Climen uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Climen^(®) obložena tableta (1 mg + 2 mg i 2 mg), 21 obložena tableta |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Delpharm Lille SAS |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Zone Industrielle de Roubaix-Est, |
| | |
| | Rue de Toufflers |
| | |
| | F- 59390 Lys Lez Lannoy, Francuska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Farmegra d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | 4. jula 60, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
+------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------+
| 1. IME LIJEKA |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Climen^(®) 1 mg + 2 mg i 2 mg, obložena tableta |
+------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| INN: | Ciproteron i estradiol |
+------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Svaka ružičasta obložena tableta sadrži 1,0 mg ciproteronacetata i 2,0 mg estradiolvalerata. |
| |
| Svaka bijela obložena tableta sadrži 2,0 mg estradiolvalerata |
| |
| Za kompletnu listu pomoćnih supstanci vidite dio 6.1 |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Obložena tablet. |
| |
| 11 okruglih bikonveksnih šećerom obloženih tableta bijele boje |
| |
| 10 okruglih bikonveksnih šećerom obloženih tableta ružičaste boje |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Hormonska supstituciona terapija (HST) kod klimakteričnih tegoba, znakova involutivnih promjena na koži i urogenitalnom traktu, depresivnih raspoloženja u klimakterijumu, simptoma deficita usljed prirodne menopauze ili hipogonadizma, kastracije ili primarne insuficijencije funkcije jajnika kod žena sa očuvanom matericom. |
| |
| Prevencija postmenopauzalne osteoporoze. |
| |
| Kontrola neredovnih menstrualnih ciklusa. |
| |
| Liječenje primarne ili sekundarne amenoreje. |
| |
| Napomena: |
| |
| Lijek Climen^(®) nije sredstvo za kontracepciju. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Način primjene |
| |
| Oralna primjena |
| |
| - Kako početi terapiju lijekom Climen^(®) |
| |
| Ako pacijentkinja još uvijek ima menstruaciju, liječenje treba da počne 5. dana ciklusa (prvi dan menstrualnog krvarenja je prvi dan ciklusa). |
| |
| Pacijentkinje sa amenorejom ili vrlo rijetkim periodama ili koje su u postmenopauzi mogu da počnu bilo kada, pod uslovom da je isključena trudnoća (vidite dio 4.6 Trudnoća i dojenje). |
| |
| Doziranje |
| |
| Dnevno se uzima jedna bijela tableta tokom prvih 11 dana, zatim jedna ružičasta tableta dnevno u toku 10 dana. Nakon 21 dana uzimanja tableta, slijedi pauza od 7 dana. |
| |
| Primjena |
| |
| Svako pakovanje je dovoljno za 21 dan lečenja. Sa novim pakovanjem treba da se nastavi posle 7 dana pauze, istog dana u nedelji kao i prethodno. |
| |
| Tablete treba da se progutaju cijele sa malo tečnosti. |
| |
| Poželjno je da se tableta uzima uvek u isto doba dana. |
| |
| Propuštena tableta |
| |
| Ako pacijentkinja zaboravi da uzme tabletu u uobičajeno vrijeme, treba što prije da je uzme. Ako međutim, prođe više od 24 časa, ne treba da uzima dodatnu tabletu. Ako je pacijentkinja zaboravila da uzme nekoliko tableta, može da se javi krvarenje. |
| |
| Krvarenje se obično javlja u toku pauze od 7 dana, nekoliko dana po uzimanju posljednje tablete. |
| |
| 4.2.3 Dodatne informacije o posebnim populacijama |
| |
| Djeca i adolescenti |
| |
| Lijek Climen^(®) nije indikovan za primjenu kod djece i adolescenata. |
| |
| Gerijatrijski pacijenti |
| |
| Nema podataka koji bi ukazivali na potrebu prilagodjavanja doze kod starijih pacijenata. Za žene od 65 godina ili starije vidite Dio 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri primjeni. |
| |
| Pacijenti sa poremećajima jetre |
| |
| Lijek Climen^(®) nije posebno proučavan kod pacijenata sa poremećajima jetre. Lijek Climen^(®) je kontraindikovan kod žena sa ozbiljnim oboljenjima jetre (vidite Dio 4.3 Kontraindikacije). |
| |
| Pacijenti sa bubrežnim poremećajima |
| |
| Lijek Climen^(®) nije posebno proučavan kod pacijenata sa poremećajima bubrega. Dostupni podaci ne ukazuju na potrebu prilagođavanja doze u ovoj populaciji pacijenata. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Hormonska supstituciona terapija (HST) ne treba da se počne ukoliko je prisutno neko od dolje navedenih stanja. Ako se bilo koje od ovih stanja javi tokom primjene HST, uzimanje lijeka treba odmah da se prekine: |
| |
| - trudnoća i dojenje |
| |
| - nedijagnostikovano vaginalno krvavljenje |
| |
| - rak dojke ili sumnja na rak dojke |
| |
| - otkrivena premaligna stanja ili maligne bolesti i sumnja na njih, ako su izazvane polnim steroidima |
| |
| - anamnestički podatak o postojanju tumora na jetri (benignih ili malignih) |
| |
| - teška oboljenja jetre |
| |
| - akutna arterijska tromboembolija (npr. infarkt miokarda, moždani udar) |
| |
| - aktivna duboka venska tromboza, tromboembolijski poremećaji ili dokumentovana anamneza postojanju ovih stanja |
| |
| - visoki rizik za vensku i arterijsku trombozu |
| |
| - teška hipertrigliceridemija i |
| |
| - podaci o preosjetljivosti na bilo koju komponentu lijeka Climen^(®). |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Lijek Climen^(®) ne može da se koristi kao sredstvo za kontracepciju. |
| |
| Prije nego što se počne terapija, treba da se utvrdi da li postoji neko od gore navedenih stanja/faktori rizika i u skladu sa tim treba da se uradi individualna procjena rizika i koristi. |
| |
| HST treba odmah da se prekine ako se ustanove kontraindikacije ili kod sljedećih stanja: |
| |
| - ako se po prvi put jave migrena ili česte i neobično jake glavobolje ili ako ima drugih simptoma koji su mogući predznaci cerebrovaskularne okluzije |
| |
| - u slučaju ponovnog javljanja holestatske žutice ili holestatskog pruritusa koji su nastali tokom trudnoće ili |
| |
| prethodne upotrebe polnih steroida |
| |
| - sumnja na tromboembolijske procese ili pojava simptoma tromboembolijskih procesa |
| |
| Ukoliko dođe do pojave novih ili pogoršanja nekog od postojećih, dolje navedenih, stanja ili faktora rizika, potrebno je da se ponovo uradi individualna analiza odnosa rizika i koristi i u skladu s tim odrediti da li je potrebno prekinuti terapiju. |
| |
| Potencijal povišenog sinergističkog rizika pojave tromboze treba razmortiti kod žena kod kojih postoji kombinacija faktora rizika ili povećana ozbiljnost nekog pojedinačnog faktora rizika. Ovaj povećan rizik može da bude veći od jednostavnog kumulativnog rizika faktora rizika. HST ne treba propisivati u slučaju negativne procjene |
| odnosa rizika i koristi. |
| |
| - Venska tromboembolija |
| |
| Duplo randomizirane – kontrolisane studije kao i epidemološke studije pokazale su povećanje relativnog rizika od nastanka venske tromboembolije (VTE), odnosno duboke venske tromboze ili plućne embolije. Zato, kada se propisuje HST ženama sa faktorom rizika za VTE, treba pažljivo odmjeriti odnos rizik/korist, uz konsultacije sa |
| pacijentkinjom. |
| |
| Opšte priznati faktori rizika za VTE obuhvataju podatke o VTE u ličnoj anamnezi, porodičnoj anamnezi (pojava VTE kod bliskog srodnika u relativno ranom životnom dobu može da ukaže na genetsku predispoziciju) i preterana gojaznost. Rizik za VTE se povećava i sa godinama. Ne postoji saglasnost o mogućoj ulozi varikoznih vena u VTE. |
| |
| Rizik za VTE može privremeno da se poveća dugom imobilizacijom, velikim planiranim ili posttraumatskim hirurškim zahvatom ili velikom povredom. U zavisnosti od prirode intervencije i trajanja imobilizacije, treba da se razmotri privremeno obustavljanje HST. |
| |
| - Arterijska tromboembolija |
| |
| Dvije velike kliničke studije sa kontinuiranom primjenom konjugovanih ekvini estrogena (KEE) i medroksi-progesteron acetata (MPA) pokazuju moguće povećanje rizika od koronarne bolesti u prvoj godini upotrebe, a bez koristi poslije toga. Jedna velika klinička studija sa KEE pokazala je moguće smanjenje učestalosti pojave koronarne |
| bolesti kod žena starih 50-59 godina i bez ukupne koristi u ispitivanoj populaciji. Kao sekundarni ishod, u dvije velike kliničke studije sa primjenom samo KKE, ili u kombinaciji sa MPA, nađen je povećani rizik od moždanog udara za 30-40%. Nije sigurno da li se ova otkrića odnose i na ostale ljekove za HST kao i za ne-oralne puteve |
| primjene. |
| |
| - Oboljenje žučne kese |
| |
| Poznato je da estrogeni pospješuju nastanak kamena u žuči. Neke žene imaju predispoziciju za oboljenje žučne kese tokom estrogenske terapije. |
| |
| - Demencija |
| |
| Postoje ograničena klinička iskustva sa preparatima u kojima postoje KEE, koja ukazuju da hormonska terapija može da poveća rizik od moguće demencije ako se primjenjuje kod žena starijih od 65 godina. Rizik može da se smanji ako se terapija počne u ranoj menopauzi, kao što je opisano u drugim studijama. Nije poznato da li se ova |
| otkrića takođe odnose i na ostale proizvode za HST. |
| |
| - Tumori |
| |
| Karcinom dojke |
| |
| Kliničke i opservacione studije ukazuju da postoji povećanje rizika od nastanka karcinoma dojke kod žena koje su koristile HST nekoliko godina. Ovi nalazi da mogu budu posljedica ranije postavljene dijagnoze, uticaja na rast prethodno postojećeg tumora ili kombinacije ova dva navedena faktora. |
| |
| Kod većine od preko 50 epidemioloških studija, procjene ukupnog relativnog rizika za pojavu karcinoma dojke kretale su se izmedju 1 i 2. |
| |
| Relativni rizik se povećava sa dužim trajanjem terapije, a može da bude niži ili čak i neutralan (nepromijenjen) sa proizvodima koji sadrže samo estrogen. |
| |
| Dvije velike randomizirane studije sa KEE ili kontinuiranom kombinacijom sa MPA pokazale su procene rizika od 0,77 (95%CI: 0,59-1,01) ili 1,24 (95%Cl: 1,01-1,54) poslije 6 godina upotrebe HST. Nije poznato da li se ovaj povećani rizik takođe odnosi i na ostale proizvode za HST. |
| |
| Sličan porast dijagnoza karcinoma dojke zapaža se npr. pri prirodnom kašnjenju menopauze, alkoholizmu ili kod gojaznosti. |
| |
| Povećan rizik postepeno nestaje tokom nekoliko godina poslije prestanka HST. |
| |
| Većina studija opisuje da su karcinomi dojke otkriveni kod žena koje koriste HST bolje diferencirani nego kod onih koje ne koriste HST, dok podaci koji se odnose na širenje karcinoma izvan dojke nisu sigurni. |
| |
| HST povećava gustinu mamografskih snimaka što može, u nekim slučajevima, nepovoljno da utiče na detekciju karcinoma dojke. |
| |
| - Karcinom endometrijuma |
| |
| Dugotrajno izlaganje neoponiranim tj. čistim estrogenima povećava rizik od razvoja hiperplazije endometrijuma ili karcinoma. |
| |
| - Tumor jetre |
| |
| U rijetkim slučajevima benigni, a još rjeđe maligni tumori jetre su zapaženi nakon korišćenja hormonskih supstanci kao što su one koje su sadržane u ljekovima za HST. U izolovanim slučajevima ovi tumori su doveli do intra-abdominalnog krvavljenja opasnog po život. |
| |
| - Ostala stanja |
| |
| Opšta veza između korišćenja HST i nastanka kliničke hipertenzije nije utvrđena. Bilo je slučajeva malog povišenja krvnog pritiska kod žena koje uzimaju HST, ali su klinički relevantna povišenja retka. Ipak, ako u pojedinačnim slučajevima, tokom upotrebe HST nastane stalna, klinički relevantna hipertenzija, onda treba razmotriti |
| obustavljanje HST. |
| |
| Lakši poremećaji funkcije jetre, uključujući i hiperbilirubinemije kao što su Dubin-Johnson-ov sindrom ili Rotor-ov sindrom zahtijevaju pažljiv nadzor, a funkciju jetre treba periodično provjeravati. U slučaju pogoršanja markera funkcije jetre, treba obustaviti primjenu HST. |
| |
| Žene sa umereno povišenim nivoima triglicerida zahtevaju poseban nadzor. HST kod tih žena može biti povezana sa daljim povišenjem nivoa triglicerida što donosi rizik od akutnog pankreatitisa. |
| |
| Iako HST može da utiče na perifernu insulinsku rezistenciju i toleranciju glukoze, generalno nema potrebe mijenjati terapijski režim kod dijabetičara koji koriste HST. Ipak, žene dijabetičare treba pažljivo pratiti tokom primjene HST. |
| |
| Kod nekih pacijentkinja mogu da nastanu neželjene manifestacije estrogenske stimulacije pod HST, kao što je abnormalno krvavljenje iz materice. Često ili uporno krvarenje iz materice tokom liječenja, indikacija je za pregled endometrijuma. |
| |
| Ako je liječenje neredovnih menstrualnih ciklusa neuspješno, treba isključiti organska oboljenja odgovarajućim dijagnostičkim mjerama. |
| |
| Miomi materice mogu se uvećati pod dejstvom estrogena. Ako se ovo primijeti, treba da se obustavi liječenje. |
| |
| Ako se pod terapijom reaktivira endometrioza, preporučuje se prekid liječenja. |
| |
| Pažljiv medicinski nadzor (uključujući periodično mjerenje nivoa prolaktina) je potrebno ako pacijentkinja pati od prolaktinoma. |
| |
| Povremeno se mogu javiti hloazme, naročito kod žena sa chloasma gravidarum u anamnezi. Žene sklone hloazmama treba da izbjegavaju izlaganje suncu ili ultraljubičastom zračenju dok uzimaju HST. |
| |
| Primijećeno je da se javljaju ili pogoršavaju dolje navedena stanja upotrebom HST. |
| |
| Iako je dokaz o vezi sa primjenom HST neuvjerljiv, žene sa ovim stanjima liječene ljekovima za HST treba pažljivo posmatrati: |
| |
| epilepsija |
| |
| benigno oboljenje dojke |
| |
| astma |
| |
| migrena |
| |
| porfirija |
| |
| otoskleroza |
| |
| sistemski lupus erythematosus |
| |
| chorea minor |
| |
| Kod žena koje imaju nasljedni angioedem, egzogeni estrogeni mogu da provociraju ili pogoršaju simptome angioedema. |
| |
| 4.4.1 Medicinski pregled/konsultacija |
| |
| Treba da se uzme kompletna medicinska anamneza i da se obavi fizički pregled prije početka ili ponovnog uvođenja HST, na osnovu kontraindikacija (dio 4.3) i upozorenja (dio 4.4) i da se periodično ponavljaju. Učestalost i priroda ovih pregleda treba da se zasniva na ustanovljenim praktičnim smernicama i prilagodi svakoj ženi, ali oni, |
| generalno, treba da obuhvate organe karlice, uključujući rutinsku citologiju grlića materice, pregled abdomena, dojke i krvni pritisak. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Hormonsku kontracepciju treba prekinuti kada se počne HST, a pacijentkinji treba savjetovati da, ako je potrebno, uzima nehormonska sredstva za kontracepciju. |
| |
| - Interakcije sa ljekovima |
| |
| Dugoročno liječenje ljekovima koji indukuju enzime jetre (npr. nekoliko antikonvulziva i antimikrobnih ljekova) može da poveća klirens polnih hormona i smanji njihovu kliničku efikasnost. Hidantoin, barbiturati, primidon, karbamazepin i rifampicin su poznati induktori mikrozomalnih enzima jetre, a tu osobinu vjerovatno posjeduju i |
| okskarbazepin, topiramat, felbamat i griseofulvin. Maksimalna enzimska indukcija se generalno ne vidi prije 2-3 nedjelje, ali onda može da se produži na najmanje 4 nedjelje nakon prestanka terapije lijekom. |
| |
| U rijetkim slučajevima, uočeni su smanjeni nivoi estradiola prilikom istovremene upotrebe nekih antibiotika (npr. penicilina i tetraciklina). |
| |
| Supstance koje podliježu značajnoj konjugaciji (npr. paracetamol) mogu da povećaju biološku raspoloživost estradiola kompetitivnom inhibicijom sistema konjugacije tokom resorpcije. |
| |
| U pojedinim slučajevima, može da se promijeni potreba za oralnim antidijabeticima kao rezultat efekta na toleranciju glukoze. |
| |
| Interakcija sa alkoholom |
| |
| Akutno unošenje alkohola tokom upotrebe HST može da dovede do povišenja nivoa cirkulišućeg estradiola. |
| |
| Interakcije sa laboratorijskim testovima |
| |
| Upotreba polnih steroida može da utiče na biohemijske parametre npr. funkcionalne testove jetre, tirodne žlezde, nadbubrežne žlijezde i bubrega, koncentracije proteina (nosača) u plazmi, kao što su globulin koji vezuje kortikosteroid i frakcije lipida/lipoproteina, parametri metabolizma ugljenih hidrata i parametri koagulacije i |
| fibrinolize. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| HST nije indikovana tokom trudnoće i dojenja. Ukoliko nastupi trudnoća u toku primjene lijeka Climen^(®), terapija mora odmah da se prekine. |
| |
| Obimne epidemiološke studije sa steroidnim hormonima nisu pokazale ni povećan rizik od anomalija pri rođenju djece žena koje su koristile takve hormone prije trudnoće, niti teratogene efekte kada su zadesno uzimani tokom rane trudnoće. |
| |
| Male količine polnih hormona mogu da se izluče u mlijeko. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Lijek Climen^(®) nema uticaja na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanjem mašinama. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Najznačajnija ozbiljna neželjena dejstva koja su povezana sa primjenom hormonske supstitucione terapije su navedena u Dijelu 4.4.Posebna upozorenja i posebne mjere opreza. |
| |
| - Ostala neželjena dejstva, uočena kod korisnica različitih oralnih preparata za HST (postmarketinški podaci), ali za koje ne postoji jasna povezanost sa upotrebom lijeka Climen^(®) su: |
| |
| [] |
| |
| Naveden je najpogodniji MedDRA termin (verzija 8.0) za opis određenih reakcija. |
| |
| Sinonimi ili srodna stanja nisu navedena, ali treba ih ipak uzeti u obzir. |
| |
| Kod žena koje imaju nasledni angioedem, egzogeni estrogeni mogu da provociraju ili pogoršaju simptome nasljednog angioedema (vidjeti poglavlje 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka). |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Studije akutne toksičnosti nisu pokazale bilo kakav rizik akutnih neželjenih dejstava u slučaju nenamjernog uzimanja višestrukih terapijskih dnevnih doza. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | antiandrogeni i estrogeni |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------+
| ATC kod: | G03HB01 |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| U menopauzi, hormoni folikula i žutog tela u jajniku otkazuju. Sa ovim gubitkom, pored prestanka menstrualnog ciklusa, javljaju se i fenomeni deficijencije sa subjektivnim simptomima, poput valunga, znojenja, poremećaja sna, depresivnih raspoloženja i nepovoljnih uticaja na metaboličke funkcije. U vezi s tim, poremećaji metabolizma |
| kostiju, koji dovode do povećanog gubitka koštane mase, su naročito značajni. |
| |
| Estradiol valerat treba smatrati prolijekom 17β-estradiola. Gubitak endogenog 17β-estradiola treba da se zamijeni ovom supstancom, što je relevantno za pomenute fenomene deficijencije. Estradiol valerat se ciklično kombinuje sa ciproteronacetatom radi inhibicije mitogenog dejstva estrogena u endometrijumu. |
| |
| Time se smanjuje povećani rizik stvaranja karcinoma endometrijuma nakon supstitucije isključivo estrogenom. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ciproteronacetat i estradiolvalerat se brzo i potpuno resorbuju nakon oralne primjene. Tokom resorpcije i tokom prvog prolaza kroz jetru, formira se prirodni estradiol iz estradiol valerata. Obje aktivne supstance dostižu svoje maksimalne nivoe u plazni nakon 1 ‑ 3 sata. Vrijednosti estrogena su izrazito povećane tokom približno 24 |
| sata. Koncentracija ciproteronacetata se smanjuje dvofazno sa poluživotima od 3 - 4 sata i 2 - 4 dana. Pri svakodnevnoj ponovljenoj primjeni, treba očekivati minimalni nivo u plazmi za estradiol bez povećanja a za ciproteronacetat sa 2- do 4-strukim povećanjem minimalnog nivoa u plazmi. |
| |
| Dvije aktivne supstance se u osnovi izlučuju u metabolisanom obliku: ciproteronacetat do 30% preko bubrega i do 70% preko jetre sa poluživotom od 2 dana, estradiol do 90% sa urinom i do 10% sa stolicom, i sa poluživotom od 1 dan. |
| |
| Biološka raspoloživost |
| |
| Nakon oralne primjene, ciproteron acetat je u potpunosti biološki dostupan. Estradiol je biološki dostupan do približno 3% nakon potpunog rascjepa estradiolvalerata. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Zbog izrazitih međusobnih razlika između vrsta eksperimentalnih životinja i u poređenju sa ljudima, rezultati eksperimentalnih ispitivanja na životinjama sa estrogenima i progestagenima imaju samo ograničenu prediktivnu vrijednost za primjenu na ljudima. |
| |
| Žene, posebno u trudnoći, su izložene visokim koncentracijama estrogena i progestagena, a da ne pate od toksičnih simptoma. |
| |
| Akutna i sistemska toksičnost |
| |
| Akutna toksičnost estradiolvalerata i ciproteronacetata nakon oralnog unosa je niska; u oba slučaja više od 1 g/kg se podnosi bez ozbiljnih simptoma. |
| |
| Profil toksičnosti estradiola je dobro poznat. Za ljekara, nema relevantnih pretkliničkih podataka osim informacija o bezbjednosti koje su već sadržane u drugim djelovima. |
| |
| Iz studija toksičnosti nakon ponovljene primjene estradiolvalerata i drugih estrogena, poznat je veći broj rezultata - inter alia povećanje mortaliteta, hematološki poremećaji, smanjenje težine gonada, tumori hipofize, koji prema prethodnon iskustvu nisu prediktivni za kliničku terapiju. |
| |
| U studijama toksičnosti nakon ponovljene primjene visokih doza ciproteronacetata kod pacova, pasa i majmuna, opisani su slični efekti kao nakon drugih progestagena, posebno atrofičke promjene gonada i promjene hormonske regulacije. Kod pacova i pasa, uočene su hematološke promjene i povišenje vrijednosti enzima jetre. Kod majmuna su |
| nađeni hipertrofija ćelija jetre i povećanje nivoa prolaktina. |
| |
| Na osnovu konvencinalne studije toksičnosti pri ponovljenoj primjeni, pretklinički podaci za ciproteronacetat ne otkrivaju bilo koje određene opasnosti po ljude. |
| |
| Nikakvi kvalitativno novi efekti se nisu pojavili sa kombinacijom etinilestradiola i ciproteronacetata; nisu rađene studije toksičnosti nakon ponovljene primjene sa kombinacijom estradiolvalerata i ciproteronacetata. |
| |
| Eksperimentalna ispitivanja na životinjama radi otkrivanja efekata senzitizacije estradiolvalerata i ciproteronacetata nisu rađeni. Dugotrajno kliničko iskustvo je ukazalo samo na veoma izolovane simnjive slučajeve alergijskih reakcija; senzitizujuće dejstvo se nije moglo nedvosmisleno prikazati. |
| |
| Reproduktivna toksičnost |
| |
| Nakon subkutane ili intramuskularne primjene, estradiolvalerat ima embroletalno dejstvo čak i pri relativno niskoj dozi. Embriotoksični efekti (zaostajanje rasta) su uočeni kod pacova. Deformiteti urogenitalnog trakta nakon primjene estradiola na pacovima 19. dana p.c. su takođe prijavljeni. Nakon subkutane primjene estradiola |
| post-partum, kasnije su se kod miševa razvili tumori vagine ili uterusa. |
| |
| Ciproteronacetat je izazivao anomalije muških gonada nakon prenatalnog izlaganja (feminizaciju) kod pacova, zečeva, pasa i morske prasadi. Kod miševa, embriotoksičnost, embrioletalnost ili teratogeni efekti su se javljali nakon jednostrukih doza ciproteronacetata prije i tokom faze organogeneze. Prijavljene su malformacije bubrega, |
| pluća i tvrdog nepca. |
| |
| Primjena ciproteronacetata tokom faze diferencijacije genitalnih organa koja je osjetljiva na hormone je pri visokim dozama dovodila do znakova feminizacije kod muških fetusa. Ispitivanja reproduktivne toksičnosti sa kombinacijom oba aktivna sastojka nisu dostupna. |
| |
| Mutageni i tumorigeni potencijal |
| |
| Većina ispitivanja o mutagenosti estradiola je bila negativna. Iz nekoliko testova, postoji mali broj indikacija o indukciji hromozomskih mutacija (aneuploidija i strukturne promjene) kada se koriste visoke koncentracije. U in vitro testovima za detekciju karcinogenih efekata, estradiol je indukovao transformacije ćelija. Nije jasno u |
| kojoj mjeri ovi efekti doprinose tumorogenosti koja je uočena u eksperimentima na životinjama. |
| |
| Testiranje ciproteronacetata uz primjenu priznate standardne baterije testova nije dalo bilo kakve indikacije o mutagenom dejstvu. U daljim ispitivanjuma, ciproteronacetat je međutim doveo do pojave adukcije DNA (i povećanja sinteze radi reparacije) u ćelijama jetre kod pacova, majmuna i ljudi. Ovo formiranje adukcije DNA je uočeno pri |
| uslovima izlaganja koji se mogu javiti pri preporučenoj terapijskoj dozi. Rezultat in vivoliječenja je bila povećana učestalost fokalnih, možda preneoplastičnih fokusa ćelija jetre sa modifikovanom ekspresijom enzima kod ženki pacova i povećanje frekvencije mutacija kod transgenih pacova koji su nosili gen bakterije kao marker |
| mutacije. |
| |
| Klinički značaj ovih nalaza u ovom trenutku nije siguran. Prethodno kliničko iskustvo i pažljivo rađene epidemiološke studije ne ukazuju na povećanje učestalosti tumora jetre kod ljudi. |
| |
| Ispitivanja tumorogenosti kod glodara nisu dala nalaze koji bi ukazivali da se ciproteronacetat i principu razlikuje u poređenju sa drugim steroidnim hormonima. I pored toga, treba zapamtiti da polni steroidi mogu da pospeše rast izvesnih tkiva i tumora koji su zavisni od hormona. |
| |
| U 2-godišnjoj studiji sa oralnom primjenom estradiolvalerata, kod pacova su u povećanom obimu uočeni pituitarni adenomi i benigni i maligni tumori dojke. |
| |
| Uopšte uzev, estradiol i njegovi estri povećavaju učestalost tumora pituitarije i dojke kod pacova i miševa, renalnih tumora kod hrčaka i urogenitalnih, testikularnih i limfoidnih tumora kod miševa. Sa estrima estradiola, efekat pospešivanja hemijski indukovanih tumora jetre je takođe nađen u eksperimentima na životinjama. |
| |
| Estrogen/gestagen kombinacije očigledno imaju drugačiji uticaj na razvoj tumora kod ljudi, a većina iskustava se odnosi na oralne kontraceptive. Mada prema sadašnjim saznanjima učestalost karcinoma jajnika, karcinoma endometrijuma i benignih tumora dojke kod korisnika oralnih kontraceptiva opada, postoji povećan rizik razvoja ukupno |
| benignih i malignih tumora jetre i možda povećan rizik karcinoma i displazija cerviksa. Pored toga, naročito kod žena koje su već koristile oralne kontraceptive rano i dugoročno, vjerovatnoća da će imati karcinom dojke može biti povećana čak i prije menopauze. Klinička relevantnost pretkliničkih nalaza je u ovom trenutku nejasna. Iz |
| kliničkog iskustva, se ne može izvesti bilo kakvo povećanje pojave tumora jetre za kombinacije etinilestradiola i ciproteron acetata u poređenju sa oralnim kontraceptivima. |
| |
| Nisu poznata ispitivanja o tumorogenom potencijalu sa kombinacijom estradiolvalerata i ciproteronacetata. Kombinacija estradiolvalerata i ciproteronacetata se u osnovi zasniva na prevenciji povećanja pojava karcinoma endometrijuma pri supstituciji samo estrogenom. Relativno dugotrajno uzimanje estrogena može biti povezano sa povećanjem |
| rizika pojave karcinoma dojke. |
| |
| Sve u svemu, sadašnji podaci nisu argument protiv primjene lijeka Climen^(®) kod ljudi ukoliko je to u skladu sa navedenim indikacijama i u preporučenim dozama. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jezgro tablete : |
| |
| Laktoza, monohidrat |
| |
| magnezijum-stearat |
| |
| skrob, kukuruzni |
| |
| povidon 25 |
| |
| talk |
| |
| Omotač tablete |
| |
| kalcijum-karbonat |
| |
| makrogol 6000 |
| |
| montaglikol vosak |
| |
| povidon 90 |
| |
| saharoza, |
| |
| talk, |
| |
| gvožđe-oksid, žuti (E 172), |
| |
| gvožđe-oksid, crvenii (E 172), |
| |
| titan-dioksid (E 171), |
| |
| glicerol 85% |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnost |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nije primjenljivo. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5 godina |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Čuvati na temperaduri do 30 ºC. |
| |
| Čuvati van domašaja i vidokruga djece. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Blister pakovanje (PVC/aluminium) koje sadrži 11 bijelih i 10 ružičastih obloženih tableta. |
| |
| Kalendarsko pakovanje koje sadrži 21 obloženu tabletu. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Neupotrebljen lijek se uništava u skladu sa važećim propisima. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Farmegra d.o.o. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Climen^(®) obložena tableta (1 mg + 2 mg i 2 mg), 21 obložena tableta: 2030/12/11 - 3845 |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Climen^(®) obložena tableta (1 mg + 2 mg i 2 mg), 21 obložena tableta: 15.05.2012. godine |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Maj 2012. godine |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Climen^(®) obložena tableta (1 mg + 2 mg i 2 mg), 21 obložena tableta |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Delpharm Lille SAS |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Zone Industrielle de Roubaix-Est, |
| | |
| | Rue de Toufflers |
| | |
| | F- 59390 Lys Lez Lannoy, Francuska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Farmegra d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | 4. jula 60, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
+------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------+
| 1. IME LIJEKA |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Climen^(®) 1 mg + 2 mg i 2 mg, obložena tableta |
+------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| INN: | Ciproteron i estradiol |
+------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Svaka ružičasta obložena tableta sadrži 1,0 mg ciproteronacetata i 2,0 mg estradiolvalerata. |
| |
| Svaka bijela obložena tableta sadrži 2,0 mg estradiolvalerata |
| |
| Za kompletnu listu pomoćnih supstanci vidite dio 6.1 |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Obložena tablet. |
| |
| 11 okruglih bikonveksnih šećerom obloženih tableta bijele boje |
| |
| 10 okruglih bikonveksnih šećerom obloženih tableta ružičaste boje |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Hormonska supstituciona terapija (HST) kod klimakteričnih tegoba, znakova involutivnih promjena na koži i urogenitalnom traktu, depresivnih raspoloženja u klimakterijumu, simptoma deficita usljed prirodne menopauze ili hipogonadizma, kastracije ili primarne insuficijencije funkcije jajnika kod žena sa očuvanom matericom. |
| |
| Prevencija postmenopauzalne osteoporoze. |
| |
| Kontrola neredovnih menstrualnih ciklusa. |
| |
| Liječenje primarne ili sekundarne amenoreje. |
| |
| Napomena: |
| |
| Lijek Climen^(®) nije sredstvo za kontracepciju. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Način primjene |
| |
| Oralna primjena |
| |
| - Kako početi terapiju lijekom Climen^(®) |
| |
| Ako pacijentkinja još uvijek ima menstruaciju, liječenje treba da počne 5. dana ciklusa (prvi dan menstrualnog krvarenja je prvi dan ciklusa). |
| |
| Pacijentkinje sa amenorejom ili vrlo rijetkim periodama ili koje su u postmenopauzi mogu da počnu bilo kada, pod uslovom da je isključena trudnoća (vidite dio 4.6 Trudnoća i dojenje). |
| |
| Doziranje |
| |
| Dnevno se uzima jedna bijela tableta tokom prvih 11 dana, zatim jedna ružičasta tableta dnevno u toku 10 dana. Nakon 21 dana uzimanja tableta, slijedi pauza od 7 dana. |
| |
| Primjena |
| |
| Svako pakovanje je dovoljno za 21 dan lečenja. Sa novim pakovanjem treba da se nastavi posle 7 dana pauze, istog dana u nedelji kao i prethodno. |
| |
| Tablete treba da se progutaju cijele sa malo tečnosti. |
| |
| Poželjno je da se tableta uzima uvek u isto doba dana. |
| |
| Propuštena tableta |
| |
| Ako pacijentkinja zaboravi da uzme tabletu u uobičajeno vrijeme, treba što prije da je uzme. Ako međutim, prođe više od 24 časa, ne treba da uzima dodatnu tabletu. Ako je pacijentkinja zaboravila da uzme nekoliko tableta, može da se javi krvarenje. |
| |
| Krvarenje se obično javlja u toku pauze od 7 dana, nekoliko dana po uzimanju posljednje tablete. |
| |
| 4.2.3 Dodatne informacije o posebnim populacijama |
| |
| Djeca i adolescenti |
| |
| Lijek Climen^(®) nije indikovan za primjenu kod djece i adolescenata. |
| |
| Gerijatrijski pacijenti |
| |
| Nema podataka koji bi ukazivali na potrebu prilagodjavanja doze kod starijih pacijenata. Za žene od 65 godina ili starije vidite Dio 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri primjeni. |
| |
| Pacijenti sa poremećajima jetre |
| |
| Lijek Climen^(®) nije posebno proučavan kod pacijenata sa poremećajima jetre. Lijek Climen^(®) je kontraindikovan kod žena sa ozbiljnim oboljenjima jetre (vidite Dio 4.3 Kontraindikacije). |
| |
| Pacijenti sa bubrežnim poremećajima |
| |
| Lijek Climen^(®) nije posebno proučavan kod pacijenata sa poremećajima bubrega. Dostupni podaci ne ukazuju na potrebu prilagođavanja doze u ovoj populaciji pacijenata. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Hormonska supstituciona terapija (HST) ne treba da se počne ukoliko je prisutno neko od dolje navedenih stanja. Ako se bilo koje od ovih stanja javi tokom primjene HST, uzimanje lijeka treba odmah da se prekine: |
| |
| - trudnoća i dojenje |
| |
| - nedijagnostikovano vaginalno krvavljenje |
| |
| - rak dojke ili sumnja na rak dojke |
| |
| - otkrivena premaligna stanja ili maligne bolesti i sumnja na njih, ako su izazvane polnim steroidima |
| |
| - anamnestički podatak o postojanju tumora na jetri (benignih ili malignih) |
| |
| - teška oboljenja jetre |
| |
| - akutna arterijska tromboembolija (npr. infarkt miokarda, moždani udar) |
| |
| - aktivna duboka venska tromboza, tromboembolijski poremećaji ili dokumentovana anamneza postojanju ovih stanja |
| |
| - visoki rizik za vensku i arterijsku trombozu |
| |
| - teška hipertrigliceridemija i |
| |
| - podaci o preosjetljivosti na bilo koju komponentu lijeka Climen^(®). |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Lijek Climen^(®) ne može da se koristi kao sredstvo za kontracepciju. |
| |
| Prije nego što se počne terapija, treba da se utvrdi da li postoji neko od gore navedenih stanja/faktori rizika i u skladu sa tim treba da se uradi individualna procjena rizika i koristi. |
| |
| HST treba odmah da se prekine ako se ustanove kontraindikacije ili kod sljedećih stanja: |
| |
| - ako se po prvi put jave migrena ili česte i neobično jake glavobolje ili ako ima drugih simptoma koji su mogući predznaci cerebrovaskularne okluzije |
| |
| - u slučaju ponovnog javljanja holestatske žutice ili holestatskog pruritusa koji su nastali tokom trudnoće ili |
| |
| prethodne upotrebe polnih steroida |
| |
| - sumnja na tromboembolijske procese ili pojava simptoma tromboembolijskih procesa |
| |
| Ukoliko dođe do pojave novih ili pogoršanja nekog od postojećih, dolje navedenih, stanja ili faktora rizika, potrebno je da se ponovo uradi individualna analiza odnosa rizika i koristi i u skladu s tim odrediti da li je potrebno prekinuti terapiju. |
| |
| Potencijal povišenog sinergističkog rizika pojave tromboze treba razmortiti kod žena kod kojih postoji kombinacija faktora rizika ili povećana ozbiljnost nekog pojedinačnog faktora rizika. Ovaj povećan rizik može da bude veći od jednostavnog kumulativnog rizika faktora rizika. HST ne treba propisivati u slučaju negativne procjene |
| odnosa rizika i koristi. |
| |
| - Venska tromboembolija |
| |
| Duplo randomizirane – kontrolisane studije kao i epidemološke studije pokazale su povećanje relativnog rizika od nastanka venske tromboembolije (VTE), odnosno duboke venske tromboze ili plućne embolije. Zato, kada se propisuje HST ženama sa faktorom rizika za VTE, treba pažljivo odmjeriti odnos rizik/korist, uz konsultacije sa |
| pacijentkinjom. |
| |
| Opšte priznati faktori rizika za VTE obuhvataju podatke o VTE u ličnoj anamnezi, porodičnoj anamnezi (pojava VTE kod bliskog srodnika u relativno ranom životnom dobu može da ukaže na genetsku predispoziciju) i preterana gojaznost. Rizik za VTE se povećava i sa godinama. Ne postoji saglasnost o mogućoj ulozi varikoznih vena u VTE. |
| |
| Rizik za VTE može privremeno da se poveća dugom imobilizacijom, velikim planiranim ili posttraumatskim hirurškim zahvatom ili velikom povredom. U zavisnosti od prirode intervencije i trajanja imobilizacije, treba da se razmotri privremeno obustavljanje HST. |
| |
| - Arterijska tromboembolija |
| |
| Dvije velike kliničke studije sa kontinuiranom primjenom konjugovanih ekvini estrogena (KEE) i medroksi-progesteron acetata (MPA) pokazuju moguće povećanje rizika od koronarne bolesti u prvoj godini upotrebe, a bez koristi poslije toga. Jedna velika klinička studija sa KEE pokazala je moguće smanjenje učestalosti pojave koronarne |
| bolesti kod žena starih 50-59 godina i bez ukupne koristi u ispitivanoj populaciji. Kao sekundarni ishod, u dvije velike kliničke studije sa primjenom samo KKE, ili u kombinaciji sa MPA, nađen je povećani rizik od moždanog udara za 30-40%. Nije sigurno da li se ova otkrića odnose i na ostale ljekove za HST kao i za ne-oralne puteve |
| primjene. |
| |
| - Oboljenje žučne kese |
| |
| Poznato je da estrogeni pospješuju nastanak kamena u žuči. Neke žene imaju predispoziciju za oboljenje žučne kese tokom estrogenske terapije. |
| |
| - Demencija |
| |
| Postoje ograničena klinička iskustva sa preparatima u kojima postoje KEE, koja ukazuju da hormonska terapija može da poveća rizik od moguće demencije ako se primjenjuje kod žena starijih od 65 godina. Rizik može da se smanji ako se terapija počne u ranoj menopauzi, kao što je opisano u drugim studijama. Nije poznato da li se ova |
| otkrića takođe odnose i na ostale proizvode za HST. |
| |
| - Tumori |
| |
| Karcinom dojke |
| |
| Kliničke i opservacione studije ukazuju da postoji povećanje rizika od nastanka karcinoma dojke kod žena koje su koristile HST nekoliko godina. Ovi nalazi da mogu budu posljedica ranije postavljene dijagnoze, uticaja na rast prethodno postojećeg tumora ili kombinacije ova dva navedena faktora. |
| |
| Kod većine od preko 50 epidemioloških studija, procjene ukupnog relativnog rizika za pojavu karcinoma dojke kretale su se izmedju 1 i 2. |
| |
| Relativni rizik se povećava sa dužim trajanjem terapije, a može da bude niži ili čak i neutralan (nepromijenjen) sa proizvodima koji sadrže samo estrogen. |
| |
| Dvije velike randomizirane studije sa KEE ili kontinuiranom kombinacijom sa MPA pokazale su procene rizika od 0,77 (95%CI: 0,59-1,01) ili 1,24 (95%Cl: 1,01-1,54) poslije 6 godina upotrebe HST. Nije poznato da li se ovaj povećani rizik takođe odnosi i na ostale proizvode za HST. |
| |
| Sličan porast dijagnoza karcinoma dojke zapaža se npr. pri prirodnom kašnjenju menopauze, alkoholizmu ili kod gojaznosti. |
| |
| Povećan rizik postepeno nestaje tokom nekoliko godina poslije prestanka HST. |
| |
| Većina studija opisuje da su karcinomi dojke otkriveni kod žena koje koriste HST bolje diferencirani nego kod onih koje ne koriste HST, dok podaci koji se odnose na širenje karcinoma izvan dojke nisu sigurni. |
| |
| HST povećava gustinu mamografskih snimaka što može, u nekim slučajevima, nepovoljno da utiče na detekciju karcinoma dojke. |
| |
| - Karcinom endometrijuma |
| |
| Dugotrajno izlaganje neoponiranim tj. čistim estrogenima povećava rizik od razvoja hiperplazije endometrijuma ili karcinoma. |
| |
| - Tumor jetre |
| |
| U rijetkim slučajevima benigni, a još rjeđe maligni tumori jetre su zapaženi nakon korišćenja hormonskih supstanci kao što su one koje su sadržane u ljekovima za HST. U izolovanim slučajevima ovi tumori su doveli do intra-abdominalnog krvavljenja opasnog po život. |
| |
| - Ostala stanja |
| |
| Opšta veza između korišćenja HST i nastanka kliničke hipertenzije nije utvrđena. Bilo je slučajeva malog povišenja krvnog pritiska kod žena koje uzimaju HST, ali su klinički relevantna povišenja retka. Ipak, ako u pojedinačnim slučajevima, tokom upotrebe HST nastane stalna, klinički relevantna hipertenzija, onda treba razmotriti |
| obustavljanje HST. |
| |
| Lakši poremećaji funkcije jetre, uključujući i hiperbilirubinemije kao što su Dubin-Johnson-ov sindrom ili Rotor-ov sindrom zahtijevaju pažljiv nadzor, a funkciju jetre treba periodično provjeravati. U slučaju pogoršanja markera funkcije jetre, treba obustaviti primjenu HST. |
| |
| Žene sa umereno povišenim nivoima triglicerida zahtevaju poseban nadzor. HST kod tih žena može biti povezana sa daljim povišenjem nivoa triglicerida što donosi rizik od akutnog pankreatitisa. |
| |
| Iako HST može da utiče na perifernu insulinsku rezistenciju i toleranciju glukoze, generalno nema potrebe mijenjati terapijski režim kod dijabetičara koji koriste HST. Ipak, žene dijabetičare treba pažljivo pratiti tokom primjene HST. |
| |
| Kod nekih pacijentkinja mogu da nastanu neželjene manifestacije estrogenske stimulacije pod HST, kao što je abnormalno krvavljenje iz materice. Često ili uporno krvarenje iz materice tokom liječenja, indikacija je za pregled endometrijuma. |
| |
| Ako je liječenje neredovnih menstrualnih ciklusa neuspješno, treba isključiti organska oboljenja odgovarajućim dijagnostičkim mjerama. |
| |
| Miomi materice mogu se uvećati pod dejstvom estrogena. Ako se ovo primijeti, treba da se obustavi liječenje. |
| |
| Ako se pod terapijom reaktivira endometrioza, preporučuje se prekid liječenja. |
| |
| Pažljiv medicinski nadzor (uključujući periodično mjerenje nivoa prolaktina) je potrebno ako pacijentkinja pati od prolaktinoma. |
| |
| Povremeno se mogu javiti hloazme, naročito kod žena sa chloasma gravidarum u anamnezi. Žene sklone hloazmama treba da izbjegavaju izlaganje suncu ili ultraljubičastom zračenju dok uzimaju HST. |
| |
| Primijećeno je da se javljaju ili pogoršavaju dolje navedena stanja upotrebom HST. |
| |
| Iako je dokaz o vezi sa primjenom HST neuvjerljiv, žene sa ovim stanjima liječene ljekovima za HST treba pažljivo posmatrati: |
| |
| epilepsija |
| |
| benigno oboljenje dojke |
| |
| astma |
| |
| migrena |
| |
| porfirija |
| |
| otoskleroza |
| |
| sistemski lupus erythematosus |
| |
| chorea minor |
| |
| Kod žena koje imaju nasljedni angioedem, egzogeni estrogeni mogu da provociraju ili pogoršaju simptome angioedema. |
| |
| 4.4.1 Medicinski pregled/konsultacija |
| |
| Treba da se uzme kompletna medicinska anamneza i da se obavi fizički pregled prije početka ili ponovnog uvođenja HST, na osnovu kontraindikacija (dio 4.3) i upozorenja (dio 4.4) i da se periodično ponavljaju. Učestalost i priroda ovih pregleda treba da se zasniva na ustanovljenim praktičnim smernicama i prilagodi svakoj ženi, ali oni, |
| generalno, treba da obuhvate organe karlice, uključujući rutinsku citologiju grlića materice, pregled abdomena, dojke i krvni pritisak. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Hormonsku kontracepciju treba prekinuti kada se počne HST, a pacijentkinji treba savjetovati da, ako je potrebno, uzima nehormonska sredstva za kontracepciju. |
| |
| - Interakcije sa ljekovima |
| |
| Dugoročno liječenje ljekovima koji indukuju enzime jetre (npr. nekoliko antikonvulziva i antimikrobnih ljekova) može da poveća klirens polnih hormona i smanji njihovu kliničku efikasnost. Hidantoin, barbiturati, primidon, karbamazepin i rifampicin su poznati induktori mikrozomalnih enzima jetre, a tu osobinu vjerovatno posjeduju i |
| okskarbazepin, topiramat, felbamat i griseofulvin. Maksimalna enzimska indukcija se generalno ne vidi prije 2-3 nedjelje, ali onda može da se produži na najmanje 4 nedjelje nakon prestanka terapije lijekom. |
| |
| U rijetkim slučajevima, uočeni su smanjeni nivoi estradiola prilikom istovremene upotrebe nekih antibiotika (npr. penicilina i tetraciklina). |
| |
| Supstance koje podliježu značajnoj konjugaciji (npr. paracetamol) mogu da povećaju biološku raspoloživost estradiola kompetitivnom inhibicijom sistema konjugacije tokom resorpcije. |
| |
| U pojedinim slučajevima, može da se promijeni potreba za oralnim antidijabeticima kao rezultat efekta na toleranciju glukoze. |
| |
| Interakcija sa alkoholom |
| |
| Akutno unošenje alkohola tokom upotrebe HST može da dovede do povišenja nivoa cirkulišućeg estradiola. |
| |
| Interakcije sa laboratorijskim testovima |
| |
| Upotreba polnih steroida može da utiče na biohemijske parametre npr. funkcionalne testove jetre, tirodne žlezde, nadbubrežne žlijezde i bubrega, koncentracije proteina (nosača) u plazmi, kao što su globulin koji vezuje kortikosteroid i frakcije lipida/lipoproteina, parametri metabolizma ugljenih hidrata i parametri koagulacije i |
| fibrinolize. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| HST nije indikovana tokom trudnoće i dojenja. Ukoliko nastupi trudnoća u toku primjene lijeka Climen^(®), terapija mora odmah da se prekine. |
| |
| Obimne epidemiološke studije sa steroidnim hormonima nisu pokazale ni povećan rizik od anomalija pri rođenju djece žena koje su koristile takve hormone prije trudnoće, niti teratogene efekte kada su zadesno uzimani tokom rane trudnoće. |
| |
| Male količine polnih hormona mogu da se izluče u mlijeko. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Lijek Climen^(®) nema uticaja na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanjem mašinama. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Najznačajnija ozbiljna neželjena dejstva koja su povezana sa primjenom hormonske supstitucione terapije su navedena u Dijelu 4.4.Posebna upozorenja i posebne mjere opreza. |
| |
| - Ostala neželjena dejstva, uočena kod korisnica različitih oralnih preparata za HST (postmarketinški podaci), ali za koje ne postoji jasna povezanost sa upotrebom lijeka Climen^(®) su: |
| |
| [] |
| |
| Naveden je najpogodniji MedDRA termin (verzija 8.0) za opis određenih reakcija. |
| |
| Sinonimi ili srodna stanja nisu navedena, ali treba ih ipak uzeti u obzir. |
| |
| Kod žena koje imaju nasledni angioedem, egzogeni estrogeni mogu da provociraju ili pogoršaju simptome nasljednog angioedema (vidjeti poglavlje 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka). |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Studije akutne toksičnosti nisu pokazale bilo kakav rizik akutnih neželjenih dejstava u slučaju nenamjernog uzimanja višestrukih terapijskih dnevnih doza. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | antiandrogeni i estrogeni |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------+
| ATC kod: | G03HB01 |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| U menopauzi, hormoni folikula i žutog tela u jajniku otkazuju. Sa ovim gubitkom, pored prestanka menstrualnog ciklusa, javljaju se i fenomeni deficijencije sa subjektivnim simptomima, poput valunga, znojenja, poremećaja sna, depresivnih raspoloženja i nepovoljnih uticaja na metaboličke funkcije. U vezi s tim, poremećaji metabolizma |
| kostiju, koji dovode do povećanog gubitka koštane mase, su naročito značajni. |
| |
| Estradiol valerat treba smatrati prolijekom 17β-estradiola. Gubitak endogenog 17β-estradiola treba da se zamijeni ovom supstancom, što je relevantno za pomenute fenomene deficijencije. Estradiol valerat se ciklično kombinuje sa ciproteronacetatom radi inhibicije mitogenog dejstva estrogena u endometrijumu. |
| |
| Time se smanjuje povećani rizik stvaranja karcinoma endometrijuma nakon supstitucije isključivo estrogenom. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ciproteronacetat i estradiolvalerat se brzo i potpuno resorbuju nakon oralne primjene. Tokom resorpcije i tokom prvog prolaza kroz jetru, formira se prirodni estradiol iz estradiol valerata. Obje aktivne supstance dostižu svoje maksimalne nivoe u plazni nakon 1 ‑ 3 sata. Vrijednosti estrogena su izrazito povećane tokom približno 24 |
| sata. Koncentracija ciproteronacetata se smanjuje dvofazno sa poluživotima od 3 - 4 sata i 2 - 4 dana. Pri svakodnevnoj ponovljenoj primjeni, treba očekivati minimalni nivo u plazmi za estradiol bez povećanja a za ciproteronacetat sa 2- do 4-strukim povećanjem minimalnog nivoa u plazmi. |
| |
| Dvije aktivne supstance se u osnovi izlučuju u metabolisanom obliku: ciproteronacetat do 30% preko bubrega i do 70% preko jetre sa poluživotom od 2 dana, estradiol do 90% sa urinom i do 10% sa stolicom, i sa poluživotom od 1 dan. |
| |
| Biološka raspoloživost |
| |
| Nakon oralne primjene, ciproteron acetat je u potpunosti biološki dostupan. Estradiol je biološki dostupan do približno 3% nakon potpunog rascjepa estradiolvalerata. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Zbog izrazitih međusobnih razlika između vrsta eksperimentalnih životinja i u poređenju sa ljudima, rezultati eksperimentalnih ispitivanja na životinjama sa estrogenima i progestagenima imaju samo ograničenu prediktivnu vrijednost za primjenu na ljudima. |
| |
| Žene, posebno u trudnoći, su izložene visokim koncentracijama estrogena i progestagena, a da ne pate od toksičnih simptoma. |
| |
| Akutna i sistemska toksičnost |
| |
| Akutna toksičnost estradiolvalerata i ciproteronacetata nakon oralnog unosa je niska; u oba slučaja više od 1 g/kg se podnosi bez ozbiljnih simptoma. |
| |
| Profil toksičnosti estradiola je dobro poznat. Za ljekara, nema relevantnih pretkliničkih podataka osim informacija o bezbjednosti koje su već sadržane u drugim djelovima. |
| |
| Iz studija toksičnosti nakon ponovljene primjene estradiolvalerata i drugih estrogena, poznat je veći broj rezultata - inter alia povećanje mortaliteta, hematološki poremećaji, smanjenje težine gonada, tumori hipofize, koji prema prethodnon iskustvu nisu prediktivni za kliničku terapiju. |
| |
| U studijama toksičnosti nakon ponovljene primjene visokih doza ciproteronacetata kod pacova, pasa i majmuna, opisani su slični efekti kao nakon drugih progestagena, posebno atrofičke promjene gonada i promjene hormonske regulacije. Kod pacova i pasa, uočene su hematološke promjene i povišenje vrijednosti enzima jetre. Kod majmuna su |
| nađeni hipertrofija ćelija jetre i povećanje nivoa prolaktina. |
| |
| Na osnovu konvencinalne studije toksičnosti pri ponovljenoj primjeni, pretklinički podaci za ciproteronacetat ne otkrivaju bilo koje određene opasnosti po ljude. |
| |
| Nikakvi kvalitativno novi efekti se nisu pojavili sa kombinacijom etinilestradiola i ciproteronacetata; nisu rađene studije toksičnosti nakon ponovljene primjene sa kombinacijom estradiolvalerata i ciproteronacetata. |
| |
| Eksperimentalna ispitivanja na životinjama radi otkrivanja efekata senzitizacije estradiolvalerata i ciproteronacetata nisu rađeni. Dugotrajno kliničko iskustvo je ukazalo samo na veoma izolovane simnjive slučajeve alergijskih reakcija; senzitizujuće dejstvo se nije moglo nedvosmisleno prikazati. |
| |
| Reproduktivna toksičnost |
| |
| Nakon subkutane ili intramuskularne primjene, estradiolvalerat ima embroletalno dejstvo čak i pri relativno niskoj dozi. Embriotoksični efekti (zaostajanje rasta) su uočeni kod pacova. Deformiteti urogenitalnog trakta nakon primjene estradiola na pacovima 19. dana p.c. su takođe prijavljeni. Nakon subkutane primjene estradiola |
| post-partum, kasnije su se kod miševa razvili tumori vagine ili uterusa. |
| |
| Ciproteronacetat je izazivao anomalije muških gonada nakon prenatalnog izlaganja (feminizaciju) kod pacova, zečeva, pasa i morske prasadi. Kod miševa, embriotoksičnost, embrioletalnost ili teratogeni efekti su se javljali nakon jednostrukih doza ciproteronacetata prije i tokom faze organogeneze. Prijavljene su malformacije bubrega, |
| pluća i tvrdog nepca. |
| |
| Primjena ciproteronacetata tokom faze diferencijacije genitalnih organa koja je osjetljiva na hormone je pri visokim dozama dovodila do znakova feminizacije kod muških fetusa. Ispitivanja reproduktivne toksičnosti sa kombinacijom oba aktivna sastojka nisu dostupna. |
| |
| Mutageni i tumorigeni potencijal |
| |
| Većina ispitivanja o mutagenosti estradiola je bila negativna. Iz nekoliko testova, postoji mali broj indikacija o indukciji hromozomskih mutacija (aneuploidija i strukturne promjene) kada se koriste visoke koncentracije. U in vitro testovima za detekciju karcinogenih efekata, estradiol je indukovao transformacije ćelija. Nije jasno u |
| kojoj mjeri ovi efekti doprinose tumorogenosti koja je uočena u eksperimentima na životinjama. |
| |
| Testiranje ciproteronacetata uz primjenu priznate standardne baterije testova nije dalo bilo kakve indikacije o mutagenom dejstvu. U daljim ispitivanjuma, ciproteronacetat je međutim doveo do pojave adukcije DNA (i povećanja sinteze radi reparacije) u ćelijama jetre kod pacova, majmuna i ljudi. Ovo formiranje adukcije DNA je uočeno pri |
| uslovima izlaganja koji se mogu javiti pri preporučenoj terapijskoj dozi. Rezultat in vivoliječenja je bila povećana učestalost fokalnih, možda preneoplastičnih fokusa ćelija jetre sa modifikovanom ekspresijom enzima kod ženki pacova i povećanje frekvencije mutacija kod transgenih pacova koji su nosili gen bakterije kao marker |
| mutacije. |
| |
| Klinički značaj ovih nalaza u ovom trenutku nije siguran. Prethodno kliničko iskustvo i pažljivo rađene epidemiološke studije ne ukazuju na povećanje učestalosti tumora jetre kod ljudi. |
| |
| Ispitivanja tumorogenosti kod glodara nisu dala nalaze koji bi ukazivali da se ciproteronacetat i principu razlikuje u poređenju sa drugim steroidnim hormonima. I pored toga, treba zapamtiti da polni steroidi mogu da pospeše rast izvesnih tkiva i tumora koji su zavisni od hormona. |
| |
| U 2-godišnjoj studiji sa oralnom primjenom estradiolvalerata, kod pacova su u povećanom obimu uočeni pituitarni adenomi i benigni i maligni tumori dojke. |
| |
| Uopšte uzev, estradiol i njegovi estri povećavaju učestalost tumora pituitarije i dojke kod pacova i miševa, renalnih tumora kod hrčaka i urogenitalnih, testikularnih i limfoidnih tumora kod miševa. Sa estrima estradiola, efekat pospešivanja hemijski indukovanih tumora jetre je takođe nađen u eksperimentima na životinjama. |
| |
| Estrogen/gestagen kombinacije očigledno imaju drugačiji uticaj na razvoj tumora kod ljudi, a većina iskustava se odnosi na oralne kontraceptive. Mada prema sadašnjim saznanjima učestalost karcinoma jajnika, karcinoma endometrijuma i benignih tumora dojke kod korisnika oralnih kontraceptiva opada, postoji povećan rizik razvoja ukupno |
| benignih i malignih tumora jetre i možda povećan rizik karcinoma i displazija cerviksa. Pored toga, naročito kod žena koje su već koristile oralne kontraceptive rano i dugoročno, vjerovatnoća da će imati karcinom dojke može biti povećana čak i prije menopauze. Klinička relevantnost pretkliničkih nalaza je u ovom trenutku nejasna. Iz |
| kliničkog iskustva, se ne može izvesti bilo kakvo povećanje pojave tumora jetre za kombinacije etinilestradiola i ciproteron acetata u poređenju sa oralnim kontraceptivima. |
| |
| Nisu poznata ispitivanja o tumorogenom potencijalu sa kombinacijom estradiolvalerata i ciproteronacetata. Kombinacija estradiolvalerata i ciproteronacetata se u osnovi zasniva na prevenciji povećanja pojava karcinoma endometrijuma pri supstituciji samo estrogenom. Relativno dugotrajno uzimanje estrogena može biti povezano sa povećanjem |
| rizika pojave karcinoma dojke. |
| |
| Sve u svemu, sadašnji podaci nisu argument protiv primjene lijeka Climen^(®) kod ljudi ukoliko je to u skladu sa navedenim indikacijama i u preporučenim dozama. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jezgro tablete : |
| |
| Laktoza, monohidrat |
| |
| magnezijum-stearat |
| |
| skrob, kukuruzni |
| |
| povidon 25 |
| |
| talk |
| |
| Omotač tablete |
| |
| kalcijum-karbonat |
| |
| makrogol 6000 |
| |
| montaglikol vosak |
| |
| povidon 90 |
| |
| saharoza, |
| |
| talk, |
| |
| gvožđe-oksid, žuti (E 172), |
| |
| gvožđe-oksid, crvenii (E 172), |
| |
| titan-dioksid (E 171), |
| |
| glicerol 85% |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnost |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nije primjenljivo. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5 godina |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Čuvati na temperaduri do 30 ºC. |
| |
| Čuvati van domašaja i vidokruga djece. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Blister pakovanje (PVC/aluminium) koje sadrži 11 bijelih i 10 ružičastih obloženih tableta. |
| |
| Kalendarsko pakovanje koje sadrži 21 obloženu tabletu. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Neupotrebljen lijek se uništava u skladu sa važećim propisima. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Farmegra d.o.o. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Climen^(®) obložena tableta (1 mg + 2 mg i 2 mg), 21 obložena tableta: 2030/12/11 - 3845 |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Climen^(®) obložena tableta (1 mg + 2 mg i 2 mg), 21 obložena tableta: 15.05.2012. godine |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Maj 2012. godine |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+