Ceftriaxon uputstvo za upotrebu
+:------------------:+:------------------:+:-------------------:+:-------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ceftriaxon-MIP®, prašak za rastvor za injekciju/infuziju, 1g |
+-----------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Pakovanje: | bočica staklena, 1 x 1g |
+-----------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| | bočica staklena, 10 x 1g |
+-----------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Ceftriaxon-MIP®, prašak za rastvor za injekciju/infuziju, 2g |
+---------------------------------------------------------------+---------------------------------------+
| Pakovanje: | bočica staklena, 1 x 2g |
+---------------------------------------------------------------+---------------------------------------+
| | bočica staklena, 10 x 2g |
+--------------------+------------------------------------------+---------------------------------------+
| Proizvođač: | Chephasaar Chemisch-pharmazeutische Fabrik GmbH |
+--------------------+----------------------------------------------------------------------------------+
| Adresa: | Mühlstrasse 50, 66386 St. Ingbert, Njemačka |
+--------------------+----------------------------------------------------------------------------------+
| Podnosilac | MIP Pharma CG d.o.o. |
| zahtjeva: | |
+--------------------+----------------------------------------------------------------------------------+
| Adresa: | Novaka Miloševa 37/II, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+--------------------+----------------------------------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Ceftriaxon – MIP® 1g, prašak za rastvor za injekciju/ infuziju
Ceftriaxon – MIP® 2g, prašak za rastvor za injekciju/infuziju
INN: ceftriakson
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Ceftriaxon-MIP® 1g
1 bočica sadrži: ceftriakson 1g (u obliku ceftriakson natrijuma 1,193g)
Sadržaj natrijuma: 83mg, što odgovara 3,6 mmol
Ceftriaxon-MIP® 2g
1 bočica sadrži: ceftriakson 1g (u obliku ceftriakson natrijuma 2,386 g)
Sadržaj natrijuma: 166mg, što odgovara 7,2 mmol
Za listu pomoćnih supstanci vidjeti Odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za rastvor za injekciju/infuziju.
Skoro bijeli ili žućkast kristalni prašak.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Primjena lijeka Ceftriaxon-MIP je indikovana za liječenje sljedećih
infekcija kod odraslih i djece, uključujući novorođenčad rođenu u
terminu (od rođenja):
- bakterijski meningitis
- vanbolnički stečena pneumonija
- bolnički stečena pneumonija
- akutni otitis media
- intraabdominalne infekcije
- komplikovane infekcije urinarnog trakta (uključujući pijelonefritis)
- infekcije kostiju i zglobova
- komplikovane infekcije kože i mekih tkiva
- gonoreja
- sifilis
- bakterijski endocarditis
Lijek Ceftriaxon-MIP se može koristiti za:
- liječenje akutnih egzacerbacija hronične opstruktivne bolesti pluća
kod odraslih
- liječenje diseminovane lajmske borelioze (rane [stadijum II] i kasne
[stadijum III]) kod odraslih i djece, uključujući novorođenčad stariju
od 15 dana
- preoperativnu profilaksu infekcija na mjestu hirurškog zahvata
- liječenje bolesnika s neutropenijom i povišenom temperaturom za koju
se sumnja da je posljedica bakterijske infekcije
- liječenje bolesnika s bakterijemijom koja je povezana, ili se sumnja
da je povezana, s bilo kojom od gore navedenih infekcija.
Lijek Ceftriaxon-MIP treba primjenjivati zajedno s drugim antibioticima
uvijek kada se mogući raspon bakterijskih uzročnika ne poklapa sa
spektrom djelovanja lijeka Ceftriaxon-MIP (vidjeti Odjeljak 4.4).
U obzir treba uzeti sve vodiče za pravilnu upotrebu antimikrobnih
ljekova.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Doziranje i način primjene moraju se odrediti na osnovu težine, mjesta i
vrste infekcije, osjetljivosti uzročnika, vodeći računa o starosti i
funkciji jetre i bubrega pacijenta.
Doze preporučene u sljedećim tabelama su doze koje se uobičajeno
preporučuju u navedenim indikacijama. U izuzetno teškim slučajevima
treba razmotriti primjenu doza u gornjem dijelu preporučenog raspona.
Odrasli i djeca starija od 12 godina (≥ 50 kg)
+:--------------+:------------+:-----------------------------------------+
| Doza | Učestalost | Indikacije |
| | primjene** | |
| ceftriaksona* | | |
+---------------+-------------+------------------------------------------+
| 1-2 g | jednom | vanbolnički stečena pneumonija |
| | dnevno | |
| | +------------------------------------------+
| | | akutne egzacerbacije hronične |
| | | opstruktivne bolesti pluća |
| | +------------------------------------------+
| | | intraabdominalne infekcije |
| | +------------------------------------------+
| | | komplikovane infekcije urinarnog trakta |
| | | (uključujući |
| | | |
| | | pijelonefritis) |
+---------------+-------------+------------------------------------------+
| 2 g | jednom | bolnički stečena pneumonija |
| | dnevno | |
| | +------------------------------------------+
| | | komplikovane infekcije kože i mekih |
| | | tkiva |
| | +------------------------------------------+
| | | infekcije kostiju i zglobova |
+---------------+-------------+------------------------------------------+
| 2-4 g | jednom | liječenje pacijenata s neutropenijom i |
| | dnevno | povišenom temperaturom za koju se sumnja |
| | | da je posljedica bakterijske infekcije |
| | +------------------------------------------+
| | | bakterijski endokarditis |
| | +------------------------------------------+
| | | bakterijski meningitis |
+---------------+-------------+------------------------------------------+
* U slučaju dokazane bakterijemije treba razmotriti primjenu doza u
gornjem dijelu
preporučenog raspona.
** Ako se primjenjuju doze veće od 2 g na dan, može se razmotriti
primjena lijeka dvaput dnevno
(svakih 12 sati).
Indikacije za odrasle i djecu stariju od 12 godina (≥ 50 kg) kod kojih
su potrebni posebni režimi doziranja:
Akutni otitis media
Može se dati jedna intramuskularna doza lijeka Ceftriaxon-MIP od 1-2 g.
Malobrojni podaci ukazuju na to da kod pacijenata s teškim oblikom
bolesti ili onih kod kojih prethodno liječenje nije bilo uspješno, može
biti efikasna primjena ceftriaksona u intramuskularnoj dozi od 1-2 g na
dan tokom 3 dana.
Preoperativna profilaksa infekcija na mjestu hirurškog zahvata
Pojedinačna doza od 2 g prije hirurškog zahvata.
Gonoreja
Pojedinačna doza od 500 mg intramuskularno.
Sifilis
Uobičajene preporučene doze su 500 mg do 1 g jednom dnevno, koje se u
slučaju neurosifilisa povećavaju na 2 g jednom dnevno, u trajanju od
10-14 dana. Preporuke za doziranje u liječenju sifilisa, uključujući
neurosifilis, temelje se na malobrojnim podacima. U obzir treba uzeti
nacionalne ili lokalne vodiče za pravilnu upotrebu antimikrobnih
ljekova.
Diseminovana lajmska borelioza (rana [stadijum II] i kasna [stadijum
III])
2 g jednom dnevno tokom 14-21 dana. Preporučeno trajanje liječenja je
različito pa u obzir treba uzeti nacionalne ili lokalne vodiče za
pravilnu upotrebu antimikrobnih ljekova.
Pedijatrijska populacija
Novorođenčad, odojčad i djeca starosti od 15 dana do 12 godina (< 50 kg)
Kod djece tjelesne težine 50 kg ili više treba primjenjivati uobičajene
doze za odrasle.
+:-----------------+:------------+:------------------------------------+
| Doza | Učestalost | Indikacije |
| ceftriaksona* | primjene** | |
+------------------+-------------+-------------------------------------+
| 50-80 mg/kg | jednom | intraabdominalne infekcije |
| | dnevno | |
| | +-------------------------------------+
| | | komplikovane infekcije urinarnog |
| | | trakta |
| | | |
| | | (uključujući pijelonefritis) |
| | +-------------------------------------+
| | | vanbolnički stečena pneumonija |
| | +-------------------------------------+
| | | bolnički stečena pneumonija |
+------------------+-------------+-------------------------------------+
| 50-100 mg/kg | jednom | komplikovane infekcije kože i mekih |
| (maks. 4 g) | dnevno | tkiva |
| | +-------------------------------------+
| | | infekcije kostiju i zglobova |
| | +-------------------------------------+
| | | liječenje pacijenata s |
| | | neutropenijom i povišenom |
| | | temperaturom za koju se sumnja da |
| | | je posljedica bakterijske infekcije |
+------------------+-------------+-------------------------------------+
| 80-100 mg/kg | jednom | bakterijski meningitis |
| (maks. 4 g) | dnevno | |
+------------------+-------------+-------------------------------------+
| 100 mg/kg (maks. | jednom | bakterijski endokarditis |
| 4 g) | dnevno | |
+------------------+-------------+-------------------------------------+
* U slučaju dokazane bakterijemije treba razmotriti primjenu doza u
gornjem dijelu
preporučenog raspona.
** Ako se primjenjuju doze veće od 2 g na dan, može se razmotriti
primjena lijeka dvaput dnevno
(svakih 12 sati).
Indikacije za novorođenčad, odojčad i djecu starosti od 15 dana do 12
godina (< 50 kg) kod kojih su potrebni posebni režimi doziranja:
Akutni otitis media
Za početno liječenje akutnog otitisa media može se primjeniti jedna
intramuskularna doza ceftriaksona od 50 mg/kg. Malobrojni podaci
pokazuju da kod djece s teškim oblikom bolesti ili djece kod koje
početno liječenje nije bilo uspješno, može biti efikasna primjena lijeka
ceftriaksona u intramuskularnoj dozi od 50 mg/kg na dan tokom 3 dana.
Preoperativna profilaksa infekcija na mjestu hirurškog zahvata
Pojedinačna doza od 50-80 mg/kg prije hirurškog zahvata.
Sifilis
Uobičajene preporučene doze su 75-100 mg/kg (maks. 4 g) jednom dnevno
tokom 10-14 dana. Preporuke za doziranje u liječenju sifilisa,
uključujući neurosifilis, zasnivaju se na vrlo malobrojnim podacima. U
obzir treba uzeti nacionalne ili lokalne vodiče za pravilnu upotrebu
antimikrobnih ljekova.
Diseminovana lajmska borelioza (rana [stadijum II] i kasna [stadijum
III])
50–80 mg jednom dnevno tokom 14-21 dana. Preporučeno trajanje liječenja
je različito pa u obzir treba uzeti nacionalne ili lokalne vodiče za
pravilnu upotrebu antimikrobnih ljekova.
Novorođenčad starosti od 0-14 dana
Lijek Ceftriaxon-MIP je kontraindikovan kod nedonoščadi čija je
postmenstrualna starost ispod 41 nedjelje (gestacijska starost +
hronološka starost).
+:--------------+:-------------+:-------------------------------------+
| Doza | Učestalost | Indikacije |
| ceftriaksona* | liječenja | |
+---------------+--------------+--------------------------------------+
| 20-50 mg/kg | jednom | intraabdominalne infekcije |
| | dnevno | |
| | +--------------------------------------+
| | | komplikovane infekcije kože i mekih |
| | | tkiva |
| | +--------------------------------------+
| | | komplikovane infekcije urinarnog |
| | | trakta |
| | | |
| | | (uključujući pijelonefritis) |
| | +--------------------------------------+
| | | vanbolnički stečena pneumonija |
| | +--------------------------------------+
| | | bolnički stečena pneumonija |
| | +--------------------------------------+
| | | infekcije kostiju i zglobova |
| | +--------------------------------------+
| | | liječenje pacijenata s |
| | | neutropenijom i povišenom |
| | | temperaturom za koju se sumnja da |
| | | je posljedica bakterijske |
| | | infekcije |
+---------------+--------------+--------------------------------------+
| 50 mg/kg | jednom | bakterijski meningitis |
| | dnevno | |
| | +--------------------------------------+
| | | bakterijski endokarditis |
+---------------+--------------+--------------------------------------+
* U slučaju dokazane bakterijemije treba razmotriti primjenu doza u
gornjem dijelu preporučenog raspona.
Ne smije se premašiti maksimalna dnevna doza od 50 mg/kg.
Indikacije za novorođenčad starosti od 0-14 dana za koje su potrebni
posebni režimi doziranja:
Akutni otitis media
Za početno liječenje akutnog otitisa media može se primjeniti jedna
intramuskularna doza cefriaksona od 50 mg/kg.
Preoperativna profilaksa infekcija na mjestu hirurškog zahvata
Pojedinačna doza od 20-50 mg/kg prije hirurškog zahvata.
Sifilis
Obično se preporučuje doza od 50 mg/kg jednom dnevno tokom 10-14 dana.
Preporuke za doziranje u liječenju sifilisa, uključujući neurosifilis,
zasnovane su na vrlo malobrojnim podacima. U obzir treba uzeti
nacionalne ili lokalne vodiče za pravilnu upotrebu antimikrobnih
ljekova.
Trajanje terapije
Trajanje terapije se razlikuje u zavisnosti od toka bolesti. Kao i kod
drugih antibiotika, primjenu ceftriaksona treba nastaviti još 48-72 sata
nakon što bolesnik postane afebrilan ili se utvrdi postizanje
eradikacije bakterija.
Starije osobe
Kod starijih osoba nije potrebno prilagođavati preporučene doze za
odrasle ako su im funkcije bubrega i jetre zadovoljavajuće.
Insuficijencija jetre
Dostupni podaci ne ukazuju na potrebu za prilagođavanjem doze u slučaju
blagog ili umjerenog oštećenja funkcije jetre ako funkcija bubrega nije
oštećena.
Nema podataka iz kliničkih studija rađenih na pacijentima s teškim
oštećenjem funkcije jetre (vidjeti Odjeljak 5.2).
Insuficijencija bubrega
Kod pacijenata s poremećenom funkcijom bubrega nije potrebno
prilagođavati dozu ceftriaksona ako funkcija jetre nije oštećena. Samo u
slučajevima preterminale faze bubrežne insuficijencije (klirens
kreatinina < 10 ml/min) doza ceftriaksona ne smije biti veća od 2 g na
dan.
Kod pacijenata koji su na dijalizi nije potrebna primjena dodatnih doza
nakon dijalize. Ceftriakson se ne uklanja peritonealnom dijalizom niti
hemodijalizom. Preporučuje se pažljivo praćenje bezbjednosti i
efikasnosti primjene lijeka.
Pacijenti s ozbiljnom insuficijencijom jetre i bubrega
U slučaju ozbiljne bubrežne insuficijencije, koja je praćena
insuficijencijom jetre, preporučuje se pažljivo praćenje bezbjednosti i
efikasnosti primjene lijeka.
Način primjene
Lijek Ceftriaxone-MIP se može primijeniti intravenskom infuzijom u
trajanju od najmanje 30 minuta (preporučeni put primjene) ili sporom
intravenskom injekcijom tokom 5 minuta, ili dubokom intramuskularnom
injekcijom. Intravensku intermitentnu injekciju treba primjenjivati
tokom 5 minuta, po mogućnosti u veće vene. Intravenske doze od 50 mg/kg
ili više kod odojčadi i djece uzrasta do 12 godina treba primjenjivati
infuzijom. Kod novorođenčadi, intravenske doze treba primjenjivati tokom
60 minuta kako bi se smanjio mogući rizik od bilirubinske encefalopatije
(vidjeti Odjeljke 4.3 i 4.4). Intramuskularne injekcije treba injicirati
duboko u relativno veliki mišić, ali na jednom mjestu se ne smije
injicirati više od 1 g. Intramuskularnu primjenu treba razmotriti kada
lijek nije moguće primjeniti intravenski ili kada je intravenski put
primjene manje prikladan za bolesnika. Za doze veće od 2 g mora se
koristiti intravenska primjena.
Ako se kao rastvarač koristi lidokain, dobijeni rastvor nikada se ne
smije primjeniti intravenski (vidjeti Odjeljak 4.3). Treba uzeti u obzir
informacije sadržane u Sažetku karakteristika lijeka za lidokain.
Lijek Ceftriakson je kontraindikovan kod novorođenčadi (≤ 28 dana) ako
im je potrebno (ili se očekuje da će im biti potrebno) liječenje
intravenskim rastvorima koji sadrže kalcijum, uključujući kontinuirane
infuzije koje sadrže kalcijum, kao što su rastvori za parenteralne
ishranu, zbog rizika od precipitacije ceftriaksona i kalcijuma (vidjeti
Odjeljak 4.3).
Rastvori koji sadrže kalcijum (npr. Ringerov rastvor ili Hartmanov
rastvor) ne smiju se koristiti za rekonstituciju bočica ceftriaksona
niti za dalje razređivanje rekonstituisane bočice za intravensku
primjenu jer može doći do precipitacije. Do precipitacije ceftriaksona i
kalcijuma može doći i kada se ceftriakson miješa s rastvorima koji
sadrže kalcijum u istoj boci za intravensku primjenu. Zato se
ceftriakson i rastvori koji sadrže kalcijum ne smiju miješati niti
istovremeno primjenjivati (vidjeti Odjeljke 4.3, 4.4 i 6.2).
Za preoperativnu profilaksu infekcija na mjestu hirurškog zahvata
ceftriakson treba primijeniti 30-90 minuta
prije hirurškog zahvata.
Za uputstvo o rekonstituciji lijeka prije primjene, vidjeti Odjeljak
6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na ceftriakson, neki drugi cefalosporin ili neku od
pomoćnih supstanci navedenih u Odjeljku 6.1.
Teška reakcija preosjetljivosti (npr. anafilaktička reakcija) na bilo
koju drugu vrstu beta-laktamskih antibiotika (peniciline, monobaktame i
karbapeneme) u anamnezi.
Ceftriakson je kontraindikovan kod:
- prijevremeno rođene djece do korigovane starosti od 41 nedjelju
(nedjelje gestacije + nedjelje poslije rođenja)
- novorođenčadi rođene u terminu (do 28 dana starosti):
- sa hiperbilirubinemijom, žuticom, ili koja imaju hipoalbuminemiju
ili acidozu, jer su to stanja kod kojih postoji vjerovatnoća
poremećaja u vezivanju bilirubina*
- kojoj je potrebno (ili se očekuje da će im biti potrebno)
intravensko liječenje kalcijumom ili infuzijama koje sadrže kalcijum,
zbog rizika od precipitacije ceftriaksona i soli kalcijuma (vidjeti
Odjeljke 4.4, 4.8 i 6.2)
*In vitro ispitivanja pokazala su da ceftriakson može da izmjesti
bilirubin s njegovog mjesta vezivanja za albumin u serumu, što može
dovesti do rizika od bilirubinske encefalopatije kod tih pacijenata.
Prije intramuskularne injekcije ceftriaksona moraju se isključiti sve
kontraindikacije za primjenu lidokaina, ako se lidokain koristiti kao
rastvarač (vidjeti Odjeljak 4.4). Vidjeti informacije navedene u Sažetku
karakteristika lijeka za lidokain, naročito kontraindikacije.
Rastvori ceftriaksona koje sadrže lidokain se nikada ne smiju primjeniti
intravenski.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Reakcije preosjetljivosti
Kao i kod svih drugih beta-laktamskih antibiotika, prijavljene su
ozbiljne reakcije preosjetljivosti koje su ponekad imale smrtni ishod
(vidjeti Odjeljak 4.8). U slučaju teških reakcija preosjetljivosti mora
se odmah prekinuti primjena ceftriaksona i uvesti odgovarajuće mjere
hitnog liječenja. Prije primjene ceftriaksona treba pažljivo ispitati da
li je pacijent ranije imao alergijsku reakciju na ceftriakson,
cefalosporine, peniciline ili na druge beta-laktamske antibiotike.
Ceftriakson se mora pažljivo primjenjivati kod pacijenata koji su imali
bilo koji drugi tip reakcije preosjetljivosti na peniciline ili druge
beta-laktamske antibiotike.
Prijavljene su teške kožne neželjene reakcije (Stevens-Johnsonov sindrom
ili Lyellov sindrom/toksična epidermalna nekroliza); međutim, učestalost
tih neželjenih reakcija nije poznata (vidjeti Odjeljak 4.8).
Interakcija s preparatima koji sadrže kalcijum
Opisani su slučajevi smrtonosnih reakcija na precipitate
ceftriakson-kalcijuma u plućima i bubrezima kod prijevremeno rođene
djece i terminske novorođenčadi mlađe od 1 mjeseca. Najmanje jedno od
njih primilo je ceftriakson i kalcijum u različito vrieme i kroz
različite intravenske puteve. Među dostupnim naučnim podacima nema
potvrđenih slučajeva intravaskularne precipitacije, osim kod
novorođenčadi tretiranih ceftriaksonom i rastvorima koji sadrže kalcijum
ili bilo kojim drugim preparatima koji sadrže kalcijum. In vitro
ispitivanja pokazala su da kod novorođenčadi postoji povećan rizik od
precipitacije ceftriakson-kalcijuma u poređenju s drugim starosnim
grupama.
Kod pacijenata bilo koje starosne grupe, ceftriakson se ne smije
miješati niti istovremeno primjeniti sa intravenskim rastvorima koji
sadrže kalcijum, čak ni kroz različite infuzione puteve ili različita
mjesta. Ipak, kod pacijenata starijih od 28 dana, ceftriakson i rastvori
koji sadrže kalcijum mogu se primijeniti jedan nakon drugog ukoliko se
koriste različita mjesta infuzije, ako se zamijene infuzioni putevi ili
temeljno isperu fiziološkom rastvorom da bi se izbjegla precipitacija.
Kod pacijenata kod kojih je neophodna kontinuirana infuzija totalne
parenteralne ishrane – TPI rastvorima koji sadrže kalcijum, zdravstveni
radnici mogu da razmotre primjenu alternativnih antibakterijskih
tretmana koji ne nose sličan rizik od precipitacije. Ako je primjena
ceftriaksona neophodna kod pacijenata kojima je potrebna kontinuirana
parenteralna ishrana, TPI rastvori i ceftriakson se mogu primjeniti
istovremeno, kroz različite infuzione puteve na različitim mjestima.
Alternativno, infuzija TPI rastvora se može prekinuti tokom primjene
infuzije ceftriaksona, uz ispiranje infuzionog puta između primjene
rastvora (vidjeti odjeljke 4.3, 4.8, 5.2 i 6.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost ceftriaksona kod novorođenčadi, odojčadi i
djece utvrđene su za doze opisane u Odjeljku 'Doziranje i način primjene
(vidjeti Odjeljak 4.2). Ispitivanja su pokazala da ceftriakson, kao i
neki drugi cefalosporini, može da izmjesti bilirubin s njegovog mjesta
vezivanja za albumin u serumu.
Ceftriakson je kontraindikovan kod prijevremeno rođene djece i
novorođenčadi rođene u terminu kod kojih postoji rizik od razvoja
bilirubinske encefalopatije (vidjeti Odjeljak 4.3).
Imunološki posredovana hemolitička anemija
Kod pacijenata koji su primali antibiotike iz grupe cefalosporina,
uključujući ceftriakson, primjećena je imunološki posredovana
hemolitička anemija (vidjeti Odjeljak 4.8). Teški slučajevi hemolitičke
anemije, uključujući smrtne slučajeve, prijavljeni su tokom liječenja
ceftriaksonom i kod odraslih i kod djece.
Ako se tokom liječenja ceftriaksonom kod pacijenta razvije anemija,
treba razmotriti dijagnozu anemije povezane s primjenom cefalosporina i
prekinuti liječenje ceftriaksonom dok se ne utvrdi etiologija.
Dugotrajno liječenje
Tokom dugotrajnog liječenja treba redovno kontrolisati kompletnu krvnu
sliku.
Kolitis/prekomjeran rast neosjetljivih mikroorganizama
Kolitis povezan s primjenom antibiotika i pseudomembranozni kolitis
prijavljeni su kod primjene skoro svih antibiotika, uključujući
ceftriakson, a prema ozbiljnosti mogu varirati od blagih do opasnih po
život. Zbog toga je važno razmotriti ovu dijagnozu kod pacijenata kod
kojih se tokom ili nakon primjene ceftriaksona pojavi proliv (vidjeti
Odjeljak 4.8). Treba razmotriti prekid liječenja ceftriaksonom i
uvođenje specifičnog liječenja protiv Clostridium difficile. Ne smiju se
primjenjivati ljekovi koji inhibiraju peristaltiku crijeva.
Kao i kod drugih antibiotika, moguća je pojava superinfekcije
neosjetljivim mikroorganizmima.
Teška insuficijencija jetre i bubrega
U slučaju teške bubrežne i hepatične insuficijencije preporučuje se
pomno klinički nadzirati bezbjednost primjene i efikasnost lijeka
(vidjeti Odjeljak 4.2).
Promjene laboratorijskih vrijednosti
Može doći do interferencije s Coombsovim testovima jer ceftriakson može
izazvati lažno pozitivan rezultat. Ceftriakson takođe može izazvati
lažno pozitivan rezultat testa na galaktozemiju (vidjeti Odjeljak 4.8).
Neenzimske metode određivanja glukoze u mokraći mogu dati lažno
pozitivne rezultate. Tokom liječenja lijekom ceftriakson glukozu u
mokraći treba određivati enzimskim metodama (vidjeti Odjeljak 4.8).
Natrijum
Jedan gram lijeka Ceftriaxon-MIP sadrži 3,6 mmol natrijuma. Uzeti u
obzir kod pacijenata sa režimom ishrane koji podrazumijeva redukovani
unos natrijuma.
Antibakterijski spektar
Ceftriakson ima ograničen spektar antibakterijskog djelovanja pa možda
neće biti prikladan kao monoterapija za liječenje nekih vrsta infekcija,
osim ako patogen već nije potvrđen (vidjeti Odjeljak 4.2). U slučaju
polimikrobnih infekcija, kod kojih suspektni patogeni uključuju
mikroorganizme rezistentne na ceftriakson, treba razmotriti primjenu još
jednog antibiotika.
Primjena lidokaina
Ako se kao rastvarač koristi rastvor lidokaina, rastvori ceftriaksona se
smiju primijeniti samo intramuskularnom injekcijom. Prije primjene
moraju se razmotriti kontraindikacije za primjenu lidokaina, upozorenja
i druge relevantne informacije navedene u Sažetku karakteristika lijeka
za lidokain (vidjeti Odjeljak 4.3). Rastvor lidokaina se nikada ne smije
primijeniti intravenski.
Žučni kamenci
Ako se na ultrazvuku vide sijenke, treba razmotriti mogućnost da se radi
o precipitatima ceftriakson-kalcijuma. Na ultrazvuku žučne kese ponekad
se primjete sijenke (koje se ponekad pogrešno očitaju kao žučni kamenci)
i to češće kod primjene doza ceftriaksona od 1 g dnevno i više. Potreban
je poseban oprez u pedijatrijskoj populaciji. Ti precipitati nestaju
poslije prekida liječenja ceftriaksonom. Precipitati
ceftriakson-kalcijuma rijetko su bili povezani sa simptomima. U
simptomatskim slučajevima se preporučuje konzervativno nehirurško
liječenje, a ljekar treba da razmotri i prekid liječenja ceftriaksonom
na osnovu specifične procjene odnosa koristi i rizika (vidjeti Odjeljak
4.8).
Zastoj žuči
Kod pacijenata liječenih ceftriaksonom prijavljeni su slučajevi
pankreatitisa, koji bi mogli biti posljedica opstrukcije žučnih puteva
(vidjeti Odjeljak 4.8). Većina bolesnika imala je faktore rizika za
zastoj žuči i nastanak taloga u žučnoj kesi, npr. prethodno veće
liječenje, tešku bolest i potpunu parenteralnu prehranu. Ne može se
isključiti mogućnost da je okidač ili kofaktor bilijarna precipitacija
povezana s ceftriaksonom.
Nefrolitijaza
Prijavljeni su slučajevi nefrolitijaze, koja je reverzibilna po
prestanku liječenja ceftriaksonom
(vidjeti Odjeljak 4.8). U simptomatskim slučajevima treba uraditi
ultrazvučni pregled. Kod pacijenata koji u anamnezi imaju nefrolitijazu
ili hiperkalcijuriju, ljekar mora da razmotri primjenu lijeka na osnovu
specifične procjene odnosa koristi i rizika.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Rastvarači koji sadrže kalcijum, kao što su Ringerov ili Hartmanov
rastvor, ne smiju se koristiti za rekonstituciju bočica lijeka
Ceftriaxon-MIP niti za dalje razređivanje rekonstituisane bočice za
intravensku primjenu, jer može doći do stvaranja precipitata. Do
precipitacije ceftriakson-kalcijuma može doći i kada se ceftriakson
miješa s rastvorima koji sadrže kalcijum u istom intravenskom putu.
Ceftriakson se ne smije primjenjivati istovremeno s intravenskim
rastvorima koje sadrže kalcijum, uključujući kontinuirane infuzije koje
sadrže kalcijum, kao što je parenteralna ishrana kroz Y-site. Međutim,
kod pacijenata, osim nedonoščadi, ceftriakson i rastvori koje sadrže
kalcijum mogu se primjenjivati jedan poslije drugog ako se infuzioni
putevi između dvije infuzije temeljno isperu odgovarajućim rastvorom. In
vitro ispitivanja plazme odraslih i plazme novorođenčadi iz krvi pupčane
vrpce pokazala su da kod novorođenčadi postoji povećan rizik od
precipitacije ceftriakson-kalcijuma (vidjeti Odjeljke 4.2, 4.3, 4.4, 4.8
i 6.2).
Istovremena primjena s oralnim antikoagulansima može pojačati
antagonistički učinak na vitamin K i povećati rizik od krvarenja.
Preporučuje se česta kontrola INR-vrijednosti i odgovarajuće
prilagođavanje doze ljekova antagonista vitamina K tokom liječenja
ceftriaksonom i po završetku liječenja.
Dokazi o mogućem povećanju bubrežne toksičnosti kod primjene
aminoglikozida u kombinaciji s cefalosporinima nisu jednoznačni. U
takvim slučajevima treba se strogo pridržavati preporučenog praćenja
koncentracije aminoglikozida (i bubrežne funkcije) u kliničkoj praksi.
U in vitro ispitivanju u kojem se primjenjivala kombinacija
hloramfenikola i ceftriaksona primjećeni su antagonistički efekti.
Klinički značaj ovog nalaza nije poznat.
Nisu prijavljene interakcije između ceftriaksona i oralnih ljekova koji
sadrže kalcijum, niti interakcije između intramuskularnog ceftriaksona i
ljekova koji sadrže kalcijum (ni intravenskih ni peroralnih).
Kod pacijenata na terapiji ceftriaksonom Coombsov test može dati lažno
pozitivan rezultat.
Kao i drugi antibiotici, ceftriakson može uzrokovati lažno pozitivan
rezultat testa na galaktozemiju.
Neenzimske metode određivanja glukoze u mokraći takođe mogu dati lažno
pozitivne rezultate. Zbog toga se tokom liječenja ceftriaksonom glukoza
u mokraći mora određivati enzimskim metodama.
Nakon istovremene primjene visokih doza ceftriaksona i snažnih diuretika
(npr. furosemida) nije primjećeno oštećenje funkcije bubrega.
Istovremena primjena probenecida ne smanjuje eliminaciju ceftriaksona.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Ceftriakson prolazi kroz placentalnu barijeru. Za ceftriakson su
dostupni ograničeni klinički podaci o izloženosti u trudnoći.
Reproduktivne studije na životinjama nisu pokazale da je ceftriakson
embriotoksičan, fetotoksičan ili teratogen (vidjeti Odjeljak 5.3).
Ceftriakson se u trudnoći, posebno u prvom tromesečju, smije
primjenjivati samo ako očekivana korist od liječenja prevazilazi moguće
rizike.
Dojenje
Male koncentracije ceftriaksona izlučuju se u majčino mlijeko, ali se
kod primjene terapijskih doza ceftriaksona ne očekuju nikakvi efekti na
odojčad. Međutim, ne može se isključiti rizik od pojave proliva i
gljivične infekcije sluzokože. Treba uzeti u obzir i mogućnost
senzibilizacije. Uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i dobrobit
liječenja za majku, mora se donijeti odluka hoće li se prekinuti dojenje
ili privremeno ili trajno prekinuti liječenje ceftriaksonom.
Plodnost
Ispitivanja uticaja lijeka na reprodukciju nisu ukazala ni na kakve
štetne efekte na plodnost muškaraca ni žena.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
S obzirom da ceftriakson može izazvati vrtoglavicu, može biti smanjena
sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama (vidjeti Odjeljak
4.8). Pacijenti moraju biti oprezni kada upravljaju vozilom ili rukuju
mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Najčešće prijavljena neželjena dejstva kod liječenja ceftriaksonom su
eozinofilija, leukopenija, trombocitopenija, proliv, osip i povišene
vrijednosti enzima jetre.
Podaci za utvrđivanje učestalosti neželjenih dejstava povezanih s
primjenom ceftriaksona prikupljeni su u kliničkim ispitivanjima.
Za određivanje učestalosti je korišćen sljedeći model: veoma često (≥
1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), povremeno (≥ 1/1.000 i < 1/100),
rijetko (≥ 1/10.000 i < 1/1.000), veoma rijetko (<1/10.000) i nepoznata
učestalost (ne može se procijeniti na osnovu postojećih podataka).
+:----------------------+:--------------------+:---------------------+:--------------------+:----------------------+
| Sistem organa | često | povremeno | rijetko | nepoznatoa |
+-----------------------+---------------------+----------------------+---------------------+-----------------------+
| Infekcije i | | gljivična | pseudomembranozni | superinfekcijab |
| | | infekcija | kolitisb | |
| infestacije | | | | |
| | | genitalnog trakta | | |
+-----------------------+---------------------+----------------------+---------------------+-----------------------+
| Poremećaji krvi i | eozinofilija, | granulocitopenija, | | hemolitička |
| limfnog sistema | | | | anemijab, |
| | leukopenija, | anemija, | | agranulocitoza |
| | trombocito-penija | koagulopatija | | |
+-----------------------+---------------------+----------------------+---------------------+-----------------------+
| Poremećaji imunog | | | | anafilaktički šok, |
| sistema | | | | |
| | | | | anafilaktička |
| | | | | |
| | | | | reakcija, |
| | | | | anafilaktoidna |
| | | | | reakcija, |
| | | | | preosjetljivostb |
+-----------------------+---------------------+----------------------+---------------------+-----------------------+
| Poremećaji nervnog | | glavobolja, | | konvulzije |
| sistema | | | | |
| | | vrtoglavica | | |
+-----------------------+---------------------+----------------------+---------------------+-----------------------+
| Poremećaji čula | | | | vrtoglavica |
| sluha i ravnoteže | | | | |
+-----------------------+---------------------+----------------------+---------------------+-----------------------+
| Respiratorni, | | | bronhospazam | |
| torakalni i | | | | |
| medijastinalni | | | | |
| poremećaji | | | | |
+-----------------------+---------------------+----------------------+---------------------+-----------------------+
| Gastrointestina-lni | prolivb, | mučnina, | | pankreatititsb, |
| | | | | |
| poremećaji | meke stolice | povraćanje | | stomatitis,glositis |
+-----------------------+---------------------+----------------------+---------------------+-----------------------+
| Hepatobilijarni | povišene | | | precipitacija u |
| poremećaji | vrijednosti | | | |
| | enzima | | | žučnoj kesi,b |
| | | | | |
| | jetre | | | kernikterus |
+-----------------------+---------------------+----------------------+---------------------+-----------------------+
| Poremećaji | osip | pruritus | urtikarija | Stevens-Johnsonov |
| | | | | sindromb, |
| na nivou kože i | | | | |
| potkožnog tkiva | | | | toksična |
| | | | | epidermalna |
| | | | | nekrolizab, |
| | | | | multiformni eritem, |
| | | | | akutna |
| | | | | generalizovana |
| | | | | egzantematozna |
| | | | | pustuloza |
+-----------------------+---------------------+----------------------+---------------------+-----------------------+
| Poremećaji | | | hematurija, | oligurija, |
| | | | | |
| na nivou bubrega i | | | glikozurija | precipitacija u |
| urinarnog sistema | | | | bubrezima |
| | | | | (reverzibilna) |
+-----------------------+---------------------+----------------------+---------------------+-----------------------+
| Opšti | | flebitis, | edem, | |
| | | | | |
| poremećaji i | | bol na mjestu | osećaj jeze | |
| reakcije na mjestu | | injekcije, | | |
| primjene | | pireksija | | |
+-----------------------+---------------------+----------------------+---------------------+-----------------------+
| Ispitivanja | | povišena | | lažno pozitivan nalaz |
| | | vrijednost | | Coombs-ovog |
| | | kreatinina u krvi | | testa^(b), |
| | | | | |
| | | | | lažno pozitivan nalaz |
| | | | | testa na |
| | | | | galaktozemiju^(b), |
| | | | | lažno pozitivan nalaz |
| | | | | kod neenzimskih |
| | | | | metoda za određivanje |
| | | | | glukoze^(b) |
+-----------------------+---------------------+----------------------+---------------------+-----------------------+
^(a)Na osnovu prijava poslije stavljanja lijeka u promet. Obzirom da je
ta neželjena dejstva dobrovoljno
prijavila populacija neodređene veličine, nije moguće pouzdano odrediti
njihovu učestalost, pa se zato svrstavaju u kategoriju 'nepoznate
učestalosti'.
^(b)Vidjeti Odjeljak 4.4.
Infekcije i infestacije
Prijavljeni slučajevi proliva poslije primjene ceftriaksona mogu biti
povezani s bakterijom Clostridium difficile. Potrebno je odgovarajuće
održavati ravnotežu tečnosti i elektrolita (vidjeti Odjeljak 4.4).
Precipitacija ceftriaksona i soli kalcijuma
Kod nedonoščadi i terminske novorođenčadi (starosti < 28 dana) koji su
liječeni intravenskim ceftriaksonom i kalcijumom rijetko su
prijavljivana ozbiljna neželjena dejstva koja su ponekad imala smrtni
ishod. Precipitati ceftriakson-soli kalcijuma primjećeni su nakon smrti
u plućima i bubrezima. Visok rizik od precipitacije kod novorođenčadi
posljedica je malog volumena krvi i dužeg poluživota ceftriaksona u
plazmi, u poređenju sa odraslima (vidjeti Odjeljke 4.3, 4.4 i 5.2).
Prijavljeni su slučajevi bubrežne precipitacije, prvenstveno kod djece
starije od 3 godine koja su liječena ili
visokim dnevnim dozama (npr. ≥ 80 mg/kg/dan) ili ukupnim dozama većim od
10 mg i koja su imala neke
druge faktore rizika (npr. smanjeni unos tečnosti ili imobilizaciju).
Rizik od nastanka precipitata povećan je
kod imobilizovanih ili dehidriranih pacijenata. Taj događaj može biti
simptomatski ili asimptomatski i može uzrokovati insuficijenciju bubrega
i anuriju, a povlači se nakon prekida primjene ceftriaksona (vidjeti
Odjeljak 4.4).
Primjećena je precipitacija ceftriaksona i soli kalcijuma u žučnoj kesi
(vidjeti Odjeljak 4.4), uglavnom kod
pacijenata liječenih dozama većim od preporučenih. Kod djece,
prospektivne studije su pokazale varijabilnu
incidencu precipitacije kod intravenske aplikacije (u nekim studijama
veću od 30%). Čini se da je incidenca
manja kod spore infuzije (20 – 30 minuta). Ovaj efekat je obično
asimptomatski, ali u rijetkim slučajevima
precipitacija može da bude praćena kliničkim simptomima, kao što su:
bol, mučnina i povraćanje. U ovim
situacijama se preporučuje simptomatsko liječenje. Precipitacija je
obično reverzibilna nakon prekida terapije ceftriaksonom.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist /rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax:+382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
U slučaju predoziranja moguća je pojava mučnine, povraćanja i dijareje.
Koncentracija ceftriaksona se ne može redukovati hemodijalizom ili
peritonealnom dijalizom. Ne postoji specifičan antidot. Terapija treba
da bude simptomatska.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Cefalosporini, III generacija
ATC kod: J01DD04
Mehanizam dejstva:
Ceftriakson se vezuje za proteine koji vezuju penicilin i tako inhibira
sintezu ćelijskog zida bakterija. To dovodi do prekida biosinteze
ćelijskog zida (peptidoglikana), što uzrokuje lizu i smrt bakterijske
ćelije.
Mehanizam rezistencije:
Rezistencija bakterija na ceftriakson može biti posljedica jednog ili
više sljedećih mehanizama:
- hidrolize posredovane beta-laktamazama, uključujući beta-laktamaze
proširenog spektra, karbapenemaze i AmpC enzime, do čije indukcije ili
stabilne derepresije može doći kod nekih aerobnih Gram-negativnih
bakterijskih vrsta.
- smanjenog afiniteta proteina koji vezuju penicilin za ceftriakson
- nepropustljivosti spoljašnje membrane kod gram-negativnih organizama
- bakterijske efluks pumpe
Granične vrijednosti testova osjetljivosti
Ovdje se navode granične vrijednosti minimalne inhibitorne koncentracije
(MIK) utvrđene od strane Evropske komisije za ispitivanje bakterijske
osjetljivosti (engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility
Testing, EUCAST):
+:---------------------+:------------+:--------------+:-----------+:-----------+
| Mikroorganizam | Test razblaženja | |
| | | |
| | (MIK, mg/l) | |
| +-------------+---------------+------------+------------+
| | Osjetljiv | Rezistentan | | |
+----------------------+-------------+---------------+------------+------------+
| Enterobacteriaceae | ≤ 1 | > 2 | | |
+----------------------+-------------+---------------+------------+------------+
| Staphylococcus | a. | a. | | |
| spp. | | | | |
+----------------------+-------------+---------------+------------+------------+
| Streptococcus spp. | b. | b. | | |
| | | | | |
| (grupe A, B, C i | | | | |
| G) | | | | |
+----------------------+-------------+---------------+------------+------------+
| Streptococcus | ≤ 0,5c. | > 2 | | |
| pneumoniae | | | | |
+----------------------+-------------+---------------+------------+------------+
| streptokoki iz | ≤ 0,5 | >0,5 | | |
| grupe | | | | |
+----------------------+-------------+---------------+------------+------------+
| Haemophilus | ≤ 0,12c. | > 0,12 | | |
| influenzae | | | | |
+----------------------+-------------+---------------+------------+------------+
| Moraxella | ≤ 1 | > 2 | | |
| catarrhalis | | | | |
+----------------------+-------------+---------------+------------+------------+
| Neisseria | ≤ 0,12 | > 0,12 | | |
| gonorrhoeae | | | | |
+----------------------+-------------+---------------+------------+------------+
| Neisseria | ≤ 0,12c. | > 0,12 | | |
| meningitidis | | | | |
+----------------------+-------------+---------------+------------+------------+
| Nevezano za vrstu | ≤ 1d. | > 2 | | |
+----------------------+-------------+---------------+------------+------------+
a. Osjetljivost utvrđena posredno na osnovu osjetljivosti na
cefoksitin.
b. Osjetljivost utvrđena posredno na osnovu osjetljivosti na
penicilin.
c. Izolati kod kojih je MIK ceftriaksona iznad granične vrijednosti za
osjetljivost su rijetki; ako se takvi izolati pronađu, treba ih
ponovno testirati i u slučaju pozitivnog nalaza poslati u referentnu
laboratoriju.
d. Granične vrijednosti odnose se na dnevnu intravensku dozu od 1 g x
1 i visoku dozu od
najmanje 2 g x 1.
Klinička efikasnost protiv specifičnih patogena
Prevalencija stečene rezistencije za određene vrste može se razlikovati
po geografskim regijama i vremenskim razdobljima, pa je poželjno imati
lokalne podatke o rezistenciji, posebno kod liječenja teških infekcija.
Prema potrebi treba potražiti savjet stručnjaka ako je lokalna
prevalencija rezistencije takva da je korist ceftriaksona pod znakom
pitanja barem u nekim vrstama infekcija.
+:----------------------------------------------------------------------+
| Vrste koje su obično osjetljive |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Gram-pozitivni aerobi |
| |
| Staphylococcus aureus (osjetljiv na meticilin)£ |
| |
| koagulaza negativne stafilokoke (osjetljive na meticilin)£ |
| |
| Streptococcus pyogenes (grupa A) |
| |
| Streptococcus agalactiae (grupa B) |
| |
| Streptococcus pneumoniae |
| |
| streptokoke iz grupe Viridans |
| |
| Gram-negativni aerobi |
| |
| Borrelia burgdorferi |
| |
| Haemophilus influenza |
| |
| Haemophilus parainfluenzae |
| |
| Moraxella catarrhalis |
| |
| Neisseria gonorrhoea |
| |
| Neisseria meningitidis |
| |
| Proteus mirabilis |
| |
| Providencia spp. |
| |
| Treponema pallidum |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Vrste kod kojih stečena rezistencija može predstavljati problem |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Gram-pozitivni aerobi |
| |
| Staphylococcus epidermidis+ |
| |
| Staphylococcus haemolyticus+ |
| |
| Staphylococcus hominis+ |
| |
| Gram-negativni aerobi |
| |
| Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae |
| Escherichia coli% |
| |
| Klebsiella pneumoniae% Klebsiella oxytoca% Morganella morganii |
| |
| Proteus vulgaris |
| |
| Serratia marcescens |
| |
| Anaerobi |
| |
| Bacteroides spp. Fusobacterium spp. Peptostreptococcus spp. |
| Clostridium perfringens |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Nasljedno rezistentni organizmi |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Gram-pozitivni aerobi |
| |
| Enterococcus spp. |
| |
| Listeria monocytogenes |
| |
| Gram-negativni aerobi |
| |
| Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa Stenotrophomonas |
| maltophilia |
| |
| Anaerobi |
| |
| Clostridium difficile |
| |
| Ostali: |
| |
| Chlamydia spp. |
| |
| Chlamydophila spp. |
| |
| Mycoplasma spp. |
| |
| Legionella spp. |
| |
| Ureaplasma urealyticum |
+-----------------------------------------------------------------------+
£ Sve stafilokoke rezistentne na meticilin rezistentne su i na
ceftriakson.
+ Procenat rezistencije od > 50% u najmanje jednoj regiji.
% Sojevi koji proizvode beta-laktamaze proširenog spektra uvijek su
rezistentni.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Poslije intravenske bolus injekcije ceftriaksona u dozi od 500 mg
odnosno 1 g, maksimalne koncentracije ceftriaksona u plazmi iznose
približno 120 mg/l odnosno 200 mg/l. Poslije intravenske infuzije
ceftriaksona u dozi od 500 mg, 1 g odnosno 2 g, koncentracije
ceftriaksona u plazmi iznose približno 80 mg/l, 150 mg/l, odnosno 250
mg/l. Poslije intramuskularne injekcije srednje vrijednosti maksimalnih
koncentracija ceftriaksona u plazmi su približno upola manje od onih
primjećenih poslije intravenske primjene ekvivalentne doze. Maksimalna
koncentracija u plazmi nakon jedne intramuskularne doze od 1 g iznosi
približno 81 mg/l, a postiže se 2-3 sata nakon primjene.
Površina ispod krive (PIK) koncentracija u plazmi-vrijeme poslije
intramuskularne primjene jednaka je onoj poslije intravenske primjene
ekvivalentne doze.
Distribucija
Volumen distribucije ceftriaksona iznosi 7-12 L. Koncentracije znatno
iznad minimalnih inhibitornih koncentracija za najrelevantnije patogene
bile su mjerljive u tkivu, uključujući pluća, srce, hepatobilijarni
trakt, tonzile, srednje uvo i nosnu sluzokožu, kosti, kao i
cerebrospinalnu, pleuralnu, sinovijalnu i tečnost u prostati. Nakon
primjene ponovljenih doza primijećeno je povećanje srednje vrijednosti
maksimalne koncentracije u plazmi (C max ) od 8-15%; stanje dinamičke
ravnoteže u većini slučajeva se postiže u okviru 48-72 sata, u
zavisnosti od puta primjene.
Prodiranje u određena tkiva
Ceftriakson prolazi hemato-encefalnu barijeru. Penetracija je najveća
kada je prisutno zapaljenje meninga. Prijavljeno je da srednje
maksimalne koncentracije ceftriaksona u cerebrospinalnoj tečnosti
pacijenata sa bakterijskim meningitisom iznose do 25% koncentracija u
plazmi, u poređenju sa 2% kod pacijenata kod kojih meninge nisu
zapaljene. Maksimalne koncentracije ceftriaksona u cerebrospinalnoj
tečnosti postižu se približno 4-6 sati poslije intravenske injekcije.
Ceftriakson prolazi placentalnu barijeru i u malim koncentracijama se
izlučuje u majčino mlijeko (vidjeti Odjeljak 4.6).
Vezivanje za proteine plazme
Ceftriakson se reverzibilno vezuje za albumin. Vezivanje za proteine u
plazmi iznosi približno 95% pri koncentracijama u plazmi nižim od 100
mg/l. Vezivanje je saturabilno, a udio vezanog lijeka smanjuje se sa
povećanjem koncentracije (do 85% pri koncentraciji u plazmi od 300
mg/l).
Biotransformacija
Ceftriakson se ne metaboliše sistemski, već ga crijevna flora pretvara u
neaktivne metabolite.
Eliminacija
Ukupni plazma klirens ceftriaksona iznosi 10-22 ml/min. Bubrežni klirens
iznosi 5-12 ml/min. 50-60% ceftriaksona izlučuje se u nepromijenjenom
obliku u mokraći, prvenstveno glomerularnom filtracijom, a 40-50%
izlučuje se u neizmijenjenu obliku putem žuči. Poluvrijeme eliminacije
ukupnog ceftriaksona kod odraslih iznosi približno 8 sati.
Pacijenti sa insuficijencijom jetre ili bubrega
Kod pacijenata sa renalnom ili hepatičkom disfunkcijom farmakokinetika
ceftriaksona je samo minimalno promijenjena i poluvrijeme eliminacije je
samo neznatno povećano (manje nego dvostruko), čak i kod pacijenata sa
teškom bubrežnom insuficijencijom.
Relativno blago produženje poluvremena eliminacije kod pacijenata s
oštećenjem bubrežne funkcije objašnjava se kompenzatornim povećanjem
nebubrežnog klirensa, koji je posljedica smanjenog vezivanja za proteine
i posljedičnog povećanja nebubrežnog klirensa ukupnog ceftriaksona.
Kod pacijenata s oštećenjem funkcije jetre poluvrijeme eliminacije nije
produženo zbog kompenzatornog povećanja bubrežnog klirensa. To je takođe
posljedica povećanja udjela nevezanog ceftriaksona u plazmi, koje
doprinosi uočenom paradoksalnom povećanju ukupnog klirensa lijeka,
pri čemu dolazi do povećanja volumena distribucije, koje je paralelno
ukupnom klirensu.
Starije osobe
Kod osoba starijih od 75 godina prosječno poluvrijeme eliminacije obično
je dvostruko ili trostruko
duže nego kod mladih odraslih osoba.
Pedijatrijska populacija
Poluvrijeme ceftriaksona produženo je kod novorođenčadi. Od rođenja do
14 dana starosti koncentracije slobodnog ceftriaksona mogu dodatno
povećati faktori kao što su smanjena glomerularna filtracija i
izmijenjeno vezivanje za proteine. U djetinjstvu je poluvrijeme kraće
nego kod novorođenčadi ili odraslih. Plazma klirens i volumen
distribucije ukupnog ceftriaksona veći su kod novorođenčadi, odojčadi i
djece nego kod odraslih osoba.
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika ceftriaksona je nelinearna, a svi osnovni
farmakokinetički parametri, osim poluvremena eliminacije, zavise od doze
ako se zasnivaju na ukupnim koncentracijama lijeka, pa je njihovo
povećanje manje od proporcionalnog u odnosu na povećanje doze.
Nelinearnost je posljedica zasićenja pri vezivanju za proteine plazme i
zato je primijećena kod ukupnog ceftriaksona u plazmi, ali ne i kod
slobodnog (nevezanog) ceftriaksona.
Farmakokinetički/farmakodinamički odnos
Kao i kod drugih beta-laktamskih antibiotika,
farmakokinetičko/farmakodinamički indeks koji pokazuje najbolju
korelaciju s djelotvornošću in vivo predstavlja onaj procenat intervala
doziranja u kojem je koncentracija nevezanog lijeka veća od minimalne
inhibitorne koncentracije (MIK) ceftriaksona za pojedine ciljne vrste
(tj. %T > MIK).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Postoje dokazi iz istraživanja na životinjama koji pokazuju da visoke
doze soli ceftriakson-kalcijuma dovode do stvaranja konkremenata i
precipitata u žučnoj kesi pasa i majmuna, a pojava je reverzibilna.
Istraživanja na životinjama nisu ukazala na reproduktivnu toksičnost
niti na genotoksičnost. Nisu vršena ispitivanja kancerogenosti
ceftriaksona.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Nema pomoćnih supstanci.
6.2. Inkompatibilnosti
Rastvori koji sadrže ceftriakson ne treba da se miješaju sa ili da se
dodaju rastvorima koji sadrže druge supstance
osim 1% lidokaina (samo za intramuskularnu primjenu).Rastvore koji
sadrže ceftriakson ne treba miješati sa drugim ljekovima niti dodavati
drugim ljekovima, osim onih navedenih u dijelu 6.6. Rastvore koji sadrže
kalcijum (npr Ringerov rastvor ili Hartmanov rastvor) ne treba koristiti
za rekonstituciju praška ni za dalja razblaženja rekonstituisanog
ceftriaksona za njegovu
intravensku primjenu jer može doći do stvaranja precipitata. Ceftriakson
ne smije da se miješa ili da se primjenjuje istovremeno sa rastvorima
koji sadrže kalcijum (vidjeti Odjeljke 4.2, 4.3, 4.4 i 4.8).
Na osnovu podataka iz literature ceftriakson nije kompatibilan sa
amsakrinom, vankomicinom, flukonazolom, aminoglikozidima (vidjeti
Odjeljak 4.5).
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
Rok upotrebe nakon rekonstitucije/razblaženja:
Rekonstituisani rastvor je fizičko-hemijski stabilan 24 časa, na
temperaturi od 2-8°C
S mikrobiološkog aspekta, rastvor se nakon rekonstitucije mora odmah
upotrijebiti.
Ako se lijek ne primijeni odmah, vrijeme i uslovi čuvanja lijeka su
odgovornost korisnika, a čuvanje ne smije trajati duže od 24 sata na
temperaturi od 2 – 8 °C.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Neotvorena bočica:
Čuvati na temperaturi do 25 °C. Čuvati u originalnom pakovanju
(kartonskoj kutiji), radi zaštite od svjetlosti.
Nakon rekonstitucije:
Čuvati na temperaturi od 2-8°C, najviše 24 časa.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Ceftriaxon-MIP® 1x1g i 10x1g:
Bočica od bezbojnog stakla Tip II, zatvorena gumenim zatvaračem od
halogenbutil gume tip I sive boje, aluminijumskom kapicom i plastičnim
poklopcem (flip off). Sadrže 1g ceftriaksona u obliku praška. 1 ili 10
bočica lijeka Ceftriaxon – MIP se pakuje u kartonsku kutiju.
Ceftriaxon-MIP® 1x2g i 10x2g:
Bočica od bezbojnog stakla Tip II, zatvorena gumenim zatvaračem od
halogenbutil gume tip I sive boje, aluminijumskom kapicom i plastičnim
poklopcem (flip off). Sadrže 1g ceftriaksona u obliku praška. 1 ili 10
bočica lijeka Ceftriaxon – MIP se pakuje u kartonsku kutiju.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Pacijent može koristiti jednu ili više ampula tokom svake ture
liječenja. Ukoliko se upotrijebi samo dio ampule,
ostatak se mora baciti.
Rastvor se nakon rekonstitucije mora odmah upotrebiti.
Ceftriakson ne treba miješati u istom špricu sa drugim ljekovima osim sa
lidokainom – isključivo za intramuskularnu primjenu.
Ceftriakson se ne smije miješati s rastvorima koje sadrže kalcijum,
poput Ringerovog ili Hartmanovog rastvora, zbog mogućeg stvaranja
precipitata (taloga).
Intramuskularne injekcije: 1g ceftriaksona treba rastvoriti u 3.5 ml
rastvora 1% lidokaina. Rastvor se aplikuje
kao duboka intramuskularna injekcija. Doze veće od 1g treba podijeliti i
aplikovati na više mjesta.
Rastvori sa lidokainom ne smiju se davati intravenski.
Intravenske injekcije: 1g ceftriaksona treba rastvoriti u 10 ml sterilne
vode za injekcije. Injekciju bi trebalo aplikovati polako u trajanju od
najmanje 2-4 minuta, direktno u venu ili putem venske infuzije.
Intravenska infuzija: 2g ceftriaksona treba rastvoriti u 40 ml nekog od
rastvora koji ne sadrže kalcijum: Glukoza
5% ili 10%, 0,9% Natrijum hlorid, Natrijum hlorid i glukoza (0.45%
natrijum hlorida i 2.5% glukoze), dekstran 6% u
glukozi 5%, hidroksietil skrob 6-10%, sterilna voda za injekcije.
Infuzije treba aplikovati najmanje 30 minuta.
Rastvor koji sadrži ceftriakson ne treba miješati sa ili dodavati
rastvorima koji sadrže druge agense. Naročito,
ceftriakson nije kompatibilan sa rastvorima koji sadrže kalcijum kao šti
je Hartmanov rastvor ili Ringerov rastvor.
Pripremljeni rastvor se mora vizuelno pregledati. Smije se primijeniti
samo bistar rastvor koji ne sadrži vidljive čestice.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može upotrebljavati u zdravstvenoj ustanovi.
7. NOSILAC DOZVOLE
MIP Pharma CG d.o.o., Novaka Miloševa 37/II, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
+-----------------------------------------------------------------------+
| Ceftriaxon-MIP®, prašak za rastvor za injekciju/infuziju, 1g, bočica, |
| staklema, 1x1g: |
| |
| 2030/14/245-2744 |
| |
| Ceftriaxon-MIP®, prašak za rastvor za injekciju/infuziju, 1g, bočica, |
| staklema, 10x1g: |
| |
| 2030/14/246-2745 |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Ceftriaxon-MIP®, prašak za rastvor za injekciju/infuziju, 2g, bočica, |
| staklema, 1x2g: |
| |
| 2030/14/247-2746 |
| |
| Ceftriaxon-MIP®, prašak za rastvor za injekciju/infuziju, 2g, bočica, |
| staklema, 10x2g: |
| |
| 2030/14/248-2747 |
+-----------------------------------------------------------------------+
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
+-----------------------------------------------------------------------+
| Ceftriaxon-MIP®, prašak za rastvor za injekciju/infuziju, 1g, bočica, |
| staklema, 1x1g: 10.06.2014. |
| |
| Ceftriaxon-MIP®, prašak za rastvor za injekciju/infuziju, 1g, bočica, |
| staklema, 10x1g: 10.06.2014. |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Ceftriaxon-MIP®, prašak za rastvor za injekciju/infuziju, 2g, bočica, |
| staklema, 1x2g: 10.06.2014. |
| |
| Ceftriaxon-MIP®, prašak za rastvor za injekciju/infuziju, 2g, bočica, |
| staklema, 10x2g: 10.06.2014. |
+-----------------------------------------------------------------------+
10. DATUM POSLJEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Jun, 2014 godine
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ceftriaxon-MIP®, prašak za rastvor za injekciju/infuziju, 1g |
+-----------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Pakovanje: | bočica staklena, 1 x 1g |
+-----------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| | bočica staklena, 10 x 1g |
+-----------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Ceftriaxon-MIP®, prašak za rastvor za injekciju/infuziju, 2g |
+---------------------------------------------------------------+---------------------------------------+
| Pakovanje: | bočica staklena, 1 x 2g |
+---------------------------------------------------------------+---------------------------------------+
| | bočica staklena, 10 x 2g |
+--------------------+------------------------------------------+---------------------------------------+
| Proizvođač: | Chephasaar Chemisch-pharmazeutische Fabrik GmbH |
+--------------------+----------------------------------------------------------------------------------+
| Adresa: | Mühlstrasse 50, 66386 St. Ingbert, Njemačka |
+--------------------+----------------------------------------------------------------------------------+
| Podnosilac | MIP Pharma CG d.o.o. |
| zahtjeva: | |
+--------------------+----------------------------------------------------------------------------------+
| Adresa: | Novaka Miloševa 37/II, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+--------------------+----------------------------------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Ceftriaxon – MIP® 1g, prašak za rastvor za injekciju/ infuziju
Ceftriaxon – MIP® 2g, prašak za rastvor za injekciju/infuziju
INN: ceftriakson
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Ceftriaxon-MIP® 1g
1 bočica sadrži: ceftriakson 1g (u obliku ceftriakson natrijuma 1,193g)
Sadržaj natrijuma: 83mg, što odgovara 3,6 mmol
Ceftriaxon-MIP® 2g
1 bočica sadrži: ceftriakson 1g (u obliku ceftriakson natrijuma 2,386 g)
Sadržaj natrijuma: 166mg, što odgovara 7,2 mmol
Za listu pomoćnih supstanci vidjeti Odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za rastvor za injekciju/infuziju.
Skoro bijeli ili žućkast kristalni prašak.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Primjena lijeka Ceftriaxon-MIP je indikovana za liječenje sljedećih
infekcija kod odraslih i djece, uključujući novorođenčad rođenu u
terminu (od rođenja):
- bakterijski meningitis
- vanbolnički stečena pneumonija
- bolnički stečena pneumonija
- akutni otitis media
- intraabdominalne infekcije
- komplikovane infekcije urinarnog trakta (uključujući pijelonefritis)
- infekcije kostiju i zglobova
- komplikovane infekcije kože i mekih tkiva
- gonoreja
- sifilis
- bakterijski endocarditis
Lijek Ceftriaxon-MIP se može koristiti za:
- liječenje akutnih egzacerbacija hronične opstruktivne bolesti pluća
kod odraslih
- liječenje diseminovane lajmske borelioze (rane [stadijum II] i kasne
[stadijum III]) kod odraslih i djece, uključujući novorođenčad stariju
od 15 dana
- preoperativnu profilaksu infekcija na mjestu hirurškog zahvata
- liječenje bolesnika s neutropenijom i povišenom temperaturom za koju
se sumnja da je posljedica bakterijske infekcije
- liječenje bolesnika s bakterijemijom koja je povezana, ili se sumnja
da je povezana, s bilo kojom od gore navedenih infekcija.
Lijek Ceftriaxon-MIP treba primjenjivati zajedno s drugim antibioticima
uvijek kada se mogući raspon bakterijskih uzročnika ne poklapa sa
spektrom djelovanja lijeka Ceftriaxon-MIP (vidjeti Odjeljak 4.4).
U obzir treba uzeti sve vodiče za pravilnu upotrebu antimikrobnih
ljekova.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Doziranje i način primjene moraju se odrediti na osnovu težine, mjesta i
vrste infekcije, osjetljivosti uzročnika, vodeći računa o starosti i
funkciji jetre i bubrega pacijenta.
Doze preporučene u sljedećim tabelama su doze koje se uobičajeno
preporučuju u navedenim indikacijama. U izuzetno teškim slučajevima
treba razmotriti primjenu doza u gornjem dijelu preporučenog raspona.
Odrasli i djeca starija od 12 godina (≥ 50 kg)
+:--------------+:------------+:-----------------------------------------+
| Doza | Učestalost | Indikacije |
| | primjene** | |
| ceftriaksona* | | |
+---------------+-------------+------------------------------------------+
| 1-2 g | jednom | vanbolnički stečena pneumonija |
| | dnevno | |
| | +------------------------------------------+
| | | akutne egzacerbacije hronične |
| | | opstruktivne bolesti pluća |
| | +------------------------------------------+
| | | intraabdominalne infekcije |
| | +------------------------------------------+
| | | komplikovane infekcije urinarnog trakta |
| | | (uključujući |
| | | |
| | | pijelonefritis) |
+---------------+-------------+------------------------------------------+
| 2 g | jednom | bolnički stečena pneumonija |
| | dnevno | |
| | +------------------------------------------+
| | | komplikovane infekcije kože i mekih |
| | | tkiva |
| | +------------------------------------------+
| | | infekcije kostiju i zglobova |
+---------------+-------------+------------------------------------------+
| 2-4 g | jednom | liječenje pacijenata s neutropenijom i |
| | dnevno | povišenom temperaturom za koju se sumnja |
| | | da je posljedica bakterijske infekcije |
| | +------------------------------------------+
| | | bakterijski endokarditis |
| | +------------------------------------------+
| | | bakterijski meningitis |
+---------------+-------------+------------------------------------------+
* U slučaju dokazane bakterijemije treba razmotriti primjenu doza u
gornjem dijelu
preporučenog raspona.
** Ako se primjenjuju doze veće od 2 g na dan, može se razmotriti
primjena lijeka dvaput dnevno
(svakih 12 sati).
Indikacije za odrasle i djecu stariju od 12 godina (≥ 50 kg) kod kojih
su potrebni posebni režimi doziranja:
Akutni otitis media
Može se dati jedna intramuskularna doza lijeka Ceftriaxon-MIP od 1-2 g.
Malobrojni podaci ukazuju na to da kod pacijenata s teškim oblikom
bolesti ili onih kod kojih prethodno liječenje nije bilo uspješno, može
biti efikasna primjena ceftriaksona u intramuskularnoj dozi od 1-2 g na
dan tokom 3 dana.
Preoperativna profilaksa infekcija na mjestu hirurškog zahvata
Pojedinačna doza od 2 g prije hirurškog zahvata.
Gonoreja
Pojedinačna doza od 500 mg intramuskularno.
Sifilis
Uobičajene preporučene doze su 500 mg do 1 g jednom dnevno, koje se u
slučaju neurosifilisa povećavaju na 2 g jednom dnevno, u trajanju od
10-14 dana. Preporuke za doziranje u liječenju sifilisa, uključujući
neurosifilis, temelje se na malobrojnim podacima. U obzir treba uzeti
nacionalne ili lokalne vodiče za pravilnu upotrebu antimikrobnih
ljekova.
Diseminovana lajmska borelioza (rana [stadijum II] i kasna [stadijum
III])
2 g jednom dnevno tokom 14-21 dana. Preporučeno trajanje liječenja je
različito pa u obzir treba uzeti nacionalne ili lokalne vodiče za
pravilnu upotrebu antimikrobnih ljekova.
Pedijatrijska populacija
Novorođenčad, odojčad i djeca starosti od 15 dana do 12 godina (< 50 kg)
Kod djece tjelesne težine 50 kg ili više treba primjenjivati uobičajene
doze za odrasle.
+:-----------------+:------------+:------------------------------------+
| Doza | Učestalost | Indikacije |
| ceftriaksona* | primjene** | |
+------------------+-------------+-------------------------------------+
| 50-80 mg/kg | jednom | intraabdominalne infekcije |
| | dnevno | |
| | +-------------------------------------+
| | | komplikovane infekcije urinarnog |
| | | trakta |
| | | |
| | | (uključujući pijelonefritis) |
| | +-------------------------------------+
| | | vanbolnički stečena pneumonija |
| | +-------------------------------------+
| | | bolnički stečena pneumonija |
+------------------+-------------+-------------------------------------+
| 50-100 mg/kg | jednom | komplikovane infekcije kože i mekih |
| (maks. 4 g) | dnevno | tkiva |
| | +-------------------------------------+
| | | infekcije kostiju i zglobova |
| | +-------------------------------------+
| | | liječenje pacijenata s |
| | | neutropenijom i povišenom |
| | | temperaturom za koju se sumnja da |
| | | je posljedica bakterijske infekcije |
+------------------+-------------+-------------------------------------+
| 80-100 mg/kg | jednom | bakterijski meningitis |
| (maks. 4 g) | dnevno | |
+------------------+-------------+-------------------------------------+
| 100 mg/kg (maks. | jednom | bakterijski endokarditis |
| 4 g) | dnevno | |
+------------------+-------------+-------------------------------------+
* U slučaju dokazane bakterijemije treba razmotriti primjenu doza u
gornjem dijelu
preporučenog raspona.
** Ako se primjenjuju doze veće od 2 g na dan, može se razmotriti
primjena lijeka dvaput dnevno
(svakih 12 sati).
Indikacije za novorođenčad, odojčad i djecu starosti od 15 dana do 12
godina (< 50 kg) kod kojih su potrebni posebni režimi doziranja:
Akutni otitis media
Za početno liječenje akutnog otitisa media može se primjeniti jedna
intramuskularna doza ceftriaksona od 50 mg/kg. Malobrojni podaci
pokazuju da kod djece s teškim oblikom bolesti ili djece kod koje
početno liječenje nije bilo uspješno, može biti efikasna primjena lijeka
ceftriaksona u intramuskularnoj dozi od 50 mg/kg na dan tokom 3 dana.
Preoperativna profilaksa infekcija na mjestu hirurškog zahvata
Pojedinačna doza od 50-80 mg/kg prije hirurškog zahvata.
Sifilis
Uobičajene preporučene doze su 75-100 mg/kg (maks. 4 g) jednom dnevno
tokom 10-14 dana. Preporuke za doziranje u liječenju sifilisa,
uključujući neurosifilis, zasnivaju se na vrlo malobrojnim podacima. U
obzir treba uzeti nacionalne ili lokalne vodiče za pravilnu upotrebu
antimikrobnih ljekova.
Diseminovana lajmska borelioza (rana [stadijum II] i kasna [stadijum
III])
50–80 mg jednom dnevno tokom 14-21 dana. Preporučeno trajanje liječenja
je različito pa u obzir treba uzeti nacionalne ili lokalne vodiče za
pravilnu upotrebu antimikrobnih ljekova.
Novorođenčad starosti od 0-14 dana
Lijek Ceftriaxon-MIP je kontraindikovan kod nedonoščadi čija je
postmenstrualna starost ispod 41 nedjelje (gestacijska starost +
hronološka starost).
+:--------------+:-------------+:-------------------------------------+
| Doza | Učestalost | Indikacije |
| ceftriaksona* | liječenja | |
+---------------+--------------+--------------------------------------+
| 20-50 mg/kg | jednom | intraabdominalne infekcije |
| | dnevno | |
| | +--------------------------------------+
| | | komplikovane infekcije kože i mekih |
| | | tkiva |
| | +--------------------------------------+
| | | komplikovane infekcije urinarnog |
| | | trakta |
| | | |
| | | (uključujući pijelonefritis) |
| | +--------------------------------------+
| | | vanbolnički stečena pneumonija |
| | +--------------------------------------+
| | | bolnički stečena pneumonija |
| | +--------------------------------------+
| | | infekcije kostiju i zglobova |
| | +--------------------------------------+
| | | liječenje pacijenata s |
| | | neutropenijom i povišenom |
| | | temperaturom za koju se sumnja da |
| | | je posljedica bakterijske |
| | | infekcije |
+---------------+--------------+--------------------------------------+
| 50 mg/kg | jednom | bakterijski meningitis |
| | dnevno | |
| | +--------------------------------------+
| | | bakterijski endokarditis |
+---------------+--------------+--------------------------------------+
* U slučaju dokazane bakterijemije treba razmotriti primjenu doza u
gornjem dijelu preporučenog raspona.
Ne smije se premašiti maksimalna dnevna doza od 50 mg/kg.
Indikacije za novorođenčad starosti od 0-14 dana za koje su potrebni
posebni režimi doziranja:
Akutni otitis media
Za početno liječenje akutnog otitisa media može se primjeniti jedna
intramuskularna doza cefriaksona od 50 mg/kg.
Preoperativna profilaksa infekcija na mjestu hirurškog zahvata
Pojedinačna doza od 20-50 mg/kg prije hirurškog zahvata.
Sifilis
Obično se preporučuje doza od 50 mg/kg jednom dnevno tokom 10-14 dana.
Preporuke za doziranje u liječenju sifilisa, uključujući neurosifilis,
zasnovane su na vrlo malobrojnim podacima. U obzir treba uzeti
nacionalne ili lokalne vodiče za pravilnu upotrebu antimikrobnih
ljekova.
Trajanje terapije
Trajanje terapije se razlikuje u zavisnosti od toka bolesti. Kao i kod
drugih antibiotika, primjenu ceftriaksona treba nastaviti još 48-72 sata
nakon što bolesnik postane afebrilan ili se utvrdi postizanje
eradikacije bakterija.
Starije osobe
Kod starijih osoba nije potrebno prilagođavati preporučene doze za
odrasle ako su im funkcije bubrega i jetre zadovoljavajuće.
Insuficijencija jetre
Dostupni podaci ne ukazuju na potrebu za prilagođavanjem doze u slučaju
blagog ili umjerenog oštećenja funkcije jetre ako funkcija bubrega nije
oštećena.
Nema podataka iz kliničkih studija rađenih na pacijentima s teškim
oštećenjem funkcije jetre (vidjeti Odjeljak 5.2).
Insuficijencija bubrega
Kod pacijenata s poremećenom funkcijom bubrega nije potrebno
prilagođavati dozu ceftriaksona ako funkcija jetre nije oštećena. Samo u
slučajevima preterminale faze bubrežne insuficijencije (klirens
kreatinina < 10 ml/min) doza ceftriaksona ne smije biti veća od 2 g na
dan.
Kod pacijenata koji su na dijalizi nije potrebna primjena dodatnih doza
nakon dijalize. Ceftriakson se ne uklanja peritonealnom dijalizom niti
hemodijalizom. Preporučuje se pažljivo praćenje bezbjednosti i
efikasnosti primjene lijeka.
Pacijenti s ozbiljnom insuficijencijom jetre i bubrega
U slučaju ozbiljne bubrežne insuficijencije, koja je praćena
insuficijencijom jetre, preporučuje se pažljivo praćenje bezbjednosti i
efikasnosti primjene lijeka.
Način primjene
Lijek Ceftriaxone-MIP se može primijeniti intravenskom infuzijom u
trajanju od najmanje 30 minuta (preporučeni put primjene) ili sporom
intravenskom injekcijom tokom 5 minuta, ili dubokom intramuskularnom
injekcijom. Intravensku intermitentnu injekciju treba primjenjivati
tokom 5 minuta, po mogućnosti u veće vene. Intravenske doze od 50 mg/kg
ili više kod odojčadi i djece uzrasta do 12 godina treba primjenjivati
infuzijom. Kod novorođenčadi, intravenske doze treba primjenjivati tokom
60 minuta kako bi se smanjio mogući rizik od bilirubinske encefalopatije
(vidjeti Odjeljke 4.3 i 4.4). Intramuskularne injekcije treba injicirati
duboko u relativno veliki mišić, ali na jednom mjestu se ne smije
injicirati više od 1 g. Intramuskularnu primjenu treba razmotriti kada
lijek nije moguće primjeniti intravenski ili kada je intravenski put
primjene manje prikladan za bolesnika. Za doze veće od 2 g mora se
koristiti intravenska primjena.
Ako se kao rastvarač koristi lidokain, dobijeni rastvor nikada se ne
smije primjeniti intravenski (vidjeti Odjeljak 4.3). Treba uzeti u obzir
informacije sadržane u Sažetku karakteristika lijeka za lidokain.
Lijek Ceftriakson je kontraindikovan kod novorođenčadi (≤ 28 dana) ako
im je potrebno (ili se očekuje da će im biti potrebno) liječenje
intravenskim rastvorima koji sadrže kalcijum, uključujući kontinuirane
infuzije koje sadrže kalcijum, kao što su rastvori za parenteralne
ishranu, zbog rizika od precipitacije ceftriaksona i kalcijuma (vidjeti
Odjeljak 4.3).
Rastvori koji sadrže kalcijum (npr. Ringerov rastvor ili Hartmanov
rastvor) ne smiju se koristiti za rekonstituciju bočica ceftriaksona
niti za dalje razređivanje rekonstituisane bočice za intravensku
primjenu jer može doći do precipitacije. Do precipitacije ceftriaksona i
kalcijuma može doći i kada se ceftriakson miješa s rastvorima koji
sadrže kalcijum u istoj boci za intravensku primjenu. Zato se
ceftriakson i rastvori koji sadrže kalcijum ne smiju miješati niti
istovremeno primjenjivati (vidjeti Odjeljke 4.3, 4.4 i 6.2).
Za preoperativnu profilaksu infekcija na mjestu hirurškog zahvata
ceftriakson treba primijeniti 30-90 minuta
prije hirurškog zahvata.
Za uputstvo o rekonstituciji lijeka prije primjene, vidjeti Odjeljak
6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na ceftriakson, neki drugi cefalosporin ili neku od
pomoćnih supstanci navedenih u Odjeljku 6.1.
Teška reakcija preosjetljivosti (npr. anafilaktička reakcija) na bilo
koju drugu vrstu beta-laktamskih antibiotika (peniciline, monobaktame i
karbapeneme) u anamnezi.
Ceftriakson je kontraindikovan kod:
- prijevremeno rođene djece do korigovane starosti od 41 nedjelju
(nedjelje gestacije + nedjelje poslije rođenja)
- novorođenčadi rođene u terminu (do 28 dana starosti):
- sa hiperbilirubinemijom, žuticom, ili koja imaju hipoalbuminemiju
ili acidozu, jer su to stanja kod kojih postoji vjerovatnoća
poremećaja u vezivanju bilirubina*
- kojoj je potrebno (ili se očekuje da će im biti potrebno)
intravensko liječenje kalcijumom ili infuzijama koje sadrže kalcijum,
zbog rizika od precipitacije ceftriaksona i soli kalcijuma (vidjeti
Odjeljke 4.4, 4.8 i 6.2)
*In vitro ispitivanja pokazala su da ceftriakson može da izmjesti
bilirubin s njegovog mjesta vezivanja za albumin u serumu, što može
dovesti do rizika od bilirubinske encefalopatije kod tih pacijenata.
Prije intramuskularne injekcije ceftriaksona moraju se isključiti sve
kontraindikacije za primjenu lidokaina, ako se lidokain koristiti kao
rastvarač (vidjeti Odjeljak 4.4). Vidjeti informacije navedene u Sažetku
karakteristika lijeka za lidokain, naročito kontraindikacije.
Rastvori ceftriaksona koje sadrže lidokain se nikada ne smiju primjeniti
intravenski.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Reakcije preosjetljivosti
Kao i kod svih drugih beta-laktamskih antibiotika, prijavljene su
ozbiljne reakcije preosjetljivosti koje su ponekad imale smrtni ishod
(vidjeti Odjeljak 4.8). U slučaju teških reakcija preosjetljivosti mora
se odmah prekinuti primjena ceftriaksona i uvesti odgovarajuće mjere
hitnog liječenja. Prije primjene ceftriaksona treba pažljivo ispitati da
li je pacijent ranije imao alergijsku reakciju na ceftriakson,
cefalosporine, peniciline ili na druge beta-laktamske antibiotike.
Ceftriakson se mora pažljivo primjenjivati kod pacijenata koji su imali
bilo koji drugi tip reakcije preosjetljivosti na peniciline ili druge
beta-laktamske antibiotike.
Prijavljene su teške kožne neželjene reakcije (Stevens-Johnsonov sindrom
ili Lyellov sindrom/toksična epidermalna nekroliza); međutim, učestalost
tih neželjenih reakcija nije poznata (vidjeti Odjeljak 4.8).
Interakcija s preparatima koji sadrže kalcijum
Opisani su slučajevi smrtonosnih reakcija na precipitate
ceftriakson-kalcijuma u plućima i bubrezima kod prijevremeno rođene
djece i terminske novorođenčadi mlađe od 1 mjeseca. Najmanje jedno od
njih primilo je ceftriakson i kalcijum u različito vrieme i kroz
različite intravenske puteve. Među dostupnim naučnim podacima nema
potvrđenih slučajeva intravaskularne precipitacije, osim kod
novorođenčadi tretiranih ceftriaksonom i rastvorima koji sadrže kalcijum
ili bilo kojim drugim preparatima koji sadrže kalcijum. In vitro
ispitivanja pokazala su da kod novorođenčadi postoji povećan rizik od
precipitacije ceftriakson-kalcijuma u poređenju s drugim starosnim
grupama.
Kod pacijenata bilo koje starosne grupe, ceftriakson se ne smije
miješati niti istovremeno primjeniti sa intravenskim rastvorima koji
sadrže kalcijum, čak ni kroz različite infuzione puteve ili različita
mjesta. Ipak, kod pacijenata starijih od 28 dana, ceftriakson i rastvori
koji sadrže kalcijum mogu se primijeniti jedan nakon drugog ukoliko se
koriste različita mjesta infuzije, ako se zamijene infuzioni putevi ili
temeljno isperu fiziološkom rastvorom da bi se izbjegla precipitacija.
Kod pacijenata kod kojih je neophodna kontinuirana infuzija totalne
parenteralne ishrane – TPI rastvorima koji sadrže kalcijum, zdravstveni
radnici mogu da razmotre primjenu alternativnih antibakterijskih
tretmana koji ne nose sličan rizik od precipitacije. Ako je primjena
ceftriaksona neophodna kod pacijenata kojima je potrebna kontinuirana
parenteralna ishrana, TPI rastvori i ceftriakson se mogu primjeniti
istovremeno, kroz različite infuzione puteve na različitim mjestima.
Alternativno, infuzija TPI rastvora se može prekinuti tokom primjene
infuzije ceftriaksona, uz ispiranje infuzionog puta između primjene
rastvora (vidjeti odjeljke 4.3, 4.8, 5.2 i 6.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost ceftriaksona kod novorođenčadi, odojčadi i
djece utvrđene su za doze opisane u Odjeljku 'Doziranje i način primjene
(vidjeti Odjeljak 4.2). Ispitivanja su pokazala da ceftriakson, kao i
neki drugi cefalosporini, može da izmjesti bilirubin s njegovog mjesta
vezivanja za albumin u serumu.
Ceftriakson je kontraindikovan kod prijevremeno rođene djece i
novorođenčadi rođene u terminu kod kojih postoji rizik od razvoja
bilirubinske encefalopatije (vidjeti Odjeljak 4.3).
Imunološki posredovana hemolitička anemija
Kod pacijenata koji su primali antibiotike iz grupe cefalosporina,
uključujući ceftriakson, primjećena je imunološki posredovana
hemolitička anemija (vidjeti Odjeljak 4.8). Teški slučajevi hemolitičke
anemije, uključujući smrtne slučajeve, prijavljeni su tokom liječenja
ceftriaksonom i kod odraslih i kod djece.
Ako se tokom liječenja ceftriaksonom kod pacijenta razvije anemija,
treba razmotriti dijagnozu anemije povezane s primjenom cefalosporina i
prekinuti liječenje ceftriaksonom dok se ne utvrdi etiologija.
Dugotrajno liječenje
Tokom dugotrajnog liječenja treba redovno kontrolisati kompletnu krvnu
sliku.
Kolitis/prekomjeran rast neosjetljivih mikroorganizama
Kolitis povezan s primjenom antibiotika i pseudomembranozni kolitis
prijavljeni su kod primjene skoro svih antibiotika, uključujući
ceftriakson, a prema ozbiljnosti mogu varirati od blagih do opasnih po
život. Zbog toga je važno razmotriti ovu dijagnozu kod pacijenata kod
kojih se tokom ili nakon primjene ceftriaksona pojavi proliv (vidjeti
Odjeljak 4.8). Treba razmotriti prekid liječenja ceftriaksonom i
uvođenje specifičnog liječenja protiv Clostridium difficile. Ne smiju se
primjenjivati ljekovi koji inhibiraju peristaltiku crijeva.
Kao i kod drugih antibiotika, moguća je pojava superinfekcije
neosjetljivim mikroorganizmima.
Teška insuficijencija jetre i bubrega
U slučaju teške bubrežne i hepatične insuficijencije preporučuje se
pomno klinički nadzirati bezbjednost primjene i efikasnost lijeka
(vidjeti Odjeljak 4.2).
Promjene laboratorijskih vrijednosti
Može doći do interferencije s Coombsovim testovima jer ceftriakson može
izazvati lažno pozitivan rezultat. Ceftriakson takođe može izazvati
lažno pozitivan rezultat testa na galaktozemiju (vidjeti Odjeljak 4.8).
Neenzimske metode određivanja glukoze u mokraći mogu dati lažno
pozitivne rezultate. Tokom liječenja lijekom ceftriakson glukozu u
mokraći treba određivati enzimskim metodama (vidjeti Odjeljak 4.8).
Natrijum
Jedan gram lijeka Ceftriaxon-MIP sadrži 3,6 mmol natrijuma. Uzeti u
obzir kod pacijenata sa režimom ishrane koji podrazumijeva redukovani
unos natrijuma.
Antibakterijski spektar
Ceftriakson ima ograničen spektar antibakterijskog djelovanja pa možda
neće biti prikladan kao monoterapija za liječenje nekih vrsta infekcija,
osim ako patogen već nije potvrđen (vidjeti Odjeljak 4.2). U slučaju
polimikrobnih infekcija, kod kojih suspektni patogeni uključuju
mikroorganizme rezistentne na ceftriakson, treba razmotriti primjenu još
jednog antibiotika.
Primjena lidokaina
Ako se kao rastvarač koristi rastvor lidokaina, rastvori ceftriaksona se
smiju primijeniti samo intramuskularnom injekcijom. Prije primjene
moraju se razmotriti kontraindikacije za primjenu lidokaina, upozorenja
i druge relevantne informacije navedene u Sažetku karakteristika lijeka
za lidokain (vidjeti Odjeljak 4.3). Rastvor lidokaina se nikada ne smije
primijeniti intravenski.
Žučni kamenci
Ako se na ultrazvuku vide sijenke, treba razmotriti mogućnost da se radi
o precipitatima ceftriakson-kalcijuma. Na ultrazvuku žučne kese ponekad
se primjete sijenke (koje se ponekad pogrešno očitaju kao žučni kamenci)
i to češće kod primjene doza ceftriaksona od 1 g dnevno i više. Potreban
je poseban oprez u pedijatrijskoj populaciji. Ti precipitati nestaju
poslije prekida liječenja ceftriaksonom. Precipitati
ceftriakson-kalcijuma rijetko su bili povezani sa simptomima. U
simptomatskim slučajevima se preporučuje konzervativno nehirurško
liječenje, a ljekar treba da razmotri i prekid liječenja ceftriaksonom
na osnovu specifične procjene odnosa koristi i rizika (vidjeti Odjeljak
4.8).
Zastoj žuči
Kod pacijenata liječenih ceftriaksonom prijavljeni su slučajevi
pankreatitisa, koji bi mogli biti posljedica opstrukcije žučnih puteva
(vidjeti Odjeljak 4.8). Većina bolesnika imala je faktore rizika za
zastoj žuči i nastanak taloga u žučnoj kesi, npr. prethodno veće
liječenje, tešku bolest i potpunu parenteralnu prehranu. Ne može se
isključiti mogućnost da je okidač ili kofaktor bilijarna precipitacija
povezana s ceftriaksonom.
Nefrolitijaza
Prijavljeni su slučajevi nefrolitijaze, koja je reverzibilna po
prestanku liječenja ceftriaksonom
(vidjeti Odjeljak 4.8). U simptomatskim slučajevima treba uraditi
ultrazvučni pregled. Kod pacijenata koji u anamnezi imaju nefrolitijazu
ili hiperkalcijuriju, ljekar mora da razmotri primjenu lijeka na osnovu
specifične procjene odnosa koristi i rizika.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Rastvarači koji sadrže kalcijum, kao što su Ringerov ili Hartmanov
rastvor, ne smiju se koristiti za rekonstituciju bočica lijeka
Ceftriaxon-MIP niti za dalje razređivanje rekonstituisane bočice za
intravensku primjenu, jer može doći do stvaranja precipitata. Do
precipitacije ceftriakson-kalcijuma može doći i kada se ceftriakson
miješa s rastvorima koji sadrže kalcijum u istom intravenskom putu.
Ceftriakson se ne smije primjenjivati istovremeno s intravenskim
rastvorima koje sadrže kalcijum, uključujući kontinuirane infuzije koje
sadrže kalcijum, kao što je parenteralna ishrana kroz Y-site. Međutim,
kod pacijenata, osim nedonoščadi, ceftriakson i rastvori koje sadrže
kalcijum mogu se primjenjivati jedan poslije drugog ako se infuzioni
putevi između dvije infuzije temeljno isperu odgovarajućim rastvorom. In
vitro ispitivanja plazme odraslih i plazme novorođenčadi iz krvi pupčane
vrpce pokazala su da kod novorođenčadi postoji povećan rizik od
precipitacije ceftriakson-kalcijuma (vidjeti Odjeljke 4.2, 4.3, 4.4, 4.8
i 6.2).
Istovremena primjena s oralnim antikoagulansima može pojačati
antagonistički učinak na vitamin K i povećati rizik od krvarenja.
Preporučuje se česta kontrola INR-vrijednosti i odgovarajuće
prilagođavanje doze ljekova antagonista vitamina K tokom liječenja
ceftriaksonom i po završetku liječenja.
Dokazi o mogućem povećanju bubrežne toksičnosti kod primjene
aminoglikozida u kombinaciji s cefalosporinima nisu jednoznačni. U
takvim slučajevima treba se strogo pridržavati preporučenog praćenja
koncentracije aminoglikozida (i bubrežne funkcije) u kliničkoj praksi.
U in vitro ispitivanju u kojem se primjenjivala kombinacija
hloramfenikola i ceftriaksona primjećeni su antagonistički efekti.
Klinički značaj ovog nalaza nije poznat.
Nisu prijavljene interakcije između ceftriaksona i oralnih ljekova koji
sadrže kalcijum, niti interakcije između intramuskularnog ceftriaksona i
ljekova koji sadrže kalcijum (ni intravenskih ni peroralnih).
Kod pacijenata na terapiji ceftriaksonom Coombsov test može dati lažno
pozitivan rezultat.
Kao i drugi antibiotici, ceftriakson može uzrokovati lažno pozitivan
rezultat testa na galaktozemiju.
Neenzimske metode određivanja glukoze u mokraći takođe mogu dati lažno
pozitivne rezultate. Zbog toga se tokom liječenja ceftriaksonom glukoza
u mokraći mora određivati enzimskim metodama.
Nakon istovremene primjene visokih doza ceftriaksona i snažnih diuretika
(npr. furosemida) nije primjećeno oštećenje funkcije bubrega.
Istovremena primjena probenecida ne smanjuje eliminaciju ceftriaksona.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Ceftriakson prolazi kroz placentalnu barijeru. Za ceftriakson su
dostupni ograničeni klinički podaci o izloženosti u trudnoći.
Reproduktivne studije na životinjama nisu pokazale da je ceftriakson
embriotoksičan, fetotoksičan ili teratogen (vidjeti Odjeljak 5.3).
Ceftriakson se u trudnoći, posebno u prvom tromesečju, smije
primjenjivati samo ako očekivana korist od liječenja prevazilazi moguće
rizike.
Dojenje
Male koncentracije ceftriaksona izlučuju se u majčino mlijeko, ali se
kod primjene terapijskih doza ceftriaksona ne očekuju nikakvi efekti na
odojčad. Međutim, ne može se isključiti rizik od pojave proliva i
gljivične infekcije sluzokože. Treba uzeti u obzir i mogućnost
senzibilizacije. Uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i dobrobit
liječenja za majku, mora se donijeti odluka hoće li se prekinuti dojenje
ili privremeno ili trajno prekinuti liječenje ceftriaksonom.
Plodnost
Ispitivanja uticaja lijeka na reprodukciju nisu ukazala ni na kakve
štetne efekte na plodnost muškaraca ni žena.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
S obzirom da ceftriakson može izazvati vrtoglavicu, može biti smanjena
sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama (vidjeti Odjeljak
4.8). Pacijenti moraju biti oprezni kada upravljaju vozilom ili rukuju
mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Najčešće prijavljena neželjena dejstva kod liječenja ceftriaksonom su
eozinofilija, leukopenija, trombocitopenija, proliv, osip i povišene
vrijednosti enzima jetre.
Podaci za utvrđivanje učestalosti neželjenih dejstava povezanih s
primjenom ceftriaksona prikupljeni su u kliničkim ispitivanjima.
Za određivanje učestalosti je korišćen sljedeći model: veoma često (≥
1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), povremeno (≥ 1/1.000 i < 1/100),
rijetko (≥ 1/10.000 i < 1/1.000), veoma rijetko (<1/10.000) i nepoznata
učestalost (ne može se procijeniti na osnovu postojećih podataka).
+:----------------------+:--------------------+:---------------------+:--------------------+:----------------------+
| Sistem organa | često | povremeno | rijetko | nepoznatoa |
+-----------------------+---------------------+----------------------+---------------------+-----------------------+
| Infekcije i | | gljivična | pseudomembranozni | superinfekcijab |
| | | infekcija | kolitisb | |
| infestacije | | | | |
| | | genitalnog trakta | | |
+-----------------------+---------------------+----------------------+---------------------+-----------------------+
| Poremećaji krvi i | eozinofilija, | granulocitopenija, | | hemolitička |
| limfnog sistema | | | | anemijab, |
| | leukopenija, | anemija, | | agranulocitoza |
| | trombocito-penija | koagulopatija | | |
+-----------------------+---------------------+----------------------+---------------------+-----------------------+
| Poremećaji imunog | | | | anafilaktički šok, |
| sistema | | | | |
| | | | | anafilaktička |
| | | | | |
| | | | | reakcija, |
| | | | | anafilaktoidna |
| | | | | reakcija, |
| | | | | preosjetljivostb |
+-----------------------+---------------------+----------------------+---------------------+-----------------------+
| Poremećaji nervnog | | glavobolja, | | konvulzije |
| sistema | | | | |
| | | vrtoglavica | | |
+-----------------------+---------------------+----------------------+---------------------+-----------------------+
| Poremećaji čula | | | | vrtoglavica |
| sluha i ravnoteže | | | | |
+-----------------------+---------------------+----------------------+---------------------+-----------------------+
| Respiratorni, | | | bronhospazam | |
| torakalni i | | | | |
| medijastinalni | | | | |
| poremećaji | | | | |
+-----------------------+---------------------+----------------------+---------------------+-----------------------+
| Gastrointestina-lni | prolivb, | mučnina, | | pankreatititsb, |
| | | | | |
| poremećaji | meke stolice | povraćanje | | stomatitis,glositis |
+-----------------------+---------------------+----------------------+---------------------+-----------------------+
| Hepatobilijarni | povišene | | | precipitacija u |
| poremećaji | vrijednosti | | | |
| | enzima | | | žučnoj kesi,b |
| | | | | |
| | jetre | | | kernikterus |
+-----------------------+---------------------+----------------------+---------------------+-----------------------+
| Poremećaji | osip | pruritus | urtikarija | Stevens-Johnsonov |
| | | | | sindromb, |
| na nivou kože i | | | | |
| potkožnog tkiva | | | | toksična |
| | | | | epidermalna |
| | | | | nekrolizab, |
| | | | | multiformni eritem, |
| | | | | akutna |
| | | | | generalizovana |
| | | | | egzantematozna |
| | | | | pustuloza |
+-----------------------+---------------------+----------------------+---------------------+-----------------------+
| Poremećaji | | | hematurija, | oligurija, |
| | | | | |
| na nivou bubrega i | | | glikozurija | precipitacija u |
| urinarnog sistema | | | | bubrezima |
| | | | | (reverzibilna) |
+-----------------------+---------------------+----------------------+---------------------+-----------------------+
| Opšti | | flebitis, | edem, | |
| | | | | |
| poremećaji i | | bol na mjestu | osećaj jeze | |
| reakcije na mjestu | | injekcije, | | |
| primjene | | pireksija | | |
+-----------------------+---------------------+----------------------+---------------------+-----------------------+
| Ispitivanja | | povišena | | lažno pozitivan nalaz |
| | | vrijednost | | Coombs-ovog |
| | | kreatinina u krvi | | testa^(b), |
| | | | | |
| | | | | lažno pozitivan nalaz |
| | | | | testa na |
| | | | | galaktozemiju^(b), |
| | | | | lažno pozitivan nalaz |
| | | | | kod neenzimskih |
| | | | | metoda za određivanje |
| | | | | glukoze^(b) |
+-----------------------+---------------------+----------------------+---------------------+-----------------------+
^(a)Na osnovu prijava poslije stavljanja lijeka u promet. Obzirom da je
ta neželjena dejstva dobrovoljno
prijavila populacija neodređene veličine, nije moguće pouzdano odrediti
njihovu učestalost, pa se zato svrstavaju u kategoriju 'nepoznate
učestalosti'.
^(b)Vidjeti Odjeljak 4.4.
Infekcije i infestacije
Prijavljeni slučajevi proliva poslije primjene ceftriaksona mogu biti
povezani s bakterijom Clostridium difficile. Potrebno je odgovarajuće
održavati ravnotežu tečnosti i elektrolita (vidjeti Odjeljak 4.4).
Precipitacija ceftriaksona i soli kalcijuma
Kod nedonoščadi i terminske novorođenčadi (starosti < 28 dana) koji su
liječeni intravenskim ceftriaksonom i kalcijumom rijetko su
prijavljivana ozbiljna neželjena dejstva koja su ponekad imala smrtni
ishod. Precipitati ceftriakson-soli kalcijuma primjećeni su nakon smrti
u plućima i bubrezima. Visok rizik od precipitacije kod novorođenčadi
posljedica je malog volumena krvi i dužeg poluživota ceftriaksona u
plazmi, u poređenju sa odraslima (vidjeti Odjeljke 4.3, 4.4 i 5.2).
Prijavljeni su slučajevi bubrežne precipitacije, prvenstveno kod djece
starije od 3 godine koja su liječena ili
visokim dnevnim dozama (npr. ≥ 80 mg/kg/dan) ili ukupnim dozama većim od
10 mg i koja su imala neke
druge faktore rizika (npr. smanjeni unos tečnosti ili imobilizaciju).
Rizik od nastanka precipitata povećan je
kod imobilizovanih ili dehidriranih pacijenata. Taj događaj može biti
simptomatski ili asimptomatski i može uzrokovati insuficijenciju bubrega
i anuriju, a povlači se nakon prekida primjene ceftriaksona (vidjeti
Odjeljak 4.4).
Primjećena je precipitacija ceftriaksona i soli kalcijuma u žučnoj kesi
(vidjeti Odjeljak 4.4), uglavnom kod
pacijenata liječenih dozama većim od preporučenih. Kod djece,
prospektivne studije su pokazale varijabilnu
incidencu precipitacije kod intravenske aplikacije (u nekim studijama
veću od 30%). Čini se da je incidenca
manja kod spore infuzije (20 – 30 minuta). Ovaj efekat je obično
asimptomatski, ali u rijetkim slučajevima
precipitacija može da bude praćena kliničkim simptomima, kao što su:
bol, mučnina i povraćanje. U ovim
situacijama se preporučuje simptomatsko liječenje. Precipitacija je
obično reverzibilna nakon prekida terapije ceftriaksonom.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist /rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax:+382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
U slučaju predoziranja moguća je pojava mučnine, povraćanja i dijareje.
Koncentracija ceftriaksona se ne može redukovati hemodijalizom ili
peritonealnom dijalizom. Ne postoji specifičan antidot. Terapija treba
da bude simptomatska.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Cefalosporini, III generacija
ATC kod: J01DD04
Mehanizam dejstva:
Ceftriakson se vezuje za proteine koji vezuju penicilin i tako inhibira
sintezu ćelijskog zida bakterija. To dovodi do prekida biosinteze
ćelijskog zida (peptidoglikana), što uzrokuje lizu i smrt bakterijske
ćelije.
Mehanizam rezistencije:
Rezistencija bakterija na ceftriakson može biti posljedica jednog ili
više sljedećih mehanizama:
- hidrolize posredovane beta-laktamazama, uključujući beta-laktamaze
proširenog spektra, karbapenemaze i AmpC enzime, do čije indukcije ili
stabilne derepresije može doći kod nekih aerobnih Gram-negativnih
bakterijskih vrsta.
- smanjenog afiniteta proteina koji vezuju penicilin za ceftriakson
- nepropustljivosti spoljašnje membrane kod gram-negativnih organizama
- bakterijske efluks pumpe
Granične vrijednosti testova osjetljivosti
Ovdje se navode granične vrijednosti minimalne inhibitorne koncentracije
(MIK) utvrđene od strane Evropske komisije za ispitivanje bakterijske
osjetljivosti (engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility
Testing, EUCAST):
+:---------------------+:------------+:--------------+:-----------+:-----------+
| Mikroorganizam | Test razblaženja | |
| | | |
| | (MIK, mg/l) | |
| +-------------+---------------+------------+------------+
| | Osjetljiv | Rezistentan | | |
+----------------------+-------------+---------------+------------+------------+
| Enterobacteriaceae | ≤ 1 | > 2 | | |
+----------------------+-------------+---------------+------------+------------+
| Staphylococcus | a. | a. | | |
| spp. | | | | |
+----------------------+-------------+---------------+------------+------------+
| Streptococcus spp. | b. | b. | | |
| | | | | |
| (grupe A, B, C i | | | | |
| G) | | | | |
+----------------------+-------------+---------------+------------+------------+
| Streptococcus | ≤ 0,5c. | > 2 | | |
| pneumoniae | | | | |
+----------------------+-------------+---------------+------------+------------+
| streptokoki iz | ≤ 0,5 | >0,5 | | |
| grupe | | | | |
+----------------------+-------------+---------------+------------+------------+
| Haemophilus | ≤ 0,12c. | > 0,12 | | |
| influenzae | | | | |
+----------------------+-------------+---------------+------------+------------+
| Moraxella | ≤ 1 | > 2 | | |
| catarrhalis | | | | |
+----------------------+-------------+---------------+------------+------------+
| Neisseria | ≤ 0,12 | > 0,12 | | |
| gonorrhoeae | | | | |
+----------------------+-------------+---------------+------------+------------+
| Neisseria | ≤ 0,12c. | > 0,12 | | |
| meningitidis | | | | |
+----------------------+-------------+---------------+------------+------------+
| Nevezano za vrstu | ≤ 1d. | > 2 | | |
+----------------------+-------------+---------------+------------+------------+
a. Osjetljivost utvrđena posredno na osnovu osjetljivosti na
cefoksitin.
b. Osjetljivost utvrđena posredno na osnovu osjetljivosti na
penicilin.
c. Izolati kod kojih je MIK ceftriaksona iznad granične vrijednosti za
osjetljivost su rijetki; ako se takvi izolati pronađu, treba ih
ponovno testirati i u slučaju pozitivnog nalaza poslati u referentnu
laboratoriju.
d. Granične vrijednosti odnose se na dnevnu intravensku dozu od 1 g x
1 i visoku dozu od
najmanje 2 g x 1.
Klinička efikasnost protiv specifičnih patogena
Prevalencija stečene rezistencije za određene vrste može se razlikovati
po geografskim regijama i vremenskim razdobljima, pa je poželjno imati
lokalne podatke o rezistenciji, posebno kod liječenja teških infekcija.
Prema potrebi treba potražiti savjet stručnjaka ako je lokalna
prevalencija rezistencije takva da je korist ceftriaksona pod znakom
pitanja barem u nekim vrstama infekcija.
+:----------------------------------------------------------------------+
| Vrste koje su obično osjetljive |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Gram-pozitivni aerobi |
| |
| Staphylococcus aureus (osjetljiv na meticilin)£ |
| |
| koagulaza negativne stafilokoke (osjetljive na meticilin)£ |
| |
| Streptococcus pyogenes (grupa A) |
| |
| Streptococcus agalactiae (grupa B) |
| |
| Streptococcus pneumoniae |
| |
| streptokoke iz grupe Viridans |
| |
| Gram-negativni aerobi |
| |
| Borrelia burgdorferi |
| |
| Haemophilus influenza |
| |
| Haemophilus parainfluenzae |
| |
| Moraxella catarrhalis |
| |
| Neisseria gonorrhoea |
| |
| Neisseria meningitidis |
| |
| Proteus mirabilis |
| |
| Providencia spp. |
| |
| Treponema pallidum |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Vrste kod kojih stečena rezistencija može predstavljati problem |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Gram-pozitivni aerobi |
| |
| Staphylococcus epidermidis+ |
| |
| Staphylococcus haemolyticus+ |
| |
| Staphylococcus hominis+ |
| |
| Gram-negativni aerobi |
| |
| Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae |
| Escherichia coli% |
| |
| Klebsiella pneumoniae% Klebsiella oxytoca% Morganella morganii |
| |
| Proteus vulgaris |
| |
| Serratia marcescens |
| |
| Anaerobi |
| |
| Bacteroides spp. Fusobacterium spp. Peptostreptococcus spp. |
| Clostridium perfringens |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Nasljedno rezistentni organizmi |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Gram-pozitivni aerobi |
| |
| Enterococcus spp. |
| |
| Listeria monocytogenes |
| |
| Gram-negativni aerobi |
| |
| Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa Stenotrophomonas |
| maltophilia |
| |
| Anaerobi |
| |
| Clostridium difficile |
| |
| Ostali: |
| |
| Chlamydia spp. |
| |
| Chlamydophila spp. |
| |
| Mycoplasma spp. |
| |
| Legionella spp. |
| |
| Ureaplasma urealyticum |
+-----------------------------------------------------------------------+
£ Sve stafilokoke rezistentne na meticilin rezistentne su i na
ceftriakson.
+ Procenat rezistencije od > 50% u najmanje jednoj regiji.
% Sojevi koji proizvode beta-laktamaze proširenog spektra uvijek su
rezistentni.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Poslije intravenske bolus injekcije ceftriaksona u dozi od 500 mg
odnosno 1 g, maksimalne koncentracije ceftriaksona u plazmi iznose
približno 120 mg/l odnosno 200 mg/l. Poslije intravenske infuzije
ceftriaksona u dozi od 500 mg, 1 g odnosno 2 g, koncentracije
ceftriaksona u plazmi iznose približno 80 mg/l, 150 mg/l, odnosno 250
mg/l. Poslije intramuskularne injekcije srednje vrijednosti maksimalnih
koncentracija ceftriaksona u plazmi su približno upola manje od onih
primjećenih poslije intravenske primjene ekvivalentne doze. Maksimalna
koncentracija u plazmi nakon jedne intramuskularne doze od 1 g iznosi
približno 81 mg/l, a postiže se 2-3 sata nakon primjene.
Površina ispod krive (PIK) koncentracija u plazmi-vrijeme poslije
intramuskularne primjene jednaka je onoj poslije intravenske primjene
ekvivalentne doze.
Distribucija
Volumen distribucije ceftriaksona iznosi 7-12 L. Koncentracije znatno
iznad minimalnih inhibitornih koncentracija za najrelevantnije patogene
bile su mjerljive u tkivu, uključujući pluća, srce, hepatobilijarni
trakt, tonzile, srednje uvo i nosnu sluzokožu, kosti, kao i
cerebrospinalnu, pleuralnu, sinovijalnu i tečnost u prostati. Nakon
primjene ponovljenih doza primijećeno je povećanje srednje vrijednosti
maksimalne koncentracije u plazmi (C max ) od 8-15%; stanje dinamičke
ravnoteže u većini slučajeva se postiže u okviru 48-72 sata, u
zavisnosti od puta primjene.
Prodiranje u određena tkiva
Ceftriakson prolazi hemato-encefalnu barijeru. Penetracija je najveća
kada je prisutno zapaljenje meninga. Prijavljeno je da srednje
maksimalne koncentracije ceftriaksona u cerebrospinalnoj tečnosti
pacijenata sa bakterijskim meningitisom iznose do 25% koncentracija u
plazmi, u poređenju sa 2% kod pacijenata kod kojih meninge nisu
zapaljene. Maksimalne koncentracije ceftriaksona u cerebrospinalnoj
tečnosti postižu se približno 4-6 sati poslije intravenske injekcije.
Ceftriakson prolazi placentalnu barijeru i u malim koncentracijama se
izlučuje u majčino mlijeko (vidjeti Odjeljak 4.6).
Vezivanje za proteine plazme
Ceftriakson se reverzibilno vezuje za albumin. Vezivanje za proteine u
plazmi iznosi približno 95% pri koncentracijama u plazmi nižim od 100
mg/l. Vezivanje je saturabilno, a udio vezanog lijeka smanjuje se sa
povećanjem koncentracije (do 85% pri koncentraciji u plazmi od 300
mg/l).
Biotransformacija
Ceftriakson se ne metaboliše sistemski, već ga crijevna flora pretvara u
neaktivne metabolite.
Eliminacija
Ukupni plazma klirens ceftriaksona iznosi 10-22 ml/min. Bubrežni klirens
iznosi 5-12 ml/min. 50-60% ceftriaksona izlučuje se u nepromijenjenom
obliku u mokraći, prvenstveno glomerularnom filtracijom, a 40-50%
izlučuje se u neizmijenjenu obliku putem žuči. Poluvrijeme eliminacije
ukupnog ceftriaksona kod odraslih iznosi približno 8 sati.
Pacijenti sa insuficijencijom jetre ili bubrega
Kod pacijenata sa renalnom ili hepatičkom disfunkcijom farmakokinetika
ceftriaksona je samo minimalno promijenjena i poluvrijeme eliminacije je
samo neznatno povećano (manje nego dvostruko), čak i kod pacijenata sa
teškom bubrežnom insuficijencijom.
Relativno blago produženje poluvremena eliminacije kod pacijenata s
oštećenjem bubrežne funkcije objašnjava se kompenzatornim povećanjem
nebubrežnog klirensa, koji je posljedica smanjenog vezivanja za proteine
i posljedičnog povećanja nebubrežnog klirensa ukupnog ceftriaksona.
Kod pacijenata s oštećenjem funkcije jetre poluvrijeme eliminacije nije
produženo zbog kompenzatornog povećanja bubrežnog klirensa. To je takođe
posljedica povećanja udjela nevezanog ceftriaksona u plazmi, koje
doprinosi uočenom paradoksalnom povećanju ukupnog klirensa lijeka,
pri čemu dolazi do povećanja volumena distribucije, koje je paralelno
ukupnom klirensu.
Starije osobe
Kod osoba starijih od 75 godina prosječno poluvrijeme eliminacije obično
je dvostruko ili trostruko
duže nego kod mladih odraslih osoba.
Pedijatrijska populacija
Poluvrijeme ceftriaksona produženo je kod novorođenčadi. Od rođenja do
14 dana starosti koncentracije slobodnog ceftriaksona mogu dodatno
povećati faktori kao što su smanjena glomerularna filtracija i
izmijenjeno vezivanje za proteine. U djetinjstvu je poluvrijeme kraće
nego kod novorođenčadi ili odraslih. Plazma klirens i volumen
distribucije ukupnog ceftriaksona veći su kod novorođenčadi, odojčadi i
djece nego kod odraslih osoba.
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika ceftriaksona je nelinearna, a svi osnovni
farmakokinetički parametri, osim poluvremena eliminacije, zavise od doze
ako se zasnivaju na ukupnim koncentracijama lijeka, pa je njihovo
povećanje manje od proporcionalnog u odnosu na povećanje doze.
Nelinearnost je posljedica zasićenja pri vezivanju za proteine plazme i
zato je primijećena kod ukupnog ceftriaksona u plazmi, ali ne i kod
slobodnog (nevezanog) ceftriaksona.
Farmakokinetički/farmakodinamički odnos
Kao i kod drugih beta-laktamskih antibiotika,
farmakokinetičko/farmakodinamički indeks koji pokazuje najbolju
korelaciju s djelotvornošću in vivo predstavlja onaj procenat intervala
doziranja u kojem je koncentracija nevezanog lijeka veća od minimalne
inhibitorne koncentracije (MIK) ceftriaksona za pojedine ciljne vrste
(tj. %T > MIK).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Postoje dokazi iz istraživanja na životinjama koji pokazuju da visoke
doze soli ceftriakson-kalcijuma dovode do stvaranja konkremenata i
precipitata u žučnoj kesi pasa i majmuna, a pojava je reverzibilna.
Istraživanja na životinjama nisu ukazala na reproduktivnu toksičnost
niti na genotoksičnost. Nisu vršena ispitivanja kancerogenosti
ceftriaksona.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Nema pomoćnih supstanci.
6.2. Inkompatibilnosti
Rastvori koji sadrže ceftriakson ne treba da se miješaju sa ili da se
dodaju rastvorima koji sadrže druge supstance
osim 1% lidokaina (samo za intramuskularnu primjenu).Rastvore koji
sadrže ceftriakson ne treba miješati sa drugim ljekovima niti dodavati
drugim ljekovima, osim onih navedenih u dijelu 6.6. Rastvore koji sadrže
kalcijum (npr Ringerov rastvor ili Hartmanov rastvor) ne treba koristiti
za rekonstituciju praška ni za dalja razblaženja rekonstituisanog
ceftriaksona za njegovu
intravensku primjenu jer može doći do stvaranja precipitata. Ceftriakson
ne smije da se miješa ili da se primjenjuje istovremeno sa rastvorima
koji sadrže kalcijum (vidjeti Odjeljke 4.2, 4.3, 4.4 i 4.8).
Na osnovu podataka iz literature ceftriakson nije kompatibilan sa
amsakrinom, vankomicinom, flukonazolom, aminoglikozidima (vidjeti
Odjeljak 4.5).
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
Rok upotrebe nakon rekonstitucije/razblaženja:
Rekonstituisani rastvor je fizičko-hemijski stabilan 24 časa, na
temperaturi od 2-8°C
S mikrobiološkog aspekta, rastvor se nakon rekonstitucije mora odmah
upotrijebiti.
Ako se lijek ne primijeni odmah, vrijeme i uslovi čuvanja lijeka su
odgovornost korisnika, a čuvanje ne smije trajati duže od 24 sata na
temperaturi od 2 – 8 °C.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Neotvorena bočica:
Čuvati na temperaturi do 25 °C. Čuvati u originalnom pakovanju
(kartonskoj kutiji), radi zaštite od svjetlosti.
Nakon rekonstitucije:
Čuvati na temperaturi od 2-8°C, najviše 24 časa.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Ceftriaxon-MIP® 1x1g i 10x1g:
Bočica od bezbojnog stakla Tip II, zatvorena gumenim zatvaračem od
halogenbutil gume tip I sive boje, aluminijumskom kapicom i plastičnim
poklopcem (flip off). Sadrže 1g ceftriaksona u obliku praška. 1 ili 10
bočica lijeka Ceftriaxon – MIP se pakuje u kartonsku kutiju.
Ceftriaxon-MIP® 1x2g i 10x2g:
Bočica od bezbojnog stakla Tip II, zatvorena gumenim zatvaračem od
halogenbutil gume tip I sive boje, aluminijumskom kapicom i plastičnim
poklopcem (flip off). Sadrže 1g ceftriaksona u obliku praška. 1 ili 10
bočica lijeka Ceftriaxon – MIP se pakuje u kartonsku kutiju.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Pacijent može koristiti jednu ili više ampula tokom svake ture
liječenja. Ukoliko se upotrijebi samo dio ampule,
ostatak se mora baciti.
Rastvor se nakon rekonstitucije mora odmah upotrebiti.
Ceftriakson ne treba miješati u istom špricu sa drugim ljekovima osim sa
lidokainom – isključivo za intramuskularnu primjenu.
Ceftriakson se ne smije miješati s rastvorima koje sadrže kalcijum,
poput Ringerovog ili Hartmanovog rastvora, zbog mogućeg stvaranja
precipitata (taloga).
Intramuskularne injekcije: 1g ceftriaksona treba rastvoriti u 3.5 ml
rastvora 1% lidokaina. Rastvor se aplikuje
kao duboka intramuskularna injekcija. Doze veće od 1g treba podijeliti i
aplikovati na više mjesta.
Rastvori sa lidokainom ne smiju se davati intravenski.
Intravenske injekcije: 1g ceftriaksona treba rastvoriti u 10 ml sterilne
vode za injekcije. Injekciju bi trebalo aplikovati polako u trajanju od
najmanje 2-4 minuta, direktno u venu ili putem venske infuzije.
Intravenska infuzija: 2g ceftriaksona treba rastvoriti u 40 ml nekog od
rastvora koji ne sadrže kalcijum: Glukoza
5% ili 10%, 0,9% Natrijum hlorid, Natrijum hlorid i glukoza (0.45%
natrijum hlorida i 2.5% glukoze), dekstran 6% u
glukozi 5%, hidroksietil skrob 6-10%, sterilna voda za injekcije.
Infuzije treba aplikovati najmanje 30 minuta.
Rastvor koji sadrži ceftriakson ne treba miješati sa ili dodavati
rastvorima koji sadrže druge agense. Naročito,
ceftriakson nije kompatibilan sa rastvorima koji sadrže kalcijum kao šti
je Hartmanov rastvor ili Ringerov rastvor.
Pripremljeni rastvor se mora vizuelno pregledati. Smije se primijeniti
samo bistar rastvor koji ne sadrži vidljive čestice.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može upotrebljavati u zdravstvenoj ustanovi.
7. NOSILAC DOZVOLE
MIP Pharma CG d.o.o., Novaka Miloševa 37/II, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
+-----------------------------------------------------------------------+
| Ceftriaxon-MIP®, prašak za rastvor za injekciju/infuziju, 1g, bočica, |
| staklema, 1x1g: |
| |
| 2030/14/245-2744 |
| |
| Ceftriaxon-MIP®, prašak za rastvor za injekciju/infuziju, 1g, bočica, |
| staklema, 10x1g: |
| |
| 2030/14/246-2745 |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Ceftriaxon-MIP®, prašak za rastvor za injekciju/infuziju, 2g, bočica, |
| staklema, 1x2g: |
| |
| 2030/14/247-2746 |
| |
| Ceftriaxon-MIP®, prašak za rastvor za injekciju/infuziju, 2g, bočica, |
| staklema, 10x2g: |
| |
| 2030/14/248-2747 |
+-----------------------------------------------------------------------+
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
+-----------------------------------------------------------------------+
| Ceftriaxon-MIP®, prašak za rastvor za injekciju/infuziju, 1g, bočica, |
| staklema, 1x1g: 10.06.2014. |
| |
| Ceftriaxon-MIP®, prašak za rastvor za injekciju/infuziju, 1g, bočica, |
| staklema, 10x1g: 10.06.2014. |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Ceftriaxon-MIP®, prašak za rastvor za injekciju/infuziju, 2g, bočica, |
| staklema, 1x2g: 10.06.2014. |
| |
| Ceftriaxon-MIP®, prašak za rastvor za injekciju/infuziju, 2g, bočica, |
| staklema, 10x2g: 10.06.2014. |
+-----------------------------------------------------------------------+
10. DATUM POSLJEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Jun, 2014 godine