SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Caveda, 2,5 mg, film tablete
Caveda, 5 mg, film tablete
INN: tadalafil
KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Caveda 2,5 mg, film tablete
Jedna film tableta sadrži 2,5 mg tadalafila.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza, monohidrat. Jedna
film tableta sadrži laktozu, monohidrat: 29,07 mg
Caveda 5 mg, film tablete
Jedna film tableta sadrži 5 mg tadalafila.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza, monohidrat.
Jedna film tableta sadrži laktozu, monohidrat: 58,14 mg.
Za listu svih pomoćnih supstanci vidjeti odjeljak 6.1.
FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Caveda 2,5 mg, film tablete
Narandžasto-žute, okrugle, bikonveksne film tablete prečnika 5.1 mm.
Caveda 5 mg, film tablete
Svijetlo žute, okrugle, bikonveksne film tablete prečnika 6.1 mm.
KLINIČKI PODACI
1. Terapijske indikacije
Terapija erektilne disfunkcije kod odraslih muškaraca.
Da bi tadalafil bio efikasan u terapiji erektilne disfunkcije, neophodna
je seksualna stimulacija.
Samo za jačinu 5 mg: Liječenje znakova i simptoma benigne hiperplazije
prostate kod odraslih muškaraca.
Lijek Caveda nije namijenjen za primjenu kod žena.
Doziranje i način primjene
Doziranje
Erektilna disfunkcija kod odraslih muškaraca
Generalno, preporučuje se primjena doze od 10 mg prije očekivane
seksualne aktivnosti, nezavisno od unosa hrane.
Kod onih pacijenata kod kojih tadalafil u dozi 10 mg ne da odgovarajući
efekat, može se probati sa dozom od 20 mg. Lijek Caveda se može uzeti
najmanje 30 minuta prije seksualne aktivnosti.
Maksimalna učestalost doziranja je jednom dnevno.
Lijek Caveda u dozi od 10 mg i 20 mg je namijenjen za primjenu prije
očekivane seksualne aktivnosti i ne preporučuje se kontinuirana
svakodnevna upotreba.
Kod pacijenata kod kojih se očekuje česta upotreba tadalafila (tj.
najmanje dva puta nedjeljno), može se, kao pogodan, razmotriti režim
primjene najmanjih doza tadalafila jednom dnevno zavisno od izbora
pacijenta i procjene ljekara.
Kod tih pacijenata, preporučuje se doza od 5 mg jednom dnevno u
približno isto vrijeme tokom dana. Doza se može smanjiti na 2,5 mg
jednom dnevno, što zavisi od individualne podnošljivosti.
Pogodnost kontinuirane primjene režima jednom dnevno treba periodično
preispitati.
Benigna hiperplazija prostate kod odraslih muškaraca (samo za jačinu 5
mg)
Preporučena doza je 5 mg, a uzima se svakodnevno otprilike u isto doba
dana, nezavisno od hrane. Kod odraslih muškaraca koji se liječe i zbog
benigne hiperplazije prostate i zbog erektilne disfunkcije preporučena
doza takođe iznosi 5 mg, a uzima se svakodnevno otprilike u isto doba
dana. Kod pacijenata koji ne podnose dozu tadalafila od 5 mg za
liječenje benigne hiperplazije prostate treba razmotriti alternativno
liječenje jer nije dokazana efikasnost doze tadalafila od 2,5 mg u
liječenju benigne hiperplazije prostate.
Posebne populacije pacijenata
Stariji muškarci
Prilagođavanje doze nije potrebno kod starijih pacijenata.
Muškarci sa oštećenom funkcijom bubrega
Dozu nije potrebno prilagođavati kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega, maksimalna preporučena doza je 10 mg.
Doziranje tadalafila jednom dnevno u dozama od 2,5 mg ili 5 mg, kako za
liječenje erektilne disfunkcije tako i za liječenje benigne hiperplazije
prostate, ne preporučuje se kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
bubrega (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).
Muškarci sa oštećenom funkcijom jetre
Preporučena doza lijeka tadalafil je 10 mg prije očekivane seksualne
aktivnosti i nezavisno od unosa hrane. Klinički podaci o bezbjednosti
primjene tadalafila kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre
(Child- Pugh klase C) su ograničeni; ukoliko ordinirajući ljekar
namjerava da propiše lijek, kod ovih pacijenata mora se pažljivo
procijeniti individualni odnos koristi/rizika. Nema podataka o primjeni
doza većih od 10 mg tadalafila kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
jetre.
Režim primjene lijeka tadalafil jednom dnevno, kako za liječenje
erektilne disfunkcije tako i za liječenje benigne hiperplazije prostate,
nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre; ukoliko
ordinirajući ljekar namjerava da propiše tadalafil, treba pažljivo da
procijeni individualni odnos koristi/rizika po pacijenta (vidjeti
odjeljke 4.4 i 5.2).
Muškarci sa dijabetesom
Kod pacijenata sa dijabetesom nije potrebno prilagođavanje doze.
Pedijatrijska populacija
Ne postoji razlog za primjenu tadalafila kod pedijatrijske populacije u
terapiji erektilne disfunkcije.
Način primjene
Lijek Caveda je namijenjen za oralnu upotrebu. Dostupan je u tabletama
od 2,5 mg, 5 mg, 10 mg i 20 mg.
Kontraindikacije
Lijek Caveda ne smiju da uzimaju pacijenti koji su preosjetljivi na
tadalafil ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odjeljku
6.1.
U kliničkim studijama je pokazano da tadalafil pojačava hipotenzivni
efekat nitrata. Smatra se da je to rezultat kombinovanog efekta nitrata
i tadalafila na metabolički put azot oksida/cGMP. Zbog toga je
kontraindikovana upotreba tadalafila kod pacijenata koji uzimaju bilo
koji oblik organskih nitrata (vidjeti odjeljak 4.5).
Lijek Caveda ne smiju da koriste pacijenti sa srčanim oboljenjima kojima
se ne preporučuje seksualna aktivnost. Ljekari moraju da razmotre
potencijalni rizik od seksualne aktivnosti kod pacijenata sa postojećom
kardiovaskularnom bolešću.
Sljedeće grupe pacijenata sa kardiovaskularnim oboljenjima nisu bile
uključene u kliničke studije, pa je upotreba tadalafila kod njih
kontraindikovana:
- pacijenti koji su u proteklih 90 dana doživjeli infarkt miokarda,
- pacijenti sa nestabilnom anginom pektoris ili anginom pektoris koja se
javlja tokom seksualnog odnosa,
- pacijenti sa NYHA (engl. New York Heart Association) klasom 2 ili
izraženijom srčanom insuficijencijom u prethodnih 6 mjeseci,
- pacijenti sa nekontrolisanim aritmijama, hipotenzijom (<90/50 mm Hg)
ili nekontrolisanom hipertenzijom,
- pacijenti koji su imali moždani udar u prethodnih 6 mjeseci.
Lijek Caveda je kontraindikovan kod pacijenata koji su izgubili vid na
jednom oku usljed nearterijske prednje ishemijske optičke neuropatije
(engl. Non-Arteritic anterior ischaemic optic neuropathy - NAION),
nezavisno od toga da li je ova epizoda u vezi sa prethodnom upotrebom
PDE5 inhibitora (vidjeti odjeljak 4.4).
Kontraindikovana je istovremena primjena inhibitora PDE5, uključujući
tadalafil, sa stimulatorima guanilat ciklaze kao što je riociguat, jer
može dovesti do simptomatske hipotenzije (vidjeti odjeljak 4.5).
Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Prije početka terapije tadalafilom
Prije nego što se razmotri farmakološka terapija, potrebno je uzeti
anamnezu i pregledati pacijenta, kako bi se dijagnostifikovala erektilna
disfunkcija i njeni mogući uzroci.
Prije nego što se započne terapija erektilne disfunkcije, ljekar bi
trebalo da procjeni kardiovaskularni status pacijenata zbog postojanja
određenog kardiovskularnog rizika koji je povezan sa seksualnom
aktivnošću. Tadalafil ima vazodilatatorna svojstva, što dovodi do blagog
i prolaznog sniženja krvnog pritiska (vidjeti odjeljak 5.1) i tako
potencira hipotenzivni efekat nitrata (vidjeti odjeljak 4.3).
Procjena erektilne disfunkcije bi trebalo da uključuje određivanje
potencijalnih uzroka i određivanje adekvatne terapije nakon
odgovarajućeg medicinskog pregleda. Nije poznato da li je tadalafil
efikasan kod pacijenata podvrgnutih hirurškoj intervenciji u predjelu
karlice ili radikalnoj prostatektomiji pri kojoj nisu očuvani nervi.
Tadalafil u jačini 5 mg: Prije početka liječenja benigne hiperplazije
prostate tadalafilom, pacijente treba pregledati kako bi se isključilo
postojanje karcinoma prostate, i sprovesti detaljnu procjenu kako bi se
utvrdilo postojanje kardiovaskularnih bolesti (vidjeti odjeljak 4.3).
Kardiovaskularni sistem
Ozbiljni kardiovaskularni događaji, uključujući infarkt miokarda,
iznenadnu srčanu smrt, nestabilnu anginu pektoris, ventrikularne
aritmije, moždani udar, tranzitorne ishemijske napade, bol u grudima,
palpitacije i tahikardije su prijavljivani kako postmarketinški, tako
i/ili u kliničkim ispitivanjima. Većina pacijenata kod kojih su
prijavljeni ovi događaji već je imala kardiovaskularne faktore rizika.
Ipak, nije moguće sa sigurnošću utvrditi da li su ovi događaji direktno
povezani sa ovim faktorima rizika, sa primjenom tadalafila, sa
seksualnom aktivnošću ili sa kombinacijom ovih ili drugih faktora.
Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju antihipertenzive, tadalafil može
izazvati smanjenje krvnog pritiska. Kada se započinje sa dnevnim
liječenjem tadalafilom, treba napraviti odgovarajuću kliničku procjenu
mogućeg prilagođavanja doze antihipertenziva.
Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju alfa₁-blokatore i tadalafil može
doći do pojave simptomatske hipotenzije (vidjeti odjeljak 4.5). Zbog
toga se ne preporučuje istovremena primjena tadalafila i doksazosina.
Vid
Primijećeno je da su poremećaji vida i slučajevi nearterijske prednje
ishemijske optičke neuropatije (engl. Non-Arteritic anterior ischaemic
optic neuropathy - NAION), povezani sa uzimanjem tadalafila i drugih
PDE5 inhibitora. Analiza podataka opservacionih studija ukazuje na
povećan rizik od nastanka akutne NAION kod muškaraca sa erektilnom
disfunkcijom nakon upotrebe tadalafila ili drugih PDE5 inhibitora. S
obzirom na to da ovo može biti relevantno za sve pacijente koji uzimaju
tadalafil, pacijente treba savjetovati da u slučaju iznenadnog
poremećaja vida prestanu sa upotrebom tadalafila i odmah se obrate
ljekaru (vidjeti odjeljak 4.3.)
Smanjen ili iznenadni gubitak sluha
Prijavljeni su slučajevi iznenadnog gubitka sluha nakon upotrebe
tadalafila. Iako su u nekim slučajevima bili prisutni i drugi faktori
rizika (kao što su godine starosti, dijabetes, hipertenzija i prethodni
gubitak sluha u anamnezi), treba savjetovati pacijente da prestanu sa
uzimanjem tadalafila i da odmah potraže hitnu medicinsku pomoć u slučaju
iznenadnog smanjenja ili gubitka sluha.
Oštećenje funkcije bubrega i jetre (tadalafil u jačini 2,5 mg i 5 mg)
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, upotreba
tadalafila jednom dnevno se ne preporučuje, zbog povećane izloženosti
tadalafilu (PIK), ograničenog kliničkog iskustva i nemogućnosti da se na
klirens utiče dijalizom.
Postoje malobrojni klinički podaci o bezbjednosti primjene pojedinačne
doze lijeka tadalafil kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre
(Child-Pugh klasa C). Upotreba lijeka jednom dnevno nije ispitana kod
pacijenata sa insuficijencijom jetre. Ukoliko ljekar namjerava da
propiše tadalafil, mora pažljivo da procijeni odnos koristi/rizika
liječenja za svakog pacijenata pojedinačno.
Prijapizam i anatomske deformacije penisa
Pacijente kod kojih postignuta erekcija traje 4 sata ili duže, treba
uputiti da odmah potraže hitnu medicinsku pomoć. Ako se prijapizam odmah
ne liječi, može doći do oštećenja tkiva penisa i trajnog gubitka
potencije.
Tadalafil treba koristiti sa oprezom kod pacijenata koji imaju anatomsku
deformaciju penisa (kao što su angulacija, fibroza kavernoznog tijela
ili Pejronijeva bolest), ili kod pacijenata sa stanjima koja ih
predisponiraju na prijapizam (kao što su srpasta anemija, multipli
mijelom ili leukemija).
Primjena sa CYP3A4 inhibitorima
Treba biti oprezan pri propisivanju tadalafila pacijentima koji koriste
snažne inhibitore CYP3A4 enzima (ritonavir, sakvinavir, ketokonazol,
itrakonazol i eritromicin) jer je kod kombinacije ovih ljekova
primijećena povećana izloženost tadalafilu (PIK) (vidjeti odjeljak 4.5).
Tadalafil i drugi ljekovi za terapiju erektilne disfunkcije
Bezbjednost i efikasnost istovremene primjene tadalafila i drugih PDE5
inhibitora ili drugih ljekova za terapiju erektilne disfunkcije nije
ispitivana. Pacijenta treba upozoriti da ne uzima tadalafil u takvim
kombinacijama.
Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama
Lijek Caveda sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti s rijetkim nasljednim
problemima nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili
malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi trebali da uzimaju ovaj lijek.
Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Studije interakcija su sprovedene sa tadalafilom u dozi od 10 i/ili 20
mg, kao što je opisano u nastavku.
U ispitivanjima interakcija u kojima je tadalafil uziman samo u dozi od
10 mg, ne mogu se u potpunosti isključiti klinički značajne interakcije
pri većim dozama.
Efekti drugih ljekova na tadalafil
Inhibitori citohroma P450
Tadalafil se uglavnom metaboliše preko sistema CYP3A4. Selektivni
inhibitor izoenzima CYP3A4, ketokonazol (u dozi od 200 mg dnevno),
povećava sistemsku izloženost (PIK) tadalafilu (primijenjen u dozi od 10
mg) dva puta i C_(max) za 15% u odnosu na PIK i C_(max) vrijednosti
samog tadalafila. Ketokonazol (u dozi od 400 mg dnevno) povećava
sistemsku izloženost (PIK) tadalafilu (primijenjen u dozi od 20 mg)
četiri puta i C_(max) za 22%. Ritonavir, proteazni inhibitor (200 mg
primijenjen dva puta dnevno), koji je inhibitor CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19
i CYP2D6 povećava sistemsku izloženost (PIK) tadalafilu (primijenjen u
dozi od 20 mg) dva puta bez promjena C_(max). Iako specifične
interakcije nisu proučavane, treba pažljivo davati druge proteazne
inhibitore, kao sakvinavir i ostale CYP3A4 inhibitore, eritromicin,
klaritromicin, itrakonazol i sok od grejpfruta, pošto se od njih očekuje
da povećaju koncentracije tadalafila u plazmi (vidjeti odjeljak 4.4). To
može dovesti do povećanja incidence neželjenih dejstava navedenih u
odjeljku 4.8.
Transportni mehanizmi
Uloga transportnih mehanizama (npr. p-glikoproteina) u raspoloživosti
tadalafila nije poznata. Zbog toga postoji mogućnost međusobnih
interakcija sa ljekovima koji inhibiraju transportne mehanizme.
Induktori citohroma P450
Induktor sistema CYP3A4, rifampicin, smanjuje PIK tadalafila za 88% u
odnosu na sam tadalafil (primijenjen u dozi od 10 mg). Može se očekivati
da će ovako smanjena koncentracija za posljedicu imati manju efikasnost
tadalafila; mada nije poznato u kojoj mjeri je njegova efikasnost
umanjena. Na smanjenje koncentracije tadalafila u plazmi mogu da utiču i
drugi induktori CYP3A4, kao što su fenobarbiton, fenitoin i
karbamazepin.
Efekti tadalafila na druge ljekove
Nitrati
U kliničkim studijama je pokazano da tadalafil (5 mg, 10 mg i 20 mg)
pojačava hipotenzivni efekat nitrata. Zbog toga je kontraindikovana
upotreba tadalafila kod pacijenata koji uzimaju bilo koji oblik
organskih nitrata (vidjeti odjeljak 4.3). Na osnovu rezultata kliničke
studije koja je sprovedena kod 150 pacijenata koji su uzimali dozu od 20
mg tadalafila tokom 7 dana i 0,4 mg nitroglicerina sublingvalno u
različito vrijeme, ova interakcija je trajala duže od 24 sata i nije
više bila mjerljiva nakon 48 sati od posljednje doze tadalafila. Zbog
toga, kod pacijenata kojima je propisan tadalafil (u dozi 2,5-20 mg), a
kod kojih se davanje nitrata smatra medicinskom neophodnošću u životno
ugrožavajućim situacijama, treba da prođe najmanje 48 sati nakon
posljednje doze tadalafila prije nego što se davanje nitrata uzme u
obzir. Pod tim uslovima, nitrate treba dati pod strogim medicinskim
nadzorom, sa odgovarajućim praćenjem hemodinamskih parametara.
Antihipertenzivni ljekovi (uključujući i blokatore kalcijumovih
kanala)
Kod ispitanika koji su istovremeno uzimali doksazosin (4 mg i 8 mg
dnevno) i tadalafil (5 mg jednom dnevno i 20 mg kao pojedinačna doza),
značajno pojačava efikasnost ovog alfa(1)-blokatora na smanjenje krvnog
pritiska. Ovaj efekat traje najmanje 12 sati i može biti simptomatski,
uključujući sinkopu. Zbog toga se ova kombinacija ne preporučuje
(vidjeti odjeljak 4.4).
U studijama interakcija sprovedenim na ograničenom broju zdravih
ispitanika, ovi efekti nisu primijećeni sa alfuzosinom ili tamsulozinom.
Ipak, treba biti oprezan kada se tadalafil primjenjuje kod pacijenata
koji uzimaju bilo koji alfa blokator, a posebno kod starijih osoba.
Terapiju treba započeti minimalnom dozom i zatim je postepeno
povećavati.
U kliničkim farmakološkim studijama je ispitivan potencijal tadalafila
da pojačava hipotenzivni efekat antihipertenzivnih ljekova. Ispitivane
su najveće klase antihipertenzivnih ljekova, uključujući blokatore
kalcijumovih kanala (amlodipin), inhibitore angiotenzin konvertujućeg
enzima (ACE) (enalapril), blokatore beta-adrenergičkih receptora
(metoprolol), tiazidne diuretike (bendrofluazid) i blokatore
angiotenzina II (različiti tipovi i doze, sami ili u kombinaciji sa
tiazidima, blokatorima kalcijumskih kanala, beta- blokatorima, i/ili
alfa-blokatorima). Tadalafil (u dozi od 10 mg, izuzev u studijama sa
blokatorima angiotenzina II i amlodipinom u kojima je korišćena doza od
20 mg) nije imao klinički značajnih interakcija ni sa jednom od ovih
klasa ljekova. U drugoj farmakološkoj kliničkoj studiji, tadalafil
(primijenjen u dozi od 20 mg) je ispitivan u kombinaciji sa čak 4 klase
antihipertenzivnih ljekova. Kod pacijenata koji uzimaju više
antihipertenzivnih ljekova, pokazano je da su promjene krvnog pritiska
pri kontinuiranom ambulantnom mjerenju povezane sa stepenom kontrole
krvnog pritiska. U vezi sa ovim, kod pacijenata sa dobro kontrolisanim
krvnim pritiskom, smanjenje je bilo minimalno i slično onom kod zdravih
ispitanika. Kod pacijenata sa neregulisanim krvnim pritiskom, smanjenje
je bilo veće, iako nije bilo povezano sa simptomima hipotenzije kod
većine ispitanika. Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju
antihipertenzivnu terapiju, 20 mg tadalafila može dovesti do smanjenja
krvnog pritiska, koje je (osim u slučaju alfa-blokatora, vidjeti gore)
uopšteno gledano, manje, i vjerovatno nije klinički značajano. Analiza
podataka kliničkih ispitivanja faze III je pokazala da nema razlike u
ispoljavanju neželjenih dejstava kod pacijenata koji uzimaju tadalafil
sa i bez antihipertenzivnih ljekova. Ipak, pacijentima bi trebalo dati
odgovarajući klinički savjet u vezi sa mogućim smanjenjem krvnog
pritiska kada su na terapiji antihipertenzivnim ljekovima.
Riociguat
Pretkliničke studije su pokazale aditivni učinak na smanjenje sistemskog
krvnog pritiska kada su se inhibitori PDE5 primjenjivali u kombinaciji
sa riociguatom. U kliničkim ispitivanjima se pokazalo da riociguat
pojačava hipotenzivne učinke inhibitora PDE5. Nije bilo dokaza o
povoljnom kliničkom efektu ove kombinacije u ispitivanoj populaciji.
Istovremena primjena riociguata sa inhibitorima PDE5, uključujući
tadalafil, je kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3).
Inhibitori 5-alfa reduktaze
U kliničkoj studiji koja je poredila tadalafil u dozi od 5 mg
primijenjen zajedno sa finasteridom u dozi od 5 mg u odnosu na placebo i
finasterid u dozi od 5 mg u terapiji simptoma benigne hiperplazije
prostate, nisu otkrivene nove neželjene reakcije. Međutim, pošto nisu
sprovedene zvanične studije interakcija za procjenu efekata tadalafila
na inhibitore 5-alfa reduktaze, potreban je oprez kada se tadalafil
uzima sa ovom grupom ljekova.
CYP1A2 supstrati (npr. teofilin)
Kada se tadalafil u dozi od 10 mg uzimao sa teofilinom (neselektivni
fosfodiesterazni inhibitor) u kliničkoj farmakološkoj studiji nije bilo
farmakokinetičkih interakcija. Jedini farmakodinamski efekat je bio malo
povećanje srčane frekvencije (za 3,5 otkucaja u minuti). Iako je ovaj
efekat mali i nije bio od kliničkog značaja u ovoj studiji, treba ga
uzeti u obzir kada se ovi ljekovi uzimaju istovremeno.
Etinilestradiol i terbutalin
Pokazano je da tadalafil dovodi do povećanja oralne bioraspoloživosti
etinilestradiola; slično povećanje se može očekivati i kod oralne
primjene terbutalina, iako kliničke posljedice ovoga nisu sa sigurnošću
utvrđene.
Alkohol
Nije bilo uticaja na koncentraciju alkohola (prosječna maksimalna
koncentracija u krvi 0,08%) kada je korišćen zajedno sa tadalafilom (10
mg ili 20 mg). Uz to, nisu primijećene promjene koncentracije tadalafila
3 sata nakon uzimanja zajedno sa alkoholom. Alkohol je primijenjen tako
da se maksimalno poveća stepen njegove resorpcije (noćno gladovanje bez
uzimanja hrane do 2 sata nakon unosa alkohola). Tadalafil (primijenjen u
dozi od 20 mg) nije pojačao prosječno smanjenje krvnog pritiska
prouzrokovano alkoholom (0,7 g/kg ili približno 180 mL 40% alkohola
(votke) kod muškarca tjelesne mase od 80 kg), ali kod nekih ispitanika
je primijećena vrtoglavica prilikom ustajanja (ortostatska hipotenzija).
Kada je tadalafil uziman sa manjim dozama alkohola (0,6 g/kg),
hipotenzija nije primijećena, a vrtoglavica se javljala sa sličnom
učestalošću kao kada je primijenjen samo alkohol. Efekat alkohola na
kognitivne funkcije nije bio pojačan tadalafilom (primijenjenim u dozi
od 10 mg).
Ljekovi koji se metabolišu preko citohroma P450
Ne očekuje se da tadalafil dovede do klinički značajne inhibicije ili
indukcije klirensa ljekova koji se metabolišu preko CYP450 izoformi.
Studije su potvrdile da tadalafil ne inhibiše niti indukuje izoforme
CYP450, uključujući CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19.
CYP2C9 supstrati (npr. R-varfarin)
Tadalafil (primijenjen u dozama od 10 mg i 20 mg) nije imao klinički
značajan efekat na koncentraciju (PIK) S-varfarina ili R-varfarina
(supstrat CYP2C9), niti je tadalafil uticao na promjenu protrombinskog
vremena indukovanog varfarinom.
Acetilsalicilna kiselina
Tadalafil (primijenjen u dozama od 10 mg i 20 mg) nije potencirao
produženje vremena krvarenja izazvano davanjem acetilsalicilne kiseline.
Antidijabetici
Studije specifičnih interakcija sa oralnim antidijabeticima nisu
sprovedene.
Plodnost, trudnoća i dojenje
Lijek Caveda nije indikovan za primjenu kod žena. Trudnoća
Podaci o primjeni tadalafila kod žena tokom trudnoće su ograničeni.
Studije sprovedene na životinjama nisu pokazale direktan ili indirektan
štetni uticaj na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porođaj ili
postnatalni razvoj (vidjeti odjeljak 5.3). Kao mjera predostrožnosti,
potrebno je izbjegavati upotrebu tadalafila tokom trudnoće.
Dojenje
Raspoloživi farmakodinamski/toksikološki podaci kod životinja pokazuju
da se tadalafil izlučuje u majčino mlijeko. Rizik po odojče se ne može
isključiti. Tadalafil se ne smije upotrebljavati tokom perioda dojenja.
Plodnost
Kod pasa su primijećeni efekti koji mogu ukazivati na poremećaj
plodnosti. Dvije kliničke studije koje su uslijedile nakon toga ukazuju
da ovaj efekat nije izvjestan kod ljudi, iako je kod nekih muškaraca
uočeno smanjenje koncentracije spermatozoida (vidjeti odjeljke 5.1 i
5.3).
Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Tadalafil ima zanemarljiv efekat na psihofizičke sposobnosti upravljanja
vozilom ili rukovanja mašinama. Iako je učestalost vrtoglavice u placebo
i tadalafil grupi bila slična u kliničkim ispitivanjima, pacijenti
moraju biti svjesni toga kako reaguju na tadalafil prije upravljanja
vozilom ili rukovanja mašinama.
Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljivana neželjena dejstva kod pacijenata koji su
koristili tadalafil u terapiji erektilne disfunkcije ili benigne
hiperplazije prostate su glavobolja, dispepsija, bol u leđima i
mijalgija, kod kojih je incidenca rasla sa povećanjem doze tadalafila.
Prijavljene neželjene reakcije su bile prolazne i uopšte posmatrano,
blage ili umjerene. Većina prijavljenih slučajeva glavobolje prilikom
svakodnevne primjene tadalafila su se javljale u prvih 10 do 30 dana od
početka terapije.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U tabeli u nastavku su prikazane neželjene reakcije zabilježene
spontanim prijavljivanjem i tokom placebo kontrolisanih kliničkih
ispitivanja (koja su obuhvatila ukupno 8022 pacijenta koji su uzimali
tadalafil i 4422 pacijenta koji su uzimali placebo) pri doziranju po
potrebi i jednom dnevno u terapiji erektilne disfunkcije i doziranju
jednom dnevno u terapiji benigne hiperplazije prostate.
Procjena učestalosti: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10),
povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma
rjetko (< 1/10000) i nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu
dostupnih podataka).
+-----------------+-----------------+--------------------------------------------------+-------------------+
| Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko |
+=================+=================+================+================+================+===================+
| Poremećaji imunskog sistema |
+-----------------+-----------------+--------------------------------------------------+-------------------+
| | | reakcije | angioedem² |
| | | | |
| | | preosjetljivosti | |
+-----------------+-----------------+--------------------------------------------------+-------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-----------------+-----------------+--------------------------------------------------+-------------------+
| | glavobolja | vrtoglavica | moždani |
| | | | udar¹(uključujući |
| | | | epizode |
| | | | krvarenja); |
| | | | sinkopa; |
| | | | |
| | | | tranzitorni |
| | | | ishemijski napadi |
| | | | ¹; migrena²; |
| | | | |
| | | | konvulzije²; |
| | | | prolazna amnezija |
+-----------------+-----------------+--------------------------------------------------+-------------------+
| Poremećaji oka |
+-----------------+-----------------+---------------------------------+------------------------------------+
| | | zamagljen vid; senzacije | poremećaj vidnog polja; otok |
| | | opisane kao bol u očima; | očnih kapaka; hiperemija |
| | | | |
| | | | konjunktive, nearterijska |
| | | | prednja ishemijska optička |
| | | | neuropatija (NAION) ²; |
| | | | |
| | | | retinalna vaskularna okluzija² |
+-----------------+-----------------+---------------------------------+------------------------------------+
| Poremećaji uha i labirinta |
+-----------------+-----------------+---------------------------------+------------------------------------+
| | | tinitus | iznenadni gubitak |
| | | | |
| | | | sluha |
+-----------------+-----------------+---------------------------------+------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji¹ |
+-----------------+-----------------+---------------------------------+------------------------------------+
| | | tahikardija; | infarkt miokarda; |
| | | | |
| | | palpitacije | nestabilna angina pektoris², |
| | | | ventrikularna |
| | | | |
| | | | aritmija² |
+-----------------+-----------------+---------------------------------+------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-----------------+-----------------+---------------------------------+------------------------------------+
| | Crvenilo | hipotenzija³; | |
| | praćeno | | |
| | | hipertenzija | |
| | naletima | | |
| | vrućine | | |
+-----------------+-----------------+---------------------------------+------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-----------------+-----------------+---------------------------------+------------------------------------+
| | nazalna | dispneja, | |
| | kongestija | | |
| | | epistaksa | |
+-----------------+-----------------+---------------------------------+------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-----------------+-----------------+---------------------------------+------------------------------------+
| | dispepsija | abdominalni bol, | |
| | | | |
| | | povraćanje, mučnina, | |
| | | gastroezofagealni refluks | |
+-----------------+-----------------+---------------------------------+------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-----------------+-----------------+---------------------------------+------------------------------------+
| | | Osip | urtikarija; |
| | | | |
| | | | Stevens-Johnson-ov sindrom²; |
| | | | eksfolijativni |
| | | | |
| | | | dermatitis², hiperhidroza |
| | | | (znojenje) |
+-----------------+-----------------+---------------------------------+------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-----------------+-----------------+---------------------------------+------------------------------------+
| | bol u leđima; | | |
| | | | |
| | mijalgija, bol | | |
| | u | | |
| | | | |
| | ekstremitetima | | |
+-----------------+-----------------+---------------------------------+------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+-----------------+-----------------+---------------------------------+------------------------------------+
| | | hematurija | |
+-----------------+-----------------+---------------------------------+------------------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki |
+-----------------+-----------------+----------------+-----------------------------------------------------+
| | | produžena | prijapizam, hemoragija |
| | | erekcija | |
| | | | penisa, hematospermija |
+-----------------+-----------------+----------------+-----------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-----------------+-----------------+---------------------------------+------------------------------------+
| | | bol u grudima¹ periferni edem, | otok lica²; iznenadna smrt usljed |
| | | | prestanka rada |
| | | zamor | |
| | | | srca^(1,2) |
+-----------------+-----------------+---------------------------------+------------------------------------+
(1) Kod većine pacijenata kod kojih su prijavljeni ovi događaji već su
postojali kardiovaskularni faktori
rizika (vidjeti odjeljak 4.4).
(2) Neželjene reakcije prijavljene na osnovu postmarketinškog praćenja,
koje nisu primijećene u placebo kontrolisanim kliničkim
ispitivanjima.
(3) Češće prijavljivana kada je tadalafil primijenjen kod pacijenata
koji već uzimaju antihipertenzivnu terapiju.
Opis pojedinih neželjenih reakcija
Nešto veća incidencija poremećaja EKG-a, prije svega sinusne
bradikardije, prijavljena je kod pacijenata koji su uzimali tadalafil
jednom dnevno u poređenju sa placebo grupom. Većina ovih poremećaja
EKG-a nije bila povezana sa neželjenim reakcijama.
Ostale specijalne populacije
Podaci o primjeni tadalafila kod pacijenata starijih od 65 godina koji
su uzimali tadalafil u kliničkim studijama, bilo u terapiji erektilne
disfunkcije ili u terapiji benigne hiperplazije prostate, su ograničeni.
U kliničkim ispitivanjima sa tadalafilom pri primjeni po potrebi u
terapiji erektilne disfunkcije, prijavljena je dijareja češće kod
pacijenata preko 65 godina starosti. U kliničkim studijama primjena
tadalafila u dozi od 5 mg primijenjenog jednom dnevno u terapiji benigne
hiperplazije prostate, prijavljene su vrtoglavica i dijareja češće kod
pacijenata starijih od 75 godina.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od
velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave
svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
Predoziranje
Pojedinačna doza do 500 mg je primijenjena kod zdravih ispitanika, a kod
pacijenata sa erektilnom disfunkcijom su primjenjivane višestruke dnevne
doze do 100 mg. Neželjene reakcije su bile slične onima koje su
primijećene pri manjim dozama. U slučaju predoziranja, treba po potrebi
primijeniti standardne suportivne mjere. Hemodijaliza zanemarljivo
doprinosi eliminaciji tadalafila.
FARMAKOLOŠKI PODACI
1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Urološki ljekovi, ljekovi koji se koriste kod
erektilne disfunkcije
ATC kod: G04BE08 Mehanizam dejstva
Tadalafil je selektivni, reverzibilni inhibitor ciklične guanozin
monofosfat (cGMP)-specifične fosfodiesteraze tipa 5 (PDE5). Kada
seksualna stimulacija dovede do lokalnog oslobađanja azot oksida,
inhibicija PDE5 tadalafilom dovodi do povećanja nivoa cGMP u corpus
cavernosum-u. Ovo dovodi do relaksacije glatkih mišića i povećanog
dotoka krvi u tkivo penisa, što dovodi do erekcije. Tadalafil nema
terapijskog efekta u liječenju erektilne disfunkcije ukoliko nema
seksualne stimulacije.
Tadalifil u jačini 5 mg: Efekat inhibicije PDE5 na koncentracije cGMP u
šupljikavom tijelu takođe je primijećen u glatkim mišićima prostate,
bešike i krvnih sudova koji ih snadbijevaju. Posljedično opuštanje
krvnih sudova povećava perfuziju krvi, što bi mogao biti mehanizam za
ublažavanje simptoma benigne hiperplazije prostate. Ovi vaskularni
efekti mogu biti praćeni inhibicijom aktivnosti aferentnog nerva u
bešici i opuštanjem glatkih mišića prostate i bešike.
Farmakodinamski efekti
Ispitivanja u in vitro uslovima su pokazala da je tadalafil selektivni
inhibitor PDE5. PDE5 je enzim koji se nalazi u glatkim mišićima corpus
cavernosum-a, vaskularnim i visceralnim glatkim mišićnim ćelijama,
skeletnim mišićima, trombocitima, bubregu, plućima, i malom mozgu.
Efekat tadalafila je jači na PDE5 nego na ostale fosfodiesteraze.
Tadalafil više od 10000 puta jače djeluje na PDE5 nego na PDE1, PDE2 i
PDE4, enzime koji se nalaze u srcu, mozgu, krvnim sudovima, jetri i
drugim organima. Tadalafil više od 10000 puta jače djeluje na PDE5 nego
na PDE3, enzim koji se nalazi u srcu i krvnim sudovima. Ova selektivnost
za PDE5 u odnosu na PDE3 je važna zbog toga što je PDE3 enzim koji ima
ulogu u kontraktilnosti srca. Uz to, tadalafil 700 puta snažnije djeluje
na PDE5 nego na PDE6, enzim koji se nalazi u retini i odgovoran je za
fototransdukciju. Tadalafil takođe djeluje više od 10000 puta snažnije
na PDE5 nego na klasu enzima PDE7 do PDE10.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Kada se primijeni kod zdravih ispitanika, tadalafil ne dovodi do
značajnih promjena sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska u ležećem
položaju u poređenju sa placebom (srednja vrednost maksimalnog smanjenja
od 1,6 mm Hg odnosno 0,8 mm Hg), u sistolnom i dijastolnom krvnom
pritisku u stojećem položaju (srednja vrijednost maksimalnog smanjenja
od 0,2 mm Hg odnosno 4,6 mm Hg) i ne dovodi do značajnih promjena
srčanog ritma.
U studiji koja je ispitivala uticaj tadalafila na vid, nije primijećena
smanjena sposobnost razlikovanja boja (plava/zelena) koristeći
Farnsworth-Munsell 100 gradacioni test. Ovaj nalaz je u skladu sa malim
afinitetom tadalafila za PDE6 u poređenju sa PDE5. Tokom svih kliničkih
studija, izvještaji o promjenama sposobnosti razlikovanja boja su bili
rijetki (<0,1%).
Tri studije su sprovedene kod muškaraca kako bi se ispitao potencijalni
efekat lijeka tadalafil u dozi od 10 mg na spermatogenezu (jedna
šestomjesečna studija) i lijeka tadalafil u dozi od 20 mg (jedna
šestomjesečna i jedna devetomjesečna studija) koji je primjenjivan
svakodnevno. U dvije od ovih studija je primijećeno smanjenje broja i
koncentracije spermatozoida, i povezanost sa liječenjem tadalafilom nije
bila klinički značajna. Ovi efekti nisu bili povezani sa promjenom
drugih parametara, kao što su pokretljivost, morfologija i koncentracija
FSH.
Erektilna disfunkcija
Sprovedene su tri kliničke studije na 1054 pacijenta u kućnom okruženju
kako bi se definisao period odgovora na tadalafil kada se uzima po
potrebi. Tadalafil je pokazao statistički značajno poboljšanje erektilne
funkcije i sposobnosti da se ostvari uspješan seksualni odnos i do 36
sati nakon uzimanja lijeka, kao i sposobnosti pacijenta da postigne i
održi erekciju za uspješan odnos već nakon 16 minuta u poređenju sa
placebom.
U studiji koja je trajala 12 nedjelja i koja je izvedena na 186
pacijenata (142 pacijenta su uzimala tadalafil, a 44 placebo) sa
sekundarnom erektilnom disfunkcijom usljed povrede kičmene moždine,
tadalafil je značajno popravio erektilnu funkciju, što je dovelo do
porasta proporcije srednjeg broja uspješnih pokušaja od 48% kod
pacijenata liječenih tadalafilom u dozi od 10 mg ili 20 mg (fleksibilno
doziranje po potrebi), u odnosu na 17% ispitanika iz placebo grupe.
Tadalafil u dozama od 2 do 100 mg je evaluirann u 16 kliničkih studija
sa 3250 pacijenata, uključujući i pacijente sa erektilnom disfunkcijom
različitih stepena oštećenja (blaga, umjerena, srednja) i etiologije,
različite starosti (od 21 do 86 godina) i etničke pripadnosti. Većina
pacijenata je prijavila erektilnu disfunkciju u trajanju od najmanje
godinu dana. U primarnim ispitivanjima efikasnosti u opštoj populaciji,
81% pacijenata prijavilo je poboljšanje erektilne funkcije primjenom
tadalafila u poređenju sa 35% pacijenata koji su primali placebo.
Takođe, poboljšanje erekcije tokom uzimanja tadalafila prijavili su
pacijenti sa erektilnom disfunkcijom svih stepena težine (86% sa blagom,
83% sa umjerenom i 72% sa teškom disfunkcijom, u poređenju sa 45%, 42%
odnosno 19% kod primjene placeba). U primarnim ispitivanjima
efikasnosti, kod pacijenata liječenih tadalafilom je 75% pokušaja polnog
odnosa bilo uspješno, u poređenju sa 32% kod primjene placeba.
Primjena tadalafila jednom dnevno u dozama od 2,5 mg, 5 mg i 10 mg
prvobitno je ispitana u 3 kliničke studije u kojima je učestvovalo 853
pacijenta različitog uzrasta (u rasponu od 21 do 82 godine) i različite
etničke pripadnosti sa erektilnom disfunkcijom različitog stepena težine
(blaga, umjerena i teška) i različite etiologije. U dva primarna
ispitivanja efikasnosti u opštoj populaciji, srednji udio uspješnih
pokušaja polnog odnosa po ispitaniku bio je 57% odnosno 67% kod primjene
lijeka tadalafil u dozi od 5 mg i 50% kod primjene lijeka tadalafil u
dozi od 2,5 mg, u poređenju sa 31% i 37% kod primjene placeba. U studiji
u kojoj su učestvovali pacijenti sa erektilnom disfunkcijom kao
posljedicom šećerne bolesti, srednji udio uspješnih pokušaja polnog
odnosa po ispitaniku bio je 41% kod primjene lijeka tadalafil u dozi od
5 mg i 46% kod primjene lijeka tadalafil u dozi od 2,5 mg, dok je
uspješnost kod primjene placeba bila 28%. Većina pacijenata koja je
učestvovala u ova tri ispitivanja, prethodno je imala pozitivan odgovor
na liječenje inhibitorima PDE5 po potrebi. U sljedećem ispitivanju, 217
pacijenata koji prethodno nisu bili liječeni inhibitorima PDE5
randomizovano je uzimalo ili tadalafil u dozi od 5 mg jedanput dnevno
ili placebo. Prosječan procenat uspješnih pokušaja polnog odnosa po
ispitaniku iznosio je 68% kod pacijenata koji su uzimali tadalafil i 52%
kod pacijenata koji su uzimali placebo.
Benigna hiperplazija prostate
Tadalafil je ispitan u 4 klinička ispitivanja u trajanju od 12 nedjelja
u kojima je učestvovalo 1500 pacijenata sa znakovima i simptomima
benigne hiperplazije prostate. Poboljšanje ukupnog rezultata na
Međunarodnoj ljestvici simptoma prostatizma (IPSS) nakon primjene lijeka
tadalafil u dozi od 5 mg u četiri navedena ispitivanja iznosilo je -4,8,
-5,6, -6,1 odnosno -6,3 u poređenju sa rezultatima -2,2, -3,6, -3,8
odnosno -4,2 kod primjene placeba. Poboljšanja ukupnog rezultata na
Međunarodnoj ljestvici simptoma prostatizma nastupila su već nakon 1
nedjelje. U jednom ispitivanju u kojem je kao aktivni uporedni lijek
primijenjen tamsulozin u dozi od 0,4 mg, poboljšanje ukupnog rezultata
na Međunarodnoj ljestvici simptoma prostatizma iznosilo je -6,3 kod
primjene tadalafila od 5 mg, -5,7 kod primjene tamsulozina i -4,2 kod
primjene placeba.
U jednom od tih ispitivanja, procijenjeno je poboljšanje erektilne
disfunkcije i ublažavanje znakova i simptoma benigne hiperplazije
prostate kod pacijenata koji su bolovali od obje bolesti. Poboljšanja
erektilne funkcije prema međunarodnom indeksu erektilne funkcije odnosno
poboljšanja ukupnog rezultata na Međunarodnoj ljestvici simptoma
prostatizma u tom su ispitivanju iznosila 6,5 odnosno -6,1 nakon
primjene lijeka tadalafil u dozi od 5 mg u poređenju sa vrijednostima od
1,8 odnosno -3,8 nakon primjene placeba. Prosječan udio uspješnih
pokušaja polnog odnosa po ispitaniku iznosio je 71,9% kod primjene
lijeka tadalafil u dozi od 5 mg u poređenju sa 48,3% nakon primjene
placeba.
Održavanje efekta procijenjeno je u otvorenom produžetku jednog
ispitivanja u kojem je poboljšanje ukupnog rezultata na Međunarodnoj
ljestvici simptoma prostatizma primijećeno u 12. nedjelji održano tokom
jedne dodatne godine liječenja lijekom tadalafil u dozi od 5 mg.
Pedijatrijska populacija
Sprovedena je studija kod pedijatrijskih pacijenata sa Dušenovom
mišićnom distrofijom (engl. Duchenne Muscular Dystrophy - DMD) u kojoj
nisu zabilježeni dokazi o efikasnosti primjene tadalafila.
Randomizovana, dvostruko-slijepa, placebo kontrolisana, paralelna
trostruka studija sa tadalafilom sprovedena je kod 331 dječaka, uzrasta
7-14 godina sa DMD i na istovremenoj terapiji kortikosteroidima. Studija
je bila dvostruko slijepa i trajala je 48 nedjelja, tokom kojih su
pacijenti randomizovani na 0,3 mg/kg tadalafila, 0,6 mg/kg tadalafila
ili placebo dnevno. Tadalafil nije pokazao efikasnost u usporavanju
opadanja ambulacije, prilikom mjerenja pređene distance nakon 6 minuta
hoda (engl. 6 minute walk distance - 6MWD): srednja vrijednost promjene
najmanjeg kvadrata (engl. least squares - LS) u 48. nedjelji testa 6MWD
bila je -51,0 metara u placebo grupi, u poređenju sa -64,7 metara kod
grupe ispitanika koji su uzimali 0,3 mg/kg tadalafila (p=0,307), i -59,1
metara u grupi ispitanika koji su uzimali 0,6 mg/kg (p=0,538). Dodatno,
nije bilo dokaza o efikasnosti ni u sekundarnim analizama ove studije.
Sveobuhvatni rezultati bezbjednosti iz ove studije su bili generalno
dosljedni već poznatom bezbjednosnom profilu tadalafila i očekivanim
neželjenim događajima u pedijatrijskoj DMD populaciji na terapiji
kortikosteroidima.
Evropska agencija za ljekove je obustavila obavezu podnošenja rezultata
studija u svim podgrupama pedijatrijske populacije u terapiji erektilne
disfunkcije. Za informacije o primjeni kod pedijatrijskih pacijenata
vidjeti odjeljak 4.2.
Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Tadalafil se brzo resorbuje nakon oralne primjene, i zabilježene
prosječne maksimalne koncentracije u plazmi C_(max) se postižu za 2 sata
(medijana vremena) nakon primjene. Apsolutna bioraspoloživost tadalafila
nakon oralne upotrebe nije utvrđena.
Brzina i stepen resorpcije tadalafila ne zavise od unosa hrane, zbog
čega se tadalafil može uzeti nezavisno od unosa hrane. Vrijeme doziranja
(ujutro ili uveče) nije imalo klinički značajan efekat na brzinu i
stepen resorpcije.
Distribucija
Prosječni volumen distribucije od približno 63 L, pokazuje da se
tadalafil distribuira u tkiva. Pri terapijskim koncentracijama, 94%
tadalafila u plazmi je vezano za proteine. Vezivanje za proteine plazme
nije smanjeno kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega.
Manje od 0,0005% primijenjene doze se pojavljuje u sjemenoj tečnosti kod
zdravih ispitanika.
Biotransformacija
Tadalafil se predominantno metaboliše preko citohrom P450 izoforme (CYP)
3A4. Glavni metabolit u cirkulaciji je metilkatehol glukuronid. Ovaj
metabolit je najmanje 13000 puta manje aktivan od tadalafila za PDE5.
Zbog toga se ne očekuje da će u ustanovljenim koncentracijama biti
klinički aktivan.
Eliminacija
Prosječni klirens tadalafila nakon oralne primjene je 2,5 L/sat, i
prosječno poluvrijeme eliminacije je 17,5 sati kod zdravih ispitanika.
Tadalafil se uglavnom izlučuje kao neaktivni metabolit, uglavnom fecesom
(približno 61% doze) i u manjoj mjeri urinom (približno 36% doze).
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika tadalafila je linearna kod zdravih ispitanika i zavisna
od vremena i doze. U doznom intervalu od 2,5 do 20 mg, izloženost lijeku
(PIK) raste proporcionalno dozi. Ravnotežne plazma koncentracije se
postižu nakon 5 dana doziranja jednom dnevno.
Farmakokinetički parametri određeni na populaciji pacijenata sa
erektilnom disfunkcijom su slični farmakokinetičkim parametrima
ispitanika bez erektilne disfunkcije.
Posebne grupe pacijenata
Stariji pacijenti
Zdravi stariji pacijenti (65 i više godina) su imali manji klirens
tadalafila nakon oralne primjene, što je dovelo do povećanja sistemske
izloženosti lijeku (PIK) za 25% u odnosu na zdrave ispitanike od 19 do
45 godina. Uticaj godina pacijenta nije klinički značajan i ne zahtijeva
prilagođavanje doze.
Insuficijencija bubrega
U kliničkim farmakološkim studijama gdje je primjenjivana pojedinačna
doza tadalafila (5-20 mg), sistemska izloženost (PIK) je bila približno
dva puta veća kod ispitanika sa blago (klirens kreatinina 51-80 mL/min)
ili umjereno (klirens kreatinina 31-50 mL/min) oštećenom funkcijom
bubrega, kao i kod ispitanika sa terminalnim bubrežnim oboljenjem na
dijalizi. Kod pacijenata na hemodijalizi, vrijednost C_(max) je bila 41%
veća nego vrijednost kod zdravih ispitanika. Hemodijaliza zanemarljivo
doprinosi eliminaciji tadalafila.
Insuficijencija jetre
Sistemska izloženost tadalafilu (PIK) kod ispitanika sa blagim i
umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child- Pugh klase A i B) je
uporediva sa izloženošću kod zdravih ispitanika kada se primijeni doza
od 10 mg. Klinički podaci o bezbjednosti lijeka tadalafil kod pacijenata
sa teškom insuficijencijom jetre (Child-Pugh klase C) su ograničeni. Ne
postoje podaci o primjeni tadalafila jednom dnevno kod pacijenata sa
oštećenom funkcijom jetre. Ukoliko namjerava da propiše dnevni režim
doziranja tadalafila, ordinirajući ljekar treba pažljivo da procijeni
individualni odnos koristi/rizika po pacijenta. Nema dostupnih podataka
o primjeni doza većih od 10 mg tadalafila kod pacijenata sa oštećenom
funkcijom jetre.
Pacijenti sa dijabetesom
Sistemska izloženost tadalafilu (PIK) kod pacijenata sa dijabetesom je
bila približno 19% manja od vrijednosti PIK-a kod zdravih ispitanika.
Ova razlika u izloženosti ne zahtijeva prilagođavanje doze.
Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija
farmakološke bezbjednosti, toksičnosti ponovljenih doza,
genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i reproduktivne toksičnosti,
ne ukazuju na posebnu opasnost za ljude.
Nije bilo dokaza o teratogenosti, embriotoksičnosti ili fetotoksičnosti
kod pacova ili miševa koji su primili i do 1000 mg/kg/dan. U studiji
pre- i postnatalnog razvoja na pacovima, doza pri kojoj nisu uočeni
efekti bila je 30 mg/kg/dan. Kod gravidnih ženki pacova, PIK vrijednost
za preračunatu slobodnu frakciju lijeka pri ovoj dozi je bila približno
18 puta veća od PIK vrijednosti kod ljudi pri dozi od 20 mg.
Nije došlo do smanjenja fertiliteta kod mužjaka i ženki pacova. Kod
pasa, koji su tokom 6-12 mjeseci svakodnevno primali tadalafil u dozama
od 25 mg/kg/dan (što je dovelo do najmanje 3 puta veće koncentracije [u
rasponu od 3,7- 18,6] nego kod ljudi kod kojih je primijenjena
pojedinačna doza od 20 mg) i većim, došlo je do regresije sjemenog
tubularnog epitela, što je rezultovalo smanjenjem spermatogeneze kod
nekih pasa (vidjeti i odjeljak 5.1).
FARMACEUTSKI PODACI
1. Lista pomoćnih supstanci(ekcipijenasa)
Caveda 2,5 mg, film tablete
Jezgro tablete:
- laktoza, monohidrat
- kroskarmeloza natrijum
- natrijum laurilsulfat
- hidroksipropilceluloza
- polisorbat 80
- celuloza, mikrokristalna
- magnezijum stearat
Film (obloga) tablete: Opadry^(®)II orange:
- hipromeloza 2910 (E464)
- laktoza, monohidrat
- titan dioksid (E171)
- triacetin
- gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
- gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
Caveda 5mg, film tablete
Jezgro tablete:
- laktoza, monohidrat
- kroskarmeloza natrijum
- natrijum laurilsulfat
- hidroksipropilceluloza
- polisorbat 80
- celuloza, mikrokristalna
- magnezijum stearat
Film (obloga) tablete: Opadry^(®)II yellow:
- hipromeloza 2910 (E464)
- laktoza, monohidrat
- titan dioksid (E171)
- triacetin
- gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
- talk
Inkompatibilnost
Nije primjenljivo.
Rok upotrebe
36 mjeseci.
Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u
originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.
Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je blister od PVC/PCTFE/PVC folije i aluminijumske
folije. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi ukupno 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta)
i Uputstvo za lijek.
Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
NOSILAC DOZVOLE
Hemofarm A.D. Vršac P.J. Podgorica
8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Caveda, film tableta, 2,5 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
2030/21/1165 – 3175
Caveda, film tableta, 5 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
2030/21/1167 – 3176
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Caveda, film tableta, 2,5 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
10.12.2021. godine
Caveda, film tableta, 5 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
10.12.2021. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2022. godine