Treba ih progutati sa tečnošću i ne treba ih žvakati.
4.3. Kontraindikacije
Bisoprolol je kontraindikovan kod pacijenata sa hroničnom srčanom
insuficijencijom i sa:
- akutnom srčanom insuficijencijom ili tokom epizoda dekompenzovane
srčane insuficijencije koja zahtijeva i.v. inotropnu terapiju,
- kardiogenim šokom,
- AV blokom drugog ili trećeg stepena,
- sindromom bolesnog sinusnog čvora,
- sinoatrijalnim (SА) blokom,
- simptomatskom bradikardijom,
- simptomatskom hipotenzijom,
- teškim oblikom bronhijalne astme,
- teškim oblicima periferne arterijske okluzivne bolesti i teškim
oblicima Raynaud-ovog sindroma,
- neliječenim feohromocitomom (vidjeti dio 4.4),
- metaboličkom acidozom,
- preosjetljivošću na bisoprolol ili na bilo koju od pomoćnih supstanci
koje su navedene u dijelu 6.1
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Terapija stabilne hronične srčane insuficijencije bisoprololom treba da
bude započeta titracionom fazom.
Posebno kod pacijenata sa ishemijskom bolešću srca, terapija bisprololom
se ne smije naglo prekinuti, osim ukoliko je jasno indikovano, jer to
može da dovede do prolaznog pogoršanja srčanog stanja.
Započinjanje i prekid terapije bisoprololom zahtijeva redovno praćenje.
Nema terapijskog iskustva sa primjenom bisoprolola u terapiji srčane
insuficijencije kod pacijenata sa sljedećim oboljenjima i stanjima:
- insulin zavisni dijabetes melitus (tip I),
- teško oštećenje funkcije bubrega,
- teško oštećenje funkcije jetre,
- restriktivna kardiomiopatija,
- kongenitalno srčano oboljenje,
- hemodinamski značajno organsko oboljenje valvula,
- tokom 3 mjeseca od infarkta miokarda.
Bisoprolol se mora koristiti sa oprezom kod:
- bronhospazma (bronhijalna astma, opstruktivne bolesti disajnih
puteva),
- dijabetes melitusa sa velikim oscilacijama u vrijednostima glukoze u
krvi; simptomi hipoglikemije mogu biti maskirani,
- strogog gladovanja,
- pacijenata kod kojih je u toku terapija desenzitizacije. Kao i drugi
beta-blokatori, i bisoprolol može da poveća osjetljivost na alergene i
težinu anafilaktičke reakcije. Terapija adrenalinom ne daje uvijek
očekivan terapijski efekat.
- AV bloka prvog stepena,
- Prinzmetal-ove angine. Primijećeni su slučajevi koronarnog vazospazma.
Uprkos njegovoj visokoj beta1-selektivnosti, napadi angine ne mogu biti
potpuno isključeni kada se bisoprolol daje pacijentima sa
Prinzmetal-ovom anginom.
- periferne arterijske okluzivne bolesti (intenziviranje tegoba može da
se javi posebno na početku terapije),
- opšte anestezije.
Kod pacijenata koji će biti podvrgnuti opštoj anesteziji, beta-blokada
smanjuje pojavu aritmija i ishemije miokarda tokom indukcije i
intubacije, kao i u postoperativnom periodu. Trenutno se preporučuje da
se nastavi sa održavanjem beta-blokade perioperativno. Anesteziolog mora
da bude upoznat sa beta-blokadom zbog moguće interakcije sa drugim
ljekovima, koje mogu da dovedu do bradiaritmije, smanjene refleksne
tahikardije i smanjene refleksne sposobnosti da se kompenzuje gubitak
krvi. Ukoliko je neophodno da se prekine terapija beta-blokatorima prije
operacije, ona treba postepeno da se smanjuje i da bude ukinuta ukupno
48 sati prije anestezije.
Kombinacija bisoprolola sa blokatorima kalcijumskih kanala tipa
verapamila ili diltiazema, sa klasom I antiaritmika i sa
antihipertenzivnim ljekovima koji imaju centralno dejstvo obično se ne
preporučuje (za detalje pogledajte dio 4.5.).
Iako kardioselektivni (beta1) beta-blokatori imaju manji uticaj na
funkciju pluća u odnosu na neselektivne beta-blokatore, kao i za sve
beta-blokatore, važi da njihovu primjenu treba izbjegavati kod
pacijenata sa hroničnom opstruktivnom bolešću pluća, osim ukoliko
postoje opravdani klinički razlozi za njihovu upotrebu. Ukoliko takvi
razlozi postoje, lijek Concor COR treba koristiti sa oprezom. Kod
pacijenata sa opstruktivnim bolestima disajnih puteva, terapiju
bisoprololom treba započeti najnižom mogućom dozom, i pacijente treba
pažljivo pratiti zbog pojave novih simptoma (npr. dispneja, nepodnošenje
fizičke aktivnosti, kašalj). Kod bronhijalne astme ili drugih hroničnih
opstruktivnih oboljenja pluća, koja mogu da izazovu pojavu simptoma,
uporedo je potrebna i terapija bronhodilatatorima. Ponekad može da dođe
do povećanja otpora u disajnim putevima kod pacijenata sa astmom, zbog
čega može biti potrebno da se poveća doza beta2-agonista.
Pacijentima sa psorijazom ili sa anamnezom psorijaze treba primijeniti
beta-blokatore (npr. bisoprolol) samo poslije pažljive procjene odnosa
koristi i rizika.
Kod pacijenata sa feohromocitomom bisoprolol treba primijeniti samo
nakon blokade alfa receptora.
Tokom terapije bisoprololom simptomi tireotoksikoze mogu da budu
maskirani.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Kombinacije koje nijesu preporučljive:
Blokatori kalcijumskih kanala tipa verapamila i u manjoj mjeri tipa
diltiazema: negativan uticaj na kontraktilnost i atrio-ventrikularno
sprovođenje. Intravenska primjena verapamila kod pacijenata na terapiji
beta-blokatorima može da dovede do izrazite hipotenzije i
atrio-ventrikularne blokade.
Klasa I antiaritmika (npr. hinidin, dizopiramid, lidokain, fenitoin,
flekainid, propafenon): moguća potencijacija dejstva na
atrio-ventrikularno vrijeme sprovođenja i intenziviranje negativnog
inotropnog dejstva.
Antihipertenzivni ljekovi sa centralnim dejstvom, kao što su klonidin i
drugi (npr. metildopa, moksonodin, rilmenidin): kombinacija terapije sa
centralno djelujućim antihipertenzivima može da dovede do pogoršanja
srčane insuficijencije usljed smanjenja centralnog simpatičkog tonusa
(usporenje rada srca i smanjenje minutnog volumena, vazodilatacija).
Nagli prekid terapije, posebno neposredno prije završetka terapije
beta-blokatorom, može da poveća rizik od ponovljene pojave hipertenzije
(“rebound hipertenzije”).
Kombinacije koje se moraju koristiti sa oprezom:
Blokatori kalcijumskih kanala tipa dihidropiridina, kao što su felodipin
i amlodipin: istovremena primjena može da poveća rizik od nastanka
hipotenzije, a rizik od daljeg oštećenja funkcije ventrikularne pumpe
kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom, ne može biti isključen.
Klasa III antiaritmika (npr. amjodaron): uticaj na atrio-ventrikularno
vrijeme sprovođenja može da bude pojačan.
Lokalna primjena beta-blokatora (npr. u kapima za oči kod terapije
glaukoma) može da pojača sistemski efekat bisoprolola.
Parasimpatomimetici: kombinovana terapija može da produži
atrio-ventrikularno vrijeme sprovođenja i poveća rizik od bradikardije.
Insulin i oralni antidijabetici: izraženiji hipoglikemijski efekt.
Blokada beta-adrenergičkih receptora može da zamaskira simptome
hipoglikemije.
Anestetički agensi: slabljenje refleksne tahikardije i povećan rizik od
nastanka hipotenzije (za dalje informacije o opštoj anesteziji vidjeti
dio 4.4).
Glikozidi digitalisa: usporenje rada srca, produženje
atrio-ventrikularnog vremena sprovođenja.
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL): NSAIL mogu da smanje
hipotenzivni efekat bisoprolola.
Beta-simpatomimetici (npr. izoprenalin, dobutamin): kombinacija sa
bisoprololom može da smanji efekte oba lijeka.
Simpatomimetici koji aktiviraju alfa- i beta-adrenergičke receptore
(npr. noradrenalin, adrenalin): kombinacija sa bisoprololom može da
demaskira alfa-adrenergičkim receptorom posredovano vazokonstriktorno
dejstvo ovih simpatomimetika, dovodeći do porasta krvnog pritiska i
pogoršanja intermitentne klaudikacije. Takve interakcije su češće kod
neselektivnih beta-blokatora.
Istovremena primjena sa antihipertenzivnim ljekovima, kao i sa drugim
ljekovima koji mogu snižavati krvni pritisak (npr. triciklični
antidepresivi, barbiturati, fenotiazini), može da poveća rizik od
hipotenzije.
Kombinacije koje treba razmotriti:
Meflokin: povećan rizik od nastanka bradikardije.
Inhibitori monoaminooksidaze (izuzev MAO-B inhibitora): povećan
hipotenzivni efekat beta-blokatora, ali i rizik od hipertenzivne krize.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća:
Bisoprolol ispoljava farmakološke efekte koji mogu imati štetno dejstvo
na trudnoću i/ili fetus/novorođenče. Generalno, beta-blokatori smanjuju
prokrvljenost placente koja se dovodi u vezu sa zaostalim razvojem,
intrauterinom smrću, abortusom ili prijevremenim porođajem. Neželjena
dejstva (npr. hipoglikemija i bradikardija) mogu da se jave i kod fetusa
i kod novorođenčeta. Ukoliko je terapija beta-blokatorima neophodna,
poželjna je primjena selektivnih blokatora β1-adrenergičkih receptora.
Bisoprolol ne treba da se koristi tokom trudnoće, osim ukoliko je to
neophodno. Ukoliko se terapija bisoprololom smatra neophodnom, treba
pratiti uteroplacentalni protok krvi i razvoj fetusa. U slučaju štetnog
dejstva na trudnoću ili na fetus, treba razmisliti o alternativnoj
terapiji. Novorođenče treba pažljivo pratiti. Simptomi hipoglikemije i
bradikardije se mogu očekivati u prva 3 dana po rođenju.
Dojenje:
Nije poznato da li se ovaj lijek izlučuje u majčino mlijeko. Zato se
dojenje ne preporučuje tokom primjene bisoprolola.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
U studijama kod pacijenata sa koronarnim oboljenjem srca, bisoprolol
nije smanjivao psihofizičku sposobnost prilikom upravljanja motornim
vozilima. Međutim, s obzirom na individualne varijacije u reakcijama na
lijek, sposobnost upravljanja motornim vozilima ili rukovanja mašinama
može biti oslabljena. Ovo treba uzeti u obzir pogotovo na početku
terapije, nakon eventualne promjene lijeka, kao i u kombinaciji sa
alkoholom.
4.8. Neželjena dejstva
Procjena neželjenih reakcija je zasnovana na sledećim definicijama
učestalosti:
Veoma česta (≥1/10)
Česta (≥1/100 do <1/10)
Povremena (≥1/1000 do <1/100)
Rijetka (≥1/10000 do <1/1000)
Veoma rijetka (<1/10000)
Učestalost nepoznata (ne može se utvrditi iz raspoloživih podataka)
Kardiološki poremećaji
Veoma česti: bradikardija
Česti: pogoršanje srčane insuficijencije
Povremeni: poremećaj AV sprovodljivosti.
Ispitivanja
Rijetki: povećana koncentracija triglicerida, povećana koncentracija
enzima jetre (ALT, AST).
Poremećaji nervnog sistema
Česti: vrtoglavica, glavobolja.
Rijetki: sinkopa
Poremećaji na nivou oka
Rijetki: smanjeno lučenje ili sekrecija suza (uzeti u obzir kod
pacijenata koji nose kontaktna sočiva)
Veoma rijetki: konjunktivitis.
Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu
Rijetki: poremećaj sluha
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Povremeni: bronhospazam kod pacijenata sa anamnezom bronhijalne astme
ili opstruktivne bolesti pluća Rijetki: alergijski rinitis
Gastrointestinalni poremećaji
Često: gastrointestinalne tegobe kao što su mučnina, povraćanje,
dijareja, konstipacija
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
Rijetki: hipersenzitivne reakcije (svrab, crvenilo, osip i angioedem)
Veoma rijetki: alopecija. Beta-blokatori mogu da aktiviraju ili
pogoršaju psorijazu, ili da dovedu do pojave osipa nalik psorijazi.
Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva
Povremeni: mišićna slabost, grčevi u mišićima
Vaskularni poremećaji
Česti: osjećaj hladnoće ili trnjenja ekstremiteta, hipotenzija
Povremeni: ortostatska hipotenzija
Opšti poremećaji i rekcije na mestu primjene
Česti: astenija, umor.
Hepatobilijarni poremećaji
Rijetki: hepatitis
Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki
Rijetki: erektilna disfunkcija
Psihijatrijski poremećaji
Povremeni: poremećaj sna, depresija.
Rijetki: noćne more, halucinacije.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Simptomi
Kod predoziranja (npr. dnevna doza od 15 mg umesto 7,5 mg) primijećen je
AV blok trećeg stepena, bradikardija i vrtoglavica. Uopšte, najčešći
očekivani znaci kod predoziranja beta-blokatorima su bradikardija,
hipotenzija, bronhospazam, akutna srčana insuficijencija i
hipoglikemija. Do danas je prijavljeno nekoliko slučajeva predoziranja
(maksimum: 2000 mg) bisoprololom kod pacijenata koji boluju od
hipertenzije i/ili koronarne bolesti srca koji su imali bradikardiju
i/ili hipotenziju; svi pacijenti su se oporavili. Osjetljivost na visoke
pojedinačne doze bisoprolola individualno variraju, što je naročito
izraženo kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom. Zbog toga je
obavezno da se kod ovih pacijenata terapija započne postepenim
povećavanjem doze u skladu sa šemom koja je data u dijelu 4.2.
Terapija
Ukoliko dođe do predoziranja, treba odmah obustaviti terapiju
bisoprololom i treba primijeniti simptomatsku i suportivnu terapiju.
Ograničeni podaci ukazuju da se bisoprolol teško dijalizuje. Na osnovu
očekivanih farmakoloških dejstava i preporuka za druge beta-blokatore,
sljedeće opšte mjere treba da budu preduzete ukoliko to klinička slika
zahtijeva:
Bradikardija: Intravenski primijeniti atropin. Ukoliko je odgovor
neadekvatan, oprezno treba dati izoprenalin ili drugi agens sa
pozitivnim hronotropnim osobinama. U nekim slučajevima, može biti
neophodna ugradnja pejsmejkera.
Hipotenzija: Primijeniti intravensku nadoknadu tečnosti i vazopresore.
Intravenski glukagon može biti koristan.
AV blok (drugog ili trećeg stepena): Pacijente treba pažljivo pratiti i
liječiti infuzijom izoprenalina ili ukoliko je neophodno, može da se
ugradi srčani pejsmejker.
Akutno pogoršanje srčane insuficijencije: intravenski primijeniti
diuretike, inotropne ljekove, kao i vazodilatatore.
Bronhospazam: Primjena terapije bronhodilatatorima, kao što su
izoprenalin, beta2-simpatomimetici i/ili aminofilin.
Hipoglikemija: Intravenski primijeniti glukozu.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: blokatori beta-adrenergičkih receptora,
selektivni
ATC kod: C07AB07
Mehanizam dejstva
Bisoprolol je visoko selektivan blokator β1-adrenergičkih receptora, bez
intrinzičkih stimulišućih aktivnosti i bez relevantne stabilizacije
membranskih aktivnosti. Jedino pokazuje nizak afinitet za β2-receptore
glatkih bronhijalnih mišića i krvnih sudova, kao i za β2-receptore
metaboličke regulacije. Zbog toga se od bisoprolola u načelu ne očekuje
da utiče na otpor u disajnim putevima i β2-posredovane metaboličke
efekte. β1-selektivnost bisoprolola izlazi van terapeutskog doznog
opsega.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Ukupno 2647 pacijenata je obuhvaćeno CIBIS II studijom. 83% (n=2202) su
bili u III klasi NYHA, i 17% (n=445) u IV klasi NYHA. Imali su stabilnu
simptomatsku srčanu insuficijenciju (ejekciona frakcija ≤ 35%, na osnovu
ehokardiografije). Ukupan mortalitet je snižen sa 17,3% na 11,8%
(relativno smanjenje 34%). Primijećeno je smanjenje iznenadne smrti
(3,6% u odnosu na 6,3%, relativno smanjenje za 44%) kao i smanjen broj
epizoda srčane insuficijencije koji zahtijeva hospitalizaciju (12% u
odnosu na 17,6%, relativno smanjenje za 36%). Konačno, pokazano je
značajno poboljšanje funkcionalnog statusa prema NYHA klasifikaciji.
Tokom uvođenja terapije bisoprololom i titracije doza pacijenti su
hospitalizovani zbog bradikardije (0,53%), hipotenzije (0,23%) i akutne
dekompenzacije (4,97%), ali nisu bili češći nego u placebo grupi (0%,
0,3% i 6,47%). Broj fatalnih i onesposobljavajućih moždanih udara tokom
ukupnog perioda studije je bio 20 u grupi sa bisoprololom i 15 u placebo
grupi.
CIBIS III studija je obuhvatila 1010 pacijenata starijih od 65 godina sa
blagom ili umjerenom hroničnom srčanom insuficijencijom (HSI; NYHA klasa
II ili III) i ejekcionom frakcijom lijeve komore ≤35%, koji prethodno
nijesu bili liječeni ACE inhibitorima, beta-blokatorima ili blokatorima
angiotenzin receptora. Pacijenti su bili liječeni kombinacijom
bisoprolola i enalaprila od 6 do 24 mjeseci nakon početne šestomjesečne
monoterapije bisoprololom ili enalaprilom.
Uočeno je češće pogoršanje hronične srčane insuficijencije kada je
bisoprolol bio korišćen kao monoterapija tokom prvih 6 mjeseci. Nije
dokazana neinferiornost inicijalne terapije bisoprololom u odnosu na
inicijalnu terapiju enalaprilom u analizi po protokolu, iako su dvije
strategije za započinjanje terapije HSI pokazale slične stope smrtnosti
i hospitalizacije na kraju studije (32,4% u grupi koja je prvo primala
bisoprolol, prema 33,1% u grupi koja je prvo primala enalapril,
per-protokol populacija).
Studija pokazuje da bisoprolol može takođe da se koristi kod starijih
pacijenata sa blagom do umjerenom hroničnom srčanom insuficijencijom.
Bisoprolol se takođe koristi u terapiji hipertenzije i angine pektoris.
Kod akutne terapije pacijenata sa koronarnom srčanom bolešću bez srčane
insuficijencije, bisoprolol usporava srčani ritam i smanjuje udarni
volumen, što dovodi do smanjenja ejekcione frakcije i potrošnje
kiseonika. Hronična primjena bisoprolola smanjuje inicijalno povećan
periferni otpor.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Bisoprolol se resorbuje iz GIT-a i ima biološku raspoloživost od
približno 90% nakon oralne primjene.
Distribucija
Volumen distribucije iznosi 3,5 l/kg. Vezivanje bisoprolola za proteine
plazme iznosi oko 30%.
Biotransformacija i eliminacija
Bisoprolol se eliminiše iz organizma na dva načina: 50% se metaboliše u
neaktivne metabolite u jetri koji se izlučuju putem bubrega. Preostalih
50% se izlučuje putem bubrega u nepromijenjenom obliku. Ukupni klirens
je oko 15 l/h. Poluvrijeme eliminacije iz plazme iznosi 10-12 sati, čime
je omogućeno 24-časovno dejstvo kada se uzima jednom dnevno.
Linearnost
Kinetika bisoprolola je linearna i nezavisna od uzrasta pacijenta.
Posebne populacije
Kako se eliminacija podjednako vrši i putem jetre i putem bubrega, u
načelu nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije jetre ili bubrega. Farmakokinetika kod pacijenata sa stabilnom
hroničnom srčanom insuficijencijom i istovremenim oštećenjem funkcije
jetre ili bubrega nije proučavana. Kod pacijenata sa stabilnom hroničnom
srčanom insuficijencijom (NYHA stadijum III) nivo bisoprolola u plazmi
je veći, a poluvrijeme eliminacije je produženo u poređenju sa zdravim
dobrovoljcima. Maksimalna koncentracija u plazmi u stabilnom stanju je
64+21 nanograma/ml prilikom primjene dnevne doze od 10 mg, a poluvrijeme
eliminacije je 17+5 sati.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci na osnovu konvencionalnih farmakoloških studija
bezbjednosti, studija toksičnosti pri ponovljenom doziranju, studija
genotoksičnosti i karcinogenosti, ne pokazuju poseban rizik za ljude.
Kao i kod drugih beta-blokatora, visoke doze bisoprolola djeluju
toksično kako na skotne ženke (smanjen unos hrane i gubitak tjelesne
mase) tako i na embrion/fetus (povećana incidenca resorpcije, manja
tjelesna masa mladunaca na rođenju, zastoj u fizičkom razvoju), ali bez
teratogenosti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Concor COR, 1,25 mg, film tableta
Jezgro tablete:
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
magnezijum stearat;
krospovidon;
celuloza, mikrokristalna;
skrob, kukuruzni;
skrob, preželatinizovan;
kalcijum hidrogenfosfat, bezvodni.
Film obloga:
dimetikon 100;
talk;
makrogol 400;
titan dioksid (E171);
hipromeloza.
Concor COR, 2,5 mg, film tableta
Jezgro tablete:
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
magnezijum stearat;
krospovidon;
celuloza, mikrokristalna;
skrob, kukuruzni;
kalcijum hidrogenfosfat, bezvodni.
Film obloga:
dimetikon 100;
makrogol 400;
titan dioksid (E171);
hipromeloza.
Concor COR, 3,75 mg, film tableta
Jezgro tablete:
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
magnezijum stearat;
krospovidon;
celuloza, mikrokristalna;
skrob, kukuruzni;
kalcijum hidrogenfosfat, bezvodni.
Film obloga:
gvožđe (III) oksid, žuti (E172);
dimetikon 100;
makrogol 400;
titan dioksid (E171);
hipromeloza.
Concor COR, 5 mg, film tableta
Jezgro tablete:
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
magnezijum stearat;
krospovidon;
celuloza, mikrokristalna;
skrob, kukuruzni;
kalcijum hidrogenfosfat, bezvodni.
Film obloga:
gvožđe (III) oksid, žuti (E172);
dimetikon 100;
makrogol 400;
titan dioksid (E171);
hipromeloza.
Concor COR, 10 mg, film tableta
Jezgro tablete:
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
magnezijum stearat;
krospovidon;
celuloza, mikrokristalna;
skrob, kukuruzni;
kalcijum hidrogenfosfat, bezvodni.
Film obloga:
gvožđe (III) oksid, crveni (E172);
gvožđe (III) oksid, žuti (E172);
dimetikon 100;
makrogol 400;
titan dioksid (E171);
hipromeloza.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
Concor COR, 1,25 mg, 2,5 mg i 3,75 mg, film tableta
3 godine.
Concor COR, 5 mg i 10 mg, film tableta
5 godina.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Concor COR, 1,25 mg, 2,5 mg i 3,75 mg, film tableta
Lijek čuvati na temperaturi do 25°C.
Concor COR, 5 mg i 10 mg, film tableta
Lijek čuvati na temperaturi do 30°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC-Aluminijumski blister koji sadrži 30
film tableta.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 1 blister sa 30 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo
za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
MERCK D.O.O. BEOGRAD - D.S.D. U PODGORICI,
Serdara Jola Piletića 8, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Concor COR, film tableta, 1,25 mg, blister, 30 (1x30) film tableta:
2030/22/3075 - 6411
Concor COR, film tableta, 2,5 mg, blister, 30 (1x30) film tableta:
2030/25/774 - 4956
Concor COR, film tableta, 3,75 mg, blister, 30 (1x30) film tableta:
2030/22/3076 - 6412
Concor COR, film tableta, 5 mg, blister, 30 (1x30) film tableta:
2030/25/775 - 4960
Concor COR, film tableta, 10 mg, blister, 30 (1x30) film tableta:
2030/25/776 – 4961
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole:
Concor COR, film tableta, 1,25 mg, 30 (1x30) film tableta: 15.11.2022.
godine
Concor COR, film tableta, 2,5 mg, 30 (1x30) film tableta: 07.05.2014.
godine
Concor COR, film tableta, 3,75 mg, 30 (1x30) film tableta: 15.11.2022.
godine
Concor COR, film tableta, 5 mg, 30 (1x30) film tableta: 07.05.2014.
godine
Concor COR, film tableta, 10 mg, 30 (1x30) film tableta: 07.05.2014.
godine
Datum posljednje obnove dozvole:
Concor COR, film tableta, 2,5 mg, 30 (1x30) film tableta: 12.02.2025.
godine
Concor COR, film tableta, 5 mg, 30 (1x30) film tableta: 12.02.2025.
godine
Concor COR, film tableta, 10 mg, 30 (1x30) film tableta: 12.02.2025.
godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Concor COR, 1,25 mg, film tableta
Concor COR, 2,5 mg, film tableta
Concor COR, 3,75 mg, film tableta
Concor COR, 5 mg, film tableta
Concor COR, 10 mg, film tableta
INN: bisoprolol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Concor COR, 1,25 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 1,25 mg bisoprolol fumarata.
Concor COR, 2,5 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 2,5 mg bisoprolol fumarata.
Concor COR, 3,75 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 3,75 mg bisoprolol fumarata.
Concor COR, 5 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 5 mg bisoprolol fumarata.
Concor COR, 10 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 10 mg bisoprolol fumarata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta
Concor COR, 1,25 mg, film tableta
Bijela, okrugla, bikonveksna film tableta.
Concor COR, 2,5 mg, film tableta
Bijela, bikonveksna film tableta, oblika srca, sa podionom crtom sa obje
strane tablete.
Concor COR, 3,75 mg, film tableta
Skoro bijela, bikonveksna film tableta, oblika srca, sa podionom crtom
sa obje strane tablete.
Concor COR, 5 mg, film tableta
Žućkasto-bijela, bikonveksna film tableta, oblika srca, sa podionom
crtom sa obje strane tablete.
Concor COR, 10 mg, film tableta
Blijedo do svijetlo narandžasta, bikonveksna film tableta, oblika srca,
sa podionom crtom sa obje strane tablete.
Tablete sa podionom crtom se mogu podijeliti na dvije jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Terapija stabilne hronične srčane insuficijencije sa smanjenom sistolnom
funkcijom lijeve komore uz dodatak ACE inhibitora i diuretika, kao i, po
potrebi, srčanih glikozida (za dodatne informacije vidjeti dio 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Standardna terapija hronične srčane insuficijencije (HSI) sadrži ACE
inhibitor (ili blokator angiotenzin receptora u slučaju intolerancije na
ACE inhibitore), beta-blokator, diuretike i, po potrebi, srčane
glikozide. Kada se započinje terapija bisoprololom, pacijent treba da
bude u stabilnom stanju (bez akutne insuficijencije).
Preporuka je da nadležni ljekar ima iskustva u liječenju hronične srčane
insuficijencije.
Tokom perioda titracije i poslije njega mogu da se jave prolazno
pogoršanje srčane insuficijencije, hipotenzija ili bradikardija.
Doziranje
Faza titracije
Terapija stabilne hronične insuficijencije bisoprololom zahtijeva fazu
titracije.
Terapija bisoprololom treba da se vrši postepenim povećavanjem doze
prema sljedećem režimu:
- 1,25 mg jednom dnevno tokom jedne nedjelje, ukoliko se dobro podnosi
povećati na:
- 2,5 mg jednom dnevno još jednu nedjelju, ukoliko se dobro podnosi
povećati na:
- 3,75 mg jednom dnevno još jednu nedjelju, ukoliko se dobro podnosi
povećati na:
- 5 mg jednom dnevno tokom sljedeće 4 nedjelje, ukoliko se dobro podnosi
povećati na:
- 7,5 mg jednom dnevno u toku naredne 4 nedjelje, ukoliko se dobro
podnosi povećati na:
- 10 mg jednom dnevno, doza održavanja.
Maksimalna preporučena doza je 10 mg jednom dnevno.
Tokom faze titracije se preporučuje pažljivo praćenje vitalnih znakova
(srčani ritam, krvni pritisak) i simptoma pogoršanja srčane
insuficijencije. Simptomi mogu da se jave već tokom prvog dana po
započinjanju terapije.
Modifikacija terapije
Ukoliko se maksimalna preporučena doza loše podnosi, treba razmotriti
postepeno smanjivanje doze.
U slučaju prolaznog pogoršanja srčane insuficijencije, hipotenzije ili
bradikardije, treba ponovo razmotriti doziranje ljekova koji se
istovremeno primjenjuju sa bisoprololom. Takođe, može biti neophodno
privremeno smanjivanje doze bisoprolola ili čak obustavljanje terapije
bisoprololom.
Ponovno započinjanje i/ili povećanje doze bisoprolola uvijek treba da se
razmotri kada se pacijent stabilizuje.
Ukoliko se razmatra obustavljanje primjene lijeka, preporučuje se
postepeno smanjivanje doze, jer nagli prekid može da dovede do akutnog
pogoršanja stanja pacijenta.
Terapija stabilne srčane insuficijencije bisoprololom je obično
dugoročna.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega ili jetre
Nema podataka o farmakokinetici bisoprolola kod pacijenata sa hroničnom
srčanom insuficijencijom i oštećenjem funkcije bubrega ili jetre.
Povećanje doze kod ovih pacijenata treba vršiti sa dodatnim oprezom.
Starije osobe
Nije neophodno prilagođavanje doze.
Pedijatrijska populacija
Nema iskustva sa primjenom bisoprolola u pedijatrijskoj populaciji, zbog
čega se ne preporučuje njegova upotreba kod djece.
Način primjene
Bisoprolol tablete treba uzimati ujutru i mogu da se uzimaju sa hranom.
Treba ih progutati sa tečnošću i ne treba ih žvakati.
4.3. Kontraindikacije
Bisoprolol je kontraindikovan kod pacijenata sa hroničnom srčanom
insuficijencijom i sa:
- akutnom srčanom insuficijencijom ili tokom epizoda dekompenzovane
srčane insuficijencije koja zahtijeva i.v. inotropnu terapiju,
- kardiogenim šokom,
- AV blokom drugog ili trećeg stepena,
- sindromom bolesnog sinusnog čvora,
- sinoatrijalnim (SА) blokom,
- simptomatskom bradikardijom,
- simptomatskom hipotenzijom,
- teškim oblikom bronhijalne astme,
- teškim oblicima periferne arterijske okluzivne bolesti i teškim
oblicima Raynaud-ovog sindroma,
- neliječenim feohromocitomom (vidjeti dio 4.4),
- metaboličkom acidozom,
- preosjetljivošću na bisoprolol ili na bilo koju od pomoćnih supstanci
koje su navedene u dijelu 6.1
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Terapija stabilne hronične srčane insuficijencije bisoprololom treba da
bude započeta titracionom fazom.
Posebno kod pacijenata sa ishemijskom bolešću srca, terapija bisprololom
se ne smije naglo prekinuti, osim ukoliko je jasno indikovano, jer to
može da dovede do prolaznog pogoršanja srčanog stanja.
Započinjanje i prekid terapije bisoprololom zahtijeva redovno praćenje.
Nema terapijskog iskustva sa primjenom bisoprolola u terapiji srčane
insuficijencije kod pacijenata sa sljedećim oboljenjima i stanjima:
- insulin zavisni dijabetes melitus (tip I),
- teško oštećenje funkcije bubrega,
- teško oštećenje funkcije jetre,
- restriktivna kardiomiopatija,
- kongenitalno srčano oboljenje,
- hemodinamski značajno organsko oboljenje valvula,
- tokom 3 mjeseca od infarkta miokarda.
Bisoprolol se mora koristiti sa oprezom kod:
- bronhospazma (bronhijalna astma, opstruktivne bolesti disajnih
puteva),
- dijabetes melitusa sa velikim oscilacijama u vrijednostima glukoze u
krvi; simptomi hipoglikemije mogu biti maskirani,
- strogog gladovanja,
- pacijenata kod kojih je u toku terapija desenzitizacije. Kao i drugi
beta-blokatori, i bisoprolol može da poveća osjetljivost na alergene i
težinu anafilaktičke reakcije. Terapija adrenalinom ne daje uvijek
očekivan terapijski efekat.
- AV bloka prvog stepena,
- Prinzmetal-ove angine. Primijećeni su slučajevi koronarnog vazospazma.
Uprkos njegovoj visokoj beta1-selektivnosti, napadi angine ne mogu biti
potpuno isključeni kada se bisoprolol daje pacijentima sa
Prinzmetal-ovom anginom.
- periferne arterijske okluzivne bolesti (intenziviranje tegoba može da
se javi posebno na početku terapije),
- opšte anestezije.
Kod pacijenata koji će biti podvrgnuti opštoj anesteziji, beta-blokada
smanjuje pojavu aritmija i ishemije miokarda tokom indukcije i
intubacije, kao i u postoperativnom periodu. Trenutno se preporučuje da
se nastavi sa održavanjem beta-blokade perioperativno. Anesteziolog mora
da bude upoznat sa beta-blokadom zbog moguće interakcije sa drugim
ljekovima, koje mogu da dovedu do bradiaritmije, smanjene refleksne
tahikardije i smanjene refleksne sposobnosti da se kompenzuje gubitak
krvi. Ukoliko je neophodno da se prekine terapija beta-blokatorima prije
operacije, ona treba postepeno da se smanjuje i da bude ukinuta ukupno
48 sati prije anestezije.
Kombinacija bisoprolola sa blokatorima kalcijumskih kanala tipa
verapamila ili diltiazema, sa klasom I antiaritmika i sa
antihipertenzivnim ljekovima koji imaju centralno dejstvo obično se ne
preporučuje (za detalje pogledajte dio 4.5.).
Iako kardioselektivni (beta1) beta-blokatori imaju manji uticaj na
funkciju pluća u odnosu na neselektivne beta-blokatore, kao i za sve
beta-blokatore, važi da njihovu primjenu treba izbjegavati kod
pacijenata sa hroničnom opstruktivnom bolešću pluća, osim ukoliko
postoje opravdani klinički razlozi za njihovu upotrebu. Ukoliko takvi
razlozi postoje, lijek Concor COR treba koristiti sa oprezom. Kod
pacijenata sa opstruktivnim bolestima disajnih puteva, terapiju
bisoprololom treba započeti najnižom mogućom dozom, i pacijente treba
pažljivo pratiti zbog pojave novih simptoma (npr. dispneja, nepodnošenje
fizičke aktivnosti, kašalj). Kod bronhijalne astme ili drugih hroničnih
opstruktivnih oboljenja pluća, koja mogu da izazovu pojavu simptoma,
uporedo je potrebna i terapija bronhodilatatorima. Ponekad može da dođe
do povećanja otpora u disajnim putevima kod pacijenata sa astmom, zbog
čega može biti potrebno da se poveća doza beta2-agonista.
Pacijentima sa psorijazom ili sa anamnezom psorijaze treba primijeniti
beta-blokatore (npr. bisoprolol) samo poslije pažljive procjene odnosa
koristi i rizika.
Kod pacijenata sa feohromocitomom bisoprolol treba primijeniti samo
nakon blokade alfa receptora.
Tokom terapije bisoprololom simptomi tireotoksikoze mogu da budu
maskirani.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Kombinacije koje nijesu preporučljive:
Blokatori kalcijumskih kanala tipa verapamila i u manjoj mjeri tipa
diltiazema: negativan uticaj na kontraktilnost i atrio-ventrikularno
sprovođenje. Intravenska primjena verapamila kod pacijenata na terapiji
beta-blokatorima može da dovede do izrazite hipotenzije i
atrio-ventrikularne blokade.
Klasa I antiaritmika (npr. hinidin, dizopiramid, lidokain, fenitoin,
flekainid, propafenon): moguća potencijacija dejstva na
atrio-ventrikularno vrijeme sprovođenja i intenziviranje negativnog
inotropnog dejstva.
Antihipertenzivni ljekovi sa centralnim dejstvom, kao što su klonidin i
drugi (npr. metildopa, moksonodin, rilmenidin): kombinacija terapije sa
centralno djelujućim antihipertenzivima može da dovede do pogoršanja
srčane insuficijencije usljed smanjenja centralnog simpatičkog tonusa
(usporenje rada srca i smanjenje minutnog volumena, vazodilatacija).
Nagli prekid terapije, posebno neposredno prije završetka terapije
beta-blokatorom, može da poveća rizik od ponovljene pojave hipertenzije
(“rebound hipertenzije”).
Kombinacije koje se moraju koristiti sa oprezom:
Blokatori kalcijumskih kanala tipa dihidropiridina, kao što su felodipin
i amlodipin: istovremena primjena može da poveća rizik od nastanka
hipotenzije, a rizik od daljeg oštećenja funkcije ventrikularne pumpe
kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom, ne može biti isključen.
Klasa III antiaritmika (npr. amjodaron): uticaj na atrio-ventrikularno
vrijeme sprovođenja može da bude pojačan.
Lokalna primjena beta-blokatora (npr. u kapima za oči kod terapije
glaukoma) može da pojača sistemski efekat bisoprolola.
Parasimpatomimetici: kombinovana terapija može da produži
atrio-ventrikularno vrijeme sprovođenja i poveća rizik od bradikardije.
Insulin i oralni antidijabetici: izraženiji hipoglikemijski efekt.
Blokada beta-adrenergičkih receptora može da zamaskira simptome
hipoglikemije.
Anestetički agensi: slabljenje refleksne tahikardije i povećan rizik od
nastanka hipotenzije (za dalje informacije o opštoj anesteziji vidjeti
dio 4.4).
Glikozidi digitalisa: usporenje rada srca, produženje
atrio-ventrikularnog vremena sprovođenja.
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL): NSAIL mogu da smanje
hipotenzivni efekat bisoprolola.
Beta-simpatomimetici (npr. izoprenalin, dobutamin): kombinacija sa
bisoprololom može da smanji efekte oba lijeka.
Simpatomimetici koji aktiviraju alfa- i beta-adrenergičke receptore
(npr. noradrenalin, adrenalin): kombinacija sa bisoprololom može da
demaskira alfa-adrenergičkim receptorom posredovano vazokonstriktorno
dejstvo ovih simpatomimetika, dovodeći do porasta krvnog pritiska i
pogoršanja intermitentne klaudikacije. Takve interakcije su češće kod
neselektivnih beta-blokatora.
Istovremena primjena sa antihipertenzivnim ljekovima, kao i sa drugim
ljekovima koji mogu snižavati krvni pritisak (npr. triciklični
antidepresivi, barbiturati, fenotiazini), može da poveća rizik od
hipotenzije.
Kombinacije koje treba razmotriti:
Meflokin: povećan rizik od nastanka bradikardije.
Inhibitori monoaminooksidaze (izuzev MAO-B inhibitora): povećan
hipotenzivni efekat beta-blokatora, ali i rizik od hipertenzivne krize.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća:
Bisoprolol ispoljava farmakološke efekte koji mogu imati štetno dejstvo
na trudnoću i/ili fetus/novorođenče. Generalno, beta-blokatori smanjuju
prokrvljenost placente koja se dovodi u vezu sa zaostalim razvojem,
intrauterinom smrću, abortusom ili prijevremenim porođajem. Neželjena
dejstva (npr. hipoglikemija i bradikardija) mogu da se jave i kod fetusa
i kod novorođenčeta. Ukoliko je terapija beta-blokatorima neophodna,
poželjna je primjena selektivnih blokatora β1-adrenergičkih receptora.
Bisoprolol ne treba da se koristi tokom trudnoće, osim ukoliko je to
neophodno. Ukoliko se terapija bisoprololom smatra neophodnom, treba
pratiti uteroplacentalni protok krvi i razvoj fetusa. U slučaju štetnog
dejstva na trudnoću ili na fetus, treba razmisliti o alternativnoj
terapiji. Novorođenče treba pažljivo pratiti. Simptomi hipoglikemije i
bradikardije se mogu očekivati u prva 3 dana po rođenju.
Dojenje:
Nije poznato da li se ovaj lijek izlučuje u majčino mlijeko. Zato se
dojenje ne preporučuje tokom primjene bisoprolola.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
U studijama kod pacijenata sa koronarnim oboljenjem srca, bisoprolol
nije smanjivao psihofizičku sposobnost prilikom upravljanja motornim
vozilima. Međutim, s obzirom na individualne varijacije u reakcijama na
lijek, sposobnost upravljanja motornim vozilima ili rukovanja mašinama
može biti oslabljena. Ovo treba uzeti u obzir pogotovo na početku
terapije, nakon eventualne promjene lijeka, kao i u kombinaciji sa
alkoholom.
4.8. Neželjena dejstva
Procjena neželjenih reakcija je zasnovana na sledećim definicijama
učestalosti:
Veoma česta (≥1/10)
Česta (≥1/100 do <1/10)
Povremena (≥1/1000 do <1/100)
Rijetka (≥1/10000 do <1/1000)
Veoma rijetka (<1/10000)
Učestalost nepoznata (ne može se utvrditi iz raspoloživih podataka)
Kardiološki poremećaji
Veoma česti: bradikardija
Česti: pogoršanje srčane insuficijencije
Povremeni: poremećaj AV sprovodljivosti.
Ispitivanja
Rijetki: povećana koncentracija triglicerida, povećana koncentracija
enzima jetre (ALT, AST).
Poremećaji nervnog sistema
Česti: vrtoglavica, glavobolja.
Rijetki: sinkopa
Poremećaji na nivou oka
Rijetki: smanjeno lučenje ili sekrecija suza (uzeti u obzir kod
pacijenata koji nose kontaktna sočiva)
Veoma rijetki: konjunktivitis.
Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu
Rijetki: poremećaj sluha
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Povremeni: bronhospazam kod pacijenata sa anamnezom bronhijalne astme
ili opstruktivne bolesti pluća Rijetki: alergijski rinitis
Gastrointestinalni poremećaji
Često: gastrointestinalne tegobe kao što su mučnina, povraćanje,
dijareja, konstipacija
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
Rijetki: hipersenzitivne reakcije (svrab, crvenilo, osip i angioedem)
Veoma rijetki: alopecija. Beta-blokatori mogu da aktiviraju ili
pogoršaju psorijazu, ili da dovedu do pojave osipa nalik psorijazi.
Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva
Povremeni: mišićna slabost, grčevi u mišićima
Vaskularni poremećaji
Česti: osjećaj hladnoće ili trnjenja ekstremiteta, hipotenzija
Povremeni: ortostatska hipotenzija
Opšti poremećaji i rekcije na mestu primjene
Česti: astenija, umor.
Hepatobilijarni poremećaji
Rijetki: hepatitis
Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki
Rijetki: erektilna disfunkcija
Psihijatrijski poremećaji
Povremeni: poremećaj sna, depresija.
Rijetki: noćne more, halucinacije.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Simptomi
Kod predoziranja (npr. dnevna doza od 15 mg umesto 7,5 mg) primijećen je
AV blok trećeg stepena, bradikardija i vrtoglavica. Uopšte, najčešći
očekivani znaci kod predoziranja beta-blokatorima su bradikardija,
hipotenzija, bronhospazam, akutna srčana insuficijencija i
hipoglikemija. Do danas je prijavljeno nekoliko slučajeva predoziranja
(maksimum: 2000 mg) bisoprololom kod pacijenata koji boluju od
hipertenzije i/ili koronarne bolesti srca koji su imali bradikardiju
i/ili hipotenziju; svi pacijenti su se oporavili. Osjetljivost na visoke
pojedinačne doze bisoprolola individualno variraju, što je naročito
izraženo kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom. Zbog toga je
obavezno da se kod ovih pacijenata terapija započne postepenim
povećavanjem doze u skladu sa šemom koja je data u dijelu 4.2.
Terapija
Ukoliko dođe do predoziranja, treba odmah obustaviti terapiju
bisoprololom i treba primijeniti simptomatsku i suportivnu terapiju.
Ograničeni podaci ukazuju da se bisoprolol teško dijalizuje. Na osnovu
očekivanih farmakoloških dejstava i preporuka za druge beta-blokatore,
sljedeće opšte mjere treba da budu preduzete ukoliko to klinička slika
zahtijeva:
Bradikardija: Intravenski primijeniti atropin. Ukoliko je odgovor
neadekvatan, oprezno treba dati izoprenalin ili drugi agens sa
pozitivnim hronotropnim osobinama. U nekim slučajevima, može biti
neophodna ugradnja pejsmejkera.
Hipotenzija: Primijeniti intravensku nadoknadu tečnosti i vazopresore.
Intravenski glukagon može biti koristan.
AV blok (drugog ili trećeg stepena): Pacijente treba pažljivo pratiti i
liječiti infuzijom izoprenalina ili ukoliko je neophodno, može da se
ugradi srčani pejsmejker.
Akutno pogoršanje srčane insuficijencije: intravenski primijeniti
diuretike, inotropne ljekove, kao i vazodilatatore.
Bronhospazam: Primjena terapije bronhodilatatorima, kao što su
izoprenalin, beta2-simpatomimetici i/ili aminofilin.
Hipoglikemija: Intravenski primijeniti glukozu.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: blokatori beta-adrenergičkih receptora,
selektivni
ATC kod: C07AB07
Mehanizam dejstva
Bisoprolol je visoko selektivan blokator β1-adrenergičkih receptora, bez
intrinzičkih stimulišućih aktivnosti i bez relevantne stabilizacije
membranskih aktivnosti. Jedino pokazuje nizak afinitet za β2-receptore
glatkih bronhijalnih mišića i krvnih sudova, kao i za β2-receptore
metaboličke regulacije. Zbog toga se od bisoprolola u načelu ne očekuje
da utiče na otpor u disajnim putevima i β2-posredovane metaboličke
efekte. β1-selektivnost bisoprolola izlazi van terapeutskog doznog
opsega.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Ukupno 2647 pacijenata je obuhvaćeno CIBIS II studijom. 83% (n=2202) su
bili u III klasi NYHA, i 17% (n=445) u IV klasi NYHA. Imali su stabilnu
simptomatsku srčanu insuficijenciju (ejekciona frakcija ≤ 35%, na osnovu
ehokardiografije). Ukupan mortalitet je snižen sa 17,3% na 11,8%
(relativno smanjenje 34%). Primijećeno je smanjenje iznenadne smrti
(3,6% u odnosu na 6,3%, relativno smanjenje za 44%) kao i smanjen broj
epizoda srčane insuficijencije koji zahtijeva hospitalizaciju (12% u
odnosu na 17,6%, relativno smanjenje za 36%). Konačno, pokazano je
značajno poboljšanje funkcionalnog statusa prema NYHA klasifikaciji.
Tokom uvođenja terapije bisoprololom i titracije doza pacijenti su
hospitalizovani zbog bradikardije (0,53%), hipotenzije (0,23%) i akutne
dekompenzacije (4,97%), ali nisu bili češći nego u placebo grupi (0%,
0,3% i 6,47%). Broj fatalnih i onesposobljavajućih moždanih udara tokom
ukupnog perioda studije je bio 20 u grupi sa bisoprololom i 15 u placebo
grupi.
CIBIS III studija je obuhvatila 1010 pacijenata starijih od 65 godina sa
blagom ili umjerenom hroničnom srčanom insuficijencijom (HSI; NYHA klasa
II ili III) i ejekcionom frakcijom lijeve komore ≤35%, koji prethodno
nijesu bili liječeni ACE inhibitorima, beta-blokatorima ili blokatorima
angiotenzin receptora. Pacijenti su bili liječeni kombinacijom
bisoprolola i enalaprila od 6 do 24 mjeseci nakon početne šestomjesečne
monoterapije bisoprololom ili enalaprilom.
Uočeno je češće pogoršanje hronične srčane insuficijencije kada je
bisoprolol bio korišćen kao monoterapija tokom prvih 6 mjeseci. Nije
dokazana neinferiornost inicijalne terapije bisoprololom u odnosu na
inicijalnu terapiju enalaprilom u analizi po protokolu, iako su dvije
strategije za započinjanje terapije HSI pokazale slične stope smrtnosti
i hospitalizacije na kraju studije (32,4% u grupi koja je prvo primala
bisoprolol, prema 33,1% u grupi koja je prvo primala enalapril,
per-protokol populacija).
Studija pokazuje da bisoprolol može takođe da se koristi kod starijih
pacijenata sa blagom do umjerenom hroničnom srčanom insuficijencijom.
Bisoprolol se takođe koristi u terapiji hipertenzije i angine pektoris.
Kod akutne terapije pacijenata sa koronarnom srčanom bolešću bez srčane
insuficijencije, bisoprolol usporava srčani ritam i smanjuje udarni
volumen, što dovodi do smanjenja ejekcione frakcije i potrošnje
kiseonika. Hronična primjena bisoprolola smanjuje inicijalno povećan
periferni otpor.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Bisoprolol se resorbuje iz GIT-a i ima biološku raspoloživost od
približno 90% nakon oralne primjene.
Distribucija
Volumen distribucije iznosi 3,5 l/kg. Vezivanje bisoprolola za proteine
plazme iznosi oko 30%.
Biotransformacija i eliminacija
Bisoprolol se eliminiše iz organizma na dva načina: 50% se metaboliše u
neaktivne metabolite u jetri koji se izlučuju putem bubrega. Preostalih
50% se izlučuje putem bubrega u nepromijenjenom obliku. Ukupni klirens
je oko 15 l/h. Poluvrijeme eliminacije iz plazme iznosi 10-12 sati, čime
je omogućeno 24-časovno dejstvo kada se uzima jednom dnevno.
Linearnost
Kinetika bisoprolola je linearna i nezavisna od uzrasta pacijenta.
Posebne populacije
Kako se eliminacija podjednako vrši i putem jetre i putem bubrega, u
načelu nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije jetre ili bubrega. Farmakokinetika kod pacijenata sa stabilnom
hroničnom srčanom insuficijencijom i istovremenim oštećenjem funkcije
jetre ili bubrega nije proučavana. Kod pacijenata sa stabilnom hroničnom
srčanom insuficijencijom (NYHA stadijum III) nivo bisoprolola u plazmi
je veći, a poluvrijeme eliminacije je produženo u poređenju sa zdravim
dobrovoljcima. Maksimalna koncentracija u plazmi u stabilnom stanju je
64+21 nanograma/ml prilikom primjene dnevne doze od 10 mg, a poluvrijeme
eliminacije je 17+5 sati.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci na osnovu konvencionalnih farmakoloških studija
bezbjednosti, studija toksičnosti pri ponovljenom doziranju, studija
genotoksičnosti i karcinogenosti, ne pokazuju poseban rizik za ljude.
Kao i kod drugih beta-blokatora, visoke doze bisoprolola djeluju
toksično kako na skotne ženke (smanjen unos hrane i gubitak tjelesne
mase) tako i na embrion/fetus (povećana incidenca resorpcije, manja
tjelesna masa mladunaca na rođenju, zastoj u fizičkom razvoju), ali bez
teratogenosti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Concor COR, 1,25 mg, film tableta
Jezgro tablete:
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
magnezijum stearat;
krospovidon;
celuloza, mikrokristalna;
skrob, kukuruzni;
skrob, preželatinizovan;
kalcijum hidrogenfosfat, bezvodni.
Film obloga:
dimetikon 100;
talk;
makrogol 400;
titan dioksid (E171);
hipromeloza.
Concor COR, 2,5 mg, film tableta
Jezgro tablete:
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
magnezijum stearat;
krospovidon;
celuloza, mikrokristalna;
skrob, kukuruzni;
kalcijum hidrogenfosfat, bezvodni.
Film obloga:
dimetikon 100;
makrogol 400;
titan dioksid (E171);
hipromeloza.
Concor COR, 3,75 mg, film tableta
Jezgro tablete:
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
magnezijum stearat;
krospovidon;
celuloza, mikrokristalna;
skrob, kukuruzni;
kalcijum hidrogenfosfat, bezvodni.
Film obloga:
gvožđe (III) oksid, žuti (E172);
dimetikon 100;
makrogol 400;
titan dioksid (E171);
hipromeloza.
Concor COR, 5 mg, film tableta
Jezgro tablete:
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
magnezijum stearat;
krospovidon;
celuloza, mikrokristalna;
skrob, kukuruzni;
kalcijum hidrogenfosfat, bezvodni.
Film obloga:
gvožđe (III) oksid, žuti (E172);
dimetikon 100;
makrogol 400;
titan dioksid (E171);
hipromeloza.
Concor COR, 10 mg, film tableta
Jezgro tablete:
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
magnezijum stearat;
krospovidon;
celuloza, mikrokristalna;
skrob, kukuruzni;
kalcijum hidrogenfosfat, bezvodni.
Film obloga:
gvožđe (III) oksid, crveni (E172);
gvožđe (III) oksid, žuti (E172);
dimetikon 100;
makrogol 400;
titan dioksid (E171);
hipromeloza.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
Concor COR, 1,25 mg, 2,5 mg i 3,75 mg, film tableta
3 godine.
Concor COR, 5 mg i 10 mg, film tableta
5 godina.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Concor COR, 1,25 mg, 2,5 mg i 3,75 mg, film tableta
Lijek čuvati na temperaturi do 25°C.
Concor COR, 5 mg i 10 mg, film tableta
Lijek čuvati na temperaturi do 30°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC-Aluminijumski blister koji sadrži 30
film tableta.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 1 blister sa 30 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo
za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
MERCK D.O.O. BEOGRAD - D.S.D. U PODGORICI,
Serdara Jola Piletića 8, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Concor COR, film tableta, 1,25 mg, blister, 30 (1x30) film tableta:
2030/22/3075 - 6411
Concor COR, film tableta, 2,5 mg, blister, 30 (1x30) film tableta:
2030/25/774 - 4956
Concor COR, film tableta, 3,75 mg, blister, 30 (1x30) film tableta:
2030/22/3076 - 6412
Concor COR, film tableta, 5 mg, blister, 30 (1x30) film tableta:
2030/25/775 - 4960
Concor COR, film tableta, 10 mg, blister, 30 (1x30) film tableta:
2030/25/776 – 4961
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole:
Concor COR, film tableta, 1,25 mg, 30 (1x30) film tableta: 15.11.2022.
godine
Concor COR, film tableta, 2,5 mg, 30 (1x30) film tableta: 07.05.2014.
godine
Concor COR, film tableta, 3,75 mg, 30 (1x30) film tableta: 15.11.2022.
godine
Concor COR, film tableta, 5 mg, 30 (1x30) film tableta: 07.05.2014.
godine
Concor COR, film tableta, 10 mg, 30 (1x30) film tableta: 07.05.2014.
godine
Datum posljednje obnove dozvole:
Concor COR, film tableta, 2,5 mg, 30 (1x30) film tableta: 12.02.2025.
godine
Concor COR, film tableta, 5 mg, 30 (1x30) film tableta: 12.02.2025.
godine
Concor COR, film tableta, 10 mg, 30 (1x30) film tableta: 12.02.2025.
godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2025. godine