Cibinqo uputstvo za upotrebu

 SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

[BT_1000x858px]Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava
brzo otkrivanje novih bezbjednosnih informacija. Zdravstveni radnici
treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način
prijavljivanja neželjenih dejstava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Cibinqo, 50 mg film tablete

Cibinqo, 100 mg film tablete

Cibinqo, 200 mg film tablete

INN: abrocitinib

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Cibinqo 50 mg film tablete

Jedna film tableta sadrži 50 mg abrocitiniba.

Pomoćna supstanca sa poznatim dejstvom

Jedna film tableta sadrži 1,37 mg laktoze monohidrat.

Cibinqo 100 mg film tablete

Jedna film tableta sadrži 100 mg abrocitiniba.

Pomoćna supstanca sa poznatim dejstvom

Jedna film tableta sadrži 2,73 mg laktoze monohidrat.

Cibinqo 200 mg film tablete

Jedna film tableta sadrži 200 mg abrocitiniba.

Pomoćna supstanca sa poznatim dejstvom

Jedna film tableta sadrži 5,46 mg laktoze monohidrat.

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Film tableta (tableta)

Cibinqo 50 mg film tablete

Ovalna tableta roze boje, približno 11 mm dužine i 5 mm širine, sa
utisnutim oznakama „PFE“ na jednoj i „ABR 50“ na drugoj strani.

Cibinqo 100 mg film tablete

Okrugla tableta roze boje, približno prečnika 9 mm, sa utisnutim
oznakama „PFE“ na jednoj i „ABR 100“ na drugoj strani.

Cibinqo 200 mg film tablete

Ovalna tableta roze boje, približno 18 mm dužine i 8 mm širine, sa
utisnutim oznakama „PFE“ na jednoj i „ABR 200“ na drugoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Cibinqo je namijenjen za terapiju umjerenog do teškog atopijskog
dermatitisa kod odraslih i adolescenata uzrasta 12 i više godina koji su
kandidati za sistemsku terapiju.

4.2 Doziranje i način primjene

Terapiju treba da inicira i nadgleda zdravstveni radnik sa iskustvom u
dijagnostici i liječenju atopijskog dermatitisa.

Doziranje

Preporučena početna doza je 100 mg ili 200 mg jednom dnevno na osnovu
individualnih karakteristika pacijenta:

- Preporučuje se početna doza od 100 mg jednom dnevno za pacijente sa
 većim rizikom od venske tromboembolije (VTE), ozbiljnog neželjenog
 kardiovaskularnog događaja (MACE) i maligniteta (pogledati dio 4.4).
 Ako pacijent ne reaguje adekvatno na 100 mg jednom dnevno, doza se
 može povećati na 200 mg jednom dnevno.

- Doza od 200 mg jednom dnevno može biti odgovarajuća za pacijente koji
 nijesu pod većim rizikom od VTE, MACE i maligniteta sa velikim
 opterećenjem bolesti ili za pacijente sa neadekvatnom reakcijom na
 100 mg jednom dnevno. Nakon kontrole bolesti, dozu treba smanjiti na
 100 mg jednom dnevno. Ako se kontrola bolesti ne održava nakon
 smanjenja doze, može se razmotriti ponovna terapija od 200 mg jednom
 dnevno. Kod adolescenata (uzrasta od 12 do 17 godina), čija se težina
 kreće od 25 kg do < 59 kg, preporučuje se početna doza od 100 mg
 jednom dnevno. Ako pacijent ne reaguje adekvatno na 100 mg jednom
 dnevno, doza se može povećati na 200 mg jednom dnevno. Kod
 adolescenata čija težina iznosi najmanje 59 kg, početna doza od 100 mg
 ili 200 mg jednom dnevno može biti odgovarajuća.

Potrebno je razmotriti koja je najmanja doza efikasna za održavanje.

Trebalo bi razmotriti prekid terapije kod pacijenata kod kojih se nije
pokazala terapijska korist nakon 24 nedjelje.

Cibinqo se može koristiti sa ili bez topikalne terapije ljekovima za
atopijski dermatitis.

Laboratorijski monitoring

+-------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 1. Laboratorijske mjere i vodič za monitoring |
+:=======================:+:========================:+:========================:+
| Laboratorijske mjere | Vodič za monitoring | Radnja |
+-------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Kompletna krvna slika, | Prije početka terapije, | Trombociti: Terapiju |
| uključujući broj | 4 nedjelje nakon | treba prekinuti ako je |
| trombocita, apsolutni | početka, a zatim u | broj trombocita |
| broj limfocita (eng. | skladu sa uobičajenim | < 50 × 10³/mm³. |
| Absolute Lymphocyte | praćenjem bolesnika. | |
| Count - ALC), apsolutni | | |
| broj neutrofila (eng. | | |
| Absolute Neutrophil | | |
| Count - ANC) i | | |
| hemoglobin (Hb) | | |
| | +--------------------------+
| | | Apsolutni broj |
| | | limfocita: Terapiju |
| | | treba prekinuti ako je |
| | | apsolutni broj limfocita |
| | | < 0,5 × 10³/mm³ i može |
| | | se ponovo započeti kada |
| | | se apsolutni broj |
| | | limfocita vrati iznad |
| | | ove vrijednosti. |
| | | Terapiju treba prekinuti |
| | | ako se ova vrijednost |
| | | potvrdi. |
| | +--------------------------+
| | | Apsolutni broj |
| | | neutrofila: Terapiju |
| | | treba prekinuti ako je |
| | | apsolutni broj |
| | | neutrofila < 1 × 10³/mm³ |
| | | i može se ponovo |
| | | započeti kada se |
| | | apsolutni broj |
| | | neutrofila vrati iznad |
| | | ove vrijednosti. |
| | +--------------------------+
| | | Hemoglobin: Terapiju |
| | | treba prekinuti ako je |
| | | hemoglobin < 8 g/dl i |
| | | može se ponovo započeti |
| | | kada se hemoglobin vrati |
| | | iznad ove vrijednosti. |
+-------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Parametri za masnoće | Prije početka terapije, | Pacijente treba pratiti |
| | 4 nedjelje nakon | u skladu sa kliničkim |
| | početka, a zatim u | vodičima za |
| | skladu sa pacijentovim | hiperlipidemiju. |
| | rizikom od | |
| | kardiovaskularne bolesti | |
| | i kliničkim vodičima za | |
| | hiperlipidemiju. | |
+-------------------------+--------------------------+--------------------------+

Početak terapije

Terapija ne treba da se započinje kod pacijenata sa brojem trombocita
< 150 × 10³/mm³, apsolutnim brojem limfocita < 0,5 × 10³/mm³, apsolutnim
brojem neutrofila < 1,2 × 10³/mm³ ili koji imaju vrijednost hemoglobina
< 10 g/dl (pogledati dio 4.4).

Prekidanje doziranja

Ako se kod pacijenta pojavi ozbiljna infekcija, sepsa ili oportunistička
infekcija, potrebno je razmotriti prekidanje doze dok se infekcija ne
stavi pod kontrolu (pogledati dio 4.4).

Možda će biti potreban privremeni prekid primjene lijeka zbog liječenja
odstupanja u laboratorijskim nalazima, kako je opisano u tabeli 1.

Propuštene doze

Ako je doza propuštena, treba posavjetovati pacijenta da što prije uzme
dozu, osim ako je preostalo manje od 12 sati prije sljedeće doze, u kom
slučaju pacijent ne treba da uzme propuštenu dozu. Nakon toga, doziranje
treba nastaviti prema redovno predviđenom vremenu.

Interakcije

Kod pacijenata koji primaju dvostruke snažne inhibitore enzima CYP2C19 i
umjerene inhibitore enzima CYP2C9 ili samo snažne inhibitore CYP2C19
(npr. fluvoksamin, flukonazol, fluoksetin i tiklopidin), preporučena
doza se treba prepoloviti na 100 mg ili 50 mg jednom dnevno (pogledati
dio 4.5).

Ne preporučuje se istovremena terapija umjerenim ili snažnim induktorima
enzima CYP2C19/CYP2C9 (npr. rifampicin, apalutamid, efavirenc,
enzalutamid, fenitoin) (pogledati dio 4.5).

Kod pacijenata koji primaju ljekove za smanjenje želudačne kiseline
(npr. antacide, inhibitore protonske pumpe i antagoniste H2-receptora),
treba razmotriti dozu abrocitiniba od 200 mg jednom dnevno (pogledati
dio 4.5).

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem
funkcije bubrega, tj. sa procijenjenom brzinom glomerularne filtracije
(eng. estimated glomerular filtration rate - eGFR) od 60 do < 90 ml/min.

Kod pacijenata sa umjerenim (eGFR 30 do < 60 ml/min) oštećenjem funkcije
bubrega, preporučena doza abrocitiniba treba da se smanji za pola, na
100 mg ili 50 mg jednom dnevno (pogledati dio 5.2).

Kod pacijenata sa teškim (eGFR < 30 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega,
preporučuje se početna doza od 50 mg jednom dnevno. Maksimalna dnevna
doza je 100 mg (pogledati dio 5.2).

Abrocitinib nije ispitan kod pacijenata sa završnim stadijumom bolesti
bubrega (eng. end-stage renal disease - ESRD) koji su na bubrežnoj
zamjenskoj terapiji.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim (Child Pugh
A) ili umjerenim (Child Pugh B) oštećenjem funkcije jetre. Abrocitinib
je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim (Child Pugh C) oštećenjem
funkcije jetre (pogledati dio 4.3).

Starije osobe

Za pacijente od 65 godina i starije, preporučena doza je 100 mg jednom
dnevno (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Cibinqo još uvijek nijesu utvrđene kod
djece mlađe od 12 godina. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Ovaj lijek se uzima oralno jednom dnevno, sa hranom ili bez nje, u
približno isto vrijeme svakog dana.

Uzimanje tableta sa hranom može pomoći pacijentima koji dobiju mučninu.

Tablete je potrebno progutati cijele sa vodom i ne smiju da se prelome,
zdrobe ili žvaću, jer te metode nijesu istražene u kliničkim
ispitivanjima.

4.3 Kontraindikacije

- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
 navedenih u dijelu 6.1.

- Aktivne ozbiljne sistemske infekcije, uključujući tuberkulozu (TBC)
 (pogledati dio 4.4).

- Teško oštećenje funkcije jetre (pogledati dio 4.2).

- Trudnoća i dojenje (pogledati dio 4.6).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Lijek abrocitinib treba koristiti samo ako ne postoje odgovarajuće
alternative liječenja kod:

- pacijenata od 65 godina i starijih;

- pacijenata sa istorijom aterosklerotskih kardiovaskularnih bolesti ili
ostalih kardiovaskularnih faktora rizika (kao što su aktivni ili
nekadašnji dugogodišnji pušači);

- pacijenata sa faktorima rizika od maligniteta (npr. trenutno
postojanje maligniteta ili istorija maligniteta).

Infekcije/ozbiljne infekcije

Prijavljene su ozbiljne infekcije kod pacijenata koji su primali
abrocitinib. Najčešće ozbiljne infekcije u kliničkim ispitivanjima bile
su: herpes simpleks, herpes zoster i pneumonija (pogledati dio 4.8).

Pošto postoji veća incidencija infekcija kod starijih i dijabetičara
uopšte, treba biti oprezan pri liječenju starijih osoba i pacijenata sa
dijabetesom. Kod pacijenata od 65 godina i starijih lijek abrocitinib
treba koristiti samo ako ne postoje odgovarajuće alternative za
liječenje (pogledati dio 4.2).

Ne smije se započinjati sa terapijom kod bolesnika sa aktivnom,
ozbiljnom sistemskom infekcijom (pogledati dio 4.3).

Potrebno je uzeti u obzir rizike i koristi od terapije prije početka
primjene abrocitiniba kod pacijenata:

- sa hroničnom ili rekurentnom infekcijom

- koji su bili izloženi tuberkulozi

- sa anamnezom ozbiljne ili oportunističke infekcije

- koji su boravili ili putovali u područja endemske TBC ili endemske
 mikoze; ili

- koji boluju od osnovnih bolesti zbog kojih mogu biti skloniji
 infekcijama.

Pacijente treba pomno pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma
infekcije tokom i nakon terapije abrocitinibom. Pacijenta kod kojeg se
pojavi nova infekcija tokom terapije, treba podvrgnuti hitnom i
kompletnom dijagnostičkom testiranju, te je potrebno da se započne sa
odgovarajućom antimikrobnom terapijom. Ako pacijent ne reaguje na
standardnu terapiju, treba ga pomno pratiti i privremeno prekinuti
terapiju.

Tuberkuloza

Tuberkuloza je zapažena u kliničkim ispitivanjima sa abrocitinibom.
Pacijente treba testirati na TBC prije početka terapije i uzeti u obzir
godišnje testiranje kod pacijenata u izrazito endemskim područjima za
TBC. Abrocitinib se ne smije davati pacijentima s aktivnom TBC
(pogledati dio 4.3). Kod pacijenata sa novom dijagnozom latentne TBC ili
prethodno neliječene latentne TBC, potrebno je započeti s preventivnom
terapijom za latentnu TBC prije početka terapije.

Ponovna aktivacija virusa

U kliničkim ispitivanjima prijavljena je ponovna aktivacija virusa,
uključujući ponovnu aktivaciju virusa herpesa (npr. herpes zostera,
herpes simpleksa) (pogledati dio 4.8). Stopa infekcija herpes zosterom
bila je veća kod pacijenata koji su liječeni dozom od 200 mg, starosti
65 godina i starijih, sa anamnezom herpes zostera i sa potvrđenim
apsolutnim brojem limfocita < 1 × 10³/mm³ prije događaja, kao i kod
pacijenata sa teškim atopijskim dermatitisom na početku ispitivanja
(pogledati dio 4.8). Ako se kod pacijenta pojavi herpes zoster, potrebno
je razmotriti privremeni prekid terapije dok se epizoda ne povuče.

Potrebno je sprovesti testiranje na virusni hepatitis u skladu s
kliničkim smjernicama prije početka i tokom terapije. Pacijenti kod
kojih je postojao dokaz aktivne infekcije hepatitisom B ili hepatitisom
C (pozitivan nalaz PCR testa na hepatitis C) bili su isključeni iz
kliničkih ispitivanja (pogledati dio 5.2). Pacijentima koji su imali
negativan nalaz testa za hepatitis B površinski antigen, pozitivan za
antitelo na hepatitis B antigen jezgra i pozitivan nalaz za hepatitis B
površinski antigen izvršeno je testiranje za DNK hepatitis B virusa
(HBV). Pacijenti kod kojih je nivo DNK HBV-a bio iznad donje granice
kvantifikacije (engl. lower limit of quantification - LLQ) bili su
isključeni. Pacijenti koji su bili negativni na DNK HBV-a ili je nivo
DNK HBV-a bio ispod LLQ-a mogli su započeti sa terapijom, ali se kod
takvih pacijenata pratio nivo DNK HBV-a. Ako se pronađe DNK HBV-a,
potrebno je obaviti konsultaciju sa specijalistom za jetru.

Vakcinacija

Nema dostupnih podataka o odgovoru na vakcinaciju kod pacijenata koji su
primali abrocitinib. Treba izbjegavati primjenu živih atenuiranih
vakcina tokom ili neposredno prije terapije. Preporučuje se da pacijenti
prime sve vakcine, uključujući profilaktičke vakcine protiv herpes
zostera, prema trenutnim smjernicama za vakcinaciju, prije početka
terapije ovim lijekom.

Venska tromboembolija (VTE)

Prijavljeni su događaji duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije
(PE) kod pacijenata koji su primali abrocitinib (pogledati dio 4.8).

U velikoj randomizovanoj aktivno kontrolisanoj studiji lijeka
tofacitinib (još jedan JAK inhibitor) kod pacijenata sa reumatoidnim
artritisom od 50 godina i starijih sa najmanje jednim dodatnim
kardiovaskularnim faktorom rizika, veća stopa VTE koja zavisi od doze
uključujući trombozu dubokih vena (DVT) i plućnu emboliju (PE)
primijećena je kod upotrebe lijeka tofacitinib u poređenju sa TNF
inhibitorima.

Viša stopa VTE je primijećena sa lijekom abrocitinib od 200 mg u
poređenju sa lijekom abrocitinib od 100 mg.

Kod pacijenata sa kardiovaskularnim ili malignim faktorima rizika
(pogledati takođe dio 4.4 „Ozbiljni neželjeni kardiovaskularni događaji
(MACE)” i „Maligniteti”), lijek abrocitinib treba koristiti samo ako ne
postoje odgovarajuće alternative liječenja.

Kod pacijenata sa poznatim faktorima rizika za VTE, osim
kardiovaskularnih ili malignih faktora rizika, abrocitinib treba
koristiti sa oprezom. Faktori rizika za VTE, osim kardiovaskularnih ili
malignih faktora rizika, uključuju prethodni VTE, pacijente koji su bili
podvrgnuti operaciji velikog obima, imobilizaciju, upotrebu kombinovanih
hormonskih kontraceptiva ili terapije zamjene hormona, nasljedni
poremećaj koagulacije.

Potrebno je vršiti periodičnu ponovnu procjenu stanja pacijenta tokom
liječenja abrocitinibom kako bi se utvrdile promjene u riziku od pojave
VTE.

Odmah procijenite pacijente sa znacima i simptomima VTE i prekinite sa
primjenom lijeka abrocitinib kod pacijenata sa sumnjom na VTE, bez
obzira na dozu.

Ozbiljni neželjeni kardiovaskularni događaji (MACE)

Događaji MACE su primijećeni kod pacijenata koji su uzimali abrocitinib.

U velikoj randomiziranoj aktivno kontrolisanoj studiji za lijek
tofacitinib (još jedan JAK inhibitor) kod pacijenata sa reumatoidnim
artritisom od 50 godina i starijih sa najmanje jednim dodatnim
kardiovaskularnim faktorom rizika, veća stopa pojave ozbiljnih
neželjenih kardiovaskularnih događaja (MACE), definisanih kao
kardiovaskularna smrt, nefatalni infarkt miokarda (MI) i nefatalni
moždani udar, primijećeni su tokom primjene lijeka tofacitinib u
poređenju sa TNF inhibitorima.

Stoga, kod pacijenata od 65 godina i starijih, pacijenata koji su
aktivni ili nekadašnji pušači, i pacijenata sa istorijom
aterosklerotskih kardiovaskularnih bolesti ili nekih drugih
kardiovaskularnih faktora rizika, abrocitinib treba koristiti samo ako
ne postoje odgovarajuće alternative za liječenje.

Malignitet (isključujući nemelanomski rak kože [NMSC])

Limfom i ostali maligniteti su prijavljeni kod pacijenata koji su
primali JAK inhibitore, uključujući abrocitinib.

U velikoj randomizovanoj aktivnoj kontrolisanoj studiji za tofacitinib
(još jedan JAK inhibitor) kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom od
50 godina i starijih sa najmanje jednim dodatnim kardiovaskularnim
faktorom rizika, veća je stopa maligniteta, posebno raka pluća, limfoma
i nemelanomskog karcinoma kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC)
primijećena tokom upotrebe lijeka tofacitinib u poređenju sa
inhibitorima TNF.

Veća je stopa maligniteta (isključujući nemelanomski karcinom kože,
NMSC) primijećena tokom upotrebe lijeka abrocitinib od 200 mg u
poređenju sa lijekom abrocitinib od 100 mg.

Kod pacijenata od 65 godina i starijih, pacijenata koji su aktivni ili
nekadašnji pušači, ili pacijenata sa ostalim faktorima rizika od
maligniteta (npr. trenutno postoji malignitet ili malignitet u
anamnezi), abrocitinib treba koristiti samo ako ne postoje odgovarajuće
alternative liječenja.

Nemelanomski rak kože

NMSC-ovi su prijavljeni kod pacijenata koji su primali lijek
abrocitinib. Periodični pregled kože se preporučuje svim pacijentima, a
posebno onima koji su pod povećanim rizikom od raka kože.

Hematološke abnormalnosti

Zabilježen je potvrđeni apsolutni broj limfocita < 0,5 × 10³/mm³ i broj
trombocita < 50 × 10³/mm³ kod manje od 0,5% pacijenata u kliničkim
ispitivanjima (pogledati dio 4.8). Terapija abrocitinibom se ne smije
započinjati kod pacijenata sa brojem trombocita < 150 × 10³/mm³,
apsolutnim brojem limfocita < 0,5 × 10³/mm³, apsolutnim brojem
neutrofila < 1,2 × 10³/mm³ ili koji imaju vrijednost hemoglobina
< 10 g/dl (pogledati dio 4.2). Treba pratiti kompletnu krvnu sliku
4 nedjelje nakon početka terapije, a nakon toga u skladu sa uobičajenim
praćenjem pacijenta (pogledati tabelu 1).

Lipidi

Dozno‑zavisna povećanja parametara lipida u krvi, zabilježena su kod
pacijenata liječenih abrocitinibom u poređenju sa placebom (pogledati
dio 4.8). Parametre lipida treba procijeniti približno 4 nedjelje nakon
početka terapije, a nakon toga prema riziku od pojave kardiovaskularne
bolesti kod pacijenta (pogledati tabelu 1). Nije utvrđeno dejstvo ovih
povećanja parametara lipida na kardiovaskularnu bolest i smrtnost.
Potrebno je dodatno pratiti pacijente s abnormalnim vrijednostima
parametara lipida i liječiti ih prema kliničkim smjernicama zbog
poznatih kardiovaskularnih rizika povezanih s hiperlipidemijom.

Starije osobe

Bezbjednosni profil zapažen kod starijih pacijenata bio je sličan
bezbjednosnom profilu odrasle populacije, uz sljedeće izuzetke: veći
udio pacijenata starosti 65 godina i starijih prekinuo je učestvovanje u
kliničkim ispitivanjima i bio je skloniji razvoju ozbiljnih neželjenih
reakcija u poređenju sa mlađim pacijentima; pacijenti starosti 65 godina
i stariji bili su skloniji nižim vrijednostima trombocita i apsolutnog
broja limfocita; stopa incidencije herpes zostera kod pacijenata
starosti 65 godina i starijih bila je veća od one zabilježene kod mlađih
pacijenata (pogledati dio 4.8). Kod pacijenata starijih od 75 godina
podaci su ograničeni.

Upotreba kod pacijenata od 65 godina i starijih

Uzimajući u obzir povećan rizik od MACE, maligniteta, ozbiljnih
infekcija i mortaliteta od svih uzroka kod pacijenata od 65 godina i
starijih, kao što je primijećeno u velikoj randomizovanoj studiji za
lijek tofacitinib (još jedan JAK inhibitor), abrocitinib treba koristiti
kod ovih pacijenata samo ako ne postoje odgovarajuće alternative
liječenja.

Imunosupresivna stanja ili ljekovi

Pacijenti sa poremećajima imunodeficijencije ili sa srodnikom u prvom
koljenu sa nasljednom imunodeficijencijom, bili su isključeni iz
kliničkih ispitivanja te nijesu dostupni podaci o tim pacijentima.

Nije ispitana kombinacija sa biološkim imunomodulatorima niti potentnim
imunosupresivima, kao što su ciklosporin ili drugi inhibitori Janus
kinaze (JAK). Ne preporučuje se njihova istovremena primjena s
abrocitinibom, jer se ne može isključiti rizik od dodatne
imunosupresije.

Pomoćne supstance

Laktoza monohidrat

Pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze,
potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze, ne
smiju uzimati ovaj lijek.

Natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, odnosno
suštinski je bez natrijuma.

4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Potencijal drugih ljekova da utiču na farmakokinetiku abrocitiniba

Abrocitinib se pretežno metabolizuje putem enzima CYP2C19 i CYP2C9, a
manjim dijelom putem enzima CYP3A4 i CYP2B6, dok se njegovi aktivni
metaboliti izlučuju putem bubrega i supstrati su transportera organskih
anjona 3 (OAT3). Stoga, na izloženost abrocitinibu i/ili njegovim
aktivnim metabolitima mogu uticati ljekovi koji inhibiraju ili indukuju
navedene enzime i transporter. Prilagođavanja doze prema potrebi
prikazana su u dijelu 4.2.

Istovremena primjena sa inhibitorima enzima CYP2C19/CYP2C9

Kada se 100 mg abrocitiniba primjenjivalo istovremeno sa fluvoksaminom
(snažnim inhibitorom enzima CYP2C19 i umjerenim inhibitorom enzima
CYP3A) ili flukonazolom (snažnim inhibitorom enzima CYP2C19, umjerenim
inhibitorom enzima CYP2C9 i CYP3A), opseg izloženosti aktivnom dijelu
abrocitiniba (pogledati dio 5.2) povećao se za 91%, odnosno 155%, u
poređenju sa primjenom samog abrocitiniba (pogledati dio 4.2).

Istovremena primjena sa induktorima enzima CYP2C19/CYP2C9

Primjena 200 mg abrocitiniba nakon višekratnih doza rifampicina, snažnog
induktora enzima CYP, dovela je do smanjenja izloženosti aktivnom dijelu
abrocitiniba za približno 56% (pogledati dio 4.2).

Istovremena primjena sa inhibitorima OAT3

Kada se abrocitinib u dozi od 200 mg primjenjivao istovremeno sa
probenecidom, inhibitorom OAT3, izloženost aktivnom dijelu abrocitiniba
povećala se za približno 66%. To nije klinički značajno, te nije
potrebno prilagođavanje doze.

Istovremena primjena sa ljekovima koji povećavaju želudačne
pH-vrijednosti

Kada se 200 mg abrocitiniba primjenjivalo istovremeno sa famotidinom od
40 mg, antagonistom H2-receptora, izloženost aktivnom dijelu
abrocitiniba smanjila se za približno 35%. Nije ispitan efekat
povećavanja želudačnih pH-vrijednosti pomoću antacida ili inhibitora
protonske pumpe (omeprazola) na farmakokinetiku abrocitiniba, a on može
biti sličan efektu famotidina. Treba razmotriti veću dnevnu dozu od 200
mg kod pacijenata koji su istovremeno liječeni ljekovima koji povećavaju
želudačnu pH-vrijednost, jer oni mogu smanjiti efikasnost abrocitiniba.

Mogućnost da abrocitinib utiče na farmakokinetiku drugih ljekova

Nijesu zabilježeni klinički značajni učinci abrocitiniba u ispitivanjima
interakcije s peroralnim kontraceptivnim sredstvima (npr. etinil
estradiol/levonorgestrel).

In vitro, abrocitinib je inhibitor P-glikoproteina (P-gp). Istovremena
primjena dabigatran eteksilata (supstrata P-gp-a) s jednokratnom dozom
abrocitiniba od 200 mg povećala je vrijednosti AUC_(inf) i C_(max)
dabigatrana za približno 53% odnosno 40%, u poređenju sa samostalnom
primjenom. Potreban je oprez prilikom istovremene primjene abrocitiniba
sa dabigatranom. Nije procijenjen učinak abrocitiniba na farmakokinetiku
drugih supstrata P-gp-a. Potreban je oprez jer se mogu povećati nivoi
supstrata P-gp-a sa uskim terapijskim indeksom, kao što je digoksin.

In vitro, abrocitinib je inhibitor enzima CYP2C19. Istovremena primjena
abrocitiniba u dozi od 200 mg jednom dnevno s jednokratnom dozom
omeprazola od 10 mg povećala je vrijednosti AUC_(inf) i C_(max)
omeprazola za približno 189% odnosno 134%, što ukazuje na to da je
abrocitinib umjereni inhibitor enzima CYP2C19. Potreban je oprez
prilikom istovremene primjene abrocitiniba sa ljekovima s uskim
terapijskim indeksom koji se primarno metabolišu putem enzima CYP2C19
(npr. S-mefenitoin i klopidogrel). Prilagođavanje doze može biti
potrebno za druge ljekove koji se primarno metabolišu putem enzima
CYP2C19 u skladu sa njihovim informacijama o lijeku (npr. citalopram,
klobazam, escitalopram i selumetinib).

Istovremena primjena abrocitiniba u dozi od 200 mg jednom dnevno s
jednokratnom dozom kofeina od 100 mg povećala je vrijednost AUC_(inf)
kofeina za 40% uz izostajanje djelovanja na C_(max), što ukazuje na to
da je abrocitinib blagi inhibitor enzima CYP1A2. Nije moguće dati opštu
preporuku o prilagođavanju doze.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene u reproduktivnom periodu

Potrebno je savjetovati žene u reproduktivnom periodu da koriste
efikasnu kontracepciju tokom terapije i tokom 1 mjeseca nakon posljednje
doze lijeka Cibinqo. Žene u reproduktivnom periodu treba posavjetovati u
vezi planiranja porodice i primjene preventivnih mjera.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni abrocitiniba kod trudnica
ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu
toksičnost. Pokazalo se da abrocitinib uzrokuje embrio-fetalnu smrtnost
kod gravidnih ženki pacova i kunića, skeletne varijacije kod fetusa
gravidnih ženki pacova i kunića, te da utiče na porođaj i
peri/postnatalni razvoj kod pacova (pogledati dio 5.3). Lijek Cibinqo je
kontraindikovan tokom trudnoće (pogledati dio 4.3).

Dojenje

Nema podataka o prisutnosti abrocitiniba u humanom majčinom mlijeku,
dejstvima na odojče ili dejstvima na proizvodnju mlijeka. Abrocitinib se
izlučivao u mlijeko ženki pacova. Ne može se isključiti rizik za
novorođenčad/odojčad, te je lijek Cibinqo kontraindikovan tokom dojenja
(pogledati dio 4.3).

Plodnost

Na osnovu nalaza kod pacova, oralna primjena lijeka Cibinqo može da
dovede do privremeno smanjenog fertiliteta kod žena u reproduktivnom
periodu. Dejstva na fertilitet ženki pacova su bila reverzibilna 1
mjesec nakon prekida oralne primjene abrocitiniba (pogledati dio 5.3).

4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Cibinqo ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanje mašinama.

4.8 Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće prijavljene neželjene reakcije su: mučnina (15,1%), glavobolja
(7,9%), akne (4,8%), herpes simpleks (4,2%), povećan nivo kreatin
fosfokinaze u krvi (3,8%), povraćanje (3,5%), vrtoglavica (3,4%) i bol u
gornjem abdomenu (2,2%). Najčešće ozbiljne neželjene reakcije su
infekcije (0,3%) (pogledati dio 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Ukupno su 3848 pacijenta bila liječena abrocitinibom u kliničkim
ispitivanjima atopijskog dermatitisa. Među njima, 3050 pacijenata (što
predstavlja izloženost od 5166 pacijent-godina) bilo je uključeno radi
analize bezbjednosti. Obuhvaćena analiza bezbjednosti uključivala je
1997 pacijenata koji su primali konstantu dozu od 200 mg abrocitiniba i
1053 pacijenta koji su primali konstantnu dozu od 100 mg. Bio je
2013 pacijenata sa najmanje 48 nedjelja izloženosti. Integrisano je pet
placebom kontrolisanih ispitivanja (703 pacijenta na 100 mg jednom
dnevno, 684 pacijenta na 200 mg jednom dnevno i 438 pacijenata na
placebu) kako bi se ocijenila bezbjednost primjene abrocitiniba u
poređenju sa placebom u trajanju do 16 nedjelja.

U tabeli 2 navedene su neželjene reakcije koje su zabilježene kod
kliničkih ispitivanja atopijskog dermatitisa, prikazane prema
klasifikaciji organskih sistema i učestalosti, primjenom sljedećih
kategorija: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno
(≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), veoma rijetko
(< 1/10 000). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su
prikazane prema opadajućem stepenu ozbiljnosti.

+-------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 2. Neželjene reakcije |
+--------------------+--------------------+---------------------+---------------------+
| Klasifikacija | Veoma često | Često | Povremeno |
| organskih sistema | | | |
+====================+====================+=====================+=====================+
| Infekcije i | | Herpes simpleks^(a) | Pneumonija |
| infestacije | | | |
| | | Herpes zoster^(b) | |
+--------------------+--------------------+---------------------+---------------------+
| Poremećaji krvi i | | | Trombocitopenija |
| limfnog sistema | | | |
| | | | Limfopenija |
+--------------------+--------------------+---------------------+---------------------+
| Poremećaji | | | Hiperlipidemija^(c) |
| metabolizma i | | | |
| ishrane | | | |
+--------------------+--------------------+---------------------+---------------------+
| Poremećaji nervnog | | Glavobolja | |
| sistema | | | |
| | | Vrtoglavica | |
+--------------------+--------------------+---------------------+---------------------+
| Vaskularni | | | Venska |
| poremećaji | | | tromboembolija^(d) |
+--------------------+--------------------+---------------------+---------------------+
| Gastrointestinalni | Mučnina | Povraćanje | |
| poremećaji | | | |
| | | Bol u gornjem | |
| | | abdomenu | |
+--------------------+--------------------+---------------------+---------------------+
| Poremećaji kože i | | Akne | |
| potkožnog tkiva | | | |
+--------------------+--------------------+---------------------+---------------------+
| Ispitivanja | | Povećan nivo | |
| | | kreatin-fosfokinaze | |
| | | ˃ 5 × GGN^(e) | |
+--------------------+--------------------+---------------------+---------------------+
| a. Herpes simpleks uključuje oralni herpes, oftalmički herpes simpleks, genitalni |
| herpes i herpesni dermatitis. |
| |
| b. Herpes zoster uključuje oftalmički herpes zoster. |
| |
| c. Hiperlipidemija uključuje dislipidemiju i hiperholesterolemiju. |
| |
| d. Venska tromboembolija uključuje plućnu emboliju i duboku vensku trombozu. |
| |
| e. Uključuje promjene otkrivene tokom laboratorijskog praćenja (pogledati tekst u |
| nastavku). |
+-------------------------------------------------------------------------------------+

Opis odabranih neželjenih reakcija

Infekcije

U placebom kontrolisanim ispitivanjima u trajanju do 16 nedjelja,
prijavljene su infekcije kod 27,4% pacijenata liječenih placebom i kod
34,9% i 34,8% pacijenata liječenih abrocitinibom u dozama od 100 mg
odnosno 200 mg. Većina infekcija bila je blaga ili umjerena. Procenti
pacijenata koji su prijavili neželjene reakcije povezane sa infekcijom u
grupama koje su primale doze od 200 mg i 100 mg, u poređenju sa
pacijentima koji su primali placebo, bili su sljedeći: herpes simpleks
(4,2% i 2,8% naspram 1,4%), herpes zoster (1,2% i 0,6% naspram 0%),
pneumonija (0,1% i 0,1% naspram 0%). Herpes simpleks se pojavljivao
češće kod pacijenata sa herpes simpleksom ili herpetičnim ekcemom u
anamnezi. Većina događaja herpes zostera uključivalo je jedan dermatom i
nijesu bili ozbiljni. Većina oportunističkih infekcija obuhvatala je
slučajeve herpes zostera (0,70 po 100 pacijent-godina u grupi koja je
primala 100 mg abrocitiniba i 0,96 po 100 pacijent-godina u grupi koja
je primala 200 mg abrocitiniba), a većina njih nijesu bili ozbiljni
slučajevi kožnog herpes zostera koji obuhvata više dermatoma. Među svim
pacijentima liječenim u kliničkim ispitivanjima sa dosljednim režimom
doziranja od 100 mg ili 200 abrocitiniba, uključujući i dugoročni
produžetak ispitivanja, stopa incidencije herpes zostera kod pacijenata
liječenih sa 200 mg abrocitiniba (4,36 po 100 pacijent-godina) bila je
veća od one kod pacijenata liječenih sa 100 mg abrocitiniba (2,61 po
100 pacijent-godina). Stope incidencije herpes zostera bile su takođe
veće kod pacijenata starosti 65 godina i starijih (HR 1,76), pacijenata
sa anamnezom herpes zostera (HR 3,41), pacijenata sa teškim atopijskim
dermatitisom na početku ispitivanja (HR 1,17) i sa potvrđenim apsolutnim
brojem limfocita < 1,0 × 10³/mm³ prije događaja herpes zostera (HR 2,18)
(pogledati dio 4.4).

U placebom kontrolisanim ispitivanjima u trajanju do 16 nedjelja stopa
ozbiljnih infekcija iznosila je 1,81 po 100 pacijent-godina kod
pacijenata liječenih placebom, 3,32 po 100 pacijent-godina kod
pacijenata liječenih sa 100 mg i 1,12 po 100 pacijent-godina kod
pacijenata liječenih sa 200 mg. Među svim pacijentima liječenim u
kliničkim ispitivanjima sa dosljednim režimom doziranja od 100 mg ili
200 mg abrocitiniba, uključujući dugoročni produžetak ispitivanja, stopa
ozbiljnih infekcija iznosila je 2,20 po 100 pacijent-godina kod
liječenih sa 100 mg i 2,46 po 100 pacijent-godina kod liječenih sa
200 mg. Najčešće prijavljene ozbiljne infekcije bile su: herpes
simpleks, herpes zoster i pneumonija (pogledati dio 4.4).

Venska tromboembolija

Među svim pacijentima liječenim u kliničkim ispitivanjima sa dosljednim
režimom doziranja od 100 mg ili 200 mg abrocitiniba, uključujući
dugoročni produžetak ispitivanja, stopa plućne embolije iznosila je 0,21
po 100 pacijent-godina za 200 mg i 0,05 po 100 pacijent-godina za
100 mg. Stopa duboke venske tromboze iznosila je 0,06 po
100 pacijent-godina u grupi koja je primala 200 mg i 0,05 po
100 pacijent‑godina u grupi koja je primala 100 mg (pogledati dio 4.4).

Trombocitopenija

U placebom kontrolisanim ispitivanjima u trajanju do 16 nedjelja,
terapija se povezivala sa smanjenjem broja trombocita koje je povezano
sa dozom. Maksimalno dejstvo na trombocite zabilježeno je u roku od
4 nedjelje, nakon čega bi se broj trombocita vraćao na početne
vrijednosti uprkos nastavljenoj terapiji. Potvrđeni brojevi trombocita
od < 50 × 10³/mm³ prijavljeni su kod 0,1% pacijenata izloženih dozi od
200 mg i kod 0 pacijenata liječenih dozom od 100 mg ili placebom. Među
svim pacijentima liječenim u kliničkim ispitivanjima sa dosljednim
režimom doziranja od 100 mg ili 200 mg abrocitiniba, uključujući
dugoročni produžetak ispitivanja, stopa potvrđenog broja trombocita
< 50 × 10³/mm³ iznosila je 0,15 po 100 pacijent-godina za 200 mg i 0 po
100 pacijent-godina za 100 mg, pri čemu su se najčešće pojavljivali u
4. nedjelji. Kod pacijenata starosti 65 godina i starijih zabilježena je
viša stopa broja trombocita < 75 × 10³/mm³ (pogledati dio 4.4).

Limfopenija

U placebom kontrolisanim ispitivanjima u trajanju do 16 nedjelja,
potvrđeni apsolutni broj limfocita < 0,5 × 10³/mm³ pojavio se kod 0,3%
pacijenata liječenih sa 200 mg i 0% pacijenata liječenih sa 100 mg ili
placebom. Oba slučaja su se pojavila u prve 4 nedjelje izloženosti. Među
svim pacijentima liječenim u kliničkim ispitivanjima sa dosljednim
režimom doziranja od 100 mg ili 200 mg abrocitiniba, uključujući
dugoročni produžetak ispitivanja, stopa potvrđenog apsolutnog broja
limfocita < 0,5 × 10³/mm³ iznosila je 0,34 po 100 pacijent-godina za
200 mg i 0 po 100 pacijent-godina za 100 mg, pri čemu je najveća stopa
zabilježena kod pacijenata starosti 65 godina i starijih (pogledati
dio 4.4).

Povećanje nivoa lipida

U 4. nedjelji u placebom kontrolisanim ispitivanjima u trajanju do
16 nedjelja, došlo je do povećanja nivoa lipoproteina niske gustoće
(engl. low-density lipoprotein - LDL), ukupnog holesterola i
lipoproteina visoke gustoće (engl. high-density lipoprotein - HDL)
povezanog s dozom, u odnosu na placebo, koje se održalo sve do
posljednje posjete tokom perioda terapije. Nije bilo značajne promjene u
odnosu LDL/HDL-a kod pacijenata liječenih abrocitinibom u odnosu na
pacijente liječene placebom. Događaji povezani sa hiperlipidemijom
pojavili su se kod 0,4% pacijenata izloženih abrocitinibu u dozi od
100 mg, 0,6% pacijenata izloženih dozi od 200 mg i 0% pacijenata
izloženih placebu (pogledati dio 4.4).

Povećanje nivoa kreatin-fosfokinaze (CPK)

U placebom kontrolisanim ispitivanjima u trajanju do 16 nedjelja, došlo
je do značajnog povećanja u vrijednostima kreatin-fosfokinaze
(> 5 × GGN) kod 1,8% pacijenata liječenih placebom, 1,8% pacijenata
liječenih sa 100 mg, odnosno 3,8% pacijenata liječenih sa 200 mg
abrocitiniba. Većina povećanja bila je prolazna i nijedno od njih nije
dovelo do prekida primjene lijeka.

Mučnina

U placebom kontrolisanim ispitivanjima u trajanju do 16 nedjelja,
prijavljena je mučnina kod 1,8% pacijenata liječenih placebom i kod 6,3%
i 15,1% pacijenata liječenih lijekom u dozi od 100 mg, odnosno 200 mg.
Do prekida primjene lijeka zbog mučnine došlo je kod 0,4% pacijenata
liječenih abrocitinibom. Među pacijentima sa mučninom, 63,5% pacijenata
je imalo pojavu mučnine u prvoj nedjelji terapije. Medijana trajanja
mučnine iznosila je 15 dana. Većina slučajeva bila je blage do umjerene
težine.

Pedijatrijska populacija

Ukupno 635 adolescenata (od 12 do manje od 18 godina) liječeno je
abrocitinibom u kliničkim ispitivanjima atopijskog dermatitisa, što
predstavlja izloženost od 1326,1 pacijent-godina. Bezbjednosni profil
koji je zabilježen kod adolescenata u kliničkim ispitivanjima atopijskog
dermatitisa bio je sličan onom kod odrasle populacije.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



[]

4.9 Predoziranje

Lijek Cibinqo se u kliničkim ispitivanjima primjenjivao do jednokratne
oralne doze od 800 mg i 400 mg dnevno tokom 28 dana. Neželjene reakcije
su bile uporedive sa onima opaženim kod primjene nižih doza i nijesu
utvrđene nikakve posebne toksičnosti. U slučaju predoziranja,
preporučuje se praćenje pacijenta radi moguće pojave znakova i simptoma
neželjenih reakcija (pogledati dio 4.8). Terapija treba biti
simptomatska i suportivna. Ne postoji specifičan antidot za ovaj lijek.

Farmakokinetički podaci za doze do, i uključujući jednokratnu oralnu
dozu od 800 mg kod zdravih odraslih dobrovoljaca pokazuju da se očekuje
da će se više od 90% primijenjene doze izlučiti u roku od 48 sati.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1 Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Ostali dermatološki preparati, ljekovi za
dermatitis, isključujući kortikosteroide;

ATC kod: D11AH08

Mehanizam djelovanja

Abrocitinib je inhibitor Janus kinaze (JAK)1. JAK kinaze su
unutarćelijski enzimi koji prenose signale koji proizlaze iz interakcija
citokina ili faktora rasta i receptora na ćelijskoj membrani kako bi
uticali na ćelijske procese hematopoeze i funkciju imunskih ćelija. JAK
kinaze fosforilišu i aktiviraju prenosnike signala i aktivatore
transkripcije (engl. Signal Transducers and Activators of
Transcription - STAT) koji moduliraju unutarćelijsku aktivnost
uključujući gensku ekspresiju. Inhibicija JAK1-a modulira signalne
puteve sprečavanjem fosforilacije i aktivacije STAT-ova.

U biohemijskim testovima abrocitinib ima selektivnost za JAK1 u odnosu
na druge 3 izoforme JAK-a, JAK2 (28-struka), JAK3 (> 340-struka) i
tirozin kinazu 2 (TYK2, 43-struka). U ćelijskom okruženju daje prednost
inhibiranju fosforilacije STAT-ova izazvane citokinima, signaliziranjem
putem parova koji uključuju JAK1, i zadržava signaliziranje putem parova
JAK2/JAK2 ili JAK2/TYK2. Trenutno nije poznat značaj selektivne enzimske
inhibicije specifičnih JAK enzima za klinički učinak.

Farmakodinamski efekti

Klinički biomarkeri

Terapija abrocitinibom bila je povezana sa dozno-zavisnim smanjenjem
biomarkera upale u serumu kod atopijskog dermatitisa [interleukin-31
(IL‑31), interleukin-22 (IL-22), broj eozinofila te timus i aktivacijski
regulisani hemokin (TARC)], signaliziranja putem JAK1-a [broj ćelija
prirodnih ubica (engl. natural killer - NK) i interferonom
gama-indukovanog proteina 10 (IP-10)] ili oboje [visoko osjetljivi
C-reaktivni protein]. Te promjene su bile reverzibilne nakon prekida
terapije.

Srednja vrijednost apsolutnog broja limfocita povećala se do 2. nedjelje
nakon početka terapije abrocitinibom i vratila se na početne vrijednosti
do 9. mjeseca terapije. Kod većine pacijenata apsolutni broj limfocita
se održao u okviru referentnog opsega. Terapija abrocitinibom bila je
povezana sa povećanjem broja B ćelija zavisno od doze i smanjenjem broja
NK ćelija zavisno od doze. Nije poznat klinički značaj navedenih
promjena u broju B ćelija i NK ćelija.

Elektrofiziologija srca

Dejstvo abrocitiniba na QTc interval ispitan je kod pacijenata koji su
primili jednokratnu dozu veću od terapijske doze abrocitiniba od 600 mg
u placebom i aktivnim lijekom kontrolisanom temeljnom ispitivanju QT-a.
Primijećeno je dejstvo abrocitiniba na produženje QTc intervala zavisno
od koncentracije; srednja vrijednost (interval pouzdanosti od 90%)
produženja QTc intervala iznosila je 6,0 (4,52; 7,49) ms, što ukazuje na
izostanak klinički značajnog dejstva abrocitiniba na QTc interval pri
ispitivanoj dozi.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Efikasnost i bezbjednost abrocitiniba kao monoterapije i u kombinaciji
sa osnovnom terapijom topikalnim ljekovima tokom 12-16 nedjelja
procijenjene su kod 1616 pacijenata u 3 pivotalna randomizovana,
dvostruko slijepa, placebom kontrolisana ispitivanja faze 3 (MONO-1,
MONO‑2 i COMPARE). Takođe, efikasnost i bezbjednost abrocitiniba kao
monoterapije tokom 52 nedjelje (sa mogućnošću primjene terapije spasa
kod pacijenata sa pogoršanjem) procijenjene su kod 1233 pacijenta u
dvostruko slijepom, placebom kontrolisanom, ispitivanju indukcione
terapije faze 3 sa naknadnim randomizovanim ukidanjem terapije
(REGIMEN). Pacijenti koji su učestvovali u ova 4 ispitivanja bili su
starosti od 12 godina i više, sa umjerenim do teškim atopijskim
dermatitisom definisanim opštom ocjenom ispitivača (engl. Investigator’s
Global Assessment - IGA) ≥ 3, indeksom proširenosti i težine ekcema
(engl. Eczema Area and Severity Index - EASI) ≥ 16, zahvaćenošću
površine tijela ≥ 10%, te maksimalnim rezultatom za pruritus na
numeričkoj skali ocjenjivanja (engl. Peak Pruritus Numerical Rating
Scale - PP-NRS) ≥ 4 na početku ispitivanja prije randomizacije. Za
uključivanje u ispitivanje bili su podobni pacijenti kod kojih nije
postignut odgovarajući odgovor na primjenu topikalne terapije, pacijenti
kod kojih nije medicinski preporučljiva primjena topikalne terapije ili
pacijenti koji su primali sistemsku terapiju. Svi pacijenti koji su
dovršili učestvovanje u prethodnim matičnim studijama bili su podobni za
uključivanje u dugoročni produžetak ispitivanja EXTEND.

Početne karakteristike

U placebom kontrolisanim ispitivanjima (MONO-1, MONO-2, COMPARE) i
otvorenom ispitivanju indukcione terapije sa naknadnim randomizovanim
ukidanjem terapije (REGIMEN), kod svih ispitivanih grupa 41,4% do 51,1%
bile su žene, 59,3% do 77,8% bili su pripadnici bijele rase, 15,0% do
33,0% bile su osobe azijskog porijekla, dok je 4,1% do 8,3% bilo
pripadnika crne rase, a srednja vrijednost starosne dobi je iznosila
32,1 do 37,7 godina. Ukupno su 134 pacijenta starosti 65 godina i više
bili uključeni u navedena ispitivanja. U tim ispitivanjima je 32,2% do
40,8% pacijenata imalo početni IGA 4 (teški atopijski dermatitis), dok
je 41,4% do 59,5% pacijenata primilo prethodnu sistemsku terapiju za
atopijski dermatitis. Početna srednja vrijednost rezultata EASI skora
kretala se u rasponu od 28,5 do 30,9, početni PP-NRS se kretao u rasponu
od 7,0 do 7,3, dok se početni indeks kvaliteta života kod dermatoloških
pacijenata (engl. Dermatology Life Quality Index - DLQI) kretao u
rasponu od 14,4 do 16,0.

Klinički odgovor

Ispitivanja 12-nedjeljne monoterapije (MONO-1, MONO-2) i 16-nedjeljne
kombinovane terapije (COMPARE)

U 12. ili 16. nedjelji je značajno veći udio pacijenata postigao obje
mjere primarnog ishoda IGA 0 ili 1 i/ili EASI‑75 sa 100 mg ili 200 mg
abrocitiniba jednom dnevno u poređenju sa placebom (pogledati tabelu 3 i
tabelu 4).

Značajno veći udio pacijenata postigao je barem poboljšanje od 4 boda u
rezultatu PP-NRS sa 100 mg ili 200 mg abrocitiniba jednom dnevno u
poređenju sa placebom. Ovo poboljšanje je zabilježeno već u 2. nedjelji
i održalo se do 12. nedjelje (slika 1).

U ispitivanju COMPARE, superiornost abrocitiniba u dozi od 200 mg u
poređenju sa dupilumabom u 2. nedjelji dokazana je za udio pacijenata
koji su postigli barem poboljšanje od 4 boda u rezultatu PP-NRS sa
značajno većim odgovorima svraba opaženim već 4. dana nakon prve doze.

Dejstvo terapije u podgrupama (npr. težina, starosna dob, pol, rasa i
prethodna sistemska terapija imunosupresivima) u ispitivanjima MONO-1,
MONO-2 i COMPARE podudarali su se sa rezultatima u ukupnoj ispitivanoj
populaciji.

+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 3. Rezultati efikasnosti abrocitiniba u monoterapiji u 12. nedjelji |
+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| | MONO-1^(d) | MONO-2^(d) |
| +-----------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| | 12. nedjelja | 12. nedjelja |
| +-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------+
| | Monoterapija abrocitinibom | Placebo | Monoterapija abrocitinibom | Placebo |
| | | | | |
| | | N=77 | | N=78 |
| +-----------------+-----------------+ +-----------------+-----------------+ |
| | 200 mg jednom | 100 mg jednom | | 200 mg jednom | 100 mg jednom | |
| | dnevno | dnevno | | dnevno | dnevno | |
| | | | | | | |
| | N=154 | N=156 | | N=155 | N=158 | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
+=================+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+
| | % pacijenata sa odgovorom (95% CI) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| IGA 0 ili 1^(a) | 43,8^(e) | 23,7^(e) | 7,9 | 38,1^(e) | 28,4^(e) | 9,1 |
| | | | | | | |
| | (35,9; 51,7) | (17,0; 30,4) | (1,8; 14,0) | (30,4; 45,7) | (21,3; 35,5) | (2,7; 15,5) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| EASI-75^(b) | 62,7^(e) | 39,7^(e) | 11,8 | 61,0^(e) | 44,5^(e) | 10,4 |
| | | | | | | |
| | (55,1; 70,4) | (32,1; 47,4) | (4,6; 19,1) | (53,3; 68,7) | (36,7; 52,3) | (3,6; 17,2) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| PP-NRS4^(c) | 57,2^(e) | 37,7^(e) | 15,3 | 55,3^(e) | 45,2^(e) | 11,5 |
| | | | | | | |
| | (48,8; 65,6) | (29,2; 46,3) | (6,6; 24,0) | (47,2; 63,5) | (37,1; 53,3) | (4,1; 19,0) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Skraćenice: CI=interval pouzdanosti (engl. confidence interval); EASI=indeks proširenosti i težine ekcema (engl. Eczema |
| Area and Severity Index); IGA=opšta ocjena ispitivača (engl. Investigator Global Assessment); N=broj randomizovanih |
| pacijenata; PP-NRS=maksimalni rezultat za pruritus na numeričkoj skali ocjenjivanja (engl. Peak Pruritus Numerical Rating |
| Scale). |
| |
| a. Pacijenti sa odgovorom prema IGA bili su oni pacijenti sa rezultatom „bez“ (0) ili „gotovo bez“ (1) (na skali od 5 |
| bodova) prema IGA i smanjenjem od ≥ 2 boda od početne vrijednosti. |
| |
| b. Pacijenti sa odgovorom prema indeksu EASI-75 bili su pacijenti sa poboljšanjem ≥ 75% u rezultatu EASI od početne |
| vrijednosti. |
| |
| c. Pacijenti sa odgovorom prema PP-NRS4 bili su pacijenti sa poboljšanjem ≥ 4 boda u rezultatu PP-NRS od početne |
| vrijednosti. |
| |
| d. Abrocitinib primijenjen kao monoterapija. |
| |
| e. Statistički značajno uz podešavanje za multiplicitet naspram placeba. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+

+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 4. Rezultati efikasnosti abrocitiniba u kombinaciji sa topikalnom terapijom u 12. i 16. nedjelji |
+---------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| | COMPARE^(d) |
| +---------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------+
| | 12. nedjelja | 16. nedjelja |
| +-------------------------------+---------------+---------------+-------------------------------+---------------+---------------+
| | Abrocitinib + topikalni | Placebo + | DUP + | Abrocitinib + topikalni | Placebo + | DUP + |
| | ljekovi | topikalni | topikalni | ljekovi | topikalni | topikalni |
| | | ljekovi | ljekovi | | ljekovi | ljekovi |
| | | | | | | |
| | | N=131 | N=243 | | N=131 | N=243 |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| +---------------+---------------+ | +---------------+---------------+ | |
| | 200 mg | 100 mg | | | 200 mg | 100 mg | | |
| | | | | | | | | |
| | jednom dnevno | jednom dnevno | | | jednom dnevno | jednom dnevno | | |
| | | | | | | | | |
| | N=226 | N=238 | | | N=226 | N=238 | | |
+===============+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+
| | % pacijenata sa odgovorom (95% CI) |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| IGA 0 ili | 48,4^(e) | 36,6^(e) | 14,0 | 36,5 | 47,5^(e) | 34,8^(e) | 12,9 | 38,8 |
| 1^(a) | | | | | | | | |
| | (41,8; 55,0) | (30,4; 42,8) | (8,0; 19,9) | (30,4; 42,6) | (40,9; 54,1) | (28,6; 40,9) | (7,0; 18,8) | (32,5; 45,1) |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| EASI-75^(b) | 70,3^(e) | 58,7^(e) | 27,1 | 58,1 | 71,0^(e) | 60,3^(e) | 30,6 | 65,5 |
| | | | | | | | | |
| | (64,3; 76,4) | (52,4; 65,0) | (19,5; 34,8) | (51,9; 64,3) | (65,1; 77,0) | (53,9; 66,6) | (22,5; 38,8) | (59,4; 71,6) |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| PP-NRS4^(c) | 63,1 | 47,5 | 28,9 | 54,5 | 62,8 | 47,0 | 28,7 | 57,1 |
| | | | | | | | | |
| | (56,7; 69,6) | (40,9; 54,1) | (20,8; 37,0) | (47,9; 61,0) | (55,6; 70,0) | (39,5; 54,6) | (19,6; 37,9) | (50,1; 64,2) |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Skraćenice: CI=interval pouzdanosti (engl. confidence interval); DUP=dupilumab; EASI=indeks proširenosti i težine ekcema (engl. Eczema Area |
| and Severity Index); IGA=opšta ocjena ispitivača (engl. Investigator Global Assessment); N=broj randomizovanih pacijenata; PP-NRS=maksimalni |
| rezultat za pruritus na numeričkoj skali ocjenjivanja (engl. Peak Pruritus Numerical Rating Scale). |
| |
| a. Pacijenti sa odgovorom prema IGA bili su oni pacijenti sa rezultatom „bez“ (0) ili „gotovo bez“ (1) (na skali od 5 bodova) prema IGA i |
| smanjenjem od ≥ 2 boda od početne vrijednosti. |
| |
| b. Pacijenti sa odgovorom prema indeksu EASI-75 bili su pacijenti sa poboljšanjem ≥ 75% u rezultatu EASI od početne vrijednosti. |
| |
| c. Pacijenti sa odgovorom prema PP-NRS4 bili su pacijenti sa poboljšanjem ≥ 4 boda u rezultatu PP-NRS od početne vrijednosti. |
| |
| d. Abrocitinib primijenjen u kombinaciji sa topikalnom terapijom. |
| |
| e. Statistički značajno uz podešavanje za multiplicitet naspram placeba. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+

Udio pacijenata koji su postigli PP-NRS4 tokom vremena u ispitivanjima
MONO-1, MONO-2 i COMPARE prikazan je na slici 1.

 -----------------------------------------------------------------------
 Slika 1. Udio pacijenata koji su postigli PP-NRS4 tokom vremena u
 ispitivanjima MONO-1, MONO-2 i COMPARE
 -----------------------------------------------------------------------

 -----------------------------------------------------------------------

[]

55,3

Ispitanici, % (95%-tni interval pouzdanosti)

62,8

57,1

47,0

28,7

45,2

11,5

15,3

37,7

57,2

Dupilumab 300mg svake 2 nedjelje

Abrocitinib 200mg jednom dnevno

Abrocitinib 100mg jednom dnevno

Placebo

MONO-3^(a)

MONO-2^(a)

MONO-1^(a)

Week

Week

Nedjelja

Skraćenice: PP-NRS=maksimalni rezultat za pruritus na numeričkoj skali
ocjenjivanja (engl. Peak Pruritus Numerical Rating Scale). QD=jednom
dnevno; Q2W=svake 2 nedjelje.

Pacijenti sa odgovorom prema PP-NRS4 bili su oni pacijenti sa
poboljšanjem ≥ 4 boda u rezultatu PP-NRS od početne vrijednosti.

a. Abrocitinib primijenjen kao monoterapija.

b. Abrocitinib primijenjen u kombinaciji sa topikalnom terapijom.

* Statistički značajno uz podešavanje za multiplicitet naspram placeba.

** Statistički značajno uz podešavanje za multiplicitet naspram
dupilumaba.

Ishodi povezani sa zdravljem

U oba ispitivanja monoterapije (MONO-1 i MONO-2) i u ispitivanju
kombinovane terapije (COMPARE), abrocitinib je u poređenju sa placebom u
12. nedjelji značajno poboljšao ishode koje su prijavili pacijenti,
uključujući svrab, san (vizuelna analogna skala indeksa za procjenu
težine stanja atopijskog dermatitisa - san - VAS), simptome atopijskog
dermatitisa (upitnik POEM), kvalitet života (indeks DLQI) i simptome
anksioznosti i depresije (skala HADS), koji nijesu bili ispravljeni za
multiplicitet (pogledati tabelu 5).

Tabela 5. Ishodi koje su prijavili pacijenti kao rezultate monoterapije
abrocitinibom i primjene abrocitiniba u kombinaciji s topikalnom
terapijom u 12. nedjelji

+--------------+-----------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| | Monoterapija | Kombinovana terapija |
| +-----------------------------+-----------------------------+-----------------------------------+
| | MONO-1 | MONO-2 | COMPARE |
| +---------+---------+---------+---------+---------+---------+-----------+-----------+-----------+
| | 200 mg | 100 mg | Placebo | 200 mg | 100 mg | Placebo | 200 mg | 100 mg | Placebo + |
| | | jednom | | | jednom | | jednom | jednom | topikalni |
| | jednom | dnevno | | jednom | dnevno | | dnevno + | dnevno + | ljekovi |
| | dnevno | | | dnevno | | | topikalni | topikalni | |
| | | | | | | | ljekovi | ljekovi | |
+==============+:=======:+:=======:+:=======:+:=======:+:=======:+:=======:+:=========:+:=========:+:=========:+
| N | 154 | 156 | 77 | 155 | 158 | 78 | 226 | 238 | 131 |
+--------------+---------+---------+---------+---------+---------+---------+-----------+-----------+-----------+
| SCORAD San | -3,7* | -2,9* | -1,6 | -3,8* | -3,0* | -2,1 | -4,6* | -3,7* | -2,4 |
| VAS, | | | | | | | | | |
| promjena od | (-4,2; | (-3,4; | (-2,2; | (-4,2; | (-3,4; | (-2,7; | (-4,9; | (-4,0; | (-2,8; |
| početne | -3,3) | -2,5) | -1,0) | -3,4) | -2,6) | -1,5) | -4,3) | -3,4) | -2,0) |
| vrijednosti | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| (95% CI) | | | | | | | | | |
+--------------+---------+---------+---------+---------+---------+---------+-----------+-----------+-----------+
| Poboljšanje | 72,6%* | 67,2%* | 43,6% | 78,1%* | 73,3%* | 32,3% | 86,4%* | 74,7%* | 56,5% |
| rezultata | | | | | | | | | |
| DLQI-a ≥ 4 | | | | | | | | | |
| boda, % | | | | | | | | | |
| pacijenata | | | | | | | | | |
| sa odgovorom | | | | | | | | | |
+--------------+---------+---------+---------+---------+---------+---------+-----------+-----------+-----------+
| Upitnik | -10,6* | -6,8* | -3,7 | -11,0* | -8,7* | -3,6 | -12,6* | -9,6* | -5,1 |
| POEM, | | | | | | | | | |
| promjena od | (-11,8; | (-8,0; | (-5,5; | (-12,1; | (-9,9; | (-5,3; | (-13,6; | (-10,5; | (-6,3; |
| početne | -9,4) | -5,6) | -1,9) | -9,8) | -7,5) | -1,9) | -11,7) | -8,6) | -3,9) |
| vrijednosti | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| (95% CI) | | | | | | | | | |
+--------------+---------+---------+---------+---------+---------+---------+-----------+-----------+-----------+
| Skala HADS | -2,1* | -1,6 | -1,0 | -1,7* | -1,6* | -0,6 | -1,6* | -1,2* | -0,4 |
| Anksioznost, | | | | | | | | | |
| promjena od | (-2,5; | (-2,0; | (-1,7; | (-2,2; | (-2,1; | (-1,3; | (-2,0; | (-1,5; | (-0,9; |
| početne | -1,6) | -1,1) | -0,4) | -1,2) | -1,1) | 0,2) | -1,2) | -0,8) | 0,1) |
| vrijednosti | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| (95% CI) | | | | | | | | | |
+--------------+---------+---------+---------+---------+---------+---------+-----------+-----------+-----------+
| Skala HADS | -1,8* | -1,4* | -0,2 | -1,4* | -1,0* | 0,3 | -1,6* | -1,3* | -0,3 |
| Depresija, | | | | | | | | | |
| promjena od | (-2,2; | (-1,8; | (-0,8; | (-1,8; | (-1,5; | (-0,3; | (-1,9; | (-1,6; | (-0,7; |
| početne | -1,4) | -0,9) | 0,4) | -1,0) | -0,6) | 0,9) | -1,2) | -0,9) | 0,2) |
| vrijednosti | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| (95% CI) | | | | | | | | | |
+--------------+---------+---------+---------+---------+---------+---------+-----------+-----------+-----------+

CI=interval pouzdanosti (engl. confidence interval); DLQI=indeks
kvaliteta života kod dermatoloških pacijenata (engl. Dermatology Life
Quality Index); HADS=bolnička skala za ocjenu anksioznosti i depresije
(engl. Hospital Anxiety and Depression Scale); N=broj randomizovanih
pacijenata; POEM=upitnik za samoprocjenu ekcema (engl. Patient-Oriented
Eczema Measure); SCORAD=indeks za procjenu težine stanja atopijskog
dermatitisa (engl. SCORing for AD); VAS=vizuelna analogna skala (engl.
visual analog scale).

*Statistički značajno bez podešavanja za multiplicitet

Otvoreno ispitivanje indukcione terapije sa naknadnim randomizovanim
ukidanjem terapije (REGIMEN)

Ukupno je 1233 pacijenta u sklopu otvorenog perioda primalo abrocitinib
u dozi od 200 mg jednom dnevno u 12‑nedjeljnoj fazi uvođenja. Među ovim
pacijentima, njih 798 (64,7%) je ispunilo kriterijume pacijenta sa
odgovorom na terapiju (definisane kao postizanje IGA [0 ili 1] odgovora
i EASI‑75) i bili su randomizovani u grupe koje su primale placebo
(267 pacijenata), abrocitinib u dozi od 100 mg jednom dnevno
(265 pacijenata) ili abrocitinib u dozi od 200 mg jednom dnevno
(266 pacijenata).

Kontinuirana terapija (kontinuirana primjena 200 mg) i indukciona
terapija i terapija održavanja (200 mg tokom 12 nedjelja nakon čega je
slijedilo 100 mg) spriječile su pogoršanje bolesti sa vjerovatnoćom od
81,1%, odnosno 57,4% naspram 19,1% među pacijentima koji su prekinuli
terapiju (randomizovani u placebo) nakon 12 nedjelja indukcione
terapije. Trista pedeset i jedan (351) pacijent, uključujući 16,2%
pacijenata iz grupe koja je primala 200 mg, 39,2% iz grupe koja je
primala 100 mg i 76,4% pacijenata koji su primali placebo, primio je
terapiju spasa u obliku 200 mg abrocitiniba u kombinaciji sa topikalnom
terapijom.

+---------------------------------------------------------------------------+
| Slika 2. Vrijeme do pogoršanja bolesti definisanog po protokolu |
| ispitivanja |
+===========================================================================+
| +-----------------------------------------------------------------------+ |
| | [] | |
| | | |
| | Abrocitinib 100 mg (pogoršanje bolesti = 105) | |
| | | |
| | Vjerovatnoća pogoršanja bolesti definisanog po protokolu ispitivanja, | |
| | % | |
| | | |
| | Vrijeme do pogoršanja bolesti definisanog po protokolu ispitivanja (u | |
| | danima) | |
| | | |
| | 18,9% | |
| | | |
| | 42,6% | |
| | | |
| | 80,9% | |
| | | |
| | Placebo (pogoršanje bolesti = 207) | |
| | | |
| | Abrocitinib 200 mg (pogoršanje bolesti = 44) | |
| +=======================================================================+ |
+---------------------------------------------------------------------------+
| Abrocitinib primijenjen kao monoterapija. |
| |
| Pogoršanje bolesti definisano po protokolu ispitivanja=gubitak najmanje |
| 50% odgovora prema EASI-u u 12. nedjelji i rezultat od 2 ili više prema |
| IGA-u. |
| |
| p < 0,0001 kontrolisan umnoženošću, 200 mg naspram placeba; 100 mg |
| naspram placeba; 200 mg naspram 100 mg. |
+---------------------------------------------------------------------------+

Dugoročna efikasnost

Podobni pacijenti koji su završili sa cijelim razdobljem terapije
kvalifikacionog matičnog ispitivanja (npr. MONO-1, MONO‑2, COMPARE,
REGIMEN) uzeti su u obzir za uključivanje u dugoročni produžetak
ispitivanja EXTEND. U sklopu ispitivanja EXTEND pacijenti su primali
abrocitinib sa ili bez osnovne terapije topikalnim ljekovima. Pacijenti
koji su prethodno bili randomizovani da dobijaju lijek u dozi od 100 mg
ili 200 mg jednom dnevno u matičnim ispitivanjima, u okviru ispitivanja
EXTEND nastavili su da primaju istu dozu kao i u matičnom ispitivanju. U
okviru ispitivanja EXTEND pacijenti su primali dvostruko slijepu
terapiju, dok se nije dovršilo matično ispitivanje, nakon čega su
pacijenti primali jednostruko slijepu terapiju (raspodjela terapija je
bila otkrivena ispitivačima, ali ne i pacijentima).

Većina pacijenata koji su postigli odgovor nakon 12 nedjelja terapije i
ušli u EXTEND održali su svoj odgovor na terapiju u 96. nedjelji
kumulativne terapije za obije doze abrocitiniba [64% i 72% za odgovor (0
ili 1) prema IGA, 87% i 90% za EASI-75, te 75% i 80% za PP-NRS4 sa
100 mg jednom dnevno, odnosno 200 mg jednom dnevno].

Dio pacijenata koji nije postigao odgovor nakon 12 nedjelja terapije, a
ušao je u EXTEND, postigao je kasni odgovor na terapiju do 24. nedjelje
(od početka terapije) neprekidne terapije abrocitinibom [25% i 29% za
odgovor (0 ili 1) prema IGA te 50% i 57% za EASI-75 sa 100 mg jednom
dnevno, odnosno 200 mg jednom dnevno]. Bila je veća vjerovatnoća da će
pacijenti koji su postigli djelimičan odgovor u 12. nedjelji imati
koristi od terapije u 24. nedjelji od pacijenata koji nijesu imali
odgovor u 12. nedjelji.

Pacijenti koji su primali dupilumab u ispitivanju COMPARE i poslije toga
ušli u EXTEND bili su randomizovani ili u grupu koja je primala 100 mg
ili u grupu koja je primala 200 mg abrocitiniba jednom dnevno nakon
ulaska u EXTEND. Značajan dio pacijenata koji nijesu imali odgovor na
dupilumab postigao je odgovor 12 nedjelja nakon prelaska na abrocitinib
[34% i 47% za odgovor (0 ili 1) prema IGA te 68% i 80% za EASI-75 sa
100 mg jednom dnevno, odnosno 200 mg jednom dnevno].

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja abrocitiniba u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije kod terapije atopijskog dermatitisa (pogledati dio 4.2 za
informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Efikasnost i bezbjednost monoterapije abrocitinibom tokom 12 nedjelja
ispitivane su u dva randomizovana, dvostruko slijepa, placebom
kontrolisana ispitivanja faze 3 (MONO‑1, MONO‑2), koja su uključivala
124 pacijenta starosti od 12 do manje od 18 godina. Efikasnost i
bezbjednost monoterapije abrocitinibom tokom 52 nedjelje (sa mogućnošću
primjene terapije spasa kod pacijenata sa pogoršanjem) takođe su
ispitivani u otvorenom ispitivanju indukcione terapije sa naknadnim
randomizovanim ukidanjem terapije (REGIMEN), koje je uključivalo
246 pacijenata starosti od 12 do manje od 18 godina. U ovim
ispitivanjima rezultati podgrupe adolescenata su se podudarali sa
rezultatima u ukupnoj populaciji ispitanika.

Efikasnost i bezbjednost abrocitiniba tokom 12 nedjelja u kombinaciji sa
osnovnom terapijom topikalnim ljekovima ispitivani su u randomizovanom,
dvostruko slijepom, placebom kontrolisanom ispitivanju faze 3, TEEN.
Ispitivanje je uključivalo 287 pacijenata starosti od 12 do manje od
18 godina sa umjerenim do teškim atopijskim dermatitisom prema opštoj
ocjeni ispitivača (IGA) ≥ 3, indeksom proširenosti i težine ekcema
(EASI) ≥ 16, zahvaćenošću površine tijela ≥ 10%, te maksimalnim
rezultatom za pruritus na numeričkoj skali ocjenjivanja (PP‑NRS) ≥ 4 na
prvoj posjeti prije randomizacije. Pacijenti koji su prethodno imali
neodgovarajući odgovor ili koji su primali sistemsku terapiju bili su
podobni za uključivanje u ispitivanje.

Početne karakteristike

U ispitivanju TEEN u svim terapijskim grupama 49,1% bile su žene, 56,1%
bilo je bijele rase, 33,0% bili su Azijati i 6,0% bili su crnci.
Medijana starosti bila je 15 godina, a udio pacijenata sa teškim
atopijskim dermatitisom (IGA od 4) bio je 38,6%.

Rezultati terapije abrocitinibom tokom 12 nedjelja kod adolescenata u
kombinovanom MONO-1 i MONO-2 i TEEN ispitivanju prikazani su u Tabeli 6.

+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 6. Rezultati efikasnosti kod adolescenata u 12. nedjelji u kombinovanom MONO-1 i MONO-2 i TEEN ispitivanju |
+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| | Kombinovana MONO-1 i MONO-2 | TEEN^(d) |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | Abrocitinib | Abrocitinib | Placebo | Abrocitinib | Abrocitinib | Placebo |
| | | | | | | |
| | 200 mg jednom | 100 mg jednom | | 200 mg jednom | 100 mg jednom | |
| | dnevno | dnevno | | dnevno | dnevno | |
+=================+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+
| IGA 0 ili 1^(a) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| N | 48 | 50 | 23 | 93 | 89 | 94 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| % | 31,3 | 22,0 | 8,7 | 46,2^(e) | 41,6^(e) | 24,5 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 95% CI | (18,1, 44,4) | (10,5, 33,5) | (0,0, 20,2) | (36,1, 56,4) | (31,3, 51,8) | (15,8, 33,2) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| EASI-75^(b) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| N | 48 | 50 | 23 | 93 | 89 | 94 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| % | 56,3 | 44,0 | 8,7 | 72,0^(e) | 68,5^(e) | 41,5 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 95% CI | (42,2, 70,3) | (30,2, 57,8) | (0,0, 20,2) | (62,9, 81,2) | (58,9, 78,2) | (31,5, 51,4) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| PP-NRS4^(c) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| N | 36 | 42 | 22 | 74 | 76 | 84 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| % | 61,1 | 28,6 | 9,1 | 55,4^(e) | 52,6 | 29,8 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 95% CI | (45,2, 77,0) | (14,9, 42,2) | (0,0, 21,1) | (44,1, 66,7) | (41,4, 63,9) | (20,0, 39,5) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Skraćenice: CI = interval pouzdanosti; EASI = indeks proširenosti i težine ekcema; IGA = opšta ocjena ispitivača; N = broj |
| ocjenjivih pacijenata; PP-NRS = maksimalni rezultat za pruritus na numeričkoj skali ocjenjivanja; QD = jednom dnevno. |
| |
| a. Pacijenti sa odgovorom prema IGA bili su oni pacijenti sa rezultatom „bez“ (0) ili „gotovo bez“ (1) (na skali od 5 |
| bodova) prema IGA i smanjenjem od ≥ 2 boda u odnosu na početnu vrijednosi. |
| |
| b. Pacijenti sa odgovorom prema indeksu EASI-75 bili su pacijenti sa poboljšanjem ≥ 75% u rezultatu EASI u odnosu na |
| početnu vrijednost. |
| |
| c. Pacijenti sa odgovorom prema PP-NRS4 bili su pacijenti sa poboljšanjem ≥ 4 boda u rezultatu PP-NRS u odnosu na početnu |
| vrijednost. |
| |
| d. Abrocitinib primijenjen u kombinaciji sa topikalnom terapijom. |
| |
| e. Statistički značajno uz podešavanje za multiplicitet naspram placeba. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+

Kod pacijenata adolescenata koji su postigli odgovor nakon 12 nedjelja
terapije i ušli u dugoročni produžetak ispitivanja EXTEND, većina
pacijenata je održala svoj odgovor na terapiju u 96. nedjelji
kumulativne terapije za obije doze abrocitiniba [62% i 78% za odgovor (0
ili 1) prema IGA, 89% i 93% za EASI-75 i 77% i 76% za PP-NRS4 sa 100 mg
jednom dnevno, odnosno 200 mg jednom dnevno].

Kod pacijenata adolescenata koji nijesu postigli odgovor nakon
12 nedjelja terapije i ušli u ispitivanje EXTEND, jedan dio pacijenata
je postigao kasni odgovor na terapiju do 24. nedjelje (od početka)
nastavljene terapije objema dozama abrocitiniba [34% i 28% za odgovor (0
ili 1) prema IGA i 41% i 55% za EASI-75 sa 100 mg jednom dnevno, odnosno
200 mg jednom dnevno].

5.2 Farmakokinetički podaci

Apsorpcija

Abrocitinib se dobro apsorbuje sa preko 91% opsega oralne apsorpcije i
apsolutnom oralnom bioraspoloživošću od približno 60%. Oralna apsorpcija
abrocitiniba je brza i maksimalne koncentracije u plazmi se dostižu u
roku od 1 sata. Koncentracije abrocitiniba u plazmi u stanju dinamičke
ravnoteže postižu se u okviru 48 sati nakon primjene jednom dnevno. I
C_(max) i AUC abrocitiniba povećali su se proporcionalno dozi do 200 mg.
Istovremena primjena abrocitiniba sa obrokom koji ima visok udio masti
nije imala klinički značajan učinak na izloženost abrocitinibu (AUC i
C_(max) povećali su se približno 26% odnosno 29%, dok se T_(max)
produžio za 2 sata). U kliničkim ispitivanjima abrocitinib se
primjenjivao bez obzira na hranu (pogledati dio 4.2).

Distribucija

Nakon intravenske primjene, volumen distribucije abrocitiniba iznosi oko
100 l. Približno 64%, 37% i 29% cirkulišućeg abrocitiniba i njegovih
aktivnih metabolita M1 i M2 vezani su za proteine u plazmi. Abrocitinib
i njegovi aktivni metaboliti jednako se distribuiraju između crvenih
krvnih zrnaca i plazme.

Biotransformacija

In vitro metabolizam abrocitiniba posredovan je višestrukim CYP
enzimima, CYP2C19 (~53%), CYP2C9 (~30%), CYP3A4 (~11%) i CYP2B6 (~6%). U
ispitivanju sa ljudima sa radioaktivnim obilježavanjem, abrocitinib je
bio preovladavajuća cirkulišuća vrsta, sa uglavnom 3 polarna
monohidroksilisana metabolita identifikovana kao M1 (3‑hidroksipropil),
M2 (2-hidroksipropil) i M4 (pirolidinon pirimidin). U stanju dinamičke
ravnoteže, M2 i M4 su glavni metaboliti, dok je M1 sporedni metabolit.
Od 3 metabolita u cirkulaciji, M1 i M2 imaju slične inhibitorne profile
za JAK kao abrocitinib, dok je M4 bio farmakološki neaktivan.
Farmakološka aktivnost abrocitiniba je rezultat izloženosti nevezanoj
frakciji početnog molekula (~60%), kao i M1 (~10%) i M2 (~30 ) u
sistemskoj cirkulaciji. Zbir izloženosti nevezanoj frakciji
abrocitiniba, M1 i M2, svaka izražena u molarnim jedinicama i
prilagođena za relativne potentnosti, naziva se aktivnim dijelom
abrocitiniba.

Nijesu zapaženi klinički značajna dejstva abrocitiniba u ispitivanjima
interakcija sa supstratima BCRP i OAT3 (npr. rosuvastatin), MATE1/2K
(npr. metformin), CYP3A4 (npr. midazolam) i CYP2B6 (npr. efavirenz).

Eliminacija

Poluvijek eliminacije abrocitiniba je oko 5 sati. Abrocitinib se
primarno eliminiše pomoću mehanizama metaboličkog klirensa, dok se manje
od 1% doze izlučuje u urinu kao nepromijenjena aktivna supstanca.
Metaboliti abrocitiniba, M1, M2 i M4, pretežno se izlučuju u urinu i
supstrati su transportera OAT3.

Posebne populacije

Tjelesna težina, pol, genotip, rasa i starosna dob

Tjelesna težina, pol, genotip enzima CYP2C19/2C9, rasa i starosna dob
nijesu imali klinički značajan efekat na izloženost abrocitinibu
(pogledati dio 4.2).

Adolescenti (≥ 12 do <18 godina)

Na osnovu analize populacijske farmakokinetike, nije bilo klinički
značajne razlike u srednjoj vrijednosti izloženosti abrocitinibu u
stanju dinamičke ravnoteže kod pacijenata adolescenata u poređenju sa
odraslim osobama pri njihovim uobičajenim tjelesnim težinama.

Pedijatrijska populacija (< 12 godina)

Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih. Farmakokinetika
abrocitiniba kod djece mlađe od 12 godina nije još uvijek ustanovljena
(pogledati dio 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

U ispitivanju oštećenja funkcije bubrega, pacijenti sa teškim (eGFR
< 30 ml/min) i umjerenim (eGFR 30 do < 60 ml/min) oštećenjem funkcije
bubrega imali su približno povećanje od 191%, odnosno 110% u vrijednosti
AUC_(inf) aktivnog dijela u poređenju sa pacijentima sa normalnom
funkcijom bubrega (eGFR ≥ 90 ml/min) (pogledati dio 4.2).
Farmakokinetika abrocitiniba nije utvrđena kod pacijenata sa blagim
oštećenjem funkcije bubrega, međutim, na osnovu rezultata zabilježenih
kod drugih grupa, očekuje se povećanje do 70% u izloženosti aktivnom
dijelu kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR 60 do
< 90 ml/min). Povećanje do 70% nije klinički značajno jer je efikasnost
i bezbjednost primjene abrocitiniba kod pacijenata sa atopijskim
dermatitisom i blagim oštećenjem funkcije bubrega (n=756) bila uporediva
sa onom u ukupnoj populaciji u kliničkim ispitivanjima faze 2 i 3. eGFR
kod pojedinačnih pacijenata procijenjena je primjenom formule
modifikacije ishrane kod bolesti bubrega (engl. modification of diet in
renal disease - MDRD).

Abrocitinib nije ispitan kod pacijenata sa ESRD-om na bubrežnoj
zamjenskoj terapiji (pogledati dio 4.2). U kliničkim ispitivanjima faze
3 abrocitinib nije procijenjen kod pacijenata sa atopijskim dermatitisom
i početnim vrijednostima klirensa kreatinina manjim od 40 ml/min.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim (Child Pugh A) i umjerenim (Child Pugh B)
oštećenjem funkcije jetre zabilježeno je približno smanjenje od 4%,
odnosno povećanje od 15% u vrijednosti AUC_(inf) aktivnog dijela u
poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre. Ove promjene
nijesu klinički značajne i nije potrebno prilagođavanje doze kod
pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (pogledati
dio 4.2). U kliničkim ispitivanjima abrocitinib nije ocijenjen kod
pacijenata sa teškim (Child Pugh C) oštećenjem funkcije jetre (pogledati
dio 4.3) ili kod pacijenata koji su bili pozitivni na aktivni hepatitis
B ili hepatitis C (pogledati dio 4.4).

5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti

Opšta toksičnost

U nekliničkim ispitivanjima registrovan je smanjen broj limfocita i
smanjena veličina i/ili limfatička celularnost organa/tkiva imunoloških
i hematopoetskih sistema i to je bilo pripisano farmakološkim svojstvima
(inhibicija JAK) abrocitiniba.

U ispitivanjima toksičnosti u trajanju do 1 mjeseca doziranja
abrocitiniba kod pacova starosti uporedivoj sa adolescentnim dobom kod
ljudi od ≥ 12 godina, zabilježen je mikroskopski nalaz distrofije kosti
koja se smatrala prolaznom i reverzibilnom, te su granice izloženosti
pri kojima nije zabilježen nikakav nalaz na kostima bile 5,7 do 6,1 puta
veće od AUC-a kod ljudi pri najvećoj preporučenoj dozi za ljude (engl.
maximum recommended human dose - MRHD) od 200 mg. Nijesu zabilježeni
nalazi na kostima kod pacova pri nijednoj dozi u 6‑mjesečnom ispitivanju
toksičnosti (pri do 25 puta većoj vrijednosti od vrijednosti AUC-a kod
ljudi pri MRHD-u od 200 mg) ili ni u jednom od ispitivanja toksičnosti
na makaki majmunima (starosti uporedive sa dobom od ≥ 8 godina kod
ljudi; pri do 30 puta većoj vrijednosti od AUC-a kod ljudi pri MRHD-u od
200 mg).

Genotoksičnost

Abrocitinib nije bio mutagen u bakterijskom testu mutagenosti (Amesov
test). Nije bio aneugen ili klastogen na osnovu rezultata in vivo
mikronukleus testa koštane srži pacova.

Kancerogenost

Nijesu zabilježeni dokazi o onkogenosti kod 6-mjesečne primjene
abrocitiniba kod Tg.rasH2 miševa u oralnim dozama do 75 mg/kg/dan i
60 mg/kg/dan kod ženki, odnosno mužjaka miševa. U dvogodišnjem
ispitivanju kancerogenosti zabilježena je veća incidencija benignog
timoma kod ženki pacova pri najnižoj ispitivanoj dozi. Stoga je najniži
nivo izloženosti pri kojem su registrovana neželjena dejstva (engl.
lowest observed adverse effect level - LOAEL) kod ženki postavljen na
izloženosti koje su 0,6 puta veće od AUC-a kod ljudi pri MRHD-u od
200 mg. Kod mužjaka je nivo izloženosti pri kojem nijesu registrovana
neželjena dejstva (engl. no observed adverse effect level - NOAEL)
postavljen na izloženosti koje su 13 puta veće od AUC-a kod ljudi pri
MRHD-u od 200 mg. Nije poznat značaj benignog timoma za ljude.

Reproduktivna i razvojna toksičnost

Abrocitinib nije imao učinak na plodnost ili spermatogenezu kod mužjaka.
Primjena abrocitiniba je imala dejstva na plodnost ženki (niži indeks
plodnosti, žuto tijelo, mjesta implantacije i gubitak nakon
implantacije), ali nijesu zabilježena dejstva na plodnost pri
izloženosti 1,9 puta većoj od AUC-a kod ljudi pri MRHD-u od 200 mg.
Dejstva su se povukla 1 mjesec nakon prekida terapije.

Nijesu zabilježene malformacije fetusa u ispitivanjima embrio-fetalnog
razvoja na pacovima ili kunićima. U ispitivanju embrio-fetalnog razvoja
na gravidnim kunićima, zabilježena su dejstva na embrio-fetalno
preživljavanje pri najnižoj ispitivanoj dozi kod izloženosti 0,14 puta
veće od nevezanog AUC-a kod ljudi pri MRHD-u od 200 mg. Opažene su
povećane incidencije neokoštalih falangi stražnjih nogu kod mladunaca,
te tarzusa i falangi prednjih nogu uz zabilježene učinke na falange
prednjih nogu pri izloženostima 0,14 puta većim od nevezanog AUC-a kod
ljudi pri MRHD-u od 200 mg.

Iako je u ispitivanju embrio-fetalnog razvoja na gravidnim pacovima
zabilježena povećana embrio-fetalna smrtnost, nijedan smrtni slučaj nije
opažen pri izloženostima 10 puta većim od AUC-a kod ljudi pri MRHD-u od
200 mg. Kod fetusa je zabilježena povećana incidencija skeletnih
varijacija u vidu kratkih 13. rebara, smanjenih ventralnih procesa,
zadebljanih rebara i neokoštalih metatarzusa, ali nijedna od njih nije
opažena pri izloženostima 2,3 puta većim od AUC-a kod ljudi pri MRHD-u
od 200 mg.

U ispitivanju prenatalnog i postnatalnog razvoja na gravidnim ženkama
pacova, majke su imale distociju sa produženim porođajem, mladunci su
imali manju tjelesnu težinu i manje postnatalno preživljavanje. Nije
registrovana toksičnost po majku, a ni razvojna toksičnost kod mladunaca
pri izloženosti 2,3 većoj od AUC-a kod ljudi pri MRHD-u od 200 mg.

Primjena abrocitiniba kod mladih pacova počevši od 10. dana nakon
njihovog rođenja (starosti uporedive sa 3-mjesečnom ljudskom bebom)
dovela je do neželjenih mikroskopskih i makroskopskih nalaza na kostima,
uključujući i nepravilnu rotaciju šapa, frakture i/ili abnormalnosti
glave bedrene kosti pri izloženosti ≥ 0,8 puta većoj od AUC-a kod ljudi
pri MRHD-u od 200 mg. Primjena abrocitiniba kod mladih pacova počevši od
21. dana nakon njihovog rođenja i starijih (starosti uporedive sa
čovjekom uzrasta 2 i više godina) nije bila povezana sa mikroskopskim
ili makroskopskim nalazima na kostima.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Jezgro tablete

- mikrokristalna celuloza (E460i)

- kalcijum hidrogenfosfat (bezvodni) (E341ii)

- natrijum skrob glikolat

- magnezijum stearat (E470b)

Film obloga

- hipromeloza (E464)

- titanijum dioksid (E171)

- laktoza monohidrat

- makrogol (E1521)

- triacetin (E1518)

- gvožđe oksid, crveni (E172)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok upotrebe

4 godine.

6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja

Cibinqo 50 mg film tablete

Poliviniliden hloridni (PVDC) blister sa pokrovnim filmom od
aluminijumske folije koji sadrži 7 film tableta. Jedno pakovanje sadrži
4 blistera, ukupno 28 film tableta.

Cibinqo 100 mg film tablete

PVDC blister sa pokrovnim filmom od aluminijumske folije koji sadrži 7
film tableta. Jedno pakovanje sadrži 4 blistera, ukupno 28 film tableta.

Cibinqo 200 mg film tablete

PVDC blister sa pokrovnim filmom od aluminijumske folije koji sadrži 7
film tableta. Jedno pakovanje sadrži 4 blistera, ukupno 28 film tableta.

6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

Glosarij d.o.o.

Vojislavljevića 76,

81000 Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Cibinqo, film tableta, 50 mg, blister, 28 (4x7) film tableta:
2030/23/1831 - 2693

Cibinqo, film tableta, 100 mg, blister, 28 (4x7) film tableta:
2030/23/1832 - 2695

Cibinqo, film tableta, 200 mg, blister, 28 (4x7) film tableta:
2030/23/1833 - 2696

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

10.05.2023. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Novembar, 2024. godine
 