Colistin uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Colistin Norma, 1000000 i.j., prašak za rastvor za infuziju
INN: kolistin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži 1000000 i.j. kolistimetat natrijuma.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za rastvor za infuziju.
Bijeli do skoro bijeli prašak.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Intravenska primjena lijeka Colistin Norma indikovana je kod odraslih i
djece, uključujući novorođenčad, za terapiju ozbiljnih infekcija
uzrokovanih Gram-negativnim bakterijama, kod pacijenata sa ograničenim
terapijskim mogućnostima (vidjeti dio 4.2, 4.4, 4.8 i 5.1).
Prilikom određivanja terapije treba uzeti u obzir zvanične preporuke za
racionalno korišćenje antibakterijskih ljekova.
4.2. Doziranje i način primjene
Prilikom određivanja doze i trajanja terapije, potrebno je uzeti u obzir
težinu infekcije, kao i klinički
odgovor. Potrebno je pridržavati se zvaničnih terapijskih smjernica.
Doza se izražava u internacionalnim jedinicama (i.j.) kolistimetat
natrijuma (CMS).
Na kraju ovog dijela nalazi se i tabela za konverziju doze CMS-a
izražene u i.j. u mg CMS-a, kao i u
mg aktivnosti kolistinske baze (engl. colistin base activity, CBA).
Doziranje
Preporuke za doziranje zasnivaju se na ograničenim
populacijsko-farmakokinetičkim podacima prikupljenim kod kritično
oboljelih pacijenata (vidjeti dio 4.4):
Odrasli i adolescenti
Doza održavanja: 9 miliona i.j./dan podijeljeno na 2-3 pojedinačne doze.
Kod kritično oboljelih pacijenata potrebno je primijeniti udarnu dozu od
9 miliona i.j.
Nije ustanovljen najprikladniji vremenski interval do prve doze
održavanja.
Modeliranje pokazuje da bi u nekim slučajevima pacijentima sa dobrom
funkcijom bubrega mogle biti potrebne udarna doza i doza održavanja do
12 miliona i.j. Međutim, kliničko iskustvo sa primjenom takvih doza je
vrlo ograničeno i bezbjednost nije ustanovljena.
Udarna doza se odnosi na pacijente sa normalnom i smanjenom funkcijom
bubrega, uključujući pacijente koji primaju supstitucionu terapiju
bubrežne insuficijencije.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega
Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, neophodno je prilagoditi
dozu, ali dostupni farmakokinetički podaci za pacijente sa oštećenom
funkcijom bubrega su vrlo ograničeni.
Sljedeće prilagođene doze su preporučene kao smjernica.
Preporučuje se smanjenje doze kod pacijenata sa klirensom kreatinina
<50ml/min:
Preporučuje se doziranje dva puta dnevno.
-----------------------------------------------------------------------
Klirens kreatinina (ml/min) Dnevna doza
----------------------------------- -----------------------------------
<50-30 5,5-7,5 M i.j.
<30-10 4,5-5,5 M i.j.
<10 3,5 M i.j.
-----------------------------------------------------------------------
M i.j.= milion i.j.
Hemodijaliza i kontinuirana hemo(dija)filtracija
Izgleda da se kolistin može dijalizirati standardnom hemodijalizom i
kontinuiranom veno-venskom hemo(dija)filtracijom (engl. continuous
venovenous haemo(dia)filtration, CVVHF, CVVHDF). Dostupni podaci iz
populacionih farmakokinetičkih ispitivanja su vrlo ograničeni,
prikupljeni od malog broja pacijenata na terapiji metodama zamjene
funkcije bubrega. Ne mogu se dati definitivne preporuke za doziranje.
Mogu se razmotriti sljedeći režimi.
Hemodijaliza
Dani bez hemodijalize: 2,25 miliona i.j./dan (2,2-2,3 miliona i.j./dan).
Dani hemodijalize: 3 miliona i.j./dan onim danima kada se sprovodi
hemodijaliza, primijeniti nakon sesije hemodijalize.
Preporučuje se doziranje dva puta dnevno.
CVVHF/CVVHDF
Kao kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega.
Preporučuje se doziranje tri puta dnevno.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre
Nema podataka o primjeni kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre.
Savjetuje se oprez kada se kolistimetat natrijum primjenjuje kod ovih
pacijenata.
Starije osobe
Smatra se da nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata
sa normalnom funkcijom bubrega.
Pedijatrijska populacija
Podaci koji podržavaju režim doziranja kod djece, vrlo su ograničeni.
Prilikom odabira doze potrebno je uzeti u obzir zrelost bubrega. Doza se
mora bazirati na tjelesnoj masi bez masnog tkiva.
Djeca tjelesne mase ≤ 40kg
Doza od 75000-150000 i.j./kg/dan podijeljena na 3 doze.
Kod djece tjelesne mase veće od 40 kg potrebno je razmotriti primjenu
preporuka za doziranje kod odraslih.
Kod djece sa cističnom fibrozom prijavljena je primjena doza od >150000
i.j./kg/dan.
Nema podataka o primjeni i visini udarne doze kod kritično bolesne
djece.
Nijesu uspostavljene preporuke za doziranje kod djece sa oštećenjem
funkcije bubrega.
Intratekalna i intraventrikularna primjena
Na osnovu ograničenih podataka, kod odraslih pacijenata se preporučuju
sljedeće doze:
Intraventrikularni put: 125000 i.j./dan
Intratekalno primijenjene doze ne smiju biti veće od onih preporučenih
za intraventrikularnu primjenu. Ne mogu se dati posebne preporuke za
doziranje kod intratekalne i intraventrikularne primjene kod djece.
Način primjene
Lijek Colistin Norma se primjenjuje intravenski u obliku spore infuzije
u trajanju od 30-60 minuta.
Pacijenti sa ugrađenim venskim implantabilnim sistemom, mogu podnijeti
bolus injekciju do 2 miliona i.j. u 10 ml, koja se primjenjuje minimalno
5 minuta (vidjeti dio 6.6).
Kolistimetat natrijum podliježe hidrolizi u vodenom rastvoru na aktivnu
supstancu kolistin. Prilikom pripreme doze, naročito kada je potrebno
kombinovati veći broj bočica, rekonstitucija potrebne doze mora se
sprovesti strogom primjenom aseptične tehnike (vidjeti dio 6.6).
Tabela za konverziju doze:
U Evropskoj uniji se doza kolistimetat natrijuma (CMS) mora propisivati
i primjenjivati isključivo u internacionalnim jedinicama (i.j.). Na
pakovanju lijeka navodi se broj i.j. po bočici.
Zbog različitih načina izražavanja jačine doze, dešavale su se zabune i
medicinske greške. U SAD-u i drugim djelovima svijeta, doza se izražava
u miligramima aktivnosti kolistinske baze (mg CBA).
Sljedeća tabela za konverziju služi samo informativno, pa se navedene
vrijednosti moraju smatrati isključivo kao nominalne i približne.
Tabela konverzije CMS-a
+---------------------------------------------------+-----------------------+
| Jačina | ≈ masa CMS-a (mg)* |
+-------------------------+-------------------------+ |
| i.j. | ≈ mg CBA | |
+=========================+=========================+=======================+
| 12500 | 0,4 | 1 |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------+
| 150000 | 5 | 12 |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------+
| 1000000 | 34 | 80 |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------+
| 4500000 | 150 | 360 |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------+
| 9000000 | 300 | 720 |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------+
* Nominala jačina aktivne supstance = 12 500 i.j./mg
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu, kolistin ili na polimiksin B.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kada god je to moguće, potrebno je razmotriti primjenu intravenskog
kolistimetat natrijuma istovremeno sa drugim antibakterijskim lijekom,
uzimajući u obzir preostalu osjetljivost patogena koji se liječi. Budući
da je prijavljen razvoj rezistencije na intravenski primijenjen
kolistimetat natrijum, naročito ukoliko se primjenjuje kao monoterapija,
istovremenu primjenu sa drugim antibakterijskim lijekom potrebno je
razmotriti u cilju sprječavanja razvoja rezistencije.
Klinički podaci o efikasnosti i bezbjednosti intravenski primijenjenog
kolistimetat-natrijuma su ograničeni. Preporučene doze u svim
subpopulacijama se takođe baziraju na ograničenim podacima (kliničkim i
farmakokinetičkim/farmakodinamskim podacima). Naročito su ograničeni
podaci o bezbjednosti primjene visokih doza (>6 miliona i.j./dan) i
primjene udarne doze, kao i kod posebnih populacija (pacijenti sa
oštećenom funkcijom bubrega i pedijatrijska populacija). Kolistimetat
natrijum bi trebalo primjenjivati samo kada drugi, češće propisivani
antibiotici nijesu efikasni ili odgovarajući.
Potrebno je praćenje funkcije bubrega na početku terapije i redovno za
vrijeme trajanja terapije kod svih pacijenata. Dozu kolistimetat
natrijuma je potrebno prilagoditi u skladu sa klirensom kreatinina
(vidjeti dio 4.2). Kod pacijenata sa hipovolemijom ili pacijenata koji
primaju druge potencijalno nefrotoksične ljekove postoji povećan rizik
od nefrotoksičnosti kolistina (vidjeti dio 4.5 i 4.8). U nekim
ispitivanjima je prijavljeno da je nefrotoksičnost povezana sa
kumulativnom dozom i trajanjem terapije. Korist dugotrajne terapije je
potrebno procijeniti u odnosu na potencijalno povećan rizik od renalne
toksičnosti.
Nekoliko slučajeva pseudo-Bartter-ovog sindroma zabilježeno je kod djece
i odraslih pri intravenskoj upotrebi kolistimetat natrijuma. U sumnjivim
slučajevima treba započeti praćenje nivoa elektrolita u serumu i
primijeniti odgovarajuće liječenje. Međutim, normalizacija poremećaja
elektrolita možda neće biti postignuta bez obustavljanja primjene
kolistimetat natrijuma.
Savjetuje se oprez kada se kolistimetat natrijum primjenjuje kod
odojčadi mlađe od 1 godine jer u tom uzrastu funkcija bubrega još nije
potpuno zrela. Osim toga, nije poznat uticaj nezrele bubrežne i
metaboličke funkcije na konverziju kolistimetat natrijuma u kolistin.
U slučaju alergijske reakcije, mora se obustaviti terapija kolistimetat
natrijumom i sprovesti odgovarajuće mjere.
Prijavljeno je da visoke koncentracije kolistina u serumu, koje bi mogle
biti povezane sa predoziranjem ili izostankom smanjenja doze kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, dovode do neurotoksičnih
efekata kao što su parestezija lica, mišićna slabost, vrtoglavica,
nerazgovjetan govor, vazomotorna nestabilnost, poremećaj vida,
konfuzija, psihoza i apneja. Potrebno je pratiti moguću pojavu
perioralne parestezije i parestezije u ekstremitetima, koje su znakovi
predoziranja (vidjeti dio 4.9).
Poznato je da kolistin smanjuje presinaptičko oslobađanje acetilholina
na neuromišićnoj sinapsi, zbog čega se kod pacijenata sa miastenijom
gravis mora primjenjivati uz najveći oprez i samo ako je to neophodno.
Nakon intramuskularne primjene kolistimetat natrijuma prijavljen je
respiratorni arest. Oštećenje funkcije bubrega povećava mogućnost pojave
apneje i neuromuskularne blokade nakon primjene kolistimetat natrijuma.
Kolistimetat natrijum se mora primjenjivati uz poseban oprez kod
pacijenata sa porfirijom.
Kod gotovo svih antibakterijskih ljekova prijavljeni su kolitis i
pseudomembranozni kolitis povezani sa primjenom antibiotika, pa se mogu
javiti i kod primjene kolistimetat natrijuma. Njihova ozbiljnost se može
kretati u rasponu od blage do opasne po život. Važno je razmotriti tu
dijagnozu kod pacijenata kod kojih se tokom ili nakon primjene kolistina
pojavi dijareja (vidjeti dio 4.8). Potrebno je razmotriti prekid
terapije i primjenu specifične terapije za Clostridium difficile. Ne
smiju se primjenjivati ljekovi koji inhibiraju peristaltiku.
Intravenski primijenjen kolistimetat natrijum ne prolazi kroz
krvno-moždanu barijeru u klinički značajnoj mjeri. Intratekalna ili
intraventrikularna primjena kolistimetat natrijuma u terapiji
meningitisa nije sistematski istražena u kliničkim ispitivanjima i
podržavaju je samo prikazi slučajeva. Podaci koji podržavaju doziranje
su vrlo ograničeni. Najčešće primijećena neželjena reakcija tokom
primjene kolistimetat natrijuma je aseptični meningitis (videti dio
4.8).
Sadržaj natrijuma
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po bočici, pa se
może reći da je praktično bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Potreban je poseban oprez kada se intravenski kolistimetat natrijum
primjenjuje istovremeno sa potencijalno nefrotoksičnim ili
neurotoksičnim ljekovima.
Potreban je oprez kod istovremene primjene sa drugim formulacijama
kolistimetat natrijuma jer su iskustva malobrojna, a postoji mogućnost
aditivne toksičnosti.
Nijesu rađena ispitivanja interakcija in vivo. Mehanizam konverzije
kolistimetat natrijuma u aktivnu supstancu kolistin nije okarakterisan.
Mehanizam klirensa kolistina, uključujući prolaz kroz bubrege, takođe je
nepoznat. Kolistimetat natrijum ili kolistin u in vitro ispitivanjima na
ljudskim hepatocitima nijesu indukovali aktivnost nijednog ispitanog
enzima P450 (CYP) (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 3A4/5).
Kada se lijek Colistin Norma primjenjuje istovremeno sa drugim ljekovima
za koje se zna da inhibiraju ili indukuju enzime koji metabolišu
ljekove, ili ljekovima koji su poznati supstrati za bubrežne
transportere, potrebno je uzeti u obzir mogućnost interakcije između tih
ljekova.
Zbog dejstva kolistina na oslobađanje acetilholina, nedepolarizujući
mišićni relaksansi se kod pacijenata koji primaju kolistimetat natrijum
moraju primjenjivati uz oprez, jer bi njihovi efekti mogli biti
produženi (vidjeti dio 4.4).
Kod istovremene primjene kolistimetat natrijuma sa makrolidima kao što
su azitromicin i klaritromicin, ili sa fluorohinolonima, kao što su
norfloksacin i ciprofloksacin, potreban je oprez kod pacijenata sa
miastenijom gravis (vidjeti dio 4.4).
Treba izbjegavati istovremenu primjenu kolistimetat natrijuma sa drugim
ljekovima koji imaju neurotoksični i/ili nefrotoksični potencijal. Ovo
uključuje aminoglikozidne antibiotike kao što su gentamicin, amikacin,
netilmicin i tobramicin. Rizik od nefrotoksičnosti može biti povećan kod
istovremene primjene sa cefalosporinima.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Ne postoje odgovarajući podaci o primjeni kolistimetat natrijuma kod
trudnica. Studije primjene pojedinačne doze kod trudnica pokazuju da
kolistimetat natrijum prolazi placentu i može postojati rizik od
toksičnosti po fetus ako se trudnicama ponovi doziranje. Studije na
životinjama su nedovoljne u pogledu dejstva kolistimetat natrijuma na
reprodukciju i razvoj (vidjeti dio 5.3.). Kolistimetat natrijum treba
primjenjivati u trudnoći samo ako korist za majku prevazilazi
potencijalni rizik za fetus.
Dojenje
Kolistimetat natrijum se izlučuje u majčino mlijeko. Kolistimetat
natrijum treba primjenjivati kod dojilja samo kada za to postoji jasna
potreba.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Tokom terapije lijekom Colistin Norma mogu se javiti simptomi
neurotoksičnosti lijeka kao što su vrtoglavica, konfuzija i poremećaj
vida. Pacijente treba upozoriti da ne upravljaju vozilima i ne rukuju
mašinama ukoliko se ovi simptomi pojave.
4.8. Neželjena dejstva
Sistemska primjena
Vjerovatnoća pojave neželjenih dejstava može biti povezana sa godinama
starosti pacijenta, njegovom funkcijom bubrega i opštim stanjem.
Kod pacijenata sa cističnom fibrozom neurološki događaji su prijavljeni
kod 27% pacijenata. Oni su generalno blagi i povlače se tokom ili ubrzo
nakon prestanka terapije.
Neurotoksičnost može biti povezana sa predoziranjem, neodgovarajućim
smanjivanjemdoze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, i
istovremenom primjenom drugih ljekova koji vrše neuromuskularnu blokadu
ili koji ispoljavaju slično neurološko dejstvo. Smanjenje doze može
ublažiti simptome neurotoksičnosti. Neurotoksični efekti mogu
uključivati apneju, prolazni senzorni poremećaj (kao što su parestezija
lica i nesvjestica) i rijetko vazomotornu nestabilnost, nerazgovjetan
govor, poremećaj vida, konfuziju ili psihozu.
Prijavljena su neželjena dejstva na funkciju bubrega, koja se obično
javljaju nakon primjene viših doza nego što je preporučeno kod
pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega ili nesmanjivanjem doze kod
pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, ili istovremenom primjenom
drugih ljekova koji ispoljavaju nefrotoksično dejstvo. Ovi efekti obično
nestaju nakon prekida terapije.
Prijavljeni su slučajevi pojave pseudo-Bartter-ovog sindroma nakon
intravenske primjene kolistimetat natrijuma, sa nepoznatom učestalošću
(vidjeti dio 4.4).
Kod pacijenata sa cističnom fibrozom koji su liječeni u okviru
preporučenih doznih granica, nefrotoksičnost se rijetko javlja (manje od
1% pacijenata). Kod ozbiljnih hospitalizovanih pacijenata bez cistične
fibroze, znaci nefrotoksičnosti su se ispoljili kod približno 20%
pacijenata.
Prijavljene su reakcije preosjetljivosti koje uključuju raš kože i
groznicu. Ukoliko se one jave treba prekinuti terapiju ovim lijekom.
Može se pojaviti i lokalna iritacija na mjestu primjene lijeka.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[A qr code on a white background AI-generated content may be incorrect.]
4.9. Predoziranje
Predoziranje može rezultirati neuromuskularnom blokadom koja može
dovesti do slabosti mišića, apneje i mogućeg respiratornog zastoja.
Predoziranje takođe može uzrokovati akutnu bubreženu insuficijenciju
koja se karakteriše smanjenim izlučivanjem urina i povećanjem serumskih
koncentracija azota iz uree i kreatinina.
Ne postoji specifični antidot, predoziranje se tretira suportivnom
terapijom. Može se probati sa mjerama koje povećavaju stepen eliminacije
kolistina kao što su npr. diureza manitolom, produžena hemodijaliza ili
peritonealna dijaliza, ali njihova efikasnost nije poznata.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski ljekovi za sistemsku primjenu;
polimiksini
ATC kod: J01XB01
Mehanizam dejstva
Kolistin je ciklični polipeptidni antibiotik koji pripada grupi
polimiksina. Polimiksinski anibiotici djeluju tako što oštećuju ćelijske
membrane, a rezultati tog fiziološkog efekta su smrtonosni za bakteriju.
Polimiksini su selektivni za aerobne Gram-negativne bakterije koje imaju
hidrofobnu spoljašnju membranu.
Rezistencija
Rezistencija bakterija se karakteriše modifikacijom fosfatne grupe na
lipopolisaharidu koji se supstituiše sa etanolaminom ili
aminoarabinozom. Prirodno rezistentne Gram-negativne bakterije kao što
su Proteus mirabilis i Burkholderia cepacia pokazuju kompletnu
supstituciju njihovog lipidnog fosfata sa etanolaminom ili
aminoarabinozom.
Može se očekivati unakrsna rezistencija između kolistina (polimiksin E)
i polimiksina B. S obzirom na to da je mehanizam dejstva polimiksina
drugačiji od ostalih antibiotika, rezistencija na kolistin i polimiksin
gore navedenim mehanizmom se ne očekuje kao rezultat rezistencije na
druge klase antibiotika.
Farmakokinetički/farmakodinamski odnos
Prijavljeno je da je baktericidni učinak polimiksina na osjetljive
bakterije zavisan od koncentracije. Smatra se da je fPIK/MIK u
korelaciji s kliničkom efikasnošću.
Granične vrijednosti prema EUCAST-u
------------------------------------------------------------------------
EUCAST granične vrijednosti Osjetljiv (S) Rezistentan
(R)^(a)
--------------------------------- ---------------------- ---------------
Acinetobacter S≤2 R>2
Enterobacteriaceae S≤2 R>2 mg/l
Pseudomonas spp. S≤4 R>4 mg/l
------------------------------------------------------------------------
^(a) Granične vrijednosti se odnose na dozu od 2-3 M i.j. x 3. Može biti
potrebna udarna doza (9 M i.j.).
Osjetljivost
Prevalenca stečene rezistencije može varirati geografski i varirati
tokom vremena za izabranu vrstu, te su poželjne lokalne informacije o
rezistenciji, naročito kada je u pitanju liječenje teških infekcija. Po
potrebi, može se zatražiti mišljenje stručnjaka kada je lokalna
prevalenca rezistencije takva da je efikasnost primjene agensa kod nekih
tipova infekcija pod znakom pitanja.
+-----------------------------------------------------------------------+
| Uobičajeno osjetljive vrste |
+=======================================================================+
| Acinetobacter baumannii |
| |
| Haemophilus influenzae |
| |
| Klebsiella spp. |
| |
| Pseudomonas aeruginosa |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Vrste kod kojih stečena rezistencija može da predstavlja problem |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Stenotrophomonas maltophilia |
| |
| Achromobacter xylosoxidans (ranije poznat kao Alcaligenes |
| xylosoxidans) |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Inherentno rezistentni organizmi |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Burkholderia cepacia i slične vrste |
| |
| Proteus species |
| |
| Providencia species |
| |
| Serratia species |
+-----------------------------------------------------------------------+
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Informacije o farmakokinetici kolistimetat-natrijuma i kolistina su
ograničene. Postoje naznake da se farmakokinetika kod kritičnih
pacijenata razlikuje od one kod pacijenata sa manje teškim fiziološkim
poremećajima, kao i one kod zdravih dobrovoljaca. Sljedeći podaci se
zasnivaju na ispitivanjima u kojima su se koncentracije
kolistimetat-natrijuma/kolistina u plazmi određivale HPLC metodom.
Nakon infuzije kolistimetat-natrijuma, neaktivan oblik se pretvara u
aktivan kolistin. Pokazalo se da se maksimalne koncentracije kolistina u
plazmi mogu dostići i do 7 sati kasnije nakon primjene
kolistimetat-natrijuma kod kritičnih pacijenata.
Kod zdravih osoba nema značajne resorpcije iz gastrointestinalnog
trakta.
Distribucija
Volumen distribucije kolistina kod zdravih dobrovoljaca je nizak i
približno odgovara ekstracelularnoj tečnosti (ECF). Volumen distribucije
značajno je povećan kod kritičnih pacijenata. Vezivanje za proteine je
umjereno, a smanjuje se pri višim koncentracijama. Ako nema upale
moždanih ovojnica, penetracija u cerebrospinalnu tečnost (CSF) je
minimalna, ali se u slučaju upale moždanih ovojnica povećava.
Kolistimetat-natrijum i kolistin pokazuju linearnu farmakokinetiku u
klinički relevantnom rasponu doza.
Eliminacija
Procjenjuje se da se kod zdravih ispitanika približno 30%
kolistimetat-natrijuma konvertuje u kolistin; njegov klirens zavisi od
klirensa kreatinina, a kako se funkcija bubrega smanjuje, veći deo
kolistimetat-natrijuma se konvertuje u kolistin. Kod pacijenata sa vrlo
slabom funkcijom bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min), obim
konverzije može dostići čak 60 do 70%. Kolistimetat-natrijum se pretežno
eliminiše putem bubrega glomerularnom filtracijom. Kod zdravih
ispitanika se izlučuje 60% do 70% kolistimetat-natrijuma u
neizmijenjenom obliku urinom tokom 24 sata.
Eliminacija aktivnog kolistina nije u potpunosti okarakterisana.
Kolistin prolazi opsežnu reapsorpciju u bubrežnim tubulima, pa se može
ukloniti nebubrežnim procesima ili metabolizmom bubrega, pri čemu je
moguća kumulacija u bubrezima. Klirens kolistina smanjen je u slučaju
oštećenja funkcije bubrega, što može biti posljedica povećane konverzije
kolistimetat-natrijuma.
Prijavljeno je da poluvrijeme eliminacije kolistina kod zdravih
ispitanika iznosi približno 3 sata, a kod pacijenata sa cističnom
fibrozom približno 4 sata, uz ukupan klirens od približno 3 l/sat.
Prijavljeno je i da se kod kritičnih pacijenata poluvrijeme eliminacije
produžava na približno 9-18 sati.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Podaci o potencijalnoj genotoksičnosti su ograničeni, a podaci o
karcinogenosti kolistimetat natrijuma nedostaju. Pokazalo se da
kolistimetat natrijum indukuje hromozomske aberacije kod ljudskih
limfocita, in vitro. Ovo dejstvo može biti povezano sa smanjenjem
mitotičkog indeksa, što je takođe primijećeno.
Studije reproduktivne toksičnosti nad pacovima i miševima ne ukazuju na
teratogene osobine. Međutim, kolistimetat natrijum koji je davan
kunićima intramuskularno tokom organogeneze u dozi od 4,15 i 9,3 mg/kg
rezultirao je talipes varus-om kod 2,6 odnosno 2,9% fetusa. Ove doze
iznose 0,5 i 1,2 puta maksimalne dnevne doze kod ljudi. Uz to, povećana
resorpcija se javila na 9,3 mg/kg.
Nema drugih pretkliničkih bezbjednosnih podataka od značaja koji bi bili
dodatak bezbjednosnim podacima dobijenim od pacijenata koji su bili
izloženi kolistimetat natrijumu i koji već nijesu uključeni u druge
djelove ovog sažetka karakteristika lijeka.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Lijek ne sadrži pomoćne supstance.
6.2. Inkompatibilnosti
Treba izbjegavati miješanje rastvora kolistimetat natrijuma sa drugim
infuzijama/injekcijama.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
Rekonstruisani rastvor:
Hidroliza kolistimetata se značajno povećava kada se rekonstituiše i
razblaži ispod kritične koncentracije micela, oko 80000 i.j. po ml.
Rastvor ispod ove koncentracije treba odmah iskoristiti.
Za rastvore za bolus injekciju, potvrđena je hemijska i fizička
stabilnost rekonstituisanog rastvora u originalnoj bočici, koncentracije
≥80000 i.j./ml, 24 sata na temperaturi od 2°C do 8 °C.
S mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba primijeniti odmah nakon
pripreme za upotrebu, osim ako način
otvaranja/rekonstitucije/razblaživanja ne isključuje rizik od
mikrobiološke kontaminacije. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i
uslovi čuvanja prije upotrebe su odgovornost korisnika.
Rastvore za infuziju, koji su razrijeđeni više od originalne zapremine
i/ili sa koncentracijom
< 80000 i.j./ml, treba odmah iskoristiti.
Za rastvore za intratekalnu i intraventrikularnu primjenu treba odmah
koristiti rekonstituisan lijek.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C.
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je bočica od stakla (tip I) zapremine 10 ml
zatvorena sivim gumenim čepom (20mm) od silikonizovane hlorbutil gume
preko koga se nalazi aluminijumski prsten sa crvenim poklopcem od
polipropilena (flip-off).
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1
bočica i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Priprema rastvora za bolus injekciju:
Sadržaj bočice rekonstituisati sa najviše 10 ml vode za injekcije ili
0,9% natrijuma hlorida.
Priprema rastvora za infuziju:
Sadržaj rekonstituisane bočice se može razblažiti, obično sa 50 ml 0.9%
natrijuma hlorida.
Kada se koristi intratekalno i intraventrikularno, primijenjeni volumen
ne treba da prelazi 1 ml (rekonstituisana koncentracija 125000 i.j./ml).
Izgled rekonstituisanog rastvora: bistar rastvor.
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima. Svu
neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/25/1947 – 2565
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
29.04.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Colistin Norma, 1000000 i.j., prašak za rastvor za infuziju
INN: kolistin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži 1000000 i.j. kolistimetat natrijuma.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za rastvor za infuziju.
Bijeli do skoro bijeli prašak.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Intravenska primjena lijeka Colistin Norma indikovana je kod odraslih i
djece, uključujući novorođenčad, za terapiju ozbiljnih infekcija
uzrokovanih Gram-negativnim bakterijama, kod pacijenata sa ograničenim
terapijskim mogućnostima (vidjeti dio 4.2, 4.4, 4.8 i 5.1).
Prilikom određivanja terapije treba uzeti u obzir zvanične preporuke za
racionalno korišćenje antibakterijskih ljekova.
4.2. Doziranje i način primjene
Prilikom određivanja doze i trajanja terapije, potrebno je uzeti u obzir
težinu infekcije, kao i klinički
odgovor. Potrebno je pridržavati se zvaničnih terapijskih smjernica.
Doza se izražava u internacionalnim jedinicama (i.j.) kolistimetat
natrijuma (CMS).
Na kraju ovog dijela nalazi se i tabela za konverziju doze CMS-a
izražene u i.j. u mg CMS-a, kao i u
mg aktivnosti kolistinske baze (engl. colistin base activity, CBA).
Doziranje
Preporuke za doziranje zasnivaju se na ograničenim
populacijsko-farmakokinetičkim podacima prikupljenim kod kritično
oboljelih pacijenata (vidjeti dio 4.4):
Odrasli i adolescenti
Doza održavanja: 9 miliona i.j./dan podijeljeno na 2-3 pojedinačne doze.
Kod kritično oboljelih pacijenata potrebno je primijeniti udarnu dozu od
9 miliona i.j.
Nije ustanovljen najprikladniji vremenski interval do prve doze
održavanja.
Modeliranje pokazuje da bi u nekim slučajevima pacijentima sa dobrom
funkcijom bubrega mogle biti potrebne udarna doza i doza održavanja do
12 miliona i.j. Međutim, kliničko iskustvo sa primjenom takvih doza je
vrlo ograničeno i bezbjednost nije ustanovljena.
Udarna doza se odnosi na pacijente sa normalnom i smanjenom funkcijom
bubrega, uključujući pacijente koji primaju supstitucionu terapiju
bubrežne insuficijencije.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega
Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, neophodno je prilagoditi
dozu, ali dostupni farmakokinetički podaci za pacijente sa oštećenom
funkcijom bubrega su vrlo ograničeni.
Sljedeće prilagođene doze su preporučene kao smjernica.
Preporučuje se smanjenje doze kod pacijenata sa klirensom kreatinina
<50ml/min:
Preporučuje se doziranje dva puta dnevno.
-----------------------------------------------------------------------
Klirens kreatinina (ml/min) Dnevna doza
----------------------------------- -----------------------------------
<50-30 5,5-7,5 M i.j.
<30-10 4,5-5,5 M i.j.
<10 3,5 M i.j.
-----------------------------------------------------------------------
M i.j.= milion i.j.
Hemodijaliza i kontinuirana hemo(dija)filtracija
Izgleda da se kolistin može dijalizirati standardnom hemodijalizom i
kontinuiranom veno-venskom hemo(dija)filtracijom (engl. continuous
venovenous haemo(dia)filtration, CVVHF, CVVHDF). Dostupni podaci iz
populacionih farmakokinetičkih ispitivanja su vrlo ograničeni,
prikupljeni od malog broja pacijenata na terapiji metodama zamjene
funkcije bubrega. Ne mogu se dati definitivne preporuke za doziranje.
Mogu se razmotriti sljedeći režimi.
Hemodijaliza
Dani bez hemodijalize: 2,25 miliona i.j./dan (2,2-2,3 miliona i.j./dan).
Dani hemodijalize: 3 miliona i.j./dan onim danima kada se sprovodi
hemodijaliza, primijeniti nakon sesije hemodijalize.
Preporučuje se doziranje dva puta dnevno.
CVVHF/CVVHDF
Kao kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega.
Preporučuje se doziranje tri puta dnevno.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre
Nema podataka o primjeni kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre.
Savjetuje se oprez kada se kolistimetat natrijum primjenjuje kod ovih
pacijenata.
Starije osobe
Smatra se da nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata
sa normalnom funkcijom bubrega.
Pedijatrijska populacija
Podaci koji podržavaju režim doziranja kod djece, vrlo su ograničeni.
Prilikom odabira doze potrebno je uzeti u obzir zrelost bubrega. Doza se
mora bazirati na tjelesnoj masi bez masnog tkiva.
Djeca tjelesne mase ≤ 40kg
Doza od 75000-150000 i.j./kg/dan podijeljena na 3 doze.
Kod djece tjelesne mase veće od 40 kg potrebno je razmotriti primjenu
preporuka za doziranje kod odraslih.
Kod djece sa cističnom fibrozom prijavljena je primjena doza od >150000
i.j./kg/dan.
Nema podataka o primjeni i visini udarne doze kod kritično bolesne
djece.
Nijesu uspostavljene preporuke za doziranje kod djece sa oštećenjem
funkcije bubrega.
Intratekalna i intraventrikularna primjena
Na osnovu ograničenih podataka, kod odraslih pacijenata se preporučuju
sljedeće doze:
Intraventrikularni put: 125000 i.j./dan
Intratekalno primijenjene doze ne smiju biti veće od onih preporučenih
za intraventrikularnu primjenu. Ne mogu se dati posebne preporuke za
doziranje kod intratekalne i intraventrikularne primjene kod djece.
Način primjene
Lijek Colistin Norma se primjenjuje intravenski u obliku spore infuzije
u trajanju od 30-60 minuta.
Pacijenti sa ugrađenim venskim implantabilnim sistemom, mogu podnijeti
bolus injekciju do 2 miliona i.j. u 10 ml, koja se primjenjuje minimalno
5 minuta (vidjeti dio 6.6).
Kolistimetat natrijum podliježe hidrolizi u vodenom rastvoru na aktivnu
supstancu kolistin. Prilikom pripreme doze, naročito kada je potrebno
kombinovati veći broj bočica, rekonstitucija potrebne doze mora se
sprovesti strogom primjenom aseptične tehnike (vidjeti dio 6.6).
Tabela za konverziju doze:
U Evropskoj uniji se doza kolistimetat natrijuma (CMS) mora propisivati
i primjenjivati isključivo u internacionalnim jedinicama (i.j.). Na
pakovanju lijeka navodi se broj i.j. po bočici.
Zbog različitih načina izražavanja jačine doze, dešavale su se zabune i
medicinske greške. U SAD-u i drugim djelovima svijeta, doza se izražava
u miligramima aktivnosti kolistinske baze (mg CBA).
Sljedeća tabela za konverziju služi samo informativno, pa se navedene
vrijednosti moraju smatrati isključivo kao nominalne i približne.
Tabela konverzije CMS-a
+---------------------------------------------------+-----------------------+
| Jačina | ≈ masa CMS-a (mg)* |
+-------------------------+-------------------------+ |
| i.j. | ≈ mg CBA | |
+=========================+=========================+=======================+
| 12500 | 0,4 | 1 |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------+
| 150000 | 5 | 12 |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------+
| 1000000 | 34 | 80 |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------+
| 4500000 | 150 | 360 |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------+
| 9000000 | 300 | 720 |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------+
* Nominala jačina aktivne supstance = 12 500 i.j./mg
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu, kolistin ili na polimiksin B.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kada god je to moguće, potrebno je razmotriti primjenu intravenskog
kolistimetat natrijuma istovremeno sa drugim antibakterijskim lijekom,
uzimajući u obzir preostalu osjetljivost patogena koji se liječi. Budući
da je prijavljen razvoj rezistencije na intravenski primijenjen
kolistimetat natrijum, naročito ukoliko se primjenjuje kao monoterapija,
istovremenu primjenu sa drugim antibakterijskim lijekom potrebno je
razmotriti u cilju sprječavanja razvoja rezistencije.
Klinički podaci o efikasnosti i bezbjednosti intravenski primijenjenog
kolistimetat-natrijuma su ograničeni. Preporučene doze u svim
subpopulacijama se takođe baziraju na ograničenim podacima (kliničkim i
farmakokinetičkim/farmakodinamskim podacima). Naročito su ograničeni
podaci o bezbjednosti primjene visokih doza (>6 miliona i.j./dan) i
primjene udarne doze, kao i kod posebnih populacija (pacijenti sa
oštećenom funkcijom bubrega i pedijatrijska populacija). Kolistimetat
natrijum bi trebalo primjenjivati samo kada drugi, češće propisivani
antibiotici nijesu efikasni ili odgovarajući.
Potrebno je praćenje funkcije bubrega na početku terapije i redovno za
vrijeme trajanja terapije kod svih pacijenata. Dozu kolistimetat
natrijuma je potrebno prilagoditi u skladu sa klirensom kreatinina
(vidjeti dio 4.2). Kod pacijenata sa hipovolemijom ili pacijenata koji
primaju druge potencijalno nefrotoksične ljekove postoji povećan rizik
od nefrotoksičnosti kolistina (vidjeti dio 4.5 i 4.8). U nekim
ispitivanjima je prijavljeno da je nefrotoksičnost povezana sa
kumulativnom dozom i trajanjem terapije. Korist dugotrajne terapije je
potrebno procijeniti u odnosu na potencijalno povećan rizik od renalne
toksičnosti.
Nekoliko slučajeva pseudo-Bartter-ovog sindroma zabilježeno je kod djece
i odraslih pri intravenskoj upotrebi kolistimetat natrijuma. U sumnjivim
slučajevima treba započeti praćenje nivoa elektrolita u serumu i
primijeniti odgovarajuće liječenje. Međutim, normalizacija poremećaja
elektrolita možda neće biti postignuta bez obustavljanja primjene
kolistimetat natrijuma.
Savjetuje se oprez kada se kolistimetat natrijum primjenjuje kod
odojčadi mlađe od 1 godine jer u tom uzrastu funkcija bubrega još nije
potpuno zrela. Osim toga, nije poznat uticaj nezrele bubrežne i
metaboličke funkcije na konverziju kolistimetat natrijuma u kolistin.
U slučaju alergijske reakcije, mora se obustaviti terapija kolistimetat
natrijumom i sprovesti odgovarajuće mjere.
Prijavljeno je da visoke koncentracije kolistina u serumu, koje bi mogle
biti povezane sa predoziranjem ili izostankom smanjenja doze kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, dovode do neurotoksičnih
efekata kao što su parestezija lica, mišićna slabost, vrtoglavica,
nerazgovjetan govor, vazomotorna nestabilnost, poremećaj vida,
konfuzija, psihoza i apneja. Potrebno je pratiti moguću pojavu
perioralne parestezije i parestezije u ekstremitetima, koje su znakovi
predoziranja (vidjeti dio 4.9).
Poznato je da kolistin smanjuje presinaptičko oslobađanje acetilholina
na neuromišićnoj sinapsi, zbog čega se kod pacijenata sa miastenijom
gravis mora primjenjivati uz najveći oprez i samo ako je to neophodno.
Nakon intramuskularne primjene kolistimetat natrijuma prijavljen je
respiratorni arest. Oštećenje funkcije bubrega povećava mogućnost pojave
apneje i neuromuskularne blokade nakon primjene kolistimetat natrijuma.
Kolistimetat natrijum se mora primjenjivati uz poseban oprez kod
pacijenata sa porfirijom.
Kod gotovo svih antibakterijskih ljekova prijavljeni su kolitis i
pseudomembranozni kolitis povezani sa primjenom antibiotika, pa se mogu
javiti i kod primjene kolistimetat natrijuma. Njihova ozbiljnost se može
kretati u rasponu od blage do opasne po život. Važno je razmotriti tu
dijagnozu kod pacijenata kod kojih se tokom ili nakon primjene kolistina
pojavi dijareja (vidjeti dio 4.8). Potrebno je razmotriti prekid
terapije i primjenu specifične terapije za Clostridium difficile. Ne
smiju se primjenjivati ljekovi koji inhibiraju peristaltiku.
Intravenski primijenjen kolistimetat natrijum ne prolazi kroz
krvno-moždanu barijeru u klinički značajnoj mjeri. Intratekalna ili
intraventrikularna primjena kolistimetat natrijuma u terapiji
meningitisa nije sistematski istražena u kliničkim ispitivanjima i
podržavaju je samo prikazi slučajeva. Podaci koji podržavaju doziranje
su vrlo ograničeni. Najčešće primijećena neželjena reakcija tokom
primjene kolistimetat natrijuma je aseptični meningitis (videti dio
4.8).
Sadržaj natrijuma
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po bočici, pa se
może reći da je praktično bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Potreban je poseban oprez kada se intravenski kolistimetat natrijum
primjenjuje istovremeno sa potencijalno nefrotoksičnim ili
neurotoksičnim ljekovima.
Potreban je oprez kod istovremene primjene sa drugim formulacijama
kolistimetat natrijuma jer su iskustva malobrojna, a postoji mogućnost
aditivne toksičnosti.
Nijesu rađena ispitivanja interakcija in vivo. Mehanizam konverzije
kolistimetat natrijuma u aktivnu supstancu kolistin nije okarakterisan.
Mehanizam klirensa kolistina, uključujući prolaz kroz bubrege, takođe je
nepoznat. Kolistimetat natrijum ili kolistin u in vitro ispitivanjima na
ljudskim hepatocitima nijesu indukovali aktivnost nijednog ispitanog
enzima P450 (CYP) (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 3A4/5).
Kada se lijek Colistin Norma primjenjuje istovremeno sa drugim ljekovima
za koje se zna da inhibiraju ili indukuju enzime koji metabolišu
ljekove, ili ljekovima koji su poznati supstrati za bubrežne
transportere, potrebno je uzeti u obzir mogućnost interakcije između tih
ljekova.
Zbog dejstva kolistina na oslobađanje acetilholina, nedepolarizujući
mišićni relaksansi se kod pacijenata koji primaju kolistimetat natrijum
moraju primjenjivati uz oprez, jer bi njihovi efekti mogli biti
produženi (vidjeti dio 4.4).
Kod istovremene primjene kolistimetat natrijuma sa makrolidima kao što
su azitromicin i klaritromicin, ili sa fluorohinolonima, kao što su
norfloksacin i ciprofloksacin, potreban je oprez kod pacijenata sa
miastenijom gravis (vidjeti dio 4.4).
Treba izbjegavati istovremenu primjenu kolistimetat natrijuma sa drugim
ljekovima koji imaju neurotoksični i/ili nefrotoksični potencijal. Ovo
uključuje aminoglikozidne antibiotike kao što su gentamicin, amikacin,
netilmicin i tobramicin. Rizik od nefrotoksičnosti može biti povećan kod
istovremene primjene sa cefalosporinima.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Ne postoje odgovarajući podaci o primjeni kolistimetat natrijuma kod
trudnica. Studije primjene pojedinačne doze kod trudnica pokazuju da
kolistimetat natrijum prolazi placentu i može postojati rizik od
toksičnosti po fetus ako se trudnicama ponovi doziranje. Studije na
životinjama su nedovoljne u pogledu dejstva kolistimetat natrijuma na
reprodukciju i razvoj (vidjeti dio 5.3.). Kolistimetat natrijum treba
primjenjivati u trudnoći samo ako korist za majku prevazilazi
potencijalni rizik za fetus.
Dojenje
Kolistimetat natrijum se izlučuje u majčino mlijeko. Kolistimetat
natrijum treba primjenjivati kod dojilja samo kada za to postoji jasna
potreba.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Tokom terapije lijekom Colistin Norma mogu se javiti simptomi
neurotoksičnosti lijeka kao što su vrtoglavica, konfuzija i poremećaj
vida. Pacijente treba upozoriti da ne upravljaju vozilima i ne rukuju
mašinama ukoliko se ovi simptomi pojave.
4.8. Neželjena dejstva
Sistemska primjena
Vjerovatnoća pojave neželjenih dejstava može biti povezana sa godinama
starosti pacijenta, njegovom funkcijom bubrega i opštim stanjem.
Kod pacijenata sa cističnom fibrozom neurološki događaji su prijavljeni
kod 27% pacijenata. Oni su generalno blagi i povlače se tokom ili ubrzo
nakon prestanka terapije.
Neurotoksičnost može biti povezana sa predoziranjem, neodgovarajućim
smanjivanjemdoze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, i
istovremenom primjenom drugih ljekova koji vrše neuromuskularnu blokadu
ili koji ispoljavaju slično neurološko dejstvo. Smanjenje doze može
ublažiti simptome neurotoksičnosti. Neurotoksični efekti mogu
uključivati apneju, prolazni senzorni poremećaj (kao što su parestezija
lica i nesvjestica) i rijetko vazomotornu nestabilnost, nerazgovjetan
govor, poremećaj vida, konfuziju ili psihozu.
Prijavljena su neželjena dejstva na funkciju bubrega, koja se obično
javljaju nakon primjene viših doza nego što je preporučeno kod
pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega ili nesmanjivanjem doze kod
pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, ili istovremenom primjenom
drugih ljekova koji ispoljavaju nefrotoksično dejstvo. Ovi efekti obično
nestaju nakon prekida terapije.
Prijavljeni su slučajevi pojave pseudo-Bartter-ovog sindroma nakon
intravenske primjene kolistimetat natrijuma, sa nepoznatom učestalošću
(vidjeti dio 4.4).
Kod pacijenata sa cističnom fibrozom koji su liječeni u okviru
preporučenih doznih granica, nefrotoksičnost se rijetko javlja (manje od
1% pacijenata). Kod ozbiljnih hospitalizovanih pacijenata bez cistične
fibroze, znaci nefrotoksičnosti su se ispoljili kod približno 20%
pacijenata.
Prijavljene su reakcije preosjetljivosti koje uključuju raš kože i
groznicu. Ukoliko se one jave treba prekinuti terapiju ovim lijekom.
Može se pojaviti i lokalna iritacija na mjestu primjene lijeka.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[A qr code on a white background AI-generated content may be incorrect.]
4.9. Predoziranje
Predoziranje može rezultirati neuromuskularnom blokadom koja može
dovesti do slabosti mišića, apneje i mogućeg respiratornog zastoja.
Predoziranje takođe može uzrokovati akutnu bubreženu insuficijenciju
koja se karakteriše smanjenim izlučivanjem urina i povećanjem serumskih
koncentracija azota iz uree i kreatinina.
Ne postoji specifični antidot, predoziranje se tretira suportivnom
terapijom. Može se probati sa mjerama koje povećavaju stepen eliminacije
kolistina kao što su npr. diureza manitolom, produžena hemodijaliza ili
peritonealna dijaliza, ali njihova efikasnost nije poznata.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski ljekovi za sistemsku primjenu;
polimiksini
ATC kod: J01XB01
Mehanizam dejstva
Kolistin je ciklični polipeptidni antibiotik koji pripada grupi
polimiksina. Polimiksinski anibiotici djeluju tako što oštećuju ćelijske
membrane, a rezultati tog fiziološkog efekta su smrtonosni za bakteriju.
Polimiksini su selektivni za aerobne Gram-negativne bakterije koje imaju
hidrofobnu spoljašnju membranu.
Rezistencija
Rezistencija bakterija se karakteriše modifikacijom fosfatne grupe na
lipopolisaharidu koji se supstituiše sa etanolaminom ili
aminoarabinozom. Prirodno rezistentne Gram-negativne bakterije kao što
su Proteus mirabilis i Burkholderia cepacia pokazuju kompletnu
supstituciju njihovog lipidnog fosfata sa etanolaminom ili
aminoarabinozom.
Može se očekivati unakrsna rezistencija između kolistina (polimiksin E)
i polimiksina B. S obzirom na to da je mehanizam dejstva polimiksina
drugačiji od ostalih antibiotika, rezistencija na kolistin i polimiksin
gore navedenim mehanizmom se ne očekuje kao rezultat rezistencije na
druge klase antibiotika.
Farmakokinetički/farmakodinamski odnos
Prijavljeno je da je baktericidni učinak polimiksina na osjetljive
bakterije zavisan od koncentracije. Smatra se da je fPIK/MIK u
korelaciji s kliničkom efikasnošću.
Granične vrijednosti prema EUCAST-u
------------------------------------------------------------------------
EUCAST granične vrijednosti Osjetljiv (S) Rezistentan
(R)^(a)
--------------------------------- ---------------------- ---------------
Acinetobacter S≤2 R>2
Enterobacteriaceae S≤2 R>2 mg/l
Pseudomonas spp. S≤4 R>4 mg/l
------------------------------------------------------------------------
^(a) Granične vrijednosti se odnose na dozu od 2-3 M i.j. x 3. Može biti
potrebna udarna doza (9 M i.j.).
Osjetljivost
Prevalenca stečene rezistencije može varirati geografski i varirati
tokom vremena za izabranu vrstu, te su poželjne lokalne informacije o
rezistenciji, naročito kada je u pitanju liječenje teških infekcija. Po
potrebi, može se zatražiti mišljenje stručnjaka kada je lokalna
prevalenca rezistencije takva da je efikasnost primjene agensa kod nekih
tipova infekcija pod znakom pitanja.
+-----------------------------------------------------------------------+
| Uobičajeno osjetljive vrste |
+=======================================================================+
| Acinetobacter baumannii |
| |
| Haemophilus influenzae |
| |
| Klebsiella spp. |
| |
| Pseudomonas aeruginosa |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Vrste kod kojih stečena rezistencija može da predstavlja problem |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Stenotrophomonas maltophilia |
| |
| Achromobacter xylosoxidans (ranije poznat kao Alcaligenes |
| xylosoxidans) |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Inherentno rezistentni organizmi |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Burkholderia cepacia i slične vrste |
| |
| Proteus species |
| |
| Providencia species |
| |
| Serratia species |
+-----------------------------------------------------------------------+
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Informacije o farmakokinetici kolistimetat-natrijuma i kolistina su
ograničene. Postoje naznake da se farmakokinetika kod kritičnih
pacijenata razlikuje od one kod pacijenata sa manje teškim fiziološkim
poremećajima, kao i one kod zdravih dobrovoljaca. Sljedeći podaci se
zasnivaju na ispitivanjima u kojima su se koncentracije
kolistimetat-natrijuma/kolistina u plazmi određivale HPLC metodom.
Nakon infuzije kolistimetat-natrijuma, neaktivan oblik se pretvara u
aktivan kolistin. Pokazalo se da se maksimalne koncentracije kolistina u
plazmi mogu dostići i do 7 sati kasnije nakon primjene
kolistimetat-natrijuma kod kritičnih pacijenata.
Kod zdravih osoba nema značajne resorpcije iz gastrointestinalnog
trakta.
Distribucija
Volumen distribucije kolistina kod zdravih dobrovoljaca je nizak i
približno odgovara ekstracelularnoj tečnosti (ECF). Volumen distribucije
značajno je povećan kod kritičnih pacijenata. Vezivanje za proteine je
umjereno, a smanjuje se pri višim koncentracijama. Ako nema upale
moždanih ovojnica, penetracija u cerebrospinalnu tečnost (CSF) je
minimalna, ali se u slučaju upale moždanih ovojnica povećava.
Kolistimetat-natrijum i kolistin pokazuju linearnu farmakokinetiku u
klinički relevantnom rasponu doza.
Eliminacija
Procjenjuje se da se kod zdravih ispitanika približno 30%
kolistimetat-natrijuma konvertuje u kolistin; njegov klirens zavisi od
klirensa kreatinina, a kako se funkcija bubrega smanjuje, veći deo
kolistimetat-natrijuma se konvertuje u kolistin. Kod pacijenata sa vrlo
slabom funkcijom bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min), obim
konverzije može dostići čak 60 do 70%. Kolistimetat-natrijum se pretežno
eliminiše putem bubrega glomerularnom filtracijom. Kod zdravih
ispitanika se izlučuje 60% do 70% kolistimetat-natrijuma u
neizmijenjenom obliku urinom tokom 24 sata.
Eliminacija aktivnog kolistina nije u potpunosti okarakterisana.
Kolistin prolazi opsežnu reapsorpciju u bubrežnim tubulima, pa se može
ukloniti nebubrežnim procesima ili metabolizmom bubrega, pri čemu je
moguća kumulacija u bubrezima. Klirens kolistina smanjen je u slučaju
oštećenja funkcije bubrega, što može biti posljedica povećane konverzije
kolistimetat-natrijuma.
Prijavljeno je da poluvrijeme eliminacije kolistina kod zdravih
ispitanika iznosi približno 3 sata, a kod pacijenata sa cističnom
fibrozom približno 4 sata, uz ukupan klirens od približno 3 l/sat.
Prijavljeno je i da se kod kritičnih pacijenata poluvrijeme eliminacije
produžava na približno 9-18 sati.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Podaci o potencijalnoj genotoksičnosti su ograničeni, a podaci o
karcinogenosti kolistimetat natrijuma nedostaju. Pokazalo se da
kolistimetat natrijum indukuje hromozomske aberacije kod ljudskih
limfocita, in vitro. Ovo dejstvo može biti povezano sa smanjenjem
mitotičkog indeksa, što je takođe primijećeno.
Studije reproduktivne toksičnosti nad pacovima i miševima ne ukazuju na
teratogene osobine. Međutim, kolistimetat natrijum koji je davan
kunićima intramuskularno tokom organogeneze u dozi od 4,15 i 9,3 mg/kg
rezultirao je talipes varus-om kod 2,6 odnosno 2,9% fetusa. Ove doze
iznose 0,5 i 1,2 puta maksimalne dnevne doze kod ljudi. Uz to, povećana
resorpcija se javila na 9,3 mg/kg.
Nema drugih pretkliničkih bezbjednosnih podataka od značaja koji bi bili
dodatak bezbjednosnim podacima dobijenim od pacijenata koji su bili
izloženi kolistimetat natrijumu i koji već nijesu uključeni u druge
djelove ovog sažetka karakteristika lijeka.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Lijek ne sadrži pomoćne supstance.
6.2. Inkompatibilnosti
Treba izbjegavati miješanje rastvora kolistimetat natrijuma sa drugim
infuzijama/injekcijama.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
Rekonstruisani rastvor:
Hidroliza kolistimetata se značajno povećava kada se rekonstituiše i
razblaži ispod kritične koncentracije micela, oko 80000 i.j. po ml.
Rastvor ispod ove koncentracije treba odmah iskoristiti.
Za rastvore za bolus injekciju, potvrđena je hemijska i fizička
stabilnost rekonstituisanog rastvora u originalnoj bočici, koncentracije
≥80000 i.j./ml, 24 sata na temperaturi od 2°C do 8 °C.
S mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba primijeniti odmah nakon
pripreme za upotrebu, osim ako način
otvaranja/rekonstitucije/razblaživanja ne isključuje rizik od
mikrobiološke kontaminacije. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i
uslovi čuvanja prije upotrebe su odgovornost korisnika.
Rastvore za infuziju, koji su razrijeđeni više od originalne zapremine
i/ili sa koncentracijom
< 80000 i.j./ml, treba odmah iskoristiti.
Za rastvore za intratekalnu i intraventrikularnu primjenu treba odmah
koristiti rekonstituisan lijek.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C.
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je bočica od stakla (tip I) zapremine 10 ml
zatvorena sivim gumenim čepom (20mm) od silikonizovane hlorbutil gume
preko koga se nalazi aluminijumski prsten sa crvenim poklopcem od
polipropilena (flip-off).
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1
bočica i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Priprema rastvora za bolus injekciju:
Sadržaj bočice rekonstituisati sa najviše 10 ml vode za injekcije ili
0,9% natrijuma hlorida.
Priprema rastvora za infuziju:
Sadržaj rekonstituisane bočice se može razblažiti, obično sa 50 ml 0.9%
natrijuma hlorida.
Kada se koristi intratekalno i intraventrikularno, primijenjeni volumen
ne treba da prelazi 1 ml (rekonstituisana koncentracija 125000 i.j./ml).
Izgled rekonstituisanog rastvora: bistar rastvor.
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima. Svu
neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/25/1947 – 2565
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
29.04.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2025. godine