Cisplatinum uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Cisplatinum Accord, 1 mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju
INN: cisplatin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Aktivna supstanca je cisplatin.
Jedan ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 1 mg cisplatina.
50 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 50 mg cisplatina
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: 1 ml rastvora za infuziju
sadrži 3,5 mg natrijuma.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za rastvor za infuziju.
Bistar, bezbojan do svijetložut rastvor u staklenoj bočici od tamnog
stakla, praktično bez čestica.
4. KLINIČKI PODACI
1. Terapijske indikacije
Lijek Cisplatinum Accord je indikovan u liječenju:
- uznapredovalog ili metastatskog karcinoma testisa
- uznapredovalog ili metastatskog karcinoma jajnika
- uznapredovalog ili metastatskog karcinoma bešike
- uznapredovalog ili metastatskog karcinoma skvamoznih ćelija glave i
vrata
- uznapredovalog ili metastatskog nemikrocelularnog karcinoma pluća
- uznapredovalog ili metastatskog mikrocelularnog karcinoma pluća.
- Lijek Cisplatinum Accord je u kombinaciji sa drugom hemioterapijom i
sa radioterapijom, indikovan u liječenju karcinoma grlića materice.
- Lijek Cisplatinum Accord se može koristiti i u obliku monoterapije i u
obliku kombinovane terapije.
2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Primjena kod odraslih i djece:
Doziranje zavisi od primarne bolesti, od očekivane reakcije pacijenta,
kao i od toga da li se cisplatin primjenjuje kao monoterapija ili kao
komponenta kombinovane hemioterapije. Uputstva za doziranje se odnose i
na odrasle i na djecu.
Kao monoterapija preporučuje se primjena sljedeća dva dozna režima:
- Pojedinačna doza od 50 do 120 mg/m² tjelesne površine, svake 3 do 4
nedjelje;
- Doza od 15 do 20 mg/m²/dan u trajanju od 5 dana, svake 3 do 4
nedjelje.
Ako se cisplatin koristi kao dio kombinovane hemioterapije, onda se doza
cisplatina mora smanjiti. Uobičajena doza u ovakvim slučajevima iznosi
20 mg/m² ili više, jednom na svake 3 do 4 nedjelje.
Za liječenje cervikalnog karcinoma, cisplatin se koristi u kombinaciji
sa radioterapijom. Uobičajena doza iznosi 40 mg/m² nedjeljno, u trajanju
od 6 nedjelja.
Za upozorenja i mjere opreza koje treba imati u vidu prije početka
sljedećeg ciklusa terapije, vidjeti dio 4.4.
Kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega ili depresijom koštane
srži, neophodno je na adekvatan način smanjiti dozu ovog lijeka (vidjeti
dio 4.3).
Cisplatin rastvor za infuziju, koji je pripremljen u skladu sa
instrukcijama (vidjeti dio 6.6), trebalo bi primijeniti u vidu
intravenske infuzije u trajanju od 6 do 8 sati.
Neophodno je održavati adekvatnu hidrataciju pacijenta u periodu od 2 do
12 sati prije primjene, pa sve do najmanje 6 sati nakon primjene
cisplatina. Hidratacija je neophodna da bi se izazvala dovoljna diureza
tokom terapije, kao i nakon terapije cisplatinom. Hidratacija se postiže
intravenskom infuzijom jednim od sljedećih rastvora:
- 0,9% rastvor natrijum hlorida
- mješavina 0,9% rastvora natrijum hlorida i 5% rastvora glukoze (1:1).
Način primjene
Lijek Cisplatinum Accord, 1 mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju
prije primjene treba razblažiti. Detaljne instrukcije o razblaženju
lijeka prije primjene navedene su u dijelu 6.6.
Razblaženi rastvor se mora primjenjivati isključivo intravenski, putem
infuzije (pogledati donji tekst).
Prilikom primjene lijeka, ne smije se koristiti pribor (setovi za
intravensku infuziju, igle, kateteri, špricevi) koji sadrži aluminijum,
a može doći u kontakt sa lijekom Cisplatinum Accord.
Hidratacija prije terapije cisplatinom:
Intravenska infuzija od 100 do 200 ml/sat tokom 6 do 12 sati, sa ukupnom
količinom od najmanje jednog litra.
Hidratacija nakon završetka primjene terapije cisplatinom:
Intravenska infuzija sa još dva litra, od 100 do 200 ml/sat, u trajanju
od 6 do 12 sati.
Forsirana diureza može biti neophodna ukoliko je izlučivanje urina manje
od 100 do 200 ml/sat nakon hidratacije.
Forsirana diureza se može postići intravenskom primjenom 37,5 mg
manitola u obliku 10% rastvora (375 ml 10% rastvora manitola) ili
primjenom diuretika, ukoliko je bubrežna funkcija normalna.
Primjena manitola ili diuretika je takođe potrebna u onim slučajevima
kada je cisplatin primijenjen u dozi koja je veća od 60 mg/m² površine
tijela.
Neophodno je da pacijent pije velike količine tečnosti do 24 sata nakon
infuzije cisplatinom kako bi se obezbijedila odgovarajuća diureza.
3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Lijek Cisplatinum Accord može izazvati alergijske reakcije kod pojedinih
pacijenata. Primjena je kontraindikovana kod pacijenata koji u anamnezi
imaju alergijske reakcije na cisplatin ili druga jedinjenja koja sadrže
platinu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci.
Cisplatin indukuje nefrotoksičnost koja je kumulativna, pa je iz tog
razloga kontraindikovan kod pacijenata sa postojećim oštećenjem funkcije
bubrega.
Cisplatin takođe pokazuje kumulativnu neurotoksičnost (naročito
ototoksičnost) i ne smije se primjenjivati kod pacijenata sa postojećim
oštećenjem sluha. Cisplatin je takođe kontraindikovan kod pacijenata sa
mijelosupresijom i kod pacijenata sa dehidratacijom.
Pacijentkinje koje su na terapiji cisplatinom ne smiju da doje (vidjeti
dio 4.6).
Istovremena primjena sa vakcinom protiv žute grozice je
kontraindikovana.
4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Lijek Cisplatinum Accord se primjenjuje isključivo pod nadzorom ljekara
specijaliste onkologa koji je specijalizovan za primjenu hemoterapije.
Odgovarajuća oprema za kontrolu anafilaktičkih reakcija bi trebalo da
bude na raspolaganju.
Cisplatin reaguje sa aluminijumom formirajući crni precipitat platine.
Iz tog razloga, za primjenu rastvora cisplatina ne smiju se koristiti
infuzioni sistemi, igle, kateteri i špricevi koji sadrže aluminijum.
Rastvor za infuziju se ne smije se miješati sa drugim ljekovima ili
dodacima.
Odgovarajuće praćenje stanja pacijenta i upravljnje terapijom, odnosno
liječenjem i eventualnim njegovim komplikcijama, moguće je samo ako je
postavljena odgovarajuća dijagnoza i ako su dostupni egzaktni uslovi
liječenja.
1.Nefrotoksičnost
Cisplatin dovodi do teške kumulativne nefrotoksičnosti koja se može
pojačati primjenom aminoglikozidnih antibiotika. Prije započinjanja
terapije, kao i prije svakog sljedećeg ciklusa, potrebno je odrediti
koncentraciju kreatinina u serumu, koncentraciju uree u plazmi ili
klirens kreatinina, kao i koncentracije magnezijuma, natrijuma,
kalijuma. Cisplatin se ne smije primjenjivati češće od jednom na svake
3-4 nedjelje.
Da bi se nefrotoksičnost cisplatina svela na minimum, potrebno je
održavati diurezu od 100 ml/h ili veću. To se može postići prethodnom
hidratacijom pacijenta sa 2 litra odgovarajućeg rastvora koji se
primjenjuje intravenski i hidratacijom nakon primjene cisplatina
(preporučuje se 2500 ml/m²/24 sata). Ako obimna hidratacija nije
dovoljna za održavanje odgovarajuće diureze, može se primijeniti
osmotski diuretik (npr. manitol).
2.Neuropatije
Prijavljeni su slučajevi teške neuropatije.
Ove neuropatije mogu biti ireverzibilne i mogu se manifestovati pojavom
parestezije, arefleksije i proprioceptivnim gubitkom i osjećajem
vibracija. Takođe je prijavljen gubitak motorne funkcije. Potrebno je
redovno sprovoditi neurološke preglede.
Pokazano je da je neurotoksičnost kumulativna. Prije svakog ciklusa mora
se utvrditi da nema simptoma periferne neuropatije.
3.Ototoksičnost
Ototoksičnost je uočena kod najviše 31% pacijenata koji su primali jednu
dozu cisplatina od 50 mg/m², a manifestovala se kao tinitus i/ili
gubitak sluha za opseg visokih frekvencija (4000 do 8000 Hz). Povremeno
se može javiti smanjena sposobnost da se čuju tonovi čija visina
odgovara tonovima uobičajenog razgovora.
Ototoksični efekat može biti izraženiji kod djece koja su na terapiji
cisplatinom. Gubitak sluha može biti unilateralan ili bilateralan i ima
tendenciju da postane učestaliji i teži pri primjeni ponovljenih doza;
međutim, rijetko je prijavljena gluvoća nakon primjene inicijalne doze
cisplatina. Ototoksičnost može biti izraženija kod prethodne primjene
cisplatina istovremeno sa kranijalnom iradijacijom i može biti povezana
sa maksimalnim koncentracijama cisplatina u plazmi. Nije razjašnjeno da
li je ototoksičnost uzrokovana cisplatinom reverzibilna. Prije
započinjanja terapije cisplatinom, kao i prije svakog narednog ciklusa
primjene cisplatina, potrebno je uraditi audiometriju. Takođe je
zabilježena i pojava vestibularne toksičnosti (vidjeti dio 4.8).
4.Alergijske reakcije
Tokom primjene cisplatina prijavljene su reakcije slične anafilaktičkim.
Ove reakcije su se javljale tokom nekoliko minuta od početka primjene
kod pacijenata koji su prethodno bili izloženi cisplatinu, a mogu se
kontrolistati primjenom adrenalina, steroida i antihistaminika.
Kao i kod drugih ljekova na bazi platine, reakcije preosjetljivosti se u
većini slučajeva javljaju tokom ubrizgavanja, odnosno perfuzije, što
zahtijeva prekid perfuzije i primjenu odgovarajućeg simptomatskog
liječenja. U primjeni svih jedinjenja platine, uočene su pojave
ukrštenih alergijskih reakcija, koje su ponekad imale fatalan ishod
(vidjeti djelove 4.8 i 4.3).
5.Funkcija jetre i krvna slika
Potrebno je pratiti laboratorijske testove krvi i funkciju jetre u
redovnim vremenskim intervalima.
6.Karcinogeni potencijal
U rijetkim slučajevima kod ljudi je zabilježena akutna leukemija koja se
javila istovremeno sa primjenom cisplatina, a koja je generalno bila
povezana sa primjenom drugih leukemogenih agenasa. Cisplatin ima
mutageno dejstvo kod bakterija i izaziva hromozomske aberacije u
ćelijskim kulturama životinja. Karcinogenost je moguća ali nije i
dokazana. Cisplatin je teratogen i embriotoksičan kod miševa.
7.Reakcije na mjestu primjene lijeka
Tokom primjene cisplatina mogu se javiti reakcije na mjestu primjene
lijeka. Usljed rizika od ekstravazacije, preporučuje se pažljivo
praćenje mjesta primjene infuzionog rastvora zbog moguće infiltracije
tokom primjene lijeka. Za sada nije poznata specifična terapija za
reakcije ekstravazacije.
UPOZORENJE
Ovaj citostatik ima izraženiju toksičnost nego što je uobičajeno za
hemioterapiju antineoplasticima.
Renalna toksičnost, koja je pored svega i kumulativna je teška i
zahtjeva posebne mjere opreza tokom primjene lijeka (vidjeti djelove 4.2
i 4.8).
Mučnina i povraćanje mogu biti izraženi i zahtjevaju primjenu
odgovarajućih antiemetika.
Takođe, mora se sprovoditi pažljivo praćenje koje se tiče
ototoksičnosti, mijelosupresije i anafilaktičkih reakcija (vidjeti dio
4.8).
Upozorenje
Kao i kod svih drugih potencijalno toksičnih preparata, potreban je
oprez prilikom rukovanja rastvorom cisplatina. Slučajno izlaganje
cisplatinu može dovesti do nastanka kožnih lezija, pa se zato savjetuje
nošenje zaštitnih rukavica. U slučaju da rastvor cisplatina dođe u
kontakt sa kožom ili sluzokožom, potrebno je obilno isprati kožu odnosno
sluzokožu sapunom i vodom.
Preporučuje se da osoblje pažljivo slijedi procedure za rukovanje
citostaticima i uputstva za njihovo uklanjanje.
Prije primjene rastvora pacijentima, potrebno je utvrditi da je rastvor
bistar i da ne sadrži čestice.
Lijek sadrži 3,5 mg natrijuma po mililitru, što je ekvivalentno 38,3%
preporučenog maksimalnog dnevnog unosa od 2 g za odrasle, prema SZO.
5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nefrotoksične supstance:
Istovremena primjena nefrotoksičnih (npr. cefalosporini, aminoglikozidi,
amfotericin B ili kontrastna sredstva) ili ototoksičnih ljekova (npr.
aminoglikozidi) dovodi do povećanja toksičnog efekta cisplatina na
bubrege. Tokom ili nakon terapije cisplatinom savjetuje se oprez
prilikom primjene ljekova koji se eliminišu uglavnom putem bubrega, npr.
citostatici kao što su bleomicin i metotreksat, zbog mogućeg smanjenja
renalne eliminacije.
Renalna toksičnost ifosfamida može biti veća prilikom istovremene ili
prethodne primjene cisplatina.
Smanjenje koncentracije litijuma u krvi zabilježeno je u nekoliko
slučajeva nakon terapije cisplatinom u kombinaciji sa bleomicinom i
etopozidom. Zbog toga se savjetuje praćenje vrijednosti litijuma.
Ototoksične supstance:
Istovremena primjena ototoksičnih ljekova (npr. aminoglikozidi,
diuretici Henleove petlje) dovodi do povećanja toksičnog efekta
cisplatina na funkciju sluha. Izuzev kod pacijenata koji primaju doze
cisplatina veće od 60 mg/m², kod kojih je diureza manja od 1000 ml/24
časa, ne treba izazivati forsiranu diurezu primjenom diuretika Henleove
petlje zbog mogućeg oštećenja bubrega i ototoksičnosti.
Ifosfamid može pojačati gubitak sluha uzrokovan cisplatinom.
Atenuisane žive vakcine:
Vakcina protiv žute groznice je strogo kontraindikovana zbog rizika od
fatalne sistemske bolesti nakon vakcinisanja (vidjeti dio 4.3). Zbog
rizika od generalizovane bolesti, savjetuje se primjena inaktivisanih
vakcina kad god je to moguće.
Oralni antikoagulansi:
U slučaju istovremene primjene oralnih antikoagulanasa, savjetuje se
redovna kontrola INR vrijednosti.
Antihistaminici, fenotiazin i ostali:
Istovremena primjena antihistaminika, bucilizina, ciklizina, loksapina,
meklozona, fenotiazina, tioksantena ili trimetobenzamida može maskirati
simptome ototoksičnosti (kao što su vrtoglavica i tinitus).
Antikonvulzivni ljekovi:
Koncentracije antikonvulzivnih ljekova u toku istovremene primjene sa
cisplatinom mogu biti ispod terapijskih koncentracija.
Piridoksin + altretamin kombinacija:
U randomizovanoj studiji u terapiji uznapredovalog karcinoma ovarijuma,
trajanje odgovora je bilo promijenjeno kada je piridoksin korišćen sa
altretaminom (heksametilmelamin) i cisplatinom.
Paklitaksel:
Primjena cisplatina prije infuzije paklitaksela može dovesti do
smanjenja klirensa paklitaksela za 33%, čime se pojačava
neurotoksičnost.
Antiepileptici:
Kod pacijenata koji primaju cisplatin I fenitoin, nivo fenitoina u
serumu može biti smanjen, vjerovatno kao posljedica smanjene apsorpcije
i/ili povećanog metabolizma. Kod ovih pacijenata treba pratiti nivo
fenitoina u plazmi I prilagoditi dozu u skladu sa tim.
6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Cisplatin je fetotoksičan ako se primjenjuje kod trudnica. Ne smije se
primjenjivati tokom trudnoće izuzev ukoliko nadležni ljekar smatra da
je, zbog individualnog rizika za pacijentkinju, primjena klinički
opravdana.
Pacijenti oba pola moraju da koriste adekvatne metode kontracepcije
tokom trajanja terapije i još najmanje 6 mjeseci nakon prestanka
terapije cisplatinom.
Dojenje
Lijek cisplatin se izlučuje u majčino mlijeko. Pacijentkinje koje su na
terapiji cisplatinom ne smiju da doje.
Plodnost
Pacijentima koji planiraju potomstvo nakon završetka terapije
cisplatinom, preporučuju se konsultacije u genetskom savjetovalištu.
S obzirom na to da terapija cisplatinom može da izazove ireverzibilnu
neplodnost, muškarcima koji žele u budućnosti da postanu očevi,
preporučuje se da prije započinjanja terapije potraže savjet u vezi sa
zamrzavanjem sperme.
Kontracepcija kod muškaraca i žena
Pacijenti oba pola koji su u reproduktivnom periodu treba da koriste
odgovarajuće mjere kontracepcije u toku i šest mjeseci nakon terapije
cisplatinom.
7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedene studije o uticaju lijeka na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama.
Ipak, profil neželjenih reakcija (kao što je nefrotoksičnost) može
uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama.
8. Neželjena dejstva
Najčešće prijavljeni neželjeni događaji (> 10%) prilikom primjene
cisplatina bili su hematološki (leukopenija, trombocitopenija i
anemija), gastrointestinalni (anoreksija, mučnina, povraćanje i
dijareja), poremećaji uha (oštećenje sluha), poremećaji bubrega
(bubrežna slabost, nefrotoksičnost, hiperurikemija) i groznica.
Ozbiljni toksični efekti na bubrege, koštanu srž i uši prijavljeni su
kod najviše jedne trećine pacijenata koji su primili pojedinačnu dozu
cisplatina. Ovi efekti su uglavnom dozno zavisni i kumulativni.
Ototoksičnost se može ispoljiti u težem obliku kod djece.
Učestalost neželjenih dejstava je definisana na sljedeći način: veoma
često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100);
rijetko (≥1/10000 do ≤1/1000); veoma rijetko (≤1/10000); nepoznato (ne
može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
Tabela neželjenih reakcija prijavljenih na osnovu kliničkog i
postmarketinškog iskustva (MedDRA terminologija)
+:----------------------+:---------------------+:----------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost | MedDRA termini |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Infekcije i | Nepoznata | Infekcija^(a) |
| infestacije | | |
| +----------------------+-----------------------+
| | Često | Sepsa |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Poremećaji krvi i | Veoma često | Insuficijencija |
| limfnog | | koštane srži, |
| | | trombocitopenija, |
| sistema | | leukopenija, anemija |
| +----------------------+-----------------------+
| | Nepoznata | Coombs-pozitivna |
| | | hemolitička anemija |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Neoplazme – benigne, | Rijetko | Akutna leukemija |
| | | |
| maligne i neodređene | | |
| | | |
| (uključujući ciste i | | |
| polipe) | | |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Poremećaji | Povremeno | Anafilaktoidna^(b) |
| imunološkog sistema | | reakcija |
| | | |
| | | Preosjetljivost može |
| | | da bude kao osip, |
| | | urtikarija, eritem |
| | | ili pruritus |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Endokrini poremećaji | Nepoznata | Povećanje amilaze u |
| | | krvi, neadekvatno |
| | | lučenje |
| | | |
| | | antidiuretskog |
| | | hormona |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Poremećaji | Nepoznata | Dehidratacija, |
| metabolizma i | | hipokalijemija, |
| | | hipofosfatemija, |
| ishrane | | |
| | | hiperurikemija, |
| | | hipokalcijemija, |
| | | tetanus |
| +----------------------+-----------------------+
| | Povremeno | Hipomagnezijemija |
| +----------------------+-----------------------+
| | Veoma često | Hiponatrijemija |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Poremećaji nervnog | Nepoznata | Cerebrovaskularni |
| sistema | | događaj, hemoragijski |
| | | moždani, ishemijski |
| | | udar, ageuzija, |
| | | cerebralni arteritis, |
| | | Lhermitte-ov znak, |
| | | mijelopatija, |
| | | |
| | | autonomna neuropatija |
| +----------------------+-----------------------+
| | Rijetko | Konvulzija, periferna |
| | | neuropatija, |
| | | |
| | | leukoencefalopatija, |
| | | reverzibilni |
| | | posteriorni |
| | | |
| | | leukoencefalopatski |
| | | sindrom |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Poremećaji oka | Nepoznata | Zamućen vid, stečeno |
| | | sljepilo za boje, |
| | | kortikalno |
| | | |
| | | sljepilo, optički |
| | | neuritis, papiloedem, |
| | | pigmentacija |
| | | |
| | | retine |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Poremećaji uha i | Povremeno | Ototoksičnost |
| labirinta | | |
| +----------------------+-----------------------+
| | Nepoznata | Tinitus, gluvoća |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Kardiološki | Nepoznata | Oboljenje srca |
| poremećaji | | |
| +----------------------+-----------------------+
| | Često | Aritmija, |
| | | bradikardija, |
| | | tahikardija |
| +----------------------+-----------------------+
| | Rijetko | Infarkt miokarda |
| +----------------------+-----------------------+
| | Veoma rijetko | Srčani zastoj |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Vaskularni poremećaji | Nepoznata | Trombotična |
| | | mikroangiopatija |
| | | (hemolitičko |
| | | uremijski sindrom), |
| | | Raynaud-ov fenomen |
| +----------------------+-----------------------+
| | Često | Venska tromboembolija |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Gastrointestinalni | Nepoznata | Povraćanje, mučnina, |
| poremećaji | | anoreksija, štucanje, |
| | | dijareja |
| +----------------------+-----------------------+
| | Rijetko | Stomatitis |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Hepatobilijarni | Nepoznata | Povećanje vrijednosti |
| poremećaji | | enzima jetre, |
| | | povećanje |
| | | |
| | | vrijednosti |
| | | bilirubina u krvi |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Respiratorni, | Nepoznata | Plućna embolija |
| torakalni i | | |
| | | |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Poremećaji kože i | Nepoznata | Osip, alopecija |
| potkožnog | | |
| | | |
| tkiva | | |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Poremećaji | Nepoznata | Spazam mišića |
| mišićno-koštanog | | |
| | | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Poremećaji bubrega i | Nepoznata | Akutna bubrežna |
| | | insuficijencija, |
| urinarnog sistema | | bubrežna |
| | | |
| | | insuficijencija, |
| | | oboljenje renalnih |
| | | tubula |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Poremećaji | Povremeno | Poremećaj |
| reproduktivnog | | spermatogeneze |
| | | |
| sistema i dojki | | |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Opšti poremećaji i | Nepoznata | Pireksija (veoma |
| reakcije na mjestu | | često), astenija, |
| primjene | | slabost, |
| | | |
| | | ekstravazacija na |
| | | mjestu primjene |
| | | lijeka^(d) |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
a - Kod nekih pacijenata komplikacije infekcija su dovele do smrtnog
ishoda.
b - Prijavljeni simptomi anafilaktoidne reakcije kao što su edem lica
(PT – face oedema), zviždanje u plućima, bronhospazam, tahikardija i
hipotenzija biće navedeni u tabeli sa neželjenim reakcijama kod
anafilaktoidne reakcije u zagradi.
c- Pod bubrežnom insuficijencijom/slabosti se podrazumijeva i povećanje
BUN-a (eng. Blood Urea Nitrogen – azot u krvi koji potiče iz uree) i
kreatinina, mokraćne kiseline u serumu i/ili smanjenje klirensa
kreatinina.
d - Lokalna toksičnost mekih tkiva uključuje celulitis, fibrozu i
nekrozu (često), bol (često), edeme (često) i eritem (često) kao
posljedice ekstravazacije.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
9. Predoziranje
NEOPHODAN JE OPREZ KAKO BI SE SPRIJEČILO NESMOTRENO PREDOZIRANJE.
Akutno predoziranje cisplatinom može da dovede do bubrežne
insuficijencije, hepatičke insuficijencije, gubitka sluha, okularne
toksičnosti (uključujući i odvajanje retine), značajne mijelosupresije,
dugotrajne mučnine i povraćanja i/ili neuritisa. Predoziranje može imati
i smrtni ishod.
Nema poznatog antidota za predoziranje cisplatinom. Čak i hemodijaliza
započeta unutar 4 sata nakon predoziranja, ima mali efekat na
eliminaciju cisplatina iz organizma zbog brzog i ekstenzivnog vezivanja
cisplatina za proteine plazme.
Terapija u slučaju predoziranja obuhvata opšte suportivne mjere.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, jedinjenja platine
ATC kod: L01XA01
Biohemijske osobine cisplatina slične su osobinama bifunkcionalnih
alkilirajućih agenasa. On inhibira sintezu DNK formiranjem DNK poprečnih
veza. Inhibicija proteina i RNK sinteze se takođe odvija, ali u manjoj
mjeri.
Iako njegov najvažniji mehanizam dejstva predstavlja inhibicija DNK
sinteze, ostali mehanizmi mogu takođe doprinijeti antineoplstičnoj
aktivnosti cisplatina, uključujuči i povećanje tumorske imunogenosti.
Cisplatin takođe ima i imunosupresivna, radiosenzitivna i
antibakterijska svojstva. Čini se da je cisplatin nespecifičan za
određeni dio ćelijskog ciklusa.
2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Cisplatin se preuzima od strane bubrega, jetre i crijeva. Više od 90%
jedinjenja koja sadrže platinu ostaju u krvi vezana za proteine plazme
(vjerovatno irevrezibilno).
Cisplatin slabo prolazi u cerebrospinalnu tečnost, iako se značajne
količine cisplatina mogu detektovati u intrakranijalnim tumorima.
Distribucija
Klirens ukupne platine iz plazme prvih četiri sata nakon intravenske
primjene je brz, a zatim se smanjuje usljed kovalentnog vezivanja za
proteine u serumu. Koncentracija nevezane platine se smanjuje sa
poluvremenom između 20 minuta i jednog sata, u zavisnosti od brzine
primjene infuzije.
Eliminacija
Eliminacija nepromijenjenog lijeka, kao i različitih metabolita koji
sadrže platinu, odvija se putem urina. Približno 15-25% primijenjene
platine se brzo izlučuje u prvih 2-4 sata od primjene cisplatina. U ovoj
ranoj fazi cisplatin se pretežno izlučuje u nepromijenjenom obliku. U
prva 24 sata nakon primjene izluči se 20-80%, dok ostatak lijeka ostaje
vezan za proteine tkiva ili plazme.
3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Za cisplatin je pokazano da ispoljava mutageno dejstvo. Takođe, može da
ima negativan uticaj na plodnost. S obzirom na to da je za ostale
antineoplastične ljekove pokazano da imaju kancerogeni efekat ovo treba
uzeti u obzir pri dugotrajnoj primjeni cisplatina.
6. FARMACEUTSKI PODACI
1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Natrijum hlorid
Natrijum hidroksid (za podešavanje pH)
Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH)
Voda za injekcije
2. Inkompatibilnosti
Ovaj lijek ne smije da dođe u kontakt sa aluminijumom. Cisplatin stupa u
reakciju sa aluminijumom, formirajući crni talog platine. Mora se
izbjeći upotreba opreme koja sadrži aluminijum (setovi za intravensku
primjenu, igle, kateteri i špricevi). Cisplatin se razlaže u rastvoru sa
niskim sadržajem hlorida. Koncentracija hlorida treba da bude približno
ekvivalentna 0,45% natrijum hlorida.
U odsustvu studija kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati sa
drugim ljekovima.
Antioksidansi (kakav je natrijum metabisulfit), bikarbonati (natrijum
bikarbonat), sulfati, fluorouracil i paklitaksel mogu inaktivirati
cisplatin u infuzionim sistemima.
Cisplatin treba samo razblaživati sa rastvorima navedenim u dijelu 6.6.
3. Rok upotrebe
Prije otvaranja
3 godine
Nakon razblaženja
Hemijska i fizička stabilnost rastvora nakon razblaženja sa infuzionim
tečnostima opisanim u dijelu 6.6, ukazuje da rastvor ostaje stabilan
tokom 24 časa na temperaturi 20 - 25 °C, kada se razblaženje vrši u
kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
Razblažen rastvor treba da bude zaštićen od svjetlosti. Ne smije se
čuvati u frižideru, ni zamrzivaču.
Sa mikrobiološke tačke gledišta, razblažen rastvor treba odmah
primijeniti nakon pripreme za upotrebu. Ako se odmah ne upotrijebi,
vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su odgovornost korisnika, a
razblaženje treba vršiti u kontrolisanim i validiranim aseptičnim
uslovima.
4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvanje neotvorenog lijeka:
Neotvorene bočice lijeka čuvati na temperaturi do 25 °C u originalnom
pakovanju radi zaštite od svjetlosti. Ne čuvati u frižideru i ne
zamrzavati.
Kao rezultat izlaganja niskim temperaturama može se formirati kristal
ili talog, u slučaju da se primijeti zamućenje rastvora (npr. precipitat
ili kristal) unutar bočice vidjeti dio 6.6.
Za uslove čuvanja razblaženog lijeka, vidjeti dio 6.3.
5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Bočica od 50 ml, od tamnog stakla tip I sa zatvaračem od hlorobutil gume
sive boje i aluminijskom kapicom sa „flip-off“ providno bijelim
poklopcem / 20 mm „flip-off“ providnim pečatom.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Kao i sa svim drugim antineoplasticima, tako je i pri pripremi i
rukovanju cisplatinom potrebno biti posebno oprezan. Cisplatin prije
upotrebe je neophodno razblažiti.
Razblaživanje bi trebalo, pod aseptičnim uslovima, da izvede posebno
obučeno, stručno osoblje u području, odnosno u prostoriji koja je
posebno namijenjena za tu svrhu. Prilikom rukovanja cisplatinom obavezno
je nošenje zaštitnih rukavica. Treba preduzeti odgovarajuće mjere opreza
kako bi se spriječilo da ovaj lijek dođe u kontakt sa kožom ili
sluzokožom. Ukoliko ipak dođe do kontakta sa kožom, odmah treba izvršiti
temeljno ispiranje sapunom i vodom. U slučajevima kada je došlo do
kontakta cisplatina sa kožom, uočene su pojave mravinjanja, opekotina i
crvenila kože. U slučaju da dođe do kontakta sa sluzokožom, neophodno je
odmah izvršiti temeljno ispiranje vodom. Nakon slučajne inhalacije ovog
preparata zabilježene su pojave dispneje, bola u grudima, iritacije grla
i mučnine.
Trudnice moraju da izbjegavaju kontakt sa citostaticima.
Materije koje predstavljaju tjelesni otpad i ispovraćani sadržaj, treba
da se uklanjaju sa oprezom.
Ukoliko je rastvor lijeka zamućen ili se primjećuje talog koji se ne
rastvara, bočicu sa takvim rastvorom treba odbaciti.
Sa oštećenom bočicom treba postupati uz primjenu mjera predostrožnosti
za kontaminirani otpad. Kontaminirani otpad se mora skladištiti u
posebnim kontejnerima koji su specijalno označeni za čuvanje ove vrste
otpada. Vidjeti dio pod naslovom “Odlaganje”.
Priprema za intravensku primjenu
Uzmite onu količinu rastvora iz bočice koja je potrebna i razblažite je
sa količinom od najmanje jednog litra nekog od sljedećih rastvora:
- 0,9% natrijum hlorid
- smješa natrijum hlorida 0,9% / glukoza 5% (1:1), (finalna
koncetracija: natrijum hlorid 0,45%,
glukoza 2,5%)
- natrijum hlorid 0,9% i 1,875% manitola za injekcije
- natrijum hlorid 0,45%, glukoza 2,5% i 1,875% manitola za injekcije.
Prije upotrebe obavezno pogledati injekciju. Ako je rastvor mutan ili se
formira nerastvorljivi talog, rastvor se ne smije upotrebljavati. Samo
bistar rastvor, bez prisutnih čestica se može primijeniti.
Ako se u bočici primijeti talog ili kristal, držite bočicu na sobnoj
temperaturi (20-25°C) dok se ne dobije bistar rastvor. Neotvorenu bočicu
zaštitite od svjetlosti. Lijek treba odbaciti ako rastvor ne postane
bistar nakon snažnog mućkanja.
NE dovoditi u kontakt sa injekcionim materijalom koji sadrži aluminijum.
NE primjenjivati lijek u nerazblaženom obliku.
Što se tiče mikrobiološke, fizičke i hemijske stabilnosti prilikom
primjene nerazblaženih rastvora, vidjeti dio 6.3. ,,Rok upotrebe“.
Odlaganje
Svu neiskorišćenu količinu lijeka i svi materijali koji su korišćeni za
pripremu i primjenu cisplatina, ili oni materijali koji su bili u
kontaktu sa cisplatinom na bilo koji način, moraju se ukloniti u skladu
sa važećim smjernicama za uklanjanje citotoksičnog otpada. Ljekove ne
treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/22/3985 - 6981
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
26.12.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2022. godine
1. NAZIV LIJEKA
Cisplatinum Accord, 1 mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju
INN: cisplatin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Aktivna supstanca je cisplatin.
Jedan ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 1 mg cisplatina.
50 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 50 mg cisplatina
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: 1 ml rastvora za infuziju
sadrži 3,5 mg natrijuma.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za rastvor za infuziju.
Bistar, bezbojan do svijetložut rastvor u staklenoj bočici od tamnog
stakla, praktično bez čestica.
4. KLINIČKI PODACI
1. Terapijske indikacije
Lijek Cisplatinum Accord je indikovan u liječenju:
- uznapredovalog ili metastatskog karcinoma testisa
- uznapredovalog ili metastatskog karcinoma jajnika
- uznapredovalog ili metastatskog karcinoma bešike
- uznapredovalog ili metastatskog karcinoma skvamoznih ćelija glave i
vrata
- uznapredovalog ili metastatskog nemikrocelularnog karcinoma pluća
- uznapredovalog ili metastatskog mikrocelularnog karcinoma pluća.
- Lijek Cisplatinum Accord je u kombinaciji sa drugom hemioterapijom i
sa radioterapijom, indikovan u liječenju karcinoma grlića materice.
- Lijek Cisplatinum Accord se može koristiti i u obliku monoterapije i u
obliku kombinovane terapije.
2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Primjena kod odraslih i djece:
Doziranje zavisi od primarne bolesti, od očekivane reakcije pacijenta,
kao i od toga da li se cisplatin primjenjuje kao monoterapija ili kao
komponenta kombinovane hemioterapije. Uputstva za doziranje se odnose i
na odrasle i na djecu.
Kao monoterapija preporučuje se primjena sljedeća dva dozna režima:
- Pojedinačna doza od 50 do 120 mg/m² tjelesne površine, svake 3 do 4
nedjelje;
- Doza od 15 do 20 mg/m²/dan u trajanju od 5 dana, svake 3 do 4
nedjelje.
Ako se cisplatin koristi kao dio kombinovane hemioterapije, onda se doza
cisplatina mora smanjiti. Uobičajena doza u ovakvim slučajevima iznosi
20 mg/m² ili više, jednom na svake 3 do 4 nedjelje.
Za liječenje cervikalnog karcinoma, cisplatin se koristi u kombinaciji
sa radioterapijom. Uobičajena doza iznosi 40 mg/m² nedjeljno, u trajanju
od 6 nedjelja.
Za upozorenja i mjere opreza koje treba imati u vidu prije početka
sljedećeg ciklusa terapije, vidjeti dio 4.4.
Kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega ili depresijom koštane
srži, neophodno je na adekvatan način smanjiti dozu ovog lijeka (vidjeti
dio 4.3).
Cisplatin rastvor za infuziju, koji je pripremljen u skladu sa
instrukcijama (vidjeti dio 6.6), trebalo bi primijeniti u vidu
intravenske infuzije u trajanju od 6 do 8 sati.
Neophodno je održavati adekvatnu hidrataciju pacijenta u periodu od 2 do
12 sati prije primjene, pa sve do najmanje 6 sati nakon primjene
cisplatina. Hidratacija je neophodna da bi se izazvala dovoljna diureza
tokom terapije, kao i nakon terapije cisplatinom. Hidratacija se postiže
intravenskom infuzijom jednim od sljedećih rastvora:
- 0,9% rastvor natrijum hlorida
- mješavina 0,9% rastvora natrijum hlorida i 5% rastvora glukoze (1:1).
Način primjene
Lijek Cisplatinum Accord, 1 mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju
prije primjene treba razblažiti. Detaljne instrukcije o razblaženju
lijeka prije primjene navedene su u dijelu 6.6.
Razblaženi rastvor se mora primjenjivati isključivo intravenski, putem
infuzije (pogledati donji tekst).
Prilikom primjene lijeka, ne smije se koristiti pribor (setovi za
intravensku infuziju, igle, kateteri, špricevi) koji sadrži aluminijum,
a može doći u kontakt sa lijekom Cisplatinum Accord.
Hidratacija prije terapije cisplatinom:
Intravenska infuzija od 100 do 200 ml/sat tokom 6 do 12 sati, sa ukupnom
količinom od najmanje jednog litra.
Hidratacija nakon završetka primjene terapije cisplatinom:
Intravenska infuzija sa još dva litra, od 100 do 200 ml/sat, u trajanju
od 6 do 12 sati.
Forsirana diureza može biti neophodna ukoliko je izlučivanje urina manje
od 100 do 200 ml/sat nakon hidratacije.
Forsirana diureza se može postići intravenskom primjenom 37,5 mg
manitola u obliku 10% rastvora (375 ml 10% rastvora manitola) ili
primjenom diuretika, ukoliko je bubrežna funkcija normalna.
Primjena manitola ili diuretika je takođe potrebna u onim slučajevima
kada je cisplatin primijenjen u dozi koja je veća od 60 mg/m² površine
tijela.
Neophodno je da pacijent pije velike količine tečnosti do 24 sata nakon
infuzije cisplatinom kako bi se obezbijedila odgovarajuća diureza.
3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Lijek Cisplatinum Accord može izazvati alergijske reakcije kod pojedinih
pacijenata. Primjena je kontraindikovana kod pacijenata koji u anamnezi
imaju alergijske reakcije na cisplatin ili druga jedinjenja koja sadrže
platinu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci.
Cisplatin indukuje nefrotoksičnost koja je kumulativna, pa je iz tog
razloga kontraindikovan kod pacijenata sa postojećim oštećenjem funkcije
bubrega.
Cisplatin takođe pokazuje kumulativnu neurotoksičnost (naročito
ototoksičnost) i ne smije se primjenjivati kod pacijenata sa postojećim
oštećenjem sluha. Cisplatin je takođe kontraindikovan kod pacijenata sa
mijelosupresijom i kod pacijenata sa dehidratacijom.
Pacijentkinje koje su na terapiji cisplatinom ne smiju da doje (vidjeti
dio 4.6).
Istovremena primjena sa vakcinom protiv žute grozice je
kontraindikovana.
4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Lijek Cisplatinum Accord se primjenjuje isključivo pod nadzorom ljekara
specijaliste onkologa koji je specijalizovan za primjenu hemoterapije.
Odgovarajuća oprema za kontrolu anafilaktičkih reakcija bi trebalo da
bude na raspolaganju.
Cisplatin reaguje sa aluminijumom formirajući crni precipitat platine.
Iz tog razloga, za primjenu rastvora cisplatina ne smiju se koristiti
infuzioni sistemi, igle, kateteri i špricevi koji sadrže aluminijum.
Rastvor za infuziju se ne smije se miješati sa drugim ljekovima ili
dodacima.
Odgovarajuće praćenje stanja pacijenta i upravljnje terapijom, odnosno
liječenjem i eventualnim njegovim komplikcijama, moguće je samo ako je
postavljena odgovarajuća dijagnoza i ako su dostupni egzaktni uslovi
liječenja.
1.Nefrotoksičnost
Cisplatin dovodi do teške kumulativne nefrotoksičnosti koja se može
pojačati primjenom aminoglikozidnih antibiotika. Prije započinjanja
terapije, kao i prije svakog sljedećeg ciklusa, potrebno je odrediti
koncentraciju kreatinina u serumu, koncentraciju uree u plazmi ili
klirens kreatinina, kao i koncentracije magnezijuma, natrijuma,
kalijuma. Cisplatin se ne smije primjenjivati češće od jednom na svake
3-4 nedjelje.
Da bi se nefrotoksičnost cisplatina svela na minimum, potrebno je
održavati diurezu od 100 ml/h ili veću. To se može postići prethodnom
hidratacijom pacijenta sa 2 litra odgovarajućeg rastvora koji se
primjenjuje intravenski i hidratacijom nakon primjene cisplatina
(preporučuje se 2500 ml/m²/24 sata). Ako obimna hidratacija nije
dovoljna za održavanje odgovarajuće diureze, može se primijeniti
osmotski diuretik (npr. manitol).
2.Neuropatije
Prijavljeni su slučajevi teške neuropatije.
Ove neuropatije mogu biti ireverzibilne i mogu se manifestovati pojavom
parestezije, arefleksije i proprioceptivnim gubitkom i osjećajem
vibracija. Takođe je prijavljen gubitak motorne funkcije. Potrebno je
redovno sprovoditi neurološke preglede.
Pokazano je da je neurotoksičnost kumulativna. Prije svakog ciklusa mora
se utvrditi da nema simptoma periferne neuropatije.
3.Ototoksičnost
Ototoksičnost je uočena kod najviše 31% pacijenata koji su primali jednu
dozu cisplatina od 50 mg/m², a manifestovala se kao tinitus i/ili
gubitak sluha za opseg visokih frekvencija (4000 do 8000 Hz). Povremeno
se može javiti smanjena sposobnost da se čuju tonovi čija visina
odgovara tonovima uobičajenog razgovora.
Ototoksični efekat može biti izraženiji kod djece koja su na terapiji
cisplatinom. Gubitak sluha može biti unilateralan ili bilateralan i ima
tendenciju da postane učestaliji i teži pri primjeni ponovljenih doza;
međutim, rijetko je prijavljena gluvoća nakon primjene inicijalne doze
cisplatina. Ototoksičnost može biti izraženija kod prethodne primjene
cisplatina istovremeno sa kranijalnom iradijacijom i može biti povezana
sa maksimalnim koncentracijama cisplatina u plazmi. Nije razjašnjeno da
li je ototoksičnost uzrokovana cisplatinom reverzibilna. Prije
započinjanja terapije cisplatinom, kao i prije svakog narednog ciklusa
primjene cisplatina, potrebno je uraditi audiometriju. Takođe je
zabilježena i pojava vestibularne toksičnosti (vidjeti dio 4.8).
4.Alergijske reakcije
Tokom primjene cisplatina prijavljene su reakcije slične anafilaktičkim.
Ove reakcije su se javljale tokom nekoliko minuta od početka primjene
kod pacijenata koji su prethodno bili izloženi cisplatinu, a mogu se
kontrolistati primjenom adrenalina, steroida i antihistaminika.
Kao i kod drugih ljekova na bazi platine, reakcije preosjetljivosti se u
većini slučajeva javljaju tokom ubrizgavanja, odnosno perfuzije, što
zahtijeva prekid perfuzije i primjenu odgovarajućeg simptomatskog
liječenja. U primjeni svih jedinjenja platine, uočene su pojave
ukrštenih alergijskih reakcija, koje su ponekad imale fatalan ishod
(vidjeti djelove 4.8 i 4.3).
5.Funkcija jetre i krvna slika
Potrebno je pratiti laboratorijske testove krvi i funkciju jetre u
redovnim vremenskim intervalima.
6.Karcinogeni potencijal
U rijetkim slučajevima kod ljudi je zabilježena akutna leukemija koja se
javila istovremeno sa primjenom cisplatina, a koja je generalno bila
povezana sa primjenom drugih leukemogenih agenasa. Cisplatin ima
mutageno dejstvo kod bakterija i izaziva hromozomske aberacije u
ćelijskim kulturama životinja. Karcinogenost je moguća ali nije i
dokazana. Cisplatin je teratogen i embriotoksičan kod miševa.
7.Reakcije na mjestu primjene lijeka
Tokom primjene cisplatina mogu se javiti reakcije na mjestu primjene
lijeka. Usljed rizika od ekstravazacije, preporučuje se pažljivo
praćenje mjesta primjene infuzionog rastvora zbog moguće infiltracije
tokom primjene lijeka. Za sada nije poznata specifična terapija za
reakcije ekstravazacije.
UPOZORENJE
Ovaj citostatik ima izraženiju toksičnost nego što je uobičajeno za
hemioterapiju antineoplasticima.
Renalna toksičnost, koja je pored svega i kumulativna je teška i
zahtjeva posebne mjere opreza tokom primjene lijeka (vidjeti djelove 4.2
i 4.8).
Mučnina i povraćanje mogu biti izraženi i zahtjevaju primjenu
odgovarajućih antiemetika.
Takođe, mora se sprovoditi pažljivo praćenje koje se tiče
ototoksičnosti, mijelosupresije i anafilaktičkih reakcija (vidjeti dio
4.8).
Upozorenje
Kao i kod svih drugih potencijalno toksičnih preparata, potreban je
oprez prilikom rukovanja rastvorom cisplatina. Slučajno izlaganje
cisplatinu može dovesti do nastanka kožnih lezija, pa se zato savjetuje
nošenje zaštitnih rukavica. U slučaju da rastvor cisplatina dođe u
kontakt sa kožom ili sluzokožom, potrebno je obilno isprati kožu odnosno
sluzokožu sapunom i vodom.
Preporučuje se da osoblje pažljivo slijedi procedure za rukovanje
citostaticima i uputstva za njihovo uklanjanje.
Prije primjene rastvora pacijentima, potrebno je utvrditi da je rastvor
bistar i da ne sadrži čestice.
Lijek sadrži 3,5 mg natrijuma po mililitru, što je ekvivalentno 38,3%
preporučenog maksimalnog dnevnog unosa od 2 g za odrasle, prema SZO.
5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nefrotoksične supstance:
Istovremena primjena nefrotoksičnih (npr. cefalosporini, aminoglikozidi,
amfotericin B ili kontrastna sredstva) ili ototoksičnih ljekova (npr.
aminoglikozidi) dovodi do povećanja toksičnog efekta cisplatina na
bubrege. Tokom ili nakon terapije cisplatinom savjetuje se oprez
prilikom primjene ljekova koji se eliminišu uglavnom putem bubrega, npr.
citostatici kao što su bleomicin i metotreksat, zbog mogućeg smanjenja
renalne eliminacije.
Renalna toksičnost ifosfamida može biti veća prilikom istovremene ili
prethodne primjene cisplatina.
Smanjenje koncentracije litijuma u krvi zabilježeno je u nekoliko
slučajeva nakon terapije cisplatinom u kombinaciji sa bleomicinom i
etopozidom. Zbog toga se savjetuje praćenje vrijednosti litijuma.
Ototoksične supstance:
Istovremena primjena ototoksičnih ljekova (npr. aminoglikozidi,
diuretici Henleove petlje) dovodi do povećanja toksičnog efekta
cisplatina na funkciju sluha. Izuzev kod pacijenata koji primaju doze
cisplatina veće od 60 mg/m², kod kojih je diureza manja od 1000 ml/24
časa, ne treba izazivati forsiranu diurezu primjenom diuretika Henleove
petlje zbog mogućeg oštećenja bubrega i ototoksičnosti.
Ifosfamid može pojačati gubitak sluha uzrokovan cisplatinom.
Atenuisane žive vakcine:
Vakcina protiv žute groznice je strogo kontraindikovana zbog rizika od
fatalne sistemske bolesti nakon vakcinisanja (vidjeti dio 4.3). Zbog
rizika od generalizovane bolesti, savjetuje se primjena inaktivisanih
vakcina kad god je to moguće.
Oralni antikoagulansi:
U slučaju istovremene primjene oralnih antikoagulanasa, savjetuje se
redovna kontrola INR vrijednosti.
Antihistaminici, fenotiazin i ostali:
Istovremena primjena antihistaminika, bucilizina, ciklizina, loksapina,
meklozona, fenotiazina, tioksantena ili trimetobenzamida može maskirati
simptome ototoksičnosti (kao što su vrtoglavica i tinitus).
Antikonvulzivni ljekovi:
Koncentracije antikonvulzivnih ljekova u toku istovremene primjene sa
cisplatinom mogu biti ispod terapijskih koncentracija.
Piridoksin + altretamin kombinacija:
U randomizovanoj studiji u terapiji uznapredovalog karcinoma ovarijuma,
trajanje odgovora je bilo promijenjeno kada je piridoksin korišćen sa
altretaminom (heksametilmelamin) i cisplatinom.
Paklitaksel:
Primjena cisplatina prije infuzije paklitaksela može dovesti do
smanjenja klirensa paklitaksela za 33%, čime se pojačava
neurotoksičnost.
Antiepileptici:
Kod pacijenata koji primaju cisplatin I fenitoin, nivo fenitoina u
serumu može biti smanjen, vjerovatno kao posljedica smanjene apsorpcije
i/ili povećanog metabolizma. Kod ovih pacijenata treba pratiti nivo
fenitoina u plazmi I prilagoditi dozu u skladu sa tim.
6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Cisplatin je fetotoksičan ako se primjenjuje kod trudnica. Ne smije se
primjenjivati tokom trudnoće izuzev ukoliko nadležni ljekar smatra da
je, zbog individualnog rizika za pacijentkinju, primjena klinički
opravdana.
Pacijenti oba pola moraju da koriste adekvatne metode kontracepcije
tokom trajanja terapije i još najmanje 6 mjeseci nakon prestanka
terapije cisplatinom.
Dojenje
Lijek cisplatin se izlučuje u majčino mlijeko. Pacijentkinje koje su na
terapiji cisplatinom ne smiju da doje.
Plodnost
Pacijentima koji planiraju potomstvo nakon završetka terapije
cisplatinom, preporučuju se konsultacije u genetskom savjetovalištu.
S obzirom na to da terapija cisplatinom može da izazove ireverzibilnu
neplodnost, muškarcima koji žele u budućnosti da postanu očevi,
preporučuje se da prije započinjanja terapije potraže savjet u vezi sa
zamrzavanjem sperme.
Kontracepcija kod muškaraca i žena
Pacijenti oba pola koji su u reproduktivnom periodu treba da koriste
odgovarajuće mjere kontracepcije u toku i šest mjeseci nakon terapije
cisplatinom.
7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedene studije o uticaju lijeka na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama.
Ipak, profil neželjenih reakcija (kao što je nefrotoksičnost) može
uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama.
8. Neželjena dejstva
Najčešće prijavljeni neželjeni događaji (> 10%) prilikom primjene
cisplatina bili su hematološki (leukopenija, trombocitopenija i
anemija), gastrointestinalni (anoreksija, mučnina, povraćanje i
dijareja), poremećaji uha (oštećenje sluha), poremećaji bubrega
(bubrežna slabost, nefrotoksičnost, hiperurikemija) i groznica.
Ozbiljni toksični efekti na bubrege, koštanu srž i uši prijavljeni su
kod najviše jedne trećine pacijenata koji su primili pojedinačnu dozu
cisplatina. Ovi efekti su uglavnom dozno zavisni i kumulativni.
Ototoksičnost se može ispoljiti u težem obliku kod djece.
Učestalost neželjenih dejstava je definisana na sljedeći način: veoma
često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100);
rijetko (≥1/10000 do ≤1/1000); veoma rijetko (≤1/10000); nepoznato (ne
može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
Tabela neželjenih reakcija prijavljenih na osnovu kliničkog i
postmarketinškog iskustva (MedDRA terminologija)
+:----------------------+:---------------------+:----------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost | MedDRA termini |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Infekcije i | Nepoznata | Infekcija^(a) |
| infestacije | | |
| +----------------------+-----------------------+
| | Često | Sepsa |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Poremećaji krvi i | Veoma često | Insuficijencija |
| limfnog | | koštane srži, |
| | | trombocitopenija, |
| sistema | | leukopenija, anemija |
| +----------------------+-----------------------+
| | Nepoznata | Coombs-pozitivna |
| | | hemolitička anemija |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Neoplazme – benigne, | Rijetko | Akutna leukemija |
| | | |
| maligne i neodređene | | |
| | | |
| (uključujući ciste i | | |
| polipe) | | |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Poremećaji | Povremeno | Anafilaktoidna^(b) |
| imunološkog sistema | | reakcija |
| | | |
| | | Preosjetljivost može |
| | | da bude kao osip, |
| | | urtikarija, eritem |
| | | ili pruritus |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Endokrini poremećaji | Nepoznata | Povećanje amilaze u |
| | | krvi, neadekvatno |
| | | lučenje |
| | | |
| | | antidiuretskog |
| | | hormona |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Poremećaji | Nepoznata | Dehidratacija, |
| metabolizma i | | hipokalijemija, |
| | | hipofosfatemija, |
| ishrane | | |
| | | hiperurikemija, |
| | | hipokalcijemija, |
| | | tetanus |
| +----------------------+-----------------------+
| | Povremeno | Hipomagnezijemija |
| +----------------------+-----------------------+
| | Veoma često | Hiponatrijemija |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Poremećaji nervnog | Nepoznata | Cerebrovaskularni |
| sistema | | događaj, hemoragijski |
| | | moždani, ishemijski |
| | | udar, ageuzija, |
| | | cerebralni arteritis, |
| | | Lhermitte-ov znak, |
| | | mijelopatija, |
| | | |
| | | autonomna neuropatija |
| +----------------------+-----------------------+
| | Rijetko | Konvulzija, periferna |
| | | neuropatija, |
| | | |
| | | leukoencefalopatija, |
| | | reverzibilni |
| | | posteriorni |
| | | |
| | | leukoencefalopatski |
| | | sindrom |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Poremećaji oka | Nepoznata | Zamućen vid, stečeno |
| | | sljepilo za boje, |
| | | kortikalno |
| | | |
| | | sljepilo, optički |
| | | neuritis, papiloedem, |
| | | pigmentacija |
| | | |
| | | retine |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Poremećaji uha i | Povremeno | Ototoksičnost |
| labirinta | | |
| +----------------------+-----------------------+
| | Nepoznata | Tinitus, gluvoća |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Kardiološki | Nepoznata | Oboljenje srca |
| poremećaji | | |
| +----------------------+-----------------------+
| | Često | Aritmija, |
| | | bradikardija, |
| | | tahikardija |
| +----------------------+-----------------------+
| | Rijetko | Infarkt miokarda |
| +----------------------+-----------------------+
| | Veoma rijetko | Srčani zastoj |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Vaskularni poremećaji | Nepoznata | Trombotična |
| | | mikroangiopatija |
| | | (hemolitičko |
| | | uremijski sindrom), |
| | | Raynaud-ov fenomen |
| +----------------------+-----------------------+
| | Često | Venska tromboembolija |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Gastrointestinalni | Nepoznata | Povraćanje, mučnina, |
| poremećaji | | anoreksija, štucanje, |
| | | dijareja |
| +----------------------+-----------------------+
| | Rijetko | Stomatitis |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Hepatobilijarni | Nepoznata | Povećanje vrijednosti |
| poremećaji | | enzima jetre, |
| | | povećanje |
| | | |
| | | vrijednosti |
| | | bilirubina u krvi |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Respiratorni, | Nepoznata | Plućna embolija |
| torakalni i | | |
| | | |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Poremećaji kože i | Nepoznata | Osip, alopecija |
| potkožnog | | |
| | | |
| tkiva | | |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Poremećaji | Nepoznata | Spazam mišića |
| mišićno-koštanog | | |
| | | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Poremećaji bubrega i | Nepoznata | Akutna bubrežna |
| | | insuficijencija, |
| urinarnog sistema | | bubrežna |
| | | |
| | | insuficijencija, |
| | | oboljenje renalnih |
| | | tubula |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Poremećaji | Povremeno | Poremećaj |
| reproduktivnog | | spermatogeneze |
| | | |
| sistema i dojki | | |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Opšti poremećaji i | Nepoznata | Pireksija (veoma |
| reakcije na mjestu | | često), astenija, |
| primjene | | slabost, |
| | | |
| | | ekstravazacija na |
| | | mjestu primjene |
| | | lijeka^(d) |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
a - Kod nekih pacijenata komplikacije infekcija su dovele do smrtnog
ishoda.
b - Prijavljeni simptomi anafilaktoidne reakcije kao što su edem lica
(PT – face oedema), zviždanje u plućima, bronhospazam, tahikardija i
hipotenzija biće navedeni u tabeli sa neželjenim reakcijama kod
anafilaktoidne reakcije u zagradi.
c- Pod bubrežnom insuficijencijom/slabosti se podrazumijeva i povećanje
BUN-a (eng. Blood Urea Nitrogen – azot u krvi koji potiče iz uree) i
kreatinina, mokraćne kiseline u serumu i/ili smanjenje klirensa
kreatinina.
d - Lokalna toksičnost mekih tkiva uključuje celulitis, fibrozu i
nekrozu (često), bol (često), edeme (često) i eritem (često) kao
posljedice ekstravazacije.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
9. Predoziranje
NEOPHODAN JE OPREZ KAKO BI SE SPRIJEČILO NESMOTRENO PREDOZIRANJE.
Akutno predoziranje cisplatinom može da dovede do bubrežne
insuficijencije, hepatičke insuficijencije, gubitka sluha, okularne
toksičnosti (uključujući i odvajanje retine), značajne mijelosupresije,
dugotrajne mučnine i povraćanja i/ili neuritisa. Predoziranje može imati
i smrtni ishod.
Nema poznatog antidota za predoziranje cisplatinom. Čak i hemodijaliza
započeta unutar 4 sata nakon predoziranja, ima mali efekat na
eliminaciju cisplatina iz organizma zbog brzog i ekstenzivnog vezivanja
cisplatina za proteine plazme.
Terapija u slučaju predoziranja obuhvata opšte suportivne mjere.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, jedinjenja platine
ATC kod: L01XA01
Biohemijske osobine cisplatina slične su osobinama bifunkcionalnih
alkilirajućih agenasa. On inhibira sintezu DNK formiranjem DNK poprečnih
veza. Inhibicija proteina i RNK sinteze se takođe odvija, ali u manjoj
mjeri.
Iako njegov najvažniji mehanizam dejstva predstavlja inhibicija DNK
sinteze, ostali mehanizmi mogu takođe doprinijeti antineoplstičnoj
aktivnosti cisplatina, uključujuči i povećanje tumorske imunogenosti.
Cisplatin takođe ima i imunosupresivna, radiosenzitivna i
antibakterijska svojstva. Čini se da je cisplatin nespecifičan za
određeni dio ćelijskog ciklusa.
2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Cisplatin se preuzima od strane bubrega, jetre i crijeva. Više od 90%
jedinjenja koja sadrže platinu ostaju u krvi vezana za proteine plazme
(vjerovatno irevrezibilno).
Cisplatin slabo prolazi u cerebrospinalnu tečnost, iako se značajne
količine cisplatina mogu detektovati u intrakranijalnim tumorima.
Distribucija
Klirens ukupne platine iz plazme prvih četiri sata nakon intravenske
primjene je brz, a zatim se smanjuje usljed kovalentnog vezivanja za
proteine u serumu. Koncentracija nevezane platine se smanjuje sa
poluvremenom između 20 minuta i jednog sata, u zavisnosti od brzine
primjene infuzije.
Eliminacija
Eliminacija nepromijenjenog lijeka, kao i različitih metabolita koji
sadrže platinu, odvija se putem urina. Približno 15-25% primijenjene
platine se brzo izlučuje u prvih 2-4 sata od primjene cisplatina. U ovoj
ranoj fazi cisplatin se pretežno izlučuje u nepromijenjenom obliku. U
prva 24 sata nakon primjene izluči se 20-80%, dok ostatak lijeka ostaje
vezan za proteine tkiva ili plazme.
3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Za cisplatin je pokazano da ispoljava mutageno dejstvo. Takođe, može da
ima negativan uticaj na plodnost. S obzirom na to da je za ostale
antineoplastične ljekove pokazano da imaju kancerogeni efekat ovo treba
uzeti u obzir pri dugotrajnoj primjeni cisplatina.
6. FARMACEUTSKI PODACI
1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Natrijum hlorid
Natrijum hidroksid (za podešavanje pH)
Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH)
Voda za injekcije
2. Inkompatibilnosti
Ovaj lijek ne smije da dođe u kontakt sa aluminijumom. Cisplatin stupa u
reakciju sa aluminijumom, formirajući crni talog platine. Mora se
izbjeći upotreba opreme koja sadrži aluminijum (setovi za intravensku
primjenu, igle, kateteri i špricevi). Cisplatin se razlaže u rastvoru sa
niskim sadržajem hlorida. Koncentracija hlorida treba da bude približno
ekvivalentna 0,45% natrijum hlorida.
U odsustvu studija kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati sa
drugim ljekovima.
Antioksidansi (kakav je natrijum metabisulfit), bikarbonati (natrijum
bikarbonat), sulfati, fluorouracil i paklitaksel mogu inaktivirati
cisplatin u infuzionim sistemima.
Cisplatin treba samo razblaživati sa rastvorima navedenim u dijelu 6.6.
3. Rok upotrebe
Prije otvaranja
3 godine
Nakon razblaženja
Hemijska i fizička stabilnost rastvora nakon razblaženja sa infuzionim
tečnostima opisanim u dijelu 6.6, ukazuje da rastvor ostaje stabilan
tokom 24 časa na temperaturi 20 - 25 °C, kada se razblaženje vrši u
kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
Razblažen rastvor treba da bude zaštićen od svjetlosti. Ne smije se
čuvati u frižideru, ni zamrzivaču.
Sa mikrobiološke tačke gledišta, razblažen rastvor treba odmah
primijeniti nakon pripreme za upotrebu. Ako se odmah ne upotrijebi,
vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su odgovornost korisnika, a
razblaženje treba vršiti u kontrolisanim i validiranim aseptičnim
uslovima.
4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvanje neotvorenog lijeka:
Neotvorene bočice lijeka čuvati na temperaturi do 25 °C u originalnom
pakovanju radi zaštite od svjetlosti. Ne čuvati u frižideru i ne
zamrzavati.
Kao rezultat izlaganja niskim temperaturama može se formirati kristal
ili talog, u slučaju da se primijeti zamućenje rastvora (npr. precipitat
ili kristal) unutar bočice vidjeti dio 6.6.
Za uslove čuvanja razblaženog lijeka, vidjeti dio 6.3.
5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Bočica od 50 ml, od tamnog stakla tip I sa zatvaračem od hlorobutil gume
sive boje i aluminijskom kapicom sa „flip-off“ providno bijelim
poklopcem / 20 mm „flip-off“ providnim pečatom.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Kao i sa svim drugim antineoplasticima, tako je i pri pripremi i
rukovanju cisplatinom potrebno biti posebno oprezan. Cisplatin prije
upotrebe je neophodno razblažiti.
Razblaživanje bi trebalo, pod aseptičnim uslovima, da izvede posebno
obučeno, stručno osoblje u području, odnosno u prostoriji koja je
posebno namijenjena za tu svrhu. Prilikom rukovanja cisplatinom obavezno
je nošenje zaštitnih rukavica. Treba preduzeti odgovarajuće mjere opreza
kako bi se spriječilo da ovaj lijek dođe u kontakt sa kožom ili
sluzokožom. Ukoliko ipak dođe do kontakta sa kožom, odmah treba izvršiti
temeljno ispiranje sapunom i vodom. U slučajevima kada je došlo do
kontakta cisplatina sa kožom, uočene su pojave mravinjanja, opekotina i
crvenila kože. U slučaju da dođe do kontakta sa sluzokožom, neophodno je
odmah izvršiti temeljno ispiranje vodom. Nakon slučajne inhalacije ovog
preparata zabilježene su pojave dispneje, bola u grudima, iritacije grla
i mučnine.
Trudnice moraju da izbjegavaju kontakt sa citostaticima.
Materije koje predstavljaju tjelesni otpad i ispovraćani sadržaj, treba
da se uklanjaju sa oprezom.
Ukoliko je rastvor lijeka zamućen ili se primjećuje talog koji se ne
rastvara, bočicu sa takvim rastvorom treba odbaciti.
Sa oštećenom bočicom treba postupati uz primjenu mjera predostrožnosti
za kontaminirani otpad. Kontaminirani otpad se mora skladištiti u
posebnim kontejnerima koji su specijalno označeni za čuvanje ove vrste
otpada. Vidjeti dio pod naslovom “Odlaganje”.
Priprema za intravensku primjenu
Uzmite onu količinu rastvora iz bočice koja je potrebna i razblažite je
sa količinom od najmanje jednog litra nekog od sljedećih rastvora:
- 0,9% natrijum hlorid
- smješa natrijum hlorida 0,9% / glukoza 5% (1:1), (finalna
koncetracija: natrijum hlorid 0,45%,
glukoza 2,5%)
- natrijum hlorid 0,9% i 1,875% manitola za injekcije
- natrijum hlorid 0,45%, glukoza 2,5% i 1,875% manitola za injekcije.
Prije upotrebe obavezno pogledati injekciju. Ako je rastvor mutan ili se
formira nerastvorljivi talog, rastvor se ne smije upotrebljavati. Samo
bistar rastvor, bez prisutnih čestica se može primijeniti.
Ako se u bočici primijeti talog ili kristal, držite bočicu na sobnoj
temperaturi (20-25°C) dok se ne dobije bistar rastvor. Neotvorenu bočicu
zaštitite od svjetlosti. Lijek treba odbaciti ako rastvor ne postane
bistar nakon snažnog mućkanja.
NE dovoditi u kontakt sa injekcionim materijalom koji sadrži aluminijum.
NE primjenjivati lijek u nerazblaženom obliku.
Što se tiče mikrobiološke, fizičke i hemijske stabilnosti prilikom
primjene nerazblaženih rastvora, vidjeti dio 6.3. ,,Rok upotrebe“.
Odlaganje
Svu neiskorišćenu količinu lijeka i svi materijali koji su korišćeni za
pripremu i primjenu cisplatina, ili oni materijali koji su bili u
kontaktu sa cisplatinom na bilo koji način, moraju se ukloniti u skladu
sa važećim smjernicama za uklanjanje citotoksičnog otpada. Ljekove ne
treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/22/3985 - 6981
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
26.12.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2022. godine