+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK OSNOVNIH KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Clexane^(®) 2000 i.j. anti-Xa/0,2 ml |
| |
| rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu |
| |
| pakovanje sa 2 napunjena injekciona šprica |
| |
| pakovanje sa 10 napunjenih injekcionih špriceva |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač i adresa: | Sanofi Winthrop Industrie |
| | |
| | 180, rue Jean-Jaurès, 94702 Maisons-Alfort Cedex, |
| | Francuska |
| | |
| | Sanofi Winthrop Industrie |
| | |
| | Boulevard Industriel, 76580 Le Trait, Francuska |
| | |
| | Sanofi Aventis S.A. |
| | |
| | Avenida De Leganes, 62, 28925 Alcorcon, Španija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Sanofi Winthrop Industrie |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | 180, rue Jean-Jaurès, 94702 Maisons-Alfort Cedex, |
| | Francuska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtijeva: | sanofi-aventis d.s.d. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Moskovska 69, 81000 Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
+---------------------------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| 1. IME LIJEKA, INTERNACIONALNO NEZAŠTIĆENO IME LIJEKA (INN) |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Clexane^(®) 2000 i.j. anti-Xa/0,2 ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| INN: enoksaparin |
| |
| Aktivni princip lijeka Clexane je enoksaparin-natrijum. |
| |
| Jedan mililitar Clexane rastvora za injekciju sadrži 100 mg enoksaparin-natrijuma, što odgovara 10000 i.j. |
| anti-Xa. |
| |
| Clexane 2000 i.j. anti-Xa/0,2 ml sadrži 2000 i.j. anti-Xa u 0,2 ml rastvora za injekciju, što odgovara 20 mg |
| enoksaparin-natrijuma. Rastvor za injekciju nalazi se u napunjenom injekcionom špricu. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu |
| |
| Clexane rastvor za injekciju je bistar, bezbojan do blijedo žut rastvor. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKE POJEDINOSTI |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Enoksaparin je niskomolekularni heparin (LMWH = Low Molecular Weight Heparin). |
| |
| Indikovan je za: |
| |
| - profilaksu tromboembolijske bolesti vena kod hirurških zahvata srednjeg ili visokog rizika; |
| |
| - prevenciju formiranja ugruška u ekstrakorporalnoj cirkulaciji za vrijeme hemodijalize (generalno, za |
| procedure koje traju 4 sata ili kraće). |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način upotrebe |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Supkutana primjena (izuzev u indikaciji - hemodijaliza) |
| |
| Ovaj oblik je pogodan za primjenu kod odraslih. |
| |
| Lijek se ne smije davati intramuskularno. |
| |
| Jedan mililitar rastvora za injekciju ekvivalentan je približno 10000 i.j. anti-Xa enoksaparina. |
| |
| – Metod supkutane injekcije: |
| |
| Napunjeni injekcioni špric je spreman za upotrebu; nije potrebno potiskivanje klipa šprica da bi se izbacili |
| mjehurići vazduha prije injiciranja lijeka. |
| |
| Enoksaparin se primjenjuje injekcijom u potkožno tkivo, najbolje dok je pacijent u ležećem položaju. Lijek |
| treba davati, naizmenično, u lijevi i desni anterolateralni ili posterolateralni dio zida abdomena. |
| |
| Igla se uvodi cijelom dužinom, vertikalno (nikako pod uglom) u nabor kože koji se izdigne i drži između palca |
| i kažiprsta. Nabor kože treba držati sve vrijeme tokom injiciranja. |
| |
| – Opšte preporuke |
| |
| Tokom terapije neophodno je redovno praćenje broja trombocita zbog rizika od heparinom indukovane |
| trombocitopenije (HIT) (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| - Profilaksa tromboembolijske bolesti vena u hirurgiji |
| |
| Ove preporuke se odnose na hirurške procedure koje se sprovode u opštoj anesteziji, kao opšte pravilo. |
| |
| Kod primjene spinalne ili epiduralne anestezije potrebno je procijeniti korist od preoperativne primjene |
| enoksaparina u odnosu na teorijski povećan rizik od pojave spinalnog hematoma (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| * Režim primjene |
| |
| Jedna injekcija na dan. |
| |
| * Doziranje |
| |
| Doza se određuje na osnovu rizika za konkretnog pacijenta i vrste hirurškog zahvata. |
| |
| – Hirurške intervencije umjerenog trombogenog rizika |
| |
| Kod hirurških intervencija umjerenog trombogenog rizika, kao i kod pacijenata kod kojih ne postoji visok rizik |
| od tromboembolije, efikasna prevencija se postiže jednom injekcijom od 2000 i.j. anti-Xa (0,2 ml) dnevno. |
| |
| Ovaj režim doziranja podrazumijeva davanje prve injekcije približno 2 sata prije hirurške intervencije. |
| |
| – Hirurške intervencije visokog trombogenog rizika: |
| |
| - Operacije kuka i kolena: |
| |
| Doza iznosi 4000 i.j. anti-Xa (0,4 ml) jednom dnevno. |
| |
| Ovaj režim doziranja podrazumijeva ili primjenu prve injekcije od 4000 i.j. anti-Xa (ukupne doze) 12 sati |
| prije intervencije ili primjenu prve injekcije od 2000 i.j. anti-Xa (polovina doze) 2 sata prije hirurške |
| intervencije. |
| |
| - Druge situacije: |
| |
| U slučaju da postoje izgledi za povjećan rizik od venske tromboembolije, vezano za tip hirurške intervencije |
| (posebno kod hirurgije karcinoma) i/ili vezano za samog pacijenta (posebno ako postoji venska tromboembolija u |
| anamnezi), potrebno je razmotriti primjenu profilaktičke doze koja je jednaka dozi koja se inače primjenjuje u |
| profilaksi kod hirurških intervencija visokog rizika, kao što su operacije kuka i kolena. |
| |
| * Trajanje terapije |
| |
| Terapiju niskomolekularnim heparinom uz uobičajenu primjenu kompresije za potkolenice (npr. elastični zavoj), |
| treba primjenjivati sve dok pacijent ne postane potpuno i aktivno pokretan. |
| |
| – U opštoj hirurgiji, terapija niskomolekularnim heparinom ne smije trajati više od 10 dana, osim u slučaju da |
| kod pacijenta postoji konkretan rizik od venske tromboembolije (vidjeti odjeljak 4.4 - praćenje broja |
| trombocita). |
| |
| – Ustanovljeni su terapijski povoljni efekti profilaktičke primjene enoksaparina u dozi od 4000 i.j. anti-Xa |
| jednom dnevno, tokom perioda od 4 do 5 nedelja poslije operacije kuka. |
| |
| – Ukoliko, i poslije primjene terapije u preporučenom vremenskom trajanju, kod pacijenta još uvjek postoji |
| rizik od venske tromboembolije, potrebno je razmotriti mogućnost nastavka terapije, posebno mogućnost nastavka |
| terapije oralnim antikoagulansima. |
| |
| Ipak, dobit od dugotrajne terapije niskomolekularnim heparinima ili oralnim antikoagulansima još uvjek nije |
| procenjena. |
| |
| - Prevencija formiranja ugruška u ekstrakorporalnoj cirkulaciji/hemodijaliza: |
| |
| Intravaskularna injekcija (u arterijsku liniju sistema za dijalizu). |
| |
| Kod pacijenata kod kojih se primjenjuje hemodijaliza, prevencija tromboze u ekstrarenalnom purifikacionom |
| sistemu postiže se injiciranjem inicijalne doze od 100 i.j. anti-Xa/kg tijelesne mase u arterijsku liniju |
| sistema za dijalizu, na početku hemodijalize. |
| |
| Ova doza, primjenjena kao jednokratna intravaskularna bolus injekcija, pogodna je samo za procedure |
| hemodijalize koje traju do četiri sata. Doza se kasnije može podešavati u skladu sa visokim inter- i |
| intraidividualnim razlikama. |
| |
| Ako se jave fibrinski prsteni, kao što je moguće u procedurama koje traju duže nego uobičajeno, može se |
| primjeniti još jedna doza u rasponu 50-100 i.j. anti-Xa/kg. |
| |
| Kod pacijenata na dijalizi kod kojih postoji visok rizik od hemoragije (posebno u slučaju preoperativne ili |
| postoperativne dijalize), ili kod onih sa aktivnom hemoragijom, dijaliza se može vršiti uz primjenu doze od 50 |
| i.j. anti-Xa/kg (dvostruki vaskularni pristup) ili 75 i.j. anti-Xa/kg (pristup preko jednog krvnog suda). |
| |
| Djeca: |
| |
| Upotreba se ne preporučuje, budući da dozni režim nije utvrđen. |
| |
| Oštećenje bubrega (videti odeljke 4.4 i 5.2): |
| |
| Teško oštećenje bubrega: |
| |
| Izloženost enoksaparin-natrijumu je značajno povjećana u populaciji pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega |
| (klirens kreatinina <30 ml/min) i s toga je kod tih pacijenata neophodno prilagođavanje doze u skladu sa |
| slijedećom tabelom: |
| |
| ----------------------------------- ----------------------------------- |
| Standardna doza Teško oštećenje funkcije bubrega |
| |
| 4000 i.j. anti-Xa jednom dnevno 2000 i.j. anti-Xa jednom dnevno |
| |
| 2000 i.j. anti-Xa jednom dnevno 2000 i.j. anti-Xa jednom dnevno |
| ----------------------------------- ----------------------------------- |
| |
| Ovo prilagođavanje se ne odnosi na primjenu kod hemodijalize, |
| |
| Umjereno i blago oštećenje bubrega: |
| |
| Iako se prilagođavanje doze kod pacijenata sa umjerenim (klirens kreatinina 30-50 ml/min) i blagim (klirens |
| kreatinina 50-80 ml/min) oštećenjem bubrega ne preporučuje, savjetuje se brižljivo kliničko praćenje ovih |
| pacijenata. |
| |
| Oštećenje jetre: |
| |
| U nedostatku kliničkih ispitivanja potreban je oprez. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ovaj lijek se ne smije upotrebljavati u slijedećim slučajevima: |
| |
| - preosjetljivost na enoksaparin, heparin ili derivate heparina, uključujući i ostale niskomolekularne |
| heparine; |
| |
| - istorija ozbiljne heparinom-indukovane trombocitopenije tipa II (HIT), nezavisno od toga da li je izazvana |
| nefrakcionisanim ili niskomolekularnim heparinom (vidjeti odjeljak 4.4); |
| |
| - hemoragijske manifestacije ili sklonost krvarenju kao poslijedica poremećaja hemostaze (mogući izuzetak za |
| ovu kontraindikaciju može da bude diseminovana intravaskularna koagulacija, kad ona nije u vezi sa primjenom |
| heparina (vidjeti odjeljak 4.4); |
| |
| - akutni bakterijski endokarditis; |
| |
| - organske lezije sklone krvarenju; |
| |
| - klinički značajna aktivna krvarenja. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Primjena ovog lijeka tokom prva 24 sata nakon intracerebralnog krvarenja je moguća samo uz posebne mjere |
| opreza. |
| |
| Dodatno, posebne mjere opreza zahtijeva primjena ovog lijeka kod pacijenata starije životne dobi (stariji od |
| 65 godina) u kombinaciji sa (vidjeti odjeljak 4.5): |
| |
| - acetilsalicilnom kiselinom u analgetičkim, antipiretičkim i antiinflamatornim dozama, |
| |
| - nesteroidnim antiinflamatornim lijekovima (NSAIL) (sistemska upotreba), |
| |
| - dekstranom 40 (parenteralna primjena). |
| |
| Iako se koncentracije različitih niskomolekularnih heparina izražavaju u internacionalnim jedinicama (i.j.) |
| anti-Xa aktivnosti, njihova efikasnost se ne svodi samo na njihovu anti-Xa aktivnost. Zamjena jednog režima |
| doziranja jednog niskomolekularnog heparina drugim bila bi vrlo opasna, pošto je svaki od režima doziranja |
| validiran specifičnim kliničkim ispitivanjima. Stoga je neophodna posebna pažnja i strogo poštovanje |
| uputstava za svaki pojedinačni proizvod. |
| |
| ■ Upozorenja |
| |
| - Rizik od hemoragije: |
| |
| Preporučeni režimi doziranja moraju se poštovati (doziranje i trajanje terapije). Nepoštovanje tih preporuka |
| može dovesti do hemoragije, posebno kod visokorizičnih pacijenata (starih, pacijenata sa renalnom |
| insuficijencijom, itd.). |
| |
| Ozbiljni hemoragijski događaji registrovani su u sledećim situacijama: |
| |
| - pacijenti starije životne dobi, posebno zbog slabljenja funkcije bubrega vezanog za starenje, |
| |
| - pacijenti sa renalnom insuficijencijom, |
| |
| - pacijenti sa tijelesnom masom manjom od 40 kg, |
| |
| - terapija koja traje duže od preporučene srednje dužine trajanja terapije od 10 dana, |
| |
| - nepoštovanje preporuka za sprovođenje terapije (pogotovo u pogledu dužine trajanja terapije i podešavanja |
| doze na osnovu tijelesne mase, ako je u pitanju kurativna terapija), |
| |
| - istovremena primjena sa lijekovima koji povjećavaju rizik od hemoragije (vidjeti odjeljak 4.5). |
| |
| U svakom slučaju, kod starih lica i/ili pacijenata sa renalnom insuficijencijom, kao i u slučaju terapije koja |
| traje više od 10 dana, neophodno je pažljivo praćenje terapije. |
| |
| U izvjesnim slučajevima, određivanje anti-Xa aktivnosti može biti korisno za detektovanje akumulacije lijeka |
| (vidjeti odjeljak 4.4 - Praćenje laboratorijskih parametara). |
| |
| - Rizik od heparinom-indukovane trombocitopenije (HIT): |
| |
| Ukoliko se kod pacijenta na terapiji niskomolekularnim heparinom (primjena kurativne ili profilaktičke doze) |
| jave tromboembolijske komplikacije, kao što su: |
| |
| - pogoršanje tromboze koja se liječi, |
| |
| - flebitis, |
| |
| - plućna embolija, |
| |
| - akutna ishemija donjih ekstremiteta, |
| |
| - ili čak infarkt miokarda ili ishemijski moždani udar, |
| |
| treba sistematski posumnjati na heparinom-indukovanu trombocitopeniju i potrebno je hitno obaviti kontrolu |
| broja trombocita (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| - Upotreba kod djece: |
| |
| Pošto nema relevantnih podataka, upotreba niskomolekularnih heparina kod djece se ne preporučuje. |
| |
| - Mehanički vještački srčani zalisci: |
| |
| Upotreba enoksaparina u prevenciji tromboembolijskih događaja kod pacijenata sa vještačkim zaliscima nije |
| posebno ispitivana. Međutim, registrovani su izolovani slučajevi tromboze kod pacijenata sa mehaničkim |
| vještačkim srčanim zaliscima, koji su primali enoksaparin kao profilaksu tromboembolijskih događaja. |
| |
| Trudnice: U kliničkoj studiji kod trudnica sa mehaničkim vještačkim srčanim zaliscima, koje su primale 100 |
| i.j. anti-Xa enoksaparina po kilogramu tijelesne mase dva puta dnevno, u cilju smanjivanja rizika od |
| tromboembolijskih događaja, kod dvije od osam žena javila se tromboza koja je dovela do opstrukcije zaliska i |
| do fatalnog ishoda i za majku i za plod. Takođe, tokom postmarketinškog praćenja, registrovani su i drugi |
| izolovani slučajevi pojave tromboze kod trudnica sa mehaničkim srčanim zaliscima, koje su primale enoksaparin |
| u profilaksi tromboembolije. Može se, stoga, zaključiti da bi rizik od tromboembolijskih događaja u ovoj |
| populaciji mogao biti veći. |
| |
| ■ Mjere opreza pri upotrebi lijeka |
| |
| - Krvarenje: |
| |
| Kao i pri primjeni ostalih antikoagulansa može se javiti krvarenje (vidjeti odjeljak 4.8). U slučaju |
| krvarenja, mora se ustanoviti uzrok i uvesti odgovarajuća terapija. |
| |
| - Renalna funkcija: |
| |
| Prije početka terapije niskomolekularnim heparinom neophodno je izvršiti procjenu renalne funkcije, pogotovo |
| kod pacijenata starih 75 i više godina, i to određivanjem klirensa kreatinina (Clcr) pomoću Kokroftove formule |
| i merenja tijelesne mase: |
| |
| Za muškarce: Clcr = (140-godine života) x TM/(0,814 x serumski kreatinin), gde se starost izražava u godinama, |
| tijelesna masa u kilogramima, a serumski kreatinin u µmol/l. |
| |
| Za žene se ova formula mora prilagoditi množenjem rezultata sa 0,85. |
| |
| Ukoliko se serumski kreatinin izražava u mg/ml, dobijena vrijednost se mora pomnožiti faktorom 8,8. |
| |
| Kod pacijenata sa dijagnozom teške renalne insuficijencije (klirens kreatinina ≈30 ml/min), potrebno je |
| posebno prilagođavanje terapijske primjene niskomolekularnih heparina (vidjeti odjeljak 4.2). |
| |
| - Laboratorijske analize: |
| |
| * Praćenje broja trombocita |
| |
| Heparinom-indukovana trombocitopenija (HIT) |
| |
| S obzirom na to da postoji rizik od nastanka ozbiljne, ponekad trombogene, heparinom-indukovane |
| trombocitopenije (registrovana kod primjene nefrakcionisanog, a ređe kod primjene niskomolekularnog heparina) |
| imunološkog porekla, koja se naziva HIT tipa II (videti i odeljak 4.8), broj trombocita se mora kontrolisati |
| nezavisno od terapijske indikacije i primjenjene doze. |
| |
| Provjera broja trombocita se mora izvršiti prije primjene lijeka ili najkasnije u roku od 24 sata po uvođenju |
| terapije, a zatim dva puta nedjeljno u toku uobičajenog perioda primjene terapije. |
| |
| Ukoliko se, u određenim specifičnim slučajevima (npr. operacija kuka, drugi i treći trimestar visokorizične |
| trudnoće – vidjeti odjeljak 4.6), pokaže da je neophodna dugotrajna terapija, broj trombocita se mora |
| proveravati dva puta nedjeljno tokom prvog mjeseca terapije (period najvećeg rizika), a potom jednom nedeljno, |
| sve do okončanja terapije. |
| |
| Na HIT treba posumnjati kada se registruje broj trombocita ispod 100.000/mm³ i/ili kada se, između dvije |
| uzastopne analize, uoči pad broja trombocita za 30% do 50%. HIT se uglavnom razvija u periodu između 5. i 21. |
| dana po uvođenju terapije heparinom (najčešće poslije oko 10 dana). |
| |
| Međutim, ova komplikacija se može javiti i znatno ranije kod pacijenata sa heparinom-indukovanom |
| trombocitopenijom u anamnezi. Izuzetno rijetko, registrovani su slučajevi javljanja HIT poslije 21 dan. Zbog |
| toga je potrebno prije početka terapije, putem detaljnog razgovora, sistematski ispitati eventualnu istoriju |
| bolesti ovog tipa kod svakog pacijenta. Pored toga, rizik od ponovnog javljanja HIT nakon ponovljene primjene |
| heparina može da se održi godinama ili čak trajno (vidjeti odjeljak 4.3). |
| |
| U svim slučajevima pojava heparinom-indukovane trombocitopenije predstavlja urgentnu situaciju, koja zahtijeva |
| mišljenje specijaliste. |
| |
| Svaki značajniji pad broja trombocita (30% do 50% u odnosu na početnu vrijednost) predstavlja upozorenje, čak |
| i prije nego što vrijednosti dostignu kritičan nivo. Ukoliko se uoči smanjenje broja trombocita, u svim |
| slučajevima se mora postupiti na slijedeći način: |
| |
| 1) odmah provjeriti broj trombocita da bi se sumnja potvrdila, |
| |
| 2) prekinuti terapiju heparinom ako se potvrdi pad broja trombocita ili se čak registruje porast broja |
| trombocita, ukoliko nije ustanovljen drugi očigledan uzrok. |
| |
| Uzorak krvi treba uzeti u epruvetu sa citratom da bi se izvršili in vitro testovi agregacije trombocita i |
| imunološke analize. Međutim, u ovim uslovima, mjere koje treba hitno primjeniti ne zavise od rezultata |
| agregacije trombocita in vitro i imunoloških testova, pošto samo nekoliko specijalizovanih laboratorija ove |
| testove radi rutinski, a rezultati se u najboljem slučaju mogu dobiti tek nakon nekoliko sati. Ovi testovi |
| su neophodni da bi se potvrdila dijagnoza ove komplikacije, pošto je rizik za nastanak tromboze veoma visok |
| u slučaju da se terapija heparinom nastavi. |
| |
| 3) Prevencija ili terapija tromboembolijskih komplikacija vezanih za heparinom-indukovanu trombocitopeniju |
| |
| Ukoliko je neophodno da se nastavi sa antikoagulantnom terapijom, heparin se mora zamijeniti |
| antitrombotičkim lijekom iz druge hemijske grupe, npr. natrijum-danaparoidom ili hirudinom, propisanim u |
| terapijskim ili preventivnim dozama, određenim za svaki pojedinačni slučaj posebno. |
| |
| Zamjena oralnim antikoagulansima dolazi u obzir tek nakon što se vrijednost broja trombocita vrati na |
| normalu, zbog postojanja rizika od egzacerbacije tromboze izazvane primjenom oralnih antikoagulantnih |
| lijekova. |
| |
| * Zamjena heparina oralnim antikoagulansima |
| |
| U cilju praćenja efekta oralnih antikoagulansa, moraju se intenzivirati klinički nadzor i laboratorijske |
| analize (jednostepeno protrombinsko vrijeme izraženo kao INR). |
| |
| Budući da je oralnom antikoagulansu potrebno izvjesno vrijeme da dostigne svoj maksimalni efekat, heparinsku |
| terapiju treba održavati na ekvivalentnoj dozi koja obezbijeđuje da INR, u dvije uzastopne provere, ostane u |
| okviru željenog terapeutskog opsega za datu indikaciju. |
| |
| * Praćenje anti-Xa aktivnosti |
| |
| S obzirom na to da je većina kliničkih studija, koje su potvrdile efikasnost niskomolekularnog heparina, |
| vršena uz primjenu doza zasnovanih na tijelesnoj masi pacijenta, bez specifičnog laboratorijskog praćenja, |
| značaj i korist laboratorijskih provjera za procjenu efikasnosti terapije niskomolekularnim heparinom nisu |
| određivani. Međutim, praćenje anti-Xa aktivnosti može biti od koristi za smanjivanje rizika od krvarenja kod |
| određenih kliničkih stanja, koja su često udružena sa rizikom od predoziranja. |
| |
| Ove situacije se uglavnom odnose na terapijske indikacije, zbog doza niskomolekularnih heparina koje se pri |
| tom primjenjuju, kod pacijenata sa: |
| |
| – blagom do umjerenom renalnom insuficijencijom (klirens kreatinina u opsegu od 30 ml/min do 60 ml/min, |
| izračunato pomoću Kokroftove formule). Kako se niskomolekularni heparin, za razliku od standardnog |
| nefrakcionisanog heparina, izlučuje uglavnom preko bubrega, renalna insuficijencija, nezavisno od intenziteta, |
| može dovesti do relativnog predoziranja. Teška renalna insuficijencija zahtijeva posebno prilagođavanje |
| primjene niskomolekularnog heparina u terapiji (vidjeti odjeljak 4.2); |
| |
| – ekstremnom tijelesnom masom (mršavost ili čak kaheksija, gojaznost); |
| |
| – nerazjašnjenim krvarenjem. |
| |
| Nasuprot tome, laboratorijsko praćenje nije preporuka kod primjene profilaktičkih doza, pod uslovom da se |
| primjena niskomolekularnog heparina sprovodi saglasno preporukama za doziranje (posebno u pogledu dužine |
| trajanja terapije), kao ni u toku hemodijalize. |
| |
| U cilju detektovanja moguće akumulacije heparina nakon ponovljenog doziranja, preporučuje se da se, ako je |
| neophodno, uzorci krvi uzimaju u vrijeme maksimalnog dejstva (određenog na osnovu dostupnih podataka), tj. |
| približno 4 sata nakon treće injekcije, kada se lijek daje u dvije supkutane doze na dan. |
| |
| Ponavljanje testova anti-Xa aktivnosti u cilju određivanja nivoa heparina u krvi, npr. na svaka 2 do 3 dana, |
| treba razmotriti od slučaja do slučaja, u zavisnosti od rezultata prijethodne analize. Tom prilikom se može |
| procijeniti da li postoji potreba za eventualnim prilagođavanjem doze. |
| |
| Registrovana anti-Xa aktivnost je različita za svaki niskomolekularni heparin, kao i za svaki režim doziranja. |
| |
| Saznanja zasnovana na dostupnim podacima pokazuju da je srednja vrijednost aktivnosti (± standardna |
| devijacija), registrovana 4 sata poslije 7. injekcije enoksaparina u dozi od 100 i.j. anti-Xa/kg po injekciji |
| 2 puta dnevno, bila 1,20 ± 0,17 i.j. anti-Xa/ml. |
| |
| Ova srednja vrijednost je registrovana u kliničkim ispitivanjima, pri analizama anti-Xa aktivnosti, |
| sprovedenim hromogenom metodom (amidolitički). |
| |
| * Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTT) |
| |
| Neki niskomolekularni heparini umjereno povjećavaju aPTT. Pošto nije ustanovljen klinički značaj, nije |
| potrebno praćenje terapije pomoću ovog testa. |
| |
| - Spinalna/epiduralna anestezija kod pacijenata koji profilaktički dobijaju niskomolekularni heparin |
| |
| – Kao i kod drugih antikoagulantnih lijekova, izvještavani su, rijetko, slučajevi spinalnog hematoma pri |
| primjeni niskomolekularnih heparina tokom spinalne/epiduralne anestezije, koji za poslijedicu mogu imati |
| dugotrajnu ili trajnu paralizu. |
| |
| Rizik za pojavu intraspinalnog hematoma veći je kod epiduralne anestezije sa kateterom, nego kod spinalne |
| anestezije. |
| |
| Učestalost, ovih inače retkih događaja, veća je pri produženoj postoperativnoj primjeni epiduralnog katetera. |
| |
| – Ukoliko je neophodna preoperativna terapija niskomolekularnim heparinom (pacijenti dugo vezani za krevet, |
| traume) i ako je korist od lokalne/regionalne spinalne anestezije pažljivo procijenjena, pacijenti koji su |
| prije operacije primili injekciju niskomolekularnog heparina mogu da prime anesteziju, pod uslovom da između |
| injekcije heparina i spinalne anestezije prođe najmanje 12 sati. Zbog rizika od pojave intraspinalnog hematoma |
| preporučuje se strog neurološki nadzor. |
| |
| Kod gotovo svih pacijenata, profilaktička primjena niskomolekularnog heparina može započeti šest do osam sati |
| nakon anestezije ili uklanjanja katetera, uz neurološko praćenje. |
| |
| Potreban je poseban oprez tokom istovremene primjene sa drugim lijekovima koji utiču na hemostazu (posebno |
| nesteroidni antiinflamatorni lijekovi i acetilsalicilna kiselina). |
| |
| - Situacije sa posebnim rizikom: |
| |
| Praćenje terapije se mora intenzivirati u slijedećim slučajevima: |
| |
| - insuficijencija jetre, |
| |
| - gastrointestinalni ulkusi ili druge organske lezije sa tendencijom ka krvarenju u anamnezi, |
| |
| - vaskularno horioretinalno oboljenje, |
| |
| - postoperativno, poslije cerebralnih i spinalnih hirurških intervencija, |
| |
| - lumbalna punkcija: samo uz pažljivu procjenu rizika od intraspinalnog krvarenja. Kad god je moguće ovu |
| intervenciju treba odložiti. |
| |
| - istovremena primjena lijekova koji utiču na hemostazu (vidjeti odjeljak 4.5) |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije koje su klinički značajne |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Neki lijekovi ili terapijske grupe mogu da podstaknu pojavu hiperkalijemije: kalijumove soli, diuretici koji |
| štede kalijum, ACE inhibitori, antagonisti receptora za angiotenzin II, nesteroidni antiinflamatorni lijekovi, |
| heparini (niskomolekularni i nefrakcionisani heparin), ciklosporin i takrolimus, trimetoprim. |
| |
| Pojava hiperkalijemije može zavisiti od eventualno prisutnih drugih faktora rizika. |
| |
| Istovremenom primjenom navedenih lijekova povećava se rizik od nastanka hiperkalijemije. |
| |
| ----------------------------------------------------------------------- |
| 1. Pacijenti starije životne dobi (stariji od 65 godina) |
| |
| ----------------------------------------------------------------------- |
| |
| Kombinacije koje se ne preporučuju |
| |
| + Acetilsalicilna kiselina u analgetičkim, antipiretičkim i antiinflamatornim dozama (kao i drugi salicilati): |
| |
| Povjećan rizik od krvarenja (salicilatima indukovana inhibicija funkcije trombocita i oštećenje |
| gastroduodenalne mukoze). |
| |
| Treba preći na primjenu nesalicilatnih analgoantipiretika (npr. paracetamola). |
| |
| + Nesteroidni antiinflamatorni lijekovi (sistemska primjena): |
| |
| Povjećan rizik od krvarenja (inhibicija funkcije trombocita pod dejstvom NSAIL i oštećenje gastroduodenalne |
| mukoze). |
| |
| Ukoliko se istovremena primjena ne može izbjeći, potreban je strog klinički nadzor. |
| |
| + Dekstran 40 (parenteralna primjena): |
| |
| Povjećan rizik od krvarenja (inhibicija funkcije trombocita pod dejstvom dekstrana 40). |
| |
| Kombinacije koje zahtevaju mjere opreza |
| |
| + Oralni antikoagulansi |
| |
| Potenciranje antikoagulantnog dejstva. |
| |
| Kad se heparin zamjenjuje oralnim antikoagulansima, neophodno je intenzivirati klinički nadzor. |
| |
| Kombinacije koje treba razmotriti |
| |
| + Inhibitori agregacije trombocita (drugi osim acetilsalicilne kiseline u analgetičkim, antipiretičkim i |
| antiinflamatornim dozama; NSAIL): abciksimab, acetilsalicilna kiselina u antiagregacionim dozama u |
| kardiološkim i neurološkim indikacijama, beraprost, klopidogrel, eptifibatid, iloprost, tiklopidin, tirofiban. |
| |
| Povjećan rizik od krvarenja. |
| |
| ----------------------------------------------------------------------- |
| 2. Pacijenti mlađi od 65 godina |
| |
| ----------------------------------------------------------------------- |
| |
| Kombinacije koje treba pažljivo razmotriti |
| |
| Kombinovana upotreba lijekova koji u različitoj mjeri utiču na hemostazu povjećava rizik od krvarenja. Stoga |
| se, nezavisno od starosti pacijenta, mora pažljivo razmotriti (uz kontinuirano kliničko praćenje i, |
| eventualno, laboratorijske analize) istovremena primjena niskomolekularnog heparina u preventivnim dozama sa |
| nekim od slijedećih lijekova: oralnim antikoagulansima, inhibitorima agregacije trombocita (abciksimab, NSAIL, |
| acetilsalicilna kiselina – nezavisno od doze, klopidogrel, eptifibatid, iloprost, tiklopidin, tirofiban) i |
| trombolitičkim lijekovima. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Upotreba za vrijeme trudnoće i dojenja |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Trudnoća |
| |
| Ispitivanja na životinjama nisu dala dokaz da enoksaparin poseduje teratogeni potencijal. |
| |
| S obzirom na potpuno odsustvo teratogenog efekta kod životinja, takav efekat se ne očekuje ni kod čoveka. Do |
| danas je, za supstance odgovorne za pojavu malformacija kod čoveka, prijethodno bilo dokazano da ispoljavaju |
| teratogenost kod životinja tokom studija vršenih na dvema životinjskim vrstama. |
| |
| Profilaktička primjena tokom prvog trimestra: |
| |
| Nema dovoljno relevantnih kliničkih podataka u pogledu mogućeg teratogenog ili fetotoksičnog delovanja |
| enoksaparina kada se on primjenjuje u toku prvog trimestra trudnoće. |
| |
| Ipak, u cilju predostrožnosti, profilaksu enoksaparinom ne treba primjenjivati u prvom trimestru trudnoće. |
| |
| U slučaju planiranja epiduralne anestezije, preventivnu terapiju heparinom treba, kad god je to moguće, |
| prekinuti najkasnije 12 sati prije anestezije. |
| |
| Profilaktička primjena tokom drugog i trećeg trimestra: |
| |
| Primjena profilaktičkih doza enoksaparina kod ograničenog broja žena u drugom i trećem trimestru trudnoće nije |
| dovela do ispoljavanja teratogenih ili fetotoksičnih efekata. Ipak, da bi se procijenili efekti izloženosti |
| lijeku u ovim uslovima potrebne su dodatne studije. |
| |
| Zbog toga, u drugom i trećem trimestru trudnoće, profilaksu enoksaparinom treba primjeniti samo u slučaju da |
| je neophodna. |
| |
| Ako se planira epiduralna anestezija, preventivnu primjenu heparina treba, kad god je to moguće, obustaviti |
| najmanje 12 sati prije anestezije. |
| |
| Dojenje |
| |
| Pošto je mala verovatnoća gastrointestinalne resorpcije lijeka kod odojčadi, terapija enoksaparinom u toku |
| dojenja nije kontraindikovana. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti odnosno sposobnosti upravljanja mašinama/vožnju |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Enoksaparin ne utiče na sposobnost vožnje ili upravljanja mašinama. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjene reakcije na lijek |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| - Hemoragijske manifestacije, uglavnom kao poslijedica: |
| |
| - Udruženih faktora rizika: organskih lezija sklonih krvarenju i kombinovanja sa određenim lijekovima (vidjeti |
| odjeljke 4.4 i 4.5), starosti pacijenta, renalne insuficijencije, male tijelesne mase. |
| |
| - Nepoštovanja preporuka za sprovođenje terapije, posebno u pogledu dužine trajanja terapije i određivanja |
| doze na osnovu tijelesne mase (vidjeti odjeljak 4.4 - Rizik od krvarenja). |
| |
| Registrovani su rijetki slučajevi spinalnog hematoma poslije primjene niskomolekularnog heparina u toku |
| spinalne anestezije ili analgezije, ili epiduralne anestezije. Ovi neželjeni događaji imali su za |
| poslijedicu neurološka oštećenja različitog stepena, uključujući i dugotrajnu ili trajnu paralizu (vidjeti |
| odjeljak 4.4). |
| |
| - Moguća pojava hematoma na mjestu injekcije poslije supkutane primjene. Ovaj rizik se povjećava ukoliko se ne |
| poštuje preporučeni metod za injiciranje ili ako se ne koristi adekvatan materijal. Tvrdi čvorovi, koji se |
| resorbuju u periodu od nekoliko dana, mogu da nastanu kao posledica zapaljenjske reakcije i ne zahtevaju |
| prekid terapije. |
| |
| - Registrovana je pojava dva tipa trombocitopenije: |
| |
| - Tip I – najčešći, obično umjerenog intenziteta (>100.000 mm³), koji rano nastupa (prije petog dana |
| terapije) i ne zahtijeva prekid terapije. |
| |
| - Tip II – retka ozbiljna imunoalergijska trombocitopenija (HIT). Učestalost pojavljivanja još nije dovoljno |
| procjenjena (vidjeti odjeljak 4.4) |
| |
| Moguća je i pojava asimptomatskog i reverzibilnog porasta broja trombocita. |
| |
| - Pri upotrebi heparina rijetko su prijavljeni slučajevi nekroze kože na mestu injiciranja. Ovim događajima |
| može da prijethodi purpura ili pojava infiltriranih i bolnih eritematoznih plakova. U ovakvim slučajevima |
| terapija se mora odmah prekinuti. |
| |
| - Rijetko su sa javljale kožne ili sistemske alergijske reakcije, uključujući i anafilaktičke/anafilaktoidne |
| reakcije, koje su u nekim slučajevima dovodile do prekida terapije. |
| |
| - Kao i kod nefrakcionisanih heparina, ne može se isključiti rizik od osteoporoze pri dugotrajnoj primjeni |
| lijeka. |
| |
| - Prolazno povjećanje nivoa transaminaza. |
| |
| - Registrovano je nekoliko slučajeva hiperkalijemije. |
| |
| - Registrovani su veoma rijetki slučajevi vaskulitisa povezanog sa kožnim reakcijama preosjetljivosti. |
| |
| - Veoma rijetko, u izolovanim slučajevima ili zajedno sa reakcijama na koži, javlja se hipereozinofilija, koja |
| se povlači po završetku primjene lijeka. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| - Nenamerno predoziranje usled supkutane primjene visokih doza niskomolekularnog heparina može dovesti do |
| hemoragijskih komplikacija. |
| |
| U slučaju krvarenja, kod izvjesnih pacijenata se može primjeniti protamin-sulfat, imajući u vidu slijedeće |
| činioce: |
| |
| - njegova efikasnost u slučaju predoziranja niskomolekularnim heparinom, znatno je slabija nego u slučaju |
| predoziranja nefrakcionisanim heparinom, |
| |
| - zbog neželjenih dejstava protamina (posebno anafilaktičkog šoka), potrebno je pažljivo procijeniti odnos |
| koristi i rizika prije njegove primjene. |
| |
| Neutralizovanje heparina postiže se sporom intravenskom injekcijom protamina (u obliku sulfata ili |
| hidrohlorida). |
| |
| Potrebna doza protamina zavisi od: |
| |
| - injicirane doze heparina (100 anti-heparinskih jedinica protamina neutrališe aktivnost 100 i.j. anti-Xa |
| niskomolekularnog heparina), ukoliko je enoksaparin-natrijum primenjen u poslijednjih 8 sati, |
| |
| - vrijemena proteklog od davanja injekcije heparina: |
| |
| - infuzija 50 anti-heparinskih jedinica protamina na 100 i.j. anti-Xa enoksaparin-natrijuma može se dati, |
| ako je od primjene enoksaparin-natrijuma prošlo više od 8 sati ili ako je neophodna primjena druge doze |
| protamina; |
| |
| - ako je od primjene enoksaparin-natrijuma prošlo više od 12 sati, nema potrebe za davanjem protamina. |
| |
| Navedene preporuke važe za pacijente sa normalnom renalnom funkcijom, u slučaju ponovljenog doziranja. |
| |
| U svakom slučaju, anti-Xa aktivnost enoksaparina nije moguće u potpunosti neutralisati. |
| |
| Dodatno, neutralizacija aktivnosti može biti prolaznog karaktera, kao poslijedica resorpcione |
| farmakokinetike niskomolekularnog heparina. |
| |
| Zbog toga može biti potrebno da se ukupna preračunata doza protamina podeli u nekoliko injekcija (2 do 4) |
| tokom 24 sata. |
| |
| - Nakon ingestije niskomolekularnog heparina ne treba očekivati pojavu ozbiljnijih posledica, čak ni nakon |
| unosa visokih količina (nema zabeleženih slučajeva), zbog niske gastričke i intestinalne resorpcije lijeka. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKE OSOBINE |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamske osobine |
+------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | Antitrombotička sredstva (antikoagulansi), |
| | heparinski antikoagulansi |
+---------------------------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| ATC kod: | B01AB05 |
+---------------------------+------------------------------------------------------------------------------------+
| - Enoksaparin je niskomolekularni heparin kod koga su antitrombotička i antikoagulantna aktivnost standardnog |
| heparina razdvojena. |
| |
| Karakteriše ga veća anti-Xa aktivnost nego anti-IIa ili antitrombinska aktivnost. Za enoksaparin ovaj indeks |
| iznosi 3,6. |
| |
| - U profilaktičkim dozama ne utiče značajno na aPTT (aktivisano parcijalno tromboplastinsko vrijeme). |
| |
| - Pri primjeni terapijskih doza, aPTT može biti produženo 1,5 do 2,2 puta u odnosu na kontrolnu vrijednost u |
| vrijeme maksimuma dejstva. Ova aktivnost odražava rezidualnu antitrombinsku aktivnost. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetičke osobine |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Farmakokinetički parametri enoksaparina utvrđeni su na osnovu vrijemenskog toka anti–Xa aktivnosti i anti-IIa |
| aktivnosti u plazmi pri primjeni preporučenih doza (validirana amidolitička metoda), poslije jednokratne i |
| ponovljene supkutane primjene, kao i poslije jednokratne intravenske primjene. |
| |
| – Bioraspoloživost |
| |
| Supkutano primjenjen enoksaparin resorbuje se brzo i kompletno (približno 100%). Maksimalna aktivnost u plazmi |
| registruje se 3 do 4 sata poslije primjene lijeka. |
| |
| Ova maksimalna aktivnost (izražena kao i.j. anti-Xa) iznosi 0,18±0,4 i.j. anti-Xa (poslije primjene 2000 |
| i.j.), 0,43±0,11 i.j. anti-Xa (poslije primjene 4000 i.j.) u profilaksi, odnosno 1,01±0,14 i.j. anti-Xa |
| (poslije davanja 10000 i.j.) u terapijskoj primjeni. |
| |
| Farmakokinetika enoksaparina je, u preporučenom opsegu doza, linearna. Intra– i interindividualna odstupanja |
| su mala. Nakon ponovljene supkutane primjene 4000 i.j. anti-Xa jednom dnevno, kod zdravih dobrovoljaca, |
| ravnotežna koncentracija se dostiže drugog dana, uz srednju aktivnost enoksaparina koja je za oko 15% veća od |
| aktivnosti ostvarene poslije jednokratne primjene. Nivoi aktivnosti enoksaparina u ravnotežnom stanju se mogu |
| lako predvidjeti na osnovu farmakokinetike primjene pojedinačne doze. Nakon ponovljene supkutane primjene 100 |
| i.j. anti-Xa/kg dva puta dnevno, ravnotežno stanje se dostiže između 3. i 4. dana, uz srednju izloženost koja |
| je za oko 65% veća nego poslije jednokratne doze, i sa maksimalnom i minimalnom anti-Xa aktivnošću od 1,2, |
| odnosno 0,52 i.j anti-Xa. Na osnovu farmakokinetike enoksaparina, ova razlika u ravnotežnom stanju je |
| očekivana i nalazi se u okviru terapijskih granica. |
| |
| Poslije supkutane primjene, anti-IIa aktivnost u plazmi je oko 10 puta manja od anti-Xa aktivnosti. Srednja |
| maksimalna anti-IIa aktivnost se registruje približno 3-4 sata poslije supkutane injekcije, a dostiže 0,13 |
| i.j. anti-IIa/ml poslije ponovljene primjene doze od 100 i.j. anti-Xa/kg dva puta dnevno. |
| |
| – Distribucija: |
| |
| Volumen distribucije anti-Xa aktivnosti enoksaparina iznosi oko 5 litara i približan je volumenu krvi. |
| |
| – Metabolizam: |
| |
| Enoksaparin se metaboliše uglavnom u jetri (desulfacijom, depolimerizacijom). |
| |
| – Eliminacija: |
| |
| Poslije supkutane primjene, poluvrijeme eliminacije registrovane anti-Xa aktivnosti niskomolekularnog heparina |
| je veće nego kod nefrakcionisanog heparina. |
| |
| Eliminacija enoksaparina je monofazna. Poluvrijeme eliminacije poslije pojedinačne supkutane doze je oko 4 |
| sata, a poslije ponovljenog doziranja ono iznosi oko 7 sati. |
| |
| Kod niskomolekularnih heparina opadanjenje anti-IIa aktivnosti u plazmi je brže od opadanja anti-Xa aktivnosti |
| u plazmi. |
| |
| Enoksaparin i njegovi metaboliti eliminišu se putem bubrega (nesaturacioni mehanizam) i žuči. |
| |
| Renalni klirens fragmenata sa anti-Xa aktivnošću iznosi oko 10% primljene doze, a preko bubrega se ukupno |
| izluči, u obliku aktivnih ili neaktivnih produkata, 40% doze. |
| |
| – Populacije visokog rizika |
| |
| * Pacijenti starije životne dobi |
| |
| S obzirom da je u ovoj populaciji renalna funkcija fiziološki oslabljena, i eliminacija će biti sporija. Ove |
| promjene ne utiču na doziranje ili raspored primjene lijeka prilikom njegove primjene u profilaksi, sve dok se |
| renalna funkcija održava u prihvatljivim granicama, odnosno umjereno je oslabljena. |
| |
| Neophodno je da se kod pacijenata starijih od 75 godina prije početka terapije niskomolekularnim heparinima, |
| korišćenjem Kokroftove formule, sistematski procjenjuje funkcija bubrega (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| * Hemodijaliza |
| |
| Niskomolekularni heparin se injicira u arterijsku liniju dijaliznog kola u dozama dovoljnim da se izbjegne |
| koagulacija u sistemu. |
| |
| Farmakokinetički parametri ostaju, u principu, nepromijenjeni, izuzev u slučajevima predoziranja ili u slučaju |
| da lijek pređe u krvotok, što za poslijedicu ima izrazito visoku anti-Xa aktivnost, direktno povezanu sa |
| terminalnom renalnom insuficijencijom. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbijednosti |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Dugotrajne studije procene karcinogenog potencijala enoksaparina nisu sprovedene. |
| |
| Enoksaparin nije bio mutagen u in vitro testovima, uključujući Ames-ov test, test mutacije ćelija limfoma |
| miša, i test hromozomske aberacije humanih limfocita. |
| |
| Enoksaparin nije ispoljio efekte na fertilitet ili reproduktivnu sposobnost ženki pacova koje su supkutano |
| primale do 20 mg/kg/dan. Studije teratogenosti sprovedene su na skotnim ženkama pacova i kunića pri supkutanim |
| dozama enoksaparina do 30 mg/kg/dan. Nije bilo dokaza teratogenih efekata ili fetotoksičnosti enoksaparina. |
| |
| Pored antikoagulantnog dejstva, nije bilo pokazatelja neželjenih efekata enoksaparina u 13-nedeljnoj studiji |
| supkutane toksičnosti na pacovima i psima koji su primali 15 mg/kg/dan, kao ni u 26-nedeljnoj studiji |
| supkutane i intravenske toksičnosti kod pacova i majmuna koji su primali 10 mg/kg/dan. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKE POJEDINOSTI |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista ekscipijenasa |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Voda za injekcije. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnosti |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Clexane ne treba mješati sa drugim injekcijama ili infuzijama. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3 godine |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebna upozorenja za čuvanje lijeka |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Čuvati van domašaja djece. |
| |
| Čuvati na temperaturi do 25˚C. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Vrsta i sadržaj kontejnera |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Napunjen injekcioni špric – sadrži 0,2 ml Clexane rastvora za injekciju, odnosno 2000 i.j. anti-Xa |
| enoksaparin-natrijuma. |
| |
| Negraduisani injekcioni šric, kapaciteta 0,5 ml, napravljen je od bezbojnog stakla tipa I, sa postavljenom |
| iglom od 27G1/2, i štitnikom igle, uklopljenim sa gumenom zaptivkom. |
| |
| Pakovanje sa 2 napunjena injekciona šprica. |
| |
| Pakovanje sa 10 napunjenih injekcionih špriceva. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Predloženi način izdavanja lijeka |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Lijek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; izuzetno na recept. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| sanofi-aventis d.s.d., Moskovska 69, 81000 Podgorica |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ DOZVOLE |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| - Clexane® , rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 2000 i.j. anti Xa/0.2ml, 2 napunjena |
| injekciona šprica : 2020/10/115 - 2898 |
| |
| - Clexane® , rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 2000 i.j. anti Xa/0.2ml, 10 napunjenih |
| injekcionih špriceva: 2020/10/116 - 2899 |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 26.02.2010. godine |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM ZADNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Februar 2010. godine |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+