Combivir uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Combivir^(®), |
| |
| film tableta, 300 mg + 150 mg, 60 film tableta |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | 1. GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A. |
| | |
| | 2. Glaxo Wellcome Operations |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | 1. Ul. Grunwaldzka 189, 60-322 Poznan, Poljska |
| | |
| | 2. Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, |
| | Velika Britanija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | GlaxoSmithKline Export Limited, Velika Britanija - |
| | dio stranog društva, Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Bulevar Džordža Vašingtona 19, 81000 Podgorica, Crna |
| | Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Combivir^(®), 300 mg + 150 mg, film tableta
INN: zidovudin, lamivudin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka film tableta sadrži 300 mg zidovudina i 150 mg lamivudina.
Za kompletnu listu pomoćnih supstanci vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tablete su bijele, do skoro bijele boje, oblika kapsule, sa
podionom crtom i utisnutom oznakom "GXFC3" sa obije strane tablete.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Primjena lijeka Combivir^(®) je indikovana u antiretrovirusnoj terapiji
za liječenje infekcije izazvane virusom humane imunodeficijencije (HIV)
(vidjeti odjeljak 4.2).
4.2. Doziranje i način primjene
Primjena terapije bi trebalo da bude inicirana od strane ljekara sa
iskustvom u liječenju HIV infekcije.
Lijek Combivir^(®) se može primjenjivati uz obrok ili nezavisno od
njega.
U cilju obezbjeđenja primjene cjelokupne doze, idealno bi bilo
tabletu(e) progutati bez lomljenja. Za pacijente koji nijesu u stanju da
progutaju tablete, tablete se mogu izlomiti i dodati maloj količini
polučvrste hrane ili tečnosti, koje je potrebno odmah upotrijebiti
(vidjeti odjeljak 5.2).
Odrasle osobe i adolescenti tjelesne mase najmanje 30 kg: preporučena
doza lijeka Combivir^(®) je jedna tableta dva puta dnevno.
Djeca tjelesne mase između 21 kg i 30 kg: preporučena doza lijeka
Combivir^(®) je jedna polovina tablete primijenjena ujutru i jedna
cijela tableta primijenjena uveče.
Djeca tjelesne mase između 14 kg do 21 kg: preporučena doza lijeka
Combivir^(®) je jedna polovina tablete primijenjena dva puta dnevno.
Režim doziranja lijeka kod pedijatrijskih pacijenata tjelesne mase od 14
kg do 30 kg primarno je zasnovan na farmakokinetičkom modelovanju i
podržan je podacima iz kliničkih ispitivanja primjene individualnih
komponenti lijeka, lamivudina i zidovudina. Može se javiti povećana
farmakokinetička izloženost zidovudinu, stoga je neophodno pažljivo
praćenje pojave neželjenih dejstava kod navedenih pacijenata. Ukoliko se
kod pacijenata tjelesne mase od 21 kg do 30 kg javi gastrointestinalna
intolerancija, može se primijeniti alternativni režim doziranja: jedna
polovina tablete primijenjena tri puta dnevno, u cilju pokušaja
poboljšanja tolerancije.
Lijek Combivir^(®)ne treba primjenjivati kod djece tjelesne mase manje
od 14 kg, s obzirom na to da se doze ne mogu podesiti tako da odgovaraju
tjelesnoj mase djeteta. Kod navedenih pacijenata lamivudin i zidovudin
treba primijeniti kao zasebne formulacije, u skladu sa propisanim
preporučenim dozama navedenih ljekova. Za navedene pacijente, kao i za
pacijente koji nijesu u stanju da progutaju tablete, dostupni su oralni
rastvori lamivudina i zidovudina.
U situacijama kada je neophodna obustava primjene terapije jednom od
dvije aktivne supstance lijeka Combivir^(®) ili kada je neophodno
smanjenje doze, aktivne supstance lamivudin i zidovudin su dostupni kao
odvojeni preparati, u obliku tableta/kapsula i oralnog rastvora.
Oštećenje bubrega: Kod pacijenata sa oštećenjem bubrega, koncentracije
lamivudina i zidovudina su povećane usljed smanjenog klirensa. S obzirom
na to da može biti neophodno podešavanje doza navedenih aktivnih
supstanci, preporučuje se primjena odvojenih formulacija lamivudina i
zidovudina kod pacijenata sa smanjenom renalnom funkcijom (klirens
kreatinina ≤50 ml/min). Trebalo bi da ljekari prouče informacije o
propisivanju svakog od navedenih ljekova.
Oštećenje jetre: Ograničeni podaci kod pacijenata sa cirozom jetre
ukazuju da se može javiti akumulacija zidovudina kod pacijenata sa
oštećenjem jetre zbog smanjene glukuronidacije. Podaci dobijeni kod
pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem jetre pokazuju da hepatička
disfunkcija ne utiče značajno na farmakokinetiku lamivudina. Međutim, s
obzirom na to da može biti neophodno podešavanje doze zidovudina,
preporučuje se primjena odvojenih formulacija lamivudina i zidovudina
kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre. Trebalo bi da ljekari prouče
informacije o propisivanju svakog od navedenih ljekova.
Podešavanje doze kod pacijenata sa neželjenim reakcijama hematološkog
karaktera: Može biti neophodno podešavanje doze zidovudina ukoliko nivo
hemoglobina padne ispod 9 g/dl ili 5,59 mmol/l ili ukoliko broj
neutrofila padne ispod 1,0 x 10⁹/l (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4). S
obzirom na to da nije moguće podešavanje doze lijeka Combivir^(®),
potrebna je primjena odvojenih formulacija zidovudina i lamivudina,.
Trebalo bi da ljekari prouče informacije o propisivanju svakog od
navedenih ljekova.
Doziranje kod starijih osoba: Nijesu dostupni specifični podaci, ali se
savjetuje poseban oprez kod navedene starosne grupe, usljed promjena
udruženih sa starošću, kao što su smanjenje funkcije bubrega i
poremećaji hematoloških parametara.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivne supstance ili na neku od pomoćnih supstanci
navedenih u odjeljku 6.1.
Primjena zidovudina je kontraindikovana kod pacijenata sa atipično malim
brojem neutrofila (<0,75 x 10⁹/l), ili atipično niskim nivoom
hemoglobina (<7,5 g/dl ili 4,65 mmol/l). Stoga je primjena lijeka
Combivir^(®) kontraindikovana kod navedenih pacijenata (vidjeti odjeljak
4.4).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
U ovom odjeljku su navedena posebna upozorenja i mjere opreza pri
primjeni i lamivudina i zidovudina. Nema dodatnih mjera opreza i
upozorenja koje se odnose na kombinaciju navedenih aktivnih supstanci u
lijeku Combivir^(®).
Preporučuje se primjena odvojenih formulacija lamivudina i zidovudina u
okolnostima kada je neophodno podešavanje doze (vidjeti odjeljak 4.2). U
navedenim slučajevima ljekar bi trebalo da prouči informacije o
propisivanju svakog od navedenih ljekova.
Trebalo bi izbjegavati istovremenu upotrebu stavudina sa zidovudinom
(vidjeti odjeljak 4.5).
Oportunističke infekcije: Kod pacijenata kod kojih se primjenjuje lijek
Combivir^(®) ili bilo koja druga antiretrovirusna terapija, mogu
nastaviti da se javljaju oportunističke infekcije i druge komplikacije
HIV infekcije. Stoga je potrebno da pacijenti ostanu pod stalnim
kliničkim nadzorom ljekara koji ima iskustva u liječenju HIV infekcije.
Prenošenje HIV infekcije: Potrebno je savjetovati pacijente da nije
dokazano da trenutno dostupna antiretrovirusna terapija, uključujući i
lijek Combivir^(®), sprečava rizik od prenošenja HIV infekcije drugim
osobama seksualnim kontaktom ili kontaminiranom krvlju. Potrebno je
nastaviti sa primjenom odgovarajućih mjera opreza.
Neželjene reakcije hematološkog karaktera: Kod pacijenata kod kojih se
primjenjuje zidovudin može se očekivati pojava anemije, neutropenije i
leukopenije (obično posljedica neutropenije). Navedene reakcije su se
češće javljale pri primjeni viših doza zidovudina (1200-1500 mg dnevno)
i kod pacijenata sa slabom rezervom kostne srži prije terapije, naročito
sa uznapredovalim HIV oboljenjem. Stoga je potrebno pažljivo pratiti
hematološke parametre (vidjeti odjeljak 4.3) kod pacijenata kojima se
primjenjuje lijek Combivir^(®). Navedena hematološka dejstva se obično
ne uočavaju prije četvrte do šeste nedjelje terapije. Kod pacijenata sa
uznapredovalim simptomatskim HIV oboljenjem generalno se preporučuje da
se analize krvi obavljaju najmanje na svake dvije nedjelje u toku prva
tri mjeseca primjene terapije, a kasnije bar jednom mjesečno.
Neželjene reakcije hematološkog karaktera nijesu česte kod pacijenata sa
ranim HIV oboljenjem. Analize krvi se mogu obavljati rjeđe u zavisnosti
od cijelokupnog zdravstvenog stanja pacijenta, na primjer na svakih
mjesec dana do tri mjeseca. Može biti potrebno dodatno podešavanje doze
zidovudina ukoliko se u toku primjene terapije lijekom Combivir^(®) javi
teška anemija ili mijelosupresija, ili kod pacijenata sa već postojećim
oštećenjem kostne srži, npr. hemoglobin <9 g/dl (5,59 mmol/l) ili brojem
neutrofila <1,0 x 10⁹/l (vidjeti odjeljak 4.2). S obzirom na to da nije
moguće podešavanje doze lijeka Combivir^(®), potrebna je primjena
odvojenih formulacija lamivudina i zidovudina. Trebalo bi da ljekari
prouče informacije o propisivanju svakog od navedenih ljekova.
Pankreatitis: Kod pacijenata liječenih lamivudinom i zidovudinom rijetko
su se javljali slučajevi pankreatitisa. Međutim, nije jasno da li su
navedeni slučajevi posljedica primjene antiretrovirusne terapije ili
postojećeg HIV oboljenja. Potrebno je odmah prekinuti terapiju lijekom
Combivir^(®) ukoliko se jave klinički znaci, simptomi ili poremećaji
rezultata laboratorijskih analiza koji ukazuju na pojavu pankreatitisa.
+-----------------------------------------------------------------------+
| Laktička acidoza: prilikom primjene nukleozidnih analoga,prijavljena |
| je pojava laktičke acidoze obično udružene sa hepatomegalijom i |
| hepatičkom steatozom. Rani simptomi (simptomatska hiperlaktatemija) |
| obuhvataju benigne digestivne simptome (mučninu, povraćanje i bol u |
| abdomenu), nespecifičnu malaksalost, gubitak apetita, smanjenje |
| tjelesne mase, respiratorne simptome (ubrzano i/ili duboko disanje) |
| ili neurološke simptome (uključujući i motoričku slabost). |
| |
| Laktička acidoza je praćena velikom smrtnošću i može biti udružena sa |
| pankreatitisom, insuficijencijom jetre ili insuficijencijom bubrega. |
| |
| Laktička acidoza se generalno javljala nakon par ili nekoliko mjeseci |
| primjene terapije. |
| |
| Potrebno je prekinuti terapiju nukleozidnim analozima ukoliko se javi |
| simptomatska hiperlaktatemija i metabolička/laktička acidoza, |
| progresivna hepatomegalija ili rapidno povećanje nivoa |
| aminotransferaze. |
| |
| Savjetuje se oprez prilikom primjene nukleozidnih analoga bilo kom |
| pacijentu (naročito kod gojaznih žena) sa hepatomegalijom, |
| hepatitisom ili drugim poznatim faktorima rizika za nastanak |
| oboljenja jetre ili steatoze jetre (uključujući upotrebu određenih |
| ljekova i alkohola). Posebnom riziku mogu biti izloženi pacijenti |
| koji su istovremeno inficirani hepatitisom C i koji se liječe alfa |
| interferonom i ribavirinom. |
| |
| Potrebno je pažljivo pratiti zdravstveno stanje pacijenata koji su |
| izloženi povišenom riziku. |
+-----------------------------------------------------------------------+
Mitohondrijalna disfunkcija: U eksperimentima u in vitro i in vivo
uslovima je pokazano da nukleozidni i nukleotidni analozi izazivaju
varijabilan stepen oštećenja mitohondrija. Prijavljena je
mitohondrijalna disfunkcija kod HIV-negativne odojčadi izložene
nukleozidnim analozima in utero i/ili postnatalno. Glavna neželjena
dejstva koja su prijavljena jesu hematološki poremećaji (anemija,
neutropenija), metabolički poremećaji (hiperlaktatemija,
hiperlipazemija). Navedeni događaji su često prolaznog karaktera.
Prijavljena je pojava pojedinih neuroloških poremećaja kasnog nastanka
(hipertonija, konvulzije, abnormalno ponašanje). Trenutno nije poznato
da li su neurološki poremećaji prolaznog ili trajnog karaktera. Potrebno
je da se nad svakim djetetom izloženim in utero nukleozidnim i
nukleotidnim analozima, čak i HIV-negativnom djecom, sprovede klinička i
laboratorijska kontrola i u slučaju pojave relevantnih znakova ili
simptoma potrebno ih je kompletno ispitati zbog moguće mitohondrijalne
disfunkcije. Navedena saznanjanemaju uticaja na trenutne nacionalne
preporuke o primjeni antiretrovirusne terapije kod žena u drugom stanju
kako bi se spriječila vertikalna transmisija HIV infekcije.
Lipodistrofija: Primjena kombinovane antiretrovirusne terapije je bila
udružena sa redistribucijom tjelesnih masti (lipodistrofija) kod
pacijenata inficiranih HIV virusom. Dugoročne posljedice navedenih
događaja trenutno nijesu poznate. Znanje o mehanizmu nastanka je
nepotpuno. Pretpostavljena je veza između visceralne lipomatoze i
inhibitora proteaze (IP) i lipoatrofije i nukleozidnih inhibitora
reverzne transkriptaze (NRTI). Povišeni rizik od lipodistrofije je
udružen sa individualnim faktorima kao što su starije životno doba i sa
faktorima u vezi sa lijekom kao što su duže trajanje antiretrovirusne
terapije i udruženi metabolički poremećaji. Kliničko ispitivanje bi
trebalo da obuhvati procjenu fizičkih znakova redistribucije masti.
Potrebno je obratiti pažnju na mjerenje lipida u serumu i nivoa glukoze
u krvi, natašte. Poremećaje metabolizma lipida bi trebalo zbrinuti na
odgovarajući klinički način (vidjeti odjeljak 4.8).
Sindrom imune reaktivacije: Kod pacijenata inficiranih virusom HIV sa
teškom imunodeficijencijom u vrijeme uvođenja kombinovane
antiretrovirusne terapije (KART) može se javiti inflamatorna reakcija na
asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene i izazvati ozbiljna
klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Navedene reakcije se najčešće
uočavaju unutar prvih nekoliko nedjelja ili mjeseci od započinjanja
primjene KART. Relevantni primjeri su citomegalovirusni retinitis,
generalizovane i/ili fokalne mikobakterijske infekcije i Pneumocystis
jiroveci pneumonia (ranije poznata kao Pneumocystis carinii pneumonia).
Potrebno je izvršiti procjenu svih inflamatornih simptoma i po potrebi
primijeniti terapiju. Takođe je prijavljena pojava autoimunih poremećaja
(kao što je Grejvsova bolest) u okviru imune reaktivacije; međutim
prijavljeno vrijeme do pojave oboljenja je još varijabilnije i navedeni
događaji se mogu javiti mnogo mjeseci nakon započinjanja primjene
terapije.
Oboljenje jetre: Ukoliko se lamivudin istovremeno primjenjuje u terapiji
HIV i HBV, dodatne informacije o primjeni lamivudina u terapiji
infekcije virusom hepatitisa B su dostupne u sažetku karakteristika
lijeka Zeffix^(®).
Nijesu utvrđene bezbjednost i efikasnost primjene zidovudina kod
pacijenata sa značajnim postojećim poremećajima funkcije jetre.
Pacijenti sa hroničnim hepatitisom B ili C koji se liječe kombinovanom
antiretrovirusnom terapijom izloženi su povišenom riziku od pojave
teških i potencijalno fatalnih neželjenih hepatičkih događaja. U slučaju
istovremene primjene antivirusne terapije hepatitisa B ili C potrebno je
konsultovati odgovarajuće informacije o navedenim ljekovima.
Ukoliko se prekine primjena lijeka Combivir^(®) kod pacijenata koji su
istovremeno inficirani hepatitis B virusom, preporučuje se periodični
monitoring funkcije jetre i markera replikacije HBV u toku 4 mjeseca,
pošto ukidanje lamivudina može dovesti do akutne egzacerbacije
hepatitisa.
Kod pacijenata sa postojećom disfunkcijom jetre, uključujući hronični
aktivni hepatitis, javlja se povećana učestalost poremećaja funkcije
jetre u toku primjene kombinovane antiretrovirusne terapije i potrebno
je pratiti njihovo stanje u skladu sa zahtjevima standardne prakse.
Ukoliko kod navedenih pacijenata postoji dokaz o pogoršanju oboljenja
jetre, potrebno je razmotriti prekid ili privremeno ukidanje primjene
terapije.
Pacijenti istovremeno inficirani virusom hepatitisa C: Ne preporučuje se
istovremena primjena ribavirina sa zidovudinom zbog povišenog rizika od
anemije (vidjeti odjeljak 4.5).
Osteonekroza: Iako se smatra da je etiologija multifaktorijalna
(uključujući primjenu kortikosteroida, konzumiranje alkohola, tešku
imunosupresiju, viši indeks tjelesne mase), prijavljeni su slučajevi
osteonekroze naročito kod pacijenata sa uznapredovalim HIV oboljenjem
i/ili dugotrajnom izloženošću kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji
(KART). Potrebno je savjetovati pacijente da potraže medicinski savjet
ukoliko primijete grčeve i bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili
otežano kretanje.
Lijek Combivir^(®) ne bi trebalo primjenjivati istovremeno sa bilo kojim
lijekom koji sadrži lamivudin ili lijekom koji sadrži emtricitabin.
Ne preporučuje se istovremena primjena lamivudina sa kladribinom
(vidjeti odjeljak 4.5).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Lijek Combivir^(®) sadrži lamivudin i zidovudin i stoga su sve
interakcije identifikovane za navedene supstance pojedinačno, relevantne
i za lijek Combivir^(®). Klinička ispitivanja su pokazala da između
lamivudina i zidovudina nema interakcija od kliničkog značaja.
Zidovudin se primarno metaboliše pomoću UGT enzima; izloženost
zidovudinu može izmijeniti istovremena primjena induktora ili inhibitora
UGT enzima. Lamivudin se izlučuje renalnim putem. Aktivna renalna
sekrecija lamivudina urinom je posredovana transporterima organskih
katjona (OCT); istovremena primjena lamivudina sa OCT inhibitorima ili
nefrotoksičnim ljekovima može povećati izloženost lamivudinu.
Lamivudin i zidovudin se ne metabolišu u značajnoj mjeri putem enzima
citohroma P₄₅₀ (kao što su CYP 3A4, CYP 2C9 ili CYP 2D6), ne inhibiraju
i ne indukuju navedeni enzimski sistem. Stoga, postoji mali potencijal
za interakcije sa inhibitorima antiretrovirusnih proteaza,
nenukleozidima i drugim ljekovima koji se metabolišu putem
najznačajnijih P₄₅₀ enzima.
Ispitivanja interakcije su sprovedena isključivo kod odraslih osoba.
Listu navedenu u daljem tekstu ne treba smatrati potpunom, međutim ona
je reprezentativna za ispitane grupe.
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Ljekovi po terapijskoj | Interakcija | Preporuke povodom istovremene |
| grupi | | primjene |
| | geometrijska srednja | |
| | vrijednost | |
| | | |
| | (%) | |
| | | |
| | (mogući mehanizam) | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| ANTIRETROVIRUSNI LJEKOVI |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Didanozin/lamivudin | Interakcija nije | Nijesu neophodna podešavanja |
| | ispitana | doze. |
+-----------------------------+-------------------------+ |
| Didanozin/zidovudin | Interakcija nije | |
| | ispitana | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Stavudin/lamivudin | Interakcija nije | Ne preporučuje se primjena |
| | ispitana | kombinovane terapije. |
+-----------------------------+-------------------------+ |
| Stavudin/zidovudin | Antagonizam anti-HIV | |
| | aktivnosti, pokazan u | |
| | in vitro uslovima | |
| | između stavudina i | |
| | zidovudina može imati | |
| | za posljedicu smanjenje | |
| | efikasnosti oba lijeka. | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| ANTIINFEKTIVNI LJEKOVI |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Atovakvon/lamivudin | Interakcija nije | Klinički značaj nije poznat, |
| | ispitana | s obzirom na to da su |
| | | dostupni samo ograničeni |
| | | podaci. |
+-----------------------------+-------------------------+ |
| Atovakvon/zidovudin | Zidovudin PIK ↑33% | |
| | | |
| (750 mg dva puta dnevno uz | Atovakvon PIK ↔ | |
| obrok/200 mg tri puta | | |
| dnevno) | | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Klaritromicin/lamivudin | Interakcija nije | Odvojena primjena lijeka |
| | ispitana | Combivir^(®) i klaritromicina |
| | | od najmanje 2 sata |
+-----------------------------+-------------------------+ |
| Klaritromicin/zidovudin | Zidovudin PIK ↓12% | |
| | | |
| (500 mg dva puta dnevno/100 | | |
| mg 4 puta dnevno) | | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Trimetoprim/sulfametoksazol | Lamivudin: PIK ↑40% | Nije neophodno podešavanje |
| (kotrimoksazol)/lamivudin | | doze lijeka Combivir^(®), |
| | Trimetoprim: PIK ↔ | osim ukoliko pacijent ima |
| (160 mg/800 mg jednom | | oštećenje bubrega (vidjeti |
| dnevno tokom 5 dana/300 mg | Sulfametoksazol: PIK ↔ | odjeljak 4.2). |
| u pojedinačnoj dozi) | | |
| | (inhibicija | U slučaju istovremene |
| | transportera organskih | primjene sa kotrimoksazolom, |
| | katjona) | potrebno je pratiti kliničko |
| | | stanje pacijenta. Nije |
| | | ispitana primjena visokih |
| | | doza |
| | | trimetoprima/sulfametoksazola |
| | | u terapiji pneumonije |
| | | izazvane Pneumocystis |
| | | jirovecii (PCP) i |
| | | toksoplazmoze i potrebno ju |
| | | je izbjegavati. |
+-----------------------------+-------------------------+ |
| Trimetoprim/sulfametoksazol | Interakcija nije | |
| (kotrimoksazol)/zidovudin | ispitana | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| ANTIMIKOTICI |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Flukonazol/lamivudin | Interakcija nije | Klinički značaj nije poznat, |
| | ispitana | s obzirom na to da su |
| | | dostupni samo ograničeni |
| | | podaci. Pratiti pojavu |
| | | znakova toksičnosti |
| | | zidovudina (vidjeti odjeljak |
| | | 4.8). |
+-----------------------------+-------------------------+ |
| Flukonazol/zidovudin | Zidovudin PIK ↑74% | |
| | | |
| (400 mg jednom | (UGT inhibicija) | |
| dnevno/200 mg tri puta | | |
| dnevno) | | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| ANTIMIKOBAKTERIJSKI LJEKOVI |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Rifampicin/lamivudin | Interakcija nije | Nema dovoljno podataka na |
| | ispitana | osnovu kojih bi bilo moguće |
| | | preporučiti podešavanje doze. |
+-----------------------------+-------------------------+ |
| Rifampicin/zidovudin (600 | Zidovudin PIK ↓48% | |
| mg jednom dnevno/200 mg tri | | |
| puta dnevno) | (UGT indukcija) | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| ANTIKONVULZIVI |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Fenobarbital/lamivudin | Interakcija nije | Nema dovoljno podataka na |
| | ispitana | osnovu kojih bi bilo moguće |
| | | preporučiti podešavanje doze. |
+-----------------------------+-------------------------+ |
| Fenobarbital/zidovudin | Interakcija nije | |
| | ispitana | |
| | | |
| | Potencijal za blago | |
| | smanjenje koncentracija | |
| | zidovudina u plazmi | |
| | putem indukcije UGT. | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Fenitoin/lamivudin | Interakcija nije | Potrebno je pratiti |
| | ispitana | koncentracije fenitoina. |
+-----------------------------+-------------------------+ |
| Fenitoin/zidovudin | Phenytoin PIK ↑↓ | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Valproična | Interakcija nije | Klinički značaj nije poznat, |
| kiselina/lamivudin | ispitana | s obzirom na to da su |
| | | dostupni samo ograničeni |
| | | podaci. Pratiti pojavu |
| | | znakova toksičnosti |
| | | zidovudina (vidjeti odjeljak |
| | | 4.8). |
+-----------------------------+-------------------------+ |
| Valproična | Zidovudin PIK ↑80% | |
| kiselina/zidovudin | | |
| | (UGT inhibicija) | |
| (250 mg ili 500 mg tri puta | | |
| dnevno/100 mg tri puta | | |
| dnevno) | | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| ANTIHISTAMINICI (ANTAGONISTI NISTAMINSKIH H2 RECEPTORA) |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Ranitidin/lamivudin | Interakcija nije | Nijesu neophodna podešavanja |
| | ispitana | doze. |
| | | |
| | Malo je vjerovatna | |
| | interakcija od | |
| | kliničkog značaja. | |
| | Ranitidin se eliminiše | |
| | samo djelimično | |
| | renalnim sistemom | |
| | transporta organskih | |
| | katjona. | |
+-----------------------------+-------------------------+ |
| Ranitidin/ zidovudin | Interakcija nije | |
| | ispitana | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Cimetidin/lamivudin | Interakcija nije | Nijesu neophodna podešavanja |
| | ispitana | doze. |
| | | |
| | Malo je vjerovatna | |
| | interakcija od | |
| | kliničkog značaja. | |
| | Cimetidin se eliminiše | |
| | samo djelimično | |
| | renalnim sistemom | |
| | transporta organskih | |
| | katjona. | |
+-----------------------------+-------------------------+ |
| Cimetidin/ zidovudin | Interakcija nije | |
| | ispitana | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| CITOTOKSIČNI LJEKOVI |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Kladribin/lamivudin | Interakcija nije | Stoga se ne preporučuje |
| | ispitana | istovremena primjena |
| | | lamivudina i kladribina |
| | U in vitro uslovima | (vidjeti odjeljak 4.4) |
| | lamivudin inhibira | |
| | intracelularnu | |
| | fosforilaciju | |
| | kladribina, što dovodi | |
| | do potencijalnog rizika | |
| | za smanjenje | |
| | efikasnosti kladribina | |
| | u slučaju primjene | |
| | kombinovane terapije u | |
| | kliničkim uslovima. | |
| | Pojedini klinički | |
| | nalazi takođe | |
| | podržavaju moguću | |
| | interakciju između | |
| | lamivudina i kladribina | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| OPIODI |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Metadon/ lamivudin | Interakcija nije | Klinički značaj nije poznat, |
| | ispitana | s obzirom na to da su |
| | | dostupni samo ograničeni |
| | | podaci. Pratiti pojavu |
| | | znakova toksičnosti |
| | | zidovudina (vidjeti odjeljak |
| | | 4.8). |
| | | |
| | | Kod većine pacijenata malo je |
| | | vjerovatno da će biti potrebe |
| | | za podešavanjem doze |
| | | metadona; povremeno može biti |
| | | potrebna ponovna titracije |
| | | doze metadona. |
+-----------------------------+-------------------------+ |
| Metadon/ zidovudin | Zidovudine PIK ↑43% | |
| | | |
| (30 do 90 mg jednom | Methadone PIK ↔ | |
| dnevno/200 mg na svaka | | |
| 4 sata) | | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| URIKOZURICI |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Probenecid/lamivudin | Interakcija nije | Klinički značaj nije poznat, |
| | ispitana | s obzirom na to da su |
| | | dostupni samo ograničeni |
| | | podaci. Pratiti pojavu |
| | | znakova toksičnosti |
| | | zidovudina (vidjeti odjeljak |
| | | 4.8). |
+-----------------------------+-------------------------+ |
| Probenecid/zidovudin | Zidovudin PIK ↑106% | |
| | | |
| (500 mg četiri puta | (UGT inhibicija) | |
| dnevno/2mg/kg tri puta | | |
| dnevno) | | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------------+
Skraćenice: ↑= povećanje; ↓= sniženje; ↔= nema značajne promjene; PIK=
površina ispod krive, koncentracija u odnosu na vrijeme; Cmax= maksimum
uočene koncentracije; CL/F= prividan oralni klirens
Prijavljeno je pogoršanje anemije usljed primjene ribavirina u
okolnostima kada je zidovudin dio terapijskog režima koji se primjenjuje
za liječenje HIV infekcije, iako ostaje da se razjasni tačan mehanizam
nastanka. Ne preporučuje se istovremena primjena ribavirina sa
zidovudinom zbog povećanog rizika od anemije (vidjeti odjeljak 4.4).
Potrebno je razmotriti zamjenu zidovudina u kombinovanom ART režimu
ukoliko je on već utvrđen. Ovo je posebno važno kod pacijenata sa
anemijom indukovanom zidovudinom u anamnezi.
Rizik od pojave neželjenih reakcija na zidovudin može povećati i
istovremena primjena terapije, posebno akutne terapije, potencijalno
nefrotoksičnim ljekovima ili mijelosupresivima (npr. sistemskim
pentamidinom, dapsonom, pirimetaminom, kotrimoksazolom, amfotericinom,
flucitozinom, ganciklovirom, interferonom, vinkristinom, vinblastinom i
doksorubicinom). Ukoliko je neophodna istovremena primjena terapije
lijekom Combivir^(®) i bilo kog od navedenih ljekova, neophodan je
dodatni oprez prilikom praćenja funkcije bubrega i hematoloških
parametara i, ukoliko je potrebno, smanjiti dozu jednog ili više
ljekova.
Ograničeni podaci iz kliničkih ispitivanja ne ukazuju na znatno povećan
rizik od pojave neželjenih reakcija na zidovudin sa kotrimoksazolom
(vidjeti navedene informacije o interakcijama koje se odnose na
lamivudin i kotrimoksazol), pentamidinom u obliku aerosola,
pirimetaminom i aciklovirom u dozama koje se koriste u profilaksi.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Generalno, prilikom donošenja odluke o primjeni antiretrovirusnog
sredstva u terapiji HIV infekcije kod žena u drugom stanju i
posljedičnog smanjenja rizika od vertikalne transmisije HIV infekcije
kod novorođenčeta, potrebno je uzeti u obzir podatke dobijene na
ispitivanjima na životinjama kao i kliničko iskustvo primjene lijeka kod
žena u drugom stanju. U ovom slučaju, pokazalo se da se primjena
zidovudina kod žena u drugom stanju, uz kasniju primjenu terapije kod
novorođene odojčadi, smanjuje stopu maternalno-fetalne transmisije HIV
infekcije. Veliki broj podataka dobijenih kod žena u drugom stanju kod
kojih je primijenjen lamivudin ili zidovudin ne ukazuju na malformativnu
toksičnost (više od 3000 ishoda trudnoća, pri izloženosti lijeku tokom
prvog trimestra trudnoće, od kojih je 2000 ishoda trudnoća obuhvatalo
izloženost i lamivudinu i zidovudinu). Na osnovu navedenog velikog broja
podataka, malo je vjerovatno postojanje malformativnog rizika.
Aktivni sastojci lijeka Combivir^(®) mogu inhibirati ćelijsku DNK
replikaciju i pokazana je transplacentarna karcinogenost zidovudina u
okviru ispitivnja sprovedenog na životinjama (vidjeti odjeljak 5.3).
Klinički značaj navedenih saznanja nije poznat.
Kod pacijentkinja istovremeno inficiranih hepatitisom koje su liječene
ljekovima koji sadrže lamivudin, kao što je lijek Combivir^(®) i koje
naknadno ostanu u drugom stanju, potrebno je obratiti pažnju na
mogućnost ponovne pojave hepatitisa pri prekidu primjene lamivudina.
Mitohondrijalna disfunkcija: pokazano je da nukleozidni i nukleotidni
analozi u in vitro i in vivo uslovima uzrokuju različiti stepen
mitohondtrijalnog oštećenja. Bilo je izvještaja o mitohondrijalnoj
disfunkciji kod HIV-negativne odojčadi izložene in utero i/ili
postnatalno dejstvu nukleozidnih analoga (vidjeti odjeljak 4.4).
Dojenje
I lamivudin i zidovudin se ekskretuju u humano mlijeko u sličnim
koncentracijama utvrđenim u serumu. Kao opšte pravilo, preporučuje se da
majke inficirane HIV virusom ne doje svoju djecu ni pod kojim
okolnostima, kako bi se spriječila transmisija HIV infekcije.
Fertilnost
Ispitivanja na mužijacima i ženkama pacova nijesu dokazala štetno
dejstvo ni lamivudina ni zidovudina na fertilnost. Nema podataka o
njihovom dejstvu na fertilnost žena.
Kod muškaraca nije pokazano da zidovudin utiče na broj spermatozoida,
morfologiju ili motilitet.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Nijesu sprovedena ispitivanja uticaja na sposobnost upravljanja motornim
vozilom i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjena dejstva su prijavljena prilikom primjene lamivudina i
zidovudina u terapiji HIV oboljenja kao pojedinačnih ljekova ili u
kombinaciji. Za mnoge od navedenih događaja nije jasno da li su u vezi
sa primjenom lamivudina, zidovudina, široke palete ljekova koji se
koriste u terapiji HIV oboljenja ili su posljedica osnovnog patološkog
procesa.
S obzirom na to da lijek Combivir^(®) sadrži lamivudin i zidovudin, može
se očekivati tip i ozbiljnost neželjenih reakcija udruženih sa primjenom
svake od komponenti. Nema dokaza o dodatnoj toksičnosti nakon
istovremene primjene navedene dvije komponente lijeka.
Prilikom primjene nukleozidnih analoga prijavljeni su slučajevi laktičke
acidoze, ponekad fatalnog ishoda, koja je obično udružena sa ozbiljnom
hepatomegalijom i hepatičkom steatozom (vidjeti odjeljak 4.4).
Primjena kombinovane antiretrovirusne terapije je bila udružena sa
redistribucijom tjelesnih masti (lipodistrofija) kod pacijenata
inficiranih HIV virusom, uključujući gubitak perifernog i facijalnog
potkožnog masnog tkiva, povećanje intraabdonimalnih i visceralnih masti,
hipertrofiju grudi i dorzovisceralnu akumulaciju masnog tkiva (grba).
Primjena kombinovane antiretrovirusne terapije je bila udružena sa
metaboličkim poremećajima kao što su hipertrigliceridemija,
hiperholesterolemija, insulinska rezistencija, hiperglikemija i
hiperlaktatemija (vidjeti odjeljak 4.4).
Kod pacijenata inficiranih HIV virusom sa teškom imunodeficijencijom u
vrijeme započinjanja primjene kombinovane antiretrovirusne terapije
(KART) može se javiti inflamatorna reakcija na asimptomatske ili
rezidualne oportunističke infekcije (vidjeti odjeljak 4.4). Takođe je
prijavljena pojava autoimunih poremećaja (kao što je Grejvsova bolest) u
okviru imune reaktivacije; međutim prijavljeno vrijeme do pojave
oboljenja je još varijabilnije i navedeni događaji se mogu javiti mnogo
mjeseci nakon započinjanja primjene terapije (vidjeti odjeljak 4.4).
Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, posebno kod pacijenata sa
generalno poznatim faktorima rizika, uznapredovalim HIV oboljenjem ili
dugoročnom izloženošću kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji (KART).
Nije poznata učestalost pojave osteonekroze (vidjeti odjeljak 4.4).
Lamivudin:
Neželjene reakcije za koje se smatra da su bar moguće povezane sa
primjenom terapije navedene su po tjelesnim sistemima, klasama organa i
apsolutnoj učestalosti. Učestalosti su definisane kao veoma česta
(≥1/10), česta (≥1/100 do <1/10), povremena (≥1/1000 to < 1/100),
rijetka (≥1/10 000 do < 1/1000), veoma rijetka (< 1/10 000). U okviru
svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su navedena prema opadajućoj
ozbiljnosti karaktera.
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema
Povremena: neutropenija i anemija (obije povremeno ozbiljnog karaktera),
trombocitopenija
Veoma rijetka: čista aplazija eritrocita
Poremećaji nervnog sistema
Česta: glavobolja, nesanica
Veoma rijetka: periferna neuropatija (ili parestezija)
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Česta: kašalj, nazalni simptomi
Gastrointestinalni poremećaji
Česta: mučnina, povraćanje, abdominalni bol ili grčevi, dijareja
Rijetka: pankreatitis, povećanje vrijednosti serumske amilaze
Hepatobilijarni poremećaji
Povremena: prolazno povećanje vrijednosti enzima jetre (AST, ALT)
Rijetka: hepatitis
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
Česta: osip, alopecija
Rijetka: angioedem
Poremećaji mičićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva
Česta: artralgija, mišićni poremećaji
Rijetka: rabdomioliza
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Česta: zamor, malaksalost, povišena tjelesna temperatura
Zidovudin:
Izgleda da je profil neželjenih reakcija sličan kod odraslih osoba i kod
adolescenata. Neželjene reakcije najozbiljnijeg karaktera obuhvataju
anemiju (koja može da zahtijeva transfuziju), neutropeniju i
leukopeniju. Navedene neželjene reakcije su se češće javljale kod
primjene viših doza (1200-1500 mg/dnevno) i kod pacijenata sa
uznapredovalim HIV oboljenjem (posebno ukoliko prije primjene terapije
postoji slaba rezerva kostne srži), a naročito kod pacijenata sa brojem
CD4 ćelija koji je manji od 100/mm³ (vidjeti odjeljak 4.4).
Učestalost pojave neutropenije je takođe bila povećana kod pacijenata
koji su na početku primjene terapije zidovudinom imali nizak broj
neutrofila, nizak nivo hemoglobina i vitamina B₁₂ u serumu.
Neželjene reakcije za koje se smatra da su bar moguće povezane sa
primjenom terapije navedene su po tjelesnim sistemima, klasama organa i
apsolutnoj učestalosti. Učestalosti su definisane kao veoma česta
(≥1/10), česta (≥1/100 do <1/10), povremena (≥1/1000 to < 1/100),
rijetka (≥1/10 000 do < 1/1000), veoma rijetka (< 1/10 000). U okviru
svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su navedena prema opadajućoj
ozbiljnosti.
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema
Česta: anemija, neutropenija i leukopenija
Povremena: trombocitopenija i pancitopenija (sa hipoplazijom kostne
srži)
Rijetka: čista aplazija eritrocita
Veoma rijetka: aplastična anemija
Poremećaji metabolizma i ishrane
Rijetka: laktička acidoza u odsustvu hipoksemije, anoreksija
Psihijatrijski poremećaji
Rijetka: anksioznost i depresija
Poremećaji nervnog sistema
Veoma česta: glavobolja
Česta: vrtoglavica
Rijetka: nesanica, parestezije, pospanost, gubitak mentalne oštrine,
konvulzije
Kardiološki poremećaji
Rijetka: kardiomiopatija
Respiratorni, torakalni i medijastinalni pormećaji
Povremena: dispneja
Rijetka: kašalj
Gastrointestinalni poremećaji
Veoma česta: mučnina
Česta: povraćanje, bol u abdomenu i dijareja
Povremena: flatulencija
Rijetka: pigmentacija oralne mukoze, poremećaji čula ukusa i dispepsija.
Pankreatitis
Hepatobilijarni poremećaji
Česta: povišen nivo enzima jetre i bilirubina u krvi
Rijetka: hepatički poremećaji, kao što je teška hepatomegalija sa
steatozom
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
Povremena: osip i pruritus
Rijetka: pigmentacija noktiju i kože, urtikarija i znojenje
Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva
Česta: mijalgija
Povremena: miopatija
Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema
Rijetka: učestalo mokrenje
Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki
Rijetka: ginekomastija
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Česta: malaksalost
Povremena: groznica, generalizovani bol i astenija
Rijetka: drhtavica, bol u grudima i sindrom sličan gripu
Raspoloživi podaci na osnovu i placebo kontrolisanih i otvorenih studija
ukazuju da se učestalost pojave mučnine i drugih često prijavljivanih
kliničkih neželjenih dejstava vremenom smanjuje u toku prvih nekoliko
nedjelja terapije zidovudinom.
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Iskustvo sa predoziranjem lijekom Combivir^(®) je ograničeno. Nakon
akutnog predoziranja zidovudinom ili lamivudinom nijesu utvrđeni
specifični simptomi ili znaci koji se razlikuju od onih navedenih kao
neželjena dejstva. Nije bilo fatalnih ishoda i svi pacijenti su se
oporavili.
Ukoliko dođe do predoziranja, potrebno je pratiti stanje pacijenta radi
prepoznavanja pokazatelja toksičnosti (vidjeti odjeljak 4.8) i ukoliko
je potrebno, primijeniti standardne suportivne mjere. S obzirom na to da
se lamivudin može dijalizovati, u liječenju predoziranja bi se mogla
primijeniti kontinuirana hemodijaliza, iako navedeni postupak nije
ispitan. Pokazalo se da hemodijaliza i peritonealna dijaliza ispoljavaju
ograničeno dejstvo na eliminaciju zidovudina, ali poboljšavaju
eliminaciju metabolita glukuronida. Za dodatne informacije potrebno je
da ljekari konsultuju posebne informacije o propisivanju lamivudina i
zidovudina.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antivirusni ljekovi za terapiju HIV infekcija,
kombinacije
ATC kod: J05AR01
Lamivudin i zidovudin su nukleozidni analozi koji ispoljavaju aktivnost
protiv HIV virusa. Dodatno, lamivudin ispoljava aktivnost protiv virusa
hepatitisa B (HBV). Oba navedena lijeka se metabolišu intracelularno do
svojih aktivnih oblika, lamivudin 5'-trifosfata (TP) i zidovudin
5'-trifosfata. Glavni mehanizam njihovog dejstva je prekidanje lanca
reverzne transkripcije virusa. Lamivudin-TP i zidovudin-TP ispoljavaju
selektivno inhibitorno dejstvo na replikaciju HIV-1 i HIV-2 u in vitro
uslovima; lamivudin je takođe aktivan protiv kliničkih izolata HIV
virusa otpornih na zidovudin. Lamivudin u kombinaciji sa zidovudinom
pokazuje sinergističko anti-HIV dejstvo protiv kliničkih izolata u
kulturi ćelija.
Rezistencija HIV-1 virusa na lamivudin obuhvata nastanak izmjene
aminokiseline M184V blizu aktivnog mjesta reverzne transkriptaze (RT)
virusa. Navedena varijabilnost se javlja kako u in vitro uslovima tako i
kod pacijenata inficiranih HIV-1 virusom koji su liječeni
antiretrovirusnom terapijom koja sadrži lamivudin. Mutanti M184V
pokazuju značajno smanjenu osjetljivost na lamivudin i smanjeni
potencijal za replikaciju virusa u in vitro uslovima. Studije u in vitro
uslovima ukazuju da izolati virusa otporni na zidovudin mogu da postanu
osjetljivi na zidovudin ukoliko istovremeno steknu otpornost na
lamivudin. Međutim klinički značaj navedenih saznanja ostaje neadekvatno
definisan.
Podaci dobijeni u in vitro uslovima ukazuju da bi nastavak primjene
lamivudina u antiretrovirusnoj terapiji uprkos nastanku M184V mogla
obezbijediti rezidualno antiretrovirusno dejstvo (vjerovatno usljed
oslabljene vigilnosti virusa). Nije utvrđen klinički značaj navedenih
saznanja. Svakako, dostupni klinički podaci su veoma ograničeni i
onemogućavaju donošenje pouzdanih zaključaka u praksi. U svakom slučaju,
uvijek bi trebalo dati prednost započinjanju terapije osjetljivim NRTI
nego održavanju terapije lamivudinom. Stoga, održavanje terapije
lamivudinom uprkos pojavi mutacije M184V treba razmotriti samo u
okolnostima kada drugi aktivni NRTI nijesu dostupni.
U okviru klase antiretrovirusnih nukleozidnih inhibitora, ukrštena
rezistencija kao posljedica RT M184V je ograničenog dejstva. Zidovudin i
stavudin zadržavaju antiretrovirusno dejstvo protiv HIV-1 virusa
rezistentnog na lamivudin. Abakavir zadržava antiretrovirusno dejstvo
protiv HIV-1 virusa rezistentnog na lamivudin koji ima samo mutaciju
M184V. Mutant M184V RT pokazuje <4 puta smanjenje osjetljivosti na
didanozin; nije poznat klinički značaj navedebnih saznanja. Ispitivanje
osjetljivosti u in vitro uslovima nije standardizovano i rezultati mogu
varirati u zavisnosti od metodoloških činilaca.
Lamivudin pokazuje nisku citotoksičnost prema limfocitima periferne
krvi, utvrđenim ćelijskim linijama limfocita i monocita-makrofaga i
različitim progenitorskim ćelijama kostne srži u in vitro uslovima.
Rezistencija na analoge timidina (zidovudin je jedan od njih) je dobro
opisana i omogućena je postepenom akumulacijom do šest specifičnih
mutacija reverzne transkriptaze HIV virusa na kodonima 41, 67, 70, 210,
215 i 219. Virusi stiču fenotipsku rezistenciju na analoge timidina
kombinacijom mutacija na kodonima 41 i 215 ili akumulacijom najmanje
četiri od šest mutacija. Navedene mutacije analoga timidina same po sebi
ne dovode do ukrštene rezistencije visokog stepena na bilo koje
nukleozide, što omogućava kasniju primjenu nekih od ostalih odobrenih
inhibitora reverzne transkriptaze.
Dva modela mutacija koje dovode do rezistencije na više ljekova, prvi,
koga karakterišu mutacije na reverznoj transkriptazi HIV virusa na
kodonima 62, 75, 77, 116 i 151 i drugi koji obuhvata mutaciju T69S uz
insertovanje 6 parova baza na istoj poziciji , imaju za posljedicu
fenotipsku rezistenciju na AZT kao i na ostale odobrene NRTI. Oba
navedena modela mutacija koja dovode do multinukleozidne rezistencije
izrazito ograničavaju buduće terapijske opcije.
Kliničko iskustvo
U okviru kliničkih ispitivanja se pokazalo da lamivudin u kombinaciji sa
zidovudinom smanjuje broj virusa HIV-1 i povećava broj CD4 ćelija.
Podaci o kliničkim ishodima ukazuju da lamivudin u kombinaciji sa
zidovudinom dovodi do znatnog smanjenja rizika od napredovanja bolesti i
smrtnosti.
Lamivudin i zidovudin imaju široku primjenu kao komponente kombinovane
antiretrovirusne terapije sa drugim antiretrovirusnim ljekovima iste
klase (NRTI) ili iz različitih klasa (PI, nenukleozidni inhibitori
reverzne transkriptaze).
Pokazalo se da je antiretrovirusna terapija sa više ljekova koja sadrži
lamivudin efikasna kod pacijenata kojima prethodno nije primjenjivana
antiretrovirusna terapija, kao i kod pacijenata koji imaju viruse koji
sadrže mutacije M184V.
Dokazi iz kliničkih ispitivanja pokazuju da terapija lamivudinom i
zidovudinom odlaže pojavu izolata rezistentnih na zidovudin kod osoba
kojima prethodno nije primjenjivana antiretrovirusna terapija. Kod osoba
kojima se primjenjuju lamivudin i zidovudin sa dodatno primijenjenim
antiretrovirusnim terapijama ili bez njih i kod kojih je već prisutan
mutantni virus M184V takođe dolazi do odlaganja nastanka mutacija koje
omogućavaju rezistenciju na zidovudin i stavudin (mutacije analoga
timidina – TAM).
I dalje se ispituje odnos između osjetljivosti HIV virusa na lamivudin i
zidovudin u in vitro uslovima i kliničkog odgovora na terapiju koja
sadrži lamividun/zidovudin.
Pokazalo se da je lamivudin u dozi od 100 mg jednom dnevno efikasan u
liječenju odraslih pacijenata sa hroničnom HBV infekcijom (za detaljne
informacije o kliničkim ispitivanjima vidjeti informacije o propisivanju
lijeka Zeffix^(®)). Međutim, pokazalo se da je za terapiju HIV infekcije
efikasna isključivo doza lamivudina od 300 mg dnevno (u kombinaciji sa
drugim antiretrovirusnim ljekovima).
Lamivudin nije posebno ispitivan kod pacijenata inficiranih HIV virusom
istovremeno inficiranih virusom hepatitisa B.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Lamivudin i zidovudin se dobro resorbuju iz gastrointestinalnog trakta.
Biološka raspoloživost oralno primijenjenog lamivudina kod odraslih
osoba obično iznosi 80-85% i zidovudina 60-70%.
U studiji bioekvivalencije izvršeno je poređenje primjene lijeka
Combivir^(®) sa tabletama lamivudina od 150 mg i zidovudina od 300 mg,
koje su primijenjene istovremeno. Takođe je ispitan uticaj hrane na
brzinu i obim resorpcije. Pokazalo se da je primjena lijeka Combivir^(®)
bioekvivalentna lamivudinu od 150 mg i zidovudinu od 300 mg koji su
primijenjeni kao zasebne tablete, prilikom primjene natašte.
Srednja (CV) vrijednost C_(max) lamivudina nakon primjene pojedinačne
doze lijeka Combivir^(®) zdravim dobrovoljcima iznosila je 1,6 μg/ml
(32%) i zidovudina 2,0 μg/ml (40%), sa odgovarajućim vrijednostima PIK
koje su iznosile 6,1 μg/ml (20%) i 2,4 μg/ml (29%). Srednja vrijednost
t_(max) lamivudina iznosila je 0,75 (0,50-2,00) sati a zidovudina 0,50
(0,25-2,00) sati. Obim resorpcije lamivudina i zidovudina (PIK_(∞)) i
procjene poluvremena eliminacije nakon primjene lijeka Combivir^(®) sa
hranom bili su slični u poređenju sa ispitanicima kojima je lijek
primijenjen natašte, iako su bile usporene brzine resorpcije (C_(max),
t_(max)). Na osnovu navedenih podataka zaključuje se da se lijek
Combivir^(®) može primjenjivati sa hranom ili nezavisno od nje.
Ne očekuje se da će primjena lomljenih tableta sa malom količinom
polučvrste hrane ili tečnosti uticati na farmaceutski kvalitet i stoga
se ne očekuje da će ugroziti kliničko dejstvo. Navedeni zaključak se
zasniva na fiziohemijskim i farmakokinetičkim podacima,
pretpostavljajući da pacijent lomi i prenosi 100% tablete, kao i da je
odmah upotrebljava.
Distribucija
Ispitivanja intravenske primjene lamivudina i zidovudina pokazala su
srednji prividni volumen distribucije od 1,3 i 1,6 l/kg, respektivno.
Lamivudin pokazuje linearnu farmakokinetiku u opsegu terapijskih doza i
ograničeno se vezuje za glavni protein plazme albumin (<36% albumina iz
seruma u in vitro uslovima). Vezivanje zidovudina za proteine plazme
iznosi od 34% do 38%. Prilikom primjene lijeka Combivir^(®) se ne
očekuju interakcije koje obuhvataju promjenu mjesta vezivanja.
Podaci pokazuju da lamivudin i zidovudin prelaze u centralni nervni
sistem (CNS) i dospijevaju u cerebrospinalnu tečnost (CSF). Srednji
količnik koncentracija lamivudina u CSF/serumu 2-4 sata nakon oralne
administracije iznosio je oko 0,1 a zidovudina oko 0,5. Nije poznat
realni obim prelaska lamivudina u CNS i njegova veza sa kliničkom
efikasnošću.
Biotranformacija
Metabolizam lamivudina predstavlja manje značajan put eliminacije.
Lamivudin se pretežno eliminiše u neizmijenjenom obliku preko bubrega.
Vjerovatnoća za javljanje metaboličke interakcije ljekova sa lamivudinom
je mala zbog malog obima hepatičkog metabolizma (5-10%) i slabog
vezivanja za proteine plazme.
Glavni metabolit zidovudina u plazmi i urinu je 5'-glukuronid, koji čini
približno 50-80% primijenjene doze koja se eliminiše izlučivanjem preko
bubrega. Identifikovan je 3'-amino-3'-deoksitimidin (AMT) kao metabolit
zidovudina nakon intravenske primjene doze.
Eliminacija
Poluvrijeme eliminacije lamivudina iznosi 5 do 7 sati. Srednji sistemski
klirens lamivudina iznosi približno 0,32 l/h/kg, sa pretežnim renalnim
klirensom (>70%), preko organskog katjonskog transportnog sistema.
Ispitivanja na pacijentima sa renalnim oštećenjem pokazuju da
disfunkcija bubrega utiče na eliminaciju lamivudina. Kod pacijenata sa
klirensom kreatinina ≤50 ml/min potrebno je smanjenje doze (vidjeti
odjeljak 4.2).
Na osnovu ispitivanja intravenski primijenjenog zidovudina srednje
terminalno poluvrijeme eliminacije iz plazme iznosilo je 1,1 sat, dok je
srednji sistemski klirens iznosio 1,6 l/h/kg. Procjenjuje se da renalni
klirens zidovudina iznosi približno 0,34 l/h/kg, ukazujući na
glomerularnu filtraciju i aktivnu tubularnu sekreciju preko bubrega.
Koncentracije zidovudina su povišene kod pacijenata sa uznapredovalim
oštećenjem bubrega.
Farmakokinetika kod djece: Farmakokinetički profil zidovudina kod djece
starije od 5-6 mjeseci života sličan je profilu kod odraslih osoba.
Zidovudin se dobro resorbuje iz crijeva i u svim dozama ispitivanim kod
odraslih osoba i djece, biološka raspoloživost je iznosila 60-74% sa
prosječnom vrijednošću od 65%. Nivoi Css (max) su bili 4,45 μM (1,19
μg/ml) nakon primjene doze od 120 mg zidovudina (u rastvoru)/m² tjelesne
površine i 7,7 μM (2,06 μg/ml) nakon doze od 180 mg/m² tjelesne
površine. Primjena doza od 180 mg/m² četiri puta dnevno kod djece dovodi
do slične sistemske izloženosti (24 sata PIK 40,0 h μM ili 10,7 h μg/ml)
kao doze od 200 mg 6 puta dnevno kod odraslih osoba (40,7 h μM ili 10,9
h μg/ml).
Kod šestoro djece inficirane HIV virusom, starosti 2 do 13 godina
života, ispitivana je farmakokinetika zidovudina u plazmi, primjenom 120
mg/m² zidovudina tri puta dnevno, a potom 180 mg/m² dva puta dnevno.
Sistemska izloženosti (dnevna PIK i C_(max)) u plazmi kod terapijskog
režima primjene lijeka dva puta dnevno izgleda da je ekvivalentna
sistemskoj izloženosti koja se dobija nakon primjene iste ukupne dnevne
doze primijenjene tri puta dnevno [Bergshoeff, 2004].
Generalno farmakokinetika lamivudina kod pedijatrijskih pacijenata je
slična farmakokinetici kod odraslih osoba. Međutim, apsolutna biološka
raspoloživost (približno 55-65%) je bila smanjena kod pedijatrijskih
pacijenata mlađih od 12 godina života. Dodatno, vrijednosti sistemskog
klirensa su bile više kod mlađih pedijatrijskih pacijenata i smanjivale
su se s godinama, dostižući vrijednost kao kod odraslih osoba oko 12.
godine života. Zbog navedenih razlika preporučena doza lamivudina kod
djece (starosti više od tri mjeseca života i tjelesne mase manje od 30
kg) iznosi 4 mg/kg dva puta dnevno. Primjenom navedene doze će se
dostići prosječna PIK₀₋₁₂ u rasponu od oko 3800 do 5300 ng h/ml. Novija
saznanja ukazuju da se raspoloživost kod djece mlađe od 6 godina života
može smanjiti za oko 30% u poređenju sa drugim starosnim grupama.
Trenutno se očekuju dodatni podaci u vezi sa navedenim pitanjem.
Dostupni podaci u ovom trenutku ne ukazuju da je lamivudin manje
efikasan u navedenoj starosnoj grupi.
Farmakokinetika u trudnoći: Farmakokinetika lamivudina i zidovudina bila
je slična farmakokinetici kod žena koje nijesu u drugom stanju.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Klinički relevantna dejstva lamivudina i zidovudina u kombinaciji su
anemija, neutropenija i leukopenija.
Mutagenost i karcinogenost
Ni lamivudin ni zidovudin ne ispoljavaju mutagenost u bakterijskim
ispitivanjima, ali kao i ostali nukleozidni analozi, inhibiraju
celularnu DNK replikaciju u ispitivanjima na sisarima u in vitro
uslovima, kao što je test limfoma kod miševa.
Lamivudin nije pokazao genotoksičnu aktivnost u studijama sprovedenim u
uslovima in vivo, u dozama koje su dovele do koncentracija u plazmi koje
su do 40-50 puta više od kliničkih nivoa u plazmi. Zidovudin je pokazao
klastogeno dejstvo u mikronukleusnom testu oralno primijenjene
ponovljene doze kod miševa. Primijećeno je i da limfociti iz krvi
pacijenata oboljelih od AIDS-a kojima je primijenjena terapija
zidovudinom imaju veći broj prekida hromozoma.
Jedna pilot studija je pokazala da je zidovudin inkorporiran u nuklearnu
DNK leukocita odraslih osoba, uključujući žene u drugom stanju kojima se
primjenjuje zidovudin kao terapija HIV-1 infekcije ili za prevenciju
prenošenja virusa sa majke na dijete. Zidovudin je takođe bio
inkorporiran u DNK leukocita iz krvi pupčane vrpce kod beba majki koje
su liječene zidovudinom. U studiji transplacentne genotoksičnosti
sprovedenoj na majmunima izvršeno je poređenje primjene zidovudina kao
monoterapije sa kombinacijom zidovudina i lamivudina uz izloženost koja
je odgovarala izloženosti kod ljudi. Studija je pokazala da su fetusi
izloženi navedenoj kombinaciji in utero održali viši nivo inkorporacije
nukleozidnog analoga u DNK u više organa fetusa i pružila je dokaz o
većem skraćivanju telomera nego kod onih izloženih samo zidovudinu. Nije
poznat klinički značaj navedenih saznanja.
Nije ispitan karcinogeni potencijal primjene kombinacije lamivudina i
zidovudina.
Lamivudin nije pokazao karcinogeni potencijal u studijama dugoročne
oralne karcinogenosti kod pacova i miševa.
U studijama oralne karcinogenosti prilikom primjene zidovudina kod
pacova i miševa primijećeni su tumori na vaginalnom epitelu, kasnog
nastanka. Naknadnom studijom intravaginalne karcinogenosti je potvrđena
hipoteza da su vaginalni tumori posljedica dugoročne lokalne izloženosti
epitela vagine glodara visokim koncentracijama nemetabolisanog
zidovudina u urinu. Nije uočena pojava drugih tumora u vezi sa primjenom
zidovudina kod oba pola ispitivanih vrsta.
Dodatno, na miševima su sprovedene dvije studije transplacentne
karcinogenosti. U studiji sprovedenoj od strane instituta US National
Cancer Institute, zidovudin je primjenjivan kod gravidnih ženki miševa
od 12. do 18. dana gestacije u maksimalnim podnošljivim dozama. Godinu
dana postnatalno javilo se povećanje učestalosti pojave tumora na
plućima, jetri i ženskim reproduktivnim organima kod potomaka izlaganih
najvišim dozama (420 mg/kg tjelesne mase).
Zidovudin je primjenjivan na miševima u drugoj studiji u dozama od 40
mg/kg tokom 24 mjeseca, sa početkom prenatalne izloženosti od 10. dana
gestacije. Nalazi u vezi sa primjenom terapije su bili ograničeni na
tumore vaginalnog epitela kasnog nastanka, kod kojih je primijećena
slična učestalost i vrijeme javljanja kao i u standardnoj studiji oralne
karcinogenosti. Druga studija, dakle, nije dokazala da zidovudin djeluje
kao transplacentni karcinogen.
S obzirom na to da klinički značaj navedenih saznanja nije poznat,
navedeni podaci ukazuju da potencijalna klinička korist prevazilazi
karcinogeni rizik u humanoj populaciji.
Lamivudin je u studijama reproduktivne toksičnosti pružio dokaz da
uzrokuje ranu smrt embriona kod zečeva pri relativno maloj sistemskoj
izloženosti, koja je slična onoj koja se postiže kod čovjeka, ali ne i
kod pacova, čak i pri veoma velikoj sistemskoj izloženosti. Zidovudin je
imao slično dejstvo na obije vrste, ali samo pri veoma velikoj
sistemskoj izloženosti. Lamivudin nije bio teratogen u studijama na
životinjama. Prilikom primjene zidovudina kod pacova u maternalno
toksičnim dozama u toku organogeneze, došlo je do povećanja učestalosti
malformacija, ali pri primjeni manjih doza nije bilo dokaza o fetalnim
abnormalnostima.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Jezgro tablete:
Celuloza, mikrokristalna (E460)
Natrijum skrobglikolat (tip A)
Silicijum dioksid, koloidni,
Magnezijum stearat
Film omotač tablete:
Hipromeloza (E464)
Titan dioksid (E171)
Makrogol 400
Polisorbat 80
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30ºC.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Kartonske kutije sa sistemom protiv neovlašćenog otvaranja koje sadrže
neprozirne PVC/alu blistere. Pakovanje sadrži 60 film tableta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Nema posebnih zahtjeva u vezi sa uklanjanjem.
Svaki neupotrijebljeni lijek ili otpadni material bi trebalo ukloniti u
skladu sa zahtjevima važećih propisa.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
GlaxoSmithKline Export Limited, Velika Britanija-dio stranog društva,
Podgorica
Bulevar Džordža Vašingtona 19, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Combivir^(®), film tableta, 300 mg + 150 mg, 60 film tableta:
2030/13/454 – 4830
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Combivir^(®), film tableta, 300 mg + 150 mg, 60 film tableta:
21.11.2013.
10. DATUM POSLJEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Novembar, 2013.godine
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Combivir^(®), |
| |
| film tableta, 300 mg + 150 mg, 60 film tableta |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | 1. GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A. |
| | |
| | 2. Glaxo Wellcome Operations |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | 1. Ul. Grunwaldzka 189, 60-322 Poznan, Poljska |
| | |
| | 2. Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, |
| | Velika Britanija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | GlaxoSmithKline Export Limited, Velika Britanija - |
| | dio stranog društva, Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Bulevar Džordža Vašingtona 19, 81000 Podgorica, Crna |
| | Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Combivir^(®), 300 mg + 150 mg, film tableta
INN: zidovudin, lamivudin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka film tableta sadrži 300 mg zidovudina i 150 mg lamivudina.
Za kompletnu listu pomoćnih supstanci vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tablete su bijele, do skoro bijele boje, oblika kapsule, sa
podionom crtom i utisnutom oznakom "GXFC3" sa obije strane tablete.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Primjena lijeka Combivir^(®) je indikovana u antiretrovirusnoj terapiji
za liječenje infekcije izazvane virusom humane imunodeficijencije (HIV)
(vidjeti odjeljak 4.2).
4.2. Doziranje i način primjene
Primjena terapije bi trebalo da bude inicirana od strane ljekara sa
iskustvom u liječenju HIV infekcije.
Lijek Combivir^(®) se može primjenjivati uz obrok ili nezavisno od
njega.
U cilju obezbjeđenja primjene cjelokupne doze, idealno bi bilo
tabletu(e) progutati bez lomljenja. Za pacijente koji nijesu u stanju da
progutaju tablete, tablete se mogu izlomiti i dodati maloj količini
polučvrste hrane ili tečnosti, koje je potrebno odmah upotrijebiti
(vidjeti odjeljak 5.2).
Odrasle osobe i adolescenti tjelesne mase najmanje 30 kg: preporučena
doza lijeka Combivir^(®) je jedna tableta dva puta dnevno.
Djeca tjelesne mase između 21 kg i 30 kg: preporučena doza lijeka
Combivir^(®) je jedna polovina tablete primijenjena ujutru i jedna
cijela tableta primijenjena uveče.
Djeca tjelesne mase između 14 kg do 21 kg: preporučena doza lijeka
Combivir^(®) je jedna polovina tablete primijenjena dva puta dnevno.
Režim doziranja lijeka kod pedijatrijskih pacijenata tjelesne mase od 14
kg do 30 kg primarno je zasnovan na farmakokinetičkom modelovanju i
podržan je podacima iz kliničkih ispitivanja primjene individualnih
komponenti lijeka, lamivudina i zidovudina. Može se javiti povećana
farmakokinetička izloženost zidovudinu, stoga je neophodno pažljivo
praćenje pojave neželjenih dejstava kod navedenih pacijenata. Ukoliko se
kod pacijenata tjelesne mase od 21 kg do 30 kg javi gastrointestinalna
intolerancija, može se primijeniti alternativni režim doziranja: jedna
polovina tablete primijenjena tri puta dnevno, u cilju pokušaja
poboljšanja tolerancije.
Lijek Combivir^(®)ne treba primjenjivati kod djece tjelesne mase manje
od 14 kg, s obzirom na to da se doze ne mogu podesiti tako da odgovaraju
tjelesnoj mase djeteta. Kod navedenih pacijenata lamivudin i zidovudin
treba primijeniti kao zasebne formulacije, u skladu sa propisanim
preporučenim dozama navedenih ljekova. Za navedene pacijente, kao i za
pacijente koji nijesu u stanju da progutaju tablete, dostupni su oralni
rastvori lamivudina i zidovudina.
U situacijama kada je neophodna obustava primjene terapije jednom od
dvije aktivne supstance lijeka Combivir^(®) ili kada je neophodno
smanjenje doze, aktivne supstance lamivudin i zidovudin su dostupni kao
odvojeni preparati, u obliku tableta/kapsula i oralnog rastvora.
Oštećenje bubrega: Kod pacijenata sa oštećenjem bubrega, koncentracije
lamivudina i zidovudina su povećane usljed smanjenog klirensa. S obzirom
na to da može biti neophodno podešavanje doza navedenih aktivnih
supstanci, preporučuje se primjena odvojenih formulacija lamivudina i
zidovudina kod pacijenata sa smanjenom renalnom funkcijom (klirens
kreatinina ≤50 ml/min). Trebalo bi da ljekari prouče informacije o
propisivanju svakog od navedenih ljekova.
Oštećenje jetre: Ograničeni podaci kod pacijenata sa cirozom jetre
ukazuju da se može javiti akumulacija zidovudina kod pacijenata sa
oštećenjem jetre zbog smanjene glukuronidacije. Podaci dobijeni kod
pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem jetre pokazuju da hepatička
disfunkcija ne utiče značajno na farmakokinetiku lamivudina. Međutim, s
obzirom na to da može biti neophodno podešavanje doze zidovudina,
preporučuje se primjena odvojenih formulacija lamivudina i zidovudina
kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre. Trebalo bi da ljekari prouče
informacije o propisivanju svakog od navedenih ljekova.
Podešavanje doze kod pacijenata sa neželjenim reakcijama hematološkog
karaktera: Može biti neophodno podešavanje doze zidovudina ukoliko nivo
hemoglobina padne ispod 9 g/dl ili 5,59 mmol/l ili ukoliko broj
neutrofila padne ispod 1,0 x 10⁹/l (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4). S
obzirom na to da nije moguće podešavanje doze lijeka Combivir^(®),
potrebna je primjena odvojenih formulacija zidovudina i lamivudina,.
Trebalo bi da ljekari prouče informacije o propisivanju svakog od
navedenih ljekova.
Doziranje kod starijih osoba: Nijesu dostupni specifični podaci, ali se
savjetuje poseban oprez kod navedene starosne grupe, usljed promjena
udruženih sa starošću, kao što su smanjenje funkcije bubrega i
poremećaji hematoloških parametara.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivne supstance ili na neku od pomoćnih supstanci
navedenih u odjeljku 6.1.
Primjena zidovudina je kontraindikovana kod pacijenata sa atipično malim
brojem neutrofila (<0,75 x 10⁹/l), ili atipično niskim nivoom
hemoglobina (<7,5 g/dl ili 4,65 mmol/l). Stoga je primjena lijeka
Combivir^(®) kontraindikovana kod navedenih pacijenata (vidjeti odjeljak
4.4).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
U ovom odjeljku su navedena posebna upozorenja i mjere opreza pri
primjeni i lamivudina i zidovudina. Nema dodatnih mjera opreza i
upozorenja koje se odnose na kombinaciju navedenih aktivnih supstanci u
lijeku Combivir^(®).
Preporučuje se primjena odvojenih formulacija lamivudina i zidovudina u
okolnostima kada je neophodno podešavanje doze (vidjeti odjeljak 4.2). U
navedenim slučajevima ljekar bi trebalo da prouči informacije o
propisivanju svakog od navedenih ljekova.
Trebalo bi izbjegavati istovremenu upotrebu stavudina sa zidovudinom
(vidjeti odjeljak 4.5).
Oportunističke infekcije: Kod pacijenata kod kojih se primjenjuje lijek
Combivir^(®) ili bilo koja druga antiretrovirusna terapija, mogu
nastaviti da se javljaju oportunističke infekcije i druge komplikacije
HIV infekcije. Stoga je potrebno da pacijenti ostanu pod stalnim
kliničkim nadzorom ljekara koji ima iskustva u liječenju HIV infekcije.
Prenošenje HIV infekcije: Potrebno je savjetovati pacijente da nije
dokazano da trenutno dostupna antiretrovirusna terapija, uključujući i
lijek Combivir^(®), sprečava rizik od prenošenja HIV infekcije drugim
osobama seksualnim kontaktom ili kontaminiranom krvlju. Potrebno je
nastaviti sa primjenom odgovarajućih mjera opreza.
Neželjene reakcije hematološkog karaktera: Kod pacijenata kod kojih se
primjenjuje zidovudin može se očekivati pojava anemije, neutropenije i
leukopenije (obično posljedica neutropenije). Navedene reakcije su se
češće javljale pri primjeni viših doza zidovudina (1200-1500 mg dnevno)
i kod pacijenata sa slabom rezervom kostne srži prije terapije, naročito
sa uznapredovalim HIV oboljenjem. Stoga je potrebno pažljivo pratiti
hematološke parametre (vidjeti odjeljak 4.3) kod pacijenata kojima se
primjenjuje lijek Combivir^(®). Navedena hematološka dejstva se obično
ne uočavaju prije četvrte do šeste nedjelje terapije. Kod pacijenata sa
uznapredovalim simptomatskim HIV oboljenjem generalno se preporučuje da
se analize krvi obavljaju najmanje na svake dvije nedjelje u toku prva
tri mjeseca primjene terapije, a kasnije bar jednom mjesečno.
Neželjene reakcije hematološkog karaktera nijesu česte kod pacijenata sa
ranim HIV oboljenjem. Analize krvi se mogu obavljati rjeđe u zavisnosti
od cijelokupnog zdravstvenog stanja pacijenta, na primjer na svakih
mjesec dana do tri mjeseca. Može biti potrebno dodatno podešavanje doze
zidovudina ukoliko se u toku primjene terapije lijekom Combivir^(®) javi
teška anemija ili mijelosupresija, ili kod pacijenata sa već postojećim
oštećenjem kostne srži, npr. hemoglobin <9 g/dl (5,59 mmol/l) ili brojem
neutrofila <1,0 x 10⁹/l (vidjeti odjeljak 4.2). S obzirom na to da nije
moguće podešavanje doze lijeka Combivir^(®), potrebna je primjena
odvojenih formulacija lamivudina i zidovudina. Trebalo bi da ljekari
prouče informacije o propisivanju svakog od navedenih ljekova.
Pankreatitis: Kod pacijenata liječenih lamivudinom i zidovudinom rijetko
su se javljali slučajevi pankreatitisa. Međutim, nije jasno da li su
navedeni slučajevi posljedica primjene antiretrovirusne terapije ili
postojećeg HIV oboljenja. Potrebno je odmah prekinuti terapiju lijekom
Combivir^(®) ukoliko se jave klinički znaci, simptomi ili poremećaji
rezultata laboratorijskih analiza koji ukazuju na pojavu pankreatitisa.
+-----------------------------------------------------------------------+
| Laktička acidoza: prilikom primjene nukleozidnih analoga,prijavljena |
| je pojava laktičke acidoze obično udružene sa hepatomegalijom i |
| hepatičkom steatozom. Rani simptomi (simptomatska hiperlaktatemija) |
| obuhvataju benigne digestivne simptome (mučninu, povraćanje i bol u |
| abdomenu), nespecifičnu malaksalost, gubitak apetita, smanjenje |
| tjelesne mase, respiratorne simptome (ubrzano i/ili duboko disanje) |
| ili neurološke simptome (uključujući i motoričku slabost). |
| |
| Laktička acidoza je praćena velikom smrtnošću i može biti udružena sa |
| pankreatitisom, insuficijencijom jetre ili insuficijencijom bubrega. |
| |
| Laktička acidoza se generalno javljala nakon par ili nekoliko mjeseci |
| primjene terapije. |
| |
| Potrebno je prekinuti terapiju nukleozidnim analozima ukoliko se javi |
| simptomatska hiperlaktatemija i metabolička/laktička acidoza, |
| progresivna hepatomegalija ili rapidno povećanje nivoa |
| aminotransferaze. |
| |
| Savjetuje se oprez prilikom primjene nukleozidnih analoga bilo kom |
| pacijentu (naročito kod gojaznih žena) sa hepatomegalijom, |
| hepatitisom ili drugim poznatim faktorima rizika za nastanak |
| oboljenja jetre ili steatoze jetre (uključujući upotrebu određenih |
| ljekova i alkohola). Posebnom riziku mogu biti izloženi pacijenti |
| koji su istovremeno inficirani hepatitisom C i koji se liječe alfa |
| interferonom i ribavirinom. |
| |
| Potrebno je pažljivo pratiti zdravstveno stanje pacijenata koji su |
| izloženi povišenom riziku. |
+-----------------------------------------------------------------------+
Mitohondrijalna disfunkcija: U eksperimentima u in vitro i in vivo
uslovima je pokazano da nukleozidni i nukleotidni analozi izazivaju
varijabilan stepen oštećenja mitohondrija. Prijavljena je
mitohondrijalna disfunkcija kod HIV-negativne odojčadi izložene
nukleozidnim analozima in utero i/ili postnatalno. Glavna neželjena
dejstva koja su prijavljena jesu hematološki poremećaji (anemija,
neutropenija), metabolički poremećaji (hiperlaktatemija,
hiperlipazemija). Navedeni događaji su često prolaznog karaktera.
Prijavljena je pojava pojedinih neuroloških poremećaja kasnog nastanka
(hipertonija, konvulzije, abnormalno ponašanje). Trenutno nije poznato
da li su neurološki poremećaji prolaznog ili trajnog karaktera. Potrebno
je da se nad svakim djetetom izloženim in utero nukleozidnim i
nukleotidnim analozima, čak i HIV-negativnom djecom, sprovede klinička i
laboratorijska kontrola i u slučaju pojave relevantnih znakova ili
simptoma potrebno ih je kompletno ispitati zbog moguće mitohondrijalne
disfunkcije. Navedena saznanjanemaju uticaja na trenutne nacionalne
preporuke o primjeni antiretrovirusne terapije kod žena u drugom stanju
kako bi se spriječila vertikalna transmisija HIV infekcije.
Lipodistrofija: Primjena kombinovane antiretrovirusne terapije je bila
udružena sa redistribucijom tjelesnih masti (lipodistrofija) kod
pacijenata inficiranih HIV virusom. Dugoročne posljedice navedenih
događaja trenutno nijesu poznate. Znanje o mehanizmu nastanka je
nepotpuno. Pretpostavljena je veza između visceralne lipomatoze i
inhibitora proteaze (IP) i lipoatrofije i nukleozidnih inhibitora
reverzne transkriptaze (NRTI). Povišeni rizik od lipodistrofije je
udružen sa individualnim faktorima kao što su starije životno doba i sa
faktorima u vezi sa lijekom kao što su duže trajanje antiretrovirusne
terapije i udruženi metabolički poremećaji. Kliničko ispitivanje bi
trebalo da obuhvati procjenu fizičkih znakova redistribucije masti.
Potrebno je obratiti pažnju na mjerenje lipida u serumu i nivoa glukoze
u krvi, natašte. Poremećaje metabolizma lipida bi trebalo zbrinuti na
odgovarajući klinički način (vidjeti odjeljak 4.8).
Sindrom imune reaktivacije: Kod pacijenata inficiranih virusom HIV sa
teškom imunodeficijencijom u vrijeme uvođenja kombinovane
antiretrovirusne terapije (KART) može se javiti inflamatorna reakcija na
asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene i izazvati ozbiljna
klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Navedene reakcije se najčešće
uočavaju unutar prvih nekoliko nedjelja ili mjeseci od započinjanja
primjene KART. Relevantni primjeri su citomegalovirusni retinitis,
generalizovane i/ili fokalne mikobakterijske infekcije i Pneumocystis
jiroveci pneumonia (ranije poznata kao Pneumocystis carinii pneumonia).
Potrebno je izvršiti procjenu svih inflamatornih simptoma i po potrebi
primijeniti terapiju. Takođe je prijavljena pojava autoimunih poremećaja
(kao što je Grejvsova bolest) u okviru imune reaktivacije; međutim
prijavljeno vrijeme do pojave oboljenja je još varijabilnije i navedeni
događaji se mogu javiti mnogo mjeseci nakon započinjanja primjene
terapije.
Oboljenje jetre: Ukoliko se lamivudin istovremeno primjenjuje u terapiji
HIV i HBV, dodatne informacije o primjeni lamivudina u terapiji
infekcije virusom hepatitisa B su dostupne u sažetku karakteristika
lijeka Zeffix^(®).
Nijesu utvrđene bezbjednost i efikasnost primjene zidovudina kod
pacijenata sa značajnim postojećim poremećajima funkcije jetre.
Pacijenti sa hroničnim hepatitisom B ili C koji se liječe kombinovanom
antiretrovirusnom terapijom izloženi su povišenom riziku od pojave
teških i potencijalno fatalnih neželjenih hepatičkih događaja. U slučaju
istovremene primjene antivirusne terapije hepatitisa B ili C potrebno je
konsultovati odgovarajuće informacije o navedenim ljekovima.
Ukoliko se prekine primjena lijeka Combivir^(®) kod pacijenata koji su
istovremeno inficirani hepatitis B virusom, preporučuje se periodični
monitoring funkcije jetre i markera replikacije HBV u toku 4 mjeseca,
pošto ukidanje lamivudina može dovesti do akutne egzacerbacije
hepatitisa.
Kod pacijenata sa postojećom disfunkcijom jetre, uključujući hronični
aktivni hepatitis, javlja se povećana učestalost poremećaja funkcije
jetre u toku primjene kombinovane antiretrovirusne terapije i potrebno
je pratiti njihovo stanje u skladu sa zahtjevima standardne prakse.
Ukoliko kod navedenih pacijenata postoji dokaz o pogoršanju oboljenja
jetre, potrebno je razmotriti prekid ili privremeno ukidanje primjene
terapije.
Pacijenti istovremeno inficirani virusom hepatitisa C: Ne preporučuje se
istovremena primjena ribavirina sa zidovudinom zbog povišenog rizika od
anemije (vidjeti odjeljak 4.5).
Osteonekroza: Iako se smatra da je etiologija multifaktorijalna
(uključujući primjenu kortikosteroida, konzumiranje alkohola, tešku
imunosupresiju, viši indeks tjelesne mase), prijavljeni su slučajevi
osteonekroze naročito kod pacijenata sa uznapredovalim HIV oboljenjem
i/ili dugotrajnom izloženošću kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji
(KART). Potrebno je savjetovati pacijente da potraže medicinski savjet
ukoliko primijete grčeve i bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili
otežano kretanje.
Lijek Combivir^(®) ne bi trebalo primjenjivati istovremeno sa bilo kojim
lijekom koji sadrži lamivudin ili lijekom koji sadrži emtricitabin.
Ne preporučuje se istovremena primjena lamivudina sa kladribinom
(vidjeti odjeljak 4.5).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Lijek Combivir^(®) sadrži lamivudin i zidovudin i stoga su sve
interakcije identifikovane za navedene supstance pojedinačno, relevantne
i za lijek Combivir^(®). Klinička ispitivanja su pokazala da između
lamivudina i zidovudina nema interakcija od kliničkog značaja.
Zidovudin se primarno metaboliše pomoću UGT enzima; izloženost
zidovudinu može izmijeniti istovremena primjena induktora ili inhibitora
UGT enzima. Lamivudin se izlučuje renalnim putem. Aktivna renalna
sekrecija lamivudina urinom je posredovana transporterima organskih
katjona (OCT); istovremena primjena lamivudina sa OCT inhibitorima ili
nefrotoksičnim ljekovima može povećati izloženost lamivudinu.
Lamivudin i zidovudin se ne metabolišu u značajnoj mjeri putem enzima
citohroma P₄₅₀ (kao što su CYP 3A4, CYP 2C9 ili CYP 2D6), ne inhibiraju
i ne indukuju navedeni enzimski sistem. Stoga, postoji mali potencijal
za interakcije sa inhibitorima antiretrovirusnih proteaza,
nenukleozidima i drugim ljekovima koji se metabolišu putem
najznačajnijih P₄₅₀ enzima.
Ispitivanja interakcije su sprovedena isključivo kod odraslih osoba.
Listu navedenu u daljem tekstu ne treba smatrati potpunom, međutim ona
je reprezentativna za ispitane grupe.
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Ljekovi po terapijskoj | Interakcija | Preporuke povodom istovremene |
| grupi | | primjene |
| | geometrijska srednja | |
| | vrijednost | |
| | | |
| | (%) | |
| | | |
| | (mogući mehanizam) | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| ANTIRETROVIRUSNI LJEKOVI |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Didanozin/lamivudin | Interakcija nije | Nijesu neophodna podešavanja |
| | ispitana | doze. |
+-----------------------------+-------------------------+ |
| Didanozin/zidovudin | Interakcija nije | |
| | ispitana | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Stavudin/lamivudin | Interakcija nije | Ne preporučuje se primjena |
| | ispitana | kombinovane terapije. |
+-----------------------------+-------------------------+ |
| Stavudin/zidovudin | Antagonizam anti-HIV | |
| | aktivnosti, pokazan u | |
| | in vitro uslovima | |
| | između stavudina i | |
| | zidovudina može imati | |
| | za posljedicu smanjenje | |
| | efikasnosti oba lijeka. | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| ANTIINFEKTIVNI LJEKOVI |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Atovakvon/lamivudin | Interakcija nije | Klinički značaj nije poznat, |
| | ispitana | s obzirom na to da su |
| | | dostupni samo ograničeni |
| | | podaci. |
+-----------------------------+-------------------------+ |
| Atovakvon/zidovudin | Zidovudin PIK ↑33% | |
| | | |
| (750 mg dva puta dnevno uz | Atovakvon PIK ↔ | |
| obrok/200 mg tri puta | | |
| dnevno) | | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Klaritromicin/lamivudin | Interakcija nije | Odvojena primjena lijeka |
| | ispitana | Combivir^(®) i klaritromicina |
| | | od najmanje 2 sata |
+-----------------------------+-------------------------+ |
| Klaritromicin/zidovudin | Zidovudin PIK ↓12% | |
| | | |
| (500 mg dva puta dnevno/100 | | |
| mg 4 puta dnevno) | | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Trimetoprim/sulfametoksazol | Lamivudin: PIK ↑40% | Nije neophodno podešavanje |
| (kotrimoksazol)/lamivudin | | doze lijeka Combivir^(®), |
| | Trimetoprim: PIK ↔ | osim ukoliko pacijent ima |
| (160 mg/800 mg jednom | | oštećenje bubrega (vidjeti |
| dnevno tokom 5 dana/300 mg | Sulfametoksazol: PIK ↔ | odjeljak 4.2). |
| u pojedinačnoj dozi) | | |
| | (inhibicija | U slučaju istovremene |
| | transportera organskih | primjene sa kotrimoksazolom, |
| | katjona) | potrebno je pratiti kliničko |
| | | stanje pacijenta. Nije |
| | | ispitana primjena visokih |
| | | doza |
| | | trimetoprima/sulfametoksazola |
| | | u terapiji pneumonije |
| | | izazvane Pneumocystis |
| | | jirovecii (PCP) i |
| | | toksoplazmoze i potrebno ju |
| | | je izbjegavati. |
+-----------------------------+-------------------------+ |
| Trimetoprim/sulfametoksazol | Interakcija nije | |
| (kotrimoksazol)/zidovudin | ispitana | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| ANTIMIKOTICI |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Flukonazol/lamivudin | Interakcija nije | Klinički značaj nije poznat, |
| | ispitana | s obzirom na to da su |
| | | dostupni samo ograničeni |
| | | podaci. Pratiti pojavu |
| | | znakova toksičnosti |
| | | zidovudina (vidjeti odjeljak |
| | | 4.8). |
+-----------------------------+-------------------------+ |
| Flukonazol/zidovudin | Zidovudin PIK ↑74% | |
| | | |
| (400 mg jednom | (UGT inhibicija) | |
| dnevno/200 mg tri puta | | |
| dnevno) | | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| ANTIMIKOBAKTERIJSKI LJEKOVI |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Rifampicin/lamivudin | Interakcija nije | Nema dovoljno podataka na |
| | ispitana | osnovu kojih bi bilo moguće |
| | | preporučiti podešavanje doze. |
+-----------------------------+-------------------------+ |
| Rifampicin/zidovudin (600 | Zidovudin PIK ↓48% | |
| mg jednom dnevno/200 mg tri | | |
| puta dnevno) | (UGT indukcija) | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| ANTIKONVULZIVI |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Fenobarbital/lamivudin | Interakcija nije | Nema dovoljno podataka na |
| | ispitana | osnovu kojih bi bilo moguće |
| | | preporučiti podešavanje doze. |
+-----------------------------+-------------------------+ |
| Fenobarbital/zidovudin | Interakcija nije | |
| | ispitana | |
| | | |
| | Potencijal za blago | |
| | smanjenje koncentracija | |
| | zidovudina u plazmi | |
| | putem indukcije UGT. | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Fenitoin/lamivudin | Interakcija nije | Potrebno je pratiti |
| | ispitana | koncentracije fenitoina. |
+-----------------------------+-------------------------+ |
| Fenitoin/zidovudin | Phenytoin PIK ↑↓ | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Valproična | Interakcija nije | Klinički značaj nije poznat, |
| kiselina/lamivudin | ispitana | s obzirom na to da su |
| | | dostupni samo ograničeni |
| | | podaci. Pratiti pojavu |
| | | znakova toksičnosti |
| | | zidovudina (vidjeti odjeljak |
| | | 4.8). |
+-----------------------------+-------------------------+ |
| Valproična | Zidovudin PIK ↑80% | |
| kiselina/zidovudin | | |
| | (UGT inhibicija) | |
| (250 mg ili 500 mg tri puta | | |
| dnevno/100 mg tri puta | | |
| dnevno) | | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| ANTIHISTAMINICI (ANTAGONISTI NISTAMINSKIH H2 RECEPTORA) |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Ranitidin/lamivudin | Interakcija nije | Nijesu neophodna podešavanja |
| | ispitana | doze. |
| | | |
| | Malo je vjerovatna | |
| | interakcija od | |
| | kliničkog značaja. | |
| | Ranitidin se eliminiše | |
| | samo djelimično | |
| | renalnim sistemom | |
| | transporta organskih | |
| | katjona. | |
+-----------------------------+-------------------------+ |
| Ranitidin/ zidovudin | Interakcija nije | |
| | ispitana | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Cimetidin/lamivudin | Interakcija nije | Nijesu neophodna podešavanja |
| | ispitana | doze. |
| | | |
| | Malo je vjerovatna | |
| | interakcija od | |
| | kliničkog značaja. | |
| | Cimetidin se eliminiše | |
| | samo djelimično | |
| | renalnim sistemom | |
| | transporta organskih | |
| | katjona. | |
+-----------------------------+-------------------------+ |
| Cimetidin/ zidovudin | Interakcija nije | |
| | ispitana | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| CITOTOKSIČNI LJEKOVI |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Kladribin/lamivudin | Interakcija nije | Stoga se ne preporučuje |
| | ispitana | istovremena primjena |
| | | lamivudina i kladribina |
| | U in vitro uslovima | (vidjeti odjeljak 4.4) |
| | lamivudin inhibira | |
| | intracelularnu | |
| | fosforilaciju | |
| | kladribina, što dovodi | |
| | do potencijalnog rizika | |
| | za smanjenje | |
| | efikasnosti kladribina | |
| | u slučaju primjene | |
| | kombinovane terapije u | |
| | kliničkim uslovima. | |
| | Pojedini klinički | |
| | nalazi takođe | |
| | podržavaju moguću | |
| | interakciju između | |
| | lamivudina i kladribina | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| OPIODI |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Metadon/ lamivudin | Interakcija nije | Klinički značaj nije poznat, |
| | ispitana | s obzirom na to da su |
| | | dostupni samo ograničeni |
| | | podaci. Pratiti pojavu |
| | | znakova toksičnosti |
| | | zidovudina (vidjeti odjeljak |
| | | 4.8). |
| | | |
| | | Kod većine pacijenata malo je |
| | | vjerovatno da će biti potrebe |
| | | za podešavanjem doze |
| | | metadona; povremeno može biti |
| | | potrebna ponovna titracije |
| | | doze metadona. |
+-----------------------------+-------------------------+ |
| Metadon/ zidovudin | Zidovudine PIK ↑43% | |
| | | |
| (30 do 90 mg jednom | Methadone PIK ↔ | |
| dnevno/200 mg na svaka | | |
| 4 sata) | | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| URIKOZURICI |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Probenecid/lamivudin | Interakcija nije | Klinički značaj nije poznat, |
| | ispitana | s obzirom na to da su |
| | | dostupni samo ograničeni |
| | | podaci. Pratiti pojavu |
| | | znakova toksičnosti |
| | | zidovudina (vidjeti odjeljak |
| | | 4.8). |
+-----------------------------+-------------------------+ |
| Probenecid/zidovudin | Zidovudin PIK ↑106% | |
| | | |
| (500 mg četiri puta | (UGT inhibicija) | |
| dnevno/2mg/kg tri puta | | |
| dnevno) | | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------------+
Skraćenice: ↑= povećanje; ↓= sniženje; ↔= nema značajne promjene; PIK=
površina ispod krive, koncentracija u odnosu na vrijeme; Cmax= maksimum
uočene koncentracije; CL/F= prividan oralni klirens
Prijavljeno je pogoršanje anemije usljed primjene ribavirina u
okolnostima kada je zidovudin dio terapijskog režima koji se primjenjuje
za liječenje HIV infekcije, iako ostaje da se razjasni tačan mehanizam
nastanka. Ne preporučuje se istovremena primjena ribavirina sa
zidovudinom zbog povećanog rizika od anemije (vidjeti odjeljak 4.4).
Potrebno je razmotriti zamjenu zidovudina u kombinovanom ART režimu
ukoliko je on već utvrđen. Ovo je posebno važno kod pacijenata sa
anemijom indukovanom zidovudinom u anamnezi.
Rizik od pojave neželjenih reakcija na zidovudin može povećati i
istovremena primjena terapije, posebno akutne terapije, potencijalno
nefrotoksičnim ljekovima ili mijelosupresivima (npr. sistemskim
pentamidinom, dapsonom, pirimetaminom, kotrimoksazolom, amfotericinom,
flucitozinom, ganciklovirom, interferonom, vinkristinom, vinblastinom i
doksorubicinom). Ukoliko je neophodna istovremena primjena terapije
lijekom Combivir^(®) i bilo kog od navedenih ljekova, neophodan je
dodatni oprez prilikom praćenja funkcije bubrega i hematoloških
parametara i, ukoliko je potrebno, smanjiti dozu jednog ili više
ljekova.
Ograničeni podaci iz kliničkih ispitivanja ne ukazuju na znatno povećan
rizik od pojave neželjenih reakcija na zidovudin sa kotrimoksazolom
(vidjeti navedene informacije o interakcijama koje se odnose na
lamivudin i kotrimoksazol), pentamidinom u obliku aerosola,
pirimetaminom i aciklovirom u dozama koje se koriste u profilaksi.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Generalno, prilikom donošenja odluke o primjeni antiretrovirusnog
sredstva u terapiji HIV infekcije kod žena u drugom stanju i
posljedičnog smanjenja rizika od vertikalne transmisije HIV infekcije
kod novorođenčeta, potrebno je uzeti u obzir podatke dobijene na
ispitivanjima na životinjama kao i kliničko iskustvo primjene lijeka kod
žena u drugom stanju. U ovom slučaju, pokazalo se da se primjena
zidovudina kod žena u drugom stanju, uz kasniju primjenu terapije kod
novorođene odojčadi, smanjuje stopu maternalno-fetalne transmisije HIV
infekcije. Veliki broj podataka dobijenih kod žena u drugom stanju kod
kojih je primijenjen lamivudin ili zidovudin ne ukazuju na malformativnu
toksičnost (više od 3000 ishoda trudnoća, pri izloženosti lijeku tokom
prvog trimestra trudnoće, od kojih je 2000 ishoda trudnoća obuhvatalo
izloženost i lamivudinu i zidovudinu). Na osnovu navedenog velikog broja
podataka, malo je vjerovatno postojanje malformativnog rizika.
Aktivni sastojci lijeka Combivir^(®) mogu inhibirati ćelijsku DNK
replikaciju i pokazana je transplacentarna karcinogenost zidovudina u
okviru ispitivnja sprovedenog na životinjama (vidjeti odjeljak 5.3).
Klinički značaj navedenih saznanja nije poznat.
Kod pacijentkinja istovremeno inficiranih hepatitisom koje su liječene
ljekovima koji sadrže lamivudin, kao što je lijek Combivir^(®) i koje
naknadno ostanu u drugom stanju, potrebno je obratiti pažnju na
mogućnost ponovne pojave hepatitisa pri prekidu primjene lamivudina.
Mitohondrijalna disfunkcija: pokazano je da nukleozidni i nukleotidni
analozi u in vitro i in vivo uslovima uzrokuju različiti stepen
mitohondtrijalnog oštećenja. Bilo je izvještaja o mitohondrijalnoj
disfunkciji kod HIV-negativne odojčadi izložene in utero i/ili
postnatalno dejstvu nukleozidnih analoga (vidjeti odjeljak 4.4).
Dojenje
I lamivudin i zidovudin se ekskretuju u humano mlijeko u sličnim
koncentracijama utvrđenim u serumu. Kao opšte pravilo, preporučuje se da
majke inficirane HIV virusom ne doje svoju djecu ni pod kojim
okolnostima, kako bi se spriječila transmisija HIV infekcije.
Fertilnost
Ispitivanja na mužijacima i ženkama pacova nijesu dokazala štetno
dejstvo ni lamivudina ni zidovudina na fertilnost. Nema podataka o
njihovom dejstvu na fertilnost žena.
Kod muškaraca nije pokazano da zidovudin utiče na broj spermatozoida,
morfologiju ili motilitet.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Nijesu sprovedena ispitivanja uticaja na sposobnost upravljanja motornim
vozilom i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjena dejstva su prijavljena prilikom primjene lamivudina i
zidovudina u terapiji HIV oboljenja kao pojedinačnih ljekova ili u
kombinaciji. Za mnoge od navedenih događaja nije jasno da li su u vezi
sa primjenom lamivudina, zidovudina, široke palete ljekova koji se
koriste u terapiji HIV oboljenja ili su posljedica osnovnog patološkog
procesa.
S obzirom na to da lijek Combivir^(®) sadrži lamivudin i zidovudin, može
se očekivati tip i ozbiljnost neželjenih reakcija udruženih sa primjenom
svake od komponenti. Nema dokaza o dodatnoj toksičnosti nakon
istovremene primjene navedene dvije komponente lijeka.
Prilikom primjene nukleozidnih analoga prijavljeni su slučajevi laktičke
acidoze, ponekad fatalnog ishoda, koja je obično udružena sa ozbiljnom
hepatomegalijom i hepatičkom steatozom (vidjeti odjeljak 4.4).
Primjena kombinovane antiretrovirusne terapije je bila udružena sa
redistribucijom tjelesnih masti (lipodistrofija) kod pacijenata
inficiranih HIV virusom, uključujući gubitak perifernog i facijalnog
potkožnog masnog tkiva, povećanje intraabdonimalnih i visceralnih masti,
hipertrofiju grudi i dorzovisceralnu akumulaciju masnog tkiva (grba).
Primjena kombinovane antiretrovirusne terapije je bila udružena sa
metaboličkim poremećajima kao što su hipertrigliceridemija,
hiperholesterolemija, insulinska rezistencija, hiperglikemija i
hiperlaktatemija (vidjeti odjeljak 4.4).
Kod pacijenata inficiranih HIV virusom sa teškom imunodeficijencijom u
vrijeme započinjanja primjene kombinovane antiretrovirusne terapije
(KART) može se javiti inflamatorna reakcija na asimptomatske ili
rezidualne oportunističke infekcije (vidjeti odjeljak 4.4). Takođe je
prijavljena pojava autoimunih poremećaja (kao što je Grejvsova bolest) u
okviru imune reaktivacije; međutim prijavljeno vrijeme do pojave
oboljenja je još varijabilnije i navedeni događaji se mogu javiti mnogo
mjeseci nakon započinjanja primjene terapije (vidjeti odjeljak 4.4).
Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, posebno kod pacijenata sa
generalno poznatim faktorima rizika, uznapredovalim HIV oboljenjem ili
dugoročnom izloženošću kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji (KART).
Nije poznata učestalost pojave osteonekroze (vidjeti odjeljak 4.4).
Lamivudin:
Neželjene reakcije za koje se smatra da su bar moguće povezane sa
primjenom terapije navedene su po tjelesnim sistemima, klasama organa i
apsolutnoj učestalosti. Učestalosti su definisane kao veoma česta
(≥1/10), česta (≥1/100 do <1/10), povremena (≥1/1000 to < 1/100),
rijetka (≥1/10 000 do < 1/1000), veoma rijetka (< 1/10 000). U okviru
svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su navedena prema opadajućoj
ozbiljnosti karaktera.
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema
Povremena: neutropenija i anemija (obije povremeno ozbiljnog karaktera),
trombocitopenija
Veoma rijetka: čista aplazija eritrocita
Poremećaji nervnog sistema
Česta: glavobolja, nesanica
Veoma rijetka: periferna neuropatija (ili parestezija)
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Česta: kašalj, nazalni simptomi
Gastrointestinalni poremećaji
Česta: mučnina, povraćanje, abdominalni bol ili grčevi, dijareja
Rijetka: pankreatitis, povećanje vrijednosti serumske amilaze
Hepatobilijarni poremećaji
Povremena: prolazno povećanje vrijednosti enzima jetre (AST, ALT)
Rijetka: hepatitis
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
Česta: osip, alopecija
Rijetka: angioedem
Poremećaji mičićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva
Česta: artralgija, mišićni poremećaji
Rijetka: rabdomioliza
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Česta: zamor, malaksalost, povišena tjelesna temperatura
Zidovudin:
Izgleda da je profil neželjenih reakcija sličan kod odraslih osoba i kod
adolescenata. Neželjene reakcije najozbiljnijeg karaktera obuhvataju
anemiju (koja može da zahtijeva transfuziju), neutropeniju i
leukopeniju. Navedene neželjene reakcije su se češće javljale kod
primjene viših doza (1200-1500 mg/dnevno) i kod pacijenata sa
uznapredovalim HIV oboljenjem (posebno ukoliko prije primjene terapije
postoji slaba rezerva kostne srži), a naročito kod pacijenata sa brojem
CD4 ćelija koji je manji od 100/mm³ (vidjeti odjeljak 4.4).
Učestalost pojave neutropenije je takođe bila povećana kod pacijenata
koji su na početku primjene terapije zidovudinom imali nizak broj
neutrofila, nizak nivo hemoglobina i vitamina B₁₂ u serumu.
Neželjene reakcije za koje se smatra da su bar moguće povezane sa
primjenom terapije navedene su po tjelesnim sistemima, klasama organa i
apsolutnoj učestalosti. Učestalosti su definisane kao veoma česta
(≥1/10), česta (≥1/100 do <1/10), povremena (≥1/1000 to < 1/100),
rijetka (≥1/10 000 do < 1/1000), veoma rijetka (< 1/10 000). U okviru
svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su navedena prema opadajućoj
ozbiljnosti.
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema
Česta: anemija, neutropenija i leukopenija
Povremena: trombocitopenija i pancitopenija (sa hipoplazijom kostne
srži)
Rijetka: čista aplazija eritrocita
Veoma rijetka: aplastična anemija
Poremećaji metabolizma i ishrane
Rijetka: laktička acidoza u odsustvu hipoksemije, anoreksija
Psihijatrijski poremećaji
Rijetka: anksioznost i depresija
Poremećaji nervnog sistema
Veoma česta: glavobolja
Česta: vrtoglavica
Rijetka: nesanica, parestezije, pospanost, gubitak mentalne oštrine,
konvulzije
Kardiološki poremećaji
Rijetka: kardiomiopatija
Respiratorni, torakalni i medijastinalni pormećaji
Povremena: dispneja
Rijetka: kašalj
Gastrointestinalni poremećaji
Veoma česta: mučnina
Česta: povraćanje, bol u abdomenu i dijareja
Povremena: flatulencija
Rijetka: pigmentacija oralne mukoze, poremećaji čula ukusa i dispepsija.
Pankreatitis
Hepatobilijarni poremećaji
Česta: povišen nivo enzima jetre i bilirubina u krvi
Rijetka: hepatički poremećaji, kao što je teška hepatomegalija sa
steatozom
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
Povremena: osip i pruritus
Rijetka: pigmentacija noktiju i kože, urtikarija i znojenje
Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva
Česta: mijalgija
Povremena: miopatija
Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema
Rijetka: učestalo mokrenje
Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki
Rijetka: ginekomastija
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Česta: malaksalost
Povremena: groznica, generalizovani bol i astenija
Rijetka: drhtavica, bol u grudima i sindrom sličan gripu
Raspoloživi podaci na osnovu i placebo kontrolisanih i otvorenih studija
ukazuju da se učestalost pojave mučnine i drugih često prijavljivanih
kliničkih neželjenih dejstava vremenom smanjuje u toku prvih nekoliko
nedjelja terapije zidovudinom.
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Iskustvo sa predoziranjem lijekom Combivir^(®) je ograničeno. Nakon
akutnog predoziranja zidovudinom ili lamivudinom nijesu utvrđeni
specifični simptomi ili znaci koji se razlikuju od onih navedenih kao
neželjena dejstva. Nije bilo fatalnih ishoda i svi pacijenti su se
oporavili.
Ukoliko dođe do predoziranja, potrebno je pratiti stanje pacijenta radi
prepoznavanja pokazatelja toksičnosti (vidjeti odjeljak 4.8) i ukoliko
je potrebno, primijeniti standardne suportivne mjere. S obzirom na to da
se lamivudin može dijalizovati, u liječenju predoziranja bi se mogla
primijeniti kontinuirana hemodijaliza, iako navedeni postupak nije
ispitan. Pokazalo se da hemodijaliza i peritonealna dijaliza ispoljavaju
ograničeno dejstvo na eliminaciju zidovudina, ali poboljšavaju
eliminaciju metabolita glukuronida. Za dodatne informacije potrebno je
da ljekari konsultuju posebne informacije o propisivanju lamivudina i
zidovudina.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antivirusni ljekovi za terapiju HIV infekcija,
kombinacije
ATC kod: J05AR01
Lamivudin i zidovudin su nukleozidni analozi koji ispoljavaju aktivnost
protiv HIV virusa. Dodatno, lamivudin ispoljava aktivnost protiv virusa
hepatitisa B (HBV). Oba navedena lijeka se metabolišu intracelularno do
svojih aktivnih oblika, lamivudin 5'-trifosfata (TP) i zidovudin
5'-trifosfata. Glavni mehanizam njihovog dejstva je prekidanje lanca
reverzne transkripcije virusa. Lamivudin-TP i zidovudin-TP ispoljavaju
selektivno inhibitorno dejstvo na replikaciju HIV-1 i HIV-2 u in vitro
uslovima; lamivudin je takođe aktivan protiv kliničkih izolata HIV
virusa otpornih na zidovudin. Lamivudin u kombinaciji sa zidovudinom
pokazuje sinergističko anti-HIV dejstvo protiv kliničkih izolata u
kulturi ćelija.
Rezistencija HIV-1 virusa na lamivudin obuhvata nastanak izmjene
aminokiseline M184V blizu aktivnog mjesta reverzne transkriptaze (RT)
virusa. Navedena varijabilnost se javlja kako u in vitro uslovima tako i
kod pacijenata inficiranih HIV-1 virusom koji su liječeni
antiretrovirusnom terapijom koja sadrži lamivudin. Mutanti M184V
pokazuju značajno smanjenu osjetljivost na lamivudin i smanjeni
potencijal za replikaciju virusa u in vitro uslovima. Studije u in vitro
uslovima ukazuju da izolati virusa otporni na zidovudin mogu da postanu
osjetljivi na zidovudin ukoliko istovremeno steknu otpornost na
lamivudin. Međutim klinički značaj navedenih saznanja ostaje neadekvatno
definisan.
Podaci dobijeni u in vitro uslovima ukazuju da bi nastavak primjene
lamivudina u antiretrovirusnoj terapiji uprkos nastanku M184V mogla
obezbijediti rezidualno antiretrovirusno dejstvo (vjerovatno usljed
oslabljene vigilnosti virusa). Nije utvrđen klinički značaj navedenih
saznanja. Svakako, dostupni klinički podaci su veoma ograničeni i
onemogućavaju donošenje pouzdanih zaključaka u praksi. U svakom slučaju,
uvijek bi trebalo dati prednost započinjanju terapije osjetljivim NRTI
nego održavanju terapije lamivudinom. Stoga, održavanje terapije
lamivudinom uprkos pojavi mutacije M184V treba razmotriti samo u
okolnostima kada drugi aktivni NRTI nijesu dostupni.
U okviru klase antiretrovirusnih nukleozidnih inhibitora, ukrštena
rezistencija kao posljedica RT M184V je ograničenog dejstva. Zidovudin i
stavudin zadržavaju antiretrovirusno dejstvo protiv HIV-1 virusa
rezistentnog na lamivudin. Abakavir zadržava antiretrovirusno dejstvo
protiv HIV-1 virusa rezistentnog na lamivudin koji ima samo mutaciju
M184V. Mutant M184V RT pokazuje <4 puta smanjenje osjetljivosti na
didanozin; nije poznat klinički značaj navedebnih saznanja. Ispitivanje
osjetljivosti u in vitro uslovima nije standardizovano i rezultati mogu
varirati u zavisnosti od metodoloških činilaca.
Lamivudin pokazuje nisku citotoksičnost prema limfocitima periferne
krvi, utvrđenim ćelijskim linijama limfocita i monocita-makrofaga i
različitim progenitorskim ćelijama kostne srži u in vitro uslovima.
Rezistencija na analoge timidina (zidovudin je jedan od njih) je dobro
opisana i omogućena je postepenom akumulacijom do šest specifičnih
mutacija reverzne transkriptaze HIV virusa na kodonima 41, 67, 70, 210,
215 i 219. Virusi stiču fenotipsku rezistenciju na analoge timidina
kombinacijom mutacija na kodonima 41 i 215 ili akumulacijom najmanje
četiri od šest mutacija. Navedene mutacije analoga timidina same po sebi
ne dovode do ukrštene rezistencije visokog stepena na bilo koje
nukleozide, što omogućava kasniju primjenu nekih od ostalih odobrenih
inhibitora reverzne transkriptaze.
Dva modela mutacija koje dovode do rezistencije na više ljekova, prvi,
koga karakterišu mutacije na reverznoj transkriptazi HIV virusa na
kodonima 62, 75, 77, 116 i 151 i drugi koji obuhvata mutaciju T69S uz
insertovanje 6 parova baza na istoj poziciji , imaju za posljedicu
fenotipsku rezistenciju na AZT kao i na ostale odobrene NRTI. Oba
navedena modela mutacija koja dovode do multinukleozidne rezistencije
izrazito ograničavaju buduće terapijske opcije.
Kliničko iskustvo
U okviru kliničkih ispitivanja se pokazalo da lamivudin u kombinaciji sa
zidovudinom smanjuje broj virusa HIV-1 i povećava broj CD4 ćelija.
Podaci o kliničkim ishodima ukazuju da lamivudin u kombinaciji sa
zidovudinom dovodi do znatnog smanjenja rizika od napredovanja bolesti i
smrtnosti.
Lamivudin i zidovudin imaju široku primjenu kao komponente kombinovane
antiretrovirusne terapije sa drugim antiretrovirusnim ljekovima iste
klase (NRTI) ili iz različitih klasa (PI, nenukleozidni inhibitori
reverzne transkriptaze).
Pokazalo se da je antiretrovirusna terapija sa više ljekova koja sadrži
lamivudin efikasna kod pacijenata kojima prethodno nije primjenjivana
antiretrovirusna terapija, kao i kod pacijenata koji imaju viruse koji
sadrže mutacije M184V.
Dokazi iz kliničkih ispitivanja pokazuju da terapija lamivudinom i
zidovudinom odlaže pojavu izolata rezistentnih na zidovudin kod osoba
kojima prethodno nije primjenjivana antiretrovirusna terapija. Kod osoba
kojima se primjenjuju lamivudin i zidovudin sa dodatno primijenjenim
antiretrovirusnim terapijama ili bez njih i kod kojih je već prisutan
mutantni virus M184V takođe dolazi do odlaganja nastanka mutacija koje
omogućavaju rezistenciju na zidovudin i stavudin (mutacije analoga
timidina – TAM).
I dalje se ispituje odnos između osjetljivosti HIV virusa na lamivudin i
zidovudin u in vitro uslovima i kliničkog odgovora na terapiju koja
sadrži lamividun/zidovudin.
Pokazalo se da je lamivudin u dozi od 100 mg jednom dnevno efikasan u
liječenju odraslih pacijenata sa hroničnom HBV infekcijom (za detaljne
informacije o kliničkim ispitivanjima vidjeti informacije o propisivanju
lijeka Zeffix^(®)). Međutim, pokazalo se da je za terapiju HIV infekcije
efikasna isključivo doza lamivudina od 300 mg dnevno (u kombinaciji sa
drugim antiretrovirusnim ljekovima).
Lamivudin nije posebno ispitivan kod pacijenata inficiranih HIV virusom
istovremeno inficiranih virusom hepatitisa B.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Lamivudin i zidovudin se dobro resorbuju iz gastrointestinalnog trakta.
Biološka raspoloživost oralno primijenjenog lamivudina kod odraslih
osoba obično iznosi 80-85% i zidovudina 60-70%.
U studiji bioekvivalencije izvršeno je poređenje primjene lijeka
Combivir^(®) sa tabletama lamivudina od 150 mg i zidovudina od 300 mg,
koje su primijenjene istovremeno. Takođe je ispitan uticaj hrane na
brzinu i obim resorpcije. Pokazalo se da je primjena lijeka Combivir^(®)
bioekvivalentna lamivudinu od 150 mg i zidovudinu od 300 mg koji su
primijenjeni kao zasebne tablete, prilikom primjene natašte.
Srednja (CV) vrijednost C_(max) lamivudina nakon primjene pojedinačne
doze lijeka Combivir^(®) zdravim dobrovoljcima iznosila je 1,6 μg/ml
(32%) i zidovudina 2,0 μg/ml (40%), sa odgovarajućim vrijednostima PIK
koje su iznosile 6,1 μg/ml (20%) i 2,4 μg/ml (29%). Srednja vrijednost
t_(max) lamivudina iznosila je 0,75 (0,50-2,00) sati a zidovudina 0,50
(0,25-2,00) sati. Obim resorpcije lamivudina i zidovudina (PIK_(∞)) i
procjene poluvremena eliminacije nakon primjene lijeka Combivir^(®) sa
hranom bili su slični u poređenju sa ispitanicima kojima je lijek
primijenjen natašte, iako su bile usporene brzine resorpcije (C_(max),
t_(max)). Na osnovu navedenih podataka zaključuje se da se lijek
Combivir^(®) može primjenjivati sa hranom ili nezavisno od nje.
Ne očekuje se da će primjena lomljenih tableta sa malom količinom
polučvrste hrane ili tečnosti uticati na farmaceutski kvalitet i stoga
se ne očekuje da će ugroziti kliničko dejstvo. Navedeni zaključak se
zasniva na fiziohemijskim i farmakokinetičkim podacima,
pretpostavljajući da pacijent lomi i prenosi 100% tablete, kao i da je
odmah upotrebljava.
Distribucija
Ispitivanja intravenske primjene lamivudina i zidovudina pokazala su
srednji prividni volumen distribucije od 1,3 i 1,6 l/kg, respektivno.
Lamivudin pokazuje linearnu farmakokinetiku u opsegu terapijskih doza i
ograničeno se vezuje za glavni protein plazme albumin (<36% albumina iz
seruma u in vitro uslovima). Vezivanje zidovudina za proteine plazme
iznosi od 34% do 38%. Prilikom primjene lijeka Combivir^(®) se ne
očekuju interakcije koje obuhvataju promjenu mjesta vezivanja.
Podaci pokazuju da lamivudin i zidovudin prelaze u centralni nervni
sistem (CNS) i dospijevaju u cerebrospinalnu tečnost (CSF). Srednji
količnik koncentracija lamivudina u CSF/serumu 2-4 sata nakon oralne
administracije iznosio je oko 0,1 a zidovudina oko 0,5. Nije poznat
realni obim prelaska lamivudina u CNS i njegova veza sa kliničkom
efikasnošću.
Biotranformacija
Metabolizam lamivudina predstavlja manje značajan put eliminacije.
Lamivudin se pretežno eliminiše u neizmijenjenom obliku preko bubrega.
Vjerovatnoća za javljanje metaboličke interakcije ljekova sa lamivudinom
je mala zbog malog obima hepatičkog metabolizma (5-10%) i slabog
vezivanja za proteine plazme.
Glavni metabolit zidovudina u plazmi i urinu je 5'-glukuronid, koji čini
približno 50-80% primijenjene doze koja se eliminiše izlučivanjem preko
bubrega. Identifikovan je 3'-amino-3'-deoksitimidin (AMT) kao metabolit
zidovudina nakon intravenske primjene doze.
Eliminacija
Poluvrijeme eliminacije lamivudina iznosi 5 do 7 sati. Srednji sistemski
klirens lamivudina iznosi približno 0,32 l/h/kg, sa pretežnim renalnim
klirensom (>70%), preko organskog katjonskog transportnog sistema.
Ispitivanja na pacijentima sa renalnim oštećenjem pokazuju da
disfunkcija bubrega utiče na eliminaciju lamivudina. Kod pacijenata sa
klirensom kreatinina ≤50 ml/min potrebno je smanjenje doze (vidjeti
odjeljak 4.2).
Na osnovu ispitivanja intravenski primijenjenog zidovudina srednje
terminalno poluvrijeme eliminacije iz plazme iznosilo je 1,1 sat, dok je
srednji sistemski klirens iznosio 1,6 l/h/kg. Procjenjuje se da renalni
klirens zidovudina iznosi približno 0,34 l/h/kg, ukazujući na
glomerularnu filtraciju i aktivnu tubularnu sekreciju preko bubrega.
Koncentracije zidovudina su povišene kod pacijenata sa uznapredovalim
oštećenjem bubrega.
Farmakokinetika kod djece: Farmakokinetički profil zidovudina kod djece
starije od 5-6 mjeseci života sličan je profilu kod odraslih osoba.
Zidovudin se dobro resorbuje iz crijeva i u svim dozama ispitivanim kod
odraslih osoba i djece, biološka raspoloživost je iznosila 60-74% sa
prosječnom vrijednošću od 65%. Nivoi Css (max) su bili 4,45 μM (1,19
μg/ml) nakon primjene doze od 120 mg zidovudina (u rastvoru)/m² tjelesne
površine i 7,7 μM (2,06 μg/ml) nakon doze od 180 mg/m² tjelesne
površine. Primjena doza od 180 mg/m² četiri puta dnevno kod djece dovodi
do slične sistemske izloženosti (24 sata PIK 40,0 h μM ili 10,7 h μg/ml)
kao doze od 200 mg 6 puta dnevno kod odraslih osoba (40,7 h μM ili 10,9
h μg/ml).
Kod šestoro djece inficirane HIV virusom, starosti 2 do 13 godina
života, ispitivana je farmakokinetika zidovudina u plazmi, primjenom 120
mg/m² zidovudina tri puta dnevno, a potom 180 mg/m² dva puta dnevno.
Sistemska izloženosti (dnevna PIK i C_(max)) u plazmi kod terapijskog
režima primjene lijeka dva puta dnevno izgleda da je ekvivalentna
sistemskoj izloženosti koja se dobija nakon primjene iste ukupne dnevne
doze primijenjene tri puta dnevno [Bergshoeff, 2004].
Generalno farmakokinetika lamivudina kod pedijatrijskih pacijenata je
slična farmakokinetici kod odraslih osoba. Međutim, apsolutna biološka
raspoloživost (približno 55-65%) je bila smanjena kod pedijatrijskih
pacijenata mlađih od 12 godina života. Dodatno, vrijednosti sistemskog
klirensa su bile više kod mlađih pedijatrijskih pacijenata i smanjivale
su se s godinama, dostižući vrijednost kao kod odraslih osoba oko 12.
godine života. Zbog navedenih razlika preporučena doza lamivudina kod
djece (starosti više od tri mjeseca života i tjelesne mase manje od 30
kg) iznosi 4 mg/kg dva puta dnevno. Primjenom navedene doze će se
dostići prosječna PIK₀₋₁₂ u rasponu od oko 3800 do 5300 ng h/ml. Novija
saznanja ukazuju da se raspoloživost kod djece mlađe od 6 godina života
može smanjiti za oko 30% u poređenju sa drugim starosnim grupama.
Trenutno se očekuju dodatni podaci u vezi sa navedenim pitanjem.
Dostupni podaci u ovom trenutku ne ukazuju da je lamivudin manje
efikasan u navedenoj starosnoj grupi.
Farmakokinetika u trudnoći: Farmakokinetika lamivudina i zidovudina bila
je slična farmakokinetici kod žena koje nijesu u drugom stanju.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Klinički relevantna dejstva lamivudina i zidovudina u kombinaciji su
anemija, neutropenija i leukopenija.
Mutagenost i karcinogenost
Ni lamivudin ni zidovudin ne ispoljavaju mutagenost u bakterijskim
ispitivanjima, ali kao i ostali nukleozidni analozi, inhibiraju
celularnu DNK replikaciju u ispitivanjima na sisarima u in vitro
uslovima, kao što je test limfoma kod miševa.
Lamivudin nije pokazao genotoksičnu aktivnost u studijama sprovedenim u
uslovima in vivo, u dozama koje su dovele do koncentracija u plazmi koje
su do 40-50 puta više od kliničkih nivoa u plazmi. Zidovudin je pokazao
klastogeno dejstvo u mikronukleusnom testu oralno primijenjene
ponovljene doze kod miševa. Primijećeno je i da limfociti iz krvi
pacijenata oboljelih od AIDS-a kojima je primijenjena terapija
zidovudinom imaju veći broj prekida hromozoma.
Jedna pilot studija je pokazala da je zidovudin inkorporiran u nuklearnu
DNK leukocita odraslih osoba, uključujući žene u drugom stanju kojima se
primjenjuje zidovudin kao terapija HIV-1 infekcije ili za prevenciju
prenošenja virusa sa majke na dijete. Zidovudin je takođe bio
inkorporiran u DNK leukocita iz krvi pupčane vrpce kod beba majki koje
su liječene zidovudinom. U studiji transplacentne genotoksičnosti
sprovedenoj na majmunima izvršeno je poređenje primjene zidovudina kao
monoterapije sa kombinacijom zidovudina i lamivudina uz izloženost koja
je odgovarala izloženosti kod ljudi. Studija je pokazala da su fetusi
izloženi navedenoj kombinaciji in utero održali viši nivo inkorporacije
nukleozidnog analoga u DNK u više organa fetusa i pružila je dokaz o
većem skraćivanju telomera nego kod onih izloženih samo zidovudinu. Nije
poznat klinički značaj navedenih saznanja.
Nije ispitan karcinogeni potencijal primjene kombinacije lamivudina i
zidovudina.
Lamivudin nije pokazao karcinogeni potencijal u studijama dugoročne
oralne karcinogenosti kod pacova i miševa.
U studijama oralne karcinogenosti prilikom primjene zidovudina kod
pacova i miševa primijećeni su tumori na vaginalnom epitelu, kasnog
nastanka. Naknadnom studijom intravaginalne karcinogenosti je potvrđena
hipoteza da su vaginalni tumori posljedica dugoročne lokalne izloženosti
epitela vagine glodara visokim koncentracijama nemetabolisanog
zidovudina u urinu. Nije uočena pojava drugih tumora u vezi sa primjenom
zidovudina kod oba pola ispitivanih vrsta.
Dodatno, na miševima su sprovedene dvije studije transplacentne
karcinogenosti. U studiji sprovedenoj od strane instituta US National
Cancer Institute, zidovudin je primjenjivan kod gravidnih ženki miševa
od 12. do 18. dana gestacije u maksimalnim podnošljivim dozama. Godinu
dana postnatalno javilo se povećanje učestalosti pojave tumora na
plućima, jetri i ženskim reproduktivnim organima kod potomaka izlaganih
najvišim dozama (420 mg/kg tjelesne mase).
Zidovudin je primjenjivan na miševima u drugoj studiji u dozama od 40
mg/kg tokom 24 mjeseca, sa početkom prenatalne izloženosti od 10. dana
gestacije. Nalazi u vezi sa primjenom terapije su bili ograničeni na
tumore vaginalnog epitela kasnog nastanka, kod kojih je primijećena
slična učestalost i vrijeme javljanja kao i u standardnoj studiji oralne
karcinogenosti. Druga studija, dakle, nije dokazala da zidovudin djeluje
kao transplacentni karcinogen.
S obzirom na to da klinički značaj navedenih saznanja nije poznat,
navedeni podaci ukazuju da potencijalna klinička korist prevazilazi
karcinogeni rizik u humanoj populaciji.
Lamivudin je u studijama reproduktivne toksičnosti pružio dokaz da
uzrokuje ranu smrt embriona kod zečeva pri relativno maloj sistemskoj
izloženosti, koja je slična onoj koja se postiže kod čovjeka, ali ne i
kod pacova, čak i pri veoma velikoj sistemskoj izloženosti. Zidovudin je
imao slično dejstvo na obije vrste, ali samo pri veoma velikoj
sistemskoj izloženosti. Lamivudin nije bio teratogen u studijama na
životinjama. Prilikom primjene zidovudina kod pacova u maternalno
toksičnim dozama u toku organogeneze, došlo je do povećanja učestalosti
malformacija, ali pri primjeni manjih doza nije bilo dokaza o fetalnim
abnormalnostima.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Jezgro tablete:
Celuloza, mikrokristalna (E460)
Natrijum skrobglikolat (tip A)
Silicijum dioksid, koloidni,
Magnezijum stearat
Film omotač tablete:
Hipromeloza (E464)
Titan dioksid (E171)
Makrogol 400
Polisorbat 80
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30ºC.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Kartonske kutije sa sistemom protiv neovlašćenog otvaranja koje sadrže
neprozirne PVC/alu blistere. Pakovanje sadrži 60 film tableta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Nema posebnih zahtjeva u vezi sa uklanjanjem.
Svaki neupotrijebljeni lijek ili otpadni material bi trebalo ukloniti u
skladu sa zahtjevima važećih propisa.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
GlaxoSmithKline Export Limited, Velika Britanija-dio stranog društva,
Podgorica
Bulevar Džordža Vašingtona 19, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Combivir^(®), film tableta, 300 mg + 150 mg, 60 film tableta:
2030/13/454 – 4830
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Combivir^(®), film tableta, 300 mg + 150 mg, 60 film tableta:
21.11.2013.
10. DATUM POSLJEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Novembar, 2013.godine