Citram uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Δ Citram, 10 mg, film tableta
INN: escitalopram
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Citram, 10 mg, film tableta: Jedna film tableta sadrži 10 mg
escitaloprama, u obliku escitalopram oksalata.
Za listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Bijela do gotovo bijela, okrugla, bikonveksna film tableta, promjera
otprilike 7,4 mm, sa podionom crtom na jednoj strani i oznakom “10” sa
druge strane.
Tableta se može podijeliti na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Liječenje velikih depresivnih epizoda.
Liječenje paničnog poremećaja, sa agorafobijom ili bez nje.
Liječenje socijalnog anksioznog poremećaja (socijalne fobije).
Liječenje generalizovanog anksioznog poremećaja.
Liječenje opsesivno-kompulzivnog poremećaja.
4.2. Doziranje i način primjene
Nije utvrđena bezbjednost primjene dnevnih doza većih od 20 mg.
Lijek Citram se primjenjuje u pojedinačnoj dnevnoj dozi i može se uzeti
sa hranom ili bez nje.
Velike depresivne epizode
Uobičajena doza je 10 mg jedanput dnevno. U zavisnosti od individualnog
odgovora pacijenta, doza se može povećati do maksimalno 20 mg dnevno.
Uobičajeno, potrebne su 2-4 nedjelje do postizanja antidepresivnog
odgovora. Poslije povlačenja simptoma, potrebno je nastaviti liječenje
barem još 6 mjeseci radi stabilizacije stanja.
Panični poremećaj, sa agorafobijom ili bez nje
Preporučuje se početna doza od 5 mg tokom prve nedjelje, prije povećanja
doze na 10 mg dnevno. Doza se može dalje povećavati, do maksimalno 20 mg
dnevno, u zavisnosti od individualnog odgovora pacijenta.
Maksimalni efekat se postiže poslije 3 mjeseca primjene. Liječenje traje
nekoliko mjeseci.
Socijalni anksiozni poremećaj
Uobičajena doza je 10 mg jedanput dnevno. Obično je potrebno 2-4
nedjelje za povlačenje simptoma. Nakon toga, u zavisnosti od
individualnog odgovora pacijenta, doza može biti smanjena na 5 mg ili
povećana do maksimalno 20 mg dnevno.
Socijalni anksiozni poremećaj je bolest sa hroničnim tokom. Zbog toga se
preporučuje da liječenje traje 12 nedjelja kako bi se stabilizovalo
stanje pacijenta. Ispitivana je dugotrajna terapija od 6 mjeseci, kod
pacijenata koji su odgovorili na terapiju, i može se smatrati da se na
taj način sprječava pojava recidiva na individualnoj osnovi. Terapijska
korist treba da se periodično procjenjuje.
Socijalni anksiozni poremećaj je dobro definisan dijagnostički termin
koji označava specifičan poremećaj, koji ne treba miješati sa
pretjeranom stidljivošću. Farmakoterapija je isključivo indikovana
ukoliko poremećaj značajno utiče na profesionalne i socijalne
aktivnosti.
Nije upoređivan ovaj način liječenja sa kognitivnom bihejvioralnom
terapijom. Farmakoterapija je dio ukupne terapijske strategije.
Generalizovani anksiozni poremećaj
Početna doza je 10 mg jedanput dnevno. U zavisnosti od individualnog
odgovora pacijenta, doza se može povećati do maksimalno 20 mg dnevno.
Dugotrajna primjena doze od 20 mg dnevno kod pacijenata sa pozitivnim
terapijskim odgovorom je praćena tokom najmanje 6 mjeseci. Pozitivne
efekte liječenja i dozu je potrebno ponovo evaluirati u redovnim
vremenskim intervalima (vidjeti odjeljak 5.1).
Opsesivno-kompulzivni poremećaj (OKP)
Početna doza je 10 mg jedanput dnevno. U zavisnosti od individualnog
odgovora pacijenta, doza se može povećati na 20 mg dnevno.
Budući da je opsesivno-kompulzivni poremećaj hronična bolest, pacijente
treba liječiti dovoljno dugo da bi se postiglo asimptomatsko stanje.
Pozitivne efekte liječenja i dozu je potrebno ponovo evaluirati u
redovnim vremenskim intervalima (vidjeti odjeljak 5.1).
Stariji pacijenti (> 65 godina)
Početna doza je 5 mg jednom dnevno. U zavisnosti od individualnog
odgovora pacijenta na terapiju, doza može biti povećana na 10 mg dnevno
(vidjeti odjeljak 5.2).
Efikasnost escitaloprama kod socijalnog anksioznog poremećaja nije
ispitivana kod starijih pacijenata.
Djeca i adolescenti (< 18 godina)
Lijek Citram ne treba primjenjivati u tretmanu djece i adolescenata
mlađih od 18 godina (vidjeti odjeljak 4.4).
Smanjena funkcija bubrega
Kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega,
prilagođavanje doze nije neophodno. Preporučuje se oprez kod pacijenata
sa ozbiljnim oštećenjem funkcije bubrega (CL_(CR) manje od 30 mL/min)
(vidjeti odjeljak 5.2).
Smanjena funkcija jetre
Kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre,
preporučuje se inicijalna doza od 5 mg dnevno tokom prve dvije nedjelje
tretmana. U zavisnosti od individualnog odgovora pacijenta, doza se može
povećati do 10 mg dnevno. Oprez i veoma pažljiva titracija doze
savjetuju se kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti
odjeljak 5.2).
Spori metabolizeri CYP2C19
Kod pacijenata za koje se zna da su spori metabolizeri putem CYP2C19
enzima, preporučuje se inicijalna doza od 5 mg dnevno tokom prve dvije
nedjelje tretmana. U zavisnosti od individualnog odgovora pacijenta,
doza se može povećati do 10 mg dnevno (vidjeti odjeljak 5.2).
Apstinencijalni simptomi koji se javljaju pri prekidu terapije
Naglo obustavljanje terapije treba izbjegavati. Prilikom prekida
terapije escitalopramom, dozu treba postepeno smanjivati tokom perioda
od najmanje jedne do dvije nedjelje, u cilju izbjegavanja mogućih
simptoma prekida terapije (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.8). Ako se poslije
smanjenja doze ili obustavljanja terapije jave nepodnošljivi simptomi,
može se razmotriti ponovno uvođenje prethodno propisane doze. Poslije
toga, ljekar može da nastavi sa postepenim smanjenjem doze, ali uz još
veći oprez.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci lijeka, navedenih u odjeljku 6.1.
Uporedna primjena neselektivnih, ireverzibilnih inhibitora monoamino
oksidaze (MAO-inhibitori) je kontraindikovana usljed rizika od
serotoninskog sindroma sa agitacijom, tremorom, hipertermijom i dr.
(vidjeti odjeljak 4.5).
Kombinacija escitaloprama sa reverzibilnim MAO inhibitorima (npr.
moklobemid) ili reverzibilnim neselektivnim MAO inhibitorom linezolidom
je kontraindikovana usljed rizika od razvoja serotoninskog sindroma
(vidjeti odjeljak 4.5.).
Lijek Citram je kontraindikovan kod pacijenata sa postojećim produženjem
QT intervala ili kongenitalno produženim QT sindromom.
Kontraindikovana je istovremena primjena escitaloprama sa drugim
ljekovima za koje je poznato da produžavaju QT interval (vidjeti
odjeljak 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sljedeća posebna upozorenja i mjere opreza odnose se na cijelu
terapijsku grupu selektivnih inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina
(SSRI).
Primjena kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina
Lijek Citram ne treba primjenjivati u terapiji djece i adolescenata
mlađih od 18 godina. U kliničkim ispitivanjima, suicidalno ponašanje
(pokušaji suicida i suicidalne misli), kao i neprijateljstva (pretežno
agresija, oponiranje i gnjev) zapažani su češće kod djece i adolescenata
na terapiji antidepresivima nego kod onih koji su primali placebo.
Ukoliko se, na osnovu kliničke potrebe, ipak donese odluka o liječenju
ovim lijekom, potrebno je pažljivo pratiti pacijenta kako bi se uočili
suicidalni simptomi. Pored toga, nema podataka o bezbjednosti dugotrajne
primjene lijeka kod djece i adolescenata, koji se odnose na rast,
sazrijevanje i kognitivni i bihejvioralni razvoj.
Paradoksalna anksioznost
Kod nekih pacijenata sa paničnim poremećajem može doći do pojačanja
anksioznih simptoma na početku terapije antidepresivima. U kontinuiranoj
terapiji, ova paradoksalna reakcija se obično povuče u toku dvije
nedjelje. Da bi se smanjila vjerovatnoća anksiogenog efekta, savjetuje
se niska početna doza (vidjeti odjeljak 4.2).
Konvulzije
Primjenu escitaloprama treba obustaviti ako se kod pacijenta razviju
konvulzije po prvi put, ili ukoliko se poveća učestalost konvulzivnih
napada kod pacijenata sa prethodno dijagnostikovanom epilepsijom. Treba
izbjegavati primjenu selektivnih inhibitora ponovnog preuzimanja
serotonina kod pacijenata sa nestabilnom epilepsijom, a pacijente sa
kontrolisanom epilepsijom treba pažljivo pratiti.
Manija
SSRI se primjenjuju sa oprezom kod pacijenata sa istorijom
manije/hipomanije. Treba obustaviti SSRI kod svakog pacijenta koji ulazi
u maničnu fazu.
Dijabetes
Kod pacijenata sa dijabetesom, tretman sa SSRI može da izmijeni kontrolu
glikemije (hipoglikemija ili hiperglikemija). Stoga, može biti potrebno
prilagođavanje doze insulina i/ili oralnih hipoglikemika.
Suicid/suicidalne misli ili kliničko pogoršanje
Depresija je povezana sa povećanim rizikom od suicidalnih misli,
samopovrjeđivanja i suicida (događaji povezani sa suicidom). Ovaj rizik
se održava sve do ulaska u značajnu remisiju. Kako poboljšanje može da
izostane tokom prvih nekoliko nedjelja tretmana ili duže, pacijente
treba pažljivo pratiti sve do nastanka takvog poboljšanja. Opšte
kliničko iskustvo pokazuje da rizik od suicida može da poraste tokom
početnih stadijuma oporavka.
Drugi psihijatrijski poremećaji koji se liječe escitalopramom mogu
takođe da budu povezani sa povećanim rizikom od suicidalnog ponašanja.
Dodatno, ta stanja mogu biti praćena velikim depresivnim poremećajem.
Zbog toga su kod ovih pacijenata neophodne iste mjere opreza kao i kod
onih liječenih zbog velikog depresivnog poremećaja.
Pacijenti sa suicidalnim događajima u anamnezi, kao i oni koji prije
započinjanja liječenja pokazuju u većoj mjeri suicidalne ideje, izloženi
su većem riziku od suicidalnih misli ili pokušaja samoubistva, pa ih
treba pažljivo pratiti tokom liječenja. Meta-analiza placebo
kontrolisanih kliničkih ispitivanja antidepresiva kod odraslih
pacijenata sa psihijatrijskim poremećajima ukazala je na povećan rizik
od suicidalnog ponašanja tokom liječenja antidepresivima u poređenju sa
placebom kod pacijenata mlađih od 25 godina. Neophodno je pažljivo
praćenje pacijenata tokom liječenja, a naročito onih sa visokim rizikom,
posebno na početku liječenja i nakon promjene u doziranju.
Pacijente (i osobe koje ih njeguju) treba upozoriti na neophodnost
praćenja bilo kakvog kliničkog pogoršanja, suicidalnog ponašanja ili
suicidalnih misli, kao i neuobičajenih promjena ponašanja, kao i na
hitno traženje medicinske pomoći, ukoliko se ovi simtomi pojave.
Akatizija/psihomotorni nemir
Primjena selektivnih inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina SSRIs,
selektivnih inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina
SNRIs povezivana je sa razvojem akatizije, okarakterisane subjektivnom
neprijatnošću ili opterećujućim nemirom i potrebom za kretanjem praćenom
nemogućnošću mirnog sjedenja ili stajanja. Ovi simptomi se najčešće
javljaju tokom prvih nekoliko nedjelja liječenja. Kod ovih pacijenata,
povećanje doze lijeka može da bude štetno.
Hiponatrijemija
Zabilježeni su rijetki slučajevi hiponatrijemije tokom liječenja SSRI,
vjerovatno uzrokovani nedovoljnim lučenjem antidiuretskog hormona
(SIADH), koji se uglavnom povlače nakon prekida liječenja. Neophodan je
oprez kod rizičnih grupa pacijenata, kao što su starije osobe, osobe sa
cirozom jetre ili pacijenti koji istovremeno uzimaju druge ljekove koji
uzrokuju hiponatrijemiju.
Hemoragije
Zabilježeni su slučajevi abnormalnih kutanih krvarenja, kao što su
ekhimoze i purpura, pri primjeni SSRI. Savjetuje se oprez kod pacijenata
koji primaju SSRI, posebno u slučaju uporedne primjene oralnih
antikoagulanasa, ljekova za koje je poznato da utiču na funkciju
trombocita (npr. atipični antipsihotici i fenotiazini, većina
tricikličnih antidepresiva, acetilsalicilna kiselina i nesteroidni
antiinflamatorni ljekovi (NSAIL), tiklopidin i dipiridamol) i kod
pacijenata koji su skloni krvarenju.
EKT (elektrokonvulzivna terapija)
Kliničko iskustvo sa istovremenom primjenom SSRI i EKT je ograničeno;
stoga se preporučuje oprez.
Serotoninski sindrom
Preporučuje se oprez ukoliko se escitalopram koristi istovremeno sa
ljekovima koji imaju serotonergičko dejstvo, kao što su sumatriptan ili
drugi triptani, tramadol i triptofan.
Zabilježeni su rijetki slučajevi serotoninskog sindroma kod pacijenata
koji su istovremeno koristili SSRI i druge serotonergičke ljekove.
Kombinacija simptoma, kao što su agitacija, tremor, mioklonus i
hipertermija može da ukaže na razvoj ovog stanja. U slučaju pojave
navedenih simptoma, potrebno je odmah prekinuti dalje uzimanje ove
kombinacije ljekova i započeti simptomatsko liječenje.
Kantarion
Istovremena primjena SSRI i biljnih ljekova koji sadrže kantarion
(Hypericum perforatum) može dovesti do povećanja učestalosti neželjenih
dejstava (vidjeti odjeljak 4.5).
Apstinencijalni simptomi koji se javljaju pri prekidu terapije
Simptomi prekida terapije su česti, posebno ukoliko je u pitanju nagli
prekid terapije (vidjeti odjeljak 4.8). U kliničkim ispitivanjima,
neželjena dejstva pri prekidu terapije javljala su se kod približno 25%
pacijenata koji su primali escitalopram, i kod 15% pacijenata koji su
primali placebo.
Rizik pojave simptoma prekida terapije može da zavisi od nekoliko
faktora, uključujući trajanje terapije i dozu lijeka, kao i brzinu kojom
se doza smanjuje. Najčešće zabilježene reakcije su vrtoglavica,
poremećaji osjećaja (uključujući paresteziju i senzacije poput
električnog šoka), poremećaji spavanja (uključujući insomniju i
intenzivne snove), agitacija ili anksioznost, mučnina i/ili povraćanje,
tremor, konfuzija, znojenje, glavobolja, dijareja, palpitacije,
emocionalna nestabilnost, iritabilnost i poremećaj vida. Generalno, ovi
simptomi su blagi do umjereni, ali mogu da budu teškog intenziteta kod
nekih pacijenata.
Obično se javljaju tokom prvih nekoliko dana nakon prestanka terapije,
ali su zabilježeni veoma rijetki slučajevi takvih simptoma kod
pacijenata koji su slučajno propustili jednu dozu.
U najvećem broju slučajeva, ovi simptomi prolaze spontano, obično u toku
2 nedjelje, iako kod pojedinih pacijenata mogu biti i produženog
trajanja (2-3 mjeseca ili duže). Zbog toga se preporučuje postepeno
smanjivanje doze kada se prekida liječenje, u periodu od nekoliko
nedjelja ili mjeseci, u skladu sa potrebama pacijenta (vidjeti "Simptomi
prekida nakon prestanka liječenja", odjeljak 4.2).
Koronarna bolest srca
Usljed ograničenog kliničkog iskustva, savjetuje se oprez kod pacijenata
sa koronarnom bolešću srca (vidjeti odjeljak 5.3).
Produženje QT intervala
Utvrđeno je da escitalopram uzrokuje dozno-zavisno produženje QT
intervala. Slučajevi produženja QT intervala i ventrikularnih aritmija,
uključujući i torsade de pointes, zabilježeni su tokom postmarketinškog
praćenja lijeka, uglavnom kod žena, a bili su udruženi sa
hipokalijemijom i već postojećim produženjem QT intervala ili drugim
srčanim oboljenjima (vidjeti odjeljke 4.3, 4.5, 4.8, 4.9 i 5.1)
Savjetuje se oprez kod pacijenta sa izraženom bradikardijom, kod
pacijenata koji su nedavno imali akutni infarkt miokarda ili kod
pacijenata sa nekompenzovanom srčanom insuficijencijom.
Poremećaji balansa elektrolita, kao što su hipokalijemija i
hipomagnezijemija povećavaju rizik od malignih aritmija, stoga bi ih
trebalo korigovati prije početka terapije escitalopramom.
Ako se escitalopram uvodi u terapiju kod pacijenata sa stabilnim srčanim
oboljenjima, neophodno je uraditi EKG pregled prije početka primjene
escitaloprama.
Ukoliko se u toku terapije escitalopramom pojave znaci srčane aritmije,
trebalo bi prekinuti terapiju i uraditi EKG.
Glaukom zatvorenog ugla
Primjena SSRI, uključujući escitalopram, može imati efekat na veličinu
zenice, rezultujući midrijazom. Ovaj midrijatički efekat ima potencijal
da suzi očni ugao, rezultujući povećanjem intraokularnog pritiska i
stvaranjem glaukoma zatvorenog ugla, posebno kod predisponiranih
pacijenata. Potrebno je sa oprezom primjenjivati escitalopram kod
pacijenata sa glaukomom zatvorenog ugla ili anamnezom glaukoma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Farmakodinamske interakcije Kontraindikovane kombinacije
Ireverzibilni neselektivni MAOI
Zabilježeni su slučajevi ozbiljnih reakcija kod pacijenata koji su
primali SSRI u kombinaciji sa nekim neselektivnim ireverzibilnim
inhibitorom monoamino oksidaze (MAOI), kao i kod pacijenata koji su
započeli terapiju sa MAOI ubrzo nakon prestanka primjene SSRI (vidjeti
odjeljak 4.3). U nekim slučajevima, kod pacijenta se razvio serotoninski
sindrom (vidjeti odjeljak 4.8).
Lijek Citram je kontraindikovan u kombinaciji sa neselektivnim,
ireverzibilnim MAOI. Escitalopram se može uvesti u terapiju 14 dana
nakon obustavljanja nekog ireverzibilnog MAOI. Najmanje 7 dana treba da
prođe između prekida primjene escitaloprama i uvođenja nekog
neselektivnog, ireverzibilnog MAOI.
Reverzibilni, selektivni MAO-A inhibitor (moklobemid)
Usljed rizika od serotoninskog sindroma, kombinacija escitaloprama i
MAO-A inhibitora kao što je moklobemid je kontraindikovana (vidjeti
odjeljak 4.3). Ako se kombinacija procijeni kao neophodna, treba je
započeti sa najmanjim preporučenim dozama, uz pojačano kliničko
praćenje.
Reverzibilni, neselektivni MAO-inhibitor (linezolid)
Antibiotik linezolid je reverzibilni neselektivni MAO-inhibitor i ne
treba da se daje pacijentima koji se liječe escitalopramom. Ako se
kombinacija procijeni kao neophodna, treba je primijeniti sa najmanjim
dozama i pod pažljivim kliničkim nadzorom (vidjeti odjeljak 4.3).
Ireverzibilni, selektivni MAO-B inhibitor (selegilin)
Pri kombinovanju sa selegilinom (ireverzibilni MAO-B inhibitor),
potreban je oprez usljed rizika od razvoja serotoninskog sindroma. Doze
selegilina do 10 mg/dan bezbjedno su primjenjivane sa racemskim
citalopramom.
Produženje QT intervala
Nisu sprovođene farmakokinetičke i farmakodinamske studije primjene
escitaloprama u kombinaciji sa drugim ljekovima koji utiču na produženje
QT intervala. Aditivni efekat escitaloprama i ovih ljekova se ne može
isključiti. Stoga je kontraindikovana istovremena primjena escitaloprama
i ljekova koji produžavaju QT interval, kao što su antiaritmici klase IA
i III, antipsihotici (npr. derivati fenotiazina, pimozid, haloperidol),
triciklični antidepresivi, određeni antimikrobni ljekovi (npr.
sparfloksacin, moksifloksacin, eritromicin IV, pentamidin, antimalarici,
posebno halofantrin), određeni antihistaminici (npr. astemizol,
mizolastin).
Kombinacije koje zahtijevaju oprez pri upotrebi
Serotonergički ljekovi
Uporedna primjena sa serotonergičkim ljekovima (npr. tramadol,
sumatriptan i drugi triptani) može dovesti do razvoja serotoninskog
sindroma.
Ljekovi koji snižavaju prag nastanka konvulzija
SSRI mogu da snize prag nastanka konvulzija. Savjetuje se oprez pri
uporednoj primjeni sa drugim ljekovima koji mogu da snize prag nastanka
konvulzija (npr. antidepresivi (triciklični, SSRI), neuroleptici
(fenotiazini, tioksanteni i butirofenoni), meflokin, bupropion i
tramadol).
Litijum, triptofan
Zabilježeni su slučajevi pojačanog dejstva kada su SSRI primjenjivani
zajedno sa litijumom ili triptofanom, tako da istovremenu primjenu SSRI
sa ovim ljekovima treba sprovoditi sa oprezom.
Kantarion
Uporedna primjena SSRI i biljnih ljekova koji sadrže kantarion
(Hypericum perforatum) može dovesti do povećanja učestalosti neželjenih
dejstava (vidjeti odjeljak 4.4).
Hemoragije
Tokom istovremene primjene escitaloprama i oralnih antikoagulanasa može
doći do promjene antikoagulacijskog efekta. Kada se escitalopram uvodi
ili obustavlja kod pacijenata koji primaju oralnu antikoagulantnu
terapiju, potrebno je pažljivo praćenje koagulacije (vidjeti odjeljak
4.4). Istovremena primjena nesteroidnih antiinflamatornih ljekova
(NSAIL) može povećati sklonost ka krvarenju (vidjeti odjeljak 4.4).
Alkohol
Ne očekuju se ni farmakodinamske ni farmakokinetičke interakcije između
escitaloprama i alkohola. Ipak, kao i kod drugih psihotropnih ljekova,
kombinovanje sa alkoholom nije preporučljivo.
Ljekovi koji indukuju hipokalijemiju/hipomagnezijemiju
Oprez je opravdan pri istovremenoj primjeni ljekova koji indukuju
hipokalijemiju/hipomagnezijemiju, s obzirom da ova stanja povećavaju
rizik od nastanka malignih aritmija (vidjeti odjeljak 4.4).
Farmakokinetičke interakcije
Uticaj drugih ljekova na farmakokinetiku escitaloprama
Metabolizam escitaloprama je većinom posredovan enzimom CYP2C19. CYP3A4
i CYP2D6 mogu doprinijeti metabolizmu escitaloprama, ali u manjoj mjeri.
Pretpostavlja se da CYP2D6 djelimično katalizuje metabolizam glavnog
metabolita S-DCT (demetilovani escitalopram).
Istovremena primjena escitaloprama sa omeprazolom 30 mg jedanput dnevno
(CYP2C19 inhibitor) dovodi do umjerenog (približno 50%) povećanja
koncentracija escitaloprama u plazmi.
Istovremena primjena escitaloprama sa cimetidinom 400 mg dvaput dnevno
(umjereno potentni opšti inhibitor enzima) dovodi do umjerenog
(približno 70%) povećanja koncentracija escitaloprama u plazmi. Potreban
je oprez prilikom istovremene primjene escitaloprama sa cimetidinom.
Može biti potrebno prilagođavanje doze.
Prema tome, neophodan je oprez pri istovremenoj primjeni sa CYP2C19
inhibitorima (npr. omeprazol, esomeprazol, fluvoksamin, lansoprazol,
tiklopidin) ili cimetidinom. Na osnovu praćenja neželjenih dejstava
tokom uporedne primjene, može biti neophodno smanjenje doze
escitaloprama.
Efekat escitaloprama na farmakokinetiku drugih ljekova
Escitalopram je inhibitor enzima CYP2D6. Preporučuje se oprez kada se
escitalopram primjenjuje istovremeno sa ljekovima koji se uglavnom
metabolišu preko ovog enzima, a koji imaju uzak terapijski indeks, npr.
flekainid, propafenon i metoprolol (kada se primjenjuju u srčanoj
insuficijenciji), ili neki ljekovi koji djeluju na CNS, koji se uglavnom
metabolišu preko CYP2D6, npr. antidepresivi kao što su dezipramin,
klomipramin i nortriptilin, ili antipsihotici kao što su risperidon,
tioridazin i haloperidol. Može biti potrebno prilagođavanje doze.
Istovremena primjena sa dezipraminom ili metoprololom ima za posljedicu,
u oba slučaja, dvostruko povećanje plazma koncentracije ova dva CYP2D6
supstrata.
In vitro studije su pokazale da escitalopram može takođe da dovede do
slabe inhibicije CYP2C19.
Preporučuje se oprez pri istovremenoj primjeni ljekova koji se
metabolišu preko CYP2C19.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Dostupni su samo ograničeni klinički podaci o izloženosti trudnica
escitalopramu.
Studije sprovedene na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost
(vidjeti odjeljak 5.3). Escitalopram ne treba koristiti tokom trudnoće,
osim ukoliko nije potpuno jasno da je neophodno, i to samo nakon
pažljivog razmatranja odnosa rizik/korist.
Ukoliko je majka u kasnijim stadijumima trudnoće, posebno u trećem
trimestru, uzimala escitalopram, novorođenče treba pažljivo pratiti.
Potrebno je izbjegavati nagli prekid uzimanja escitaloprama tokom
trudnoće.
Sljedeći simptomi se mogu javiti kod novorođenčadi čije su majke primale
SSRI/SNRI u kasnijim fazama trudnoće: respiratorni distres, cijanoza,
apneja, konvulzije, nestabilnost tjelesne temperature, teškoće pri
hranjenju, povraćanje, hipoglikemija, hipertonija, hipotonija,
hiperrefleksija, tremor, razdražljivost, iritabilnost, letargija, stalno
plakanje, somnolencija i teškoće u spavanju.
Ovi simptomi mogu da se jave usljed serotonergičkih efekata, ili su u
pitanju simptomi prekida terapije. U većini slučajeva, komplikacije
počinju odmah ili ubrzo (<24 sata) nakon porođaja.
Epidemiološki podaci sugerišu da primjena SSRI u trudnoći, naročito u
kasnom stadijumu, može povećati rizik od perzistentne plućne
hipertenzije kod novorođenčeta (PPHN). Incidenca zapaženog rizika je
bila približno 5 slučajeva PPHN na 1000 trudnica. U opštoj populaciji,
incidenca je 1 do 2 slučaja PPHN na 1000 trudnica.
Dojenje
Očekuje se da se escitalopram izlučuje u majčino mlijeko. Zbog toga se
ne preporučuje dojenje tokom terapije.
Fertilitet
Podaci dobijeni iz ispitivanja sprovedenih na životinjama su pokazali da
citalopram može uticati na kvalitet sperme (vidjeti odjeljak 5.3).
Prijavljeni slučajevi kod ljudi koji su bili izloženi nekim SSRI su
pokazali da ovi ljekovi imaju reverzibilan efekat na kvalitet sperme.
Uticaj na fertilitet kod ljudi za sada nije uočen.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Iako je utvrđeno da escitalopram ne utiče na intelektualne funkcije ili
psihomotorne sposobnosti, svaki psihoaktivni lijek može smanjiti
sposobnost procjenjivanja ili vještina. Pacijenti moraju biti upozoreni
na potencijalni rizik od uticaja na njihovu sposobnost upravljanja
motornim vozilima ili prilikom rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjena dejstva se najčešće javljaju tokom prve ili druge nedjelje
liječenja, a njihov intenzitet i učestalost se obično smanjuju sa
nastavkom liječenja.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Neželjena dejstva karakteristična za SSRI, kao i za escitalopram,
zabilježena u placebo-kontrolisanim kliničkim ispitivanjima ili kao
spontane postmarketinške prijave, navedena su u nastavku po klasama
sistema organa i učestalosti ispoljavanja.
Učestalosti su uzete iz kliničkih ispitivanja; nijesu korigovane za
placebo vrijednosti.
Učestalost neželjenih dejstava definisana je kao: veoma česta (≥1/10);
česta (≥1/100 do <1/10); povremena (≥1/1000 do <1/100); rijetka (≥1/10
000 do <1/1000); veoma rijetka (<1/10 000) i nepoznata (ne može se
utvrditi na osnovu dostupnih podataka).
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Sistem organa | Učestalost | Neželjeno dejstvo |
+:==========================+============+============================+
| Poremećaji na nivou krvi | Nepoznata | Trombocitopenija |
| i limfnog sistema | | |
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Imunološki poremećaji | Rijetka | Anafilaktička reakcija |
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Endokrinološki poremećaji | Nepoznata | Neadekvatna sekrecija ADH |
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Poremećaji metabolizma i | Česta | Smanjen apetit, povećan |
| ishrane | | apetit, povećanje tjelesne |
| | | mase |
| +------------+----------------------------+
| | Povremena | Smanjenje tjelesne mase |
| +------------+----------------------------+
| | Nepoznata | Hiponatremija, anoreksija¹ |
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji | Česta | Anksioznost, nemir, |
| | | abnormalni snovi |
| | | |
| | | Smanjen libido |
| | | |
| | | Žene: anorgazmija |
| +------------+----------------------------+
| | Povremena | Bruksizam, agitacija, |
| | | nervoza, napad panike, |
| | | konfuzno stanje |
| +------------+----------------------------+
| | Rijetka | Agresija, |
| | | depersonalizacija, |
| | | halucinacije |
| +------------+----------------------------+
| | Nepoznata | Manija, suicidalne ideje, |
| | | suicidalno ponašanje² |
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma | Glavobolja |
| sistema | česta | |
| +------------+----------------------------+
| | Česta | Insomnija, somnolencija, |
| | | vrtoglavica, parestezija, |
| | | tremor |
| +------------+----------------------------+
| | Povremena | Poremećaj ukusa, poremećaj |
| | | spavanja, sinkopa |
| +------------+----------------------------+
| | Rijetka | Serotoninski sindrom |
| +------------+----------------------------+
| | Nepoznata | Diskinezija, poremećaj |
| | | pokreta, konvulzije, |
| | | psihomorni |
| | | nemir/akatizija¹ |
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Poremećaji oka | Povremena | Midrijaza, poremećaj vida |
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Poremećaji uha i centra | Povremena | Tinitus |
| za ravnotežu | | |
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Kardiološki poremećaji | Povremena | Tahikardija |
| +------------+----------------------------+
| | Rijetka | Bradikardija |
| +------------+----------------------------+
| | Nepoznata | Produženje QT intervala |
| | | |
| | | Ventrikularne aritmije |
| | | uključujući torsade de |
| | | pointes |
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Nepoznata | Ortostatska hipotenzija |
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Respiratorni, torakalni i | Česta | Sinuzitis, zijevanje |
| | | |
| medijastinalni poremećaji | | |
| +------------+----------------------------+
| | Povremena | Epistaksa |
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma | Mučnina |
| poremećaji | česta | |
| +------------+----------------------------+
| | Česta | Dijareja, konstipacija, |
| | | povraćanje, suva usta |
| +------------+----------------------------+
| | Povremena | Gastrointestinalne |
| | | hemoragije |
| | | |
| | | (uključujući rektalne |
| | | hemoragije) |
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Hepatobilijarni | Nepoznata | Hepatitis, abnormalni |
| poremećaji | | testovi funkcije jetre |
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Poremećaji kože i | Česta | Pojačano znojenje |
| potkožnog tkiva | | |
| +------------+----------------------------+
| | Povremena | Urtikarija, alopecija, |
| | | osip, pruritus |
| +------------+----------------------------+
| | Nepoznata | Ekhimoze, angioedem |
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Poremećaji | Česta | Artralgija, mijalgija |
| mišićno-skeletnog, | | |
| vezivnog i koštanog tkiva | | |
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Poremećaji bubrega i | Nepoznata | Retencija urina |
| urinarnog sistema | | |
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog | Česta | Muškarci: poremećaj |
| sistema i dojki | | ejakulacije, impotencija |
| +------------+----------------------------+
| | Povremena | Žene: metroragija, |
| | | menoragija |
| +------------+----------------------------+
| | Nepoznata | Galaktoreja |
| | | |
| | | Muškarci: prijapizam |
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Opšti poremećaji i | Česta | Zamor, pireksija |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
| +------------+----------------------------+
| | Povremena | Edem |
+---------------------------+------------+----------------------------+
1. Ovi događaji su prijavljeni za cijelu terapijsku grupu SSRI.
2. Suicidalne ideje i suicidalno ponašanje bilo je zabilježeno tokom
terapije escitalopramom ili neposredno nakon prekida terapije
(vidjeti odeljak 4.4).
Produženje QT intervala
Slučajevi produženja QT intervala i ventrikularnih aritmija uključujući
slučajeve torsade de pointes zabilježeni su tokom postmarketinškog
praćenja lijeka, uglavnom kod žena, a bili su udruženi sa hipokalemijom,
ili već postojećim produženjem QT intervala, ili drugim srčanim
oboljenjima (vidjeti odjeljke 4.3, 4.4, 4.5, 4.9 i 5.1).
Karakteristike terapijske klase ljekova
Epidemiološke studije, sprovedene sa pacijentima starosti od 50 godina
ili starijim, pokazuju povećan rizik od pojave frakture kostiju prilikom
terapije SSRI ili TCA (triciklični antidepresivi). Mehanizam nastanka
ovog rizika nije poznat.
Simptomi prekida kod prestanka liječenja
Obustavljanje primjene SSRI/SNRI (posebno kada je u pitanju nagli prekid
terapije) uobičajeno dovodi do simptoma prekida terapije. Vrtoglavica,
poremećaji osjećaja (uključujući parestezije i senzacije poput
električnog šoka), poremećaji spavanja (uključujući insomniju i
intenzivne snove), agitacija ili anksioznost, mučnina i/ili povraćanje,
tremor, konfuzija, znojenje, glavobolja, dijareja, palpitacije,
emocionalna nestabilnost, iritabilnost i poremećaji vida su najčešće
zabilježene reakcije. Generalno, ovi simptomi su blagi do umjereni, ali
kod nekih pacijenata mogu da budu teški i/ili mogu duže da traju. Stoga
se preporučuje da se, u slučaju kada se utvrdi da terapija
escitalopramom nije više neophodna, pristupi postepenom ukidanju
terapije smanjivanjem doze (vidjeti odeljke 4.2 i 4.4).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru,
farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena
dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih
dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju
na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Toksičnost
Klinički podaci o predoziranju escitalopramom su ograničeni, i mnogi
slučajevi uključuju istovremena predoziranja drugim ljekovima. U većini
slučajeva su zabilježeni blagi simptomi ili su simptomi izostali.
Fatalni slučajevi predoziranja escitalopramom su rijetko prijavljivani
sa samim escitalopramom; većina slučajeva je uključivala predoziranje i
drugim ljekovima koje je pacijent istovremeno uzimao. Doze između 400 i
800 mg escitaloprama bez dodatne terapije nisu dovele do pojave
ozbiljnih simptoma.
Simptomi
Simptomi zabilježeni pri predoziranju escitalopramom uglavnom se odnose
na centralni nervni sistem (u rasponu od vrtoglavice, tremora i
agitacije, do rijetkih slučajeva serotoninskog sindroma, konvulzija i
kome), gastrointestinalni sistem (mučnina/povraćanje) i kardiovaskularni
sistem (hipotenzija, tahikardija, produženje QT intervala i aritmija) i
poremećaje ravnoteže elektrolita/tečnosti (hipokalijemija,
hiponatrijemija).
Tretman
Ne postoji specifični antidot. Treba uspostaviti i održavati prohodnost
vazdušnih puteva, omogućiti adekvatnu oksigenaciju i respiratornu
funkciju. Treba razmotriti lavažu želuca i upotrebu aktivnog uglja.
Nakon oralnog unosa lijeka, treba što je prije moguće sprovesti lavažu
želuca. Istovremeno sa opštim simptomatskim suportivnim mjerama,
preporučuje se praćenje kardioloških i vitalnih funkcija.
EKG nadzor pacijenta se preporučuje u slučajevima predoziranja kod
pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom /bradiaritmijama,
kod pacijenata koji istovremeno primaju ljekove koji produžavaju QT
interval, ili kod pacijenata sa poremenćajem metabolizma, npr. oštećenje
jetre.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Psihoanaleptici, selektivni inhibitori ponovnog
preuzimanja serotonina
ATC kod: N06AB10
Mehanizam dejstva
Escitalopram je selektivni inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina
(5-HT) sa visokim afinitetom za primarno mjesto vezivanja. Pored toga,
vezuje se i za alosterno mjesto na transporteru za serotonin, sa 1000
puta manjim afinitetom.
Escitalopram ne posjeduje ili ima mali afinitet za veći broj receptora,
uključujući 5-HT_(1A), 5-HT₂, dopaminske D₁ i D₂ receptore, α₁-, α₂-,
β-adrenoceptore, histaminske H₁, muskarinske, holinergičke,
benzodiazepinske i opioidne receptore.
Inhibicija ponovnog preuzimanja 5-HT je najvjerovatnije jedini mehanizam
dejstva koji objašnjava farmakološke i kliničke efekte escitaloprama.
Farmakodinamski efekti
U dvostruko slijepoj, placebo-kontrolisanoj studiji na zdravim
dobrovoljcima praćen je EKG. Promjene bazičnih vrijednosti QT intervala
(Fridericijeva korekcija) bile su 4,3 ms (90% CI: 2,2; 6,4) pri dozi od
10mg/dan, i 10,7 ms (90% CI: 8,6; 12,8) pri primjeni 30mg na dan što je
više od maksimalne terapijske doze (vidjeti odjeljke 4.3, 4.4, 4.5, 4.8
i 4.9).
Klinička efikasnost
Velike depresivne epizode
U tri od četiri dvostruko slijepa, placebo kontrolisana kratkotrajna (8
nedjelja) ispitivanja, pokazano je da je escitalopram efikasan u akutnoj
terapiji velikih depresivnih epizoda. U ispitivanju dugoročne prevencije
relapsa bolesti, 274 pacijenta koji su odgovorili na terapiju tokom
inicijalne otvorene faze ispitivanja sa escitalopramom u dozi od 10 ili
20 mg/dan tokom 8 nedjelja, randomizovano je na grupu koja je nastavila
da prima escitalopram u istoj dozi, i grupu koja je primala placebo,
tokom najviše 36 nedjelja. U ovom ispitivanju, kod pacijenata koji su
primali escitalopram uočeno je značajno produženje vremena do ponovnog
relapsa tokom 36 nedjelja, u odnosu na pacijente koji su primali
placebo.
Socijalni anksiozni poremećaj
Escitalopram je pokazao efikasnost kako u tri kratkotrajna (12 nedjelja)
ispitivanja, tako i u 6-mjesečnom ispitivanju prevencije recidiva kod
pacijenata sa socijalnim anksioznim poremećajem koji su odgovorili na
početnu terapiju. U 24-nedjeljnom ispitivanju određivanja doze pokazana
je efikasnost escitaloprama u dozama od 5, 10 i 20 mg.
Generalizovani anksiozni poremećaj
U sva četiri placebom kontrolirana ispitivanja escitalopram se, u dozi
od 10 i 20 mg dnevno, pokazao efikasan u liječenju generalizovanog
anksioznog poremećaja.
Prema sumiranim podacima iz tri ispitivanja sa sličnim dizajnom sa
ukupno 421 pacijentom tretiranim escitalopramom i 419 pacijenata
tretiranih placebom, na terapiju je odgovorilo 47,5%, odnosno 28,9%
pacijenata, a 37,1%, odnosno 20,8% pacijenata je ušlo u remisiju. Efekat
održavanja uočen je nakon prve nedjelje.
Održavanje efikasnosti escitaloprama u dozi od 20 mg/dan potvrđeno je u
randomizovanom ispitivanju održavanja efikasnosti tokom 24-76 nedjelja,
kod 373 pacijenta koji su prethodno odgovorili na terapiju tokom
inicijalnog 12-nedjeljnog otvorenog tretmana.
Opsesivno-kompulzivni poremećaj
U randomizovanom, dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju, escitalopram
u dozi od 20 mg/dan se razlikovao od placeba prema Y-BOCS ukupnom skoru
nakon 12 nedjelja. Nakon 24 nedjelje, escitalopram u dozi od 10 mg/dan i
u dozi od 20 mg/dan je bio superiorniji u poređenju sa placebom.
Prevencija relapsa pokazana je za escitalopram u dozi od 10 i 20 mg/dan
kod pacijenata koji su pokazali pozitivan odgovor na escitalopram tokom
16-nedjeljnog otvorenog dijela ispitivanja, i koji su uključeni u
24-nedjeljni randomizovani, dvostruko-slijepi, placebo-kontrolisani
period kliničkog ispitivanja.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Resorpcija je gotovo kompletna i nezavisna od unošenja hrane. Srednje
vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije (srednje T_(max)) iznosi
4 sata nakon višestrukog doziranja. Kao i sa racemskim citalopramom,
apsolutna biološka raspoloživost escitaloprama se procjenjuje na oko
80%.
Distribucija
Prividni volumen distribucije (V_(d,β)/F) nakon oralne primjene iznosi
12 do 26 L/kg. Vezivanje za proteine plazme je ispod 80% za escitalopram
i njegove glavne metabolite.
Biotransformacija
Escitalopram se metaboliše u jetri do demetilovanih i didemetilovanih
metabolita. Obije vrste su farmakološki aktivne. Alternativno, azot se
može oksidovati do N-oksidnog metabolita. I početni lijek i metaboliti
se djelimično izlučuju kao glukuronidi. Nakon višestrukog doziranja,
prosječne koncentracije demetil i didemetil metabolita su obično 28-31%,
odnosno <5% od koncentracije escitaloprama. Biotransformacija
escitaloprama do demetilovanog metabolita je posredovana prvenstveno
preko CYP2C19. Moguće je i da enzimi CYP3A4 i CYP2D6 u određenoj mjeri
doprinose biotransformaciji.
Eliminacija
Poluvrijeme eliminacije (t_(½ β)) nakon višestrukog doziranja iznosi oko
30 sati, a oralni plazma klirens (Cl_(oral)) oko 0,6 L/min. Glavni
metaboliti imaju značajno duže poluvrijeme eliminacije. Pretpostavlja se
da se escitalopram i njegovi glavni metaboliti izlučuju i putem jetre
(metabolički) i putem bubrega, ali se najveći dio doze izlučuje urinom u
obliku metabolita.
Linearnost
Farmakokinetika je linearna. Stanje ravnoteže u plazmi se postiže u toku
jedne nedjelje. Pri dnevnoj dozi od 10 mg, postižu se prosječne
koncentracije u stanju ravnoteže od 50 nmol/L (raspon 20 do 125 nmol/L).
Stariji pacijenti (>65 godina)
Escitalopram se eliminiše sporije kod starijih u odnosu na mlađe
pacijente. Sistemska izloženost (PIK) je za oko 50% viša kod starijih u
odnosu na mlađe zdrave dobrovoljce (vidjeti odjeljak 4.2).
Smanjena funkcija jetre
Kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh
kriterijumi A i B), poluvrijeme eliminacije escitaloprama je bilo skoro
dvostruko duže, a izloženost lijeku oko 60% veća nego kod osoba sa
normalnom funkcijom jetre (vidjeti odjeljak 4.2).
Smanjena funkcija bubrega
Prilikom primjene racemskog citaloprama, kod pacijenata sa smanjenom
funkcijom bubrega (CL_(cr) 10-53 mL/min) zapaženi su duže poluvrijeme
eliminacije i manje povećanje izloženosti lijeku. Koncentracije
metabolita u plazmi nisu praćene, ali mogu biti povećane (vidjeti
odjeljak 4.2).
Polimorfizam
Zapaženo je da spori metabolizeri na CYP2C19 imaju dvostruko više
koncentracije escitaloprama u plazmi nego ekstenzivni metabolizeri. Kod
sporih metabolizera na CYP2D6 nisu zapažene značajne razlike u
izloženosti lijeku (vidjeti odjeljak 4.2).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Serija uobičajenih pretkliničkih studija za escitalopram nije
sprovedena, s obzirom da su zajedničke toksikokinetičke i toksikološke
studije za escitalopram i citalopram, sprovedene na pacovima, ukazale na
sličan profil. Zbog toga se svi podaci o citalopramu mogu ekstrapolirati
na escitalopram.
U komparativnim toksikološkim ispitivanjima na pacovima, escitalopram i
citalopram su pokazali kardiotoksični efekat uključujući kongestivnu
srčanu insuficijenciju, nakon nekoliko nedjelja primjene doza koje
izazivaju opštu toksičnost. Kardiotoksičnost više korelira sa
maksimalnim koncentracijama u plazmi nego sa sistemskom izloženošću
lijeku (PIK). Maksimalne koncentracije u plazmi koje nisu imale takav
efekat bile su 8 puta veće od onih koje se postižu u kliničkoj primeni,
dok je PIK za escitalopram bio samo 3-4-puta viši od izloženosti koja se
dostiže u kliničkoj primjeni. Za citalopram, PIK vrijednosti za
S-enantiomer bile su 6-7-puta više od izloženosti koja se dostiže u
kliničkoj primjeni. Nalazi su vjerovatno posljedica povećanog djelovanja
na biogene amine i njihovog posljedičnog uticaja na primarna
farmakološka svojstva, odnosno hemodinamske efekte (smanjenje koronarnog
protoka) i ishemiju. Međutim, tačan mehanizam kardiotoksičnosti kod
pacova nije poznat.
Kliničko iskustvo sa citalopramom, i kliničko ispitivanje iskustva sa
escitalopramom ne ukazuju na to da ovi nalazi imaju kliničku uzajamnu
vezu.
Nakon terapije escitalopramom i citalopramom u dužem periodu, zapažen je
povećani sadržaj fosfolipida u nekim tkivima pacova (npr. pluća,
epididimis i jetra). Nalazi u epididimisu i jetri viđeni su pri
ekspoziciji sličnoj humanoj. Efekat je reverzibilan nakon prekida
terapije. Akumulacija fosfolipida (fosfolipidoza) kod životinja zapažena
je kod mnogih katjonskih amfifilnih ljekova. Ne zna se da li ovaj
fenomen ima značaja za čovjeka.
Studija razvojne toksičnosti sprovedena na pacovima ukazala je na
embriotoksične efekte (smanjena težina fetusa i reverzibilno odlaganje
osifikacije), pri vrijednosti PIK veće od one postignute tokom kliničke
primjene. Nije uočena povećana učestalost malformacija. Prenatalna i
postnatalna studija ukazala je na smanjeno preživljavanje tokom perioda
laktacije pri vrijednosti PIK većoj od one postignute tokom kliničke
primjene.
Podaci dobijeni iz ispitivanja sprovedenih na životinjama su pokazali da
citalopram izaziva smanjenje indeksa fertiliteta i trudnoće, smanjenje
broja implantacija i abnormalnu spermu pri nivou izloženosti koji je
veći od onog kod ljudi.
Za escitalopram nisu dostupni podaci iz ispitivanja sprovedenih na
životinjama u vezi sa gore navedenim.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Jezgro tablete:
Celuloza, mikrokristalna
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Povidon K30
Kroskarmeloza natrijum
Talk
Magnezijum stearat.
Film omotač tablete:
Hipromeloza
Boja titan dioksid (E171)
Makrogol 400
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
4 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Film tablete su pakovane u oPA/Al/PVC//Al blistere. Svaki blister sadrži
14 film tableta. Kartonska kutija sadrži 28 film tableta (2 blistera sa
po 14 film tableta) i Uputstva za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
-----------------------------------------------------------------------
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica, Kritskog odreda 4/1, 81 000
Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE /OBNOVE DOZVOLE
Δ Citram, film tableta, 10 mg, blister, 28 (2 x 14) film tableta:
2030/17/274 – 4583
9. DATUM PRVE DOZVOLE /DATUM OBNOVE DOZVOLE
Δ Citram, film tableta, 10 mg, blister, 28 (2 x 14) film tableta:
10.07.2017. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Jul, 2017. godine
-----------------------------------------------------------------------
1. NAZIV LIJEKA
Δ Citram, 10 mg, film tableta
INN: escitalopram
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Citram, 10 mg, film tableta: Jedna film tableta sadrži 10 mg
escitaloprama, u obliku escitalopram oksalata.
Za listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Bijela do gotovo bijela, okrugla, bikonveksna film tableta, promjera
otprilike 7,4 mm, sa podionom crtom na jednoj strani i oznakom “10” sa
druge strane.
Tableta se može podijeliti na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Liječenje velikih depresivnih epizoda.
Liječenje paničnog poremećaja, sa agorafobijom ili bez nje.
Liječenje socijalnog anksioznog poremećaja (socijalne fobije).
Liječenje generalizovanog anksioznog poremećaja.
Liječenje opsesivno-kompulzivnog poremećaja.
4.2. Doziranje i način primjene
Nije utvrđena bezbjednost primjene dnevnih doza većih od 20 mg.
Lijek Citram se primjenjuje u pojedinačnoj dnevnoj dozi i može se uzeti
sa hranom ili bez nje.
Velike depresivne epizode
Uobičajena doza je 10 mg jedanput dnevno. U zavisnosti od individualnog
odgovora pacijenta, doza se može povećati do maksimalno 20 mg dnevno.
Uobičajeno, potrebne su 2-4 nedjelje do postizanja antidepresivnog
odgovora. Poslije povlačenja simptoma, potrebno je nastaviti liječenje
barem još 6 mjeseci radi stabilizacije stanja.
Panični poremećaj, sa agorafobijom ili bez nje
Preporučuje se početna doza od 5 mg tokom prve nedjelje, prije povećanja
doze na 10 mg dnevno. Doza se može dalje povećavati, do maksimalno 20 mg
dnevno, u zavisnosti od individualnog odgovora pacijenta.
Maksimalni efekat se postiže poslije 3 mjeseca primjene. Liječenje traje
nekoliko mjeseci.
Socijalni anksiozni poremećaj
Uobičajena doza je 10 mg jedanput dnevno. Obično je potrebno 2-4
nedjelje za povlačenje simptoma. Nakon toga, u zavisnosti od
individualnog odgovora pacijenta, doza može biti smanjena na 5 mg ili
povećana do maksimalno 20 mg dnevno.
Socijalni anksiozni poremećaj je bolest sa hroničnim tokom. Zbog toga se
preporučuje da liječenje traje 12 nedjelja kako bi se stabilizovalo
stanje pacijenta. Ispitivana je dugotrajna terapija od 6 mjeseci, kod
pacijenata koji su odgovorili na terapiju, i može se smatrati da se na
taj način sprječava pojava recidiva na individualnoj osnovi. Terapijska
korist treba da se periodično procjenjuje.
Socijalni anksiozni poremećaj je dobro definisan dijagnostički termin
koji označava specifičan poremećaj, koji ne treba miješati sa
pretjeranom stidljivošću. Farmakoterapija je isključivo indikovana
ukoliko poremećaj značajno utiče na profesionalne i socijalne
aktivnosti.
Nije upoređivan ovaj način liječenja sa kognitivnom bihejvioralnom
terapijom. Farmakoterapija je dio ukupne terapijske strategije.
Generalizovani anksiozni poremećaj
Početna doza je 10 mg jedanput dnevno. U zavisnosti od individualnog
odgovora pacijenta, doza se može povećati do maksimalno 20 mg dnevno.
Dugotrajna primjena doze od 20 mg dnevno kod pacijenata sa pozitivnim
terapijskim odgovorom je praćena tokom najmanje 6 mjeseci. Pozitivne
efekte liječenja i dozu je potrebno ponovo evaluirati u redovnim
vremenskim intervalima (vidjeti odjeljak 5.1).
Opsesivno-kompulzivni poremećaj (OKP)
Početna doza je 10 mg jedanput dnevno. U zavisnosti od individualnog
odgovora pacijenta, doza se može povećati na 20 mg dnevno.
Budući da je opsesivno-kompulzivni poremećaj hronična bolest, pacijente
treba liječiti dovoljno dugo da bi se postiglo asimptomatsko stanje.
Pozitivne efekte liječenja i dozu je potrebno ponovo evaluirati u
redovnim vremenskim intervalima (vidjeti odjeljak 5.1).
Stariji pacijenti (> 65 godina)
Početna doza je 5 mg jednom dnevno. U zavisnosti od individualnog
odgovora pacijenta na terapiju, doza može biti povećana na 10 mg dnevno
(vidjeti odjeljak 5.2).
Efikasnost escitaloprama kod socijalnog anksioznog poremećaja nije
ispitivana kod starijih pacijenata.
Djeca i adolescenti (< 18 godina)
Lijek Citram ne treba primjenjivati u tretmanu djece i adolescenata
mlađih od 18 godina (vidjeti odjeljak 4.4).
Smanjena funkcija bubrega
Kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega,
prilagođavanje doze nije neophodno. Preporučuje se oprez kod pacijenata
sa ozbiljnim oštećenjem funkcije bubrega (CL_(CR) manje od 30 mL/min)
(vidjeti odjeljak 5.2).
Smanjena funkcija jetre
Kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre,
preporučuje se inicijalna doza od 5 mg dnevno tokom prve dvije nedjelje
tretmana. U zavisnosti od individualnog odgovora pacijenta, doza se može
povećati do 10 mg dnevno. Oprez i veoma pažljiva titracija doze
savjetuju se kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti
odjeljak 5.2).
Spori metabolizeri CYP2C19
Kod pacijenata za koje se zna da su spori metabolizeri putem CYP2C19
enzima, preporučuje se inicijalna doza od 5 mg dnevno tokom prve dvije
nedjelje tretmana. U zavisnosti od individualnog odgovora pacijenta,
doza se može povećati do 10 mg dnevno (vidjeti odjeljak 5.2).
Apstinencijalni simptomi koji se javljaju pri prekidu terapije
Naglo obustavljanje terapije treba izbjegavati. Prilikom prekida
terapije escitalopramom, dozu treba postepeno smanjivati tokom perioda
od najmanje jedne do dvije nedjelje, u cilju izbjegavanja mogućih
simptoma prekida terapije (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.8). Ako se poslije
smanjenja doze ili obustavljanja terapije jave nepodnošljivi simptomi,
može se razmotriti ponovno uvođenje prethodno propisane doze. Poslije
toga, ljekar može da nastavi sa postepenim smanjenjem doze, ali uz još
veći oprez.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci lijeka, navedenih u odjeljku 6.1.
Uporedna primjena neselektivnih, ireverzibilnih inhibitora monoamino
oksidaze (MAO-inhibitori) je kontraindikovana usljed rizika od
serotoninskog sindroma sa agitacijom, tremorom, hipertermijom i dr.
(vidjeti odjeljak 4.5).
Kombinacija escitaloprama sa reverzibilnim MAO inhibitorima (npr.
moklobemid) ili reverzibilnim neselektivnim MAO inhibitorom linezolidom
je kontraindikovana usljed rizika od razvoja serotoninskog sindroma
(vidjeti odjeljak 4.5.).
Lijek Citram je kontraindikovan kod pacijenata sa postojećim produženjem
QT intervala ili kongenitalno produženim QT sindromom.
Kontraindikovana je istovremena primjena escitaloprama sa drugim
ljekovima za koje je poznato da produžavaju QT interval (vidjeti
odjeljak 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sljedeća posebna upozorenja i mjere opreza odnose se na cijelu
terapijsku grupu selektivnih inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina
(SSRI).
Primjena kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina
Lijek Citram ne treba primjenjivati u terapiji djece i adolescenata
mlađih od 18 godina. U kliničkim ispitivanjima, suicidalno ponašanje
(pokušaji suicida i suicidalne misli), kao i neprijateljstva (pretežno
agresija, oponiranje i gnjev) zapažani su češće kod djece i adolescenata
na terapiji antidepresivima nego kod onih koji su primali placebo.
Ukoliko se, na osnovu kliničke potrebe, ipak donese odluka o liječenju
ovim lijekom, potrebno je pažljivo pratiti pacijenta kako bi se uočili
suicidalni simptomi. Pored toga, nema podataka o bezbjednosti dugotrajne
primjene lijeka kod djece i adolescenata, koji se odnose na rast,
sazrijevanje i kognitivni i bihejvioralni razvoj.
Paradoksalna anksioznost
Kod nekih pacijenata sa paničnim poremećajem može doći do pojačanja
anksioznih simptoma na početku terapije antidepresivima. U kontinuiranoj
terapiji, ova paradoksalna reakcija se obično povuče u toku dvije
nedjelje. Da bi se smanjila vjerovatnoća anksiogenog efekta, savjetuje
se niska početna doza (vidjeti odjeljak 4.2).
Konvulzije
Primjenu escitaloprama treba obustaviti ako se kod pacijenta razviju
konvulzije po prvi put, ili ukoliko se poveća učestalost konvulzivnih
napada kod pacijenata sa prethodno dijagnostikovanom epilepsijom. Treba
izbjegavati primjenu selektivnih inhibitora ponovnog preuzimanja
serotonina kod pacijenata sa nestabilnom epilepsijom, a pacijente sa
kontrolisanom epilepsijom treba pažljivo pratiti.
Manija
SSRI se primjenjuju sa oprezom kod pacijenata sa istorijom
manije/hipomanije. Treba obustaviti SSRI kod svakog pacijenta koji ulazi
u maničnu fazu.
Dijabetes
Kod pacijenata sa dijabetesom, tretman sa SSRI može da izmijeni kontrolu
glikemije (hipoglikemija ili hiperglikemija). Stoga, može biti potrebno
prilagođavanje doze insulina i/ili oralnih hipoglikemika.
Suicid/suicidalne misli ili kliničko pogoršanje
Depresija je povezana sa povećanim rizikom od suicidalnih misli,
samopovrjeđivanja i suicida (događaji povezani sa suicidom). Ovaj rizik
se održava sve do ulaska u značajnu remisiju. Kako poboljšanje može da
izostane tokom prvih nekoliko nedjelja tretmana ili duže, pacijente
treba pažljivo pratiti sve do nastanka takvog poboljšanja. Opšte
kliničko iskustvo pokazuje da rizik od suicida može da poraste tokom
početnih stadijuma oporavka.
Drugi psihijatrijski poremećaji koji se liječe escitalopramom mogu
takođe da budu povezani sa povećanim rizikom od suicidalnog ponašanja.
Dodatno, ta stanja mogu biti praćena velikim depresivnim poremećajem.
Zbog toga su kod ovih pacijenata neophodne iste mjere opreza kao i kod
onih liječenih zbog velikog depresivnog poremećaja.
Pacijenti sa suicidalnim događajima u anamnezi, kao i oni koji prije
započinjanja liječenja pokazuju u većoj mjeri suicidalne ideje, izloženi
su većem riziku od suicidalnih misli ili pokušaja samoubistva, pa ih
treba pažljivo pratiti tokom liječenja. Meta-analiza placebo
kontrolisanih kliničkih ispitivanja antidepresiva kod odraslih
pacijenata sa psihijatrijskim poremećajima ukazala je na povećan rizik
od suicidalnog ponašanja tokom liječenja antidepresivima u poređenju sa
placebom kod pacijenata mlađih od 25 godina. Neophodno je pažljivo
praćenje pacijenata tokom liječenja, a naročito onih sa visokim rizikom,
posebno na početku liječenja i nakon promjene u doziranju.
Pacijente (i osobe koje ih njeguju) treba upozoriti na neophodnost
praćenja bilo kakvog kliničkog pogoršanja, suicidalnog ponašanja ili
suicidalnih misli, kao i neuobičajenih promjena ponašanja, kao i na
hitno traženje medicinske pomoći, ukoliko se ovi simtomi pojave.
Akatizija/psihomotorni nemir
Primjena selektivnih inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina SSRIs,
selektivnih inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina
SNRIs povezivana je sa razvojem akatizije, okarakterisane subjektivnom
neprijatnošću ili opterećujućim nemirom i potrebom za kretanjem praćenom
nemogućnošću mirnog sjedenja ili stajanja. Ovi simptomi se najčešće
javljaju tokom prvih nekoliko nedjelja liječenja. Kod ovih pacijenata,
povećanje doze lijeka može da bude štetno.
Hiponatrijemija
Zabilježeni su rijetki slučajevi hiponatrijemije tokom liječenja SSRI,
vjerovatno uzrokovani nedovoljnim lučenjem antidiuretskog hormona
(SIADH), koji se uglavnom povlače nakon prekida liječenja. Neophodan je
oprez kod rizičnih grupa pacijenata, kao što su starije osobe, osobe sa
cirozom jetre ili pacijenti koji istovremeno uzimaju druge ljekove koji
uzrokuju hiponatrijemiju.
Hemoragije
Zabilježeni su slučajevi abnormalnih kutanih krvarenja, kao što su
ekhimoze i purpura, pri primjeni SSRI. Savjetuje se oprez kod pacijenata
koji primaju SSRI, posebno u slučaju uporedne primjene oralnih
antikoagulanasa, ljekova za koje je poznato da utiču na funkciju
trombocita (npr. atipični antipsihotici i fenotiazini, većina
tricikličnih antidepresiva, acetilsalicilna kiselina i nesteroidni
antiinflamatorni ljekovi (NSAIL), tiklopidin i dipiridamol) i kod
pacijenata koji su skloni krvarenju.
EKT (elektrokonvulzivna terapija)
Kliničko iskustvo sa istovremenom primjenom SSRI i EKT je ograničeno;
stoga se preporučuje oprez.
Serotoninski sindrom
Preporučuje se oprez ukoliko se escitalopram koristi istovremeno sa
ljekovima koji imaju serotonergičko dejstvo, kao što su sumatriptan ili
drugi triptani, tramadol i triptofan.
Zabilježeni su rijetki slučajevi serotoninskog sindroma kod pacijenata
koji su istovremeno koristili SSRI i druge serotonergičke ljekove.
Kombinacija simptoma, kao što su agitacija, tremor, mioklonus i
hipertermija može da ukaže na razvoj ovog stanja. U slučaju pojave
navedenih simptoma, potrebno je odmah prekinuti dalje uzimanje ove
kombinacije ljekova i započeti simptomatsko liječenje.
Kantarion
Istovremena primjena SSRI i biljnih ljekova koji sadrže kantarion
(Hypericum perforatum) može dovesti do povećanja učestalosti neželjenih
dejstava (vidjeti odjeljak 4.5).
Apstinencijalni simptomi koji se javljaju pri prekidu terapije
Simptomi prekida terapije su česti, posebno ukoliko je u pitanju nagli
prekid terapije (vidjeti odjeljak 4.8). U kliničkim ispitivanjima,
neželjena dejstva pri prekidu terapije javljala su se kod približno 25%
pacijenata koji su primali escitalopram, i kod 15% pacijenata koji su
primali placebo.
Rizik pojave simptoma prekida terapije može da zavisi od nekoliko
faktora, uključujući trajanje terapije i dozu lijeka, kao i brzinu kojom
se doza smanjuje. Najčešće zabilježene reakcije su vrtoglavica,
poremećaji osjećaja (uključujući paresteziju i senzacije poput
električnog šoka), poremećaji spavanja (uključujući insomniju i
intenzivne snove), agitacija ili anksioznost, mučnina i/ili povraćanje,
tremor, konfuzija, znojenje, glavobolja, dijareja, palpitacije,
emocionalna nestabilnost, iritabilnost i poremećaj vida. Generalno, ovi
simptomi su blagi do umjereni, ali mogu da budu teškog intenziteta kod
nekih pacijenata.
Obično se javljaju tokom prvih nekoliko dana nakon prestanka terapije,
ali su zabilježeni veoma rijetki slučajevi takvih simptoma kod
pacijenata koji su slučajno propustili jednu dozu.
U najvećem broju slučajeva, ovi simptomi prolaze spontano, obično u toku
2 nedjelje, iako kod pojedinih pacijenata mogu biti i produženog
trajanja (2-3 mjeseca ili duže). Zbog toga se preporučuje postepeno
smanjivanje doze kada se prekida liječenje, u periodu od nekoliko
nedjelja ili mjeseci, u skladu sa potrebama pacijenta (vidjeti "Simptomi
prekida nakon prestanka liječenja", odjeljak 4.2).
Koronarna bolest srca
Usljed ograničenog kliničkog iskustva, savjetuje se oprez kod pacijenata
sa koronarnom bolešću srca (vidjeti odjeljak 5.3).
Produženje QT intervala
Utvrđeno je da escitalopram uzrokuje dozno-zavisno produženje QT
intervala. Slučajevi produženja QT intervala i ventrikularnih aritmija,
uključujući i torsade de pointes, zabilježeni su tokom postmarketinškog
praćenja lijeka, uglavnom kod žena, a bili su udruženi sa
hipokalijemijom i već postojećim produženjem QT intervala ili drugim
srčanim oboljenjima (vidjeti odjeljke 4.3, 4.5, 4.8, 4.9 i 5.1)
Savjetuje se oprez kod pacijenta sa izraženom bradikardijom, kod
pacijenata koji su nedavno imali akutni infarkt miokarda ili kod
pacijenata sa nekompenzovanom srčanom insuficijencijom.
Poremećaji balansa elektrolita, kao što su hipokalijemija i
hipomagnezijemija povećavaju rizik od malignih aritmija, stoga bi ih
trebalo korigovati prije početka terapije escitalopramom.
Ako se escitalopram uvodi u terapiju kod pacijenata sa stabilnim srčanim
oboljenjima, neophodno je uraditi EKG pregled prije početka primjene
escitaloprama.
Ukoliko se u toku terapije escitalopramom pojave znaci srčane aritmije,
trebalo bi prekinuti terapiju i uraditi EKG.
Glaukom zatvorenog ugla
Primjena SSRI, uključujući escitalopram, može imati efekat na veličinu
zenice, rezultujući midrijazom. Ovaj midrijatički efekat ima potencijal
da suzi očni ugao, rezultujući povećanjem intraokularnog pritiska i
stvaranjem glaukoma zatvorenog ugla, posebno kod predisponiranih
pacijenata. Potrebno je sa oprezom primjenjivati escitalopram kod
pacijenata sa glaukomom zatvorenog ugla ili anamnezom glaukoma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Farmakodinamske interakcije Kontraindikovane kombinacije
Ireverzibilni neselektivni MAOI
Zabilježeni su slučajevi ozbiljnih reakcija kod pacijenata koji su
primali SSRI u kombinaciji sa nekim neselektivnim ireverzibilnim
inhibitorom monoamino oksidaze (MAOI), kao i kod pacijenata koji su
započeli terapiju sa MAOI ubrzo nakon prestanka primjene SSRI (vidjeti
odjeljak 4.3). U nekim slučajevima, kod pacijenta se razvio serotoninski
sindrom (vidjeti odjeljak 4.8).
Lijek Citram je kontraindikovan u kombinaciji sa neselektivnim,
ireverzibilnim MAOI. Escitalopram se može uvesti u terapiju 14 dana
nakon obustavljanja nekog ireverzibilnog MAOI. Najmanje 7 dana treba da
prođe između prekida primjene escitaloprama i uvođenja nekog
neselektivnog, ireverzibilnog MAOI.
Reverzibilni, selektivni MAO-A inhibitor (moklobemid)
Usljed rizika od serotoninskog sindroma, kombinacija escitaloprama i
MAO-A inhibitora kao što je moklobemid je kontraindikovana (vidjeti
odjeljak 4.3). Ako se kombinacija procijeni kao neophodna, treba je
započeti sa najmanjim preporučenim dozama, uz pojačano kliničko
praćenje.
Reverzibilni, neselektivni MAO-inhibitor (linezolid)
Antibiotik linezolid je reverzibilni neselektivni MAO-inhibitor i ne
treba da se daje pacijentima koji se liječe escitalopramom. Ako se
kombinacija procijeni kao neophodna, treba je primijeniti sa najmanjim
dozama i pod pažljivim kliničkim nadzorom (vidjeti odjeljak 4.3).
Ireverzibilni, selektivni MAO-B inhibitor (selegilin)
Pri kombinovanju sa selegilinom (ireverzibilni MAO-B inhibitor),
potreban je oprez usljed rizika od razvoja serotoninskog sindroma. Doze
selegilina do 10 mg/dan bezbjedno su primjenjivane sa racemskim
citalopramom.
Produženje QT intervala
Nisu sprovođene farmakokinetičke i farmakodinamske studije primjene
escitaloprama u kombinaciji sa drugim ljekovima koji utiču na produženje
QT intervala. Aditivni efekat escitaloprama i ovih ljekova se ne može
isključiti. Stoga je kontraindikovana istovremena primjena escitaloprama
i ljekova koji produžavaju QT interval, kao što su antiaritmici klase IA
i III, antipsihotici (npr. derivati fenotiazina, pimozid, haloperidol),
triciklični antidepresivi, određeni antimikrobni ljekovi (npr.
sparfloksacin, moksifloksacin, eritromicin IV, pentamidin, antimalarici,
posebno halofantrin), određeni antihistaminici (npr. astemizol,
mizolastin).
Kombinacije koje zahtijevaju oprez pri upotrebi
Serotonergički ljekovi
Uporedna primjena sa serotonergičkim ljekovima (npr. tramadol,
sumatriptan i drugi triptani) može dovesti do razvoja serotoninskog
sindroma.
Ljekovi koji snižavaju prag nastanka konvulzija
SSRI mogu da snize prag nastanka konvulzija. Savjetuje se oprez pri
uporednoj primjeni sa drugim ljekovima koji mogu da snize prag nastanka
konvulzija (npr. antidepresivi (triciklični, SSRI), neuroleptici
(fenotiazini, tioksanteni i butirofenoni), meflokin, bupropion i
tramadol).
Litijum, triptofan
Zabilježeni su slučajevi pojačanog dejstva kada su SSRI primjenjivani
zajedno sa litijumom ili triptofanom, tako da istovremenu primjenu SSRI
sa ovim ljekovima treba sprovoditi sa oprezom.
Kantarion
Uporedna primjena SSRI i biljnih ljekova koji sadrže kantarion
(Hypericum perforatum) može dovesti do povećanja učestalosti neželjenih
dejstava (vidjeti odjeljak 4.4).
Hemoragije
Tokom istovremene primjene escitaloprama i oralnih antikoagulanasa može
doći do promjene antikoagulacijskog efekta. Kada se escitalopram uvodi
ili obustavlja kod pacijenata koji primaju oralnu antikoagulantnu
terapiju, potrebno je pažljivo praćenje koagulacije (vidjeti odjeljak
4.4). Istovremena primjena nesteroidnih antiinflamatornih ljekova
(NSAIL) može povećati sklonost ka krvarenju (vidjeti odjeljak 4.4).
Alkohol
Ne očekuju se ni farmakodinamske ni farmakokinetičke interakcije između
escitaloprama i alkohola. Ipak, kao i kod drugih psihotropnih ljekova,
kombinovanje sa alkoholom nije preporučljivo.
Ljekovi koji indukuju hipokalijemiju/hipomagnezijemiju
Oprez je opravdan pri istovremenoj primjeni ljekova koji indukuju
hipokalijemiju/hipomagnezijemiju, s obzirom da ova stanja povećavaju
rizik od nastanka malignih aritmija (vidjeti odjeljak 4.4).
Farmakokinetičke interakcije
Uticaj drugih ljekova na farmakokinetiku escitaloprama
Metabolizam escitaloprama je većinom posredovan enzimom CYP2C19. CYP3A4
i CYP2D6 mogu doprinijeti metabolizmu escitaloprama, ali u manjoj mjeri.
Pretpostavlja se da CYP2D6 djelimično katalizuje metabolizam glavnog
metabolita S-DCT (demetilovani escitalopram).
Istovremena primjena escitaloprama sa omeprazolom 30 mg jedanput dnevno
(CYP2C19 inhibitor) dovodi do umjerenog (približno 50%) povećanja
koncentracija escitaloprama u plazmi.
Istovremena primjena escitaloprama sa cimetidinom 400 mg dvaput dnevno
(umjereno potentni opšti inhibitor enzima) dovodi do umjerenog
(približno 70%) povećanja koncentracija escitaloprama u plazmi. Potreban
je oprez prilikom istovremene primjene escitaloprama sa cimetidinom.
Može biti potrebno prilagođavanje doze.
Prema tome, neophodan je oprez pri istovremenoj primjeni sa CYP2C19
inhibitorima (npr. omeprazol, esomeprazol, fluvoksamin, lansoprazol,
tiklopidin) ili cimetidinom. Na osnovu praćenja neželjenih dejstava
tokom uporedne primjene, može biti neophodno smanjenje doze
escitaloprama.
Efekat escitaloprama na farmakokinetiku drugih ljekova
Escitalopram je inhibitor enzima CYP2D6. Preporučuje se oprez kada se
escitalopram primjenjuje istovremeno sa ljekovima koji se uglavnom
metabolišu preko ovog enzima, a koji imaju uzak terapijski indeks, npr.
flekainid, propafenon i metoprolol (kada se primjenjuju u srčanoj
insuficijenciji), ili neki ljekovi koji djeluju na CNS, koji se uglavnom
metabolišu preko CYP2D6, npr. antidepresivi kao što su dezipramin,
klomipramin i nortriptilin, ili antipsihotici kao što su risperidon,
tioridazin i haloperidol. Može biti potrebno prilagođavanje doze.
Istovremena primjena sa dezipraminom ili metoprololom ima za posljedicu,
u oba slučaja, dvostruko povećanje plazma koncentracije ova dva CYP2D6
supstrata.
In vitro studije su pokazale da escitalopram može takođe da dovede do
slabe inhibicije CYP2C19.
Preporučuje se oprez pri istovremenoj primjeni ljekova koji se
metabolišu preko CYP2C19.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Dostupni su samo ograničeni klinički podaci o izloženosti trudnica
escitalopramu.
Studije sprovedene na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost
(vidjeti odjeljak 5.3). Escitalopram ne treba koristiti tokom trudnoće,
osim ukoliko nije potpuno jasno da je neophodno, i to samo nakon
pažljivog razmatranja odnosa rizik/korist.
Ukoliko je majka u kasnijim stadijumima trudnoće, posebno u trećem
trimestru, uzimala escitalopram, novorođenče treba pažljivo pratiti.
Potrebno je izbjegavati nagli prekid uzimanja escitaloprama tokom
trudnoće.
Sljedeći simptomi se mogu javiti kod novorođenčadi čije su majke primale
SSRI/SNRI u kasnijim fazama trudnoće: respiratorni distres, cijanoza,
apneja, konvulzije, nestabilnost tjelesne temperature, teškoće pri
hranjenju, povraćanje, hipoglikemija, hipertonija, hipotonija,
hiperrefleksija, tremor, razdražljivost, iritabilnost, letargija, stalno
plakanje, somnolencija i teškoće u spavanju.
Ovi simptomi mogu da se jave usljed serotonergičkih efekata, ili su u
pitanju simptomi prekida terapije. U većini slučajeva, komplikacije
počinju odmah ili ubrzo (<24 sata) nakon porođaja.
Epidemiološki podaci sugerišu da primjena SSRI u trudnoći, naročito u
kasnom stadijumu, može povećati rizik od perzistentne plućne
hipertenzije kod novorođenčeta (PPHN). Incidenca zapaženog rizika je
bila približno 5 slučajeva PPHN na 1000 trudnica. U opštoj populaciji,
incidenca je 1 do 2 slučaja PPHN na 1000 trudnica.
Dojenje
Očekuje se da se escitalopram izlučuje u majčino mlijeko. Zbog toga se
ne preporučuje dojenje tokom terapije.
Fertilitet
Podaci dobijeni iz ispitivanja sprovedenih na životinjama su pokazali da
citalopram može uticati na kvalitet sperme (vidjeti odjeljak 5.3).
Prijavljeni slučajevi kod ljudi koji su bili izloženi nekim SSRI su
pokazali da ovi ljekovi imaju reverzibilan efekat na kvalitet sperme.
Uticaj na fertilitet kod ljudi za sada nije uočen.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Iako je utvrđeno da escitalopram ne utiče na intelektualne funkcije ili
psihomotorne sposobnosti, svaki psihoaktivni lijek može smanjiti
sposobnost procjenjivanja ili vještina. Pacijenti moraju biti upozoreni
na potencijalni rizik od uticaja na njihovu sposobnost upravljanja
motornim vozilima ili prilikom rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjena dejstva se najčešće javljaju tokom prve ili druge nedjelje
liječenja, a njihov intenzitet i učestalost se obično smanjuju sa
nastavkom liječenja.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Neželjena dejstva karakteristična za SSRI, kao i za escitalopram,
zabilježena u placebo-kontrolisanim kliničkim ispitivanjima ili kao
spontane postmarketinške prijave, navedena su u nastavku po klasama
sistema organa i učestalosti ispoljavanja.
Učestalosti su uzete iz kliničkih ispitivanja; nijesu korigovane za
placebo vrijednosti.
Učestalost neželjenih dejstava definisana je kao: veoma česta (≥1/10);
česta (≥1/100 do <1/10); povremena (≥1/1000 do <1/100); rijetka (≥1/10
000 do <1/1000); veoma rijetka (<1/10 000) i nepoznata (ne može se
utvrditi na osnovu dostupnih podataka).
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Sistem organa | Učestalost | Neželjeno dejstvo |
+:==========================+============+============================+
| Poremećaji na nivou krvi | Nepoznata | Trombocitopenija |
| i limfnog sistema | | |
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Imunološki poremećaji | Rijetka | Anafilaktička reakcija |
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Endokrinološki poremećaji | Nepoznata | Neadekvatna sekrecija ADH |
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Poremećaji metabolizma i | Česta | Smanjen apetit, povećan |
| ishrane | | apetit, povećanje tjelesne |
| | | mase |
| +------------+----------------------------+
| | Povremena | Smanjenje tjelesne mase |
| +------------+----------------------------+
| | Nepoznata | Hiponatremija, anoreksija¹ |
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji | Česta | Anksioznost, nemir, |
| | | abnormalni snovi |
| | | |
| | | Smanjen libido |
| | | |
| | | Žene: anorgazmija |
| +------------+----------------------------+
| | Povremena | Bruksizam, agitacija, |
| | | nervoza, napad panike, |
| | | konfuzno stanje |
| +------------+----------------------------+
| | Rijetka | Agresija, |
| | | depersonalizacija, |
| | | halucinacije |
| +------------+----------------------------+
| | Nepoznata | Manija, suicidalne ideje, |
| | | suicidalno ponašanje² |
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma | Glavobolja |
| sistema | česta | |
| +------------+----------------------------+
| | Česta | Insomnija, somnolencija, |
| | | vrtoglavica, parestezija, |
| | | tremor |
| +------------+----------------------------+
| | Povremena | Poremećaj ukusa, poremećaj |
| | | spavanja, sinkopa |
| +------------+----------------------------+
| | Rijetka | Serotoninski sindrom |
| +------------+----------------------------+
| | Nepoznata | Diskinezija, poremećaj |
| | | pokreta, konvulzije, |
| | | psihomorni |
| | | nemir/akatizija¹ |
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Poremećaji oka | Povremena | Midrijaza, poremećaj vida |
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Poremećaji uha i centra | Povremena | Tinitus |
| za ravnotežu | | |
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Kardiološki poremećaji | Povremena | Tahikardija |
| +------------+----------------------------+
| | Rijetka | Bradikardija |
| +------------+----------------------------+
| | Nepoznata | Produženje QT intervala |
| | | |
| | | Ventrikularne aritmije |
| | | uključujući torsade de |
| | | pointes |
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Nepoznata | Ortostatska hipotenzija |
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Respiratorni, torakalni i | Česta | Sinuzitis, zijevanje |
| | | |
| medijastinalni poremećaji | | |
| +------------+----------------------------+
| | Povremena | Epistaksa |
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma | Mučnina |
| poremećaji | česta | |
| +------------+----------------------------+
| | Česta | Dijareja, konstipacija, |
| | | povraćanje, suva usta |
| +------------+----------------------------+
| | Povremena | Gastrointestinalne |
| | | hemoragije |
| | | |
| | | (uključujući rektalne |
| | | hemoragije) |
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Hepatobilijarni | Nepoznata | Hepatitis, abnormalni |
| poremećaji | | testovi funkcije jetre |
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Poremećaji kože i | Česta | Pojačano znojenje |
| potkožnog tkiva | | |
| +------------+----------------------------+
| | Povremena | Urtikarija, alopecija, |
| | | osip, pruritus |
| +------------+----------------------------+
| | Nepoznata | Ekhimoze, angioedem |
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Poremećaji | Česta | Artralgija, mijalgija |
| mišićno-skeletnog, | | |
| vezivnog i koštanog tkiva | | |
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Poremećaji bubrega i | Nepoznata | Retencija urina |
| urinarnog sistema | | |
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog | Česta | Muškarci: poremećaj |
| sistema i dojki | | ejakulacije, impotencija |
| +------------+----------------------------+
| | Povremena | Žene: metroragija, |
| | | menoragija |
| +------------+----------------------------+
| | Nepoznata | Galaktoreja |
| | | |
| | | Muškarci: prijapizam |
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Opšti poremećaji i | Česta | Zamor, pireksija |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
| +------------+----------------------------+
| | Povremena | Edem |
+---------------------------+------------+----------------------------+
1. Ovi događaji su prijavljeni za cijelu terapijsku grupu SSRI.
2. Suicidalne ideje i suicidalno ponašanje bilo je zabilježeno tokom
terapije escitalopramom ili neposredno nakon prekida terapije
(vidjeti odeljak 4.4).
Produženje QT intervala
Slučajevi produženja QT intervala i ventrikularnih aritmija uključujući
slučajeve torsade de pointes zabilježeni su tokom postmarketinškog
praćenja lijeka, uglavnom kod žena, a bili su udruženi sa hipokalemijom,
ili već postojećim produženjem QT intervala, ili drugim srčanim
oboljenjima (vidjeti odjeljke 4.3, 4.4, 4.5, 4.9 i 5.1).
Karakteristike terapijske klase ljekova
Epidemiološke studije, sprovedene sa pacijentima starosti od 50 godina
ili starijim, pokazuju povećan rizik od pojave frakture kostiju prilikom
terapije SSRI ili TCA (triciklični antidepresivi). Mehanizam nastanka
ovog rizika nije poznat.
Simptomi prekida kod prestanka liječenja
Obustavljanje primjene SSRI/SNRI (posebno kada je u pitanju nagli prekid
terapije) uobičajeno dovodi do simptoma prekida terapije. Vrtoglavica,
poremećaji osjećaja (uključujući parestezije i senzacije poput
električnog šoka), poremećaji spavanja (uključujući insomniju i
intenzivne snove), agitacija ili anksioznost, mučnina i/ili povraćanje,
tremor, konfuzija, znojenje, glavobolja, dijareja, palpitacije,
emocionalna nestabilnost, iritabilnost i poremećaji vida su najčešće
zabilježene reakcije. Generalno, ovi simptomi su blagi do umjereni, ali
kod nekih pacijenata mogu da budu teški i/ili mogu duže da traju. Stoga
se preporučuje da se, u slučaju kada se utvrdi da terapija
escitalopramom nije više neophodna, pristupi postepenom ukidanju
terapije smanjivanjem doze (vidjeti odeljke 4.2 i 4.4).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru,
farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena
dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih
dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju
na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Toksičnost
Klinički podaci o predoziranju escitalopramom su ograničeni, i mnogi
slučajevi uključuju istovremena predoziranja drugim ljekovima. U većini
slučajeva su zabilježeni blagi simptomi ili su simptomi izostali.
Fatalni slučajevi predoziranja escitalopramom su rijetko prijavljivani
sa samim escitalopramom; većina slučajeva je uključivala predoziranje i
drugim ljekovima koje je pacijent istovremeno uzimao. Doze između 400 i
800 mg escitaloprama bez dodatne terapije nisu dovele do pojave
ozbiljnih simptoma.
Simptomi
Simptomi zabilježeni pri predoziranju escitalopramom uglavnom se odnose
na centralni nervni sistem (u rasponu od vrtoglavice, tremora i
agitacije, do rijetkih slučajeva serotoninskog sindroma, konvulzija i
kome), gastrointestinalni sistem (mučnina/povraćanje) i kardiovaskularni
sistem (hipotenzija, tahikardija, produženje QT intervala i aritmija) i
poremećaje ravnoteže elektrolita/tečnosti (hipokalijemija,
hiponatrijemija).
Tretman
Ne postoji specifični antidot. Treba uspostaviti i održavati prohodnost
vazdušnih puteva, omogućiti adekvatnu oksigenaciju i respiratornu
funkciju. Treba razmotriti lavažu želuca i upotrebu aktivnog uglja.
Nakon oralnog unosa lijeka, treba što je prije moguće sprovesti lavažu
želuca. Istovremeno sa opštim simptomatskim suportivnim mjerama,
preporučuje se praćenje kardioloških i vitalnih funkcija.
EKG nadzor pacijenta se preporučuje u slučajevima predoziranja kod
pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom /bradiaritmijama,
kod pacijenata koji istovremeno primaju ljekove koji produžavaju QT
interval, ili kod pacijenata sa poremenćajem metabolizma, npr. oštećenje
jetre.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Psihoanaleptici, selektivni inhibitori ponovnog
preuzimanja serotonina
ATC kod: N06AB10
Mehanizam dejstva
Escitalopram je selektivni inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina
(5-HT) sa visokim afinitetom za primarno mjesto vezivanja. Pored toga,
vezuje se i za alosterno mjesto na transporteru za serotonin, sa 1000
puta manjim afinitetom.
Escitalopram ne posjeduje ili ima mali afinitet za veći broj receptora,
uključujući 5-HT_(1A), 5-HT₂, dopaminske D₁ i D₂ receptore, α₁-, α₂-,
β-adrenoceptore, histaminske H₁, muskarinske, holinergičke,
benzodiazepinske i opioidne receptore.
Inhibicija ponovnog preuzimanja 5-HT je najvjerovatnije jedini mehanizam
dejstva koji objašnjava farmakološke i kliničke efekte escitaloprama.
Farmakodinamski efekti
U dvostruko slijepoj, placebo-kontrolisanoj studiji na zdravim
dobrovoljcima praćen je EKG. Promjene bazičnih vrijednosti QT intervala
(Fridericijeva korekcija) bile su 4,3 ms (90% CI: 2,2; 6,4) pri dozi od
10mg/dan, i 10,7 ms (90% CI: 8,6; 12,8) pri primjeni 30mg na dan što je
više od maksimalne terapijske doze (vidjeti odjeljke 4.3, 4.4, 4.5, 4.8
i 4.9).
Klinička efikasnost
Velike depresivne epizode
U tri od četiri dvostruko slijepa, placebo kontrolisana kratkotrajna (8
nedjelja) ispitivanja, pokazano je da je escitalopram efikasan u akutnoj
terapiji velikih depresivnih epizoda. U ispitivanju dugoročne prevencije
relapsa bolesti, 274 pacijenta koji su odgovorili na terapiju tokom
inicijalne otvorene faze ispitivanja sa escitalopramom u dozi od 10 ili
20 mg/dan tokom 8 nedjelja, randomizovano je na grupu koja je nastavila
da prima escitalopram u istoj dozi, i grupu koja je primala placebo,
tokom najviše 36 nedjelja. U ovom ispitivanju, kod pacijenata koji su
primali escitalopram uočeno je značajno produženje vremena do ponovnog
relapsa tokom 36 nedjelja, u odnosu na pacijente koji su primali
placebo.
Socijalni anksiozni poremećaj
Escitalopram je pokazao efikasnost kako u tri kratkotrajna (12 nedjelja)
ispitivanja, tako i u 6-mjesečnom ispitivanju prevencije recidiva kod
pacijenata sa socijalnim anksioznim poremećajem koji su odgovorili na
početnu terapiju. U 24-nedjeljnom ispitivanju određivanja doze pokazana
je efikasnost escitaloprama u dozama od 5, 10 i 20 mg.
Generalizovani anksiozni poremećaj
U sva četiri placebom kontrolirana ispitivanja escitalopram se, u dozi
od 10 i 20 mg dnevno, pokazao efikasan u liječenju generalizovanog
anksioznog poremećaja.
Prema sumiranim podacima iz tri ispitivanja sa sličnim dizajnom sa
ukupno 421 pacijentom tretiranim escitalopramom i 419 pacijenata
tretiranih placebom, na terapiju je odgovorilo 47,5%, odnosno 28,9%
pacijenata, a 37,1%, odnosno 20,8% pacijenata je ušlo u remisiju. Efekat
održavanja uočen je nakon prve nedjelje.
Održavanje efikasnosti escitaloprama u dozi od 20 mg/dan potvrđeno je u
randomizovanom ispitivanju održavanja efikasnosti tokom 24-76 nedjelja,
kod 373 pacijenta koji su prethodno odgovorili na terapiju tokom
inicijalnog 12-nedjeljnog otvorenog tretmana.
Opsesivno-kompulzivni poremećaj
U randomizovanom, dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju, escitalopram
u dozi od 20 mg/dan se razlikovao od placeba prema Y-BOCS ukupnom skoru
nakon 12 nedjelja. Nakon 24 nedjelje, escitalopram u dozi od 10 mg/dan i
u dozi od 20 mg/dan je bio superiorniji u poređenju sa placebom.
Prevencija relapsa pokazana je za escitalopram u dozi od 10 i 20 mg/dan
kod pacijenata koji su pokazali pozitivan odgovor na escitalopram tokom
16-nedjeljnog otvorenog dijela ispitivanja, i koji su uključeni u
24-nedjeljni randomizovani, dvostruko-slijepi, placebo-kontrolisani
period kliničkog ispitivanja.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Resorpcija je gotovo kompletna i nezavisna od unošenja hrane. Srednje
vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije (srednje T_(max)) iznosi
4 sata nakon višestrukog doziranja. Kao i sa racemskim citalopramom,
apsolutna biološka raspoloživost escitaloprama se procjenjuje na oko
80%.
Distribucija
Prividni volumen distribucije (V_(d,β)/F) nakon oralne primjene iznosi
12 do 26 L/kg. Vezivanje za proteine plazme je ispod 80% za escitalopram
i njegove glavne metabolite.
Biotransformacija
Escitalopram se metaboliše u jetri do demetilovanih i didemetilovanih
metabolita. Obije vrste su farmakološki aktivne. Alternativno, azot se
može oksidovati do N-oksidnog metabolita. I početni lijek i metaboliti
se djelimično izlučuju kao glukuronidi. Nakon višestrukog doziranja,
prosječne koncentracije demetil i didemetil metabolita su obično 28-31%,
odnosno <5% od koncentracije escitaloprama. Biotransformacija
escitaloprama do demetilovanog metabolita je posredovana prvenstveno
preko CYP2C19. Moguće je i da enzimi CYP3A4 i CYP2D6 u određenoj mjeri
doprinose biotransformaciji.
Eliminacija
Poluvrijeme eliminacije (t_(½ β)) nakon višestrukog doziranja iznosi oko
30 sati, a oralni plazma klirens (Cl_(oral)) oko 0,6 L/min. Glavni
metaboliti imaju značajno duže poluvrijeme eliminacije. Pretpostavlja se
da se escitalopram i njegovi glavni metaboliti izlučuju i putem jetre
(metabolički) i putem bubrega, ali se najveći dio doze izlučuje urinom u
obliku metabolita.
Linearnost
Farmakokinetika je linearna. Stanje ravnoteže u plazmi se postiže u toku
jedne nedjelje. Pri dnevnoj dozi od 10 mg, postižu se prosječne
koncentracije u stanju ravnoteže od 50 nmol/L (raspon 20 do 125 nmol/L).
Stariji pacijenti (>65 godina)
Escitalopram se eliminiše sporije kod starijih u odnosu na mlađe
pacijente. Sistemska izloženost (PIK) je za oko 50% viša kod starijih u
odnosu na mlađe zdrave dobrovoljce (vidjeti odjeljak 4.2).
Smanjena funkcija jetre
Kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh
kriterijumi A i B), poluvrijeme eliminacije escitaloprama je bilo skoro
dvostruko duže, a izloženost lijeku oko 60% veća nego kod osoba sa
normalnom funkcijom jetre (vidjeti odjeljak 4.2).
Smanjena funkcija bubrega
Prilikom primjene racemskog citaloprama, kod pacijenata sa smanjenom
funkcijom bubrega (CL_(cr) 10-53 mL/min) zapaženi su duže poluvrijeme
eliminacije i manje povećanje izloženosti lijeku. Koncentracije
metabolita u plazmi nisu praćene, ali mogu biti povećane (vidjeti
odjeljak 4.2).
Polimorfizam
Zapaženo je da spori metabolizeri na CYP2C19 imaju dvostruko više
koncentracije escitaloprama u plazmi nego ekstenzivni metabolizeri. Kod
sporih metabolizera na CYP2D6 nisu zapažene značajne razlike u
izloženosti lijeku (vidjeti odjeljak 4.2).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Serija uobičajenih pretkliničkih studija za escitalopram nije
sprovedena, s obzirom da su zajedničke toksikokinetičke i toksikološke
studije za escitalopram i citalopram, sprovedene na pacovima, ukazale na
sličan profil. Zbog toga se svi podaci o citalopramu mogu ekstrapolirati
na escitalopram.
U komparativnim toksikološkim ispitivanjima na pacovima, escitalopram i
citalopram su pokazali kardiotoksični efekat uključujući kongestivnu
srčanu insuficijenciju, nakon nekoliko nedjelja primjene doza koje
izazivaju opštu toksičnost. Kardiotoksičnost više korelira sa
maksimalnim koncentracijama u plazmi nego sa sistemskom izloženošću
lijeku (PIK). Maksimalne koncentracije u plazmi koje nisu imale takav
efekat bile su 8 puta veće od onih koje se postižu u kliničkoj primeni,
dok je PIK za escitalopram bio samo 3-4-puta viši od izloženosti koja se
dostiže u kliničkoj primjeni. Za citalopram, PIK vrijednosti za
S-enantiomer bile su 6-7-puta više od izloženosti koja se dostiže u
kliničkoj primjeni. Nalazi su vjerovatno posljedica povećanog djelovanja
na biogene amine i njihovog posljedičnog uticaja na primarna
farmakološka svojstva, odnosno hemodinamske efekte (smanjenje koronarnog
protoka) i ishemiju. Međutim, tačan mehanizam kardiotoksičnosti kod
pacova nije poznat.
Kliničko iskustvo sa citalopramom, i kliničko ispitivanje iskustva sa
escitalopramom ne ukazuju na to da ovi nalazi imaju kliničku uzajamnu
vezu.
Nakon terapije escitalopramom i citalopramom u dužem periodu, zapažen je
povećani sadržaj fosfolipida u nekim tkivima pacova (npr. pluća,
epididimis i jetra). Nalazi u epididimisu i jetri viđeni su pri
ekspoziciji sličnoj humanoj. Efekat je reverzibilan nakon prekida
terapije. Akumulacija fosfolipida (fosfolipidoza) kod životinja zapažena
je kod mnogih katjonskih amfifilnih ljekova. Ne zna se da li ovaj
fenomen ima značaja za čovjeka.
Studija razvojne toksičnosti sprovedena na pacovima ukazala je na
embriotoksične efekte (smanjena težina fetusa i reverzibilno odlaganje
osifikacije), pri vrijednosti PIK veće od one postignute tokom kliničke
primjene. Nije uočena povećana učestalost malformacija. Prenatalna i
postnatalna studija ukazala je na smanjeno preživljavanje tokom perioda
laktacije pri vrijednosti PIK većoj od one postignute tokom kliničke
primjene.
Podaci dobijeni iz ispitivanja sprovedenih na životinjama su pokazali da
citalopram izaziva smanjenje indeksa fertiliteta i trudnoće, smanjenje
broja implantacija i abnormalnu spermu pri nivou izloženosti koji je
veći od onog kod ljudi.
Za escitalopram nisu dostupni podaci iz ispitivanja sprovedenih na
životinjama u vezi sa gore navedenim.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Jezgro tablete:
Celuloza, mikrokristalna
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Povidon K30
Kroskarmeloza natrijum
Talk
Magnezijum stearat.
Film omotač tablete:
Hipromeloza
Boja titan dioksid (E171)
Makrogol 400
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
4 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Film tablete su pakovane u oPA/Al/PVC//Al blistere. Svaki blister sadrži
14 film tableta. Kartonska kutija sadrži 28 film tableta (2 blistera sa
po 14 film tableta) i Uputstva za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
-----------------------------------------------------------------------
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica, Kritskog odreda 4/1, 81 000
Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE /OBNOVE DOZVOLE
Δ Citram, film tableta, 10 mg, blister, 28 (2 x 14) film tableta:
2030/17/274 – 4583
9. DATUM PRVE DOZVOLE /DATUM OBNOVE DOZVOLE
Δ Citram, film tableta, 10 mg, blister, 28 (2 x 14) film tableta:
10.07.2017. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Jul, 2017. godine
-----------------------------------------------------------------------