Clozapine uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Clozapine Remedica, 25 mg, tableta
Clozapine Remedica, 100 mg, tableta
INN: klozapin
Lijek Clozapine Remedica može da izazove agranulocitozu. Primjenu lijeka
treba ograničiti na pacijente:
- sa šizofrenijom, koji ne odgovaraju na primjenu ili ne podnose
antipsihotičke ljekove, ili sa psihozom kod Parkinsonove bolesti kada
druge terapijske strategije nijesu bile uspješne (pogledati dio 4.1)
- koji imaju normalne inicijalne nalaze leukocita [broj leukocita ≥
3500/mm³ (3,5x10⁹/l) i apsolutni broj neutrofila ≥ 2000/mm³
(2,0x10⁹/l)], i
- kod kojih se regularno određivanje leukocita i apsolutnog broja
neutrofila može sprovesti na sljedeći način: jednom nedjeljno tokom
prvih 18 nedjelja terapije, i najmanje jednom na svake 4 nedjelje
tokom cjelokupnog narednog perioda liječenja. S praćenjem mora da se
nastavi tokom cjelokupnog liječenja i tokom 4 nedjelje nakon
kompletnog obustavljanja klozapina.
Potrebno je da se ljekar koji propisuje klozapin u potpunosti pridržava
bezbjednosnih mjera koje se zahtijevaju. U toku svake konsultacije,
potrebno je podsjećati pacijenta koji prima klozapin da odmah stupi u
kontakt sa svojim ljekarom u slučaju početka razvijanja bilo kakvog
oblika infekcije. Posebnu pažnju treba obratiti na tegobe slične gripu,
kao što su groznica ili grlobolja, kao i na druge znake infekcije, koji
mogu da ukažu na neutropeniju (pogledati dio 4.4)
Izdavanje klozapina mora da bude pod striktnim medicinskim nadzorom, u
skladu sa zvaničnim preporukama (pogledati dio 4.4)
Miokarditis
Primjena klozapina je povezana sa povećanjem rizika od miokarditisa,
koji je, u rijetkim slučajevima, bio fatalan. Povećanje rizika od
miokarditisa je naizraženije u toku prva 2 mjeseca terapije. Fatalni
slučajevi kardiomiopatije su takođe rijetko zabilježeni (pogledati dio
4.)
Na miokarditis ili kardiomiopatiju treba posumnjati kod pacijenata koji
dožive perzistentnu tahikardiju u mirovanju, naročito tokom prva dva
mjeseca terapije, i/ili palpitacije, aritmije, bol u grudima i ostale
znakove i simptome srčane insuficijencije (npr. neuobičajen zamor,
dispnea, tahipnea) ili simptome koji ukazuju na infarkt miokarda
(pogledati dio 4.4).
Ako se sumnja na miokarditis ili kardiomiopatiju, terapiju lijekom
Clozapine Remedica treba odmah prekinuti a pacijenta odmah uputiti
kardiologu (pogledati dio 4.4).
Kod pacijenata kod kojih se razvije miokarditis ili kardiomiopatija
indukovana klozapinom ne treba ponovo primjenjivati klozapin (pogledati
djelove 4.3 i 4.4).
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Clozapine Remedica, 25 mg, tableta
Jedna tableta sadrži 25 mg klozapina.
Ekscipijens sa potvrđenim dejstvom: Jedna tableta sadrži 23.87 mg
laktoza monohidrata.
Clozapine Remedica, 100 mg, tableta
Jedna tableta sadrži 100 mg klozapina.
Ekscipijens sa potvrđenim dejstvom: Jedna tableta sadrži 95.5 mg laktoza
monohidrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Clozapine Remedica, 25 mg, tableta
Okrugla tableta žute boje sa podionom crtom na jednoj strani.
Clozapine Remedica, 100 mg, tableta
Okrugla tableta žute boje sa unakrsnom podionom crtom na jednoj strani.
Tablete se mogu podijeliti na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Liječenje shizofrenije rezistentne na terapiju
Klozapin je indikovan kod pacijenata sa šizofrenijom koji su rezistentni
na terapiju, i kod pacijenata sa šizofrenijom koji na druge
antipsihotičke ljekove, uključujući atipične antipsihotike imaju
ozbiljna neurološka neželjena dejstva rezistentna na simptomatsku
terapiju.
Rezistencija na liječenje se definiše kao izostanak zadovoljavajućeg
kliničkog poboljšanja uprkos primjeni odgovarajućih doza najmanje dva
različita antipsihotička lijeka, uključujući jedan atipični
antipsihotik, propisana za odgovarajući period primjene.
Psihoza kod Parkinsonove bolesti
Klozapin je takođe indikovan kod psihotičkih poremećaja koji se javljaju
tokom Parkinsonove bolesti, u slučajevima kada standardna terapija nije
bila uspješna.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Doziranje se mora prilagođavati individualno. Kod svakog pacijenta treba
primjenjivati najmanju efektivnu dozu. Za doze koje se ne mogu postići,
ili ih nije praktično postići, sa jednom jačinom, dostupne su druge
jačine ovog lijeka. Potrebna je oprezna titracija i raspored doziranja u
podijeljenim dozama kako bi se rizici od hipertenzije, konvulzija i
sedacije sveli na najmanju moguću mjeru.
Uvođenje terapije klozapinom treba ograničiti na pacijente koji imaju
broj leukocita ≥ 3500/mm³ (3,5x10⁹/l) i apsolutni broj neutrofila ≥
2000/mm³ (2,0x10⁹/l), u okviru standardizovanih normalnih granica.
Prilagođavanje doze je indikovano kod pacijenata koji istovremeno
primaju ljekove koji stupaju u farmakodinamske i farmakokinetičke
interakcije sa klozapinom, kao što su benzodiazepini ili selektivni
inhibitori preuzimanja serotonina (pogledati dio 4.5)
Prelazak sa prethodne antipsihotičke terapije na lijek Clozapine
Remedica
Generalno se preporučuje da klozapin ne treba kombinovati sa drugim
antipsihoticima. Kada je potrebno uvođenje klozapina kod pacijenta koji
već prima oralnu antipsihotičku terapiju, preporučuje se prethodno
obustavljanje drugog antipsihotika postepenim smanjivanjem doze.
Preporučuje se sljedeće doziranje:
Pacijenti sa šizofrenijom rezistentnom na terapiju
Početna doza:
Prvog dana se primjenjuje 12,5 mg jednom ili dvaput, a zatim 25 mg
jednom ili dva puta dnevno, drugog dana. Ako se dobro podnosi, dnevna
doza se zatim može postepeno povećavati za 25 do 50 mg, u cilju
postizanja doznog nivoa do 300 mg/dan u okviru 2 do 3 nedjelje terapije.
Nakon toga, ukoliko je potrebno, dnevna doza se može dalje povećavati za
50 do 100 mg, u intervalima od pola nedjelje ili, bolje, jedne nedjelje.
Raspon terapijskih doza:
Kod većine pacijenata, antipsihotička efikasnost se može očekivati sa
200 do 450 mg/dan, primjenjeno u podjeljenim dozama. Ukupna dnevna doza
se može podijeliti neravnomjerno, sa većim dijelom doze primijenjenim
pred spavanje.
Maksimalna doza:
Za postizanje pune terapijske koristi, malom broju pacijenata mogu biti
neophodne veće doze, kada je dozvoljeno oprezno povećavanje doze (bez
premašivanja 100 mg) sve do 900 mg/dan. Treba imati u vidu mogućnost
češće pojave neželjenih reakcija (posebno konvulzija) koje se javljaju
pri primjeni doza većih od 450 mg/dan.
Doza održavanja:
Nakon dostizanja maksimalne terapijske koristi, mnogi pacijenti se mogu
efektivno održavati na nižim dozama. Preporučuje se pažljiva nishodna
titracija. Terapija treba da se održava tokom najmanje 6 mjeseci. Ako
dnevne doze ne prelaze 200 mg, primjena jedne dnevne doze, uveče, može
da bude odgovarajuća.
Završetak terapije:
U slučaju planiranog okončanja liječenja klozapinom, preporučuje se
postepeno smanjenje doze tokom perioda od 1 do 2 nedjelje. Ako je
potreban nagli prekid, potrebno je pažljivo pratiti pacijenata zbog
pojave simptoma obustave (pogledati dio 4.4).
Ponovno uvođenje terapije:
Kod pacijenata kod kojih je interval od posljednje doze duži od 2 dana,
terapiju treba ponovo otpočeti dozom od 12,5 mg jedanput ili dvaput
prvog dana. Ako se ova doza dobro podnosi, moguće je brže titriranje
doze do terapijskog nivoa nego što se preporučuje za inicijalno uvođenje
lijeka. Međutim, kod pacijenata koji su prethodno doživeli respiratorni
ili srčani zastoj u toku inicijalnog doziranja (pogledati dio 4.4), ali
je zatim bilo moguće uspješno titriranje do terapijske doze, ponovljenu
titraciju treba sprovesti sa izuzetnim oprezom.
Psihotički poremećaji koji se javljaju u toku Parkinsonove bolesti, u
slučajevima kada je standardna terapija bila neuspješna
Početak terapije
Početna doza ne smije da pređe 12,5 mg/dan, primijenjeno uveče. Naredno
povećavanje doze mora da bude za 12,5 mg, sa maksimalno dva povećanja u
toku jedne nedjelje, do maksimalno 50 mg, doze koja se ne može dostići
prije kraja druge nedjelje. Ukoliko je moguće, ukupnu dnevnu dozu treba
primjeniti kao pojedinačnu dozu uveče.
Raspon terapijskih doza:
Srednja efektivna doza je obično između 25 i 37,5 mg/dan. U slučaju da
terapija sa dozom od 50 mg tokom najmanje jedne nedjelje ne uspije da
ostvari zadovoljavajući terapijski odgovor, doza se može pažljivo
povećavati za 12,5 mg nedjeljno.
Maksimalna doza:
Doza od 50 mg/dan može da se prekorači samo u izuzetnim slučajevima, a
maksimalna doza od 100 mg/dan se ne smije nikada prekoračiti.
Povećavanje doze treba ograničiti ili izbjeći u slučaju pojave
ortostatske hipotenzije, pretjerane sedacije ili konfuzije. Tokom prvih
nedjelja terapije je potrebno praćenje krvnog pritiska.
Doza održavanja:
Kada se postigla kompletna remisija psihotičkih simptoma u toku najmanje
2 nedjelje, moguće je pojačanje anti-parkinsonske terapije, ukoliko je
to indikovano na osnovu motornog statusa pacijenta. Ako ovakav pristup
dovede do ponovne pojave psihotičkih simptoma, moguće je povećanje doze
klozapina za 12,5 mg nedjeljno, do maksimuma od 100 mg/dan, primjenjeno
u jednoj ili dvije podijeljene doze (pogledati iznad).
Završetak terapije
Preporučuje se postepeno smanjivanje doze u koracima od 12,5 mg u
periodu od najmanje jedne nedjelje, a po mogućnosti dvije nedjelje.
Terapija se mora momentalno obustaviti u slučaju neutropenije ili
agranulocitoze, kako je navedeno u dijelu 4.4. U takvoj situaciji, od
suštinskog značaja je pažljivo psihijatrijsko praćenje, budući da se
simptomi mogu brzo vratiti.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Pacijenti s oštećenjem funkcije jetre moraju oprezno uzimati klozapin,
uz redovno praćenje testova funkcije jetre (pogledati dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Nijesu sprovedena ispitivanja na pedijatrijskoj populaciji. Bezbjednost
primjene i efikasnost klozapina kod djece i adolescenata mlađih od 16
godina nijesu još utvrđeni. Klozapin se ne smije primjenjivati u ovoj
popuaciji dok ne budu dostupni dodatni podaci.
Pacijenti uzrasta 60 i više godina
Preporučuje se uvođenje terapije izrazito niskom dozom (12,5 mg jedanput
u toku prvog dana), uz naknadna postupna povećanja doze ograničena na 25
mg/dan.
Način primjene:
Za oralnu upotrebu.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koji od ekscipijenasa
navedenih u dijelu 6.1
- Pacijenti koji se ne mogu podvrgavati stalnim analizama krvi.
- Toksična ili idiosinkrazijska granulocitopenija/agranulocitoza u
anamnezi (sa izuzetkom granulocitopenije/agranulocitoze izazvane
prethodnom hemioterapijom.
- Agranulocitoza izazvana klozapinom u anamnezi.
- Terapija klozapinom ne smije da se uvodi istovremeno sa ljekovima za
koje je poznato da imaju značajan potencijal izazivanja
agranulocitoze; Istovremena primjena depo antipsihotika se ne
preporučuje.
- Oštećenje funkcije koštane srži.
- Nekontrolisana epilepsija.
- Alkoholna i druge toksične psihoze, intoksikacija ljekovima, komatozna
stanja.
- Cirkulatorni kolaps i/ili depresija CNS-a, bez obzira na uzrok.
- Teški bubrežni ili srčani poremećaji (npr. miokarditis).
- Aktivna bolest jetre povezana sa mučninom, anoreksijom ili žuticom;
progresivna bolest jetre, insuficijencija jetre.
- Paralitički ileus.
4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Agranulocitoza
Lijek Clozapine Remedica može da izazove agranulocitozu. Učestalost
agranulocitoze i stope smrtnosti kod pacijenata kod kojih se razvije
agranulocitoza izraženo su smanjeni od uvođenja praćenja broja leukocita
i apsolutnog broja neutrofila. Sljedeće mjere opreza su shodno tome
obavezne i treba ih sprovoditi u skladu sa zvaničnim preporukama.
Usljed rizika povezanih sa klozapinom, primjenu lijeka treba ograničiti
na pacijente kod kojih je terapija indikovana na način naveden u dijelu
4.1. i:
- koji imaju normalne inicijalne nalaze leukocita [broj leukocita ≥
3500/mm³ (3,5x10⁹/l) i apsolutni broj neutrofila ≥ 2000/mm³
(2,0x10⁹/l)], i
- kod kojih se regularna provjera broja leukocita i apsolutnog broja
neutrofila može sprovesti jednom nedjeljno tokom prvih 18 nedjelja
terapije, i najmanje jednom na svake 4 nedjelje tokom celokupnog
narednog perioda liječenja. S praćenjem mora da se nastavi tokom
cjelokupnog liječenja i tokom 4 nedjelje nakon kompletnog
obustavljanja klozapina.
Prije uvođenja klozapina u terapiju, od pacijenata treba uzeti krv na
analizu (pogledati „agranulocitoza“), uzeti anamnezu i uraditi fizikalni
pregled. Pacijente sa bolestima srca u anamnezi ili abnormalnim srčanim
nalazom na fizikalnom pregledu treba uputiti specijalisti na dalja
ispitivanja, koja mogu da uključe EKG, i takve pacijente treba liječiti
samo ako očekivana koristi jasno premašuje rizike (pogledati dio 4.3).
Ljekar koji propisuje lijek treba da razmotri snimanje EKG-a prije
terapije.
+-----------------------------------------------------------------------+
| Ljekari koji propisuju lijek treba da se u potpunosti pridržavaju |
| zahtijevanih mjera bezbjednosti. |
| |
| Prije uvođenja terapije, ljekari moraju da budu sigurni, najbolje što |
| mogu da saznaju, da pacijent nije prethodno doživio neželjenu |
| hematološku reakciju na klozapin koja je zahtijevala obustavljanje |
| lijeka. Ne treba propisivati recepte za periode duže od intervala |
| između dvije analize krvi. |
| |
| Neposredno obustavljanje klozapina je neophodno ukoliko je ili broj |
| leukocita manji od 3000/mm³ (3,0x10⁹/l) ili apsolutni broj neutrofila |
| manji od 1500/mm³ (1,5x10⁹/l), u bilo kom trentuku tokom terapije |
| klozapinom. Pacijenti kod kojih je lijek Clozapine Remedica |
| obustavljen usljed deficijencije bilo leukocita bilo apsolutnog broja |
| neutrofila ne smiju biti ponovno izlagani klozapinu. |
| |
| U toku svake posjete, potrebno je podsjećati pacijenta koji prima |
| klozapin da odmah stupi u kontakt sa svojim ljekarom u slučaju |
| početka razvijanja bilo kakvog oblika infekcije. Posebnu pažnju treba |
| obratiti na tegobe slične gripu, kao što je groznica ili bol u grlu, |
| kao i na druge znake infekcije, koji mogu da ukažu na neutropeniju. |
| Pacijente i njihove njegovatelje treba obavijestiti da, u slučaju |
| bilo kog od ovih simptoma, treba odmah uraditi laboratorijsku analizu |
| krvi. Propisavač lijeka se podstiče da rezultate analize krvi za sve |
| pacijente arhivira, kao i da preduzme sve neophodne korake kako bi se |
| spriječilo da pacijent bude ponovo liječen ovim lijekom. |
| |
| Pacijente sa primarnim poremećajima kostne srži u anamnezi treba |
| liječiti klozapinom samo ukoliko korist prevazilazi rizik. Prije |
| uvođenja klozapina, ove pacijente treba pažljivo da ispita hematolog. |
| |
| Pacijente koji imaju nizak broj leukocita usljed benigne etničke |
| neutropenije treba posebno razmotriti, i kod njih se klozapin može |
| uvesti nakon dobijanaja saglasnosti hematologa. |
+=======================================================================+
Praćenje broja leukocita i apsolutnog broja neutrofila
U okviru 10 dana prije otpočinjanja terapije klozapinom treba odrediti
broj leukocita i diferencijalnu krvnu sliku, kako bi se obezbijedilo da
samo pacijenti sa normalnim brojem leukocita i apsolutnim brojem
neutrofila [broj leukocita ≥ 3500/mm³ (3,5x10⁹/l) i apsolutni broj
neutrofila ≥ 2000/mm³ (2,0x10⁹/l)] dobijaju lijek. Nakon uvođenja
terapije broj leukocita i apsolutni broj neutrofila se moraju pratiti
jednom nedjeljno tokom prvih 18 nedjelja terapije, i najmanje jednom na
svake 4 nedjelje tokom cjelokupnog narednog perioda liječenja.
S praćenjem se mora nastaviti tokom cjelokupnog liječenja i tokom 4
nedjelje nakon kompletnog obustavljanja klozapina, ili do postizanja
hematološkog oporavka (vidjeti ispod Smanjenje leukocita/apsolutnog
broja neutrofila). U toku svake konsultacije, potrebno je podsjećati
pacijenta koji prima klozapin da odmah stupi u kontakt sa svojim
ljekarom u slučaju bilo kakvog oblika infekcije, groznice, bola u grlu
ili drugih simptoma sličnih gripu. Ako se jave simptomi ili znakovi
infekcije, treba odmah odrediti broj leukocita i diferencijalnu krvnu
sliku.
Smanjenje broja leukocita i neutrofila
Ako tokom primjene klozapina dođe do smanjenja broja leukocita na nivo
između 3500/mm³ (3,5x10⁹/l) 3000/mm³ (3,0x10⁹/l), ili apsolutnog broja
neutrofila na nivo između 2000/mm³ (2,0x10⁹/l) i 1500/mm³ (1,5x10⁹/l),
potrebno je sprovoditi hematološko praćenje najmanje dva puta nedjeljno,
sve dok se broj leukocita i apsolutni broj neutrofila ne stabilizuju u
rasponu 3000-3500/mm³ (3,0-3,5x10⁹/l), odnosno 1500-2000/mm³
(1,5-2,0x10⁹/l), ili više.
Momentalno obustavljanje klozapina je neophodno ukoliko je ili broj
leukocita manji od 3000/mm³ (3,0x10⁹/l) ili apsolutni broj neutrofila
manji od 1500/mm³ (1,5x10⁹/l), u bilo kom trenutku tokom terapije
klozapinom. Nakon toga treba svakodnevno određivati broj leukocita i
diferencijalnu krvnu sliku, i kod pacijenta pratiti pojavu simptoma
sličnih gripu ili drugih simptoma koji ukazuju na infekciju. Preporučuje
se potvrđivanje hematoloških vrijednosti određivanjem krvne slike dva
dana zaredom; međutim, primjenu lijeka Clozapine Remedica treba
obustaviti odmah nakon prvog niskog rezultata.
Nakon obustavljanja klozapina, zahtijeva se sljedeće hematološko
praćenje do postizanja hematološkog oporavka:
+:-----------------+:-----------------+:----------------------------------+
| Brojanje krvih ćelija | Potrebna akcija |
| | |
| | |
+------------------+------------------+-----------------------------------+
| leukociti/mm³ | neutrofili/mm³ | |
| (/l) | (/l) | |
+------------------+------------------+-----------------------------------+
| ≥3500 (≥3,5x10⁹) | ≥2000 (≥2,0x10⁹) | Nastaviti terapiju klozapinom |
+------------------+------------------+-----------------------------------+
| Između ≥3000 i | Između ≥1500 i | Nastaviti terapiju klozapinom i |
| <3500 (≥3,0x10⁹ | <2000 (1,5x10⁹ | uzorkovati krv dvaput nedjeljno |
| i <3,5x10⁹) | -2,0x10⁹) | do stabilizacije ili porasta |
| | | broja ćelija |
+------------------+------------------+-----------------------------------+
| <3000 (<3,0x10⁹) | <1500 (<1,5x10⁹) | Odmah obustaviti primjenu |
| | | klozapina, uzorkovati krv |
| | | svakodnevno do povlačenja |
| | | hematološke abnormalnosti, |
| | | pratiti pojavu infekcije. Ne |
| | | izlagati ponovo pacijenta |
| | | klozapinu. |
+------------------+------------------+-----------------------------------+
Ako je obustavljena primjena klozapina, a dođe do daljeg pada broja
leukocita na ispod 2000/mm³ (2,0x10⁹/l), ili pada apsolutnog broja
neutrofila na ispod 1000/mm³ (1,0x10⁹/l), kontrolom ovog stanja mora da
upravlja iskusan hematolog.
Obustavljanje terapije zbog hematoloških razloga
Pacijenti kod kojih je primjena klozapina obustavljena usljed
deficijencije leukocita ili neutrofila (pogledati iznad) ne smiju biti
ponovo izlagani klozapinu.
Ljekar koji propisuje lijek se podstiče da održava arhivu sa rezultatima
analize krvi za sve pacijente, kao i da preduzme sve neophodne korake
kako bi se spriječilo da pacijent bude ponovo uzme lijek.
Obustavljanje terapije iz drugih razloga
Kod pacijenata koji su primali lijek Clozapine Remedica duže od 18
nedjelja, a onda je terapija prekinuta duže od 3 dana ali kraće od 4
nedjelje potrebno je nedjeljno praćenje broja leukocita i neutrofila
tokom dodatnih 6 nedjelja. Ako nema hematoloških abnormalnosti, može se
ponovo uspostaviti praćenje u intervalima koji nijesu duži od 4
nedjelje. Ukoliko je primjena klozapina bila prekinuta na 4 nedjelje ili
duže, zahtijeva se nedjeljno praćenje tokom narednih 18 nedjelja
terapije, a doza treba da se re-titrira (pogledati dio 4.2).
Druge mjere opreza
Ovaj lijek sadrži laktozu monohidrat.
Pacijenti sa rijetkim nasljednim problemima intolerancije galaktoze,
deficijencije Lapp laktaze ili glukozno- galaktoznom malapsorpcijom ne
treba da uzimaju ovaj lijek.
Eozinofilija
U slučaju eozinofilije, preporučuje se obustavljanje klozapina ukoliko
broj eozinofila poraste na više od 3000/mm³ (3,0x10⁹/l); terapiju treba
ponovo uvesti tek kada broj eozinofila padne na ispod 1000/mm³
(1,0x10⁹/l).
Trombocitopenija
U slučaju trombocitopenije, preporučuje se obustavljanje primjene
klozapina ukoliko broj trombocita padne na ispod 50000/mm³ (50x10⁹/l).
Kardiovaskularni poremećaji
Tokom primjene klozapina može da se razvije ortostatska hipotenzija, sa
sinkopom ili bez nje. Rijetko, kolaps može da bude produbljen i praćen
srčanim i/ili respiratornim zastojem. Veća je vjerovatnoća javljanja
takvih događaja ukoliko se istovremeno primjenjuju benzodiazepini ili
neki drugi psihotropni ljekovi (pogledati dio 4.5), kao i tokom
inicijalne titracije, povezano sa brzom eskalacijom doze; u vrlo
rijetkim slučajevima ovi događaji mogu da se jave nakon primjene prve
doze. Prema tome, zahtijeva se brižljiv medicinski nadzor pacijenata
koji započinju terapiju klozapinom. Tokom prvih nedjelja primjene
klozapina kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću neophodno je mjerenje
krvnog pritiska u stojećem i ležećem položaju.
Analiza baza podataka o bezbjednosti sugeriše da je primjena klozapina
povezana sa povećanjem rizika od miokarditisa, posebno tokom, ali ne i
isključivo, prva dva mjeseca terapije. Pojedini slučajevi miokarditisa
su bili fatalni.
Perikarditis/perikardna efuzija i kardiomiopatija su takođe prijavljeni
u vezi sa primjenom klozapina; ovi izveštaji su takođe uključivali
fatalne ishode. Na miokarditis ili kardiomiopatiju treba posumnjati kod
pacijenata koji imaju perzistentnu tahikardiju u mirovanju, posebno
tokom prva dva mjeseca terapije, i/ili palpitacije, aritmije, bol u
grudima i druge znake i simptome srčane insuficijencije (npr.
neobjašnjivi umor, dispneja, tahipneja), ili simptome koji oponašaju
infarkt miokarda. Drugi simptomi koji mogu dodatno biti prisutni
uključuju simptome slične gripu. Ako se sumnja na miokarditis ili
kardiomiopatiju, terapiju klozapinom treba hitno prekinuti, a pacijenta
odmah uputiti kardiologu.
Kod pacijenata sa dijagnozom kardiomiopatije dok su na terapiji
klozapinom postoji mogućnost razvoja insuficijencije mitralnog zaliska.
Insuficijencija mitralnog zaliska javila se u slučajevima
kardiomiopatije povezane sa upotrebom klozapina. Ovi slučajevi javili su
se kao umjerena ili ozbiljna mitralna regurgitacija na dvodimenzionalnoj
ehokardiografiji (2DEcho) (vidjeti dio 4.8).
Pacijente koji razviju miokarditis ili kardiomiopatiju izazvanu
klozapinom ne treba ponovo izlagati ovom lijeku.
Infarkt miokarda
Osim toga, nakon stavljanja lijeka na tržište zabilježeni su slučajevi
infarkta miokarda koji mogu imati smrtni ishod. U većini tih slučajeva
bilo je teško procijeniti uzročnu vezu zbog postojeće ozbiljne srčane
bolesti i mogućih drugih uzroka.
Produženje QT intervala
Kao i sa drugim antipsihoticima, savjetuje se oprez kod pacijenata sa
poznatom kardiovaskularnom bolešću ili porodičnom istorijom produženja
QT intervala.
Kao i sa drugim antipsihoticima, potrebno je biti oprezan kada se
klozapin propisuje sa ljekovima za koje je poznato da produžavaju QT
interval.
Cerebrovaskularni neželjeni događaji
Približno 3 puta veći rizik od cerebrovaskularnih neželjenih događaja
uočen je u randomizovanim, placebom kontrolisanim kliničkim
ispitivanjima u grupi pacijenata sa demencijom liječenih atipičnim
antipsihoticima. Mehanizam tog povećanog rizika nije poznat. Ne može se
isključiti povećani rizik za druge antipsihotike ili u drugim grupama
pacijenata. Klozapin se mora oprezno primjenjivati kod pacijenata s
faktorima rizika za moždani udar.
Rizik od tromboembolije
S obzirom na to da klozapin može biti povezan sa tromboembolizmom, treba
izbjegavati imobilizaciju pacijenata.
Slučajevi venske tromboembolije (VTE) zabilježeni su kod primjene
antipsihotika. Budući da pacijenti liječeni antipsihoticima često imaju
stečene faktore rizika za VTE, potrebno je identifikovati sve moguće
faktore rizika za VTE prije i tokom liječenja klozapinom i preduzeti
preventivne mjere.
Konvulzije
Tokom primjene klozapina je potrebno blisko praćenje pacijenata sa
epilepsijom u anamnezi, budući da su prijavljivane dozno-zavisne
konvulzije. U takvim slučajevima treba smanjiti dozu (pogledati dio 4.2)
i, ukoliko je neophodno, započeti antikonvulzivnu terapiju.
Antiholinergički efekti
Lijek Clozapine Remedica ispoljava antiholinergičku aktivnost, koja može
dovesti do neželjenih efekata u cijelom organizmu. Brižljiv nadzor je
indikovan u slučaju prisustva uvećanja prostate i glaukoma zatvorenog
ugla. Vjerovatno usljed svojih antiholinergičkih osobina, klozapin je
povezivan sa različitim stepenima oštećenja peristaltike crijeva, u
rasponu od konstipacije do intestinalne opstrukcije, fekalne impakcije i
paralitičkog ileusa, megakolona, intestinalnog infarkta/ishemije
(pogledati dio 4.8). U rijetkim prilikama, ovi slučajevi su bili
fatalni. Poseban nadzor je potreban kod pacijenata koji istovremeno
uzimaju ljekove za koje se zna da mogu da izazovu konstipaciju (posebno,
one sa antiholinergičkim osobinama, kao što su neki antipsihotici,
antidepresivi i antiparkinsonici), imaju bolest debelog crijeva ili
operacije donjeg abdomena u anamnezi, budući da ove okolnosti mogu da
pogoršaju situaciju. Od vitalnog je značaja je prepoznavanje i aktivno
tretiranje konstipacije.
Povećanje temperature
Tokom terapije klozapinom, pacijenti mogu da dožive prolazna povećanja
temperature iznad 38 °C, sa maksimalnom učestalošću tokom prve 3
nedjelje liječenja. Ova groznica je generalno benigna. Povremeno, može
biti povezana sa povećanjem ili smanjenjem broja leukocita. Pacijente sa
groznicom treba pažljivo ispitati kako bi se isključila mogućnost
postojanja infekcije ili razvoja agranulocitoze. U prisustvu izražene
groznice, mora se razmotriti mogućnost razvoja neuroleptičkog malignog
sindroma (NMS). Ako se potvrdi dijagnoza NMS-a, potrebno je odmah
prestati primjenjivati klozapin i preduzeti odgovarajuće terapijske
mjere.
Padovi
Klozapin može izazvati napade, somnolenciju, posturalnu hipotenziju,
motoričku i senzornu nestabilnost, što može dovesti do padova i,
posljedično, do preloma ili drugih povreda. Kod pacijenata sa bolestima,
poremećajima ili koji su na ljekovima koji mogu pogoršati ove efekte,
neophodno je obaviti procjene rizika od pada prilikom uvođenja
antipsihotičke terapije i rekurentno za pacijente koji su na hroničnoj
antipsihotičkoj terapiji.
Metaboličke promjene
Atipični antipsihotici, u koje spada klozapin, povezani su s
metaboličkim promjenama koje mogu povećati
kardiovaskularni/cerebrovaskularni rizik. Te metaboličke promjene mogu
uključivati hiperglikemiju, dislipidemiju i porast tjelesne težine. Dok
atipični antipsihotici mogu uzrokovati neke metaboličke promjene, svaki
lijek u ovoj grupi ima sopstveni specifičan profil.
Hiperglikemija
Poremećaj tolerancije glukoze i/ili razvoj ili pogoršanje dijabetes
melitusa prijavljivani su, rijetko, tokom liječenja klozapinom.
Mehanizam moguće povezanosti nije još utvrđen.
Slučajevi teške hiperglikemije sa ketoacidozom ili hiperosmolarnom komom
prijavljivani su vrlo rijetko kod pacijenata koji nijesu imali
hiperglikemiju u anamnezi, od kojih su neki bili fatalni. Kada su podaci
praćenja pacijenata postali dostupni, obustavljanje klozapina je većinom
dovodilo do povlačenja poremećaja tolerancije glukoze, a ponovno
uvođenje klozapina je dovodilo do ponovnog javljanja poremećaja.
Bolesnike s utvrđenom dijagnozom šećerne bolesti koji započinju
liječenje atipičnim antipsihotikom potrebno je redovno pratiti zbog
mogućeg pogoršanja kontrole glukoze. Pacijenti s faktorima rizika za
šećernu bolest (npr. gojaznost, šećerna bolest u porodičnoj anamnezi)
koji započinju liječenje atipičnim antipsihoticima moraju kontrolisati
glukozu u krvi natašte na početku liječenja i periodično tokom
liječenja. Pacijenti kod kojih se razviju simptomi hiperglikemije tokom
liječenja atipičnim antipsihoticima moraju kontrolisati glukozu u krvi
natašte. U nekim slučajevima hiperglikemija se povukla kada je prekinuta
primjena atipičnih antipsihotika; međutim, neki pacijenti morali su
nastaviti liječenje šećerne bolestu uprkos prestanku uzimanja suspektnog
lijeka. Prestanak primjene klozapina potrebno je razmotriti kod
pacijenata kod kojih nije uspjela aktivna kontrola njihove
hiperglikemije.
Dislipidemija
Kod pacijenata liječenih atipičnim antipsihoticima, gdje spada i
klozapin, bile su uočene neželjene promjene nivoa lipida. Preporučuje se
kliničko praćenje, uključujući i početne i naknadne periodične kontrole
lipida kod pacijenata koji koriste klozapin.
Porast tjelesne težine
Porast tjelesne težine uočen je za vrijeme primjene atipičnih
antipsihotika, što uključuje i klozapin. Preporučuje se kliničko
praćenje tjelesne težine.
Povratni (rebound) efekat i efekti obustave
Prijavljivane su akutne reakcije povlačenja nakon naglog prekida
primjene klozapina i zato se preporučuje postepeno obustavljanje
primjene lijeka. Ako je neophodno naglo prekidanje terapije (npr. zbog
leukopenije), potrebno da se kod pacijenta pažljivo prati pojava
psihotičkih simptoma i simptoma vezanih za holinergičku aktivaciju, kao
što su profuzno znojenje, glavobolja, mučnina, povraćanje i dijareja.
Posebne populacije pacijenata
Oštećenje funkcije jetre
Pacijenti s postojećim stabilnim poremećajima jetre mogu da primaju
lijek Clozapine Remedica, s tim da se zahtijeva regularno testiranje
funkcije jetre. Funkcionalni testovi jetre treba da se sprovedu kod
pacijenata kod kojih se tokom primjene klozapina razviju simptomi moguće
disfunkcije jetre, kao što su mučnina, povraćanje i/ili anoreksija.
Ukoliko je povećanje vrijednosti enzima jetre klinički relevantno (više
od 3 puta iznad granice normale), ili ako se jave simptomi žutice,
primjena klozapina se mora obustaviti. Lijek se može uvesti (pogledati
„Ponovno uvođenje terapije“ u dijelu 4.2) samo kada se normalizuju
funkcionalni testovi jetre. U takvim slučajevima, potrebno je blisko
praćenje funkcije jetre nakon ponovnog uvođenja lijeka.
Pacijenti u uzrastu od 60 i više godina
Preporučuje se započinjanje terapije nižim dozama kod pacijenata uzrasta
od 60 i više godina. (pogledati dio 4.2).
Sa klozapinom se može javiti ortostatska hipotenzija i bilo je
prijavljenih slučajeva tahikardije, koja može biti perzistentna. Stariji
pacijenti, posebno oni sa kompromitovanom kardiovaskularnom funkcijom,
mogu da budu osjetljiviji na ove efekte.
Pacijenti u uzrastu od 60 i više godina mogu isto tako biti posebno
osjetljivi na antiholinergičke efekte klozapina, kao što su retencija
mokraće i konstipacija.
Povećan moratlitet kod starijih osoba sa demencijom:
Podaci iz dvije opsežne opservacione studije pokazuju da starije osobe
sa demencijom koje su na terapiji antipsihoticima imaju malo povećanje
rizika od smrti u poređenju sa onima koji nijesu na terapiji.
Nema dovoljno podataka na osnovu kojih bi mogla da se pruži sigurna
procjena obima rizika, a uzrok povišenog rizika nije poznat.
Lijek Clozapine Remedica nije odobren za terapiju pacijenata sa
demencijom koja je povezana sa poremećajima ponašanja.
4. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Kontraindikacije za istovremenu primjenu
Ljekovi za koje je poznato da imaju izražen potencijal za depresiju
funkcije koštane srži ne treba da se primjenjuju zajedno sa klozapinom
(pogledati dio 4.3).
Depo antipsihotici dugog dejstva, koji imaju mijelosupresivni
potencijal, ne treba da se primjenjuju zajedno sa klozapinom zato što ne
mogu brzo da se odstrane iz organizma u situacijama gde to može biti
neophodno, kao što je neutropenija (pogledati dio 4.3).
Alkohol ne treba primjenjivati zajedno sa klozapinom zbog mogućeg
potenciranja sedacije.
Mjere opreza uključujući prilagođavanje doze
Lijek Clozapine Remedica može da pojača centralne efekte depresora CNS-a
kao što su narkotici, antihistaminici i benzodiazepini. Poseban oprez se
preporučuje kada se lijek Clozapine Remedica uvodi kod pacijenata koji
primaju benzodiazepin ili neki drugi psihotropni lijek. Ovi pacijenti
mogu da imaju povećani rizik od cirkulatornog kolapsa koji, u rijetkim
slučajevima, može da bude produbljen i da dovede do srčanog i/ili
respiratornog zastoja. Nije jasno da li je moguća prevencija srčanog ili
respiratornog kolapsa prilagođavanjem doze.
Usljed mogućnosti aditivnih efekata, oprez je od esencijalnog značaja
pri istovremenoj primjeni ljekova koji ispoljavaju antiholinergičke,
hipotenzivne, ili respiratorne depresorne efekte.
Zahvaljujući svojim α-antiadrenergičkim osobinama, lijek Clozapine
Remedica može da smanji hipertenzivni efekat noradrenalina ili drugih
predominantno α-adrenergičkih agenasa, i da reverzira presorni efekat
adrenalina.
Istovremena primjena ljekova za koje poznato da inhibiraju aktivnost
pojedinih izoenzima citohroma P450 može da poveća koncentraciju
klozapina, i može da bude neophodno smanjenje doze u cilju prevencije
neželjenih efekata. Ovo je posebno važno za inhibitore CYP 1A2 kao što
su kofein (pogledati ispod), perazin i selektivni inhibitor preuzimanja
serotonina fluvoksamin. Neki od drugih inhibitora preuzimanja serotonina
kao što su fluoksetin, paroksetin i u manjoj mjeri sertralin inhibiraju
CYP 2D6 i, posljedično, značajne farmakokinetičke interakcije sa
klozapinom su manje vjerovatne. Slično, farmakokinetičke interakcije sa
inhibitorima CYP 3A4, kao što su azolni antimikotici, cimetidin,
eritromicin i inhibitori proteaze nijesu vjerovatne, iako su pojedinačno
bile prijavljene. Hormonski kontraceptivi (uključujući kombinacije
estrogena i progesterona ili samo progesteron) su inhibitori CYP1A2,
CYP3A4 i CYP2C19. Zbog toga započinjanje ili prekid primjene hormonskih
kontraceptiva može zahtijevati prilagođavanje doze klozapina u sladu sa
individualnim medicinskim potrebama. Budući da unošenje kofeina povećava
koncentraciju klozapina u plazmi, a 5-dnevni period bez kofeina smanjuje
ovu koncentraciju za skoro 50%, promjene u navikama vezanim za unošenje
pića sa kofeinom mogu da zahtijevaju prilagođavanje doziranja klozapina.
U slučaju naglog prekida pušenja, može doći do porasta koncentracije
kofeina u plazmi i povećanja neželjenih efekata.
Postoje izvještaji o interakciji između citaloprama i klozapina, koja
može da poveća rizik od neželjenih događaja povezanih sa klozapinom.
Priroda ove interakcije nije u potpunosti razjašnjena.
Uporedna primjena ljekova za koje je poznato da indukuju enzime
citohroma P450 može da smanji nivo klozapina u plazmi, što vodi
smanjenju efikasnosti. Ljekovi za koje se zna da indukuju aktivnost
enzima citohroma P450 i za koje postoje izveštaji o interakciji sa
klozapinom uključuju, na primjer, karbamazepin (ne treba da se
primjenjuje zajedno sa klozapinom, zbog mijelosupressivnog potencijala),
feniton i rifampicin.
Poznati induktori CYP1A2, kao što je omeprazol, mogu dovesti do
smanjenja nivoa klozapina. Pri istovremenoj primjeni sa ovim ljekovima
treba razmotriti potencijal smanjenja efikasnosti klozapina.
Ostale interakcije
Uporedna primjena litijuma ili drugih centralno aktivnih agenasa može da
poveća rizik od razvoja neuroleptičkog malignog sindroma (NMS).
Postoje rijetki, ali ozbiljni izveštaji o konvulzivnim napadima,
uključujući pojavu napada kod pacijenata koji nemaju epilepsiju, kao i
izolovani slučajevi delirijuma kada je klozapin primjenjivan zajedno sa
valproinskom kiselinom. Moguće je da su ovi efekti posljedica
farmakodinamske interakcije, čiji mehanizam nije određen.
Oprez je potreban kod pacijenata koji istovremeno primaju druge ljekove
koji su ili inhibitori ili induktori izoenzima citohroma P450. Do sada
nijesu zapažene klinički relevantne interakcije sa tricikličnim
antidepresivima, fenotiazinima i antiaritmicima tipa Ic, za koje je
poznato da se vezuju za citohrom P4502D6.
Kao i sa drugim antipsihoticima, potrebno je primjeniti oprez kada se
klozapin primjenjuje istovremeno sa ljekovima za koje je poznato da
produžavaju QT interval, ili izazivaju disbalans elektolita.
Prikaz interakcija sa drugim ljekovima za koje se smatra da su
najvažnije za klozapin dat je ispod u Tabeli 1 (lista nije
sveobuhvatna).
Tabela 1: Popis najvažnijih interakcija klozapina sa drugim ljekovima
+------------------+---------------------------------------------------------------+--------------------+
| Lijek | Interakcije | Komentar |
+:=================+:======================================+:======================+:===================+
| Supresori kostne | Interakcija koja povećava rizik i/ili težinu supresije | Lijek Clozapine |
| srži (npr. | koštane srži | Remedica ne smije |
| karbamazepin, | | da se koristi |
| hloramfenikol, | | istovremeno sa |
| sulfonamidi | | drugim ljekovima |
| (npr. | | koji imaju dobro |
| ko-trimoksazol), | | poznat potencijal |
| pirazolonski | | supresije funkcije |
| analgetici (npr. | | koštane srži |
| fenilbutazon), | | (pogledati dio |
| penicilamin, | | 4.3) |
| citotoksični | | |
| agensi i depo | | |
| injekcije | | |
| antipsihotika | | |
| dugog dejstva | | |
+------------------+---------------------------------------------------------------+--------------------+
| Benzodiazepini | Uporedna primjena može da poveća rizik od cirkulatornog | Iako je pojava |
| | kolapsa, koji može dovesti do srčanog i/ili respiratornog | ovog efekta |
| | zastoja | rijetka, potreban |
| | | je oprez kad se |
| | | ovi ljekovi |
| | | koriste |
| | | istovremeno. |
| | | Izvještaji ukazuju |
| | | da je veća |
| | | vjerovatnoća |
| | | pojave |
| | | respiratorne |
| | | depresije i |
| | | kolapsa na početku |
| | | primjene ove |
| | | kombinacije ili |
| | | kada se klozapin |
| | | uvodi na postojeći |
| | | režim primjene |
| | | benzodiazepina |
+------------------+---------------------------------------------------------------+--------------------+
| Antiholinergici | Lijek Clozapine Remedica potencira dejstvo ovih ljekova | Pratiti kod |
| | usljed aditivne antiholinergičke aktivnosti | pacijenata pojavu |
| | | antiholinergičkih |
| | | neželjenih |
| | | efekata, npr. |
| | | konstipacije, |
| | | posebno kada se |
| | | antiholinergici |
| | | koriste za |
| | | kontrolu |
| | | hipersalivacije |
+------------------+---------------------------------------------------------------+--------------------+
| Antihipertenzivi | Lijek Clozapine Remedica može da potencira hipotenzivne | Savjetuje se oprez |
| | efekte ovih ljekova usljed svog antagonističkog dejstva na | ako se klozapin |
| | aktivnost simpatikusa | koristi |
| | | istovremeno sa |
| | | antihipertenzivnim |
| | | ljekovima. |
| | | |
| | | Pacijente treba |
| | | savjetovati o |
| | | riziku od |
| | | hipotenzije, |
| | | posebno tokom |
| | | perioda inicijalne |
| | | titracije doze. |
+------------------+---------------------------------------------------------------+--------------------+
| Alkohol, MAO | Pojačani centralni efekti. Aditivna depresija CNS-a i uticaj | Savjetuje se oprez |
| inhibitori, CNS | na kognitivne i motorne funkcije kada se klozapin koristi u | ako se klozapin |
| depresori, | kombinaciji sa ovim ljekoviima | koristi |
| uključujući | | istovremeno sa |
| narkotike i | | drugim ljekovima |
| benzodiazepine | | koji djeluju na |
| | | CNS. Pacijente |
| | | treba upozoriti na |
| | | moguće aditivne |
| | | sedativne efekte i |
| | | upozoriti ih da ne |
| | | voze i da ne |
| | | upravljaju |
| | | mašinama |
+------------------+---------------------------------------+-----------------------+--------------------+
| Ljekovi koji se u velikom stepenu vezuju za proteine | Lijek Clozapine | Kod pacijenata |
| (npr. varfarin i digoksin) | Remedica može da | treba pratiti |
| | poveća koncentraciju | pojavu neželjenih |
| | ovih ljekova u plazmi | efekata povezanih |
| | usljed istiskivanja | sa ovim ljekovima, |
| | sa proteina plazme | i po potrebi |
| | | prilagoditi |
| | | doziranje ljekova |
| | | koji se vezuju za |
| | | proteine |
+----------------------------------------------------------+-----------------------+--------------------+
| Fenitoin | Dodavanje fenitoina | Ako se fenitoin |
| | na režim doziranja | mora koristiti, |
| | klozapina može da | kod pacijenta |
| | izazove smanjenje | treba brižljivo |
| | koncentracije | pratiti moguću |
| | klozapina u plazmi | pojavu pogoršanja |
| | | ili vraćanja |
| | | psihotičkih |
| | | simptoma |
+----------------------------------------------------------+-----------------------+--------------------+
| Litijum | Uporedna primjena | Pratiti znake i |
| | može da poveća rizik | simptome NMS |
| | od razvoja | |
| | neuroleptičkog | |
| | malignog sindroma | |
| | (NMS) | |
+----------------------------------------------------------+-----------------------+--------------------+
| Supstance koje indukuju CYP1A2 (npr. omeprazol) | Uporedna primjena | Treba uzeti u |
| | može da izazove | obzir mogućnost |
| | smanjenje | smanjenja |
| | koncentracije | efikasnosti |
| | klozapina u plazmi | klozapina |
+----------------------------------------------------------+-----------------------+--------------------+
| Supstance koje inhibiraju CYP1A2 npr. fluvoksamin, | Uporedna primjena | Mogućnost za |
| kofein, ciprofloksacin, perazin ili hormonski | može da izazove | povećanje |
| kontraceptivi (CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19) | povećanje | neželjenih |
| | koncentracije | efekata. Osim |
| | klozapina u plazmi | toga, potrebno je |
| | | voditi računa po |
| | | prekidu uporedne |
| | | primjene ljekova |
| | | koji inhibiraju |
| | | CYP1A2 ili CYP3A4, |
| | | jer će doći |
| | | smanjenja |
| | | koncentracije |
| | | klozapina. Efekat |
| | | inhibicije CYP2C19 |
| | | može biti |
| | | minimalan. |
+----------------------------------------------------------+-----------------------+--------------------+
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Dostupni podaci o uticaju klozapina na plodnost kod ljudi su ograničeni
i nedovoljni za konačan zaključak. Kod mužjaka i ženki pacova, klozapin
nije imao uticaj na plodnost kada se primenjivao u dozama do 40 mg/kg,
što odgovora dozi kod ljudi od 6,4 mg/kg ili približno trećini
maksimalne dozvoljene doze kod odraslih.
Žene u reproduktivnom periodu
Kao rezultat prelaženja sa drugih antipsihotika na klozapin može da se
javi normalizacija menstruacije. Prema tome, moraju se obezbijediti
adekvatne kontraceptivne mjere kod žena u reproduktivnom periodu.
Trudnoća
Za klozapin postoje samo ograničeni klinički podaci o izloženosti u
trudnoći. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktne ili
indirektne štetne efekte u odnosu na trudnoću, embrionalni/fetalni
razvoj, parturiciju ili postnatalni razvoj (pogledati dio 5.3). Potreban
je oprez pri propisivanju lijeka trudnicama.
Kod novorođenčadi koja su bila izložena antipsihoticima (uključujući
klozapin) tokom trećeg trimestra trudnoće prisutan je rizik od
neželjenih dejstava uključujući ekstrapiramidalne simptome i/ili
simptome obustave koji mogu varirati prema težini i trajanju nakon
porođaja. Prijavljeni su slučajevi agitacije, hipertonije, hipotonije,
tremora, somnolencije, respiratornog distresa ili poremećaja hranjenja.
Stoga je novorođenčad potrebno pažljivo pratiti.
Dojenje
Ispitivanja na životinjama sugerišu da se klozapin izlučuje majčinim
mlijekom i djeluje na odojče; prema tome, žene koje primaju klozapin ne
treba da doje.
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Usljed osobine klozapina da izaziva sedaciju i smanjuje prag za
konvulzivni napad, treba izbjegavati aktivnosti kao što je upravljanje
motornim vozilima i rukovanje mašinama, posebno tokom prvih nedjelja
terapije.
4.8 Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
U najvećem dijelu, profil neželjenih dejstava klozapina se može
predvidjeti na osnovu njegovih farmakoloških osobina. Važan izuzetak je
njegova sklonost da izazove agranulocitozu (pogledati dio 4.4). Usljed
ovog rizika, njegova primjena se ograničava na šizofreniju rezistentnu
na terapiju i na psihozu koja se javlja tokom razvoja Parkinsonove
bolesti, u slučajevima kada standardna terapija nije dala rezultate. Dok
je praćenje krvne slike esencijalan dio nadzora pacijenta koji prima
klozapin, ljekar treba da bude svjestan drugih rijetkih, ali ozbiljnih,
neželjenih efekata, koji se u ranim stadijumima mogu dijagnostikovati
samo pažljivim praćenjem i direktnim ispitivanjem pacijenta, a u cilju
prevencije morbiditeta i mortaliteta.
Najozbiljnija neželjena dejstva klozapina su agranulocitoza, konvulzije,
kardiovaskularni efekti i groznica (pogledati dio 4.4). Najčešća
neželjena dejstva su pospanost/sedacija, ošamućenost, tahikardija,
konstipacija i hipersalivacija.
Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je različiti procenat
pacijenata liječenih klozapinom (7,1 do 15,6%) prekinuo liječenje zbog
neželjenog događaja, uključujući samo događaje koji su se opravdano
mogli pripisati klozapinu. Češći događaji koji su se smatrali razlogom
za prekid liječenja bili su leukopenija, somnolencija, ošamućenost
(isključujući vrtoglavicu) i psihotični poremećaj.
Krv i limfni sistem
Liječenje klozapinom nosi inherentan rizik od razvoja granulocitopenije
i agranulocitoze. Iako je generalno reverzibilna po obustavljanju
terapije, agranulocitoza može dovesti do sepse i fatalnog ishoda. Budući
da je neposredno obustavljanje lijeka neophodno u cilju prevencije
razvoja agranulocitoze koja ugrožava život, praćenje broja leukocita je
obavezno (pogledati dio 4.4). Tabela 2 ispod sumarno prikazuje
procijenjenu učestalost agranulocitoze za svaki vremenski period
liječenja klozapinom.
Tabela 2: Procijenjena učestalost agranulocitoze¹
-----------------------------------------------------------------------
Period terapije Učestalost agranulocitoze na 100 000
osoba-nedjelja² u toku posmatranja
---------------------------- ------------------------------------------
Nedjelje 0-18 32,0
Nedjelje 19-52 2,3
Nedjelja 53 i kasnije 1,8
-----------------------------------------------------------------------
¹ Iz podataka dobijenih prema UK Clozaril Patient Monitoring Service u
periodu između 1989. i 2001.
² Pacijent-vrijeme je zbir individualnih jedinica vremena kome su
pacijenti u registru bili izloženi klozapinu prije pojave
agranulocitoze. Na primjer, 100.000 pacijent-nedjelja bi moglo da se
isprati kod 1.000 pacijenata koji su bili u registru tokom 100 nedjelja
(100*1000=100.000), ili kod 200 pacijenata koji su bili u registru 500
nedjelja (200*500=100.000) prije pojave agranulocitoze.
Kumulativna učestalost agranulociteze prema UK Clozaril Patient
Monitoring Service tokom čitavog perioda praćenja (0 – 11,6 godina
između 1989. i 2001.) iznosi 0,78%. Većina slučajeva (približno 70%)
javlja se u toku prvih 18 nedjelja terapije.
Metabolički poremećaji i poremećaji ishrane
Tokom terapije klozapinom rijetko su prijavljivani poremećaji
tolerancije glukoze i/ili pogoršanje dijabetes melitusa. Vrlo rijetko,
kod pacijenata na terapiji klozapinom, koji nijesu imali istoriju
hiperglikemije, prijavljivana je teška hiperglikemija, koja je ponekad
vodila do ketoacidoze/hiperosmolarne kome. Koncentracija glukoze se
normalizovala po obustavljanju klozapina kod većine pacijenata, a u
nekim slučajevima hiperglikemija se vraćala po ponovnom uvođenju lijeka.
Iako je većina pacijenata imala faktore rizika za pojavu dijabetes
melitusa nezavisnog od insulina, hiperglikemija je takođe dokumentovana
i kod pacijenata bez poznatih faktora rizika (pogledati dio 4.4).
Poremećaji nervnog sistema
Vrlo često prijavljivane neželjene reakcije obuhvataju
pospanost/sedaciju i vrtoglavicu.
Lijek Clozapine Remedica može da izazove promjene na EEG-u, uključujući
pojavu šiljak-talas kompleksa. Spušta prag za konvulzivnu aktivnost na
dozno-zavisni način, i može da izazove miokloničke grčeve ili
generalizovane napade. Veća je vjerovatnoća da će se ovi simptomi javiti
sa brzim porastom doze i kod pacijenata sa postojećom epilepsijom. U
takvim slučajevima dozu treba smanjiti i, ako je neophodno, uvesti
antikonvulzivnu terapiju.
Treba izbjegavati karbamazepin, usljed njegovog potencijala za depresiju
funkcije koštane srži, a sa drugim antikonvulzivnim ljekovima treba
razmotriti mogućnost pojave farmakokinetičke interakcije. U rijetkim
slučajevima, pacijenti liječeni klozapinom mogu da dožive delirijum.
Vrlo rijetko, prijavljivana je tardivna diskinezija kod pacijenata na
terapiji klozapinom koji su bili liječeni drugim antipsihotičkim
ljekovima. Pacijenti kod kojih se tardivna diskinezija razvila sa drugim
antipsihoticima imali su poboljšanje pri primjeni klozapina.
Srčani poremećaji
Mogu da se jave tahikardija i posturalna hipotenzija, sa sinkopom ili
bez nje, posebno u početnim nedjeljama terapije. Prevalencija i težina
hipotenzije zavise od brzine i obima titracije doze. Pri primjeni
klozapina je prijavljivan cirkulatorni kolaps kao posljedica izražene
hipotenzije, posebno povezane sa agresivnom titracijom lijeka, sa
mogućim ozbiljnim posljedicama u vidu srčanog ili plućnog zastoja.
Mali broj pacijenata liječenih klozapinom doživljava promjene EKG-a
slične onima koje se viđaju sa drugim antipsihotičkim ljekovima,
uključujući depresiju S-T segmenta i niveliranje ili inverziju T talasa,
koje se normalizuju po prekidanju terapije. Klinički značaj ovih
promjena nije jasan. Međutim, takve abnormalnosti su primijećene kod
pacijenata sa miokarditisom, što treba da se uzme u razmatranje.
Prijavljivani su izolovani slučajevi srčanih aritmija,
perikarditisa/perikardne efuzije i miokarditisa, od kojih su neki bili
fatalni. U većini slučaja miokarditis se javljao u toku prva 2 mjeseca
nakon uvođenja klozapina u terapiju. Kardiomiopatija se generalno
javljala kasnije u toku terapije.
Eozinofilija je prijavljivana zajedno sa nekim slučajevima miokarditisa
(približno 14%) i perikarditisa/perikardne efuzije; ipak, ne zna se da
li je eozinofilija pouzdani prediktor karditisa.
Znaci i simptomi miokarditisa ili kardiomiopatije uključuju perzistentnu
tahikardiju u mirovanju, palpitacije, aritmije, bol u grudima i druge
znake i simptome srčane insuficijencije (npr. neobjašnjiv umor,
dispneja, tahipneja), ili simptome koji oponašaju infarkt miokarda.
Drugi simptomi koji mogu da budu prisutni pored navedenih uključuju
simptome slične gripu.
Poznato je da se iznenadne, neobjašnjive smrti javljaju među
psihijatrijskim pacijentima koji primaju konvencionalne antipsihotičke
ljekove, ali takođe i među neliječenim psihijatrijskim pacijentima.
Takvi smrtni slučajevi su vrlo rijetko prijavljivani kod pacijenata koji
su primali klozapin.
Vaskularni poremećaji
Prijavljeni su rijetki slučajevi tromboembolizma.
Respiratorni torakalni i medijastinalni poremećaji
Respiratorna depresija ili zastoj, sa cirkulatornim kolapsom ili bez
njega, javljali su se vrlo rijetko (pogledati djelove 4.4. i 4.5)
Gastrointestinalni poremećaji
Vrlo često su prijavljivane konstipacija i hipersalivacija, a često
mučnina i povraćanje. Vrlo rijetko se može javiti ileus (pogledati dio
4.4). Rijetko, terapija klozapinom može biti povezana sa disfagijom.
Aspiracija unesene hrane se može javiti kod pacijenata koji imaju
disfagiju ili kao posljedica akutnog predoziranja.
Hepatobilijarni poremećaji
Mogu se javiti prolazna, asimptomatska povećanja enzima jetre i,
rijetko, hepatitis i holestatska žutica. Vrlo rijetko je prijavljivana
fulminantna nekroza jetre. Ako se razvije žutica, treba obustaviti dalju
primjenu klozapina (pogledati dio 4.4). U rijetkim slučajevima je
prijavljivan akutni pankreatitis.
Bubrežni poremećaji
Izolovani slučajevi akutnog intersticijalnog nefritisa prijavljivani su
u vezi sa terapijom klozapinom.
Reproduktivni poremećaji i poremećaji dojki
Primljeni su vrlo rijetki izvještaji o prijapizmu.
Opšti poremećaji
Prijavljivani su slučajevi neuroleptičkog malignog sindroma (NMS) kod
pacijenata koji su primali klozapin, u monoterapiji ili u kombinaciji sa
litijumom ili drugim ljekovima koji aktivno djeluju na CNS.
Prijavljene su akutne reakcije obustave (pogledati dio 4.4).
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava:
Tabela ispod (Tabela 3) sumarno prikazuje neželjene reakcije koje su
prijavljene kroz spontane izvještaje i rezultate kliničkih ispitivanja.
Tabela 3: Procjena učestalosti neželjenih dejstava povezanih sa
terapijom klozapinom izvedena na osnovu spontanih prijava i rezultata
kliničkih ispitivanja. Neželjena dejstva su rangirana prema
kvalifikaciji učestalosti, koristeći sljedeću podjelu: veoma često
(≥1/10), često (≥1/100, <1/10), povremeno (≥1/1,000, <1/100), rijetko
(≥1/10,000, <1/1,000), vrlo rijetko (<1/10,000), nepoznato (ne može se
procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).
+-------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Infekcije i infestacije |
+:====================================+:==========================================================+
| Nepoznato: | Sepsa* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Često: | Leukopenija/smanjenje broja bijelih krvnih |
| | ćelija/neutropenija, eozinofilija, leukocitoza |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Agranulocitoza |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Rijetko: | Anemija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Veoma rijetko: | Trombocitopenija, trombocitemija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Angioedem*, leukocitoklastični vaskulitis*, reakcija na |
| | lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS)* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Endokrini poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Pseudofeohromocitom* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Često: | Povećanje tjelesne mase |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Rijetko: | Dijabetes melitus, poremećaj tolerancije glukoze, |
| | gojaznost* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Veoma rijetko: | Hiperosmolarna koma, ketoacidoza, teška hiperglikemija, |
| | hiperholesterolemija, hipertrigliceridemija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Često: | Dizartrija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Disfemija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Rijetko: | Agitacija, nemir |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Veoma često: | Pospanost/sedacija, vrtoglavica |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Često: | Epileptični napadi/konvulzije/mioklonični trzaji, |
| | ekstrapiramidalni simptomi, akatizija, tremor, rigiditet, |
| | glavobolja |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Neuroleptički maligni sindrom |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Rijetko: | Konfuzija, delirijum |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Veoma rijetko: | Tardivna diskinezija, opsesivno-kompulsivni simptomi |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Holinergički sindrom (nakon naglog prekida liječenja)*, |
| | EEG promjene*, pleurototonus*, |
| | |
| | sindrom nemirnih nogu* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Poremećaji oka |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Često: | Zamućen vid |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Veoma često: | Tahikardija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Često: | EKG promjene |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Rijetko: | Cirkulatorni kolaps, aritmije, miokarditis, |
| | perikarditis/perikardijalni izliv |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Veoma rijetko: | Kardiomiopatija, srčani zastoj |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Infarkt miokarda*^(,) **, miokarditis*^(,) **, bol u |
| | grudima/angina pektoris*, atrijalna fibrilacija*, |
| | palpitacije*, inkompetencija mitralnog zaliska udružena |
| | sa kardiomiopatijom povezanom sa primjenom klozapina |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Često: | Sinkopa, posturalna hipotenzija, hipertenzija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Rijetko: | Tromboembolizam |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Hipotenzija*, venski tromboembolizam |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Rijetko: | Aspiracija unijete hrane, pneumonija i infekcije donjeg |
| | dijela respiratornog trakta koje mogu biti sa smrtnim |
| | ishodom, apneja u snu* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Veoma rijetko: | Respiratorna depresija/zastoj |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Pleuralni izliv* nazalna kongestija*, |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Veoma često: | Konstipacija, hipersalivacija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Često: | Mučnina, povraćanje, anoreksija, suva usta |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Rijetko: | Disfagija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Veoma rijetko: | Intestinalna opstrukcija/paralitički ileus/fekalna |
| | impakcija, uvećanje parotidne žlijezde |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Nepoznato: | megakolon*,**, infarkt crijeva/ishemija crijeva*,**, |
| | nekroza crijeva*,**, ulceracija crijeva*,** i perforacija |
| | crijeva*,**, dijareja*, nelagodnost u |
| | trbuhu/gorušica/dispepsija*, kolitis* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Često: | Povećanje vrijednosti enzima jetre |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Rijetko: | Pankreatitis, hepatitis, holestatska žutica |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Veoma rijetko: | Fulminantna hepatička nekroza |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Steatoza jetre*, nekroza jetre*, hepatotoksičnost*, |
| | fibroza jetre*, ciroza jetre*, poremećaji jetre |
| | uključujući i ona stanja jetre koja dovode do posljedica |
| | opasnih po život kao što je oštećenje jetre (hepatično, |
| | holestatsko i mješovito), insuficijencija jetre koja može |
| | biti sa smrtnim ishodom i transplantacija jetre* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Veoma rijetko: | Kožne reakcije |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Poremećaji pigmentacije* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Rabdomioliza*, slabost mišića*, mišićni spazmi*, bol u |
| | mišićima*, sistemski eritemski lupus* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Često: | Urinarna retencija, urinarna inkontinencija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Veoma rijetko: | Tubulointersticijalni nefritis |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Bubrežna insuficijencija*, noćno mokrenje* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Trudnoća, puerperijum i perinatalna stanja |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Neonatalni sindrom obustave (vidjeti dio 4.6) |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Veoma rijetko: | Prijapizam |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Retrogradna ejakulacija* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Često: | Benigna hipertermija, poremećaji znojenja/regulacije |
| | tjelesne temperature, groznica, zamor |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Veoma rijetko: | Iznenadna neobjašnjiva smrt |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Poliserozitis* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Ispitivanja |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Rijetko: | Povećanje kreatin fosfokinaze |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Padovi (povezani sa epileptičnim napadima uzrokovanim |
| | primjenom klozapina |
| | |
| | somnolencija, posturalna hipotenzija, motorna i senzorna |
| | nestabilnost)* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
* Neželjena dejstva iz iskustava nakon stavljanja lijeka u promet, putem
spontanih prijava i slučajeva iz literature.
** Ova neželjena dejstva na lijek u nekim su slučajevima bila fatalna.
Zapaženi su vrlo rijetki slučajevi ventrikularne tahikardije i
produženja QT intervala koji mogu da budu povezani sa torsades de
pointes. Uzročna povezanost sa primjenom ovog lijeka nije utvrđena.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
U slučajevima namjernog ili slučajnog akutnog predoziranja klozapinom za
koje su dostupni podaci o ishodu, dosadašnji mortalitet iznosi 12%.
Većina fatalnih ishoda bila je povezana sa srčanim zastojem ili
pneumonijom izazvanom aspiracijom, i to pri dozama većim od 2000 mg.
Postoje izveštaji o opravljanju poslije predoziranja sa više od 10000
mg. Međutim, kod nekoliko odraslih pacijenata, prvenstveno onih koji
prethodno nijesu primali klozapin, ingestija doze od 400 mg je dovela do
komatoznog stanja koje je ugrožavalo život, a u jednom slučaju ishod je
bio letalan. Kod male djece, unošenje 50 do 200 mg je dovodilo do snažne
sedacije ili kome, bez letalnih ishoda.
Znaci i simptomi intoksikacije
Pospanost, letargija, areflijeksija, koma, konfuzija, halucinacije,
agitacija, delirijum, ekstrapiramidalni simptomi, hiperrefeksija,
konvulzije; hipersalivacija, midrijaza, zamućenje vida, termolabilnost;
hipotenzija, kolaps, tahikardija, srčane aritmije; aspiraciona
pneuomonija, dispneja, respiratorna depresija ili insuficijencija.
Liječenje
Za klozapin ne postoje specifični antidoti.
U toku prvih 6 sati nakon ingestije lijeka mogu se primjeniti lavaža
želuca i/ili aktivni ugalj. Nije vjerovatno da bi peritonealna dijaliza
i hemodijaliza bile efektivne. Sprovodi se simptomatski tretman, sa
kontinuiranim praćenjem rada srca, nadziranjem respiracije, praćenjem
elektrolita i acido-bazne ravnoteže. Primjenu adrenalina u terapiji
hipotenzije treba izbjegavati usljed mogućnosti efekta „adrenalinske
reverzije“.
Blizak medicinski nadzor u periodu od najmanje 5 dana je neophodan zbog
mogućnosti odloženih reakcija.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antipsihotici, diazepini, oksazepini i
tiazepini,
ATC kod: N05AH02
Mehanizam djelovanja
Pokazano je da je klozapin antipsihotik koji se razlikuje od klasičnih
antipsihotika.
U farmakološkim studijama ne izaziva katalepsiju niti inhibira
stereotipno ponašanje izazvano apomorfinom ili amfetaminom. Pokazuje
samo slabu antagonističku aktivnost na D1, D2, D3 i D₅ receptorima, ali
ispoljava veliki afinitet za D₄ receptore,
Farmakodinamsko dejstvo
Klozapin ima snažne anti-α-adrenergičke, antiholinergičke i
antihistaminske efekte a kao i inhibitorne efekte na nadražajne reakcije
(„arousal“ reakcije). Takođe je pokazano da posjeduje anti-serotoninske
osobine.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Klinički, klozapin izaziva brzu i izraženu sedaciju i ispoljava
antipsihotičke efekte kod pacijenata sa šizofrenijom koja je rezistentna
na terapiju drugim ljekovima. U takvim slučajevima, klozapin je pokazao
efektivnost u suzbijanju kako pozitivnih tako negativnih simptoma
šizofrenije, uglavnom u ispitivanjima kraćeg trajanja. U otvorenom
kliničkom ispitivanju sprovedenom kod 319 pacijenata rezistentnih na
prethodnu terapiju, liječenih klozapinom 12 mjeseci, klinički značajno
poboljšanje je zapaženo kod 37% pacijenata u toku prve nedjelje
liječenja i kod dodatnih 44% pacijenata do kraja 12. mjeseca.
Poboljšanje je definisano kao smanjenje od 20%, u odnosu na početnu
vrijednost, rezultata dobijenog prema Brief Psychiatric Rating skali.
Dodatno, opisano je poboljšanje pojedinih aspekata kognitivne
disfunkcije.
U poređenju sa klasičnim antipsihoticima, klozapin izaziva manje
ekstrapiramidalnih reakcija kao što su akutna distonija, neželjeni
efekti slični parkinsonizmu i akatizija. Suprotno klasičnim
antipsihoticima, klozapin malo ili nimalo povećava prolaktin, i tako se
izbjegavaju neželjeni efekti kao što su ginekomastija, amenoreja,
galaktoreja i impotencija.
Potencijalno ozbiljne neželjene reakcije na primjenu klozapina jesu
granulocitopenija i agranulocitoza, koje se javljaju s procijenjenom
učestalošću od 3%, odnosno 0,7%. Uzimajući u obzir ovaj rizik, primjena
klozapina treba da se ograniči na pacijente koji su rezistentni na
terapiju ili na pacijente sa psihozom u Parkinsonovoj bolesti kod kojih
su druge terapijske strategije bile neuspješne (pogledati dio 4.1) i kod
kojih je moguće sprovoditi redovno hematološko praćenje (pogledati
djelove 4.4. i 4.8).
5.2 Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Resorpcija peroralno primjenjenog klozapina iznosi 90 do 95%. Hrana ne
utiče ni na brzinu ni na obim resorpcije.
Klozapin podliježe umjerenom metabolizmu prvog prolaza, što dovodi do
apsolutne bioraspoloživosti od 50 do 60%.
Distribucija
U stanju ravnoteže, pri primjeni dvaput dnevno, maksimalne koncentracije
u krvi se javljaju u prosjeku 2,1 h (raspon: 0,4 – 4,2 h) nakon
primjene, a volumen distribucije iznosi 1,6 l/kg. Klozapin se veže za
proteine plazme približno 95% .
Biotransformacija/metabolizam
Klozapin se gotovo kompletno metabolizuje pomoću enzima CYP1A2, CYP3A4
prije ekskrecije i u izvjesnoj mjeri pomoću CYP2C19 i CYP2D6.. Od
glavnih metabolita, samo demetil metabolit pokazuje aktivnost. Njegova
farmakološka dejstva liče na ona klozapina, ali su značajno slabija i
kraćeg dejstva
Eliminacija
Eliminacija je bifazna, sa srednjim terminalnim poluvremenom eliminacije
od 12 h (raspon: 6 – 26 h). Srednje terminalno poluvrijeme eliminacije
nakon primjene pojedinačne doze od 75 mg iznosi 7,9 h, i povećava se do
14,2 h kada se dostigne stanje ravnoteže pri dnevnoj primjeni 75 mg
tokom najmanje 7 dana. Samo tragovi neizmijenjenog lijeka se detektuju u
urinu i fecesu, približno 50% primjenjene doze se izlučuje u obliku
metabolita u urinu, a 30% u fecesu.
Linearnost/nelinearnost
Pokazano je da povećanje doziranja sa 37,5 mg na 75 mg, a zatim 150 mg
dvaput dnevno u stanju ravnoteže dovodi do linearnog
dozno-proporcionalnog povećanja površine ispod krive koncentracije u
funkciji vremena (AUC), kao i maksimalnih i minimalnih koncentracija u
plazmi.
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
Preklinički podaci, zasnovani na konvencionalnim ispitivanjima
bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljene doze, genotoksičnosti
i potencijala kancerogenosti nijesu otkrili poseban rizik za ljude (za
reproduktivnu toksičnost, pogledati dio 4.6). Nema dodatnih prekliničkih
podataka od značaja za propisivača koji već nijesu uključeni u druge
djelove Sažetka karakteristika lijeka.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Celuloza, mikrokristalna;
Natrijum skrob glikolat, tip A;
Magnezijum stearat;
Talk;
Laktoza monohidrat;
Povidon ;
Skrob, kukuruzni.
6.2 Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3 Rok upotrebe
3 godine.
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju, radi zaštite od
svjetlosti i vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/Al blister koji sadrži 10 tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 5 blistera
(ukupno 50 tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
(i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Društvo za trgovinu, promet i usluge “Pontera Pharma Solutions” doo
Podgorica,
Cijevna bb, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Clozapine Remedica, tableta, 25 mg, blister, 50 tableta: 2030/24/2748 –
7232
Clozapine Remedica, tableta, 100 mg, blister, 50 tableta: 2030/24/2753 –
7233
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 31.07.2013. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 24.05.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Maj, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Clozapine Remedica, 25 mg, tableta
Clozapine Remedica, 100 mg, tableta
INN: klozapin
Lijek Clozapine Remedica može da izazove agranulocitozu. Primjenu lijeka
treba ograničiti na pacijente:
- sa šizofrenijom, koji ne odgovaraju na primjenu ili ne podnose
antipsihotičke ljekove, ili sa psihozom kod Parkinsonove bolesti kada
druge terapijske strategije nijesu bile uspješne (pogledati dio 4.1)
- koji imaju normalne inicijalne nalaze leukocita [broj leukocita ≥
3500/mm³ (3,5x10⁹/l) i apsolutni broj neutrofila ≥ 2000/mm³
(2,0x10⁹/l)], i
- kod kojih se regularno određivanje leukocita i apsolutnog broja
neutrofila može sprovesti na sljedeći način: jednom nedjeljno tokom
prvih 18 nedjelja terapije, i najmanje jednom na svake 4 nedjelje
tokom cjelokupnog narednog perioda liječenja. S praćenjem mora da se
nastavi tokom cjelokupnog liječenja i tokom 4 nedjelje nakon
kompletnog obustavljanja klozapina.
Potrebno je da se ljekar koji propisuje klozapin u potpunosti pridržava
bezbjednosnih mjera koje se zahtijevaju. U toku svake konsultacije,
potrebno je podsjećati pacijenta koji prima klozapin da odmah stupi u
kontakt sa svojim ljekarom u slučaju početka razvijanja bilo kakvog
oblika infekcije. Posebnu pažnju treba obratiti na tegobe slične gripu,
kao što su groznica ili grlobolja, kao i na druge znake infekcije, koji
mogu da ukažu na neutropeniju (pogledati dio 4.4)
Izdavanje klozapina mora da bude pod striktnim medicinskim nadzorom, u
skladu sa zvaničnim preporukama (pogledati dio 4.4)
Miokarditis
Primjena klozapina je povezana sa povećanjem rizika od miokarditisa,
koji je, u rijetkim slučajevima, bio fatalan. Povećanje rizika od
miokarditisa je naizraženije u toku prva 2 mjeseca terapije. Fatalni
slučajevi kardiomiopatije su takođe rijetko zabilježeni (pogledati dio
4.)
Na miokarditis ili kardiomiopatiju treba posumnjati kod pacijenata koji
dožive perzistentnu tahikardiju u mirovanju, naročito tokom prva dva
mjeseca terapije, i/ili palpitacije, aritmije, bol u grudima i ostale
znakove i simptome srčane insuficijencije (npr. neuobičajen zamor,
dispnea, tahipnea) ili simptome koji ukazuju na infarkt miokarda
(pogledati dio 4.4).
Ako se sumnja na miokarditis ili kardiomiopatiju, terapiju lijekom
Clozapine Remedica treba odmah prekinuti a pacijenta odmah uputiti
kardiologu (pogledati dio 4.4).
Kod pacijenata kod kojih se razvije miokarditis ili kardiomiopatija
indukovana klozapinom ne treba ponovo primjenjivati klozapin (pogledati
djelove 4.3 i 4.4).
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Clozapine Remedica, 25 mg, tableta
Jedna tableta sadrži 25 mg klozapina.
Ekscipijens sa potvrđenim dejstvom: Jedna tableta sadrži 23.87 mg
laktoza monohidrata.
Clozapine Remedica, 100 mg, tableta
Jedna tableta sadrži 100 mg klozapina.
Ekscipijens sa potvrđenim dejstvom: Jedna tableta sadrži 95.5 mg laktoza
monohidrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Clozapine Remedica, 25 mg, tableta
Okrugla tableta žute boje sa podionom crtom na jednoj strani.
Clozapine Remedica, 100 mg, tableta
Okrugla tableta žute boje sa unakrsnom podionom crtom na jednoj strani.
Tablete se mogu podijeliti na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Liječenje shizofrenije rezistentne na terapiju
Klozapin je indikovan kod pacijenata sa šizofrenijom koji su rezistentni
na terapiju, i kod pacijenata sa šizofrenijom koji na druge
antipsihotičke ljekove, uključujući atipične antipsihotike imaju
ozbiljna neurološka neželjena dejstva rezistentna na simptomatsku
terapiju.
Rezistencija na liječenje se definiše kao izostanak zadovoljavajućeg
kliničkog poboljšanja uprkos primjeni odgovarajućih doza najmanje dva
različita antipsihotička lijeka, uključujući jedan atipični
antipsihotik, propisana za odgovarajući period primjene.
Psihoza kod Parkinsonove bolesti
Klozapin je takođe indikovan kod psihotičkih poremećaja koji se javljaju
tokom Parkinsonove bolesti, u slučajevima kada standardna terapija nije
bila uspješna.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Doziranje se mora prilagođavati individualno. Kod svakog pacijenta treba
primjenjivati najmanju efektivnu dozu. Za doze koje se ne mogu postići,
ili ih nije praktično postići, sa jednom jačinom, dostupne su druge
jačine ovog lijeka. Potrebna je oprezna titracija i raspored doziranja u
podijeljenim dozama kako bi se rizici od hipertenzije, konvulzija i
sedacije sveli na najmanju moguću mjeru.
Uvođenje terapije klozapinom treba ograničiti na pacijente koji imaju
broj leukocita ≥ 3500/mm³ (3,5x10⁹/l) i apsolutni broj neutrofila ≥
2000/mm³ (2,0x10⁹/l), u okviru standardizovanih normalnih granica.
Prilagođavanje doze je indikovano kod pacijenata koji istovremeno
primaju ljekove koji stupaju u farmakodinamske i farmakokinetičke
interakcije sa klozapinom, kao što su benzodiazepini ili selektivni
inhibitori preuzimanja serotonina (pogledati dio 4.5)
Prelazak sa prethodne antipsihotičke terapije na lijek Clozapine
Remedica
Generalno se preporučuje da klozapin ne treba kombinovati sa drugim
antipsihoticima. Kada je potrebno uvođenje klozapina kod pacijenta koji
već prima oralnu antipsihotičku terapiju, preporučuje se prethodno
obustavljanje drugog antipsihotika postepenim smanjivanjem doze.
Preporučuje se sljedeće doziranje:
Pacijenti sa šizofrenijom rezistentnom na terapiju
Početna doza:
Prvog dana se primjenjuje 12,5 mg jednom ili dvaput, a zatim 25 mg
jednom ili dva puta dnevno, drugog dana. Ako se dobro podnosi, dnevna
doza se zatim može postepeno povećavati za 25 do 50 mg, u cilju
postizanja doznog nivoa do 300 mg/dan u okviru 2 do 3 nedjelje terapije.
Nakon toga, ukoliko je potrebno, dnevna doza se može dalje povećavati za
50 do 100 mg, u intervalima od pola nedjelje ili, bolje, jedne nedjelje.
Raspon terapijskih doza:
Kod većine pacijenata, antipsihotička efikasnost se može očekivati sa
200 do 450 mg/dan, primjenjeno u podjeljenim dozama. Ukupna dnevna doza
se može podijeliti neravnomjerno, sa većim dijelom doze primijenjenim
pred spavanje.
Maksimalna doza:
Za postizanje pune terapijske koristi, malom broju pacijenata mogu biti
neophodne veće doze, kada je dozvoljeno oprezno povećavanje doze (bez
premašivanja 100 mg) sve do 900 mg/dan. Treba imati u vidu mogućnost
češće pojave neželjenih reakcija (posebno konvulzija) koje se javljaju
pri primjeni doza većih od 450 mg/dan.
Doza održavanja:
Nakon dostizanja maksimalne terapijske koristi, mnogi pacijenti se mogu
efektivno održavati na nižim dozama. Preporučuje se pažljiva nishodna
titracija. Terapija treba da se održava tokom najmanje 6 mjeseci. Ako
dnevne doze ne prelaze 200 mg, primjena jedne dnevne doze, uveče, može
da bude odgovarajuća.
Završetak terapije:
U slučaju planiranog okončanja liječenja klozapinom, preporučuje se
postepeno smanjenje doze tokom perioda od 1 do 2 nedjelje. Ako je
potreban nagli prekid, potrebno je pažljivo pratiti pacijenata zbog
pojave simptoma obustave (pogledati dio 4.4).
Ponovno uvođenje terapije:
Kod pacijenata kod kojih je interval od posljednje doze duži od 2 dana,
terapiju treba ponovo otpočeti dozom od 12,5 mg jedanput ili dvaput
prvog dana. Ako se ova doza dobro podnosi, moguće je brže titriranje
doze do terapijskog nivoa nego što se preporučuje za inicijalno uvođenje
lijeka. Međutim, kod pacijenata koji su prethodno doživeli respiratorni
ili srčani zastoj u toku inicijalnog doziranja (pogledati dio 4.4), ali
je zatim bilo moguće uspješno titriranje do terapijske doze, ponovljenu
titraciju treba sprovesti sa izuzetnim oprezom.
Psihotički poremećaji koji se javljaju u toku Parkinsonove bolesti, u
slučajevima kada je standardna terapija bila neuspješna
Početak terapije
Početna doza ne smije da pređe 12,5 mg/dan, primijenjeno uveče. Naredno
povećavanje doze mora da bude za 12,5 mg, sa maksimalno dva povećanja u
toku jedne nedjelje, do maksimalno 50 mg, doze koja se ne može dostići
prije kraja druge nedjelje. Ukoliko je moguće, ukupnu dnevnu dozu treba
primjeniti kao pojedinačnu dozu uveče.
Raspon terapijskih doza:
Srednja efektivna doza je obično između 25 i 37,5 mg/dan. U slučaju da
terapija sa dozom od 50 mg tokom najmanje jedne nedjelje ne uspije da
ostvari zadovoljavajući terapijski odgovor, doza se može pažljivo
povećavati za 12,5 mg nedjeljno.
Maksimalna doza:
Doza od 50 mg/dan može da se prekorači samo u izuzetnim slučajevima, a
maksimalna doza od 100 mg/dan se ne smije nikada prekoračiti.
Povećavanje doze treba ograničiti ili izbjeći u slučaju pojave
ortostatske hipotenzije, pretjerane sedacije ili konfuzije. Tokom prvih
nedjelja terapije je potrebno praćenje krvnog pritiska.
Doza održavanja:
Kada se postigla kompletna remisija psihotičkih simptoma u toku najmanje
2 nedjelje, moguće je pojačanje anti-parkinsonske terapije, ukoliko je
to indikovano na osnovu motornog statusa pacijenta. Ako ovakav pristup
dovede do ponovne pojave psihotičkih simptoma, moguće je povećanje doze
klozapina za 12,5 mg nedjeljno, do maksimuma od 100 mg/dan, primjenjeno
u jednoj ili dvije podijeljene doze (pogledati iznad).
Završetak terapije
Preporučuje se postepeno smanjivanje doze u koracima od 12,5 mg u
periodu od najmanje jedne nedjelje, a po mogućnosti dvije nedjelje.
Terapija se mora momentalno obustaviti u slučaju neutropenije ili
agranulocitoze, kako je navedeno u dijelu 4.4. U takvoj situaciji, od
suštinskog značaja je pažljivo psihijatrijsko praćenje, budući da se
simptomi mogu brzo vratiti.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Pacijenti s oštećenjem funkcije jetre moraju oprezno uzimati klozapin,
uz redovno praćenje testova funkcije jetre (pogledati dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Nijesu sprovedena ispitivanja na pedijatrijskoj populaciji. Bezbjednost
primjene i efikasnost klozapina kod djece i adolescenata mlađih od 16
godina nijesu još utvrđeni. Klozapin se ne smije primjenjivati u ovoj
popuaciji dok ne budu dostupni dodatni podaci.
Pacijenti uzrasta 60 i više godina
Preporučuje se uvođenje terapije izrazito niskom dozom (12,5 mg jedanput
u toku prvog dana), uz naknadna postupna povećanja doze ograničena na 25
mg/dan.
Način primjene:
Za oralnu upotrebu.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koji od ekscipijenasa
navedenih u dijelu 6.1
- Pacijenti koji se ne mogu podvrgavati stalnim analizama krvi.
- Toksična ili idiosinkrazijska granulocitopenija/agranulocitoza u
anamnezi (sa izuzetkom granulocitopenije/agranulocitoze izazvane
prethodnom hemioterapijom.
- Agranulocitoza izazvana klozapinom u anamnezi.
- Terapija klozapinom ne smije da se uvodi istovremeno sa ljekovima za
koje je poznato da imaju značajan potencijal izazivanja
agranulocitoze; Istovremena primjena depo antipsihotika se ne
preporučuje.
- Oštećenje funkcije koštane srži.
- Nekontrolisana epilepsija.
- Alkoholna i druge toksične psihoze, intoksikacija ljekovima, komatozna
stanja.
- Cirkulatorni kolaps i/ili depresija CNS-a, bez obzira na uzrok.
- Teški bubrežni ili srčani poremećaji (npr. miokarditis).
- Aktivna bolest jetre povezana sa mučninom, anoreksijom ili žuticom;
progresivna bolest jetre, insuficijencija jetre.
- Paralitički ileus.
4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Agranulocitoza
Lijek Clozapine Remedica može da izazove agranulocitozu. Učestalost
agranulocitoze i stope smrtnosti kod pacijenata kod kojih se razvije
agranulocitoza izraženo su smanjeni od uvođenja praćenja broja leukocita
i apsolutnog broja neutrofila. Sljedeće mjere opreza su shodno tome
obavezne i treba ih sprovoditi u skladu sa zvaničnim preporukama.
Usljed rizika povezanih sa klozapinom, primjenu lijeka treba ograničiti
na pacijente kod kojih je terapija indikovana na način naveden u dijelu
4.1. i:
- koji imaju normalne inicijalne nalaze leukocita [broj leukocita ≥
3500/mm³ (3,5x10⁹/l) i apsolutni broj neutrofila ≥ 2000/mm³
(2,0x10⁹/l)], i
- kod kojih se regularna provjera broja leukocita i apsolutnog broja
neutrofila može sprovesti jednom nedjeljno tokom prvih 18 nedjelja
terapije, i najmanje jednom na svake 4 nedjelje tokom celokupnog
narednog perioda liječenja. S praćenjem mora da se nastavi tokom
cjelokupnog liječenja i tokom 4 nedjelje nakon kompletnog
obustavljanja klozapina.
Prije uvođenja klozapina u terapiju, od pacijenata treba uzeti krv na
analizu (pogledati „agranulocitoza“), uzeti anamnezu i uraditi fizikalni
pregled. Pacijente sa bolestima srca u anamnezi ili abnormalnim srčanim
nalazom na fizikalnom pregledu treba uputiti specijalisti na dalja
ispitivanja, koja mogu da uključe EKG, i takve pacijente treba liječiti
samo ako očekivana koristi jasno premašuje rizike (pogledati dio 4.3).
Ljekar koji propisuje lijek treba da razmotri snimanje EKG-a prije
terapije.
+-----------------------------------------------------------------------+
| Ljekari koji propisuju lijek treba da se u potpunosti pridržavaju |
| zahtijevanih mjera bezbjednosti. |
| |
| Prije uvođenja terapije, ljekari moraju da budu sigurni, najbolje što |
| mogu da saznaju, da pacijent nije prethodno doživio neželjenu |
| hematološku reakciju na klozapin koja je zahtijevala obustavljanje |
| lijeka. Ne treba propisivati recepte za periode duže od intervala |
| između dvije analize krvi. |
| |
| Neposredno obustavljanje klozapina je neophodno ukoliko je ili broj |
| leukocita manji od 3000/mm³ (3,0x10⁹/l) ili apsolutni broj neutrofila |
| manji od 1500/mm³ (1,5x10⁹/l), u bilo kom trentuku tokom terapije |
| klozapinom. Pacijenti kod kojih je lijek Clozapine Remedica |
| obustavljen usljed deficijencije bilo leukocita bilo apsolutnog broja |
| neutrofila ne smiju biti ponovno izlagani klozapinu. |
| |
| U toku svake posjete, potrebno je podsjećati pacijenta koji prima |
| klozapin da odmah stupi u kontakt sa svojim ljekarom u slučaju |
| početka razvijanja bilo kakvog oblika infekcije. Posebnu pažnju treba |
| obratiti na tegobe slične gripu, kao što je groznica ili bol u grlu, |
| kao i na druge znake infekcije, koji mogu da ukažu na neutropeniju. |
| Pacijente i njihove njegovatelje treba obavijestiti da, u slučaju |
| bilo kog od ovih simptoma, treba odmah uraditi laboratorijsku analizu |
| krvi. Propisavač lijeka se podstiče da rezultate analize krvi za sve |
| pacijente arhivira, kao i da preduzme sve neophodne korake kako bi se |
| spriječilo da pacijent bude ponovo liječen ovim lijekom. |
| |
| Pacijente sa primarnim poremećajima kostne srži u anamnezi treba |
| liječiti klozapinom samo ukoliko korist prevazilazi rizik. Prije |
| uvođenja klozapina, ove pacijente treba pažljivo da ispita hematolog. |
| |
| Pacijente koji imaju nizak broj leukocita usljed benigne etničke |
| neutropenije treba posebno razmotriti, i kod njih se klozapin može |
| uvesti nakon dobijanaja saglasnosti hematologa. |
+=======================================================================+
Praćenje broja leukocita i apsolutnog broja neutrofila
U okviru 10 dana prije otpočinjanja terapije klozapinom treba odrediti
broj leukocita i diferencijalnu krvnu sliku, kako bi se obezbijedilo da
samo pacijenti sa normalnim brojem leukocita i apsolutnim brojem
neutrofila [broj leukocita ≥ 3500/mm³ (3,5x10⁹/l) i apsolutni broj
neutrofila ≥ 2000/mm³ (2,0x10⁹/l)] dobijaju lijek. Nakon uvođenja
terapije broj leukocita i apsolutni broj neutrofila se moraju pratiti
jednom nedjeljno tokom prvih 18 nedjelja terapije, i najmanje jednom na
svake 4 nedjelje tokom cjelokupnog narednog perioda liječenja.
S praćenjem se mora nastaviti tokom cjelokupnog liječenja i tokom 4
nedjelje nakon kompletnog obustavljanja klozapina, ili do postizanja
hematološkog oporavka (vidjeti ispod Smanjenje leukocita/apsolutnog
broja neutrofila). U toku svake konsultacije, potrebno je podsjećati
pacijenta koji prima klozapin da odmah stupi u kontakt sa svojim
ljekarom u slučaju bilo kakvog oblika infekcije, groznice, bola u grlu
ili drugih simptoma sličnih gripu. Ako se jave simptomi ili znakovi
infekcije, treba odmah odrediti broj leukocita i diferencijalnu krvnu
sliku.
Smanjenje broja leukocita i neutrofila
Ako tokom primjene klozapina dođe do smanjenja broja leukocita na nivo
između 3500/mm³ (3,5x10⁹/l) 3000/mm³ (3,0x10⁹/l), ili apsolutnog broja
neutrofila na nivo između 2000/mm³ (2,0x10⁹/l) i 1500/mm³ (1,5x10⁹/l),
potrebno je sprovoditi hematološko praćenje najmanje dva puta nedjeljno,
sve dok se broj leukocita i apsolutni broj neutrofila ne stabilizuju u
rasponu 3000-3500/mm³ (3,0-3,5x10⁹/l), odnosno 1500-2000/mm³
(1,5-2,0x10⁹/l), ili više.
Momentalno obustavljanje klozapina je neophodno ukoliko je ili broj
leukocita manji od 3000/mm³ (3,0x10⁹/l) ili apsolutni broj neutrofila
manji od 1500/mm³ (1,5x10⁹/l), u bilo kom trenutku tokom terapije
klozapinom. Nakon toga treba svakodnevno određivati broj leukocita i
diferencijalnu krvnu sliku, i kod pacijenta pratiti pojavu simptoma
sličnih gripu ili drugih simptoma koji ukazuju na infekciju. Preporučuje
se potvrđivanje hematoloških vrijednosti određivanjem krvne slike dva
dana zaredom; međutim, primjenu lijeka Clozapine Remedica treba
obustaviti odmah nakon prvog niskog rezultata.
Nakon obustavljanja klozapina, zahtijeva se sljedeće hematološko
praćenje do postizanja hematološkog oporavka:
+:-----------------+:-----------------+:----------------------------------+
| Brojanje krvih ćelija | Potrebna akcija |
| | |
| | |
+------------------+------------------+-----------------------------------+
| leukociti/mm³ | neutrofili/mm³ | |
| (/l) | (/l) | |
+------------------+------------------+-----------------------------------+
| ≥3500 (≥3,5x10⁹) | ≥2000 (≥2,0x10⁹) | Nastaviti terapiju klozapinom |
+------------------+------------------+-----------------------------------+
| Između ≥3000 i | Između ≥1500 i | Nastaviti terapiju klozapinom i |
| <3500 (≥3,0x10⁹ | <2000 (1,5x10⁹ | uzorkovati krv dvaput nedjeljno |
| i <3,5x10⁹) | -2,0x10⁹) | do stabilizacije ili porasta |
| | | broja ćelija |
+------------------+------------------+-----------------------------------+
| <3000 (<3,0x10⁹) | <1500 (<1,5x10⁹) | Odmah obustaviti primjenu |
| | | klozapina, uzorkovati krv |
| | | svakodnevno do povlačenja |
| | | hematološke abnormalnosti, |
| | | pratiti pojavu infekcije. Ne |
| | | izlagati ponovo pacijenta |
| | | klozapinu. |
+------------------+------------------+-----------------------------------+
Ako je obustavljena primjena klozapina, a dođe do daljeg pada broja
leukocita na ispod 2000/mm³ (2,0x10⁹/l), ili pada apsolutnog broja
neutrofila na ispod 1000/mm³ (1,0x10⁹/l), kontrolom ovog stanja mora da
upravlja iskusan hematolog.
Obustavljanje terapije zbog hematoloških razloga
Pacijenti kod kojih je primjena klozapina obustavljena usljed
deficijencije leukocita ili neutrofila (pogledati iznad) ne smiju biti
ponovo izlagani klozapinu.
Ljekar koji propisuje lijek se podstiče da održava arhivu sa rezultatima
analize krvi za sve pacijente, kao i da preduzme sve neophodne korake
kako bi se spriječilo da pacijent bude ponovo uzme lijek.
Obustavljanje terapije iz drugih razloga
Kod pacijenata koji su primali lijek Clozapine Remedica duže od 18
nedjelja, a onda je terapija prekinuta duže od 3 dana ali kraće od 4
nedjelje potrebno je nedjeljno praćenje broja leukocita i neutrofila
tokom dodatnih 6 nedjelja. Ako nema hematoloških abnormalnosti, može se
ponovo uspostaviti praćenje u intervalima koji nijesu duži od 4
nedjelje. Ukoliko je primjena klozapina bila prekinuta na 4 nedjelje ili
duže, zahtijeva se nedjeljno praćenje tokom narednih 18 nedjelja
terapije, a doza treba da se re-titrira (pogledati dio 4.2).
Druge mjere opreza
Ovaj lijek sadrži laktozu monohidrat.
Pacijenti sa rijetkim nasljednim problemima intolerancije galaktoze,
deficijencije Lapp laktaze ili glukozno- galaktoznom malapsorpcijom ne
treba da uzimaju ovaj lijek.
Eozinofilija
U slučaju eozinofilije, preporučuje se obustavljanje klozapina ukoliko
broj eozinofila poraste na više od 3000/mm³ (3,0x10⁹/l); terapiju treba
ponovo uvesti tek kada broj eozinofila padne na ispod 1000/mm³
(1,0x10⁹/l).
Trombocitopenija
U slučaju trombocitopenije, preporučuje se obustavljanje primjene
klozapina ukoliko broj trombocita padne na ispod 50000/mm³ (50x10⁹/l).
Kardiovaskularni poremećaji
Tokom primjene klozapina može da se razvije ortostatska hipotenzija, sa
sinkopom ili bez nje. Rijetko, kolaps može da bude produbljen i praćen
srčanim i/ili respiratornim zastojem. Veća je vjerovatnoća javljanja
takvih događaja ukoliko se istovremeno primjenjuju benzodiazepini ili
neki drugi psihotropni ljekovi (pogledati dio 4.5), kao i tokom
inicijalne titracije, povezano sa brzom eskalacijom doze; u vrlo
rijetkim slučajevima ovi događaji mogu da se jave nakon primjene prve
doze. Prema tome, zahtijeva se brižljiv medicinski nadzor pacijenata
koji započinju terapiju klozapinom. Tokom prvih nedjelja primjene
klozapina kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću neophodno je mjerenje
krvnog pritiska u stojećem i ležećem položaju.
Analiza baza podataka o bezbjednosti sugeriše da je primjena klozapina
povezana sa povećanjem rizika od miokarditisa, posebno tokom, ali ne i
isključivo, prva dva mjeseca terapije. Pojedini slučajevi miokarditisa
su bili fatalni.
Perikarditis/perikardna efuzija i kardiomiopatija su takođe prijavljeni
u vezi sa primjenom klozapina; ovi izveštaji su takođe uključivali
fatalne ishode. Na miokarditis ili kardiomiopatiju treba posumnjati kod
pacijenata koji imaju perzistentnu tahikardiju u mirovanju, posebno
tokom prva dva mjeseca terapije, i/ili palpitacije, aritmije, bol u
grudima i druge znake i simptome srčane insuficijencije (npr.
neobjašnjivi umor, dispneja, tahipneja), ili simptome koji oponašaju
infarkt miokarda. Drugi simptomi koji mogu dodatno biti prisutni
uključuju simptome slične gripu. Ako se sumnja na miokarditis ili
kardiomiopatiju, terapiju klozapinom treba hitno prekinuti, a pacijenta
odmah uputiti kardiologu.
Kod pacijenata sa dijagnozom kardiomiopatije dok su na terapiji
klozapinom postoji mogućnost razvoja insuficijencije mitralnog zaliska.
Insuficijencija mitralnog zaliska javila se u slučajevima
kardiomiopatije povezane sa upotrebom klozapina. Ovi slučajevi javili su
se kao umjerena ili ozbiljna mitralna regurgitacija na dvodimenzionalnoj
ehokardiografiji (2DEcho) (vidjeti dio 4.8).
Pacijente koji razviju miokarditis ili kardiomiopatiju izazvanu
klozapinom ne treba ponovo izlagati ovom lijeku.
Infarkt miokarda
Osim toga, nakon stavljanja lijeka na tržište zabilježeni su slučajevi
infarkta miokarda koji mogu imati smrtni ishod. U većini tih slučajeva
bilo je teško procijeniti uzročnu vezu zbog postojeće ozbiljne srčane
bolesti i mogućih drugih uzroka.
Produženje QT intervala
Kao i sa drugim antipsihoticima, savjetuje se oprez kod pacijenata sa
poznatom kardiovaskularnom bolešću ili porodičnom istorijom produženja
QT intervala.
Kao i sa drugim antipsihoticima, potrebno je biti oprezan kada se
klozapin propisuje sa ljekovima za koje je poznato da produžavaju QT
interval.
Cerebrovaskularni neželjeni događaji
Približno 3 puta veći rizik od cerebrovaskularnih neželjenih događaja
uočen je u randomizovanim, placebom kontrolisanim kliničkim
ispitivanjima u grupi pacijenata sa demencijom liječenih atipičnim
antipsihoticima. Mehanizam tog povećanog rizika nije poznat. Ne može se
isključiti povećani rizik za druge antipsihotike ili u drugim grupama
pacijenata. Klozapin se mora oprezno primjenjivati kod pacijenata s
faktorima rizika za moždani udar.
Rizik od tromboembolije
S obzirom na to da klozapin može biti povezan sa tromboembolizmom, treba
izbjegavati imobilizaciju pacijenata.
Slučajevi venske tromboembolije (VTE) zabilježeni su kod primjene
antipsihotika. Budući da pacijenti liječeni antipsihoticima često imaju
stečene faktore rizika za VTE, potrebno je identifikovati sve moguće
faktore rizika za VTE prije i tokom liječenja klozapinom i preduzeti
preventivne mjere.
Konvulzije
Tokom primjene klozapina je potrebno blisko praćenje pacijenata sa
epilepsijom u anamnezi, budući da su prijavljivane dozno-zavisne
konvulzije. U takvim slučajevima treba smanjiti dozu (pogledati dio 4.2)
i, ukoliko je neophodno, započeti antikonvulzivnu terapiju.
Antiholinergički efekti
Lijek Clozapine Remedica ispoljava antiholinergičku aktivnost, koja može
dovesti do neželjenih efekata u cijelom organizmu. Brižljiv nadzor je
indikovan u slučaju prisustva uvećanja prostate i glaukoma zatvorenog
ugla. Vjerovatno usljed svojih antiholinergičkih osobina, klozapin je
povezivan sa različitim stepenima oštećenja peristaltike crijeva, u
rasponu od konstipacije do intestinalne opstrukcije, fekalne impakcije i
paralitičkog ileusa, megakolona, intestinalnog infarkta/ishemije
(pogledati dio 4.8). U rijetkim prilikama, ovi slučajevi su bili
fatalni. Poseban nadzor je potreban kod pacijenata koji istovremeno
uzimaju ljekove za koje se zna da mogu da izazovu konstipaciju (posebno,
one sa antiholinergičkim osobinama, kao što su neki antipsihotici,
antidepresivi i antiparkinsonici), imaju bolest debelog crijeva ili
operacije donjeg abdomena u anamnezi, budući da ove okolnosti mogu da
pogoršaju situaciju. Od vitalnog je značaja je prepoznavanje i aktivno
tretiranje konstipacije.
Povećanje temperature
Tokom terapije klozapinom, pacijenti mogu da dožive prolazna povećanja
temperature iznad 38 °C, sa maksimalnom učestalošću tokom prve 3
nedjelje liječenja. Ova groznica je generalno benigna. Povremeno, može
biti povezana sa povećanjem ili smanjenjem broja leukocita. Pacijente sa
groznicom treba pažljivo ispitati kako bi se isključila mogućnost
postojanja infekcije ili razvoja agranulocitoze. U prisustvu izražene
groznice, mora se razmotriti mogućnost razvoja neuroleptičkog malignog
sindroma (NMS). Ako se potvrdi dijagnoza NMS-a, potrebno je odmah
prestati primjenjivati klozapin i preduzeti odgovarajuće terapijske
mjere.
Padovi
Klozapin može izazvati napade, somnolenciju, posturalnu hipotenziju,
motoričku i senzornu nestabilnost, što može dovesti do padova i,
posljedično, do preloma ili drugih povreda. Kod pacijenata sa bolestima,
poremećajima ili koji su na ljekovima koji mogu pogoršati ove efekte,
neophodno je obaviti procjene rizika od pada prilikom uvođenja
antipsihotičke terapije i rekurentno za pacijente koji su na hroničnoj
antipsihotičkoj terapiji.
Metaboličke promjene
Atipični antipsihotici, u koje spada klozapin, povezani su s
metaboličkim promjenama koje mogu povećati
kardiovaskularni/cerebrovaskularni rizik. Te metaboličke promjene mogu
uključivati hiperglikemiju, dislipidemiju i porast tjelesne težine. Dok
atipični antipsihotici mogu uzrokovati neke metaboličke promjene, svaki
lijek u ovoj grupi ima sopstveni specifičan profil.
Hiperglikemija
Poremećaj tolerancije glukoze i/ili razvoj ili pogoršanje dijabetes
melitusa prijavljivani su, rijetko, tokom liječenja klozapinom.
Mehanizam moguće povezanosti nije još utvrđen.
Slučajevi teške hiperglikemije sa ketoacidozom ili hiperosmolarnom komom
prijavljivani su vrlo rijetko kod pacijenata koji nijesu imali
hiperglikemiju u anamnezi, od kojih su neki bili fatalni. Kada su podaci
praćenja pacijenata postali dostupni, obustavljanje klozapina je većinom
dovodilo do povlačenja poremećaja tolerancije glukoze, a ponovno
uvođenje klozapina je dovodilo do ponovnog javljanja poremećaja.
Bolesnike s utvrđenom dijagnozom šećerne bolesti koji započinju
liječenje atipičnim antipsihotikom potrebno je redovno pratiti zbog
mogućeg pogoršanja kontrole glukoze. Pacijenti s faktorima rizika za
šećernu bolest (npr. gojaznost, šećerna bolest u porodičnoj anamnezi)
koji započinju liječenje atipičnim antipsihoticima moraju kontrolisati
glukozu u krvi natašte na početku liječenja i periodično tokom
liječenja. Pacijenti kod kojih se razviju simptomi hiperglikemije tokom
liječenja atipičnim antipsihoticima moraju kontrolisati glukozu u krvi
natašte. U nekim slučajevima hiperglikemija se povukla kada je prekinuta
primjena atipičnih antipsihotika; međutim, neki pacijenti morali su
nastaviti liječenje šećerne bolestu uprkos prestanku uzimanja suspektnog
lijeka. Prestanak primjene klozapina potrebno je razmotriti kod
pacijenata kod kojih nije uspjela aktivna kontrola njihove
hiperglikemije.
Dislipidemija
Kod pacijenata liječenih atipičnim antipsihoticima, gdje spada i
klozapin, bile su uočene neželjene promjene nivoa lipida. Preporučuje se
kliničko praćenje, uključujući i početne i naknadne periodične kontrole
lipida kod pacijenata koji koriste klozapin.
Porast tjelesne težine
Porast tjelesne težine uočen je za vrijeme primjene atipičnih
antipsihotika, što uključuje i klozapin. Preporučuje se kliničko
praćenje tjelesne težine.
Povratni (rebound) efekat i efekti obustave
Prijavljivane su akutne reakcije povlačenja nakon naglog prekida
primjene klozapina i zato se preporučuje postepeno obustavljanje
primjene lijeka. Ako je neophodno naglo prekidanje terapije (npr. zbog
leukopenije), potrebno da se kod pacijenta pažljivo prati pojava
psihotičkih simptoma i simptoma vezanih za holinergičku aktivaciju, kao
što su profuzno znojenje, glavobolja, mučnina, povraćanje i dijareja.
Posebne populacije pacijenata
Oštećenje funkcije jetre
Pacijenti s postojećim stabilnim poremećajima jetre mogu da primaju
lijek Clozapine Remedica, s tim da se zahtijeva regularno testiranje
funkcije jetre. Funkcionalni testovi jetre treba da se sprovedu kod
pacijenata kod kojih se tokom primjene klozapina razviju simptomi moguće
disfunkcije jetre, kao što su mučnina, povraćanje i/ili anoreksija.
Ukoliko je povećanje vrijednosti enzima jetre klinički relevantno (više
od 3 puta iznad granice normale), ili ako se jave simptomi žutice,
primjena klozapina se mora obustaviti. Lijek se može uvesti (pogledati
„Ponovno uvođenje terapije“ u dijelu 4.2) samo kada se normalizuju
funkcionalni testovi jetre. U takvim slučajevima, potrebno je blisko
praćenje funkcije jetre nakon ponovnog uvođenja lijeka.
Pacijenti u uzrastu od 60 i više godina
Preporučuje se započinjanje terapije nižim dozama kod pacijenata uzrasta
od 60 i više godina. (pogledati dio 4.2).
Sa klozapinom se može javiti ortostatska hipotenzija i bilo je
prijavljenih slučajeva tahikardije, koja može biti perzistentna. Stariji
pacijenti, posebno oni sa kompromitovanom kardiovaskularnom funkcijom,
mogu da budu osjetljiviji na ove efekte.
Pacijenti u uzrastu od 60 i više godina mogu isto tako biti posebno
osjetljivi na antiholinergičke efekte klozapina, kao što su retencija
mokraće i konstipacija.
Povećan moratlitet kod starijih osoba sa demencijom:
Podaci iz dvije opsežne opservacione studije pokazuju da starije osobe
sa demencijom koje su na terapiji antipsihoticima imaju malo povećanje
rizika od smrti u poređenju sa onima koji nijesu na terapiji.
Nema dovoljno podataka na osnovu kojih bi mogla da se pruži sigurna
procjena obima rizika, a uzrok povišenog rizika nije poznat.
Lijek Clozapine Remedica nije odobren za terapiju pacijenata sa
demencijom koja je povezana sa poremećajima ponašanja.
4. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Kontraindikacije za istovremenu primjenu
Ljekovi za koje je poznato da imaju izražen potencijal za depresiju
funkcije koštane srži ne treba da se primjenjuju zajedno sa klozapinom
(pogledati dio 4.3).
Depo antipsihotici dugog dejstva, koji imaju mijelosupresivni
potencijal, ne treba da se primjenjuju zajedno sa klozapinom zato što ne
mogu brzo da se odstrane iz organizma u situacijama gde to može biti
neophodno, kao što je neutropenija (pogledati dio 4.3).
Alkohol ne treba primjenjivati zajedno sa klozapinom zbog mogućeg
potenciranja sedacije.
Mjere opreza uključujući prilagođavanje doze
Lijek Clozapine Remedica može da pojača centralne efekte depresora CNS-a
kao što su narkotici, antihistaminici i benzodiazepini. Poseban oprez se
preporučuje kada se lijek Clozapine Remedica uvodi kod pacijenata koji
primaju benzodiazepin ili neki drugi psihotropni lijek. Ovi pacijenti
mogu da imaju povećani rizik od cirkulatornog kolapsa koji, u rijetkim
slučajevima, može da bude produbljen i da dovede do srčanog i/ili
respiratornog zastoja. Nije jasno da li je moguća prevencija srčanog ili
respiratornog kolapsa prilagođavanjem doze.
Usljed mogućnosti aditivnih efekata, oprez je od esencijalnog značaja
pri istovremenoj primjeni ljekova koji ispoljavaju antiholinergičke,
hipotenzivne, ili respiratorne depresorne efekte.
Zahvaljujući svojim α-antiadrenergičkim osobinama, lijek Clozapine
Remedica može da smanji hipertenzivni efekat noradrenalina ili drugih
predominantno α-adrenergičkih agenasa, i da reverzira presorni efekat
adrenalina.
Istovremena primjena ljekova za koje poznato da inhibiraju aktivnost
pojedinih izoenzima citohroma P450 može da poveća koncentraciju
klozapina, i može da bude neophodno smanjenje doze u cilju prevencije
neželjenih efekata. Ovo je posebno važno za inhibitore CYP 1A2 kao što
su kofein (pogledati ispod), perazin i selektivni inhibitor preuzimanja
serotonina fluvoksamin. Neki od drugih inhibitora preuzimanja serotonina
kao što su fluoksetin, paroksetin i u manjoj mjeri sertralin inhibiraju
CYP 2D6 i, posljedično, značajne farmakokinetičke interakcije sa
klozapinom su manje vjerovatne. Slično, farmakokinetičke interakcije sa
inhibitorima CYP 3A4, kao što su azolni antimikotici, cimetidin,
eritromicin i inhibitori proteaze nijesu vjerovatne, iako su pojedinačno
bile prijavljene. Hormonski kontraceptivi (uključujući kombinacije
estrogena i progesterona ili samo progesteron) su inhibitori CYP1A2,
CYP3A4 i CYP2C19. Zbog toga započinjanje ili prekid primjene hormonskih
kontraceptiva može zahtijevati prilagođavanje doze klozapina u sladu sa
individualnim medicinskim potrebama. Budući da unošenje kofeina povećava
koncentraciju klozapina u plazmi, a 5-dnevni period bez kofeina smanjuje
ovu koncentraciju za skoro 50%, promjene u navikama vezanim za unošenje
pića sa kofeinom mogu da zahtijevaju prilagođavanje doziranja klozapina.
U slučaju naglog prekida pušenja, može doći do porasta koncentracije
kofeina u plazmi i povećanja neželjenih efekata.
Postoje izvještaji o interakciji između citaloprama i klozapina, koja
može da poveća rizik od neželjenih događaja povezanih sa klozapinom.
Priroda ove interakcije nije u potpunosti razjašnjena.
Uporedna primjena ljekova za koje je poznato da indukuju enzime
citohroma P450 može da smanji nivo klozapina u plazmi, što vodi
smanjenju efikasnosti. Ljekovi za koje se zna da indukuju aktivnost
enzima citohroma P450 i za koje postoje izveštaji o interakciji sa
klozapinom uključuju, na primjer, karbamazepin (ne treba da se
primjenjuje zajedno sa klozapinom, zbog mijelosupressivnog potencijala),
feniton i rifampicin.
Poznati induktori CYP1A2, kao što je omeprazol, mogu dovesti do
smanjenja nivoa klozapina. Pri istovremenoj primjeni sa ovim ljekovima
treba razmotriti potencijal smanjenja efikasnosti klozapina.
Ostale interakcije
Uporedna primjena litijuma ili drugih centralno aktivnih agenasa može da
poveća rizik od razvoja neuroleptičkog malignog sindroma (NMS).
Postoje rijetki, ali ozbiljni izveštaji o konvulzivnim napadima,
uključujući pojavu napada kod pacijenata koji nemaju epilepsiju, kao i
izolovani slučajevi delirijuma kada je klozapin primjenjivan zajedno sa
valproinskom kiselinom. Moguće je da su ovi efekti posljedica
farmakodinamske interakcije, čiji mehanizam nije određen.
Oprez je potreban kod pacijenata koji istovremeno primaju druge ljekove
koji su ili inhibitori ili induktori izoenzima citohroma P450. Do sada
nijesu zapažene klinički relevantne interakcije sa tricikličnim
antidepresivima, fenotiazinima i antiaritmicima tipa Ic, za koje je
poznato da se vezuju za citohrom P4502D6.
Kao i sa drugim antipsihoticima, potrebno je primjeniti oprez kada se
klozapin primjenjuje istovremeno sa ljekovima za koje je poznato da
produžavaju QT interval, ili izazivaju disbalans elektolita.
Prikaz interakcija sa drugim ljekovima za koje se smatra da su
najvažnije za klozapin dat je ispod u Tabeli 1 (lista nije
sveobuhvatna).
Tabela 1: Popis najvažnijih interakcija klozapina sa drugim ljekovima
+------------------+---------------------------------------------------------------+--------------------+
| Lijek | Interakcije | Komentar |
+:=================+:======================================+:======================+:===================+
| Supresori kostne | Interakcija koja povećava rizik i/ili težinu supresije | Lijek Clozapine |
| srži (npr. | koštane srži | Remedica ne smije |
| karbamazepin, | | da se koristi |
| hloramfenikol, | | istovremeno sa |
| sulfonamidi | | drugim ljekovima |
| (npr. | | koji imaju dobro |
| ko-trimoksazol), | | poznat potencijal |
| pirazolonski | | supresije funkcije |
| analgetici (npr. | | koštane srži |
| fenilbutazon), | | (pogledati dio |
| penicilamin, | | 4.3) |
| citotoksični | | |
| agensi i depo | | |
| injekcije | | |
| antipsihotika | | |
| dugog dejstva | | |
+------------------+---------------------------------------------------------------+--------------------+
| Benzodiazepini | Uporedna primjena može da poveća rizik od cirkulatornog | Iako je pojava |
| | kolapsa, koji može dovesti do srčanog i/ili respiratornog | ovog efekta |
| | zastoja | rijetka, potreban |
| | | je oprez kad se |
| | | ovi ljekovi |
| | | koriste |
| | | istovremeno. |
| | | Izvještaji ukazuju |
| | | da je veća |
| | | vjerovatnoća |
| | | pojave |
| | | respiratorne |
| | | depresije i |
| | | kolapsa na početku |
| | | primjene ove |
| | | kombinacije ili |
| | | kada se klozapin |
| | | uvodi na postojeći |
| | | režim primjene |
| | | benzodiazepina |
+------------------+---------------------------------------------------------------+--------------------+
| Antiholinergici | Lijek Clozapine Remedica potencira dejstvo ovih ljekova | Pratiti kod |
| | usljed aditivne antiholinergičke aktivnosti | pacijenata pojavu |
| | | antiholinergičkih |
| | | neželjenih |
| | | efekata, npr. |
| | | konstipacije, |
| | | posebno kada se |
| | | antiholinergici |
| | | koriste za |
| | | kontrolu |
| | | hipersalivacije |
+------------------+---------------------------------------------------------------+--------------------+
| Antihipertenzivi | Lijek Clozapine Remedica može da potencira hipotenzivne | Savjetuje se oprez |
| | efekte ovih ljekova usljed svog antagonističkog dejstva na | ako se klozapin |
| | aktivnost simpatikusa | koristi |
| | | istovremeno sa |
| | | antihipertenzivnim |
| | | ljekovima. |
| | | |
| | | Pacijente treba |
| | | savjetovati o |
| | | riziku od |
| | | hipotenzije, |
| | | posebno tokom |
| | | perioda inicijalne |
| | | titracije doze. |
+------------------+---------------------------------------------------------------+--------------------+
| Alkohol, MAO | Pojačani centralni efekti. Aditivna depresija CNS-a i uticaj | Savjetuje se oprez |
| inhibitori, CNS | na kognitivne i motorne funkcije kada se klozapin koristi u | ako se klozapin |
| depresori, | kombinaciji sa ovim ljekoviima | koristi |
| uključujući | | istovremeno sa |
| narkotike i | | drugim ljekovima |
| benzodiazepine | | koji djeluju na |
| | | CNS. Pacijente |
| | | treba upozoriti na |
| | | moguće aditivne |
| | | sedativne efekte i |
| | | upozoriti ih da ne |
| | | voze i da ne |
| | | upravljaju |
| | | mašinama |
+------------------+---------------------------------------+-----------------------+--------------------+
| Ljekovi koji se u velikom stepenu vezuju za proteine | Lijek Clozapine | Kod pacijenata |
| (npr. varfarin i digoksin) | Remedica može da | treba pratiti |
| | poveća koncentraciju | pojavu neželjenih |
| | ovih ljekova u plazmi | efekata povezanih |
| | usljed istiskivanja | sa ovim ljekovima, |
| | sa proteina plazme | i po potrebi |
| | | prilagoditi |
| | | doziranje ljekova |
| | | koji se vezuju za |
| | | proteine |
+----------------------------------------------------------+-----------------------+--------------------+
| Fenitoin | Dodavanje fenitoina | Ako se fenitoin |
| | na režim doziranja | mora koristiti, |
| | klozapina može da | kod pacijenta |
| | izazove smanjenje | treba brižljivo |
| | koncentracije | pratiti moguću |
| | klozapina u plazmi | pojavu pogoršanja |
| | | ili vraćanja |
| | | psihotičkih |
| | | simptoma |
+----------------------------------------------------------+-----------------------+--------------------+
| Litijum | Uporedna primjena | Pratiti znake i |
| | može da poveća rizik | simptome NMS |
| | od razvoja | |
| | neuroleptičkog | |
| | malignog sindroma | |
| | (NMS) | |
+----------------------------------------------------------+-----------------------+--------------------+
| Supstance koje indukuju CYP1A2 (npr. omeprazol) | Uporedna primjena | Treba uzeti u |
| | može da izazove | obzir mogućnost |
| | smanjenje | smanjenja |
| | koncentracije | efikasnosti |
| | klozapina u plazmi | klozapina |
+----------------------------------------------------------+-----------------------+--------------------+
| Supstance koje inhibiraju CYP1A2 npr. fluvoksamin, | Uporedna primjena | Mogućnost za |
| kofein, ciprofloksacin, perazin ili hormonski | može da izazove | povećanje |
| kontraceptivi (CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19) | povećanje | neželjenih |
| | koncentracije | efekata. Osim |
| | klozapina u plazmi | toga, potrebno je |
| | | voditi računa po |
| | | prekidu uporedne |
| | | primjene ljekova |
| | | koji inhibiraju |
| | | CYP1A2 ili CYP3A4, |
| | | jer će doći |
| | | smanjenja |
| | | koncentracije |
| | | klozapina. Efekat |
| | | inhibicije CYP2C19 |
| | | može biti |
| | | minimalan. |
+----------------------------------------------------------+-----------------------+--------------------+
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Dostupni podaci o uticaju klozapina na plodnost kod ljudi su ograničeni
i nedovoljni za konačan zaključak. Kod mužjaka i ženki pacova, klozapin
nije imao uticaj na plodnost kada se primenjivao u dozama do 40 mg/kg,
što odgovora dozi kod ljudi od 6,4 mg/kg ili približno trećini
maksimalne dozvoljene doze kod odraslih.
Žene u reproduktivnom periodu
Kao rezultat prelaženja sa drugih antipsihotika na klozapin može da se
javi normalizacija menstruacije. Prema tome, moraju se obezbijediti
adekvatne kontraceptivne mjere kod žena u reproduktivnom periodu.
Trudnoća
Za klozapin postoje samo ograničeni klinički podaci o izloženosti u
trudnoći. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktne ili
indirektne štetne efekte u odnosu na trudnoću, embrionalni/fetalni
razvoj, parturiciju ili postnatalni razvoj (pogledati dio 5.3). Potreban
je oprez pri propisivanju lijeka trudnicama.
Kod novorođenčadi koja su bila izložena antipsihoticima (uključujući
klozapin) tokom trećeg trimestra trudnoće prisutan je rizik od
neželjenih dejstava uključujući ekstrapiramidalne simptome i/ili
simptome obustave koji mogu varirati prema težini i trajanju nakon
porođaja. Prijavljeni su slučajevi agitacije, hipertonije, hipotonije,
tremora, somnolencije, respiratornog distresa ili poremećaja hranjenja.
Stoga je novorođenčad potrebno pažljivo pratiti.
Dojenje
Ispitivanja na životinjama sugerišu da se klozapin izlučuje majčinim
mlijekom i djeluje na odojče; prema tome, žene koje primaju klozapin ne
treba da doje.
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Usljed osobine klozapina da izaziva sedaciju i smanjuje prag za
konvulzivni napad, treba izbjegavati aktivnosti kao što je upravljanje
motornim vozilima i rukovanje mašinama, posebno tokom prvih nedjelja
terapije.
4.8 Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
U najvećem dijelu, profil neželjenih dejstava klozapina se može
predvidjeti na osnovu njegovih farmakoloških osobina. Važan izuzetak je
njegova sklonost da izazove agranulocitozu (pogledati dio 4.4). Usljed
ovog rizika, njegova primjena se ograničava na šizofreniju rezistentnu
na terapiju i na psihozu koja se javlja tokom razvoja Parkinsonove
bolesti, u slučajevima kada standardna terapija nije dala rezultate. Dok
je praćenje krvne slike esencijalan dio nadzora pacijenta koji prima
klozapin, ljekar treba da bude svjestan drugih rijetkih, ali ozbiljnih,
neželjenih efekata, koji se u ranim stadijumima mogu dijagnostikovati
samo pažljivim praćenjem i direktnim ispitivanjem pacijenta, a u cilju
prevencije morbiditeta i mortaliteta.
Najozbiljnija neželjena dejstva klozapina su agranulocitoza, konvulzije,
kardiovaskularni efekti i groznica (pogledati dio 4.4). Najčešća
neželjena dejstva su pospanost/sedacija, ošamućenost, tahikardija,
konstipacija i hipersalivacija.
Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je različiti procenat
pacijenata liječenih klozapinom (7,1 do 15,6%) prekinuo liječenje zbog
neželjenog događaja, uključujući samo događaje koji su se opravdano
mogli pripisati klozapinu. Češći događaji koji su se smatrali razlogom
za prekid liječenja bili su leukopenija, somnolencija, ošamućenost
(isključujući vrtoglavicu) i psihotični poremećaj.
Krv i limfni sistem
Liječenje klozapinom nosi inherentan rizik od razvoja granulocitopenije
i agranulocitoze. Iako je generalno reverzibilna po obustavljanju
terapije, agranulocitoza može dovesti do sepse i fatalnog ishoda. Budući
da je neposredno obustavljanje lijeka neophodno u cilju prevencije
razvoja agranulocitoze koja ugrožava život, praćenje broja leukocita je
obavezno (pogledati dio 4.4). Tabela 2 ispod sumarno prikazuje
procijenjenu učestalost agranulocitoze za svaki vremenski period
liječenja klozapinom.
Tabela 2: Procijenjena učestalost agranulocitoze¹
-----------------------------------------------------------------------
Period terapije Učestalost agranulocitoze na 100 000
osoba-nedjelja² u toku posmatranja
---------------------------- ------------------------------------------
Nedjelje 0-18 32,0
Nedjelje 19-52 2,3
Nedjelja 53 i kasnije 1,8
-----------------------------------------------------------------------
¹ Iz podataka dobijenih prema UK Clozaril Patient Monitoring Service u
periodu između 1989. i 2001.
² Pacijent-vrijeme je zbir individualnih jedinica vremena kome su
pacijenti u registru bili izloženi klozapinu prije pojave
agranulocitoze. Na primjer, 100.000 pacijent-nedjelja bi moglo da se
isprati kod 1.000 pacijenata koji su bili u registru tokom 100 nedjelja
(100*1000=100.000), ili kod 200 pacijenata koji su bili u registru 500
nedjelja (200*500=100.000) prije pojave agranulocitoze.
Kumulativna učestalost agranulociteze prema UK Clozaril Patient
Monitoring Service tokom čitavog perioda praćenja (0 – 11,6 godina
između 1989. i 2001.) iznosi 0,78%. Većina slučajeva (približno 70%)
javlja se u toku prvih 18 nedjelja terapije.
Metabolički poremećaji i poremećaji ishrane
Tokom terapije klozapinom rijetko su prijavljivani poremećaji
tolerancije glukoze i/ili pogoršanje dijabetes melitusa. Vrlo rijetko,
kod pacijenata na terapiji klozapinom, koji nijesu imali istoriju
hiperglikemije, prijavljivana je teška hiperglikemija, koja je ponekad
vodila do ketoacidoze/hiperosmolarne kome. Koncentracija glukoze se
normalizovala po obustavljanju klozapina kod većine pacijenata, a u
nekim slučajevima hiperglikemija se vraćala po ponovnom uvođenju lijeka.
Iako je većina pacijenata imala faktore rizika za pojavu dijabetes
melitusa nezavisnog od insulina, hiperglikemija je takođe dokumentovana
i kod pacijenata bez poznatih faktora rizika (pogledati dio 4.4).
Poremećaji nervnog sistema
Vrlo često prijavljivane neželjene reakcije obuhvataju
pospanost/sedaciju i vrtoglavicu.
Lijek Clozapine Remedica može da izazove promjene na EEG-u, uključujući
pojavu šiljak-talas kompleksa. Spušta prag za konvulzivnu aktivnost na
dozno-zavisni način, i može da izazove miokloničke grčeve ili
generalizovane napade. Veća je vjerovatnoća da će se ovi simptomi javiti
sa brzim porastom doze i kod pacijenata sa postojećom epilepsijom. U
takvim slučajevima dozu treba smanjiti i, ako je neophodno, uvesti
antikonvulzivnu terapiju.
Treba izbjegavati karbamazepin, usljed njegovog potencijala za depresiju
funkcije koštane srži, a sa drugim antikonvulzivnim ljekovima treba
razmotriti mogućnost pojave farmakokinetičke interakcije. U rijetkim
slučajevima, pacijenti liječeni klozapinom mogu da dožive delirijum.
Vrlo rijetko, prijavljivana je tardivna diskinezija kod pacijenata na
terapiji klozapinom koji su bili liječeni drugim antipsihotičkim
ljekovima. Pacijenti kod kojih se tardivna diskinezija razvila sa drugim
antipsihoticima imali su poboljšanje pri primjeni klozapina.
Srčani poremećaji
Mogu da se jave tahikardija i posturalna hipotenzija, sa sinkopom ili
bez nje, posebno u početnim nedjeljama terapije. Prevalencija i težina
hipotenzije zavise od brzine i obima titracije doze. Pri primjeni
klozapina je prijavljivan cirkulatorni kolaps kao posljedica izražene
hipotenzije, posebno povezane sa agresivnom titracijom lijeka, sa
mogućim ozbiljnim posljedicama u vidu srčanog ili plućnog zastoja.
Mali broj pacijenata liječenih klozapinom doživljava promjene EKG-a
slične onima koje se viđaju sa drugim antipsihotičkim ljekovima,
uključujući depresiju S-T segmenta i niveliranje ili inverziju T talasa,
koje se normalizuju po prekidanju terapije. Klinički značaj ovih
promjena nije jasan. Međutim, takve abnormalnosti su primijećene kod
pacijenata sa miokarditisom, što treba da se uzme u razmatranje.
Prijavljivani su izolovani slučajevi srčanih aritmija,
perikarditisa/perikardne efuzije i miokarditisa, od kojih su neki bili
fatalni. U većini slučaja miokarditis se javljao u toku prva 2 mjeseca
nakon uvođenja klozapina u terapiju. Kardiomiopatija se generalno
javljala kasnije u toku terapije.
Eozinofilija je prijavljivana zajedno sa nekim slučajevima miokarditisa
(približno 14%) i perikarditisa/perikardne efuzije; ipak, ne zna se da
li je eozinofilija pouzdani prediktor karditisa.
Znaci i simptomi miokarditisa ili kardiomiopatije uključuju perzistentnu
tahikardiju u mirovanju, palpitacije, aritmije, bol u grudima i druge
znake i simptome srčane insuficijencije (npr. neobjašnjiv umor,
dispneja, tahipneja), ili simptome koji oponašaju infarkt miokarda.
Drugi simptomi koji mogu da budu prisutni pored navedenih uključuju
simptome slične gripu.
Poznato je da se iznenadne, neobjašnjive smrti javljaju među
psihijatrijskim pacijentima koji primaju konvencionalne antipsihotičke
ljekove, ali takođe i među neliječenim psihijatrijskim pacijentima.
Takvi smrtni slučajevi su vrlo rijetko prijavljivani kod pacijenata koji
su primali klozapin.
Vaskularni poremećaji
Prijavljeni su rijetki slučajevi tromboembolizma.
Respiratorni torakalni i medijastinalni poremećaji
Respiratorna depresija ili zastoj, sa cirkulatornim kolapsom ili bez
njega, javljali su se vrlo rijetko (pogledati djelove 4.4. i 4.5)
Gastrointestinalni poremećaji
Vrlo često su prijavljivane konstipacija i hipersalivacija, a često
mučnina i povraćanje. Vrlo rijetko se može javiti ileus (pogledati dio
4.4). Rijetko, terapija klozapinom može biti povezana sa disfagijom.
Aspiracija unesene hrane se može javiti kod pacijenata koji imaju
disfagiju ili kao posljedica akutnog predoziranja.
Hepatobilijarni poremećaji
Mogu se javiti prolazna, asimptomatska povećanja enzima jetre i,
rijetko, hepatitis i holestatska žutica. Vrlo rijetko je prijavljivana
fulminantna nekroza jetre. Ako se razvije žutica, treba obustaviti dalju
primjenu klozapina (pogledati dio 4.4). U rijetkim slučajevima je
prijavljivan akutni pankreatitis.
Bubrežni poremećaji
Izolovani slučajevi akutnog intersticijalnog nefritisa prijavljivani su
u vezi sa terapijom klozapinom.
Reproduktivni poremećaji i poremećaji dojki
Primljeni su vrlo rijetki izvještaji o prijapizmu.
Opšti poremećaji
Prijavljivani su slučajevi neuroleptičkog malignog sindroma (NMS) kod
pacijenata koji su primali klozapin, u monoterapiji ili u kombinaciji sa
litijumom ili drugim ljekovima koji aktivno djeluju na CNS.
Prijavljene su akutne reakcije obustave (pogledati dio 4.4).
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava:
Tabela ispod (Tabela 3) sumarno prikazuje neželjene reakcije koje su
prijavljene kroz spontane izvještaje i rezultate kliničkih ispitivanja.
Tabela 3: Procjena učestalosti neželjenih dejstava povezanih sa
terapijom klozapinom izvedena na osnovu spontanih prijava i rezultata
kliničkih ispitivanja. Neželjena dejstva su rangirana prema
kvalifikaciji učestalosti, koristeći sljedeću podjelu: veoma često
(≥1/10), često (≥1/100, <1/10), povremeno (≥1/1,000, <1/100), rijetko
(≥1/10,000, <1/1,000), vrlo rijetko (<1/10,000), nepoznato (ne može se
procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).
+-------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Infekcije i infestacije |
+:====================================+:==========================================================+
| Nepoznato: | Sepsa* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Često: | Leukopenija/smanjenje broja bijelih krvnih |
| | ćelija/neutropenija, eozinofilija, leukocitoza |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Agranulocitoza |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Rijetko: | Anemija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Veoma rijetko: | Trombocitopenija, trombocitemija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Angioedem*, leukocitoklastični vaskulitis*, reakcija na |
| | lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS)* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Endokrini poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Pseudofeohromocitom* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Često: | Povećanje tjelesne mase |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Rijetko: | Dijabetes melitus, poremećaj tolerancije glukoze, |
| | gojaznost* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Veoma rijetko: | Hiperosmolarna koma, ketoacidoza, teška hiperglikemija, |
| | hiperholesterolemija, hipertrigliceridemija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Često: | Dizartrija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Disfemija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Rijetko: | Agitacija, nemir |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Veoma često: | Pospanost/sedacija, vrtoglavica |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Često: | Epileptični napadi/konvulzije/mioklonični trzaji, |
| | ekstrapiramidalni simptomi, akatizija, tremor, rigiditet, |
| | glavobolja |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Neuroleptički maligni sindrom |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Rijetko: | Konfuzija, delirijum |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Veoma rijetko: | Tardivna diskinezija, opsesivno-kompulsivni simptomi |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Holinergički sindrom (nakon naglog prekida liječenja)*, |
| | EEG promjene*, pleurototonus*, |
| | |
| | sindrom nemirnih nogu* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Poremećaji oka |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Često: | Zamućen vid |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Veoma često: | Tahikardija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Često: | EKG promjene |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Rijetko: | Cirkulatorni kolaps, aritmije, miokarditis, |
| | perikarditis/perikardijalni izliv |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Veoma rijetko: | Kardiomiopatija, srčani zastoj |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Infarkt miokarda*^(,) **, miokarditis*^(,) **, bol u |
| | grudima/angina pektoris*, atrijalna fibrilacija*, |
| | palpitacije*, inkompetencija mitralnog zaliska udružena |
| | sa kardiomiopatijom povezanom sa primjenom klozapina |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Često: | Sinkopa, posturalna hipotenzija, hipertenzija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Rijetko: | Tromboembolizam |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Hipotenzija*, venski tromboembolizam |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Rijetko: | Aspiracija unijete hrane, pneumonija i infekcije donjeg |
| | dijela respiratornog trakta koje mogu biti sa smrtnim |
| | ishodom, apneja u snu* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Veoma rijetko: | Respiratorna depresija/zastoj |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Pleuralni izliv* nazalna kongestija*, |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Veoma često: | Konstipacija, hipersalivacija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Često: | Mučnina, povraćanje, anoreksija, suva usta |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Rijetko: | Disfagija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Veoma rijetko: | Intestinalna opstrukcija/paralitički ileus/fekalna |
| | impakcija, uvećanje parotidne žlijezde |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Nepoznato: | megakolon*,**, infarkt crijeva/ishemija crijeva*,**, |
| | nekroza crijeva*,**, ulceracija crijeva*,** i perforacija |
| | crijeva*,**, dijareja*, nelagodnost u |
| | trbuhu/gorušica/dispepsija*, kolitis* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Često: | Povećanje vrijednosti enzima jetre |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Rijetko: | Pankreatitis, hepatitis, holestatska žutica |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Veoma rijetko: | Fulminantna hepatička nekroza |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Steatoza jetre*, nekroza jetre*, hepatotoksičnost*, |
| | fibroza jetre*, ciroza jetre*, poremećaji jetre |
| | uključujući i ona stanja jetre koja dovode do posljedica |
| | opasnih po život kao što je oštećenje jetre (hepatično, |
| | holestatsko i mješovito), insuficijencija jetre koja može |
| | biti sa smrtnim ishodom i transplantacija jetre* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Veoma rijetko: | Kožne reakcije |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Poremećaji pigmentacije* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Rabdomioliza*, slabost mišića*, mišićni spazmi*, bol u |
| | mišićima*, sistemski eritemski lupus* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Često: | Urinarna retencija, urinarna inkontinencija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Veoma rijetko: | Tubulointersticijalni nefritis |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Bubrežna insuficijencija*, noćno mokrenje* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Trudnoća, puerperijum i perinatalna stanja |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Neonatalni sindrom obustave (vidjeti dio 4.6) |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Veoma rijetko: | Prijapizam |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Retrogradna ejakulacija* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Često: | Benigna hipertermija, poremećaji znojenja/regulacije |
| | tjelesne temperature, groznica, zamor |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Veoma rijetko: | Iznenadna neobjašnjiva smrt |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Poliserozitis* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Ispitivanja |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Rijetko: | Povećanje kreatin fosfokinaze |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Padovi (povezani sa epileptičnim napadima uzrokovanim |
| | primjenom klozapina |
| | |
| | somnolencija, posturalna hipotenzija, motorna i senzorna |
| | nestabilnost)* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
* Neželjena dejstva iz iskustava nakon stavljanja lijeka u promet, putem
spontanih prijava i slučajeva iz literature.
** Ova neželjena dejstva na lijek u nekim su slučajevima bila fatalna.
Zapaženi su vrlo rijetki slučajevi ventrikularne tahikardije i
produženja QT intervala koji mogu da budu povezani sa torsades de
pointes. Uzročna povezanost sa primjenom ovog lijeka nije utvrđena.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
U slučajevima namjernog ili slučajnog akutnog predoziranja klozapinom za
koje su dostupni podaci o ishodu, dosadašnji mortalitet iznosi 12%.
Većina fatalnih ishoda bila je povezana sa srčanim zastojem ili
pneumonijom izazvanom aspiracijom, i to pri dozama većim od 2000 mg.
Postoje izveštaji o opravljanju poslije predoziranja sa više od 10000
mg. Međutim, kod nekoliko odraslih pacijenata, prvenstveno onih koji
prethodno nijesu primali klozapin, ingestija doze od 400 mg je dovela do
komatoznog stanja koje je ugrožavalo život, a u jednom slučaju ishod je
bio letalan. Kod male djece, unošenje 50 do 200 mg je dovodilo do snažne
sedacije ili kome, bez letalnih ishoda.
Znaci i simptomi intoksikacije
Pospanost, letargija, areflijeksija, koma, konfuzija, halucinacije,
agitacija, delirijum, ekstrapiramidalni simptomi, hiperrefeksija,
konvulzije; hipersalivacija, midrijaza, zamućenje vida, termolabilnost;
hipotenzija, kolaps, tahikardija, srčane aritmije; aspiraciona
pneuomonija, dispneja, respiratorna depresija ili insuficijencija.
Liječenje
Za klozapin ne postoje specifični antidoti.
U toku prvih 6 sati nakon ingestije lijeka mogu se primjeniti lavaža
želuca i/ili aktivni ugalj. Nije vjerovatno da bi peritonealna dijaliza
i hemodijaliza bile efektivne. Sprovodi se simptomatski tretman, sa
kontinuiranim praćenjem rada srca, nadziranjem respiracije, praćenjem
elektrolita i acido-bazne ravnoteže. Primjenu adrenalina u terapiji
hipotenzije treba izbjegavati usljed mogućnosti efekta „adrenalinske
reverzije“.
Blizak medicinski nadzor u periodu od najmanje 5 dana je neophodan zbog
mogućnosti odloženih reakcija.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antipsihotici, diazepini, oksazepini i
tiazepini,
ATC kod: N05AH02
Mehanizam djelovanja
Pokazano je da je klozapin antipsihotik koji se razlikuje od klasičnih
antipsihotika.
U farmakološkim studijama ne izaziva katalepsiju niti inhibira
stereotipno ponašanje izazvano apomorfinom ili amfetaminom. Pokazuje
samo slabu antagonističku aktivnost na D1, D2, D3 i D₅ receptorima, ali
ispoljava veliki afinitet za D₄ receptore,
Farmakodinamsko dejstvo
Klozapin ima snažne anti-α-adrenergičke, antiholinergičke i
antihistaminske efekte a kao i inhibitorne efekte na nadražajne reakcije
(„arousal“ reakcije). Takođe je pokazano da posjeduje anti-serotoninske
osobine.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Klinički, klozapin izaziva brzu i izraženu sedaciju i ispoljava
antipsihotičke efekte kod pacijenata sa šizofrenijom koja je rezistentna
na terapiju drugim ljekovima. U takvim slučajevima, klozapin je pokazao
efektivnost u suzbijanju kako pozitivnih tako negativnih simptoma
šizofrenije, uglavnom u ispitivanjima kraćeg trajanja. U otvorenom
kliničkom ispitivanju sprovedenom kod 319 pacijenata rezistentnih na
prethodnu terapiju, liječenih klozapinom 12 mjeseci, klinički značajno
poboljšanje je zapaženo kod 37% pacijenata u toku prve nedjelje
liječenja i kod dodatnih 44% pacijenata do kraja 12. mjeseca.
Poboljšanje je definisano kao smanjenje od 20%, u odnosu na početnu
vrijednost, rezultata dobijenog prema Brief Psychiatric Rating skali.
Dodatno, opisano je poboljšanje pojedinih aspekata kognitivne
disfunkcije.
U poređenju sa klasičnim antipsihoticima, klozapin izaziva manje
ekstrapiramidalnih reakcija kao što su akutna distonija, neželjeni
efekti slični parkinsonizmu i akatizija. Suprotno klasičnim
antipsihoticima, klozapin malo ili nimalo povećava prolaktin, i tako se
izbjegavaju neželjeni efekti kao što su ginekomastija, amenoreja,
galaktoreja i impotencija.
Potencijalno ozbiljne neželjene reakcije na primjenu klozapina jesu
granulocitopenija i agranulocitoza, koje se javljaju s procijenjenom
učestalošću od 3%, odnosno 0,7%. Uzimajući u obzir ovaj rizik, primjena
klozapina treba da se ograniči na pacijente koji su rezistentni na
terapiju ili na pacijente sa psihozom u Parkinsonovoj bolesti kod kojih
su druge terapijske strategije bile neuspješne (pogledati dio 4.1) i kod
kojih je moguće sprovoditi redovno hematološko praćenje (pogledati
djelove 4.4. i 4.8).
5.2 Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Resorpcija peroralno primjenjenog klozapina iznosi 90 do 95%. Hrana ne
utiče ni na brzinu ni na obim resorpcije.
Klozapin podliježe umjerenom metabolizmu prvog prolaza, što dovodi do
apsolutne bioraspoloživosti od 50 do 60%.
Distribucija
U stanju ravnoteže, pri primjeni dvaput dnevno, maksimalne koncentracije
u krvi se javljaju u prosjeku 2,1 h (raspon: 0,4 – 4,2 h) nakon
primjene, a volumen distribucije iznosi 1,6 l/kg. Klozapin se veže za
proteine plazme približno 95% .
Biotransformacija/metabolizam
Klozapin se gotovo kompletno metabolizuje pomoću enzima CYP1A2, CYP3A4
prije ekskrecije i u izvjesnoj mjeri pomoću CYP2C19 i CYP2D6.. Od
glavnih metabolita, samo demetil metabolit pokazuje aktivnost. Njegova
farmakološka dejstva liče na ona klozapina, ali su značajno slabija i
kraćeg dejstva
Eliminacija
Eliminacija je bifazna, sa srednjim terminalnim poluvremenom eliminacije
od 12 h (raspon: 6 – 26 h). Srednje terminalno poluvrijeme eliminacije
nakon primjene pojedinačne doze od 75 mg iznosi 7,9 h, i povećava se do
14,2 h kada se dostigne stanje ravnoteže pri dnevnoj primjeni 75 mg
tokom najmanje 7 dana. Samo tragovi neizmijenjenog lijeka se detektuju u
urinu i fecesu, približno 50% primjenjene doze se izlučuje u obliku
metabolita u urinu, a 30% u fecesu.
Linearnost/nelinearnost
Pokazano je da povećanje doziranja sa 37,5 mg na 75 mg, a zatim 150 mg
dvaput dnevno u stanju ravnoteže dovodi do linearnog
dozno-proporcionalnog povećanja površine ispod krive koncentracije u
funkciji vremena (AUC), kao i maksimalnih i minimalnih koncentracija u
plazmi.
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
Preklinički podaci, zasnovani na konvencionalnim ispitivanjima
bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljene doze, genotoksičnosti
i potencijala kancerogenosti nijesu otkrili poseban rizik za ljude (za
reproduktivnu toksičnost, pogledati dio 4.6). Nema dodatnih prekliničkih
podataka od značaja za propisivača koji već nijesu uključeni u druge
djelove Sažetka karakteristika lijeka.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Celuloza, mikrokristalna;
Natrijum skrob glikolat, tip A;
Magnezijum stearat;
Talk;
Laktoza monohidrat;
Povidon ;
Skrob, kukuruzni.
6.2 Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3 Rok upotrebe
3 godine.
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju, radi zaštite od
svjetlosti i vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/Al blister koji sadrži 10 tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 5 blistera
(ukupno 50 tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
(i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Društvo za trgovinu, promet i usluge “Pontera Pharma Solutions” doo
Podgorica,
Cijevna bb, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Clozapine Remedica, tableta, 25 mg, blister, 50 tableta: 2030/24/2748 –
7232
Clozapine Remedica, tableta, 100 mg, blister, 50 tableta: 2030/24/2753 –
7233
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 31.07.2013. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 24.05.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Maj, 2024. godine