Clozapin uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Clozapin Sandoz®, 25 mg, tableta
Clozapin Sandoz®, 100 mg, tableta
INN: klozapin
+-----------------------------------------------------------------------+
| Klozapin može uzrokovati agranulocitozu. Primjenu ovog lijeka treba |
| ograničiti na pacijente: |
| |
| - sa shizofrenijom, koji ne daju odgovor na antipsihotičke ljekove |
| ili ih ne podnose dobro, kao i na pacijente sa psihozom u okviru |
| Parkinsonove bolesti kada su ostale terapijske mjere primijenjene |
| bez uspjeha (vidjeti odjeljak 4.1). |
| |
| - koji na početku terapije imaju normalan nalaz leukocita (broj |
| leukocita WBC ≥ 3500/mm³ (3,5x10⁹/L), apsolutni broj neutrofila ANC |
| ≥ 2000/mm³ (2,0x10⁹/L), i |
| |
| - kod kojih se može redovno pratiti broj WBC i ANC, na sljedeći |
| način: jednom nedjeljno tokom prvih 18 nedjelja terapije, zatim |
| najmanje na 4 nedjelje tokom terapije. Praćenje se mora nastaviti |
| tokom terapije kao i tokom 4 nedjelje nakon potpune obustave lijeka |
| Clozapin Sandoz (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Ordinirajući ljekar koji propisuje lijek, mora se u potpunosti |
| pridržavati ustanovljenih bezbjedonosnih mjera. Prilikom svake |
| posjete, ljekar mora podsjetiti pacijenta da se odmah javi ljekaru |
| ako se jave bilo koji znaci infekcije. Posebnu pažnju treba obratiti |
| ako se pacijent žali na simptome slične gripu kao što su groznica ili |
| bol u grlu ili bilo koji drugi znak infekcije, koji može ukazivati na |
| neutropeniju (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Lijek Clozapin Sandoz se mora propisivati pod strogim medicinskim |
| nadzorom u skladu sa zvaničnim preporukama (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Miokarditis |
| |
| Primjena klozapina je udružena sa povećanim rizikom od nastanka |
| miokarditisa, koji je u rijetkim slučajevima, imao fatalan ishod. |
| Povišen rizik od miokarditisa je veći tokom prva dva mjeseca |
| terapije. Takođe, rijetko su prijavljeni slučajevi kardiomiopatije sa |
| fatalnim ishodom (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Na miokarditis ili kardiomiopatiju treba posumnjati kod pacijenata |
| koji dožive perzistentnu tahikardiju u mirovanju, naročito tokom prva |
| dva mjeseca terapije, i/ili palpitacije, aritmije, bol u grudima i |
| ostali znaci i simptomi srčane insuficijencije (npr. neuobičajen |
| zamor, dispnea, tahipnea) ili simptomi koji ukazuju na infarkt |
| miokarda (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Ako se sumnja na miokarditis ili kardiomiopatiju, terapiju lijekom |
| Clozapin Sandoz treba odmah prekinuti a pacijenta odmah uputiti |
| kardiologu (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Kod pacijenata kod kojih se razvije miokarditis ili kardiomiopatija |
| indukovana klozapinom ne treba ponovo primjenjivati klozapin (vidjeti |
| odjeljke 4.3 i 4.4). |
+=======================================================================+
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Clozapin Sandoz, tableta, 25 mg
Jedna tableta sadrži 25 mg klozapina. Pomoćne supstance sa potvrđenim
dejstvom: laktoza, monohidrat 37,05 mg.
Clozapin Sandoz, tableta, 100 mg
Jedna tableta sadrži 100 mg klozapina.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom: laktoza, monohidrat 148,2 mg.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Clozapin Sandoz, tableta, 25 mg
Okrugle, svijetlo žute sa podionom linijom sa jedne strane i utisnutim
znakom ''C25'' sa druge strane.
Tableta se može podijeliti na jednake polovine.
Clozapin Sandoz, tableta, 100 mg
Okrugle, svijetlo žute tablete sa po dvije podione crte sa obje strane
tablete. Tableta se može podijeliti na četiri jednaka dijela.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Shizofrenija rezistentna na terapiju
Lijek Clozapin Sandoz je indikovan za terapiju pacijenata sa
shizofrenijom koji su rezistentni na terapiju, kao i kod pacijenata sa
shizofrenijom koji imaju teške rezistentne neurološke neželjene
neurološke reakcije na druge antipsihotikče ljekove, uključujući i
atipične antipsihotike.
Terapijska rezistencija se definiše kao izostanak odgovarajućeg
kliničkog poboljšanja uprkos primjeni adekvatnih doza, najmanje dva
različita antipsihotika, uključujući i atipični antipsihotik, koji su
primjenjivani u dovoljno dugo vremenskom periodu.
Psihotični poremećaji koj se javljaju u oviru Parkinsonove bolesti
Lijek Clozapin Sandoz je, takodje, indikovan u terapiji psihotičnih
poremećaja koji se javljaju u okviru Parkinsonove bolesti, u slučajevima
kada standardna terapija nije bila uspješna.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Doziranje
Doziranje treba prilagoditi individualno. Kod svakog pacijenta treba
primjenjivati najnižu efektivnu dozu. Za postizanje potrebne doze mogu
se koristiti Clozapin Sandoz tablete različite jačine. Pažljivo
titriranje doze i doziranje u podijeljenim dozama je neophodno kako bi
se rizik od hipotenzije, konvulzija i sedacije sveo na najmanju moguću
mjeru.
Uvođenje terapije ovim lijekom treba ograničiti na pacijente kod kojih
je broj leukocita WBCa ≥ 3500/mm³ (3,5 x 10⁹/L), apsolutni broj
neutrofila ANC ≥ 2000 mm³ (2,0 x 10⁹/l) u okviru standardizovanih
normalnih granica.
Prilagođavanje doze je indikovano kod pacijenata koji takođe uzimaju
ljekove koji imaju farmakokinetičke ili farmakodinamičke interakcije sa
klozapinom, kao što su benzodiazepini ili selektivni inhibitori ponovnog
preuzimanja serotonina (pogledati dio 4.5).
Prelazak sa prethodne antipsihotičke terapije na lijek Clozapin Sandoz
Opšta preporuka je da lijek Clozapin Sandoz ne treba primjenjivati u
kombinaciji sa drugim antipsihoticima. Kada je potrebno započeti
terapiju ovim lijekom kod pacijenata koji su već na oralnoj terapiji
antipsihoticima, preporučuje se da se prethodno postepeno obustavi
primjena drugog antipsihotika.
Preporučuje se sljedeće doziranje:
Pacijenti sa shizofrenijom rezistentnom na terapiju
Početna terapija
12,5 mg jednom ili dva puta prvog dana, a zatim dati jednom ili dva puta
25 mg drugog dana. Ako se lijek dobro podnosi, dnevna doza se tada može
polako povećati za 25 do 50 mg kako bi se za 2 do 3 nedjelje postigle
doze do 300 mg/dan. Zatim, ako je potrebno, dnevna doza se može i dalje
povećavati po 50 do 100 mg u intervalima od pola nedjelje ili, još
bolje, nedjelju dana.
Raspon terapijske doze
Kod većine pacijenata, postizanje antipsihotičkog efekta se može
očekivati pri primjeni doza od 200 do 450 mg/dan, u podijeljenim dozama.
Ukupna dnevna doza se može neravnomjerno podijeliti sa većom dozom
primjenjenom uveče pred spavanje.
Maksimalna doza
Da bi se postigao potpuni terapijski efekat, malom broju pacijenata,
mogu biti potrebne veće doze, kada je dozvoljeno oprezno povećavanje
doze (za ne više od 100 mg) do doze od 900 mg/dan. Međutim, treba imati
u vidu mogućnost češće pojave neželjenih reakcija, posebno epileptičnih
napada, pri primjeni doza većihod 450 mg/dan.
Doza održavanja
Nakon postizanja maksimalnog terapijskog efekta, kod mnogih pacijenata
efekat se može efikasno održavati nižim dozama. Zbog toga se preporučuje
pažljiva nishodna titracija doze. Terapiju treba održavati najmanje 6
mjeseci. Ako dnevna doza ne prelazi 200 mg, lijek se može primjenjivati
jednom dnevno, uveče.
Završetak terapije
U slučaju planiranog obustavljanja terapije ovim lijekom, preporučuje se
postepeno obustavljanje terapije tokom perioda od 1 do 2 nedjelje. Ako
je neophodno naglo prekinuti terapiju, pacijenta treba pažljivo pratiti
zbog moguće pojave simptoma obustave lijeka (vidjeti odjeljak 4.4).
Ponovo uvođenje terapije
Kod pacijenata kod kojih je interval od poslednje doze duži od 2 dana,
terapiju treba ponovo započeti sa 12,5 mg, jednom ili dva puta dnevno,
prvog dana. Ako se ova doza dobro podnosi, moguće je brže titriranje
doze do terapijske doze održavanja, nego što se preporučuje kod
inicijalnog uvođenja terapije. Medjutim, ponovo uvođenje terapije treba
sprovesti sa izuzetnim oprezom kod pacijenata kod kojih je pri
inicijalnom doziranju došlo do respiratornog ili srčanog zastoja
(vidjeti odeljak 4.4), ali je zatim doza uspješno sprovedena titracija
do terapijske doze.
Psihotički poremećaji u Parkinsonovoj bolesti, u slučaju kada je
primjena standarne terapije bila bez uspjeha
Početna terapija
Početna doza ne smije da premaši 12,5 mg/dan i treba da se uzme uveče,
sa maksimalno dva povećanja nedjeljno, do maksimalne doze od 50 mg/dan.
Maksimalna doza se smije postići tek na kraju druge nedjelje.
Preporučuje se da se ukupna dnevna doza uzima kao pojedinačna doza
uveče.
Raspon terapijske doze
Prosječna efektivna doza se obično nalazi između 25 i 37,5 mg/dan. U
slučaju da terapija dozom od 50 mg tokom najmanje jedne nedjelju ne da
željeni terapijski odgovor, doza se može pažljivo povećavati za 12,5
mg/nedjeljno.
U slučaju da se javi ortostatska hipotenzija, izražena sedacija ili
konfuzija, potrebno je ograničiti ili odložiti povećanje doze. Tokom
prve nedjelje terapije potrebno je pratiti vrijednosti krvnog pritiska
kod pacijenta.
Doza održavanja
Kada dođe do potpunog nestanka psihotičkih simptoma tokom najmanje 2
nedjelje, moguće je povežati doze antiparkinsonika, ako je to indikovano
na osnovu motornog statusa pacijenta. Ako ovaj pristup dovede do ponovne
pojave psihotičkih simptoma, doza lijeka Clozapin Sandoz može se
povećati za 12,5 mg/nedjeljno. Do maksimalne doze od 100 mg/dan,
primijenjene jednom dnevno ili dvije podijeljene doze (vidjeti tekst
iznad). dvije
Završetak terapije
Preporučuje se postepeno smanjivanje doze od po 12,5 mg tokom perioda od
najmanje jedne nedjelje (a po mogućnosti tokom dvije nedjelje).
Terapija se mora odmah prekinuti u slučaju neutropenije ili
agranulocitoze (vidjeti odjeljak 4.4.). U ovim situacijama, veoma je
važno pažljivo psihijatrijsko praćenje pacijenata, s obzirom na to da se
simptomi vrlo brzo mogu ponovo javiti.
Posebne grupe pacijenata
Primjena kod pacijenata sa oštećenjem jetre
Kod pacijenata sa oštećenjem jetre lijek Clozapin Sandoz trebalo bi
primjenjivati sa oprezom, uz redovno praćenje testova funkcije jetre
(vidjeti odjeljak 4.4).
Primjena kod djece i adolescenata
Pedijatrijske studije nijesu spovedene. Bezbjednost i efikasnost
klozapina kod djece i adolescenata mlađih od 16 godina, nijesu
ustanovljene. Klozapin se ne smije primjenjivati u ovoj starosnoj grupi,
do ne postanu dostupni dodatni podaci.
Primjena kod pacijenata starijih od 60 godina
Preporučuje se započinjanje terapije izuzetno malim dozama (12,5 mg
jednom dnevno prvog dana), sa naknadnim povećanjem doze ograničenim na
25 mg/dan.
Način primjene
Za oralnu primjenu.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstanciju ili bilo koju od pomoćnih
supstancija koje ulaze u sastav lijeka naveden u odjeljku 6.1;
- Pacijenti koji se ne mogu podvrgnuti redovnim laboratorijskim
analizama krvi;
- Toksična ili idiosinkrizijska granulocitopenija /agranulocitoza u
anamnezi (sa izuzetakom granulocitopenije/agranulocitoze usljed
prethodne hemioterapije);
- Klozapin-indukovana agranulocitoza u anamnezi; Terapija lijekom
Clozapin Sandoz ne smije se započeti istovremeno sa ljekovima za koje
je poznato da imaju izraženi potencijal da uzrokuju agranulocitozu:
potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu antipsihotika u obliku
depo preparata;
- Oštećenja funkcije kostne srži;
- Nekontrolisana epilepsija;
- Alkoholna ili druge toksične psihoze, intoksikacija ljekovima,
komatozna stanja;
- Cirkulatorni kolaps i/ili depresija centralnog nervnog sistema, bez
obzira na uzrok; Teški bubrežni ili srčani poremećaji (npr.
miokarditis)
- Aktivna bolest jetre udružena sa mučninom, anoreksijom ili žuticom;
progresivna bolest jetre, insuficijencije jetre
- Paralitički ileus
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Agranulocizota
Lijek Clozapin Sandoz može uzrokovati agranulocitozu. Incidenca
agranulocitoze i fatalnih ishoda povezanih sa agranulocitozom značajno
je smanjena od uvođenja praćenja broja bijelih krvnih zrnaca i
apsolutnog broja neutrofila. Shodno tome, obavezno je sprovođenje mjera
opreza u skladu sa zvaničnim preporukama.
Zbog rizika koji se javlja kod primjene lijeka Clozapin Sandoz, njegova
primjena je ograničena na pacijente sa indikacijama navedenim u odjeljku
4.1, i:
- ako na početku terapije imaju normalan nalaz leukocita (broj leukocita
WBC ≥ 3500/mm³ (3,5x10⁹/L), apsolutni ukupni broj neutrofila ANC ≥
2000/mm³ (2,0x10⁹/L), i
- ako se kod njih može redovno pratiti broj WBC i ANC, na sljedeći
način: jednom nedjeljno tokom prvih 18 nedjelja terapije, zatim
najmanje na 4 nedjelje tokom terapije. Praćenje se mora nastaviti
tokom terapije, kao i tokom 4 nedjelje nakon potpune obustave lijeka.
Prije započinjanja terapije klozapinom potrebno je uraditi
laboratorijske testove krvi (vidjeti "agranulocitoza"), uzeti anamnezu i
uraditi fizikalni pregled. Pacijenti sa anamnestičkim podatkom o srčanom
oboljenju ili patološkim nalazom na srcu pri fizikalnom pregledu
potrebno je uputiti ljekaru specijalisti radi dodatnih ispitivanja koja
mogu uključivati EKG. Takve pacijente treba lječiti samo ako očekivana
korist prevazilazi rizike (vidjeti odjeljak 4.3). Ordinirajući ljekar
treba da uzme u obzir da je potrebno uraditi EKG prije uvođenja
terapije.
Kontrole vrijednosti bijelih krvnih zrnaca i ANC
Vrijednosti bijelih krvnih zrnaca i diferencijalna krvna slika moraju se
kontrolisati 10 dana prije početka liječenja klozapinom kako bi bili
sigurni da će se ovim lijekom liječiti isključivo pacijenti koji imaju
normalne vrijednosti bijelih krvnih zrnaca i ANC (vrijednost bijelih
krvnih zrnaca ≥ 3500 mm³ (3,5 x 10⁹/l) i ANC ≥ 2000 mm³ (2,0 x 10⁹/l).
Nakon otpočinjanja terapije klozapinom, vrijednost bijelih krvnih zrnaca
i ANC mora se pratiti.
+-----------------------------------------------------------------------+
| Ljekar koji propisuje lijek mora u potpunosti da se pridržava |
| zahtijevanih mjera bezbjednosti. |
| |
| Prije uvođenja terapije ljekar mora biti siguran da pacijent ranije |
| nije imao neželjene hematološke reakcije na klozapin koje su |
| zahtijevale prekid terapije. Ne treba propisivati recepte za |
| periode duže od intervala između dvije analize krvi. |
| |
| Trenutni prekid terapije lijekom Clozapin Sandoz je neophodan ako |
| je broj WBC <3000/mm³ (3,0 x 109/L) ili ako je ANC < 1500/mm³ (1,5 |
| x 109/L), u bilo kom trenutku tokom terapije ovim lijekom. Kod |
| pacijenata kod kojih je terapija lijekom Clozapin Sandoz prekinuta |
| zbog deficijencije broja leukocita ili neutrofila, ne treba ponovo |
| započinjati terapiju ovim lijekom. |
| |
| Prilikom svake posjete ljekaru, pacijenta koji uzima lijek Clozapin |
| Sandoz treba podsjetiti da se odmah obrati ordinirajućem ljekaru u |
| slučaju početka razvoja bilo kakvog oblika infekcije. Posebnu |
| pažnju treba obratiti na tegobe nalik gripu kao što su groznica ili |
| gušobolja, kao i na druge znake infekcije, koji mogu da ukažu na |
| neutropeniju. Pacijente i njihove njegovatelje treba obavijestiti |
| da se, u slučaju pojave bilo kog od ovih simptoma, odmah mora |
| uraditi laboratorijska analiza krvi. Ordinirajući ljekar se |
| savjetuje da čuva rezultate svih analiza krvi pacijenta i da |
| preduzima sve neophodne korake kako bi se spriječilo da pacijent |
| bude ponovo liječen ovim lijekom. |
| |
| Pacijenti sa anamnestičkim podatkom ranijeg primarnog oboljenja |
| koštane srži mogu se liječiti samo ako korist primjene lijeka |
| prevazilazi rizike. Prije uvođenja klozapina u terapiju potreban je |
| pažljiv pregled od strane hematologa. |
| |
| Pacijenti koji imaju niske vrijednosti WBC usljed benigne etničke |
| neutropenije treba posebno razmotriti, i kod kojih se terapija |
| lijekom Clozapin Sandoz može uvesti nakon dobijanja saglasnost |
| hematologa. |
+=======================================================================+
Praćenje broja leukocita i apsolutnog broja neutrofila
U okviru 10 dana prije uvođenja terapije lijekom Clozapin Sandoz
potrebno je odrediti broj leukocita i diferencijalnu krvnu sliku, kako
bi se obezbjedilo da samo pacijenti sa normalnim brojem leukocita i
apsolutnim brojem neutrofila (broj leukocita WBC ≥ 3500/mm³ (3,5 x
109/L), apsolutni broj neutrofila ANC ≥ 2000/mm³ (2,0 x 109/L)) dobijati
terapiju klozapinom. Nakon započinjanja terapije broj WBC i ANC mora se
pratiti jednom nedjeljno tokom prvih 18 nedjelja, a zatim na najmanje
jednom na svake 4 nedjelje tokom cjelokupnog narednog perioda liječenja.
Praćenje se mora nastaviti tokom terapije i 4 nedjelje po potpunom
prekidu terapije lijekom Clozapin Sandoz ili dok se ne dođe do
hematološkog oporavka (vidjeti ispod " Niske vrijednosti broja WBC i
ANC"). Prilikom svake posjete, pacijenta treba podsjetiti da se odmah
obrati svom ordinirajućem ljekaru ako se jave bilo koji znaci infekcije,
groznica, gušobolja ili drugi simptomi sindroma nalik gripu. Ako se jave
bilo koji znakovi ili simptomi infekcije potrebno je odmah odrediti broj
leukocita i diferencijalnu krvnu sliku.
Smanjenje broja leukocita / apsolutnog broja neutrofila
Ako, tokom terapije lijekom Clozapin Sandoz, dođe do smanjenja broja
leukocita na nivo između 3500/mm³ (3,5 x 109/L) i 3000/mm³ (3,0 x 109Ll)
ili apsolutnog broja neutrofila na nivo između 2000/mm³ (2,0 x 109/L) i
1500/mm³ (1,5 x 109/L), potrebno je sprovoditi hematološko praćenje
najmanje dva puta nedjeljno do stabilizacije vrijednosti leukocita i
apsolutnog broja neutrofila ne stabilizuju u opsegu 3000-3500/mm³
(3,0-3,5 x 109/L) odnosno 1500-2000/mm³ (1,5 - 2, 0 x 109/L), ili više.
Trenutni prekid terapije lijekom Clozapin Sandoz je neophodan ako je
broj leukocita < 3000/mm³ (3,0 x 109/L) ili ako je apsolutni broj
neutrofila < 1500/mm³ (1,5 x 109/L), tokom terapije ovim lijekom. U tim
slučajevima vrijednosti broja leukocita i diferencijalne krvne slike
treba određivati na dnevnoj bazi; takođe, kod pacijenta je potrebno
pažljivo pratiti pojavu simptoma nalik gripu ili duge simptome koji mogu
ukazivati na infekciju.
Preporuka je da se potvrda o vrijednostima hematoloških parametara vrši
određivanjem broja krvnih ćelija tokom dva uzastopna dana; međutim,
terapiju klozapinom treba prekinuti nakon prvog određivanja krvne slike.
Nakon prekida terapije klozapinom, potrebno je vršiti analize krvne
slike sve dok ne dođe do izlječenja hematološkog poremećaja.
Tabela 1.
+----------------------+----------------------+----------------------------+
| Broj krvnih ćelija | Neophodne mjere |
+----------------------+----------------------+ |
| leukociti/mm³ (/L) | Apsolutni broj | |
| | neutrofila/mm³ (/L) | |
+----------------------+----------------------+----------------------------+
| ≥ 3500 (3,5 x 10⁹) | ≥ 2000 (2,0 x 10⁹) | Nastaviti terapiju |
| | | klozapinom |
+----------------------+----------------------+----------------------------+
| Između 3000 – 3500 | Između 1500 – 2000 | Nastaviti sa terapijom |
| | | klozapinom, uzimanje |
| (3,0 – 3,5 x 10⁹) | (1,5 – 2,0 x 10⁹) | uzorka krvi dva puta |
| | | nedjeljno dok se broj ne |
| | | stabilizuje ili poveća |
+----------------------+----------------------+----------------------------+
| < 3000 mm³ (3,0 x | < 1500 (1,5 x 10⁹) | Trenutni prekid terapije |
| 10⁹) | | klozapinom, uzorkovati krv |
| | | svakog dana do povlačenja |
| | | hematoloških poremećaja, |
| | | pratiti pojavu infekcije. |
| | | Pacijentu se ne smije |
| | | ponovo davati ovaj lijek. |
+----------------------+----------------------+----------------------------+
Ako se prekine sa primjenom lijeka Clozapin Sadnoz, a dođe do daljeg
pada broja leukocita ispod 2000 mm³ (2,0 x 10⁹/l) ili pada apsolutnog
broja neutrofila ispod 1000 mm³ (1,0 x 10⁹/l), potrebno je da tretman
ovakvog pacijenta vodi iskusan hematolog.
Obustavljanje terapije zbog hematoloških razloga
Kod pacijenata kod kojih je terapija lijekom Clozapin Sadnoz
obustavljena zbog deficijencije leukocita ili neutrofila (vidjeti tekst
iznad) ne smije se ponovo primjenjivati ovaj lijek. Ordinirajući ljekar
je dužan da održava arhivu sa svim laboratorijskim rezultatima analize
krvi pacijenta kao i da preduzme sve neophodne korake kako bi se
spriječilo da pacijent bude ponovo u kontaktu sa lijekom.
Obustavljanje terapije usljed drugih razloga
Kod pacijentata koji su na terapiji klozapinom duže od 18 nedjelja i
prekinuli su sa terapijom duže od 3 dana, ali kraće od 4 nedjelje,
potrebno je određivati broj leukocita i neutrofila jednom nedjeljno
dodatnih 6 nedjelja. Ako ne dodje do hematoloških poremećaja, može se
uzeti u obzir praćenje u intervalu ne dužem od 4 nedjelje. Ukoliko je
primjena lijeka klozapina bila prekinuta na 4 nedjelje ili duže,
zahtijeva se nedjeljno praćenje tokom narednih 18 nedjelja terapije, kao
i ponovna titracija doze (vidjeti odjeljak 4.2).
Tokom terapije klozapinom može doći do pojave ortostatičke hipotenzije
koja može, ali ne mora, biti praćena sinkopom.
Ostale mjere opreza
Eozinofilija
U slučaju eozinofilije, preporučuje se prekid terapije klozapinom, ako
je broj eoznofila veći od 3000 mm³ (3,0 x 10⁹/l); terapiju treba ponovo
uvesti samo ako broj eozinofila padne ispod 1000 mm³ (1,0 x 10⁹/l).
Trombocitopenija
U slučaju trombocitopenije, preporučuje se obustavljanje terapije
klozapinom, ako broj trombocita padne ispod 50.000 (50 x 10⁹/l).
Kardiovaskularna oboljenja
Tokom terapije klozapinom, može se javiti ortostatske hipotenzije, sa
ili bez sinkope.
Rijetko se može javiti teška forma koja može biti praćena srčanim i/ili
respiratornim zastojem, Vjerovatnije je da će se ovakvi događaji
javljati kod istovremene primjene koriste benzodiazepina ili nekog
drugog psihotropnog lijeka (vidjeti odjeljak 4.5), kao i tokom uvođenja
terapije povezane sa brzom eskalacijom doze; u veoma rijetkim
slučajevima ovi događaji se mogu pojaviti čak i nakon primjene prve
doze. Zbog toga je potreban pažljiv medicinski nadzor pacijenata koji
započinu terapiju klozapinom. Tokom prvih nekoliko nedjelja terapije kod
pacijenata sa Parkinsonovom bolešću neophodno je praćenje krvnog
pritiska u stajaćem i u ležećem položaju.
Analiza baze podataka o bezbijednosti upotrebe ukazuje da je primjena
klozapina udružena sa povećanim rizikom od pojave moiokarditisa naročito
tokom, ali ne i samo, prva dva mjeseca terapije. Neki slučajevi
miokarditisa imali su fatalni ishod. Kao neželjena dejstava primjene
klozapina takodje su prijavljeni perikarditis/perikardna efuzija i
kardiomiopatija; ovi izvještaji takođe uključuju slučajeve sa fatalnim
ishodom. Na miokarditis ili kardiomiopatiju treba posumnjati ako
pacijenat ima perzistentnu tahikardiju u miru, naročito tokom prva dva
mjeseca terapije, i/ili palpitacije, aritmiju, bol u grudima i ostale
znakw i simptome srčane insuficijencije (npr. neuobičajen zamor,
dispneja, tahipnea) ili simptome nalik infarktu miokarda. Drugi simptomi
koji se mogu, pored gore navedenih, biti prisutni su simptomi nalik
gripu. Ako se sumnja na miokarditis ili kardiomiopatiju, terapiju
klozapinom treba odmah prekinutii pacijenta uputiti kardiologu.
Kod pacijenata kojima je dijagnostikovana kardiomipatija u toku terapije
klozapinom, postoji mogućnost da se razvije oštećenje funkcije mitralnog
zaliska. Oštećenje funkcije mitralnog zaliska je prijavljeno u
slučajevima kardiomiopatije povezane sa terapijom klozapinom. Ovi
slučajevi oštećenja funkcije mitralnog zaliska bili su sa blagom ili
umjerenom mitralnom regurgitacijom na dvodimenzionalnoj ehokardiografiji
(2DEcho) (vidjeti dio 4.8).
Kod pacijenata sa klozapin-indukovanim miokarditisom ili
kardiomiopatijom ne treba ponovo primjenjivati klozapin.
Infarkt miokarda
Dodatno, postoje post-marketinški izvještaji o infarktu miokarda koji
mogu biti fatalni. U većini ovih slučajeva bilo je teško procijeniti
uzročno-posljedičnu povezanost zbog već postojećeg ozbiljno srčanog
oboljenja i vjerodostojnosti alternativnih uzorka.
Produženje QT intervala
Kao i kod primjene drugih antipsihotika, neophodan je oprez kod
pacijenata sa poznatim kardiovaskularnim oboljenjem ili porodičnom
anamnezom o produženom QT intervalu.
Kao i kod primjene drugih antipsihotika, neophodan je oprez kada se
klozapin propisuje istovremeno sa ljekovima za koje je poznato da
produžavaju QTc interval.
Cerebrovaskularni neželjeni događaji
U placebo, kontrolisanim kliničkim studijama kod populacije sa
demencijom kod kojih su primjenjivani neki atipični antipsihotici, uočen
je u prosjeku trostruki porast rizika od cerebrovaskularnih neželjenih
degađaja. Nije poznat mehanizam ovog porasta rizika. Povećan rizik se ne
može isključiti ni kod primjene drugih antipsihotika niti kod primjene
klozapina kod drugih grupa pacijenata. Klozapin treba primjenjivati sa
oprezom kod pacijenata koji imaju faktore rizika za moždani udar.
Rizik od tromboembolije
S obzirom na to da primjena klozapina može biti udružena sa
tromboembolizmom, potrebno je izbjegavati imobilizaciju pacijenta.
Prijavljeni su slučajevi venske tromboembolije (VTE) kod primjene
antipsihotika. S obzirom na to da pacijenti koji su na terapiji
antipsihoticima često imaju stečene faktore rizika za VTE, sve moguće
faktore rizika za VTE treba identifikovati prije i tokom terapije
klozapinom i sprovesti preventivne mjere.
Konvulzije (napadi)
Tokom primjene klozapina, potrebno je blisko praćenje pacijenata sa
epilepsijom u anamnezi, budući da su prijavljivane dozno-zavisne
konvulzije. U ovim slučajevima, potrebno je smanjiti dozu (vidjeti
odjeljak 4.2) i, ako je neophodno, započeti antikonvulzivnu terapiju.
Antiholinergički efekti
Klozapin ima antiholinergičku aktivnost, koja može dovesti do sistemskih
neželjenih dejstava. Neophodno je pažljivo praćenje ako postoji uvećanje
prostate i glaukom uskog ugla. Vjerovatno usljed svoje antiholinergičke
aktivnosti, primjena klozapina je udružena sa pojavom različitog stepena
oštećenja intestinalne peristaltike, u opsegu od konstipacije do
intestinalne opstrukcije, fekalne impakcije i paralitičkog ileusa
(vidjeti odjeljak 4.8). Rijetko, ovi slučajevi su imali fatalan ishod.
Posebna pažnja je neophodna kod pacijenata koji istovremeno uzimaju
ljekove za koje se zna da uzrokuju konstipaciju (posebno oni sa
antiholinergičkim osobinama kao što su neki antipsihotici, antidepresivi
i terapija antiparkinsonicima), zatim kod pacijenata sa anamnestičkim
podatkom o oboljenju kolona ili operaciji donjeg dijela abdomena, s
obzirom na to da u ovim situacijama može doći do pogoršanja stanja.
Veoma je važno da se konstipacija prepozna i aktivno liječi.
Groznica
Tokom terapije klozapinom, kod pacijenata može da se javi prolazno
povećanje temperature iznad 38^(o)C, sa maksimalnom incidencom javljanja
tokom prve 3 nedjelje liječenja. Ova groznica generalno nije opasna.
Povremeno, može biti udružena sa povećanjem ili smanjenjem broja
leukocita. Pacijente sa groznicom pažljivo procijeniti da bi se
isključila mogućnost postojanja infekcije ili agranulocitoze. U slučaju
izrazitog povećanja tjelesne temperature, mora se uzeti u obzir i
mogućnost pojave malignog neuroleptičkog sindroma (MNS). Ako se potvrdi
dijagnoza MNS-a, primjenu klozapina treba prekinuti odmah i primjeniti
odgovarajuće medicinske mjere.
Padovi
Klozapin može da izazove epileptične napade, somnolenciju, ortostatsku
hipotenziju, motoričku ili senzornu nestabilnost što može dovesti do
padova, i posledično preloma ili drugih povreda. Za pacijente sa
stanjima, bolestima ili koji su na terapiji ljekovima, koji mogu da
pojačaju ove efekte, neophodno je izvršiti procjenu rizikaod pada pri
započinjanju terapije antipsihoticima i periodično za pacijente koji su
na dugotrajnoj terapiji antipsihoticima.
Metaboličke promjene
Atipični antipsihotici, uključujući klozapin, su povezani sa
metaboličkim promjenama koje mogu povećati
kardiovaskularni/cerebrovaskularni rizik. Ove metaboličke promjene mogu
uključivati hiperglikemiju, dislipidemiju, i povećanje tjelesne mase.
Iako atipični antipsihotici mogu uzrokovati neke metaboličke promjene,
svaki lijek iz ove grupe ima svoj specifični profil.
Hiperglikemija
Rijetko, tokom terapije klozapinom prijavljeni su poremećaji tolerancije
glukoze i/ili razvoj ili pogoršanje dijabetes melitusa. Još uvijek nije
utvrđen mehanizam potencijalne povezanosti sa primjenom klozapina. Veoma
rijetko, a nekada sa fatalnim ishodom, su prijavljeni slučajevi teške
hiperglikemije sa ketoacidozom ili hiperosmolarnom komom kod pacijenata
koji nemaju anamnestički podatak o ranijoj hiperglikemiji. Kada su
naknadni podaci postali dostupni, utvrđeno je da je prekid terapije
klozapinom u većini slučajeva doveo do normalizacije koncentracije
glukoze u krvi, a da je ponovno uvođenje klozapina dovodilo do ponovne
pojave hiperglikemije. Pacijente sa potvrđenom dijagnozom dijabetes
melitus koji su započeli terapiju atipičnim antipsihoticima, treba
redovno pratiti zbog mogućeg pogoršanja nivoa glukoze. Kod pacijenta
koji imaju faktore rizika za pojavu dijabetes melitus (npr. gojaznost,
dijabetes u porodičnoj anamnezi) a koji započinju terapiju atipičnim
antipsihoticima treba uraditi kontrolu nivoa glukoze u krvi pri
gladovanju na početku i periodično tokom liječenja. Kod pacijenata kod
kojih nastanu simptomi hiperglikemije tokom liječenja atipičnim
antipsihotikom treba uraditi kontrolu nivoa glukoze u krvi pri
gladovanju. U nekim slučajevima, hiperglikemija se povlači kada se
prekine sa terapijom atipičnim antipsihoticima; međutim, kod nekih
pacijenata je potrebno nastaviti sa primjenom antidijabetika bez obzira
na prekid primjene suspektnog lijeka. Prekid terapije klozapinom treba
uzeti u obzir kod pacijenata kod kojih aktivno liječenje njihove
hiperglikemije nije bilo uspješno.
Displipidemija
Neželjene promjene vrijednosti lipida uočene su kod pacijenata liječenih
atipičnim antipsihoticima, uključujući klozapin. Preporučuje se kliničko
praćenje, uključujući određivanje vrijednosti lipida prije terapije i
periodično tokom terapije kod pacijenata koji uzimaju klozapin.
Povećanje tjelesne mase
Prilikom terapije atipičnim antipsihoticima, uključujući klozapin,
uočeno je povećanje tjelesne mase. Preporučuje se kliničko praćenje
tjelesne mase pacijenata.
Efekti naglog prekida terapije klozapinom
Prijavljene su akutne reakcije nakon naglog obustavljanja terapije
klozapinom, zbog čega se preporučuje postepeno obustavljanje terapije.
Ako je potreban nagli prekid terapije (npr. zbog leukopenije), potrebno
je da se kod pacijenta pažljivo prati pojava psihotičkih simptoma i
simptoma vezanih za holinergičku aktivaciju, kao što su profuzno
znojenje, glavobolja, mučnina, povraćanje i dijareja.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Pacijenti sa postojećim stabilnim oboljenjem mogu da uzimaju klozapin,
ali je potrebna redovna kontrola funkcionalnih testova jetre.
Funkcionalne testove jestre treba sprovoditi i kod pacijenata kod kojih
se razviju simptomi mogućeg oštećenje jetre kao što su mučnina,
povraćanje i/ili anorekcija. Ako je porast vrijednosti od kliničkog
značaja (više od 3 uta gornje granice) ili akoe se jave simptomi žutice,
terapiju ovim lijekom treba preknuti. Terapija se može nastaviti
(vidjeti «Ponovno uvpđenje terapije» odjeljak 4.2) samo ako su rezultati
funkcionalnih testova jetre normalni. U takvim slučajevima, nakon
ponovnog uvođenja klozapina potrebno je pažljivo pratiti funckiju jetre.
Primjena lijeka kod pacijenata starosti 60 godina i starijih
Kod pacijenata starosti 60 godina i starijih sa preporučuje uvođenje
terapije nižim dozama (vidjeti odjeljak 4.2).
Tokom terapije klozapinom može se javiti ortostatska hipotenzija i
prijavljeni su slučajevi tahikardije, koja se može održavati. Pacijenti
starosti 60 godina i stariji posebno oni sa kompromitovanom
kardiovaskularnom funkcijom, mogu biti osjetljiviji na ove efekte.
Takođe, pacijenti starosti 60 godina i stariji mogu biti posebno
osjetljivi na antiholinergičke efekte klozapina, kao što su urinarna
retencija i konstipacija.
Povećan mortalitet kod starijih pacijenata sa demencijom
Podaci iz dvije velike studije opažanja pokazale su da kod starijih
osoba sa demencijom koji su na terapiji antipsihoticima postoji blago
povećanje rizika od smrti, u poređenju sa onima koji nisu na ovoj
terapiji. Nema dovoljno podataka da bi se dala jasna procjena tačne
veličine rizika. Uzrok povećanja rizika nije poznat.
Klozapin nije odobren za liječenje poremećaja ponašanja izazvanih
demencijom.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom
Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti koji boluju od rijetkog nasljednog
oboljenja netolerancije na galaktozu, Lapp laktoznog deficita ili loše
glukozno-galaktozne apsorpcije ne smiju koristiti ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Kontraindikacije za istovremenu primjenu
Ljekovi za koje se zna da imaju značajan potečijal depresije koštane
srži ne smiju se primjenjivati istovremeno sa klozapinom (vidjeti
odjeljak 4.3).
Dugodjelujući antipsihotici u obliku depo preparata (koji imaju
mijelosupresivni potencijal) ne smiju se primjenjivati istovremeno sa
klozapinom, jer se ovi ljekovi se ne mogu brzo ukloniti iz organizma u
situacijama kada to može biti potrebno učiniti, npr. neutropenija
(vidjeti odjeljak 4.3).
Alkohol ne treba konuzmirati istovremeno sa klozapinom, zbog mogućeg
potenciranja sedativnog dejstva.
Mjere opreza koje podrazumijevaju prilagođavanje doze
Klozapin može da pojačati centralne efekte depresora centralnog nervnog
sistema kao što su narkotici, antihistaminici i benzodiazepini.
Savjetuje se poseban oprez kada se terapija klozapinom započinje kod
pacijenata koji dobijaju benzodiazepine ili bilo koji drugi psihotropni
lijek. Kod ovih pacijenata može postojati povećan rizik od cirkulatornog
kolapsa, koji, u rijetkim slučajevima, može biti izražen i može dovesti
do srčanog i/ili respiratornog zastoja. Nije sigurno da li se srčani
i/ili respiratorni zastoja može spriječiti prilagođavanjem doze.
Zbog mogućih dodatnih efekata, veoma je važan oprez kod istovremene
primjene ljekova koji imaju antiholinergička, hipotenzivne efekte, ili
respiratorno depresorne efekte.
Zahvaljujući svojim anti-alfa-adrenergičkim osobinama klozapin može da
smanjiti efekte norepinefrina ili drugih predominantno
alfa-adrenergičkih ljekova na povećanje krvnog pritiska. Takođe, može
obrunuti presorne efekte epinefrina.
Istovremena primjena ljekova za koje je poznato da inhibiraju aktivnost
nekih enzima citohroma P450 može povećati vrijednosti klozapina u krvi
zbog čega može biti potrebno smanjenje doze klozapina da bi se
spriječili neželjeni efekti. Ovo je posebno važno za inhibitore CYP 1A2
kao što su kofein (vidjeti tekst ispod) i selektivni inhibitori
preuzimanja serotonina, fluvoksamin. Neki drugi selektivni inhibitori
preuzimanja serotonina kao što su fluoksetin, paroksetin i, u manjem
stepenu, sertralin, su inhibitori CYP 2D6 i, kao posljedica toga,
značajne farmakokinetičke interakcije sa klozapinom su manje vjerovatne.
Isto tako, farmakokinetičke interakcije sa inhibitorima CYP 3A4 kao što
su azolni antimikotici, cimetidin, eritromicin i inhibitori proteaza su
malo vjerovatni, mada su prijavljeni pojedini slučajevi. Hormonski
kontraceptivi (uključujući kombinacije estrogena i progesterona ili samo
progesteron) su inhibitori CYP1A2, CYP3A4 i CYP2C19. Zbog toga
započinjanje ili prekid primjene hormonskih kontraceptiva može
zahtijevati prilagođavanje doze klozapina u sladu sa individualnim
medicinskim potrebama. Konzumiranje kofeina povećava koncentraciju
klozapina u plazmi koja se nakon perioda od 5 dana bez kofeina smanjuje
za skoro 50%, zbog čega može biti potrebno prilagođavanje doze kada dođe
do promjene u navici ispijanja kafe. U slučaju naglog prekida pušenja,
može doći do porasta koncentracije klozapina, što povećava mogućnost
nastanka neželjenih efekata.
Prijavljeni su slučajevi interakcije citaloprama i klozapina, što može
povećato rizik neželjenih dejstava izazvanjih klozapinom. Još uvijek
nije u potpunosti objašnjena priroda ove interakcije.
Istovremena primjena ljekova za koje je poznato da indukuju aktivnost
enzima citohroma P450 mogu dovesti do smanjenja koncentracije klozapina
u plazmi, što vodi do smanjenja efikasnosti. Ljekovi za koje je poznato
da indukuju aktivnost enzima citohroma P450 i za koje su prijavljene
interakcije sa klozapinom su, na primjer, karbamazepini (ne smiju se
primjenjivati istovremeno sa klozapinom zbog svog mijelosupresivnog
potencijala), fenitoin i rifampicin. Poznati induktori CYP 1A2, kao što
je omeprazol, mogu dovesti do smanjenja vrijednosti klozapina. Kada se
klozapin primjenjuje sa ovim ljekovima, potrebno je uzeti u obzir
smanjenje njegove efikasnosti.
Ostalo
Istovremena primjena litijuma ili drugih centralno aktivnih agenasa može
da poveća rizik od razvoja malignog neuroleptičkog sindroma (MNS).
Tokom istovremene primjene klozapina sa valproinskom kiselinom
prijavljeni su rijetki, ali ozbiljni slučajevi epileptičnih napada,
uključujućipojavu napada kod pacijenata koji nemaju epilepsiju kao i
izolovani slučajevi delirijuma. Ovi efekti su moguća posljedica
farmakodinamske interakcije, mehanizmom koji još uvijek nije utvrđen.
Neophodan je oprez kod pacijenata koji su na istovremenoj terapiji
ostalim ljekovima koji su inhibitori ili induktori izoenzima citohroma
P450. Do danas nijesu zabilježene klinički relevantne interakcije sa
tricikličnim antidepresivima, fenotiazidima i antiaritmicima tipa 1c, za
koje je poznato da se vezuju za citohrom P450 2D6.
Kao i kod ostalih antipsihotika, neophodan je oprez kada se klozapin
propisuje istovremeno sa ljekovima za koje je poznato da produžavaju QTc
interval ili uzrokuju elektrolitni disbalans.U Tabeli 2. su navedene
najvažnije interakcije sa klozapina (lista nije potpuna)
Tabela 2. Karakteristike najčešćih interakcija ljekova sa klozapinom
+-----------------------+-----------------------+--------------------------+
| Lijek | Interakcija | Komentar |
+-----------------------+-----------------------+--------------------------+
| Supresori koštane | Interaguju tako da | Klozapin se ne smije |
| srži (npr. | dovode do povećanog | primjenjivatiistovremeno |
| karbamazepin, | rizika i/ili težine | sa ostalim lijekovima za |
| hloramfenikol), | supresije koštane | koje se zna da |
| sulfonamidi (npr. | srži | pojačavaju supresiju |
| ko-trimoksazol), | | funkcije koštane srži |
| pirazolonski | | (vidjeti odjeljak 4.3) |
| analgetici (npr. | | |
| fenilbutazon), | | |
| penicilamin, | | |
| citotoksični ljekovi | | |
| i dugodjelujući | | |
| antipsihotici u | | |
| obliku depo preparata | | |
+-----------------------+-----------------------+--------------------------+
| Benzodiazepini | Istovremena primjena | Iako se ova interakcija |
| | povećati rizik od | rijetko javlja, |
| | cirkulatornog | neophodan je oprez kada |
| | kolapsa, koji može | se ovi ljekovi |
| | dovesti do srčanog | istovremeno primjenjuju. |
| | i/ili respiratornog | |
| | zastoja | Izvještaji ukazuju na to |
| | | da će se respiratorna |
| | | depresija i kolaps |
| | | vjerovatnije javiti na |
| | | početku primjene ove |
| | | kombinacije ili kada se |
| | | klozapin uvodi na |
| | | postojeći režim primjene |
| | | benzodiazepina. |
+-----------------------+-----------------------+--------------------------+
| Antiholinergici | Klozapin može | Pratiti pacijente zbog |
| | pojačati aktivnost | moguće pojave |
| | ovih ljekova, s | antiholinergičkih |
| | obzirom na njegove | neželjenih dejstava, |
| | aditivne | npr. konstipacija, |
| | antiholinergičke | naročito kada se |
| | efekte. | primjenjuju u kontroli |
| | | hipersalivacije. |
+-----------------------+-----------------------+--------------------------+
| Antihipertenzivi | Klozapin može | Neophodan je oprez kada |
| | pojačati hipotenzivne | se klozapin primjenjuje |
| | efekte ovih ljekova | istovremeno sa |
| | usljed svog | antihipertenzivima. |
| | antagonističkog | Pacijente treba |
| | dejstva na aktivnost | upozoriti na rizik od |
| | simpatikusa. | hipotenzije, naročito |
| | | tokom perioda inicijalne |
| | | titracije doze. |
+-----------------------+-----------------------+--------------------------+
| Alkohol, inhibitori | Pojačani centralni | Savjetuje se oprez ako |
| MAO, depresori CNS-a, | efekti. Dodatna CNS | se klozapin primjenjuje |
| uključujući narkotike | depresija i uticaj na | istovremeno sa ostalim |
| i benzodiazepine | kognitivne i motorne | ljekovima koji djeluju |
| | funkcije kada se | na CNS. Pacijente treba |
| | klozapin primjenjuje | upozoriti na moguće |
| | istovremeno sa ovim | sedativne efekte i |
| | ljekovima | preporučiti im da ne |
| | | voze i ne upravljaju |
| | | mašinama. |
+-----------------------+-----------------------+--------------------------+
| Ljekovi koji se u | Klozapin može | Pacijente treba pratiti |
| visokom procentu | uzrokovati porast | zbog pojave neželjenih |
| vezuju za proteine | koncentracije ovih | dejstava udruženih sa |
| (npr. varfarin i | ljekova u plazmi zbog | primjenom ovih ljekova. |
| digoksin) | oslobađanja iz veze | Ako je potrebno, |
| | sa proteinima plazme. | prilagoditi dozu lijeka |
| | | koji se vezuje za |
| | | proteine plazme. |
+-----------------------+-----------------------+--------------------------+
| Fenitoin | Dodavanje fenitoina | Ako je neophodno |
| | terapiji klozapinom | primjenjivati fenitoin, |
| | može uzrokovati | potrebno je pažljivo |
| | smanjenje | praćenje pacijenta zbog |
| | koncentracije | mogućeg pogoršanja ili |
| | klozapina u plazmi. | ponovne pojave |
| | | psihotičnih simptoma. |
+-----------------------+-----------------------+--------------------------+
| Litijum | Istovremena primjena | Pratiti pojavu znaka i |
| | može povećati rizik | simptoma MNS. |
| | od razvoja malignog | |
| | neuroleptičkog | |
| | sindroma (MNS). | |
+-----------------------+-----------------------+--------------------------+
| Supstance koje | Istovremena primjena | Treba uzeti u obzir |
| indukuju CYP 1A2 | može da izazove | potencijal smanjenja |
| (npr. omeprazol) | smanjenje | efikasnosti klozapina. |
| | koncentracije | |
| | klozapina u plazmi | |
+-----------------------+-----------------------+--------------------------+
| Supstance koje | Istovremena primjena | Potencijal za povećanjem |
| inhibiraju CYP 1A2 | može da izazove | neželjenih dejstava. |
| (npr. fluvoksamin, | povećanje | Takođe se savjetuje |
| kofein, | koncentracije | oprez kod prekida |
| ciprofloksacin) | klozapina u plazmi | istovremene primjene |
| | | ljekova koji inhibiraju |
| | | CYP 1A2 ili CYP3A4, s |
| | | obzirom da će doći do |
| | | smanjenja vrijednosti |
| | | klozapina. Efekat |
| | | inhibicije CYP2C19 može |
| | | biti minimalan. |
+-----------------------+-----------------------+--------------------------+
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Na osnovu dostupnih ograničenih podataka ne može se donijeti zaključak o
uticaju klozapina na plodnost u humanoj populaciji kod mužjaka i ženki
pacova, klozapin nije uticao na plodnost kada je primijenjen u dozi do
40 mg/kg, što odgovara dozi od 6,4 mg/kg kod ljudi ili oko trećini
maksimalne dozvoljene doze za odrasle.
Trudnoća
Postoje samo ograničeni podaci o primjeni u trudnoći. Studije na
životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne efekte na
trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porodjaj ili postnatalni razvoj
(vidjeti odjeljak 5.3). Potreban je oprez pri propisivanju lijeka
trudnicama.
Kod novorođenčadi koja su tokom poslednjeg trimestra trudnoće bila
izložena antipishoticima (uključujući lijek Clozapin Sandoz) postoji
rizik da se nakon rođenja jave neželjeni efekti kao što su
ekstrapiramidalni i/ili simptomi obustave, koji mogu varirati u težini i
trajanju. Prijavljeni su slučajevi agitacije, hipertonije, hipotonije,
tremora, somnolencije, respiratornog distres sindroma ili poremećaja
hranjenja. Prema tome, novorođenčad je potrebno pažljivo nadzirati.
Dojenje
Studije na životinjama ukazuju na to da se klozapin izlučuje u majčino
mlijeko i ima uticaj na odojče; zbog toga, majke koje uzimaju klozapin
ne smiju da doje.
Žene reproduktivne dobi
Normalizacija menstruacije se može javiti kao rezultat prelaska sa
drugih antipsihotika na klozapin. Zbog toga je, kod žena u
reproduktivnom periodu, potrebno primijeniti odgovarajuće kontraceptivne
mjere zaštite.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Usljed osobine klozapina da izaziva sedaciju i smanjuje prag za
konvulzivni napad, treba izbjegavati aktivnosti kao što je upravljanje
motornim vozilima i rukovanje mašinama, naročito tokom prvih nekoliko
nedjelja terapije.
4.8. Neželjena dejstva
Profil neželjenih dejstava klozapina može se najvećim dijelom
predvidjeti na osnovu njegovih farmakoloških osobina. Važan izuzetak je
sklonost klozapina da uzrokuje agranulocitozu (vidjeti odjeljak 4.4).
Zbog ovog rizika, njegova primjena je ograničena na terapiju
shizofreniju rezistentne na terapiju i na psihozu koja se javlja tokom
Parkinsonove bolesti onda kada nije bilo uspjeha kod primjene standardne
terapije. Dok je praćenje krvne slike esencijalan dio nadzora pacijenta
koji primaju klozapin, ljekar treba da bude svestan drugih rijetkih, ali
ozbiljnih neželjenih efekata, koji se u ranim stadijumima mogu
dijagnostikovati samo pažljivim praćenjem ispitivanjem pacijenta, u
cilju prevencije morbiditeta i mortaliteta. Najozbiljnije neželjene
reakcije do kojih je došlo pri upotrebi klozapina su agranulocitoza,
konvulzije, kardiovaskularna dejstva i groznica (vidjeti odjeljak 4.4).
Najčešća neželjena dejstva su pospanost/sedacija, vrtoglavica,
tahikardija, konstipacija i hipersalivacija.
Podaci dobijeni na osnovu iskustva iz kliničkih ispitivanja pokazuju
različit udio pacijenata liječenih klozapinom (od 7,1 do 15,6%) kod
kojih je došlo do obustavljanja terapije usljed neželjenog događaja,
uključujući samo neželjene događaje koji se mogu s razlogom pripisati
primjeni klozapina. Najčešći događaji koji se smatraju uzrocima prekida
terapije bili su leukopenija, somnolencija, ošamućenost (isključujući
vrtoglavicu) i psihotični poremećaj.
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema
Razvoj granulocitopenije i agranulocitoze je rizik povezan sa terapijom
klozapinom. Iako se generalno povlači prilikom prekida terapije,
agranulocitoza može dovesti do sepse i može biti fatalna. Iako je
neophodno odmah prekinuti sa terapijom da bi se spriječio razvoj
životno-ugrožava agranulocitoze, obavezno je praćenje broja leukocita
(vidjeti odjeljak 4.4). U Tabeli 3. se nalazi procijenjena incidenca
agranulocitoze za svaki period terapije klozapinom.
Tabela 3. Procjena incidenca agranulocitoze¹
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Period terapije | Incidenca agranulocitoze na |
| | posmatranih 100,000 |
| | osoba-nedjelja² |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Nedjelja 0 –18 | 32,0 |
| | |
| Nedjelja 19 – 52 | 2,3 |
| | |
| Nedjelja 53 i dalje | 1,8 |
+----------------------------------+-----------------------------------+
¹Iz registra pacijenata Velike Britanije o praćenim pacijentima na
terapiji klozapinom u periodu od 1989. i 2001. godine
²Pacijent-vrijeme je zbir individualnih jedinica vremena u kojima su
pacijenti u registru bili izloženi klozapinu prije pojave
agranulocitoze. Na primjer, 100,000 pacijent-nedjelja se može uočiti kod
1,000 pacijenata koji su bili u registru 100 nedjelja
(100*1000=100,000), ili kod 200 pacijenata koji su bili u registru 500
nedjelja (200*500=100,000) prije pojave agranulocitoze.
Kumulativna incidenca u registru Ujedinjenog kraljevstva o praćenim
pacijentima na terapiji klozapinom je 0,78%. U najvećem broju slučajeva
(približno 70%) javljaju se tokom prvih 18 nedjelja terapije.
Poremećaji metabolizma i ishrane
Tokom terapije klozapinom rijetko su prijavljeni poremećaj tolerancije
na glukozu i/ili razvoj ili pogoršanje dijabetes melitusa. U veoma
rijetkim slučajevima, kod pacijenata koji su bili na terapiji klozapinom
a bez anamnestičkih podataka o hiperglikemiji, prijavljeni su teška
hiperglikemija, koja je nekada vodila do ketoacidoze/hiperosmolarne
kome. Nakon prekida terapije klozapinom kod najvećeg broja pacijenata
dolazi do normalizacije vrijednosti glukoze i u malom broju slučajeva
hiperglikemija se ponovo javlja kada se opet započne sa terapijom
klozapinom. Iako je većina pacijenata imala faktore rizika za
insulin-nezavisni dijabetes melitus, hiperglikemija je takođe
zabilježena kod pacijenata koji nijesu imali ove faktore rizika (vidjeti
odjeljak 4.4).
Poremećaji nervnog sistema
Veoma često neželjena dejstva koja su zabilježena su pospanost/sedacija
i vrtoglavica.
Klozapin može uzrokovati promjene na EEG-u, uključujući pojavu kompleksa
šiljak-talas. Klozapin smanjuje prag za epileptični napad na
dozno-zavistan način i može uzrokovati miokloničke trzaje ili
generalizovane epileptične napade. Vjerovatnije je da će ovi simptomi
javiti kod naglog povećanja doze i kod pacijenata sa već postojećom
epilepsijom. U ovim slučajevima dozu treba smanjiti, i akoje potrebno
započeti sa antikonvulzivnom terapijom. Treba izbjegavati primjenu
karbamazepin zbog njegovog potencijala da vrši depresiju koštane srži.
Treba uzeti u obzir moguće farmakokinetičke interakcije pri istovremenoj
primjeni sa drugim antikonvulzivima. U rijetkim slučajevima, kod
pacijenata liječenih klozapinom može se javiti delirijum.
Veoma rijetko, kod pacijenata na terapiji klozapinom koji su liječeni
drugim antipsihoticima prijavljena je tardivna diskinezija. Kod
pacijenata kod kojih se razvila tardivna diskinezija pri primjeni drugih
antipsihotika stanje se popravilo pri primjeni klozapina.
Kardiološki poremećaji
Mogu se javiti tahikardija i posturalna hipotenzija sa ili bez sinkope,
naročito tokom prvih nekoliko nedjelja terapije. Na prevalencu i težinu
hipotenzije utiče brzina titracije i jačina primjenjene doze. Pri
primjeni klozapina prijavljeni su slučajevi cirkulatornog kolapsa kao
posljedica izražene hipotenzije, naročito usljed agresivne titracije, sa
mogućim ozbiljnim posljedicama u vidu pulmonalnog ili srčanog zastoja.
Kod malog broja pacijenata liječenih klozapinom javile su se promjene na
EKG-u slične kao one zabilježene kod primjene drugih antipsihotika,
uključujući depresiju ST segmenta i ispravljanje ili inverziju T talasa.
Ove promjene se povlače kada se prekine sa primjenom klozapina. Njihov
klinički značaj nije jasan. Međutim, ove abnormalnosti su uočene kod
pacijenata sa miokarditisom, što treba imati na umu.
Prijavljeni su izolovani slučajevi srčane aritmije,
perikarditisa/perikardne efuzije, od kojih su neki bili fatalni. Najveći
broj slučajeva miokarditisa javili su se tokom prva dva mjeseca od
započinjanja terapije klozapinom. Generalno, kardiomiopatija se javljala
kasnije tokom terapije.
U nekim slučajevima miokarditisa i perikarditisa/perikardne efuzije
istovremeno je prijavljena i eozinofilija (oko 14%); međutim, nije
poznato da li eozinofilija može pouzdano da ukazuje na karditis.
Znaci i simptomi miokarditisa ili kardiomiopatije uključuju perzistentnu
tahikardiju u miru, palpitacije, aritmije, bol u grudima i ostale znake
i simptome srčane insuficijencije (npr. neuobičajeni zamor, dispnea,
tahipneja) ili simptome koji mogu imitirati infarkt miokarda. Ostali
simptomi koji se mogu javiti pored navedenih su simptomi slični gripu.
Poznato je da se iznenadna, neobjašnjiva smrt može javiti kod
psihijatrijskih pacijenata koji dobijaju standardnu antipsihotičnu
terapiju, ali takođe i kod nelečenih psihijatrijskih pacijenata. Kod
pacijenata koji su dobijali klozapin veoma rijetko su prijavljeni smrtni
slučajevi.
Vaskularni poremećaji
Prijavljeni su rijetki slučajevi tromboembolizma.
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Veoma rijetko su se javljali respiratorna depresija ili zastoj, sa ili
bez cirkulatornog kolapsa (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5).
Gastrointestinalni sistem
Veoma često su zabilježene konstipacija i hipersalivacija, dok su se
mučnina i povraćanje javljali često. Rijetko, terapija klozapinom može
biti udružena sa disfagijom. Aspiracija ingestirane hrane može se javiti
kod pacijenata sa disfagijom ili kao posljedica akutnog predoziranja.
Hepatobilijarni poremećaji
Može se javiti prolazni, asimptomatskog porast enzima jetre i rijetko,
hepatitisa i holestatičke žutice. Veoma rijetko su prijavljeni slučajevi
fulminantne nekroze jetre. Ako se razvije žutica, treba prekinuti sa
primjenom klozapina (vidjeti odjeljak 4.4). U rijetkim slučajevima,
prijavljen je akutni pankreatitis.
Poremećaj funkcije bubrega
Prijavljeni su izolovani slučajevi akutnog intersticijalnog nefritisa
udruženog sa primjenom klozapina.
Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojke
Veoma rijetko su prijavljeni slučajevi prijapizma.
Opšti poremećaji
Prijavljeni su slučajevi malignog neuroleptičkog sindroma (MNS) kod
pacijenata koji su dobijali klozapin kao monoterapiju ili u kombinaciji
sa litijumom ili ostalim ljekovima koji djeluju na CNS.
Prijavljeni su slučajevi akutnih reakcija obustave, vezanih za prekid
primjene lijeka (vidjeti odjeljak 4.4).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U Tabeli 4. se nalaze sva neželjena dejstva koja su prijavljena u
izvještajima bilo spontano ili tokom kliničkih studija.
Tabela 4: Učestalost neželjenih dejstva koja se javljaju tokom terapije
klozapinom prijavljena spontano ili tokom kliničkih studija
Procjena neželjenih dejstava je zasnovana na sljedećim podacima o
učestalosti: Veoma česta (≥ 1/10)
Česta (≥ 1/100 do <1/10) Povremena (≥ 1/1,000 do < 1/100) Rijetka (≥
1/10,000 do <1/1,000) Veoma rijetka (< 1/10,000),
Nepoznata učestalost (učestalost se ne može procijeniti na osnovu
dostupnih podataka)
+-----------------------+-----------------------+----------------------------------+
| Sistem organa | Učestalost | Neželjena dejstva |
+=======================+=======================+==================================+
| Infekcije i | Nepoznata | Sepsa |
| infestacije | | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------------------+
| Poremećaji na nivou | Česta | Leukopenija/smanjenje broja |
| krvi i limfnog | | leukocita/neutropenija, |
| sistema | | eozinofilija, leukocitoza |
| +-----------------------+----------------------------------+
| | Povremena | Agranulocitoza |
| +-----------------------+----------------------------------+
| | Rijetka | Anemija |
| +-----------------------+----------------------------------+
| | Veoma rijetka | Trombocitopenija, |
| | | trombocitemija |
+-----------------------+-----------------------+----------------------------------+
| Imunološki | Nepoznata | Angioedem*, leukocitoklastični |
| poremećaji | | vaskulitis*, osip uzrokovan |
| | | lijekom sa eozinofilijom I |
| | | sistemskim simptomima (DRESS) |
| | | * |
+-----------------------+-----------------------+----------------------------------+
| Endokrinološki | Nepoznata | Pseudofeohromocitom* |
| poremećaji | | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------------------+
| Poremećaji | Česta | Porast tjelesne mase |
| metabolizma i | | |
| ishrane | | |
| +-----------------------+----------------------------------+
| | Rijetka | Dijabetes melitus, poremećaj |
| | | glukozne tolerancije, |
| | | gojaznost |
| +-----------------------+----------------------------------+
| | Veoma rijetka | Hiperosmolarna koma, |
| | | ketoacidoza, teška |
| | | hipeglikemija, |
| | | hiperholesterolemija, |
| | | hipertrigliceridemija |
+-----------------------+-----------------------+----------------------------------+
| Psihijatrijski | Česta | Dizartrija |
| poremećaji | | |
| +-----------------------+----------------------------------+
| | Povremena | Disfemija |
| +-----------------------+----------------------------------+
| | Rijetka | Agitacija, nemir |
+-----------------------+-----------------------+----------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma česta | Pospanost/sedacija, |
| sistema | | ošamućenost |
| +-----------------------+----------------------------------+
| | Česta | Epileptični |
| | | napadi/konvulzije/mioklonički |
| | | grčevi, ekstrapiramidalni |
| | | simptomi, akatizija, tremor, |
| | | rigiditet, glavobolja |
| +-----------------------+----------------------------------+
| | Povremena | Neuroleptički maligni sindrom |
| +-----------------------+----------------------------------+
| | Rijetka | Konfuzija, delirijum |
| +-----------------------+----------------------------------+
| | Veoma rijetka | Tardivna diskinezija, |
| | | opsesivno- kompulsivni |
| | | simptomi |
| +-----------------------+----------------------------------+
| | Nepoznata | Holinergički sindrom (nakon |
| | | naglog obustavljanja |
| | | terapije)*, izmjene EEG-a*, |
| | | pleurototonus*, sindrom |
| | | nemirnih nogu* |
+-----------------------+-----------------------+----------------------------------+
| Poremećaji na nivou | Česta | Zamućenje vida |
| oka | | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------------------+
| Kardiološki | Veoma česta | Tahikardija |
| poremećaji | | |
| +-----------------------+----------------------------------+
| | Česta | Promjene EKG-a |
| +-----------------------+----------------------------------+
| | Rijetka | Cirkulatorni kolaps, aritmije, |
| | | miokarditis, |
| | | perikarditis/perikardna |
| | | efuzija |
| +-----------------------+----------------------------------+
| | Veoma rijetka | Kardiomiopatija, srčani zastoj |
| +-----------------------+----------------------------------+
| | Nepoznata | Infarkt miokarda koji može |
| | | biti fatalan*, bol u |
| | | grudima/angina pektoris*, |
| | | miokarditis*, **, atrijalna |
| | | fibrilacija*, palpitacije*, |
| | | oštećenje funkcije mitralnog |
| | | zaliska kod pacijenata sa |
| | | kardiomiopatijom povezanom sa |
| | | klozapinom* |
+-----------------------+-----------------------+----------------------------------+
| Vaskularni | Česta | Sinkopa, posturalna |
| poremećaji | | hipotenzija, hipertenzija |
| +-----------------------+----------------------------------+
| | Rijetka | Tromboembolija |
| +-----------------------+----------------------------------+
| | Nepoznata | Venska tromboembolija |
+-----------------------+-----------------------+----------------------------------+
| Respiratorni, | Rijetka | Aspiracija ingestirane hrane, |
| torakalni i | | pneumonija i infekcija donjih |
| medijastinalni | | partija respiratornog trakta |
| poremećaji | | koje mogu biti fatalne, |
| | | sindrom apneje u snu*, |
| +-----------------------+----------------------------------+
| | Veoma rijetka | Respiratorna depresija/zastoj |
| +-----------------------+----------------------------------+
| | Nepoznata | Nazalna kongestija*,pleuralni |
| | | izliv* |
+-----------------------+-----------------------+----------------------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma česta | Konstipacija, hipersalivacija |
| poremećaji | | |
| +-----------------------+----------------------------------+
| | Česta | Mučnina, povraćanje, |
| | | anoreksija, suva usta |
+-----------------------+-----------------------+----------------------------------+
| | Rijetka | Disfagija |
| +-----------------------+----------------------------------+
| | Veoma rijetka | Intestinalna |
| | | opstrukcija/paralitički |
| | | ileus/fekalna impakcija , |
| | | uvećanje parotidne žlezde |
| +-----------------------+----------------------------------+
| | Nepoznata | Dijareja*, nelagodnost u |
| | | abdomenu/gorušica/dispepsija*, |
| | | kolitis*, megakolon*,**, |
| | | intestinalni |
| | | infarkt/ishemija*,**, |
| | | intestinalna nekroza*,**, |
| | | intestinalna ulceracija*,** I |
| | | intestinalna perforacija*,** |
+-----------------------+-----------------------+----------------------------------+
| Hepatobilijarni | Česta | Porast enzima jetre |
| poremećaji | | |
| +-----------------------+----------------------------------+
| | Rijetka | Pankreatitis , hepatitis, |
| | | holestazna žutica |
| +-----------------------+----------------------------------+
| | Veoma rijetka | Fulminantna nekroza jetre |
| +-----------------------+----------------------------------+
| | Nepoznata | Hepatička steatoza*, hepatička |
| | | nekroza*, hepatotoksičnost*, |
| | | hepatična fibroza*, hepatična |
| | | ciroza*, poremećaji jetre |
| | | uključujući one koji mogu |
| | | dovesti do |
| | | životno-ugrožavajućih |
| | | situacija kao što je oštećenje |
| | | jetre (na nivou jetre, žuči |
| | | ili kombinovano), |
| | | insuficijencija jetre koja |
| | | može biti fatalna i |
| | | transplantacija jetre* |
+-----------------------+-----------------------+----------------------------------+
| Poremećaji na nivou | Veoma rijetka | Kožne reakcije |
| kože i potkožnog | | |
| tkiva | | |
| +-----------------------+----------------------------------+
| | Nepoznata | Poremećaj pigmentacije* |
+-----------------------+-----------------------+----------------------------------+
| Poremećaji | Nepoznata | Slabost mišića*, grčevi |
| mišićno-skeletnog, | | mišića*, bol u mišićima*, |
| vezivnog i koštanog | | sistemski lupus eritematozus* |
| sistema | | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------------------+
| Poremećaji na nivou | Česta | Urinarna retencija, urinarna |
| bubrega i urinarnog | | inkontinencija |
| sistema | | |
| +-----------------------+----------------------------------+
| | Veoma rijetka | Intersticijalni nefritis |
| +-----------------------+----------------------------------+
| | Nepoznata | Bubrežna insuficijencija*, |
| | | noćna enureza* |
+-----------------------+-----------------------+----------------------------------+
| Trudnoća, | Nepoznata | Sindrom obustave lijeka kod |
| puerperijum i | | novorođenčeta (vidjeti |
| perinatalna stanja | | odjeljak 4.6) |
+-----------------------+-----------------------+----------------------------------+
| Poremećaji | Veoma rijetka | Prijapizam |
| reproduktivnog | | |
| sistema i na nivou | | |
| dojki | | |
| +-----------------------+----------------------------------+
| | Nepoznata | Retrogradna ejakulacija* |
+-----------------------+-----------------------+----------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Česta | Benigna hipertermija, |
| reakcije na mestu | | poremećaj znojenja/regulacije |
| primene | | temperature, groznica, zamor |
| +-----------------------+----------------------------------+
| | Nepoznata: | Poliserozitis |
| +-----------------------+----------------------------------+
| | Veoma rijetka | Iznenadna neobjašnjiva smrt |
+-----------------------+-----------------------+----------------------------------+
| Laboratorijska | Rijetka | Porast kreatin-fosfokinaze |
| ispitivanja | | (CPK) |
+-----------------------+-----------------------+----------------------------------+
*Neželjene reakcije na lijek dobijene iz iskustva nakon stavljanja
lijeka u promet putem spontanog prijavljivanja neželjenih reakcija i
slučajeva iz literature
**Ove neželjene reakcije na lijek su ponekad imale fatalni ishod.
Zabilježeni su veoma rijetki slučajevi produženja QT intervala što može
biti povezano sa torsade de pointes, mada se ne može donijeti zaključak
u vezi sa uzročnom povezanosti pojave ovog neželjenog dejstva i primjene
klozapina
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Na osnovu, do danas, dostupnih podataka o slučajevima akutnog slučajnog
ili namjernog predoziranja klozapinom, mortalitet je oko 12%. Najveći
broj smrtnih slučajeva uzrokovan je srčanom insuficijencijom ili
aspiracionom pneumonijom koji su se javljali pri uzimanju doza većih od
2000 mg. Postoje izvještaji o oporavku pacijenata koji su uzeli i dozu
veću od 10 000 mg. Međutim, kod malog broja pacijenata, prije svega onih
koji nijesu ranije bili izloženi ovom lijeku, ingestija doze od 400 mg
dovela je do životno ugrožavajućeg komatoznog stanja i, u jednom
slučaju, do smrti. Kod male djece, uzimanje 50 do 200 mg klozapina
dovodi do jake sedacije ili kome, bez smrtnog ishoda.
Znaci i simptomi
Pospanost, letargija, arefleksija, koma, konfuzija, halucinacije,
agitacija, delirijum, ekstrapiramidalni simptomi, hiperrefleksija,
konvulzije; hipersalivacija, midrijaza, zamućenje vida, termolabilnost;
hipotenzija, kolaps, tahikardija, srčane aritmije; aspiraciona
pneumonija, dispnea, respiratorna depresija ili insuficijencija.
Terapija
Ne postoji specifičan antidot za klozapin.
Gastrična lavaža i/ili primjena aktivnog uglja u roku od 6 sati od
ingestije lijeka. Malo je vjerovatno da su peritonealna dijaliza i
hemodijaliza efikasne. Simptomatska terapija sa kontinuiranim praćenjem
srčane funkcije, obezbjeđivanje respiracije, praćenje elektrolita i
acidno-bazne ravnoteže. Izbjegavati primjenu epinefrina u terapiji
hipotenzije zbog mogućeg razvoja efekta "adrenalinske reverzije".
Potrebno je pažljivo medicinsko praćenje tokom najmanje 5 dana zbog
mogućih zakasnjelih reakcija.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antipsihotici; Diazepini; oksazepini i
tiazepini
ATC kod: NO5AH02
Klozapin je antipsihotik koji se razlikuje od klasičnih antipsihotika.
Mehanizam djelovanja
U farmakološkim eksperimentima, aktivna supstanca ne indukuje
katalepsiju niti inhibira apomorfin- ili amfetamin-indukovano
stereotipno ponašanje. Klozapin ima samo slab efekat blokade dopaminskih
D1, D2, D3 i D5 receptora, ali pokazuje visok afinitet za D4 receptore.
Farmakodinamski efekti
Klozapin ima jako anti-alfa-adrenergičko, antiholinergičko,
antihistaminsko djelovanje, kao i inhibitorni efekat na podražajne
reakcije. Takođe je pokazano da ima i antiserotonergičku aktivnost.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Klinički, klozapin dovodi do brze i izražene sedacije i pokazuje
antipsihotične efekte kod pacijenata sa shizofrenijom koji su
rezistentni na ostalu terapiju. U ovim slučajevima, klozapin ima
dokazanu efikasnost u olakšavanju i pozitivnih i negativnih simptoma
shizofrenije uglavnom u kratkotrajnim studijama. U jednoj otvorenoj
kliničkoj studiji sprovedenoj na 319 pacijenta rezistentnih na terapiju,
liječenih tokom 12 mjeseci, uočeno je klinički značajno poboljšanje kod
37% pacijenata tokom prve nedjelje terapije i dodatnih 44% pacijenata do
kraja 12 mjeseca. Poboljšanje je definisano kao smanjenje od oko 20% u
odnosu na početne vrijednosti prema skali BPRS (Brief Psychiatric Rating
Scale Score). Pored toga, opisano je poboljšanje nekih aspekata
kognitivne disfunkcije.
U poređenju sa klasičnim antipsihoticima, klozapin uzrokuje manji broj
teških ekstrapiramidalnih reakcija kao što su akutna distonija,
neželjena dejstva nalik na parkinsonizam i akatizija. Nasuprot klasičnim
antipsihoticima, klozapin dovodi do blagog ili nikakvog porasta
prolaktina, čime se izbjegavaju neželjena dejstva kao što su
ginekomastija, amenoreja, galaktoreja i impotencija.
Potencijalno ozbiljne neželjene reakcije uzrokovane terapijom klozapinom
su granulocitopenija i agranulocitoza koje se javljaju sa procijenjenom
incidencom od 3%, odnosno 0,7%. S obzirom na ovaj rizik, primjenu
kolozapina treba ograničiti samo na pacijente koji su rezistentni na
terapiju ili pacijente sa psihozama u okviru Parkinsonove bolesti kada
je primjena drugih terapija bila neuspješna (vidjeti odjeljak 4.1), kao
i kod onih kod kojih je moguće redovno sprovoditi hematološka
ispitivanja (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.8).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Resorpcija oralno primijenjenog klozapina je 90-95%; hrana ne utiče ni
na brzinu ili stepen resorpcije lijeka.
Klozapin podliježe umjerenom metabolizmu prvog prolaska kroz jetru, što
čini da je apsolutna bioraspoloživost od 50 – 60%.
Distribucija
U ravnotežnom stanju, kada se primjenjuje dva puta dnevno, maksimalne
plazma vrijednosti se javljaju u prosjeku nakon 2,1 sat (opseg 0,4 do
4,2 sta). Volumen distribucije je 1,6 l/kg. Procenat vezivanja klozapina
za proteine plazme je 95%.
Biotransformacija/metabolizam
Klozapin se prije izlučivanja skoro u potpunosti metaboliše pomoću
enzima CYP1A2, CYP3A4 i u izvjesnoj mjeri CYP2C19 i CYP2D6. Od glavnih
metabolita jedino je za demetil metabolit utvrđeno da je aktivan.
Njegova farmakološka aktivnost liči na farmakološku aktivnost klozapina,
ali su značajno slabija i kraćeg dejstva.
Eliminacija
Eliminacija je bifazna, sa prosječnim poluvremenom eliminacije od 12
sati (opseg 6 do 26 sati). Nakon primjene jedne doze od 75 mg srednje
poluvrijeme eliminacije bilo je 7.9 sati; srednje poluvrijeme
eliminacije se povećava na 14,2 sata kada je ravnotežno stanje
postignuto primjenom dnevnih doza od 75 mg tokom najmanje 7 dana.
U urinu i fecesu se detektuje neizmijenjeni lijek samo u tragovima, pri
čemu se u urin, u vidu metabolita, izlučuje oko 50% primijenjene doze, a
u feces oko 30%.
Linearnost/nelinearnost
Pokazano je da povećanje doze od 37,4 na 75 mg i 150 mg, dva puta
dnevno, tokom ravnotežnog stanja dovodi do linernog
dozno-proporcionalnog povećanja površine ispod krive plazma
koncentracija/vrijeme (PIK), i maksimalnih i minimalnih koncentracija u
plazmi.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne ukazuju na posebnu opasnost za ljude, bazirano na
konvencionalnim farmakološkim ispitivanjima o bezbjednosti, studijama
ispitivanja toksičnosti pri ponovljenoj primjeni, kao i studijama
ispitivanja genotoksičnosti i karcinogenog potencijala (za reproduktivnu
toksičnost, vidjeti odjeljak 4.6).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
natrijum skrobglikolat (tip A)
celuloza, mikrokristalna
laktoza, monohidrat
magnezijum stearat
skrob, kukuruzni
natrijum laurilsulfat
povidon (K25)
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka Clozapin Sandoz, tableta, 25 mg je blister
PVC/Alu ili PP/Al, sa 25 tableta.
Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2
blistera sa po 25 tableta (ukupno 50 tableta) i Uputstvo za lijek.
Unutrašnje pakovanje lijeka Clozapin Sandoz, tableta, 100 mg je blister
PVC/Alu ili PP/Al sa 10 tableta.
Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 5
blistera sa po 10 tableta (ukupno 50 tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Clozapin Sandoz®, 25 mg, tableta, 50 tableta: 2030/23/342 - 7749
Clozapin Sandoz®, 100 mg, tableta, 50 tableta: 2030/23/343 - 7750
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 28.05.2010. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 27.01.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Januar, 2023. godine
1. NAZIV LIJEKA
Clozapin Sandoz®, 25 mg, tableta
Clozapin Sandoz®, 100 mg, tableta
INN: klozapin
+-----------------------------------------------------------------------+
| Klozapin može uzrokovati agranulocitozu. Primjenu ovog lijeka treba |
| ograničiti na pacijente: |
| |
| - sa shizofrenijom, koji ne daju odgovor na antipsihotičke ljekove |
| ili ih ne podnose dobro, kao i na pacijente sa psihozom u okviru |
| Parkinsonove bolesti kada su ostale terapijske mjere primijenjene |
| bez uspjeha (vidjeti odjeljak 4.1). |
| |
| - koji na početku terapije imaju normalan nalaz leukocita (broj |
| leukocita WBC ≥ 3500/mm³ (3,5x10⁹/L), apsolutni broj neutrofila ANC |
| ≥ 2000/mm³ (2,0x10⁹/L), i |
| |
| - kod kojih se može redovno pratiti broj WBC i ANC, na sljedeći |
| način: jednom nedjeljno tokom prvih 18 nedjelja terapije, zatim |
| najmanje na 4 nedjelje tokom terapije. Praćenje se mora nastaviti |
| tokom terapije kao i tokom 4 nedjelje nakon potpune obustave lijeka |
| Clozapin Sandoz (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Ordinirajući ljekar koji propisuje lijek, mora se u potpunosti |
| pridržavati ustanovljenih bezbjedonosnih mjera. Prilikom svake |
| posjete, ljekar mora podsjetiti pacijenta da se odmah javi ljekaru |
| ako se jave bilo koji znaci infekcije. Posebnu pažnju treba obratiti |
| ako se pacijent žali na simptome slične gripu kao što su groznica ili |
| bol u grlu ili bilo koji drugi znak infekcije, koji može ukazivati na |
| neutropeniju (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Lijek Clozapin Sandoz se mora propisivati pod strogim medicinskim |
| nadzorom u skladu sa zvaničnim preporukama (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Miokarditis |
| |
| Primjena klozapina je udružena sa povećanim rizikom od nastanka |
| miokarditisa, koji je u rijetkim slučajevima, imao fatalan ishod. |
| Povišen rizik od miokarditisa je veći tokom prva dva mjeseca |
| terapije. Takođe, rijetko su prijavljeni slučajevi kardiomiopatije sa |
| fatalnim ishodom (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Na miokarditis ili kardiomiopatiju treba posumnjati kod pacijenata |
| koji dožive perzistentnu tahikardiju u mirovanju, naročito tokom prva |
| dva mjeseca terapije, i/ili palpitacije, aritmije, bol u grudima i |
| ostali znaci i simptomi srčane insuficijencije (npr. neuobičajen |
| zamor, dispnea, tahipnea) ili simptomi koji ukazuju na infarkt |
| miokarda (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Ako se sumnja na miokarditis ili kardiomiopatiju, terapiju lijekom |
| Clozapin Sandoz treba odmah prekinuti a pacijenta odmah uputiti |
| kardiologu (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Kod pacijenata kod kojih se razvije miokarditis ili kardiomiopatija |
| indukovana klozapinom ne treba ponovo primjenjivati klozapin (vidjeti |
| odjeljke 4.3 i 4.4). |
+=======================================================================+
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Clozapin Sandoz, tableta, 25 mg
Jedna tableta sadrži 25 mg klozapina. Pomoćne supstance sa potvrđenim
dejstvom: laktoza, monohidrat 37,05 mg.
Clozapin Sandoz, tableta, 100 mg
Jedna tableta sadrži 100 mg klozapina.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom: laktoza, monohidrat 148,2 mg.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Clozapin Sandoz, tableta, 25 mg
Okrugle, svijetlo žute sa podionom linijom sa jedne strane i utisnutim
znakom ''C25'' sa druge strane.
Tableta se može podijeliti na jednake polovine.
Clozapin Sandoz, tableta, 100 mg
Okrugle, svijetlo žute tablete sa po dvije podione crte sa obje strane
tablete. Tableta se može podijeliti na četiri jednaka dijela.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Shizofrenija rezistentna na terapiju
Lijek Clozapin Sandoz je indikovan za terapiju pacijenata sa
shizofrenijom koji su rezistentni na terapiju, kao i kod pacijenata sa
shizofrenijom koji imaju teške rezistentne neurološke neželjene
neurološke reakcije na druge antipsihotikče ljekove, uključujući i
atipične antipsihotike.
Terapijska rezistencija se definiše kao izostanak odgovarajućeg
kliničkog poboljšanja uprkos primjeni adekvatnih doza, najmanje dva
različita antipsihotika, uključujući i atipični antipsihotik, koji su
primjenjivani u dovoljno dugo vremenskom periodu.
Psihotični poremećaji koj se javljaju u oviru Parkinsonove bolesti
Lijek Clozapin Sandoz je, takodje, indikovan u terapiji psihotičnih
poremećaja koji se javljaju u okviru Parkinsonove bolesti, u slučajevima
kada standardna terapija nije bila uspješna.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Doziranje
Doziranje treba prilagoditi individualno. Kod svakog pacijenta treba
primjenjivati najnižu efektivnu dozu. Za postizanje potrebne doze mogu
se koristiti Clozapin Sandoz tablete različite jačine. Pažljivo
titriranje doze i doziranje u podijeljenim dozama je neophodno kako bi
se rizik od hipotenzije, konvulzija i sedacije sveo na najmanju moguću
mjeru.
Uvođenje terapije ovim lijekom treba ograničiti na pacijente kod kojih
je broj leukocita WBCa ≥ 3500/mm³ (3,5 x 10⁹/L), apsolutni broj
neutrofila ANC ≥ 2000 mm³ (2,0 x 10⁹/l) u okviru standardizovanih
normalnih granica.
Prilagođavanje doze je indikovano kod pacijenata koji takođe uzimaju
ljekove koji imaju farmakokinetičke ili farmakodinamičke interakcije sa
klozapinom, kao što su benzodiazepini ili selektivni inhibitori ponovnog
preuzimanja serotonina (pogledati dio 4.5).
Prelazak sa prethodne antipsihotičke terapije na lijek Clozapin Sandoz
Opšta preporuka je da lijek Clozapin Sandoz ne treba primjenjivati u
kombinaciji sa drugim antipsihoticima. Kada je potrebno započeti
terapiju ovim lijekom kod pacijenata koji su već na oralnoj terapiji
antipsihoticima, preporučuje se da se prethodno postepeno obustavi
primjena drugog antipsihotika.
Preporučuje se sljedeće doziranje:
Pacijenti sa shizofrenijom rezistentnom na terapiju
Početna terapija
12,5 mg jednom ili dva puta prvog dana, a zatim dati jednom ili dva puta
25 mg drugog dana. Ako se lijek dobro podnosi, dnevna doza se tada može
polako povećati za 25 do 50 mg kako bi se za 2 do 3 nedjelje postigle
doze do 300 mg/dan. Zatim, ako je potrebno, dnevna doza se može i dalje
povećavati po 50 do 100 mg u intervalima od pola nedjelje ili, još
bolje, nedjelju dana.
Raspon terapijske doze
Kod većine pacijenata, postizanje antipsihotičkog efekta se može
očekivati pri primjeni doza od 200 do 450 mg/dan, u podijeljenim dozama.
Ukupna dnevna doza se može neravnomjerno podijeliti sa većom dozom
primjenjenom uveče pred spavanje.
Maksimalna doza
Da bi se postigao potpuni terapijski efekat, malom broju pacijenata,
mogu biti potrebne veće doze, kada je dozvoljeno oprezno povećavanje
doze (za ne više od 100 mg) do doze od 900 mg/dan. Međutim, treba imati
u vidu mogućnost češće pojave neželjenih reakcija, posebno epileptičnih
napada, pri primjeni doza većihod 450 mg/dan.
Doza održavanja
Nakon postizanja maksimalnog terapijskog efekta, kod mnogih pacijenata
efekat se može efikasno održavati nižim dozama. Zbog toga se preporučuje
pažljiva nishodna titracija doze. Terapiju treba održavati najmanje 6
mjeseci. Ako dnevna doza ne prelazi 200 mg, lijek se može primjenjivati
jednom dnevno, uveče.
Završetak terapije
U slučaju planiranog obustavljanja terapije ovim lijekom, preporučuje se
postepeno obustavljanje terapije tokom perioda od 1 do 2 nedjelje. Ako
je neophodno naglo prekinuti terapiju, pacijenta treba pažljivo pratiti
zbog moguće pojave simptoma obustave lijeka (vidjeti odjeljak 4.4).
Ponovo uvođenje terapije
Kod pacijenata kod kojih je interval od poslednje doze duži od 2 dana,
terapiju treba ponovo započeti sa 12,5 mg, jednom ili dva puta dnevno,
prvog dana. Ako se ova doza dobro podnosi, moguće je brže titriranje
doze do terapijske doze održavanja, nego što se preporučuje kod
inicijalnog uvođenja terapije. Medjutim, ponovo uvođenje terapije treba
sprovesti sa izuzetnim oprezom kod pacijenata kod kojih je pri
inicijalnom doziranju došlo do respiratornog ili srčanog zastoja
(vidjeti odeljak 4.4), ali je zatim doza uspješno sprovedena titracija
do terapijske doze.
Psihotički poremećaji u Parkinsonovoj bolesti, u slučaju kada je
primjena standarne terapije bila bez uspjeha
Početna terapija
Početna doza ne smije da premaši 12,5 mg/dan i treba da se uzme uveče,
sa maksimalno dva povećanja nedjeljno, do maksimalne doze od 50 mg/dan.
Maksimalna doza se smije postići tek na kraju druge nedjelje.
Preporučuje se da se ukupna dnevna doza uzima kao pojedinačna doza
uveče.
Raspon terapijske doze
Prosječna efektivna doza se obično nalazi između 25 i 37,5 mg/dan. U
slučaju da terapija dozom od 50 mg tokom najmanje jedne nedjelju ne da
željeni terapijski odgovor, doza se može pažljivo povećavati za 12,5
mg/nedjeljno.
U slučaju da se javi ortostatska hipotenzija, izražena sedacija ili
konfuzija, potrebno je ograničiti ili odložiti povećanje doze. Tokom
prve nedjelje terapije potrebno je pratiti vrijednosti krvnog pritiska
kod pacijenta.
Doza održavanja
Kada dođe do potpunog nestanka psihotičkih simptoma tokom najmanje 2
nedjelje, moguće je povežati doze antiparkinsonika, ako je to indikovano
na osnovu motornog statusa pacijenta. Ako ovaj pristup dovede do ponovne
pojave psihotičkih simptoma, doza lijeka Clozapin Sandoz može se
povećati za 12,5 mg/nedjeljno. Do maksimalne doze od 100 mg/dan,
primijenjene jednom dnevno ili dvije podijeljene doze (vidjeti tekst
iznad). dvije
Završetak terapije
Preporučuje se postepeno smanjivanje doze od po 12,5 mg tokom perioda od
najmanje jedne nedjelje (a po mogućnosti tokom dvije nedjelje).
Terapija se mora odmah prekinuti u slučaju neutropenije ili
agranulocitoze (vidjeti odjeljak 4.4.). U ovim situacijama, veoma je
važno pažljivo psihijatrijsko praćenje pacijenata, s obzirom na to da se
simptomi vrlo brzo mogu ponovo javiti.
Posebne grupe pacijenata
Primjena kod pacijenata sa oštećenjem jetre
Kod pacijenata sa oštećenjem jetre lijek Clozapin Sandoz trebalo bi
primjenjivati sa oprezom, uz redovno praćenje testova funkcije jetre
(vidjeti odjeljak 4.4).
Primjena kod djece i adolescenata
Pedijatrijske studije nijesu spovedene. Bezbjednost i efikasnost
klozapina kod djece i adolescenata mlađih od 16 godina, nijesu
ustanovljene. Klozapin se ne smije primjenjivati u ovoj starosnoj grupi,
do ne postanu dostupni dodatni podaci.
Primjena kod pacijenata starijih od 60 godina
Preporučuje se započinjanje terapije izuzetno malim dozama (12,5 mg
jednom dnevno prvog dana), sa naknadnim povećanjem doze ograničenim na
25 mg/dan.
Način primjene
Za oralnu primjenu.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstanciju ili bilo koju od pomoćnih
supstancija koje ulaze u sastav lijeka naveden u odjeljku 6.1;
- Pacijenti koji se ne mogu podvrgnuti redovnim laboratorijskim
analizama krvi;
- Toksična ili idiosinkrizijska granulocitopenija /agranulocitoza u
anamnezi (sa izuzetakom granulocitopenije/agranulocitoze usljed
prethodne hemioterapije);
- Klozapin-indukovana agranulocitoza u anamnezi; Terapija lijekom
Clozapin Sandoz ne smije se započeti istovremeno sa ljekovima za koje
je poznato da imaju izraženi potencijal da uzrokuju agranulocitozu:
potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu antipsihotika u obliku
depo preparata;
- Oštećenja funkcije kostne srži;
- Nekontrolisana epilepsija;
- Alkoholna ili druge toksične psihoze, intoksikacija ljekovima,
komatozna stanja;
- Cirkulatorni kolaps i/ili depresija centralnog nervnog sistema, bez
obzira na uzrok; Teški bubrežni ili srčani poremećaji (npr.
miokarditis)
- Aktivna bolest jetre udružena sa mučninom, anoreksijom ili žuticom;
progresivna bolest jetre, insuficijencije jetre
- Paralitički ileus
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Agranulocizota
Lijek Clozapin Sandoz može uzrokovati agranulocitozu. Incidenca
agranulocitoze i fatalnih ishoda povezanih sa agranulocitozom značajno
je smanjena od uvođenja praćenja broja bijelih krvnih zrnaca i
apsolutnog broja neutrofila. Shodno tome, obavezno je sprovođenje mjera
opreza u skladu sa zvaničnim preporukama.
Zbog rizika koji se javlja kod primjene lijeka Clozapin Sandoz, njegova
primjena je ograničena na pacijente sa indikacijama navedenim u odjeljku
4.1, i:
- ako na početku terapije imaju normalan nalaz leukocita (broj leukocita
WBC ≥ 3500/mm³ (3,5x10⁹/L), apsolutni ukupni broj neutrofila ANC ≥
2000/mm³ (2,0x10⁹/L), i
- ako se kod njih može redovno pratiti broj WBC i ANC, na sljedeći
način: jednom nedjeljno tokom prvih 18 nedjelja terapije, zatim
najmanje na 4 nedjelje tokom terapije. Praćenje se mora nastaviti
tokom terapije, kao i tokom 4 nedjelje nakon potpune obustave lijeka.
Prije započinjanja terapije klozapinom potrebno je uraditi
laboratorijske testove krvi (vidjeti "agranulocitoza"), uzeti anamnezu i
uraditi fizikalni pregled. Pacijenti sa anamnestičkim podatkom o srčanom
oboljenju ili patološkim nalazom na srcu pri fizikalnom pregledu
potrebno je uputiti ljekaru specijalisti radi dodatnih ispitivanja koja
mogu uključivati EKG. Takve pacijente treba lječiti samo ako očekivana
korist prevazilazi rizike (vidjeti odjeljak 4.3). Ordinirajući ljekar
treba da uzme u obzir da je potrebno uraditi EKG prije uvođenja
terapije.
Kontrole vrijednosti bijelih krvnih zrnaca i ANC
Vrijednosti bijelih krvnih zrnaca i diferencijalna krvna slika moraju se
kontrolisati 10 dana prije početka liječenja klozapinom kako bi bili
sigurni da će se ovim lijekom liječiti isključivo pacijenti koji imaju
normalne vrijednosti bijelih krvnih zrnaca i ANC (vrijednost bijelih
krvnih zrnaca ≥ 3500 mm³ (3,5 x 10⁹/l) i ANC ≥ 2000 mm³ (2,0 x 10⁹/l).
Nakon otpočinjanja terapije klozapinom, vrijednost bijelih krvnih zrnaca
i ANC mora se pratiti.
+-----------------------------------------------------------------------+
| Ljekar koji propisuje lijek mora u potpunosti da se pridržava |
| zahtijevanih mjera bezbjednosti. |
| |
| Prije uvođenja terapije ljekar mora biti siguran da pacijent ranije |
| nije imao neželjene hematološke reakcije na klozapin koje su |
| zahtijevale prekid terapije. Ne treba propisivati recepte za |
| periode duže od intervala između dvije analize krvi. |
| |
| Trenutni prekid terapije lijekom Clozapin Sandoz je neophodan ako |
| je broj WBC <3000/mm³ (3,0 x 109/L) ili ako je ANC < 1500/mm³ (1,5 |
| x 109/L), u bilo kom trenutku tokom terapije ovim lijekom. Kod |
| pacijenata kod kojih je terapija lijekom Clozapin Sandoz prekinuta |
| zbog deficijencije broja leukocita ili neutrofila, ne treba ponovo |
| započinjati terapiju ovim lijekom. |
| |
| Prilikom svake posjete ljekaru, pacijenta koji uzima lijek Clozapin |
| Sandoz treba podsjetiti da se odmah obrati ordinirajućem ljekaru u |
| slučaju početka razvoja bilo kakvog oblika infekcije. Posebnu |
| pažnju treba obratiti na tegobe nalik gripu kao što su groznica ili |
| gušobolja, kao i na druge znake infekcije, koji mogu da ukažu na |
| neutropeniju. Pacijente i njihove njegovatelje treba obavijestiti |
| da se, u slučaju pojave bilo kog od ovih simptoma, odmah mora |
| uraditi laboratorijska analiza krvi. Ordinirajući ljekar se |
| savjetuje da čuva rezultate svih analiza krvi pacijenta i da |
| preduzima sve neophodne korake kako bi se spriječilo da pacijent |
| bude ponovo liječen ovim lijekom. |
| |
| Pacijenti sa anamnestičkim podatkom ranijeg primarnog oboljenja |
| koštane srži mogu se liječiti samo ako korist primjene lijeka |
| prevazilazi rizike. Prije uvođenja klozapina u terapiju potreban je |
| pažljiv pregled od strane hematologa. |
| |
| Pacijenti koji imaju niske vrijednosti WBC usljed benigne etničke |
| neutropenije treba posebno razmotriti, i kod kojih se terapija |
| lijekom Clozapin Sandoz može uvesti nakon dobijanja saglasnost |
| hematologa. |
+=======================================================================+
Praćenje broja leukocita i apsolutnog broja neutrofila
U okviru 10 dana prije uvođenja terapije lijekom Clozapin Sandoz
potrebno je odrediti broj leukocita i diferencijalnu krvnu sliku, kako
bi se obezbjedilo da samo pacijenti sa normalnim brojem leukocita i
apsolutnim brojem neutrofila (broj leukocita WBC ≥ 3500/mm³ (3,5 x
109/L), apsolutni broj neutrofila ANC ≥ 2000/mm³ (2,0 x 109/L)) dobijati
terapiju klozapinom. Nakon započinjanja terapije broj WBC i ANC mora se
pratiti jednom nedjeljno tokom prvih 18 nedjelja, a zatim na najmanje
jednom na svake 4 nedjelje tokom cjelokupnog narednog perioda liječenja.
Praćenje se mora nastaviti tokom terapije i 4 nedjelje po potpunom
prekidu terapije lijekom Clozapin Sandoz ili dok se ne dođe do
hematološkog oporavka (vidjeti ispod " Niske vrijednosti broja WBC i
ANC"). Prilikom svake posjete, pacijenta treba podsjetiti da se odmah
obrati svom ordinirajućem ljekaru ako se jave bilo koji znaci infekcije,
groznica, gušobolja ili drugi simptomi sindroma nalik gripu. Ako se jave
bilo koji znakovi ili simptomi infekcije potrebno je odmah odrediti broj
leukocita i diferencijalnu krvnu sliku.
Smanjenje broja leukocita / apsolutnog broja neutrofila
Ako, tokom terapije lijekom Clozapin Sandoz, dođe do smanjenja broja
leukocita na nivo između 3500/mm³ (3,5 x 109/L) i 3000/mm³ (3,0 x 109Ll)
ili apsolutnog broja neutrofila na nivo između 2000/mm³ (2,0 x 109/L) i
1500/mm³ (1,5 x 109/L), potrebno je sprovoditi hematološko praćenje
najmanje dva puta nedjeljno do stabilizacije vrijednosti leukocita i
apsolutnog broja neutrofila ne stabilizuju u opsegu 3000-3500/mm³
(3,0-3,5 x 109/L) odnosno 1500-2000/mm³ (1,5 - 2, 0 x 109/L), ili više.
Trenutni prekid terapije lijekom Clozapin Sandoz je neophodan ako je
broj leukocita < 3000/mm³ (3,0 x 109/L) ili ako je apsolutni broj
neutrofila < 1500/mm³ (1,5 x 109/L), tokom terapije ovim lijekom. U tim
slučajevima vrijednosti broja leukocita i diferencijalne krvne slike
treba određivati na dnevnoj bazi; takođe, kod pacijenta je potrebno
pažljivo pratiti pojavu simptoma nalik gripu ili duge simptome koji mogu
ukazivati na infekciju.
Preporuka je da se potvrda o vrijednostima hematoloških parametara vrši
određivanjem broja krvnih ćelija tokom dva uzastopna dana; međutim,
terapiju klozapinom treba prekinuti nakon prvog određivanja krvne slike.
Nakon prekida terapije klozapinom, potrebno je vršiti analize krvne
slike sve dok ne dođe do izlječenja hematološkog poremećaja.
Tabela 1.
+----------------------+----------------------+----------------------------+
| Broj krvnih ćelija | Neophodne mjere |
+----------------------+----------------------+ |
| leukociti/mm³ (/L) | Apsolutni broj | |
| | neutrofila/mm³ (/L) | |
+----------------------+----------------------+----------------------------+
| ≥ 3500 (3,5 x 10⁹) | ≥ 2000 (2,0 x 10⁹) | Nastaviti terapiju |
| | | klozapinom |
+----------------------+----------------------+----------------------------+
| Između 3000 – 3500 | Između 1500 – 2000 | Nastaviti sa terapijom |
| | | klozapinom, uzimanje |
| (3,0 – 3,5 x 10⁹) | (1,5 – 2,0 x 10⁹) | uzorka krvi dva puta |
| | | nedjeljno dok se broj ne |
| | | stabilizuje ili poveća |
+----------------------+----------------------+----------------------------+
| < 3000 mm³ (3,0 x | < 1500 (1,5 x 10⁹) | Trenutni prekid terapije |
| 10⁹) | | klozapinom, uzorkovati krv |
| | | svakog dana do povlačenja |
| | | hematoloških poremećaja, |
| | | pratiti pojavu infekcije. |
| | | Pacijentu se ne smije |
| | | ponovo davati ovaj lijek. |
+----------------------+----------------------+----------------------------+
Ako se prekine sa primjenom lijeka Clozapin Sadnoz, a dođe do daljeg
pada broja leukocita ispod 2000 mm³ (2,0 x 10⁹/l) ili pada apsolutnog
broja neutrofila ispod 1000 mm³ (1,0 x 10⁹/l), potrebno je da tretman
ovakvog pacijenta vodi iskusan hematolog.
Obustavljanje terapije zbog hematoloških razloga
Kod pacijenata kod kojih je terapija lijekom Clozapin Sadnoz
obustavljena zbog deficijencije leukocita ili neutrofila (vidjeti tekst
iznad) ne smije se ponovo primjenjivati ovaj lijek. Ordinirajući ljekar
je dužan da održava arhivu sa svim laboratorijskim rezultatima analize
krvi pacijenta kao i da preduzme sve neophodne korake kako bi se
spriječilo da pacijent bude ponovo u kontaktu sa lijekom.
Obustavljanje terapije usljed drugih razloga
Kod pacijentata koji su na terapiji klozapinom duže od 18 nedjelja i
prekinuli su sa terapijom duže od 3 dana, ali kraće od 4 nedjelje,
potrebno je određivati broj leukocita i neutrofila jednom nedjeljno
dodatnih 6 nedjelja. Ako ne dodje do hematoloških poremećaja, može se
uzeti u obzir praćenje u intervalu ne dužem od 4 nedjelje. Ukoliko je
primjena lijeka klozapina bila prekinuta na 4 nedjelje ili duže,
zahtijeva se nedjeljno praćenje tokom narednih 18 nedjelja terapije, kao
i ponovna titracija doze (vidjeti odjeljak 4.2).
Tokom terapije klozapinom može doći do pojave ortostatičke hipotenzije
koja može, ali ne mora, biti praćena sinkopom.
Ostale mjere opreza
Eozinofilija
U slučaju eozinofilije, preporučuje se prekid terapije klozapinom, ako
je broj eoznofila veći od 3000 mm³ (3,0 x 10⁹/l); terapiju treba ponovo
uvesti samo ako broj eozinofila padne ispod 1000 mm³ (1,0 x 10⁹/l).
Trombocitopenija
U slučaju trombocitopenije, preporučuje se obustavljanje terapije
klozapinom, ako broj trombocita padne ispod 50.000 (50 x 10⁹/l).
Kardiovaskularna oboljenja
Tokom terapije klozapinom, može se javiti ortostatske hipotenzije, sa
ili bez sinkope.
Rijetko se može javiti teška forma koja može biti praćena srčanim i/ili
respiratornim zastojem, Vjerovatnije je da će se ovakvi događaji
javljati kod istovremene primjene koriste benzodiazepina ili nekog
drugog psihotropnog lijeka (vidjeti odjeljak 4.5), kao i tokom uvođenja
terapije povezane sa brzom eskalacijom doze; u veoma rijetkim
slučajevima ovi događaji se mogu pojaviti čak i nakon primjene prve
doze. Zbog toga je potreban pažljiv medicinski nadzor pacijenata koji
započinu terapiju klozapinom. Tokom prvih nekoliko nedjelja terapije kod
pacijenata sa Parkinsonovom bolešću neophodno je praćenje krvnog
pritiska u stajaćem i u ležećem položaju.
Analiza baze podataka o bezbijednosti upotrebe ukazuje da je primjena
klozapina udružena sa povećanim rizikom od pojave moiokarditisa naročito
tokom, ali ne i samo, prva dva mjeseca terapije. Neki slučajevi
miokarditisa imali su fatalni ishod. Kao neželjena dejstava primjene
klozapina takodje su prijavljeni perikarditis/perikardna efuzija i
kardiomiopatija; ovi izvještaji takođe uključuju slučajeve sa fatalnim
ishodom. Na miokarditis ili kardiomiopatiju treba posumnjati ako
pacijenat ima perzistentnu tahikardiju u miru, naročito tokom prva dva
mjeseca terapije, i/ili palpitacije, aritmiju, bol u grudima i ostale
znakw i simptome srčane insuficijencije (npr. neuobičajen zamor,
dispneja, tahipnea) ili simptome nalik infarktu miokarda. Drugi simptomi
koji se mogu, pored gore navedenih, biti prisutni su simptomi nalik
gripu. Ako se sumnja na miokarditis ili kardiomiopatiju, terapiju
klozapinom treba odmah prekinutii pacijenta uputiti kardiologu.
Kod pacijenata kojima je dijagnostikovana kardiomipatija u toku terapije
klozapinom, postoji mogućnost da se razvije oštećenje funkcije mitralnog
zaliska. Oštećenje funkcije mitralnog zaliska je prijavljeno u
slučajevima kardiomiopatije povezane sa terapijom klozapinom. Ovi
slučajevi oštećenja funkcije mitralnog zaliska bili su sa blagom ili
umjerenom mitralnom regurgitacijom na dvodimenzionalnoj ehokardiografiji
(2DEcho) (vidjeti dio 4.8).
Kod pacijenata sa klozapin-indukovanim miokarditisom ili
kardiomiopatijom ne treba ponovo primjenjivati klozapin.
Infarkt miokarda
Dodatno, postoje post-marketinški izvještaji o infarktu miokarda koji
mogu biti fatalni. U većini ovih slučajeva bilo je teško procijeniti
uzročno-posljedičnu povezanost zbog već postojećeg ozbiljno srčanog
oboljenja i vjerodostojnosti alternativnih uzorka.
Produženje QT intervala
Kao i kod primjene drugih antipsihotika, neophodan je oprez kod
pacijenata sa poznatim kardiovaskularnim oboljenjem ili porodičnom
anamnezom o produženom QT intervalu.
Kao i kod primjene drugih antipsihotika, neophodan je oprez kada se
klozapin propisuje istovremeno sa ljekovima za koje je poznato da
produžavaju QTc interval.
Cerebrovaskularni neželjeni događaji
U placebo, kontrolisanim kliničkim studijama kod populacije sa
demencijom kod kojih su primjenjivani neki atipični antipsihotici, uočen
je u prosjeku trostruki porast rizika od cerebrovaskularnih neželjenih
degađaja. Nije poznat mehanizam ovog porasta rizika. Povećan rizik se ne
može isključiti ni kod primjene drugih antipsihotika niti kod primjene
klozapina kod drugih grupa pacijenata. Klozapin treba primjenjivati sa
oprezom kod pacijenata koji imaju faktore rizika za moždani udar.
Rizik od tromboembolije
S obzirom na to da primjena klozapina može biti udružena sa
tromboembolizmom, potrebno je izbjegavati imobilizaciju pacijenta.
Prijavljeni su slučajevi venske tromboembolije (VTE) kod primjene
antipsihotika. S obzirom na to da pacijenti koji su na terapiji
antipsihoticima često imaju stečene faktore rizika za VTE, sve moguće
faktore rizika za VTE treba identifikovati prije i tokom terapije
klozapinom i sprovesti preventivne mjere.
Konvulzije (napadi)
Tokom primjene klozapina, potrebno je blisko praćenje pacijenata sa
epilepsijom u anamnezi, budući da su prijavljivane dozno-zavisne
konvulzije. U ovim slučajevima, potrebno je smanjiti dozu (vidjeti
odjeljak 4.2) i, ako je neophodno, započeti antikonvulzivnu terapiju.
Antiholinergički efekti
Klozapin ima antiholinergičku aktivnost, koja može dovesti do sistemskih
neželjenih dejstava. Neophodno je pažljivo praćenje ako postoji uvećanje
prostate i glaukom uskog ugla. Vjerovatno usljed svoje antiholinergičke
aktivnosti, primjena klozapina je udružena sa pojavom različitog stepena
oštećenja intestinalne peristaltike, u opsegu od konstipacije do
intestinalne opstrukcije, fekalne impakcije i paralitičkog ileusa
(vidjeti odjeljak 4.8). Rijetko, ovi slučajevi su imali fatalan ishod.
Posebna pažnja je neophodna kod pacijenata koji istovremeno uzimaju
ljekove za koje se zna da uzrokuju konstipaciju (posebno oni sa
antiholinergičkim osobinama kao što su neki antipsihotici, antidepresivi
i terapija antiparkinsonicima), zatim kod pacijenata sa anamnestičkim
podatkom o oboljenju kolona ili operaciji donjeg dijela abdomena, s
obzirom na to da u ovim situacijama može doći do pogoršanja stanja.
Veoma je važno da se konstipacija prepozna i aktivno liječi.
Groznica
Tokom terapije klozapinom, kod pacijenata može da se javi prolazno
povećanje temperature iznad 38^(o)C, sa maksimalnom incidencom javljanja
tokom prve 3 nedjelje liječenja. Ova groznica generalno nije opasna.
Povremeno, može biti udružena sa povećanjem ili smanjenjem broja
leukocita. Pacijente sa groznicom pažljivo procijeniti da bi se
isključila mogućnost postojanja infekcije ili agranulocitoze. U slučaju
izrazitog povećanja tjelesne temperature, mora se uzeti u obzir i
mogućnost pojave malignog neuroleptičkog sindroma (MNS). Ako se potvrdi
dijagnoza MNS-a, primjenu klozapina treba prekinuti odmah i primjeniti
odgovarajuće medicinske mjere.
Padovi
Klozapin može da izazove epileptične napade, somnolenciju, ortostatsku
hipotenziju, motoričku ili senzornu nestabilnost što može dovesti do
padova, i posledično preloma ili drugih povreda. Za pacijente sa
stanjima, bolestima ili koji su na terapiji ljekovima, koji mogu da
pojačaju ove efekte, neophodno je izvršiti procjenu rizikaod pada pri
započinjanju terapije antipsihoticima i periodično za pacijente koji su
na dugotrajnoj terapiji antipsihoticima.
Metaboličke promjene
Atipični antipsihotici, uključujući klozapin, su povezani sa
metaboličkim promjenama koje mogu povećati
kardiovaskularni/cerebrovaskularni rizik. Ove metaboličke promjene mogu
uključivati hiperglikemiju, dislipidemiju, i povećanje tjelesne mase.
Iako atipični antipsihotici mogu uzrokovati neke metaboličke promjene,
svaki lijek iz ove grupe ima svoj specifični profil.
Hiperglikemija
Rijetko, tokom terapije klozapinom prijavljeni su poremećaji tolerancije
glukoze i/ili razvoj ili pogoršanje dijabetes melitusa. Još uvijek nije
utvrđen mehanizam potencijalne povezanosti sa primjenom klozapina. Veoma
rijetko, a nekada sa fatalnim ishodom, su prijavljeni slučajevi teške
hiperglikemije sa ketoacidozom ili hiperosmolarnom komom kod pacijenata
koji nemaju anamnestički podatak o ranijoj hiperglikemiji. Kada su
naknadni podaci postali dostupni, utvrđeno je da je prekid terapije
klozapinom u većini slučajeva doveo do normalizacije koncentracije
glukoze u krvi, a da je ponovno uvođenje klozapina dovodilo do ponovne
pojave hiperglikemije. Pacijente sa potvrđenom dijagnozom dijabetes
melitus koji su započeli terapiju atipičnim antipsihoticima, treba
redovno pratiti zbog mogućeg pogoršanja nivoa glukoze. Kod pacijenta
koji imaju faktore rizika za pojavu dijabetes melitus (npr. gojaznost,
dijabetes u porodičnoj anamnezi) a koji započinju terapiju atipičnim
antipsihoticima treba uraditi kontrolu nivoa glukoze u krvi pri
gladovanju na početku i periodično tokom liječenja. Kod pacijenata kod
kojih nastanu simptomi hiperglikemije tokom liječenja atipičnim
antipsihotikom treba uraditi kontrolu nivoa glukoze u krvi pri
gladovanju. U nekim slučajevima, hiperglikemija se povlači kada se
prekine sa terapijom atipičnim antipsihoticima; međutim, kod nekih
pacijenata je potrebno nastaviti sa primjenom antidijabetika bez obzira
na prekid primjene suspektnog lijeka. Prekid terapije klozapinom treba
uzeti u obzir kod pacijenata kod kojih aktivno liječenje njihove
hiperglikemije nije bilo uspješno.
Displipidemija
Neželjene promjene vrijednosti lipida uočene su kod pacijenata liječenih
atipičnim antipsihoticima, uključujući klozapin. Preporučuje se kliničko
praćenje, uključujući određivanje vrijednosti lipida prije terapije i
periodično tokom terapije kod pacijenata koji uzimaju klozapin.
Povećanje tjelesne mase
Prilikom terapije atipičnim antipsihoticima, uključujući klozapin,
uočeno je povećanje tjelesne mase. Preporučuje se kliničko praćenje
tjelesne mase pacijenata.
Efekti naglog prekida terapije klozapinom
Prijavljene su akutne reakcije nakon naglog obustavljanja terapije
klozapinom, zbog čega se preporučuje postepeno obustavljanje terapije.
Ako je potreban nagli prekid terapije (npr. zbog leukopenije), potrebno
je da se kod pacijenta pažljivo prati pojava psihotičkih simptoma i
simptoma vezanih za holinergičku aktivaciju, kao što su profuzno
znojenje, glavobolja, mučnina, povraćanje i dijareja.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Pacijenti sa postojećim stabilnim oboljenjem mogu da uzimaju klozapin,
ali je potrebna redovna kontrola funkcionalnih testova jetre.
Funkcionalne testove jestre treba sprovoditi i kod pacijenata kod kojih
se razviju simptomi mogućeg oštećenje jetre kao što su mučnina,
povraćanje i/ili anorekcija. Ako je porast vrijednosti od kliničkog
značaja (više od 3 uta gornje granice) ili akoe se jave simptomi žutice,
terapiju ovim lijekom treba preknuti. Terapija se može nastaviti
(vidjeti «Ponovno uvpđenje terapije» odjeljak 4.2) samo ako su rezultati
funkcionalnih testova jetre normalni. U takvim slučajevima, nakon
ponovnog uvođenja klozapina potrebno je pažljivo pratiti funckiju jetre.
Primjena lijeka kod pacijenata starosti 60 godina i starijih
Kod pacijenata starosti 60 godina i starijih sa preporučuje uvođenje
terapije nižim dozama (vidjeti odjeljak 4.2).
Tokom terapije klozapinom može se javiti ortostatska hipotenzija i
prijavljeni su slučajevi tahikardije, koja se može održavati. Pacijenti
starosti 60 godina i stariji posebno oni sa kompromitovanom
kardiovaskularnom funkcijom, mogu biti osjetljiviji na ove efekte.
Takođe, pacijenti starosti 60 godina i stariji mogu biti posebno
osjetljivi na antiholinergičke efekte klozapina, kao što su urinarna
retencija i konstipacija.
Povećan mortalitet kod starijih pacijenata sa demencijom
Podaci iz dvije velike studije opažanja pokazale su da kod starijih
osoba sa demencijom koji su na terapiji antipsihoticima postoji blago
povećanje rizika od smrti, u poređenju sa onima koji nisu na ovoj
terapiji. Nema dovoljno podataka da bi se dala jasna procjena tačne
veličine rizika. Uzrok povećanja rizika nije poznat.
Klozapin nije odobren za liječenje poremećaja ponašanja izazvanih
demencijom.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom
Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti koji boluju od rijetkog nasljednog
oboljenja netolerancije na galaktozu, Lapp laktoznog deficita ili loše
glukozno-galaktozne apsorpcije ne smiju koristiti ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Kontraindikacije za istovremenu primjenu
Ljekovi za koje se zna da imaju značajan potečijal depresije koštane
srži ne smiju se primjenjivati istovremeno sa klozapinom (vidjeti
odjeljak 4.3).
Dugodjelujući antipsihotici u obliku depo preparata (koji imaju
mijelosupresivni potencijal) ne smiju se primjenjivati istovremeno sa
klozapinom, jer se ovi ljekovi se ne mogu brzo ukloniti iz organizma u
situacijama kada to može biti potrebno učiniti, npr. neutropenija
(vidjeti odjeljak 4.3).
Alkohol ne treba konuzmirati istovremeno sa klozapinom, zbog mogućeg
potenciranja sedativnog dejstva.
Mjere opreza koje podrazumijevaju prilagođavanje doze
Klozapin može da pojačati centralne efekte depresora centralnog nervnog
sistema kao što su narkotici, antihistaminici i benzodiazepini.
Savjetuje se poseban oprez kada se terapija klozapinom započinje kod
pacijenata koji dobijaju benzodiazepine ili bilo koji drugi psihotropni
lijek. Kod ovih pacijenata može postojati povećan rizik od cirkulatornog
kolapsa, koji, u rijetkim slučajevima, može biti izražen i može dovesti
do srčanog i/ili respiratornog zastoja. Nije sigurno da li se srčani
i/ili respiratorni zastoja može spriječiti prilagođavanjem doze.
Zbog mogućih dodatnih efekata, veoma je važan oprez kod istovremene
primjene ljekova koji imaju antiholinergička, hipotenzivne efekte, ili
respiratorno depresorne efekte.
Zahvaljujući svojim anti-alfa-adrenergičkim osobinama klozapin može da
smanjiti efekte norepinefrina ili drugih predominantno
alfa-adrenergičkih ljekova na povećanje krvnog pritiska. Takođe, može
obrunuti presorne efekte epinefrina.
Istovremena primjena ljekova za koje je poznato da inhibiraju aktivnost
nekih enzima citohroma P450 može povećati vrijednosti klozapina u krvi
zbog čega može biti potrebno smanjenje doze klozapina da bi se
spriječili neželjeni efekti. Ovo je posebno važno za inhibitore CYP 1A2
kao što su kofein (vidjeti tekst ispod) i selektivni inhibitori
preuzimanja serotonina, fluvoksamin. Neki drugi selektivni inhibitori
preuzimanja serotonina kao što su fluoksetin, paroksetin i, u manjem
stepenu, sertralin, su inhibitori CYP 2D6 i, kao posljedica toga,
značajne farmakokinetičke interakcije sa klozapinom su manje vjerovatne.
Isto tako, farmakokinetičke interakcije sa inhibitorima CYP 3A4 kao što
su azolni antimikotici, cimetidin, eritromicin i inhibitori proteaza su
malo vjerovatni, mada su prijavljeni pojedini slučajevi. Hormonski
kontraceptivi (uključujući kombinacije estrogena i progesterona ili samo
progesteron) su inhibitori CYP1A2, CYP3A4 i CYP2C19. Zbog toga
započinjanje ili prekid primjene hormonskih kontraceptiva može
zahtijevati prilagođavanje doze klozapina u sladu sa individualnim
medicinskim potrebama. Konzumiranje kofeina povećava koncentraciju
klozapina u plazmi koja se nakon perioda od 5 dana bez kofeina smanjuje
za skoro 50%, zbog čega može biti potrebno prilagođavanje doze kada dođe
do promjene u navici ispijanja kafe. U slučaju naglog prekida pušenja,
može doći do porasta koncentracije klozapina, što povećava mogućnost
nastanka neželjenih efekata.
Prijavljeni su slučajevi interakcije citaloprama i klozapina, što može
povećato rizik neželjenih dejstava izazvanjih klozapinom. Još uvijek
nije u potpunosti objašnjena priroda ove interakcije.
Istovremena primjena ljekova za koje je poznato da indukuju aktivnost
enzima citohroma P450 mogu dovesti do smanjenja koncentracije klozapina
u plazmi, što vodi do smanjenja efikasnosti. Ljekovi za koje je poznato
da indukuju aktivnost enzima citohroma P450 i za koje su prijavljene
interakcije sa klozapinom su, na primjer, karbamazepini (ne smiju se
primjenjivati istovremeno sa klozapinom zbog svog mijelosupresivnog
potencijala), fenitoin i rifampicin. Poznati induktori CYP 1A2, kao što
je omeprazol, mogu dovesti do smanjenja vrijednosti klozapina. Kada se
klozapin primjenjuje sa ovim ljekovima, potrebno je uzeti u obzir
smanjenje njegove efikasnosti.
Ostalo
Istovremena primjena litijuma ili drugih centralno aktivnih agenasa može
da poveća rizik od razvoja malignog neuroleptičkog sindroma (MNS).
Tokom istovremene primjene klozapina sa valproinskom kiselinom
prijavljeni su rijetki, ali ozbiljni slučajevi epileptičnih napada,
uključujućipojavu napada kod pacijenata koji nemaju epilepsiju kao i
izolovani slučajevi delirijuma. Ovi efekti su moguća posljedica
farmakodinamske interakcije, mehanizmom koji još uvijek nije utvrđen.
Neophodan je oprez kod pacijenata koji su na istovremenoj terapiji
ostalim ljekovima koji su inhibitori ili induktori izoenzima citohroma
P450. Do danas nijesu zabilježene klinički relevantne interakcije sa
tricikličnim antidepresivima, fenotiazidima i antiaritmicima tipa 1c, za
koje je poznato da se vezuju za citohrom P450 2D6.
Kao i kod ostalih antipsihotika, neophodan je oprez kada se klozapin
propisuje istovremeno sa ljekovima za koje je poznato da produžavaju QTc
interval ili uzrokuju elektrolitni disbalans.U Tabeli 2. su navedene
najvažnije interakcije sa klozapina (lista nije potpuna)
Tabela 2. Karakteristike najčešćih interakcija ljekova sa klozapinom
+-----------------------+-----------------------+--------------------------+
| Lijek | Interakcija | Komentar |
+-----------------------+-----------------------+--------------------------+
| Supresori koštane | Interaguju tako da | Klozapin se ne smije |
| srži (npr. | dovode do povećanog | primjenjivatiistovremeno |
| karbamazepin, | rizika i/ili težine | sa ostalim lijekovima za |
| hloramfenikol), | supresije koštane | koje se zna da |
| sulfonamidi (npr. | srži | pojačavaju supresiju |
| ko-trimoksazol), | | funkcije koštane srži |
| pirazolonski | | (vidjeti odjeljak 4.3) |
| analgetici (npr. | | |
| fenilbutazon), | | |
| penicilamin, | | |
| citotoksični ljekovi | | |
| i dugodjelujući | | |
| antipsihotici u | | |
| obliku depo preparata | | |
+-----------------------+-----------------------+--------------------------+
| Benzodiazepini | Istovremena primjena | Iako se ova interakcija |
| | povećati rizik od | rijetko javlja, |
| | cirkulatornog | neophodan je oprez kada |
| | kolapsa, koji može | se ovi ljekovi |
| | dovesti do srčanog | istovremeno primjenjuju. |
| | i/ili respiratornog | |
| | zastoja | Izvještaji ukazuju na to |
| | | da će se respiratorna |
| | | depresija i kolaps |
| | | vjerovatnije javiti na |
| | | početku primjene ove |
| | | kombinacije ili kada se |
| | | klozapin uvodi na |
| | | postojeći režim primjene |
| | | benzodiazepina. |
+-----------------------+-----------------------+--------------------------+
| Antiholinergici | Klozapin može | Pratiti pacijente zbog |
| | pojačati aktivnost | moguće pojave |
| | ovih ljekova, s | antiholinergičkih |
| | obzirom na njegove | neželjenih dejstava, |
| | aditivne | npr. konstipacija, |
| | antiholinergičke | naročito kada se |
| | efekte. | primjenjuju u kontroli |
| | | hipersalivacije. |
+-----------------------+-----------------------+--------------------------+
| Antihipertenzivi | Klozapin može | Neophodan je oprez kada |
| | pojačati hipotenzivne | se klozapin primjenjuje |
| | efekte ovih ljekova | istovremeno sa |
| | usljed svog | antihipertenzivima. |
| | antagonističkog | Pacijente treba |
| | dejstva na aktivnost | upozoriti na rizik od |
| | simpatikusa. | hipotenzije, naročito |
| | | tokom perioda inicijalne |
| | | titracije doze. |
+-----------------------+-----------------------+--------------------------+
| Alkohol, inhibitori | Pojačani centralni | Savjetuje se oprez ako |
| MAO, depresori CNS-a, | efekti. Dodatna CNS | se klozapin primjenjuje |
| uključujući narkotike | depresija i uticaj na | istovremeno sa ostalim |
| i benzodiazepine | kognitivne i motorne | ljekovima koji djeluju |
| | funkcije kada se | na CNS. Pacijente treba |
| | klozapin primjenjuje | upozoriti na moguće |
| | istovremeno sa ovim | sedativne efekte i |
| | ljekovima | preporučiti im da ne |
| | | voze i ne upravljaju |
| | | mašinama. |
+-----------------------+-----------------------+--------------------------+
| Ljekovi koji se u | Klozapin može | Pacijente treba pratiti |
| visokom procentu | uzrokovati porast | zbog pojave neželjenih |
| vezuju za proteine | koncentracije ovih | dejstava udruženih sa |
| (npr. varfarin i | ljekova u plazmi zbog | primjenom ovih ljekova. |
| digoksin) | oslobađanja iz veze | Ako je potrebno, |
| | sa proteinima plazme. | prilagoditi dozu lijeka |
| | | koji se vezuje za |
| | | proteine plazme. |
+-----------------------+-----------------------+--------------------------+
| Fenitoin | Dodavanje fenitoina | Ako je neophodno |
| | terapiji klozapinom | primjenjivati fenitoin, |
| | može uzrokovati | potrebno je pažljivo |
| | smanjenje | praćenje pacijenta zbog |
| | koncentracije | mogućeg pogoršanja ili |
| | klozapina u plazmi. | ponovne pojave |
| | | psihotičnih simptoma. |
+-----------------------+-----------------------+--------------------------+
| Litijum | Istovremena primjena | Pratiti pojavu znaka i |
| | može povećati rizik | simptoma MNS. |
| | od razvoja malignog | |
| | neuroleptičkog | |
| | sindroma (MNS). | |
+-----------------------+-----------------------+--------------------------+
| Supstance koje | Istovremena primjena | Treba uzeti u obzir |
| indukuju CYP 1A2 | može da izazove | potencijal smanjenja |
| (npr. omeprazol) | smanjenje | efikasnosti klozapina. |
| | koncentracije | |
| | klozapina u plazmi | |
+-----------------------+-----------------------+--------------------------+
| Supstance koje | Istovremena primjena | Potencijal za povećanjem |
| inhibiraju CYP 1A2 | može da izazove | neželjenih dejstava. |
| (npr. fluvoksamin, | povećanje | Takođe se savjetuje |
| kofein, | koncentracije | oprez kod prekida |
| ciprofloksacin) | klozapina u plazmi | istovremene primjene |
| | | ljekova koji inhibiraju |
| | | CYP 1A2 ili CYP3A4, s |
| | | obzirom da će doći do |
| | | smanjenja vrijednosti |
| | | klozapina. Efekat |
| | | inhibicije CYP2C19 može |
| | | biti minimalan. |
+-----------------------+-----------------------+--------------------------+
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Na osnovu dostupnih ograničenih podataka ne može se donijeti zaključak o
uticaju klozapina na plodnost u humanoj populaciji kod mužjaka i ženki
pacova, klozapin nije uticao na plodnost kada je primijenjen u dozi do
40 mg/kg, što odgovara dozi od 6,4 mg/kg kod ljudi ili oko trećini
maksimalne dozvoljene doze za odrasle.
Trudnoća
Postoje samo ograničeni podaci o primjeni u trudnoći. Studije na
životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne efekte na
trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porodjaj ili postnatalni razvoj
(vidjeti odjeljak 5.3). Potreban je oprez pri propisivanju lijeka
trudnicama.
Kod novorođenčadi koja su tokom poslednjeg trimestra trudnoće bila
izložena antipishoticima (uključujući lijek Clozapin Sandoz) postoji
rizik da se nakon rođenja jave neželjeni efekti kao što su
ekstrapiramidalni i/ili simptomi obustave, koji mogu varirati u težini i
trajanju. Prijavljeni su slučajevi agitacije, hipertonije, hipotonije,
tremora, somnolencije, respiratornog distres sindroma ili poremećaja
hranjenja. Prema tome, novorođenčad je potrebno pažljivo nadzirati.
Dojenje
Studije na životinjama ukazuju na to da se klozapin izlučuje u majčino
mlijeko i ima uticaj na odojče; zbog toga, majke koje uzimaju klozapin
ne smiju da doje.
Žene reproduktivne dobi
Normalizacija menstruacije se može javiti kao rezultat prelaska sa
drugih antipsihotika na klozapin. Zbog toga je, kod žena u
reproduktivnom periodu, potrebno primijeniti odgovarajuće kontraceptivne
mjere zaštite.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Usljed osobine klozapina da izaziva sedaciju i smanjuje prag za
konvulzivni napad, treba izbjegavati aktivnosti kao što je upravljanje
motornim vozilima i rukovanje mašinama, naročito tokom prvih nekoliko
nedjelja terapije.
4.8. Neželjena dejstva
Profil neželjenih dejstava klozapina može se najvećim dijelom
predvidjeti na osnovu njegovih farmakoloških osobina. Važan izuzetak je
sklonost klozapina da uzrokuje agranulocitozu (vidjeti odjeljak 4.4).
Zbog ovog rizika, njegova primjena je ograničena na terapiju
shizofreniju rezistentne na terapiju i na psihozu koja se javlja tokom
Parkinsonove bolesti onda kada nije bilo uspjeha kod primjene standardne
terapije. Dok je praćenje krvne slike esencijalan dio nadzora pacijenta
koji primaju klozapin, ljekar treba da bude svestan drugih rijetkih, ali
ozbiljnih neželjenih efekata, koji se u ranim stadijumima mogu
dijagnostikovati samo pažljivim praćenjem ispitivanjem pacijenta, u
cilju prevencije morbiditeta i mortaliteta. Najozbiljnije neželjene
reakcije do kojih je došlo pri upotrebi klozapina su agranulocitoza,
konvulzije, kardiovaskularna dejstva i groznica (vidjeti odjeljak 4.4).
Najčešća neželjena dejstva su pospanost/sedacija, vrtoglavica,
tahikardija, konstipacija i hipersalivacija.
Podaci dobijeni na osnovu iskustva iz kliničkih ispitivanja pokazuju
različit udio pacijenata liječenih klozapinom (od 7,1 do 15,6%) kod
kojih je došlo do obustavljanja terapije usljed neželjenog događaja,
uključujući samo neželjene događaje koji se mogu s razlogom pripisati
primjeni klozapina. Najčešći događaji koji se smatraju uzrocima prekida
terapije bili su leukopenija, somnolencija, ošamućenost (isključujući
vrtoglavicu) i psihotični poremećaj.
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema
Razvoj granulocitopenije i agranulocitoze je rizik povezan sa terapijom
klozapinom. Iako se generalno povlači prilikom prekida terapije,
agranulocitoza može dovesti do sepse i može biti fatalna. Iako je
neophodno odmah prekinuti sa terapijom da bi se spriječio razvoj
životno-ugrožava agranulocitoze, obavezno je praćenje broja leukocita
(vidjeti odjeljak 4.4). U Tabeli 3. se nalazi procijenjena incidenca
agranulocitoze za svaki period terapije klozapinom.
Tabela 3. Procjena incidenca agranulocitoze¹
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Period terapije | Incidenca agranulocitoze na |
| | posmatranih 100,000 |
| | osoba-nedjelja² |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Nedjelja 0 –18 | 32,0 |
| | |
| Nedjelja 19 – 52 | 2,3 |
| | |
| Nedjelja 53 i dalje | 1,8 |
+----------------------------------+-----------------------------------+
¹Iz registra pacijenata Velike Britanije o praćenim pacijentima na
terapiji klozapinom u periodu od 1989. i 2001. godine
²Pacijent-vrijeme je zbir individualnih jedinica vremena u kojima su
pacijenti u registru bili izloženi klozapinu prije pojave
agranulocitoze. Na primjer, 100,000 pacijent-nedjelja se može uočiti kod
1,000 pacijenata koji su bili u registru 100 nedjelja
(100*1000=100,000), ili kod 200 pacijenata koji su bili u registru 500
nedjelja (200*500=100,000) prije pojave agranulocitoze.
Kumulativna incidenca u registru Ujedinjenog kraljevstva o praćenim
pacijentima na terapiji klozapinom je 0,78%. U najvećem broju slučajeva
(približno 70%) javljaju se tokom prvih 18 nedjelja terapije.
Poremećaji metabolizma i ishrane
Tokom terapije klozapinom rijetko su prijavljeni poremećaj tolerancije
na glukozu i/ili razvoj ili pogoršanje dijabetes melitusa. U veoma
rijetkim slučajevima, kod pacijenata koji su bili na terapiji klozapinom
a bez anamnestičkih podataka o hiperglikemiji, prijavljeni su teška
hiperglikemija, koja je nekada vodila do ketoacidoze/hiperosmolarne
kome. Nakon prekida terapije klozapinom kod najvećeg broja pacijenata
dolazi do normalizacije vrijednosti glukoze i u malom broju slučajeva
hiperglikemija se ponovo javlja kada se opet započne sa terapijom
klozapinom. Iako je većina pacijenata imala faktore rizika za
insulin-nezavisni dijabetes melitus, hiperglikemija je takođe
zabilježena kod pacijenata koji nijesu imali ove faktore rizika (vidjeti
odjeljak 4.4).
Poremećaji nervnog sistema
Veoma često neželjena dejstva koja su zabilježena su pospanost/sedacija
i vrtoglavica.
Klozapin može uzrokovati promjene na EEG-u, uključujući pojavu kompleksa
šiljak-talas. Klozapin smanjuje prag za epileptični napad na
dozno-zavistan način i može uzrokovati miokloničke trzaje ili
generalizovane epileptične napade. Vjerovatnije je da će ovi simptomi
javiti kod naglog povećanja doze i kod pacijenata sa već postojećom
epilepsijom. U ovim slučajevima dozu treba smanjiti, i akoje potrebno
započeti sa antikonvulzivnom terapijom. Treba izbjegavati primjenu
karbamazepin zbog njegovog potencijala da vrši depresiju koštane srži.
Treba uzeti u obzir moguće farmakokinetičke interakcije pri istovremenoj
primjeni sa drugim antikonvulzivima. U rijetkim slučajevima, kod
pacijenata liječenih klozapinom može se javiti delirijum.
Veoma rijetko, kod pacijenata na terapiji klozapinom koji su liječeni
drugim antipsihoticima prijavljena je tardivna diskinezija. Kod
pacijenata kod kojih se razvila tardivna diskinezija pri primjeni drugih
antipsihotika stanje se popravilo pri primjeni klozapina.
Kardiološki poremećaji
Mogu se javiti tahikardija i posturalna hipotenzija sa ili bez sinkope,
naročito tokom prvih nekoliko nedjelja terapije. Na prevalencu i težinu
hipotenzije utiče brzina titracije i jačina primjenjene doze. Pri
primjeni klozapina prijavljeni su slučajevi cirkulatornog kolapsa kao
posljedica izražene hipotenzije, naročito usljed agresivne titracije, sa
mogućim ozbiljnim posljedicama u vidu pulmonalnog ili srčanog zastoja.
Kod malog broja pacijenata liječenih klozapinom javile su se promjene na
EKG-u slične kao one zabilježene kod primjene drugih antipsihotika,
uključujući depresiju ST segmenta i ispravljanje ili inverziju T talasa.
Ove promjene se povlače kada se prekine sa primjenom klozapina. Njihov
klinički značaj nije jasan. Međutim, ove abnormalnosti su uočene kod
pacijenata sa miokarditisom, što treba imati na umu.
Prijavljeni su izolovani slučajevi srčane aritmije,
perikarditisa/perikardne efuzije, od kojih su neki bili fatalni. Najveći
broj slučajeva miokarditisa javili su se tokom prva dva mjeseca od
započinjanja terapije klozapinom. Generalno, kardiomiopatija se javljala
kasnije tokom terapije.
U nekim slučajevima miokarditisa i perikarditisa/perikardne efuzije
istovremeno je prijavljena i eozinofilija (oko 14%); međutim, nije
poznato da li eozinofilija može pouzdano da ukazuje na karditis.
Znaci i simptomi miokarditisa ili kardiomiopatije uključuju perzistentnu
tahikardiju u miru, palpitacije, aritmije, bol u grudima i ostale znake
i simptome srčane insuficijencije (npr. neuobičajeni zamor, dispnea,
tahipneja) ili simptome koji mogu imitirati infarkt miokarda. Ostali
simptomi koji se mogu javiti pored navedenih su simptomi slični gripu.
Poznato je da se iznenadna, neobjašnjiva smrt može javiti kod
psihijatrijskih pacijenata koji dobijaju standardnu antipsihotičnu
terapiju, ali takođe i kod nelečenih psihijatrijskih pacijenata. Kod
pacijenata koji su dobijali klozapin veoma rijetko su prijavljeni smrtni
slučajevi.
Vaskularni poremećaji
Prijavljeni su rijetki slučajevi tromboembolizma.
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Veoma rijetko su se javljali respiratorna depresija ili zastoj, sa ili
bez cirkulatornog kolapsa (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5).
Gastrointestinalni sistem
Veoma često su zabilježene konstipacija i hipersalivacija, dok su se
mučnina i povraćanje javljali često. Rijetko, terapija klozapinom može
biti udružena sa disfagijom. Aspiracija ingestirane hrane može se javiti
kod pacijenata sa disfagijom ili kao posljedica akutnog predoziranja.
Hepatobilijarni poremećaji
Može se javiti prolazni, asimptomatskog porast enzima jetre i rijetko,
hepatitisa i holestatičke žutice. Veoma rijetko su prijavljeni slučajevi
fulminantne nekroze jetre. Ako se razvije žutica, treba prekinuti sa
primjenom klozapina (vidjeti odjeljak 4.4). U rijetkim slučajevima,
prijavljen je akutni pankreatitis.
Poremećaj funkcije bubrega
Prijavljeni su izolovani slučajevi akutnog intersticijalnog nefritisa
udruženog sa primjenom klozapina.
Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojke
Veoma rijetko su prijavljeni slučajevi prijapizma.
Opšti poremećaji
Prijavljeni su slučajevi malignog neuroleptičkog sindroma (MNS) kod
pacijenata koji su dobijali klozapin kao monoterapiju ili u kombinaciji
sa litijumom ili ostalim ljekovima koji djeluju na CNS.
Prijavljeni su slučajevi akutnih reakcija obustave, vezanih za prekid
primjene lijeka (vidjeti odjeljak 4.4).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U Tabeli 4. se nalaze sva neželjena dejstva koja su prijavljena u
izvještajima bilo spontano ili tokom kliničkih studija.
Tabela 4: Učestalost neželjenih dejstva koja se javljaju tokom terapije
klozapinom prijavljena spontano ili tokom kliničkih studija
Procjena neželjenih dejstava je zasnovana na sljedećim podacima o
učestalosti: Veoma česta (≥ 1/10)
Česta (≥ 1/100 do <1/10) Povremena (≥ 1/1,000 do < 1/100) Rijetka (≥
1/10,000 do <1/1,000) Veoma rijetka (< 1/10,000),
Nepoznata učestalost (učestalost se ne može procijeniti na osnovu
dostupnih podataka)
+-----------------------+-----------------------+----------------------------------+
| Sistem organa | Učestalost | Neželjena dejstva |
+=======================+=======================+==================================+
| Infekcije i | Nepoznata | Sepsa |
| infestacije | | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------------------+
| Poremećaji na nivou | Česta | Leukopenija/smanjenje broja |
| krvi i limfnog | | leukocita/neutropenija, |
| sistema | | eozinofilija, leukocitoza |
| +-----------------------+----------------------------------+
| | Povremena | Agranulocitoza |
| +-----------------------+----------------------------------+
| | Rijetka | Anemija |
| +-----------------------+----------------------------------+
| | Veoma rijetka | Trombocitopenija, |
| | | trombocitemija |
+-----------------------+-----------------------+----------------------------------+
| Imunološki | Nepoznata | Angioedem*, leukocitoklastični |
| poremećaji | | vaskulitis*, osip uzrokovan |
| | | lijekom sa eozinofilijom I |
| | | sistemskim simptomima (DRESS) |
| | | * |
+-----------------------+-----------------------+----------------------------------+
| Endokrinološki | Nepoznata | Pseudofeohromocitom* |
| poremećaji | | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------------------+
| Poremećaji | Česta | Porast tjelesne mase |
| metabolizma i | | |
| ishrane | | |
| +-----------------------+----------------------------------+
| | Rijetka | Dijabetes melitus, poremećaj |
| | | glukozne tolerancije, |
| | | gojaznost |
| +-----------------------+----------------------------------+
| | Veoma rijetka | Hiperosmolarna koma, |
| | | ketoacidoza, teška |
| | | hipeglikemija, |
| | | hiperholesterolemija, |
| | | hipertrigliceridemija |
+-----------------------+-----------------------+----------------------------------+
| Psihijatrijski | Česta | Dizartrija |
| poremećaji | | |
| +-----------------------+----------------------------------+
| | Povremena | Disfemija |
| +-----------------------+----------------------------------+
| | Rijetka | Agitacija, nemir |
+-----------------------+-----------------------+----------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma česta | Pospanost/sedacija, |
| sistema | | ošamućenost |
| +-----------------------+----------------------------------+
| | Česta | Epileptični |
| | | napadi/konvulzije/mioklonički |
| | | grčevi, ekstrapiramidalni |
| | | simptomi, akatizija, tremor, |
| | | rigiditet, glavobolja |
| +-----------------------+----------------------------------+
| | Povremena | Neuroleptički maligni sindrom |
| +-----------------------+----------------------------------+
| | Rijetka | Konfuzija, delirijum |
| +-----------------------+----------------------------------+
| | Veoma rijetka | Tardivna diskinezija, |
| | | opsesivno- kompulsivni |
| | | simptomi |
| +-----------------------+----------------------------------+
| | Nepoznata | Holinergički sindrom (nakon |
| | | naglog obustavljanja |
| | | terapije)*, izmjene EEG-a*, |
| | | pleurototonus*, sindrom |
| | | nemirnih nogu* |
+-----------------------+-----------------------+----------------------------------+
| Poremećaji na nivou | Česta | Zamućenje vida |
| oka | | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------------------+
| Kardiološki | Veoma česta | Tahikardija |
| poremećaji | | |
| +-----------------------+----------------------------------+
| | Česta | Promjene EKG-a |
| +-----------------------+----------------------------------+
| | Rijetka | Cirkulatorni kolaps, aritmije, |
| | | miokarditis, |
| | | perikarditis/perikardna |
| | | efuzija |
| +-----------------------+----------------------------------+
| | Veoma rijetka | Kardiomiopatija, srčani zastoj |
| +-----------------------+----------------------------------+
| | Nepoznata | Infarkt miokarda koji može |
| | | biti fatalan*, bol u |
| | | grudima/angina pektoris*, |
| | | miokarditis*, **, atrijalna |
| | | fibrilacija*, palpitacije*, |
| | | oštećenje funkcije mitralnog |
| | | zaliska kod pacijenata sa |
| | | kardiomiopatijom povezanom sa |
| | | klozapinom* |
+-----------------------+-----------------------+----------------------------------+
| Vaskularni | Česta | Sinkopa, posturalna |
| poremećaji | | hipotenzija, hipertenzija |
| +-----------------------+----------------------------------+
| | Rijetka | Tromboembolija |
| +-----------------------+----------------------------------+
| | Nepoznata | Venska tromboembolija |
+-----------------------+-----------------------+----------------------------------+
| Respiratorni, | Rijetka | Aspiracija ingestirane hrane, |
| torakalni i | | pneumonija i infekcija donjih |
| medijastinalni | | partija respiratornog trakta |
| poremećaji | | koje mogu biti fatalne, |
| | | sindrom apneje u snu*, |
| +-----------------------+----------------------------------+
| | Veoma rijetka | Respiratorna depresija/zastoj |
| +-----------------------+----------------------------------+
| | Nepoznata | Nazalna kongestija*,pleuralni |
| | | izliv* |
+-----------------------+-----------------------+----------------------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma česta | Konstipacija, hipersalivacija |
| poremećaji | | |
| +-----------------------+----------------------------------+
| | Česta | Mučnina, povraćanje, |
| | | anoreksija, suva usta |
+-----------------------+-----------------------+----------------------------------+
| | Rijetka | Disfagija |
| +-----------------------+----------------------------------+
| | Veoma rijetka | Intestinalna |
| | | opstrukcija/paralitički |
| | | ileus/fekalna impakcija , |
| | | uvećanje parotidne žlezde |
| +-----------------------+----------------------------------+
| | Nepoznata | Dijareja*, nelagodnost u |
| | | abdomenu/gorušica/dispepsija*, |
| | | kolitis*, megakolon*,**, |
| | | intestinalni |
| | | infarkt/ishemija*,**, |
| | | intestinalna nekroza*,**, |
| | | intestinalna ulceracija*,** I |
| | | intestinalna perforacija*,** |
+-----------------------+-----------------------+----------------------------------+
| Hepatobilijarni | Česta | Porast enzima jetre |
| poremećaji | | |
| +-----------------------+----------------------------------+
| | Rijetka | Pankreatitis , hepatitis, |
| | | holestazna žutica |
| +-----------------------+----------------------------------+
| | Veoma rijetka | Fulminantna nekroza jetre |
| +-----------------------+----------------------------------+
| | Nepoznata | Hepatička steatoza*, hepatička |
| | | nekroza*, hepatotoksičnost*, |
| | | hepatična fibroza*, hepatična |
| | | ciroza*, poremećaji jetre |
| | | uključujući one koji mogu |
| | | dovesti do |
| | | životno-ugrožavajućih |
| | | situacija kao što je oštećenje |
| | | jetre (na nivou jetre, žuči |
| | | ili kombinovano), |
| | | insuficijencija jetre koja |
| | | može biti fatalna i |
| | | transplantacija jetre* |
+-----------------------+-----------------------+----------------------------------+
| Poremećaji na nivou | Veoma rijetka | Kožne reakcije |
| kože i potkožnog | | |
| tkiva | | |
| +-----------------------+----------------------------------+
| | Nepoznata | Poremećaj pigmentacije* |
+-----------------------+-----------------------+----------------------------------+
| Poremećaji | Nepoznata | Slabost mišića*, grčevi |
| mišićno-skeletnog, | | mišića*, bol u mišićima*, |
| vezivnog i koštanog | | sistemski lupus eritematozus* |
| sistema | | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------------------+
| Poremećaji na nivou | Česta | Urinarna retencija, urinarna |
| bubrega i urinarnog | | inkontinencija |
| sistema | | |
| +-----------------------+----------------------------------+
| | Veoma rijetka | Intersticijalni nefritis |
| +-----------------------+----------------------------------+
| | Nepoznata | Bubrežna insuficijencija*, |
| | | noćna enureza* |
+-----------------------+-----------------------+----------------------------------+
| Trudnoća, | Nepoznata | Sindrom obustave lijeka kod |
| puerperijum i | | novorođenčeta (vidjeti |
| perinatalna stanja | | odjeljak 4.6) |
+-----------------------+-----------------------+----------------------------------+
| Poremećaji | Veoma rijetka | Prijapizam |
| reproduktivnog | | |
| sistema i na nivou | | |
| dojki | | |
| +-----------------------+----------------------------------+
| | Nepoznata | Retrogradna ejakulacija* |
+-----------------------+-----------------------+----------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Česta | Benigna hipertermija, |
| reakcije na mestu | | poremećaj znojenja/regulacije |
| primene | | temperature, groznica, zamor |
| +-----------------------+----------------------------------+
| | Nepoznata: | Poliserozitis |
| +-----------------------+----------------------------------+
| | Veoma rijetka | Iznenadna neobjašnjiva smrt |
+-----------------------+-----------------------+----------------------------------+
| Laboratorijska | Rijetka | Porast kreatin-fosfokinaze |
| ispitivanja | | (CPK) |
+-----------------------+-----------------------+----------------------------------+
*Neželjene reakcije na lijek dobijene iz iskustva nakon stavljanja
lijeka u promet putem spontanog prijavljivanja neželjenih reakcija i
slučajeva iz literature
**Ove neželjene reakcije na lijek su ponekad imale fatalni ishod.
Zabilježeni su veoma rijetki slučajevi produženja QT intervala što može
biti povezano sa torsade de pointes, mada se ne može donijeti zaključak
u vezi sa uzročnom povezanosti pojave ovog neželjenog dejstva i primjene
klozapina
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Na osnovu, do danas, dostupnih podataka o slučajevima akutnog slučajnog
ili namjernog predoziranja klozapinom, mortalitet je oko 12%. Najveći
broj smrtnih slučajeva uzrokovan je srčanom insuficijencijom ili
aspiracionom pneumonijom koji su se javljali pri uzimanju doza većih od
2000 mg. Postoje izvještaji o oporavku pacijenata koji su uzeli i dozu
veću od 10 000 mg. Međutim, kod malog broja pacijenata, prije svega onih
koji nijesu ranije bili izloženi ovom lijeku, ingestija doze od 400 mg
dovela je do životno ugrožavajućeg komatoznog stanja i, u jednom
slučaju, do smrti. Kod male djece, uzimanje 50 do 200 mg klozapina
dovodi do jake sedacije ili kome, bez smrtnog ishoda.
Znaci i simptomi
Pospanost, letargija, arefleksija, koma, konfuzija, halucinacije,
agitacija, delirijum, ekstrapiramidalni simptomi, hiperrefleksija,
konvulzije; hipersalivacija, midrijaza, zamućenje vida, termolabilnost;
hipotenzija, kolaps, tahikardija, srčane aritmije; aspiraciona
pneumonija, dispnea, respiratorna depresija ili insuficijencija.
Terapija
Ne postoji specifičan antidot za klozapin.
Gastrična lavaža i/ili primjena aktivnog uglja u roku od 6 sati od
ingestije lijeka. Malo je vjerovatno da su peritonealna dijaliza i
hemodijaliza efikasne. Simptomatska terapija sa kontinuiranim praćenjem
srčane funkcije, obezbjeđivanje respiracije, praćenje elektrolita i
acidno-bazne ravnoteže. Izbjegavati primjenu epinefrina u terapiji
hipotenzije zbog mogućeg razvoja efekta "adrenalinske reverzije".
Potrebno je pažljivo medicinsko praćenje tokom najmanje 5 dana zbog
mogućih zakasnjelih reakcija.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antipsihotici; Diazepini; oksazepini i
tiazepini
ATC kod: NO5AH02
Klozapin je antipsihotik koji se razlikuje od klasičnih antipsihotika.
Mehanizam djelovanja
U farmakološkim eksperimentima, aktivna supstanca ne indukuje
katalepsiju niti inhibira apomorfin- ili amfetamin-indukovano
stereotipno ponašanje. Klozapin ima samo slab efekat blokade dopaminskih
D1, D2, D3 i D5 receptora, ali pokazuje visok afinitet za D4 receptore.
Farmakodinamski efekti
Klozapin ima jako anti-alfa-adrenergičko, antiholinergičko,
antihistaminsko djelovanje, kao i inhibitorni efekat na podražajne
reakcije. Takođe je pokazano da ima i antiserotonergičku aktivnost.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Klinički, klozapin dovodi do brze i izražene sedacije i pokazuje
antipsihotične efekte kod pacijenata sa shizofrenijom koji su
rezistentni na ostalu terapiju. U ovim slučajevima, klozapin ima
dokazanu efikasnost u olakšavanju i pozitivnih i negativnih simptoma
shizofrenije uglavnom u kratkotrajnim studijama. U jednoj otvorenoj
kliničkoj studiji sprovedenoj na 319 pacijenta rezistentnih na terapiju,
liječenih tokom 12 mjeseci, uočeno je klinički značajno poboljšanje kod
37% pacijenata tokom prve nedjelje terapije i dodatnih 44% pacijenata do
kraja 12 mjeseca. Poboljšanje je definisano kao smanjenje od oko 20% u
odnosu na početne vrijednosti prema skali BPRS (Brief Psychiatric Rating
Scale Score). Pored toga, opisano je poboljšanje nekih aspekata
kognitivne disfunkcije.
U poređenju sa klasičnim antipsihoticima, klozapin uzrokuje manji broj
teških ekstrapiramidalnih reakcija kao što su akutna distonija,
neželjena dejstva nalik na parkinsonizam i akatizija. Nasuprot klasičnim
antipsihoticima, klozapin dovodi do blagog ili nikakvog porasta
prolaktina, čime se izbjegavaju neželjena dejstva kao što su
ginekomastija, amenoreja, galaktoreja i impotencija.
Potencijalno ozbiljne neželjene reakcije uzrokovane terapijom klozapinom
su granulocitopenija i agranulocitoza koje se javljaju sa procijenjenom
incidencom od 3%, odnosno 0,7%. S obzirom na ovaj rizik, primjenu
kolozapina treba ograničiti samo na pacijente koji su rezistentni na
terapiju ili pacijente sa psihozama u okviru Parkinsonove bolesti kada
je primjena drugih terapija bila neuspješna (vidjeti odjeljak 4.1), kao
i kod onih kod kojih je moguće redovno sprovoditi hematološka
ispitivanja (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.8).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Resorpcija oralno primijenjenog klozapina je 90-95%; hrana ne utiče ni
na brzinu ili stepen resorpcije lijeka.
Klozapin podliježe umjerenom metabolizmu prvog prolaska kroz jetru, što
čini da je apsolutna bioraspoloživost od 50 – 60%.
Distribucija
U ravnotežnom stanju, kada se primjenjuje dva puta dnevno, maksimalne
plazma vrijednosti se javljaju u prosjeku nakon 2,1 sat (opseg 0,4 do
4,2 sta). Volumen distribucije je 1,6 l/kg. Procenat vezivanja klozapina
za proteine plazme je 95%.
Biotransformacija/metabolizam
Klozapin se prije izlučivanja skoro u potpunosti metaboliše pomoću
enzima CYP1A2, CYP3A4 i u izvjesnoj mjeri CYP2C19 i CYP2D6. Od glavnih
metabolita jedino je za demetil metabolit utvrđeno da je aktivan.
Njegova farmakološka aktivnost liči na farmakološku aktivnost klozapina,
ali su značajno slabija i kraćeg dejstva.
Eliminacija
Eliminacija je bifazna, sa prosječnim poluvremenom eliminacije od 12
sati (opseg 6 do 26 sati). Nakon primjene jedne doze od 75 mg srednje
poluvrijeme eliminacije bilo je 7.9 sati; srednje poluvrijeme
eliminacije se povećava na 14,2 sata kada je ravnotežno stanje
postignuto primjenom dnevnih doza od 75 mg tokom najmanje 7 dana.
U urinu i fecesu se detektuje neizmijenjeni lijek samo u tragovima, pri
čemu se u urin, u vidu metabolita, izlučuje oko 50% primijenjene doze, a
u feces oko 30%.
Linearnost/nelinearnost
Pokazano je da povećanje doze od 37,4 na 75 mg i 150 mg, dva puta
dnevno, tokom ravnotežnog stanja dovodi do linernog
dozno-proporcionalnog povećanja površine ispod krive plazma
koncentracija/vrijeme (PIK), i maksimalnih i minimalnih koncentracija u
plazmi.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne ukazuju na posebnu opasnost za ljude, bazirano na
konvencionalnim farmakološkim ispitivanjima o bezbjednosti, studijama
ispitivanja toksičnosti pri ponovljenoj primjeni, kao i studijama
ispitivanja genotoksičnosti i karcinogenog potencijala (za reproduktivnu
toksičnost, vidjeti odjeljak 4.6).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
natrijum skrobglikolat (tip A)
celuloza, mikrokristalna
laktoza, monohidrat
magnezijum stearat
skrob, kukuruzni
natrijum laurilsulfat
povidon (K25)
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka Clozapin Sandoz, tableta, 25 mg je blister
PVC/Alu ili PP/Al, sa 25 tableta.
Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2
blistera sa po 25 tableta (ukupno 50 tableta) i Uputstvo za lijek.
Unutrašnje pakovanje lijeka Clozapin Sandoz, tableta, 100 mg je blister
PVC/Alu ili PP/Al sa 10 tableta.
Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 5
blistera sa po 10 tableta (ukupno 50 tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Clozapin Sandoz®, 25 mg, tableta, 50 tableta: 2030/23/342 - 7749
Clozapin Sandoz®, 100 mg, tableta, 50 tableta: 2030/23/343 - 7750
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 28.05.2010. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 27.01.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Januar, 2023. godine