Ceftriaxona uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Ceftriaxona Qilu, 1 g, prašak za rastvor za injekciju/infuziju
INN: ceftriakson
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži 1 g ceftriaksona u obliku ceftriakson natrijuma.
Jedan gram ceftriakson natrijuma sadrži približno 3,6 mmol (82,8 mg)
natrijuma.
Lijek ne sadrži pomoćne supstance.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za rastvor za injekciju/infuziju.
Skoro bijeli ili žućkast kristalni prašak.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Ceftriaxona Qilu je indikovan u terapiji sledećih infekcija kod
odraslih i djece uključujući i novorođenčad rođenu u terminu:
- bakterijski meningitis
- vanbolnički stečena pneumonija
- bolnička pneumonija
- akutni otitis media
- intraabdominalne infekcije
- komplikovane infekcije urinarnog trakta (uključujući pijeloneritis)
- infekcije kostiju i zglobova
- komplikovane infekcije kože i mekih tkiva
- gonoreja
- sifilis
- bakterijski endokarditis.
Lijek Ceftriaxona Qilu se može koristiti:
- u terapiji akutne egzacerbacije hronične opstuktivne bolesti pluća kod
odraslih
- u terapiji diseminovane Lyme borreliosis (rana faza (stadijum II) i
kasna faza (stadijum III)) kod odraslih i djece uključujući
novorođenčad od 15. dana života
- za pre-operativnu profilaksu infekcija operativnog mjesta
- za liječenje pacijenata sa neutropenijom i povišenom tjelesnom
temperaturom za koju se sumnja da je posledica bakterijske infekcije
- za liječenje pacijenata sa bakterijemijom koja je povezana, ili se
sumnja da je povezana sa nekom od gore navedenih infekcija.
Lijek Ceftriaxona Qilu treba primijeniti u kombinaciji sa drugim
antibakterijskim ljekovima uvijek kada postoji mogućnost da se mogući
raspon bakterija koje izazivaju infekciju ne poklapa sa spektrom dejstva
ceftriaksona (vidjeti dio 4.4).
Potrebno je uzeti u obzir lokalne zvanične smjernice za pravilnu
upotrebu antibakterijskih ljekova.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Doza zavisi od težine infekcije, osjetljivosti mikroorganizama, mjesta i
vrste infekcije, kao i od starosti i funkcije jetre i bubrega pacijenta.
Preporučene doze u tabelama koje slijede predstavljaju uobičajene
preporučene doze u ovim indikacijama. U posebno teškim slučajevima,
potrebno je razmotriti primjenu veće doze u preporučenom rasponu.
Odrasli i djeca uzrasta preko 12 godina (≥ 50 kg)
+---------------+------------+---------------------------------------------+
| Doza | Učestalost | Indikacije |
| ceftriaksona* | primjene** | |
+:=============:+:==========:+:============================================+
| 1-2 g | jednom | vanbolnički stečena pneumonija |
| | dnevno | |
| | +---------------------------------------------+
| | | akutna egzacerbacija hronične opstruktivne |
| | | bolesti pluća |
| | +---------------------------------------------+
| | | intraabdominalne infekcije |
| | +---------------------------------------------+
| | | komplikovane infekcije urinarnog trakta |
| | | (uključujući pijelonefritis) |
+---------------+------------+---------------------------------------------+
| 2 g | jednom | bolnička pneumonija |
| | dnevno | |
| | +---------------------------------------------+
| | | komplikovane infekcije kože i mekih tkiva |
| | +---------------------------------------------+
| | | infekcije kostiju i zglobova |
+---------------+------------+---------------------------------------------+
| 2-4 g | jednom | liječenje pacijenata sa neutropenijom i |
| | dnevno | povišenom tjelesnom temperaturom za koju se |
| | | sumnja da je posledica bakterijske |
| | | infekcije |
| | +---------------------------------------------+
| | | bakterijski endokarditis |
| | +---------------------------------------------+
| | | bakterijski meningitis |
+---------------+------------+---------------------------------------------+
*Kod dokazane bakterijemije, treba razmotriti primjenu doza na gornjoj
granici preporučenog raspona.
**Može se razmotriti primjena dva puta dnevno (svakih 12 sati) ako se
primjenjuju doze veće od 2 g dnevno.
Indikacije za odrasle i djecu stariju od 12 godina (≥ 50 kg) koji
zahtijevaju poseban režim doziranja:
Akutni otitis media
Može se primijeniti pojedinačna intramuskularna doza lijeka Ceftriaxona
Qilu 1-2 g.
Ograničeni podaci ukazuju na to da kod pacijenata sa teškim oblikom
bolesti ili onih kod kojih je prethodna terapija bila neuspješna, lijek
Ceftriaxona Qilu može biti efikasan kada se primjenjuje intramuskularno
u dozi od 1-2 g dnevno tokom 3 dana.
Preoperativna profilaksa infekcija operativnog mjesta
2 g kao pojedinačna preoperativna doza.
Gonoreja
500 mg kao pojedinačna intramuskularna doza.
Sifilis
Uobičajene preporučene doze su 500 mg – 1 g jednom dnevno, koje se u
slučaju neurosifilisa povećavaju do 2 g jednom dnevno tokom 10-14 dana.
Preporuke doziranja kod sifilisa, uključujući i neurosifilis, zasnovane
su na ograničenim podacima. Treba uzeti u obzir nacionalne zvanične
smjernice.
Diseminovana Lyme borreliosis – (rana faza (stadijum II) i kasna faza
(stadijum III)
2 g jednom dnevno tokom 14-21 dana. Preporučeno trajanje liječenja
varira i treba uzeti u obzir nacionalne zvanične smjernice.
Pedijatrijska populacija
Novorođenčad, odojčad i djeca uzrasta od 15 dana do 12 godina (< 50 kg)
Djeci tjelesne mase od 50 kg ili više treba dati uobičajenu dozu za
odrasle.
+---------------+------------+---------------------------------------------+
| Doza | Učestalost | Indikacije |
| ceftriaksona* | primjene** | |
+:=============:+:==========:+:============================================+
| 50-80 mg/kg | jednom | intraabdominalne infekcije |
| | dnevno | |
| | +---------------------------------------------+
| | | komplikovane infekcije urinarnog trakta |
| | | (uključujući pijeloneritis) |
| | +---------------------------------------------+
| | | vanbolnički stečena pneumonija |
| | +---------------------------------------------+
| | | bolnička pneumonija |
+---------------+------------+---------------------------------------------+
| 50-100 mg/kg | jednom | komplikovane infekcije kože i mekih tkiva |
| (najviše 4 g) | dnevno | |
| | +---------------------------------------------+
| | | infekcije kostiju i zglobova |
| | +---------------------------------------------+
| | | terapija pacijenata sa neutropenijom koji |
| | | imaju povišenu tjelesnu temperaturu za koju |
| | | se sumnja da je posledica bakterijske |
| | | infekcije |
+---------------+------------+---------------------------------------------+
| 80-100 mg/kg | jednom | bakterijski meningitis |
| (najviše 4 g) | dnevno | |
+---------------+------------+---------------------------------------------+
| 100 mg/kg | jednom | bakterijski endokarditis |
| (najviše 4 g) | dnevno | |
+---------------+------------+---------------------------------------------+
*Kod dokazane bakterijemije, treba razmotriti primjenu doza na gornjoj
granici preporučenog raspona.
**U slučaju primjene doza većih od 2 g dnevno treba razmotriti primjenu
lijeka dva puta dnevno (svakih 12 sati).
Indikacije za novorođenčad, odojčad i djecu uzrasta od 15 dana do 12
godina (< 50 kg) koje zahtijevaju poseban režim doziranja
Akutni otitis media
Za početno liječenje akutnog otitis media može se primijeniti
pojedinačna intramuskularna doza lijeka Ceftriaxona Qilu od 50 mg/kg.
Ograničeni podaci ukazuju na to da u slučajevima teških oblika bolesti
ili kada je početna terapija bila neuspješna, ceftriakson može biti
efikasan kada se daje intramuskularno u dozi od 50 mg/kg dnevno tokom 3
dana.
Preoperativna profilaksa infekcija operativnog mjesta
50-80 mg/kg kao pojedinačna preoperativna doza.
Sifilis
Uobičajene preporučene doze su 75-100 mg/kg (maksimalno 4 g) jednom
dnevno tokom 10-14 dana. Preporuke za doze kod sifilisa, uključujući
neurosifilis, temelje se na vrlo ograničenim podacima. Treba uzeti u
obzir nacionalne vežeće smjernice.
Diseminovana Lyme borreliosis - rana faza (stadijum II) i kasna faza
(stadijum III)
50-80 mg/kg jednom dnevno, tokom 14-21 dan. Razlikuje se preporučeno
trajanje liječenja i treba uzeti u obzir nacionalne važeće smjernice.
Novorođenčad starosti 0-14 dana
Lijek Ceftriaxona Qilu je kontraindikovan kod prevremeno rođene djece do
postmenstrualnog perioda od 41 nedjelje (gestacijski period + hronološki
period).
+---------------+------------+---------------------------------------------+
| Doza | Učestalost | Indikacije |
| ceftriaksona* | primjene | |
+:=============:+:==========:+:============================================+
| 20-50 mg/kg | jednom | intraabdominalne infekcije |
| | dnevno | |
| | +---------------------------------------------+
| | | komplikovane infekcije kože i mekih tkiva |
| | +---------------------------------------------+
| | | komplikovane infekcije urinarnog trakta |
| | | (uključujući pijeloneritis) |
| | +---------------------------------------------+
| | | vanbolnički stečena pneumonija |
| | +---------------------------------------------+
| | | bolnička pneumonija |
| | +---------------------------------------------+
| | | infekcije kostiju i zglobova |
| | +---------------------------------------------+
| | | liječenje pacijenata sa neutropenijom i |
| | | povišenom tjelesnom temperaturom za koju se |
| | | sumnja da je posledica bakterijske |
| | | infekcije |
+---------------+------------+---------------------------------------------+
| 50 mg/kg | jednom | bakterijski meningitis |
| | dnevno | |
| | +---------------------------------------------+
| | | bakterijski endokarditis |
+---------------+------------+---------------------------------------------+
*Kod dokazane bakterijemije, treba razmotriti primjenu doza na gornjoj
granici preporučenog raspona.
Ne smije se prekoračiti maksimalna doza od 50 mg/kg dnevno.
Indikacije za novorođenčad starosti 0-14 dana koje zahtijevaju poseban
režim doziranja:
Akutni otitis media
Za početno liječenje akutnog otitis media može se primijeniti jedna
intramuskularna doza lijeka Ceftriaxona Qilu od 50 mg/kg.
Preoperativna profilaksa infekcija operativnog mesta
20-50 mg/kg kao pojedinačna preoperativna doza.
Sifilis
Uobičajena preporučena doza je 50 mg/kg jednom dnevno tokom 10-14 dana.
Preporuke za doze kod sifilisa, uključujući neurosifilis, temelje se na
vrlo ograničenim podacima. Treba uzeti u obzir nacionalne važeće
smjernice.
Trajanje liječenja
Trajanje terapije varira u zavisnosti od toka bolesti. Kao što važi za
terapiju antibioticima uopšte, primjenu ceftriaksona treba nastaviti
tokom 48-72 sata nakon što pacijent postane afebrilan ili se postigne
eradikacija bakterija.
Starije osobe
Ukoliko je funkcija bubrega i jetre zadovoljavajuća, nije potrebno
prilagođavanje doze za starije osobe.
Pacijenti s oštećenjem funkcije jetre
Raspoloživi podaci ne ukazuju na potrebu za prilagođavanjem doze kod
blagog do umjerenog oštećenja funkcije jetre, ukoliko funkcija bubrega
nije oštećena. Nema podataka iz ispitivanja na pacijentima sa ozbiljnim
oštećenjem jetre (vidjeti dio 5.2).
Pacijenti s oštećenjem funkcije bubrega
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega nema potrebe za
smanjivanjem doze ceftriaksona, ukoliko funkcija jetre nije oštećena.
Jedino u slučajevima preterminalne insuficijencije bubrega (klirens
kreatinina < 10 mL/min) ne smije se prekoračiti doza ceftriaksona od 2 g
dnevno. Kod pacijenata na dijalizi nije potrebna primjena dodatnih doza
nakon procesa dijalize. Ceftriakson se ne može ukloniti hemodijalizom
ili peritonealnom dijalizom.
Savjetuje se pažljivo kliničko praćenje bezbjednosti i efikasnosti.
Pacijenti s teškim oštećenjem funkcije jetre i bubrega
Kod pacijenata sa teškim poremećajem funkcije jetre i bubrega savjetuje
se pažljivo kliničko praćenje bezbjednosti i efikasnosti.
Način primjene
Intramuskularna primjena
Lijek Ceftriaxona Qilu se može primijeniti kao duboka intramuskularna
injekcija. Intramuskularnu injekciju treba primijeniti u mišićnu masu
relativno velikog mišića i to ne više od 1g lijeka u jedno mjesto.
Ako se kao rastvarač koristi lidokain, injekcioni rastvor se ne smije
nikada primijeniti intravenski (vidjeti dio 4.3). Treba pročitati i
Sažetak karakteristika lijeka za lijek lidokain.
Intravenska primjena
Lijek Ceftriaxona Qilu se može primijeniti i kao intravenska infuzija
tokom najmanje 30 minuta (preporučen način primjene) ili kao spora
intravenska injekcija tokom 5 minuta. Intravenska intermitentna
injekcija treba da se primijeni tokom 5 minuta, poželjno u veliku venu.
Intravenske doze od 50 mg/kg ili više kod odojčadi i djece uzrasta do 12
godina treba primjeniti kao infuziju. Kod novorođenčadi, intravenske
doze treba primjenjivati tokom 60 minuta kako bi se smanjio potencijalni
rizik od bilirubinske encefalopatije (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
Intramuskularnu primjenu treba razmotriti kada intravenska primjena nije
moguća ili ne odgovara određenom pacijentu. Za doze veće od 2 g lijek se
mora primijeniti intravenski.
Ceftriakson je kontraindikovan kod novorođenčadi (≤ 28 dana) ukoliko im
je neophodna (ili se očekuje da će biti neophodna) terapija sa
intravenskim rastvorom koji sadrži kalcijum, uključujući kontinuirane
infuzije koje sadrže kalcijum, kao što je parenteralna ishrana, zbog
rizika od precipitacije ceftriakson-kalcijuma (vidjeti dio 4.3).
Rastvori koji sadrže kalcijum (npr. Ringerov ili Hartmanov rastvor) ne
smiju se koristiti za rekonstituciju ceftriaksona ili za dalje
razblaživanje rekonstituisanog rastvora za intravensku primjenu, zbog
mogućeg stvaranja taloga. Talog ceftriakson-kalcijuma se takođe može
javiti kada se ceftriakson pomiješa sa rastvorima koji sadrže kalcijum,
u istoj liniji za infuziju. Stoga se ceftriakson i rastvori koji sadrže
kalcijum ne smiju miješati niti primjenjivati istovremeno (vidjeti
djelove 4.3, 4.4 i 6.2).
Za preoperativnu profilaksu infekcija operativnog mesta, ceftriakson
treba dati 30-90 minuta prije hirurške intervencije.
Za uputstvo vezano za rastvaranje lijeka prije upotrebe vidjeti dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na ceftriakson ili na bilo koji drugi cefalosporinski
antibiotik.
Teška preosjetljivost (npr. anafilaktička reakcija) na bilo koji drugi
antibiotik beta-laktamske strukture (penicilini, monobaktami i
karbapenemi) u anamnezi.
Ceftriakson je kontraindikovan kod:
- preterminske novorođenčadi do postmenstrualnog perioda od 41 nedjelje
(gestacijski period + hronološki period)*;
- terminske novorođenčadi (uzrasta do 28 dana):
- sa hiperbilirubinemijom, žuticom, ili kod kojih postoji
hipoalbuminemija ili acidoza jer su ovo stanja kod kojih je verovatna
izmjena u vezivanju bilirubina*;
- ukoliko je kod njih potrebna (ili se očekuje da bude potrebna)
primjena kalcijuma intravenski ili infuzija na bazi kalcijuma, zbog
rizika od precipitacije soli ceftriakson-kalcijuma (vidjeti djelove
4.4, 4.8 i 6.2).
*In vitro studije su pokazale da ceftriakson može da istisne bilirubin
sa njegovih mjesta vezivanja za serumske albumine, što može dovesti do
mogućeg rizika od bilirubinske encefalopatije kod ovih pacijenata.
Prije intramuskularne primjene ceftriaksona rekonstituisanog rastvorom
lidokaina moraju se isključiti kontraindikacije na lidokain (vidjeti dio
4.4). Vidjeti informacije o lidokainu u odgovarajućem Sažetku
karakteristika lijeka, a posebno dio Kontraindikacije.
Rastvor ceftriaksona koji sadrži lidokain nikada ne smije biti
primijenjen intravenskim putem.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Reakcije preosjetljivosti
Kao i kod svih beta-laktamskih antibiotika, prijavljivane su ozbiljne
reakcije preosjetljivosti koje su ponekada imale fatalni ishod. (vidjeti
dio 4.8). U slučaju pojave teških reakcija preosjetljivosti primjena
ceftriaksona se mora odmah obustaviti i primijeniti odgovarajuće hitne
mjere. Prije započinjanja terapije, potrebno je utvrditi da li pacijent
u anamnezi ima teške reakcije preosjetljivosti na ceftriakson, druge
cefalosporine ili na bilo koju drugu vrstu beta-laktamskih antibiotika.
Savjetuje se oprez ukoliko se ceftriakson primjenjuje kod pacijenata sa
blažim reakcijama preosjetljivosti na druge beta-laktamske antibiotike u
anamnezi.
Prijavljene su teške kožne neželjene reakcije (Stevens Johnson sindrom
ili Lyell sindrom/toksična epidermalna nekroliza) i reakcija na lijek sa
eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), koje mogu biti opasne po
život ili smrtonosne, međutim njihova učestalost je nepoznata (vidjeti
dio 4.8).
Jarisch-Herxheimer reakcija (JHR)
Kod pojedinih pacijenata sa infekcijom uzrokovanom spirohetama može doći
do ispoljavanja Jarisch-Herxheimer reakcije (JHR) ubrzo nakon početka
terapije. JHR je obično samolimitirajuće stanje ili se može kontrolisati
simptomatskom terapijom. Antibiotsku terapiju ne treba prekinuti,
ukoliko dođe do ovakve reakcije.
Interakcija sa proizvodima koji sadrže kalcijum
Opisani su slučajevi pojave precipitata ceftriakson-kalcijuma u plućima
i bubrezima, sa fatalnim ishodom, kod prijevremeno rođene i terminske
novorođenčadi uzrasta ispod jednog mjeseca. U najmanje jednom slučaju,
pacijent je primao ceftriakson i kalcijum u različito vrijeme, kroz
odvojene infuzione linije. U dostupnoj naučnoj literaturi ne postoje
izvještaji o potvrđenoj intravaskularnoj precipitaciji kod pacijenata,
osim novorođenčadi, na terapiji ceftriaksonom i rastvorima koji sadrže
kalcijum ili bilo kojim drugim proizvodom na bazi kalcijuma. In vitro
studije su pokazale da kod novorođenčadi postoji povećan rizik od
precipitacije ceftriakson-kalcijuma u poređenju sa drugim starosnim
grupama.
Kod svih pacijenata, bez obzira na starosnu grupu, ceftriakson se ne
smije miješati ili istovremeno primjenjivati sa bilo kojim rastvorom za
intravensku primjenu na bazi kalcijuma, čak i u slučaju primjene putem
različitih infuzionih linija ili na različitim mjestima primjene
infuzije. Međutim, kod pacijenata uzrasta iznad 28 dana, ceftriakson i
rastvori kalcijuma mogu se primjenjivati uzastopno, jedan za drugim,
ukoliko se koriste infuzione linije na različitim mjestima ili ukoliko
se infuzione linije mijenjaju ili detaljno ispiraju između infuzija
korišćenjem fiziološkog rastvora, kako bi se izbjegla precipitacija. Kod
pacijenata kod kojih je potrebna kontinuirana infuzija rastvora za
totalnu parenteralnu ishranu (TPI) koji sadrže kalcijum, ljekar treba da
razmotri upotrebu alternativnog antibiotika čija primjena ne nosi sličan
rizik od precipitacije. Ukoliko se primjena ceftriaksona smatra
neophodnom kod pacijenata kod kojih je potrebna kontinuirana
parenteralna ishrana, TPI rastvori i ceftriakson se mogu primijeniti
istovremeno, ali putem različitih infuzionih linija na različitim
mjestima primjene. Alternativno, infuzija TPI rastvora se može
obustaviti u vrijeme primjene infuzije ceftriaksona, uz ispiranje
infuzionih linija između primjene astvora (vidjeti djelove 4.3, 4.8, 5.2
i 6.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene ceftriaksona kod novorođenčadi,
odojčadi i djece su utvrđene pri doziranju koje je opisano u djelu
Doziranje i način primjene (vidjeti dio 4.2). Ispitivanja su pokazala da
ceftriakson, kao i neki drugi cefalosporini, može istisnuti bilirubin iz
veze sa serumskim albuminima.
Lijek Ceftriaxona Qilu je kontraindikovan kod preterminske i terminske
novorođenčadi kod kojih postoji rizik od razvoja bilirubinske
encefalopatije (vidjeti dio 4.3).
Imunski posredovana hemolitička anemija
Kod pacijenata na terapiji cefalosporinima, uključujući ceftriakson,
uočena je imunski posredovana hemolitička anemija (vidjeti dio 4.8).
Tokom terapije ceftriaksonom, kako kod dece tako i kod odraslih,
prijavljeni su teški slučajevi hemolitičke anemije, uključujući i one sa
fatalnim ishodom.
Ukoliko u toku terapije ceftriaksonom dođe do razvoja anemije, treba
razmotriti dijagnozu anemije povezane sa primjenom ceftriaksona, a
primjenu ovog lijeka obustaviti do utvrđivanja etiologije.
Dugotrajna terapija
U slučaju produžene terapije potrebno je u redovnim vremenskim razmacima
kontrolisati kompletnu krvnu sliku.
Kolitis/prekomjerni rast neosjetljivih mikroorganizama
Kolitis povezan sa primjenom antibiotika i pseudomembranozni kolitis su
prijavljivani pri primjeni skoro svih antibiotika, uključujući
ceftriakson, i mogu varirati u težini od blagog do životno
ugrožavajućeg. Stoga, značajno je razmotriti ovu dijagnozu kod
pacijenata kod kojih dođe do pojave dijareje tokom ili nakon primjene
ceftriaksona (vidjeti dio 4.8). Treba razmotriti obustavljanje primjene
ceftriaksona i primjenu specifične terapije za Clostridium difficile. Ne
treba primjenjivati ljekove koji inhibiraju peristaltiku. Kao i pri
primjeni drugih antibiotika, može doći do razvoja superinfekcija
uzrokovanih neosjetljivim mikroorganizmima.
Teška insuficijencija bubrega i jetre
U slučajevima teške insuficijencije bubrega i jetre savjetuje se
pažljivo kliničko praćenje bezbjednosti i efikasnosti (vidjeti dio 4.2).
Interferencija sa serološkim testovima
Može doći do uticaja na Coombs test, jer ceftriakson može dovesti do
lažno pozitivnih rezultata ispitivanja. Ceftriakson takođe može dovesti
do lažno pozitivnih rezultata za galaktozemiju (vidjeti dio 4.8).
Neenzimske metode za određivanje glukoze u urinu mogu dati lažno
pozitivne rezultate. Tokom terapije ceftriaksonom određivanje glukoze u
urinu treba sprovesti korišćenjem enzimskih metoda (vidjeti dio 4.8).
Prisustvo ceftriaksona može lažno sniziti nivo glukoze u krvi utvrđen
korišćenjem nekih sistema za praćenje glukoze. Potrebno je pratiti
uputstvo za upotrebu svakog sistema. Ukoliko je potrebno, mogu se
koristiti alternativne metode testiranja.
Natrijum
Ceftriaxona Qilu 1 g prašak za rastvor za injekciju/infuziju sadrži 82,8
mg natrijuma po dozi od 1 g što odgovara 4,14 % maksimalnog dnevnog
unosa od 2 g natrijuma, prema preporukama SZO za odraslu osobu.
Ovo se mora uzeti u obzir kod pacijenata na ishrani sa ograničenim
unosom soli.
Antibakterijski spektar
Ceftriakson ima ograničeni spektar antibakterijske aktivnosti pa
monoterapija možda neće biti odgovarajuća za određene vrste infekcija
osim u slučaju kada je uzročnik već potvrđen (vidjeti dio 4.2). U
slučaju polimikrobnih infekcija, gdje patogeni na koje se sumnja
uključuju mikroorganizme rezistetne na ceftriakson, potrebno je
razmotriti primjenu dodatnog antibiotika.
Upotreba lidokaina
U slučaju da se rekonstitucija vrši rastvorom lidokaina, dobijeni
rastvor se može primijeniti isključivo intramuskularno. Prije primjene
neophodno je razmotriti kontraindikacije, upozorenja i druge relevantne
informacije u odgovarajućem Sažetku karakteristika lijeka za lidokain
(vidjeti dio 4.3). Rastvor sa lidokainom se nikada ne smije primijeniti
intravenskim putem.
Bilijarna litijaza
Kada se na ultrazvuku uoče sjenke, potrebno je razmotriti mogućnost
postojanja precipitata ceftriakson-kalcijuma. Sjenke, za koje se
pogrešno smatralo da su posledica kamena u žuči, su uočene na ultrazvuku
žučne kese, pri čemu je njihova pojava bila češća pri primjeni doza
ceftriaksona od 1 g na dan ili više. Poseban oprez je potreban kod
pedijatrijske populacije. Ovi precipitati se povlače nakon obustave
terapije ceftriaksonom. Rijetko su precipitati ceftriakson-kalcijuma
povezivani sa pojavom simptoma. U slučajevima kada dođe do pojave
simptoma, preporučuje se konzervativno nehirurško liječenje, dok ljekar
treba da razmotri obustavu terapije ceftriaksonom, na osnovu procjene
odnosa koristi i rizika u svakom pojedinačnom slučaju (vidjeti dio 4.8).
Bilijarna staza
Kod pacijenata na terapiji ceftriaksonom prijavljeni su slučajevi
pankreatitisa, moguće kao posledica bilijarne opstrukcije (vidjeti dio
4.8). Kod većine pacijenata postojali su faktori rizika za bilijarnu
stazu i mulj u žučnoj kesi npr. prethodno, ozbiljnije liječenje, teška
bolest i totalna parenteralna ishrana. Okidač ili dodatni faktor
bilijarne precipitacije povezane sa primjenom ceftriaksona se ne može
isključiti.
Renalna litijaza
Prijavljeni su slučajevi renalne litijaze, koja je reverzibilna nakon
obustave primjene ceftriaksona (vidjeti dio 4.8). U slučajevima sa
pojavom simptoma potrebno je uraditi ultrazvučni pregled. Primjena kod
pacijenata sa renalnom litijazom ili hiperkalciurijom u anamnezi treba
da bude bazirana na procjeni ljekara o odnosu koristi i rizika u
konkretnom slučaju.
Encefalopatija
Uz primjenu ceftriaksona prijavljena je encefalopatija (vidjeti dio
4.8.), posebno kod pacijenata starije dobi s teškim oštećenjem funkcije
bubrega (vidjeti dio 4.2.) ili s poremećajima centralnog nervnog
sistema. Ako se sumnja na encefalopatiju povezanu s ceftriaksonom (npr.
smanjena svijest, promijenjeno mentalno stanje, mioklonus, konvulzije),
potrebno je razmotriti prekid primjene ceftriaksona.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Rastvarači koji sadrže kalcijum (npr. Ringerov ili Hartmanov rastvor) ne
smiju se koristiti za rekonstituciju ceftriaksona ili za dalje
razblaženje rekonstituisanog rastvora za intravensku primjenu, zbog
mogućnosti nastajanja precipitata. Do precipitacije
ceftriakson-kalcijuma takođe može doći pri mešanju ceftriaksona sa
rastvorima koji sadrže kalcijum u istoj infuzionoj liniji. Ceftriakson
se ne smije istovremeno primjenjivati sa intravenskim rastvorima koji
sadrže kalcijum, uključujući kontinuirane infuzije na bazi kalcijuma,
kao što je parenteralna ishrana primijenjena putem Y katetera. Međutim,
kod pacijenata isključujući novorođenčad, ceftriakson i rastvori koji
sadrže kalcijum se mogu primijeniti jedan za drugim ukoliko se infuzione
linije detaljno isperu između infuzija korišćenjem kompatibilnog
rastvora. In vitro studije sprovedene na plazmi odraslih i novorođenčadi
koja je dobijena iz krvi pupčane vrpce su pokazale povećan rizik od
precipitacije ceftriakson-kalcijuma kod novorođenčadi (vidjeti djelove
4.2, 4.3, 4.4, 4.8 i 6.2).
Istovremena primjena oralnih antikoagulanasa može pojačati antagonizam
na vitamin K i rizik od pojave krvarenja. Preporučuje se učestalo
praćenje INR vrednosti (engl. - International Normalised Ratio) i
prilagođavanje doziranja antagoniste vitamina K u skladu sa tim, kako
tokom tako i nakon terapije ceftriaksonom (vidjeti dio 4.8).
Postoje kontradiktorni podaci o mogućem povećanju renalne toksičnosti
aminoglikozida kada se koriste istovremeno sa cefalosporinima. U ovakvim
slučajevima potrebno je brižljivo praćenje nivoa aminoglikozida i
funkcije bubrega u kliničkoj praksi.
U jednoj in vitro studiji primijećen je antagonizam hloramfenikola i
ceftriaksona. Klinički značaj ovog podatka nije poznat.
Nisu prijavljene interakcije između ceftriaksona i oralnih preparata
koji sadrže kalcijum, kao ni interakcije između intramuskularno
primijenjenog ceftriaksona i ljekova na bazi kalcijuma za intravensku
ili oralnu primjenu.
Kod pacijenata na terapiji ceftriaksonom može doći do pojave lažno
pozitivnih rezultata Coombs testa. Ceftriakson, kao i drugi antibiotici,
može voditi lažno pozitivnim rezultatima za galaktozemiju. Takođe,
neenzimske metode za određivanje glukoze u urinu mogu dati lažno
pozitivne rezultate. Zbog ovoga je za vrijeme terapije ceftriaksonom
potrebno određivati nivo glukoze u urinu primjenom enzimskih metoda.
Nije primijećeno oštećenje funkcije bubrega nakon istovremene primjene
visokih doza ceftriaksona i jakih diuretika (npr. furosemid).
Istovremena primjena probenecida ne umanjuje eliminaciju ceftriaksona.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Studije reproduktivne toksičnosti nisu dale dokaze o štetnim uticajima
na plodnost muškaraca ili žena.
Trudnoća
Ceftriakson prolazi kroz placentalnu barijeru. Postoje ograničeni podaci
o upotrebi ceftriaksona kod trudnica. Ispitivanja na životinjama ne
ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva u pogledu
embrio-fetalnog, perinatalnog i postnatalnog razvoja (vidjeti dio 5.3).
Ceftriakson treba primijeniti tokom trudnoće, posebno u prvom trimestru,
samo ukoliko korist premašuje rizik.
Dojenje
Ceftriakson se u niskim koncentracijama izlučuje u majčino mlijeko, ali
pri primjeni terapijskih doza kod majke ne očekuju se efekti na dojenče.
Međutim, ne može se isključiti rizik od dijareje i gljivične infekcije
mukoznih membrana. Treba uzeti u obzir mogućnost senzibilizacije. Odluka
o tome da li da se prekine dojenje ili da se prekine/odloži terapija
ceftriaksonom mora se donijeti uzimajući u obzir korist od dojenja za
dete i korist od terapije ceftriaksonom za majku.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama
Tokom terapije ceftriaksonom može doći do pojave neželjenih dejstava
(npr. vrtoglavica) koja mogu uticati na sposobnost upravljanja vozilima
i rukovanja mašinama (vidjeti dio 4.8). Pacijente treba savjetovati da
sa oprezom voze ili rukuju mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Najčešće prijavljena neželjena dejstva ceftriaksona su eozinofilija,
leukopenija, trombocitopenija, dijareja, osip i povećanje nivoa enzima
jetre. Učestalost neželjenih dejstava na ceftriakson utvrđena je na
osnovu podataka iz kliničkih studija. Za klasifikaciju učestalosti
korišćena je sledeća konvencija:
veoma česta (≥1/10);
česta (≥1/100 do <1/10);
povremena (≥1/1000 do <1/100);
rijetka (≥1/10000 do <1/1000);
nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih
podataka).
+--------------------+------------------+-------------------+-------------------+-----------------------+
| Klasa sistema | Često | Povremeno | Rijetko | Nepoznata |
| organa | | | | učestalost^(a) |
+:===================+:=================+:==================+:==================+:======================+
| Infekcije i | | genitalne | pseudomembranozni | superinfekcija^(b) |
| infestacije | | gljivične | kolitis^(b) | |
| | | infekcije | | |
+--------------------+------------------+-------------------+-------------------+-----------------------+
| Poremećaji krvi i | eozinofilija | granulocitopenija | | hemolitička |
| limfnog sistema | leukopenija | anemija | | anemija^(b) |
| | trombocitopenija | koagulopatija | | agranulocitoza |
+--------------------+------------------+-------------------+-------------------+-----------------------+
| Poremećaj imunskog | | | | anafilaktički šok |
| sistema | | | | anafilaktička |
| | | | | reakcija |
| | | | | anafilaktoidna |
| | | | | reakcija |
| | | | | hipersenzitivnost^(b) |
| | | | | |
| | | | | Jarisch-Herxheimer |
| | | | | reakcija b |
+--------------------+------------------+-------------------+-------------------+-----------------------+
| Poremećaji nervnog | | glavobolja | encefalopatija | konvulzije |
| sistema | | vrtoglavica | | |
+--------------------+------------------+-------------------+-------------------+-----------------------+
| Poremećaji uha i | | | | vertigo |
| labirinta | | | | |
+--------------------+------------------+-------------------+-------------------+-----------------------+
| Respiratorni, | | | bronhospazam | |
| torakalni i | | | | |
| medijastinalni | | | | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+------------------+-------------------+-------------------+-----------------------+
| Gastrointestinalni | dijareja^(b) | mučnina | | pankreatitis^(b) |
| poremećaji | meke stolice | povraćanje | | stomatitis |
| | | | | glositis |
+--------------------+------------------+-------------------+-------------------+-----------------------+
| Hepatobilijarni | povišen nivo | | | precipitacija |
| poremećaji | enzima jetre | | | kamenaca u žučnoj |
| | | | | kesi^(b) |
| | | | | kernicterus |
| | | | | |
| | | | | hepatitis^(c) |
| | | | | |
| | | | | holestatski |
| | | | | hepatitis^(b,c) |
+--------------------+------------------+-------------------+-------------------+-----------------------+
| Poremećaji kože i | osip | svrab | urtikarija | Stevens Johnson |
| potkožnog tkiva | | | | sindrom^(b) |
| | | | | toksična epidermalna |
| | | | | nekroliza^(b) |
| | | | | multiformni eritem |
| | | | | akutna generalizovana |
| | | | | engzantematozna |
| | | | | pustuloza |
| | | | | |
| | | | | reakcija na lijek sa |
| | | | | eozinofilijom i |
| | | | | sistemskim simptomima |
| | | | | (DRESS )^(b) |
+--------------------+------------------+-------------------+-------------------+-----------------------+
| Poremećaji bubrega | | | hematurija | oligurija |
| i urinarnog | | | glukozurija | precipitacija u |
| sistema | | | | bubrezima |
| | | | | reverzibilnog |
| | | | | karaktera |
+--------------------+------------------+-------------------+-------------------+-----------------------+
| Opšti poremećaji i | | flebitis | edem | |
| reakcije na mestu | | bol na mestu | drhtavica | |
| primjene | | primjene | | |
| | | injekcije | | |
| | | pireksija | | |
+--------------------+------------------+-------------------+-------------------+-----------------------+
| Ispitivanja | | povišen nivo | | lažno pozitivni |
| | | kreatinina u krvi | | rezultati Coombs |
| | | | | testa^(b) |
| | | | | lažno pozitivni |
| | | | | rezultati za |
| | | | | galaktozemiju^(b) |
| | | | | lažno pozitivni |
| | | | | rezultati neenzimskih |
| | | | | metoda za određivanje |
| | | | | glukoze^(b) |
+--------------------+------------------+-------------------+-------------------+-----------------------+
^(a) Zasnovano na postmarketinškim izvještajima. Imajući u vidu da su
ove reakcije dobrovoljno prijavljene u populaciji nepoznatog obima, nije
moguće s pouzdanošću procijeniti njihovu učestalost, koja je stoga
kategorizovana kao nepoznata.
^(b) Vidjeti dio 4.4
^(c) Obično reverzibilan nakon prekida primjene ceftriaksona
Opis odabranih neželjenih dejstava
Infekcije i infestacije
Pojava dijareje nakon primjene ceftriaksona može biti povezana sa
Clostridium difficile. Potrebno je sprovesti odgovarajuću nadoknadu
tečnosti i elektrolita (vidjeti dio 4.4).
Precipitacija ceftriakson-kalcijuma
Rijetko su prijavljivane teške i u nekim slučajevima fatalne neželjene
reakcije kod preterminske i terminske novorođenčadi (uzrasta ispod 28
dana) koja su bila podvrgnuta intravenskoj terapiji ceftriaksonom i
kalcijumom. Precipitati soli ceftriakson-kalcijuma primijećeni su nakon
smrti u plućima i bubrezima. Visok rizik od precipitacije kod
novorođenčadi je posledica njihovog malog volumena krvi i dužeg
poluvremena eliminacije ceftriaksona u poređenju sa odraslim osobama
(vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.2).
Slučajevi precipitacije ceftriaksona u urinarnom traktu prijavljeni su
uglavnom kod djece na terapiji visokim dozama (npr. ≥ 80 mg/kg/dan ili
kada ukupna doza prelazi 10 g) i kod koje su postojali drugi faktori
rizika (npr. dehidratacija, nepokretnost pacijenta). Ovaj događaj može
biti asimptomatski ili praćen simptomima, i može voditi obstrukciji
uretera i postrenalnoj akutnoj renalnoj insuficijenciji, ali je obično
reverzibilan nakon obustavljanja terapije ceftriaksonom (vidjeti dio
4.4).
Precipitacija ceftriakson-kalcijuma u žučnoj kesi primijećena je
primarno kod pacijenata na terapiji dozama višim od uobičajenih
preporučenih doza. Prospektivne studije kod djece pokazale su različitu
incidencu precipitacije pri intravenskoj aplikaciji, u nekim studijama i
preko 30%. Čini se da je incidenca niža pri primjeni spore infuzije
(20-30 minuta). Ova pojava je obično asimptomatska, ali je u rijetkim
slučajevima precipitacija praćena pojavom kliničkih simptoma kao što su
bol, mučnina i povraćanje. Kod ovakvih slučajeva preporučuje se
simptomatska terapija. Precipitacija je obično reverzibilna nakon
obustavljanja primjene ceftriaksona (vidjeti dio 4.4).
Prijavljivanje sumnni na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Pri predoziranju može doći do pojave simptoma kao što su mučnina,
povraćanje i dijareja. Koncentraciju ceftriaksona nije moguće smanjiti
primjenom hemodijalize ili peritonealne dijalize. Ne postoji specifičan
antidot. Terapija predoziranja treba da bude simptomatska.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski ljekovi za sistemsku primjenu;
cefalosporini, III generacija
ATC kod: J01DD04
Mehanizam dejstva
Ceftriakson inhibira sintezu ćelijskog zida bakterije nakon vezivanja za
penicilin vezujuće proteine (penicillin binding proteins, PBPs) što
dovodi do prekida biosinteze zida ćelije (peptidoglikana), što dovodi do
lize bakterijske ćelije i njenoj smrti.
Rezistencija
Rezistencija bakterija na ceftriakson može biti posledica jednog ili
više sledećih mehanizama:
- hidroliza posredovana beta-laktamazama, uključujući beta-laktamaze
proširenog spektra (extended spectrum beta-lactamases, ESBLs),
karbapenemaze i Amp C enzime koji mogu biti indukovani ili stabilno
derepresovani kod određenih aerobnih Gram-negativnih vrsta bakterija;
- smanjeni afinitet penicilin vezujućih proteina za ceftriakson;
- nepropustljivost spoljašnje membrane Gram-negativnih bakterija;
- bakterijske efluks pumpe.
Granične vrijednosti testova osjetljivosti
Granične vrijednosti minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) utvrđene
od strane Evropskog komiteta za ispitivanje osjetljivosti na antibiotike
(engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing –
EUCAST) su navedene u nastavku:
+--------------------------------------------+-----------------------------+
| Mikroorganizam | Test razrjeđivanja |
| | (MIK, mg/L) |
| +--------------+--------------+
| | Osetljiv | Rezistentan |
+:===========================================+:=============+:=============+
| Enterobacteriaceae | ≤ 1 | > 2 |
+--------------------------------------------+--------------+--------------+
| Staphylococcus spp. | a. | a. |
+--------------------------------------------+--------------+--------------+
| Streptococcus spp. | b. | b. |
| (grupe A, B, C i G) | | |
+--------------------------------------------+--------------+--------------+
| Streptococcus pneumoniae | ≤ 0.5^(c.) | > 2 |
+--------------------------------------------+--------------+--------------+
| Viridans grupa Streptococci | ≤ 0.5 | > 0.5 |
+--------------------------------------------+--------------+--------------+
| Haemophilus influenzae | ≤ 0.12 ^(c.) | > 0.12 |
+--------------------------------------------+--------------+--------------+
| Moraxella catarrhalis | ≤ 1 | > 2 |
+--------------------------------------------+--------------+--------------+
| Neisseria gonorrhoeae | ≤ 0.12 | > 0.12 |
+--------------------------------------------+--------------+--------------+
| Neisseria meningitidis | ≤ 0.12 ^(c.) | > 0.12 |
+--------------------------------------------+--------------+--------------+
| Ostali | ≤ 1^(d.) | > 2 |
+--------------------------------------------+--------------+--------------+
^(a.) Osjetljivost utvrđena iz podataka o osjetljivosti na cefoksitin.
^(b.) Osjetljivost utvrđena iz podataka o osjetljivosti na penicilin.
^(c.) Izolati sa MIK ceftriaksona iznad granične vrijednosti
osjetljivosti su rijetki, i ukolko se pronađu potrebno ih je ponovo
testirati, a u slučaju potvrde poslati u referentnu laboratoriju.
^(d.) Granične vrijednosti se odnose na dnevnu intravensku dozu od 1 x 1
g i visoku dozu od najmanje 1 x 2 g.
Klinička efikasnost protiv specifičnih patogena
Prevalenca stečene rezistencije za određene vrste mikroorganizama može
varirati i geografski i vremenski , pa je poželjno imati lokalne
informacije o rezistenciji, posebno u liječenju teških infekcija. Po
potrebi, treba tražiti mišljenje eksperta kada je lokalna prevalenca
rezistencije takva da je korist od primjene ceftriaksona barem u nekim
vrstama infekcija upitna.
-----------------------------------------------------------------------
UOBIČAJENO OSJETLJIVE VRSTE
-----------------------------------------------------------------------
Gram-pozitivni aerobi
Staphylococcus aureus (osjetljiv na metilicin)^(£)
Staphylococci koagulaza negativni (osjetljiv na metilicin)^(£)
Streptococcus pyogenes (grupa A)
Streptococcus agalactiae (grupa B)
Streptococcus pneumoniae
Viridans grupa Streptococci
Gram-negativni aerobi
Borrelia burgdorferi
Haemophilus influenzae
Haemophilus parainfluenzae
Moraxella catarrhalis
Neisseria gonorrhoea
Neisseria meningitidis
Proteus mirabilis
Providencia spp.
Treponema pallidum
VRSTE KOD KOJIH STEČENA REZISTENCIJA MOŽE BITI PROBLEM
Gram-pozitivni aerobi
Staphylococcus epidermidis⁺
Staphylococcus haemolyticus⁺
Staphylococcus hominis⁺
Gram-negativni aerobi
Citrobacter freundii
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli^(%)
Klebsiella pneumoniae^(%)
Klebsiella oxytoca^(%)
Morganella morganii
Proteus vulgaris
Serratia marcescens
Anaerobi
Bacteroides spp.
Fusobacterium spp.
Peptostreptococcus spp.
Clostridium perfringens
PRIRODNO REZISTENTNI ORGANIZMI
Gram-pozitivni aerobi
Enterococcus spp.
Listeria monocytogenes
Gram-negativni aerobi
Acinetobacter baumannii
Pseudomonas aeruginosa
Stenotrophomonas maltophilia
Anaerobi
Clostridium difficile
Ostali
Chlamydia spp.
Chlamydophila spp.
Mycoplasma spp.
Legionella spp.
Ureaplasma urealyticum
-----------------------------------------------------------------------
^(£) Sve stafilokoke rezistentne na meticilin su rezistentne na
ceftriakson.
⁺ Stopa rezistencije veća od 50% u najmanje jednom od regiona.
^(%) Sojevi koji proizvode ESBL (extended spectrum beta-lactamases) su
uvijek rezistentni.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Intramuskularna primjena
Srednja vrijednost maksimalnih koncentracija ceftriaksona u plazmi nakon
intramuskularne injekcije je približno polovina koncentracije uočene
nakon primjene ekvivalentnih doza intravenskim putem. Maksimalna
koncentracija u plazmi nakon primjene pojedinačne intramuskularne doze
od 1 g je oko 81 mg/L i postiže se 2-3 h nakon primjene. Površina ispod
krive (PIK) nakon intramuskularne primjene je ekvivalentna onoj koja
nastaje po intravenskoj primjeni ekvivalentne doze.
Intravenska primjena
Nakon primjene 500 mg i 1 g ceftriaksona putem intravenske bolus
injekcije, srednje vrijednosti maksimalnih koncentracija su oko 120
odnosno 200 mg/L. Nakon primjene 500 mg, 1 g i 2 g ceftriaksona putem
intravenske infuzije, koncentracije u plazmi su oko 80, 150 odnosno 250
mg/L.
Distribucija
Volumen distribucije ceftriaksona je 7-12 L. Koncentracije koje su
značajno iznad MIK za najznačajnije patogene su utvrđene u tkivima
uključujući pluća, srce, bilijarni trakt/jetru, tonzile, srednje uho i
nazalnu mukozu, kosti, kao i cerebrospinalnu, pleuralnu, prostatnu i
sinovijalnu tečnost. Pri ponovljenoj primjeni uočeno je uvećanje od
8-15% srednje vrijednosti maksimalne koncentracije (C_(max)) u plazmi,
dok se stanje ravnoteže u većini slučajeva postiže u okviru 48-72 h, u
zavisnosti od načina primjene.
Prodiranje u pojedina tkiva
Ceftriakson prodire kroz moždane ovojnice, pri čemu je stepen
penetracije najveći pri njihovom zapaljenju. Srednja vrijednost
koncentracija ceftriaksona u cerebrospinalnoj tečnosti iznosi do 25% od
nivoa u plazmi kod pacijenata sa bakterijskim meningitisom, u poređenju
sa 2% od nivoa u plazmi kod pacijenata kod kojih ne postoji zapaljenje
moždanih ovojnica. Maksimalne koncentracije ceftriaksona u
cerebrospinalnoj tečnosti se postižu za oko 4-6 h nakon primjene putem
intravenske injekcije.
Ceftriakson prolazi placentalnu barijeru i izlučuje se u majčino mlijeko
u niskim koncentracijama (vidjeti dio 4.6).
Vezivanje za proteine
Ceftriakson se reverzibilno vezuje za albumine. Vezivanje za proteine
plazme iznosi oko 95% pri koncentracijama u plazmi nižim od 100 mg/L.
Vezivanje je podložno zasićenju pa se udeo vezanog ceftriaksona smanjuje
pri povećanju koncentracija (do 85% pri koncentraciji u plazmi od 300
mg/L).
Biotransformacija
Ceftriakson se ne metaboliše sistemski, ali se pretvara u neaktivne
metabolite pod uticajem crijevne flore.
Eliminacija
Klirens iz plazme ukupnog ceftriaksona (vezanog i nevezanog) je 10-22
mL/min. Renalni klirens je 5-12 mL/min. 50-60% ceftriaksona se izluči
nepromijenjeno urinom, primarno glomerularnom filtracijom, dok 40-50%
biva izlučeno nepromijenjeno putem žuči. Poluvrijeme eliminacije ukupnog
ceftriaksona kod odraslih je oko 8 sati.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre
Kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega ili jetre farmakokinetika
ceftriaksona je samo minimalno izmijenjena sa blagim produženjem
poluvremena eliminacije (manje od dva puta), čak i kod pacijenata sa
teškim oštećenjem renalne funkcije.
Relativno blago produženje poluvremena eliminacije kod oštećenja
funkcije bubrega se objašnjava kompenzatornim povećanjem nerenalnog
klirensa, što je posledica smanjenog vezivanja za proteine plazme i
posledičnog povećanja nerenalnog klirensa ukupnog ceftriaksona.
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre poluvrijeme eliminacije
ceftriaksona nije produženo usled kompenzatornog povećanja renalnog
klirensa. Ovo je takođe posledica povećanja udela nevezanog ceftriaksona
u plazmi što doprinosi uočenom paradoksalnom povećanju ukupnog klirensa
lijeka, sa povećanjem u volumenu distribucije paralelno povećanju
ukupnog klirensa.
Stariji pacijenti
Kod pacijenata starijih od 75 godina prosečno poluvrijeme eliminacije je
obično 2 do 3 puta duže od onog kod mladih odraslih osoba.
Pedijatrijska populacija
Poluvrijeme eliminacije ceftriaksona je produženo kod novorođenčadi. Od
rođenja do 14 dana, nivoi slobodnog ceftriaksona mogu biti dodatno
uvećani posredstvom faktora kao što su smanjena glomerularna filtracija
i izmijenjeno vezivanje za proteine. Tokom djetinjstva, poluvrijeme
eliminacije je kraće od onog kod novorođenčadi ili odraslih.
Plazma klirens i volumen distribucije ukupnog ceftriaksona su veći kod
novorođenčadi, odojčadi i djece u poređenju sa odraslim osobama.
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika ceftriaksona je nelinearna; svi osnovni farmakokinetički
parametri izuzev poluvremena eliminacije su dozno zavisni ukoliko su
bazirani na ukupnim koncentracijama lijeka, pa je njihovo povećanje
manje od proporcionalnog sa povećanjem doze. Nelinearnost je posledica
zasićenja u vezivanju za proteine plazme pa se stoga uočava kod ukupnog
ceftriaksona u plazmi, ali ne i kod slobodnog (nevezanog) ceftriaksona.
Odnos farmakokinetike i farmakodinamike lijeka
Kao i sa drugim beta-laktamskim antibioticima,
farmakokinetički-farmakodinamički indeks koji pokazuje najbolju
korelaciju sa efikasnošću in vivo je procenat intervala doziranja u kome
koncentracija nevezanog ceftriaksona ostaje iznad MIK za određenu ciljnu
vrstu (tj. %T > MIK).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Podaci iz studija na životinjama pokazuju da visoke doze soli
ceftriaksona-kalcijuma dovode do stvaranja konkremenata i precipitata u
žučnoj kesi pasa i majmuna, što je dokazano reverzibilan proces. Studije
na životinjama nisu pokazale reproduktivnu toksičnost, kao ni
genotoksičnost. Nisu sprovedene studije karcinogenog potencijala
ceftriaksona.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Lijek ne sadrži pomoćne supstance.
6.2. Inkompatibilnosti
Na osnovu literaturnih podataka, ceftriakson nije kompatibilan sa
amsakrinom, vankomicinom, flukonazolom i aminoglikozidima.
Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim sa onima koji
su navedeni u dijelu 6.6.
Naročito, rastvarači koji sadrže kalcijum (npr. Ringerov ili Hartmanov
rastvor) ne smiju se koristiti za rekonstituciju ceftriaksona ili za
dalje razblaženje rekonstituisanog rastvora za intravensku primjenu,
zbog mogućnosti nastajanja precipitata. Ceftriakson se ne smije miješati
ili istovremeno primjenjivati sa rastvorima koji sadrže kalcijum,
uključujući totalnu parenteralnu ishranu (vidjeti djelove 4.2, 4.3, 4.4
i 4.8).
Ukoliko je potrebna istovremena primjena još jednog antibiotika sa
lijekom Ceftriaxona Qilu, za primjenu ne treba koristiti isti špric ili
isti infuzioni rastvor.
Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim sa onima koji
su navedeni u dijelu 6.6.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe neotvorene bočice: 3 godine.
Rok upotrebe pripremljenog rastvora: Hemijska i fizička stabilnost u
toku upotrebe su dokazane u periodu od 6 h na temperaturi do 25°C i u
periodu od 24 h na temperaturi do 2-8°C. S mikrobilološke tačke
gledišta, rastvor dobijen rekonstitucijom se mora odmah upotrijebiti.
Ukoliko se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije
korišćenja su odgovornost korisnika.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 25°C.
Čuvati bočice u spoljašnjem pakovanju, radi zaštite od svjetlosti.
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije, vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je staklena (tip III) bočica kapaciteta 15ml,
zatvorena gumenim čepom i poklopcem plave boje sa aluminijumskom
kapicom. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 100 bočica i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Priprema rastvora za injekciju i infuziju
Lijek Ceftriaxona Qilu se ne smije miješati u istom špricu sa nijednim
drugim lijekom osim 1,06%
rastvorom lidokain hlorida (samo za intramuskularnu injekciju).
Intramuskularna injekcija
Za rekonstituciju 1 g ceftriaksona upotrebljava se 3,5 ml 1,06% rastvora
lidokain hlorida. Pripremljeni rastvor se primjenjuje dubokom
intramuskularnom injekcijom. Ukoliko doza prevazilazi 1 g, treba je
podijeliti na jednake djelove i primijeniti na različitim mjestima.
Rastvori ceftriaksona sa lidokainom se nikada ne smiju primjenjivati
intravenskim putem.
Intravenska injekcija
Za rekonstituciju 1 g ceftriaksona upotrebljava se 10 ml vode za
injekcije. Injekciju treba primijeniti sporo, u periodu od 5 minuta,
direktno u venu ili putem intravenske infuzije.
Intravenska infuzija
2 g ceftriaksona se rekostituiše sa 40 ml jednog od sledećih rastvora
koji ne sadrže kalcijum: 5% ili 10% rastvor glukoze; 0,9% rastvor
natrijum hlorida; rastvor 0,45% natrijum hlorida i 2,5% glukoze; 6%
rastvor dekstrana u 5% glukozi; 6-10% rastvor hidroksietil skroba.
Infuziju treba primijeniti u periodu od najmanje 30 minuta.
Liniju za infuziju treba isprati nakon svake primjene.
Koncentracija za intravensku injekciju: 100 mg/ml.
Koncentracija za intravensku infuziju: 50 mg/ml.
(Vidjeti dio 4.2 za više informacija)
Povećanje zapremine za 1 g Ceftriaxona Qilu je 0,6 ml kad se rastvori sa
10 ml vode za injekcije.
Povećanje zapremine za 1 g Ceftriaxona Qilu je 0,68 ml kad se rastvori
sa 3,5 ml 1,06% rastvorom lidokain hlorida.
Rastvor nakon rekonstitucije je blijedo žut do žuto obojen, zavisno od
dužine skladištenja, koncentracije i
upotrijebljenog rastvarača, ali to ne utiče na efikasnost aktivne
supstance. Smiju se koristiti samo bistri rastvori bez čestica.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Društvo za trgovinu, promet i usluge “Pontera Pharma Solutions” doo
Podgorica, Cijevna bb, Podgorica
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/23/3084 - 1712
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
24.08.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Avgust, 2023. godine
1. NAZIV LIJEKA
Ceftriaxona Qilu, 1 g, prašak za rastvor za injekciju/infuziju
INN: ceftriakson
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži 1 g ceftriaksona u obliku ceftriakson natrijuma.
Jedan gram ceftriakson natrijuma sadrži približno 3,6 mmol (82,8 mg)
natrijuma.
Lijek ne sadrži pomoćne supstance.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za rastvor za injekciju/infuziju.
Skoro bijeli ili žućkast kristalni prašak.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Ceftriaxona Qilu je indikovan u terapiji sledećih infekcija kod
odraslih i djece uključujući i novorođenčad rođenu u terminu:
- bakterijski meningitis
- vanbolnički stečena pneumonija
- bolnička pneumonija
- akutni otitis media
- intraabdominalne infekcije
- komplikovane infekcije urinarnog trakta (uključujući pijeloneritis)
- infekcije kostiju i zglobova
- komplikovane infekcije kože i mekih tkiva
- gonoreja
- sifilis
- bakterijski endokarditis.
Lijek Ceftriaxona Qilu se može koristiti:
- u terapiji akutne egzacerbacije hronične opstuktivne bolesti pluća kod
odraslih
- u terapiji diseminovane Lyme borreliosis (rana faza (stadijum II) i
kasna faza (stadijum III)) kod odraslih i djece uključujući
novorođenčad od 15. dana života
- za pre-operativnu profilaksu infekcija operativnog mjesta
- za liječenje pacijenata sa neutropenijom i povišenom tjelesnom
temperaturom za koju se sumnja da je posledica bakterijske infekcije
- za liječenje pacijenata sa bakterijemijom koja je povezana, ili se
sumnja da je povezana sa nekom od gore navedenih infekcija.
Lijek Ceftriaxona Qilu treba primijeniti u kombinaciji sa drugim
antibakterijskim ljekovima uvijek kada postoji mogućnost da se mogući
raspon bakterija koje izazivaju infekciju ne poklapa sa spektrom dejstva
ceftriaksona (vidjeti dio 4.4).
Potrebno je uzeti u obzir lokalne zvanične smjernice za pravilnu
upotrebu antibakterijskih ljekova.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Doza zavisi od težine infekcije, osjetljivosti mikroorganizama, mjesta i
vrste infekcije, kao i od starosti i funkcije jetre i bubrega pacijenta.
Preporučene doze u tabelama koje slijede predstavljaju uobičajene
preporučene doze u ovim indikacijama. U posebno teškim slučajevima,
potrebno je razmotriti primjenu veće doze u preporučenom rasponu.
Odrasli i djeca uzrasta preko 12 godina (≥ 50 kg)
+---------------+------------+---------------------------------------------+
| Doza | Učestalost | Indikacije |
| ceftriaksona* | primjene** | |
+:=============:+:==========:+:============================================+
| 1-2 g | jednom | vanbolnički stečena pneumonija |
| | dnevno | |
| | +---------------------------------------------+
| | | akutna egzacerbacija hronične opstruktivne |
| | | bolesti pluća |
| | +---------------------------------------------+
| | | intraabdominalne infekcije |
| | +---------------------------------------------+
| | | komplikovane infekcije urinarnog trakta |
| | | (uključujući pijelonefritis) |
+---------------+------------+---------------------------------------------+
| 2 g | jednom | bolnička pneumonija |
| | dnevno | |
| | +---------------------------------------------+
| | | komplikovane infekcije kože i mekih tkiva |
| | +---------------------------------------------+
| | | infekcije kostiju i zglobova |
+---------------+------------+---------------------------------------------+
| 2-4 g | jednom | liječenje pacijenata sa neutropenijom i |
| | dnevno | povišenom tjelesnom temperaturom za koju se |
| | | sumnja da je posledica bakterijske |
| | | infekcije |
| | +---------------------------------------------+
| | | bakterijski endokarditis |
| | +---------------------------------------------+
| | | bakterijski meningitis |
+---------------+------------+---------------------------------------------+
*Kod dokazane bakterijemije, treba razmotriti primjenu doza na gornjoj
granici preporučenog raspona.
**Može se razmotriti primjena dva puta dnevno (svakih 12 sati) ako se
primjenjuju doze veće od 2 g dnevno.
Indikacije za odrasle i djecu stariju od 12 godina (≥ 50 kg) koji
zahtijevaju poseban režim doziranja:
Akutni otitis media
Može se primijeniti pojedinačna intramuskularna doza lijeka Ceftriaxona
Qilu 1-2 g.
Ograničeni podaci ukazuju na to da kod pacijenata sa teškim oblikom
bolesti ili onih kod kojih je prethodna terapija bila neuspješna, lijek
Ceftriaxona Qilu može biti efikasan kada se primjenjuje intramuskularno
u dozi od 1-2 g dnevno tokom 3 dana.
Preoperativna profilaksa infekcija operativnog mjesta
2 g kao pojedinačna preoperativna doza.
Gonoreja
500 mg kao pojedinačna intramuskularna doza.
Sifilis
Uobičajene preporučene doze su 500 mg – 1 g jednom dnevno, koje se u
slučaju neurosifilisa povećavaju do 2 g jednom dnevno tokom 10-14 dana.
Preporuke doziranja kod sifilisa, uključujući i neurosifilis, zasnovane
su na ograničenim podacima. Treba uzeti u obzir nacionalne zvanične
smjernice.
Diseminovana Lyme borreliosis – (rana faza (stadijum II) i kasna faza
(stadijum III)
2 g jednom dnevno tokom 14-21 dana. Preporučeno trajanje liječenja
varira i treba uzeti u obzir nacionalne zvanične smjernice.
Pedijatrijska populacija
Novorođenčad, odojčad i djeca uzrasta od 15 dana do 12 godina (< 50 kg)
Djeci tjelesne mase od 50 kg ili više treba dati uobičajenu dozu za
odrasle.
+---------------+------------+---------------------------------------------+
| Doza | Učestalost | Indikacije |
| ceftriaksona* | primjene** | |
+:=============:+:==========:+:============================================+
| 50-80 mg/kg | jednom | intraabdominalne infekcije |
| | dnevno | |
| | +---------------------------------------------+
| | | komplikovane infekcije urinarnog trakta |
| | | (uključujući pijeloneritis) |
| | +---------------------------------------------+
| | | vanbolnički stečena pneumonija |
| | +---------------------------------------------+
| | | bolnička pneumonija |
+---------------+------------+---------------------------------------------+
| 50-100 mg/kg | jednom | komplikovane infekcije kože i mekih tkiva |
| (najviše 4 g) | dnevno | |
| | +---------------------------------------------+
| | | infekcije kostiju i zglobova |
| | +---------------------------------------------+
| | | terapija pacijenata sa neutropenijom koji |
| | | imaju povišenu tjelesnu temperaturu za koju |
| | | se sumnja da je posledica bakterijske |
| | | infekcije |
+---------------+------------+---------------------------------------------+
| 80-100 mg/kg | jednom | bakterijski meningitis |
| (najviše 4 g) | dnevno | |
+---------------+------------+---------------------------------------------+
| 100 mg/kg | jednom | bakterijski endokarditis |
| (najviše 4 g) | dnevno | |
+---------------+------------+---------------------------------------------+
*Kod dokazane bakterijemije, treba razmotriti primjenu doza na gornjoj
granici preporučenog raspona.
**U slučaju primjene doza većih od 2 g dnevno treba razmotriti primjenu
lijeka dva puta dnevno (svakih 12 sati).
Indikacije za novorođenčad, odojčad i djecu uzrasta od 15 dana do 12
godina (< 50 kg) koje zahtijevaju poseban režim doziranja
Akutni otitis media
Za početno liječenje akutnog otitis media može se primijeniti
pojedinačna intramuskularna doza lijeka Ceftriaxona Qilu od 50 mg/kg.
Ograničeni podaci ukazuju na to da u slučajevima teških oblika bolesti
ili kada je početna terapija bila neuspješna, ceftriakson može biti
efikasan kada se daje intramuskularno u dozi od 50 mg/kg dnevno tokom 3
dana.
Preoperativna profilaksa infekcija operativnog mjesta
50-80 mg/kg kao pojedinačna preoperativna doza.
Sifilis
Uobičajene preporučene doze su 75-100 mg/kg (maksimalno 4 g) jednom
dnevno tokom 10-14 dana. Preporuke za doze kod sifilisa, uključujući
neurosifilis, temelje se na vrlo ograničenim podacima. Treba uzeti u
obzir nacionalne vežeće smjernice.
Diseminovana Lyme borreliosis - rana faza (stadijum II) i kasna faza
(stadijum III)
50-80 mg/kg jednom dnevno, tokom 14-21 dan. Razlikuje se preporučeno
trajanje liječenja i treba uzeti u obzir nacionalne važeće smjernice.
Novorođenčad starosti 0-14 dana
Lijek Ceftriaxona Qilu je kontraindikovan kod prevremeno rođene djece do
postmenstrualnog perioda od 41 nedjelje (gestacijski period + hronološki
period).
+---------------+------------+---------------------------------------------+
| Doza | Učestalost | Indikacije |
| ceftriaksona* | primjene | |
+:=============:+:==========:+:============================================+
| 20-50 mg/kg | jednom | intraabdominalne infekcije |
| | dnevno | |
| | +---------------------------------------------+
| | | komplikovane infekcije kože i mekih tkiva |
| | +---------------------------------------------+
| | | komplikovane infekcije urinarnog trakta |
| | | (uključujući pijeloneritis) |
| | +---------------------------------------------+
| | | vanbolnički stečena pneumonija |
| | +---------------------------------------------+
| | | bolnička pneumonija |
| | +---------------------------------------------+
| | | infekcije kostiju i zglobova |
| | +---------------------------------------------+
| | | liječenje pacijenata sa neutropenijom i |
| | | povišenom tjelesnom temperaturom za koju se |
| | | sumnja da je posledica bakterijske |
| | | infekcije |
+---------------+------------+---------------------------------------------+
| 50 mg/kg | jednom | bakterijski meningitis |
| | dnevno | |
| | +---------------------------------------------+
| | | bakterijski endokarditis |
+---------------+------------+---------------------------------------------+
*Kod dokazane bakterijemije, treba razmotriti primjenu doza na gornjoj
granici preporučenog raspona.
Ne smije se prekoračiti maksimalna doza od 50 mg/kg dnevno.
Indikacije za novorođenčad starosti 0-14 dana koje zahtijevaju poseban
režim doziranja:
Akutni otitis media
Za početno liječenje akutnog otitis media može se primijeniti jedna
intramuskularna doza lijeka Ceftriaxona Qilu od 50 mg/kg.
Preoperativna profilaksa infekcija operativnog mesta
20-50 mg/kg kao pojedinačna preoperativna doza.
Sifilis
Uobičajena preporučena doza je 50 mg/kg jednom dnevno tokom 10-14 dana.
Preporuke za doze kod sifilisa, uključujući neurosifilis, temelje se na
vrlo ograničenim podacima. Treba uzeti u obzir nacionalne važeće
smjernice.
Trajanje liječenja
Trajanje terapije varira u zavisnosti od toka bolesti. Kao što važi za
terapiju antibioticima uopšte, primjenu ceftriaksona treba nastaviti
tokom 48-72 sata nakon što pacijent postane afebrilan ili se postigne
eradikacija bakterija.
Starije osobe
Ukoliko je funkcija bubrega i jetre zadovoljavajuća, nije potrebno
prilagođavanje doze za starije osobe.
Pacijenti s oštećenjem funkcije jetre
Raspoloživi podaci ne ukazuju na potrebu za prilagođavanjem doze kod
blagog do umjerenog oštećenja funkcije jetre, ukoliko funkcija bubrega
nije oštećena. Nema podataka iz ispitivanja na pacijentima sa ozbiljnim
oštećenjem jetre (vidjeti dio 5.2).
Pacijenti s oštećenjem funkcije bubrega
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega nema potrebe za
smanjivanjem doze ceftriaksona, ukoliko funkcija jetre nije oštećena.
Jedino u slučajevima preterminalne insuficijencije bubrega (klirens
kreatinina < 10 mL/min) ne smije se prekoračiti doza ceftriaksona od 2 g
dnevno. Kod pacijenata na dijalizi nije potrebna primjena dodatnih doza
nakon procesa dijalize. Ceftriakson se ne može ukloniti hemodijalizom
ili peritonealnom dijalizom.
Savjetuje se pažljivo kliničko praćenje bezbjednosti i efikasnosti.
Pacijenti s teškim oštećenjem funkcije jetre i bubrega
Kod pacijenata sa teškim poremećajem funkcije jetre i bubrega savjetuje
se pažljivo kliničko praćenje bezbjednosti i efikasnosti.
Način primjene
Intramuskularna primjena
Lijek Ceftriaxona Qilu se može primijeniti kao duboka intramuskularna
injekcija. Intramuskularnu injekciju treba primijeniti u mišićnu masu
relativno velikog mišića i to ne više od 1g lijeka u jedno mjesto.
Ako se kao rastvarač koristi lidokain, injekcioni rastvor se ne smije
nikada primijeniti intravenski (vidjeti dio 4.3). Treba pročitati i
Sažetak karakteristika lijeka za lijek lidokain.
Intravenska primjena
Lijek Ceftriaxona Qilu se može primijeniti i kao intravenska infuzija
tokom najmanje 30 minuta (preporučen način primjene) ili kao spora
intravenska injekcija tokom 5 minuta. Intravenska intermitentna
injekcija treba da se primijeni tokom 5 minuta, poželjno u veliku venu.
Intravenske doze od 50 mg/kg ili više kod odojčadi i djece uzrasta do 12
godina treba primjeniti kao infuziju. Kod novorođenčadi, intravenske
doze treba primjenjivati tokom 60 minuta kako bi se smanjio potencijalni
rizik od bilirubinske encefalopatije (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
Intramuskularnu primjenu treba razmotriti kada intravenska primjena nije
moguća ili ne odgovara određenom pacijentu. Za doze veće od 2 g lijek se
mora primijeniti intravenski.
Ceftriakson je kontraindikovan kod novorođenčadi (≤ 28 dana) ukoliko im
je neophodna (ili se očekuje da će biti neophodna) terapija sa
intravenskim rastvorom koji sadrži kalcijum, uključujući kontinuirane
infuzije koje sadrže kalcijum, kao što je parenteralna ishrana, zbog
rizika od precipitacije ceftriakson-kalcijuma (vidjeti dio 4.3).
Rastvori koji sadrže kalcijum (npr. Ringerov ili Hartmanov rastvor) ne
smiju se koristiti za rekonstituciju ceftriaksona ili za dalje
razblaživanje rekonstituisanog rastvora za intravensku primjenu, zbog
mogućeg stvaranja taloga. Talog ceftriakson-kalcijuma se takođe može
javiti kada se ceftriakson pomiješa sa rastvorima koji sadrže kalcijum,
u istoj liniji za infuziju. Stoga se ceftriakson i rastvori koji sadrže
kalcijum ne smiju miješati niti primjenjivati istovremeno (vidjeti
djelove 4.3, 4.4 i 6.2).
Za preoperativnu profilaksu infekcija operativnog mesta, ceftriakson
treba dati 30-90 minuta prije hirurške intervencije.
Za uputstvo vezano za rastvaranje lijeka prije upotrebe vidjeti dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na ceftriakson ili na bilo koji drugi cefalosporinski
antibiotik.
Teška preosjetljivost (npr. anafilaktička reakcija) na bilo koji drugi
antibiotik beta-laktamske strukture (penicilini, monobaktami i
karbapenemi) u anamnezi.
Ceftriakson je kontraindikovan kod:
- preterminske novorođenčadi do postmenstrualnog perioda od 41 nedjelje
(gestacijski period + hronološki period)*;
- terminske novorođenčadi (uzrasta do 28 dana):
- sa hiperbilirubinemijom, žuticom, ili kod kojih postoji
hipoalbuminemija ili acidoza jer su ovo stanja kod kojih je verovatna
izmjena u vezivanju bilirubina*;
- ukoliko je kod njih potrebna (ili se očekuje da bude potrebna)
primjena kalcijuma intravenski ili infuzija na bazi kalcijuma, zbog
rizika od precipitacije soli ceftriakson-kalcijuma (vidjeti djelove
4.4, 4.8 i 6.2).
*In vitro studije su pokazale da ceftriakson može da istisne bilirubin
sa njegovih mjesta vezivanja za serumske albumine, što može dovesti do
mogućeg rizika od bilirubinske encefalopatije kod ovih pacijenata.
Prije intramuskularne primjene ceftriaksona rekonstituisanog rastvorom
lidokaina moraju se isključiti kontraindikacije na lidokain (vidjeti dio
4.4). Vidjeti informacije o lidokainu u odgovarajućem Sažetku
karakteristika lijeka, a posebno dio Kontraindikacije.
Rastvor ceftriaksona koji sadrži lidokain nikada ne smije biti
primijenjen intravenskim putem.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Reakcije preosjetljivosti
Kao i kod svih beta-laktamskih antibiotika, prijavljivane su ozbiljne
reakcije preosjetljivosti koje su ponekada imale fatalni ishod. (vidjeti
dio 4.8). U slučaju pojave teških reakcija preosjetljivosti primjena
ceftriaksona se mora odmah obustaviti i primijeniti odgovarajuće hitne
mjere. Prije započinjanja terapije, potrebno je utvrditi da li pacijent
u anamnezi ima teške reakcije preosjetljivosti na ceftriakson, druge
cefalosporine ili na bilo koju drugu vrstu beta-laktamskih antibiotika.
Savjetuje se oprez ukoliko se ceftriakson primjenjuje kod pacijenata sa
blažim reakcijama preosjetljivosti na druge beta-laktamske antibiotike u
anamnezi.
Prijavljene su teške kožne neželjene reakcije (Stevens Johnson sindrom
ili Lyell sindrom/toksična epidermalna nekroliza) i reakcija na lijek sa
eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), koje mogu biti opasne po
život ili smrtonosne, međutim njihova učestalost je nepoznata (vidjeti
dio 4.8).
Jarisch-Herxheimer reakcija (JHR)
Kod pojedinih pacijenata sa infekcijom uzrokovanom spirohetama može doći
do ispoljavanja Jarisch-Herxheimer reakcije (JHR) ubrzo nakon početka
terapije. JHR je obično samolimitirajuće stanje ili se može kontrolisati
simptomatskom terapijom. Antibiotsku terapiju ne treba prekinuti,
ukoliko dođe do ovakve reakcije.
Interakcija sa proizvodima koji sadrže kalcijum
Opisani su slučajevi pojave precipitata ceftriakson-kalcijuma u plućima
i bubrezima, sa fatalnim ishodom, kod prijevremeno rođene i terminske
novorođenčadi uzrasta ispod jednog mjeseca. U najmanje jednom slučaju,
pacijent je primao ceftriakson i kalcijum u različito vrijeme, kroz
odvojene infuzione linije. U dostupnoj naučnoj literaturi ne postoje
izvještaji o potvrđenoj intravaskularnoj precipitaciji kod pacijenata,
osim novorođenčadi, na terapiji ceftriaksonom i rastvorima koji sadrže
kalcijum ili bilo kojim drugim proizvodom na bazi kalcijuma. In vitro
studije su pokazale da kod novorođenčadi postoji povećan rizik od
precipitacije ceftriakson-kalcijuma u poređenju sa drugim starosnim
grupama.
Kod svih pacijenata, bez obzira na starosnu grupu, ceftriakson se ne
smije miješati ili istovremeno primjenjivati sa bilo kojim rastvorom za
intravensku primjenu na bazi kalcijuma, čak i u slučaju primjene putem
različitih infuzionih linija ili na različitim mjestima primjene
infuzije. Međutim, kod pacijenata uzrasta iznad 28 dana, ceftriakson i
rastvori kalcijuma mogu se primjenjivati uzastopno, jedan za drugim,
ukoliko se koriste infuzione linije na različitim mjestima ili ukoliko
se infuzione linije mijenjaju ili detaljno ispiraju između infuzija
korišćenjem fiziološkog rastvora, kako bi se izbjegla precipitacija. Kod
pacijenata kod kojih je potrebna kontinuirana infuzija rastvora za
totalnu parenteralnu ishranu (TPI) koji sadrže kalcijum, ljekar treba da
razmotri upotrebu alternativnog antibiotika čija primjena ne nosi sličan
rizik od precipitacije. Ukoliko se primjena ceftriaksona smatra
neophodnom kod pacijenata kod kojih je potrebna kontinuirana
parenteralna ishrana, TPI rastvori i ceftriakson se mogu primijeniti
istovremeno, ali putem različitih infuzionih linija na različitim
mjestima primjene. Alternativno, infuzija TPI rastvora se može
obustaviti u vrijeme primjene infuzije ceftriaksona, uz ispiranje
infuzionih linija između primjene astvora (vidjeti djelove 4.3, 4.8, 5.2
i 6.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene ceftriaksona kod novorođenčadi,
odojčadi i djece su utvrđene pri doziranju koje je opisano u djelu
Doziranje i način primjene (vidjeti dio 4.2). Ispitivanja su pokazala da
ceftriakson, kao i neki drugi cefalosporini, može istisnuti bilirubin iz
veze sa serumskim albuminima.
Lijek Ceftriaxona Qilu je kontraindikovan kod preterminske i terminske
novorođenčadi kod kojih postoji rizik od razvoja bilirubinske
encefalopatije (vidjeti dio 4.3).
Imunski posredovana hemolitička anemija
Kod pacijenata na terapiji cefalosporinima, uključujući ceftriakson,
uočena je imunski posredovana hemolitička anemija (vidjeti dio 4.8).
Tokom terapije ceftriaksonom, kako kod dece tako i kod odraslih,
prijavljeni su teški slučajevi hemolitičke anemije, uključujući i one sa
fatalnim ishodom.
Ukoliko u toku terapije ceftriaksonom dođe do razvoja anemije, treba
razmotriti dijagnozu anemije povezane sa primjenom ceftriaksona, a
primjenu ovog lijeka obustaviti do utvrđivanja etiologije.
Dugotrajna terapija
U slučaju produžene terapije potrebno je u redovnim vremenskim razmacima
kontrolisati kompletnu krvnu sliku.
Kolitis/prekomjerni rast neosjetljivih mikroorganizama
Kolitis povezan sa primjenom antibiotika i pseudomembranozni kolitis su
prijavljivani pri primjeni skoro svih antibiotika, uključujući
ceftriakson, i mogu varirati u težini od blagog do životno
ugrožavajućeg. Stoga, značajno je razmotriti ovu dijagnozu kod
pacijenata kod kojih dođe do pojave dijareje tokom ili nakon primjene
ceftriaksona (vidjeti dio 4.8). Treba razmotriti obustavljanje primjene
ceftriaksona i primjenu specifične terapije za Clostridium difficile. Ne
treba primjenjivati ljekove koji inhibiraju peristaltiku. Kao i pri
primjeni drugih antibiotika, može doći do razvoja superinfekcija
uzrokovanih neosjetljivim mikroorganizmima.
Teška insuficijencija bubrega i jetre
U slučajevima teške insuficijencije bubrega i jetre savjetuje se
pažljivo kliničko praćenje bezbjednosti i efikasnosti (vidjeti dio 4.2).
Interferencija sa serološkim testovima
Može doći do uticaja na Coombs test, jer ceftriakson može dovesti do
lažno pozitivnih rezultata ispitivanja. Ceftriakson takođe može dovesti
do lažno pozitivnih rezultata za galaktozemiju (vidjeti dio 4.8).
Neenzimske metode za određivanje glukoze u urinu mogu dati lažno
pozitivne rezultate. Tokom terapije ceftriaksonom određivanje glukoze u
urinu treba sprovesti korišćenjem enzimskih metoda (vidjeti dio 4.8).
Prisustvo ceftriaksona može lažno sniziti nivo glukoze u krvi utvrđen
korišćenjem nekih sistema za praćenje glukoze. Potrebno je pratiti
uputstvo za upotrebu svakog sistema. Ukoliko je potrebno, mogu se
koristiti alternativne metode testiranja.
Natrijum
Ceftriaxona Qilu 1 g prašak za rastvor za injekciju/infuziju sadrži 82,8
mg natrijuma po dozi od 1 g što odgovara 4,14 % maksimalnog dnevnog
unosa od 2 g natrijuma, prema preporukama SZO za odraslu osobu.
Ovo se mora uzeti u obzir kod pacijenata na ishrani sa ograničenim
unosom soli.
Antibakterijski spektar
Ceftriakson ima ograničeni spektar antibakterijske aktivnosti pa
monoterapija možda neće biti odgovarajuća za određene vrste infekcija
osim u slučaju kada je uzročnik već potvrđen (vidjeti dio 4.2). U
slučaju polimikrobnih infekcija, gdje patogeni na koje se sumnja
uključuju mikroorganizme rezistetne na ceftriakson, potrebno je
razmotriti primjenu dodatnog antibiotika.
Upotreba lidokaina
U slučaju da se rekonstitucija vrši rastvorom lidokaina, dobijeni
rastvor se može primijeniti isključivo intramuskularno. Prije primjene
neophodno je razmotriti kontraindikacije, upozorenja i druge relevantne
informacije u odgovarajućem Sažetku karakteristika lijeka za lidokain
(vidjeti dio 4.3). Rastvor sa lidokainom se nikada ne smije primijeniti
intravenskim putem.
Bilijarna litijaza
Kada se na ultrazvuku uoče sjenke, potrebno je razmotriti mogućnost
postojanja precipitata ceftriakson-kalcijuma. Sjenke, za koje se
pogrešno smatralo da su posledica kamena u žuči, su uočene na ultrazvuku
žučne kese, pri čemu je njihova pojava bila češća pri primjeni doza
ceftriaksona od 1 g na dan ili više. Poseban oprez je potreban kod
pedijatrijske populacije. Ovi precipitati se povlače nakon obustave
terapije ceftriaksonom. Rijetko su precipitati ceftriakson-kalcijuma
povezivani sa pojavom simptoma. U slučajevima kada dođe do pojave
simptoma, preporučuje se konzervativno nehirurško liječenje, dok ljekar
treba da razmotri obustavu terapije ceftriaksonom, na osnovu procjene
odnosa koristi i rizika u svakom pojedinačnom slučaju (vidjeti dio 4.8).
Bilijarna staza
Kod pacijenata na terapiji ceftriaksonom prijavljeni su slučajevi
pankreatitisa, moguće kao posledica bilijarne opstrukcije (vidjeti dio
4.8). Kod većine pacijenata postojali su faktori rizika za bilijarnu
stazu i mulj u žučnoj kesi npr. prethodno, ozbiljnije liječenje, teška
bolest i totalna parenteralna ishrana. Okidač ili dodatni faktor
bilijarne precipitacije povezane sa primjenom ceftriaksona se ne može
isključiti.
Renalna litijaza
Prijavljeni su slučajevi renalne litijaze, koja je reverzibilna nakon
obustave primjene ceftriaksona (vidjeti dio 4.8). U slučajevima sa
pojavom simptoma potrebno je uraditi ultrazvučni pregled. Primjena kod
pacijenata sa renalnom litijazom ili hiperkalciurijom u anamnezi treba
da bude bazirana na procjeni ljekara o odnosu koristi i rizika u
konkretnom slučaju.
Encefalopatija
Uz primjenu ceftriaksona prijavljena je encefalopatija (vidjeti dio
4.8.), posebno kod pacijenata starije dobi s teškim oštećenjem funkcije
bubrega (vidjeti dio 4.2.) ili s poremećajima centralnog nervnog
sistema. Ako se sumnja na encefalopatiju povezanu s ceftriaksonom (npr.
smanjena svijest, promijenjeno mentalno stanje, mioklonus, konvulzije),
potrebno je razmotriti prekid primjene ceftriaksona.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Rastvarači koji sadrže kalcijum (npr. Ringerov ili Hartmanov rastvor) ne
smiju se koristiti za rekonstituciju ceftriaksona ili za dalje
razblaženje rekonstituisanog rastvora za intravensku primjenu, zbog
mogućnosti nastajanja precipitata. Do precipitacije
ceftriakson-kalcijuma takođe može doći pri mešanju ceftriaksona sa
rastvorima koji sadrže kalcijum u istoj infuzionoj liniji. Ceftriakson
se ne smije istovremeno primjenjivati sa intravenskim rastvorima koji
sadrže kalcijum, uključujući kontinuirane infuzije na bazi kalcijuma,
kao što je parenteralna ishrana primijenjena putem Y katetera. Međutim,
kod pacijenata isključujući novorođenčad, ceftriakson i rastvori koji
sadrže kalcijum se mogu primijeniti jedan za drugim ukoliko se infuzione
linije detaljno isperu između infuzija korišćenjem kompatibilnog
rastvora. In vitro studije sprovedene na plazmi odraslih i novorođenčadi
koja je dobijena iz krvi pupčane vrpce su pokazale povećan rizik od
precipitacije ceftriakson-kalcijuma kod novorođenčadi (vidjeti djelove
4.2, 4.3, 4.4, 4.8 i 6.2).
Istovremena primjena oralnih antikoagulanasa može pojačati antagonizam
na vitamin K i rizik od pojave krvarenja. Preporučuje se učestalo
praćenje INR vrednosti (engl. - International Normalised Ratio) i
prilagođavanje doziranja antagoniste vitamina K u skladu sa tim, kako
tokom tako i nakon terapije ceftriaksonom (vidjeti dio 4.8).
Postoje kontradiktorni podaci o mogućem povećanju renalne toksičnosti
aminoglikozida kada se koriste istovremeno sa cefalosporinima. U ovakvim
slučajevima potrebno je brižljivo praćenje nivoa aminoglikozida i
funkcije bubrega u kliničkoj praksi.
U jednoj in vitro studiji primijećen je antagonizam hloramfenikola i
ceftriaksona. Klinički značaj ovog podatka nije poznat.
Nisu prijavljene interakcije između ceftriaksona i oralnih preparata
koji sadrže kalcijum, kao ni interakcije između intramuskularno
primijenjenog ceftriaksona i ljekova na bazi kalcijuma za intravensku
ili oralnu primjenu.
Kod pacijenata na terapiji ceftriaksonom može doći do pojave lažno
pozitivnih rezultata Coombs testa. Ceftriakson, kao i drugi antibiotici,
može voditi lažno pozitivnim rezultatima za galaktozemiju. Takođe,
neenzimske metode za određivanje glukoze u urinu mogu dati lažno
pozitivne rezultate. Zbog ovoga je za vrijeme terapije ceftriaksonom
potrebno određivati nivo glukoze u urinu primjenom enzimskih metoda.
Nije primijećeno oštećenje funkcije bubrega nakon istovremene primjene
visokih doza ceftriaksona i jakih diuretika (npr. furosemid).
Istovremena primjena probenecida ne umanjuje eliminaciju ceftriaksona.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Studije reproduktivne toksičnosti nisu dale dokaze o štetnim uticajima
na plodnost muškaraca ili žena.
Trudnoća
Ceftriakson prolazi kroz placentalnu barijeru. Postoje ograničeni podaci
o upotrebi ceftriaksona kod trudnica. Ispitivanja na životinjama ne
ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva u pogledu
embrio-fetalnog, perinatalnog i postnatalnog razvoja (vidjeti dio 5.3).
Ceftriakson treba primijeniti tokom trudnoće, posebno u prvom trimestru,
samo ukoliko korist premašuje rizik.
Dojenje
Ceftriakson se u niskim koncentracijama izlučuje u majčino mlijeko, ali
pri primjeni terapijskih doza kod majke ne očekuju se efekti na dojenče.
Međutim, ne može se isključiti rizik od dijareje i gljivične infekcije
mukoznih membrana. Treba uzeti u obzir mogućnost senzibilizacije. Odluka
o tome da li da se prekine dojenje ili da se prekine/odloži terapija
ceftriaksonom mora se donijeti uzimajući u obzir korist od dojenja za
dete i korist od terapije ceftriaksonom za majku.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama
Tokom terapije ceftriaksonom može doći do pojave neželjenih dejstava
(npr. vrtoglavica) koja mogu uticati na sposobnost upravljanja vozilima
i rukovanja mašinama (vidjeti dio 4.8). Pacijente treba savjetovati da
sa oprezom voze ili rukuju mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Najčešće prijavljena neželjena dejstva ceftriaksona su eozinofilija,
leukopenija, trombocitopenija, dijareja, osip i povećanje nivoa enzima
jetre. Učestalost neželjenih dejstava na ceftriakson utvrđena je na
osnovu podataka iz kliničkih studija. Za klasifikaciju učestalosti
korišćena je sledeća konvencija:
veoma česta (≥1/10);
česta (≥1/100 do <1/10);
povremena (≥1/1000 do <1/100);
rijetka (≥1/10000 do <1/1000);
nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih
podataka).
+--------------------+------------------+-------------------+-------------------+-----------------------+
| Klasa sistema | Često | Povremeno | Rijetko | Nepoznata |
| organa | | | | učestalost^(a) |
+:===================+:=================+:==================+:==================+:======================+
| Infekcije i | | genitalne | pseudomembranozni | superinfekcija^(b) |
| infestacije | | gljivične | kolitis^(b) | |
| | | infekcije | | |
+--------------------+------------------+-------------------+-------------------+-----------------------+
| Poremećaji krvi i | eozinofilija | granulocitopenija | | hemolitička |
| limfnog sistema | leukopenija | anemija | | anemija^(b) |
| | trombocitopenija | koagulopatija | | agranulocitoza |
+--------------------+------------------+-------------------+-------------------+-----------------------+
| Poremećaj imunskog | | | | anafilaktički šok |
| sistema | | | | anafilaktička |
| | | | | reakcija |
| | | | | anafilaktoidna |
| | | | | reakcija |
| | | | | hipersenzitivnost^(b) |
| | | | | |
| | | | | Jarisch-Herxheimer |
| | | | | reakcija b |
+--------------------+------------------+-------------------+-------------------+-----------------------+
| Poremećaji nervnog | | glavobolja | encefalopatija | konvulzije |
| sistema | | vrtoglavica | | |
+--------------------+------------------+-------------------+-------------------+-----------------------+
| Poremećaji uha i | | | | vertigo |
| labirinta | | | | |
+--------------------+------------------+-------------------+-------------------+-----------------------+
| Respiratorni, | | | bronhospazam | |
| torakalni i | | | | |
| medijastinalni | | | | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+------------------+-------------------+-------------------+-----------------------+
| Gastrointestinalni | dijareja^(b) | mučnina | | pankreatitis^(b) |
| poremećaji | meke stolice | povraćanje | | stomatitis |
| | | | | glositis |
+--------------------+------------------+-------------------+-------------------+-----------------------+
| Hepatobilijarni | povišen nivo | | | precipitacija |
| poremećaji | enzima jetre | | | kamenaca u žučnoj |
| | | | | kesi^(b) |
| | | | | kernicterus |
| | | | | |
| | | | | hepatitis^(c) |
| | | | | |
| | | | | holestatski |
| | | | | hepatitis^(b,c) |
+--------------------+------------------+-------------------+-------------------+-----------------------+
| Poremećaji kože i | osip | svrab | urtikarija | Stevens Johnson |
| potkožnog tkiva | | | | sindrom^(b) |
| | | | | toksična epidermalna |
| | | | | nekroliza^(b) |
| | | | | multiformni eritem |
| | | | | akutna generalizovana |
| | | | | engzantematozna |
| | | | | pustuloza |
| | | | | |
| | | | | reakcija na lijek sa |
| | | | | eozinofilijom i |
| | | | | sistemskim simptomima |
| | | | | (DRESS )^(b) |
+--------------------+------------------+-------------------+-------------------+-----------------------+
| Poremećaji bubrega | | | hematurija | oligurija |
| i urinarnog | | | glukozurija | precipitacija u |
| sistema | | | | bubrezima |
| | | | | reverzibilnog |
| | | | | karaktera |
+--------------------+------------------+-------------------+-------------------+-----------------------+
| Opšti poremećaji i | | flebitis | edem | |
| reakcije na mestu | | bol na mestu | drhtavica | |
| primjene | | primjene | | |
| | | injekcije | | |
| | | pireksija | | |
+--------------------+------------------+-------------------+-------------------+-----------------------+
| Ispitivanja | | povišen nivo | | lažno pozitivni |
| | | kreatinina u krvi | | rezultati Coombs |
| | | | | testa^(b) |
| | | | | lažno pozitivni |
| | | | | rezultati za |
| | | | | galaktozemiju^(b) |
| | | | | lažno pozitivni |
| | | | | rezultati neenzimskih |
| | | | | metoda za određivanje |
| | | | | glukoze^(b) |
+--------------------+------------------+-------------------+-------------------+-----------------------+
^(a) Zasnovano na postmarketinškim izvještajima. Imajući u vidu da su
ove reakcije dobrovoljno prijavljene u populaciji nepoznatog obima, nije
moguće s pouzdanošću procijeniti njihovu učestalost, koja je stoga
kategorizovana kao nepoznata.
^(b) Vidjeti dio 4.4
^(c) Obično reverzibilan nakon prekida primjene ceftriaksona
Opis odabranih neželjenih dejstava
Infekcije i infestacije
Pojava dijareje nakon primjene ceftriaksona može biti povezana sa
Clostridium difficile. Potrebno je sprovesti odgovarajuću nadoknadu
tečnosti i elektrolita (vidjeti dio 4.4).
Precipitacija ceftriakson-kalcijuma
Rijetko su prijavljivane teške i u nekim slučajevima fatalne neželjene
reakcije kod preterminske i terminske novorođenčadi (uzrasta ispod 28
dana) koja su bila podvrgnuta intravenskoj terapiji ceftriaksonom i
kalcijumom. Precipitati soli ceftriakson-kalcijuma primijećeni su nakon
smrti u plućima i bubrezima. Visok rizik od precipitacije kod
novorođenčadi je posledica njihovog malog volumena krvi i dužeg
poluvremena eliminacije ceftriaksona u poređenju sa odraslim osobama
(vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.2).
Slučajevi precipitacije ceftriaksona u urinarnom traktu prijavljeni su
uglavnom kod djece na terapiji visokim dozama (npr. ≥ 80 mg/kg/dan ili
kada ukupna doza prelazi 10 g) i kod koje su postojali drugi faktori
rizika (npr. dehidratacija, nepokretnost pacijenta). Ovaj događaj može
biti asimptomatski ili praćen simptomima, i može voditi obstrukciji
uretera i postrenalnoj akutnoj renalnoj insuficijenciji, ali je obično
reverzibilan nakon obustavljanja terapije ceftriaksonom (vidjeti dio
4.4).
Precipitacija ceftriakson-kalcijuma u žučnoj kesi primijećena je
primarno kod pacijenata na terapiji dozama višim od uobičajenih
preporučenih doza. Prospektivne studije kod djece pokazale su različitu
incidencu precipitacije pri intravenskoj aplikaciji, u nekim studijama i
preko 30%. Čini se da je incidenca niža pri primjeni spore infuzije
(20-30 minuta). Ova pojava je obično asimptomatska, ali je u rijetkim
slučajevima precipitacija praćena pojavom kliničkih simptoma kao što su
bol, mučnina i povraćanje. Kod ovakvih slučajeva preporučuje se
simptomatska terapija. Precipitacija je obično reverzibilna nakon
obustavljanja primjene ceftriaksona (vidjeti dio 4.4).
Prijavljivanje sumnni na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Pri predoziranju može doći do pojave simptoma kao što su mučnina,
povraćanje i dijareja. Koncentraciju ceftriaksona nije moguće smanjiti
primjenom hemodijalize ili peritonealne dijalize. Ne postoji specifičan
antidot. Terapija predoziranja treba da bude simptomatska.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski ljekovi za sistemsku primjenu;
cefalosporini, III generacija
ATC kod: J01DD04
Mehanizam dejstva
Ceftriakson inhibira sintezu ćelijskog zida bakterije nakon vezivanja za
penicilin vezujuće proteine (penicillin binding proteins, PBPs) što
dovodi do prekida biosinteze zida ćelije (peptidoglikana), što dovodi do
lize bakterijske ćelije i njenoj smrti.
Rezistencija
Rezistencija bakterija na ceftriakson može biti posledica jednog ili
više sledećih mehanizama:
- hidroliza posredovana beta-laktamazama, uključujući beta-laktamaze
proširenog spektra (extended spectrum beta-lactamases, ESBLs),
karbapenemaze i Amp C enzime koji mogu biti indukovani ili stabilno
derepresovani kod određenih aerobnih Gram-negativnih vrsta bakterija;
- smanjeni afinitet penicilin vezujućih proteina za ceftriakson;
- nepropustljivost spoljašnje membrane Gram-negativnih bakterija;
- bakterijske efluks pumpe.
Granične vrijednosti testova osjetljivosti
Granične vrijednosti minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) utvrđene
od strane Evropskog komiteta za ispitivanje osjetljivosti na antibiotike
(engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing –
EUCAST) su navedene u nastavku:
+--------------------------------------------+-----------------------------+
| Mikroorganizam | Test razrjeđivanja |
| | (MIK, mg/L) |
| +--------------+--------------+
| | Osetljiv | Rezistentan |
+:===========================================+:=============+:=============+
| Enterobacteriaceae | ≤ 1 | > 2 |
+--------------------------------------------+--------------+--------------+
| Staphylococcus spp. | a. | a. |
+--------------------------------------------+--------------+--------------+
| Streptococcus spp. | b. | b. |
| (grupe A, B, C i G) | | |
+--------------------------------------------+--------------+--------------+
| Streptococcus pneumoniae | ≤ 0.5^(c.) | > 2 |
+--------------------------------------------+--------------+--------------+
| Viridans grupa Streptococci | ≤ 0.5 | > 0.5 |
+--------------------------------------------+--------------+--------------+
| Haemophilus influenzae | ≤ 0.12 ^(c.) | > 0.12 |
+--------------------------------------------+--------------+--------------+
| Moraxella catarrhalis | ≤ 1 | > 2 |
+--------------------------------------------+--------------+--------------+
| Neisseria gonorrhoeae | ≤ 0.12 | > 0.12 |
+--------------------------------------------+--------------+--------------+
| Neisseria meningitidis | ≤ 0.12 ^(c.) | > 0.12 |
+--------------------------------------------+--------------+--------------+
| Ostali | ≤ 1^(d.) | > 2 |
+--------------------------------------------+--------------+--------------+
^(a.) Osjetljivost utvrđena iz podataka o osjetljivosti na cefoksitin.
^(b.) Osjetljivost utvrđena iz podataka o osjetljivosti na penicilin.
^(c.) Izolati sa MIK ceftriaksona iznad granične vrijednosti
osjetljivosti su rijetki, i ukolko se pronađu potrebno ih je ponovo
testirati, a u slučaju potvrde poslati u referentnu laboratoriju.
^(d.) Granične vrijednosti se odnose na dnevnu intravensku dozu od 1 x 1
g i visoku dozu od najmanje 1 x 2 g.
Klinička efikasnost protiv specifičnih patogena
Prevalenca stečene rezistencije za određene vrste mikroorganizama može
varirati i geografski i vremenski , pa je poželjno imati lokalne
informacije o rezistenciji, posebno u liječenju teških infekcija. Po
potrebi, treba tražiti mišljenje eksperta kada je lokalna prevalenca
rezistencije takva da je korist od primjene ceftriaksona barem u nekim
vrstama infekcija upitna.
-----------------------------------------------------------------------
UOBIČAJENO OSJETLJIVE VRSTE
-----------------------------------------------------------------------
Gram-pozitivni aerobi
Staphylococcus aureus (osjetljiv na metilicin)^(£)
Staphylococci koagulaza negativni (osjetljiv na metilicin)^(£)
Streptococcus pyogenes (grupa A)
Streptococcus agalactiae (grupa B)
Streptococcus pneumoniae
Viridans grupa Streptococci
Gram-negativni aerobi
Borrelia burgdorferi
Haemophilus influenzae
Haemophilus parainfluenzae
Moraxella catarrhalis
Neisseria gonorrhoea
Neisseria meningitidis
Proteus mirabilis
Providencia spp.
Treponema pallidum
VRSTE KOD KOJIH STEČENA REZISTENCIJA MOŽE BITI PROBLEM
Gram-pozitivni aerobi
Staphylococcus epidermidis⁺
Staphylococcus haemolyticus⁺
Staphylococcus hominis⁺
Gram-negativni aerobi
Citrobacter freundii
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli^(%)
Klebsiella pneumoniae^(%)
Klebsiella oxytoca^(%)
Morganella morganii
Proteus vulgaris
Serratia marcescens
Anaerobi
Bacteroides spp.
Fusobacterium spp.
Peptostreptococcus spp.
Clostridium perfringens
PRIRODNO REZISTENTNI ORGANIZMI
Gram-pozitivni aerobi
Enterococcus spp.
Listeria monocytogenes
Gram-negativni aerobi
Acinetobacter baumannii
Pseudomonas aeruginosa
Stenotrophomonas maltophilia
Anaerobi
Clostridium difficile
Ostali
Chlamydia spp.
Chlamydophila spp.
Mycoplasma spp.
Legionella spp.
Ureaplasma urealyticum
-----------------------------------------------------------------------
^(£) Sve stafilokoke rezistentne na meticilin su rezistentne na
ceftriakson.
⁺ Stopa rezistencije veća od 50% u najmanje jednom od regiona.
^(%) Sojevi koji proizvode ESBL (extended spectrum beta-lactamases) su
uvijek rezistentni.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Intramuskularna primjena
Srednja vrijednost maksimalnih koncentracija ceftriaksona u plazmi nakon
intramuskularne injekcije je približno polovina koncentracije uočene
nakon primjene ekvivalentnih doza intravenskim putem. Maksimalna
koncentracija u plazmi nakon primjene pojedinačne intramuskularne doze
od 1 g je oko 81 mg/L i postiže se 2-3 h nakon primjene. Površina ispod
krive (PIK) nakon intramuskularne primjene je ekvivalentna onoj koja
nastaje po intravenskoj primjeni ekvivalentne doze.
Intravenska primjena
Nakon primjene 500 mg i 1 g ceftriaksona putem intravenske bolus
injekcije, srednje vrijednosti maksimalnih koncentracija su oko 120
odnosno 200 mg/L. Nakon primjene 500 mg, 1 g i 2 g ceftriaksona putem
intravenske infuzije, koncentracije u plazmi su oko 80, 150 odnosno 250
mg/L.
Distribucija
Volumen distribucije ceftriaksona je 7-12 L. Koncentracije koje su
značajno iznad MIK za najznačajnije patogene su utvrđene u tkivima
uključujući pluća, srce, bilijarni trakt/jetru, tonzile, srednje uho i
nazalnu mukozu, kosti, kao i cerebrospinalnu, pleuralnu, prostatnu i
sinovijalnu tečnost. Pri ponovljenoj primjeni uočeno je uvećanje od
8-15% srednje vrijednosti maksimalne koncentracije (C_(max)) u plazmi,
dok se stanje ravnoteže u većini slučajeva postiže u okviru 48-72 h, u
zavisnosti od načina primjene.
Prodiranje u pojedina tkiva
Ceftriakson prodire kroz moždane ovojnice, pri čemu je stepen
penetracije najveći pri njihovom zapaljenju. Srednja vrijednost
koncentracija ceftriaksona u cerebrospinalnoj tečnosti iznosi do 25% od
nivoa u plazmi kod pacijenata sa bakterijskim meningitisom, u poređenju
sa 2% od nivoa u plazmi kod pacijenata kod kojih ne postoji zapaljenje
moždanih ovojnica. Maksimalne koncentracije ceftriaksona u
cerebrospinalnoj tečnosti se postižu za oko 4-6 h nakon primjene putem
intravenske injekcije.
Ceftriakson prolazi placentalnu barijeru i izlučuje se u majčino mlijeko
u niskim koncentracijama (vidjeti dio 4.6).
Vezivanje za proteine
Ceftriakson se reverzibilno vezuje za albumine. Vezivanje za proteine
plazme iznosi oko 95% pri koncentracijama u plazmi nižim od 100 mg/L.
Vezivanje je podložno zasićenju pa se udeo vezanog ceftriaksona smanjuje
pri povećanju koncentracija (do 85% pri koncentraciji u plazmi od 300
mg/L).
Biotransformacija
Ceftriakson se ne metaboliše sistemski, ali se pretvara u neaktivne
metabolite pod uticajem crijevne flore.
Eliminacija
Klirens iz plazme ukupnog ceftriaksona (vezanog i nevezanog) je 10-22
mL/min. Renalni klirens je 5-12 mL/min. 50-60% ceftriaksona se izluči
nepromijenjeno urinom, primarno glomerularnom filtracijom, dok 40-50%
biva izlučeno nepromijenjeno putem žuči. Poluvrijeme eliminacije ukupnog
ceftriaksona kod odraslih je oko 8 sati.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre
Kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega ili jetre farmakokinetika
ceftriaksona je samo minimalno izmijenjena sa blagim produženjem
poluvremena eliminacije (manje od dva puta), čak i kod pacijenata sa
teškim oštećenjem renalne funkcije.
Relativno blago produženje poluvremena eliminacije kod oštećenja
funkcije bubrega se objašnjava kompenzatornim povećanjem nerenalnog
klirensa, što je posledica smanjenog vezivanja za proteine plazme i
posledičnog povećanja nerenalnog klirensa ukupnog ceftriaksona.
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre poluvrijeme eliminacije
ceftriaksona nije produženo usled kompenzatornog povećanja renalnog
klirensa. Ovo je takođe posledica povećanja udela nevezanog ceftriaksona
u plazmi što doprinosi uočenom paradoksalnom povećanju ukupnog klirensa
lijeka, sa povećanjem u volumenu distribucije paralelno povećanju
ukupnog klirensa.
Stariji pacijenti
Kod pacijenata starijih od 75 godina prosečno poluvrijeme eliminacije je
obično 2 do 3 puta duže od onog kod mladih odraslih osoba.
Pedijatrijska populacija
Poluvrijeme eliminacije ceftriaksona je produženo kod novorođenčadi. Od
rođenja do 14 dana, nivoi slobodnog ceftriaksona mogu biti dodatno
uvećani posredstvom faktora kao što su smanjena glomerularna filtracija
i izmijenjeno vezivanje za proteine. Tokom djetinjstva, poluvrijeme
eliminacije je kraće od onog kod novorođenčadi ili odraslih.
Plazma klirens i volumen distribucije ukupnog ceftriaksona su veći kod
novorođenčadi, odojčadi i djece u poređenju sa odraslim osobama.
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika ceftriaksona je nelinearna; svi osnovni farmakokinetički
parametri izuzev poluvremena eliminacije su dozno zavisni ukoliko su
bazirani na ukupnim koncentracijama lijeka, pa je njihovo povećanje
manje od proporcionalnog sa povećanjem doze. Nelinearnost je posledica
zasićenja u vezivanju za proteine plazme pa se stoga uočava kod ukupnog
ceftriaksona u plazmi, ali ne i kod slobodnog (nevezanog) ceftriaksona.
Odnos farmakokinetike i farmakodinamike lijeka
Kao i sa drugim beta-laktamskim antibioticima,
farmakokinetički-farmakodinamički indeks koji pokazuje najbolju
korelaciju sa efikasnošću in vivo je procenat intervala doziranja u kome
koncentracija nevezanog ceftriaksona ostaje iznad MIK za određenu ciljnu
vrstu (tj. %T > MIK).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Podaci iz studija na životinjama pokazuju da visoke doze soli
ceftriaksona-kalcijuma dovode do stvaranja konkremenata i precipitata u
žučnoj kesi pasa i majmuna, što je dokazano reverzibilan proces. Studije
na životinjama nisu pokazale reproduktivnu toksičnost, kao ni
genotoksičnost. Nisu sprovedene studije karcinogenog potencijala
ceftriaksona.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Lijek ne sadrži pomoćne supstance.
6.2. Inkompatibilnosti
Na osnovu literaturnih podataka, ceftriakson nije kompatibilan sa
amsakrinom, vankomicinom, flukonazolom i aminoglikozidima.
Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim sa onima koji
su navedeni u dijelu 6.6.
Naročito, rastvarači koji sadrže kalcijum (npr. Ringerov ili Hartmanov
rastvor) ne smiju se koristiti za rekonstituciju ceftriaksona ili za
dalje razblaženje rekonstituisanog rastvora za intravensku primjenu,
zbog mogućnosti nastajanja precipitata. Ceftriakson se ne smije miješati
ili istovremeno primjenjivati sa rastvorima koji sadrže kalcijum,
uključujući totalnu parenteralnu ishranu (vidjeti djelove 4.2, 4.3, 4.4
i 4.8).
Ukoliko je potrebna istovremena primjena još jednog antibiotika sa
lijekom Ceftriaxona Qilu, za primjenu ne treba koristiti isti špric ili
isti infuzioni rastvor.
Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim sa onima koji
su navedeni u dijelu 6.6.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe neotvorene bočice: 3 godine.
Rok upotrebe pripremljenog rastvora: Hemijska i fizička stabilnost u
toku upotrebe su dokazane u periodu od 6 h na temperaturi do 25°C i u
periodu od 24 h na temperaturi do 2-8°C. S mikrobilološke tačke
gledišta, rastvor dobijen rekonstitucijom se mora odmah upotrijebiti.
Ukoliko se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije
korišćenja su odgovornost korisnika.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 25°C.
Čuvati bočice u spoljašnjem pakovanju, radi zaštite od svjetlosti.
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije, vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je staklena (tip III) bočica kapaciteta 15ml,
zatvorena gumenim čepom i poklopcem plave boje sa aluminijumskom
kapicom. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 100 bočica i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Priprema rastvora za injekciju i infuziju
Lijek Ceftriaxona Qilu se ne smije miješati u istom špricu sa nijednim
drugim lijekom osim 1,06%
rastvorom lidokain hlorida (samo za intramuskularnu injekciju).
Intramuskularna injekcija
Za rekonstituciju 1 g ceftriaksona upotrebljava se 3,5 ml 1,06% rastvora
lidokain hlorida. Pripremljeni rastvor se primjenjuje dubokom
intramuskularnom injekcijom. Ukoliko doza prevazilazi 1 g, treba je
podijeliti na jednake djelove i primijeniti na različitim mjestima.
Rastvori ceftriaksona sa lidokainom se nikada ne smiju primjenjivati
intravenskim putem.
Intravenska injekcija
Za rekonstituciju 1 g ceftriaksona upotrebljava se 10 ml vode za
injekcije. Injekciju treba primijeniti sporo, u periodu od 5 minuta,
direktno u venu ili putem intravenske infuzije.
Intravenska infuzija
2 g ceftriaksona se rekostituiše sa 40 ml jednog od sledećih rastvora
koji ne sadrže kalcijum: 5% ili 10% rastvor glukoze; 0,9% rastvor
natrijum hlorida; rastvor 0,45% natrijum hlorida i 2,5% glukoze; 6%
rastvor dekstrana u 5% glukozi; 6-10% rastvor hidroksietil skroba.
Infuziju treba primijeniti u periodu od najmanje 30 minuta.
Liniju za infuziju treba isprati nakon svake primjene.
Koncentracija za intravensku injekciju: 100 mg/ml.
Koncentracija za intravensku infuziju: 50 mg/ml.
(Vidjeti dio 4.2 za više informacija)
Povećanje zapremine za 1 g Ceftriaxona Qilu je 0,6 ml kad se rastvori sa
10 ml vode za injekcije.
Povećanje zapremine za 1 g Ceftriaxona Qilu je 0,68 ml kad se rastvori
sa 3,5 ml 1,06% rastvorom lidokain hlorida.
Rastvor nakon rekonstitucije je blijedo žut do žuto obojen, zavisno od
dužine skladištenja, koncentracije i
upotrijebljenog rastvarača, ali to ne utiče na efikasnost aktivne
supstance. Smiju se koristiti samo bistri rastvori bez čestica.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Društvo za trgovinu, promet i usluge “Pontera Pharma Solutions” doo
Podgorica, Cijevna bb, Podgorica
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/23/3084 - 1712
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
24.08.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Avgust, 2023. godine