Cholipam uputstvo za upotrebu

 SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

Cholipam, 10 mg, film tableta

Cholipam, 20 mg, film tableta

INN: simvastatin

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Cholipam, 10 mg, film tableta

Jedna film tableta sadrži 10 mg simvastatina.

Cholipam, 20 mg, film tableta

Jedna film tableta sadrži 20 mg simvastatina.

Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza, bezvodna.

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Film tableta.

Cholipam, 10 mg, film tableta

Okrugla, bikonveksna film tableta, bijele boje sa podionom crtom sa
jedne strane.

Tableta se može podijeliti na jednake doze.

Cholipam, 20 mg, film tableta

Okrugla, bikonveksna film tableta, bijele boje sa podionom crtom sa
jedne strane.

Tableta se može podijeliti na jednake doze.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Hiperholesterolemija

Terapija primarne hiperholesterolemije ili mješovite dislipidemije, kao
dodatak dijeti, kada je odgovor na dijetu i druge nefarmakološke
tretmane (na primjer: fizička aktivnost i smanjenje tjelesne mase)
neadekvatan.

Terapija homozigotne familijarne hiperholesterolemije (engl. homozygous
familial hypercholesterolaemia-HoFH), kao dodatak dijeti i drugim
tretmanima za smanjenje vrijednosti lipida u krvi (npr. LDL afereza),
ili ako ovi tretmani nisu odgovarajući.

Prevencija kardiovaskularnih oboljenja

Smanjenje kardiovaskularnog mortaliteta i morbiditeta kod pacijenata sa
manifestnom aterosklerotskom kardiovaskularnom bolešću ili dijabetes
melitusom, kod kojih je nivo holesterola normalan ili povećan, kao
dopuna korekciji drugih faktora rizika i drugoj kardioprotektivnoj
terapiji (pogledati dio 5.1).

4.2. Doziranje i način primjene

Doziranje

Raspon doza je 5-80 mg simvastatina dnevno, oralno, kao pojedinačna doza
uveče. Prilagođavanje doze, ako je neophodno, treba obavljati u
intervalima ne kraćim od 4 nedelje i do maksimalne doze od 80 mg dnevno,
kao pojedinačna doza uveče. Doza od 80 mg preporučuje se samo
pacijentima sa teškom hiperholesterolemijom kod kojih postoji visok
rizik od pojave kardiovaskularnih komplikacija, a kod kojih nije
postignut cilj lečenja kada su uzimali niže doze i kada se očekuje da
korist od terapije prevazilazi mogući rizik (pogledati djelove 4.4 i
5.1).

Hiperholesterolemija

Pacijenti treba da započnu standardnu dijetu za smanjenje vrijednosti
holesterola, ali i da nastave sa njom dok traje terapija lijekom
Cholipam. Uobičajena početna doza iznosi 10-20 mg dnevno, kao
pojedinačna doza uveče. Pacijenti kojima je potrebno značajnije sniženje
vrijednosti LDL-holesterola (veće od 45%), mogu započeti liječenje sa
20-40 mg dnevno, kao pojedinačna doza uveče. Prilagođavanje doze,
ukoliko je potrebno, vrši se na gore navedeni način.

Homozigotna familijarna hiperholesterolemija

Na osnovu rezultata kontrolisane kliničke studije, preporučena početna
doza simvastatina iznosi 40 mg, jednom dnevno, uveče. Kod ovih
pacijenata, simvastatin treba da se daje kao dopuna drugim terapijama za
snižavanje vrijednosti lipida u krvi (npr. LDL afereza) ili ukoliko te
terapije nisu na raspolaganju.

Kod pacijenata koji istovremeno sa simvastatinom uzimaju lomitapid, doza
simvastatina ne smije da pređe 40 mg dnevno (pogledati dio 4.3, 4.4 i
4.5).

Prevencija kardiovaskularnih bolesti

Uobičajena doza lijeka Cholipam za pacijente sa visokim rizikom za
pojavu koronarne bolesti srca (bez obzira da li je ili nije udružena sa
hiperlipidemijom) iznosi od 20 do 40 mg dnevno i uzima se jednokratno,
uveče. Terapiju treba započeti istovremeno sa primjenom dijete i
fizičkom aktivnošću. Prilagođavanje doze, ukoliko je potrebno, vrši se
na gore navedeni način.

Istovremena terapija

Lijek Cholipam je efikasan ako se koristi sam, ili i u kombinaciji sa
sekvestrantima žučnih kiselina. Između uzimanja ovih ljekova potrebno je
napraviti vrijemenski razmak, odnosno uzimati lijek Cholipam najkasnije
2 sata pre ili najranije 4 sata posle primjene sekvestranata žučnih
kiselina – da bi se izbjegla smanjena resorpcija lijeka Cholipam.

Kod pacijenata koji istovremeno sa lijekom Cholipam uzimaju fibrate,
osim gemfibrozila (pogledati dio 4.3) ili fenofibrata, doza lijeka
Cholipam ne smije biti veća od 10 mg dnevno. Kod pacijenata koji
istovremeno sa lijekom Cholipam koriste amjodaron, amlodipin, verapamil,
diltiazem ili ljekove koji sadrže elbasvir ili grazoprevir, doza lijeka
Cholipam ne smije da bude veća od 20 mg dnevno (pogledati djelove 4.4 i
4.5).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

U slučaju umjerenog oštećenja funkcije bubrega nije potrebno
prilagođavanje doze. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) treba pažljivo razmotriti
primjenu doza većih od 10 mg dnevno, a ukoliko je to neophodno, onda je
potrebno da se lijek primjenjuje uz veliki oprez.

Upotreba kod starijih pacijenata

Nije potrebno prilagođavanje doze.

Pedijatrijska populacija

Kod djece i adolescenata (dječaci u II ili višem stadijumu prema Tanner
skali seksualnog sazrevanja i djevojčice - najmanje jednu godinu nakon
prve menstruacije, u uzrastu od 10 do 17 godina) sa heterozigotnom
familijarnom hiperholesterolemijom, uobičajena, preporučena početna doza
simvastatina je 10 mg jednom dnevno, uveče. Djeca i adolescenti treba da
budu na standardnoj dijeti za smanjenje nivoa holesterola prije uvođenja
terapije simvastatinom; ovu dijetu je potrebno nastaviti i tokom
terapije simvastatinom.

Preporučeni dozni opseg iznosi 10 – 40 mg/dan; maksimalna preporučena
doza iznosi 40 mg/dan. Doze bi trebalo da budu individualno prilagođene,
u skladu sa preporukama za liječenje (pogledati djelove 4.4 i 5.1).
Prilagođavanje bi trebalo raditi u intervalima od 4 ili više nedelja.

Iskustva sa primjenom lijeka simvastatin kod djece u prepubertetskom
uzrastu su ograničena.

Način primjene

Lijek Cholipam je namijenjen za oralnu primjenu. Lijek Cholipam se može
koristiti kao pojedinačna doza, uveče.

4.3. Kontraindikacije

- Preosjetljivost na simvastatin ili na bilo koji od ekscipijenasa koji
 su navedeni u dijelu 6.1

- Aktivna oboljenja jetre ili neobjašnjivo, stalno povećanje vrijednosti
 transaminaza u serumu

- Trudnoća i dojenje (pogledati dio 4.6)

- Istovremena primjena snažnih CYP3A4 inhibitora (ljekova koji
 povećavaju PIK otprilike 5 ili više puta) (npr. itrakonazol,
 ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, inhibitori HIV proteaze (npr.
 nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicin, klaritromicin,
 telitromicin, nefazodon i ljekovi koji sadrže kobicistat) (pogledati
 djelove 4.4 i 4.5)

- Istovremena primjena gemfibrozila, ciklosporina ili danazola
 (pogledati djelove 4.4 i 4.5)

- Kod pacijenata sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom
 (HoFH) istovremena primjena lomitapida sa simvastatiom u dozama većim
 od 40 mg (pogledati djelove 4.2, 4.4 i 4.5).

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Miopatija/rabdomioliza

Simvastatin, kao i drugi inhibitori HMG-CoA reduktaze, povremeno
prouzrokuje miopatiju koja se manifestuje kao mišićni bol, osjetljivost
ili slabost u mišićima, sa vrijednostima kreatin kinaze (CK) deset puta
iznad gornje granice normalnih vrijednosti (GGN). Miopatija se nekada
javlja u formi rabdomiolize sa ili bez akutne renalne insuficijencije
usled mioglobinurije, i veoma rijetko može imati fatalan ishod. Rizik od
miopatije je povećan visokim stepenom inhibitorne aktivnosti HMG-CoA
reduktaze u plazmi (npr. povećanje vrijednosti simvastatina i
simvastatinske kiseline u plazmi) što može djelimično biti posledica
interakcije sa ljekovima koji utiču na metabolizam simvastatina i/ili
interakcije sa putevima transporta simvastatina (pogledati dio 4.5).

Kao i kod drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze, rizik od
miopatije/rabdomiolize je dozno zavisan. U bazi podataka iz kliničkih
studija, kojima je obuhvaćeno 41,413 pacijenata liječenih simvastatinom,
od čega je njih 24,747 (oko 60%) učestvovalo u studijama koje su imale
medijanu perioda praćenja od najmanje 4 godine, učestalost miopatije
iznosila je oko 0.03% kod onih koji su uzimali doze od 20 mg dnevno,
0.08% kod onih koji su uzimali 40 mg dnevno, 0.61% kod onih koji su
uzimali 80 mg dnevno. U ovim studijama pacijenti su bili pažljivo
praćeni, a neki ljekovi koji stupaju u interakciju bili su isključeni.

U kliničkom ispitivanju u kome su pacijenti sa istorijom infarkta
miokarda liječeni simvastatinom u dozi od 80 mg dnevno (sa prosječnim
vremenom praćenja od 6,7 godina), incidenca miopatije je bila 1% u
poređenju sa 0.02% kod pacijenata na simvastatinu u dozi od 20 mg
dnevno. Približno polovina ovih slučajeva miopatije desila se u prvoj
godini terapije. Incidenca pojave miopatije u svakoj narednoj godini
liječenja bila je oko 0.1%. (pogledati djelove 4.8 i 5.1).

Rizik od pojave miopatije je veći kod pacijenata koji primaju
simvastatin u dozi od 80 mg u odnosu na druge režime lečenja, zasnovane
na statinima, sa sličnom efikasnošću u smanjenju nivoa LDL-holesterola.
Zbog toga simvastatin u dozi od 80 mg treba primjenjivati samo kod
pacijenata sa teškom hiperholesterolemijom, koji imaju visok rizik za
razvoj kardiovaskularnih komplikacija i kod kojih nije postignut
terapijski odgovor primjenom nižih doza, kada se očekuje da korist
ovakve terapije prevazilazi mogući rizik. Kod pacijenata koji primaju
simvastatin u dozi od 80 mg a neophodna je primjena nekog drugog lijeka
koji stupa u interakciju sa simvastatinom, treba koristiti nižu dozu
simvastatina ili primijeniti neki drugi alternativni režim liječenja,
zasnovan na statinima, sa manjim potencijalom za stupanje u interakcije
sa drugim ljekovima (pogledati u nastavku teksta dio Mjere za smanjenje
rizika za pojavu miopatije koju izazivaju interakcije između ljekova i
djelove 4.2, 4.3 i 4.5).

U kliničkom ispitivanju u kojem su pacijenti u visokom riziku od
kardiovaskularnih bolesti liječeni simvastatinom u dozi od 40 mg dnevno
(medijana vremena praćenja iznosila je 3,9 godina), incidenca pojave
miopatije je bila oko 0.05% za pacijente koji nisu kineskog porijekla
(n=7367), u poređenju sa 0.,24% kod pacijenata kineskog porijekla
(n=5468). Iako su pacijenti kineskog porijekla bili jedini predstavnici
azijske populacije koji su učestvovali u ovoj studiji, ipak treba
obratiti posebnu pažnju prilikom propisivanja simvastatina pacijentima
azijskog porijekla, a savjetuje se da se doziranje započne najnižim
dozama.

Smanjena funkcija transportnih proteina

Smanjena funkcija OATP transportnih proteina jetre može povećati
sistemsku izloženost simvastatinskoj kiselini i povećati rizik od
miopatije i rabdomiolize. Smanjena funkcija se može javiti kao rezultat
inhibicije interreagujućim ljekovima (npr. ciklosporin) ili kod
pacijenata koji su nosioci SLCO1B1 c.521T>C genotipa.

Pacijenti koji su nosioci genskog alela SLCO1B1 (c.521T>C) koji kodira
manje aktivan OATP1B1 protein imaju povišenu sistemsku izloženost
simvastatinskoj kiselini i povećan rizik od miopatije. Bez genetskog
testiranja rizik od miopatije povezan sa upotrebom simvastatina u
visokoj dozi od 80 mg je približno 1%. Na osnovu rezultata kliničkog
istraživanja SEARCH, nosioci homozigotnog C alela (koji se nazivaju CC)
liječeni sa 80 mg simvastatina, imaju rizik od miopatije od 15% tokom
jedne godine, dok je rizik kod nosilaca heterozigotnih C alela (CT)
1.5%. Odgovarajući rizik od 0.3% je prisutan kod pacijenata koji imaju
najčešći genotip (TT) (pogledati dio5.2). Kad god je to moguće, potrebno
je razmotriti genotipizaciju prisustva C alela kao dio procjene koristi
i rizika prije propisivanja doze od 80 mg simvastatina za pojedine
pacijente, a propisivanje visokih doza treba izbjeći kod pacijenata koji
nose CC genotip. Međutim, odsustvo ovog gena nakon genotipizacije, ne
isključuje mogućnost pojave miopatije.

Mjerenje kreatin kinaze

Kreatin kinazu (CK) ne treba mjeriti nakon napornih fizičkih aktivnosti
ili u prisustvu bilo kog mogućeg alternativnog uzroka povišenja CK, s
obzirom da je tada otežana interpretacija njene vrijednosti. Ako su
vrijednosti CK znatno povišene (više od 5 puta iznad gornje granice
normalnog opsega), potrebno je ponoviti mjerenje posle 5 do 7 dana, radi
potvrde rezultata.

Prije početka terapije

Svi pacijenti koji započinju terapiju simvastatinom, ili kojima je
povećana doza, treba da budu upozoreni na postojanje rizika za pojavu
miopatije, i treba im reći da se hitno jave ljekaru u slučaju pojave
neobjašnjivog bola, osjetljivosti ili slabosti u mišićima.

Oprez treba da bude izražen kod pacijenata sa predisponirajućim
faktorima za razvoj rabdomiolize. U cilju određivanja referentne osnovne
vrijednosti, CK treba mjeriti prije početka terapije u sledećim
situacijama:

- stariji pacijenti (65 godina i stariji)

- pacijenti ženskog pola

- oštećenje funkcije bubrega

- nekontrolisani hipotiroidizam

- hereditarni mišićni poremećaji u ličnoj ili porodičnoj anamnezi

- miotoksičnost izazvana statinima ili fibratima u anamnezi

- zloupotreba alkohola.

 U tim situacijama potrebno je da se pažljivo odredi odnos rizika i
 moguće koristi terapije, pa se preporučuje kliničko praćenje. Ako je
 pacijent već imao mišićni poremećaj usled primjene fibrata ili
 statina, terapiju nekim drugim lijekom iz ove grupe treba započeti
 samo uz oprez. Terapiju ne treba započinjati ukoliko su vrijednosti
 kreatinin kinaze značajno povećane na početku terapije (više od 5 x od
 gornje granice normalnog opsega).

Dok je terapija u toku

Ako se mišićni bol, slabost ili grčevi mišića jave dok pacijent prima
terapiju statinima, treba provjeriti vrijednosti CK. Terapiju treba
obustaviti ako su ove vrijednosti značajno povećane (>5 x GGN) u
odsustvu napornih fizičkih aktivnosti, kao uzroka povećanja. Ako su
mišićni simptomi ozbiljni i uzrokuju svakodnevnu neprijatnost, čak i ako
su vrijednosti CK < 5 x GGN, treba razmotriti mogućnost prekida
terapije. Ako se iz nekog drugog razloga sumnja na miopatiju, terapiju
treba obustaviti.

 Prijavljeni su veoma rijetki slučajevi imunski posredovane
 nekrotizirajuće miopatije (IMNM) tokom ili nakon terapije nekim
 statinima. IMNM se klinički manifestuje perzistentnom proksimalnom
 mišićnom slabošću i povećanim vrijednostima kreatin kinaze u serumu,
 koja perzistira uprkos završetku terapije statinima (pogledati dio
 4.8).

 Ukoliko se simptomi povuku i vrijednosti kreatin kinaze vrate na
 normalu, ponovno uvođenje statina u terapiju ili uvođenje alternativne
 terapije može se razmotriti u najnižoj dozi i uz pažljivo praćenje
 pacijenta.

Veći rizik od miopatije je primijećen kod pacijenata koji su uzimali 80
mg (pogledati dio 5.1). Preporučuje se periodično praćenje vrijednosti
CK kako bi se uočili subklinički slučajevi miopatije. Međutim, uprkos
takvom pojačanom nadzoru, mogućnost razvoja miopatije se ne može
isključiti.

Terapiju simvastatinom treba privremeno obustaviti na nekoliko dana pre
planiranog većeg elektivnog hirurškog zahvata ili u slučaju bilo kog
akutnog medicinskog stanja ili hirurškog zahvata.

 Mjere za smanjenje rizika od nastanka miopatije izazavanog
 interakcijama sa drugim ljekovima (pogledati takođe dio 4.5)

 Rizik od nastanka miopatije i rabdomiolize je značajno povećan
 istovremenom primjenom simvastatina i snažnih inhibitora CYP3A4 (kao
 što su itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol,
 eritromicin, klaritromicin, telitromicin, inhibitori HIV proteaze
 (npr. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon, ljekovi koji
 sadrže kobicistat), kao i gemfibrozil, ciklosporin i danazol. Primjena
 ovih ljekova je kontraindikovana (pogledati dio 4.3).

 Rizik od miopatije i rabdomiolize je takođe povećan istovremenom
 primjenom amjodarona, amlodipina, verapamila ili diltiazema sa
 određenim dozama simvastatina (pogledati djelove 4.2 i 4.5). Rizik od
 nastanka miopatije, uključujući rabdomiolizu, može biti povećan
 istovremenom primjenom fusidinske kiseline sa statinima (pogledati dio
 4.5). Kod pacijenata sa homozigotnom familijarnom
 hiperholesterolemijom ovaj rizik može biti povećan istovremenom
 upotrebom lomitapida sa simvastatinom.

Posledično, kada su u pitanju inhibitori CYP3A4, kontraindikovana je
istovremena upotreba simvastatina sa itrakonazolom, ketokonazolom,
posakonazolom, vorikonazolom, inhibitorima HIV protease (npr.
nelfinavirom), boceprevirom, telaprevirom, eritromicinom,
klaritromicinom, telitromicinom, nefazodonom i ljekovima koji sadrže
kobistitat (vidjeti djelove 4.3 i 4.5). Ukoliko je terapija navedenim
jakim inhibitorima CYP3A4 (ljekovima koji povećavaju PIK za približno 5
puta ili više) neophodna, primjenu simvastatina treba obustaviti (i
razmotriti primjenu alternativnog statina) dok se terapija tim lijekom
ne završi. Takođe je potrebno vrlo oprezno kombinovati simvastatin sa
drugim, slabijim inhibitorima CYP3A4: flukonazolom, verapamilom i
diltiazemom (pogledati djelove 4.2 i 4.5). Uzimanje soka od grejpfruta
treba izbjegavati za vrijeme terapije simvastatinom.

Primjena simvastatina u kombinaciji sa gemfibrozilom je kontraindikovana
(pogledati dio 4.3). Zbog povećanog rizika za pojavu miopatije i
rabdomiolize, dnevna doza simvastatina ne sme da bude veća od 10 mg kod
pacijenata koji primaju simvastatin zajedno sa drugim fibratima osim
fenofibrata (pogledati djelove 4.2 i 4.5). U slučaju da se fenofibrat
propisuje zajedno sa simvastatinom treba imati u vidu da i jedan i drugi
lijek mogu da izazovu miopatiju kada se daju u monoterapiji.

Simvastatin se ne smije primjenjivati istovremeno sa sistemskim
formulacijama fusidinske kiseline ili tokom 7 dana od prestanka primjene
fusidinske kiseline. Kod pacijenata kod kojih je neophodna sistemska
primjena fusidinske kiseline, za vrijeme njenog trajanja treba prekinuti
primjenu simvastatina. Zabilježeni su slučajevi rabdomiolize (neki sa
fatalnim ishodom) kod pacijenata na kombinovanoj terapiji ovim ljekovima
(pogledati dio 4.5). Pacijente treba savjetovati da odmah potraže savjet
ljekara u slučaju pojave simptoma poput slabosti mišića, bola ili
osetljivosti. Terapiju statinima treba započeti sedam dana nakon
poslednje doze fusidinske kiseline. U posebnim slučajevima, gde je
neophodna produžena sistemska primjena fusidinske kiseline, npr. kod
lečenja teških infekcija, istovremenu primjenu simvastatina i fusidinske
kiseline treba razmatrati od slučaja do slučaja pod strogim medicinskim
nadzorom.

Kombinovanu primjenu simvastatina u dozi većoj od 20 mg dnevno sa
amjodaronom, amlodipinom, verapamilom ili diltiazemom treba izbjegavati.
Kod pacijenata sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom
istovremenu primjenu simvastatina u dozi većoj od 40 mg dnevno sa
lomitapidom treba izbjegavati (pogledati djelove 4.2, 4.3 i 4.5).

Pacijenti koji, istovremeno sa simvastatinom, uzimaju druge ljekove za
koje se zna da umjereno inhibiraju CYP3A4, a posebno ukoliko uzimaju
više doze simvastatina, mogu da imaju povećan rizik za pojavu miopatije.
Pri istovremenoj primjeni simvastatina sa umjerenim inhibitorima CYP3A4
(ljekovi koji povećavaju vrijednosti PIK približno 2 do 5 puta), može
biti potrebno podešavanje doze simvastatina. Za određene umjerene CYP3A4
inhibitore, kao što je npr. diltiazem, preporučena maksimalna doza
simvastatina je 20 mg (pogledati dio 4.2).

Simvastatin je supstrat efluksnog transportnog proteina rezistencije
raka dojke na ljekove (engl. Breast Cancer Resistant Protein (BCRP)).
Istovremena primjena ljekova koji inhibiraju BCRP (npr. elbasvir ili
grazoprevir) može dovesti do povećanja koncentracije simvastatina u
plazmi i povećanja rizika za nastanak miopatije; stoga treba razmotriti
prilagođavanje doze simvastatina. Istovremena primjena elbasvira ili
grazoprevira sa simvastatinom nije ispitivana; međutim, doza
simvastatina kod pacijenata koji istovremeno primaju ljekove koji sadrže
elbasvir i grazoprevir ne smije biti veća od 20 mg dnevno (pogledati dio
4.5).

Primijećeni su rijetki slučajevi miopatije/rabdomiolize pri istovremenoj
primjeni inhibitora HMG-CoA reduktaze sa niacinom (nikotinske kiseline)
pri dozama niacina koje utiču na promjene vrijednosti lipida (≥ 1
g/dnevno), pri čemu svaki od njih može izazvati miopatiju kada se
primjenjuje u monoterapiji.

U kliničkom ispitivanju (medijana vremena praćenja iznosila je 3,9
godina) koje je uključivalo pacijente sa povećanim rizikom od pojave
kardiovaskularnih bolesti, sa dobro kontrolisanim vrijednostima LDL-C
holesterola sa simvastatinom u dozi od 40 mg dnevno sa ezetimibom u dozi
od 10 mg, ili bez njega, nije bilo dodatnog poboljšanja
kardiovaskularnih rezultata kada su se dodavale hipolipemičke doze
niacina (nikotinske kiseline) koje modifikuju nivo lipida (≥ 1 g
dnevno). Stoga, ljekari koji razmatraju primjenu kombinovane terapije
simvastatinom sa dozama niacina (nikotinske kiseline) u dozama koje
smanjuju nivo lipida (≥ 1 g dnevno) ili sa proizvodima koji sadrže
niacin, treba pažljivo da procjene moguće koristi i rizike takve
terapije i da pažljivo prate pacijenta na svaki znak i simptom bola u
mišićima, osjetljivosti ili slabosti mišića, a naročito tokom početnih
mjeseci terapije i kada se vrši povećanje doze bilo kog od ovih ljekova.

Dodatno, u ovom istraživanju, incidenca pojave miopatije je bila oko
0.24% kod pacijenata kineskog porijekla koji su koristili simvastatin u
dozi od 40 mg ili kombinaciju ezetimib/simvastatin u dozi od 10/40 mg u
poređenju sa incidencom od 1.24% kod pacijenata kineskog porekla koji su
zajedno sa simvastatinom u dozi od 40 mg ili kombinacijom
ezetimib/simvastatin u dozi od 10/40 mg koristili i kombinaciju
nikotinska kiselina sa modifikovanim oslobađanjem/laropiprant u dozi od
2000 mg /40 mg. Iako su pacijenti kineskog porijekla jedini predstavnici
azijske populacije koji su učestvovali u ovoj studiji, a s obzirom na
veću incidencu pojave miopatije kod pacijenata kineskog porijekla u
odnosu na druge pacijente, istovremena primjena simvastatina sa dozama
niacina (nikotinske kiseline) koje modifikuju nivo lipida (≥ 1 g dnevno)
se ne preporučuje kod pacijenata azijskog porekla.

Acipimoks je strukturno sličan niacinu. Iako acipimoks nije ispitivan,
rizik od pojave neželjenih dejstava kao posledice muskularne
toksičnosti, može biti sličan niacinu.

Daptomicin

Slučajevi miopatije i/ili rabdomiolize su zabilježeni sa inhibitorima
HMG-CoA reduktaze (npr. simvastatin) kada se istovremeno uzimaju sa
daptomicinom. Treba biti oprezan prilikom propisivanja inhibitora
HMG-CoA reduktaze sa daptomicinom, jer bilo koji lijek može izazvati
miopatiju i/ili rabdomiolizu ako se daje samostalno. Treba razmotriti
prekid uzimanja simvastatina kod pacijenata koji uzimaju daptomicin,
osim ukoliko korist od istovremene primjene oba lijeka, prevazilazi
rizik. Potražite informacije o propisivanju daptomicina, da biste dobili
dalje informacije o ovoj potencijalnoj interakciji sa inhibitorima
HMG-CoA reduktaze (npr. simvastatin), kao i za dalje smjernice vezane za
praćenje (pogledati dio 4.5).

Miastenija gravis i očna miastenija

U nekoliko slučajeva je prijavljeno da statini izazivaju de novo ili
pogoršavaju već postojeću miasteniju gravis ili očnu miasteniju
(pogledati dio 4.8). Lijek Cholipam treba prekinuti u slučaju pogoršanja
simptoma. Prijavljeni su recidivi kada je isti ili neki drugi statin
(ponovo) primijenjen.

Hepatički efekti

Kod nekoliko odraslih pacijenata koji su dobijali simvastatin u
kliničkim studijama došlo je do perzistentnog povećanja vrijednosti
transaminaza u serumu (na vrijednosti veće od 3 puta od GGN). Nakon
trajnog ili privremenog obustavljanja terapije simvastatinom, kod ovih
pacijenata je došlo do postepenog pada vrijednosti transaminaza na nivo
prije terapije.

Preporučuje se da se testovi funkcije jetre sprovedu prije započinjanja
terapije, a zatim uvijek kada je to klinički opravdano. Pacijente kod
kojih je doza povećana do 80 mg treba dodatno testirati prije povećanja
doze, 3 mjeseca nakon povećanja doze do 80 mg i zatim periodično (npr.
na 6 mjeseci) u toku prve godine terapije. Treba obratiti posebnu pažnju
na pacijente kod kojih dođe do porasta vrijednosti transaminaza u serumu
i kod ovih pacijenata pretrage treba odmah ponoviti, a zatim ih češće
ponavljati. Uzimanje simvastatina treba obustaviti ukoliko se pokaže da
vrijednosti transaminaza rastu, a pogotovo ako njihove vrijednosti budu
3 puta veće od gornje granice normalnih vrijednosti i ukoliko su trajne.
Treba imati u vidu da ALT može poticati iz mišića i, stoga, porast
vrijednosti ALT sa vrijednostima CK može da ukazuje na prisustvo
miopatije (pogledati gore u tekstu dio Miopatija/rabdomioliza).

U postmarketinškom periodu nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni
su rijetki slučajevi insuficijencije jetre sa i bez smrtnog ishoda, kod
pacijenata koji su primali statine, uključujući simvastatin. Ukoliko se,
tokom terapije simvastatinom, pojavi ozbiljno oštećenje funkcije jetre
praćeno kliničkim simptomima i/ili hiperbilirubinemija, ili žutica,
treba odmah prekinuti terapiju. Ukoliko se ne dokaže da je neki drugi
etiološki faktor uzrok ovih pojava, terapija simvastatinom ne smije
ponovo da se započinje.

Simvastatin primjenjivati uz oprez kod pacijenata koji konzumiraju
znatne količine alkohola.

Simvastatin, kao i drugi hipolipemijski ljekovi, može da dovede do
umjerenog povećanja vrijednosti transaminaza u serumu (manje od 3 puta
od GGN). Do ovih promjena dolazi brzo posle početka terapije
simvastatinom, promjene su često prolazne, nisu praćene nikakvim
simptomima i nije potrebno zbog njih obustaviti terapiju.

Diabetes melitus

Neki dokazi ukazuju na to da statini, kao grupa ljekova (klasni efekat),
dovode do povećanja nivoa glukoze u krvi i kod nekih pacijenata koji
imaju visok rizik za pojavu dijabetesa u budućnosti, mogu da dovedu do
pojave hiperglikemije koja podrazumeva primjenu antidijabetske terapije.
Međutim, ovaj rizik je prevaziđen korišću od smanjenja rizika za pojavu
vaskularnih problema kod terapije statinima i stoga ne treba da bude
razlog za prekid terapije statinima. Ovako rizične pacijente (nivo
glukoze natašte od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², povećane
vrijednosti triglicerida, hipertenzija) treba pratiti klinički i
biohemijskim testovima, a na osnovu nacionalnih smjernica.

Intersticijalna bolest pluća

Kod nekih statina, uključujući simvastatin, prijavljeni su slučajevi
intersticijalne bolesti pluća, posebno kod pacijenata na dugotrajnoj
terapiji (pogledati dio 4.8). Manifestacije ove bolesti mogu da
uključuju dispneu, neproduktivni kašalj i opšte loše stanje (umor,
gubitak tjelesne mase i povišena tjelesna temperatura). Ako se sumnja da
je pacijent dobio intersticijalnu bolest pluća treba prekinuti terapiju
statinima.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost simvastatina kod pacijenata uzrasta od 10 do 17
godina sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom (dječaci u
II ili većem stadijumu prema Tanner seksualnog sazrijevanja, a
djevojčice makar jednu godinu nakon prve menstruacije) su procjenjivane
u kontrolisanoj kliničkoj studiji. Pacijenti koji su primali simvastatin
su imali profil neželjenih iskustava uopšteno sličan iskustvu pacijenata
koji su primali placebo. Doze veće od 40 mg nisu proučavane u ovoj
populaciji. U ovoj ograničenoj kliničkoj studiji, nije otkriven efekat
mehanizma djelovanja na rast ili seksualno sazrijevanje kod adolescenata
oba pola, niti bilo kakav efekat na dužinu menstrualnog ciklusa kod
djevojčica (pogledati djelove 4.2, 4.8 i 5.1). Ženske osobe
adolescentskog uzrasta bi trebalo posavjetovati da koriste odgovarajuće
kontraceptivne metode u toku trajanja terapije simvastatinom (pogledati
djelove 4.3 i 4.6). Kod pacijenata uzrasta < 18 godina, efikasnost i
bezbednost nisu proučavane za periode terapije koji su trajali > 48
nedelja a dugotrajni efekti na fizičko, intelektualno i seksualno
sazrijevanje su nepoznati. Simvastatin nije proučavan kod pacijenata
mlađih od 10 godina, kao ni kod djece u prepubertetskoj dobi ni kod
djevojčica u periodu prije prve menstruacije.

Ekscipijensi

Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim naslednim oboljenjem
intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju koristiti ovaj lijek.

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Višestruki mehanizmi mogu doprinijeti potencijalnim interakcijama sa
inhibitorima HMG Co-A reduktaze. Ljekovi ili biljni proizvodi koji
inhibiraju određene enzime (npr. CYP3A4) i/ili puteve prenosa (npr.
OATP1B) mogu povećati koncentracije simvastatina i simvastatinske
kiseline u plazmi i mogu dovesti do povećanog rizika od
miopatije/rabdomiolize.

Proučiti informacije o propisivanju svih ljekova koji se koriste
istovremeno da bi se dobile dodatne informacije o njihovim potencijalnim
interakcijama sa simvastatinom odnosno potencijalu za izmjene enzima ili
transportera i mogućim korekcijama doze i režima doziranja.

Studije interakcije rađene su samo na odraslim ispitanicima.

Farmakodinamičke interakcije

Interakcije sa hipolipemijskim ljekovima koji mogu da izazovu miopatiju
kada se daju u monoterapiji

Rizik od miopatije i rabdomiolize raste ukoliko se istovremeno koriste
fibrati. Osim toga postoji farmakokinetička interakcija sa gemfibrozilom
čiji rezultat je porast koncentracija simvastatina u plazmi (vidjeti
Farmakokinetičke interakcije i djelove 4.3 i 4.4). Nema dokaza da je
rizik od miopatije, u slučaju kada se simvastatin i fenofibrat daju u
istovremenoj terapiji, veći od zbira rizika svakog od ova dva lijeka
pojedinačno. Za druge fibrate ne postoje odgovarajući podaci o
farmakovigilanci niti farmakokinetički podaci. Rijetki slučajevi
miopatije/rabdomiolize bili su povezani sa istovremenom primjenom
simvastatina i doza niacina koje modifikuju nivo lipida (≥ 1 g dnevno)
(vidjeti dio 4.4).

Farmakokinetičke interakcije

Preporuke u vezi interakcija sa ljekovima date su u sljedećoj tabeli
(potpuniji podaci nalaze se u samom tekstu, takođe pogledati djelove
4.2, 4.3 i 4.4):

+---------------------------------------------------------------------------+
| Interakcije udružene sa povećanim rizikom od miopatije/rabdomiolize |
+:====================================+:====================================+
| Ljekovi koji stupaju u interakciju | Preporuke za propisivanje |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Snažni inhibitori CYP3A4, na | Kontraindikovana kombinacija sa |
| primjer: | simvastatinom. |
| | |
| Itrakonazol | |
| | |
| Ketokonazol | |
| | |
| Posakonazol | |
| | |
| Vorikonazol | |
| | |
| Eritromicin | |
| | |
| Klaritromicin | |
| | |
| Telitromicin | |
| | |
| Inhibitori HIV proteaze (npr. | |
| nelfinavir) | |
| | |
| Boceprevir | |
| | |
| Telaprevir | |
| | |
| Nefazodon | |
| | |
| Kobicistat | |
| | |
| Ciklosporin | |
| | |
| Danazol | |
| | |
| Gemfibrozil | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Ostali fibrati (osim fenofibrata) | Ne smije se prekoračiti doza od 10 |
| | mg simvastatina dnevno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Fusidinska kiselina | Ne preporučuje se istovremena |
| | primjena sa simvastatinom |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Niacin (nikotinska kiselina) (≥ 1 | Ne preporučuje se primjena sa |
| g/dan) | simvastatinom, kod pacijenata |
| | azijatskog porekla |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Amjodaron | Ne smije se prekoračiti doza od 20 |
| | mg simvastatina dnevno |
| Amlodipin | |
| | |
| Verapamil | |
| | |
| Diltiazem | |
| | |
| Elbasvir | |
| | |
| Grazoprevir | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Lomitapid | Kod pacijenata sa HoFH, ne smije se |
| | prekoračiti doza od 40 mg |
| | simvastatina dnevno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Daptomicin | Trebalo bi razmotriti privremeno |
| | ukidanje simvastatina kod |
| | pacijenata koji uzimaju daptomicin, |
| | osim ako benefiti istovremene |
| | primjene prevazilaze rizik |
| | (pogledati dio 4.4) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Tikagrelor | Ne preporučuju se doze simvastatina |
| | veće od 40 mg na dan |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Sok od grejpfruta | Izbjegavati u toku uzimanja |
| | simvastatina |
+-------------------------------------+-------------------------------------+

Dejstvo drugih ljekova na simvastatin

Interakcije koje uključuju inhibitore CYP3A4

Simvastatin je supstrat za citohrom P450 3A4. Snažni inhibitori
citohroma P450 3A4 povećavaju rizik za pojavu miopatije i rabdomiolize
tako što u toku terapije simvastatinom povećavaju njegovu koncentraciju
u plazmi, odnosno povećavaju inhibitornu aktivnost HMG-CoA reduktaze. U
ove inhibitore spadaju itrakonazol, ketokonazol, posakonazol,
vorikonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, inhibitori HIV
proteaze (npr. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon i ljekovi
koji sadrže kobicistat. Istovremena primjena itrakonazola povećava preko
deset puta izloženost simvastatinskoj kiselini (aktivni
beta-hidroksi-kiseli metabolit). Telitromicin je izazvao 11-struko
povećanje izloženosti simvastatinskoj kiselini.

Istovremena primjena simvastatina sa itrakonazolom, ketokonazolom,
posakonazolom, vorikonazolom, inhibitorima HIV proteaze (npr.
nelfinavir), boceprevirom, telaprevirom, eritromicinom, klaritromicinom,
telitromicinom, nefazodonom i ljekovima koji sadrže kobicistat je
kontraindikovana, što se takođe odnosi i na primjenu istovremeno sa
gemfibrozilom, ciklosporinom i danazolom (vidjeti dio 4.3). Ukoliko je
pacijentu neophodno dati snažan inhibitor CYP3A4 (proizvodi koji
povećavaju PIK približno 5 ili više puta), terapija simvastatinom mora
da se prijevremeno obustavi (i mora da se razmotri upotreba
alternativnog statina) dok pacijent prima ove ljekove. Treba biti
pažljiv prilikom istovremene primjene simvastatina sa nekim manje
snažnim inhibitorima CYP3A4 kao što su flukonazol, verapamil ili
diltiazem (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Flukonazol

Zabilježeni su rijetki slučajevi rabdomiolize povezani sa istovremenom
primjenom simvastatina i flukonazola (vidjeti dio 4.4).

Ciklosporin

Rizik od miopatije/rabdomiolize raste prilikom istovremene primjene
ciklosporina sa simvastatinom, stoga je istovremena primjena sa
ciklosporinom kontraindikovana (pogledati djelove 4.3 i 4.4). Iako
mehanizam ove pojave nije potpuno jasan, dokazano je da ciklosporin
povećava površinu ispod krive (PIK) inhibitora HMG-CoAreduktaze. Porast
PIK za simvastatinsku kiselinu je verovatno delimično posedica
inhibicije CYP3A4 i/ili OATP1B1.

Danazol

Rizik za pojavu miopatije i rabdomiolize povećan je pri istovremenoj
primjeni danazola sa simvastatinom, stoga je istovremena upotreba sa
danazolom kontraindikovana. (pogledati djelove 4.3 i 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil za 1,9 puta povećava PIK simvastatinske kiseline što je
verovatno posedica inhibicije puta glukuronidacije i/ili OATP1B1
(vidjeti djelove 4.3 i 4.4). Istovremena primjena sa gemfibrozilom je
kontraindikovana.

Fusidinska kiselina

Rizik za pojavu miopatije uključujući rabdomiolizu, povećava se tokom
istovremene primjene fusidinske kiseline sa statinima. Mehanizam ove
interakcije (bilo da je farmakodinamika ili farmakokinetika u pitanju
ili oboje) još uvijek nije poznat. Tokom istovremenog uzimanja
simvastatina zabilježeni su izolovani slučajevi rabdomiolize
(uključujući i neke fatalne ishode). Istovremena upotreba ove
kombinacije može da izazove povećane koncentracije oba lijeka u plazmi.

Ukoliko je kombinovana sistemska terapija sa fusidinskom kiselinom
neophodna, liječenje simvastatinom trebalo bi da se prekine tokom
trajanja liječenja fusidinskom kiselinom. (Pogledati takođe dio 4.4).

Amjodaron

Rizik za pojavu miopatije/rabdomiolize raste prilikom istovremene
primjene amjodarona sa simvastatinom (pogledati dio 4.4). U jednom
kliničkom ispitivanju miopatija je zabilježena kod 6% pacijenata koji su
primali simvastatin u dozi od 80 mg istovremeno sa amjodaronom. Stoga,
kod pacijenata koji istovremeno primaju amjodaron, doza simvastatina ne
smije da bude veća od 20 mg

dnevno.

Blokatori kalcijumskih kanala

 • Verapamil

Rizik za pojavu miopatije i rabdomiolize se povećava istovremenom
primjenom verapamila sa simvastatinom u dozi od 40 mg ili 80 mg
(pogledati dio 4.4). U jednom farmakokinetičkom ispitivanju, kombinacija
sa verapamilom dovela je do 2,3 puta veće izloženosti simvastatinskoj
kiselini, vjerovatno delimično i zbog inhibicije CYP3A4. Zbog toga doza
simvastatina ne smije da premaši 20 mg dnevno kod onih pacijenata koji
istovremeno primaju verapamil.

 • Diltiazem

Rizik za pojavu miopatije i rabdomiolize raste prilikom istovremene
primjene diltiazema sa simvastatinom u dozi od 80 mg (pogledati dio
4.4). U jednoj farmakokinetičkoj studiji pokazalo se da istovremena
primjena diltiazema povećava porast izloženosti simvastatinskoj kiselini
2,7 puta, što je najvjerovatnije posljedica inhibicije CYP3A4. Zbog toga
doza simvastatina ne smije da premaši 20 mg dnevno kod pacijenata koji
istovremeno dobijaju i diltiazem.

 • Amlodipin

Pacijenti koji istovremeno primaju amlodipin i simvastatin imaju povećan
rizik za pojavu miopatije. U jednom farmakokinetičkom ispitivanju,
istovremena primjena sa amlodipinom dovela je do 1,6 puta veće
izloženosti simvastatinskoj kiselini. Zbog toga doza simvastatina ne
smije da bude veća od 20 mg dnevno kod onih pacijenata koji istovremeno
primaju amlodipin.

Lomitapid

Rizik za pojavu miopatije i rabdomiolize raste prilikom istovremene
primjene lomitapida sa simvastatinom (pogledati djelove 4.3 i 4.4). Zbog
toga, doza simvastatina ne smije da bude veća od 40 mg dnevno kod
pacijenata sa HoFH koji primaju istovremeno lomitapid.

Umjereni inhibitori CYP3A4

Pacijenti koji, istovremeno sa simvastatinom, uzimaju ljekove za koje se
zna da posjeduju umjereni

inhibitorni efekat na CYP3A4, a posebno ako uzimaju simvastatin u višim
dozama, mogu da imaju

povećan rizik za pojavu miopatije (pogledati dio 4.4).

Inhibitori transportnog proteina OATP1B1

Simvastatinska kiselina je supstrat transportnog proteina OATP1B1.
Istovremena upotreba ljekova koji su inhibitori transportnog proteina
OATP1B1 može dovesti do povećanih koncentracija simvastatinske kiseline
u plazmi i povećanog rizika od miopatije (pogledati djelove 4.3 i 4.4).

Inhibitori proteina rezistencije na rak dojke (BCRP)

Istovremena primjena ljekova koji su inhibitori BCRP, uključujući
proizvode koji sadrže elbasvir ili grazoprevir, može dovesti do
povećanih koncentracija simvastatina u plazmi i povećanog rizika od
miopatije (pogledati djelove 4.2 i 4.4).

Niacin (nikotinska kiselina)

Pri istovremenoj primjeni simvastatina sa dozama niacina (nikotinske
kiseline) koje utiču na lipide (≥ 1 g/dan) prijavljeni su rijetki
slučajevi miopatije/rabdomiolize. U jednoj farmakokinetičkoj studiji,
istovremena primjena pojedinačne doze od 2 g nikotinske kiseline sa
produženim oslobađanjem i simvastatina u dozi od 20 mg je rezultirala u
umjerenom povećanju PIK-a simvastatina i simvastatinske kiseline i Cmax
plazma koncentracija simvastatinske kiseline.

Tikagrelor

Istovremena primjena tikagrelora i simvastatina povećala je Cmax i PIK
simvastatina za 81% odnosno 56%, kao i Cmax i PIK simvastatinske
kiseline za 64% odnosno 52%, uz nekoliko pojedinačnih povećanja za 2 do
3 puta. Istovremena primjena tikagrelora sa dozama simvastatina koje
premašuju 40 mg na dan mogla bi izazvati neželjene reakcije simvastatina
i stoga ovaj rizik treba procijeniti u odnosu na moguće koristi.
Simvastatin nije uticao na plazmatske nivoe tikagrelora. Ne preporučuje
se istovremena primjena tikagrelora sa dozama simvastatina većima od 40
mg.

Sok od grejpfruta

Sok od grejpfruta inhibira citohrom P450 3A4. Istovremena upotreba
velikih količina (preko 1 litar dnevno) soka od grejpfruta sa
simvastatinom dovodi do 7-strukog porasta izloženosti simvastatinskoj
kiselini. Unošenje 240 ml soka od grejpfruta ujutru i simvastatina uveče
takođe dovodi do porasta izloženosti od 1,9 puta. Zbog toga je potrebno
izbjegavati uzimanje soka od grejpfruta dok traje terapija
simvastatinom.

Kolhicin

Tokom istovremene primjene kolhicina i simvastatina kod pacijenata sa
bubrežnom insuficijencijom zabilježeni su slučajevi miopatije i
rabdomiolize. Preporučuje se strogo kliničko praćenje pacijenata koji
uzimaju ovu kombinaciju.

Daptomicin

Rizik od miopatije i/ili rabdomiolize može biti povećan pri istovremenoj
primjeni inhibitora HMG-CoA reduktaze (npr. simvastatina) i daptomicina
(pogledati dio 4.4.).

Rifampicin

Budući da je rifampicin snažan induktor citohrom P450 3A4 enzima,
pacijenti koji istovremeno koriste simvastatin i rifampicin, u
dugoročnoj terapiji (npr. prilikom liječenja tuberkuloze) mogu iskusiti
gubitak efikasnosti simvastatina. U jednom farmakokinetičkom ispitivanju
na zdravim dobrovoljcima, površina ispod krive (PIK) u plazmi za
simvastatinsku kiselinu smanjena je za 93% tokom istovremenog davanja
rifampicina.

Efekat simvastatina na farmakokinetiku ostalih ljekova

Simvastatin ne inhibira citohrom P450 3A4. Zbog toga se ne očekuje da
simvastatin djeluje na koncentracije u plazmi onih supstanci koje se
metabolišu putem citohroma P450 3A4.

Oralni antikoagulansi

U dvije kliničke studije od kojih je jedna uključila zdrave dobrovoljce,
a druga pacijente sa hiperholesterolemijom, simvastatin u dozi od 20 do
40 mg dnevno umjereno je pojačao dejstvo kumarinskih antikoagulanasa:
protrombinsko vrijeme izraženo kao INR (eng. International Normalized
Ratio), poraslo je sa 1,7 na 1,8 kod zdravih dobrovoljaca, odnosno sa
2,6 na 3,4 kod pacijenata sa hiperholesterolemijom, u odnosu na početnu
vrijednost. Opisani su veoma rijetki slučajevi povišenog INR-a. Kod
pacijenata koji uzimaju kumarinske antikoagulanse, protrombinsko vrijeme
treba odrediti prije početka korišćenja simvastatina, a potrebno ga je
često kontrolisati u ranom stadijumu terapije da bi se utvrdilo da li je
došlo do značajnih promjena u protrombinskom vremenu. Kada se dokaže da
je protrombinsko vrijeme stabilno, isto se može kontrolisati u
uobičajenim intervalima preporučenim za pacijente koji primaju
kumarinske antikoagulanse. Ukoliko se doza simvastatina promijeni ili se
terapija obustavi, potrebno je ponoviti isti postupak. U toku terapije
simvastatinom nije se javljalo krvarenje niti promjene protrombinskog
vremena kod pacijenata koji ne uzimaju antikoagulanse.

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Plodnost

Nisu na raspolaganju podaci kliničkih ispitivanja o efektima
simvastatina na plodnost kod ljudi. Simvastatin nije imao dejstvo na
plodnost kod muških i ženskih pacova (pogledati dio 5.3).

Trudnoća

Lijek Cholipam je kontraindikovan tokom trudnoće (pogledati dio 4.3).

Nije utvrđena bezbjednost primjene lijeka kod trudnica. Nisu sprovedene
kontrolisane kliničke studije o primjeni simvastatina kod trudnica.
Dobijene su rijetke prijave o kongenitalnim anomalijama posle
intrauterinog izlaganja ploda inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Međutim, u
jednoj analizi oko 200 prospektivno praćenih trudnoća izloženih lijeku
simvastatinu ili nekom drugom srodnom inhibitoru HMG-CoA reduktaze tokom
prvog trimestra trudnoće, incidenca kongenitalnih anomalija bila je
slična kao u opštoj populaciji. Broj ispitivanih trudnoća bio je
statistički dovoljan da bi se isključio 2,5 puta ili veći porast
kongenitalnih anomalija u odnosu na incidencu u opštoj populaciji.

Iako ne postoje dokazi da se učestalost pojave kongenitalnih anomalija
kod potomaka pacijentkinja koje su koristile simvastatin ili neki drugi
srodni inhibitor HMG-CoA reduktaze, razlikovala od učestalosti u opštoj
populaciji, terapija majki simvastatinom može da smanji koncentraciju
mevalonata kod fetusa, koji je prekursor biosinteze holesterola.
Ateroskleroza je hroničnan proces na koji prekid hipolipemijske terapije
u toku trudnoće ima malo uticaja u smislu dugoročnog rizika vezanog za
primarnu hiperholesterolemiju. Zbog toga trudnice ne bi trebalo da
koriste lijek Cholipam, kao ni žene koje planiraju trudnoću ili sumnjaju
da su trudne. Terapiju lijekom Cholipam treba obustaviti u toku trudnoće
ili dok se ne dokaže da žena nije trudna (pogledati djelove 4.3 i 5.3).

Dojenje

Nije poznato da li se simvastatin ili njegovi metaboliti izlučuju u
majčinom mlijeku kod ljudi. Žene koje uzimaju lijek Cholipam ne treba da
doje pošto se u majčino mlijeko izlučuje mnogo ljekova, kao i zbog
mogućnosti pojave veoma ozbiljnih neželjenih reakcija (pogledati dio
4.3).

4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Cholipam nema uticaj ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama. Međutim, prilikom
upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama, treba imati u vidu da
je u postmarketinškom iskustvu opisana pojava vrtoglavice, mada u
rijetkim slučajevima.

4.8. Neželjena dejstva

Sljedeća neželjena dejstva, koja su opisana u toku kliničkih studija
i/ili postmarketinške upotrebe lijeka,

klasifikovana su na osnovu procjene učestalosti pojavljivanja u velikim,
dugoročnim, placebo-kontrolisanim kliničkim studijama, uključujući HPS i
4S, na 20,536, odnosno 4,444 pacijenta (pogledati dio 5.1). U HPS su
zabilježena samo ozbiljna neželjena dejstva, kao i mialgija, porast
nivoa transaminaza i CK. Sva neželjena dejstva koje su zabeležena u 4S
studiji prikazana su u daljem tekstu. Neželjeni događaji koji su uzročno
posljedično povezani sa primjenom simvastatina a čija je stopa
učestalosti bila manja ili slična kao kod placeba, okarakterisani su kao
„rijetki“.

U petogodišnjoj HPS studiji (pogledati dio 5.1) kojom je obuhvaćeno
20,536 pacijenata liječenih sa 40 mg simvastatina dnevno (n=10,269) ili
placebom (n=10,267) tokom prosečno 5 godina, profili bezbjednosti bili
su međusobno slični. Učestalost prekida terapije zbog neželjenih
dejstava bila je slična (4,8% kod pacijenata koji su dobijali 40 mg
simvastatina i 5,1% kod pacijenata koji su dobijali placebo). Incidenca
miopatije iznosila je <0,1% kod pacijenata liječenih sa 40 mg
simvastatina. Povišene transaminaze (>3 x GG, potvrđene ponovljenim
testom) javile su se kod 0.21% (n=21) pacijenata liječenih sa 40 mg
lijeka simvastatina, u poređenju sa 0.09% (n=9) pacijenata koji su
dobijali placebo.

Učestalost pojave neželjenih dejstava rangirana je prema sledećoj
konvenciji: veoma često (≥1/10), često (≥1/100, <1/10), povremeno
(≥1/1.000, <1/100), rijetko (≥1/10.000, <1/1.000), veoma rijetko
(<1/10.000), nepoznato (ne mogu biti procijenjena na osnovu postojećih
podataka).

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Rijetko: anemija

Poremećaji imunog sistema

Veoma rijetko: anafilaksa

Psihijatrijski poremećaji

Veoma rijetko: insomnia

Nepoznato: depresija

Poremećaji nervnog sistema

Rijetko: glavobolja, parestezija, vrtoglavica, periferna neuropatija

Veoma rijetko: poremećaj pamćenja

Nepoznato: miastenija gravis

Poremećaji oka

Rijetko: zamagljen vid, oštećenje vida

Nepoznato: okularna miastenija (očna miastenija)

Respiratorni, mediastinalni i torakalni poremećaji

Nepoznato: intersticijalna bolest pluća (pogledati dio 4.4)

Gastrointestinalni poremećaji

Rijetko: konstipacija, bol u abdomenu, gasovi, dispepsija, dijareja,
mučnina, povraćanje, pankreatitis

Hepatobilijarni poremećaji

Rijetko: hepatitis/žutica

Veoma rijetko: insuficijencija jetre sa smrtnim ishodom ili bez smrtnog
ishoda

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Rijetko: osip, svrab, alopecija

Vrlo rijetko: izbijanje lihenoidnih kožnih promjena uzrokovanih lijekom

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Rijetko: miopatija *(uključujući miozitis) rabdomioliza sa akutnom
bubrežnom insuficijencijom ili bez nje (pogledati dio 4.4), mialgija,
grčevi mišića

*U kliničkom ispitivanju, pojava miopatije najčešće je zabilježena kod
pacijenata lečenih lijekom sumvastatin u dozi 80 mg dnevno u odnosu na
pacijente liječene dozama 20 mg dnevno (1.0% naspram 0.02%) (pogledati
djelove 4.4 i 4.5)

Veoma rijetko: ruptura mišića

Nepoznato: tendinopatija, koja je u nekim slučajevima bila komplikovana
zbog ruptura, imunološki posredovana nekrotizujuća miopatija (IMNM)**

**Prijavljeni su vrlo rijetki slučajevi imunološki posredovane
nekrotizujuće miopatije (IMNM), autoimune miopatije, tokom ili nakon
lečenja nekim od statina. IMNM klinički karakterišu: perzistentna
slabost proksimalmog mišića i povećan nivo kreatin kinaze u serumu, koja
perzistira i nakon prekida liječenja statinima; mišićna biopsija koja
pokazuje nekrotizujuću miopatiju bez većih zapaljenja; poboljšanje uz
imunosupresivne ljekove (pogledati dio 4.4).

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Vrlo rijetko: ginekomastija

Nepoznato: erektilna disfunkcija

Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primene

Rijetko: astenija

Sindrom preosetljivosti je rijetko prijavljivan i obuhvatao je sedeće
pojave: angioedem, sindrom sličan lupusu, reumatska polimialgija,
dermatomiozitis, vaskulitis, trombocitopenija, eozinofilija, ubrzana
sedimentacija eritrocita, artritis i artralgija, urtikarija,
fotosenzitivnost, groznica, crvenilo, dispnea i opšta slabost.

Laboratorijska ispitivanja

Rijetko: povišeni nivoi serumskih transaminaza (alanin aminotransferaza,
aspartat aminotransferaza, γ-glutamil transpeptidaza) (pogledati dio 4.4
– Dejstvo na jetru), povećane vrijednosti alkalne fosfataze, povećanje
nivoa CK u serumu (pogledati dio 4.4).

Tokom primjene statina, uključujući lijek Cholipam, zabilježeni su
slučajevi povećanja nivoa HbA1c i nivoa glukoze u serumu natašte.

U postmarketinškom periodu nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni
su retki slučajevi kognitivnog oštećenja (na primer: gubitak pamćenja,
zaboravnost, amnezija, poremećaj pamćenja, konfuznost) koji su bili
povezani sa primenom statina, uključujući simvastatin. Ove neželjene
reakcije obično nisu bile ozbiljne i bile su reverzibilne nakon
prestanka uzimanja statina, uz razlike u vremenu proteklom do pojave
simptoma (1 dan do nekoliko godina) i vremenu proteklom do rezolucije
simptoma (srednje vrijeme od 3 nedelje).

Kod upotrebe nekih statina zabilježene su sljedeće dodatne neželjene
reakcije:

- poremećaji spavanja, uključujući i noćne more

- seksualna disfunkcija

- Diabetes melitus: Učestalost ove pojave zavisi od toga da li ima ili
 nema prisustva faktora rizika (nivo glukoze u krvi našte ≥ 5,6 mmol/l,
 BMI > 30 kg/m2, povišen nivo triglicerida, hipertenzija u anamnezi).

Pedijatrijska populacija

U studiji koja je trajala 48 nedelja, a uključivala je djecu i
adolescente uzrasta od 10 do 17 godina (dječake u adolescentskom dobu u
Tarner stadijumu II ili više i djevojčice - najmanje jednu godinu posle
menarhe) sa familijarnom heterozigotnom hiperholesterolemijom (n = 175),
profili bezbjednosti i podnošljivosti grupe koja je primala simvastatin
su uopšteno bili slični profilima grupe koja je primala placebo.
Dugotrajni efekti na fizičko, intelektualno i seksualno sazrijevanje su
nepoznati. Nije dostupno dovoljno podataka nakon godinu dana terapije.
(pogledati djelove 4.2, 4.4, i 5.1).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



4.9. Predoziranje

Do danas je opisano samo nekoliko slučajeva predoziranja. Maksimalna
unijeta doza bila je 3,6 grama. Svi pacijenti su se oporavili bez
posljedica. U slučaju predoziranja nije potrebna specifična terapija već
samo simptomatske i potporne mjere.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: inhibitor HMG-CoA reduktaze

ATC kod: C10AA01

Mehanizam dejstva

Nakon oralne primjene, simvastatin, koji predstavlja neakitivni lakton,
hidrolizom u jetri pretvara se u aktivnu beta-hidroksi kiselinu koja
posjeduje snažnu aktivnost za inhibiciju HMG-CoA reduktaze (3 hidroksi-3
metilglutaril CoA reduktaza). Ovaj enzim je katalizator konverzije
HMG-CoA u mevalonat, koji predstavlja ranu fazu biosinteze holesterola.

Dokazano je da simvastatin snižava normalnu i povišenu koncentraciju
LDL-C. LDL se stvara od lipoproteina vrlo male gustine (VLDL) i
katabolišu ga uglavnom receptori koji imaju veliki afinitet za LDL.
Mehanizam dejstva simvastatina na sniženje koncentracije LDL može da
obuhvata kako sniženje koncentracije VLDL holesterola (VLDL-C) tako i
indukciju LDL receptora, što sve vodi ka smanjenoj produkciji i
povećanoj razgradnji LDL-C. Apolipoprotein B takođe značajno opada tokom
terapije lijekom Cholipam. Osim toga, lijek Cholipam umjereno povećava
nivo HDL-C i smanjuje nivo TG u plazmi. Kao rezultat ovih promjena
smanjuje se odnos ukupnog/ HDL-C i odnos LDL/HDL-C holesterola.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Visok rizik za pojavu koronarne bolesti srca (CHD) ili već postojeća
koronarna bolest srca

U HPS studiji (studija zaštite srca) - ispitivan je efekat terapije
simvastatinom na 20,536 pacijenata (starosti 40-80 godina), sa ili bez
hiperlipidemije i sa koronarnom bolešću srca ili drugim okluzivnim
bolestima arterija ili diabetes melitusom. U ovoj studiji 10, 269
pacijenata je dobijalo simvastatin u dozi od 40 mg dnevno i još 10,267
pacijenata dobijalo je placebo tokom prosječno 5 godina. Na početku
ispitivanja 6,793 pacijenta (33%) imalo je koncentraciju LDL-C ispod 116
mg/dl, 5,063 pacijenata (25%) imalo je koncentraciju između 116 i 135
mg/dl i 8,680 pacijenata (42%) imalo je nivo veći od 135 mg/dl.

Terapija simvastatinom u dozi od 40 mg dnevno u poređenju sa placebom
značajno je smanjila rizik od

mortaliteta od svih uzroka (1,328 [12.9%] u grupi liječenoj
simvastatinom u odnosu na 1,507 [14.7%] pacijenata koji su dobijali
placebo, p=0,0003), zahvaljujući smanjenju stope mortaliteta od
koronarne bolesti za 18% (587 [5.7%] prema 707 [6.9%], p=0,0005,
apsolutno smanjenje rizika od 1,2%). Smanjenje nevaskularnog mortaliteta
nije dostiglo statistički značajan nivo. Simvastatin je takođe smanjio
rizik od velikih koronarnih događaja (kompozitni ishod koji se sastojao
od nefatalnog infarkta miokarda (IM) ili smrti zbog koronarne bolesti
srca) za 27% (p<0,0001). Simvastatin je smanjio potrebu za koronarnom
revaskularizacijom (uključujući i koronarni by-pass ili perkutanu
transluminalnu koronarnu angioplastiku) kao i za postupcima periferne i
druge nekoronarne revaskularizacije za 30% (p<0,0001), odnosno 16%
(p=0,006). Simvastatin je smanjio rizik za pojavu moždanog udara za 25%
(p<0,0001) koji se može pripisati redukciji ishemijskog moždanog udara
za 30% (p<0,0001). Osim toga, u podgrupi pacijenata sa dijabetesom,
simvastatin je smanjio rizik za nastanak makrovaskularnih komplikacija,
uključujući i hiruršku perifernu revaskularizaciju (hirurška
intervencija ili angioplastika), amputaciju donjih ekstremiteta, ili
ulkuse na nozi za 21% (p=0,0293). Proporcionalna redukcija stope ovih
događaja bila je slična u svakoj podgrupi ispitivanih pacijenata,
uključujući i one bez koronarne bolesti, ali koji su patili od
cerebrovaskularnih oboljenja ili oboljenja perifernih arterija, oba
pola, koji su na početku studije bili ili mlađi ili stariji od 70
godina, sa ili bez hipertenzije, a posebno one čiji je LDL holesterol
bio ispod 3,0 mmol/l u vrijeme uključenja u studiju.

U Skadinavskoj studiji preživljavanja sa simvastatinom (4S), efekat
terapije simvastatinom na ukupni mortalitet procenjivan je kod 4,444
pacijenata sa koronarnom bolesti srca i početnim vrijednostima ukupnog
holesterola između 212 i 309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). U ovoj
multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko-slepoj, placebom
kontrolisanoj studiji, pacijenti koji su bolovali od angine ili su
prethodno imali IM lečeni su dijetom, standardnom terapijom i ili
simvastatinom (u dozi od 20 do 40 mg dnevno, n=2.221) ili placebom
(n=2.223), u prosječnom trajanju od 5,4 godina. Simvastatin je smanjio
rizik od smrti za 30 % (apsolutni rizik smanjen je za 3,3%). Rizik od
smrti od koronarne bolesti srca bio je smanjen za 42% (apsolutni rizik
smanjen je za 3,5%). Simvastatin je takođe smanjio rizik za pojavu
velikih koronarnih događaja (smrt od koronarne bolesti srca plus
nefatalni, „tihi“ IM potvrđen u bolnici) za 34%. Osim toga simvastatin
je značajno smanjio rizik za pojavu fatalnih i nefatalnih
cerebrovaskularnih događaja (moždani udar i tranzitorni ishemijski atak)
za 28%. Nije bilo statistički značajne razlike između dve ispitivane
grupe u odnosu na mortalitet koji nije kardiovaskularnog porijekla.

Studija efektivnosti dodatnog smanjenja nivoa holesterola i homocisteina
(SEARCH) procjenjivala je efekat terapije simvastatinom u dozi od 80 mg
u poređenju sa dozom od 20 mg (srednja dužina perioda praćenja nakon
završetka terapije: 6,7 godina) na velike vaskularne događaje (veliki
vaskularni događaji definišu se kao fatalna koronarna bolest srca,
nefatalni infarkt miokarda, koronarna revaskularizacija, nefatalni ili
fatalni moždani udar, ili periferna revaskularizacija) kod 12,064
pacijenta sa infarktom miokarda u anamnezi. Nije bilo značajne razlike u
incidenci velikih vaskularnih događaja između dvije grupe - simvastatin
u dozi od 20 mg (n=1.553; 25,7%) u poređenju sa simvastatinom u dozi od
80 mg (n=1.447; 24,5%); RR 0,94, 95% CI: 0,88 do 1,01. Apsolutna razlika
u nivoima LDL-C između dvije grupe tokom cijele studije bila je 0,35 ±
0,01 mmol/l. Profil bezbjednosti primjene lijeka bio je sličan između
dvije ispitivane grupe, osim što je incidenca miopatije bila oko 1,0%
kod pacijenata koji su dobijali simvastatin u dozi od 80 mg u poređenju
sa 0,02% kod pacijenata koji su primali lijek u dozi od 20 mg. Oko
polovina od ovih slučajeva miopatije pojavila se tokom prve godine
primanja terapije. Incidenca miopatije u svakoj narednoj godini terapije
bila je oko 0,1%.

Primarna hiperholesterolemija i kombinovana hiperlipidemija

U ispitivanjima u kojima je poređena bezbjednost i efikasnost
simvastatina u dozama od 10, 20, 40 i 80 mg dnevno kod pacijenata sa
hiperholesterolemijom, prosječno smanjenje koncentracije LDL-C iznosilo
je 30, 38, 41, odnosno 47%. U studijama na pacijentima sa kombinovanom
(mješovitom) hiperlipidemijom koji su dobijali simvastatin u dozi od 40
i 80 mg, prosječno smanjenje nivoa triglicerida iznosilo je 28%, odnosno
33% (placebo 2%), a prosečan porast nivoa HDL-C iznosio je 13%, odnosno
16% (placebo 3%).

Pedijatrijska populacija

U dvostruko slijepoj, placebo-kontrolisanoj studiji, 175 pacijenata (99
dečaka u adolescentskom dobu u Tarner fazi II i 76 devojčica - najmanje
jednu godinu poslije menarhe) uzrasta od 10 do 17 godina (prosječna
starost 14,1 godina) sa familijarnom heterozigotnom
hiperholesterolemijom (heFH) je randomizirano na simvastatin ili placebo
u periodu od 24 nedelje (osnovna studija). Za uključivanje u studiju
zahtijevan je LDL-C početni nivo između 160 i 400 mg/dl i najmanje jedan
roditelj sa LDL-C nivoom > 189 mg/dl. Doza simvastatina (jednom dnevno
uveče) iznosila je 10 mg tokom prvih 8 nedelja, 20 mg u toku drugih 8
nedelja, i 40 mg poslije toga. U produžetku koji je trajao 24 nedelje,
144 pacijenta su izabrana da nastave sa terapijom su primala simvastatin
40 mg ili placebo.

Simvastatin je značajno snizio nivoe LDL-C, TG i Apo B u plazmi.
Rezultati dobijeni u produžetku u 48 nedelji su bili slični rezultatima
dobijenim u osnovnoj studiji. Nakon 24 nedelje terapije, postignuta
srednja vrednost LDL-C iznosila je 124,9 mg/dl (opseg: 64,0-289,0 mg/dl)
u grupi koja je primala simvastatin 40 mg u poređenju sa 207,8 mg/dl
(opseg: 128,0-334,0 mg/dl) u placebo grupi.

Nakon 24 nedelje terapije simvastatinom (u dozama koje su rasle od 10,
20 pa do 40 mg dnevno, u intervalima od 8 nedelja), simvastatin je
snizio srednji LDL-C za 36,8 % (placebo: 1,1 % povećanja u odnosu na
početnu vrednost), Apo B za 32,4 % (placebo: 0,5 %), i medijanu TG nivoa
za 7,9 % (placebo: 3,2 %) i povisio srednje vrijednosti HDL-C za 8,3 %
(placebo: 3,6 %). Dugoročna korist upotrebe simvastatina na
kardiovaskularne događaje kod djece sa heFH je nepoznata.

Bezbjednost i efikasnost doza iznad 40 mg dnevno nije proučavana kod
djece sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom. Dugoročna
efikasnost terapije simvastatinom u detinjstvu na smanjenje morbiditeta
i mortaliteta u odraslom dobu nije ustanovljena.

5.2. Farmakokinetički podaci

Simvastatin je neaktivan lakton koji se hidrolizom brzo razlaže in vivo
u odgovarajuću beta-hidroksi kiselinu koja je snažan inhibitor HMG-CoA
reduktaze. Hidroliza se odigrava uglavnom u jetri, dok je hidroliza u
plazmi kod ljudi veoma spora.

Farmakokinetički podaci su procjenjivani kod odraslih. Farmakokinetički
podaci kod dece i adolescenata nisu dostupni.

Resorpcija

Simvastatin se dobro resorbuje kod ljudi i pri prvom prolazu kroz jetru
dolazi do intenzivne ekstrakcije.

Ekstrakcija u jetri zavisi od krvotoka u jetri. Jetra je primarno mjesto
djelovanja aktivnog oblika lijeka. Poslije oralnog doziranja, manje od
5% unijete doze lijeka nalazi se u sistemskoj cirkulaciji u obliku
beta-hidroksi kiseline. Maksimalne koncentracije aktivnih inhibitora u
plazmi dostižu se za oko 1 do 2 sata nakon uzimanja simvastatina.
Istovremeno uzimanje hrane i lijeka ne utiče na resorpciju.

Farmakokinetika pojedinačne i višestrukih doza simvastastina pokazala je
da posle davanja višestrukih doza ne dolazi do akumulacije lijeka.

Distribucija

Vezivanje simvastatina i njegovog aktivnog metabolita za proteine plazme
iznosi više od 95%.

Eliminacija

Simvastatin je supstrat CYP3A4 (vidjeti tačke 4.3 i 4.5). Glavni
metaboliti simvastatina prisutni u ljudskoj plazmi su beta-hidroksi
kiselina i još četiri aktivna metabolita. Nakon davanja oralne doze
radioaktivno obilježenog simvastatina kod čoveka, 13% radioaktivnosti
izlučuje se putem urina, a 60 % putem fecesa u roku od 96 sati. Količina
lijeka nađena u fecesu predstavlja resorbovan ekvivalent lijeka izlučen
u žuči, kao i neresorbovani lijek. Posle intravenske injekcije
metabolita beta-hidroksi kiseline, prosečno poluvrijeme eliminacije
iznosilo je 1,9 sati. U proseku je samo 0,3% doze koja je data i.v.
izlučeno putem urina u obliku inhibitora.

Hepatociti aktivno preuzimaju simvastatinsku kiselinu putem transportera
OATP1B1.

Simvastatin je supstrat efluksnog transportera BCRP.

Specijalne populacije

SLCO1B1 polimorfizam

Nosioci SLCO1B1 gena c.521T>C alel imaju nižu OATP1B1 aktivnost. Srednja
izloženost (PIK) glavnog aktivnog metabolita, simvastatinske kiseline je
120% kod heterozigotnih nosioca (CT) C alela i 221% kod homozigotnih
(CC) nosioca u odnosu na procenat kod pacijenata koji imaju najčešći
genotip (TT). Učestalost C alela kod evropske populacije je 18%. Kod
pacijenata sa SLCO1B1 polimorfizmom postoji rizik od povećane
izloženosti simvastatinskoj kiselini, što može dovesti do povećanog
rizika od rabdomiolize (pogledati dio 4.4).

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Na osnovu konvencionalnih studija na životinjama u vezi farmakodinamike,
toksičnosti ponavljanih doza, genotoksičnosti i karcinogenosti, nema
nikakvih drugih rizika po pacijenta koji bi se mogli očekivati zbog
farmakološkog mehanizma. Pri maksimalno tolerisanim dozama i kod pacova
i kod kunića, simvastatin nije izazivao malformacije kod fetusa i nije
imao uticaja na plodnost, reproduktivnu funkciju ili neonatalni razvoj.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Cholipam, film tableta, 10 mg:

Jezgro tablete:

laktoza, bezvodna;

skrob, preželatinizovan;

celuloza, mikrokristalna;

talk;

magnezijum stearat;

butilhidroksianizol

Film (obloga) tablete:

hidroksipropilceluloza;

hipromeloza;

titan dioksid (E171);

talk

Cholipam, film tableta, 20 mg:

Jezgro tablete:

laktoza, bezvodna;

skrob, preželatinizovan;

celuloza, mikrokristalna;

talk;

magnezijum stearat;

butilhidroksianizol

Film (obloga) tablete:

hidroksipropilceluloza;

hipromeloza;

titan dioksid (E-171);

talk

6.2. Inkompatibilnosti

Nije primjenljivo.

6.3. Rok upotrebe

2 godine

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Lijek čuvati na temperaturi do 25°C u originalnom pakovanju, radi
zaštite od svjetlosti.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Cholipam, film tableta, 10 mg

Unutrašnje pakovanje je bijeli Al/PVC-PVdC blister koji sadrži 10 film
tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3
blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za
lijek.

Cholipam, film tableta, 20 mg

Unutrašnje pakovanje je bijeli Al/PVC-PVdC blister koji sadrži 10 film
tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3
blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za
lijek.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

Hemomont d.o.o.

8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Cholipam, film tableta, 10mg, 30 (3x10) film tableta: 2030/24/1799 –
8304

Cholipam, film tableta, 20mg, 30 (3x10) film tableta: 2030/24/1800 -
8305

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Datum prve dozvole: 25.02.2010. godine

Datum posljednje obnove dozvole: 01.04.2024. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

April, 2024. godine
 