+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Clopigal^(), film tableta, 75 mg, blister, 28 (2 x 14) film tableta |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | GALENIKA a.d. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Batajnički drum b.b., 11 080 Beograd |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | GLK pharma |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Slobode b.b., Budva, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
+----------------------------+----------------------------+----------------------------+----------------------------------------------+------------------+
| 1. NAZIV LIJEKA | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------+
| Clopigal^(), 75 mg, film tableta | |
+---------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+------------------+
| INN: klopidogrel | | |
+---------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------+
| Jedna film tableta sadrži 75 mg klopidogrela, u obliku klopidogrel hidrogensulfata (97,875 mg). | |
| | |
| Od pomoćnih supstanci sa potvrđenim dejstvom lijek sadrži manitol. | |
| | |
| Za listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti tačku 6.1. | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------+
| Film tableta. | |
| | |
| Okrugle, bikonveksne, filmom obložene tablete, roze braon boje. | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------+
| Prevencija aterotrombotskih događaja | |
| | |
| Klopidogrel je indikovan kod: | |
| | |
| - odraslih pacijenata koji su pretrpjeli infarkt miokarda (u rasponu od nekoliko dana do najviše 35 dana), ishemijski moždani udar | |
| (u rasponu od 7 dana do najviše 6 mjeseci) ili kod pacijenata kod kojih je potvrđena bolest perifernih arterija, | |
| | |
| - odraslih pacijenata koji boluju od akutnog koronarnog sindroma: | |
| | |
| - akutni koronarni sindrom bez elevacije ST segmenta (nestabilna angina ili infarkt miokarda bez Q zupca), uključujući pacijente | |
| koji se podvrgavaju ugradnji stenta nakon perkutane koronarne intervencije, u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom (ASK), | |
| | |
| - akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta, u kombinaciji sa ASK kod medikamentozno liječenih pacijenata pogodnih za | |
| liječenje trombolitičkom terapijom. | |
| | |
| Prevencija aterotrombotskih i tromboembolijskih događaja u atrijalnoj fibrilaciji | |
| | |
| Kod odraslih pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom (AF) koji imaju najmanje jedan faktor rizika za nastanak vaskularnih događaja, | |
| koji nijesu podobni za terapiju antagonistima vitamina K (AVK) i koji imaju nizak rizik za nastanak krvarenja, klopidogrel je | |
| indikovan u kombinaciji sa ASK, za prevenciju aterotrombotskih i tromboembolijskih događaja, uključujući i moždani udar. | |
| | |
| Za dodatne informacije pogledati dio 5.1. | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------+
| Doziranje | |
| | |
| Odrasli i stariji pacijenti | |
| | |
| Klopidogrel se daje u vidu jednokratne dnevne doze od 75 mg. | |
| | |
| Pacijenti sa akutnim koronarnim sindromom: | |
| | |
| - akutni koronarni sindrom bez elevacije ST segmenta (nestabilna angina ili infarkt miokarda bez Q zupca): terapiju klopidogrelom | |
| treba započeti jednokratnom udarnom dozom od 300 mg i nastaviti sa 75 mg jedanput dnevno (u kombinaciji sa acetilsalicilnom | |
| kiselinom (ASK) u dnevnoj dozi od 75 mg do 325 mg). S obzirom da su više doze ASK bile povezane sa povećanim rizikom od | |
| krvarenja, preporučuje se da doza ASK ne bude veća od 100 mg. Optimalno trajanje liječenja još nije formalno utvrđeno. Rezultati | |
| kliničkih ispitivanja podržavaju trajanje terapije do 12 mjeseci, a najveći učinak zabilježen je u trećem mjesecu liječenja | |
| (vidjeti dio 5.1), | |
| | |
| - akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta: terapiju klopidogrelom treba započeti udarnom dozom od 300 mg u kombinaciji sa | |
| ASK, sa ili bez trombolitičke terapije, i nastaviti sa 75 mg jedanput dnevno. Kod pacijenata starijih od 75 godina, terapiju | |
| klopidogrelom treba započeti bez udarne doze. Kombinovanu terapiju treba započeti što je prije moguće nakon pojave simptoma i | |
| nastaviti je u periodu od najmanje četiri nedjelje. Korisni efekti kombinovane terapije klopidogrelom i ASK, u trajanju dužem od | |
| četiri nedjelje, pod ovim okolnostima nijesu ispitivani (vidjeti dio 5.1). | |
| | |
| Kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom, klopidogrel treba primijeniti u pojedinačnoj dnevnoj dozi od 75 mg. Terapiju ASK | |
| (75-100 mg dnevno) treba započeti i nastaviti u kombinaciji sa klopidogrelom (vidjeti dio 5.1). | |
| | |
| Ukoliko se propusti doza: | |
| | |
| - Ako je proteklo manje od 12 sati nakon uobičajenog termina uzimanja lijeka: pacijent treba odmah da uzme lijek, a sljedeću dozu | |
| treba da uzme prema uobičajenom rasporedu. | |
| | |
| - Ako je proteklo više od 12 sati: pacijent treba sljedeću dozu da uzme prema uobičajenom rasporedu, u predviđeno vrijeme i bez | |
| dupliranja doze lijeka. | |
| | |
| Pedijatrijska populacija | |
| | |
| Klopidogrel ne treba primjenjivati kod djece, zbog nedovoljnih podataka o efikasnosti (vidjeti dio 5.1). | |
| | |
| Oštećenje funkcije bubrega | |
| | |
| Terapijsko iskustvo u primjeni ovog lijeka kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega je ograničeno (vidjeti dio 4.4). | |
| | |
| Oštećenje funkcije jetre | |
| | |
| Terapijsko iskustvo kod pacijenata sa umjereno oštećenom funkcijom jetre, koji mogu imati hemoragijsku dijatezu, je ograničeno | |
| (vidjeti dio 4.4). | |
| | |
| Način primjene | |
| | |
| Za oralnu upotrebu. | |
| | |
| Lijek se može uzimati uz hranu ili nezavisno od nje. | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------+
| 4.3. Kontraindikacije | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------+
| - preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci u sastavu lijeka navedenih u dijelu 2 ili dijelu 6.1, | |
| | |
| - teška insuficijencija jetre, | |
| | |
| - aktivno patološko krvarenje, kao što je krvarenje kod peptičkog ulkusa ili intrakranijalno krvarenje. | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------+
| Krvarenje i hematološki poremećaji | |
| | |
| Čim se, u toku terapije, pojave klinički simptomi koji upućuju na pojavu krvarenja, zbog rizika od krvarenja i hematoloških | |
| neželjenih dejstava, bez odlaganja se mora prekontrolisati krvna slika i/ili preduzeti druga odgovarajuća ispitivanja (vidjeti | |
| dio 4.8). Kao i drugi antiagregacioni ljekovi, i klopidogrel se mora oprezno primjenjivati kod pacijenata koji su pod povećanim | |
| rizikom od pojačanog krvarenja zbog traume, hirurške intervencije ili drugih patoloških stanja, kao i kod pacijenata koji u | |
| terapiji dobijaju acetilsalicilnu kiselinu, heparin, inhibitore glikoproteina IIb/IIIa ili nesteroidne antiinflamatorne ljekove, | |
| uključujući Cox-2 inhibitore ili selektivne inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI). Treba pažljivo pratiti pojavu bilo | |
| kakvih znakova krvarenja kod ovih pacijenata, uključujući okultno krvarenje, a naročito tokom prve nedjelje primjene lijeka i/ili | |
| poslije invazivne kardiološke procedure ili operacije. Ne preporučuje se istovremena primjena klopidogrela i oralnih | |
| antikoagulansa, jer može doći do povećanja intenziteta krvarenja (vidjeti dio 4.5). | |
| | |
| Ukoliko je kod pacijenta planirana elektivna hirurška intervencija, a antiagregacioni efekat privremeno nije poželjan, upotrebu | |
| klopidogrela treba prekinuti 7 dana prije intervencije. Prije planiranja bilo koje hirurške intervencije i prije nego što uzmu | |
| bilo koji novi lijek, pacijenti treba da obavijeste svog ljekara ili stomatologa da uzimaju klopidogrel. Klopidogrel produžava | |
| vrijeme krvarenja i mora se oprezno primjenjivati kod pacijenata sa lezijama koje su sklone krvarenju (posebno | |
| gastrointestinalnim i intraokularnim). | |
| | |
| Pacijente koji uzimaju klopidogrel (sam ili u kombinaciji sa ASA), treba upoznati da je potrebno duže vrijeme za zaustavljanje | |
| krvarenja nego što je uobičajeno, i da o svakom neočekivanom krvarenju (u pogledu mjesta ili trajanja) obavijeste svog ljekara. | |
| | |
| Trombotička trombocitopenijska purpura (TTP) | |
| | |
| Trombotična trombocitopenijska purpura (TTP) je veoma rijetko registrovana kod pacijenata koji se liječe klopidogrelom, ponekad | |
| poslije vrlo kratke primjene. Karakteriše se trombocitopenijom i mikroangiopatskom hemolitičkom anemijom, praćenih neurološkim | |
| smetnjama, disfunkcijom bubrega ili groznicom. TTP je potencijalno fatalno oboljenje koje zahtijeva hitne mjere liječenja, | |
| uključujući plazmaferezu. | |
| | |
| Stečena hemofilija | |
| | |
| Pri primjeni klopidogrela je zabilježena pojava stečene hemofilije. U slučajevima kada je potvrđeno izolovano produženje | |
| aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena (aPTV), sa krvarenjem ili bez njega, treba uzeti u obzir mogućnost postojanja | |
| stečene hemofilije. Pacijente sa potvrđenom dijagnozom stečene hemofilije moraju liječiti ljekari specijalisti, a primjena | |
| klopidogrela se mora obustaviti. | |
| | |
| Skorašnji ishemijski moždani udar | |
| | |
| Zbog nedostatka podataka, ne preporučuje se upotreba klopidogrela u prvih 7 dana nakon akutnog ishemijskog moždanog udara. | |
| | |
| Citohrom P450 2C19 (CYP 2C19) | |
| | |
| Farmakogenetika: Kod pacijenata koji sporo metabolišu ljekove preko izoenzima CYP2C19 (poor CYP2C19 metabolisers), primjena | |
| klopidogrela u preporučenoj dozi daje manje aktivnih metabolita i ispoljava slabiji efekat na funkciju trombocita. Dostupni su | |
| testovi za određivanje CYP2C19 genotipa pacijenta. | |
| | |
| Pošto se klopidogrel metaboliše do svog aktivnog metabolita djelimično putem CYP2C19, pri upotrebi ljekova koji inhibiraju | |
| aktivnost ovog enzima može se očekivati smanjen nivo aktivnog metabolita klopidogrela. Klinički značaj ovih interakcija nije | |
| razjašnjen. Kao mjera opreza, ne preporučuje se istovremena primjena klopidogrela sa ljekovima koji su jaki ili umjereni | |
| inhibitori enzima CYP2C19 (vidjeti dio 4.5 za listu CYP2C19 inhibitora, vidjeti i dio 5.2). | |
| | |
| Ukrštena alergijska reaktivnost sa tienopiridinima | |
| | |
| Pacijente treba ispitati radi postojanja preosjetljivosti na tienopiridine (kao što su klopidogrel, tiklopidin, prasugrel), s | |
| obzirom da je zabilježena ukrštena alergijska reakcija sa tienopiridinima (vidjeti dio 4.8). Tienopiridini mogu dovesti do pojave | |
| blagih do teških alergijskih reakcija, kao što su osip, angioedem ili hematološke ukrštene alergijske reakcije, kao što su | |
| trombocitopenija i neutropenija. Pacijenti koji su ranije imali reakcije preosjetljivosti i/ili hematološke reakcije na jedan od | |
| tienopiridina mogu imati povećan rizik od razvoja iste ili neke druge reakcije na ostale tienopiridine. Savjetuje se praćenje | |
| znakova preosjetljivosti kod pacijenata sa poznatom alergijom na tienopiridine. | |
| | |
| Oštećenje funkcije bubrega | |
| | |
| Iskustvo sa primjenom klopidogrela kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega je ograničeno. Zbog toga se kod ovih pacijenata | |
| klopidogrel mora primjenjivati s oprezom (vidjeti dio 4.2). | |
| | |
| Oštećenje funkcije jetre | |
| | |
| Kod pacijenata sa umjerenom insuficijencijom jetre, a koji su skloni krvarenju, iskustvo sa primjenom klopidogrela je ograničeno. | |
| Zato se kod ovih pacijenata klopidogrel mora davati s oprezom (vidjeti dio 4.2). | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------+
| Oralni antikoagulansi | |
| | |
| Istovremena primjena klopidogrela i oralnih antikoagulanasa se ne preporučuje jer može doći do povećanja intenziteta krvarenja | |
| (vidjeti dio 4.4). Iako primjena klopidogrela u dozi od 75 mg/dan ne utiče na farmakokinetiku S-varfarina, niti mijenja | |
| vrijednost Internacionalnog Normalizovanog Odnosa (INR) kod pacijenata koji su na dugotrajnoj terapiji varfarinom, istovremena | |
| primjena klopidogrela sa varfarinom povećava rizik od pojave krvarenja zbog nezavisnih dejstava na hemostazu. | |
| | |
| Inhibitori glikoproteina IIb/IIIa | |
| | |
| Klopidogrel treba davati oprezno kod pacijenata koji istovremeno primaju inhibitore glikoproteinskih IIb/IIIa receptora (vidjeti | |
| dio 4.4). | |
| | |
| Acetilsalicilna kiselina (ASK) | |
| | |
| ASK nije uticala na klopidogrelom posredovanu inhibiciju ADP–indukovane agregacije trombocita, dok je klopidogrel pojačavao | |
| efekat ASK na agregaciju trombocita indukovanu kolagenom. Ipak, istovremena primjena 500 mg ASK, dva puta dnevno, tokom jednog | |
| dana, nije značajno produžila vrijeme krvarenja indukovano uzimanjem klopidogrela. Moguća je farmakodinamska interakcija između | |
| klopidogrela i acetilsalicilne kiseline, koja može povećati rizik od krvarenja. Zbog toga se preporučuje oprez pri istovremenoj | |
| upotrebi ova dva lijeka (vidjeti dio 4.4). Ipak, klopidogrel i ASK su istovremeno primjenjivani čak i do godinu dana (vidjeti dio | |
| 5.1). | |
| | |
| Heparin | |
| | |
| U kliničkoj studiji sprovedenoj na zdravim ispitanicima, upotreba klopidogrela nije zahtijevala modifikovanje doze heparina, niti | |
| je mijenjala dejstvo heparina na koagulaciju. Istovremena primjena heparina nije uticala na inhibiciju agregacije trombocita | |
| indukovanu klopidogrelom . | |
| | |
| Moguća je farmakodinamska interakcija između klopidogrela i heparina, koja može povećati rizik od krvarenja. Zato se istovremena | |
| upotreba ova dva lijeka mora sprovoditi veoma oprezno (vidjeti dio 4.4). | |
| | |
| Trombolitici | |
| | |
| Procjena bezbjednosti istovremene primjene klopidogrela, fibrin-specifičnih i fibrin nespecifičnih trombolitika i heparina, | |
| obavljena je kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda. Učestalost pojave klinički značajnog krvarenja bila je slična onoj | |
| koja je uočena pri istovremenoj primjeni trombolitika i heparina sa acetilsalicilnom kiselinom (vidjeti dio 4.8). | |
| | |
| Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL) | |
| | |
| U kliničkoj studiji sprovedenoj na zdravim dobrovoljcima, istovremena primjena klopidogrela i naproksena dovela je do povećanja | |
| okultnog gastrointestinalnog krvarenja. Zbog nepostojanja studija interakcija sa ostalim NSAIL, za sada nije jasno da li povećan | |
| rizik od gastrointestinalnog krvarenja postoji kod svih NSAIL. | |
| | |
| Shodno tome, neophodan je oprez pri istovremenoj primjeni klopidogrela i ljekova iz grupe NSAIL, uključujući i Cox-2 inhibitore | |
| (vidjeti dio 4.4). | |
| | |
| Selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) | |
| | |
| S obzirom da SSRI utiču na aktivaciju trombocita i povećavaju rizik od krvarenja, istovremenu primjenu SSRI i klopidogrela treba | |
| sprovoditi s oprezom. | |
| | |
| Ostali istovremeno primijenjeni ljekovi | |
| | |
| Pošto se klopidogrel metaboliše do svog aktivnog metabolita djelimično putem CYP2C19, pri upotrebi ljekova koji inhibiraju | |
| aktivnost ovog enzima može se očekivati smanjen nivo aktivnog metabolita klopidogrela. Klinički značaj ovih interakcija je | |
| nejasan. Kao mjeru predostrožnosti, istovremenu upotrebu ljekova koji su snažni ili umjereni CYP2C19 inhibitori treba izbjegavati | |
| (vidjeti dio 4.4 i dio 5.2). | |
| | |
| Ljekovi koji su jaki ili umjereni inhibitori CYP2C19 su na primjer omeprazol i esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid, | |
| vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, karbamazepin i efavirenz. | |
| | |
| Inhibitori protonske pumpe (IPP) | |
| | |
| Omeprazol primijenjen u dozi od 80 mg dnevno, ili primjenjen istovremeno s klopidogrelom, ili s razmakom od 12 sati između | |
| primjene dva lijeka, smanjio je izloženost aktivnom metabolitu klopidogrela za 45% (udarna doza) i 40% (doza održavanja). | |
| Smanjenje je bilo povezano s oslabljenom inhibicijom agregacije trombocita od 39% (udarna doza) i 21% (doza održavanja). | |
| Esomeprazol bi vjerovatno dao iste interakcije sa klopidogrelom. | |
| | |
| Protivurječni podaci o kliničkom značaju ovih farmakokinetičkih (FK)/farmakodinamičkih (FD) interakcija u smislu značajnih | |
| kardiovaskularnih događaja zabilježeni su kako u opservacionim tako i u kliničkim studijama. Iz predostrožnosti, istovremenu | |
| upotreba sa omeprazolom ili ezomeprazolom bi trebalo izbjegavati (vidi dio 4.4.). | |
| | |
| Manje izraženo smanjenje izloženosti aktivnom metabolitu klopidogrela zabilježeno je kod pantoprazola i lansoprazola. | |
| | |
| Koncentracija aktivnog metabolita u plazmi bila je smanjena za 20% (udarna doza) i 14% (doza održavanja) tokom istovremene | |
| primjene pantoprazola u dozi od 80 mg jednom dnevno. To je bilo povezano sa smanjenjem prosječne vrijednosti inhibicije | |
| agregacije trombocita od 15% odnosno 11%. Ovi rezultati upućuju na to da se klopidogrel može primjenjivati istovremeno s | |
| pantoprazolom. | |
| | |
| Nema dokaza da ostali ljekovi koji regulišu gastrički aciditet, kao što su H2 blokatori ili antacidi, utiču na antiagregacionu | |
| aktivnost klopidogrela. | |
| | |
| Ostali ljekovi | |
| | |
| Brojne druge kliničke studije sprovedene su sa istovremenom primjenom klopidogrela i drugih ljekova, kako bi se utvrdile | |
| potencijalne farmakodinamske i farmakokinetičke interakcije. Pri istovremenoj primjeni klopidogrela sa atenololom, nifedipinom, | |
| ili kombinacijom atenolol-nifedipin, nijesu uočene klinički značajne farmakodinamske interakcije. Osim toga, na farmakodinamsku | |
| aktivnost klopidogrela nije značajnije uticala ni istovremena primjena fenobarbitala ili estrogena. | |
| | |
| Farmakokinetika digoksina ili teofilina nije se mijenjala pri njihovoj istovremenoj primjeni sa klopidogrelom. Antacidi nijesu | |
| uticali na stepen resorpcije klopidogrela. | |
| | |
| Podaci iz CAPRIE studije ukazuju na to da se fenitoin i tolbutamid, koje metaboliše CYP2C9, bezbjedno mogu primjenjivati | |
| istovremeno sa klopidogrelom. | |
| | |
| Osim gore navedenih podataka o specifičnim interakcijama sa ljekovima, nijesu sprovedene studije interakcije klopidogrela sa | |
| nekim drugim ljekovima, koji se obično koriste kod pacijenata sa aterotrombotičkom bolešću. Međutim, pacijenti uključeni u | |
| kliničke studije sa klopidogrelom, istovremeno su primali čitav niz različitih ljekova, uključujući diuretike, beta blokatore, | |
| ACE inhibitore, antagoniste kalcijuma, preparate za snižavanje nivoa holesterola, koronarne vazodilatatore, antidijabetike | |
| (uključujući insulin), antiepileptike i antagoniste glikoproteina IIb/IIIa, bez dokaza o klinički značajnim neželjenim | |
| interakcijama. | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------+
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------+
| Trudnoća | |
| | |
| S obzirom na to da nema dovoljno podataka o primjeni klopidogrela kod trudnica, preporučuje se, kao mjera predostrožnosti, da se | |
| ne koristi klopidogrel za vrijeme trudnoće. | |
| | |
| Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva vezana za trudnoću, embrionalni/ fetalni razvoj, | |
| porođaj ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3.). | |
| | |
| Dojenje | |
| | |
| Nije poznato da li se klopidogrel izlučuje humanim mlijekom. Ispitivanja na životinjama su pokazala da se klopidogrel izlučuje u | |
| mlijeko. Kao mjeru predostrožnosti, dojenje bi trebalo prekinuti za vrijeme terapije ovim lijekom. | |
| | |
| Fertilitet | |
| | |
| U studijama na životinjama klopidogrel nije pokazao uticaj na plodnost. | |
| | |
| 4.7 Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama | |
| | |
| Klopidogrel nema, ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama. | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------+
| Sažetak bezbjednosnog profila | |
| | |
| Procjena bezbjednosti klopidogrela ispitana je na više od 44.000 pacijenata koji su učestvovali u kliničkim studijama, | |
| uključujući i više od 12.000 pacijenata koji su terapiju primali godinu dana i duže. U CAPRIE studiji, uopšteno, podnošljivost | |
| klopidogrela u dnevnoj dozi od 75 mg bila je slična podnošljivosti ASA u dnevnoj dozi od 325 mg, nezavisno od starosti, pola i | |
| rase pacijenata. U daljem tekstu opisana su klinički značajna neželjena dejstva registrovana u studijama CAPRIE, CURE, CLARITY, | |
| COMMIT i ACTIVE-A. Pored iskustava iz kliničkih studija, neželjena dejstva su registrovana i na osnovu spontanog prijavljivanja. | |
| | |
| Krvarenje je najčešće prijavljivano neželjeno dejstvo, kako u okviru kliničkih studija, tako i u periodu postmarketinškog | |
| praćenja, s tim što je u postmarketinškom periodu najčešće zabilježeno tokom prvog mjeseca terapije. | |
| | |
| U studiji CAPRIE, kod pacijenata koji su se liječili klopidogrelom ili ASK, ukupna incidenca krvarenja iznosila je 9,3 %. | |
| Učestalost pojave slučajeva teških krvarenja bila je slična za klopidogrel i ASK. | |
| | |
| U CURE studiji, nije bilo povećanja učestalosti velikih krvarenja sa kolopidogrelom i ASK u periodu od 7 dana poslije operacije | |
| koronarnog bajpasa među pacijentima koji su terapiju prekinuli više od 5 dana prije operacije. Kod pacijenata koji su na terapiji | |
| ostali u periodu unutar 5 dana prije operacije bajpasa, učestalost događaja je iznosila 9,6% za kombinaciju klopidogrel+ASK, | |
| odnosno 6,3% za placebo+ASK. | |
| | |
| U studiji CLARITY, ukupna incidenca krvarenja bila je veća u grupi sa klopidogrelom + ASA, naspram grupe sa placebom + ASA. | |
| Učestalost velikih krvarenja bila je slična među grupama. To je važilo za sve podgrupe pacijenata definisane prema njihovim | |
| polaznim karakteristikama i tipu fibrinolitičke ili | |
| | |
| heparinske terapije. | |
| | |
| U COMMIT studiji ukupna učestalost velikih nemoždanih krvarenja ili moždanih krvarenja bila je niska i slična u obje grupe. | |
| | |
| U ACTIVE-A studiji, učestalost pojave velikih krvarenja je bila veća u grupi koja je koristila klopidogrel+ASK u odnosu na grupu | |
| koja je koristila placebo+ASK (6,7% prema 4,3%). Velika krvarenja su kod obje grupe bila uglavnom ekstrakranijalnog porekla (5,3% | |
| u klopidogrel+ASK grupi; 3,5% u placebo+ASK grupi), uglavnom iz gastrointestinalnog trakta (3,5% prema 1,8%). Zabilježena je | |
| povećana učestalost pojave intrakranijalnog krvarenja u grupi koja je koristila klopidogrel +ASK u odnosu na grupu koja je | |
| koristila placebo+ASK (1,4% prema 0,8%). Nije bilo statistički značajnih razlika u poređenju učestalosti fatalnog krvarenja (1,1% | |
| u klopidogrel+ASK grupi i 0,7% u placebo+ASK grupi) i hemoragijskog moždanog udara (0,8% prema 0,6%) između grupa. | |
| | |
| Tabelarni prikaz neželjenih dejstava | |
| | |
| Neželjena dejstva, koja su se javila i tokom kliničkih studija, ali i ona spontano prijavljivana, navedena su u sljedećoj tabeli. | |
| Njihova učestalost definisana je na sljedeći način: često (≥1/100, <1/10), povremeno ≥1/1.000, ≤1/100), rijetko (≥1/10.000, | |
| <1/1.000), veoma rijetko (<1/10.000), nepoznata učestalost (ne može biti procijenjena na osnovu raspoloživoh podataka). U okviru | |
| svakog organskog sistema, neželjena dejstva su navedena prema opadajućoj ozbiljnosti. | |
| | |
| +--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+ | |
| | Organski sistem | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | Nepoznato* | | |
| +--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+ | |
| | Poremećaji na | | trombocitopenija, | neutropenija, | trombotička | | |
| | | | | | | | |
| | nivou krvi i | | leukopenija, | uključujući | trombocitopenična | | |
| | | | | | | | |
| | limfnog sistema | | eozinofilija | tešku | purpura (TTP) | | |
| | | | | | | | |
| | | | | neutropeniju | (vidjeti dio 4.4), | | |
| | | | | | aplastična | | |
| | | | | | anemija, | | |
| | | | | | pancitopenija, | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | agranulocitoza, | | |
| | | | | | teška | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | trombocitopenija, | | |
| | | | | | stečena | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | hemofilija A, | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | granulocitopenija, | | |
| | | | | | anemija | | |
| +--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+ | |
| | Imunološki | | | | serumska bolest, | | |
| | | | | | | | |
| | poremećaji | | | | anafilaktoidne | | |
| | | | | | reakcije, reakcije | | |
| | | | | | ukrštene | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | preosjetljivosti | | |
| | | | | | na ljekove iz | | |
| | | | | | grupe | | |
| | | | | | tienopiridina (kao | | |
| | | | | | što su tiklopidin, | | |
| | | | | | prasugrel) | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | (vidjeti dio 4.4)* | | |
| +--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+ | |
| | Psihijatrijski | | | | halucinacije, | | |
| | | | | | konfuzija | | |
| | Poremećaji | | | | | | |
| +--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+ | |
| | Poremećaji | | intrakranijalno | | poremećaji čula | | |
| | | | | | ukusa | | |
| | nervnog sistema | | krvarenje (u | | | | |
| | | | nekim | | | | |
| | | | | | | | |
| | | | slučajevima sa | | | | |
| | | | | | | | |
| | | | fatalnim | | | | |
| | | | ishodom), | | | | |
| | | | | | | | |
| | | | glavobolja, | | | | |
| | | | | | | | |
| | | | parestezija, | | | | |
| | | | | | | | |
| | | | ošamućenost | | | | |
| +--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+ | |
| | Poremećaji na | | krvarenje oka | | | | |
| | | | | | | | |
| | nivou oka | | (konjunktivalna, | | | | |
| | | | | | | | |
| | | | okularna, | | | | |
| | | | | | | | |
| | | | retinalna) | | | | |
| +--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+ | |
| | Poremećaji na | | | vrtoglavica | | | |
| | | | | | | | |
| | nivou uha i | | | | | | |
| | | | | | | | |
| | centra za | | | | | | |
| | | | | | | | |
| | ravnotežu | | | | | | |
| +--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+ | |
| | Vaskularni | hematomi | | | ozbiljna | | |
| | | | | | krvarenja, | | |
| | poremećaji | | | | | | |
| | | | | | krvarenja | | |
| | | | | | operativne rane, | | |
| | | | | | vaskulitis, | | |
| | | | | | hipotenzija | | |
| +--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+ | |
| | Respiratorni, | epistaksa | | | krvarenja iz | | |
| | | | | | respiratornog | | |
| | torakalni i | | | | | | |
| | | | | | trakta | | |
| | medijastinalni | | | | (hemoptizija, | | |
| | | | | | plućno krvarenje), | | |
| | poremećaji | | | | bronhospazam, | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | intersticijalni | | |
| | | | | | pneumonitis, | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | eozinofilna | | |
| | | | | | pneumonija | | |
| +--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+ | |
| | Gastrointestinalni | gastrointestinalno | gastrički i | retroperitonealno | gastrointestinalno | | |
| | | | | krvarenje | i | | |
| | poremećaji | krvarenje, | duodenalni ulkus, | | | | |
| | | | | | retroperitonealno | | |
| | | dijareja, | gastritis, | | krvarenje sa | | |
| | | | | | fatalnim ishodom, | | |
| | | abdominalni bol, | povraćanje, | | pankreatitis, | | |
| | | | | | kolitis | | |
| | | dispepsija | mučnina, | | | | |
| | | | | | (uključujući | | |
| | | | konstipacija, | | ulcerozni ili | | |
| | | | | | | | |
| | | | nadimanje | | limfocitni | | |
| | | | | | kolitis), | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | stomatitis | | |
| +--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+ | |
| | Hepatobilijarni | | | | akutna | | |
| | | | | | insuficijencija | | |
| | Poremećaji | | | | jetre, | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | hepatitis, | | |
| | | | | | poremećaji | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | testova funkcije | | |
| | | | | | jetre | | |
| +--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+ | |
| | Poremećaji kože i | stvaranje | osip, pruritus, | | bulozni dermatitis | | |
| | | | | | | | |
| | potkožnog tkiva | podliva | kožno krvarenje | | (toksična | | |
| | | | | | epidermalna | | |
| | | (modrice) | (purpura) | | | | |
| | | | | | nekroliza, | | |
| | | | | | Stevens- | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | Johnsonov sindrom, | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | multiformni | | |
| | | | | | eritem, akutna | | |
| | | | | | generalizovana | | |
| | | | | | egzantematozna | | |
| | | | | | pustuloza, | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | angioedem, | | |
| | | | | | ljekovima | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | uzrokovan | | |
| | | | | | hipersenzitivni | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | sindrom, osip sa | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | eozinofilijom sa | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | sistemskim | | |
| | | | | | simptomima | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | (DRESS), | | |
| | | | | | eritematozni ili | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | eksfolijativni | | |
| | | | | | osip, urtikarija, | | |
| | | | | | ekcem, lichen | | |
| | | | | | planus | | |
| +--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+ | |
| | Poremećaji na | | | ginekomastija | | | |
| | nivou | | | | | | |
| | reproduktivnog | | | | | | |
| | sistema i dojki | | | | | | |
| +--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+ | |
| | Poremećaji | | | | mišićno-skeletno | | |
| | | | | | krvarenje | | |
| | mišićnoskeletnog | | | | (hemartroza), | | |
| | | | | | artritis, | | |
| | vezivnog i | | | | | | |
| | | | | | artralgija, | | |
| | koštanog tkiva | | | | mijalgija | | |
| +--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+ | |
| | Poremećaji na | | hematurija | | glomerulonefritis, | | |
| | | | | | povišen nivo | | |
| | nivou bubrega i | | | | kreatinina u krvi | | |
| | | | | | | | |
| | urinarnog sistema | | | | | | |
| +--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+ | |
| | Opšti poremećaji | krvarenje na | | | temperatura | | |
| | | | | | | | |
| | i reakcije na | mjestu uboda | | | | | |
| | mjestu primjene | | | | | | |
| | lijeka | | | | | | |
| +--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+ | |
| | Laboratorijska | | produženo vrijeme | | | | |
| | | | | | | | |
| | ispitivanja | | krvarenja, | | | | |
| | | | smanjen | | | | |
| | | | | | | | |
| | | | broj neutrofila, | | | | |
| | | | | | | | |
| | | | smanjen broj | | | | |
| | | | | | | | |
| | | | trombocita | | | | |
| +--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+ | |
| | |
| * informacije o klopidogrelu sa učestalošću pojave definisanom kao „nepoznato“ | |
| | |
| Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva | |
| | |
| Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa | |
| korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za | |
| ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS): | |
| | |
| Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore | |
| | |
| Odjeljenje za farmakovigilancu | |
| | |
| Bulevar Ivana Crnojevića 64a, | |
| | |
| 81000 Podgorica | |
| | |
| tel: +382 (0) 20 310 280 | |
| | |
| fax:+382 (0) 20 310 581 | |
| | |
| www.calims.menezeljenadejstva@calims.me | |
| | |
| putem IS zdravstvene zaštite | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------+
| 4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------+
| Predoziranje klopidogrelom može dovesti do produženja vremena krvarenja i posljedičnih komplikacija. U slučaju krvarenja, | |
| savjetuje se uvođenje odgovarajuće terapije. | |
| | |
| Nije poznat antidot za farmakološko dejstvo klopidogrela. Ako je potrebna hitna korekcija produženog vremena krvarenja, | |
| transfuzija trombocita može da otkloni efekte klopidogrela. | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci | |
+--------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------+------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | Antikoagulansi - Inhibitori agregacije | |
| | trombocita, isključujući heparin | |
+----------------------------+---------------------------------------------------------+----------------------------------------------+------------------+
| ATC kod: | B01AC04 | |
+----------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------+
| Mehanizam dejstva | |
| | |
| Klopidogrel je prolijek, čiji je jedan od metabolita inhibitor agregacije trombocita. Da bi prešao u aktivni metabolit koji | |
| inhibira agregaciju trombocita, klopidogrel se metaboliše putem CYP450 enzima. Aktivni metabolit klopidogrela selektivno inhibira | |
| vezivanje adenozin-difosfata (ADP) za njegove P2Y12 receptore na trombocititma i na taj način, preko ADP-posredovane aktivacije | |
| glikoproteina IIb/IIIa kompleksa, inhibira agregaciju trombocita. Usljed ireverzibilnog vezivanja, na zahvaćene trombocite uticaj | |
| inhibicije traje čitavo vrijeme njihovog života u plazmi (oko 7 – 10 dana), a ponovno uspostavljanje normalne trombocitne | |
| funkcije dešava se poslije vremena potrebnog za izmjenu trombocita. Agregacija trombocita izazvana agonistima različitim od ADP | |
| je takođe inhibirana blokadom stimulacije agregacije oslobođenim ADP-om. | |
| | |
| S obzirom da aktivni metabolit nastaje putem enzima CYP450, od kojih su neki polimorfni ili mogu biti inhibirani od strane drugih | |
| ljekova, neće se kod svih pacijenata razviti adekvatna inhibicija trombocitne aktivnosti. | |
| | |
| Farmakodinamski efekti | |
| | |
| Ponovljene doze od 75 mg dnevno uzrokuju snažnu inhibiciju ADP-om posredovane agregacije trombocita od prvog dana; to se | |
| progresivno pojačava i dostiže stanje dinamičke ravnoteže između 3. i 7. dana. U stanju dinamičke ravnoteže, prosječni nivo | |
| inhibicije, sa dozom od 75 mg dnevno, iznosio je između 40 % i 60 %. Agregacija trombocita i vrijeme krvarenja obično su se | |
| postepeno vraćali na početne vrijednosti tokom 5 dana nakon prekida uzimanja lijeka. | |
| | |
| Klinička efikasnost i bezbjednost | |
| | |
| Bezbjednost i efikasnost klopidogrela procjenjivane su u 5 dvostruko slijepih studija koje su uključivale preko 88.000 | |
| pacijenata: studija CAPRIE poredila je primjenu klopidogrela i ASK, a studije CURE, CLARITY, COMMIT i ACTIVE-A su poredile | |
| klopidogrel sa placebom; oba medicinska proizvoda su davana u kombinaciji sa ASA i drugim standardnim terapijama. | |
| | |
| Nedavni infarkt miokarda (IM), nedavni moždani udar ili ustanovljena periferna arterijska bolest | |
| | |
| Studija CAPRIE je uključivala 19.185 pacijenata sa aterotrombozom koja se manifestovala nedavnim infarktom miokarda (<35 dana), | |
| nedavnim ishemijskim moždanim udarom (između 7 dana i 6 mjeseci) ili razvijenom perifernom arterijskom bolešću (PAD). Pacijenti | |
| su randomizovani u dvije grupe i dnevno su dobijali 75 mg klopidogrela ili 325 mg ASK. Pacijenti su praćeni tokom 1 do 3 godine. | |
| U podgrupi pacijenata sa infarktom miokarda, većina ih je primala ASK prvih nekoliko dana nakon akutnog infarkta miokarda. | |
| | |
| Klopidogrel je, u poređenju sa ASK, značajno smanjio incidencu pojave novih ishemijskih događaja (krajnji ishod kao kombinacija | |
| infarkta miokarda, ishemijskog moždanog udara i vaskularne smrti). U statističkoj analizi (“intention to treat analysis”), u | |
| grupi koja je primala klopidogrel registrovano je 939 događaja, a u grupi koja je primala ASK 1.020 događaja [relativno smanjenje | |
| rizika (RRR) 8,7% (95% CI: 0,2 do 16,4); p=0,045], što znači da na svakih 1.000 pacijenata liječenih tokom 2 godine dolazi | |
| dodatnih 10 pacijenata (CI: 0 do 20) kod kojih je spriječeno javljanje novog ishemijskog događaja. Analiza ukupne smrtnosti kao | |
| sekundarnog krajnjeg ishoda nije pokazala postojanje značajnije razlike između klopidogrela (5,8%) i ASK (6,0%). | |
| | |
| Analiza podgrupa prema oboljenju koje ih kvalifikuje (infarkt miokarda, ishemijski moždani udar i periferna arterijska bolest - | |
| PAD) pokazala je da je najveća korist od ovog lijeka bila (dostižući statističku značajnost na nivou p=0,003) kod pacijenata | |
| uključenih u ispitivanje zbog PAD (posebno onih koji su u anamnezi imali i infarkt miokarda) (RRR=23,7%; CI: 8,9 do 36,2), a | |
| manja (ne statistički značajno različita od efekta ASK) kod pacijenata sa ishemijskim moždanim udarom (RRR=7,3%;CI:-5,7 do 18,7 | |
| [p=0.258]). Kod pacijenata koji su u ispitivanje uključeni isključivo na osnovu nedavnog infarkta miokarda, klopidogrel se | |
| pokazao numerički slabijim, ali se statistički nije razlikovao od ASK (RRR=-4,0%; CI:-22,5 do 11,7[p=0,639]). Osim toga, analiza | |
| podgrupa prema starosti upućuje na to da je korist od primjene klopidogrela kod pacijenata starijih od 75 godina manja od koristi | |
| kod onih mlađih od 75 godina. | |
| | |
| S obzirom na to da CAPRIE studija nije koncipirana tako da obuhvati procjenu efikasnosti pojedinačnih podgrupa, ostalo je nejasno | |
| da li su razlike u pogledu redukcije relativnog rizika po podgrupama stvarne, ili slučajne. | |
| | |
| Akutni koronarni sindrom | |
| | |
| U CURE studiju je uključeno 12.562 pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom bez elevacije ST-segmenta (nestabilna angina ili | |
| infarkt miokarda bez Q zupca), koji su se javili unutar 24 sata po nastupanju posljednje epizode bola u grudima ili simptoma koji | |
| odgovaraju ishemiji. Pacijenti su morali imati neki od sljedećih pokazatelja: promjene na EKG-u, koje odgovaraju novoj ishemiji | |
| ili povišene vrijednosti srčanih enzima ili vrijednosti troponina I ili T najmanje dvostruko veće od gornje granice normalnih. | |
| Pacijenti su randomizovani u grupu koja je primala klopidogrel (udarna doza od 300 mg, a zatim 75 mg, dnevno, N=6,259) ili grupu | |
| koja je dobijala placebo (N=6,303). | |
| | |
| U obije grupe terapija je sprovedena u kombinaciji sa ASA (75-325 mg jednom dnevno) i drugom standardnom terapijom. Pacijenti su | |
| liječeni u trajanju do godinu dana. U CURE studiji, 823 (6,6%) pacijenata je istovremeno dobijalo i terapiju antagonistom | |
| receptora glikoproteina IIb/IIIa. Heparini su primijenjeni kod više od 90% pacijenata. Istovremena primjena heparina nije | |
| značajno uticala na relativan odnos učestalosti krvarenja između grupe koja je dobijala klopidogrel i grupe koja je dobijala | |
| placebo. | |
| | |
| Broj pacijenata koji su imali primarni kombinovani ishod [kardiovaskularna (CV) smrt, infarkt miokarda (MI) ili moždani udar] u | |
| grupi koja je primala klopidogrel bio je 582 (9,3%) odnosno 719 (11,4%) u grupi koja je primala placebo, što predstavlja | |
| smanjenje relativnog rizika od 20% (95% CI 10%-28%; p=0,00009) u grupi na klopidogrelu (17% RRR kod konzervativno liječenih | |
| pacijenta, 29% RRR za pacijente podvrgnute perkutanoj transluminalnoj koronarnoj angioplastici (PTCA), sa ili bez ugradnje | |
| stenta, a 10% RRR kad je pacijentima urađen koronarni arterijski bajpas). | |
| | |
| Novi kardiovaskularni događaji su prevenirani sa smanjenjem relativnog rizika od 22% (CI: 8,6, 33,4), 32% (CI: 12,8, 46,4), 4% | |
| (CI: -26,9, 26,7), 6% (CI: -33,5, 34,3) i 14% (CI: -31,6, 44,2), tokom studijskih perioda od 0-1, 1-3, 3-6, 6-9, odnosno 9-12 | |
| mjeseci. Tako se korisni efekat, u grupi liječenoj kombinacijom klopidogrela sa ASK, nije povećavao posle 3. mjeseca terapije, | |
| dok je rizik za krvarenje ostao (vidjeti dio 4.4). | |
| | |
| Upotreba klopidogrela u CURE studiji bila je povezana sa smanjenjem potrebe za tromboliticima (RRR=43,3%; CI: 24,3, 57,5%) i | |
| inhibitorima glikoproteina IIb/IIIa (RRR=18,2%; CI: 6,5%, 28,3%). | |
| | |
| Broj pacijenata kod kojih se javio drugi primarni ishod (kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda, moždani udar ili refraktarna | |
| ishemija) bio je 1035 (16,5%) u grupi liječenoj klopidogrelom, odnosno 1.187 (18,8%) u grupi liječenoj placebom, što predstavlja | |
| smanjenje relativnog rizika za 14% (95% CI 6%-21%, p=0,00005) u grupi koja je dobijala klopidogrel. Korist od primjene | |
| klopidogrela potiče uglavnom od značajnog smanjenja učestalosti javljanja infarkta miokarda [287 (4,6%) u grupi liječenoj | |
| klopidogrelom, odnosno 363 (5,8%) u grupi koja je dobijala placebo]. Nije primijećeno dejstvo na stopu ponovne hospitalizacije | |
| zbog nestabilne angine. | |
| | |
| Rezultati koji su dobijeni u populacijama sa različitim karakteristikama (npr. nestabilna angina ili infarkt miokarda bez Q | |
| talasa, pacijenti sa visokim ili niskim rizikom, dijabetesom, potrebom za revaskularizacijom, različitim godištem, polom, itd.) | |
| nijesu odstupali od rezultata primarnih analiza. Konkretno, kod 2.172 pacijenta (17% svih pacijenata uključenih u CURE studiju) | |
| kod kojih je postavljan stent (Stent-CURE), podaci post-hoc analize su pokazali da je klopidogrel po pitanju pojave ko-primarnog | |
| krajnjeg ishoda (CV smrt,infarkt miokarda, moždani udar) u poređenju sa placebom pokazao znatno smanjenje relativnog rizika (RRR) | |
| od 26,2%. Isto tako, kod pojave drugog ko-primarnog krajnjeg ishoda (CV smrt, infarkt miokarda, moždani udar ili refraktarna | |
| ishemija) klopidogrel je takođe pokazao znatno smanjenje relativnog rizika (RRR) od 23,9% u odnosu na placebo. Osim toga, | |
| bezbjednosni profil klopidogrela u ovoj podgrupi nije zahtijevao posebna razmatranja. Rezultati dobijeni u ovoj podgrupi su, | |
| dakle, sasvim u skladu sa rezultatima ispitivanja u cjelini. | |
| | |
| Korisni efekti primjene klopidogrela bili su nezavisni od drugih akutno ili dugoročno primijenjenih ljekova (kao što su | |
| heparini/niskomolekularni heparini, antagonisti glikoproteina IIb/IIIa, hipolipemici, beta blokatori i ACE inhibitori). | |
| Efikasnost klopidogrela nije zavisila od doze acetilsalicilne kiseline (75-325 mg dnevno). | |
| | |
| Kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda sa elevacijom ST segmenta, bezbjednost i efikasnost klopidogrela procjenjivane su u | |
| dvije randomizovane, placebo-kontrolisane, dvostruko slijepe studije: CLARITY i COMMIT. | |
| | |
| U CLARITY studiju je uključeno 3.491 pacijenta koji su se javili unutar 12 sati od početka simptoma infarkta miokarda sa | |
| elevacijom ST-segmenta, koji su bili predviđeni za trombolitičku terapiju. Pacijenti su | |
| | |
| dobijali klopidogrel (udarna doza od 300 mg, a potom 75 mg/dan, n=1 752) ili placebo (n=1 793); oba u kombinaciji sa ASA (udarna | |
| doza od 150 do 325 mg, a potom 75 do 162 mg/dan), fibrinolitičkim agensom, i po potrebi, heparinom. Pacijenti su praćeni tokom 30 | |
| dana. Primarni ishod bio je pojava kombinacije okluzije arterije usljed infarkta na angiogramu urađenom pred otpust ili smrtni | |
| ishod ili ponovni infarkt miokarda prije koronarne angiografije. Za pacijente kojima nije urađena angiografija, primarni ishod | |
| bila je smrt ili ponovljeni infarkt miokarda do 8. dana ili do dana otpuštanja iz bolnice. Populacija pacijenata obuhvatala je | |
| 19,7% žena i 29,2% pacijenata starosti 65 godina i više. Ukupno 99,7% pacijenata je dobijalo fibrinolitičke ljekove | |
| (fibrin-specifične: 68,7%, fibrin-nespecifične: 31,1%); heparin je primalo 89,5%, beta blokatore 78,7%, ACE inhibitore 54,7% i | |
| 63% statine. | |
| | |
| Primarni ishod je zabilježen kod 15% pacijenata u grupi koja je primala klopidogrel i kod 21,7% pacijenata u grupi koja je | |
| primala placebo, što predstavlja apsolutno smanjenje za 6,7% i 36% smanjenja rizika u korist klopidogrela (CI 95%: 24, 47%; | |
| p<0,001), uglavnom vezano za smanjenje okluzije arterije odgovorne za | |
| | |
| infarkt. Ovaj pozitivan efekat se javio, bez izuzetka, kod svih podgrupa formiranih prema starosti pacijenata, polu, lokalizaciji | |
| infarkta i po tipu primijenjenog fibrinolitika ili heparina. | |
| | |
| COMMIT studija, sa 2x2 faktorijelnim dizajnom, obuhvatila je 45.852 pacijenta koji su se javili unutar 24 sata od pojave simptoma | |
| koji upućuju na infarkt miokarda, što je podržano poremećajima na EKG nalazu (tj. ST-elevacija, ST-depresija ili blok lijeve | |
| grane). Pacijenti su dobijali klopidogrel (75 mg dnevno, n= 22.961) ili placebo (n=22 .891) u kombinaciji sa ASK (162 mg dnevno), | |
| tokom 28 dana ili do otpusta iz bolnice. Primarni krajnji ishodi su bili smrt usljed bilo kog uzroka i pojava prvog ponovnog | |
| infarkta, moždanog udara ili smrti. Populacija je uključivala 27,8% žena, 58,4% pacijenata starosti ≥60 godina (26% ≥70 godina) i | |
| 54,5% pacijenata koji su primali i fibrinolitičku terapiju. | |
| | |
| Klopidogrel je značajno redukovao relativni rizik od smrti bilo kog uzroka, i to za 7% (p=0,029), kao i relativni rizik od | |
| kombinacije ponovnog infarkta, moždanog udara ili smrti, za 9% (p=0,002), što predstavlja apsolutno smanjenje od 0,5%, odnosno | |
| 0,9%. Ovaj korisno dejstvo se javilo kod pacijenata svih starosnih grupa, oba pola, sa ili bez istovremene primjene | |
| fibrinolitika, a primijećeno je već nakon 24 sata. | |
| | |
| Atrijalna fibrilacija | |
| | |
| ACTIVE-W i ACTIVE-A studije, odvojene studije u ACTIVE programu, uključivale su pacijente sa atrijalnom fibrilacijom (AF) koji | |
| imaju bar jedan faktor rizika za pojavu vaskularnih događaja. Na osnovu kriterijuma za uključivanje, ljekari su uključivali | |
| pacijente u ACTIVE-W studiju ukoliko su bili kandidati za terapiju antagonistima vitamina K (AVK), kao što je varfarin. U | |
| ACTIVE-A studiju uključivani su pacijenti koji nisu bili u stanju ili nijesu željeli da dobiju terapiju AVK. ACTIVE-W studija | |
| pokazala je da je liječenje zajedno sa antagonistima vitamina K efikasnije od klopidogrela i ASK. | |
| | |
| ACTIVE-A studija (N=7.554) je bila multicentrična, randomizirana, duplo slijepa, placebo kontrolisana studija koja je poredila | |
| klopidogrel 75 mg/dan+ASA (N=3.772) i placebo+ASA (N=3.782). Preporučena doza ASA je bila 75 do 100 mg/dan. Pacijenti su bili na | |
| terapiji do 5 godina. | |
| | |
| Pacijenti randomizovani u ACTIVE programu imali su dokazanu AF tj. ili postojeću AF ili najmanje dvije epizode intermitentne AF u | |
| posljednjih 6 mjeseci, i imali su najmanje jedan od navedenih faktora rizika: starost ≥ 75 godina ili starost 55 do 74 godine sa | |
| dijabetes melitusom koji se mora liječiti ili sa dokazanim prethodnim IM ili sa dokazanom koronarnom arterijskom bolešću; | |
| pacijenti na terapiji usljed sistemske hipertenzije; prethodni moždani udar, tranzitorni ishemični atak (TIA) ili sistemski | |
| embolus van CNS; lijeva ventrikularna disfunkcija sa lijevom ventrikularnom ejakulacijskom frakcijom <45%; ili dokazanu perifernu | |
| vaskularnu bolest. Prosječni CHADS2 skor bio je 2.0 (na skali 0-6). | |
| | |
| Glavni kriterijumi za isključivanje pacijenata bili su: dokumentovani peptički ulkus u toku zadnjih 6 mjeseci; prethodno | |
| intracerebralno krvarenje; značajna trombocitopenija (broj trombocita < 50 x109/L); potreba za klopidogrelom ili oralnim | |
| antikoagulansima ili netolerancija prema bilo kojoj od dvije komponente. | |
| | |
| Sedamdeset tri procenta (73%) pacijenata koji su uključeni u studiju ACTIVE-A nijesu smijeli da uzimaju terapiju AVK zbog | |
| procjene ljekara, imali su neodgovarajuće vrijednosti INR (International Normalized Ratio) pri praćenju, predispoziciju da padnu | |
| ili povrijede glavu, ili specifične rizike od krvarenja; za 26% pacijenata odluka ljekara zasnivala se na nespremnosti pacijenata | |
| da primijene antagoniste vitamina K. | |
| | |
| U populaciji pacijenata 41,8% su bile žene. Prosjek godina bio je 71 godina, 41,6% pacijenata je imalo ≥ 75 godina starosti. | |
| Ukupno 23% pacijenata je primalo antiaritmike, 52,1% beta blokatore, 54,6% ACE inhibitore i 25,4% statine. | |
| | |
| Broj pacijenata koji su dosegli primarni ishod (vrijeme do prve pojave moždanog udara, IM, sistemske embolije van CNS ili smrti | |
| vaskularnog uzroka) bio je 832 (22,1%) u grupi koja je liječena klopidogrelom+ASK i 924 (24,4%) u grupi placebo+ASK (redukcija | |
| relativnog rizika od 11,1%; 95% CI od 2,4% do 19,1%; p=0,013) primarno zbog velikog smanjenja incidence moždanih udara. | |
| | |
| Moždani udar se pojavio kod 296 (7,8%) pacijenata koji su liječeni klopidogrelom+ASA i kod 408 (10,8%) pacijenata koji su primali | |
| placebo+ASK (redukcija relativnog rizika 28,4%; 95% CI; od 16,8% do 38,3%; p=0.00001). | |
| | |
| Pedijatrijska populacija | |
| | |
| U studiji s postepenim povećanjem doze, u koju je bilo uključeno 86-oro novorođenčadi ili djece uzrasta do 24 mjeseca pod rizikom | |
| od tromboze (PICOLO studija), procjenjivano je dejstvo klopidogrela u konsekutivnim dozama od 0,01, 0,1 i 0,2 mg/kg tjelesne mase | |
| kod novorođenčadi i djece do dvije godine starosti, a u dozi od 0,15 mg/kg tjelesne mase samo kod novorođenčadi. Sa dozom od 0,2 | |
| mg/kg tjelesne mase, postignuta je prosječna inhibicija od 49,3%(5 μM ADP-om indukovane agregacije trombocita), što je uporedivo | |
| sa rezultatom koji je postignut kod odraslih pacijenata koji su klopidogrel primjenjivali u dozi od 75 mg dnevno. | |
| | |
| U randomizovanoj, duplo slijepoj studiji (CLARINET), 906 pedijatrijskih pacijenata (novorođenčad i odojčad) sa cijanoznom | |
| kongenitalnom bolešću srca, ublaženom sistemsko-pulmonarnim arterijskim šantom, podijeljeno je nasumično u dvije paralelne grupe, | |
| od kojih je jedna primala klopidogrel 0,2 mg/mL (n= 467), a druga placebo (n=439) uz istovremenu primjenu već postojeće terapije | |
| do druge faze hirurškog zahvata. Vrijeme između ublažavanja bolesti šantom i prve primjene ispitivanog lijeka iznosilo je u | |
| prosjeku 20 dana. Približno 88% pacijenata primalo je istovremeno ASK (u opsegu od 1 do 23 mg/kg/dan). Nije bilo značajne razlike | |
| među grupama u pogledu primarnih zajedničkih ishoda smrti, tromboze šanta ili srčane intervencije u periodu od 120 dana od | |
| tromboembolijskog događaja ((89 [19,1%] za grupu koja je primala klopidogrel i 90 [20,5%] za placebo grupu) (vidjeti odjeljak | |
| 4.2). Najčešće prijavljivano neželjeno dejstvo bilo je krvarenje i u grupi na placebu i na klopidogrelu; međutim, nije bilo | |
| značajne razlike u učestalosti krvarenja među grupama. U okviru dugoročnog praćenja bezbjednosti u studiji, 26 pacijenata | |
| starosti jedne godine, koji su još uvijek imali šant, primalo je klopidogrel sve do 18 mjeseci starosti. Nijesu zapaženi novi | |
| podaci u pogledu bezbjednosti tokom ovog dugoročnog praćenja. | |
| | |
| Studije CLARINET i PICOLO sprovedene su upotrebom konstituisanog rastvora klopidogrela. U ispitivanju relativne bioraspoloživosti | |
| lijeka kod odraslih, konstituisani rastvor klopidogrela pokazao je sličan obim i nešto veću brzinu resorpcije od glavnog | |
| cirkulišućeg (neaktivnog) metabolita u poređenju sa film tabletom. | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------+
| Resorpcija | |
| | |
| Poslije pojedinačne i ponovljene primjene oralne doze od 75 mg dnevno, klopidogrel se brzo resorbuje. Srednje vrijednosti | |
| maksimalnih koncentracija nepromijenjenog lijeka u plazmi (oko 2,2-2,5 nanograma/mL poslije pojedinačne oralne doze od 75 mg) | |
| javljaju se oko 45 minuta nakon primjene doze. Na osnovu izlučivanja metabolita klopidogrela urinom, procijenjeno je da se | |
| najmanje 50% unijete doze lijeka resorbuje. | |
| | |
| Distribucija | |
| | |
| Klopidogrel i njegov glavni (neaktivni) cirkulišući metabolit reverzibilno se vezuju in vitro za humane proteine plazme (98%, | |
| odnosno 94%). U in vitro uslovima ovo vezivanje nije saturabilno unutar širokog opsega koncentracija. | |
| | |
| Metabolizam | |
| | |
| Klopidogrel se ekstenzivno metaboliše u jetri. In vitro i in vivo, klopidogrel se metaboliše pomoću dva osnovna metabolička puta: | |
| jedan posredovan esterazom koji dovodi do hidrolize lijeka u neaktivni derivat karboksilne kiseline (85% cirkulišućih | |
| metabolita), a drugi put je posredovan sa više izoenzima P450. Klopidogrel se prvo metaboliše do intermedijera | |
| 2-okso-klopidogrela, koji finalno prelazi u aktivni metabolit tiolni derivat klopidogrela. Ovaj metabolički put in vitro je | |
| posredovan putem CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 and CYP2B6. Aktivni tiolni metabolit, koji je izolovan in vitro, brzo i ireverzibilno se | |
| vezuje za receptore na trombocitima i na taj način inhibira agregaciju trombocita. | |
| | |
| Vrijednost Cmax aktivnog metabolita je dva puta viša nakon jednokratne udarne doze od 300 mg klopidogrela, nego nakon | |
| četvorodnevne primjene doze održavanja od 75 mg.Vrijednost Cmax se postiže približno 30 do 60 minuta nakon doziranja. | |
| | |
| Eliminacija | |
| | |
| Poslije uzimanja oralne doze 14C obilježenog klopidogrela, približno 50% unijete doze se izluči urinom i približno 46% fecesom, u | |
| periodu od 120 sati poslije uzimanja lijeka. Poslije pojedinačne oralne doze od 75 mg, poluvrijeme eliminacije klopidogrela je | |
| oko 6 sati. Poluvrijeme eliminacije glavnog cirkulišućeg (neaktivnog) metabolita bilo je 8 sati nakon primjene pojedinačne doze i | |
| kod ponovljenog doziranja. | |
| | |
| Farmakogenetika | |
| | |
| CYP2C19 je uključen u formiranje aktivnog metabolita i intermedijernog metabolita 2-okso klopidogrela. Farmakokinetika i | |
| antitrombocitni učinak aktivnog metabolita klopidogrela, kako je izmjereno u ex vivo testovima agregacije trombocita, razlikuje | |
| se u zavisnosti od genotipa za enzim CYP2C19. | |
| | |
| CYP2C19*1 alel odgovara potpuno funkcionalnom metabolizmu, dok su CYP2C19*2 i CYP2C19*3 aleli nefunkcionalni. CYP2C19*2 i | |
| CYP2C19*3 aleli čine većinu alela sa smanjenom funkcijom kod slabih metabolizera kod bijelaca (85%) i Azijata (99%). Ostali aleli | |
| povezani sa smanjenim metabolizmom uključuju CYP2C19*4, *5, *6, *7 i *8, ali oni su manje zastupljeni. Pacijenti sa statusom | |
| slabih metabolizera imaju 2 nefunkcionalna alela. Učestalost pacijenata sa genotipom sporog metabolizma preko CYP2C19 izoenzima, | |
| prema objavljenim podacima, iznosi oko 2% kod bijelaca, 4% kod crnaca i 14% kod Kineza. | |
| | |
| Dostupni su testovi za određivanje CYP2C19 genotipa pacijenata. | |
| | |
| U ukrštenoj studiji na 40 zdravih osoba, po 10 iz svake grupe CYP2C19 metabolizera (ultrabrzi, brzi, umjereni i slabi), | |
| procijenjen je farmakokinetički i antiagregacioni odgovor upotrebom doze od 300 mg, nakon čega je slijedila doza od 75 mg/dan, i | |
| doze od 600 mg, nakon čega je slijedila doza od 150 mg/dan, u trajanju od ukupno 5 dana (stanje dinamičke ravnoteže). Nijesu | |
| zapažene značajne razlike u izloženosti aktivnom metabolitu i prosječnoj vrijednosti inhibicije agregacija trombocita (IPA) među | |
| ultrabrzim, brzim i umjerenim metabolizerima. Kod slabih metabolizera, izloženost aktivnom metabolitu bila je manja za 63-71% u | |
| poređenju sa brzim metabolizerima. Nakon doznog režima od 300 mg/75 mg, antitiagregacioni odgovor bio je smanjen kod slabih | |
| metabolizera sa srednjom vrijednošću IPA (5μM ADP) od 24% (nakon 24 sata) i 37% (dan 5) u poređenju sa vrijednostima IPA-e od 39% | |
| (24 sata) i 58% (peti dan) za brze metabolizere, a 37% (24 sata) i 60% (peti dan) za umjerene metabolizere. Kad su slabi | |
| metabolizeri primili dozu od 600 mg/150 mg, izloženost aktivnom metabolitu bila je veća nego kod režima doziranja od 300 mg/75mg. | |
| Dodatno, vrijednost IPA iznosila je 32% (24 sata) i 61% (dan 5), što je više nego kod slabih metabolizera koji su primili doze od | |
| 300 mg/75 mg i slično je ostalim grupama CYP2C19 metabolizera koji su primali doze od 300 mg/75 mg. | |
| | |
| U kliničkim studijama nije utvrđen odgovarajući režim doziranja za ovu populaciju pacijenata. | |
| | |
| U skladu sa gore navedenim rezultatima, u meta-analizi koja je uključivala 6 studija sa 335 pacijenata liječenim klopidogrelom u | |
| stanju dinamičke ravnoteže, pokazano je da je izloženost aktivnom metabolitu smanjena za 28% za umjerene metabolizere, a 72% za | |
| slabe metabolizere, dok je inhibicija agregacije trombocita (5μM ADP) smanjena s razlikama za vrijednost IPA-e od 5,9%, odnosno | |
| 21,4% u poređenju sa brzim metabolizerima. | |
| | |
| Uticaj CYP2C19 genotipa na kliničke ishode kod pacijenata liječenih klopidogrelom nije procjenjivan u prospektivnim, | |
| randomizovanim, kontrolisanim ispitivanjima. Međutim, postoji veći broj retrospektivnih analiza za procjenu ovog efekta kod | |
| pacijenata liječenih klopidogrelom za koje postoje rezultati genotipizacije: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 | |
| (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477), i ACTIVE-A (n=601), kao i određeni broj objavljenih kohortnih kliničkih studija. | |
| | |
| U studiji TRITON-TIMI 38 i 3 kohortne studije (Collet, Sibbing, Giusti), kombinovana grupa pacijenata sa statusom slabih ili | |
| umjerenih metabolizera, imala je veću učestalost kardiovaskularnih događaja (smrt, infarkt miokarda i moždani udar) ili tromboza | |
| stenta, u poređenju sa brzim metabolizerima. | |
| | |
| U studiji CHARISMA i jednoj kohortnoj studiji (Simon), povećan broj slučajeva bio je zapažen samo kod slabih metabolizera, u | |
| poređenju sa brzim metabolizerima. | |
| | |
| U studijama CURE, CLARITY, ACTIVE-A i jednoj od kohortnih studija (Trenk) nije uočena povećana učestalost slučajeva zasnovano na | |
| metabolizerskom statusu. | |
| | |
| Nijedna od ovih analiza nije bila odgovarajuće veličine da bi se zapazile razlike u ishodu kod slabih metabolizera. | |
| | |
| Posebne populacije | |
| | |
| Nije poznata farmakokinetika aktivnog metabolita klopidogrela kod ovih posebnih populacija. | |
| | |
| Insuficijencija bubrega | |
| | |
| Nakon ponovljenih doza od 75 mg klopidogrela dnevno kod ispitanika sa ozbiljnim oboljenjem bubrega (klirens kreatinina od 5 do 15 | |
| mL/min), inhibicija agregacije trombocita indukovana pomoću ADP bila je | |
| | |
| niža (25%) od one koja je registrovana kod zdravih ispitanika. Ipak, produžavanje vremena krvarenja bilo je slično onome kod | |
| zdravih ispitanika koji su primali 75 mg klopidogrela dnevno. Osim toga, kod svih pacijenata klinička podnošljivost lijeka bila | |
| je dobra. | |
| | |
| Insuficijencija jetre | |
| | |
| Poslije ponovljene primjene doze od 75 mg klopidogrela dnevno, tokom 10 dana, kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre, | |
| inhibicija ADP-om indukovane agregacije trombocita bila je slična onoj kod zdravih ispitanika. Prosječno produženje vremena | |
| krvarenja bilo je takođe slično kao kod zdravih ispitanika. | |
| | |
| Rasa | |
| | |
| Prevalenca alela CYP2C19 koji rezultuju intermedijernim ili slabim CYP2C19 metabolizmom varira između rasa/etničkih grupa | |
| (vidjeti dio Farmakogenetika). Dostupni su ograničeni literaturni podaci o azijskoj populaciji na osnovu kojih bi se mogao | |
| procijeniti klinički uticaj različitih CYP genotipova na klinički ishod događaja. | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------+
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------+
| U toku pretkliničkih ispitivanja na pacovima i majmunima (babuni), najčešće uočavane promjene bile su promjene funkcije jetre. | |
| One su se javljale pri primjeni doza koje su predstavljale najmanje 25 puta veću izloženost od one kod ljudi koji primaju | |
| kliničku dozu od 75 mg dnevno, a bile su posljedica efekta na metaboličke enzime jetre. Nijesu registrovani efekti lijeka na | |
| metaboličke enzime jetre kod ljudi koji su dobijali klopidogrel u terapijskoj dozi. | |
| | |
| Pri primjeni vrlo visokih doza klopidogrela uočena je slaba gastrička podnošljivost (gastritis, erozije želuca i/ili povraćanje) | |
| kod pacova i majmuna (babuna). | |
| | |
| Nakon primjene klopidogrela tokom 78 nedjelja kod miševa, odnosno 104 nedjelje kod pacova u dozama do 77 mg/kg dnevno (tj. | |
| najmanje 25 puta veća izloženost od izloženosti ljudi koji dobijaju kliničku dozu od 75 mg dnevno), nije bilo dokaza o | |
| kancerogenom dejstvu lijeka. | |
| | |
| Klopidogrel je ispitivan u velikom broju in vitro i in vivo studija genotoksičnosti i nije pokazao genotoksičnu aktivnost. | |
| | |
| Utvrđeno je da klopidogrel ne utiče na plodnost mužjaka i ženki pacova, kao i da ne ispoljava teratogeno dejstvo bilo na pacove, | |
| bilo na kuniće. Primijenjen kod ženki pacova tokom laktacije, klopidogrel je neznatno usporio razvoj mladunaca. Specifične | |
| farmakokinetičke studije, vršene sa radioaktivno obilježenim klopidogrelom, pokazale su da se osnovno jedinjenje ili njegovi | |
| metaboliti izlučuju mlijekom. Shodno tome, ne može se isključiti direktni uticaj (blaga toksičnost), kao ni indirektni uticaj | |
| (neprijatan ukus mlijeka) klopidogrela. | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------+
| Sadržaj tabletnog jezgra: | |
| | |
| manitol; | |
| | |
| celuloza, mikrokristalna; | |
| | |
| hidroksipropilceluloza; | |
| | |
| natrijum stearil fumarat. | |
| | |
| Sadržaj film obloge: | |
| | |
| hipromeloza; | |
| | |
| magnezijum stearat; | |
| | |
| titan dioksid; | |
| | |
| makrogol 6000; | |
| | |
| gvožđe (III) oksid, crveni E172. | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------+
| 6.2. Inkompatibilnosti | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------+
| Nije primjenljivo. | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------+
| 6.3. Rok upotrebe | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------+
| 3 godine. | |
| | |
| Lijek se ne smije koristiti poslije isteka roka upotrebe označenog na pakovanju. | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------+
| Čuvati van domašaja i vidokruga djece. | |
| | |
| Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti i vlage. | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------+
| 6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------+
| 2 PVC/PVdC/Al blistera sa po 14 film tableta u složivoj kartonskoj kutiji. | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------+
| Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima. | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------+
| 6.7. Režim izdavanja lijeka |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Obnovljiv (višekratni) recept. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------+
| GLK pharma | |
| | |
| Slobode b.b., Budva, Crna Gora | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------+
| Clopigal^(®), film tableta, 75 mg, blister, 28 film tableta: 2030/15/457 – 2006 | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------+
| Clopigal^(®), film tableta, 75 mg, blister, 28 film tableta: 03.11.2015. godine | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------+
| 10. DATUM POSLJEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA LIJEKA | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------+
| Novembar, 2015. godine | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------+