Cellcept uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
CellCept, 250 mg, kapsula, tvrda
INN: mikofenolna kiselina
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka kapsula sadrži 250 mg mikofenolat mofetila.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
CellCept kapsule: duguljaste, plavo/smeđe boje, označene crnim natpisom
„CellCept 250“ na kapici kapsule i imenom „Roche“ na tijelu kapsule.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
CellCept je indikovan u kombinaciji sa ciklosporinom i kortikosteroidima
za profilaksu akutnog odbacivanja transplantata kod pacijenata koji
primaju alogeni transplantat bubrega, srca ili jetre.
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju treba da započinje i održava odgovarajuće osposobljen
specijalista za transplantaciju.
Doziranje
Primjena kod pacijenata s transplantiranim bubregom
Odrasli
Liječenje treba započeti u prva 72 časa po transplantaciji. Preporučena
doza kod pacijenata kojima je transplantiran bubreg je 1,0 g dva puta na
dan (dnevna doza je 2 g).
Pedijatrijska populacija uzrasta od 2 do 18 godina
Preporučena doza mikofenolat mofetila je 600 mg/m² i daje se dva puta na
dan oralno (do maksimalnih 2 g dnevno). Kapsule se smiju propisivati
samo pacijentima čija je površina tijela najmanje 1,25 m². Pacijentima
površine tijela 1,25 do 1,5m² mogu se propisivati mikofenolat mofetil
kapsule u dozi od 750 mg dva puta na dan (dnevna doza 1,5 g).
Pacijentima površine tijela preko 1,5m² mogu se propisivati mikofenolat
mofetil kapsule u dozi od 1 g dva puta na dan (dnevna doza 2 g). Budući
da se neke neželjene reakcije pojavljuju sa većom učestalošću u ovoj
starosnoj grupi nego kod odraslih (vidi dio 4.8.), može se pojaviti
potreba za privremenim smanjenjem ili obustavom doze; ovo iziskuje da se
u obzir uzmu relevantni klinički faktori uključujući i težinu reakcije.
Pedijatrijska populacija uzrasta manjeg od 2 godine
Podaci o efikasnosti i bezbjednosti primjene kod djece mlađe od 2 godine
su veoma ograničeni. To nije dovoljno da bi se mogle dati preporuke za
doziranje, pa se zbog toga upotreba u ovoj starosnoj grupi i ne
preporučuje.
Primjena kod pacijenata s transplantiranim srcem
Odrasli
Liječenje treba započeti u prvih 5 dana nakon izvršene transplantacije.
Preporučena doza kod pacijenata kojima je transplantirano srce je 1,5 g
dva puta na dan (dnevna doza je 3 g).
Pedijatrijska populacija
Nema podataka za pedijatrijske pacijente kojima je transplantirano srce.
Primjena kod pacijenata s transplantiranom jetrom
Odrasli
Intravenski oblik (IV) CellCept mora se primjenjivati prva 4 dana po
transplantaciji kod pacijenata kojima je transplantirana jetra, a
primjenu CellCept kapsula treba započeti čim to dozvoli pacijentovo
stanje. Preporučena oralna doza CellCepta kod pacijenata kojima je
transplantirana jetra je 1,5 g i daje se dva puta dnevno (dnevna doza je
3 g).
Pedijatrijska populacija
Nema podataka za pedijatrijske pacijente kojima je transplantirana
jetra.
Primjena u posebnim populacijama
Starije osobe
Za starije osobe preporučena doza od 1,0 g dva puta na dan za pacijente
kojima je presađen bubreg, a 1,5g dva puta na dan za one kojima je
presađeno srce ili jetra.
Bubrežna insuficijencija
Kod pacijenata sa teškom hroničnom bubrežnom insuficijencijom (brzina
glomerularne filtracije < 25ml/min/1,73m²) kojima je presađen bubreg,
poslije neposrednog posttransplantacijskog perioda, treba izbjegavati
doze veće od 1 g dva puta na dan. Ove pacijente treba pažljivo
posmatrati. Nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata koji imaju
odloženo postoperativno funkcionisanje grafta (vidi dio 5.2). Nema
podataka za pacijente kojima je presađeno srce ili jetra koji imaju i
tešku bubrežnu insuficijenciju.
Teška insuficijencija jetre
Nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata kod kojih je presađen
bubreg a koji imaju teško parenhimsko oboljenje jetre. Nema podataka o
doziranju za pacijente kojima je presađeno srce a koji imaju teško
parenhimsko oboljenje jetre.
Terapija tokom epizoda odbacivanja organa
MPA (mikofenolna kiselina) je aktivni metabolit mikofenolat mofetila.
Odbacivanje transplantiranog bubrega ne dovodi do promjene u
farmakokinetici MPA. Nije potrebno ni smanjenje doze, ni prekid davanja
CellCepta. Ne postoji osnova za prilagođavanje doze nakon odbacivanja
transplantiranog srca. Nema farmakokinetičkih podataka za slučaj akutnog
odbacivanja transplantirane jetre.
Pedijatrijska populacija
Nema dostupnih podataka o liječenju prvog ili ponovnog odbacivanja
grafta kod pedijatrijskih pacijenata.
Način primjene
Za oralnu primjenu
Mjere opreza koje treba preduzeti prije rukovanja lijekom ili njegove
primjene
Budući da je mikofenolat mofetil pokazao teratogene efekte kod pacova i
zečeva, kapsule se ne smiju otvarati ni drobiti, kako bi se izbjeglo
udisanje ili direktan kontakt kože ili sluznica sa praškom sadržanim u
kapsulama. Ako dođe do kontakta, treba detaljno oprati zahvaćeno
područje vodom i sapunom, a oči isprati običnom vodom.
4.3. Kontraindikacije
• CellCept se ne smije dati pacijentima sa preosjetljivošću na
mikofenolat mofetil, mikofenolnu kiselinu ili bilo koji od sastojaka
koji su navedeni u dijelu 6.1.. Zabilježene su reakcije
preosjetljivosti na CellCept (vidjeti dio 4.8).
• CellCept se ne smije dati ženama u reproduktivnom periodu koje ne
koriste visoko efektivne metode kontarcepcije (vidjeti dio 4.6.).
• Liječenje lijekom CellCept se ne smije započeti kod žena u
reproduktivnom periodu bez dostavljanja rezultata testa na trudnoću
kako bi se isključila nenamjerna upotreba u trudnoći (vidjeti dio 4.6)
• CellCept se ne smije koristiti u trudnoći osim ako ne postoji
prihvatljivo alternativno liječenje kojim bi se preveniralo
odbacivanje transplantata (vidjeti dio 4.6).
• CellCept se ne smije dati ženama koje doje (vidjeti dio 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Neoplazme
Pacijenti koji primaju imunosupresivnu terapiju koja obuhvata
kombinaciju ljekova, uključujući i CellCept, izloženi su povećanom
riziku od razvoja limfoma i drugih maligniteta, posebno na koži (vidi
dio 4.8.). Ovaj rizik je izgleda povezan sa intenzitetom i trajanjem
imunosupresije, a ne za primjenu nekog određenog lijeka. Da bi se
smanjio rizik od raka kože, potrebno je ograničiti izlaganje sunčevoj
svjetlosti i UV zracima tako što će se nositi zaštitna odjeća i
koristiti sredstva za sunčanje sa visokim zaštitnim faktorom.
Infekcije
Pacijenti liječeni imunosupresivima, uključujući CellCept, su u
povećanom riziku od razvoja oportunističkih infekcija (bakterijskih,
gljivičnih, virusnih i protozoalnih), fatalnih infekcija i sepse
(vidjeti dio 4.8). Takve infekcije uključuju reaktivaciju latentnih
virusa, kao što su reaktivacije hepatitisa B ili hepatitisa C i
infekcije prouzrokovane polioma virusima ( BK virus udružen sa
nefropatijom i JC virus udružen sa progresivnom multifokalnom
leukoencefalopatijom (PML)). Prijavljeni su slučajevi hepatitisa kao
posljedice reaktivacije hepatitisa B ili hepatitisa C kod nosioca virusa
liječenih imunosupresivima. Ove infekcije su često povezane sa velikim
imunosupresivnim opterećenjem koje može dovesti do ozbiljnih ili
fatalnih stanja koje ljekari moraju uzeti u obzir u diferencijalnoj
dijagnostici imunosuprimiranih pacijenata koji imaju sve slabiju
bubrežnu funkciju ili neuorološke simptome. Mikofenolna kiselina ima
citostatičko dejstvo na B- i T-limfocite zbog čega bolest COVID-19 može
imati teži oblik te je potrebno razmotriti odgovarajuće kliničke mjere.
Prijavljeni su slučajevi hipogamaglobulinemije povezani sa rekurentnim
infekcijama kod pacijenata koji su primali CellCept u kombinaciji sa
drugim imunosupresivima. Kod nekih od tih slučajeva zamjena lijeka
CellCept drugim imunosupresivom rezultirala je vraćanjem nivoa serumskog
IgG-a na normalu. Pacijentima koji uzimaju CellCept i razviju rekurentne
infekcije moraju da se izmjere vrijednosti serumskih imunoglobulina.
U slučajevima održane, klinički relevantne hipogamaglobulinemije, moraju
da se razmotre odgovarajuće kliničke radnje uzimajući u obzir potentne
citostatičke učinke koje mikofenolna kiselina ima na T- i B-limfocite.
Objavljeni su izvještaji o bronhiektazijama kod odraslih i djece koji su
primili CellCept u kombinaciji sa drugim imunosupresivima. U nekima od
tih slučajevima zamjena lijeka CellCept drugim imunosupresivom
rezultirala je poboljšanjem respiratornih simptoma. Rizik od nastanka
bronhiektazija može biti povezan sa hipogamaglobulinemijom ili sa
direktnim dejstvom na pluća. Također postoje izolovani izvještaji o
intersticijskoj bolesti pluća i plućnoj fibrozi, od kojih su neki bili
sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se preispitati
pacijente koji razviju perzistentne plućne simptome, kao što su kašalj i
dispneja.
Poremećaji krvi i imunog sitema
Pacijente koji primaju CellCept treba kontrolisati na razvoj
neutropenije, koja može biti povezana sa samim lijekom CellCept, drugim
ljekovima, virusnim infekcijama, ili kombinacijom ovih uzročnika.
Pacijentima koji uzimaju CellCept treba raditi kompletnu krvnu sliku
jednom nedjeljno tokom prvog mjeseca, dva puta mjesečno tokom drugog i
trećeg mjeseca terapije, a onda jednom mjesečno do kraja prve godine.
Ako se razvije neutropenija (apsolutni broj neutrofila < 1,3 x 10³/μl)
može biti primjereno da se CellCept prekine ili obustavi.
Slučajevi izolovane aplazije crvene krvne loze (PRCA- pure red cell
aplasia) prijavljeni su kod pacijenata liječenih lijekom CellCept u
kombinaciji sa ostalim imunosupresivima. Mehanizam kojim mikofenil
mofetil uzrokuje PRCA je nepoznat. PRCA može se razriješiti smanjenjem
doze ili prestankom terapije CellCepta. Promjene u terapiji lijekom
CellCept treba preduzeti samo pod odgovarajućim nadzorom
transplantiranog primaoca kako bi se minimizirao rizik od odbacivanja
grafta (vidjeti dio 4.8).
Pacijente koji primaju CellCept potrebno je uputiti da odmah prijave
bilo koji znak infekcije, neočekivanu pojavu modrica, krvarenje ili bilo
koju drugu manifestaciju insuficijencije koštane srži.
Pacijente treba upozoriti da tokom terapije CellCepta vakcinacija može
da bude manje efikasna i da treba izbjegavati upotrebu živih oslabljenih
vakcina (vidjeti dio 4.5). Vakcina protiv gripa može biti korisna.
Ljekar koji prepisuje terapiju treba da prati nacionalne smjernice za
vakcinaciju protiv gripa.
Gastrointestinalni poremećaji
Primjena lijeka CellCept dovedena je u vezu sa povećanom učestalošću
neželjenih događaja u digestivnom sistemu, uključujući i česte pojave
gastrointestinalnih ulkusa , hemoragije i perforacije. CellCept treba
oprezno davati pacijentima sa aktivnim oboljenjem digestivnog sistema.
CellCept je inhibitor IMPDH (inozin monofosfat dehidrogenaze). Prema
tome, trebalo bi izbjegavati njegovu primjenu kod pacijenata sa rijetkom
nasljednom deficijencijom hipoksantin guanin fosforibozil transferaze
(HGPRT) kao što su sindromi Lesch-Nyhan i Kelley-Seegmiller.
Interakcije
Treba biti oprezan kada se kombinovana terapija prebacuje sa protokola
koji sadrže imunosupresive koji interferiraju sa enterohepatičnom
recirkulacijom MPA (npr. ciklosporin), na druge ljekove koji nemaju
takav efekat (npr. takrolimus, sirolimus, belatacept) ili obratno, jer
to može da dovede do promjena u izloženosti MPA- u. Ljekove koji
interferiraju sa enterohepatičnom cirkulacijom MPA (npr. Holestiramin,
antibiotike) treba primjenjivati uz oprez jer mogu da smanje efikasnost
lijeka CellCept i njegov nivo u plazmi. (Pogledati i dio 4.5) Možda će
biti primjereno sprovesti terapijsko praćenje koncentracije MPA kod
prelaska na drugu kombinovanu terapiju (npr. sa ciklosporina na
takrolimus ili obrnuto) ili kako bi se osigurala odgovarajuća
imunosupresija kod pacijenata sa visokim imunološkim rizikom (npr. rizik
od odbacivanja transplanta, liječenje antibioticima, dodavanje ili
prekid primjene lijeka koji uzrokuje interakciju).
Ne preporučuje se primjenjivati CellCept istovremeno sa azatioprinom jer
njihova istovremena primjena nije ispitana.
Odnos rizika i koristi primjene mikofenolat mofetila u kombinaciji sa
sirolimusom nije ustanovljen (vidjeti i dio 4.5).
Posebne populacije
U poređenju sa mlađim osobama, kod starijih pacijenata može postojati
povećan rizik od štetnih događaja, kao što su određene infekcije
(uključujući tkivno invazivnu citomegalovirusnu bolest), a potencijalno
i gastrointestinalno krvarenje kao i plućni edem (vidjeti dio 4.8).
Teratogeni efekti
Mikofenolat ima snažan teratogen efekat kod ljudi. Nakon izlaganja
mikofenolat mofetilu tokom trudnoće prijavljeni su spontani pobačaj
(stopa: od 45 do 49%) i kongenitalne malformacije (procijenjena stopa:
od 23 do 27%). Zbog toga je CellCept kontraindikovan tokom trudnoće,
osim ako ne postoje prihvatljivi alternativni načini liječenja kako bi
se preventiralo odbacivanje transplanta. Žene u reproduktivnom periodu
moraju da se upoznaju sa rizicima i upozore da se pridržavaju preporuka
navedenih u dijelu 4.6 (npr. korišćenja kontracepcijskih metoda,
sprovođenja testova na trudnoću) prije, tokom i nakon liječenja lijekom
CellCept. Ljekari se moraju pobrinuti da žene koje uzimaju mikofenolat
razumiju rizik za dijete, potrebu za efikasnom kontracepcijom i potrebu
da se odmah posavjetuju sa svojim ljekarom ako postoji mogućnost
trudnoće.
Kontracepcija (vidjeti dio 4.6)
Zbog robusnih kliničkih dokaza koji ukazuju na visok rizik od pobačaja i
kongenitalnih malformacija kada se mikofenolat mofetil primjenjuje tokom
trudnoće, potrebno je preduzeti sve mjere kako bi se izbjegla trudnoća
tokom liječenja. Zbog toga žene u reproduktivnom periodu moraju prije
početka, tokom liječenja i još šest nedjelja nakon prekida liječenja
lijekom CellCept koristiti najmanje jedan pouzdan oblik kontracepcije
(vidjeti dio 4.3), osim ako je kao metoda kontracepcije odabrana
apstinencija. Prednost se daje istovremenoj upotrebi dvakomplementarna
oblika kontracepcije kako bi se minimizovala mogućnost ne efikasnosti
kontraceptiva i neplanirane trudnoće.
Za savjete o kontracepciji za muškarce vidjeti dio 4.6.
Edukativni materijali
Kako bi se pacijentima pomoglo izbjeći izlaganje ploda mikofenolatu i
kako bi im se pružile dodatne važne bezbjednosne informacije, nosilac
dozvole za lijek će zdravstvenim radnicima dostaviti edukativne
materijale. U edukativnim će se materijalima naglasiti upozorenje o
teratogenosti mikofenolata, dati savjeti o kontracepciji prije početka
liječenja te upozoriti na potrebu za sprovođenjem testova na trudnoću.
Ljekari moraju ženamau reproduktivnom periodu, a po potrebi i
pacijentima muškoga pola, pružiti potpune informacije o teratogenom
riziku i mjerama za sprječavanje trudnoće.
Dodatne mjere opreza
Pacijenti ne smiju donirati krv tokom terapije ili najmanje 6 nedjelja
nakon prestanka terapije mikofenolatom. Muškarci ne smiju da doniraju
spermu tokom terapije ili tokom 90 dana nakon prestanka terapije
mikofenolatom.
Sadržaj natrijuma
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po kapsuli, tj.
suštinski je bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Aciklovir
Više koncentracije aciklovira u plazmi zabilježene su kada se
mikofenolat mofetil daje sa aciklovirom, u poređenju sa situacijom kada
se aciklovir primjenjuje sam. Promjene MPAG (MPA glukuronid)
farmakokinetike (povećanje MPAG za 8%) bile su minimalne i ne smatraju
se klinički signifikantnima. Budući da su koncentracije MPAG u plazmi
povišene u prisustvu bubrežne insuficijencije, kao što su i
koncentracije aciklovira, postoji potencijal da mikofenolat mofetil i
aciklovir, ili njegovi proljekovi, na pr. valaciklovir, budu u
kompeticiji za tubularnu sekreciju i dodatno povise koncentracije obje
supstance u plazmi.
Antacidi i inhibitori protonske pumpe (IPP)
Primjećeno je smanjenje izloženosti MPA-u kada je CellCept istovremeno
primjenjivan sa antacidima, kao što su magnezijum i aluminijum hidroksid
i IPP, uključujući lansoprazol i pantoprazol. Kada se uporedi stopa
odbacivanja transplanta ili stopa gubitka grafta kod pacijenata koji su
uzimali CellCept sa IPP sa pacijentima koji su uzimali CellCept bez IPP,
nema značajnih razlika. Ovi podaci podržavaju ekstrapolaciju ovih nalaza
na sve antacide jer je smanjenje izloženosti u slučaju, kada je CellCept
istovremeno primjenjivan sa magnezijumom i aluminijum hidroksidom
značajno manje nego kada se CellCept istovremeno primjenjuje sa IPP.
Ljekovi koji se uključuju u enterohepatičnu recirkulaciju (npr.
holestiramin, ciklosporin A, antibiotici)
Treba biti oprezan kada se koriste medicinski proizvodi koji se
uključuju u enterohepatičnu recirkulaciju zbog njihovog potencijala da
smanje efikasnost CellCepta.
Holestiramin
Po pojedinačnoj dozi, oralno datog 1,5 g mikofenolat mofetila normalnim
zdravim ispitanicima prethodno tretiranim sa 4 g holestiramina tri puta
dnevno tokom 4 dana, došlo je do smanjenja PIK (površina ispod krive)
MPA za 40% (vidjeti dio 4.4 i dio 5.2). Tokom istovremene primjene
potreban je povećan oprez zbog moguće smanjene efikasnosti CellCepta®.
Ciklosporin A
Farmakokinetika ciklosporina A (CsA) nije pod uticajem mikofenolat
mofetila. Nasuprot tome, ukoliko se istovremeno primjenjena terapija
ciklosporina prekine, može se očekivati povećanje MPA, AUC za oko 30%.
Ciklosporin A interferira sa enterohepatičnom recirkulacijom MPA, što u
pacijenata sa presađenim bubregom koji se liječe lijekom CellCept i
ciklosporinom A smanjuje izloženost MPA-u za 30-50% u poređenju sa
pacijentima koji primaju sirolimus ili belatacept i slične doze lijeka
CellCept (vidjeti i dio 4.4). Nasuprot tome, kada se pacijent prebacuje
sa ciklosporina A na neki od imunosupresiva koji ne interferiraju sa
enterohepatičnom cirkulacijom MPA, treba očekivati promjene u
izloženosti MPA-u.
Antibiotici koji uništavaju bakterije koje proizvode ß-glukuronidaze u
crijevima (npr. aminoglikozidi,
cefalosporini, fluorohinoloni i penicilinske grupe antibiotika) mogu
interferirati sa enterohepatičnom
recirkulacijom MPAG-a/MPA i tako dovesti do smanjene sistemske
izloženosit MPA. Dostupne su informacije o sljedećim antibioticima:
Ciprofloksacin i amoksicilin plus klavulanska kiselina
Prijavljena su smanjenja najnižih koncentracija mikofenolne kiseline
(izmjerene neposredno prije primjene sljedeće doze) za oko 50% kod
pacijenata sa bubrežnim transplantantima u danima odmah nakon
započinjanja primjene oralnog ciprofloksacina ili amoksicilina plus
klavulinska kiselina. Ovaj efekat se smanjuje sa nastavkom upotrebe
antibiotika i prestaje unutar nekoliko dana od prekida primjene
antibiotika. Promjene nivoa koncentracije neposredno prije davanja
sljedeće doze ne moraju tačno oslikavati promjene u ukupnoj MPA
ekspoziciji. Dakle, promjene doze lijeka CellCept® nijesu neophodne u
odsustvu kliničkih dokaza disfunkcije grafta. Međutim, kliničko praćenje
treba sprovesti tokom kombinacije i kratko nakon liječenja
antibioticima.
Norfloksacin i metronidazol
Kod zdravih dobrovoljaca, nije uočena značajna interakcija kada je lijek
CellCept® primjenjen istovremeno sa norfloksacinom odnosno
metronidazolom. Međutim, norfloksacin i metronidazol primjenjeni zajedno
smanjuju izloženost MPA–u za oko 30% nakon pojedinačne doze lijeka
CellCept®.
Trimetoprim/sulfametoksazol
Nije zabilježeno nikakvo dejstvo na biološku raspoloživost MPA.
Ljekovi koji utiču na glukuronidaciju (npr. izavukonazol, telmisartan)
Istovremena primjena ljekova koji utiču na glukuronidaciju MPA može
promijeniti izloženost MPA- u. Zbog toga se preporučuje oprez kada se ti
ljekovi primjenjuju istovremeno sa lijekom CellCept®.
Izavukonazol
Kod istovremene primjene izavukonazola primijećen je porast izloženosti
MPA-u (AUC_(0-∞)) za 35%.
Telmisartan
Istovremena primjena telmisartana i lijeka CellCept snizila je
koncentracije MPA za približno 30%. Telmisartan mijenja eliminaciju MPA
tako što pospješuje ekspresiju PPAR gama (receptor za aktivator
proliferacije peroksisoma-gama), što dovodi do pojačane ekspresije i
aktivnosti izoforme 1A9 enzima uridindifosfat glukuroniltransferaze
(UGT1A9). Kada su se poredile stope odbacivanja transplantata, stope
gubitka transplanta ili profili neželjenih dejstava između pacijenata
liječenih lijekom CellCept koji su istovremeno primali telmisartan i
onih koji nisu primali telmisartan, nisu primijećene kliničke posljedice
farmakokinetičke interakcije između ta dva lijeka.
Ganciklovir
Na osnovu rezultata ispitivanja pojedinačne primjene oralnog
mikofenolata i IV ganciklovira u preporučenoj dozi i poznatih dejstava
bubrežne insuficijencije na farmakokinetiku CellCepta (vidi dio 4.2) i
ganciklovira, predviđa se da će istovremena primjena ovih ljekova (koji
su u kompeticiji za mehanizme bubrežne tubularne sekrecije) dovesti do
porasta koncentracije i MPAG i ganciklovira. Ne predviđaju se nikakve
značajnije izmjene farmakokinetike MPA, pa nije potrebno podešavanje
doze CellCepta. Kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom kojima se
paralelno daju CellCept i ganciklovir ili njegovi proljekovi, na pr.
valganciklovir, potrebno je razmotriti primjenu preporučene doze
ganciklovira i pažljivo pratiti pacijente.
Oralni kontraceptivi
Istovremena primjena lijeka Cellcept nije klinički značajno uticala na
farmakodinamiku i farmakokinetiku oralnih kontraceptiva (vidi dio 5.2).
Rifampicin
Kod pacijenata koji ne dobijaju istovremeno i ciklosporin, istovremena
primjena CellCepta® i rifampicina rezultirala je smanjenjem MPA
izloženosti (PIK_(0-12h)) sa 18% na 70%. Preporučuje se praćenje nivoa
izloženosti MPA-u kao i prilagođavanje doze CellCepta® u cilju
održavanja kliničke efikasnosti, kada se rifampicin primjenjuje
istovremeno.
Sevelamer
Smanjenje nivoa vrijednosti C_(max) i PIK_((0–12h)) MPA od 30% odnosno
25%, uočeno je tokom istovremene primjene CellCepta® sa sevelamerom bez
bilo kakvih kliničkih implikacija (na primjer odbacivanje grafta). Ipak
se preporučuje primjena CellCepta® najmanje jedan sat prije ili tri sata
nakon unošenja sevelamera, kako bi se uticaj na MPA resorpciju smanjio
na minimum. Ne postoje podaci o interakciji CellCepta® sa drugim
ljekovima koji vežu fosfate, osim sevelamera.
Takrolimus
Kod pacijenata kojima je presađena jetra, a koji su započeli terapiju
lijekom CellCept® i takrolimusom, PIK i C_(max) MPA, aktivnog metabolita
CellCepta®, nije značajno izmijenjena istovremenom primjenom sa
takrolimusom. Nasuprot tome, zabilježeno je povećanje PIK takrolimusa od
približno 20% kada su davane višestruke doze lijeka CellCept® (1,5 g dva
puta na dan) pacijentima sa presađenom jetrom koji su uzimali
takrolimus. Međutim, kod pacijenata kojima je presađen bubreg,
koncentracija takrolimusa nije bila izmijenjena primjenom CellCepta®
(vidjeti dio 4.4).
Žive vakcine
Žive vakcine ne smiju se davati pacijentima sa oslabljenim imunim
odgovorom. Odgovor antitijela na druge vakcine može biti slabiji
(vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.
Moguće interakcije
Istovremena primjena probenecida i mikofenolat mofetila kod majmuna
povećavalo je PIK MPAG u plazmi tri puta. Prema tome, i druge supstance
za koje se zna da podliježu bubrežnoj tubularnoj sekreciji bi mogle da
uđu u kompeticiju sa MPAG i tako povećaju koncentracije MPAG u plazmi
ili koncentracije drugih supstanci koje podliježu tubularnoj sekreciji.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Tokom primjene mikofenolata mora se izbjegavati trudnoća. Zbog toga žene
u reproduktivnom periodu moraju prije započinjanja liječenja, tokom
liječenja i još šest nedjelja nakon prekida liječenja lijekom CellCept
da koriste najmanje jedan pouzdan oblik kontracepcije (vidjeti dio 4.3),
osim ako je kao metoda kontracepcije odabrana apstinencija. Prednost se
daje istovremenoj upotrebi dva komplementarna oblika kontracepcije.
Trudnoća
CellCept je kontraindikovan tokom trudnoće osim ako ne postoji
prihvatljivo alternativno liječenje kojim bi se preveniralo odbacivanje
transplanta. Liječenje se ne smije započeti prije nego što se ne potvrdi
negativan test na trudnoću kako bi se isključila nenamjerna upotreba u
trudnoći.
Žene u reproduktivnom periodu moraju se na početku liječenja upozoriti
na povećan rizik od gubitka ploda i kongenitalnih malformacija te se
moraju savjetovati o sprječavanju i planiranju trudnoće.
Prije početka terapije lijekom CellCept, pacijentkinje u reproduktivnom
periodu moraju imati dva negativna testa na trudnoću sprovedenih na
uzorku seruma ili mokraće, čija je osjetljivost najmanje 25 mIU/ml, kako
bi se isključilo nenamjerno izlaganje embriona mikofenolatu. Preporučuje
se da se sprovede drugi test 8 – 10 dana nakon prvoga. Ako kod
presađivanja organa preminulih davatelja nije moguće sprovesti dva testa
u razmaku od 8 - 10 dana prije početka liječenja (zbog perioda
dostupnosti transplanta), jedan test na trudnoću mora se sprovesti
neposredno prije početka liječenja, a drugi 8 - 10 dana nakon toga.
Testovi na trudnoću moraju se ponavljati u skladu sa kliničkom
indikacijom (npr. nakon prijave bilo kakvog odstupanja u kontracepciji).
Ljekar mora sa pacijentkinjom razgovarati o nalazu svakog testa na
trudnoću. Pacijentkinje treba upozoriti da se odmah obrate ljekaru ako
dođe do trudnoće.
Mikofenolat ima snažan teratogen efekat kod ljudi, pa izlaganje tokom
trudnoće povećava rizik od spontanog pobačaja i kongenitalnih
malformacija;
- Spontani pobačaji trudnih pacijentkinja izloženih mikofenolat mofetilu
prijavljeni su u rasponu od 45% do 49%, u poređenju sa stopom od 12 do
33% prijavljenom kod pacijentkinja sa transplantom solidnog organa
liječenih drugim imunosupresivima osim mikofenolat mofetila.
- Prema izvještajima u literaturi, malformacije su prijavljene kod 23 –
27% živorođene djece kod izloženih mikofenolat mofetilu tokom trudnoće
(u poređenju sa stopom od 2 - 3% kod živorođene djece u cjelokupnoj
populaciji te približno 4 – 5% kod živorođene djece pacijentkinja sa
transplantom solidnog organa liječenih drugim imunosupresivima osim
mikofenolat mofetila).
Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljene su kongenitalne
malformacije, uključujući višestruke malformacije, kod djece
pacijentkinja koje su primale CellCept u kombinaciji sa drugim
imunosupresivima tokom trudnoće.
Najčešće su prijavljene sljedeće malformacije:
- abnormalnosti uha (npr. abnormalan oblik ili izostanak spoljašnjeg
uha), atrezija spoljašnjeg uha (srednje uho);
- malformacije lica, poput rascjepa usne, rascjepa nepca, mikrognatije i
orbitalnog hipertelorizma;
- abnormalnosti oka (npr. kolobom);
- kongenitalne srčane bolesti, poput atrijskih i ventrikularnih
septalnih defekata;
- malformacije prstiju (npr. polidaktilija, sindaktilija);
- malformacije dušnika i jednjaka (npr. atrezija jednjaka);
- malformacije nervnog sistema, kao što je spina bifida;
- abnormalnosti bubrega
Osim toga, prijavljeni su i izolovani slučajevi sljedećih malformacija:
- mikroftalmija
- kongenitalna cista koroidnog pleksusa
- ageneza septuma pellucidum
- ageneza olfaktornog živca,
Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti
dio 5.3).
Dojenje
Ograničeni podaci pokazuju da se mikofenolna kiselina izlučuje u majčino
mlijeko. Zbog mogućih ozbiljnih neželjenih dejstava mikofenolne kiseline
na odojčad CellCept je kontraindikovan kod dojilja (vidjeti dio 4.3).
Muškarci
Dostupni ograničeni klinički dokazi ne ukazuju na povećan rizik od
malformacija ili spontanog pobačaja nakon što je otac bio izložen
mikofenolat mofetilu.
MPA ima snažan teratogeni efekat. Nije poznato je li MPA prisutan u
spermi. Proračuni zasnovani na podacima prikupljenim kod životinja
pokazuju da je maksimalna količina MPA koja bi se potencijalno mogla
prenijeti na ženu toliko mala da njezin efekat nije vjerovatan. U
studijama na životinjama mikofenoklat se pokazao genotoksičnim pri
koncentracijama koje tek neznatno premašuju terapijske nivoe izloženosti
kod ljudi, zbog čega se rizik od genotoksičnog efekta na ćelije sperme
ne može potpuno isključiti.
Zbog toga se preporučuju sljedeće mjere opreza: preporučuje se da polno
aktivni pacijenti muškog pola ili njihove partnerke koriste pouzdanu
kontracepciju tokom liječenja muškarca i najmanje 90 dana nakon
prestanka primjene mikofenolat mofetila. Muške pacijente u
reproduktivnom periodu kvalifikovani zdravstveni radnik treba upoznati i
sa njima razgovarati o mogućim rizicima povezanim sa začećem djeteta.
Plodnost
Mikofenolat mofetil nije imao dejstva na fertilnost mužjaka pacova pri
oralnim dozama do 20 mg/kg/dan. Sistemska izloženost pri ovoj dozi je
2-3 puta veća od kliničke izloženosti pri preporučenoj kliničkoj dozi od
2 g/dan kod pacijenata kojima je transplantiran bubreg, i 1,3-2 puta
veća od kliničke izloženosti pri preporučenoj kliničkoj dozi od 3 g/dan
kod pacijenata kojima je transplantirano srce. U studijama fertilnosti i
reproduktivnosti ženki pacova, oralne doze od 4,5 mg/kg/dan dovodile su
do malformacija (uključujući anoftalmiju, agnatiju i hidrocefaliju) u
prvoj generaciji potomaka i bez toksičnosti po majku. Sistemska
izloženost pri ovoj dozi iznosila je približno 0,5 kliničke izloženosti
pri preporučenoj kliničkoj dozi od 2 g/dan kod pacijenata kojima je
transplantiran bubreg, i približno 0,3 puta kliničke izloženosti pri
preporučenoj kliničkoj dozi od 3 g/dan kod pacijenata kojima je
transplantirano srce. Dejstva na parametre fertilnosti ili
reproduktivnosti nisu bila vidljiva na ženkama, kao ni na narednim
generacijama.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek CellCept umjereno utiče na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanje mašinama.
Lijek CellCept može uzrokovati somnolenciju, konfuziju, vrtoglavicu,
tremor ili hipotenziju, pa se pacijentima preporučuje oprez prilikom
upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Dijareja (do 52,6%), leukopenija (do 45,8%), bakterijske infekcije (do
39,9%) i povraćanje (do 39,1%) bile su neke od najčešćih i/ili
najozbiljnijih neželjenih reakcija povezane sa primjenom lijeka CellCept
u kombinaciji sa ciklosporinom i kortikosteroidima. Takođe, postoje i
dokazi o većoj učestalosti nekih vrsta infekcije (vidi dio 4.4).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U Tabeli 1 navode se neželjene reakcije prijavljene u kliničkim
ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet prema MedDRA
klasifikaciji klase sistema organa, zajedno sa učestalošću njihovog
pojavljivanja. Odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku neželjenu
reakciju navedena je na sljedeći način: veoma česta (≥1/10); česta
(≥1/100 do <1/10), povremena (≥1/1000 do <1/100); rijetka (≥1/10000 do
<1/1000) i veoma rijetka (≤1/10000). Zbog primijećenih velikih razlika u
učestalosti određenih neželjenih reakcija kod primjene u različitim
indikacijama za transplataciju, učestalost je navedena posebno za
pacijente sa bubrežnim, jetrenim odnosno srčanim trasnsplantatom.
Tabela 1 Neželjene reakcije
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Neželjene reakcije | Transplatacija | Transplatacija | Transplatacija |
| | bubrega | jetre | srca |
| (MedDRA) | | | |
| | | | |
| Klase sistema organa | | | |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | Učestalost | Učestalost | Učestalost |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Infekcije i infestacije |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Bakterijske infekcije | Veoma česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Gljivične infekcije | Česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Protozoalne infekcije | Povremena | Povremena | Povremena |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Virusne infekcije | Veoma česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Neoplazme - benigne, maligne i neodređene (uključujući i ciste i polipe) |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Benigne neoplazme kože | Česta | Česta | Česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Limfomi | Povremena | Povremena | Povremena |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Limfoproliferativni | Povremena | Povremena | Povremena |
| poremećaji | | | |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Neoplazme | Česta | Česta | Česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Rak kože | Česta | Povremena | Česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Anemija | Veoma česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Izolovana aplazija | Povremena | Povremena | Povremena |
| eritrocita | | | |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Insuficijencija koštane | Povremena | Povremena | Povremena |
| srži | | | |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ekhimoza | Česta | Česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Leukocitoza | Česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Leukopenija | Veoma česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pancitopenija | Česta | Česta | Povremena |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pseudolimfom | Povremena | Povremena | Česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Trombocitopenija | Česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Acidoza | Česta | Česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hiperholesterolemija | Veoma česta | Česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hiperglikemija | Česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hiperkalemija | Česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hiperlipidemija | Česta | Česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hipokalcemija | Česta | Veoma česta | Česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hipokalemija | Česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hipomagnezemija | Česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hipofosfatemija | Veoma česta | Veoma česta | Česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hiperurikemija | Česta | Česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Giht | Česta | Česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Smanjenje tjelesne mase | Česta | Česta | Česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Konfuzno stanje | Česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Depresija | Česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Nesanica | Česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Agitacija | Povremena | Česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Anksioznost | Česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećeno razmišljanje | Povremena | Česta | Česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Vrtoglavica | Česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Glavobolja | Veoma česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hipertonija | Česta | Česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Parestezija | Česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Somnolencija | Česta | Česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Tremor | Česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Konvulzije | Česta | Česta | Česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Dizgeuzija | Povremena | Povremena | Česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Tahikardija | Česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hipertenzija | Veoma česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hipotenzija | Česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Limfokela | Povremena | Povremena | Povremena |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Venska tromboza | Česta | Česta | Česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Vazodilatacija | Česta | Česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Bronhiektazija | Povremena | Povremena | Povremena |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Kašalj | Veoma česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Dispneja | Veoma česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Intersticijalna bolest | Povremeno | Veoma retka | Veoma retka |
| pluća | | | |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pleuralna efuzija | Česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Plućna fibroza | Veoma retka | Povremena | Povremena |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Distenzija abdomena | Česta | Veoma česta | Česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Bol u abdomenu | Veoma česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Kolitis | Česta | Česta | Česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Konstipacija | Veoma česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Smanjen apetit | Česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Dijareja | Veoma česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Dispepsija | Veoma česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ezofagitis | Česta | Česta | Česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Eruktacija | Povremena | Povremena | Česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Flatulencija | Česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Gastritis | Česta | Česta | Česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Gastrointestinalno | Česta | Česta | Česta |
| krvarenje | | | |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni ulkus | Česta | Česta | Česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hiperplazija gingive | Česta | Česta | Česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ileus | Česta | Česta | Česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ulkusi u ustima | Česta | Česta | Česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Mučnina | Veoma česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pankreatitis | Povremena | Česta | Povremena |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Stomatitis | Česta | Česta | Česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povraćanje | Veoma česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji imunskog sistema |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Preosjetljivost | Povremena | Česta | Česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hipogamaglobulinemija | Povremena | Veoma retka | Veoma retka |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povišene vrijednosti | Česta | Česta | Česta |
| alkalne fosfataze u krvi | | | |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povišene vrijednosti | Česta | Povremena | Veoma često |
| laktat dehidrogenaze u | | | |
| krvi | | | |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povišene vrijednosti | Česta | Veoma česta | Veoma česta |
| enzima jetre | | | |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hepatitis | Česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hiperbilirubinemija | Česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Žutica | Povremena | Česta | Česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Akne | Česta | Česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Alopecija | Česta | Česta | Česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Osip | Česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hipertrofija kože | Česta | Često | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Artralgija | Česta | Česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Mišićna slabost | Česta | Česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povišene vrijednosti | Česta | Veoma česta | Veoma česta |
| kreatinina u krvi | | | |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povišene vrijednosti | Povremena | Veoma česta | Veoma česta |
| uree u krvi | | | |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hematurija | Veoma česta | Česta | Česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Oštećena funkcija | Česta | Veoma česta | Veoma česta |
| bubrega | | | |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Astenija | Veoma česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Drhtavica | Česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Edem | Veoma česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hernija | Česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Malaksalost | Česta | Česta | Česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Bol | Česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pireksija | Veoma česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Akutni sindrom | Povremena | Povremena | Povremena |
| zapaljenja povezan sa | | | |
| inhibitorima de novo | | | |
| sinteze purina | | | |
+==========================+====================+====================+====================+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Maligniteti
Pacijenti koji primaju imunosupresivnu terapiju koja obuhvata
kombinaciju ljekova uključujući i CellCept su izloženi povećanom riziku
od razvoja limfoma i drugih maligniteta, posebno na koži (vidjeti dio
4.4).
Trogodišnji podaci o bezbjednosti kod pacijenata kojima su presađeni
bubreg i srce nijesu otkrili nikakve neočekivane promjene u incidenciji
maligniteta u poređenju sa podacima dobijenim poslije godinu dana.
Pacijenti kojima je presađena jetra praćeni su najmanje godinu dana, ali
manje od 3 godine.
Infekcije
Svi pacijenti liječeni imunosupresivima su izloženi povećanom riziku od
bakterijskih, virusnih i gljivičnih infekcija (od kojih neke mogu imati
smrtni ishod), uključujući infekcije uzrokovane oportunističkim agensima
i reaktivacijom latentnih virusa. Rizik se povećava sa ukupnim
opterećenjem imunosupresivima (vidi dio 4.4). Najčešće oportunističke
infekcije kod pacijenata koji su primali CellCept (2 g ili 3 g na dan)
sa drugim imunosupresivima u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima na
pacijentima kojima su presađeni bubreg , srce ili jetra, koji su praćeni
najmanje godinu dana bile su mukokutana kandida, viremija/sindrom CMV i
Herpes simplex. Procenat pacijenata sa viremijom/sindromom CMV iznosio
je 13,5%. Kod pacijenata liječenih imunosupresivima, uključujući lijek
CellCept, prijavljeni su slučajevi nefropatije povezane s BK virusom,
kao i slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML)
povezane s JC virusom.
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Citopenije, uključujući leukopeniju, anemiju, trombocitopeniju i
pancitopeniju, poznat su rizik povezan sa mikofenolat mofetilom i mogu
dovesti do infekcija i krvarenja ili pridonijeti njihovom razvoju
(vidjeti dio 4.4). Budući da su prijavljene agranulocitoza i
neutropenija, preporučuje se redovno praćenje pacijenata koji uzimaju
lijek CellCept (vidjeti dio 4.4). Kod pacijenata liječenih ljekom
CellCept prijavljeni su slučajevi aplastične anemije i insuficijencije
koštane srži, od kojih su neki imali smrtni ishod.
Prijavljeni su slučajevi izolovane aplazije eritrocita (engl. Pure Red
Cell Aplasia, PRCA) kod pacijenata liječenih lijekom CellCept (vidi dio
4.4).
Zapaženi su izolovani slučajevi patološke morfologije neutrofila,
uključujući i stečenu Pelger-Huet anomaliju, kod pacijenata liječenih
lijekom CellCept. Te promjene nisu povezane sa oštećenjem funkcije
neutrofila. Ove promjene mogu sugerisati na “pomeranje u lijevo” u
sazrijevanju neutrofila u hematološkim testovima, što se može greškom
protumačiti kao znak infekcije kod imunosupresivnih pacijenata kao što
su oni koji primaju lijek CellCept.
Gastrointestinalni poremećaji
Najozbiljniji poremećaji gastrointestinalnog sistema bili su ulceracija
i krvarenje, koji su poznati rizici povezani sa mikofenolat mofetilom. U
pivotalnim kliničkim ispitivanjima često su prijavljeni ulkusi u ustima,
jednjaku, želucu, duodenumu i crijevima, često praćeni krvarenjem kao
komplikacijom, kao i hematemezom, melenom i hemoragijskim oblicima
gastritisa i kolitisa. Međutim, najčešći poremećaji gastrointestinalnog
sistema bili su dijareja, mučnina i povraćanje. Endoskopski pregled
pacijenata s dijarejom povezanom sa lijekom CellCept ukazuje na
izolovane slučajeve atrofije crevnih resica (vidi dio 4.4).
Preosjetljivost
Zabilježene su i reakcije preosetljivosti, uključujući angioneurotski
edem i anafilaktičke reakcije.
Trudnoća, puerperium i perinatalna stanja
Prijavljeni su slučajevi spontanih pobačaja kod pacijentkinja izloženih
mikofenolat mofetilu, uglavnom u prvom trimestru trudnoće (vidjeti dio
4.6).
Kongenitalni poremećaji
U periodu nakon puštanja lijeka u promet primećene su kongenitalne
malformacije kod djece pacijentkinja koje su primale lijek CellCept u
kombinaciji sa drugim imunosupresivima (vidjeti dio 4.6).
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Prijavljeni su pojedinačni slučajevi intesticijalne bolesti pluća i
plućne fibroze kod pacijenata liječenih lijekom CellCept u kombinaciji
sa drugim imunosupresivima, od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom.
Takođe, prijavljeni su slučajevi bronhiektazija kod djece i odraslih.
Poremećaji imunskog sistema
Prijavljeni su slučajevi hipogamaglobulinemije kod pacijenata koji
primaju lijek CellCept u kombinaciji sa drugim imunosupresivima.
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
U pivotalnim ispitivanjima veoma često je prijavljen edem, uključujući
periferni edem, edem lica i edem skrotuma. Osim toga, veoma često je
prijavljena i mišićno-koštana bol, poput mialgije i bola u vratu i
leđima.
Akutni sindrom zapaljenja povezan sa inhibitorima de novo sinteze purina
opisan je nakon puštanja lijeka u promet kao paradoksalna
proinflamatorna reakcija povezana sa mofetilmikofenolatom i mikofenolnom
kiselinom, a karakterišu ga povišena temperatura, artralgija, artritis,
bol u mišićima i povišeni nivoi inflamatornih markera. U prikazima
slučajeva u literaturi navodi se brzo poboljšanje stanja nakon prekida
primjene lijeka.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Tip i učestalost neželjenih reakcija u jednoj kliničkoj studiji u kojoj
je regrutovano 92 pedijatrijska pacijenta uzrasta 2 do 18 godina koji su
dobijali 600 mg/m² mikofenolat mofetila oralno dva puta na dan, bili su
uglavnom slični onima koje su zabilježene kod odraslih koji su dobijali
1 g CellCepta dva puta na dan. Međutim, sljedeći neželjeni događaji koji
su povezani sa terapijom bili su češći u pedijatrijskoj populaciji,
pogotovu kod djece uzrasta ispod 6 godina, kada se uporede sa odraslima:
dijareja, sepsa, leukopenija, anemija i infekcije.
Starije osobe
Starije osobe (≥ 65 godina) mogu generalno biti izloženi povećanom
riziku od neželjenih reakcija zbog imunosupresije. Pacijenti starijeg
životnog doba koji primaju CellCept kao dio kombinovane imunosupresivne
terapije mogu biti, u poređenju sa mlađim pacijentima, izloženi
povećanom riziku od nekih infekcija (uključujući invazivnu tkivnu
infekciju citomegalovirusom) i eventualno od gastointestinalne
hemoragije i plućnog edema.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je
od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Izveštaji o predoziranju sa mikofenolat mofetilom zabilježena su tokom
kliničkih ispitivanja odnosno dobijeni nakon stavljanja lijeka u promet.
U mnogim od ovih slučajeva, nije bilo prijavljenih neželjenih događaja.
U onim slučajevima predoziranja u kojima su prijavljeni neželjeni
događaji, profil tih događaja odgovara sigurnosnom profilu lijeka.
Očekuje se da bi predoziranje mikofenolat mofetilom možda moglo
rezultirati prekomjernom supresijom imunog sistema i povećanom
osjetljivošću na infekcije, kao i supresijom kostne srži (vidjeti dio
4.4 ). Ako se razvije neutropenija, primjenu CellCepta® treba prekinuti
ili smanjiti dozu (vidjeti dio 4.4 ).
Ne očekuje se da hemodijaliza ukloni klinički signifikantne količine MPA
ili MPAG. Sekvestranti žučne kiseline, kao što je holestiramin, mogu da
uklone MPA smanjujući enterohepatičku re-cirkulaciju lijeka (vidi dio
5.2).
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi
ATC kod: L04AA06
Mehanizam djelovanja
Mikofenolat mofetil je 2-morfolinoetil estar MPA. MPA je selektivni,
nekompetitivni i reverzibilni inhibitor IMPDH, i stoga inhibira put de
novo sinteze guanozin nukleotida bez inkorporacije u DNK. Budući da su
za svoju proliferaciju T- i B- limfociti kritično zavisni od de novo
sinteze purina, dok druge vrste ćelija mogu da koriste pomoćne puteve,
MPA ima snažnije citostatičko dejstvo na limfocite, nego na druge
ćelije.
Osim inhibicije IMPDH-a i posljedične deprivacije limfocita, MPA utiče i
na ćelijske kontrolne tačke odgovorne za metaboličko programiranje
limfocita. Na ljudskim CD4+ T-ćelijama pokazalo se da MPA mijenja
transkripcijsku aktivnost u limfocitima iz stanja proliferacije u
kataboličke procese važne za metabolizam i preživljavanje, što dovodi do
anergije T-ćelija, pri čemu ćelije prestaju da reaguju na svoje
specifične antigene
5.2. Farmakokinetički podaci
Apsorpcija
Po oralnoj primjeni, mikofenolat mofetil se brzo i ekstenzivno resorbuje
i prolazi cjelokupni metabolizm sve do aktivnog metabolita, MPA. Kao što
je pokazano supresijom akutnog odbacivanja po transplantaciji bubrega,
imunosupresivna aktivnost CellCepta je u korelaciji sa koncentracijom
MPA. Srednja biološka raspoloživost oralnog mikofenolat mofetila, na
osnovu PIK MPA iznosi 94% u odnosu na i.v. mikofenolat mofetil. Hrana
nema dejstva na obim resorpcije (PIK MPA) mikofenolat mofetila kada se
primjenjuje u dozama od 1,5 g dva puta na dan kod pacijenata sa
transplantiranim bubregom. Međutim, C_(max) MPA se u prisustvu hrane
smanjuje za 40%. Mikofenolat mofetil se ne može sistemski mjeriti u
plazmi po oralnom davanju.
Distribucija
Kao rezultat enterohepatične cirkulacije, sekundarno povećanje
koncentracije MPA u plazmi obično se bilježi približno 6-12 časova
poslije primjene doze. Smanjenje PIK MPA od približno 40% povezano je sa
paralelnim davanjem holestiramina (4 g tri puta na dan), što ukazuje na
značajnu količinu enterohepatične recirkulacije.
U kliničkim relevantnim koncentracijama MPA se 97% vezuje za albumine u
plazmi.
U ranom posttransplantacionom periodu (<40 dana nakon presađivanja)
srednje vrijednosti PIK-a MPA kod pacijenata sa transplatatom bubrega,
srca i jetre bile su približno 30% niže, a vrijednosti Cmax približno
40% niže u odnosu na kasni posttransplantacioni period (3 – 6 mjeseci
nakon presađivanja).
Biotransformacija
MPA se metaboliše prvenstveno pomoću glukuronil transferaze (izooblik
UGT1A9), stvarajući neaktivan fenolni glukuronid MPA (MPAG). In vivo,
MPAG se enterohepatičnom recirkulacijom ponovno pretvara u slobodni MPA.
Nastaje i sporedni metabolit, acilglukuronid (AcMPAG). AcMPAG je
farmakološki aktivan i smatra se da bi mogao biti odgovoran za neke od
neželjenih dejstava mikofenolat mofetila (proliv, leukopenija).
Eliminacija
Zanemarljiva količina ove supstance se izlučuje u urin u obliku MPA (<1%
doze). Peroralna primjena radioizotopom označenog mikofenolat mofetila
rezultira potpunom ponovnom detekcijom primjenjene doze, od čega se 93%
primjenjene ponovo detektuje u urinu, a 6% u fecesu. Najveći dio (oko
87%) primjenjene doze izlučuje se u urin u obliku MPAG.
U klinički zabilježenim koncentracijama, MPA i MPAG ne uklanjaju se
hemodijalizom. Međutim, pri visokim koncentracijama MPAG-a u plazmi
(>100μg /ml) uklonjene su male količine MPAG-a.
Interferencijom sa enterohepatičnom recirkulacijom lijeka, ljekovi za
snižavanje nivoa žučnih kiselina, poput holestiramina, snižavaju PIK MPA
(vidjeti dio 4.9).
Raspoloživost MPA zavisi od nekoliko prenosnika. U raspoloživosti MPA
učestvuju organski anionski transportni polipeptidi (engl. organic
anion-transporting polypeptide, OATP) i protein povezan s rezistencijom
na više ljekova 2 (engl. multidrug resistance-associated protein 2,
MRP2); izooblici OATP-a, MRP2 i protein koji uzrokuje rezistenciju raka
dojke na ljekove (engl. breast cancer resistance protein, BCRP)
prenosnici su povezani sa izlučivanjem tih glukuronida kroz žuč. Protein
povezan sa rezistencijom na više ljekova 1 (MDR1) takođe može da prenosi
MPA, ali čini se da je njegov doprinos ograničen na proces apsorpcije. U
bubrezima MPA i njegovi metaboliti ulaze u snažne interakcije sa
bubrežnim organskim anionskim prenosnicima.
Enterohepatična recirkulacija otežava tačno određivanje parametara
raspoloživosti MPA; mogu se navesti samo prividne vrijednosti. Kod
zdravih dobrovoljaca i pacijenata sa autoimunskim bolestima primijećene
su približne vrijednosti klirensa od 10,6 l/h odnosno 8,27 l/h, uz
poluživot od 17 sati. Kod pacijenata sa transplatatom organa srednje
vrijednosti klirensa bile su više (u rasponu od 11,9 – 34,9 l/h), a
srednji poluživot kraći (5 – 11 sati), uz neznatne razlike među
pacijentima sa transplatatom bubrega, jetre ili srca. Kod nekih
pacijenata se ovi parametri eliminacije razlikuju u zavisnosti od vrste
drugih istovremeno primijenjenih imunosupresiva, vremenskog razdoblja
nakon presađivanja, plazmatske koncentracije albumina u plazmi i
bubrežne funkcije. Navedeni faktori objašnjavaju primijećenu smanjenu
izloženost kad se lijek CellCept primijenjuje istovremeno sa
ciklosporinom (vidjeti dio 4.5) kao i tendenciju porasta plazmatskih
koncentracija u plazmi tokom vremena u poređenju sa vrijednostima
primjećenim neposredno nakon presađivanja.
Posebne populacije
Bubrežna insuficijencija
U studiji sa jednom dozom (6 ispitanika po grupi), srednje vrijednosti
PIK MPA u plazmi zabilježene kod ispitanika sa teškom hroničnom
bubrežnom insuficijencijom (brzina glomerularne filtracije <25
ml/min/1,73m²) bile su 28 – 75% veće u odnosu na srednje vrijednosti
zabilježene kod normalnih zdravih ispitanika ili ispitanika sa manjim
stepenom bubrežne insuficijencije. PIK MPAG poslije srednje pojedinačne
doze bila je 3-6 puta veća kod ispitanika sa teškom bubrežnom
insuficijencijom nego kod onih sa blagom bubrežnom insuficijencijom ili
normalnih zdravih ispitanika, što je u skladu sa poznatom bubrežnom
eliminacijom MPAG. Višestruko doziranje mikofenolat mofetila kod
pacijenata sa teškom hroničnom bubrežnom insuficijencijom nije
ispitivano. Nema podataka ni o pacijentima kojima je presađeno srce ili
jetra, a koji imaju tešku hroničnu bubrežnu insuficijenciju.
Odložena funkcija bubrežnog grafta
Kod pacijenata sa odloženom funkcijom bubrežnog grafta poslije
transplantacije, srednja PIK_((0-12 h)) MPA bila je slična onoj koja se
bilježi kod pacijenata poslije transplantacije kod kojih funkcija
bubrežnog grafta nije usporena. Srednje PIK_((0-12 h)) MPA u plazmi bile
su 2-3 puta veće nego kod pacijenata kod kojih poslije transplantacije
funkcija bubrežnog grafta nije usporena. Može doći do prolaznog
povećanja slobodne frakcije i koncentracije MPA u plazmi pacijenata sa
usporenom funkcijom bubrežnog grafta. Podešavanje doze CellCepta nije
nužno potrebna.
Hepatička insuficijencija
Kod dobrovoljaca sa alkoholnom cirozom, proces glukuronidacije MPA u
jetri bio je relativno nezavisan od oboljenja parenhima jetre. Dejstvo
oboljenja jetre na ove procese vjerovatno zavisi od određene bolesti.
Oboljenje jetre sa predominantno bilijarnim oštećenjem, kao što je
primarna bilijarna ciroza, može imati drugačije dejstvo.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetički parametri procijenjeni su kod 49 pedijatrijskih
pacijenata kojima je presađen bubreg (uzrasta od 2 do 18 godina) i koji
su primali mikofenolat mofetil u dozi od 600 mg/m² oralno dva puta na
dan. Ova doza je postizala vrijednosti PIK MPA slične onima koje se
postižu kod odraslih pacijenta kojima je transplantiran bubreg i
dobijaju CellCept u dozi od 1 g dva puta na dan i u ranom i u poznom
posttransplantacijskom periodu. Vrijednosti PIK MPA u različitim
starosnim grupama bile su slične i u ranom, i u poznom
posttransplantacijskom periodu.
Starije osobe
Nije utvrđena izmjenjena farmakokinetika mikofenolat mofetila ni
njegovih metabolita kod starijih osoba (≥ 65 godina) u odnosu na mlađe
pacijente sa transplantatom.
Pacijentkinje koje uzimaju oralne kontraceptive
Ispitivanje istovremene primjene CellCepta (1 g dva puta dnevno) i
kombinovanih oralnih kontraceptiva koji sadrže etinilerstradiol (0,02 mg
do 0,04 mg) i levonorgestrel (0,05 mg do 0,20 mg), dezogestrel (0,15 mg)
ili gestoden (0,5 mg do 0,10 mg) koja je sprovedena na 18 ženskih osoba
kojima nije presađen organ (niti su uzimale druge imunosupresive) tokom
3 uzastopna menstrualna ciklusa nije pokazalo klinički značajan uticaj
CellCepta na sprečavanje ovulacije izazvano oralnim kontraceptivima.
Nivoi LH, FSH i progresterona u serumu nijesu bili značajnije
promijenjeni. Istovremena primjena lijeka CellCept nije klinički
značajno uticala na farmakokinetiku oralnih kontraceptiva (vidjeti i dio
4.5).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U eksperimentalnim modelima mikofenolat mofetil nije biokancerogen.
Najveća testirana doza u ispitivanjima kancerogenosti kod životinja
rezultirala je 2-3 puta većom sistemskom izloženošću (PIK ili C_(max))
od one koja se postiže kod pacijenata sa transplantiranim bubregom pri
preporučenoj kliničkoj dozi od 2 g/dan i 1,3-2 puta većom sistemskom
izloženošću (PIK ili Cmax) od primijećenog kod pacijenata sa presađenim
srcem pri preporučenoj kliničkoj dozi od 3 g/dan.
Dva testa genotoksičnosti (in vitro test limfoma kod miša i in vivo
mikronukleusni test kostne srži miša) pokazali su potencijal mikofenolat
mofetila da uzrokuje hromozomske aberacije. Ova dejstva se mogu dovesti
u vezu sa farmakodinamičkim načinom delovanja, tj. inhibicijom sinteze
nukleotida u osetljivim ćelijama. Ostali in vitro testovi za detekciju
genskih mutacija nijesu pokazali genotoksičnu aktivnost.
U ispitivanjima teratogenosti kod pacova i zečeva, fetalna resorpcija i
malformacija registrovani su kod pacova pri dozama od 6 mg/kg/dan
(uključujući anoftalmiju, agnatiju i hidrocefalus ) i kod zečeva pri
dozama od 90 mg/kg/dan (uključujući kardiovaskularne i bubrežne
anomalije, kao što su ectopia cordis i ektopični bubrezi, kao i
dijafragmatska i umbilikalna hernija), u odsustvu toksičnosti po majku.
Sistemska izloženost ovoj dozi otprilike je ekvivalentna ili manja od
0,5 puta od kliničke izloženosti pri preporučenoj kliničkoj dozi od 2
g/dan kod pacijenata kojima je presađen bubreg, i približno 0,3 puta od
kliničke izloženosti kod pacijenata kojima je presađeno srce pri
preporučenoj kliničkoj dozi od 3 g/dan (vidjeti dio 4.6.)
Hematopoetski i limfoidni sistemi su bili primarno zahvaćeni organi u
toksikološkim studijama koje su sprovedene sa mikofenolat mofetilom kod
pacova, miševa, pasa i majmuna. Ova dejstva su se javljala pri nivoima
sistemske izloženosti ekvivalentnnim ili manjim od kliničke izloženosti
pri preporučenoj kliničkoj dozi od 2 g/dan za pacijente kojima je
presađen bubreg. Gastrointestinalna dejstva su zabilježena kod pasa na
nivoima sistemske izloženosti ekvivalentnim ili manjim od kliničke
izloženosti pri preporučenim dozama. Gastrointestinalna i bubrežna
dejstva koja su u skladu sa dehidracijom zabilježena su i kod majmuna
pri najvećoj dozi (nivoi sistemske izloženosti ekvivalentne ili veće od
kliničke izloženosti). Profil nekliničke toksičnosti mikofenolat
mofetila je izgleda u skladu sa neželjenim dejstvima koja su zabilježena
u kliničkim studijama na ljudima, koje pacijentima pružaju značajne
podatke o sigurnosti primjene (vidjeti dio 4.8).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
CellCept kapsule
Preželatinizovani kukuruzni skrob
Kroskarmeloza natrijum
Povidon (K-90)
Magnezijum stearat
Omotač kapsule
Želatin
Indigo karmin (E132)
Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
Titan dioksid (E171)
Gvožđe (III) oksid, crni (E172)
Kalijum hidroksid
Šelak
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C. Čuvati u originalnom pakovanju radi
zaštite od vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je blister od PVC/Al folije.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 100
kapsula, tvrdih (10 blistera po 10 kapsula).
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hoffmann-La Roche LTD.
dio stranog društva Podgorica
Cetinjska br. 11, Podgorica
Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/25/1007 – 6622
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 27.06.2013. godine
Datum obnove dozvole: 21.02.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
CellCept, 250 mg, kapsula, tvrda
INN: mikofenolna kiselina
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka kapsula sadrži 250 mg mikofenolat mofetila.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
CellCept kapsule: duguljaste, plavo/smeđe boje, označene crnim natpisom
„CellCept 250“ na kapici kapsule i imenom „Roche“ na tijelu kapsule.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
CellCept je indikovan u kombinaciji sa ciklosporinom i kortikosteroidima
za profilaksu akutnog odbacivanja transplantata kod pacijenata koji
primaju alogeni transplantat bubrega, srca ili jetre.
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju treba da započinje i održava odgovarajuće osposobljen
specijalista za transplantaciju.
Doziranje
Primjena kod pacijenata s transplantiranim bubregom
Odrasli
Liječenje treba započeti u prva 72 časa po transplantaciji. Preporučena
doza kod pacijenata kojima je transplantiran bubreg je 1,0 g dva puta na
dan (dnevna doza je 2 g).
Pedijatrijska populacija uzrasta od 2 do 18 godina
Preporučena doza mikofenolat mofetila je 600 mg/m² i daje se dva puta na
dan oralno (do maksimalnih 2 g dnevno). Kapsule se smiju propisivati
samo pacijentima čija je površina tijela najmanje 1,25 m². Pacijentima
površine tijela 1,25 do 1,5m² mogu se propisivati mikofenolat mofetil
kapsule u dozi od 750 mg dva puta na dan (dnevna doza 1,5 g).
Pacijentima površine tijela preko 1,5m² mogu se propisivati mikofenolat
mofetil kapsule u dozi od 1 g dva puta na dan (dnevna doza 2 g). Budući
da se neke neželjene reakcije pojavljuju sa većom učestalošću u ovoj
starosnoj grupi nego kod odraslih (vidi dio 4.8.), može se pojaviti
potreba za privremenim smanjenjem ili obustavom doze; ovo iziskuje da se
u obzir uzmu relevantni klinički faktori uključujući i težinu reakcije.
Pedijatrijska populacija uzrasta manjeg od 2 godine
Podaci o efikasnosti i bezbjednosti primjene kod djece mlađe od 2 godine
su veoma ograničeni. To nije dovoljno da bi se mogle dati preporuke za
doziranje, pa se zbog toga upotreba u ovoj starosnoj grupi i ne
preporučuje.
Primjena kod pacijenata s transplantiranim srcem
Odrasli
Liječenje treba započeti u prvih 5 dana nakon izvršene transplantacije.
Preporučena doza kod pacijenata kojima je transplantirano srce je 1,5 g
dva puta na dan (dnevna doza je 3 g).
Pedijatrijska populacija
Nema podataka za pedijatrijske pacijente kojima je transplantirano srce.
Primjena kod pacijenata s transplantiranom jetrom
Odrasli
Intravenski oblik (IV) CellCept mora se primjenjivati prva 4 dana po
transplantaciji kod pacijenata kojima je transplantirana jetra, a
primjenu CellCept kapsula treba započeti čim to dozvoli pacijentovo
stanje. Preporučena oralna doza CellCepta kod pacijenata kojima je
transplantirana jetra je 1,5 g i daje se dva puta dnevno (dnevna doza je
3 g).
Pedijatrijska populacija
Nema podataka za pedijatrijske pacijente kojima je transplantirana
jetra.
Primjena u posebnim populacijama
Starije osobe
Za starije osobe preporučena doza od 1,0 g dva puta na dan za pacijente
kojima je presađen bubreg, a 1,5g dva puta na dan za one kojima je
presađeno srce ili jetra.
Bubrežna insuficijencija
Kod pacijenata sa teškom hroničnom bubrežnom insuficijencijom (brzina
glomerularne filtracije < 25ml/min/1,73m²) kojima je presađen bubreg,
poslije neposrednog posttransplantacijskog perioda, treba izbjegavati
doze veće od 1 g dva puta na dan. Ove pacijente treba pažljivo
posmatrati. Nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata koji imaju
odloženo postoperativno funkcionisanje grafta (vidi dio 5.2). Nema
podataka za pacijente kojima je presađeno srce ili jetra koji imaju i
tešku bubrežnu insuficijenciju.
Teška insuficijencija jetre
Nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata kod kojih je presađen
bubreg a koji imaju teško parenhimsko oboljenje jetre. Nema podataka o
doziranju za pacijente kojima je presađeno srce a koji imaju teško
parenhimsko oboljenje jetre.
Terapija tokom epizoda odbacivanja organa
MPA (mikofenolna kiselina) je aktivni metabolit mikofenolat mofetila.
Odbacivanje transplantiranog bubrega ne dovodi do promjene u
farmakokinetici MPA. Nije potrebno ni smanjenje doze, ni prekid davanja
CellCepta. Ne postoji osnova za prilagođavanje doze nakon odbacivanja
transplantiranog srca. Nema farmakokinetičkih podataka za slučaj akutnog
odbacivanja transplantirane jetre.
Pedijatrijska populacija
Nema dostupnih podataka o liječenju prvog ili ponovnog odbacivanja
grafta kod pedijatrijskih pacijenata.
Način primjene
Za oralnu primjenu
Mjere opreza koje treba preduzeti prije rukovanja lijekom ili njegove
primjene
Budući da je mikofenolat mofetil pokazao teratogene efekte kod pacova i
zečeva, kapsule se ne smiju otvarati ni drobiti, kako bi se izbjeglo
udisanje ili direktan kontakt kože ili sluznica sa praškom sadržanim u
kapsulama. Ako dođe do kontakta, treba detaljno oprati zahvaćeno
područje vodom i sapunom, a oči isprati običnom vodom.
4.3. Kontraindikacije
• CellCept se ne smije dati pacijentima sa preosjetljivošću na
mikofenolat mofetil, mikofenolnu kiselinu ili bilo koji od sastojaka
koji su navedeni u dijelu 6.1.. Zabilježene su reakcije
preosjetljivosti na CellCept (vidjeti dio 4.8).
• CellCept se ne smije dati ženama u reproduktivnom periodu koje ne
koriste visoko efektivne metode kontarcepcije (vidjeti dio 4.6.).
• Liječenje lijekom CellCept se ne smije započeti kod žena u
reproduktivnom periodu bez dostavljanja rezultata testa na trudnoću
kako bi se isključila nenamjerna upotreba u trudnoći (vidjeti dio 4.6)
• CellCept se ne smije koristiti u trudnoći osim ako ne postoji
prihvatljivo alternativno liječenje kojim bi se preveniralo
odbacivanje transplantata (vidjeti dio 4.6).
• CellCept se ne smije dati ženama koje doje (vidjeti dio 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Neoplazme
Pacijenti koji primaju imunosupresivnu terapiju koja obuhvata
kombinaciju ljekova, uključujući i CellCept, izloženi su povećanom
riziku od razvoja limfoma i drugih maligniteta, posebno na koži (vidi
dio 4.8.). Ovaj rizik je izgleda povezan sa intenzitetom i trajanjem
imunosupresije, a ne za primjenu nekog određenog lijeka. Da bi se
smanjio rizik od raka kože, potrebno je ograničiti izlaganje sunčevoj
svjetlosti i UV zracima tako što će se nositi zaštitna odjeća i
koristiti sredstva za sunčanje sa visokim zaštitnim faktorom.
Infekcije
Pacijenti liječeni imunosupresivima, uključujući CellCept, su u
povećanom riziku od razvoja oportunističkih infekcija (bakterijskih,
gljivičnih, virusnih i protozoalnih), fatalnih infekcija i sepse
(vidjeti dio 4.8). Takve infekcije uključuju reaktivaciju latentnih
virusa, kao što su reaktivacije hepatitisa B ili hepatitisa C i
infekcije prouzrokovane polioma virusima ( BK virus udružen sa
nefropatijom i JC virus udružen sa progresivnom multifokalnom
leukoencefalopatijom (PML)). Prijavljeni su slučajevi hepatitisa kao
posljedice reaktivacije hepatitisa B ili hepatitisa C kod nosioca virusa
liječenih imunosupresivima. Ove infekcije su često povezane sa velikim
imunosupresivnim opterećenjem koje može dovesti do ozbiljnih ili
fatalnih stanja koje ljekari moraju uzeti u obzir u diferencijalnoj
dijagnostici imunosuprimiranih pacijenata koji imaju sve slabiju
bubrežnu funkciju ili neuorološke simptome. Mikofenolna kiselina ima
citostatičko dejstvo na B- i T-limfocite zbog čega bolest COVID-19 može
imati teži oblik te je potrebno razmotriti odgovarajuće kliničke mjere.
Prijavljeni su slučajevi hipogamaglobulinemije povezani sa rekurentnim
infekcijama kod pacijenata koji su primali CellCept u kombinaciji sa
drugim imunosupresivima. Kod nekih od tih slučajeva zamjena lijeka
CellCept drugim imunosupresivom rezultirala je vraćanjem nivoa serumskog
IgG-a na normalu. Pacijentima koji uzimaju CellCept i razviju rekurentne
infekcije moraju da se izmjere vrijednosti serumskih imunoglobulina.
U slučajevima održane, klinički relevantne hipogamaglobulinemije, moraju
da se razmotre odgovarajuće kliničke radnje uzimajući u obzir potentne
citostatičke učinke koje mikofenolna kiselina ima na T- i B-limfocite.
Objavljeni su izvještaji o bronhiektazijama kod odraslih i djece koji su
primili CellCept u kombinaciji sa drugim imunosupresivima. U nekima od
tih slučajevima zamjena lijeka CellCept drugim imunosupresivom
rezultirala je poboljšanjem respiratornih simptoma. Rizik od nastanka
bronhiektazija može biti povezan sa hipogamaglobulinemijom ili sa
direktnim dejstvom na pluća. Također postoje izolovani izvještaji o
intersticijskoj bolesti pluća i plućnoj fibrozi, od kojih su neki bili
sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se preispitati
pacijente koji razviju perzistentne plućne simptome, kao što su kašalj i
dispneja.
Poremećaji krvi i imunog sitema
Pacijente koji primaju CellCept treba kontrolisati na razvoj
neutropenije, koja može biti povezana sa samim lijekom CellCept, drugim
ljekovima, virusnim infekcijama, ili kombinacijom ovih uzročnika.
Pacijentima koji uzimaju CellCept treba raditi kompletnu krvnu sliku
jednom nedjeljno tokom prvog mjeseca, dva puta mjesečno tokom drugog i
trećeg mjeseca terapije, a onda jednom mjesečno do kraja prve godine.
Ako se razvije neutropenija (apsolutni broj neutrofila < 1,3 x 10³/μl)
može biti primjereno da se CellCept prekine ili obustavi.
Slučajevi izolovane aplazije crvene krvne loze (PRCA- pure red cell
aplasia) prijavljeni su kod pacijenata liječenih lijekom CellCept u
kombinaciji sa ostalim imunosupresivima. Mehanizam kojim mikofenil
mofetil uzrokuje PRCA je nepoznat. PRCA može se razriješiti smanjenjem
doze ili prestankom terapije CellCepta. Promjene u terapiji lijekom
CellCept treba preduzeti samo pod odgovarajućim nadzorom
transplantiranog primaoca kako bi se minimizirao rizik od odbacivanja
grafta (vidjeti dio 4.8).
Pacijente koji primaju CellCept potrebno je uputiti da odmah prijave
bilo koji znak infekcije, neočekivanu pojavu modrica, krvarenje ili bilo
koju drugu manifestaciju insuficijencije koštane srži.
Pacijente treba upozoriti da tokom terapije CellCepta vakcinacija može
da bude manje efikasna i da treba izbjegavati upotrebu živih oslabljenih
vakcina (vidjeti dio 4.5). Vakcina protiv gripa može biti korisna.
Ljekar koji prepisuje terapiju treba da prati nacionalne smjernice za
vakcinaciju protiv gripa.
Gastrointestinalni poremećaji
Primjena lijeka CellCept dovedena je u vezu sa povećanom učestalošću
neželjenih događaja u digestivnom sistemu, uključujući i česte pojave
gastrointestinalnih ulkusa , hemoragije i perforacije. CellCept treba
oprezno davati pacijentima sa aktivnim oboljenjem digestivnog sistema.
CellCept je inhibitor IMPDH (inozin monofosfat dehidrogenaze). Prema
tome, trebalo bi izbjegavati njegovu primjenu kod pacijenata sa rijetkom
nasljednom deficijencijom hipoksantin guanin fosforibozil transferaze
(HGPRT) kao što su sindromi Lesch-Nyhan i Kelley-Seegmiller.
Interakcije
Treba biti oprezan kada se kombinovana terapija prebacuje sa protokola
koji sadrže imunosupresive koji interferiraju sa enterohepatičnom
recirkulacijom MPA (npr. ciklosporin), na druge ljekove koji nemaju
takav efekat (npr. takrolimus, sirolimus, belatacept) ili obratno, jer
to može da dovede do promjena u izloženosti MPA- u. Ljekove koji
interferiraju sa enterohepatičnom cirkulacijom MPA (npr. Holestiramin,
antibiotike) treba primjenjivati uz oprez jer mogu da smanje efikasnost
lijeka CellCept i njegov nivo u plazmi. (Pogledati i dio 4.5) Možda će
biti primjereno sprovesti terapijsko praćenje koncentracije MPA kod
prelaska na drugu kombinovanu terapiju (npr. sa ciklosporina na
takrolimus ili obrnuto) ili kako bi se osigurala odgovarajuća
imunosupresija kod pacijenata sa visokim imunološkim rizikom (npr. rizik
od odbacivanja transplanta, liječenje antibioticima, dodavanje ili
prekid primjene lijeka koji uzrokuje interakciju).
Ne preporučuje se primjenjivati CellCept istovremeno sa azatioprinom jer
njihova istovremena primjena nije ispitana.
Odnos rizika i koristi primjene mikofenolat mofetila u kombinaciji sa
sirolimusom nije ustanovljen (vidjeti i dio 4.5).
Posebne populacije
U poređenju sa mlađim osobama, kod starijih pacijenata može postojati
povećan rizik od štetnih događaja, kao što su određene infekcije
(uključujući tkivno invazivnu citomegalovirusnu bolest), a potencijalno
i gastrointestinalno krvarenje kao i plućni edem (vidjeti dio 4.8).
Teratogeni efekti
Mikofenolat ima snažan teratogen efekat kod ljudi. Nakon izlaganja
mikofenolat mofetilu tokom trudnoće prijavljeni su spontani pobačaj
(stopa: od 45 do 49%) i kongenitalne malformacije (procijenjena stopa:
od 23 do 27%). Zbog toga je CellCept kontraindikovan tokom trudnoće,
osim ako ne postoje prihvatljivi alternativni načini liječenja kako bi
se preventiralo odbacivanje transplanta. Žene u reproduktivnom periodu
moraju da se upoznaju sa rizicima i upozore da se pridržavaju preporuka
navedenih u dijelu 4.6 (npr. korišćenja kontracepcijskih metoda,
sprovođenja testova na trudnoću) prije, tokom i nakon liječenja lijekom
CellCept. Ljekari se moraju pobrinuti da žene koje uzimaju mikofenolat
razumiju rizik za dijete, potrebu za efikasnom kontracepcijom i potrebu
da se odmah posavjetuju sa svojim ljekarom ako postoji mogućnost
trudnoće.
Kontracepcija (vidjeti dio 4.6)
Zbog robusnih kliničkih dokaza koji ukazuju na visok rizik od pobačaja i
kongenitalnih malformacija kada se mikofenolat mofetil primjenjuje tokom
trudnoće, potrebno je preduzeti sve mjere kako bi se izbjegla trudnoća
tokom liječenja. Zbog toga žene u reproduktivnom periodu moraju prije
početka, tokom liječenja i još šest nedjelja nakon prekida liječenja
lijekom CellCept koristiti najmanje jedan pouzdan oblik kontracepcije
(vidjeti dio 4.3), osim ako je kao metoda kontracepcije odabrana
apstinencija. Prednost se daje istovremenoj upotrebi dvakomplementarna
oblika kontracepcije kako bi se minimizovala mogućnost ne efikasnosti
kontraceptiva i neplanirane trudnoće.
Za savjete o kontracepciji za muškarce vidjeti dio 4.6.
Edukativni materijali
Kako bi se pacijentima pomoglo izbjeći izlaganje ploda mikofenolatu i
kako bi im se pružile dodatne važne bezbjednosne informacije, nosilac
dozvole za lijek će zdravstvenim radnicima dostaviti edukativne
materijale. U edukativnim će se materijalima naglasiti upozorenje o
teratogenosti mikofenolata, dati savjeti o kontracepciji prije početka
liječenja te upozoriti na potrebu za sprovođenjem testova na trudnoću.
Ljekari moraju ženamau reproduktivnom periodu, a po potrebi i
pacijentima muškoga pola, pružiti potpune informacije o teratogenom
riziku i mjerama za sprječavanje trudnoće.
Dodatne mjere opreza
Pacijenti ne smiju donirati krv tokom terapije ili najmanje 6 nedjelja
nakon prestanka terapije mikofenolatom. Muškarci ne smiju da doniraju
spermu tokom terapije ili tokom 90 dana nakon prestanka terapije
mikofenolatom.
Sadržaj natrijuma
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po kapsuli, tj.
suštinski je bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Aciklovir
Više koncentracije aciklovira u plazmi zabilježene su kada se
mikofenolat mofetil daje sa aciklovirom, u poređenju sa situacijom kada
se aciklovir primjenjuje sam. Promjene MPAG (MPA glukuronid)
farmakokinetike (povećanje MPAG za 8%) bile su minimalne i ne smatraju
se klinički signifikantnima. Budući da su koncentracije MPAG u plazmi
povišene u prisustvu bubrežne insuficijencije, kao što su i
koncentracije aciklovira, postoji potencijal da mikofenolat mofetil i
aciklovir, ili njegovi proljekovi, na pr. valaciklovir, budu u
kompeticiji za tubularnu sekreciju i dodatno povise koncentracije obje
supstance u plazmi.
Antacidi i inhibitori protonske pumpe (IPP)
Primjećeno je smanjenje izloženosti MPA-u kada je CellCept istovremeno
primjenjivan sa antacidima, kao što su magnezijum i aluminijum hidroksid
i IPP, uključujući lansoprazol i pantoprazol. Kada se uporedi stopa
odbacivanja transplanta ili stopa gubitka grafta kod pacijenata koji su
uzimali CellCept sa IPP sa pacijentima koji su uzimali CellCept bez IPP,
nema značajnih razlika. Ovi podaci podržavaju ekstrapolaciju ovih nalaza
na sve antacide jer je smanjenje izloženosti u slučaju, kada je CellCept
istovremeno primjenjivan sa magnezijumom i aluminijum hidroksidom
značajno manje nego kada se CellCept istovremeno primjenjuje sa IPP.
Ljekovi koji se uključuju u enterohepatičnu recirkulaciju (npr.
holestiramin, ciklosporin A, antibiotici)
Treba biti oprezan kada se koriste medicinski proizvodi koji se
uključuju u enterohepatičnu recirkulaciju zbog njihovog potencijala da
smanje efikasnost CellCepta.
Holestiramin
Po pojedinačnoj dozi, oralno datog 1,5 g mikofenolat mofetila normalnim
zdravim ispitanicima prethodno tretiranim sa 4 g holestiramina tri puta
dnevno tokom 4 dana, došlo je do smanjenja PIK (površina ispod krive)
MPA za 40% (vidjeti dio 4.4 i dio 5.2). Tokom istovremene primjene
potreban je povećan oprez zbog moguće smanjene efikasnosti CellCepta®.
Ciklosporin A
Farmakokinetika ciklosporina A (CsA) nije pod uticajem mikofenolat
mofetila. Nasuprot tome, ukoliko se istovremeno primjenjena terapija
ciklosporina prekine, može se očekivati povećanje MPA, AUC za oko 30%.
Ciklosporin A interferira sa enterohepatičnom recirkulacijom MPA, što u
pacijenata sa presađenim bubregom koji se liječe lijekom CellCept i
ciklosporinom A smanjuje izloženost MPA-u za 30-50% u poređenju sa
pacijentima koji primaju sirolimus ili belatacept i slične doze lijeka
CellCept (vidjeti i dio 4.4). Nasuprot tome, kada se pacijent prebacuje
sa ciklosporina A na neki od imunosupresiva koji ne interferiraju sa
enterohepatičnom cirkulacijom MPA, treba očekivati promjene u
izloženosti MPA-u.
Antibiotici koji uništavaju bakterije koje proizvode ß-glukuronidaze u
crijevima (npr. aminoglikozidi,
cefalosporini, fluorohinoloni i penicilinske grupe antibiotika) mogu
interferirati sa enterohepatičnom
recirkulacijom MPAG-a/MPA i tako dovesti do smanjene sistemske
izloženosit MPA. Dostupne su informacije o sljedećim antibioticima:
Ciprofloksacin i amoksicilin plus klavulanska kiselina
Prijavljena su smanjenja najnižih koncentracija mikofenolne kiseline
(izmjerene neposredno prije primjene sljedeće doze) za oko 50% kod
pacijenata sa bubrežnim transplantantima u danima odmah nakon
započinjanja primjene oralnog ciprofloksacina ili amoksicilina plus
klavulinska kiselina. Ovaj efekat se smanjuje sa nastavkom upotrebe
antibiotika i prestaje unutar nekoliko dana od prekida primjene
antibiotika. Promjene nivoa koncentracije neposredno prije davanja
sljedeće doze ne moraju tačno oslikavati promjene u ukupnoj MPA
ekspoziciji. Dakle, promjene doze lijeka CellCept® nijesu neophodne u
odsustvu kliničkih dokaza disfunkcije grafta. Međutim, kliničko praćenje
treba sprovesti tokom kombinacije i kratko nakon liječenja
antibioticima.
Norfloksacin i metronidazol
Kod zdravih dobrovoljaca, nije uočena značajna interakcija kada je lijek
CellCept® primjenjen istovremeno sa norfloksacinom odnosno
metronidazolom. Međutim, norfloksacin i metronidazol primjenjeni zajedno
smanjuju izloženost MPA–u za oko 30% nakon pojedinačne doze lijeka
CellCept®.
Trimetoprim/sulfametoksazol
Nije zabilježeno nikakvo dejstvo na biološku raspoloživost MPA.
Ljekovi koji utiču na glukuronidaciju (npr. izavukonazol, telmisartan)
Istovremena primjena ljekova koji utiču na glukuronidaciju MPA može
promijeniti izloženost MPA- u. Zbog toga se preporučuje oprez kada se ti
ljekovi primjenjuju istovremeno sa lijekom CellCept®.
Izavukonazol
Kod istovremene primjene izavukonazola primijećen je porast izloženosti
MPA-u (AUC_(0-∞)) za 35%.
Telmisartan
Istovremena primjena telmisartana i lijeka CellCept snizila je
koncentracije MPA za približno 30%. Telmisartan mijenja eliminaciju MPA
tako što pospješuje ekspresiju PPAR gama (receptor za aktivator
proliferacije peroksisoma-gama), što dovodi do pojačane ekspresije i
aktivnosti izoforme 1A9 enzima uridindifosfat glukuroniltransferaze
(UGT1A9). Kada su se poredile stope odbacivanja transplantata, stope
gubitka transplanta ili profili neželjenih dejstava između pacijenata
liječenih lijekom CellCept koji su istovremeno primali telmisartan i
onih koji nisu primali telmisartan, nisu primijećene kliničke posljedice
farmakokinetičke interakcije između ta dva lijeka.
Ganciklovir
Na osnovu rezultata ispitivanja pojedinačne primjene oralnog
mikofenolata i IV ganciklovira u preporučenoj dozi i poznatih dejstava
bubrežne insuficijencije na farmakokinetiku CellCepta (vidi dio 4.2) i
ganciklovira, predviđa se da će istovremena primjena ovih ljekova (koji
su u kompeticiji za mehanizme bubrežne tubularne sekrecije) dovesti do
porasta koncentracije i MPAG i ganciklovira. Ne predviđaju se nikakve
značajnije izmjene farmakokinetike MPA, pa nije potrebno podešavanje
doze CellCepta. Kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom kojima se
paralelno daju CellCept i ganciklovir ili njegovi proljekovi, na pr.
valganciklovir, potrebno je razmotriti primjenu preporučene doze
ganciklovira i pažljivo pratiti pacijente.
Oralni kontraceptivi
Istovremena primjena lijeka Cellcept nije klinički značajno uticala na
farmakodinamiku i farmakokinetiku oralnih kontraceptiva (vidi dio 5.2).
Rifampicin
Kod pacijenata koji ne dobijaju istovremeno i ciklosporin, istovremena
primjena CellCepta® i rifampicina rezultirala je smanjenjem MPA
izloženosti (PIK_(0-12h)) sa 18% na 70%. Preporučuje se praćenje nivoa
izloženosti MPA-u kao i prilagođavanje doze CellCepta® u cilju
održavanja kliničke efikasnosti, kada se rifampicin primjenjuje
istovremeno.
Sevelamer
Smanjenje nivoa vrijednosti C_(max) i PIK_((0–12h)) MPA od 30% odnosno
25%, uočeno je tokom istovremene primjene CellCepta® sa sevelamerom bez
bilo kakvih kliničkih implikacija (na primjer odbacivanje grafta). Ipak
se preporučuje primjena CellCepta® najmanje jedan sat prije ili tri sata
nakon unošenja sevelamera, kako bi se uticaj na MPA resorpciju smanjio
na minimum. Ne postoje podaci o interakciji CellCepta® sa drugim
ljekovima koji vežu fosfate, osim sevelamera.
Takrolimus
Kod pacijenata kojima je presađena jetra, a koji su započeli terapiju
lijekom CellCept® i takrolimusom, PIK i C_(max) MPA, aktivnog metabolita
CellCepta®, nije značajno izmijenjena istovremenom primjenom sa
takrolimusom. Nasuprot tome, zabilježeno je povećanje PIK takrolimusa od
približno 20% kada su davane višestruke doze lijeka CellCept® (1,5 g dva
puta na dan) pacijentima sa presađenom jetrom koji su uzimali
takrolimus. Međutim, kod pacijenata kojima je presađen bubreg,
koncentracija takrolimusa nije bila izmijenjena primjenom CellCepta®
(vidjeti dio 4.4).
Žive vakcine
Žive vakcine ne smiju se davati pacijentima sa oslabljenim imunim
odgovorom. Odgovor antitijela na druge vakcine može biti slabiji
(vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.
Moguće interakcije
Istovremena primjena probenecida i mikofenolat mofetila kod majmuna
povećavalo je PIK MPAG u plazmi tri puta. Prema tome, i druge supstance
za koje se zna da podliježu bubrežnoj tubularnoj sekreciji bi mogle da
uđu u kompeticiju sa MPAG i tako povećaju koncentracije MPAG u plazmi
ili koncentracije drugih supstanci koje podliježu tubularnoj sekreciji.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Tokom primjene mikofenolata mora se izbjegavati trudnoća. Zbog toga žene
u reproduktivnom periodu moraju prije započinjanja liječenja, tokom
liječenja i još šest nedjelja nakon prekida liječenja lijekom CellCept
da koriste najmanje jedan pouzdan oblik kontracepcije (vidjeti dio 4.3),
osim ako je kao metoda kontracepcije odabrana apstinencija. Prednost se
daje istovremenoj upotrebi dva komplementarna oblika kontracepcije.
Trudnoća
CellCept je kontraindikovan tokom trudnoće osim ako ne postoji
prihvatljivo alternativno liječenje kojim bi se preveniralo odbacivanje
transplanta. Liječenje se ne smije započeti prije nego što se ne potvrdi
negativan test na trudnoću kako bi se isključila nenamjerna upotreba u
trudnoći.
Žene u reproduktivnom periodu moraju se na početku liječenja upozoriti
na povećan rizik od gubitka ploda i kongenitalnih malformacija te se
moraju savjetovati o sprječavanju i planiranju trudnoće.
Prije početka terapije lijekom CellCept, pacijentkinje u reproduktivnom
periodu moraju imati dva negativna testa na trudnoću sprovedenih na
uzorku seruma ili mokraće, čija je osjetljivost najmanje 25 mIU/ml, kako
bi se isključilo nenamjerno izlaganje embriona mikofenolatu. Preporučuje
se da se sprovede drugi test 8 – 10 dana nakon prvoga. Ako kod
presađivanja organa preminulih davatelja nije moguće sprovesti dva testa
u razmaku od 8 - 10 dana prije početka liječenja (zbog perioda
dostupnosti transplanta), jedan test na trudnoću mora se sprovesti
neposredno prije početka liječenja, a drugi 8 - 10 dana nakon toga.
Testovi na trudnoću moraju se ponavljati u skladu sa kliničkom
indikacijom (npr. nakon prijave bilo kakvog odstupanja u kontracepciji).
Ljekar mora sa pacijentkinjom razgovarati o nalazu svakog testa na
trudnoću. Pacijentkinje treba upozoriti da se odmah obrate ljekaru ako
dođe do trudnoće.
Mikofenolat ima snažan teratogen efekat kod ljudi, pa izlaganje tokom
trudnoće povećava rizik od spontanog pobačaja i kongenitalnih
malformacija;
- Spontani pobačaji trudnih pacijentkinja izloženih mikofenolat mofetilu
prijavljeni su u rasponu od 45% do 49%, u poređenju sa stopom od 12 do
33% prijavljenom kod pacijentkinja sa transplantom solidnog organa
liječenih drugim imunosupresivima osim mikofenolat mofetila.
- Prema izvještajima u literaturi, malformacije su prijavljene kod 23 –
27% živorođene djece kod izloženih mikofenolat mofetilu tokom trudnoće
(u poređenju sa stopom od 2 - 3% kod živorođene djece u cjelokupnoj
populaciji te približno 4 – 5% kod živorođene djece pacijentkinja sa
transplantom solidnog organa liječenih drugim imunosupresivima osim
mikofenolat mofetila).
Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljene su kongenitalne
malformacije, uključujući višestruke malformacije, kod djece
pacijentkinja koje su primale CellCept u kombinaciji sa drugim
imunosupresivima tokom trudnoće.
Najčešće su prijavljene sljedeće malformacije:
- abnormalnosti uha (npr. abnormalan oblik ili izostanak spoljašnjeg
uha), atrezija spoljašnjeg uha (srednje uho);
- malformacije lica, poput rascjepa usne, rascjepa nepca, mikrognatije i
orbitalnog hipertelorizma;
- abnormalnosti oka (npr. kolobom);
- kongenitalne srčane bolesti, poput atrijskih i ventrikularnih
septalnih defekata;
- malformacije prstiju (npr. polidaktilija, sindaktilija);
- malformacije dušnika i jednjaka (npr. atrezija jednjaka);
- malformacije nervnog sistema, kao što je spina bifida;
- abnormalnosti bubrega
Osim toga, prijavljeni su i izolovani slučajevi sljedećih malformacija:
- mikroftalmija
- kongenitalna cista koroidnog pleksusa
- ageneza septuma pellucidum
- ageneza olfaktornog živca,
Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti
dio 5.3).
Dojenje
Ograničeni podaci pokazuju da se mikofenolna kiselina izlučuje u majčino
mlijeko. Zbog mogućih ozbiljnih neželjenih dejstava mikofenolne kiseline
na odojčad CellCept je kontraindikovan kod dojilja (vidjeti dio 4.3).
Muškarci
Dostupni ograničeni klinički dokazi ne ukazuju na povećan rizik od
malformacija ili spontanog pobačaja nakon što je otac bio izložen
mikofenolat mofetilu.
MPA ima snažan teratogeni efekat. Nije poznato je li MPA prisutan u
spermi. Proračuni zasnovani na podacima prikupljenim kod životinja
pokazuju da je maksimalna količina MPA koja bi se potencijalno mogla
prenijeti na ženu toliko mala da njezin efekat nije vjerovatan. U
studijama na životinjama mikofenoklat se pokazao genotoksičnim pri
koncentracijama koje tek neznatno premašuju terapijske nivoe izloženosti
kod ljudi, zbog čega se rizik od genotoksičnog efekta na ćelije sperme
ne može potpuno isključiti.
Zbog toga se preporučuju sljedeće mjere opreza: preporučuje se da polno
aktivni pacijenti muškog pola ili njihove partnerke koriste pouzdanu
kontracepciju tokom liječenja muškarca i najmanje 90 dana nakon
prestanka primjene mikofenolat mofetila. Muške pacijente u
reproduktivnom periodu kvalifikovani zdravstveni radnik treba upoznati i
sa njima razgovarati o mogućim rizicima povezanim sa začećem djeteta.
Plodnost
Mikofenolat mofetil nije imao dejstva na fertilnost mužjaka pacova pri
oralnim dozama do 20 mg/kg/dan. Sistemska izloženost pri ovoj dozi je
2-3 puta veća od kliničke izloženosti pri preporučenoj kliničkoj dozi od
2 g/dan kod pacijenata kojima je transplantiran bubreg, i 1,3-2 puta
veća od kliničke izloženosti pri preporučenoj kliničkoj dozi od 3 g/dan
kod pacijenata kojima je transplantirano srce. U studijama fertilnosti i
reproduktivnosti ženki pacova, oralne doze od 4,5 mg/kg/dan dovodile su
do malformacija (uključujući anoftalmiju, agnatiju i hidrocefaliju) u
prvoj generaciji potomaka i bez toksičnosti po majku. Sistemska
izloženost pri ovoj dozi iznosila je približno 0,5 kliničke izloženosti
pri preporučenoj kliničkoj dozi od 2 g/dan kod pacijenata kojima je
transplantiran bubreg, i približno 0,3 puta kliničke izloženosti pri
preporučenoj kliničkoj dozi od 3 g/dan kod pacijenata kojima je
transplantirano srce. Dejstva na parametre fertilnosti ili
reproduktivnosti nisu bila vidljiva na ženkama, kao ni na narednim
generacijama.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek CellCept umjereno utiče na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanje mašinama.
Lijek CellCept može uzrokovati somnolenciju, konfuziju, vrtoglavicu,
tremor ili hipotenziju, pa se pacijentima preporučuje oprez prilikom
upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Dijareja (do 52,6%), leukopenija (do 45,8%), bakterijske infekcije (do
39,9%) i povraćanje (do 39,1%) bile su neke od najčešćih i/ili
najozbiljnijih neželjenih reakcija povezane sa primjenom lijeka CellCept
u kombinaciji sa ciklosporinom i kortikosteroidima. Takođe, postoje i
dokazi o većoj učestalosti nekih vrsta infekcije (vidi dio 4.4).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U Tabeli 1 navode se neželjene reakcije prijavljene u kliničkim
ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet prema MedDRA
klasifikaciji klase sistema organa, zajedno sa učestalošću njihovog
pojavljivanja. Odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku neželjenu
reakciju navedena je na sljedeći način: veoma česta (≥1/10); česta
(≥1/100 do <1/10), povremena (≥1/1000 do <1/100); rijetka (≥1/10000 do
<1/1000) i veoma rijetka (≤1/10000). Zbog primijećenih velikih razlika u
učestalosti određenih neželjenih reakcija kod primjene u različitim
indikacijama za transplataciju, učestalost je navedena posebno za
pacijente sa bubrežnim, jetrenim odnosno srčanim trasnsplantatom.
Tabela 1 Neželjene reakcije
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Neželjene reakcije | Transplatacija | Transplatacija | Transplatacija |
| | bubrega | jetre | srca |
| (MedDRA) | | | |
| | | | |
| Klase sistema organa | | | |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | Učestalost | Učestalost | Učestalost |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Infekcije i infestacije |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Bakterijske infekcije | Veoma česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Gljivične infekcije | Česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Protozoalne infekcije | Povremena | Povremena | Povremena |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Virusne infekcije | Veoma česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Neoplazme - benigne, maligne i neodređene (uključujući i ciste i polipe) |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Benigne neoplazme kože | Česta | Česta | Česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Limfomi | Povremena | Povremena | Povremena |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Limfoproliferativni | Povremena | Povremena | Povremena |
| poremećaji | | | |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Neoplazme | Česta | Česta | Česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Rak kože | Česta | Povremena | Česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Anemija | Veoma česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Izolovana aplazija | Povremena | Povremena | Povremena |
| eritrocita | | | |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Insuficijencija koštane | Povremena | Povremena | Povremena |
| srži | | | |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ekhimoza | Česta | Česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Leukocitoza | Česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Leukopenija | Veoma česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pancitopenija | Česta | Česta | Povremena |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pseudolimfom | Povremena | Povremena | Česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Trombocitopenija | Česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Acidoza | Česta | Česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hiperholesterolemija | Veoma česta | Česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hiperglikemija | Česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hiperkalemija | Česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hiperlipidemija | Česta | Česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hipokalcemija | Česta | Veoma česta | Česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hipokalemija | Česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hipomagnezemija | Česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hipofosfatemija | Veoma česta | Veoma česta | Česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hiperurikemija | Česta | Česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Giht | Česta | Česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Smanjenje tjelesne mase | Česta | Česta | Česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Konfuzno stanje | Česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Depresija | Česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Nesanica | Česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Agitacija | Povremena | Česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Anksioznost | Česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećeno razmišljanje | Povremena | Česta | Česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Vrtoglavica | Česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Glavobolja | Veoma česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hipertonija | Česta | Česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Parestezija | Česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Somnolencija | Česta | Česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Tremor | Česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Konvulzije | Česta | Česta | Česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Dizgeuzija | Povremena | Povremena | Česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Tahikardija | Česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hipertenzija | Veoma česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hipotenzija | Česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Limfokela | Povremena | Povremena | Povremena |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Venska tromboza | Česta | Česta | Česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Vazodilatacija | Česta | Česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Bronhiektazija | Povremena | Povremena | Povremena |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Kašalj | Veoma česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Dispneja | Veoma česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Intersticijalna bolest | Povremeno | Veoma retka | Veoma retka |
| pluća | | | |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pleuralna efuzija | Česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Plućna fibroza | Veoma retka | Povremena | Povremena |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Distenzija abdomena | Česta | Veoma česta | Česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Bol u abdomenu | Veoma česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Kolitis | Česta | Česta | Česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Konstipacija | Veoma česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Smanjen apetit | Česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Dijareja | Veoma česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Dispepsija | Veoma česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ezofagitis | Česta | Česta | Česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Eruktacija | Povremena | Povremena | Česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Flatulencija | Česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Gastritis | Česta | Česta | Česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Gastrointestinalno | Česta | Česta | Česta |
| krvarenje | | | |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni ulkus | Česta | Česta | Česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hiperplazija gingive | Česta | Česta | Česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ileus | Česta | Česta | Česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ulkusi u ustima | Česta | Česta | Česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Mučnina | Veoma česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pankreatitis | Povremena | Česta | Povremena |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Stomatitis | Česta | Česta | Česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povraćanje | Veoma česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji imunskog sistema |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Preosjetljivost | Povremena | Česta | Česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hipogamaglobulinemija | Povremena | Veoma retka | Veoma retka |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povišene vrijednosti | Česta | Česta | Česta |
| alkalne fosfataze u krvi | | | |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povišene vrijednosti | Česta | Povremena | Veoma često |
| laktat dehidrogenaze u | | | |
| krvi | | | |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povišene vrijednosti | Česta | Veoma česta | Veoma česta |
| enzima jetre | | | |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hepatitis | Česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hiperbilirubinemija | Česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Žutica | Povremena | Česta | Česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Akne | Česta | Česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Alopecija | Česta | Česta | Česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Osip | Česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hipertrofija kože | Česta | Često | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Artralgija | Česta | Česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Mišićna slabost | Česta | Česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povišene vrijednosti | Česta | Veoma česta | Veoma česta |
| kreatinina u krvi | | | |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povišene vrijednosti | Povremena | Veoma česta | Veoma česta |
| uree u krvi | | | |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hematurija | Veoma česta | Česta | Česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Oštećena funkcija | Česta | Veoma česta | Veoma česta |
| bubrega | | | |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Astenija | Veoma česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Drhtavica | Česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Edem | Veoma česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hernija | Česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Malaksalost | Česta | Česta | Česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Bol | Česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pireksija | Veoma česta | Veoma česta | Veoma česta |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Akutni sindrom | Povremena | Povremena | Povremena |
| zapaljenja povezan sa | | | |
| inhibitorima de novo | | | |
| sinteze purina | | | |
+==========================+====================+====================+====================+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Maligniteti
Pacijenti koji primaju imunosupresivnu terapiju koja obuhvata
kombinaciju ljekova uključujući i CellCept su izloženi povećanom riziku
od razvoja limfoma i drugih maligniteta, posebno na koži (vidjeti dio
4.4).
Trogodišnji podaci o bezbjednosti kod pacijenata kojima su presađeni
bubreg i srce nijesu otkrili nikakve neočekivane promjene u incidenciji
maligniteta u poređenju sa podacima dobijenim poslije godinu dana.
Pacijenti kojima je presađena jetra praćeni su najmanje godinu dana, ali
manje od 3 godine.
Infekcije
Svi pacijenti liječeni imunosupresivima su izloženi povećanom riziku od
bakterijskih, virusnih i gljivičnih infekcija (od kojih neke mogu imati
smrtni ishod), uključujući infekcije uzrokovane oportunističkim agensima
i reaktivacijom latentnih virusa. Rizik se povećava sa ukupnim
opterećenjem imunosupresivima (vidi dio 4.4). Najčešće oportunističke
infekcije kod pacijenata koji su primali CellCept (2 g ili 3 g na dan)
sa drugim imunosupresivima u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima na
pacijentima kojima su presađeni bubreg , srce ili jetra, koji su praćeni
najmanje godinu dana bile su mukokutana kandida, viremija/sindrom CMV i
Herpes simplex. Procenat pacijenata sa viremijom/sindromom CMV iznosio
je 13,5%. Kod pacijenata liječenih imunosupresivima, uključujući lijek
CellCept, prijavljeni su slučajevi nefropatije povezane s BK virusom,
kao i slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML)
povezane s JC virusom.
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Citopenije, uključujući leukopeniju, anemiju, trombocitopeniju i
pancitopeniju, poznat su rizik povezan sa mikofenolat mofetilom i mogu
dovesti do infekcija i krvarenja ili pridonijeti njihovom razvoju
(vidjeti dio 4.4). Budući da su prijavljene agranulocitoza i
neutropenija, preporučuje se redovno praćenje pacijenata koji uzimaju
lijek CellCept (vidjeti dio 4.4). Kod pacijenata liječenih ljekom
CellCept prijavljeni su slučajevi aplastične anemije i insuficijencije
koštane srži, od kojih su neki imali smrtni ishod.
Prijavljeni su slučajevi izolovane aplazije eritrocita (engl. Pure Red
Cell Aplasia, PRCA) kod pacijenata liječenih lijekom CellCept (vidi dio
4.4).
Zapaženi su izolovani slučajevi patološke morfologije neutrofila,
uključujući i stečenu Pelger-Huet anomaliju, kod pacijenata liječenih
lijekom CellCept. Te promjene nisu povezane sa oštećenjem funkcije
neutrofila. Ove promjene mogu sugerisati na “pomeranje u lijevo” u
sazrijevanju neutrofila u hematološkim testovima, što se može greškom
protumačiti kao znak infekcije kod imunosupresivnih pacijenata kao što
su oni koji primaju lijek CellCept.
Gastrointestinalni poremećaji
Najozbiljniji poremećaji gastrointestinalnog sistema bili su ulceracija
i krvarenje, koji su poznati rizici povezani sa mikofenolat mofetilom. U
pivotalnim kliničkim ispitivanjima često su prijavljeni ulkusi u ustima,
jednjaku, želucu, duodenumu i crijevima, često praćeni krvarenjem kao
komplikacijom, kao i hematemezom, melenom i hemoragijskim oblicima
gastritisa i kolitisa. Međutim, najčešći poremećaji gastrointestinalnog
sistema bili su dijareja, mučnina i povraćanje. Endoskopski pregled
pacijenata s dijarejom povezanom sa lijekom CellCept ukazuje na
izolovane slučajeve atrofije crevnih resica (vidi dio 4.4).
Preosjetljivost
Zabilježene su i reakcije preosetljivosti, uključujući angioneurotski
edem i anafilaktičke reakcije.
Trudnoća, puerperium i perinatalna stanja
Prijavljeni su slučajevi spontanih pobačaja kod pacijentkinja izloženih
mikofenolat mofetilu, uglavnom u prvom trimestru trudnoće (vidjeti dio
4.6).
Kongenitalni poremećaji
U periodu nakon puštanja lijeka u promet primećene su kongenitalne
malformacije kod djece pacijentkinja koje su primale lijek CellCept u
kombinaciji sa drugim imunosupresivima (vidjeti dio 4.6).
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Prijavljeni su pojedinačni slučajevi intesticijalne bolesti pluća i
plućne fibroze kod pacijenata liječenih lijekom CellCept u kombinaciji
sa drugim imunosupresivima, od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom.
Takođe, prijavljeni su slučajevi bronhiektazija kod djece i odraslih.
Poremećaji imunskog sistema
Prijavljeni su slučajevi hipogamaglobulinemije kod pacijenata koji
primaju lijek CellCept u kombinaciji sa drugim imunosupresivima.
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
U pivotalnim ispitivanjima veoma često je prijavljen edem, uključujući
periferni edem, edem lica i edem skrotuma. Osim toga, veoma često je
prijavljena i mišićno-koštana bol, poput mialgije i bola u vratu i
leđima.
Akutni sindrom zapaljenja povezan sa inhibitorima de novo sinteze purina
opisan je nakon puštanja lijeka u promet kao paradoksalna
proinflamatorna reakcija povezana sa mofetilmikofenolatom i mikofenolnom
kiselinom, a karakterišu ga povišena temperatura, artralgija, artritis,
bol u mišićima i povišeni nivoi inflamatornih markera. U prikazima
slučajeva u literaturi navodi se brzo poboljšanje stanja nakon prekida
primjene lijeka.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Tip i učestalost neželjenih reakcija u jednoj kliničkoj studiji u kojoj
je regrutovano 92 pedijatrijska pacijenta uzrasta 2 do 18 godina koji su
dobijali 600 mg/m² mikofenolat mofetila oralno dva puta na dan, bili su
uglavnom slični onima koje su zabilježene kod odraslih koji su dobijali
1 g CellCepta dva puta na dan. Međutim, sljedeći neželjeni događaji koji
su povezani sa terapijom bili su češći u pedijatrijskoj populaciji,
pogotovu kod djece uzrasta ispod 6 godina, kada se uporede sa odraslima:
dijareja, sepsa, leukopenija, anemija i infekcije.
Starije osobe
Starije osobe (≥ 65 godina) mogu generalno biti izloženi povećanom
riziku od neželjenih reakcija zbog imunosupresije. Pacijenti starijeg
životnog doba koji primaju CellCept kao dio kombinovane imunosupresivne
terapije mogu biti, u poređenju sa mlađim pacijentima, izloženi
povećanom riziku od nekih infekcija (uključujući invazivnu tkivnu
infekciju citomegalovirusom) i eventualno od gastointestinalne
hemoragije i plućnog edema.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je
od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Izveštaji o predoziranju sa mikofenolat mofetilom zabilježena su tokom
kliničkih ispitivanja odnosno dobijeni nakon stavljanja lijeka u promet.
U mnogim od ovih slučajeva, nije bilo prijavljenih neželjenih događaja.
U onim slučajevima predoziranja u kojima su prijavljeni neželjeni
događaji, profil tih događaja odgovara sigurnosnom profilu lijeka.
Očekuje se da bi predoziranje mikofenolat mofetilom možda moglo
rezultirati prekomjernom supresijom imunog sistema i povećanom
osjetljivošću na infekcije, kao i supresijom kostne srži (vidjeti dio
4.4 ). Ako se razvije neutropenija, primjenu CellCepta® treba prekinuti
ili smanjiti dozu (vidjeti dio 4.4 ).
Ne očekuje se da hemodijaliza ukloni klinički signifikantne količine MPA
ili MPAG. Sekvestranti žučne kiseline, kao što je holestiramin, mogu da
uklone MPA smanjujući enterohepatičku re-cirkulaciju lijeka (vidi dio
5.2).
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi
ATC kod: L04AA06
Mehanizam djelovanja
Mikofenolat mofetil je 2-morfolinoetil estar MPA. MPA je selektivni,
nekompetitivni i reverzibilni inhibitor IMPDH, i stoga inhibira put de
novo sinteze guanozin nukleotida bez inkorporacije u DNK. Budući da su
za svoju proliferaciju T- i B- limfociti kritično zavisni od de novo
sinteze purina, dok druge vrste ćelija mogu da koriste pomoćne puteve,
MPA ima snažnije citostatičko dejstvo na limfocite, nego na druge
ćelije.
Osim inhibicije IMPDH-a i posljedične deprivacije limfocita, MPA utiče i
na ćelijske kontrolne tačke odgovorne za metaboličko programiranje
limfocita. Na ljudskim CD4+ T-ćelijama pokazalo se da MPA mijenja
transkripcijsku aktivnost u limfocitima iz stanja proliferacije u
kataboličke procese važne za metabolizam i preživljavanje, što dovodi do
anergije T-ćelija, pri čemu ćelije prestaju da reaguju na svoje
specifične antigene
5.2. Farmakokinetički podaci
Apsorpcija
Po oralnoj primjeni, mikofenolat mofetil se brzo i ekstenzivno resorbuje
i prolazi cjelokupni metabolizm sve do aktivnog metabolita, MPA. Kao što
je pokazano supresijom akutnog odbacivanja po transplantaciji bubrega,
imunosupresivna aktivnost CellCepta je u korelaciji sa koncentracijom
MPA. Srednja biološka raspoloživost oralnog mikofenolat mofetila, na
osnovu PIK MPA iznosi 94% u odnosu na i.v. mikofenolat mofetil. Hrana
nema dejstva na obim resorpcije (PIK MPA) mikofenolat mofetila kada se
primjenjuje u dozama od 1,5 g dva puta na dan kod pacijenata sa
transplantiranim bubregom. Međutim, C_(max) MPA se u prisustvu hrane
smanjuje za 40%. Mikofenolat mofetil se ne može sistemski mjeriti u
plazmi po oralnom davanju.
Distribucija
Kao rezultat enterohepatične cirkulacije, sekundarno povećanje
koncentracije MPA u plazmi obično se bilježi približno 6-12 časova
poslije primjene doze. Smanjenje PIK MPA od približno 40% povezano je sa
paralelnim davanjem holestiramina (4 g tri puta na dan), što ukazuje na
značajnu količinu enterohepatične recirkulacije.
U kliničkim relevantnim koncentracijama MPA se 97% vezuje za albumine u
plazmi.
U ranom posttransplantacionom periodu (<40 dana nakon presađivanja)
srednje vrijednosti PIK-a MPA kod pacijenata sa transplatatom bubrega,
srca i jetre bile su približno 30% niže, a vrijednosti Cmax približno
40% niže u odnosu na kasni posttransplantacioni period (3 – 6 mjeseci
nakon presađivanja).
Biotransformacija
MPA se metaboliše prvenstveno pomoću glukuronil transferaze (izooblik
UGT1A9), stvarajući neaktivan fenolni glukuronid MPA (MPAG). In vivo,
MPAG se enterohepatičnom recirkulacijom ponovno pretvara u slobodni MPA.
Nastaje i sporedni metabolit, acilglukuronid (AcMPAG). AcMPAG je
farmakološki aktivan i smatra se da bi mogao biti odgovoran za neke od
neželjenih dejstava mikofenolat mofetila (proliv, leukopenija).
Eliminacija
Zanemarljiva količina ove supstance se izlučuje u urin u obliku MPA (<1%
doze). Peroralna primjena radioizotopom označenog mikofenolat mofetila
rezultira potpunom ponovnom detekcijom primjenjene doze, od čega se 93%
primjenjene ponovo detektuje u urinu, a 6% u fecesu. Najveći dio (oko
87%) primjenjene doze izlučuje se u urin u obliku MPAG.
U klinički zabilježenim koncentracijama, MPA i MPAG ne uklanjaju se
hemodijalizom. Međutim, pri visokim koncentracijama MPAG-a u plazmi
(>100μg /ml) uklonjene su male količine MPAG-a.
Interferencijom sa enterohepatičnom recirkulacijom lijeka, ljekovi za
snižavanje nivoa žučnih kiselina, poput holestiramina, snižavaju PIK MPA
(vidjeti dio 4.9).
Raspoloživost MPA zavisi od nekoliko prenosnika. U raspoloživosti MPA
učestvuju organski anionski transportni polipeptidi (engl. organic
anion-transporting polypeptide, OATP) i protein povezan s rezistencijom
na više ljekova 2 (engl. multidrug resistance-associated protein 2,
MRP2); izooblici OATP-a, MRP2 i protein koji uzrokuje rezistenciju raka
dojke na ljekove (engl. breast cancer resistance protein, BCRP)
prenosnici su povezani sa izlučivanjem tih glukuronida kroz žuč. Protein
povezan sa rezistencijom na više ljekova 1 (MDR1) takođe može da prenosi
MPA, ali čini se da je njegov doprinos ograničen na proces apsorpcije. U
bubrezima MPA i njegovi metaboliti ulaze u snažne interakcije sa
bubrežnim organskim anionskim prenosnicima.
Enterohepatična recirkulacija otežava tačno određivanje parametara
raspoloživosti MPA; mogu se navesti samo prividne vrijednosti. Kod
zdravih dobrovoljaca i pacijenata sa autoimunskim bolestima primijećene
su približne vrijednosti klirensa od 10,6 l/h odnosno 8,27 l/h, uz
poluživot od 17 sati. Kod pacijenata sa transplatatom organa srednje
vrijednosti klirensa bile su više (u rasponu od 11,9 – 34,9 l/h), a
srednji poluživot kraći (5 – 11 sati), uz neznatne razlike među
pacijentima sa transplatatom bubrega, jetre ili srca. Kod nekih
pacijenata se ovi parametri eliminacije razlikuju u zavisnosti od vrste
drugih istovremeno primijenjenih imunosupresiva, vremenskog razdoblja
nakon presađivanja, plazmatske koncentracije albumina u plazmi i
bubrežne funkcije. Navedeni faktori objašnjavaju primijećenu smanjenu
izloženost kad se lijek CellCept primijenjuje istovremeno sa
ciklosporinom (vidjeti dio 4.5) kao i tendenciju porasta plazmatskih
koncentracija u plazmi tokom vremena u poređenju sa vrijednostima
primjećenim neposredno nakon presađivanja.
Posebne populacije
Bubrežna insuficijencija
U studiji sa jednom dozom (6 ispitanika po grupi), srednje vrijednosti
PIK MPA u plazmi zabilježene kod ispitanika sa teškom hroničnom
bubrežnom insuficijencijom (brzina glomerularne filtracije <25
ml/min/1,73m²) bile su 28 – 75% veće u odnosu na srednje vrijednosti
zabilježene kod normalnih zdravih ispitanika ili ispitanika sa manjim
stepenom bubrežne insuficijencije. PIK MPAG poslije srednje pojedinačne
doze bila je 3-6 puta veća kod ispitanika sa teškom bubrežnom
insuficijencijom nego kod onih sa blagom bubrežnom insuficijencijom ili
normalnih zdravih ispitanika, što je u skladu sa poznatom bubrežnom
eliminacijom MPAG. Višestruko doziranje mikofenolat mofetila kod
pacijenata sa teškom hroničnom bubrežnom insuficijencijom nije
ispitivano. Nema podataka ni o pacijentima kojima je presađeno srce ili
jetra, a koji imaju tešku hroničnu bubrežnu insuficijenciju.
Odložena funkcija bubrežnog grafta
Kod pacijenata sa odloženom funkcijom bubrežnog grafta poslije
transplantacije, srednja PIK_((0-12 h)) MPA bila je slična onoj koja se
bilježi kod pacijenata poslije transplantacije kod kojih funkcija
bubrežnog grafta nije usporena. Srednje PIK_((0-12 h)) MPA u plazmi bile
su 2-3 puta veće nego kod pacijenata kod kojih poslije transplantacije
funkcija bubrežnog grafta nije usporena. Može doći do prolaznog
povećanja slobodne frakcije i koncentracije MPA u plazmi pacijenata sa
usporenom funkcijom bubrežnog grafta. Podešavanje doze CellCepta nije
nužno potrebna.
Hepatička insuficijencija
Kod dobrovoljaca sa alkoholnom cirozom, proces glukuronidacije MPA u
jetri bio je relativno nezavisan od oboljenja parenhima jetre. Dejstvo
oboljenja jetre na ove procese vjerovatno zavisi od određene bolesti.
Oboljenje jetre sa predominantno bilijarnim oštećenjem, kao što je
primarna bilijarna ciroza, može imati drugačije dejstvo.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetički parametri procijenjeni su kod 49 pedijatrijskih
pacijenata kojima je presađen bubreg (uzrasta od 2 do 18 godina) i koji
su primali mikofenolat mofetil u dozi od 600 mg/m² oralno dva puta na
dan. Ova doza je postizala vrijednosti PIK MPA slične onima koje se
postižu kod odraslih pacijenta kojima je transplantiran bubreg i
dobijaju CellCept u dozi od 1 g dva puta na dan i u ranom i u poznom
posttransplantacijskom periodu. Vrijednosti PIK MPA u različitim
starosnim grupama bile su slične i u ranom, i u poznom
posttransplantacijskom periodu.
Starije osobe
Nije utvrđena izmjenjena farmakokinetika mikofenolat mofetila ni
njegovih metabolita kod starijih osoba (≥ 65 godina) u odnosu na mlađe
pacijente sa transplantatom.
Pacijentkinje koje uzimaju oralne kontraceptive
Ispitivanje istovremene primjene CellCepta (1 g dva puta dnevno) i
kombinovanih oralnih kontraceptiva koji sadrže etinilerstradiol (0,02 mg
do 0,04 mg) i levonorgestrel (0,05 mg do 0,20 mg), dezogestrel (0,15 mg)
ili gestoden (0,5 mg do 0,10 mg) koja je sprovedena na 18 ženskih osoba
kojima nije presađen organ (niti su uzimale druge imunosupresive) tokom
3 uzastopna menstrualna ciklusa nije pokazalo klinički značajan uticaj
CellCepta na sprečavanje ovulacije izazvano oralnim kontraceptivima.
Nivoi LH, FSH i progresterona u serumu nijesu bili značajnije
promijenjeni. Istovremena primjena lijeka CellCept nije klinički
značajno uticala na farmakokinetiku oralnih kontraceptiva (vidjeti i dio
4.5).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U eksperimentalnim modelima mikofenolat mofetil nije biokancerogen.
Najveća testirana doza u ispitivanjima kancerogenosti kod životinja
rezultirala je 2-3 puta većom sistemskom izloženošću (PIK ili C_(max))
od one koja se postiže kod pacijenata sa transplantiranim bubregom pri
preporučenoj kliničkoj dozi od 2 g/dan i 1,3-2 puta većom sistemskom
izloženošću (PIK ili Cmax) od primijećenog kod pacijenata sa presađenim
srcem pri preporučenoj kliničkoj dozi od 3 g/dan.
Dva testa genotoksičnosti (in vitro test limfoma kod miša i in vivo
mikronukleusni test kostne srži miša) pokazali su potencijal mikofenolat
mofetila da uzrokuje hromozomske aberacije. Ova dejstva se mogu dovesti
u vezu sa farmakodinamičkim načinom delovanja, tj. inhibicijom sinteze
nukleotida u osetljivim ćelijama. Ostali in vitro testovi za detekciju
genskih mutacija nijesu pokazali genotoksičnu aktivnost.
U ispitivanjima teratogenosti kod pacova i zečeva, fetalna resorpcija i
malformacija registrovani su kod pacova pri dozama od 6 mg/kg/dan
(uključujući anoftalmiju, agnatiju i hidrocefalus ) i kod zečeva pri
dozama od 90 mg/kg/dan (uključujući kardiovaskularne i bubrežne
anomalije, kao što su ectopia cordis i ektopični bubrezi, kao i
dijafragmatska i umbilikalna hernija), u odsustvu toksičnosti po majku.
Sistemska izloženost ovoj dozi otprilike je ekvivalentna ili manja od
0,5 puta od kliničke izloženosti pri preporučenoj kliničkoj dozi od 2
g/dan kod pacijenata kojima je presađen bubreg, i približno 0,3 puta od
kliničke izloženosti kod pacijenata kojima je presađeno srce pri
preporučenoj kliničkoj dozi od 3 g/dan (vidjeti dio 4.6.)
Hematopoetski i limfoidni sistemi su bili primarno zahvaćeni organi u
toksikološkim studijama koje su sprovedene sa mikofenolat mofetilom kod
pacova, miševa, pasa i majmuna. Ova dejstva su se javljala pri nivoima
sistemske izloženosti ekvivalentnnim ili manjim od kliničke izloženosti
pri preporučenoj kliničkoj dozi od 2 g/dan za pacijente kojima je
presađen bubreg. Gastrointestinalna dejstva su zabilježena kod pasa na
nivoima sistemske izloženosti ekvivalentnim ili manjim od kliničke
izloženosti pri preporučenim dozama. Gastrointestinalna i bubrežna
dejstva koja su u skladu sa dehidracijom zabilježena su i kod majmuna
pri najvećoj dozi (nivoi sistemske izloženosti ekvivalentne ili veće od
kliničke izloženosti). Profil nekliničke toksičnosti mikofenolat
mofetila je izgleda u skladu sa neželjenim dejstvima koja su zabilježena
u kliničkim studijama na ljudima, koje pacijentima pružaju značajne
podatke o sigurnosti primjene (vidjeti dio 4.8).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
CellCept kapsule
Preželatinizovani kukuruzni skrob
Kroskarmeloza natrijum
Povidon (K-90)
Magnezijum stearat
Omotač kapsule
Želatin
Indigo karmin (E132)
Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
Titan dioksid (E171)
Gvožđe (III) oksid, crni (E172)
Kalijum hidroksid
Šelak
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C. Čuvati u originalnom pakovanju radi
zaštite od vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je blister od PVC/Al folije.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 100
kapsula, tvrdih (10 blistera po 10 kapsula).
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hoffmann-La Roche LTD.
dio stranog društva Podgorica
Cetinjska br. 11, Podgorica
Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/25/1007 – 6622
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 27.06.2013. godine
Datum obnove dozvole: 21.02.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2025. godine