Clopidix uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
CLOPIDIX, film tableta, 75mg, blister, 28 (2 x14) film tableta
Proizvođač: Hemofarm AD Vršac
Adresa: Beogradski put bb, Vršac, Srbija
Podnosilac zahtjeva: Hemofarm AD Vršac Poslovna Jedinica Podgorica
Adresa: 8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
1. NAZIV LIJEKA
CLOPIDIX,75mg, film tableta
INN: klopidogrel
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
CLOPIDIX, 75mg, film tablete:
1 tableta sadrži:
klopidogrel 75mg
(u obliku 97,88mg klopidogrel-hidrogensulfata)
Za listu svih pomoćnih supstanci, videti odeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
CLOPIDIX , 75mg, film tablete.
Okrugle, bikonveksne, ružičaste film tablete
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Prevencija aterotrombotskih događaja
Klopidogrel je namijenjen kod:
- Odraslih pacijenata nakon infarkt miokarda (od nekoliko dana do
najviše 35 dana nakon nastanka infarkta), ishemijskog moždanog udara
(od 7 dana do najviše 6 mjeseci) ili potvrđene periferne arterijske
bolesti
- Odraslih pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom:
- Akutni koronarni sindrom bez elevacije ST-segmenta (nestabilna angina
ili infarkt miokarda bez Q-talasa), uključujući i pacijente kod kojih je
postavljen stent nakon perkutane koronarne intervencije, u kombinaciji
sa acetilsalicilnom kiselinom (ASA);
- Akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST-segmenta, u kombinaciji sa
ASA, kod medikamentozno liječenih pacijenata pogodnih za liječenje
trombolitičkom terapijom.
Prevencija aterotrombotskih i tromboembolijskih događaja kod atrijalnih
fibrilacija.
Kod odraslih pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom koji imaju najmanje
jedan faktor rizika za nastanak vaskularnih događaja, nizak rizik za
nastanak krvarenja i kod kojih nije pogodna terapija antagonistima
vitamina K (VKA), indikovana je primjena klopidogrela u kombinaciji sa
acetilsalicilnom kiselinom za prevenciju aterotrombotskih i
tromboembolijskih događaja, uključujući i moždani udar.
Za više informacija vidjeti odjeljak 5.1.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli i stariji pacijenti
Klopidogrel treba da se daje kao pojedinačna dnevna doza od 75mg.
Pacijenti sa akutnim koronarnim sindromom:
- Akutni koronarni sindrom bez elevacije ST-segmenta (nestabilna angina
ili infarkt miokarda bez Q-talasa): liječenje klopidogrelom treba
započeti pojedinačnom udarnom dozom od 300mg, a zatim nastaviti dozom
od 75mg jedanput dnevno (u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom
od 75mg do 325mg na dan). S obzirom da se veće doze acetilsalicilne
kiseline povezuju sa visokim rizikom od krvarenja, preporučuje se da
doza ASA ne bude veća od 100mg. Optimalno trajanje liječenja još nije
formalno utvrđena. Na osnovu podataka iz kliničkih studija preporučuje
se upotreba lijeka do 12 mjeseci, s tim što se maksimalna korist od
terapije uočava nakom 3 mjeseca (vidjeti odjeljak 5.1).
- Akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST-segmenta: klopidogrel treba
da se primjenjuje kao pojedinačna dnevna doza od 75mg, a započinje
udarnom dozom od 300mg, u kombinaciji sa ASA, sa ili bez trombolitika.
Kod pacijenata starijih od 75 godina liječenje klopidogrelom ne treba
započeti udarnom dozom. Kombinovano liječenje treba započeti što je
prije moguće nakon pojave simptoma i nastaviti u trajanju od najmanje
4 nedjelje. Korist kombinacije klopidogrela sa ASA nakon 4 nedjelje,
sa ovim režimom doziranja nije ispitivana (vidjeti odjeljak 5.1).
Kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom, klopidogrel treba davati u
pojedinačnoj dnevnoj dozi od 75mg. Liječenje acetilsalicilnom kiselinom
(75-100mg dnevno) treba započeti i nastaviti u kombinaciji sa
klopidogrelom (vidjeti odjeljak 5.1).
Ukoliko se propusti doza:
- Ukoliko je prošlo manje od 12 sati nakon uobičajenog termina uzimanja
lijeka: pacijenti treba odmah da uzmu dozu a zatim da nastave sa
sljedećom dozom lijeka u predviđeno vrijeme;
- Ukoliko je prošlo više od 12 sati: pacijenti treba da nastave sa
uzimanjem lijeka po preporučenom režimu i bez dupliranja doze lijeka.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost upotrebe klopidogrela kod djece i adolescenata
još uvjek nije utvrđena (vidjeti odjeljak 5.1).
Oštećenje funkcije bubrega
Terapijska iskustva u primjene lijeka kod pacijenata sa oštećenom
funkcijom bubrega su ograničena (vidjeti odjeljak 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
Terapijska iskustva u primjeni lijeka kod pacijenata sa umjerenim
oštećenjem funkcije jetre, koji mogu imati hemoragijsku dijatezu su
ograničena (vidjeti odjeljak 4.4).
Način primjene
Za oralnu upotrebu.
Može se primjenjivati uz obrok ili bez obroka.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na klopidogrel ili na bilo koju pomoćnu supstancu
lijeka (navedene u odjeljku 2 ili u odjeljku 6.1);
- Teško oštećenje funkcije jetre;
- Aktivno patološko krvarenje, kao što je peptički ulkus ili
intrakranijalno krvarenje;
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Krvarenje i hematološki poremećaji
Zbog rizika od krvarenja i hematoloških neželjenih dejstava, potrebno je
provjeriti krvnu slika i/ili uraditi odgovarajuće analize uvijek kada se
tokom liječenja pojave klinički simptomi koji upućuju na krvarenje
(vidjeti odjeljak 4.8). Kao i u slučaju drugih antitromboticitnih
ljekovi, klopidogrel treba da se upotrebljava pažljivo kod pacijenata
kod kojih postoji rizik od povećanog krvarenja nakon povrede, hiruškog
zahvata ili drugih patoloških stanja, kao i kod pacijenata koji uzimaju
ASA, heparin, inhibitore glikoproteinskih IIb/IIIa receptora ili
nesteroidne antiinflamatorne ljekove, uključujući i Cox-2 inhibitore ili
inhibitore selektivnog preuzimanja serotonina (SSRI). Kod pacijenata
treba pažljivo pratiti svaki znak krvarenja, uključujući i unutrašnje
(okultno) krvarenje, posebno u prvim nedjeljama liječenja i/ili nakon
invazivnih kardioloških intervencija ili hirurških zahvata. Zbog
povišenog krvarenja ne preporučuje se istovremena primjena klopidogrela
i oralnih antikoagulanasa (vidjeti odjeljak 4.5).
Ukoliko pacijentu predstoji elektivni hirurški zahvat, a nije neophodan
antitrombocitni efekat, liječenje klopidogrelom treba prekinuti 7 dana
prije intervencije. Pacijenti treba da informišu svog ljekara i
stomatologa da uzimaju klopidogrel, prije bilo kakve intervencije ili
prije početka liječenja novim lijekom. Klopidogrel produžava vrijeme
krvarenja i treba da se davati s oprezom pacijentima koji imaju lezije
sa mogućnošću krvarenja (posebno gastrointestinalne i intraokularne).
Pacijente koji uzimaju klopidogrel (kao monoterapiju ili u kombinaciji
sa ASA) treba upozoriti da zaustavljanje krvarenja može potrajati duže
nego što je uobičajeno i da svako neuobičajeno krvarenje treba prijaviti
ljekaru (s obzirom na mjesto i trajenje krvarenja).
Trombotička trombocitopenijska purpura (TTP)
Trombotička trombocitopenijska purpura (TTP) vrlo rijetko je zabilježena
kod pacijenata liječenih klopidogrelom, ponekad ubrzo nakon početka
uzimanja lijeka. Karakteriše se trombocitopenijom i mikroangiopatskom
hemolitičkom anemijom, koje prate neurološki poremećaji, poremećaj
funkcije bubrega ili groznica. TTP je potencijalno fatalno stanje, koje
zahtijeva hitno liječenje, uključujući i plazmaferezu.
Stečena hemofilija
Stečena hemofilija je prijavljena nakon upotrebe klopidogrela. U
slučajevima kada je potvrđeno izolovano produženje aktivnog parcijalnog
tromboplastinskog vremena (aPTV), sa ili bez krvarenjea, treba uzeti u
obzir mogućnost stečene hemofilije. Pacijente sa potvrđenom dijagnozom
stečene hemofilije moraju liječiti specijalisti, a primjenu klopidogrela
treba prekinuti.
Nedavni ishemijski moždani udar
S obzirom da nema podataka, klopidogrel se ne preporučuje tokom prvih 7
dana akutnog ishemijskog moždanog udara.
Citohrom P450 2C19 (CYP2C19)
Farmakogenetika: Kod pacijenata koji su slabi metabolizatori CYP2C19
enzima, u preporučenim dozama klopidogrela stvara se manja količina
aktivnog metabolita klopidogrela te ima manji efekat na funkciju
trombocita. Dostupni su testovi za određivanje CYP2C19 genotipa kod
pacijenata.
S obzirom da se klopidogrel djelimično metaboliše do svog aktivnog
metabolita pomoću CYP2C19 enzima, upotreba ljekova koji inhibiraju
aktivnost ovog enzima može izazvati smanjene koncentracije aktivnog
metabolita klopidogrela. Klinički značaj ove interakcije nije jasan. Kao
mjeru opreza, treba izbjegavati istovremenu primjenu ljekova koji su
jaki ili umjereni inhibitori CYP2C19 enzima (vidjeti odjeljak 4.5 za
spisak inhibitora CYP2C19, takođe vidjeti odjeljak 5.2).
Ukrštene reakcije među tienopiridinima
Kod pacijenata je potrebno procijeniti predhodnu preosjetljivost na
tienopiridine u istoriji bolesti (kao što su klopidogrel, tiklopidin,
prasugrel) budući da je zabilježena ukrštena reaktivnost među
tienopiridinima (vidjeti odjeljak 4.8). Tienopiridini mogu uzrokovati
blage do teške alergijske reakcije poput osipa, angioedema ili
hematoloških ukrštenih reakcija kao što su trombocitopenija i
neuptropenija. Pacijenti koji su predhodno razvili alergijsku reakciju
i/ili hematološku reakciju na jedan od tienopiridina mogu imati povišeni
rizik od razvoja iste ili druge reakcije na drugi tienopiridin.
Savjetuje se praćenje znakova preosjetljivosti kod pacijenata sa
poznatom alergijom na tienopiridine.
Bubrežna insuficijencija
Terapijsko iskustvo sa klopidogrelom kod pacijenata sa bubrežnom
insuficijencijom je ograničeno, pa se zbog toga kod ovih pacijenta
klopidogrel mora davati s oprezom (vidjeti odjeljak 4.2).
Hepatička insuficijencija
Iskustvo primjene lijeka kod pacijenata sa umjerenom hepatičkom
disfunkcijom kod kojih postoji sklonost ka krvarenju je ograničeno, pa
se zbog toga kod ovih pacijenata preporučuje pažljiva upotreba lijeka
(vidjeti odjeljak 4.2).
Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama
Lijek CLOPIDIX sadrži laktozu. Pacijenti s rijetkim nasljednim
poremećajima netolerancije galaktoze, deficitom Lapp- laktaze ili
malapsorpcijom glukoze-galaktoze, ne smiju da koriste ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Oralni antikoagulansi: ne preporučuje se istovremena primjena
klopidogrela i oralnih antikoagulansa zbog rizika od povećanog krvarenja
(vidjeti odjeljak 4.4). Iako primjena 75mg klopidogrela dnevno nije
uticala na farmakokinetiku S-varfarina ili na INR (International
Normalised Ratio - internacionalni standardizovani odnos) kod pacijenata
koji su na dugotrajnoj terapiji varfarinom, istovremena primjena
klopidogrela i varfarina povećava rizik od krvarenja zbog nezavisnih
efekata na hemostazu.
Inhibitori glikoproteina IIb/IIIa: klopidogrel treba s oprezom davati
pacijentima koji istovremeno primaju inhibitore glikoproteina IIb/IIIa
(vidjeti odjeljak 4.4).
Acetilsalicilna kiselina (ASA): ASA ne modifikuje inhibiciju
ADP-indukovanu agregaciju trombocita posredovanu klopidogrelom, sa druge
strane klopidogrel potencira efekat ASA na agregaciju trombocita
posredovanu kolagenom. U svakom slučaju, istovremena primjena 500mg ASA
dva puta na dan tokom jednog dana, nije značajno produžila vrijeme
krvarenja prouzrokovanog klopidogrelom. Moguća je farmakodinamska
interakcija između klopidogrela i ASA koja rezultira povećanim rizikom
od krvarenja. Zbog toga, potreban je oprez kada se oba lijeka
primjenjuju istovremeno (vidjeti odjeljak 4.4). Klopidogrel i ASA
primjenjuju se zajedno do godinu dana (vidjeti odjeljak 5.1).
Heparin: u jednoj kliničkoj studiji sprovedenoj na zdravim ispitanicima,
primjena klopidogrela nije iziskivala promjenu doze heparina, niti je
mijenjala efekat heparina na koagulaciju krvi. Istovremena primjena
heparina nije uticala na inhibiciju agregacije trombocita indukovanu
klopidogrelom. Moguća je farmakodinamska interakcija između klopidogrela
i heparina koja rezultira povećanim rizikom od krvarenja. Zbog toga je
potreban oprez pri istovremenoj primjeni oba lijeka (vidjeti odjeljak
4.4).
Trombolitici: bezbjednost istovremene primjene klopidogrela, fibrin
specifičnih ili fibrin nespecifičnih trombolitika i heparina, ispitivana
je kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda. Incidenca klinički
značajnog krvarenja bila je slična incidenci koja je zabilježena pri
istovremenoj upotrebi trombolitika, heparina i ASA (vidjeti odjeljak
4.8).
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL): u jednoj kliničkoj studiji
sprovedenoj na zdravim dobrovoljcima, istovremena primjena klopidogrela
i naproksena povećala je okultni gubitak krvi u gastrointestinalnom
traktu. Ipak, zbog nepostojanja studija u kojima se prati interakcija sa
drugim NSAIL, za sada nije jasno odnosi li se povećani rizik od
gastrointestinalnog krvarenja na sve NSAIL. Zbog toga, NSAIL uključujući
i COX-2 inhibitore i klopidogrel treba primjenjavati sa oprezom (vidjeti
odjeljak 4.4).
Selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI): budući da
ljekovi iz grupe SSRI utiču na aktivaciju trombocita i povećavaju rizik
od krvarenja, potreban je oprez prilikom istovremene primjene SSRI i
klopidogrela.
Istovremena primjena ostalih ljekova: S obzirom da se klopidogrel
metaboliše do svog aktivnog metabolita djelimično putem CYP2C19 enzima,
očekuje se da će primjena ljekova koji inhibiraju aktivnost ovog enzima
rezultirati smanjenim nivoima aktivnog metabolita klopidogrela. Klinički
značaj ove interakcije nije jasan. Kao mjera opreza, ne savjetuje se
istovremena primjena ljekova koji su umjereni ili jaki inhibitori
CYP2C19 enzima i klopidogrela (vidjeti odjeljke 4.5 i 5.2).
Ljekovi koji inhibiraju CYP2C19 enzim su omeprazol i esomeprazol,
fluvoksamin, fluoksetin, moklbemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin,
ciprofloksacin, cimetidin, karbamazepin, okskazepin i hloramfenikol.
Inhibitori protonske pumpe: Omeprazol od 80mg jednom dnevno, primijenjen
ili u isto vrijeme kad i klopidogrel ili u roku od 12 sati između
primjena ova dva lijeka, smanjuje izloženost aktivnom metabolitu za 45%
(udarna doza) i 40% (doza održavanja). Ovo smanjenje je bilo povezano sa
smanjenjem od 39% (udarna doza) i 21% (doza održavanja) inhibicije
agregacije trombocita. Očekuje se da sličnu interakciju sa klopidogrelom
pokaže i esomeprazol.
Prijavljeni podaci iz kliničkih studija o kliničkim implikacijama ove
farmakokinetičke (FK)/farmakodinamičke (FD) interakcije u smislu
značajnih kardiovaskularnih događaja su nekonzistentni. Kao mjera
opreza, ne preporučuje se istovremena primjena sa omeprazolom ili
esomeprazolom (vidjeti odjeljak 4.4).
Manje izraženo smanjenje izloženosti metabolitu bilo je primijećeno sa
pantoprazolom ili lansoprazolom.
Koncentracije aktivnog metabolita u plazmi bile su smanjene za 20%
(udarna doza) i za 14% (doza
održavanja) tokom istovremene terapije pantoprazolom od 80mg jednom
dnevno. Ovo je povezano sa smanjenjem prosječne inhibicije agregacije
trombocita za 15% i 11%, tim redosljedom. Ovi rezultati ukazuju na to da
se klopidogrel može primjenjivati sa pantoprazolom.
Ne postoje podaci da drugi ljekovi koji smanjuju lučenje želudačne
kiseline, kao N2 blokatori (osim cimetidin koji je inhibitor CYP2C19
enzima) ili antacidi, utiču na antitrombocitnu aktivnost klopidogrela.
Ostali ljekovi:
Određeni broj kliničkih studija je sproveden sa klopidogrelom i
istovremenom primjenom nekih drugih ljekova, sa ciljem da se ispita
potencijal za farmakodinamske i farmakokinetske interakcije. Nijesu
primijećene klinički značajne farmakodinamske interakcije pri
istovremenoj primjeni klopidogrela i atenolola, odnosno nifedipina, ili
klopidogrela i ta dva lijeka zajedno. Osim toga, na farmakodinamsku
aktivnost klopidogrela nije značajno uticala istovremena primjena sa
fenobarbitonom ili estrogenom.
Farmakokinetika digoksina ili teofilina nije se mijenjala pri
istovremenoj primjeni sa klopidogrelom. Antacidi nijesu uticali na
stepen resorpcije klopidogrela.
Podaci iz CAPRIE studije ukazuju da se fenitoin i tolbutamid koji se
metabolišu putem CYP2C9 enzima, mogu bezbjedno primjenjivati sa
klopidogrelom.
Osim gore opisanih interakciji sa određenim ljekovima, nijesu sprovedene
studije o interakcijama između klopidogrela i nekih drugih ljekova koji
se obično propisuju kod pacijenata sa aterotrombotskom bolešću. Međutim,
pacijenti koji su bili uključeni u kliničkim studijama klopidogrelom,
istovremeno su primali različite ljekove, uključujući diuretike, beta
blokatore, ACE inhibitore, kalcijumove antagoniste, ljekove za sniženje
nivoa holesterola, koronarne vazodilatatore, antidijabetike (uključujući
insulin), antiepileptike, i GPIIb/IIIa antagoniste, bez utvđenenih
znakova klinički značajnih štetnih interakcija.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
S obzirom na to da nema raspoloživih kliničkih podataka o primjeni
klopidogrela za vrijeme trudnoće, ne preporučuje se upotreba
klopidogrela tokom trudnoće.
Studije sprovedene na životinjama ne ukazuju na direktan ili indirektan
štetan uticaj na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porođaj ili
postnatalni razvoj (vidjeti odjeljak 5.3).
Dojenje
Nije poznato da li se klopidogrel izlučuje u majčino mlijeko. Studije na
životinjama pokazale su da se klopidogrel izlučuje u majčino mlijeko.
Kao mjera predostrožnosti, dojenje treba prekinuti tokom liječenja
lijekom CLOPIDIX.
Plodnost
Klopidogrel nije pokazao uticaj na plodnost u studijama na životinjama.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Klopidogrel ne utiče ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima ili na rukovanje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednost primjene klopidogrela je procijenjivana na više od 44.000
pacijenata, koji su učestvovali u kliničkim ispitivanjima, uključujući i
preko 12.000 pacijenata koji su liječeni godinu dana ili duže. Sveukupno
su, u CAPRIE studiji, podaci za klopidogrel u dozi od 75 mg/dan bili
slični podacima za ACA u dozi od 325 mg/dan, bez obzira na uzrast, pol i
rasu. U sljedećem tekstu opisana su klinički značajna neželjena dejstva
koja su primijećena u CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT i ACTIVE-A
studijama. Pored iskustava iz kliničkih studija, neželjena dejstva su i
spontano prijavljivana.
Krvarenje je najčešće prijavljeno neželjeno dejstvo u kliničkim
studijama i u post-marketinškom ispitivanju, a uglavnom je prijavljivano
tokom prvog mjeseca liječenja.
U CAPRIE studiji, kod pacijenata liječenih klopidogrelom ili ASA, ukupna
incidenca svih krvarenja iznosila je 9,3%. Incidenca teških slučajeva
bila je slična za klopidogrel i za ASA.
U CURE studiji, nije bilo povećanja broja većih krvarenja pri primjeni
klopidogrela + ASA u periodu od 7 dana nakon operacije koronarnog bajpas
grafta kod pacijenata koji su prekinuli liječenje najmanje 5 dana prije
hirurške intervencije. Kod pacijenata koji su ostali na terapiji u
poslednjih 5 dana prije operacije bajpas grafta, incidenca krvarenja je
bila 9,6% za klopidogrel + ASA, nasuprot 6,3% za placebo + ASA.
U CLARITY studiji, ukupna incidenca krvarenja bila je veća u grupi koja
je dobijala klopidogrel + ASA u odnosu na grupu koja je dobijala
placebo + ASA. Incidenca većih krvarenja je bila slična u obje grupe.
Ovi rezultati su bili dosljedni među podgrupama pacijenata definisanim
prema početnim karakteristikama i tipu fibrinolitičke ili heparinske
terapije.
U COMMIT studiji, ukupna incidenca necerebralnog velikog krvarenja ili
cerebralnog krvarenja bila je niska i slična u obje grupe.
U studiji ACTIVE-A, učestalost većih krvarenja je bila veća u grupi koja
je primala klopidogrel i acetilsalicilnu kiselinu, nego u grupi koja je
primala placebo i acetilsalicilnu kiselinu (6,7% u odnosu na 4,3%).
Velika krvarenja su bila uglavnom ekstrakranijalnog porijekla u obje
grupe (5,3% u grupi koja je primala klopidogrel i acetilsalicilnu
kiselinu; 3,5% u grupi koja je primala placebo i acetilsalicilnu
kiselinu), uglavnom iz gastrointestinalnog trakta (3,5% prema 1,8%).
Porast intrakranijalnih krvarenja je bio zabilježen u grupi koja je
primala klopidogrel i acetilsalicilnu kiselinu u odnosu na grupu koja je
primala placebo i acetilsalicilnu kiselinu (1,4% u odnosu na 0,8%). Nije
bilo statistički značajne razlike u učestalosti fatalnih krvarenja (1,1%
u grupi koja je primala klopidogrel i acetilsalicilnu kiselinu i 0,7%
grupi koja je primala placebo i acetilsalicilnu kiselinu) i
hemoragijskog moždanog udara (0,8% i 0,6%).
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
U sljedećoj tabeli prikazana su neželjena dejstva koja su zabilježena za
vrijeme kliničkih studija ili koja su spontano prijavljivana. Učestalost
neželjenih dejstava je definisana kao: česta (≥1/100, <1/10); povremena
(≥1/1,000, <1/100); rijetka (≥1/10,000, <1/1,000), veoma rijetka
(<1/10,000), nepoznata (učestalost se ne može procijeniti na osnovu
raspoloživih podataka). Unutar svake klase organskih sistema, neželjena
dejstva su poređana po opadajućoj ozbiljnosti:
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Klasifikacija | Česta | Povremena | Rijetka | Veoma rijetka, |
| organskih sistema | | | | nepoznata* |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji krvi i | | Trombocitopenija, | Neutropenija, | Trombotička |
| limfnog sistema | | leukopenija, | uključujući tešku | trombocitopenijska |
| | | eozinofilija | | purpura (TTP) |
| | | | neutropeniju | (vidjeti odjeljak |
| | | | | 4.4), aplastična |
| | | | | anemija, |
| | | | | pancitopenija, |
| | | | | agranulocitoza, |
| | | | | teška |
| | | | | trombocitopenija, |
| | | | | stečena |
| | | | | hemofilijaA, |
| | | | | granulocitopenija, |
| | | | | anemija |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji imunog | | | | Serumska bolest, |
| sistema | | | | anafilaktoidne |
| | | | | reakcije, ukrštena |
| | | | | reakcija |
| | | | | preosjetljivosti |
| | | | | na ljekove iz |
| | | | | grupe |
| | | | | tienopiridina (kao |
| | | | | što su tiklopidin, |
| | | | | prasugrel) |
| | | | | (vidjeti odjeljak |
| | | | | 4.4)* |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Psihijatrijski | | | | Halucinacije, |
| poremećaji | | | | konfuzija |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog | | Intrakranijalno | | Poremećaj ukusa |
| sistema | | krvarenje | | |
| | | (prijavljeni su | | |
| | | neki slučajevi sa | | |
| | | fatalnim | | |
| | | ishodom), | | |
| | | glavobolja, | | |
| | | parestezija, | | |
| | | vrtoglavica | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji oka | | Krvarenje oka | | |
| | | (konjunktivalno, | | |
| | | okularno, | | |
| | | retinalno) | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji uha i | | | Vertigo | |
| labirinta | | | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Vaskularni | Hematom | | | Ozbiljna |
| poremećaji | | | | krvarenja, |
| | | | | |
| | | | | krvarenje hirurške |
| | | | | rane, vaskulitis, |
| | | | | hipotenzija |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Respiratorni, | Epistaksa | | | Krvarenja na nivou |
| torakalni i | | | | respiratornog |
| medijastinalni | | | | trakta (hemoptiza, |
| poremećaji | | | | plućna krvarenja), |
| | | | | bronhospazam, |
| | | | | intersticijalni |
| | | | | pneumonitis, |
| | | | | eozinofilna |
| | | | | pneumonija |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni | Gastrointestinalno | Gastrični i | Retroperitonealno | Gastrointestinalno |
| poremećaji | krvarenje, | duodenalni ulkus, | krvarenje | i |
| | dijareja, bol u | gastritis, | | retroperitonealno |
| | abdomenu, | povraćanje, | | krvarenje sa |
| | dispepsija | mučnina, | | fatalanim ishodom, |
| | | konstipacija, | | pankreatitis, |
| | | flatulencija | | kolitis |
| | | | | (uključujući |
| | | | | ulcerozni ili |
| | | | | limfocitni |
| | | | | kolitis), |
| | | | | stomatitis |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Hepatobilijarni | | | | Akutna |
| poremećaji | | | | insuficijencija |
| | | | | jetre, hepatitis, |
| | | | | abnormalni nalazi |
| | | | | testova jetre |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji kože i | Modrice | Osip, pruritus, | | Bulozni dermatitis |
| potkožnog tkiva | | krvarenja kože | | (toksična |
| | | (purpura) | | epidermalna |
| | | | | nekroliza, |
| | | | | Stevens-Johnson-ov |
| | | | | sindrom, |
| | | | | multiformni |
| | | | | eritem), |
| | | | | angioedem, sindrom |
| | | | | preosjetljivosti |
| | | | | izazvane lijekom, |
| | | | | osip uzrokovan |
| | | | | lijekom sa |
| | | | | eozinofilijom i |
| | | | | sistemskim |
| | | | | simptomima |
| | | | | (DRESS), |
| | | | | eritematozni ili |
| | | | | eksfolijativni |
| | | | | osip, urtikarija, |
| | | | | ekcem, lišaj |
| | | | | planus |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji | | | | Mišićno-koštana |
| mišićno-koštanog | | | | krvarenja |
| sistema i vezivnog | | | | (hemartroza), |
| tkiva | | | | artritis, |
| | | | | artralgija, |
| | | | | mialgija. |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji bubrega | | Hematurija | | Glomerulonefritis, |
| i urinarnog | | | | povećanje |
| sistema | | | | kreatinina u krvi |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i | Krvarenja na | | | Groznica |
| reakcije na mjestu | mjestu primjene | | | |
| primjene | | | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Ispitivanja | | Produženo vrijeme | | |
| | | krvarenja, | | |
| | | smanjeni broj | | |
| | | neutrofila, | | |
| | | smanjeni broj | | |
| | | trombocita | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
*Podaci se odnose na klopidogrel sa učestalošću ''nepoznato''.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
faks: +382 (0) 20 310 581
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Predoziranje klopidogrelom može izazvati produženje vremena krvarenja i
posljedičnog krvarenja kao komplikacije. Ukoliko se javi krvarenje treba
razmotriti odgovarajuću terapiju.
Nije pronađen antidot za farmakološku aktivnost klopidogrela. Ukoliko je
potrebno hitno korigovanje produženog vremena krvarenja, transfuzija
trombocita može smanjiti (poništiti) dejstvo klopidogrela.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: inhibitori agregacije trombocita isključujući
heparin
ATC kod: B01AC04
Mehanizam dejstva
Klopidogrel je prolijek, čiji je jedan od metabolita inhibitor
agregacije trombocita. Klopidogrel se mora metabolisati putem CYP450
enzima do aktivnog metabolita koji inhibira agregaciju trombocita.
Aktivni metabolit klopidogrela selektivno inhibira vezivanje adenozin
difosfata (ADP) za njegov trombocitni P2Y12 receptor i na taj način,
preko ADP-posredovane aktivacije glikoprotein GPIIb/IIIa kompleksa,
inhibira agregaciju trombocita. Zbog ireverzibilnog vezivanja,
trombociti izloženi klopidogrelu su zahvaćeni ovim dejstvom do kraja
svog životnog vijeka (prosječno 7-10 dana), a povratak normalne funkcije
trombocita se događa brzinom koja odgovara brzini stvaranja novih
trombocita. Agregacija trombocita indukovana drugim agonistima
različitim od ADP je takođe inhibirana blokadom pojačavanja aktivacije
trombocita oslobođenim ADP-om.
S obzirom da se aktivni metabolit klopidogrela stvara putem CYP450
enzima, od kojih su neki polimorfni ili podložni inhibiciji od strane
drugih ljekova, svi pacijenti neće imati odgovarajuću inhibiciju
trombocita.
Farmakodinamski efekti
Ponovljene doze klopidogrela od 75mg/dan uzrokuju značajnu inhibiciju
ADP-om posredovane agregacije trombocita od prvoga dana; ovo djelovanje
postepeno se pojačava i dostiže stanje ravnoteže (''steady state'')
između trećeg i sedmog dana od početka uzimanja lijeka. U stanju
ravnoteže, prosječni nivo inhibicije zabilježen sa dozom od 75mg/dan je
između 40 i 60%. Agregacija trombocita i vrijeme krvarenja se postepeno
vraćaju na početne vrijednosti, generalno nakon 5 dana od prekida
liječenja.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Bezbjednost i efikasnost klopidogrela je ocijenjivana u 5 dvostruko
slijepih studija u kojima je bilo uključeno više od 88000 pacijenata:
studija CAPRIE, u kojoj se upoređivao klopidogrel i ASA, i studije CURE,
CLARITY, COMMIT i ACTIVE-A, u kojima se upoređivalo djelovanje
klopidogrela i placeba, s tim da su oba lijeka davana u kombinaciji sa
ASA i nekom drugom standardnom terapijom.
Nedavni infarkt miokarda (MI), nedavni moždani udar ili ustanovljeno
periferno arterijsko oboljenje
U CAPRIE studiji bilo je uključeno 19185 pacijenata sa aterotrombozom
koja se manifestovala nedavnim infarktom miokarda (<35 dana), nedavnim
ishemijskim moždanim udarom (između 7 dana i 6 mjeseci) ili utvrđenim
perifernim arterijskim oboljenjem (PAD). Pacijenti su randomizovani na
one koje su primali klopidogrel 75mg/dan ili ASA 325 mg/dan i praćeni su
tokom 1-3 godine. U podgrupi sa infarktom miokarda većina pacijenata je
dobijala ASA prvih nekoliko dana nakon akutnog infarkta miokarda.
Klopidogrel je značajno smanjio incidencu novih ishemiskih događaja
(kombinovani ishod infarkta miokarda, ishemijskog udara i vaskularne
smrti) u poređenju sa ASA. Analizom podataka (''intention to threat
analysis'') zabilježeno je 939 slučajeva u grupi koja je dobijala
klopidogrel, a 1020 u grupi koja je primala ASA (relativno smanjenje
rizika za 8,7% [95% CI: 0,2- 16,4]; p=0,045) što znači, na svakih 1000
pacijenata liječenih u periodu od dvije godine, kod 10 [CI: 0-20]
dodatnih pacijenata spriječena je pojava novog ishemijskog događaja.
Analiza ukupnoga mortaliteta, kao sekundarnog krajnjeg ishoda nije
pokazala bilo kakvu značajnu razliku između klopidogrela (5,8%) i ASA
(6,0%).
U analizi podgrupa razvrstanih prema stanju (infarkt miokarda,
ishemijski udar ili PAD) najveću su korist od liječenja imali pacijenti
sa PAD (postignuta statistička značajnost pri r=0,003), posebno oni koji
su u anamnezi imali ranije infarkt miokarda (sniženje relativnog rizika
za 23,7%; CI: 8,9-36,2), a manja korist (nema značajne razlike u odnosu
na ASA) uočena je kod pacijenata sa moždanim udarom (sniženje relativnog
rizika za 7,3%, CI: -5,7-8,7 i r=0,258). Kod pacijenata koji su u
studiji bili uključeni samo zbog nedavnog infarkta miokarda, klopidogrel
je brojčano bio slabiji, ali nije bio statistički različit od ASA
(sniženje relativnoga rizika za -4,0%; CI: -22,5 do 11,7 i r=0,639).
Osim toga, analiza podgrupa po starosti ukazuje na to da su korisna
dejstva klopidogrela kod pacijenata starijih od 75 godina bila manja od
onih koja su primijećena kod pacijenata mlađih od 75 godina.
Zbog toga što CAPRIE studija nije bila osmišljena tako da procjenjuje
efikasnost pojedinačnih grupa, nije potpuno jasno da li su razlike
relativnog smanjenja rizika unutar podgrupa stvarne ili su slučajan
rezultat.
Akutni koronarni sindrom
U CURE studiji je bilo uključeno 12562 pacijenata sa akutnim koronarnim
sindromom bez elevacije ST-segmenta (nestabilna angina ili infarkt
miokarda bez Q-talasa), koji su u posljednja 24 sata imali novu epizodu
bola u grudima ili simptome koje ukazuju na ishemiju. Pacijenti su
morali da imaju ili promjene na EKG kompatibilne sa novom ishemijom ili
povećane vrijednosti srčanih enzima ili, troponin I ili T najmanje dva
puta veći od gornje granice normalnih vrijednosti. Pacijenti su
randomizovani u grupe koje su primale klopidogrel (udarna doza od 300mg
poslije koje slijedi 75mg/dan, N=6259) ili placebo (N=6303), oboje u
kombinaciji sa ASA (75-325mg jednom dnevno) i nekom drugom standardnom
terapijom. Pacijenti su lijek primali do godinu dana. U CURE studiji,
823 pacijenta (6,6%) dobila su istovremeno terapiju antagonistima
receptora GPIIb/IIIa. Heparin je primalo više od 90% pacijenata, a na
relativni rizik krvarenja u grupi koja je primala klopidogrel i onoj
koja je primala placebo nije značajno uticalo istovremeno liječenje
heparinom.
Broj pacijenata koji su doživjeli primarni ishod (kardiovaskularnu smrt,
infarkt miokarda ili moždani udar) je bio 582 (9,3%) u grupi koja je
primala klopidogrel i 719 (11,4%) u grupi koja je primala placebo, uz
20% smanjenje relativnoga rizika (95% Cl od 10% do 28%, p=00009) u grupi
koja je liječena klopidogrelom (17% smanjenje relativnoga rizika kod
pacijenata koji su liječeni konzervativno, 29% kod pacijenata koji su
bili podvrgnuti perkutanoj transluminalnoj koronarnoj angioplastici
(RTSA) sa ili bez ugradnje stenta i 10% kod pacijenata podvrgnutih
koronarnom arterijskom bajpas graftu (CABG). Novi kardiovaskularni
događaji (primarni ishod) spriječeni su sa smanjenjem relativnog rizika
od 22% (CI: 8,6; 33,4), 32% (CI: 12,8; 46,4), 4% (CI: od -26,9 do 26,7),
6% (CI: od -33,5 do 34,3) i 14% (CI: od -31,6 do 44,2) tokom studijskih
intervala od 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 i 9-12 mjeseci. Prema tome, nakon 3
mjeseca terapije, zabilježena korist liječenja kombinacijom
klopidogrel + ACA nije dalje povećavana, dok je rizik od hemoragije
ostao (vidjeti odjeljak 4.4).
Upotreba klopidogrela u CURE studiji bila je povezana sa smanjenjem
potrebe za trombolitičkom terapijom (smanjenje relativnog rizika za
43,3%, Cl: 24,3%, 57,5%) i inhibitorima GPIIb/IIIa (smanjenje relativnog
rizika za 18,2%, Cl: 6,5%, 28,3%).
Broj pacijenata koji su doživjeli ko-primarni ishod (kardiovaskularna
smrt, infarkt miokarda, moždani udar ili refraktarna ishemija) bio je
1035 (16,5%) u grupi koja je primala klopidogrel i 1187 (18,8%) u grupi
koja je primala placebo, što predstavlja smanjenje relativnog rizika za
14% (95% CI: 6% do 21%, p=0,005) u grupi koja je primala klopidogrel. Na
taj efekat najviše je uticalo statistički značajno smanjenje incidence
infarkta miokarda [287 (4,6%) u grupi koja je primala klopidogrel i 363
(5,8%) u grupi koja je primala placebo]. Nije primijećeno dejstvo na
stopu ponovne hospitalizacije zbog nestabilne angine.
Rezultati koji su dobijeni u populacijama sa različitim karakteristikama
(npr. nestabilna angina, infarkt miokarda bez Q-talasa, nizak do visok
nivo rizika, dijabetes, potreba za revaskularizacijom, uzrast, pol itd.)
su bili u skladu sa rezultatima primarne analize. Posebno u post-hoc
analizama na 2172 pacijenta (17% od ukupnog broja pacijenata uključenih
u CURE studiji) koji su bili podvrgnuti ugradnji stenta (Stent-CURE),
podaci su pokazali da je klopidogrel u odnosu na placebo pokazao
značajno smanjenje relativnog rizika od 26,2% u korist klopidogrela za
ko-primarni ishod (kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda, moždani
udar) kao i značajno smanjenje relativnog rizika od 23,9% za drugi
ko-primarni ishod (kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda, moždani udar
ili refraktarna ishemija). Osim toga, bezbjedonosni profil klopidogrela
u ovoj podgrupi pacijenata nije izazvao bilo kakvu zabrinutost. Prema
tome, rezultati iz ovih podgrupa su u skladu sa ukupnim rezultatima
ispitivanja.
Zabilježena korist liječenja klopidogrelom je bila nezavisna od druge
akutne ili dugotrajne kardiovaskularne terapije (kao što su:
heparin/heparini male molekularne težine, GPIIb/IIIa antagonisti,
ljekovi za snižavanje lipida, beta-blokatori i ACE inhibitori).
Efikasnost klopidogrela nije zavisila od doze ASA (75-325mg, jednom
dnevno).
Kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda sa elevacijom ST-segmenta,
bezbjednost i efikasnost klopidogrela procjenjivana je u dvije
randomizovane, placebo-kontrolisane, dvostruko slijepe studije, CLARITY
i COMMIT.
U CLARITY studiji bio je uključen 3491 pacijent, koji su unutar
posljednjih 12 sati imali infarkt miokarda sa elevacijom ST-segmenta i
koji su planirani za trombolitičku terapiju. Pacijenti su primali
klopidogrel (udarna doza od 300mg, a zatim 75mg na dan, n=1752) ili
placebo (n=1739), oba u kombinaciji sa ASA (od 150 do 325mg kao udarnu
dozu, a zatim od 75mg do 162mg na dan), fibrinolitičku terapiju, i po
potrebi heparin. Pacijenti su praćeni 30 dana. Primarni ishod je bio
pojava kombinacije okluzije arterije usljed infarkta na angiogramu
urađenom prije otpusta, smrtni slučaj ili ponovljeni infarkt miokarda
prije koronarne angiografije. Kod pacijenata kod kojih nije bila urađena
angiografija, primarni ishod je bio smrtni slučaj ili ponovljeni infarkt
miokarda do osmog dana liječenja ili do otpusta iz bolnice. Populacija
pacijenata je uključivala 19,7% žena i 29,2% pacijenata starijih od 65
godina. Ukupno 99,7% pacijenata je primalo fibrinolitike (fibrin
specifični: 68,7%, fibrin nespecifični: 31,1%), 89,5% heparin, 78,7%
beta-blokatore, 54,7% ACE inhibitore i 63% statine.
Petnaest procenata (15%) pacijenata u grupi sa klopidogrelom i 21,7% u
grupi sa placebom dostiglo je primarni ishod, što predstavlja apsolutno
smanjenje od 6,7% i 36% više mogućnosti za smanjenje u korist
klopidogrela (95% Cl: 24% do 47%, r<0,001) što je uglavnom povezano sa
smanjenjem okluzije arterija
povezane sa infarktom. Ovaj pozitivni efekat je bio dosljedno prisutan u
svim ranije definisanim podgrupama, uključujući uzrast i pol pacijenta,
lokaciju infarkta i tip fibrinolitika ili heparina.
U COMMIT studiji, sa 2x2 faktorijalnim dizajnom, bila su uključena 45852
pacijenta koji su unutar posljednja 24 sata imali simptome koji ukazuju
na infarkt miokarda, sa pratećim abnormalnostima EKG (na primjer:
elevacija ST-segmenta, depresija ST-segmenta ili blok lijeve grane
snopa). Pacijenti su dobijali klopidogrel (75mg na dan, n=22961) ili
placebo (n=22891), u kombinaciji sa ASA (162mg na dan), u periodu od 28
dana ili do otpusta iz bolnice. Ko-primarni ishod je bila smrt iz bilo
kojeg uzroka i prva pojava ponovljenog infarkta, moždanog udara ili
smrt. Populacija pacijenata je uključivala 27,8% žena, 58,4% pacijenata
starijih od 60 godina (26% stariji od 70 godina) i 54,5% pacijenata koji
su primali fibrinolitike.
Klopidogrel je značajno smanjio relativni rizik od smrti zbog bilo kojeg
uzroka za 7% (r=0,029) i relativni rizik od kombinacije ponovnog
infarkta, moždanog udara ili smrti za 9% (r=0,002), što predstavlja
apsolutno smanjenje od 0,5% i 0,9%. Ovaj pozitivni efekat je bio
dosljedan u svim podgrupama pacijenata u odnosu na uzrast, pol, primjenu
fibrinolitika i zabilježen je unutar 24 sata.
Atrijalna fibrilacija
Studije ACTIVE-W i ACTIVE-A, odvojene studije u ACTIVE programu,
uključuju pacijente sa atrijalnom fibrilacijom (AF) koji imaju najmanje
jedan faktor rizika za pojavu vaskularnih događaja. Na osnovu
kriterijuma za uključivanje, ljekari su uključivali pacijente u ACTIVE-W
studiju ako su oni bili kandidati za liječenje antagonistima vitamina K
(kao što je varfarin). ACTIVE-A studija je obuhvatila pacijente koji
nijesu mogli da dobiju terapiju antagonistima vitamina K jer nijesu bili
u stanju ili nijesu željeli da prime terapiju.
Studija ACTIVE-W je pokazala da je antikoagulantna terapija sa
antagonistima vitamina K bila efikasnija nego terapija klopidogrelom i
acetilsalicilnom kiselinom.
Studija ACTIVE-A (N=7,554) je bila multicentrična, randomizovana,
dvostruko slijepa, placebo kontrolisana studija koja je poredila grupu
koja je primala klopidogrel 75mg/dan i ASA (N=3,772) sa grupom, koja je
primala placebo i ASA (N=3,782). Preporučena doza acetilsalicilne
kiseline je bila od 75 do 100 mg/dan. Pacijenti su liječeni do 5 godina.
Pacijenti randomizovani u programu ACTIVE imali su dokazanu atrijalnu
fibrilaciju tj. ili stalnu AF ili najmanje 2 epizode intermitentne AF u
poslednjih 6 mjeseci i imali su najmanje jedan od sljedećih faktora
rizika: uzrast ≥75 godina ili između 55 i 74 godine sa dijabetes
melitusom koji se mora liječiti ili sa dokumentovanim predhodnim IM ili
sa dokazanom koronarnom arterijskom bolešću; terapiju sistemske
hipertenzije; prethodni moždani udar, prolazni ishemični napad ili
sistemski embolus koji se ne odnosi na CNS; disfunkcija lijeve komore sa
ejekciskom frakcijom kroz lijevu komoru <45%; ili dokumentovana
periferna vaskularna bolest. Srednja vrijednost CHADS2 iznosila je 2,0
(opseg 0-6).
Glavni kriterijum za isključivanje pacijenata bio je dokumentovani
peptički ulkus unutar posljednjih 6 mjeseci; prethodno intracerebralno
krvarenje, značajna trombocitopenija (broj trombocita< 50x10⁹/l),
potreba za klopidogrelom ili oralnim antikoagulansima (OAK) ili
netolerancija prema bilo kojoj od ove dvije komponente.
Sedamdeset tri procenata (73%) pacijenata koji su učestvovali u ACTIVE-A
studiji nijesu bili u stanju da primaju terapiju antagonistima vitamina
K prema procjeni ljekara, zbog nemogućnosti praćenja INR
(internacionalni normalizovani odnos), sklonost padanju ili traumatskim
povredama glave ili zbog specifičnog rizika od krvarenja; za 26%
pacijenata, odluka ljekara je bila zasnovana na nespremnost pacijenata
za uzimnje terapije antagonistima vitamina K.
Populacija pacijenata je uključvala 41,8% žena. Prosječna starost bila
je 71 godina, a 41,6% pacijenata je imalo ≥75 godina. Ukupno 23%
pacijenata je primalo antiaritmike, 52,1% beta-blokatore, 54,6% ACE
inhibitore i 26,4% statine.
Broj pacijenata koji su dostigli primarni ishod (vrijeme do prve pojave
moždanog udara, infarkta miokarda, sistemske embolije koje se ne odnose
na CNS ili smrti od vaskularnog uzroka) bio je 832 (22,1%) u grupi
liječenoj klopidogrelom i acetilsalicilnom kiselinom i 924 (24,4%) u
grupi na placebu i acetilsalicilnoj kiselini (relativno smanjenje rizika
od 11,1%; 95% CI, od 2,4 % do 19,1%, p = 0,013), prije svega zbog
velikog smanjenja učestalosti moždanih udara. Moždani udar doživjelo je
296 (7,8%) pacijenata koji su primali klopidogrel i acetilsalicilnu
kiselinu i 408 (10,8%) pacijenata koji su primali placebo i
acetilsalicilnu kiselinu (relativno smanjenje rizika od 28,4%; 95% CI,
od 16,8% do 38,3%; p=0.00001).
Pedijatrijska populacija
U studiji sa postepenim povećavanjem doze kod 86 novorođenčadi ili
odojčadi do 24 mjeseci starosti kod kojih postoji rizik od pojave
tromboze (PICOLO), procijenjeno je dejstvo klopidogrela u konsekutivnim
dozama od 0,01, 0,1 i 0,2mg/kg kod novorođenčadi i odojčadi i u dozi od
0,15mg/kg samo kod novorođenčadi. Sa dozom od 0,2mg/kg postignuto je
srednje smanjenje od 49,3% (5µM ADP -indukovana agregacija trombocita),
koje se može porediti sa onim kod odraslih koji uzimaju klopidogrel u
dozi od 75mg/dan.
U randomizovanoj, dvostruko slijepoj studiji sa paralelnim grupama
(CLARINET), 906 pedijatrijskih pacijenata (novorođenčadi i odojčadi) sa
cijanotičnom kongenitalnom bolešću srca ublaženom sistemsko-plućnim
arterijskim šantom, bilo je randomizovano da primaju klopidogrel u dozi
od 0,2mg/kg (n=467) ili placebo (n=439) zajedno sa istovremenom osnovnom
terapijom sve do druge faze operacije. Srednje vrijeme između ugradnje
šanta i prve primjene lijeka u studiji bilo je 20 dana. Prosječno 88%
pacijenata istovremeno je primalo acetilsalicilnu kiselinu (u opsegu od
1 do 23mg/kg/dan). Nije bilo značajne razlike između grupa sa primarnim
ishodom smrti, tromboze šanta ili intervencije na srcu koja je
zahtjevana kod djece mlađe od 120 dana i događaja koji se smatra da je
trombotičke prirode (89 [19.1%] za grupu na klopidogrelu i 90 [20.5%] za
placebo grupu) (vidjeti odjeljak 4.2). Krvarenje je bilo najčešće
prijavljeno neželjeno dejstvo u obje grupe; međutim, nije bilo značajne
razlike u stopi krvarenja između grupa. Prilikom dugoročnog praćenja
bezbjednosti ove studije, 26 pacijenata koji su još uvijek imali šant
nakon godinu dana starosti, primali su klopidogrel do 18 mjeseci
starosti. Nema novih bezbjedonosnih podataka tokom dugotrajnog praćenja.
Studije CLARINET i PICOLO bile su sprovedene korišćenjem pripremljenog
rastvora klopidogrela. U relativnoj studiji bioraspoloživosti lijeka kod
odraslih, pripremljen rastvor klopidogrela je pokazao slično trajanje i
nešto veću stopu resorpcije glavnog cirkulirajućeg (neaktivnog)
metabolita u poređenju sa registrovanim tabletama.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon pojedinačne i ponovljene oralne doze od 75mg na dan, klopidogrel
se brzo resorbuje. Prosječna maksimalna koncentracija nepromijenjenog
klopidogrela u plazmi (približno 2,2-2,5ng/ml nakon pojedinačne oralne
doze od 75mg) javlja se približno 45 minuta nakon primjene doze.
Repsorpcija iznosi najmanje 50% na osnovu urinarne ekskrecije metabolita
klopidogrela.
Distribucija
Klopidogrel i glavni cirkulrajući (inaktivan) metabolit vezuju se
reverzibilno in vitro za humane plazma proteine (98% i 94% ). Vezivanje
je nesaturaciono in vitro u širokom opsegu koncentracija.
Metabolizam
Klopidogrel se ekstenzivno metaboliše u jetri. In vitro i in vivo,
klopidogrel se metaboliše preko dva glavna metabolička puta: jedan je
posredovan esterazama i dovodi do hidrolize u inaktivni derivat
karboksilne kiseline (85% cirkulirajućih metabolita) i drugi posredovan
sa više citohrom P450 enzima. Klopidogrel se prvo metaboliše u
intermedijarni metabolit 2-okso-klopidogrel. Dalji metabolizam
intermedijarnog metabolita 2-okso klopidogrela dovodi do formiranje
aktivnog metabolita, tiolnog derivata klopidogrela. In vitro, ovaj
metabolički put je posredovan CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 i CYP2B6 enzimima.
Aktivni tiolni metabolit koji je brzo izolovan in vitro, vezuje se brzo
i ireverzibilno za receptore trombocita, i na taj način inhibira
agregaciju trombocita.
Vrijednost Cmax aktivnog metabolita je dva puta veća nakon pojedinačne
udarne doze od 300mg klopidogrela nego nakon uzimanja doze održavanja od
75mg tokom četiri dana. Vrijednost Cmax se postiže za prosječno 30 do 60
minuta nakon primjene.
Eliminacija
Nakon oralne doze 14C-obilježenog klopidogrela kod ljudi, približno 50%
se izlučuje u urini a približno 46% u fecesu tokom perioda od 120 sati
nakon primjene lijeka. Nakon pojedinačne doze od 75mg, poluvrijeme
eliminacije klopidogrela iznosi oko 6 sati. Poluvrijeme eliminacije
glavnog cirkulirajućeg (neaktivnog) metabolita je bilo 8 sati nakon
pojedinačne i ponovljene primjene.
Farmakogenetika
CYP2C19 je uključen u formiranje aktivnog metabolita i intermedijernog
metabolita 2-okso-klopidogrela. Farmakokinetika i antitrombocitno
dejstvo aktivnog metabolita klopidogrela, kako je izmjereno u ex vivo
ispitivanjima trombocitne agregacije, razlikuju sezavisno od genotipa
CYP2C19.
CYP2C19*1 alel odgovara potpuno funkcionalnom metabolizmu dok su
CYP2C19*2 i CYP2C19*3 aleli nefunkcionalni. Procjenjuje se da aleli
CYP2C19*2 i CYP2C19*3 čine veći deo redukovanog funkcionalnog
metabolizma kod bijele rase (85%) i kod Azijata (99%) slabijih
metabolizatora. Ostali aleli povezani sa odsutnim ili redukovanim
metabolizmom uključuju CYP2C19*4, *5, *6, *7, i *8. Pacijenti sa
statusom slabih metabolizatora imaju dva nefunkcionalna alela kako je
gore definisano. Učestalost genotipova slabih CYP2C19 metabolizatora
prema objavljenim podacima iznosi približno 2% za ljude bijele rase, 4%
za crne rase i 14% za Kineze. Dostupni su testovi za određivanje CYP2C19
genotipa kod pacijenata.
U ukrštenoj studiji na 40 zdravih ispitanika, po 10 iz svake grupe
CYP2C19 metabolizatora (ultrabrzi, brzi, umjereni i slabi), procijenjen
je farmakokinetički i antitrombocitni odgovor koristeći 300mg udarne
doze a zatim 75mg/dan i 600mg udarne doze a zatim 15 mg/dan, u trajanju
od ukupno 5 dana (stanje dinamičke ravnoteže). Nema velike razlike u
izloženosti aktivnom metabolitu i prosječnoj vrijednosti inhibicije
agregacije trombocita (IPA) između ultrabrzih, brzih i umjerenih
metabolizatora. Kod slabih metabolizatora, izloženost aktivnom
metabolitu bila je smanjena za 63-71% u poređenju sa brzim
metabolizatorima. Nakon doznog režima od 300mg/75mg, antitrombocitni
odgovor bio je smanjen kod slabih metabolizatora sa srednjom vrijednošću
IPA (5 μM ADP) od 24% (nakon 24 sata) a 37% (5. dan) u poređenju sa
vrijednostima IPA od 39% (24 sata) i 58% (5. dan) kod brzih
metabolizatora, a 37% (24 sati) i 60% ( 5. dan) kod umjerenih
metabolizatora.
Kada je slabim metabolizatorima primijenjena doza od 600mg/150mg,
izloženost aktivnom metabolitu je bila veća nego sa doznim režimom od
300mg/75mg. Dodatno, vrijednost IPA je iznosila 32% (24 sata) i 61% (5.
dan), što je bilo veće nego kada su bili na doznom režimu od 300mg/75mg,
slično sa drugim CYP2C19 grupama metabolizatora koji su bili na doznom
režimu od 300mg/75mg. U kliničkim studijama nije utvrđen odgovarajući
dozni režim za ovu populaciju pacijenata.
U skladu sa gore navedenim rezultatima, u meta-analizama uključujući 6
studija od 335 pacijenta liječenih klopidogrelom u stanju dinamičke
ravnoteže, pokazano je da je izloženost aktivnom metabolitu smanjena za
28% za umjerene metabolizatore, i 72% za slabe metabolizatore dok je
inhibicija agregacije trombocita (5μM ADP) smanjena sa razlikama za
vrijednosti IPA-e od 5,9 % i 21,4%, respektivno, u odnosu na brze
metabolizatore.
Uticaj CYP2C19 genotipa na kliničke ishode kod pacijenata na terapiji
klopidogrelom nije procijenjen u prospektivnim, randomizovanim,
kontrolisanim studijama. Postoji veći broj retrospektivnih analiza,
međutim, procjena ovog efekta kod pacijenata liječenih klopidogrelom za
koje postoje rezultati genotipizacije: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428),
CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477), i ACTIVE-A (n=601)
studije, kao i određeni broj objavljenih kohortnih kliničkih studija.
U studiji TRITON-TIMI 38 i 3 kohortne studije (Collet, Sibbing, Giusti),
kombinovana grupa pacijenata sa statusom slabih ili umjerenih
metabolizatora, imala je veću učestalost kardiovaskularnih slučajeva
(smrt, infarkt miokarda i moždani udar) ili tromboze stenta u poređenju
sa brzim metabolizatorima.
U studiji CHARISMA i jednoj kohortnoj studiji (Simon), primijećen je
porast događaja jedino kod slabih metabolizatora kada je poređen sa
brzim metabolizatorom.
U studijama CURE, CLARITY, ACTIVE-A i jednoj kohortnoj studiji (Trenk),
nije bila uočena povećana učestalost slučajeva zaosnovana na statusu
metabolizatora.
Nijedna od ovih analiza nije bila odgovarajuće veličine za otkrivanje
razlika u ishodu kod slabih metabolizatora.
Posebne populacije
Farmakokinetika aktivnog metabolita klopidogrela nije poznata u ovim
posebnim populacijama.
Oštećenje bubrega
Nakon ponovljene doze od 75mg klopidogrela na dan kod ispitanika sa
teškim bubrežnim oštećenjem (klirens kreatinina od 5 do 15ml/min),
inhibicija ADP-indukovane agregacije trombocita bila je niža (25%) nego
kod zdravih ispitanika, međutim produženje vremena krvarenja bilo je
slično onome koje je zabilježeno
kod zdravih ispitanika koja su dobijali 75mg klopidogrela dnevno. Uz to,
klinička podnošljivost lijeka je bila dobra kod svih pacijenata.
Oštećenje jetre
Nakon ponovljenih doza od 75mg klopidogrela na dan tokom 10 dana kod
pacijenata sa teškim oštećenjem jetre, inhibicija ADP-indukuvane
agregacije trombocita je slična onoj koja je zabilježena kod zdravih
ispitanika. Srednje produženje vremena krvarenja je takođe bilo slično u
obje grupe.
Rasa
Prevalenca CYP2C19 alela koji dovode do intermedijarnog ili slabog
CYP2C19 metabolizma se razlikuje u zavisnosti od rase/etničke
pripadnosti (vidjeti odjeljak Farmakogenetika). Dostupni su limitirani
literaturni podaci da bi se procijenile kliničke implikacije
genotipizacije ovog CYP enzima na kliničke ishode kod azijske
populacije.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Za vrijeme pretkliničkih studija na pacovima i babunima, najčešće
primijećena neželjena dejstva su bile promjene na jetri. Ovo je bilo
zabilježeno pri dozama koje su najmanje 25 puta veće od kliničkih doza
kod ljudi (75mg/dan) i bile su posljedica uticaja na enzime jetre
odgovorne za metabolizam. Nije zabilježen uticaj na metaboličke enzime
jetre kod ljudi koji su dobijali terapijske doze klopidogrela.
Pri primjeni vrlo visokih doza klopidogrela, kod pacova i babuna je
takođe zabilježena i veoma loša gastrička podnošljivost klopidogrela
(gastritis, erozije želuca i/ili povraćanje).
Nije bilo dokaza o karcinogenom dejstvu kada je klopidogrel primjenjivan
tokom perioda od 78 nedjelja kod miševa i 104 nedjelje kod pacova pri
dozama koje su veće od 77mg/kg na dan (što predstavlja najmanje 25 puta
veću dozu od kliničkih doza od 75mg/dan kod ljudi).
Klopidogrel je ispitivan u brojnim in vitro i in vivo studijama
gentotoksičnosti i nije pokazao gentotoksičnu aktivnost.
Klopidogrel nije imao uticaj na plodnost kod mužjaka i ženki pacova i ne
pokazuje teratogenost kod pacova ili kunića. Kod ženki pacova u vrijeme
dojenja, klopidogrel uzrokuje lagano zaostajanje u razvoju potomstva.
Specifične farmakokinetske studije sprovedene sa radioaktivno
obilježenim klopidogrelom, pokazuju da se osnovno jedinjenje i njegovi
metaboliti izlučuju u mlijeko. Shodno tome, može se zaključiti da se ne
može isključiti direktni efekat (blaga toksičnost), ili indirektni
efekata (niska palatibilnost).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
CLOPIDIX, 75 mg, film tablete:
Jezgro:
• Laktoza, bezvodna;
• Manitol;
• Hidroksipropilceluloza;
• Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
• Krospovidon;
• Ricinusovo ulje, hidrogenizovano;
• Natrijum laurilsulfat;
Film:
• Opadry II pink : gvožđe oksid, crveni E 172; gvožđe oksid, žuti E 172;
gvožđe oksid, crni E
172;
• Hipromeloza;
• Titan dioksid (E 171);
• Laktoza monohidrat;
• Triacetin.
6.2. Inkompatibilnost
Nije primenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere i upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30^(o)C, u originalnom pakovanju, u cilju
zaštite od vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Klopidogrel, 75 mg, film tablete:
Blister (oPA/Al/PVC/Al folija). U kutiji se nalaze dva blistera, svaki
sa po 14 film tableta, ukupno 28
film tableta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i
druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu
sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hemofarm AD Vršac Poslovna jedinica Podgorica
8 Marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE
CLOPIDIX, film tableta, 75mg, blister, 28 (2 x14) film tableta:
2030/14/418 - 6946
9. DATUM PRVE DOZVOLE/DATUM OBNOVE DOZVOLE
CLOPIDIX, film tableta, 75mg, blister, 28 (2 x14) film tableta:
28.10.2014. godine
10. DATUM POSLjEDNjE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Oktobar, 2014. godine
CLOPIDIX, film tableta, 75mg, blister, 28 (2 x14) film tableta
Proizvođač: Hemofarm AD Vršac
Adresa: Beogradski put bb, Vršac, Srbija
Podnosilac zahtjeva: Hemofarm AD Vršac Poslovna Jedinica Podgorica
Adresa: 8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
1. NAZIV LIJEKA
CLOPIDIX,75mg, film tableta
INN: klopidogrel
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
CLOPIDIX, 75mg, film tablete:
1 tableta sadrži:
klopidogrel 75mg
(u obliku 97,88mg klopidogrel-hidrogensulfata)
Za listu svih pomoćnih supstanci, videti odeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
CLOPIDIX , 75mg, film tablete.
Okrugle, bikonveksne, ružičaste film tablete
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Prevencija aterotrombotskih događaja
Klopidogrel je namijenjen kod:
- Odraslih pacijenata nakon infarkt miokarda (od nekoliko dana do
najviše 35 dana nakon nastanka infarkta), ishemijskog moždanog udara
(od 7 dana do najviše 6 mjeseci) ili potvrđene periferne arterijske
bolesti
- Odraslih pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom:
- Akutni koronarni sindrom bez elevacije ST-segmenta (nestabilna angina
ili infarkt miokarda bez Q-talasa), uključujući i pacijente kod kojih je
postavljen stent nakon perkutane koronarne intervencije, u kombinaciji
sa acetilsalicilnom kiselinom (ASA);
- Akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST-segmenta, u kombinaciji sa
ASA, kod medikamentozno liječenih pacijenata pogodnih za liječenje
trombolitičkom terapijom.
Prevencija aterotrombotskih i tromboembolijskih događaja kod atrijalnih
fibrilacija.
Kod odraslih pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom koji imaju najmanje
jedan faktor rizika za nastanak vaskularnih događaja, nizak rizik za
nastanak krvarenja i kod kojih nije pogodna terapija antagonistima
vitamina K (VKA), indikovana je primjena klopidogrela u kombinaciji sa
acetilsalicilnom kiselinom za prevenciju aterotrombotskih i
tromboembolijskih događaja, uključujući i moždani udar.
Za više informacija vidjeti odjeljak 5.1.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli i stariji pacijenti
Klopidogrel treba da se daje kao pojedinačna dnevna doza od 75mg.
Pacijenti sa akutnim koronarnim sindromom:
- Akutni koronarni sindrom bez elevacije ST-segmenta (nestabilna angina
ili infarkt miokarda bez Q-talasa): liječenje klopidogrelom treba
započeti pojedinačnom udarnom dozom od 300mg, a zatim nastaviti dozom
od 75mg jedanput dnevno (u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom
od 75mg do 325mg na dan). S obzirom da se veće doze acetilsalicilne
kiseline povezuju sa visokim rizikom od krvarenja, preporučuje se da
doza ASA ne bude veća od 100mg. Optimalno trajanje liječenja još nije
formalno utvrđena. Na osnovu podataka iz kliničkih studija preporučuje
se upotreba lijeka do 12 mjeseci, s tim što se maksimalna korist od
terapije uočava nakom 3 mjeseca (vidjeti odjeljak 5.1).
- Akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST-segmenta: klopidogrel treba
da se primjenjuje kao pojedinačna dnevna doza od 75mg, a započinje
udarnom dozom od 300mg, u kombinaciji sa ASA, sa ili bez trombolitika.
Kod pacijenata starijih od 75 godina liječenje klopidogrelom ne treba
započeti udarnom dozom. Kombinovano liječenje treba započeti što je
prije moguće nakon pojave simptoma i nastaviti u trajanju od najmanje
4 nedjelje. Korist kombinacije klopidogrela sa ASA nakon 4 nedjelje,
sa ovim režimom doziranja nije ispitivana (vidjeti odjeljak 5.1).
Kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom, klopidogrel treba davati u
pojedinačnoj dnevnoj dozi od 75mg. Liječenje acetilsalicilnom kiselinom
(75-100mg dnevno) treba započeti i nastaviti u kombinaciji sa
klopidogrelom (vidjeti odjeljak 5.1).
Ukoliko se propusti doza:
- Ukoliko je prošlo manje od 12 sati nakon uobičajenog termina uzimanja
lijeka: pacijenti treba odmah da uzmu dozu a zatim da nastave sa
sljedećom dozom lijeka u predviđeno vrijeme;
- Ukoliko je prošlo više od 12 sati: pacijenti treba da nastave sa
uzimanjem lijeka po preporučenom režimu i bez dupliranja doze lijeka.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost upotrebe klopidogrela kod djece i adolescenata
još uvjek nije utvrđena (vidjeti odjeljak 5.1).
Oštećenje funkcije bubrega
Terapijska iskustva u primjene lijeka kod pacijenata sa oštećenom
funkcijom bubrega su ograničena (vidjeti odjeljak 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
Terapijska iskustva u primjeni lijeka kod pacijenata sa umjerenim
oštećenjem funkcije jetre, koji mogu imati hemoragijsku dijatezu su
ograničena (vidjeti odjeljak 4.4).
Način primjene
Za oralnu upotrebu.
Može se primjenjivati uz obrok ili bez obroka.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na klopidogrel ili na bilo koju pomoćnu supstancu
lijeka (navedene u odjeljku 2 ili u odjeljku 6.1);
- Teško oštećenje funkcije jetre;
- Aktivno patološko krvarenje, kao što je peptički ulkus ili
intrakranijalno krvarenje;
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Krvarenje i hematološki poremećaji
Zbog rizika od krvarenja i hematoloških neželjenih dejstava, potrebno je
provjeriti krvnu slika i/ili uraditi odgovarajuće analize uvijek kada se
tokom liječenja pojave klinički simptomi koji upućuju na krvarenje
(vidjeti odjeljak 4.8). Kao i u slučaju drugih antitromboticitnih
ljekovi, klopidogrel treba da se upotrebljava pažljivo kod pacijenata
kod kojih postoji rizik od povećanog krvarenja nakon povrede, hiruškog
zahvata ili drugih patoloških stanja, kao i kod pacijenata koji uzimaju
ASA, heparin, inhibitore glikoproteinskih IIb/IIIa receptora ili
nesteroidne antiinflamatorne ljekove, uključujući i Cox-2 inhibitore ili
inhibitore selektivnog preuzimanja serotonina (SSRI). Kod pacijenata
treba pažljivo pratiti svaki znak krvarenja, uključujući i unutrašnje
(okultno) krvarenje, posebno u prvim nedjeljama liječenja i/ili nakon
invazivnih kardioloških intervencija ili hirurških zahvata. Zbog
povišenog krvarenja ne preporučuje se istovremena primjena klopidogrela
i oralnih antikoagulanasa (vidjeti odjeljak 4.5).
Ukoliko pacijentu predstoji elektivni hirurški zahvat, a nije neophodan
antitrombocitni efekat, liječenje klopidogrelom treba prekinuti 7 dana
prije intervencije. Pacijenti treba da informišu svog ljekara i
stomatologa da uzimaju klopidogrel, prije bilo kakve intervencije ili
prije početka liječenja novim lijekom. Klopidogrel produžava vrijeme
krvarenja i treba da se davati s oprezom pacijentima koji imaju lezije
sa mogućnošću krvarenja (posebno gastrointestinalne i intraokularne).
Pacijente koji uzimaju klopidogrel (kao monoterapiju ili u kombinaciji
sa ASA) treba upozoriti da zaustavljanje krvarenja može potrajati duže
nego što je uobičajeno i da svako neuobičajeno krvarenje treba prijaviti
ljekaru (s obzirom na mjesto i trajenje krvarenja).
Trombotička trombocitopenijska purpura (TTP)
Trombotička trombocitopenijska purpura (TTP) vrlo rijetko je zabilježena
kod pacijenata liječenih klopidogrelom, ponekad ubrzo nakon početka
uzimanja lijeka. Karakteriše se trombocitopenijom i mikroangiopatskom
hemolitičkom anemijom, koje prate neurološki poremećaji, poremećaj
funkcije bubrega ili groznica. TTP je potencijalno fatalno stanje, koje
zahtijeva hitno liječenje, uključujući i plazmaferezu.
Stečena hemofilija
Stečena hemofilija je prijavljena nakon upotrebe klopidogrela. U
slučajevima kada je potvrđeno izolovano produženje aktivnog parcijalnog
tromboplastinskog vremena (aPTV), sa ili bez krvarenjea, treba uzeti u
obzir mogućnost stečene hemofilije. Pacijente sa potvrđenom dijagnozom
stečene hemofilije moraju liječiti specijalisti, a primjenu klopidogrela
treba prekinuti.
Nedavni ishemijski moždani udar
S obzirom da nema podataka, klopidogrel se ne preporučuje tokom prvih 7
dana akutnog ishemijskog moždanog udara.
Citohrom P450 2C19 (CYP2C19)
Farmakogenetika: Kod pacijenata koji su slabi metabolizatori CYP2C19
enzima, u preporučenim dozama klopidogrela stvara se manja količina
aktivnog metabolita klopidogrela te ima manji efekat na funkciju
trombocita. Dostupni su testovi za određivanje CYP2C19 genotipa kod
pacijenata.
S obzirom da se klopidogrel djelimično metaboliše do svog aktivnog
metabolita pomoću CYP2C19 enzima, upotreba ljekova koji inhibiraju
aktivnost ovog enzima može izazvati smanjene koncentracije aktivnog
metabolita klopidogrela. Klinički značaj ove interakcije nije jasan. Kao
mjeru opreza, treba izbjegavati istovremenu primjenu ljekova koji su
jaki ili umjereni inhibitori CYP2C19 enzima (vidjeti odjeljak 4.5 za
spisak inhibitora CYP2C19, takođe vidjeti odjeljak 5.2).
Ukrštene reakcije među tienopiridinima
Kod pacijenata je potrebno procijeniti predhodnu preosjetljivost na
tienopiridine u istoriji bolesti (kao što su klopidogrel, tiklopidin,
prasugrel) budući da je zabilježena ukrštena reaktivnost među
tienopiridinima (vidjeti odjeljak 4.8). Tienopiridini mogu uzrokovati
blage do teške alergijske reakcije poput osipa, angioedema ili
hematoloških ukrštenih reakcija kao što su trombocitopenija i
neuptropenija. Pacijenti koji su predhodno razvili alergijsku reakciju
i/ili hematološku reakciju na jedan od tienopiridina mogu imati povišeni
rizik od razvoja iste ili druge reakcije na drugi tienopiridin.
Savjetuje se praćenje znakova preosjetljivosti kod pacijenata sa
poznatom alergijom na tienopiridine.
Bubrežna insuficijencija
Terapijsko iskustvo sa klopidogrelom kod pacijenata sa bubrežnom
insuficijencijom je ograničeno, pa se zbog toga kod ovih pacijenta
klopidogrel mora davati s oprezom (vidjeti odjeljak 4.2).
Hepatička insuficijencija
Iskustvo primjene lijeka kod pacijenata sa umjerenom hepatičkom
disfunkcijom kod kojih postoji sklonost ka krvarenju je ograničeno, pa
se zbog toga kod ovih pacijenata preporučuje pažljiva upotreba lijeka
(vidjeti odjeljak 4.2).
Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama
Lijek CLOPIDIX sadrži laktozu. Pacijenti s rijetkim nasljednim
poremećajima netolerancije galaktoze, deficitom Lapp- laktaze ili
malapsorpcijom glukoze-galaktoze, ne smiju da koriste ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Oralni antikoagulansi: ne preporučuje se istovremena primjena
klopidogrela i oralnih antikoagulansa zbog rizika od povećanog krvarenja
(vidjeti odjeljak 4.4). Iako primjena 75mg klopidogrela dnevno nije
uticala na farmakokinetiku S-varfarina ili na INR (International
Normalised Ratio - internacionalni standardizovani odnos) kod pacijenata
koji su na dugotrajnoj terapiji varfarinom, istovremena primjena
klopidogrela i varfarina povećava rizik od krvarenja zbog nezavisnih
efekata na hemostazu.
Inhibitori glikoproteina IIb/IIIa: klopidogrel treba s oprezom davati
pacijentima koji istovremeno primaju inhibitore glikoproteina IIb/IIIa
(vidjeti odjeljak 4.4).
Acetilsalicilna kiselina (ASA): ASA ne modifikuje inhibiciju
ADP-indukovanu agregaciju trombocita posredovanu klopidogrelom, sa druge
strane klopidogrel potencira efekat ASA na agregaciju trombocita
posredovanu kolagenom. U svakom slučaju, istovremena primjena 500mg ASA
dva puta na dan tokom jednog dana, nije značajno produžila vrijeme
krvarenja prouzrokovanog klopidogrelom. Moguća je farmakodinamska
interakcija između klopidogrela i ASA koja rezultira povećanim rizikom
od krvarenja. Zbog toga, potreban je oprez kada se oba lijeka
primjenjuju istovremeno (vidjeti odjeljak 4.4). Klopidogrel i ASA
primjenjuju se zajedno do godinu dana (vidjeti odjeljak 5.1).
Heparin: u jednoj kliničkoj studiji sprovedenoj na zdravim ispitanicima,
primjena klopidogrela nije iziskivala promjenu doze heparina, niti je
mijenjala efekat heparina na koagulaciju krvi. Istovremena primjena
heparina nije uticala na inhibiciju agregacije trombocita indukovanu
klopidogrelom. Moguća je farmakodinamska interakcija između klopidogrela
i heparina koja rezultira povećanim rizikom od krvarenja. Zbog toga je
potreban oprez pri istovremenoj primjeni oba lijeka (vidjeti odjeljak
4.4).
Trombolitici: bezbjednost istovremene primjene klopidogrela, fibrin
specifičnih ili fibrin nespecifičnih trombolitika i heparina, ispitivana
je kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda. Incidenca klinički
značajnog krvarenja bila je slična incidenci koja je zabilježena pri
istovremenoj upotrebi trombolitika, heparina i ASA (vidjeti odjeljak
4.8).
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL): u jednoj kliničkoj studiji
sprovedenoj na zdravim dobrovoljcima, istovremena primjena klopidogrela
i naproksena povećala je okultni gubitak krvi u gastrointestinalnom
traktu. Ipak, zbog nepostojanja studija u kojima se prati interakcija sa
drugim NSAIL, za sada nije jasno odnosi li se povećani rizik od
gastrointestinalnog krvarenja na sve NSAIL. Zbog toga, NSAIL uključujući
i COX-2 inhibitore i klopidogrel treba primjenjavati sa oprezom (vidjeti
odjeljak 4.4).
Selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI): budući da
ljekovi iz grupe SSRI utiču na aktivaciju trombocita i povećavaju rizik
od krvarenja, potreban je oprez prilikom istovremene primjene SSRI i
klopidogrela.
Istovremena primjena ostalih ljekova: S obzirom da se klopidogrel
metaboliše do svog aktivnog metabolita djelimično putem CYP2C19 enzima,
očekuje se da će primjena ljekova koji inhibiraju aktivnost ovog enzima
rezultirati smanjenim nivoima aktivnog metabolita klopidogrela. Klinički
značaj ove interakcije nije jasan. Kao mjera opreza, ne savjetuje se
istovremena primjena ljekova koji su umjereni ili jaki inhibitori
CYP2C19 enzima i klopidogrela (vidjeti odjeljke 4.5 i 5.2).
Ljekovi koji inhibiraju CYP2C19 enzim su omeprazol i esomeprazol,
fluvoksamin, fluoksetin, moklbemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin,
ciprofloksacin, cimetidin, karbamazepin, okskazepin i hloramfenikol.
Inhibitori protonske pumpe: Omeprazol od 80mg jednom dnevno, primijenjen
ili u isto vrijeme kad i klopidogrel ili u roku od 12 sati između
primjena ova dva lijeka, smanjuje izloženost aktivnom metabolitu za 45%
(udarna doza) i 40% (doza održavanja). Ovo smanjenje je bilo povezano sa
smanjenjem od 39% (udarna doza) i 21% (doza održavanja) inhibicije
agregacije trombocita. Očekuje se da sličnu interakciju sa klopidogrelom
pokaže i esomeprazol.
Prijavljeni podaci iz kliničkih studija o kliničkim implikacijama ove
farmakokinetičke (FK)/farmakodinamičke (FD) interakcije u smislu
značajnih kardiovaskularnih događaja su nekonzistentni. Kao mjera
opreza, ne preporučuje se istovremena primjena sa omeprazolom ili
esomeprazolom (vidjeti odjeljak 4.4).
Manje izraženo smanjenje izloženosti metabolitu bilo je primijećeno sa
pantoprazolom ili lansoprazolom.
Koncentracije aktivnog metabolita u plazmi bile su smanjene za 20%
(udarna doza) i za 14% (doza
održavanja) tokom istovremene terapije pantoprazolom od 80mg jednom
dnevno. Ovo je povezano sa smanjenjem prosječne inhibicije agregacije
trombocita za 15% i 11%, tim redosljedom. Ovi rezultati ukazuju na to da
se klopidogrel može primjenjivati sa pantoprazolom.
Ne postoje podaci da drugi ljekovi koji smanjuju lučenje želudačne
kiseline, kao N2 blokatori (osim cimetidin koji je inhibitor CYP2C19
enzima) ili antacidi, utiču na antitrombocitnu aktivnost klopidogrela.
Ostali ljekovi:
Određeni broj kliničkih studija je sproveden sa klopidogrelom i
istovremenom primjenom nekih drugih ljekova, sa ciljem da se ispita
potencijal za farmakodinamske i farmakokinetske interakcije. Nijesu
primijećene klinički značajne farmakodinamske interakcije pri
istovremenoj primjeni klopidogrela i atenolola, odnosno nifedipina, ili
klopidogrela i ta dva lijeka zajedno. Osim toga, na farmakodinamsku
aktivnost klopidogrela nije značajno uticala istovremena primjena sa
fenobarbitonom ili estrogenom.
Farmakokinetika digoksina ili teofilina nije se mijenjala pri
istovremenoj primjeni sa klopidogrelom. Antacidi nijesu uticali na
stepen resorpcije klopidogrela.
Podaci iz CAPRIE studije ukazuju da se fenitoin i tolbutamid koji se
metabolišu putem CYP2C9 enzima, mogu bezbjedno primjenjivati sa
klopidogrelom.
Osim gore opisanih interakciji sa određenim ljekovima, nijesu sprovedene
studije o interakcijama između klopidogrela i nekih drugih ljekova koji
se obično propisuju kod pacijenata sa aterotrombotskom bolešću. Međutim,
pacijenti koji su bili uključeni u kliničkim studijama klopidogrelom,
istovremeno su primali različite ljekove, uključujući diuretike, beta
blokatore, ACE inhibitore, kalcijumove antagoniste, ljekove za sniženje
nivoa holesterola, koronarne vazodilatatore, antidijabetike (uključujući
insulin), antiepileptike, i GPIIb/IIIa antagoniste, bez utvđenenih
znakova klinički značajnih štetnih interakcija.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
S obzirom na to da nema raspoloživih kliničkih podataka o primjeni
klopidogrela za vrijeme trudnoće, ne preporučuje se upotreba
klopidogrela tokom trudnoće.
Studije sprovedene na životinjama ne ukazuju na direktan ili indirektan
štetan uticaj na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porođaj ili
postnatalni razvoj (vidjeti odjeljak 5.3).
Dojenje
Nije poznato da li se klopidogrel izlučuje u majčino mlijeko. Studije na
životinjama pokazale su da se klopidogrel izlučuje u majčino mlijeko.
Kao mjera predostrožnosti, dojenje treba prekinuti tokom liječenja
lijekom CLOPIDIX.
Plodnost
Klopidogrel nije pokazao uticaj na plodnost u studijama na životinjama.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Klopidogrel ne utiče ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima ili na rukovanje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednost primjene klopidogrela je procijenjivana na više od 44.000
pacijenata, koji su učestvovali u kliničkim ispitivanjima, uključujući i
preko 12.000 pacijenata koji su liječeni godinu dana ili duže. Sveukupno
su, u CAPRIE studiji, podaci za klopidogrel u dozi od 75 mg/dan bili
slični podacima za ACA u dozi od 325 mg/dan, bez obzira na uzrast, pol i
rasu. U sljedećem tekstu opisana su klinički značajna neželjena dejstva
koja su primijećena u CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT i ACTIVE-A
studijama. Pored iskustava iz kliničkih studija, neželjena dejstva su i
spontano prijavljivana.
Krvarenje je najčešće prijavljeno neželjeno dejstvo u kliničkim
studijama i u post-marketinškom ispitivanju, a uglavnom je prijavljivano
tokom prvog mjeseca liječenja.
U CAPRIE studiji, kod pacijenata liječenih klopidogrelom ili ASA, ukupna
incidenca svih krvarenja iznosila je 9,3%. Incidenca teških slučajeva
bila je slična za klopidogrel i za ASA.
U CURE studiji, nije bilo povećanja broja većih krvarenja pri primjeni
klopidogrela + ASA u periodu od 7 dana nakon operacije koronarnog bajpas
grafta kod pacijenata koji su prekinuli liječenje najmanje 5 dana prije
hirurške intervencije. Kod pacijenata koji su ostali na terapiji u
poslednjih 5 dana prije operacije bajpas grafta, incidenca krvarenja je
bila 9,6% za klopidogrel + ASA, nasuprot 6,3% za placebo + ASA.
U CLARITY studiji, ukupna incidenca krvarenja bila je veća u grupi koja
je dobijala klopidogrel + ASA u odnosu na grupu koja je dobijala
placebo + ASA. Incidenca većih krvarenja je bila slična u obje grupe.
Ovi rezultati su bili dosljedni među podgrupama pacijenata definisanim
prema početnim karakteristikama i tipu fibrinolitičke ili heparinske
terapije.
U COMMIT studiji, ukupna incidenca necerebralnog velikog krvarenja ili
cerebralnog krvarenja bila je niska i slična u obje grupe.
U studiji ACTIVE-A, učestalost većih krvarenja je bila veća u grupi koja
je primala klopidogrel i acetilsalicilnu kiselinu, nego u grupi koja je
primala placebo i acetilsalicilnu kiselinu (6,7% u odnosu na 4,3%).
Velika krvarenja su bila uglavnom ekstrakranijalnog porijekla u obje
grupe (5,3% u grupi koja je primala klopidogrel i acetilsalicilnu
kiselinu; 3,5% u grupi koja je primala placebo i acetilsalicilnu
kiselinu), uglavnom iz gastrointestinalnog trakta (3,5% prema 1,8%).
Porast intrakranijalnih krvarenja je bio zabilježen u grupi koja je
primala klopidogrel i acetilsalicilnu kiselinu u odnosu na grupu koja je
primala placebo i acetilsalicilnu kiselinu (1,4% u odnosu na 0,8%). Nije
bilo statistički značajne razlike u učestalosti fatalnih krvarenja (1,1%
u grupi koja je primala klopidogrel i acetilsalicilnu kiselinu i 0,7%
grupi koja je primala placebo i acetilsalicilnu kiselinu) i
hemoragijskog moždanog udara (0,8% i 0,6%).
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
U sljedećoj tabeli prikazana su neželjena dejstva koja su zabilježena za
vrijeme kliničkih studija ili koja su spontano prijavljivana. Učestalost
neželjenih dejstava je definisana kao: česta (≥1/100, <1/10); povremena
(≥1/1,000, <1/100); rijetka (≥1/10,000, <1/1,000), veoma rijetka
(<1/10,000), nepoznata (učestalost se ne može procijeniti na osnovu
raspoloživih podataka). Unutar svake klase organskih sistema, neželjena
dejstva su poređana po opadajućoj ozbiljnosti:
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Klasifikacija | Česta | Povremena | Rijetka | Veoma rijetka, |
| organskih sistema | | | | nepoznata* |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji krvi i | | Trombocitopenija, | Neutropenija, | Trombotička |
| limfnog sistema | | leukopenija, | uključujući tešku | trombocitopenijska |
| | | eozinofilija | | purpura (TTP) |
| | | | neutropeniju | (vidjeti odjeljak |
| | | | | 4.4), aplastična |
| | | | | anemija, |
| | | | | pancitopenija, |
| | | | | agranulocitoza, |
| | | | | teška |
| | | | | trombocitopenija, |
| | | | | stečena |
| | | | | hemofilijaA, |
| | | | | granulocitopenija, |
| | | | | anemija |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji imunog | | | | Serumska bolest, |
| sistema | | | | anafilaktoidne |
| | | | | reakcije, ukrštena |
| | | | | reakcija |
| | | | | preosjetljivosti |
| | | | | na ljekove iz |
| | | | | grupe |
| | | | | tienopiridina (kao |
| | | | | što su tiklopidin, |
| | | | | prasugrel) |
| | | | | (vidjeti odjeljak |
| | | | | 4.4)* |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Psihijatrijski | | | | Halucinacije, |
| poremećaji | | | | konfuzija |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog | | Intrakranijalno | | Poremećaj ukusa |
| sistema | | krvarenje | | |
| | | (prijavljeni su | | |
| | | neki slučajevi sa | | |
| | | fatalnim | | |
| | | ishodom), | | |
| | | glavobolja, | | |
| | | parestezija, | | |
| | | vrtoglavica | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji oka | | Krvarenje oka | | |
| | | (konjunktivalno, | | |
| | | okularno, | | |
| | | retinalno) | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji uha i | | | Vertigo | |
| labirinta | | | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Vaskularni | Hematom | | | Ozbiljna |
| poremećaji | | | | krvarenja, |
| | | | | |
| | | | | krvarenje hirurške |
| | | | | rane, vaskulitis, |
| | | | | hipotenzija |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Respiratorni, | Epistaksa | | | Krvarenja na nivou |
| torakalni i | | | | respiratornog |
| medijastinalni | | | | trakta (hemoptiza, |
| poremećaji | | | | plućna krvarenja), |
| | | | | bronhospazam, |
| | | | | intersticijalni |
| | | | | pneumonitis, |
| | | | | eozinofilna |
| | | | | pneumonija |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni | Gastrointestinalno | Gastrični i | Retroperitonealno | Gastrointestinalno |
| poremećaji | krvarenje, | duodenalni ulkus, | krvarenje | i |
| | dijareja, bol u | gastritis, | | retroperitonealno |
| | abdomenu, | povraćanje, | | krvarenje sa |
| | dispepsija | mučnina, | | fatalanim ishodom, |
| | | konstipacija, | | pankreatitis, |
| | | flatulencija | | kolitis |
| | | | | (uključujući |
| | | | | ulcerozni ili |
| | | | | limfocitni |
| | | | | kolitis), |
| | | | | stomatitis |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Hepatobilijarni | | | | Akutna |
| poremećaji | | | | insuficijencija |
| | | | | jetre, hepatitis, |
| | | | | abnormalni nalazi |
| | | | | testova jetre |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji kože i | Modrice | Osip, pruritus, | | Bulozni dermatitis |
| potkožnog tkiva | | krvarenja kože | | (toksična |
| | | (purpura) | | epidermalna |
| | | | | nekroliza, |
| | | | | Stevens-Johnson-ov |
| | | | | sindrom, |
| | | | | multiformni |
| | | | | eritem), |
| | | | | angioedem, sindrom |
| | | | | preosjetljivosti |
| | | | | izazvane lijekom, |
| | | | | osip uzrokovan |
| | | | | lijekom sa |
| | | | | eozinofilijom i |
| | | | | sistemskim |
| | | | | simptomima |
| | | | | (DRESS), |
| | | | | eritematozni ili |
| | | | | eksfolijativni |
| | | | | osip, urtikarija, |
| | | | | ekcem, lišaj |
| | | | | planus |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji | | | | Mišićno-koštana |
| mišićno-koštanog | | | | krvarenja |
| sistema i vezivnog | | | | (hemartroza), |
| tkiva | | | | artritis, |
| | | | | artralgija, |
| | | | | mialgija. |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji bubrega | | Hematurija | | Glomerulonefritis, |
| i urinarnog | | | | povećanje |
| sistema | | | | kreatinina u krvi |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i | Krvarenja na | | | Groznica |
| reakcije na mjestu | mjestu primjene | | | |
| primjene | | | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Ispitivanja | | Produženo vrijeme | | |
| | | krvarenja, | | |
| | | smanjeni broj | | |
| | | neutrofila, | | |
| | | smanjeni broj | | |
| | | trombocita | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
*Podaci se odnose na klopidogrel sa učestalošću ''nepoznato''.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
faks: +382 (0) 20 310 581
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Predoziranje klopidogrelom može izazvati produženje vremena krvarenja i
posljedičnog krvarenja kao komplikacije. Ukoliko se javi krvarenje treba
razmotriti odgovarajuću terapiju.
Nije pronađen antidot za farmakološku aktivnost klopidogrela. Ukoliko je
potrebno hitno korigovanje produženog vremena krvarenja, transfuzija
trombocita može smanjiti (poništiti) dejstvo klopidogrela.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: inhibitori agregacije trombocita isključujući
heparin
ATC kod: B01AC04
Mehanizam dejstva
Klopidogrel je prolijek, čiji je jedan od metabolita inhibitor
agregacije trombocita. Klopidogrel se mora metabolisati putem CYP450
enzima do aktivnog metabolita koji inhibira agregaciju trombocita.
Aktivni metabolit klopidogrela selektivno inhibira vezivanje adenozin
difosfata (ADP) za njegov trombocitni P2Y12 receptor i na taj način,
preko ADP-posredovane aktivacije glikoprotein GPIIb/IIIa kompleksa,
inhibira agregaciju trombocita. Zbog ireverzibilnog vezivanja,
trombociti izloženi klopidogrelu su zahvaćeni ovim dejstvom do kraja
svog životnog vijeka (prosječno 7-10 dana), a povratak normalne funkcije
trombocita se događa brzinom koja odgovara brzini stvaranja novih
trombocita. Agregacija trombocita indukovana drugim agonistima
različitim od ADP je takođe inhibirana blokadom pojačavanja aktivacije
trombocita oslobođenim ADP-om.
S obzirom da se aktivni metabolit klopidogrela stvara putem CYP450
enzima, od kojih su neki polimorfni ili podložni inhibiciji od strane
drugih ljekova, svi pacijenti neće imati odgovarajuću inhibiciju
trombocita.
Farmakodinamski efekti
Ponovljene doze klopidogrela od 75mg/dan uzrokuju značajnu inhibiciju
ADP-om posredovane agregacije trombocita od prvoga dana; ovo djelovanje
postepeno se pojačava i dostiže stanje ravnoteže (''steady state'')
između trećeg i sedmog dana od početka uzimanja lijeka. U stanju
ravnoteže, prosječni nivo inhibicije zabilježen sa dozom od 75mg/dan je
između 40 i 60%. Agregacija trombocita i vrijeme krvarenja se postepeno
vraćaju na početne vrijednosti, generalno nakon 5 dana od prekida
liječenja.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Bezbjednost i efikasnost klopidogrela je ocijenjivana u 5 dvostruko
slijepih studija u kojima je bilo uključeno više od 88000 pacijenata:
studija CAPRIE, u kojoj se upoređivao klopidogrel i ASA, i studije CURE,
CLARITY, COMMIT i ACTIVE-A, u kojima se upoređivalo djelovanje
klopidogrela i placeba, s tim da su oba lijeka davana u kombinaciji sa
ASA i nekom drugom standardnom terapijom.
Nedavni infarkt miokarda (MI), nedavni moždani udar ili ustanovljeno
periferno arterijsko oboljenje
U CAPRIE studiji bilo je uključeno 19185 pacijenata sa aterotrombozom
koja se manifestovala nedavnim infarktom miokarda (<35 dana), nedavnim
ishemijskim moždanim udarom (između 7 dana i 6 mjeseci) ili utvrđenim
perifernim arterijskim oboljenjem (PAD). Pacijenti su randomizovani na
one koje su primali klopidogrel 75mg/dan ili ASA 325 mg/dan i praćeni su
tokom 1-3 godine. U podgrupi sa infarktom miokarda većina pacijenata je
dobijala ASA prvih nekoliko dana nakon akutnog infarkta miokarda.
Klopidogrel je značajno smanjio incidencu novih ishemiskih događaja
(kombinovani ishod infarkta miokarda, ishemijskog udara i vaskularne
smrti) u poređenju sa ASA. Analizom podataka (''intention to threat
analysis'') zabilježeno je 939 slučajeva u grupi koja je dobijala
klopidogrel, a 1020 u grupi koja je primala ASA (relativno smanjenje
rizika za 8,7% [95% CI: 0,2- 16,4]; p=0,045) što znači, na svakih 1000
pacijenata liječenih u periodu od dvije godine, kod 10 [CI: 0-20]
dodatnih pacijenata spriječena je pojava novog ishemijskog događaja.
Analiza ukupnoga mortaliteta, kao sekundarnog krajnjeg ishoda nije
pokazala bilo kakvu značajnu razliku između klopidogrela (5,8%) i ASA
(6,0%).
U analizi podgrupa razvrstanih prema stanju (infarkt miokarda,
ishemijski udar ili PAD) najveću su korist od liječenja imali pacijenti
sa PAD (postignuta statistička značajnost pri r=0,003), posebno oni koji
su u anamnezi imali ranije infarkt miokarda (sniženje relativnog rizika
za 23,7%; CI: 8,9-36,2), a manja korist (nema značajne razlike u odnosu
na ASA) uočena je kod pacijenata sa moždanim udarom (sniženje relativnog
rizika za 7,3%, CI: -5,7-8,7 i r=0,258). Kod pacijenata koji su u
studiji bili uključeni samo zbog nedavnog infarkta miokarda, klopidogrel
je brojčano bio slabiji, ali nije bio statistički različit od ASA
(sniženje relativnoga rizika za -4,0%; CI: -22,5 do 11,7 i r=0,639).
Osim toga, analiza podgrupa po starosti ukazuje na to da su korisna
dejstva klopidogrela kod pacijenata starijih od 75 godina bila manja od
onih koja su primijećena kod pacijenata mlađih od 75 godina.
Zbog toga što CAPRIE studija nije bila osmišljena tako da procjenjuje
efikasnost pojedinačnih grupa, nije potpuno jasno da li su razlike
relativnog smanjenja rizika unutar podgrupa stvarne ili su slučajan
rezultat.
Akutni koronarni sindrom
U CURE studiji je bilo uključeno 12562 pacijenata sa akutnim koronarnim
sindromom bez elevacije ST-segmenta (nestabilna angina ili infarkt
miokarda bez Q-talasa), koji su u posljednja 24 sata imali novu epizodu
bola u grudima ili simptome koje ukazuju na ishemiju. Pacijenti su
morali da imaju ili promjene na EKG kompatibilne sa novom ishemijom ili
povećane vrijednosti srčanih enzima ili, troponin I ili T najmanje dva
puta veći od gornje granice normalnih vrijednosti. Pacijenti su
randomizovani u grupe koje su primale klopidogrel (udarna doza od 300mg
poslije koje slijedi 75mg/dan, N=6259) ili placebo (N=6303), oboje u
kombinaciji sa ASA (75-325mg jednom dnevno) i nekom drugom standardnom
terapijom. Pacijenti su lijek primali do godinu dana. U CURE studiji,
823 pacijenta (6,6%) dobila su istovremeno terapiju antagonistima
receptora GPIIb/IIIa. Heparin je primalo više od 90% pacijenata, a na
relativni rizik krvarenja u grupi koja je primala klopidogrel i onoj
koja je primala placebo nije značajno uticalo istovremeno liječenje
heparinom.
Broj pacijenata koji su doživjeli primarni ishod (kardiovaskularnu smrt,
infarkt miokarda ili moždani udar) je bio 582 (9,3%) u grupi koja je
primala klopidogrel i 719 (11,4%) u grupi koja je primala placebo, uz
20% smanjenje relativnoga rizika (95% Cl od 10% do 28%, p=00009) u grupi
koja je liječena klopidogrelom (17% smanjenje relativnoga rizika kod
pacijenata koji su liječeni konzervativno, 29% kod pacijenata koji su
bili podvrgnuti perkutanoj transluminalnoj koronarnoj angioplastici
(RTSA) sa ili bez ugradnje stenta i 10% kod pacijenata podvrgnutih
koronarnom arterijskom bajpas graftu (CABG). Novi kardiovaskularni
događaji (primarni ishod) spriječeni su sa smanjenjem relativnog rizika
od 22% (CI: 8,6; 33,4), 32% (CI: 12,8; 46,4), 4% (CI: od -26,9 do 26,7),
6% (CI: od -33,5 do 34,3) i 14% (CI: od -31,6 do 44,2) tokom studijskih
intervala od 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 i 9-12 mjeseci. Prema tome, nakon 3
mjeseca terapije, zabilježena korist liječenja kombinacijom
klopidogrel + ACA nije dalje povećavana, dok je rizik od hemoragije
ostao (vidjeti odjeljak 4.4).
Upotreba klopidogrela u CURE studiji bila je povezana sa smanjenjem
potrebe za trombolitičkom terapijom (smanjenje relativnog rizika za
43,3%, Cl: 24,3%, 57,5%) i inhibitorima GPIIb/IIIa (smanjenje relativnog
rizika za 18,2%, Cl: 6,5%, 28,3%).
Broj pacijenata koji su doživjeli ko-primarni ishod (kardiovaskularna
smrt, infarkt miokarda, moždani udar ili refraktarna ishemija) bio je
1035 (16,5%) u grupi koja je primala klopidogrel i 1187 (18,8%) u grupi
koja je primala placebo, što predstavlja smanjenje relativnog rizika za
14% (95% CI: 6% do 21%, p=0,005) u grupi koja je primala klopidogrel. Na
taj efekat najviše je uticalo statistički značajno smanjenje incidence
infarkta miokarda [287 (4,6%) u grupi koja je primala klopidogrel i 363
(5,8%) u grupi koja je primala placebo]. Nije primijećeno dejstvo na
stopu ponovne hospitalizacije zbog nestabilne angine.
Rezultati koji su dobijeni u populacijama sa različitim karakteristikama
(npr. nestabilna angina, infarkt miokarda bez Q-talasa, nizak do visok
nivo rizika, dijabetes, potreba za revaskularizacijom, uzrast, pol itd.)
su bili u skladu sa rezultatima primarne analize. Posebno u post-hoc
analizama na 2172 pacijenta (17% od ukupnog broja pacijenata uključenih
u CURE studiji) koji su bili podvrgnuti ugradnji stenta (Stent-CURE),
podaci su pokazali da je klopidogrel u odnosu na placebo pokazao
značajno smanjenje relativnog rizika od 26,2% u korist klopidogrela za
ko-primarni ishod (kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda, moždani
udar) kao i značajno smanjenje relativnog rizika od 23,9% za drugi
ko-primarni ishod (kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda, moždani udar
ili refraktarna ishemija). Osim toga, bezbjedonosni profil klopidogrela
u ovoj podgrupi pacijenata nije izazvao bilo kakvu zabrinutost. Prema
tome, rezultati iz ovih podgrupa su u skladu sa ukupnim rezultatima
ispitivanja.
Zabilježena korist liječenja klopidogrelom je bila nezavisna od druge
akutne ili dugotrajne kardiovaskularne terapije (kao što su:
heparin/heparini male molekularne težine, GPIIb/IIIa antagonisti,
ljekovi za snižavanje lipida, beta-blokatori i ACE inhibitori).
Efikasnost klopidogrela nije zavisila od doze ASA (75-325mg, jednom
dnevno).
Kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda sa elevacijom ST-segmenta,
bezbjednost i efikasnost klopidogrela procjenjivana je u dvije
randomizovane, placebo-kontrolisane, dvostruko slijepe studije, CLARITY
i COMMIT.
U CLARITY studiji bio je uključen 3491 pacijent, koji su unutar
posljednjih 12 sati imali infarkt miokarda sa elevacijom ST-segmenta i
koji su planirani za trombolitičku terapiju. Pacijenti su primali
klopidogrel (udarna doza od 300mg, a zatim 75mg na dan, n=1752) ili
placebo (n=1739), oba u kombinaciji sa ASA (od 150 do 325mg kao udarnu
dozu, a zatim od 75mg do 162mg na dan), fibrinolitičku terapiju, i po
potrebi heparin. Pacijenti su praćeni 30 dana. Primarni ishod je bio
pojava kombinacije okluzije arterije usljed infarkta na angiogramu
urađenom prije otpusta, smrtni slučaj ili ponovljeni infarkt miokarda
prije koronarne angiografije. Kod pacijenata kod kojih nije bila urađena
angiografija, primarni ishod je bio smrtni slučaj ili ponovljeni infarkt
miokarda do osmog dana liječenja ili do otpusta iz bolnice. Populacija
pacijenata je uključivala 19,7% žena i 29,2% pacijenata starijih od 65
godina. Ukupno 99,7% pacijenata je primalo fibrinolitike (fibrin
specifični: 68,7%, fibrin nespecifični: 31,1%), 89,5% heparin, 78,7%
beta-blokatore, 54,7% ACE inhibitore i 63% statine.
Petnaest procenata (15%) pacijenata u grupi sa klopidogrelom i 21,7% u
grupi sa placebom dostiglo je primarni ishod, što predstavlja apsolutno
smanjenje od 6,7% i 36% više mogućnosti za smanjenje u korist
klopidogrela (95% Cl: 24% do 47%, r<0,001) što je uglavnom povezano sa
smanjenjem okluzije arterija
povezane sa infarktom. Ovaj pozitivni efekat je bio dosljedno prisutan u
svim ranije definisanim podgrupama, uključujući uzrast i pol pacijenta,
lokaciju infarkta i tip fibrinolitika ili heparina.
U COMMIT studiji, sa 2x2 faktorijalnim dizajnom, bila su uključena 45852
pacijenta koji su unutar posljednja 24 sata imali simptome koji ukazuju
na infarkt miokarda, sa pratećim abnormalnostima EKG (na primjer:
elevacija ST-segmenta, depresija ST-segmenta ili blok lijeve grane
snopa). Pacijenti su dobijali klopidogrel (75mg na dan, n=22961) ili
placebo (n=22891), u kombinaciji sa ASA (162mg na dan), u periodu od 28
dana ili do otpusta iz bolnice. Ko-primarni ishod je bila smrt iz bilo
kojeg uzroka i prva pojava ponovljenog infarkta, moždanog udara ili
smrt. Populacija pacijenata je uključivala 27,8% žena, 58,4% pacijenata
starijih od 60 godina (26% stariji od 70 godina) i 54,5% pacijenata koji
su primali fibrinolitike.
Klopidogrel je značajno smanjio relativni rizik od smrti zbog bilo kojeg
uzroka za 7% (r=0,029) i relativni rizik od kombinacije ponovnog
infarkta, moždanog udara ili smrti za 9% (r=0,002), što predstavlja
apsolutno smanjenje od 0,5% i 0,9%. Ovaj pozitivni efekat je bio
dosljedan u svim podgrupama pacijenata u odnosu na uzrast, pol, primjenu
fibrinolitika i zabilježen je unutar 24 sata.
Atrijalna fibrilacija
Studije ACTIVE-W i ACTIVE-A, odvojene studije u ACTIVE programu,
uključuju pacijente sa atrijalnom fibrilacijom (AF) koji imaju najmanje
jedan faktor rizika za pojavu vaskularnih događaja. Na osnovu
kriterijuma za uključivanje, ljekari su uključivali pacijente u ACTIVE-W
studiju ako su oni bili kandidati za liječenje antagonistima vitamina K
(kao što je varfarin). ACTIVE-A studija je obuhvatila pacijente koji
nijesu mogli da dobiju terapiju antagonistima vitamina K jer nijesu bili
u stanju ili nijesu željeli da prime terapiju.
Studija ACTIVE-W je pokazala da je antikoagulantna terapija sa
antagonistima vitamina K bila efikasnija nego terapija klopidogrelom i
acetilsalicilnom kiselinom.
Studija ACTIVE-A (N=7,554) je bila multicentrična, randomizovana,
dvostruko slijepa, placebo kontrolisana studija koja je poredila grupu
koja je primala klopidogrel 75mg/dan i ASA (N=3,772) sa grupom, koja je
primala placebo i ASA (N=3,782). Preporučena doza acetilsalicilne
kiseline je bila od 75 do 100 mg/dan. Pacijenti su liječeni do 5 godina.
Pacijenti randomizovani u programu ACTIVE imali su dokazanu atrijalnu
fibrilaciju tj. ili stalnu AF ili najmanje 2 epizode intermitentne AF u
poslednjih 6 mjeseci i imali su najmanje jedan od sljedećih faktora
rizika: uzrast ≥75 godina ili između 55 i 74 godine sa dijabetes
melitusom koji se mora liječiti ili sa dokumentovanim predhodnim IM ili
sa dokazanom koronarnom arterijskom bolešću; terapiju sistemske
hipertenzije; prethodni moždani udar, prolazni ishemični napad ili
sistemski embolus koji se ne odnosi na CNS; disfunkcija lijeve komore sa
ejekciskom frakcijom kroz lijevu komoru <45%; ili dokumentovana
periferna vaskularna bolest. Srednja vrijednost CHADS2 iznosila je 2,0
(opseg 0-6).
Glavni kriterijum za isključivanje pacijenata bio je dokumentovani
peptički ulkus unutar posljednjih 6 mjeseci; prethodno intracerebralno
krvarenje, značajna trombocitopenija (broj trombocita< 50x10⁹/l),
potreba za klopidogrelom ili oralnim antikoagulansima (OAK) ili
netolerancija prema bilo kojoj od ove dvije komponente.
Sedamdeset tri procenata (73%) pacijenata koji su učestvovali u ACTIVE-A
studiji nijesu bili u stanju da primaju terapiju antagonistima vitamina
K prema procjeni ljekara, zbog nemogućnosti praćenja INR
(internacionalni normalizovani odnos), sklonost padanju ili traumatskim
povredama glave ili zbog specifičnog rizika od krvarenja; za 26%
pacijenata, odluka ljekara je bila zasnovana na nespremnost pacijenata
za uzimnje terapije antagonistima vitamina K.
Populacija pacijenata je uključvala 41,8% žena. Prosječna starost bila
je 71 godina, a 41,6% pacijenata je imalo ≥75 godina. Ukupno 23%
pacijenata je primalo antiaritmike, 52,1% beta-blokatore, 54,6% ACE
inhibitore i 26,4% statine.
Broj pacijenata koji su dostigli primarni ishod (vrijeme do prve pojave
moždanog udara, infarkta miokarda, sistemske embolije koje se ne odnose
na CNS ili smrti od vaskularnog uzroka) bio je 832 (22,1%) u grupi
liječenoj klopidogrelom i acetilsalicilnom kiselinom i 924 (24,4%) u
grupi na placebu i acetilsalicilnoj kiselini (relativno smanjenje rizika
od 11,1%; 95% CI, od 2,4 % do 19,1%, p = 0,013), prije svega zbog
velikog smanjenja učestalosti moždanih udara. Moždani udar doživjelo je
296 (7,8%) pacijenata koji su primali klopidogrel i acetilsalicilnu
kiselinu i 408 (10,8%) pacijenata koji su primali placebo i
acetilsalicilnu kiselinu (relativno smanjenje rizika od 28,4%; 95% CI,
od 16,8% do 38,3%; p=0.00001).
Pedijatrijska populacija
U studiji sa postepenim povećavanjem doze kod 86 novorođenčadi ili
odojčadi do 24 mjeseci starosti kod kojih postoji rizik od pojave
tromboze (PICOLO), procijenjeno je dejstvo klopidogrela u konsekutivnim
dozama od 0,01, 0,1 i 0,2mg/kg kod novorođenčadi i odojčadi i u dozi od
0,15mg/kg samo kod novorođenčadi. Sa dozom od 0,2mg/kg postignuto je
srednje smanjenje od 49,3% (5µM ADP -indukovana agregacija trombocita),
koje se može porediti sa onim kod odraslih koji uzimaju klopidogrel u
dozi od 75mg/dan.
U randomizovanoj, dvostruko slijepoj studiji sa paralelnim grupama
(CLARINET), 906 pedijatrijskih pacijenata (novorođenčadi i odojčadi) sa
cijanotičnom kongenitalnom bolešću srca ublaženom sistemsko-plućnim
arterijskim šantom, bilo je randomizovano da primaju klopidogrel u dozi
od 0,2mg/kg (n=467) ili placebo (n=439) zajedno sa istovremenom osnovnom
terapijom sve do druge faze operacije. Srednje vrijeme između ugradnje
šanta i prve primjene lijeka u studiji bilo je 20 dana. Prosječno 88%
pacijenata istovremeno je primalo acetilsalicilnu kiselinu (u opsegu od
1 do 23mg/kg/dan). Nije bilo značajne razlike između grupa sa primarnim
ishodom smrti, tromboze šanta ili intervencije na srcu koja je
zahtjevana kod djece mlađe od 120 dana i događaja koji se smatra da je
trombotičke prirode (89 [19.1%] za grupu na klopidogrelu i 90 [20.5%] za
placebo grupu) (vidjeti odjeljak 4.2). Krvarenje je bilo najčešće
prijavljeno neželjeno dejstvo u obje grupe; međutim, nije bilo značajne
razlike u stopi krvarenja između grupa. Prilikom dugoročnog praćenja
bezbjednosti ove studije, 26 pacijenata koji su još uvijek imali šant
nakon godinu dana starosti, primali su klopidogrel do 18 mjeseci
starosti. Nema novih bezbjedonosnih podataka tokom dugotrajnog praćenja.
Studije CLARINET i PICOLO bile su sprovedene korišćenjem pripremljenog
rastvora klopidogrela. U relativnoj studiji bioraspoloživosti lijeka kod
odraslih, pripremljen rastvor klopidogrela je pokazao slično trajanje i
nešto veću stopu resorpcije glavnog cirkulirajućeg (neaktivnog)
metabolita u poređenju sa registrovanim tabletama.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon pojedinačne i ponovljene oralne doze od 75mg na dan, klopidogrel
se brzo resorbuje. Prosječna maksimalna koncentracija nepromijenjenog
klopidogrela u plazmi (približno 2,2-2,5ng/ml nakon pojedinačne oralne
doze od 75mg) javlja se približno 45 minuta nakon primjene doze.
Repsorpcija iznosi najmanje 50% na osnovu urinarne ekskrecije metabolita
klopidogrela.
Distribucija
Klopidogrel i glavni cirkulrajući (inaktivan) metabolit vezuju se
reverzibilno in vitro za humane plazma proteine (98% i 94% ). Vezivanje
je nesaturaciono in vitro u širokom opsegu koncentracija.
Metabolizam
Klopidogrel se ekstenzivno metaboliše u jetri. In vitro i in vivo,
klopidogrel se metaboliše preko dva glavna metabolička puta: jedan je
posredovan esterazama i dovodi do hidrolize u inaktivni derivat
karboksilne kiseline (85% cirkulirajućih metabolita) i drugi posredovan
sa više citohrom P450 enzima. Klopidogrel se prvo metaboliše u
intermedijarni metabolit 2-okso-klopidogrel. Dalji metabolizam
intermedijarnog metabolita 2-okso klopidogrela dovodi do formiranje
aktivnog metabolita, tiolnog derivata klopidogrela. In vitro, ovaj
metabolički put je posredovan CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 i CYP2B6 enzimima.
Aktivni tiolni metabolit koji je brzo izolovan in vitro, vezuje se brzo
i ireverzibilno za receptore trombocita, i na taj način inhibira
agregaciju trombocita.
Vrijednost Cmax aktivnog metabolita je dva puta veća nakon pojedinačne
udarne doze od 300mg klopidogrela nego nakon uzimanja doze održavanja od
75mg tokom četiri dana. Vrijednost Cmax se postiže za prosječno 30 do 60
minuta nakon primjene.
Eliminacija
Nakon oralne doze 14C-obilježenog klopidogrela kod ljudi, približno 50%
se izlučuje u urini a približno 46% u fecesu tokom perioda od 120 sati
nakon primjene lijeka. Nakon pojedinačne doze od 75mg, poluvrijeme
eliminacije klopidogrela iznosi oko 6 sati. Poluvrijeme eliminacije
glavnog cirkulirajućeg (neaktivnog) metabolita je bilo 8 sati nakon
pojedinačne i ponovljene primjene.
Farmakogenetika
CYP2C19 je uključen u formiranje aktivnog metabolita i intermedijernog
metabolita 2-okso-klopidogrela. Farmakokinetika i antitrombocitno
dejstvo aktivnog metabolita klopidogrela, kako je izmjereno u ex vivo
ispitivanjima trombocitne agregacije, razlikuju sezavisno od genotipa
CYP2C19.
CYP2C19*1 alel odgovara potpuno funkcionalnom metabolizmu dok su
CYP2C19*2 i CYP2C19*3 aleli nefunkcionalni. Procjenjuje se da aleli
CYP2C19*2 i CYP2C19*3 čine veći deo redukovanog funkcionalnog
metabolizma kod bijele rase (85%) i kod Azijata (99%) slabijih
metabolizatora. Ostali aleli povezani sa odsutnim ili redukovanim
metabolizmom uključuju CYP2C19*4, *5, *6, *7, i *8. Pacijenti sa
statusom slabih metabolizatora imaju dva nefunkcionalna alela kako je
gore definisano. Učestalost genotipova slabih CYP2C19 metabolizatora
prema objavljenim podacima iznosi približno 2% za ljude bijele rase, 4%
za crne rase i 14% za Kineze. Dostupni su testovi za određivanje CYP2C19
genotipa kod pacijenata.
U ukrštenoj studiji na 40 zdravih ispitanika, po 10 iz svake grupe
CYP2C19 metabolizatora (ultrabrzi, brzi, umjereni i slabi), procijenjen
je farmakokinetički i antitrombocitni odgovor koristeći 300mg udarne
doze a zatim 75mg/dan i 600mg udarne doze a zatim 15 mg/dan, u trajanju
od ukupno 5 dana (stanje dinamičke ravnoteže). Nema velike razlike u
izloženosti aktivnom metabolitu i prosječnoj vrijednosti inhibicije
agregacije trombocita (IPA) između ultrabrzih, brzih i umjerenih
metabolizatora. Kod slabih metabolizatora, izloženost aktivnom
metabolitu bila je smanjena za 63-71% u poređenju sa brzim
metabolizatorima. Nakon doznog režima od 300mg/75mg, antitrombocitni
odgovor bio je smanjen kod slabih metabolizatora sa srednjom vrijednošću
IPA (5 μM ADP) od 24% (nakon 24 sata) a 37% (5. dan) u poređenju sa
vrijednostima IPA od 39% (24 sata) i 58% (5. dan) kod brzih
metabolizatora, a 37% (24 sati) i 60% ( 5. dan) kod umjerenih
metabolizatora.
Kada je slabim metabolizatorima primijenjena doza od 600mg/150mg,
izloženost aktivnom metabolitu je bila veća nego sa doznim režimom od
300mg/75mg. Dodatno, vrijednost IPA je iznosila 32% (24 sata) i 61% (5.
dan), što je bilo veće nego kada su bili na doznom režimu od 300mg/75mg,
slično sa drugim CYP2C19 grupama metabolizatora koji su bili na doznom
režimu od 300mg/75mg. U kliničkim studijama nije utvrđen odgovarajući
dozni režim za ovu populaciju pacijenata.
U skladu sa gore navedenim rezultatima, u meta-analizama uključujući 6
studija od 335 pacijenta liječenih klopidogrelom u stanju dinamičke
ravnoteže, pokazano je da je izloženost aktivnom metabolitu smanjena za
28% za umjerene metabolizatore, i 72% za slabe metabolizatore dok je
inhibicija agregacije trombocita (5μM ADP) smanjena sa razlikama za
vrijednosti IPA-e od 5,9 % i 21,4%, respektivno, u odnosu na brze
metabolizatore.
Uticaj CYP2C19 genotipa na kliničke ishode kod pacijenata na terapiji
klopidogrelom nije procijenjen u prospektivnim, randomizovanim,
kontrolisanim studijama. Postoji veći broj retrospektivnih analiza,
međutim, procjena ovog efekta kod pacijenata liječenih klopidogrelom za
koje postoje rezultati genotipizacije: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428),
CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477), i ACTIVE-A (n=601)
studije, kao i određeni broj objavljenih kohortnih kliničkih studija.
U studiji TRITON-TIMI 38 i 3 kohortne studije (Collet, Sibbing, Giusti),
kombinovana grupa pacijenata sa statusom slabih ili umjerenih
metabolizatora, imala je veću učestalost kardiovaskularnih slučajeva
(smrt, infarkt miokarda i moždani udar) ili tromboze stenta u poređenju
sa brzim metabolizatorima.
U studiji CHARISMA i jednoj kohortnoj studiji (Simon), primijećen je
porast događaja jedino kod slabih metabolizatora kada je poređen sa
brzim metabolizatorom.
U studijama CURE, CLARITY, ACTIVE-A i jednoj kohortnoj studiji (Trenk),
nije bila uočena povećana učestalost slučajeva zaosnovana na statusu
metabolizatora.
Nijedna od ovih analiza nije bila odgovarajuće veličine za otkrivanje
razlika u ishodu kod slabih metabolizatora.
Posebne populacije
Farmakokinetika aktivnog metabolita klopidogrela nije poznata u ovim
posebnim populacijama.
Oštećenje bubrega
Nakon ponovljene doze od 75mg klopidogrela na dan kod ispitanika sa
teškim bubrežnim oštećenjem (klirens kreatinina od 5 do 15ml/min),
inhibicija ADP-indukovane agregacije trombocita bila je niža (25%) nego
kod zdravih ispitanika, međutim produženje vremena krvarenja bilo je
slično onome koje je zabilježeno
kod zdravih ispitanika koja su dobijali 75mg klopidogrela dnevno. Uz to,
klinička podnošljivost lijeka je bila dobra kod svih pacijenata.
Oštećenje jetre
Nakon ponovljenih doza od 75mg klopidogrela na dan tokom 10 dana kod
pacijenata sa teškim oštećenjem jetre, inhibicija ADP-indukuvane
agregacije trombocita je slična onoj koja je zabilježena kod zdravih
ispitanika. Srednje produženje vremena krvarenja je takođe bilo slično u
obje grupe.
Rasa
Prevalenca CYP2C19 alela koji dovode do intermedijarnog ili slabog
CYP2C19 metabolizma se razlikuje u zavisnosti od rase/etničke
pripadnosti (vidjeti odjeljak Farmakogenetika). Dostupni su limitirani
literaturni podaci da bi se procijenile kliničke implikacije
genotipizacije ovog CYP enzima na kliničke ishode kod azijske
populacije.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Za vrijeme pretkliničkih studija na pacovima i babunima, najčešće
primijećena neželjena dejstva su bile promjene na jetri. Ovo je bilo
zabilježeno pri dozama koje su najmanje 25 puta veće od kliničkih doza
kod ljudi (75mg/dan) i bile su posljedica uticaja na enzime jetre
odgovorne za metabolizam. Nije zabilježen uticaj na metaboličke enzime
jetre kod ljudi koji su dobijali terapijske doze klopidogrela.
Pri primjeni vrlo visokih doza klopidogrela, kod pacova i babuna je
takođe zabilježena i veoma loša gastrička podnošljivost klopidogrela
(gastritis, erozije želuca i/ili povraćanje).
Nije bilo dokaza o karcinogenom dejstvu kada je klopidogrel primjenjivan
tokom perioda od 78 nedjelja kod miševa i 104 nedjelje kod pacova pri
dozama koje su veće od 77mg/kg na dan (što predstavlja najmanje 25 puta
veću dozu od kliničkih doza od 75mg/dan kod ljudi).
Klopidogrel je ispitivan u brojnim in vitro i in vivo studijama
gentotoksičnosti i nije pokazao gentotoksičnu aktivnost.
Klopidogrel nije imao uticaj na plodnost kod mužjaka i ženki pacova i ne
pokazuje teratogenost kod pacova ili kunića. Kod ženki pacova u vrijeme
dojenja, klopidogrel uzrokuje lagano zaostajanje u razvoju potomstva.
Specifične farmakokinetske studije sprovedene sa radioaktivno
obilježenim klopidogrelom, pokazuju da se osnovno jedinjenje i njegovi
metaboliti izlučuju u mlijeko. Shodno tome, može se zaključiti da se ne
može isključiti direktni efekat (blaga toksičnost), ili indirektni
efekata (niska palatibilnost).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
CLOPIDIX, 75 mg, film tablete:
Jezgro:
• Laktoza, bezvodna;
• Manitol;
• Hidroksipropilceluloza;
• Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
• Krospovidon;
• Ricinusovo ulje, hidrogenizovano;
• Natrijum laurilsulfat;
Film:
• Opadry II pink : gvožđe oksid, crveni E 172; gvožđe oksid, žuti E 172;
gvožđe oksid, crni E
172;
• Hipromeloza;
• Titan dioksid (E 171);
• Laktoza monohidrat;
• Triacetin.
6.2. Inkompatibilnost
Nije primenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere i upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30^(o)C, u originalnom pakovanju, u cilju
zaštite od vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Klopidogrel, 75 mg, film tablete:
Blister (oPA/Al/PVC/Al folija). U kutiji se nalaze dva blistera, svaki
sa po 14 film tableta, ukupno 28
film tableta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i
druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu
sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hemofarm AD Vršac Poslovna jedinica Podgorica
8 Marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE
CLOPIDIX, film tableta, 75mg, blister, 28 (2 x14) film tableta:
2030/14/418 - 6946
9. DATUM PRVE DOZVOLE/DATUM OBNOVE DOZVOLE
CLOPIDIX, film tableta, 75mg, blister, 28 (2 x14) film tableta:
28.10.2014. godine
10. DATUM POSLjEDNjE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Oktobar, 2014. godine