Colpocin uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Colpocin-T, 5 mg/ml, rastvor za infuziju
INN: metronidazol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 ml rastvora za infuziju sadrži 5 mg metronidazola.
100 ml rastvora za infuziju sadrži 500 mg metronidazola.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Ovaj lijek sadrži 13.51 mmola (ili 310.58 mg) natrijuma po dozi od 100
ml.
1 ml rastvora za infuziju sadrži 0.14 mmola (3.11 mg) natrijuma.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za infuziju.
Bistar, skoro bezbojan do slabo žuto obojen vodeni rastvor.
pH: 4.5 - 6.0
Osmolalitet: 270 – 310 mOsmol/kg
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Colpocin-T je indikovan kod odraslih i djece, kada oralna primjena
lijeka nije moguća, u sljedećim indikacijama:
- Profilaksa postoperativnih infekcija čiji su izazivači osjetljive
anaerobne bakterije, posebno vrste iz roda Bacteroides i anaerobnih
streptokoka, tokom abdominalne, ginekološke ili kolorektalne hirurške
intervencije koja nosi visok rizik od nastanka ove vrste infekcija.
Ovaj rastvor za infuziju se takođe može upotrijebiti u kombinaciji sa
odgovarajućim antibioticima koji se primjenjuju u terapiji aerobnih
infekcija.
- Terapija teških intraabdominalnih i ginekoloških infekcija kada se
sumnja ili je utvrđeno da su izazivači osjetljive anaerobne bakterije,
posebno vrste iz roda Bacteroides i anaerobnih streptokoka.
Treba voditi računa o zvaničnim preporukama u vezi odgovarajuće upotrebe
antibakterijskih ljekova.
4.2. Doziranje i način primjene
Profilaksa postoperativnih infekcija izazvanih anaerobnim bakterijama:
Lijek se prije svega koristi u sklopu abdominalne (posebno kolorektalne)
hirurgije i prilikom hirurških intervencija u ginekologiji.
Profilaksa antibioticima treba da bude kratkotrajna, uglavnom ograničena
na postoperativni period (24 sata, ali nikad duže od 48 sati). Mogući su
različiti rasporedi doziranja.
Odrasli: Intravenska injekcija od 1000 mg do 1500 mg kao pojedinačna
doza, 30-60 minuta prije operativnog zahvata ili alternativno 500 mg
neposredno prije, za vrijeme ili nakon operacije, a zatim 500 mg na 8
sati.
Djeca uzrasta do 12 godina: 20-30 mg/kg kao pojedinačna doza, 1-2 sata
prije operativnog zahvata.
Novorođenčad gestacione starosti < 40 nedjelja: 10 mg/kg tjelesne mase
kao pojedinačna doza prije operacije.
Anaerobne infekcije:
Intravenska primjena se koristi inicijalno u terapiji ukoliko pacijenti
nijesu u mogućnosti da lijek uzimaju oralno. Mogući su različiti
rasporedi doziranja.
Odrasli: 1000 mg-1500 mg dnevno, kao pojedinačna doza, ili alternativno
500 mg na 8 sati.
Djeca uzrasta od 8 nedjelja (od 2 mjeseca) do 12 godina: uobičajeno se
primjenjuje 20-30 mg/kg kao pojedinačna dnevna doza, ili podijeljeno na
7,5 mg/kg svakih 8 sati. Dnevna doza može biti povećana do 40 mg/kg, što
zavisi od težine infekcije. Trajanje terapije je obično 7 dana.
Djeca uzrasta < 8 nedjelja (do 2 mjeseca): uobičajeno se primjenjuje 15
mg/kg kao pojedinačna dnevna doza, ili podijeljeno na 7,5 mg/kg svakih
12 sati.
Kod novorođenčadi gestacione starosti < 40 nedjelja može doći do
nagomilavanja metronidazola tokom prve nedjelje života, pa se zbog toga
preporučuje praćenje koncentracije lijeka u serumu nakon nekoliko dana
terapije.
Oralni ljekovi se mogu davati u istom doznom režimu. Intravenski način
primjene lijeka treba što je prije moguće zamijeniti oralnom terapijom.
Trajanje terapije
Trajanje terapije najčešće iznosi 7 dana kod većine pacijenata, ali u
zavisnosti od procjene kliničkih i bakterioloških analiza, ljekar može
odlučiti da produži liječenje: npr. zbog eradikacije infekcije sa mjesta
koja se ne mogu drenirati ili koja su podložna endogenoj rekontaminaciji
anaerobnim bakterijama iz crijeva, orofarinksa ili iz genitalnog trakta.
Bakterijska vaginoza:
Adolescenti: 400 mg dva puta dnevno tokom 5-7 dana, ili 2000 mg kao
pojedinačna doza.
Urogenitalna trihomonijaza:
Odrasli i adolescenti: 2000 mg kao pojedinačna doza, ili 200 mg tri puta
dnevno tokom 7 dana, ili 400 mg dva puta dnevno tokom 5-7 dana.
Djeca mlađa od 10 godina: 40 mg/kg kao pojedinačna oralna doza, ili
15-30 mg/kg/dan podijeljeno u 2-3 doze tokom 7 dana, ali tako da se ne
prelazi 2000 mg/dozi.
Đardijaza:
Stariji od 10 godina: 2000 mg jednom dnevno tokom 3 dana, ili 400 mg tri
puta dnevno tokom 5 dana, ili 500 mg dva puta dnevno tokom 7 -10 dana.
Djeca uzrasta od 7 do 10 godina: 1000 mg jednom dnevno tokom 3 dana.
Djeca uzrasta od 3 do 7 godina: 600 - 800 mg jednom dnevno tokom 3 dana.
Djeca uzrasta od 1 do 3 godine: 500 mg jednom dnevno tokom 3 dana.
Alternativno, doza se može izraziti i u mg/kg tjelesne mase: 15 - 40
mg/kg/dan podijeljeno u 2-3 doze.
Amebijaza:
Stariji od 10 godina: 400 - 800 mg tri puta dnevno tokom 5 - 10 dana.
Djeca uzrasta od 7 do 10 godina: 200 - 400 mg tri puta dnevno tokom 5 -
10 dana.
Djeca uzrasta od 3 do 7 godina: 100 - 200 mg četiri puta dnevno tokom
5 - 10 dana.
Djeca uzrasta od 1 do 3 godine: 100 - 200 mg tri puta dnevno tokom 5 -
10 dana.
Alternativno, doza se može izraziti i u mg/kg tjelesne mase: 35 - 50
mg/kg/dan podijeljeno u 3 doze tokom 5 - 10 dana, ali tako da ukupna
doza ne prelazi 2400 mg/dan.
Eradikacija Helicobacter pylori kod pedijatrijskih pacijenata:
Kao dio kombinovane terapije, metronidazol se primjenjuje u dozi od 20
mg/kg/dan, ali tako da ne prelazi 500 mg 2x/dan, tokom 7-14 dana.
Svakako, pri započinjanju terapije treba se pridržavati zvaničnih vodiča
i protokola.
Starije osobe
Potreban je oprez kod starijih osoba, naročito kod primjene visokih
doza, mada nema dovoljno podataka o prilagođavanju doziranja.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze metronidazola kod pacijenata sa
oštećenjem funkcije bubrega.
Nije potrebno prilagođavanje doze metronidazola kod pacijenata sa
oštećenjem funkcije bubrega koji se podvrgavaju intermitentnoj
peritonealnoj dijalizi (IDP) ili kontinuiranoj ambulantnoj peritonealnoj
dijalizi (CAPD). Smanjenje doze ipak može biti potrebno ukoliko se
pronađu velike koncentracije metabolita.
Kod pacijenata na hemodijalizi, metronidazol se mora opet primijeniti
odmah nakon hemodijalize.
Pacijenti sa uznapredovalom insuficijencijom jetre
Kod pacijenata sa uznapredovalom insuficijencijomjetre potrebno je
smanjiti dozu uz praćenje koncentracije u serumu.
Način primjene
Lijek Colpocin-T se primjenjuje intravenski, brzinom od oko 5 ml/min
(ili jedna boca tokom 20 do 60 minuta). Intravenski način primjene
lijeka treba što je moguće prije zamijeniti oralnom terapijom.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na metronidazol, na druge derivate imidazola ili na bilo
koju pomoćnu supstancu ovog lijeka navedenu u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Oboljenja jetre
Potreban je oprez prilikom primjene kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije jetre. Ukoliko je potrebno, doza metronidazola se može
redukovati. Metronidazol se uglavnom metaboliše oksidacijom u jetri.
Znatni poremećaj klirensa metronidazola se može javiti kod uznapredovale
insuficijencije jetre. Kod ovih pacijenata je potrebno pažljivo
procijeniti odnos korist/rizik primjene metronidazola u liječenju
trihomonijaze (za prilagođavanje doze vidjeti dio 4.2). Potrebno je
pažljivo pratiti koncentraciju metronidazola u plazmi.
Prilikom primjene kod pacijenata sa hepatičkom encefalopatijom potreban
je oprez. Kod pacijenata sa teškom hepatičkom encefalopatijom,
metronidazol se sporo metaboliše, što dovodi do akumulacije
metronidazola. Ovo može da prouzrokuje pogoršanje neželjenih reakacija
na nivou centralnog nervnog sistema (CNS). Doza metronidazola se može,
po potrebi, redukovati.
Pri upotrebi ljekova koji sadrže metronidazol za sistemsku primjenu
prijavljeni su slučajevi teške hepatotoksičnosti/akutne insuficijencije
jetre, uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom sa brzim razvojem
simptoma nakon uvođenja lijeka kod pacijenata sa Cockayne-ovim
sindromom. Kod ovih pacijenata, lijek Colpocin-T treba koristiti tek
nakon pažljive procjene odnosa korist/rizik i samo ukoliko nije moguća
terapija drugim ljekovima. Laboratorijski testovi funkcije jetre moraju
se sprovoditi neposredno prije, za vrijeme i nakon prestanka terapije
sve do povratka funkcije jetre na normalu ili na početne vrijednosti.
Ukoliko dođe do izraženog pogoršanja vrijednosti testova funkcije jetre
tokom terapije, primjenu lijeka treba prekinuti.
Pacijentima sa Cockayne-ovim sindromom treba savjetovati da sve simptome
mogućeg oštećenja funkcije jetre odmah prijave svom ljekaru, i da u tom
slučaju prestanu da uzimaju metronidazol.
Aktivno oboljenje centralnog nervnog sistema
Metronidazol treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa aktivnim
oboljenjem perifernog i centralnog nervnog sistema. Zabilježeni su teški
neurološki poremećaji (uključujući napade i periferne i optičke
neuropatije) kod pacijenata koji su liječeni metronidazolom.
U slučaju pojave abnormalnih neurološkoh simptoma kao što su: ataksija,
vrtoglavica, konfuzija ili bio kojih drugih neželjenih dejstava na nivou
CNS-a, terapiju metronidazolom treba prekinuti. Rizik od pogoršanja
neurološkog stanja se mora uzeti u obzir kod pacijenata sa stabilnom ili
pogresivnom parestezijom, epilepsijom i aktivnim oboljenjem centralnog
nervnog sistema osim kod apscesa mozga.
Prijavljena je encefalopatija udružena sa cereberalnom toksičnošću koju
karakteriše ataksija, vrtoglavica, dizartrija i koja je praćena CNS
lezijama koje se uočavaju na MR snimku. CNS simptomi i CNS lezije su
uglavnom reverzibilni i povlače se u roku od nekoliko dana ili nedjelja
nakon prestanka uzimanja lijeka.
Pri primjeni metronidazola može da se pojavi aseptični meningitis.
Simptomi obično počinju tokom nekoliko sati nakon primjene lijeka i
povlače se nakon prestanka uzimanja lijeka (vidjeti dio 4.8).
Krvne diskrazije
Metronidazol treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa anamnezom
krvnih diskrazija, kao što su agranulocitoza, leukopenija, neutropenija
ili u slučaju njihove pojave nakon primjene metronidazola.
Oboljenja bubrega
Metronidazol se uklanja tokom hemodijalize i treba ga primjenjivati
nakon završetka ove procedure.
Pacijente saoštećenjem funkcije bubrega, uključujući pacijente koji su
na peritonealnoj dijalizi ili kontinuiranoj ambulantnoj peritonealnoj
dijalizi, treba pažljivo pratiti na znake toksičnosti usljed
potencijalne akumulacije toksičnih metabolita metronidazola.
Pacijenti koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma
Ovaj lijek sadrži 310,58 mg natrijuma po dozi od 100 ml. Savjetuje se
poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj
se kontroliše unos natrijuma.
Alkohol
Pacijente treba upozoriti da ne konzumiraju alkoholna pića ili proizvode
koji sadrže alkohol, prije, za vrijeme liječenja metronidazolom, i
najmanje 72h po prestanku terapije zbog mogućnosti nastanka
disulfiramske reakcije (abdominalni grčevi, nauzeja, glavobolja,
crvenilo, povraćanje, tahikardija) (vidjeti dio 4.5).
Intenzivna i produžena terapija metronidazolom
Po pravilu, trajanje i.v. terapije metronidazolom ili ljekovima koji
sadrže druge derivate imidazola je obično manje od 10 dana. Samo u
određenim individualnim slučajevima nakon pažljive procjene odnosa
korist/rizik, moguće je produžiti ovaj period. Ponavljanje terapije mora
biti što je više moguće ograničeno i to samo na određene rijetke
slučajeve. Ograničavanje trajanja terapije je potrebno jer se ne može
isključiti oštećenje ljudskih reproduktivnih ćelija.Intenzivna ili
produžena terapija metronidazolom treba da se sprovodi samo pod uslovima
pažljivog praćenja kliničkih i bioloških dejstava lijeka, kao i pod
nadzorom ljekara specijaliste. Ukoliko je neophodna produžena terapija,
ljekar treba da ima u vidu mogućnost periferne neuropatije ili
leukopenije. Oba dejstva su obično reverzibilna.
Potrebno je pratiti pojavu neželjenih dejstava, kao što su parestezija,
ataksija, vrtoglavica, konvulzivne krize, tokom produžene terapije.
Primjena visokih doza je povezana sa prolaznim epileptiformnim napadima.
Praćenje
Redovno kliničko i laboratorijsko praćenje (uključujući krvnu sliku),
zbog povećanog rizika od pojave neželjenih dejstava, se preporučuje kod
primjene visokih doza, produžene ili ponovljene terapije, u slučaju
krvne diskrazije u anamnezi, u slučaju teških infekcija i teške
insuficijencije jetre.
Opšte
Pacijente treba upozoriti da lijek Colpocin-T može da dovede do pojave
tamne prebojenosti urina (zbog
prisustva metabolita metronidazola).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Ne preporučuje se istovremena primjena:
Disulfiram: Istovremena primjena disulfirama i metronidazola može
uzrokovati psihotične reakcije i stanja konfuzije. Pacijentima koji su u
prethodne dvije nedjelje uzimali disulfiram se ne smije davati lijek
Colpocin-T.
Alkohol: Reakcija slična disulfiramskoj (engl. antabuse effect) (naleti
vrućine, crvenilo, povraćanje, tahikardija).
Izbjegavati konzumaciju alkoholnih pića ili ljekova koji sadrže alkohol.
Pacijente treba savjetovati da ne konzumiraju alkohol za vrijeme
liječenja metronidazolom i najmanje 72h po prestanku terapije, zbog
mogućnosti nastanka disulfiramske reakcije (crvenilo, povraćanje,
tahikardija).
Istovremena primjena koja zahtijeva mjere predostrožnosti:
Oralni antikoagulansi (varfarin): Metronidazol može da pojača
antikoagulantni efekat varfarina i drugih oralnih antikoagulanasa, čime
se produžava protrombinsko vrijeme i povećava rizik od hemoragije
(javlja se kao posljedica smanjenog katabolizma antikoagulanasa u
jetri). Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju metronidazol i varfarin
ili neki drugi oralni kumarinski antikoagulans, treba češće pratiti
protrombinsko vrijeme i INR.
Treba pažljivo pratiti pojavu znakova ili simptoma krvarenja kod ovih
pacijenata.
Zabilježeni su mnogi slučajevi povećane oralne antikoagulantne
aktivnosti kod pacijenata koji su primali istovremenu antibiotsku
terapiju. Čini se da su stanje infekcije ili upale, kao i starost i
opšte stanje pacijenta faktori rizika. U takvim okolnostima nije jasno
koji je udio same infekcije, a koji njenog liječenja u pojavi poremećaja
protrombinskog vremena. Međutim, veća je mogućnost da neke grupe
antibiotika dovedu do interakcije: posebno fluorohinoloni, makrolidi,
ciklini, kotrimoksazol i neki cefalosporini.
Vekuronijum (nedepolarišući miorelaksans): Metronidazol može da
potencira dejstvo vekuronijuma.
Istovremena primjena koju je potrebno razmotriti:
5-fluorouracil: Povećanje toksičnosti 5-fluorouracila zbog smanjenog
klirensa.
Litijum: Zabilježena je retencija litijuma sa mogućnošću oštećenja
bubrega kod pacijenata koji su na istovremenoj terapiji litijumom i
metronidazolom. Terapiju litijumom treba postepeno smanjivati ili
ukinuti prije početka terapije metronidazolom. Potrebno je pratiti
koncentraciju litijuma u plazmi, kao i koncentracije kreatinina i
elektrolita kod pacijenata koji su na istovremenoj terapiji litijumom i
lijekom Colpocin-T.
Holestiramin: može da odloži ili smanji resorpciju metronidazola.
Fenitoin, barbiturati (fenobarbital): istovremena primjena sa ljekovima
koji indukuju mikrozomalne enzime jetre (fenitoin, fenobarbital), može
ubrzati eliminaciju metronidazola i tako smanjiti njegovu efikasnost.
Cimetidin: istovremena primjena sa ljekovima koji inhibiraju
mikrozomalne enzime jetre, kao što je cimetidin, može da uspori
metabolizam i smanji plazma klirens, što može rezultovati toksičnošću
metronidazola.
Istovremena primjena metronidazola i CYP3A4 supstrata (npr. amjodaron,
takrolimus, ciklosporin, karbamazepin i hinidin) može značajno povećati
koncentracije CYP3A4 supstrata u plazmi. Potrebno je redovno praćenje
koncentracija CYP3A4 supstrata u plazmi.
Busulfan: koncentracije busulfana u plazmi mogu biti povećane tokom
istovremene primjene sa metronidazolom, što može dovesti do teških
toksičnih reakcija izazvanih busulfanom, kao što su: sinusoidalni
opstruktivni sindrom, gastrointestinalni mukozitis i venookluzivna
bolest jetre.
Laboratorijski testovi
Metronidazol može imobilisati treponeme, što može dovesti do lažno
pozitivnog Nelson testa. Metronidazol interferira sa određivanjem
aspartat aminotransferaze (AST), alanin aminotransferaze (ALT), laktat
dehidrogenaze (LDH), triglicerida i glukoza heksokinaze u serumu.
Metronidazol uzrokuje povećanje UV resorpcije na 340 nm, a što rezultira
lažno smanjenim laboratorijskim vrijednostima.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nema kliničkih podataka o uticaju metronidazola na plodnost. Studije na
životinjama pokazuju neželjeno dejstva na muški reproduktivni sistem, a
koja su u potpunosti ili djelimično reverzibilna nakon prestanka
uzimanja lijeka (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Metronidazol prolazi kroz placentu.
Klinički podaci velikog broja trudnica koje su bile izložene lijeku i
podaci iz studija na životinjama nijesu pokazali teratogeno ili
fetotoksično dejstvo. Međutim, neograničena primjena nitroimidazola
tokom trudnoće može da bude povezana sa karcinogenim i mutagenim rizikom
za fetus i novorođenče. Zbog toga se metronidazol ne smije davati tokom
trudnoće, osim ako je to neophodno.
Dojenje
Metronidazol se izlučuje u majčino mlijeko. Tokom perioda laktacije
treba prekinuti ili dojenje ili primjenu metronidazola,
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedene kliničke studije koje se odnose na sposobnost
upravljanja vozilima nakon i.v, primjene metronidazola. Neka neželjena
dejstva metronidazola, kao što su konvulzije, vrtoglavice, optička
neuropatija, mogu da utiču na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanje mašinama (vidjeti dio 4.8).
Zbog navedenog, pacijentima se preporučuje da ne upravljaju vozilima i
da ne rukuju mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Nema dostupnih podataka o neželjenim dejstvima iz kliničkih ispitivanja,
koja je sponzorisao proizvođač Baxter, a koja su sprovedena sa
metronidazolom. Sljedeća neželjena dejstva su prijavljena prilikom
upotrebe metronidazola i navedena su prema MeDRA klasifikaciji sistema
organa i kategoriji učestalosti. Kategorije učestalosti su sljedeće:
veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100, < 1/10), povremeno (≥ 1/1000,
<1/100), rijetko (≥ 1/10000, <1/1000), veoma rijetko (<1/10000),
nepoznata učestalost (ne može se procijeniti iz raspoloživih podataka).
Učestalost, vrsta i težina neželjenih dejstava ista je kod djece kao i
kod odraslih osoba.
+-------------------------------+------------------------+------------+
| Klasifikacija sistema organa | Neželjena dejstva | Učestalost |
| | | |
| | (MedDRA termin) | |
+===============================+:=======================+:===========+
| Poremećaji krvi i limfnog | Leukopenija | Povremeno |
| sistema | | |
| | Agranulocitoza | Rijetko |
| | | |
| | Pancitopenija | Rijetko |
| | | |
| | Neutropenija | Rijetko |
| | | |
| | Trombocitopenija | Rijetko |
| | | |
| | Eozinofilija | Nepoznato |
+-------------------------------+------------------------+------------+
| Poremećaji imunog sistema | Anafilaktički šok | Rijetko |
| | | |
| | Jarisch-Herxheimer | Rijetko |
| | reakcija | |
| | | Nepoznato |
| | Preosjetljivost | |
+-------------------------------+------------------------+------------+
| Poremećaji metabolizma i | Smanjen apetit | Rijetko |
| ishrane | | |
+-------------------------------+------------------------+------------+
| Psihijatrijski poremećaji | Halucinacije | Rijetko |
| | | |
| | Depresija | Nepoznato |
| | | |
| | Konfuzija | Nepoznato |
| | | |
| | Insomnija | Nepoznato |
+-------------------------------+------------------------+------------+
| Poremećaji nervnog sistema | Disgeuzija | Često |
| | | |
| | Glavobolja | Povremeno |
| | | |
| | Encefalopatija | Rijetko |
| | | |
| | Aseptični meningitis | Rijetko |
| | | |
| | Konvulzije | Rijetko |
| | | |
| | Somnolencija | Rijetko |
| | | |
| | Periferna neuropatija | Rijetko |
| | | |
| | Ataksija | Rijetko |
| | | |
| | Vrtoglavica | Rijetko |
| | | |
| | Dizartrija | Nepoznato |
| | | |
| | Hipoestezija | Nepoznato |
| | | |
| | Parestezija | Nepoznato |
+-------------------------------+------------------------+------------+
| Poremećaji oka | Optička neuropatija | Rijetko |
| | | |
| | Diplopija | Rijetko |
| | | |
| | Miopija | Rijetko |
+-------------------------------+------------------------+------------+
| Kardiološki poremećaji | Tahikardija | Nepoznato |
| | | |
| | Palpitacije | Nepoznato |
+-------------------------------+------------------------+------------+
| Respiratorni, torakalni i | Dispnea | Nepoznato |
| medijastinalni poremećaji | | |
+-------------------------------+------------------------+------------+
| Gastrointestinalni poremećaji | Glositis | Često |
| | | |
| | Stomatitis | Često |
| | | |
| | Suva usta | Često |
| | | |
| | Pankreatitis | Rijetko |
| | | |
| | Bol u gornjem dijelu | Rijetko |
| | abdomena | |
| | | Rijetko |
| | Dijareja | |
| | | Rijetko |
| | Nauzeja | |
| | | Rijetko |
| | Povraćanje | |
| | | Nepoznato |
| | Konstipacija | |
| | | Nepoznato |
| | Prebojenost jezika | |
+-------------------------------+------------------------+------------+
| Hepatobilijarni poremećaji | Holestatska žutica | Rijetko |
+-------------------------------+------------------------+------------+
| Poremećaji na nivou kože i | Stevens-Johnson | Rijetko |
| potkožnog tkiva | sindrom | |
| | | Rijetko |
| | Toksična epidermalna | |
| | nekroliza | Rijetko |
| | | |
| | Angioedem | Rijetko |
| | | |
| | Generalizovani eritem | Nepoznato |
| | | |
| | Pruritus | Nepoznato |
| | | |
| | Oticanje lica | Nepoznato |
| | | |
| | Urtikarija | Nepoznato |
| | | |
| | Hiperhidroza | Nepoznato |
| | | |
| | Osip | |
+-------------------------------+------------------------+------------+
| Poremećaji mišićno-skeletnog | Mialgija | Često |
| i vezivnog tkiva | | |
| | Mišićni spazam | Nepoznato |
| | | |
| | Artralgija | Nepoznato |
+-------------------------------+------------------------+------------+
| Poremećaji bubrega i | Hromaturija | Rijetko |
| urinarnog sistema | | |
| | Dizurija | Nepoznato |
+-------------------------------+------------------------+------------+
| Opšti poremećaji i poremećaji | Astenija | Povremeno |
| na mjestu primjene | | |
| | Inflamacija mukoze | Rijetko |
| | | |
| | Pireksija | Rijetko |
| | | |
| | Reakcija na mjestu | Nepoznato |
| | injektovanja | |
| | | Nepoznato |
| | Malaksalost | |
| | | Nepoznato |
| | Edem lica | |
| | | Nepoznato |
| | Periferni edem | |
| | | Nepoznato |
| | Bol u grudima | |
| | | Nepoznato |
| | Drhtavica | |
+-------------------------------+------------------------+------------+
| Ispitivanja | Povećanje vrijednosti | Nepoznato |
| | enzima jetre | |
+-------------------------------+------------------------+------------+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Simptomi
U slučajevima predoziranja lijekom kod odraslih, klinički simptomi su
uglavnom ograničeni na nauzeju, povraćanje i neurotoksična dejstva,
uključujući pojavu ataksije, blagu dezorijentaciju, konfuziju,
konvulzije i perifernu neuropatiju.
Liječenje
Ne postoji specifična terapija koja se može primijeniti u slučaju
predoziranja metronidazolom. Terapiju lijekom Colpocin-T treba
prekinuti. Pacijente treba liječiti simptomatski.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski ljekovi za sistemsku primjenu;
derivati imidazola
ATC kod: J01XD01
Metronidazol je antiinfektivni lijek, iz farmakoterapijske grupe:
derivati nitroimidazola, i koji uglavnom djeluje na striktne anaerobne
mikroorganizme. Ovo dejstvo je najvjerovatnije uzrokovano interakcijom
sa DNS i različitim metabolitima.
Metronidazol ima antibakterijsko i antiprotozoalno djelovanje i efikasan
je protiv anaerobnih bakterija, i protiv Trichomonas vaginalis, kao
drugih protozoa uključujući Entamoeba histolytica i Giardia lamblia.
Spektar antimikrobnog djelovanja:
Granične vrijednosti minimalne inhibitorne koncentracije (MIK), koje
razdvajaju osjetljive (S, engl. susceptible) od intermedijarno
osjetljivih (engl. intermediately susceptible) mikroorganizama, kao i
intermedijarno osjetljive mikroorganizme od rezistentnih organizama (R)
su sljedeće:
S ≤ 4 mg/l i R > 4 mg/l
Prevalenca stečene rezistencije može varirati u zavisnosti od geografske
regije i sa vremenom, za odabrane vrste i poželjni su lokalni podaci o
rezistenciji, naročito pri liječenju teških infekcija. Ove informacije
daju samo približne smjernice o vjerovatnoći da li će mikroorganizmi
biti osjetljivi na metronidazol ili ne.
-----------------------------------------------------------------------
Kategorije
-----------------------------------------------------------------------
OSJETLJIVE VRSTE
Gram-negativni aerobi
Helicobacter pylori
Anaerobi
Bacteroides fragilis
Bifidobacterium>>resistant (70%)
Bilophila
Clostridium
Clostridium difficile
Clostridium perfringens
Eubacterium
Fusobacterium
Peptostreptococcus
Prevotella
Porphyromonas
Veillonella
REZISTENTNE VRSTE
Gram-pozitivni aerobi
Actinomyces
Anaerobes
Mobiluncus
Propionibacterium acnes
ANTIPARAZITNA AKTIVNOST
Entamoeba histolytica
Giardia intestinalis
Trichomonas vaginalis
-----------------------------------------------------------------------
Moguća je pojava ukrštene rezistencije sa tinidazolom.
5.2. Farmakokinetički podaci
Distribucija: Nakon primjene pojedinačne doze od 500 mg, srednja
vrijednost maksimalne koncentracije metronidazola u plazmi, iznosila je
oko 14 – 18 μg/ml na kraju infuzije od 20 minuta. Nakon i.v. primjene
pojedinačne doze od 1g, vrijednost maksimalne koncentracije
2-hidroksi-metabolita u plazmi je oko 3 μg/ml. Stanje ravnoteže
metronidazola od oko 17 i 13 μg/ml se postiže nakon primjene
metronidazola svakih 8h, odnosno 12h sati.
Vezivanje za proteine plazme je manje od 10%, a volumen distribucije
lijeka iznosi 1,1 ± 0,4 l/kg.
Metabolizam: Metronidazol se metaboliše u jetri hidroksilacijom,
oksidacijom i glukuronidacijom. Glavni metaboliti su
2-hidroksi-metabolit i metabolit sa sirćetnom kiselinom.
Eliminacija: Više od 50% primijenjene doze se izlučuje putem urina, u
nepromijenjenom obliku (oko 20% doze) kao i u obliku metabolita. Oko 20%
primijenjene doze se izlučuje putem fecesa. Klirens iznosi 1,3 ± 0,3
ml/min/kg, dok renalni klirens iznosi približno 0,15 ml/min/kg.
Poluvrijeme eliminacije metronidazola iznosi oko 8 sati, a poluvrijeme
eliminacije 2-hidroksi-metabolita oko 10 sati.
Specijalne grupe pacijenata: Oštećenje funkcije bubrega nema uticaja na
poluvrijeme eliminacije metronidazola, ipak, ovo može da poveća
poluvrijeme eliminacije 2-hidroksi-metabolita i metabolita sa sirćetnom
kiselinom. U slučaju hemodijalize, lijek Colpocin-T se brzo izlučuje, a
poluvrijeme eliminacije je skraćeno na oko 2,5 sata. Izgleda da
peritonealna dijaliza ne utiče na eliminaciju metronidazola ili njegovih
metabolita u poređenju sa pacijentima sa oštećenom funkcijom bubrega.
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, očekuje se da je
metabolizam usporen, što dovodi do produženja poluvremena eliminacije.
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, klirens se može
smanjiti na oko 65%, što dovodi do akumulacije metronidazola u tijelu.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U sprovedenim in vitro studijama na ćelijama sisara, kao ni u in vivo
studijama, nije dokazan mutageni efekat metronidazola.
U pojedinim studijama na ćelijama koje nijesu porijeklom od sisara je
pokazana mutagenost metronidazola i metabolita.
Karcinogeni potencijal metronidazola je dokazan kod nekih vrsta miševa,
ali ne i kod i pacova i hrčaka. Nije primijećen karcinogeni potencijal
kod ljudi.
Peroralna primjena metronidazola u dozi 5 puta većoj od maksimalne
dnevne doze za ljude, tokom duže od 4 nedjelje, imala je toksično
dejstvo na testise i dovela je do neplodnosti kod mužjaka pacova.
Plodnost je obnovljena kod većine ispitanih životinja u roku od 8
nedjelja nakon prestanka liječenja, dok su se smanjenje veličine tetisa,
epidimisa i broja spermatozoida poboljšali, ali su i dalje primjećivani.
Peroralna primjena metronidazola u dozi približno 6 puta većoj od
maksimalne dnevne doze za ljude, tokom 2 nedjelje ili duže imala je
toksično dejstvo na testise mužjaka miševa. Plodnost je obnovljena kod
većine ispitanih životinja u roku od 8 nedjelja nakon prestanka
liječenja, dok su se smanjenje veličine tetisa, epidimisa i broja
spermatozoida poboljšali, ali su i dalje primjećivani.
Ove studije su pokazale da je neželjeno dejstvo metronidazola na muški
reproduktivni sistem u potpunosti ili parcijalno reverzibilno nakon
prestanka uzimanja lijeka (vidjeti dio 4.6).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Dinatrijum fosfat, dodekahidrat
Limunska kiselina, monohidrat
Natrijum hlorid
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati
sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe neotvorenog lijeka: 36 mjeseci.
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja/ razblaženja: upotrijebiti odmah.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je BFS polipropilenska boca koja sadrži 100
ml rastvora zapečaćena plastičnim zatvaračem sa gumenim zaptivačem i
prstenom koji služi za otvaranje.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 20 plastičnih boca i Upustvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Isključivo za jednokratnu upotrebu.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica
Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/22/2752 - 6739
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
26.10.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jun, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Colpocin-T, 5 mg/ml, rastvor za infuziju
INN: metronidazol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 ml rastvora za infuziju sadrži 5 mg metronidazola.
100 ml rastvora za infuziju sadrži 500 mg metronidazola.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Ovaj lijek sadrži 13.51 mmola (ili 310.58 mg) natrijuma po dozi od 100
ml.
1 ml rastvora za infuziju sadrži 0.14 mmola (3.11 mg) natrijuma.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za infuziju.
Bistar, skoro bezbojan do slabo žuto obojen vodeni rastvor.
pH: 4.5 - 6.0
Osmolalitet: 270 – 310 mOsmol/kg
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Colpocin-T je indikovan kod odraslih i djece, kada oralna primjena
lijeka nije moguća, u sljedećim indikacijama:
- Profilaksa postoperativnih infekcija čiji su izazivači osjetljive
anaerobne bakterije, posebno vrste iz roda Bacteroides i anaerobnih
streptokoka, tokom abdominalne, ginekološke ili kolorektalne hirurške
intervencije koja nosi visok rizik od nastanka ove vrste infekcija.
Ovaj rastvor za infuziju se takođe može upotrijebiti u kombinaciji sa
odgovarajućim antibioticima koji se primjenjuju u terapiji aerobnih
infekcija.
- Terapija teških intraabdominalnih i ginekoloških infekcija kada se
sumnja ili je utvrđeno da su izazivači osjetljive anaerobne bakterije,
posebno vrste iz roda Bacteroides i anaerobnih streptokoka.
Treba voditi računa o zvaničnim preporukama u vezi odgovarajuće upotrebe
antibakterijskih ljekova.
4.2. Doziranje i način primjene
Profilaksa postoperativnih infekcija izazvanih anaerobnim bakterijama:
Lijek se prije svega koristi u sklopu abdominalne (posebno kolorektalne)
hirurgije i prilikom hirurških intervencija u ginekologiji.
Profilaksa antibioticima treba da bude kratkotrajna, uglavnom ograničena
na postoperativni period (24 sata, ali nikad duže od 48 sati). Mogući su
različiti rasporedi doziranja.
Odrasli: Intravenska injekcija od 1000 mg do 1500 mg kao pojedinačna
doza, 30-60 minuta prije operativnog zahvata ili alternativno 500 mg
neposredno prije, za vrijeme ili nakon operacije, a zatim 500 mg na 8
sati.
Djeca uzrasta do 12 godina: 20-30 mg/kg kao pojedinačna doza, 1-2 sata
prije operativnog zahvata.
Novorođenčad gestacione starosti < 40 nedjelja: 10 mg/kg tjelesne mase
kao pojedinačna doza prije operacije.
Anaerobne infekcije:
Intravenska primjena se koristi inicijalno u terapiji ukoliko pacijenti
nijesu u mogućnosti da lijek uzimaju oralno. Mogući su različiti
rasporedi doziranja.
Odrasli: 1000 mg-1500 mg dnevno, kao pojedinačna doza, ili alternativno
500 mg na 8 sati.
Djeca uzrasta od 8 nedjelja (od 2 mjeseca) do 12 godina: uobičajeno se
primjenjuje 20-30 mg/kg kao pojedinačna dnevna doza, ili podijeljeno na
7,5 mg/kg svakih 8 sati. Dnevna doza može biti povećana do 40 mg/kg, što
zavisi od težine infekcije. Trajanje terapije je obično 7 dana.
Djeca uzrasta < 8 nedjelja (do 2 mjeseca): uobičajeno se primjenjuje 15
mg/kg kao pojedinačna dnevna doza, ili podijeljeno na 7,5 mg/kg svakih
12 sati.
Kod novorođenčadi gestacione starosti < 40 nedjelja može doći do
nagomilavanja metronidazola tokom prve nedjelje života, pa se zbog toga
preporučuje praćenje koncentracije lijeka u serumu nakon nekoliko dana
terapije.
Oralni ljekovi se mogu davati u istom doznom režimu. Intravenski način
primjene lijeka treba što je prije moguće zamijeniti oralnom terapijom.
Trajanje terapije
Trajanje terapije najčešće iznosi 7 dana kod većine pacijenata, ali u
zavisnosti od procjene kliničkih i bakterioloških analiza, ljekar može
odlučiti da produži liječenje: npr. zbog eradikacije infekcije sa mjesta
koja se ne mogu drenirati ili koja su podložna endogenoj rekontaminaciji
anaerobnim bakterijama iz crijeva, orofarinksa ili iz genitalnog trakta.
Bakterijska vaginoza:
Adolescenti: 400 mg dva puta dnevno tokom 5-7 dana, ili 2000 mg kao
pojedinačna doza.
Urogenitalna trihomonijaza:
Odrasli i adolescenti: 2000 mg kao pojedinačna doza, ili 200 mg tri puta
dnevno tokom 7 dana, ili 400 mg dva puta dnevno tokom 5-7 dana.
Djeca mlađa od 10 godina: 40 mg/kg kao pojedinačna oralna doza, ili
15-30 mg/kg/dan podijeljeno u 2-3 doze tokom 7 dana, ali tako da se ne
prelazi 2000 mg/dozi.
Đardijaza:
Stariji od 10 godina: 2000 mg jednom dnevno tokom 3 dana, ili 400 mg tri
puta dnevno tokom 5 dana, ili 500 mg dva puta dnevno tokom 7 -10 dana.
Djeca uzrasta od 7 do 10 godina: 1000 mg jednom dnevno tokom 3 dana.
Djeca uzrasta od 3 do 7 godina: 600 - 800 mg jednom dnevno tokom 3 dana.
Djeca uzrasta od 1 do 3 godine: 500 mg jednom dnevno tokom 3 dana.
Alternativno, doza se može izraziti i u mg/kg tjelesne mase: 15 - 40
mg/kg/dan podijeljeno u 2-3 doze.
Amebijaza:
Stariji od 10 godina: 400 - 800 mg tri puta dnevno tokom 5 - 10 dana.
Djeca uzrasta od 7 do 10 godina: 200 - 400 mg tri puta dnevno tokom 5 -
10 dana.
Djeca uzrasta od 3 do 7 godina: 100 - 200 mg četiri puta dnevno tokom
5 - 10 dana.
Djeca uzrasta od 1 do 3 godine: 100 - 200 mg tri puta dnevno tokom 5 -
10 dana.
Alternativno, doza se može izraziti i u mg/kg tjelesne mase: 35 - 50
mg/kg/dan podijeljeno u 3 doze tokom 5 - 10 dana, ali tako da ukupna
doza ne prelazi 2400 mg/dan.
Eradikacija Helicobacter pylori kod pedijatrijskih pacijenata:
Kao dio kombinovane terapije, metronidazol se primjenjuje u dozi od 20
mg/kg/dan, ali tako da ne prelazi 500 mg 2x/dan, tokom 7-14 dana.
Svakako, pri započinjanju terapije treba se pridržavati zvaničnih vodiča
i protokola.
Starije osobe
Potreban je oprez kod starijih osoba, naročito kod primjene visokih
doza, mada nema dovoljno podataka o prilagođavanju doziranja.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze metronidazola kod pacijenata sa
oštećenjem funkcije bubrega.
Nije potrebno prilagođavanje doze metronidazola kod pacijenata sa
oštećenjem funkcije bubrega koji se podvrgavaju intermitentnoj
peritonealnoj dijalizi (IDP) ili kontinuiranoj ambulantnoj peritonealnoj
dijalizi (CAPD). Smanjenje doze ipak može biti potrebno ukoliko se
pronađu velike koncentracije metabolita.
Kod pacijenata na hemodijalizi, metronidazol se mora opet primijeniti
odmah nakon hemodijalize.
Pacijenti sa uznapredovalom insuficijencijom jetre
Kod pacijenata sa uznapredovalom insuficijencijomjetre potrebno je
smanjiti dozu uz praćenje koncentracije u serumu.
Način primjene
Lijek Colpocin-T se primjenjuje intravenski, brzinom od oko 5 ml/min
(ili jedna boca tokom 20 do 60 minuta). Intravenski način primjene
lijeka treba što je moguće prije zamijeniti oralnom terapijom.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na metronidazol, na druge derivate imidazola ili na bilo
koju pomoćnu supstancu ovog lijeka navedenu u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Oboljenja jetre
Potreban je oprez prilikom primjene kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije jetre. Ukoliko je potrebno, doza metronidazola se može
redukovati. Metronidazol se uglavnom metaboliše oksidacijom u jetri.
Znatni poremećaj klirensa metronidazola se može javiti kod uznapredovale
insuficijencije jetre. Kod ovih pacijenata je potrebno pažljivo
procijeniti odnos korist/rizik primjene metronidazola u liječenju
trihomonijaze (za prilagođavanje doze vidjeti dio 4.2). Potrebno je
pažljivo pratiti koncentraciju metronidazola u plazmi.
Prilikom primjene kod pacijenata sa hepatičkom encefalopatijom potreban
je oprez. Kod pacijenata sa teškom hepatičkom encefalopatijom,
metronidazol se sporo metaboliše, što dovodi do akumulacije
metronidazola. Ovo može da prouzrokuje pogoršanje neželjenih reakacija
na nivou centralnog nervnog sistema (CNS). Doza metronidazola se može,
po potrebi, redukovati.
Pri upotrebi ljekova koji sadrže metronidazol za sistemsku primjenu
prijavljeni su slučajevi teške hepatotoksičnosti/akutne insuficijencije
jetre, uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom sa brzim razvojem
simptoma nakon uvođenja lijeka kod pacijenata sa Cockayne-ovim
sindromom. Kod ovih pacijenata, lijek Colpocin-T treba koristiti tek
nakon pažljive procjene odnosa korist/rizik i samo ukoliko nije moguća
terapija drugim ljekovima. Laboratorijski testovi funkcije jetre moraju
se sprovoditi neposredno prije, za vrijeme i nakon prestanka terapije
sve do povratka funkcije jetre na normalu ili na početne vrijednosti.
Ukoliko dođe do izraženog pogoršanja vrijednosti testova funkcije jetre
tokom terapije, primjenu lijeka treba prekinuti.
Pacijentima sa Cockayne-ovim sindromom treba savjetovati da sve simptome
mogućeg oštećenja funkcije jetre odmah prijave svom ljekaru, i da u tom
slučaju prestanu da uzimaju metronidazol.
Aktivno oboljenje centralnog nervnog sistema
Metronidazol treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa aktivnim
oboljenjem perifernog i centralnog nervnog sistema. Zabilježeni su teški
neurološki poremećaji (uključujući napade i periferne i optičke
neuropatije) kod pacijenata koji su liječeni metronidazolom.
U slučaju pojave abnormalnih neurološkoh simptoma kao što su: ataksija,
vrtoglavica, konfuzija ili bio kojih drugih neželjenih dejstava na nivou
CNS-a, terapiju metronidazolom treba prekinuti. Rizik od pogoršanja
neurološkog stanja se mora uzeti u obzir kod pacijenata sa stabilnom ili
pogresivnom parestezijom, epilepsijom i aktivnim oboljenjem centralnog
nervnog sistema osim kod apscesa mozga.
Prijavljena je encefalopatija udružena sa cereberalnom toksičnošću koju
karakteriše ataksija, vrtoglavica, dizartrija i koja je praćena CNS
lezijama koje se uočavaju na MR snimku. CNS simptomi i CNS lezije su
uglavnom reverzibilni i povlače se u roku od nekoliko dana ili nedjelja
nakon prestanka uzimanja lijeka.
Pri primjeni metronidazola može da se pojavi aseptični meningitis.
Simptomi obično počinju tokom nekoliko sati nakon primjene lijeka i
povlače se nakon prestanka uzimanja lijeka (vidjeti dio 4.8).
Krvne diskrazije
Metronidazol treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa anamnezom
krvnih diskrazija, kao što su agranulocitoza, leukopenija, neutropenija
ili u slučaju njihove pojave nakon primjene metronidazola.
Oboljenja bubrega
Metronidazol se uklanja tokom hemodijalize i treba ga primjenjivati
nakon završetka ove procedure.
Pacijente saoštećenjem funkcije bubrega, uključujući pacijente koji su
na peritonealnoj dijalizi ili kontinuiranoj ambulantnoj peritonealnoj
dijalizi, treba pažljivo pratiti na znake toksičnosti usljed
potencijalne akumulacije toksičnih metabolita metronidazola.
Pacijenti koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma
Ovaj lijek sadrži 310,58 mg natrijuma po dozi od 100 ml. Savjetuje se
poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj
se kontroliše unos natrijuma.
Alkohol
Pacijente treba upozoriti da ne konzumiraju alkoholna pića ili proizvode
koji sadrže alkohol, prije, za vrijeme liječenja metronidazolom, i
najmanje 72h po prestanku terapije zbog mogućnosti nastanka
disulfiramske reakcije (abdominalni grčevi, nauzeja, glavobolja,
crvenilo, povraćanje, tahikardija) (vidjeti dio 4.5).
Intenzivna i produžena terapija metronidazolom
Po pravilu, trajanje i.v. terapije metronidazolom ili ljekovima koji
sadrže druge derivate imidazola je obično manje od 10 dana. Samo u
određenim individualnim slučajevima nakon pažljive procjene odnosa
korist/rizik, moguće je produžiti ovaj period. Ponavljanje terapije mora
biti što je više moguće ograničeno i to samo na određene rijetke
slučajeve. Ograničavanje trajanja terapije je potrebno jer se ne može
isključiti oštećenje ljudskih reproduktivnih ćelija.Intenzivna ili
produžena terapija metronidazolom treba da se sprovodi samo pod uslovima
pažljivog praćenja kliničkih i bioloških dejstava lijeka, kao i pod
nadzorom ljekara specijaliste. Ukoliko je neophodna produžena terapija,
ljekar treba da ima u vidu mogućnost periferne neuropatije ili
leukopenije. Oba dejstva su obično reverzibilna.
Potrebno je pratiti pojavu neželjenih dejstava, kao što su parestezija,
ataksija, vrtoglavica, konvulzivne krize, tokom produžene terapije.
Primjena visokih doza je povezana sa prolaznim epileptiformnim napadima.
Praćenje
Redovno kliničko i laboratorijsko praćenje (uključujući krvnu sliku),
zbog povećanog rizika od pojave neželjenih dejstava, se preporučuje kod
primjene visokih doza, produžene ili ponovljene terapije, u slučaju
krvne diskrazije u anamnezi, u slučaju teških infekcija i teške
insuficijencije jetre.
Opšte
Pacijente treba upozoriti da lijek Colpocin-T može da dovede do pojave
tamne prebojenosti urina (zbog
prisustva metabolita metronidazola).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Ne preporučuje se istovremena primjena:
Disulfiram: Istovremena primjena disulfirama i metronidazola može
uzrokovati psihotične reakcije i stanja konfuzije. Pacijentima koji su u
prethodne dvije nedjelje uzimali disulfiram se ne smije davati lijek
Colpocin-T.
Alkohol: Reakcija slična disulfiramskoj (engl. antabuse effect) (naleti
vrućine, crvenilo, povraćanje, tahikardija).
Izbjegavati konzumaciju alkoholnih pića ili ljekova koji sadrže alkohol.
Pacijente treba savjetovati da ne konzumiraju alkohol za vrijeme
liječenja metronidazolom i najmanje 72h po prestanku terapije, zbog
mogućnosti nastanka disulfiramske reakcije (crvenilo, povraćanje,
tahikardija).
Istovremena primjena koja zahtijeva mjere predostrožnosti:
Oralni antikoagulansi (varfarin): Metronidazol može da pojača
antikoagulantni efekat varfarina i drugih oralnih antikoagulanasa, čime
se produžava protrombinsko vrijeme i povećava rizik od hemoragije
(javlja se kao posljedica smanjenog katabolizma antikoagulanasa u
jetri). Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju metronidazol i varfarin
ili neki drugi oralni kumarinski antikoagulans, treba češće pratiti
protrombinsko vrijeme i INR.
Treba pažljivo pratiti pojavu znakova ili simptoma krvarenja kod ovih
pacijenata.
Zabilježeni su mnogi slučajevi povećane oralne antikoagulantne
aktivnosti kod pacijenata koji su primali istovremenu antibiotsku
terapiju. Čini se da su stanje infekcije ili upale, kao i starost i
opšte stanje pacijenta faktori rizika. U takvim okolnostima nije jasno
koji je udio same infekcije, a koji njenog liječenja u pojavi poremećaja
protrombinskog vremena. Međutim, veća je mogućnost da neke grupe
antibiotika dovedu do interakcije: posebno fluorohinoloni, makrolidi,
ciklini, kotrimoksazol i neki cefalosporini.
Vekuronijum (nedepolarišući miorelaksans): Metronidazol može da
potencira dejstvo vekuronijuma.
Istovremena primjena koju je potrebno razmotriti:
5-fluorouracil: Povećanje toksičnosti 5-fluorouracila zbog smanjenog
klirensa.
Litijum: Zabilježena je retencija litijuma sa mogućnošću oštećenja
bubrega kod pacijenata koji su na istovremenoj terapiji litijumom i
metronidazolom. Terapiju litijumom treba postepeno smanjivati ili
ukinuti prije početka terapije metronidazolom. Potrebno je pratiti
koncentraciju litijuma u plazmi, kao i koncentracije kreatinina i
elektrolita kod pacijenata koji su na istovremenoj terapiji litijumom i
lijekom Colpocin-T.
Holestiramin: može da odloži ili smanji resorpciju metronidazola.
Fenitoin, barbiturati (fenobarbital): istovremena primjena sa ljekovima
koji indukuju mikrozomalne enzime jetre (fenitoin, fenobarbital), može
ubrzati eliminaciju metronidazola i tako smanjiti njegovu efikasnost.
Cimetidin: istovremena primjena sa ljekovima koji inhibiraju
mikrozomalne enzime jetre, kao što je cimetidin, može da uspori
metabolizam i smanji plazma klirens, što može rezultovati toksičnošću
metronidazola.
Istovremena primjena metronidazola i CYP3A4 supstrata (npr. amjodaron,
takrolimus, ciklosporin, karbamazepin i hinidin) može značajno povećati
koncentracije CYP3A4 supstrata u plazmi. Potrebno je redovno praćenje
koncentracija CYP3A4 supstrata u plazmi.
Busulfan: koncentracije busulfana u plazmi mogu biti povećane tokom
istovremene primjene sa metronidazolom, što može dovesti do teških
toksičnih reakcija izazvanih busulfanom, kao što su: sinusoidalni
opstruktivni sindrom, gastrointestinalni mukozitis i venookluzivna
bolest jetre.
Laboratorijski testovi
Metronidazol može imobilisati treponeme, što može dovesti do lažno
pozitivnog Nelson testa. Metronidazol interferira sa određivanjem
aspartat aminotransferaze (AST), alanin aminotransferaze (ALT), laktat
dehidrogenaze (LDH), triglicerida i glukoza heksokinaze u serumu.
Metronidazol uzrokuje povećanje UV resorpcije na 340 nm, a što rezultira
lažno smanjenim laboratorijskim vrijednostima.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nema kliničkih podataka o uticaju metronidazola na plodnost. Studije na
životinjama pokazuju neželjeno dejstva na muški reproduktivni sistem, a
koja su u potpunosti ili djelimično reverzibilna nakon prestanka
uzimanja lijeka (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Metronidazol prolazi kroz placentu.
Klinički podaci velikog broja trudnica koje su bile izložene lijeku i
podaci iz studija na životinjama nijesu pokazali teratogeno ili
fetotoksično dejstvo. Međutim, neograničena primjena nitroimidazola
tokom trudnoće može da bude povezana sa karcinogenim i mutagenim rizikom
za fetus i novorođenče. Zbog toga se metronidazol ne smije davati tokom
trudnoće, osim ako je to neophodno.
Dojenje
Metronidazol se izlučuje u majčino mlijeko. Tokom perioda laktacije
treba prekinuti ili dojenje ili primjenu metronidazola,
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedene kliničke studije koje se odnose na sposobnost
upravljanja vozilima nakon i.v, primjene metronidazola. Neka neželjena
dejstva metronidazola, kao što su konvulzije, vrtoglavice, optička
neuropatija, mogu da utiču na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanje mašinama (vidjeti dio 4.8).
Zbog navedenog, pacijentima se preporučuje da ne upravljaju vozilima i
da ne rukuju mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Nema dostupnih podataka o neželjenim dejstvima iz kliničkih ispitivanja,
koja je sponzorisao proizvođač Baxter, a koja su sprovedena sa
metronidazolom. Sljedeća neželjena dejstva su prijavljena prilikom
upotrebe metronidazola i navedena su prema MeDRA klasifikaciji sistema
organa i kategoriji učestalosti. Kategorije učestalosti su sljedeće:
veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100, < 1/10), povremeno (≥ 1/1000,
<1/100), rijetko (≥ 1/10000, <1/1000), veoma rijetko (<1/10000),
nepoznata učestalost (ne može se procijeniti iz raspoloživih podataka).
Učestalost, vrsta i težina neželjenih dejstava ista je kod djece kao i
kod odraslih osoba.
+-------------------------------+------------------------+------------+
| Klasifikacija sistema organa | Neželjena dejstva | Učestalost |
| | | |
| | (MedDRA termin) | |
+===============================+:=======================+:===========+
| Poremećaji krvi i limfnog | Leukopenija | Povremeno |
| sistema | | |
| | Agranulocitoza | Rijetko |
| | | |
| | Pancitopenija | Rijetko |
| | | |
| | Neutropenija | Rijetko |
| | | |
| | Trombocitopenija | Rijetko |
| | | |
| | Eozinofilija | Nepoznato |
+-------------------------------+------------------------+------------+
| Poremećaji imunog sistema | Anafilaktički šok | Rijetko |
| | | |
| | Jarisch-Herxheimer | Rijetko |
| | reakcija | |
| | | Nepoznato |
| | Preosjetljivost | |
+-------------------------------+------------------------+------------+
| Poremećaji metabolizma i | Smanjen apetit | Rijetko |
| ishrane | | |
+-------------------------------+------------------------+------------+
| Psihijatrijski poremećaji | Halucinacije | Rijetko |
| | | |
| | Depresija | Nepoznato |
| | | |
| | Konfuzija | Nepoznato |
| | | |
| | Insomnija | Nepoznato |
+-------------------------------+------------------------+------------+
| Poremećaji nervnog sistema | Disgeuzija | Često |
| | | |
| | Glavobolja | Povremeno |
| | | |
| | Encefalopatija | Rijetko |
| | | |
| | Aseptični meningitis | Rijetko |
| | | |
| | Konvulzije | Rijetko |
| | | |
| | Somnolencija | Rijetko |
| | | |
| | Periferna neuropatija | Rijetko |
| | | |
| | Ataksija | Rijetko |
| | | |
| | Vrtoglavica | Rijetko |
| | | |
| | Dizartrija | Nepoznato |
| | | |
| | Hipoestezija | Nepoznato |
| | | |
| | Parestezija | Nepoznato |
+-------------------------------+------------------------+------------+
| Poremećaji oka | Optička neuropatija | Rijetko |
| | | |
| | Diplopija | Rijetko |
| | | |
| | Miopija | Rijetko |
+-------------------------------+------------------------+------------+
| Kardiološki poremećaji | Tahikardija | Nepoznato |
| | | |
| | Palpitacije | Nepoznato |
+-------------------------------+------------------------+------------+
| Respiratorni, torakalni i | Dispnea | Nepoznato |
| medijastinalni poremećaji | | |
+-------------------------------+------------------------+------------+
| Gastrointestinalni poremećaji | Glositis | Često |
| | | |
| | Stomatitis | Često |
| | | |
| | Suva usta | Često |
| | | |
| | Pankreatitis | Rijetko |
| | | |
| | Bol u gornjem dijelu | Rijetko |
| | abdomena | |
| | | Rijetko |
| | Dijareja | |
| | | Rijetko |
| | Nauzeja | |
| | | Rijetko |
| | Povraćanje | |
| | | Nepoznato |
| | Konstipacija | |
| | | Nepoznato |
| | Prebojenost jezika | |
+-------------------------------+------------------------+------------+
| Hepatobilijarni poremećaji | Holestatska žutica | Rijetko |
+-------------------------------+------------------------+------------+
| Poremećaji na nivou kože i | Stevens-Johnson | Rijetko |
| potkožnog tkiva | sindrom | |
| | | Rijetko |
| | Toksična epidermalna | |
| | nekroliza | Rijetko |
| | | |
| | Angioedem | Rijetko |
| | | |
| | Generalizovani eritem | Nepoznato |
| | | |
| | Pruritus | Nepoznato |
| | | |
| | Oticanje lica | Nepoznato |
| | | |
| | Urtikarija | Nepoznato |
| | | |
| | Hiperhidroza | Nepoznato |
| | | |
| | Osip | |
+-------------------------------+------------------------+------------+
| Poremećaji mišićno-skeletnog | Mialgija | Često |
| i vezivnog tkiva | | |
| | Mišićni spazam | Nepoznato |
| | | |
| | Artralgija | Nepoznato |
+-------------------------------+------------------------+------------+
| Poremećaji bubrega i | Hromaturija | Rijetko |
| urinarnog sistema | | |
| | Dizurija | Nepoznato |
+-------------------------------+------------------------+------------+
| Opšti poremećaji i poremećaji | Astenija | Povremeno |
| na mjestu primjene | | |
| | Inflamacija mukoze | Rijetko |
| | | |
| | Pireksija | Rijetko |
| | | |
| | Reakcija na mjestu | Nepoznato |
| | injektovanja | |
| | | Nepoznato |
| | Malaksalost | |
| | | Nepoznato |
| | Edem lica | |
| | | Nepoznato |
| | Periferni edem | |
| | | Nepoznato |
| | Bol u grudima | |
| | | Nepoznato |
| | Drhtavica | |
+-------------------------------+------------------------+------------+
| Ispitivanja | Povećanje vrijednosti | Nepoznato |
| | enzima jetre | |
+-------------------------------+------------------------+------------+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Simptomi
U slučajevima predoziranja lijekom kod odraslih, klinički simptomi su
uglavnom ograničeni na nauzeju, povraćanje i neurotoksična dejstva,
uključujući pojavu ataksije, blagu dezorijentaciju, konfuziju,
konvulzije i perifernu neuropatiju.
Liječenje
Ne postoji specifična terapija koja se može primijeniti u slučaju
predoziranja metronidazolom. Terapiju lijekom Colpocin-T treba
prekinuti. Pacijente treba liječiti simptomatski.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski ljekovi za sistemsku primjenu;
derivati imidazola
ATC kod: J01XD01
Metronidazol je antiinfektivni lijek, iz farmakoterapijske grupe:
derivati nitroimidazola, i koji uglavnom djeluje na striktne anaerobne
mikroorganizme. Ovo dejstvo je najvjerovatnije uzrokovano interakcijom
sa DNS i različitim metabolitima.
Metronidazol ima antibakterijsko i antiprotozoalno djelovanje i efikasan
je protiv anaerobnih bakterija, i protiv Trichomonas vaginalis, kao
drugih protozoa uključujući Entamoeba histolytica i Giardia lamblia.
Spektar antimikrobnog djelovanja:
Granične vrijednosti minimalne inhibitorne koncentracije (MIK), koje
razdvajaju osjetljive (S, engl. susceptible) od intermedijarno
osjetljivih (engl. intermediately susceptible) mikroorganizama, kao i
intermedijarno osjetljive mikroorganizme od rezistentnih organizama (R)
su sljedeće:
S ≤ 4 mg/l i R > 4 mg/l
Prevalenca stečene rezistencije može varirati u zavisnosti od geografske
regije i sa vremenom, za odabrane vrste i poželjni su lokalni podaci o
rezistenciji, naročito pri liječenju teških infekcija. Ove informacije
daju samo približne smjernice o vjerovatnoći da li će mikroorganizmi
biti osjetljivi na metronidazol ili ne.
-----------------------------------------------------------------------
Kategorije
-----------------------------------------------------------------------
OSJETLJIVE VRSTE
Gram-negativni aerobi
Helicobacter pylori
Anaerobi
Bacteroides fragilis
Bifidobacterium>>resistant (70%)
Bilophila
Clostridium
Clostridium difficile
Clostridium perfringens
Eubacterium
Fusobacterium
Peptostreptococcus
Prevotella
Porphyromonas
Veillonella
REZISTENTNE VRSTE
Gram-pozitivni aerobi
Actinomyces
Anaerobes
Mobiluncus
Propionibacterium acnes
ANTIPARAZITNA AKTIVNOST
Entamoeba histolytica
Giardia intestinalis
Trichomonas vaginalis
-----------------------------------------------------------------------
Moguća je pojava ukrštene rezistencije sa tinidazolom.
5.2. Farmakokinetički podaci
Distribucija: Nakon primjene pojedinačne doze od 500 mg, srednja
vrijednost maksimalne koncentracije metronidazola u plazmi, iznosila je
oko 14 – 18 μg/ml na kraju infuzije od 20 minuta. Nakon i.v. primjene
pojedinačne doze od 1g, vrijednost maksimalne koncentracije
2-hidroksi-metabolita u plazmi je oko 3 μg/ml. Stanje ravnoteže
metronidazola od oko 17 i 13 μg/ml se postiže nakon primjene
metronidazola svakih 8h, odnosno 12h sati.
Vezivanje za proteine plazme je manje od 10%, a volumen distribucije
lijeka iznosi 1,1 ± 0,4 l/kg.
Metabolizam: Metronidazol se metaboliše u jetri hidroksilacijom,
oksidacijom i glukuronidacijom. Glavni metaboliti su
2-hidroksi-metabolit i metabolit sa sirćetnom kiselinom.
Eliminacija: Više od 50% primijenjene doze se izlučuje putem urina, u
nepromijenjenom obliku (oko 20% doze) kao i u obliku metabolita. Oko 20%
primijenjene doze se izlučuje putem fecesa. Klirens iznosi 1,3 ± 0,3
ml/min/kg, dok renalni klirens iznosi približno 0,15 ml/min/kg.
Poluvrijeme eliminacije metronidazola iznosi oko 8 sati, a poluvrijeme
eliminacije 2-hidroksi-metabolita oko 10 sati.
Specijalne grupe pacijenata: Oštećenje funkcije bubrega nema uticaja na
poluvrijeme eliminacije metronidazola, ipak, ovo može da poveća
poluvrijeme eliminacije 2-hidroksi-metabolita i metabolita sa sirćetnom
kiselinom. U slučaju hemodijalize, lijek Colpocin-T se brzo izlučuje, a
poluvrijeme eliminacije je skraćeno na oko 2,5 sata. Izgleda da
peritonealna dijaliza ne utiče na eliminaciju metronidazola ili njegovih
metabolita u poređenju sa pacijentima sa oštećenom funkcijom bubrega.
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, očekuje se da je
metabolizam usporen, što dovodi do produženja poluvremena eliminacije.
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, klirens se može
smanjiti na oko 65%, što dovodi do akumulacije metronidazola u tijelu.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U sprovedenim in vitro studijama na ćelijama sisara, kao ni u in vivo
studijama, nije dokazan mutageni efekat metronidazola.
U pojedinim studijama na ćelijama koje nijesu porijeklom od sisara je
pokazana mutagenost metronidazola i metabolita.
Karcinogeni potencijal metronidazola je dokazan kod nekih vrsta miševa,
ali ne i kod i pacova i hrčaka. Nije primijećen karcinogeni potencijal
kod ljudi.
Peroralna primjena metronidazola u dozi 5 puta većoj od maksimalne
dnevne doze za ljude, tokom duže od 4 nedjelje, imala je toksično
dejstvo na testise i dovela je do neplodnosti kod mužjaka pacova.
Plodnost je obnovljena kod većine ispitanih životinja u roku od 8
nedjelja nakon prestanka liječenja, dok su se smanjenje veličine tetisa,
epidimisa i broja spermatozoida poboljšali, ali su i dalje primjećivani.
Peroralna primjena metronidazola u dozi približno 6 puta većoj od
maksimalne dnevne doze za ljude, tokom 2 nedjelje ili duže imala je
toksično dejstvo na testise mužjaka miševa. Plodnost je obnovljena kod
većine ispitanih životinja u roku od 8 nedjelja nakon prestanka
liječenja, dok su se smanjenje veličine tetisa, epidimisa i broja
spermatozoida poboljšali, ali su i dalje primjećivani.
Ove studije su pokazale da je neželjeno dejstvo metronidazola na muški
reproduktivni sistem u potpunosti ili parcijalno reverzibilno nakon
prestanka uzimanja lijeka (vidjeti dio 4.6).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Dinatrijum fosfat, dodekahidrat
Limunska kiselina, monohidrat
Natrijum hlorid
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati
sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe neotvorenog lijeka: 36 mjeseci.
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja/ razblaženja: upotrijebiti odmah.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je BFS polipropilenska boca koja sadrži 100
ml rastvora zapečaćena plastičnim zatvaračem sa gumenim zaptivačem i
prstenom koji služi za otvaranje.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 20 plastičnih boca i Upustvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Isključivo za jednokratnu upotrebu.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica
Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/22/2752 - 6739
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
26.10.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jun, 2024. godine