+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| CIALIS^(®) |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| film tablete, 20 mg |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Lilly S.A. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Avda de la Industria 30, 28108 Alcobendas, Madrid, |
| | Španija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Farmegra d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| 1. IME LIJEKA, INTERNACIONALNO NEZAŠTIĆENO IME LIJEKA (INN) |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Cialis^(®), 20 mg, film tablete |
+-----------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| INN: | tadalafil |
+-----------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Aktivna supstanca je tadalafil. |
| |
| 1 tableta sadrži 20 mg tadalafila. |
| |
| Svaka tableta sadrži 245 mg laktoze, monohidrata. |
| |
| Za listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Film tablete. |
| |
| Film tablete su žute boje, imaju oblik badema i utisnutu oznaku ”C 20” na jednoj strani. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Terapija erektilne disfunkcije kod odraslih muškaraca. |
| |
| Da bi Cialis^(®) bio efikasan neophodna je seksualna stimulacija. |
| |
| Cialis^(®) nije namijenjen za primjenu kod žena. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Način primjene |
| |
| Cialis^(®) tablete su namijenjene za oralnu upotrebu. |
| |
| Doziranje |
| |
| Upotreba kod odraslih muškaraca: Preporučena početna doza je 10 mg prije seksualne aktivnosti i nezavisno od unosa hrane. Kod onih pacijenata |
| kod kojih tadalafil 10 mg ne proizvede adekvatan efekat može se probati sa dozom od 20 mg. |
| |
| Cialis^(®) se uzima najmanje 30 minuta prije seksualne aktivnosti. |
| |
| Maksimalna učestalost primjene je jedanput dnevno. |
| |
| Tadalafil 20 mg je namijenjen za upotrebu prije predstojeće seksualne aktivnosti i ne preporučuje se kontinuirana svakodnevna upotreba. |
| |
| Kod pacijenata kod kojih se očekuje česta upotreba (npr. najmanje dva puta nedjeljno), režim od jednom dnevno sa najnižom dozom lijeka |
| Cialis^(®) bi bio najpogodniji. |
| |
| Preporučena doza kod ovih pacijenata ja 5 mg jednom dnevno u približno isto vrijeme. Doza se može smanjiti na 2,5 mg primjenjenih jednom |
| dnevno na osnovu individualne podnošljivosti. |
| |
| Prihvatljivost kontinuirane upotrebe u dnevnom režimu treba povremeno preispitati. |
| |
| Upotreba kod starijih muškaraca |
| |
| Podešavanje doze nije potrebno kod starijih pacijenata. |
| |
| Upotreba kod muškaraca sa oslabljenom bubrežnom funkcijom |
| |
| Podešavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije. Kod pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem |
| bubrežne funkcije 10 mg je maksimalna preporučena doza. Doziranje tadalafila jednom dnevno se ne preporučuje kod pacijenata sa ozbiljnim |
| oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.4 „Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka“ i 5.2 „Farmakokinetska svojstva“). |
| |
| Upotreba kod muškaraca sa oslabljenom funkcijom jetre |
| |
| Preporučena doza lijeka Cialis^(®) je 10 mg prije predstojeće seksualne aktivnosti i nezavisno od unosa hrane. Postoje samo ograničeni |
| klinički dokazi o bezbjednosti primjene lijeka Cialis^(®) kod pacijenata sa ozbiljnom insuficijencijom jetre (Child-Pugh klase C); ukoliko |
| namjerava da propiše lijek, ordinirajući ljekar treba pažljivo da procijeni individualnu korist / rizik po pacijenta. Ne postoje podaci o |
| primjeni doza većih od 10 mg tadalafila kod pacijenata sa oštećenjem jetre. Doziranje jednom dnevno nije ispitivano kod pacijenata sa |
| oštećenjem jetre; ukoliko namjerava da propiše lijek, ordinirajući ljekar treba pažljivo da procijeni individualnu korist / rizik po |
| pacijenta. (vidjeti odjeljak 5.2 „Farmakokinetska svojstva“). |
| |
| Upotreba kod muškaraca sa dijabetesom |
| |
| Podešavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa dijabetesom. |
| |
| Pedijatrijska populacija |
| |
| Cialis^(®) ne treba primjenjivati kod osoba mlađih od 18 godina. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Cialis^(®) ne treba da upotrebljavaju pacijenti koji su preosjetljivi na tadalafil ili bilo koji od ekscipijenasa. |
| |
| U kliničkim studijama je pokazano da tadalafil pojačava hipotenzivni efekat nitrata. Smatra se da je to rezultat kombinovanog efekta nitrata i |
| tadalafila na metabolički put azotni oksid/cGMP. Zbog toga je kontraindikovana upotreba lijeka Cialis^(®) kod pacijenata koji koriste bilo |
| koji oblik organskih nitrata (vidjeti odjeljak 4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija) |
| |
| Ljekove koji se koriste u terapiji erektilne disfunkcije, uključujući Cialis^(®), ne treba da koriste pacijenti sa srčanim oboljenjima kod |
| kojih seksualna aktivnost nije preporučljiva. Ljekari bi trebalo da razmotre potencijalni rizik od seksualne aktivnosti kod pacijenata sa |
| preegzistirajućim kardiovaskularnim oboljenjima. |
| |
| Sljedeće grupe pacijenata sa kardiovaskularnim oboljenjima nijesu bile uključene u kliničke studije pa je upotreba lijeka Cialis^(®) kod njih |
| kontraindikovana: |
| |
| - pacijenti sa infarktom miokarda u prethodnih 90 dana, |
| |
| - pacijenti sa nestabilnom anginom pektoris koja se javlja tokom seksualnog odnosa, |
| |
| - pacijenti sa NYHA Klasom 2 ili izraženijom sračnom insuficijencijom u prethodnih 6 mjeseci, |
| |
| - pacijenti sa nekontrolisanim aritmijama, hipotenzijom (<90/50 mm Hg), ili neregulisanom hipertenzijom, |
| |
| - pacijenti koji su imali moždani udar u posljednjih 6 mjeseci. |
| |
| Cialis^(®) je kontraindikovan kod pacijenata kod imaju gubitak vida na jednom oku usljed ishemije optičkog nerva koja nije posljedica |
| zapaljenskog procesa prednje arterije (NAION), nezavisno od toga da li je ova epizoda u vezi sa prethodnom upotrebom PDE5 inhibitora (vidjeti |
| odjeljak 4.4„Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka“). |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Prije nego što se razmotri farmakološka terapija, potrebno je pregledati pacijenta i njegovu medicinsku istoriju kako bi se dijagnostikovala |
| erektilna disfunkcija i njeni eventualni skriveni uzroci. |
| |
| Prije nego što se započne terapija erektilne disfunkcije ljekar bi trebalo da razmotri kardiovaskularni status svojih pacijenata pošto postoji |
| određeni kardiovaskularni rizik koji je povezan sa seksualnom aktivnošću. Tadalafil ima vazodilatatorna svojstva, što rezultuje blagim i |
| prolaznim sniženjem krvnog pritiska (vidjeti odjeljak 5.1 Farmakodinamski podaci) i kao takav potencira hipotenzivni efekat nitrata (vidjeti |
| odjeljak 4.3 Kontraindikacije) |
| |
| Ozbiljni kardiovaskularni događaji, uključujući infarkt miokarda, iznenadnu srčanu smrt, nestabilnu anginu pektoris, ventrikularne aritmije, |
| moždani udar, tranzitorne ishemijske napade, bol u grudima, palpitacije i tahikardije su prijavljivani kako postmarketinški tako i u kliničkim |
| ispitivanjima. Većina pacijenata kod kojih su prijavljeni ovi događaji je imala preegzistirajući kardiovaskularni faktor rizika. Ipak, nije |
| moguće definitivno utvrditi da li su ovi događaji direktno povezani sa ovim faktorima rizika, sa primjenom lijeka Cialis^(®), sa seksualnom |
| aktivnošću ili kombinacijom ovih ili drugih faktora. |
| |
| Primjećeno je da su poremećaji vida usljed ishemije optičkog nerva koja nije posljedica zapaljenskog procesa prednje arterije, povezani sa |
| uzimanjem lijeka Cialis^(®) i drugih PDE5 inhibitora. Pacijente treba savjetovati da u slučaju iznenadnog poremećaja vida prestanu sa |
| upotrebom lijeka Cialis^(®) i odmah se obrate ljekaru (vidjeti odjeljak 4.3 Kontraindikacije). |
| |
| Postoje samo ograničeni klinički dokazi o bezbjednosti upotrebe lijeka Cialis^(®) kod pacijenata sa ozbiljnom insuficijencijom jetre |
| (Child-Pugh klase C); ukoliko namjerava da propiše lijek, ordinirajući ljekar treba pažljivo da procijeni individualnu korist / rizik po |
| pacijenta. |
| |
| Pacijente kod kojih postignuta erekcija traje 4 sata ili duže, treba uputiti da odmah potraže medicinsku pomoć. Ako se prijapizam odmah ne |
| liječi može doći do oštećenja tkiva penisa i trajnog gubitka potencije. |
| |
| Ljekove koji se koriste u terapiji erektilne disfunkcije, uključujući Cialis^(®), treba koristiti sa oprezom kod pacijenata koji imaju |
| anatomsku deformaciju penisa (kao što su angulacija, fibroza kavernoznog tela ili Peyronie oboljenje), ili kod pacijenata sa stanjima koja ih |
| predisponiraju na prijapizam (kao što je srpasta anemija, multipli mijelom ili leukemija). |
| |
| Procjena erektilne disfunkcije bi trebalo da uključuje određivanje potencijalnih uzroka i određivanje adekvatne terapije nakon odgovarajućeg |
| medicinskog pregleda. Nije poznato da li je Cialis^(®) djelotvoran kod pacijenata sa povredom kičmene moždine i kod pacijenata podvrgnutih |
| operaciji karlice ili radikalnoj prostatektomiji sa uklanjanem nerava. |
| |
| Kod pacijenata koji koriste alfa₁-blokatore, uporedo davanje lijeka Cialis^(®) može dovesti do simptomatske hipotenzije kod nekih pacijenata |
| (vidjeti odjeljak 4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija). Zbog toga se ne preporučuje kombinacija tadalafila i |
| doksazosina. |
| |
| Treba biti oprezan pri propisivanju lijeka Cialis^(®) pacijentima koji koriste snažne inhibitore CYP3A4 enzima (ritonavir, sakvinavir, |
| ketokonazol, itrakonazol i eritromicin) pošto dolazi do povećanja koncentracije tadalafila (PIK) ukoliko se ljekovi kombinuju (vidjeti |
| odjeljak 4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija) |
| |
| Bezbjednost i efikasnost kombinovanja lijeka Cialis^(®) i drugih PDE5 inhibitora ili drugih ljekova za terapiju erektilne disfunkcije nije |
| ispitivana. Pacijenta treba upozoriti da ne uzima Cialis u takvim kombinacijama. |
| |
| Cialis^(®) sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajem intolerancije na galaktozu, Lapp laktaznom deficijencijom |
| ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne treba da upotrebljavaju ovaj lijek. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Studije interakcija su sprovedene sa tadalafilom 10 i 20 mg, kao što je dolje navedeno. Uzimajući u obzir one studije interakcija koje su |
| rađene samo sa 10 mg tadalafila, klinički značajne interakcije pri višim dozama ne mogu potpuno biti isključene. |
| |
| Efekti drugih ljekova na tadalafil |
| |
| Tadalafil se uglavnom metaboliše preko sistema CYP3A4. Selektivni inhibitor izoenzima CYP3A4, ketokonazol (u dozi od 200 mg dnevno), povećava |
| sistemsku izloženost (PIK) tadalafilu (primjenjenom u dozi od 10 mg) dva puta i C_(max) za 15% u odnosu na PIK i C_(max) vrijednosti samog |
| tadalafila. Ketokonazol (u dozi od 400 mg dnevno) povećava sistemsku izloženost (PIK) tadalafilu (primjenjenom u dozi od 20 mg) četiri puta i |
| C_(max) za 22%. Ritonavir, proteazni inhibitor (200 mg primjenjen dva puta dnevno), koji je inhibitor CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 |
| povećava sistemsku izloženost (PIK) tadalafilu (primjenjenom u dozi od 20 mg) dva puta bez promjena C_(max). Iako specifične interakcije |
| nijesu proučavane, treba pažljivo davati druge proteazne inhibitore, kao sakvinavir i ostale CYP3A4 inhibitore, eritromicin, klaritromicin, |
| itrakonazol i sok od grejpfruta pošto se od njih očekuje da povećaju koncentracije tadalafila u plazmi (vidjeti odjeljak 4.4. Posebna |
| upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka). To može dovesti do povećanja incidence neželjenih efekata navedenih u odjeljku 4.8. Neželjena |
| dejstva. |
| |
| Uloga transportnih mehanizama (npr. p-glikoproteina) u dispoziciji tadalafila nije poznata. Zbog toga postoji mogućnost međusobnih interakcija |
| sa ljekovima koji inhibiraju transportne mehanizme. |
| |
| Induktor sistema CYP3A4, rifampicin, smanjuje PIK tadalafila za 88% u odnosu na sam tadalafil (primjenjen u dozi od 10 mg). Može se očekivati |
| da će istovremeno davanje drugih CYP3A4 induktora kao što su fenobarbiton, fenitoin i karbamazepin, takođe smanjiti koncentraciju tadalafila u |
| plazmi. |
| |
| Efekti tadalafila na druge ljekove |
| |
| U kliničkim studijama je pokazano da tadalafil pojačava hipotenzivni efekat nitrata. Zbog toga je kontraindikovana upotreba lijeka Cialis^(®) |
| kod pacijenata koji koriste bilo koji oblik organskih nitrata (vidjeti odjeljak 4.3 Kontraindikacije). Na osnovu rezultata kliničke studije |
| koja je sprovedena na 150 pacijenata koji su primali dozu od 20 mg tadalafila tokom 7 dana i 0,4 mg nitroglicerina sublingvalno u različito |
| vrijeme, ova interakcija je trajala duže od 24 sata i nije više bila mjerljiva nakon 48 sati od posljednje doze tadalafila. Zbog toga, kod |
| pacijenata kojima je propisan Cialis^(®) u bilo kojoj dozi, a kod kojih se davanje nitrata smatra medicinskom neophodnošću u životno |
| ugrožavajućim situacijama, treba da prođe najmanje 48 sati nakon posljednje doze lijeka Cialis^(®) prije nego što se davanje nitrata uzme u |
| obzir. Pod tim uslovima, nitrate treba dati pod strogim medicinskim nadzorom sa odgovarajućim praćenjem hemodinamskih parametara. |
| |
| Kod ispitanika koji istovremeno primaju tadalafil (20 mg) i doksazosin (4 mg i 8 mg dnevno), došlo je do značajnog pojačavanja efekta ovog |
| alfa(1)-blokatora na sniženje krvnog pritiska. Ovaj efekat traje najmanje 12 sati i može biti siptomatski, uključujući sinkopu. Zbog toga se |
| ova kombinacije ne preporučuje (vidjeti odjeljak 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka). |
| |
| U studijama interakcija sprovedenim na ograničenom broju zdravih dobrovoljaca, ovi efekti nijesu primjećeni sa alfuzosinom i tamsulozinom. |
| Ipak, treba biti oprezan kada se tadalafil primjenjuje kod pacijenata koji primaju bilo koji alfa blokator, a pogotovo kod starijih osoba. |
| Terapiju treba započeti minimalnom dozom i zatim progresivno podešavati. |
| |
| U kliničkim farmakološkim studijama je ispitivan potencijal tadalafila da pojačava hipotenzivni efekat antihipertenzivnih ljekova. Ispitivane |
| su najveće klase antihipertenzivnih ljekova, uključujući blokatore kalcijumovih kanala (amlodipin), inhibitore angiotenzin konvertujućeg |
| enzima (ACE) (enalapril), blokatore beta-adrenergičkih receptora (metoprolol), tiazidne diuretike (bendrofluazid) i blokatore angiotenzina II |
| (različiti tipovi i doze, sami ili u kombinaciji sa tiazidima, blokatorima kalcijumskih kanala, beta-blokatorima, i/ili alfa-blokatrima). |
| Tadalafil (u dozi od 10 mg, izuzev u studijama sa blokatorima angiotenzina II i amlodipinom u kojima je korišćena doza od 20 mg) nije imao |
| klinički značajnih interakcija ni sa jednom od ovih klasa ljekova. U drugoj farmakološkoj kliničkoj studiji tadalafil (primjenjen u dozi od 20 |
| mg) je ispitivan u kombinaciji sa čak 4 klase antihipertenzivnih ljekova. Kod pacijenata koji uzimaju više antihipertenzivnih ljekova, |
| pokazano je da su promjene krvnog pritiska pri automatskom kontinuiranom ambulantnom mjerenju tokom 24 h povezane sa stepenom kontrole krvnog |
| pritiska. U vezi sa ovim, kod pacijenata sa dobro kontrolisanim krvnim pritiskom smanjenje je bilo minimalno i slično onom kod zdravih |
| ispitanika. Kod pacijenata sa neregulisanim krvnim pritiskom, smanjenje je bilo veće, iako nije bilo povezano sa simptomima hipotenzije kod |
| većine ispitanika. Kod pacijenata koji istovremeno primaju antihipertenzivnu terapiju, 20 mg tadalafila može dovesti do smanjenja krvnog |
| pritiska, koji je (osim u slučaju alfa-blokatora, vidjeti ispod) uopšteno gledano, manji i vjerovatno nije klinički značajan. Analiza podataka |
| treće faze kliničkih ispitivanja je pokazala da nema razlike u ispoljavanju neželjenih dejstava kod pacijenata koji uzimaju tadalafil sa i bez |
| antihipertenzivnih ljekova. Ipak, pacijentima bi trebalo dati odgovarajući klinički savjet u vezi sa mogućim sniženjem krvnog pritiska kada su |
| na terapiji antihipertenzivnim ljekovima. |
| |
| Kada se tadalafil 10 mg primjeni sa teofilinom (neselektivni fosfodiesterazni inhibitor) u kliničkoj farmakološkoj studiji nije bilo |
| farmakokinetičkih interakcija. Jedini farmakodinamski efekat je bio malo povećanje srčane frekvence (za 3.5 otkucaja u minuti). Iako je ovaj |
| efekat mali i nije bio od kliničkog značaja u ovoj studiji, treba ga uzeti u obzir kada se ovi ljekovi daju istovremeno. |
| |
| Pokazano je da tadalafil dovodi do povećanja oralne bioraspoloživosti etinilestradiola; Slično povećanje se može očekivati i kod oralne |
| primjene terbutalina, iako kliničke posljedice ovoga nijesu sa sigurnošću utvrđene. |
| |
| Nije bilo uticaja na koncentraciju alkohola (prosječna maksimalna koncentracija u krvi 0,08%) kada je korišćen zajedno sa tadalafilom (10 mg |
| ili 20 mg). Uz to, nijesu primjećene promjene koncentracije tadalafila 3 sata nakon uzimanja zajedno sa alkoholom. Alkohol je primjenjen tako |
| da se maksimalno poveća stepen njegove resorpcije (noćno gladovanje bez uzimanja hrane do 2 sata nakon unosa alkohola). Tadalafil (primjenjen |
| u dozi od 20 mg) nije pojačao prosječno sniženje krvnog pritiska prouzrokovano alkoholom (0,7 g/kg ili približno 180 ml 40% alkohola (votke) |
| kod muškarca od 80 kg), ali kod nekih ispitanika je primjećena vrtoglavica prilikom ustajanja i ortostatska hipotenzija. Kada je tadalafil |
| primjenjen sa nižim dozama alkohola (0,6 g/kg), hipotenzija nije primjećena a vrtoglavica se javljala sa sličnom učestalošću kao kada je |
| primjenjen samo alkohol. Efekat alkohola na kognitivne funkcije nije bio pojačan tadalafilom (primjenjenim u dozi od 10 mg). |
| |
| Ne očekuje se da tadalafil dovede do klinički značajne inhibicije ili indukcije klirensa ljekova koji se metabolišu preko CYP450 izoformi. |
| Studije su potvrdile da tadalafil ne inhibiše niti indukuje CYP450 izoforme, uključujući CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19. |
| |
| Tadalafil (primjenjen u dozama od 10 mg i 20 mg) nije imao klinički značajan efekat na koncentraciju (PIK S-varfarina ili R-varfarina |
| (supstrati za CYP2C9), niti je tadalafil uticao na promjenu protrombinskog vremena indukovanog varfarinom. |
| |
| Tadalafil (primjenjen u dozama od 10 mg i 20 mg) nije potencirao produženje vremena krvarenja izazvano davanjem acetilsalicilne kisjeline. |
| |
| Studije specifičnih interakcija sa oralnim antidijabeticima nijesu sprovedene. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Cialis^(®) nije indikovan za primjenu kod žena. |
| |
| Podaci o primjeni tadalafila kod žena tokom trudnoće su ograničeni. Studije sprovedene na životinjama nijesu pokazale direktan ili indirektan |
| štetni uticaj na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj (vidjeti odjeljak 5.3. Preklinički podaci o bezbjednosti |
| lijeka). Iz predostrožnosti je preporučljivo izbjegavati upotrebu tadalafila tokom trudnoće. |
| |
| Raspoloživi farmakodinamski/toksikološki podaci pokazuju da se tadalafil izlučuje u mlijeku dojilja. Rizik po odojče ne može se isključiti. |
| Cialis ne treba upotrebljavati tokom perioda dojenja. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nijesu sprovedene studije koje bi utvrdile potencijalni efekat na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja |
| mašinama. Iako je učestalost vrtoglavice u placebo i tadalafil grupi bila slična u kliničkim ispitivanjima, pacijenti moraju biti svjesni toga |
| kako reaguju na Cialis^(®) prije vožnje ili rukovanja mašinama. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| a. Sažetak bezbjednosnog profila |
| |
| Najčešće prijavljena neželjena dejstva su glavobolja i dispepsija. Neželjene reakcije su bile prolazne i uopšte posmatrano, blage ili |
| umjerene. Podaci o neželjenim reakcijama kod pacijenata starijih od 75 godina su ograničeni. |
| |
| b. Tabelarni prikaz neželjenih reakcija |
| |
| U tabeli u nastavku su prikazane neželjene reakcije tokom placebo kontrolisanih kliničkih ispitivanja erektilne disfunkcije kod pacijenata |
| liječenih lijekom Cialis^(®) po potrebi i u dnevnom doznom režimu u dozama koje su u odobrenom rasponu terapijskih doza za Cialis. Uvrštene su |
| i neželjene reakcije prijavljene tokom postmarketinškog praćenja pacijenata koji uzimaju Cialis^(®) po potrebi. |
| |
| Neželjene reakcije |
| |
| Procjena učestalosti: Veoma česte (≥10%), Česte (≥1/100 do <1/10), Povremene (≥1/1000 do <1/100), Rijetke (≥1/10000 do <1/1000), Veoma rijetke |
| (<1/10,000) i Nepoznate (za neželjene događaje koji nijesu zabilježeni tokom registracionih studija za koje se ne može utvrditi učestalost na |
| osnovu spontanih prijava iz postmarketinškog praćenja). |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| +:-----------------:+:-----------------:+:------------------:+:-----------------:+:-----------------:+ |
| | Veoma česta | Česta | Povremena | Rijetka | | |
| | | | | | | |
| | (>1/10) | (>1/100, <1/10) | (≥1/1000 do | (≥1/10000 do | | |
| | | | <1/100) | <1/1000) | | |
| +-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Poremećaji imunog sistema | |
| +-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+-------------------+ |
| | | | reakcije | | | |
| | | | hipersenzitivnosti | | | |
| +-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Poremećaji nervnog sistema | |
| +-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Glavobolja | Vrtoglavica | | moždani | | |
| | | | | udar¹(uključujući | | |
| | | | | hemoragijske | | |
| | | | | događaje); | | |
| | | | | sinkopa; | | |
| | | | | tranzitorni | | |
| | | | | ishemijski napadi | | |
| | | | | ¹; migrena | | |
| | | | | migrena³; | | |
| | | | | konvulzije; | | |
| | | | | prolazna amnezija | | |
| +-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Poremećaji vida | |
| +-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+-------------------+ |
| | | | zamućen vid ; | poremećaji vidnog | | |
| | | | osjećaji opisani | polja; oticanje | | |
| | | | kao bol u očima; | očnih kapaka; | | |
| | | | | hiperemija | | |
| | | | | konjuktive; | | |
| | | | | ishemija optičkog | | |
| | | | | nerva koja nije | | |
| | | | | posljedica | | |
| | | | | zapaljenskog | | |
| | | | | procesa prednje | | |
| | | | | arterije (NAION) | | |
| | | | | ³; retinalna | | |
| | | | | vaskularna | | |
| | | | | okluzija³ | | |
| +-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Poremećaji vestibulokohlearnog sistema | |
| +-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+-------------------+ |
| | | | | Iznenadni gubitak | | |
| | | | | sluha² | | |
| +-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Kardiološki poremećaji¹ | |
| +-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+-------------------+ |
| | | | tahikardije; | infarkt miokarda; | | |
| | | | palpitacije | nestabilna angina | | |
| | | | | pektoris³, | | |
| | | | | ventrikularne | | |
| | | | | aritmije³ | | |
| +-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Poremećaji vaskularnog sistema | |
| +-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+-------------------+ |
| | | Naleti vrućine | Hipotenzija (češće | | | |
| | | | prijavljivana kada | | | |
| | | | je tadalafil | | | |
| | | | primjenjivan kod | | | |
| | | | pacijenata koji | | | |
| | | | već uzimaju | | | |
| | | | antihipertenzivne | | | |
| | | | ljekove); | | | |
| | | | hipertenzija | | | |
| +-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | |
| +-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+-------------------+ |
| | | Nazalna | | epistaksa | | |
| | | kongestija | | | | |
| +-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Gastrointestinalni poremećaji | |
| +-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+-------------------+ |
| | | Dispepsija | Abdominalni bol, | | | |
| | | | gastro-ezofagealni | | | |
| | | | refluks | | | |
| +-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| +-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+-------------------+ |
| | | | osip; hiperhidroza | urtikarija; | | |
| | | | (znojenje) | Stevens-Johnson | | |
| | | | | sindrom³; | | |
| | | | | eksfoliativni | | |
| | | | | dermatitis³ | | |
| +-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog sistema | |
| +-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+-------------------+ |
| | | bol u leđima; | | | | |
| | | mijalgija | | | | |
| +-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Poremećaji reproduktivnog sistema i dojke | |
| +-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+-------------------+ |
| | | | | produžena | | |
| | | | | erekcija; | | |
| | | | | prijapizam³ | | |
| +-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Opšti poremećaji i poremećaji | |
| +-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+-------------------+ |
| | | | Bol u grudima¹ | Otok lica³; | | |
| | | | | iznenadna smrt | | |
| | | | | usljed prestanka | | |
| | | | | rada srca^(1,3) | | |
| +-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+-------------------+ |
| |
| (1) Većina pacijenata kod kojih su prijavljeni ovi događaji, je imala preegzistirajuće faktore rizika (vidjeti odjeljak 4.4 Posebna upozorenja |
| i mjere opreza pri upotrebi lijeka). |
| |
| (2) Iznenadno slabljenje ili gubitak sluha je prijavljen u malom broju slučajeva u postmarketinškim kliničkim ispitivanjima tokom primjene |
| svih PDE5 inhibitora, uključujući tadalafil. |
| |
| (3) Neželjene reakcije prijavljene iz postmarketinških ispitivanja koje nijesu primjećene u placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima. |
| |
| c. Opis pojedinih neželjenih reakcija |
| |
| Nešto viša incidenca poremećaja EKG-a, prije svega sinusne bradikardije, je prijavljena kod pacijenata koji su upotrebljavali tadalafil jednom |
| dnevno u poređenju sa placebo grupom. Većina ovih poremećaja EKG-a nije bila povezana sa neželjenim reakcijama. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pojedinačna doza od 500 mg je primjenjena kod zdravih ispitanika, i višestruke dnevne doze do 100 mg su davane pacijentima. Neželjene reakcije |
| su bile slične onima koje su primjećene pri nižim dozama. |
| |
| U slučaju predoziranja treba po potrebi primjeniti standardne pomoćne mjere. Hemodijaliza zanemarljivo doprinosi eliminaciji tadalafila. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | Lijek koji se koristi kod erektilne disfunkcije |
+-----------------------------------------------------------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| ATC kod: | G04BE08 |
+-----------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------+
| Mehanizam dejstva |
| |
| Tadalafil je selektivni, revrzibilni inhibitor cikličnog guanozin monofosfat (cGMP)-specifične fosfodiesteraze tipa 5 (PDE5). Kada seksualna |
| stimulacija dovede do lokalnog oslobađanja azotnog oksida, inhibicija PDE5 tadalafilom dovodi do povećanja nivoa cGMP u corpus cavernosum-u. |
| Ovo rezultuje relaksacijom glatkih mišića i dotokom krvi u tkivo penisa, što dovodi do erekcije. Tadalafil nema efekta ukoliko nema seksualne |
| stimulacije. |
| |
| Farmakodinamski efektiIn vitro sudije su pokazale da je tadalafil selektivni inhibitor PDE5. PDE5 je enzim koji se nalazi u glatkim mišićima |
| corpus cavernosum-a, vaskularnim i visceralnim glatkim mišićnim ćelijama, skeletnim mišićima, trombocitima, bubregu, plućima, i malom mozgu. |
| Efekat tadalafila je jači na PDE5 nego na ostale fosfodiesteraze. Tadalafil 10.000 puta jače djeluje na PDE5 nego na PDE1, PDE2 i PDE4, enzime |
| koji se nalaze u srcu, mozgu, krvnim sudovima, jetri i drugim organima. Tadalafil 10.000 puta jače djeluje na PDE5 nego na PDE3, enzim koji se |
| nalazi u srcu i krvnim sudovima. Ova selektivnost za PDE5 u odnosu na PDE3 je važna zbog toga što je PDE3 enzim koji ima ulogu u |
| kontraktilnosti srca. Uz to, tadalafil 700 puta jače djeluje na PDE5 nego na PDE6, enzim koji se nalazi u retini i odgovoran je za |
| fototransdukciju. Tadalafil, takođe, 10.000 puta jače djeluje na PDE5 nego na klasu enzima PDE7 do PDE10. |
| |
| Klinička efikasnost i bezbjednost |
| |
| Sprovedene su tri kliničke studije na 1054 pacijenata u kućnom okruženju da se definiše period odgovora na Cialis^(®). Cialis^(®) je pokazao |
| statistički značajno poboljšanje erektilne funkcije i sposobnosti da se ostvari uspešan seksualni odnos i do 36 sati nakon uzimanja lijeka, |
| kao i sposobnosti pacijenta da postigne i održi erekciju za uspješan odnos već nakon 16 minuta u poređenju sa placebom. |
| |
| Kada se primjeni kod zdravih ispitanika, Cialis^(®) ne dovodi do značajnih promjena sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska u ležećem položaju |
| u poređenju sa placebom (prosječno maksimalno sniženje od 1,6/0,8 mm Hg, datim redosljedom), u stojećem položaju (prosječno maksimalno |
| sniženje od 0,2/4,6 mm Hg, datim redosljedom) i ne dovodi do značajnih promjena srčanog ritma. |
| |
| U studiji koja je ispitivala uticaj tadalafila na vid, nije primjećeno smanjenje sposobnosti za razlikovanje boje (plava/zelena) koristeći |
| Farnsworth-Munsell 100 gradacioni test. Ovaj nalaz je u skladu sa malim afinitetom tadalafila za PDE6 u odnosu na PDE5. Tokom svih kliničkih |
| studija izvještaji o promjenama sposobnosti razlikovanja boja su bili rijetki (<0.1%). |
| |
| Tri studije su sprovedene kod muškaraca kako bi se ispitao potencijalni efekat lijeka Cialis^(®) u dozi od 10 mg na spermatogenezu (jedna |
| šestomesečna studija) i lijeka Cialis^(®) u dozi od 20 mg (jedna šestomjesečna i jedna devetomjesečna studija) koji je primjenjivan |
| svakodnevno. U dvije studije je praćeno smanjenje broja i koncentracije spermatozoida i povezanost sa tadalafilom nije bila klinički značajna. |
| Ovi efekti nijesu bili povezani sa promjenom drugih parametara kao što je motilitet, morfologija i koncentracija FSH. |
| |
| Tadalafil je u dozama od 2-100 mg bio ispitivan u 16 kliničkih studija sa 3250 pacijenata, uključujući pacijente sa erektilnom disfunkcijom |
| različitog stepena (blaga, umjerena, ozbiljna), etiologije, godišta pacijenta (21-86 godina) i etničkog porijekla. Većina pacijenata se žalila |
| na erektilnu disfunkciju u trajanju od najmanje godinu dana. U primarnim studijama efikasnosti kod opšte populacije, 81% pacijenata je sa |
| lijekom Cialis^(®) poboljšalo erekciju za 35% u odnosu na placebo. Takođe, pacijenti svih stepena erektilne disfunkcije su popravili erekciju |
| tokom uzimanja lijeka Cialis^(®) (86%, 83% i 72% kod blage, umjerene i ozbiljne u poređenju sa 45%,42% i 19% kod onih koji su uzimali |
| placebo). U primarnim studijama efikasnosti, 75% pokušaja seksualnog odnosa je bilo uspješno kod pacijenata liječenih lijekom Cialis^(®) u |
| poređenju sa 32% koji su primali placebo. |
| |
| U ispitivanju koje je trajalo 12 nedjelja na 186 pacijenata (142 tadalafil, 44 placebo) sa sekundarnom erektilnom disfunkcijom usljed povrede |
| kičmenog stuba, tadalafil je značajno popravio erektilnu funkciju što je dovelo do porasta proporcije srednjeg broja uspješnih pokušaja od 48% |
| kod pacijenata liječenih tadalafilom od 10 mg ili 20mg (fleksibilno doziranje po potrebi) u odnosu na 17% ispitanika iz placebo grupe. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Resorpcija |
| |
| Tadalafil se momentalno resorbuje nakon oralne primjene i dostiže maksimalnu koncentraciju u plazmi prosječno 2 sata nakon unošenja. Apsolutna |
| bioraspoloživost tadalafila nakon oralne primjene nije utvrđena. Brzina i stepen resorpcije tadalafila ne zavisi od unosa hrane, zbog čega se |
| Cialis^(®) može uzeti sa hranom ili bez nje. Vrijeme doziranja (ujutro ili uveče) nije imalo klinički značajan efekat na brzinu i stepen |
| resorpcije. |
| |
| Distribucija |
| |
| Prosječni volumen distribucije od približno 63 L, pokazuje da se tadalafil distribuira u tkiva. Pri terapijskim koncentracijama, 94% |
| tadalafila u plazmi je vezano za proteine. Vezivanje za proteine nije umanjeno kod oštećenja bubrežne funkcije. |
| |
| Manje od 0,0005% primjenjene doze se pojavljuje u sjemenoj tečnosti kod zdravih ispitanika. |
| |
| Metabolizam |
| |
| Tadalafil se predominantno metaboliše preko citohrom P450 (CYP) 3A4 izoforme. Glavni metabolit u cirkulaciji je metilkatehol glukuronid. Ovaj |
| metabolit je najmanje 13.000 puta manje aktivan od tadalafila za PDE5. Kao posljedica toga, ne očekuje se da bude klinički aktivan pri |
| posmatranim koncentracijama ovog metabolita. |
| |
| Eliminacija |
| |
| Prosječni klirens tadalafila nakon oralne primjene je 2,5 l/h i srednje poluvrijeme eliminacije je 17,5 sati kod zdravih ispitanika. Tadalafil |
| se uglavnom izlučuje kao neaktivni metabolit, najviše putem fecesa (približno 61% doze) i u manjoj mjeri urinom (približno 36% doze). |
| |
| Linearnost/nelinearnost |
| |
| Kinetika tadalafila je linearna kod zdravih ispitanika i zavisna od vremena i doze. U doznom intervalu od 2,5 do 20 mg, izloženost lijeku |
| (PIK) raste proporcionalno dozi. Ravnotežne plazma koncentracije se postižu nakon 5 dana doziranja jednom dnevno. |
| |
| Farmakokinetički parametri određeni na populaciji pacijenata sa erektilnom disfunkcijom su slični farmakokinetičkim parametrima ispitanika bez |
| erektilne disfunkcije. |
| |
| Posebne grupe pacijenata |
| |
| Stariji pacijenti |
| |
| Zdravi stariji pacijenti (65 i više godina) su imali snižen klirens tadalafila nakon oralne primjene, što je dovelo do povećanja sistemske |
| izloženosti lijeku (PIK) za 25% u odnosu na zdrave ispitanike od 19-45 godina. Uticaj godina pacijenta nije klinički značajan i ne zahtijeva |
| prilagođavanje doze. |
| |
| Bubrežna insuficijencija |
| |
| U kliničkim farmakološkim studijama gdje je primjenjivana pojedinačna doza tadalafila (5-20mg), sistemska izloženost (PIK) je bila približno |
| dva puta veća kod ispitanika sa blagom (Cl 51-80 ml/min) ili umjerenom (Cl 31-50 ml/min) bubrežnom insuficijencijom kao i kod ispitanika sa |
| terminalnim bubrežnim oboljenjem na dijalizi. Kod pacijenata na hemodijalizi, C_(max) je bilo 41% veće nego kod zdravih ispitanika. |
| Hemodijaliza zanemarljivo doprinosi eliminaciji tadalafila. |
| |
| Insuficijencija jetre |
| |
| Sistemska izloženost tadalafilu (PIK) kod ispitanika sa blagom i umjerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh klase A i B) je slična kao kod |
| zdravih pacijenata kada se primjeni doza od 10 mg. Klinički podaci o bezbjednosti lijeka Cialis^(®) kod pacijenata sa ozbiljnom |
| insuficijencijom jetre (Child-Pugh klase C) su ograničeni; ukoliko namjerava da propiše lijek, ordinirajući ljekar treba pažljivo da procijeni |
| individualnu korist/rizik po pacijenta. Ne postoje podaci o davanju doza većih od 10 mg tadalafila kod pacijenata sa oštećenjem jetre. |
| |
| Pacijenti sa dijabetesom |
| |
| Sistemska izloženost tadalafilu (PIK) kod pacijenata sa dijabetesom je bila približno 19% niža od vrijednosti kod zdravih ispitanika. Ova |
| razlika ne zahtijeva podešavanje doze. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Preklinički podaci o bezbjednosti lijeka |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Preklinički podaci, zasnovani na konvencionalnim studijama farmakološke bezbjednosti, studijama toksičnosti ponovljenih doza genotoksičnosti, |
| karcinogenog potencijala i reproduktivne toksičnosti, ne upućuju ni na kakvu posebnu opasnost za čovjeka |
| |
| Nije bilo dokaza o teratogenosti, embriotoksičnosti ili fetotoksičnosti kod pacova i miševa koji su primili i do 1000 mg/kg/dnevno. U |
| istraživanju prenatalnog i postnatalnog razvoja pacova, doza pri kojoj nije bilo vidljivog dejstva, iznosila je 30 mg/kg/dan. PIK za |
| preračunatu koncentraciju slobodnog lijeka pri toj dozi bila je u gravidnih ženki pacova oko 18 puta veća od PIK u ljudi pri dozi od 20mg. |
| |
| Nije došlo do smanjenja fertiliteta kod mužjaka i ženki pacova. Kod pasa koji su primali tadalafil svakodnevno tokom 6 do 12 mjeseci u dozi od |
| 25mg/kg/dan (pri čemu je izloženost bila barem trostruko veća [raspon 3,7-18,6] od one u ljudi pri pojedinačnoj dozi od 20 mg) ili većim, |
| uočena je regresija epitela sjemenih kanalića, zbog čega se u nekih pasa smanjila spermatogeneza. Vidi takođe 5.1 Farmakodinamski podaci. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista ekscipijenasa |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Od pomoćnih supstanci Cialis^(®) film tablete sadrže: |
| |
| Tabletno jezgro: |
| |
| - laktoza, monohidrat |
| |
| - kroskarmeloza-natrijum |
| |
| - hidroksipropilceluluza |
| |
| - celuloza, mikrokristalna |
| |
| - natrijum-laurilsulfat |
| |
| - magnezijum-stearat |
| |
| Tabletni film-omotač Color Mixture Opadry II Yellow 32K12884: |
| |
| - laktoza,monohidrat |
| |
| - hipromeloza |
| |
| - triacetin |
| |
| - titanijum-dioksid (E171) |
| |
| - gvožđe-(II)-oksid, žuti (E172) |
| |
| - talk |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnost |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nije primjenljivo. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3 godine. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| PVC/PE/PCTFE/Al blister sa 2 film tablete od 20 mg. |
| |
| Kutija sa 2 film tablete sadrži 1 blister. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Neupotrijebljeni lijek ili ostaci lijeka se odbacuju u skladu sa važećim propisima. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Farmegra d.o.o. |
| |
| Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Cialis®, 20 mg, film tablete, 2 film tablete: 2030/12/42 – 1323 |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Cialis®, 20 mg, film tablete, 2 film tablete: 17.07.2012. godine |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jul, 2012. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+